TW200302823A - 4'-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as HCV inhibitors - Google Patents

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200302823 A7 B7 7? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1 ) 本發明之範脅 本發明係提供用作為抗病毒試劑之新穎醯基吡咯啶衍 生物。特別的，本發明係涉及新穎的HCV抑制劑。 本發明之皆景 於全世界，被HCV感染為人類肝臟疾病之主要原 因。於美國，估計有450萬的美國人被HCV慢性感染。 雖然僅有30%之急性感染具有徵狀，但是有超過85%之 被感染個體發展成慢性持續性感染。經估計美國於1997 年’對於HCV感染之治療費用為5·46億。估計全世界超 過2億人口被慢性感染。所有慢性肝病之4〇_6〇%及所有 肝臟移殖之30%係由HCV感染造成。於美國，慢性HCV 感染說明了 30%所有的肝硬化，末期肝病，及肝癌。經 CDC估計，至2〇1〇年時，由於HCV所造成的死亡人數 將至少增加到38000/年。 由於病毒表面抗原高程度之變異性，多種病毒之基因 型’及經證明之免疫特異性，於最近的將來，疫苗成功的 發展似乎不會成為事實。由於α_干擾素（單福或與三唑核 音一起)經允許可用來治療慢性HCV感染，因此業已廣泛 使用。然而，此等處理通常伴隨著不利的副作用：似流行 性感W徵侯群，白血球減少症，血小板減少症，來自干擾 素之憂鬱症，以及由三唑核#所導致之貧血（林賽， K.L.(1997)肝臟學 26(suppM) : 71S_77S)。與經由其他 5 種 主要HCV基因型造成之感染相比較，此等治療法對於由 HCV基因型U其構成所有HCV感染所發展範圍之〜75% ) 200302823 Α7 Β7 五、發明說明（2) k成的感染仍然不太有效。不幸的，僅有〜50-80%之患 者對此處理有反應（經由血清HCV RNA濃度之降低及肝酶 正常化而測量）且，於這些治療中，50-70%於停止治療之 後6個月内復發。最近，經由引進聚乙二醇化的干擾素， 最初及持續之回應速率具有實質上的改進，且peg-IFN與 三嗤核苷之治療組合構成療法之金字標準。然而，由伴隨 著療法組合之副作用及在患者身上由基因型丨、所造成的受 損回應呈現出有改良此疾病之控管的機會。 於1989經由分子克隆首次證實（楚，Q-L等（1989)科 學244 : 359_362)，現今，肝炎C型病毒(HCV)已被廣泛 的接受為最普遍的輸血後非A，非B型肝炎(NANBH)的病 原體(郭，G等（1989)科學244 : 362_364)。由於其基因組 結構及順序同源性’此病毒被指稱為於黃病毒一族中之一 新品種。如同黃病毒中之其他成員，例如黃病毒（例如， 汽熱病毋及登革熱病毒第1·4型）及瘦疫病毒(例如，牛病 毒性腹瀉病毒，周邊疾病病毒，及典型的豬熱病病 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毒)(楚，Q-L 等（1989)科學 244 : 359-3，·米勒 ％ R.H.及 R.H. 普謝（1990)Proc· Natl. Acad· Sci. USA 87 : 2057-2061)， HCV為一含有單股正極性rnA、分子之經包膜的病毒。該 HCV基因組大約為9·6千鹼基(kb)，其具有一大約34〇鹼 基之長，高度保留，未封住之5’未轉譯區(NTR)，其作為 内核糖體進入位置(IRES)(王CY等，RNA假簇（pseud〇kn〇t) 為位於肝炎C型病毒5’未編碼區内之内核糖體進入位置的 主要結構成份’RNA-RNA協會之公開案。1(5) ·· 526_537， -4- 士 口洛：在田士 田田古接准Z m 4A.疒 〇 1 η V 007 八衫、 """一 一· ............. 丨丨一 200302823 A7 B7 五、發明說明（3) 1995年七月）。此成份係接著一區，其編碼一單一長開放 閱讀框構(ORF)(其編碼一〜3000胺基酸之包含結構性或非 結構性病毒蛋白質之多肽）。 當進入細胞之細胞質時，此RNA係直接轉譯為-- 3000胺基酸之含有結構性及非結構性病毒蛋白質兩者之多 肽。此龐大的多肽隨即經由宿主及病毒性-編碼蛋白酶之 組合而處理為個別的結構性及非結構性蛋自質（瑞斯， C，M.(1996)於Β·Ν·菲得，D.M·尼普及Ρ·Μ·郝利（eds)病毒 學，第二版，第931-960頁；瑞文印刷，紐約）。於長 ORF末端之終端密碼子之後，為一 3’NTR，其大約包括三 區：一個〜40鹼基區，其貧乏的保留於多個基因型中，一 個長度可變的聚(U)/聚嘧啶束，及一高度保留之98鹼基成 份亦稱為”3、X-尾，，(柯理哈羅，α·等（1996)病毒學70 : 3363-3371，塔納卡 ’ τ·等（1995) Biochem Biophys· Res· Commim· 215 : 744-749 ;塔納卡，Τ·等（1996)病毒學期刊 70 : 3307-3312 ;雅瑪答，Ν·等（1996)病毒學 223 : 255- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261)。該3’NTR被預期形成一穩定的二次無構，其對於 HCV在chimps之生長為重要的且相信在病毒性RNA複製 之起始及調節上具有效用。 、
該HCV之NS5B蛋白質（591胺基酸，65kDa)(貝尼， S.E·等（1996)EMBO J· 15 ·· 12-22)，其編碼 rnA-依賴 RNA 聚合酶(RdRp)活性且含有出現於其他RNA病毒聚合酶上 的規範區。該NS5B蛋白質於同型内（於ib分離物中〜95-98%胺基酸(aa)是一致的）及於型與型間（於基因型及lb 200302823
分離物之間〜85% aa是—致的）均相當完整的保留。HCV RdRp活性之本質對於傳_子代病毒體之世代交替 於黑猩猩得到正式的證明(A.A.可利哈料(誦)毒物學期 刊 ’74(4)，第 2〇46_2051 頁）。因此，抑制 NS5BRdRP 之 活性(RNA複製之抑制)被預期可治癒Hcv感染。 根據前述，顯然強烈的需要確認合成的或生物的化合 物於抑制HCV之能力。 本發明之指' 本發明係涉及下列所代表之化合物，包含此等化合物 之製藥組成物及本發明&合物於治療病毒感染，尤其是 HCV感染之用途。 支發明之詳細説明 本發明係提供式(I)化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A代表OR1，NRiR2,或R1，其中，Ri及R2獨立選自包 括氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，及雜芳基烷基 之基團；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一 5或 6員飽和環基者； B代表C(0)R3，其中，R3係選自包括Cu烷基，芳基， 雜芳基，芳烷基，及雜芳基烷基之基團； -6- 200302823 A7 發明說明（5) c代表c,·6院基’芳基，雜芳基或雜環基； D代表一飽和或不飽和包括三個或多個碳原子之6- 員雜環 基’其中各個可獨立任意的被R4&R5所取代，及 一個至 二個獨立選自包括下列之雜原子：N，其任意的被氫，Cl.6 ，基’ C(0)R ’ S〇2R3，芳基雜芳基芳基炫基，或雜 芳基院基所取代，〇, & s，其任意的被—個或二個氧原 子所取代；其中該6 _可連接至任何環㈣原子，且可 任忍的桐合至-飽和或不飽和5 A 6員碳環或雜環，其本 身可任意的於-未稠合碳原子上被Ci 6烷基鹵素， ⑽，c⑼NW ’ C(〇)r3，c〇2H，c〇2R3 nr6r; NHC(0)R3，NHCO.R3 , NHC(〇)NR*R2 , so2nr1r2 , S〇2R3，《’氰基’ _基，絲，雜芳基及雜環基所取 代； R4及R5係獨立選自氫，Cl_6烷基，鹵素，〇r8， C⑼NR6R7 ’ c(0)r3 ’ c〇2h，c〇2R3，nr6r7 nhc(0)r3，nhco2r3，nhc(〇)nr1r2，s〇2Wr2 S〇2R3，硝基，酮基，芳基，雜芳基及雜環墓； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R及R7係獨立選自氫，Cu院基，芳基及雜芳基；且 R代表氫，Ci-6烧基，芳基烧基，或雜芳基燒基； E代表氫或Cm烷基； F代表氫，Ci-6烷基，芳基或雜芳基；且 G代表氫，Cw烷基，雜環基烷基，芳基烷基或雜芳基烷 基；及其鹽類，溶劑合物及酯類，但當A為0R1時^^ 不為第三丁基。 Λ 200302823 五、發明說明（6) 本文中，”烷基”係指經任意取代之烴基。該烷基烴基 可為直鏈，分支或環狀，飽和或不飽和。當烷基烴基為環 狀時，應瞭解的是於基團中最少有3個碳原子。該基團宜 為飽和。烷基部分宜為CK4烷基。任意的取代基包括Cl_6 烷基，鹵素，OR8，C(0)NR6R7，C(0)R3，C02H， C02R3，NR6R7，NHC(0)R3，NHC02R3，NHC^NRiR2， 、S〇2NR R ’ SR3 ’ SC^R3，硝’基，酮基，氰基，及雜環 基。 本文中，”芳基”係指經任意取代之具有至少一個含有 共輕7Γ -電子糸統之壤的芳族基，其含有至多兩個共輛 或稠合環系。”芳基”包括碳環芳基及二芳基，其全部可任 意的被取代。”芳基，，部分宜為未經取代，單取代，二取代 或三取代之苯基。較佳之”芳基”取代基係選自包括Cl_6烷 基，幽素，OR8，C(0)NR6R7，C(0)R3，C02H，C02R3， NR6R7 , NHC(0)R3 , NHC02R3 ^ NHC(0)NR1R2 , so^w，s〇2R3，硝基，酮基，雜環基，cf3，吡啶， 苯基，氰基，及N02之基團。 ** 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中，”雜芳基，，係指經任意取代之包含1至4個選 自N，0及S之雜原子，具有至少一個含有一共軛；Γ·電 子系統之環，含有至多兩個共軛或稠合環系的芳族基。較 佳之”雜芳基，，部份為未經取代，單取代，二取代或三取代 之喧吩基及噻唑基。較佳之，，雜芳基，，取代基係選自包括 烷基，_ 素，0R8，c(〇)NR6R7，C(0)R3，C02H， C02R3 , NR6R7 , NHC(〇)R3 , NHCO2R3 ^ NHC(0)NR1R2 ,
IriL ZE P 办lb _ 阳 200302823 A7 B7 五、發明說明（Ο S02NR丨R2 ’ S〇2R3 ’硝基’酮基，雜環基，❿，吡啶， 苯基，氰基，及N02之基團。 本文中’，，雜環，，及，，雜環基，，係指經任意取代之5或6 員’包含-個至四個，宜為一個或兩個，選自N，苴任咅 的被氫’基’ C(寧3 ’ S〇2R3，芳基或雜芳基所取 代；〇;及S，其任意的被-個或兩個氧原子所取代之 雜原子的飽和環狀烴基。 應瞭解的是本發明之化合物可含有—個或多個不對稱 碳原子且可以消旋，非對映立體異構，及光學活性型式存 在。所有的這些消旋化合物’鏡像異構物及非對映立體異 構物均涵蓋在本發明之範圍内。 較佳者係A為OR1，其中，RI為氫；或A為 NRf ’其中，R1及R2均為氫。更佳者係A為〇Rl，其 中，R1為氫。 較佳者係當B代表C(0)R3，R3為芳基或雜芳基；更 佳者係R為苯基；尤其佳者為R3代表於對位被第三丁基 所取代之苯基；最佳者為R3代表於對位被第三丁基所取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代且任意的再於間位，宜被甲基，乙基，甲氧基，乙氧 基，或鹵素，更宜為被甲氧基，所取代之苯基。 較佳者，C係選自包含烷基，芳基及雜芳基之基 團；更佳者，C為甲基；異丙基·，苯基，其任意的被苯基 或NMe2所取代；吡啶基；1，3-噻畊基，其任意的被鹵 素，苯基或NMe2所取代；噻吩基；或苯並噻唑基。 較佳者，D係選自基團（i)包括吼咬基，唆喃基，喊咬 -9- 办泣田士 ea闭女接進掊狄〆01Λ v 八衫、 A7 200302823 B7 五、發明說明（Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基，嗒4基，吡畊基，2Η-1,2-4畊基，2H-1，3-啐畊基， 2H-1，4-啐畊基，2H-1，2-噻畊基，2H-1,3-噻畊基，2H-1,4-噻畊基，1，2,3-三畊基，1，2,4-三畊基，1，3,5-三畊基，2H-1，2,4“咢二畊基，咢二畊基，2H-1，3,4-畤二畊基， 2Η-1，3,4·4 二畊基，2Η-1，3,5-4 二畊基，2H_1，2,4_噻二呼 基，2H-1，2,6-噻二畊基，2H-1，3,4-噻二畊基，2H-1，3,5-噻 二畊基，1，4,2-二呤畊基，4H-1，3,5-二噻畊基、，1，4,2-二噻 畊基，及其部分或完全飽和之衍生物；如果可以，其中每 一個可任意的於一碳原子上被R4及R5所取代，於一氮原 子上被氫，烷基，C(0)R3，S02R3，芳基，雜芳基， 芳基烷基，或雜芳基烷基所取代，且於一硫原子上被一個 或兩個氧原子所取代；且其中每一個可任意的經由兩個相 鄰的環碳原子稠合至一飽和或不飽和5或6員碳環或雜 環，其本身可任意的於一未稠合碳原子上被Cu烷基，鹵 素，OR8，C(0)NR6R7，C(0)R3，C02H，C02R3， NR6R7 ，NHC(0)R3 ，NHC02R3 ，NHCCC^NRiR2 ， SC^NRiR2，S02R3，硝基，氰基，酮基，芳墓，雜芳基及 雜環基所取代；最好被Ci_6烷基，鹵素，OR8， C(0)NR6R7，C02R3，NR6R7，NHC(0)R3，NHC02R3， NHCWNi^R2，SC^NR^R2，S02R3，硝基，酮基，芳基， 雜芳基及雜瓖基所取代； 較佳者為，當D係選自基團（i)且具有一稠合環時，該 稠合環係選自苯，σ比咬，嘴咬，塔σ井及吼σ井。更佳者為， 當D係選自基團⑴且具有一稠合環時，D為喳喏咁基； -10- 士从££口吞：*茁士闽撕古换推Ad «枝OCT7 /乂你、 200302823 A7 B7 五、發明說明（〇 更佳者為，D係選自經任意取代之吡啶基，嘧啶基， 吡畊基，嗒畊基或喳喏啉基；最佳者為D係選自經三氟f 基或氰基任意取代之吡啶基；嘧啶基；經甲基任意取代之 吡畊基；經甲基任意取代之嗒啡基；或喳喏咁基。 E宜為氫。 F宜為氫。 G宜選自包括Cw烷基，芳基烷基及雜孝基烷基之基 團，G車父宜代表Ck烧基，辛基，σ比咬基甲基，队甲基胺 基羰基甲基或胺基羰基曱基；特別佳者為G係異丁基，吡 啶_2-基甲基或苄基。 應瞭解的疋本發明涵蓋所有如前所述之適當，習用且 較佳之基團的組合。 本發明亦提供式(la)化合物：
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 其中： A代表〇Ri，NRiR2，或Ri，其中，R1及r2係獨立選自 包括氫’ Cm烧基’芳基’雜芳基，芳基烷基，及雜芳基 烧基之基團；或Ri及R2與其所連接之氮原子一起形成一 5或6員飽和環基； B代表C(0)R3，其中，R3係選自包括Ci0烷基，芳基， 製 -11· 200302823 A7
雜芳基，芳纽基，及雜芳基烧基之基圏； c代表C1·6絲’芳基’雜芳基或雜環基； 且 D代表-飽和或不飽和包括三個或多個碳原子之卜員雜環 基，其中各個可獨立任意的被尺4及r5所取代，及—個至 三個獨立選自包括下列之雜原子：N，其任意的被氫，Ci 6 烧基，C難3，SQ2R3,芳基，雜綠，絲㈣，或雜 芳基烧基所取代；* s，其任意的被_個或二個氧原 子所取代；其中該6員環可連接在任何環内碳原子上， 可任意的稠合至-姊或不鮮5或6員碳環或雜環上 其本身可任意的於—未稍合碳原子上被CN6烧基，南辛 OR8 ’ C(〇)NRV，c〇2R3，崎7，nhc(〇)r;、 酮 NHe(Q)NRlR2 ’ S(Wr1r2 ’ 犯此确基 基，芳基，雜芳基及雜環基所取代； R4及R5係獨立選自氫，c丨6烷基，鹵素，〇R8 C(〇)NR^R^ , c〇2R3 , NR6R7 , NHC(〇)R3 , nhc〇2R3 nhc(o)nr丨r2，s〇2Nr1r2，s〇2R3，硝基，嗣基，芳基 雜芳基及雜環基； - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 =及R7係獨立選自氫，Cl_6烧基，芳基及雜芳基；且 R代表氫’ q禮基，芳基烧基’或雜芳基燒基； E代表氫或Cu燒基； F代表氫，烷基，芳基或雜芳基；且 G代表氫，C,.6縣，雜環就基，芳基絲或雜芳基另 基，及其鹽類及溶劑合物，但當A為〇Ri時則Rl不為負 三丁基。 … -12- 200302823 A7 B7 五、發明說明（η) 有用於本發明之較佳化合物係選自包括下列者： 代1-(28,48,51〇-1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel_(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(5-甲基 -吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； reM2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡啶-2-基)_5-(1,3-噻唑·2-基)吡咯啶-2-羧酸； ' -rel-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡啶- 4- 基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(嘧啶- 5- 基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(6-甲基 -塔11井-2-基)-5-(1，3-嗔吐-2-基)1：1比洛唆-2-緩酸； rel-(2S，4S，5RM-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(11比淀-2-基比洛淀-2-魏酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代1-(28,48,51〇-1-(3-溴-4_第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸；— rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4-第三 丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4· (口比°井-2-基)-5-( 1，3-嗔唾-2-基)务咬-2-魏酸； rel-(2S，4S,5R)_ 1 -(3-溴-4_ 第三 丁基苯甲醯基）-2-異丁基-4-(5-甲基-吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_ 1 -(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基）-2-異丁基冰 (嗒畊-3-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_4-(吡畊- -13- 士从 令 4蓍推 Ad 祕从广 ΟΙΠν ΙΟΙ 粒、 200302823 Α7 Β7 五、發明說明（12) 2-基)-5-(1，3-笨並喧嗤_2-基)11比嘻咬-2-竣酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(3-溴-4_第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基_4_ (0比°井-2-基)-5-(1，3-笨並11塞嗤-2-基)11比略唆_2-叛酸； rel_(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_氯笨曱醯基)-2-異丁基-4_ (吼呼-2-基)-5-(1，3-嗔唾-2-基)吼洛咬-2-緩酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡哜_2_基)_5_(1，3_噻唑基)吡咯啶_2_羧鱗； rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4_第三 丁基苯甲醯基)-2_ 異丁基-4- (0比°井-2-基)_5七比唆-2_基）吼洛唆-2-叛醢胺； rel-(2S，4S，5R)_l-(4•第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(喳喏 喷-2-基)_5-(153-喧嗤_2_基)吼洛喘>2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_4-(4-三氟 甲基-吼喘>2-基)-5-(1,3-嗔嗤-2-基)咕嘻唆-2-幾酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_甲基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(σ比π井_2基)-5-(1，3_嗔唾-2-基)σ比略咬_2_魏酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴 _4_ 第三 丁基苯甲醯基）-2-異丁基-4- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (吡畊·2·基)-5_(1，3·噻唑_2_基)吡咯啶-2-羧醯脍； rel-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基_3_曱氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡啩-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-1 -(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基吡畊-2-基)-5-(2-氣-1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； 代1-(28,48,5化)-1-(4_第三丁基-3-氣苯甲醢基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rd-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -14- 士 ftrBHBH 古换准 Λλ «枝〆ΟΙΛν 007 錄、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302823 m B7 五、發明說明（η) -4-(吼σ井-2-基)-5-(2-氯-1，3-嗟唾_5_基)π比洛唆-2-叛酸； rd-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(6-甲基 吡畊-2_基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡洛咬-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2_異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸； 代1-(28,48,511)-1-(4-第三丁基苯曱醯基）-2_異丁基-4_(吡畊 2-基)-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5S)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-甲基-吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基各甲氧基苯甲醯基)·2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 - 4-(°比17井-2-基)-5-(嗔吩-2-基)比洛唆-2-叛酸； reM2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5_(1，3_噻唑-4-基）吡咯啶-2-羧酸； π1-(28,48,5ΪΙ)-1-(4-第三丁基-3-甲氧基苯申醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(2-二甲基胺基-1，3-噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧 酸； 代1-(28,48,511)小(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基冰(吡°井-2-基)-5-(°比咬-3-基）17比洛唆-2-叛酸’ rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(吼淀_ 2_基甲基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻也-2-基)咕咯咬-2-羧酸； -15- + ^t2I.cr A A MJA /"ΟΙΠν 〇〇^ /X ^ ^
200302823 A7 B7 五、發明說明（14) rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)_2餐甲 基胺基羰基曱基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑_2_基)吡咯啶_2_ 羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_(胺基 羰基曱基)-4-(吼畊-2_基)_5-(1，3-噻唑_2_基)吡咯啶-2-羧酸； 代1-(28,48,511)_1-(4_第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(3-苯基苯基)吼洛唆-2-緩酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-喧唾-2_基)吡洛咬-2-幾醯胺； (2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基冰(5-三氟甲 基吼咬-2-基)-5_(1，3-嗜唾_2_基）吼洛咬_2_竣醯胺； rel-(2S，4S，5R)-l_(4_第三丁基苯甲醯基異丁基4々比崎-2-基)-5-(1，3-嗔嗤-5-基)吼洛咬-2-叛酸； rel_(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基-3·甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 •4-(吡畊-2-基)-5-(4-二甲基胺基苯基)吡咯啶—2-羧酸； rd-(2S，4S，5R)-1 -(4-第三丁基苯甲醯基>2-異丁基-4-(吡啫-2-基)-5-(4-二曱基胺基苯基)吡咯啶-2-羧酸；** rel_(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基味 唑-4-基-曱基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶羧 酸； 代1-(28,48,58)小(4-第三丁基-3-甲氧基笨曱醯基)-2-異丁基 4-(°比。井-2·基)-5-異丙基-σ比u各咬羧酸； rel-(2S，4S，5RH -(4-第三丁基冬甲氧基苯甲醢基)士 (2_(甲 硫基）乙基）-4-(吡畊-2-基）-5-(1，3-噻唑_5·基）吡咯啶羧 -16- A7 200302823 B7_ 五、發明說明（15) 酸； rel-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-曱氧基苯曱醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S,5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(4-氰基 吡啶-2-基)-5-(1，3-噻唑-5-基）吡咯啶-2-羧酸；、 rel-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)·2-異丁基-4-(嘧啶-4-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rd-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(嘧啶-4-基)-5_(1，3_嗔吐-5-基）11比洛唆-2-叛酸； rd-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基-3_甲氧基苯曱醯基)-2-(2-(甲 基確酿基）乙基)-4-(ϋ比σ井-2-基)-5-(1，3_嗟唾-2-基）π比洛咬_2_ 羧酸； r*d-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4·第三丁基-3-曱氧基苯甲磕基)-2-異丁基 -4-(°比σ井-2-基)_5-(1，3-°^ σ坐-2-基)^比洛唆-2-竣酸； 代1-(28,48,51〇-1-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_甲基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rd-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基-3-氯苯甲醯基)-2-甲基-4-(吡 °井-4-基)-5-(1，3-嗔17坐-5-基)11比洛唆-2-緩酸； (2S，4R，5R)-1 -(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4- (σ比σ井-2-基)_5-(吼咬-2-基）ϋ比洛咬-2-緩酸； -17- 200302823 A7 •-—- _— _B7 五、發明說明* ~ ~— reK2S，4S，5R)]-(4_第三丁基冬甲基苯甲醯基)_2_異丁基_车 〇比_-2-基)-5-(1，3-喀峻-4-基）吼洛咬-2-竣酸； rel-(2S，4S，5R)-1 ·(4_第三丁基苯甲酿基)_2_異丁基，吼哎 2·基)-5-(2-笨基-1，3-嗔〇^_4-基)吼17各1^>2-綾酸； rd-(2S，4S，5R)_l_(4_第三丁基_3_乙基苯甲醯基)_2_異丁基^ (σ比ϋ井-2-基)_5_(1，3_嗜唾基）σ比洛唆_2_緩酸； i^(2S，4S，5RH_(4.第三丁基_3_乙氧基笨甲醯齡2·異丁基 -4-(吡畊-2-基)_5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸；及 reH2S?4S95RH.(4^ , T ^ f ^^2^^ 甲基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； 及其鹽類，溶劑合物及醋類，及個別的鏡像異構物。 於一較佳例中，本發明係提供選自定義如下文之實例 至25中者，及其鹽類，溶劑合物及醋類，及如果可以， 個別的鏡像異構物。於另一較佳例中，本發明係提供選自 定義如下文之實例丨至2中者，及其鹽類，溶劑合物及酯 類，且如果可以，個別的鏡像異構物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明亦包括製藥上可接受的鹽絡合物；本發明亦涵 蓋式(I)化合物之生理上可接受的鹽類。式⑴化合物之適當 的生理上可接f的鹽類包括酸式鹽類，例如，鈉，舒， #5 ’鎮及四烧基錢等，或與適當酸，例如有機叛酸，如， 醋酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，羥乙基績酸，乳祕酸及 細酸；有機績酸如甲燒續酸，乙炫績酸，笨確酸及對甲 苯續酸及無機酸如氣氣酸，硫酸，填酸及胺基績酸等之單 -或二-驗式鹽類。 -18- £Ε ρ * ia tb eel 4» m. /n\jQ\ a ----- ----- v八软、 200302823 A7 B7 五、發明說明（17) 本發明亦關於式⑴化合物之溶劑合物，例如，水合 物。 本發明亦關於式（I)及(la)化合物之製藥上可接受的酯 類，例如羧酸酯-COOR，其中，R係選自直鏈或分支烷 基，例如，正丙基，正丁基，烧氧基烧基（例如，甲氧基 甲基），芳烷基(例如，苄基），芳氧基烷基(例如，苯氧基 甲基），芳基(例如，任意的被齒素，Ci_4烷基或Cm烷氧 基或胺基所取代之苯基）。除非另有說明，出現於此等酯 類中之任何烷基宜含有1至18個碳原子，特別為1至4 個碳原子。出現於此等酯類中之任何芳基宜包含一苯基。 亦令人重視的是本發明之特定化合物可以不同的立變 異構體型式存在。所有的互變異構體係涵蓋在本發明之範 _中。 式⑴化合物可由式(II)化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印髮 其中，A，B，C，E，F及G係定義如前之式⑴中者；w 代表-CHO，-C(0)Me，-C02H ; -C02R9，_c(〇)NR6R7，- CN或-C(0)i素；且W代表Ci 6烷基，或芳基烧基’藉 由任何將W部分轉化為式⑴化合物之D部分的適當方法 製備。將W轉化為D之適當方法可參見化學文獻，例如 那些說明於A.R·卡揣積及CW•瑞思所編輯之雜環化學 -19- 200302823 A7 B7 五、發明說明（l〇 要，Pergamon 1984 ; WO 2001/28996 及 K) 99/54299 式(II)化合物可藉由將式(III) w
(III) 其中，A，C，E，F及G係定義如上述式⑴中者· 係定義如上述式（II)中者；與一適當的醯化，且W R3C(0)-hal進行反應而製備，其中，h 、 ' ’例如 馬一鹵f馬 宜為氯或溴。該反應宜在一適當的溶劑中，例如’、项子， 烷中，於一適當鹼，例如三乙胺存在之下進一 二氣曱 式(hi)化合物可藉由將式(Iv)化合物 τ
A
(IV) 装 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中’ A’c及G係定義如上述式 進行反應而製備， ’興式(v)化合物Ww (V) . 其中，E及F係定義如上述式(1) - (Π)中者。該反應宜在一適當溶劑，二係定義如上迷 中，任意的於-路易士酸催化劑 ，THF或己骑 在之下，及-驗，例如，三乙 >臭化趣或错 一-7_稀_U)或四甲基胍存在之 二氮雜壤[5,4,〇] ^ 在一適當溶劑，例如，™或^中仃。或者1反應係 ，於一酸’例如，错 _ -20、 ％ · ift/r-XTCNA/i 訂 鵪 200302823 A7 B7 五、發明說明（I9 S复存在之下進彳T，或者該反應可藉由將式(IV)化合物與式 (V)化合物於-適當溶劑’例如’甲笨，二甲苯或乙猜中 於催化劑不存在時進行。 式(IV)及(V)化合物係已知於技藝中者或可藉由標準文 獻過程製備。
式(I)化合物亦可藉由式(VI)化合物 F D
(VI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，八’^^^蚊義如上述式⑴中者：與 -適當酿化劑’例如，伙⑼捕，其巾h以一齒素原 子’且為乳或 >臭’進行反庫而供 應而I備。反應宜於一適當溶 劑，例如，二氣曱烧中，於一適當 I田驗，例如，三乙胺存在 之下進行。 式(VI)化合物亦可藉由將式(VII)化合物
(VII) 其中，E，D及F係定義如上述式⑴中者；與式(IV)之化 合物進行反應而製備。該反應宜於_適當_，例如， THF或乙腈中’任意的於路易士酸催化劑，例如溴化鋰或 醋酸銀存在之下，及-驗，例如，三乙胺，麵或四甲 基胍存在之下進彳了。或者’該反應可在—適當溶劑中例 •21- A7 200302823 五、發明說明（2〇) 如，THF或乙腈中，於一酸，例如，醋酸存在之下進行， 或者該反應可藉由將式（VII)及式（IV)化合物於一適當溶 劑，例如，甲苯，二甲苯或乙腈中於催化劑不存在時予以 加熱而進行。 式(VII)化合物可由式(VIII)或(Ιχ)化合物 ΓΉΟ D" (VIII) D/CH2hal (ΙΧ) 其中，D係定義如上述式⑴中者且hd為鹵素，藉由已知 於技藝中之方法’例如，Wittig反應，Peterson oleflnation 或Julia反應而製備。 式(VII)化合物亦可由式(X)化合物
/Z D (X) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中’ Z為鹵素或三氟甲烷磺酸鹽，藉由已知於技藝中之 方法，例如，用乙烯基溴化鎂，溴化鋅及一鈀催化劑，例 如，四三（三苯基膦）鈀(〇)處理，或藉由Heek過程用乙炔 接著進行Lindlar還原反應成為烯而製備。 應注意的是以非對映立體異構物存在之式⑴，（11)， (III)及/或(VI)化合物可任意的藉由技藝所熟知之技術，例 如，藉由管柱色層分離法予以分離。 亦應注意的是本發明係提供將式⑴或(H)化合物之rel_ (2S，4S，5R)-非對映立體異構物，其中，a不為羥基且E代 -22- A7 B7 21 200302823 五、發明說明 表鼠’轉變為rep(2S，4R，5R)-非對映立體異構物之方法。 例如，將代1-(28,48,51〇-非對映立體異構物，用一適當 鹼，例如，水性氫氧化鈉，於一適當溶劑，例如，甲醇存 在之下處理之鹼催化的差向立體異構作用。 訂 亦令人重視的是式(I)，（π)，（III)及/或(VI)化合物可任 意的解析成為其個別的鏡像異構物。此等解析作用可方便 的精由技藝所已知之標準方法完成。例如，式（I)，（II)， (III)及/或(VI)之消旋化合物可藉由對掌性製備性hPLC解 析。或者，式⑴，（II)，（III)及/或(VI)之消旋化合物可藉由 用適當對掌酸祕制之鮮非對映立體異構鹽形成法而 解析。此等技藝係於技藝中建立完好。例如，式⑽之消 齡合物，其中，W為C(〇)nr6r7x❼r7均為氯，可 藉由用-對掌酸’例如’㈠_二〇,〇，_對甲笨基·L_酒石酸 處理而解析。例如，式(VI)之消旋化合物，其中，D為吼 口井_2_基，可藉著用一對掌 羊馼例如，（R)七Η，，ι，-聯萘- 峰 2,2 -一基虱攝酸鹽處理而解析。 ==操作及任何化學官能度之保護，細化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述那些及說明於實驗部分之方法 ::適·蔓基可在’但非侷限於， ρ :二;於:機合成〜基，1 Wiley and Sons 中發現。 、 實例 中間體1 2御，3-抓2_基伸甲基)叫巧基錢，第三丁醋. -23· 200302823 A7 B7 五、發明說明（22
將一含有2-胺基·4-甲基-戊酸第三丁酯，氫氯化物 (5.00 克，22.34 毫莫耳），1，3-噻唑-2-羧醛(2.53 克，22 34 宅莫耳)及三乙胺(3·1宅升’ 22.3宅莫耳)於二氣甲燒(6〇亳 升）之經攪拌的混合物於氮中回流加熱達19小時。將反靡 混合物予以冷卻至室溫，用水清洗兩次，於NaAO4上乾燥 並蒸發得到呈油肤之標的化合物。 !H NMR (CDC13) ： δ 8.46 (s? 1H), 7.94 (d, 1H)? 7.44 (dd 1H)，4.07 (dd，1H)，1.89-1.74 (m，2H)，1.64-1.52 (m，1H)， (s，9H)，0·96 (d，3H)，及 0.90 (d，3H)。 ’ 2 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-σ比。井-2-基-5-(1，3-喧峻-2_基)11比略 啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以相關之立體化學顯示 於氮氣中，將2-乙烯吡畊（ί〇4微升，1·1毫莫耳)及接 著將溴化鋰(0.131克，1.51毫莫耳）及三乙胺（153微升， I·1毫莫耳)添加到一含有中間體克，〇·72毫莫耳） 於無水THF(3毫升)之經冷卻阶)攪拌的溶液令。將反應 於冷部冷中麟5分鐘且然後於周遭溫度麟過夜。將水 -24- 200302823 A7 B7 五、發明說明（23) 性氣化銨(20毫升）加入並將產生的混合物用醋酸乙酯萃取 (2〇毫升）。將萃出物合併且用水及鹽水清洗然後乾燥 (MgS04)。將溶劑於真空中乾燥得到粗產物。將其於石夕膠 上用環己烷-醋酸乙酯（1 : 1體積/體積）作為洗提液予以色 層分離純化得到呈一膠之標的化合物。 MS(C20H28N4O2S+H)+之計算值：389。 MS實測值(電喷灑）：（m+H)+ = 389。 、 中間體j rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基比畊I 基_5_(1，3_噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁_
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三乙胺(38微升，0.28毫莫耳)及凇第三丁基苯甲醯 氣(47微升，0.24毫莫耳）添加到一含有中間體2(86毫 克，0.22毫莫耳)於無水二氣曱烷(3毫井)之經攪拌的溶液 中。將此混合物擾掉16小時且然後用 >氯甲燒稀釋並用 水清洗。將有機相乾燥(MgS04)並於真空中蒸發。將殘質於矽 膠上用醋酸乙酯-環己烧(2 : 3體積/體積)作爲洗提液進行色層分 離純化得到一呈油狀之標的化合物。
Ms(C3〖H40N4O3S+H)+之計算值：549。 MS實測值（電噴灑）：（M+H广=549。 -25-
200302823 Β7
中間體4 (1，3_ 嗔 σ坐. i*el-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(5-甲基-吼 π井：義）$ 2-基)吡洛唆-2-致酸，第三丁酯
W X 3 消旋性； 以相關之立體 標的化金物係根攄敘沭於中問體2 φ 、 •…、 ，用 2 导 基-5-乙烯基σ比σ井代替2-乙浠基σ比σ井而製傷。 MS(C2iH3〇N4〇2S+H)+之計算值：403。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=403。 中間體5 rel-(2S，4S，5R)-l，(4_第三 了基苯甲醯基)_2_異 丁 基_4_(5 甲 ^ -口比口井-2-基)-5-(1，3-嗔嗤-2-基)口比洛咬>2-幾酸，笛二 ν^/ ^ 乐二丁 g旨
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的也_舍_物_係依照於中間體3中說明之方法由中間體 4製備。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=563。 中間體6 rel-(2S，4S，5R)_2_ 異丁基-4-(σ 比咬-2-基)_5-(1，3_喧唆-2-基）σ 比 咯啶-2-羧酸，第三丁酯 -26- ，逢，广Λ /1拍从 » ν Ο 200302823 A7 B7 五、發明說明（25
消旋性； 〇 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用2-乙烯基吡啶代 替2-乙烯基吡畊而製備。於室溫撥拌過夜之後，將反應物 於回流中加熱達9小時。將產物於矽膠上用環己烷-醋酸 乙酯(3 : 2體積/體積)作為洗提液進行色層分_純化得到呈 液體之標的化合物〇 MSCC^HmNsC^S+H^之計算值：388。 MS實測值（電喷灑）：（μ+Η)+=388。 中間體7 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基-4_咄啶_孓 基_5-(1，3-噻唑I基)吡咯啶1羧酸，第三丁醋
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 後鼓係依類似於中間體3中說明之方法由 體6製備。將產物於碎膠上用環己t醋酸乙醋(7 : 3體: 體積）作為洗提液進行色層分離純化得到呈泡沫之杈、積7 合物 ° - MS(C32H4iN3〇3S+H)+之計算值：548。 MS實測值（電喷麗）：(M+H)+ = 548。 -27-
200302823 A7 五、發明說明（: 中間體8 fel_(2S’4R’5R)i 異丁基_4_(吡啶冰基)_5-(1，3_ 噻唑基 _2_基） 吡口各啶-2-羧醆， 卓三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 —A文於中間體2中說明之方法，用扣乙烯基叫 二烯基σ比畊而製備。將產物於矽膠上用醋酸乙61 作為洗提液進料a Ρ
Msrr H M #色層分離純化得到呈液體之星的化合物。 21 29 3〇2S+Hyf之計算值：388。 MS實測值(電噴灑)：(M+H)+ = 388。 中間體9 2-基-HUn )第二丁基本甲酿基峰異丁基如比咬 坐、2、基)吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋性；-以相關之立體化學顯示 係依類似;^中間體3中說明之方法士 a 體8製借。收々呔由中 一 ^ 將產物於矽膠上用環己烷-醋酸乙酯（3 ·· 2體: -積）作為洗提液進行色層分離純化得到呈膠狀之沾 & nGe研究確認立體化學^ MS(C32H4丨N303s+H)+之計算值·· 548。 -28- A7 B7 200302823 五、發明說明（27) MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=548。 中間體10 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(嘧啶-5-基)-5-(1,3-噻唑-2_基）吡 咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立蹲化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用5-乙烯基嘧啶* 代替2-乙烯基吡畊而製備。將產物於矽膠上用環己烷-醋 酸乙酯（7 : 3體積/體積)作為洗提液進行色層分離純化得到 呈膠狀之標的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *{5_乙烯基嘴唆係由嘴咬5-叛酸(Peakdale Fine Chemicals) 經由Wittig反應而合成。於含有醛(2·72克，25·2毫莫耳) 之二哼烷(25毫升)及水(0.378毫升）中，加入（甲基)三苯基 溴化鱗(9克，25.2毫莫耳）及碳酸鉀(4.35克，31.5毫莫 耳）。將混合物於回流中加熱達6小時。將產物藉由真空 蒸餾法純化或在處理後於矽膠上藉由管柱色層分離法純 化。} MS(C20H28N4O2S+H)+之計算值：389。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 389。 中間體11 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(嘧啶-5-基)-5-(1,3-嗔嗤-2-基比洛唆-2-叛酸’第三丁S旨 -29- 士 办：*田士闽03 女 4# 淮/Λ/Ι «44 /Ο 1 Π v /X ^ Λ 200302823 A7 B7 五、發明說明（2〇
D 消旋性； 以相關之立體化學顯系 體製備。將產物於矽膠上用環己烷_醋酸乙酯（1 : 1體 積/體積）作為洗提液進行色層分離純化得到呈膠狀之樣ϋ 化合物° MS(C31H40N4O3S+H)+之計算值：549。 MS實測值(電喷灑）··（m+H)+=549。 中間體12 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4_(6-甲基_α荅畊_3_基)-5-(1，3-癌士 2-基)吡洛咬-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體2中說明之方法，用3>:甲基_6_乙烯基 吩0井代替2-乙稀基咐^井而製備。整的化合物於虛理後未 經進一步純化即以油狀分離出來。 * {3 -甲基各乙烯基吼4係由6_甲基J (2Ή).井酮根據雜 環，（1"4)38(6)，1273_1286中說明之過程合成卜 MS(C21H30N4O2S+H)+之計算值：403。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 403。 -30- ::赵I m Λ V 八软、 200302823 at Β7 五、發明說明（29) 中間體13 rel-(2S,4S,5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(6-甲基 -嗒畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係依類似於中間體3中說明之方法由中間 體12製備。將產物於矽膠上用環己烷-醋酸乙酯（3 : 1體 積/體積）作為洗提液進行色層分離純化。藉由逆相HPLC 於一 C18管柱上以（A)含有甲酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸 (0.05% )之乙腈-水(95 : 5體積/體積）之二-溶劑梯度作為洗 提液予以洗提而再次純化，並將洗提之餾份藉由電噴灑質 譜法予以分析，得到呈固體之標的化合物。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=563。 - 中卧體14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[N-(吡啶-2-基伸甲基)胺基]-4-甲基戊酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 將一含有2-胺基-4-甲基戊酸，第三丁酯氫氣化物· -31-
JrAtzEP αλ / ο ι η ν nan y.v ^ \ 200302823 A7 B7 五、發明說明（3〇 (5·00克，22·35毫莫耳），吡啶-2-羧醛(2·12毫升，22.35 毫莫耳）及三乙胺(3.11毫升，22.35毫莫耳)於二氣甲烷(75 毫升）之經攪拌的混合物於氮氣中回流加熱達2小時。將 反應混合物予以冷卻至室溫，用水及鹽水清洗，於MgS04 上乾燥並蒸發得到一呈油狀之標的化合物。 !H-NMR (CDCls) ： δ 8.65 (ddd? 1H)? 8.37 (s5 1H)? 8.12 (dt5 lH)，7.75(ddt，lH)，7.34(ddd，lH)，4.05(dd2lH)，1.79-1·85 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1·47 (s，9H)，0·95 (d，3H)及 0·91 (d，3H)。 中間體15 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-ntb ϋ井-2-基-5-(ϋ 比唆-2-基比洛唆 _ 2_羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體2中說明之方法由中間體14製備。 將產物於矽膠上用5%於氣仿之甲醇作為洗提液進行色層 分離純化得到呈固體之標的化合物。 MS(C22H30N4O2+H)+之計算值：383。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 383。 中間體16 rel_(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_4·吡畊_2-基-5-(吡啶-2-基）吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯 -32- :I* I 丨v 001八枚 200302823 Δ7 Α7 ___Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（31
消旋性； 以相關之立體化學顯示 欉的也金物係依類似於中間體3中說明之方法由中間 體15製備。將產物用環己烷_醋酸乙酯:丨體積/體積)作 為洗提液進行SPE(於矽膠上之固相萃取）純化得到呈不定 型固體之標的化合物〇 lH NMR (CDCI3) ： 5 8.20 (1H? s)5 8.14 (1H? d)5 8.12 (1H, d)? 8.08 (1H，d)，7.71 (1H，d)，7·44 (1H，dt)，7·〇4 (2H，d)，6·92 (2H, d)5 6.75 (1H, dd), 5.54 (1H, d), 4.38 (1H, m), 3.17 (1H, t)，2·46 (1H，dd)，2·38 (1H，dd)，2·17 (1H，dd)，2·1〇 (iH，m)， 1·64 (9H，s)，1.14 (9H，s)，1·14 (3H，d)，1·13 (3H，d)。 中間體17 rd-(2S，4S，5R)小(3養‘第三丁基苯甲醯基)j異丁基如比 畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)咄咯啶羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 篮却化合後係根據敘述於中間體3之方法，用3_溴 第三丁基苯甲醯氯{由3溴_4_第三丁基苯甲酸(澳洲化學 刊（1990)，43(5)，807_14)}代替4第三丁基苯甲醯氣而 中間體15製備。將產物進行SPE純化(石夕膠，用環己 *33- A7 200302823 _B7_ 五、發明說明（32) /EtOAc，以由80%至30%之環己烷之梯度洗提）可得到呈 一膠質之標的化合物〇 lU NMR (CDC13) ： δ 8·23 (1Η，d)，817 (1Η，d)，8.14 (1Η， m)，8.10 (1H，d)，7.81 (1H，d)，7·53 (1H，dt)，7.18 (1H，d)， 6·96 (2H，m)，6·85 (1H，dd)，5·42 (1H，d)，4·37 (1H，m)，3·2 (1H，t)，2.50 (1H, dd)，2·42 (1H，dd)，2·Π — 2·06 (2H，m)， 1·65 (9H，s)，1·35 (9H，s)，1·14 (3H，d)，1·13 (3H，d)。 中間體18 1^1-(28,48,511)-1-(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡 口井-2-基-5-(1,3-喧α坐-2-基)ϋ比嘻咬-2_竣酸’第三丁酉旨
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係根攄敘述於中間體3之方法，用3-溴-4-第三丁基苯甲醯氯代替4-第三丁基苯甲醯氯而由中間體2 製備。將產物進行用環己烷：醋酸乙酯（1 : 1體積/體積)作 為洗提液之SPE純化並以一泡床分離。 MS(C31H39BrN403S+H)+之計算值' :627/629。 MS 實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 627/629。 中間體19 rd_(2S，4S，5R)小(3-溴冰第三丁基苯甲醯基）-2-異丁基-4-(5-甲基-吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三 -34- :二在田士 1 I 由接淮 λ /1 «从 200302823 A7 B7 五、發明說明（33 丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係根據敘述於中間體3之方法，用3-溴-4-第三丁基苯甲醯氯代替4-第三丁基苯甲醯氯而由中間體3 製備。將產物於矽膠上用環己烷-醋酸乙酯（7 : 3體積/體積） 作為洗提液進行色層分離純化得到一泡沫。 MS(C32H41BrN403S+H)+之計算值·· 641/643。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 641/643。 中間體20 衍生自rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁 基-4-(5-甲基-σ比υ井-2-基)-5-(1,3-嗟唾-2-基）η比洛淀-2-觀酸，
第三丁酯之鏡像異構物A
對掌性； '以相關之立體化學顯示 將中間體19藉由製備性HPLC於一 Chiralpak AD色 層分離管柱上用庚烷-異丙醇(70 : 30體積/體積）作為洗提 液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為 -35-
:二盎I 200302823 A7 B7 五、發明說明（34) 4.0分鐘(鏡像異構物A ；標的化合物）及6.9分鐘(鏡像異構 物B)。鏡像異構物A經由LCMS確認為說明於中間體19 中之消旋化合物。 MS(C32H41BrN403S+H)+之計算值·· 641/643。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 641/643。 中間體21
衍生自rel-(2S，4S，5R)-l_(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁 基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁 酯之鏡像異構物A
經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 層分離管柱上用庚烷-異丙醇(85 : 15體積/體積)作為洗提 液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為 5·9分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及10.7分鐘(鏡像異 構物B)。鏡像異構物A經由LCMS確認為說明於中間體 18中之消旋化合物。 ]H NMR (CDC13) δ 8.26 (3H5 m)9 7.26 (1H9 m), 7.18 (1H, d)? 7.13 (1H，d)，7·06 (1H，d)，6·99 (1H，dd)，5·75 (1H，d)，4.33 (1H，m)，3·28 (1H，t)，2·53 (1H，dd)，2·45 (1H，dd)，2·17 (1H， dd)，2.05 (1H，m)，1·61 (9H，s)，1.41 (9H，s)，1.12 (6H，d)。 -3 6~ 200302823 A7 B7 五、發明說明（35) 中間體22
衍生自rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(吡啶-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯之鏡像 異構物A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將中間體16藉由製備性HPLC於一 Chiralpak AD色 層分離管柱上用庚烷-異丙醇(90: 10體積/體積)作為洗提 液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為 7·5分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及1〇·1分鐘(鏡像異 構物Β)。鏡像異構物Α經由1H NMR確認為說明於中間 體16中之消旋化合物。 中間體23
衍生自代1-(28,48,511)小(3-溴-4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁 基-4-吡畊-2-基-5-(吡啶-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯之 鏡像異構物A 對掌性； 以相關之立體化學顯示 將中間體17藉由製備性HPLC於一 Chiralpak AD色 -37- i&mXTC\A/! 200302823 at B7 五、發明說明（36) 層分離管柱上用庚烷-異丙醇(90: 10體積/體積）作為洗提 液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為 6.5分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及1〇·7分鐘(鏡像異 構物Β)。鏡像異構物Α經由1H NMR確認為說明於中間 體17中之消旋化合物。 中間體24 rel-(2S，4S，5R)-l _(4_ 第三丁基-3-氣苯甲醯基):2-異丁基-4-(σ比σ井-2-基)_5_( 1,3-1¾嗤-2-基洛淀-2-竣酸，第二丁酉旨
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係依類似於中間體3中說明之方法用4-第 三丁基-3-氯苯曱醯氯*代替4-第三丁基苯曱醯氯而由中間 體2製備。將產物用環己烷-醋酸乙酯（1 : 1體積/體積)作 為洗提液進行SPE純化得到呈泡沫之標的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *{4-第三丁基-3-氯-苯甲醯氣係由4-第三丁基-3-氣苯甲酸 合成（有機化學期刊30，1965，1581-1588)}。 MS(C31H39C1N403S+H)+之計算值：583/585。 MS 實測值（電喷灑）··（M+H)+ = 583/585。 中間體25
衍生自reK2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-氣苯甲醯基)-2-異丁 基基)-5-(1，3-嗔吐-2-基）°比洛咬-2-竣酸，第三丁 酯之鏡像異構物A -38- 士试ZEP办：*田士胡田女换准Λ/1招从007 /V你、 A7 B7 200302823 五、發明說明（37
對掌性； 以相關之立體化學顯示 將中間體24藉由製備性HPLC於一 Chiralpak AD色 層分離管柱上用庚烷_乙醇(95 : 5體積/體積)作為洗提液予 以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為8.9分 鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及13·9分鐘(鏡像異構物 Β)。鏡像異構物Α經由1H NMR確認為說明於中間體24 中之消旋化合物。 W-NMR (CDC13) : δ 8·26 (3Η，m)，7·25 (1Η，d)，7·18 (1Η， d)，7·05 (1Η，d)，6·93 (2Η，m)，5·77 (1Η，d)，4.34 (1Η，m)， 3.29 (1H，t)，2·52 (1H，dd)，2·45 (1H，dd)，2.18 (1H，dd)， 2.05 (1H，m)，1.60 (9H，s)，1·38 (9H，s)，1·12 (6H，d)。 中間體26 代1_(28,48,5!〇-1-(4-第三丁基-3甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(°比°井-2-基)_5-(1，3-嗔唾-2-基)1?比洛唆-2-竣酸，第三丁西旨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係依類似於中間體3中說明之方法用4-第 .丁基-3-甲氡基苯甲醯氣*代替4-第三丁基苯甲醯氣而由 -39- A7 B7 200302823 五、發明說明（3〇 中間體2製備。將產物於用環己烷_醋酸乙酯（〖：2體積/體 積)作為洗提液進行SPE純化並以一泡沫分離。 *{由4-第三丁基-3-甲氧基苯曱酸合成（有機化學期刊26, 1961，1732-1737)} 〇 lH-NMR (CDC13) : δ 8.25 (3Η, m), 7.18 (1H? d)? 7.12 (1H, d)，7·02 (1H，d)，6.71 (1H，dd)，6·38 (1H，d)，5·82 (1H，d)， 4·33 (1H，m)，3.54 (3H，s)，3·29 (1H, t)，2·52 (1H，dd)，2·47 (1H, dd)，2.20 (1H，dd)，2.06 (1H，m)，1·60 (9H，s)，1·26 (9H, s)，1.13 (6H，d)。 ’ 中間體27 衍生自代1-(28,48,511)-1-(4_第三丁基甲氧基苯甲醯基)-2_ 異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3_噻唑基)吡咯啶_2_羧酸，第 三丁酯之鏡像異構^^
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將中間體26藉由製備性HPLC於一 Chiralpak AD色 層分離管柱上用庚垸-異内醇(85 : 15體積/體積)作為洗提 液予以解離制個別的鏡像異_物，其維持時間分別為 8·5分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物)及13.8分鐘(鏡像異 構物A)。鏡像異構物A經由lH NMR確認為說明於中間 體26中之消旋化合物。 中間體28 -40- r A7 B7 200302823 五、發明說明（39) 2-[Ν·(1，3-苯並噻唑-2-基伸甲基)胺基]-4-甲基戊酸，第三丁
酯 依類似於中間體14中說明之方法用1,3-苯並噻唑-2-羧醛代替吡啶-2-羧醛而製備。標的化合物係以一油分離出 來。 屮 NMR (CDC13) : δ 8.56 (s，1Η)，8.10 (d，1Η)，7.93 (d，1Η)， 7·54 - 7.44 (m，2H)，4·16 (dd，1H)，1.93 - 1.78 (m，2H)， 1·66 — 1.53 (m，1H)，1·48 (s，9H)，0.97 (d，3H)及 0·92 (d， 3H)。 中間體29 rel-(2S,4S，5R)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(l，3-苯並噻唑-2-基） 吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； Λ 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體2中說明之方法用中間體28代替中 間體1而製備。於室溫攪拌過夜之後，將反應於回流中加 熱達9小時。將產物於矽膠上用環己烷-醋酸乙酯（1 : 1體 積/體積）作為洗提液進行色層分離接著用環己烷碾製而純 化得到標的化合物。 -41- p:*ra 士田胡女换推 λ」《技 /οΐΛν 〇〇7 /乂软、 A7 B7 200302823 五、發明說明（4〇) MS(C24H30N4〇2S+H)+之計算值：439。 MS實測值(電噴灑）：（M+H)+ = 439。 ±M^3〇 衍生自rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基異丁 基-4^比畊-2-基-5-(l，3-苯並噻唑-2-基)咄咯啶_2_羧酸，第三 丁酯
對掌性； 匕凡 以相關之立體化學顯示 A:消旋化合物係由中間體29依類似於中間體3中 :明之方法用3-溴_4_第三丁基苯甲醯氣代替‘第三丁基 本甲酿氯而製備。將反應於4〇t加熱達7小時且然後於室 皿攪拌過夜。將產物於矽膠上用環己烷_醋酸乙酯（1 : 1體 積/體積)作為洗提液進行色層分離純化得到消旋產物。 MS(C35H4iBrN403S+H)+之計算值：677/679。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+= 677/679。 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :然後將該消旋物質藉由製備性HpLC於一 Chimlpak AD色層分離管柱上用庚烷_異丙醇(9〇 ·· 1〇體積/ 體積）作為洗提液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維 持時間分別為6.6分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及7.9 分鐘(鏡像異構物B)。鏡像異構物A經由LCMS確認為消 旋物質。 MS(C35H4iBrN4〇3S+H)+之計算值：677/679。 -42- ^/r'XTCNA/l iR 疒 〇 in A7 B7 200302823 五、發明說明（41) MS 實測值(電喷灑）··（M+H)+ = 677/679。 中間體31
衍生自rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-咐^井-2-基-5-(l，3-苯並噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯 之鏡像異構物A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A :消旋化合物係由中間體29依類似於中間體3中 說明之方法製備。將反應於40°C加熱達7小時。將產物於 矽膠上用環己烷-醋酸乙酯（1 : 1體積/體積）作為洗提液進 行色層分離純化得到消旋化合物。 MS(C35H42N403S+H)+之計算值：599。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+二599。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :然後將該消旋物質藉由製備性_ HPLC於一 Chiralpak AD色層分離管柱上用庚烧異丙_(90 : 10體積/ 體積）作為洗提液予以解離得到個別的鏡像異構物，其維 持時間分別為8分鐘(鏡像異構物A ;標的化合物）及10分 鐘(鏡像異構物B)。鏡像異構物A經由LCMS確認為消旋 物質。 MS(C35H42N403S+H)+之計算值：599。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=599。 -43- A7 B7 42 200302823 五、發明說明 中間體32 rel-(2S，4S，5R)-2-異了基-4-塔啡-3-基-5-(1,3-嗔啥 _2•基)吼洛 啶-2-羧酸，第三丁酯 土
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，肖3:乙稀基塔口井* 代替2_乙烯基対而製備1產物藉由用二氯甲烧然後用 M0%曱醇於二氣甲燒甲醇，錢為甲醇之梯度洗提的 SPE純化而得到一呈油狀之標的化合物。 *{3-乙烯基塔嗒畊係由3(2H)_嗒畊酮根據雜環，（1994)38 (6) ’ 1273-1286中說明之過程以兩步驟合成} MS(C20H28N4〇2S+H)+之計算值：389。 MS實測值(電噴灑）：（M+H)+ = 389。 中間體^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)]_⑷第三丁基苯甲醯基)心_異丁基_4_嗒畊各 基-5-(l，3-噻唑_2_基）吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 此係由中間體32依類似於中間體3中說明之方法製 備。將產物藉由逆相HPLC於一 C18管柱上以(A)含有甲酸 -44- 1 Λ V 007 八你、 A7 B7 200302823 五、發明說明（43) (0.1°/〇)之水及(B)含有曱酸(0·05% )之乙腈-水(95 : 5體積/ 體積）之二-溶劑梯度作為洗提液予以洗提而純化，且將洗 提之餾份藉由電喷灑質譜法分析。如此得到呈固體之標的 化合物° MS(C31H40N4O3S+H)+之計算值：549。 MS實測值（電喷灑)(M+H)+ : 549。 中間體34 、 rel-(2S，4S，5R)_2-異丁基-4-喳喏咁_2_ 基-5-(l，3-噻唑-2-基)吡 咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用2-乙烯基喳喏咁 *代替2-乙烯基吡喑而製備。將產物藉由用環己烷：醋酸 乙酯（2: 1體積/體積)作為洗提液的SPE純化而得到一呈 油狀之標的化合物。 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *{2-乙烯基u奎喏σ林係由喳喏啉-2-羧酸根據於中間體10中 5_乙烯基嘧啶所說明之過程來合成} MS(C24H30N4O2S+H)+之計算值：439。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 439。 中間體35 rel-(2S，4S，5R)-1-(4-第二丁基苯甲酿基)-2-異丁基-4-嗜ϋ若嘴 -2-基-5-(1，3-嗔°坐-2-基)σ比洛咬-2-叛酸，第三丁醋 -45- A7 B7 200302823 五、發明說明（44)
消旋性； 以相關之立體化學顯示 此係由中間體34，依類似於中間體3中說明之方法製備。 將產物用環己烧-醋酸乙酯(9 ·· 1體積/體積)作為洗提液進行SPE 純化得到呈泡沫之標的化合物。 MS(C35H42N403S+H)+之計算值：599。 MS實測值(電喷灑)(m+H)+ : 599。 中間體36 rel-(2S，4S，5R)_2-異丁基_4-(4-三氟甲基“比啶-2-基）-5-(1，3- 噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用2Γ乙烯基-4-(三 氟甲基)吡啶*代替2-乙烯基吡畊而製備。將產物藉由用二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙鱗作為洗提液的SPE純化而得到一呈油狀之標的化合· 物〇 *{2-乙烯基-4·(三氟甲基）吡啶係由2-氣-4-(三氟甲基）吡啶 根據雜環，（1994)38(6)，1273-1286中說明之過程合成} MS(C22H28F3N3〇2S+H)+之計算值：456。 MS實測值(電喷灑）：（m+H)+ = 456。 -46- A7 B7 200302823 五、發明說明（45) 中間體37 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(4-三氟 甲基吡唆-2-基）-5-(1，3-噻二唑-丁酯 -2-羧酸，第三
消旋性； 以相關之立體化學顯示 此係由中間體36,依類似於中間體3中說明之方法製備。 將產物於矽膠上用環己烷：醋酸乙酯(9 : 1體積/體積)作為洗提 液進行色層分離得到呈一膠之標的化合物。 MS(C33H40F3N3O3S+H)+之計算值·· 616 〇 MS實測值(電喷灑)(M+H)+ ·· 616。 中間體38 rel-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基-3-甲基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，-第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋性； 以相關之立體化學顯示 此係由中間體2,依類似於中間體3中說明之方法用4-第 三丁基-3-甲基笨曱醯氣(由中間體39製備)代替4·第三丁基苯甲 醯氯而製備。將反應於40°C加熱達6小時。將產物用環己烷-醋 -47- 士紐吞：在珀 rbEHEet 含换准^ Ο 1 Π ν 00^7 /X ^ \ A7 B7 200302823 五、發明說明（46) 酸乙酯(95 ·· 5-50 : 50體積/體積)之梯度作為洗提液進行SPE純 化得到呈一膠之標的化合物。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值（電喷灑)(M+H)+ : 563。 中間體39 4-第三丁基-3-甲基苯甲酸
ho2c 經濟4智慧財產局員工消費合作社印製 在含有3-溴-4-第三丁基苯甲酸(500毫克，L94毫莫 耳)(澳洲化學期刊（1990)，43(5)，807-14)之甲苯(1〇毫升) 中加入N，N-二甲基甲醯胺-二第三丁基乙縮醛（1·86毫升， 7.76毫莫耳）。將混合物於i1〇t加熱達24小時。加入更 多N，N-二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛(2毫升，8.38毫 莫耳)並將反應於回流中再加熱24小時。將溶劑於真空中 蒸發至乾並將殘質藉SPE(矽膠，用於環己烷之乙醚，1〇/〇 至3%洗提）予以純化得到—無色油（89%)。將此油溶解於 無水THF(4毫升）中並於氮氣中冷卻至_78C>c。將第三丁基 鐘(1.7M於戊烧’ 0.55毫升，〇 94毫莫耳)逐滴加入將温 度維持於-7(TC。15分鐘後，將甲基蛾(〇 53毫升，㈣毫 莫耳)逐滴加人’將溫度維持在低於_7(rc。將反應混合物 於3小時期間予以達到室溫。將飽和氯化錢溶液加入並將 見口物用一乙醚萃取。將有機萃出物乾燥(MgS〇4)並將溶劑 於真空中蒸發至乾得到-褐色油。將其藉由逆相肌C於- 一 48- 200302823
广管柱广以㈧含有)之水及⑻含有㈣(⑽ /〇之乙月月水(95 · 5體積/體積）之二_溶劑梯度作為洗提液 予以洗提Μ以純化，並藉由電錢質譜法分析而得到一 無色油(38%)。隨即將此油⑽毫克，G.32毫莫耳)用三氟 醋酸(5毫升)處理並將反應於室溫授拌18小時。將溶劑於 真空中蒸發並將殘質與曱苯共沸得到呈固體之搔^^ 物〇 MS(C12H16〇2+h)+之計算值：191。 MS實測值(電噴灑: 191。 中間體40 2-[N-(2-氣-1，3-噻唑-5-基伸甲基）胺基]甲基戊酸，第三 丁酯 一
根據中間體1中說明之方法用2_氯_1，3_噻唑_5_羧醛代 替1,3-噻唑-2-羧醛而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •H-NMR (CDC13) : δ 8.31 (s，1H), 7 74 (d，1H), 3 % ⑽ 1H)，1·78·1·74 (m，2H), 1·61-1·58 (m，ΐΗ)，1·46 (s，9H) 〇 94 (d，3H)及 0·89 (d，3H)。 ’ · 中間體41 rd-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-咄畊 _2_ 基-5_(2-氣 噻唑·5•基) 吡咯啶-2-羧酸，第三丁醋 -49-
200302823 A7 B7 五、發明說明（48)
消旋性； 以相關之立體化學顯示 根據中間體2中說明之方法用中間體40代替中間體 而製備。 MS(C20H27ClN4O2S+H)+之計算值·· 423/425。 MS 實測值（電喷灑)(M+H)+ : 423/425。 中間體42 2-乙埽基-6-甲基吼σ井 Ν
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一含有2,6-二曱基吼。井(5.0克，46.2毫莫耳)於四氣 化碳（150毫升）之溶液中加入Ν-氯琥珀醯亞胺(6.17克， 46·2毫莫耳)及ΑΙΒΝ(152毫克)並將混合物於85°C之氮氣 中攪拌6小時。將混合物於一冰浴中冷卻，將固體過濾出 來並用冷的四氣化碳清洗。將合併之濾液於真空中蒸發並 將殘質藉由矽膠色層分離法用Biotage筒，用環己烷/醋酸 乙酯（1 : 1體積/體積）洗提而予以純化。將含有2-氯甲基-6-甲基吡畊之餾份合併且再次藉'由第二矽膠管柱用二氯甲 烷/醋酸乙酯（9 : 1體積/體積）洗提而進一步純化。於含有 2-氣甲基-6-曱基吡畊（1.81克，12.6毫莫耳）之無水 DMF(100毫升）中加入三笨基膦(3.97克，15.1毫莫耳)並將 混合物於70°C加熱達6小時。於室溫靜置3天之後，將產 -50- -ZSk I m ^xtc\ a / 007八松 200302823 五、發明說明（4〇 生的沉澱藉由過濾法分離出來，溶解於T醇中，蒸、 乙鍵礙製得到2·三苯基_基㈣基対氯化物 2-三苯細f基-6_甲基咖井氯化物(216克，又3毫莫3有 對甲酸(1.6克，53毫莫耳)之無水甲醇（1〇〇毫升）中，加入 二乙胺（I·85 t升，I3·3毫莫耳)並將混合物於回流中加熱 達5·5小時。於冷卻之後，將溶劑於真空中移除，將殘質 於醋酸乙酯（80毫升）中提取並用水(3 χ 8〇毫升）清洗。將 殘質藉由矽膠管柱色層分離法，用環己烷/醋酸乙酯（1 ·· 〇 洗提予以純化得到呈一油之星鼓^匕合物。 H NMR (CDC13) ： δ 8.40 (s, ιπχ 8.31 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H)，6·33 (d，1H)，5.59 (d，1H)，2.56 (s，3H)。 中間體43 reK2S，4S，5R)-2-異 τ 基-4-(6-甲基 2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁醋 消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據中間體2中說明之方法用2_乙烯基_6_甲基吡σ井代 替2-乙烯基吡啩而製備。 、 MSA^oRC^S+Hr之計算值·· 4〇3。 MS實測值（電喷灑)(m+H)+ : 403。 中間體44 2-[N-(笨基伸曱基)胺基]_4_甲基戊酸，第三丁酯 -51- 200302823 A7 B7 五、發明說明（5〇
"Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
根據中間體1中說明之方法用苯甲醛代替1，3-噻唑-2-竣酸而製備。 lH NMR (CDC13) ： δ 8.29 (s，1H)，7·83-7·72 (m，2H)， 7·48 -7·32 (m，3H)，4.00 — 3.88 (m，1H)，1.88 — 1·73 (m，2H)， 1.68 - 1.53 (m，1H)，1.48 (s，9H)，0·95 (d，3H)及 0.90 (d， 3H)。 中間體45 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-17比 ϋ井-2-基-5·苯基 _ 吼洛唆-2-叛 酸，第三丁酯 消旋性； 以相關之立體化學顯示 根據中間體2中說明之方法用中間體,44代替中間體1 而製備。 _ MS(C23H31N302+H)+之計算值：382。 MS實測值(電喷灑)(M+H)+ : 382。 中間體46 ' 2-[N-(曱基伸甲基)胺基]-4-甲基戊酸，第三丁酯 Μ m a λ OCT7 200302823 A7 B7 五、發明說明（si 將一含有白胺酸第三丁酯（2.0克，8.9毫莫耳）及乙醛 (999微升，17.9毫莫耳)之溶液於室溫攪拌5分鐘。將無 水硫酸鈉加入並將混合物於室溫攪拌18小時。將固體藉 由過濾法移除並將溶劑於真空中蒸發而得到一呈油狀之盪 的4匕合物° 'H NMR (CDC13) ： δ 7.72 (q，1H)，3.70 (dd，1H)，2.02 (d， 3H)，1.71-1.64 (m，2H)，1.46 (m，10H)，0.93 (山 3H)及 0·85 (d，3H) 〇 中間體47 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-口比 口井·2-基-5-甲基-口比洛唆-2-叛 酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法用1，8-二氮雜二環 [5,4,0]十一-7-烯(DBU)代替三乙胺且用中間體46代替中間 體1而製備。 _ MS(C18H29N302+H)+之計算值：320。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ =320。 中間體48 2-[N-(吡啶-3_基伸甲基)胺基]-4·甲基戊酸，第三丁酯
士从2EP亦：*田士面含換進八肩拍狄广ΟΙΛν /乂软、 200302823 A7 B7 五、發明說明（52 ) 根據中間體1中說明之方法用3-吡啶羧醛代替1，3-噻 唑-2-羧醛而製備。 lR NMR (CDC13) ： δ 8.88 (d, 1H)? 8.66 (dd? 1H)? 8.33 (s, 1H)，8.19 (dt，1H)，7.35 (dd，1H)，4.00 (dd，1H)，1.85-1.78 (m，2H)，1.64 - 1·52 (m，1H)，1·48 (s，9H)，0.96 (d, 3H)及 0·91 (d，3H)。 中間體49 气 1*€1-(28,48,51^)-2-異丁基-4-1：1比1：7井-2-基-5-(11比唆-3-基）11比洛咬- 2-羧酸，第三丁酯 消旋性； 以相關之立體化學顯示 根據中間體2中說明之方法用中間體48代替中間體1 而製備。 MS(C22H30N4O2+H)+之計算值：383。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 383。 中間體50 ” 2-[N-(噻吩-2-基伸甲基)胺基]-4-甲基戊酸，第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據中間體1中說明之方法用2-噻吩羧醛代替1，3-噻 唑-2-羧醛而製備。 !HNMR (CDC13) : δ 8·38 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7·35 (d，1H)， -54- \ m /r*xTc\ a λ 200302823 A7 B7 五、發明說明（53 7·08 (dd，1H)，3.94 (dd，1H)，1.86 — 1·71 (m，2H)，1.64 — 1.55 (m，1H)，1·46 (s，9H)，0.94 (d，3H)及 0·89 (d, 3H)。 中間體51 reH2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(吼_-2-基)·5-(嗟吩_2_ 基)吼咯啶 -2-羧酸，第三丁酯 '、0 十。 消旋性； 以相關之立體化學顯示 根據中間體2中說明之方法用中間體5〇代替中間體j 而製備。 MS(C21H29N302S+H)+之計算值：388。 MS實測值(電喷灑）：（m+H)+= 388。 中間體52 2-[Ν-(1，3-噻唑-4-基伸甲基)胺基;|_4_甲基戊酸，第三丁醋
ΓΝ\ 一 曰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據中間體1中ά兒明之方法用1，3_嗔唾4-緩路（中間 體57)代替1，3-噻唑-2-羧醛而製備。 lH NMR (CDC13) ： δ 8.84 (s, 1H)5 8.49 (d, 1H)9 8.01 (s9 1H)? 4·00 (dd，1H)，1·90 - 1.70 (m，2H)，L64 一 L56 (m，1H)，\ 47’ (s，9H)，0.96 (d，3H)及 0.91 (d，3H)。 ’ 中間體53 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(吡畊-2_基)-5_(1，3_噻唑-4_基）吡· -55- 〜 ^ 9ft/r»XTC\A/l A7 B7 200302823 五、發明說明（54 ) 咯啶-2-羧酸，第三丁酯 消旋性； 以相關之立體化學顯示 根據中間艤2中說明之方法用中間體52代替中間體 而製備。 MS(C2〇H28N4〇2S+H)+之計算值：389。 MS實測值（電嗔灑）：（m+H)+=389。 中間體54 2-二甲基胺基“，坐-4-羧醛
Me2N t^CH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0°c時，將一含於水之飽和亞硝酸鈉溶液(20.7克） 逐滴加至一含有2_胺基噻唑(3〇克，〇·3毫莫耳)於濃氫氯 酸(150毫升）之溶液中。於〇°C達75分鐘後：將氣化亞銅 (29.7克)逐份的加入並將混合物於0°C再攪拌150分鐘。 將混合物用濃氫氧化鈉溶液中和並於二乙醚及水之間分 佈。將有機相用鹽水清洗，於石€酸鈉上乾燥並於真空中蒸 發得到2-氯嘍唑之油。於-74°C時，於一含有2-氯嗔峻 (15·9克，133毫莫耳）於THF(200毫升）之溶液中加入正 BuLi(1.6M於己烷，90毫升）。1〇分鐘後，將一含有 DMF(14毫升)於THF(90毫升）之溶液加入並將混合物於2 -56- | ν 00*7 A7 B7 200302823 五、發明說明（55 ) 小時期間到達室溫。然後將混合物緩緩的倒至鼠氣酸 (2M，400毫升）中’用氫氧化敍驗化且用二氯甲燒(2 x 300毫升）萃取。將合併之有機餾份於硫酸納上乾燥並於真 空中蒸發得到呈固體之氯-噻唑竣醛。將一含有2-氣_ 嗔唾-4-叛膝(20克）於2.5%水性THF(400毫升）之混合物與 含於THF(l5〇毫升）之二甲胺（13克，2·5當量）合併且於室 溫攪拌16小時。將溶劑於真空中蒸發，將殘質於水及二 氣甲烷之間分佈且將有機層於硫酸鈉上乾燥。將溶劑蒸發 得到呈固體之篮 ln NMR (CDC13) ： δ 9.75 (s, 1H), 7.9 (s? 1H)? 3.3 (s, 6H) 〇 中間體55 2-[N-(2_二甲基胺基嚙唑冰基伸甲基胺基]_4_甲基戊 酸，第三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體1中說明之方法用2-二呷基胺基_ι，3一 噻唑-4-羧醛（中間體5句代替丨,3_噻唑羧醛而製備。 lH NMR (CDC13) ： δ 8 21 (s? 1H), 7.43 (s? lH), 3.87 (t9 1H)9 3 21 (S，3H)，3·13 (s，3H)，1.80 - 1·7〇 (m，2H)，l64 — h52 (A 1H)，1·46 (s，9H)，〇·94 (d，3H)及 〇·88 (d，3H)。 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基 κ 吡畊 1 基）-5-(2-二甲基胺基· 1,3-嘍唾_4_基）吼哈咬_2_叛酸，第三丁醋 -57-
200302823 A7 B7 五、發明說明〇6
消旋性； S 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法用中間體55代替中 間體1而製備。 MS(C22H33N5〇2S+H)+之計鼻值· 432。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 432。 、 中間體57 1，3-噻唑-4-羧酸
OHC 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將一含有4-氯甲基噻唑（1克，5.88毫莫耳）及己胺 (1·64克，11.76毫莫耳，2eq)於50%醋酸(10毫升)之經擾 摔的混合物於回流中加熱達3小時。將反應混合物予以冷 卻5分鐘且然後將濃氫氣酸(2.5毫升)加入。於用水(5〇毫 升）稀釋反應混合物之前，將產生的反應混合物再回流5 分鐘。將產生的反應混合物用二氯甲烷(6x50毫升）萃取。 將萃出物合併且用碳酸氫鈉(50毫升）清洗，於Na2S〇4上乾 燥並蒸發得到呈一膠之標的化合物。 WNMRKDCb) : δ 10.14 (s，1H)，8.93 (s，1H)，8 28 (s，1H)。 中間體@ 2-[Ν-(1，3-嗔吐-2-基伸曱基)胺基]-琥轴酸，第三丁醋，4_
T1 SI -58- 200302823 A7 B7 五、發明說明（57)
(V Ν' 依類似於中間體1中說明之方法，用2_胺基_琥珀 酸，1-第三丁酯，4-苄酯代替2_胺基_4_甲基_戊酸，第三 丁酯而製備。 !HNMR (CDCls) ： δ 8.51 (S5 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (d? 1H)5 7.35 一 7.29 (m，5H)，5·12 (s，2H)，4.47 (dd5 1H)，3.15 (dd，1H)，2·92 (dd 1H), 1.43 (s，9H)。 中間體59 rel_(2S，4S，5R)-l_(4-第三了基-3_甲氧基苯甲醯基)i(2•千氧 羰基甲基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑_2_基)吡咯啶_2_羧酸，
第三丁酯
BnO,
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體3中說明之方法，用中間體66代智 中間體2及用3-第三丁基-4-甲氧基苯甲醯氣代替4_第^ 丁基苯曱醯氯而製備。 ' MS(C37H42N406S+H)+之計算值：671。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+=671。 中間體60 代1-(28,48,511)-1-(4_第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_(羧遵 -59- 士从技口亦：在珀占田成！由接浓Λ/1 «从/"ΟΙΛν 00^7 /乂软、 200302823 A7 B7 五、發明說明（58 甲基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第 三丁酯
HO. 消旋性； 以相關之立體化學顯示 將10%坡鈀木炭催化劑（100毫克)接著將一含有甲酸 銨（2克）於乙醇（40毫升）之溶液添加到一含有中間體 59(0.696毫克，1.04毫莫耳)於乙醇(45毫升)之溶液中。將 混合物於回流中加熱達2小時。將催化劑藉由過濾法移除 並用乙醇清洗。將濾液蒸發至乾，並於水及醋酸乙酯之間 分佈。將有機相於硫酸鈉上乾燥並蒸發得到呈固體之標的 化合物° MS(C30H36N4O6S+H)+之計算值·· 581。 MS實測值(電喷灑）：（Μ+Ή)+= 581。 中間體61 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯曱醯基)-2-(胺基 幾基曱基基 第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 Α7 Β7 200302823 五、發明說明（S9 係依類似於實例20中說明之方法由中間 體60以固體製備。將粗產物藉著於醋酸乙S旨及水之間 分佈’將有機餘出物蒸發’且然後藉由SpE色層分離法於 矽膠上用甲醇/醋酸乙酯(1 : 10)作為洗提液予以純化。 MS(C3〇H37N5〇5S+h)+之計算值：580。 MS實測值（電噴灑）：（M+H)+= 58〇。 中間體62 rel-(2S，4S，5R)-l<4_第三丁基甲氧基苯甲醯基>2_(N_甲 基胺基幾基甲基χ(吡畊基)吡咯啶-2_ 羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的化合後係依類似於實例20中說明之方法由中間 體60及甲基胺氣化氫以一固體製備。將粗產物藉著於醋 酸乙醋及水之間分佈，將有機館出物蒸發，且然後藉由 SPE色層分離法於矽膠上用甲醇/醋酸乙酯（i : 20)作為洗 提液予以純化。 MS(C3iH39N505S+H)+之計算值：594。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 594。 中間體63 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-氣笨曱酿基)-2-異丁基_4-σ比 ϋ井-2-基-5-(11比唆-2-基）0比洛受-2-叛酸，第三丁醋 -61- 士紅2Ε 口办：在田cbQgt田由换准八肩相从八007 /乂移、 200302823 at B7 五、發明說明（60)
對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體15與4-第三丁基-3-氣苯甲醯氣依類似 於製備中間體3中說明之方法進行反應，得到rei_ (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-氣苯甲醯基)_2_異丁基_4_吡u井· 2-基-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C29H33C1N403S+H)+之計算值：521/523。 MS 實測值(電喷灑）··（μ+Η)+= 521/523。 階段Β :將來自階段Α之消旋物用一 Chiralpak AD管柱及 用庚烷/異丙醇(85 : 15體積/體積)作為洗提液而解離。該第一 個洗提鏡像異構物(鏡像異構物A)及標的化合物，其與消旋物具 有相同的LCMS。 中間體64 2-[N-(3-苯基-苯基)伸甲基胺基]甲基戊酸，第三丁醋
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體丨中购之方細3_苯基·苯㈣ _ 噻唑-2-羧醛而製備。 ’ H NMR (CDC13) · δ 8·35 (s，1H)，8 ⑴ & ih)，7 % 从 ^ w 7.59 (m, 3HX 7.50-7.42 (m, 3H\ 7.37-7.33 (m, 1H)5 3.99 (dd5 1H), -62 - 200302823 at B7 五、發明說明（6i) 1.90-1.76 (叫 2H)，1.66-1.56 (m，1H)，1·47 (s，9H)，0.96 (d，3H)及 0.91 (d，3H)。 中間體65 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(3-苯基-苯基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段 A ·· rel-(2S，4S，5R)_2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(3-苯基-苯 基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯係依類似於中間體2中說明 之方法用中間體64代替中間體1而製備。 MS(C29H35N302+H)+之計算值：458。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 458。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :將來自階段A之酯用4-第三丁基苯曱醯氣依類似 於中間體3中說明之方法醯化而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-u比畊-2-基-5-(3-苯基-苯基) 吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C4〇H47N303+H)+之計算值：618。 MS實測值（電喷灑）··（M+H)+ : 618。 中間體66 rel-(2S，4S，5R)-2-(2-苄氧羰基甲基)·4-(吡畊-2-基)-5·(1，3_ 噻 唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯 -63- 士 AC2EI?吞：*田士闽田古换准 拍从 r Ο 1 Π V 007 /X ^ > A7 B7 200302823 62
五、發明說明 消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體58代替 中間體1而製備。 MS(C25H28isi4〇4S+H)+之計算值：481。 MS實測值(電噴灑)：(M+H)+ = 481 〇 中間體67 ' 氣甲基ϋ比咬 2_乙稀基-5-=
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人於78 C時，將無水溴化鋅（1·6ό克，7.38毫莫耳)加到 一含有Μ基演化即Μ，7·38毫升，7·38毫莫耳）於 (毫升)之/谷液中。於此溫度達1小時後，將混合物 回暖至室溫。1小時後，將四(三苯基膦)鈀⑼(147亳克)及 2_漠I三氣甲基錢（1克，4·42 ί莫耳)加入並將混合物 於50 C時加熱達5·25小時。將混合物用氣化錄溶液 (29毛升)稀釋並用醋酸乙酿（7〇毫升X 2)萃取。將合 併之有機萃㈣於硫義上錢，蒸發並藉餘色層分離 法_管柱，_，用環己燒，接著用環己烧/醋酸乙醋 (95 · 5體積/體積），然後用（9 : i體積/體積)洗提而予以純 化。得到標的化合物° 1H), ^HNMRCCDCU)： 5 8.85 (3, 1HX 7.9〇 (d? 1Η)? 7.46 (d5 6.88 (dd，1H)，6·36 (d，1H)，5·65 (d，1H)。 64* rb I ，准/Y^MC、A d « 枝 ^ 〇 1Λ v 200302823 A7 B7 五、發明說明（63 中間體68 (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(5-三氟甲 基吡啶-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）咐咯啶-2-羧酸，第三丁酯
對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A: (2S，4S,5R)-2-異丁基-4-(5-三氟甲基吡啶_2_基)-5_ (1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯係依類似於中間 體2中說明之方法用中間體67代替2-乙烯基吡畊而製 備。 MS(C22H28F3N302S+H)+之計算值·· 456。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 456。 階段B :標的化合物係依類似於中間體3中說明之方法用 於階段A中說明之化合物代替中間體2而製備。 MS(C33H40F3N3O3S+H)+之計算值·· 616。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 616。 - 中間體69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S，4R，5R)-1-(4-第二丁基苯曱酿基)-2-異丁基-4-(5-三氟i曱 基吡啶-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
對掌性； 以相關之立體化學顯示 士从担口办：*田士闽田古拷推Λ1拍狄/Ό 1 Λ V /X Λ 200302823 A7 B7 五、發明說明（64 ) ' "一 將-含有中間體师u毫克，0.18毫莫耳)之溶液添 ，Na〇H於甲_·1Ν’0·18毫升）之溶液中並將 /合液於至溫置放3天。將溶劑於真空巾移除並將殘質藉由 添加氫氣酸(2Ν，90微升）而中和。將水(5毫升）及二氯甲 烷(5毫升)加入。將含水相再用二氣甲烷(5毫升）萃取，將 有機館份合併，於硫酸納上乾燥，並蒸發。將產物藉製備 14 TLC，用環己烷/醋酸乙酯(4 :〖體積/體積）洗提而予以 純化。將較快餾出之部分用醋酸乙酯萃取得到標的化合 数。立體化學經nOe研究確定。 MS(C33H4〇F3N303S+H)+之計算值·· 616。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 616。 rel (2S，4S，5R)-2-異丁基·4_<σ井基_5_(4_二甲基胺基苯基) 吼洛啶·2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 依類似於中間體1中說明之方法用4-二甲基胺基苯曱 搭代替1，3-噻唑-2-羧醛而製備。 MS(C25H36N402+H)+之計算值：425。 MS實測值（電喷灑）：（m+H)+= 425。 ±MMJ1 2-[Ν-(1，3-噻唑-2-基伸甲基）胺基三苯基甲基 -66- :二盎I 田由换谁·APXTC'Ad拍枝入unv A7 B7 200302823 五 W 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（65) 唑-4-基)-丙酸，第三丁酯
Ph3C 依類似於中間體1中說明之方法用2-胺基-3-(1-三苯 基曱基-111-味嗤-5-基)-丙酸’第三丁g旨氫氣化物代替2-胺 基-4-甲基-戊酸，第三丁酯而製備。 ' lH NMR (CDC13) ： δ 8.20 (s9 1H)? 7.95 (d, 1H)? 7.42 (d? 1H), 7.33 (s? 1H)? 7.28 -7.18 (m, 9H), 7.05 - 6.99 (m, 6H)? 6.51 (s, 1H), 4.37 (dd? 1H)，3.30 (dd，1H)，3.03 (dd，1H)，1.45 (s，9H)。 中間體72 rd-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)-2-(1-三苯 基甲基-1H-咪唑·4-基甲基)-4•吡啡-2-基-5-(1，3_噻唑-2-基） 吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性；_ 以相關之立·體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法用中間體71代替中 間體1而製備。 MS(C5iH52N604+H)+之計算值：846。 MS實測值（電喷灑）··（M+H)+= 846。 -67- 办：&珀士田田古接推Λ λ拍从,〇 1Λ ν 〇(Τ7八勒：、 --* A7 B7 200302823 五、發明說明（66) 中間體73 2-[N-(2-曱基伸丙基)胺基]-4-甲基戊酸，第三丁酯
依類似於中間體46中說明之方法用2-甲基丙醛代替 乙膝而製備。 NMR (CDC13) : δ 7·50 (d, 1H)，3.66 (dd，1H)，2.56-2.41 (nUH)， 1.78-1.61 (m，2H)，1·56-1·45 (s + m，10H)，1.08 (d，6H)，0.92 (d，3H)， 0.84 (d，3H)。 中間體74 代1-(28,48,58)_2-異丁基-4-11比11井-2-基-5-異丙基-11比洛唆-2-羧 酸，第三丁酯
消旋性； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法用1，卜二氮雜二環 [5,4,0]十一-7-烯(DBU)代替三乙胺且用中間體73代替中間 體1而製備。 MS(C2qH33N3〇2+H)+之計算值·· 348。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 348。 中間體75 2-[Ν-(1，3-噻唑-2-基伸甲基）胺基]-4-(甲硫基)-丁酸，第三 丁酯 -68- :二在1 I枝 A7 B7 200302823 五、發明說明（67 )
依類似於中間體1中說明之方法用甲硫基丁胺酸第三 丁酯氫氣化物代替2-胺基-4-甲基-戊酸第三丁酯氫氯化物 而製備。 lR NMR (CDC13) ： δ 8.49 (s? 1H)? 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H)5 4.18 (dd，1H), 2.63 - 2.55 (m，1H)，2.51 — 2.42 (叫 1H), 2·29 - 2·19 (m， 2H)，2.09(s, 3H)，1.47(s，9H)。 中間體76 π1-(28,48,5ΪΙ)-2-(2•(曱硫基）乙基)-4-吡畊-2-基-5-(l，3-噻唑· 2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
〇 消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似於中間體2中說明之方法用中間體75代替中 間體1而製備。 MS(Ci9H26N402S2+H)+之計算值：407。 MS實測值（電喷灑）··（Μ+Η)+= 407。 中間體77 以-(28,411，511)-1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯 -69- 士 口办：*茁士面田女掩淮 Λ/1 拍故 /"Otn V 00^7 \ 200302823 A7 B7 五、發明說明（68 )
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體69中說明之方法用中間體3代替中 間體68而製備。將反應於55°C加熱達5天且藉由製備性 TLC用醋酸乙酯洗提而純化。 MS(C31H40N4O3S+H)+之計算值：549。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)—= 549。 中間體78 4-氰基-2-乙烯基吡啶
NC
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將一含有4-氰基吡啶(5.08克，48.8毫莫耳），過 (二)硫酸銨(22.9克，100毫莫耳），甲醇(75毫升），水(35 毫升）及濃硫酸(2.7毫升）之混合物於62°C加熱達20小 時。將甲醇於真空中移除，接著加入氫氧化-納溶液(2M， 60毫升)及氣仿(70毫升）。將含水相再用氯仿萃取3次， 然後用醋酸乙酯萃取。將有機餾份合併，於硫酸鈉上乾燥 並蒸發。將產物藉矽膠管柱色層分離法用一 Biotage筒90 克），以環己烷/醋酸乙酯（2 : 1體積/體積），然後以（1 ·· 1 體積/體積）洗提而予以純化。得到呈固體之4-氰基-2-羥基 甲基吡啶。 階段B :於一含於來自階段A之4-氰基-2-羥基甲基吡啶· -70- 士 口办：：盎珀 1½ 田田古接進 拍从 / Ο 1 Λ v 00^7 /X ^ Λ 200302823 A7 A7 ---B7 五、發明說明（69) ---- (1·1克，8·2毫莫耳)之無水dms〇〇8毫升）令加入n，队二 環己基碳化二亞胺(5·〇8克，24 6 *莫耳)及碟酸(〇·4克， 4.1毫莫耳）。將混合物於室溫攪拌職。將固體藉過 移除並用乙趟及水清洗。將濾液及洗務液合併，且將= 層分離。將含水層再用乙醚萃取4次，將有機層合併，= 硫酸鎂上乾燥並蒸發。將殘質藉由spE矽膠管柱色層八離 法，用二氣甲烷洗提，然後用氯仿洗提，然锋用二乙醚先 提而予以純化。將適當餾份蒸發得呈一固體之4_氰基咄心 -2-緩駿。 階段C :將一含有4-氰基吡啶-2-羧醛(0.916克，6·93袁莫 耳）’甲基三苯基溴化鱗(2·48克，6·93毫莫耳），碳酸鉀 (1·2克，8.66毫莫耳），ΐ，4-二畤烷(9·5毫升)及水(〇 13毫 升)之混合物於回流中加熱達5小時。將混合物用水(3〇毫 升)及醋酸乙酯（70毫升)稀釋定將有機層分離。將含水相再 用醋酸乙酯（2 X 40毫升）萃取，將有機餾份合併且於硫酸 鎂上乾燥。於移除溶劑之後，將殘質藉矽膠管柱色層分離 法用Biotage筒及用環己烷/醋酸乙酯（7 : 3體積/體積），然 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 後用（1 ·· 1體積/體積)洗提予以純化。得到一呈油狀之样的' 合物° W NMR (CDC13) : δ 8.74 (d，1H)，7·54 (s，1H)，7·38 (d，1H)，6 83 (dd，1Η)，6·33 (d，1Η)，5·64 (d，1Η)。 土間體79 reH2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(4-氰基吡啶-2-基)_5·(丨，3_ 嗜啥 5-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯 · -71- 200302823 五、發明說明（7〇 A7 B7
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用4-氰基-2-乙烯基 吡啶代替2-乙烯基吡畊而製備。 MS(C22H28N402S+H)+之計算值：413。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 413。 中間體80 4-(2-羥基乙基）嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於165°C時將一含有4-曱基嘧啶(10克，106毫莫耳） 及對-甲醛(3克)之混合物於一 50毫升密封壓力容量槽中攪 拌3.5小時。於冷卻後，將乙醚加入並將溶劑蒸發得到一 油。將其藉由石夕膠管柱色層分離法用一 Flashmaster系 統，以二氯甲烷，然後以氯仿，乙醚，及最後以醋酸乙酯 洗提而予以純化。將醋酸乙酯餾份蒸發得到一呈油狀之盪 的4匕合物° 1HNMR(CDCl3):5 9.13(s，lH)，8.64(d，lH)，7.23(d，lH)，4.07 — 4.05 (m，2H)，3·48 (brt，1H)，3.04-3.01 (m，2H)。 中間體81 rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基-4-(嘧啶-4-基)-5-(l，3-噻唑-2-基）吡 咯啶-2-羧酸，第三丁酯 -72- 200302823 A7 B7 五、發明說明 71 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 旋性； 0 N 以相關之立體化學顯示 於〇°C時，將三乙胺（1.02毫升，7.3毫莫耳)及甲烷磺 醯氯(0.57亳升，7.3毫莫耳)添加到一含有4-(2-經基乙基) 喊唆’中間體80(0.605克，4.87毫莫耳）之無水二氯甲烷 (12亳升）中。於此溫度達分鐘後，將混合物予以達到 至溫並攪:拌16小時。將此混合物冷卻至〇°c。將含於無水 THF(12毫升)之中間體1(1 37克，4·85毫莫耳)加入，接著 加入溴化鐘(0.846克，9.74毫莫耳)及三乙胺(1〇2毫升，73毫 莫耳）。於室溫攪拌2天之後，如前中間體2中所述者操作及純 化得到呈一膠之標的化合物。 MS(C2GH28N4〇2S+H)+之計算值：389。 MS實測值（電噴灑）：（Μ+Η)、389。 中間體82 2-[仏(1，3-喧嗤_2_基伸甲基）胺基]冰甲基續醯基_ 丁酸第 三丁酯 [Ηχ . /X SOjMe 依類似於中間體1中說明之方法，用甲硫基丁胺酸石風 第三丁醋代替2-胺基冰甲基、戍酸第三丁醋氮氣化物而製 藤(CDC㈡8.52(s，1H)，M7(d，iH)，748(d，iH)，_ tb la 粒 八 裝丨 訂· 丨線· A7 B7 200302823 五、發明說明（72 1H)，3·17 (dd，2H)，2.95 (s, 3H), 2.51-2.46 (% 2H)，1.47 (s，9H)。 中間體83 r*el-(2S，4S，5R)-2-(2-(曱基磺醯基）乙基)-4-吡畊-2-基-5-(l，3- 噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
MeS02、 消旋性； 以相關之立_化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體82代替 中間體1而製備。 MS(C3〇H38N405S2+H)+之計算值：599。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 599。 中間體84 2_[N-(1，3_噻唑-2-基伸甲基)胺基]-丙胺酸，第三丁酯 〇
依類似於中間體1中說明之方法，用丙胺酸第三丁酯 氫氣化物代替2-胺基-4-曱基-戊酸第三丁酯氫氣化物而製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 備。 NMR(CDC13) : δ 8.5 (d，1H)，7.9 (d，'lH)，7·4 (d，1H)，4·15 (q，1H)， 1.6(s，3H)，1.45(s，9H)。 中間體85 rel-(2S，4S，5R)-2-甲基-4_( 口比 口井-2-基)-5-(l，3_ 喧0坐，5-基）口比洛 啶-2-羧酸，第三丁酯 -74- 200302823 A7 B7 五、發明說明（73 )
十善〇消旋性； 0 N 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體84代替 中間體1而製備。 MS(Ci7H22N4〇2S+H)+之計算值：347。 MS實測值（電喷灑）··（Μ+Η)+= 347。 中間體86 ' 2-[Ν-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基伸甲基)胺基]_丙酸，第三丁酯
依類似於中間體1中說明之方法，用2_苯基-丨，〉噻唑 -4-羧醛代替1，3-噻唑-2-羧醛而製備。 NMR (CDC13) : δ 8.5 (s，1Η)，8·2 (s· 1Η)，8.G (m，3Η)，7·45 (m，3Η)， 4·0 (q，1Η)，1·8 (m，2Η)，1·6 (m，1Η)，1.5 (s，9Η)，0·94 (m，6Η)。 中間體87 ^ rel-(2S，4S，5R)-2-異丁基(吡畊 _2-基)-5-(2-苯基-1，3- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁醋
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體86代替 中間體1而製備。 -75- 士 吞沾田士田撕古换准八肩《从007八粒\ ' A7 B7 200302823 五、發明說明（74 MS(C26H32N402S+H)+之計算值：465。 MS實測值(電噴灑）··（M+H)+= 465。 中間體88 2-[Ν·(1，3-噻唑_4_基伸甲基)胺基]_3_(吡啶-2-基）丙酸，第三 丁酯
唆基）丙酸第三丁酯代替2-胺基-4-甲基-戊酸，第三丁酯而 製備。 NMR (CDC13) ： δ 8.5 (d, 1H), 8.2 (s5 1H)5 7.9 (d? 1H)5 7.5 (t5 1H), 7.4 (d，1H)，7.15 (d，1H)，7·10 (t，1H)，4·6 (q，1H)，3·5 (dd，1H)，3.3 (dd，1H)，1.4(s，9H)。 ’ 中間體89 reM2S，4S，5R)-2-(2-吼务2-基甲基>4七比 _^基>5-(1，3-嗔 嗤-2-基）吡洛咬-2-叛酸，第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 »总消旋性； 飞H Nj 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體8 中間體1且用DBU代替三乙胺而製備。 MS(C22H35N502S+H)+之計算值：424。 MS實測值(電喷灑）：（m+H)+= 424。
200302823 Α7 Β7 五、發明說明（75) 中間體90 4-第三丁基_3_乙基苯甲酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於-78°C時，將一含有正丁基鋰（1·6Μ於己烷，2·67毫 升4.27晕莫耳）之溶液逐滴加至一含有‘第三丁基漠 笨甲酸(500毫克，194毫莫耳)於THF之溶液中，於其間 將溫度維持在低於_7(rc。於4〇分鐘後，將乙基則·55毫 升，19.4毫莫耳）逐滴加入，於其間將溫度維持在低於_65 c於70 C達一小時後，讓混合物達到室溫並攪拌過 仪。將混合物藉由加入飽和氯化銨溶液(3()毫升）而驟冷並 用乙醚(30毫升）萃取。將有機餾份於硫酸鎂上乾燥並蒸 發。藉由相HPLC於-〇18管柱上以含有甲酸(〇1% ) 之水及(Β)含有甲酸(〇·〇5% )之乙腈_水(95 ·· $體積/體積）之 一 ’合劑梯度作為洗提液予以洗提而完成鈍化，並藉由電 噴灑質譜法分析。得到呈固體之標的化合物0 MS(CnH丨8〇2_η；Γ之計算值：2〇5。 MS實測值（電喷麗）：（Μ_Η)-= 205。 ±ΜΛ11 、 4_第三丁基-3-乙氧基苯甲酸
依類似於4_第三丁基甲氧基苯甲酸（有機化學期刊 -77- A7 B7 76 200302823 五、發明說明 (1961)26，1732)中說明之方法，用乙基碘代替甲基蛾而製 備。 MS(C〖3H18〇3-H)-之計算值·· 221。 MS實測值（電喷灑）：（Μ-Η)'= 221。 中間體92
reH2S，4S，5R)_2-異丁基冰啦井_2_基-5-(1，3-嚷唑_2-基}1|比洛 淀_2_羧酸，竿二丁酷之鏡像異構物A
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對掌性； \ ° 以相關之立體化學顯示 將中間體2(7.0克)溶解於庚烷(700毫升）中並將約1〇 毫升之整份注射至一填充有Chiralpac AD固定相之製備性 HPLC管柱(50毫米id)中。每一注射係用5 %體積/體積於 庚烷之乙醇以80毫升/分鐘之速率洗提。將來自每一注射 之產物用UV_可見之偵測器於確實時間以270亳微米之波 長及取自每一鏡像異構物之顧份來分析。於重複注射之 後’將所有含有第二洗提鏡像異構物之餾份合併且於真空 中？备發得到呈固體之標的化合物。此鏡像異構物經LC-MS 確5¾為消旋化合物。中間 2_[N_(1，3-噻唑-4-基伸甲基)胺基]-3-(苯基）丙酸，第三丁酯
-78- i 訂 /Ο 1Λ v 007 八移 A7 B7 200302823 五、發明說明（77 依類似於中間體1中說明之方法，用2-胺基-3_(2-笨 基）丙酸第三丁酯氫氣化物代替2-胺基-4-甲基-戊酸第三丁 酯而製備。 NMR (CDC13) : δ 8.1 (s，1H)，8.2 (s，1H)，7.9 (d，1H)，7.4 (d，1H)， 7·2 (m，5H)，7.10 (t，1H)，4·2 (q，1H)，3·3 (dd，1H)，3·1 (dd，lH)，1·4 (s? 9H) 〇 中間體94 rel-(2S，4S，5R)-2_ 苯基曱基-4-(吡畊-2-基)_5-(l，3-噻唑 I基） 吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 依類似於中間體2中說明之方法，用中間體93代替 中間體1而製備。 MS(C23H26N4〇2S+H)+之計算值：423。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 423。 實例1 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基苯曱醯基峰異丁基_4十比啡_ 2-基)-5-(1，3-嗔峻-2-基)吼洛咬-2-緩酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 將中間體3(88毫克，0.16毫莫耳)溶解於三氣醋酸(5毫升)· -79- 一
:：* I A7 B7 200302823 五、發明說明（78 中。將反應於室溫攪拌達6小時。然後將溶劑於真空中蒸發並 將殘質用二乙醚碾製。將產生的固體藉由過濾法收集並於真空 中乾燥得到標的化合物。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值：493。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 實例2 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4·(5-甲基 -吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）π比咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體5依類似於實例1中說明之方法製 備 MS(C28H34N403S+H)+之計算值·· 507。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 507。 實例3 ** 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡啶-2-基)_5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性；
以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體7依類似於實例1中說明之方法製· -80- I ^4# m- 00^7 A7 B7 200302823 五、發明說明（79 ) 備。 MS(C28H33N303S+H)+之計算值·· 492。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 492。 實例4 rel-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2·異丁基-4-(吡啶- 4- 基)-5-(1,3-噻唑-2·基)吡咯啶-2·羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體9依類似於實例1中說明之方法製 備。質子NMRnOe研究確定立體化學為2S，4R，5R。 MS(C28H33N303S+H)+之計算值：492。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 492。 實例5 rel-(2S，4S,5R)-l-(4_第三丁基苯甲醯基)-2·異丁基-4_(嘧啶- 5- 基)-5-(1，3-嗔0坐-2-基)吼洛淀-2-叛酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體11依類似於實例1中說明之方法製 MS(C27H32N403S+H)+之計算值：493。 -81- 士 办：在田士田如古拷准八Λ/Ι拍从广007 松、 200302823 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 實例6 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(6-甲基 一 η荅u井-2-基)-5-( 1,3-σ塞嗤-2-基)11比略咬-2-竣酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體13依類似於實例1中說明之方法製 ν 備。 MS(C28H34N403S+H)+之計算值：507。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 507。 實例7 rel_(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基）吡咯啶-2-羧酸 消旋性； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體16依類似於奮例1中說明之方法製 備。 MS(C29H34N403S+H)+之計算值：487。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 487。 · -82- 〜 士 口办：备田士田面古换准，广'XTC、Ad拍枝007，乂软、 200302823 A7 B7 五、發明說明（81) 實例8 1^1-(28,48,51〇-1-(3-溴-4-第三丁基苯曱醯基）-2-異丁基-4-(°比°井-2-基)-5-(。比唆-2-基)σ比洛唆-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體17依類似於實例1中說明之方法製 備。 MS(C29H33BrN403+H)+之計算值：565/567。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 565/567。 實例9 rd_(2S，4S，5R)-l-(3_溴-4-第三 丁基苯甲醯基）-2-異丁基_4-(11比。井_2-基)-5-(1，3-喧峻-2-基)11比洛唆-2-魏酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由中間體18依類似於實例1中說明之方法製 備。 MS(C27H31BrN403S+H)+之計算值：571/573。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 571/573。 實例10 代1-(28,48,5!〇小(3-溴-4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-· -83- 士 办：*田士撕田古拷推 疒ΙΙΛν 007 核、 A7 B7 200302823 五、發明說明（82 ) (5-甲基-吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體19依類似於實例1中說明之方法製 備 MS(C28H33BrN403S+H)+之計算值·· 585/586。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 585/587。 實例11 reH2S，4S，5R)_ 1 -(3-溴_4_第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(嗒畊-3-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其係由中間體33依類似於實例1中說明之方法製備。藉由 逆相HPLC於C18管柱上用含(A)含有甲酸(0.1% )之水及(B) 含有甲酸(0.05% )之乙腈-水(95 :'5體積/體積）之二-溶劑梯 度洗提作為洗提液而完成純化，並藉由電喷灑質譜法分 析。如此得到呈固體之標的化合物。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值：493。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 · -84- 八软 200302823 μ Β7 五、發明說明（83 實例12 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡畊 2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸之第二洗提異構物
對掌性； 以相關之立體化學顯示
將rel_(2S，4S，5R)-l-(4·第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(l，3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸(實例1)藉由製 備性HPLC於一 Chiralpak AD色層分離管柱上用含有0.1 %三氟醋酸之庚烷-乙醇(70: 30體積/體積）作為洗提液予 以解離得到個別的鏡像異構物，其維持時間分別為5分鐘 (第一個洗提鏡像異構物）及6分鐘（第二個洗提鏡像異構 物，標的化合物）。第二個洗提鏡像異構物係經由LCMS 確認為說明於實例1中之消旋化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]H NMR (CD3OD) ： δ 8.44 (1Η, s), 8.21 (1H, d), 8.16 (1H, d)，7.54 (1H，d)，7.18 (3H，m)，6.94 (2H，d)，-5.94 (1H，d)， 4.51-4.44 (1H，m)，3.17 (1H，t)，2.41 (lH，dd)，2.31-2.19 (2H，m)，2.12-2.02 (1H，m)，1.13 (9H，s)，1.10 (3H，d)， 1·05 (3H，d)。 ' 實例13
rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4-第三 丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構物 A -85- 士从£ΕΡ办田士胡田女换准拍从007 />w故、 A7 B7 200302823 五、發明說明（84)
對掌性； 以相關之立體化學顯示 標的化i物係由中間體21(鏡像異構物A)依類似於實 例1中說明之方法製備。 MS(C27H3iBrN4〇3S+H)+之計算值：571/573。 MS 實測值(電喷灑）：（M+H)+= 571/573。 實例14 rel-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基·4_(吡讲_ 2-基)-5-(吼唆-2-基)吼洛咬-2-叛酸之鏡像異構物a
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的金合物係由中間體22(鏡像異構物·α)依類似於實 例1中說明之方法製備。 MS(C29H34N403+H)+之計算值：487。 MS實測值(電喷灑）：（Μ+Η)+= 487。 實例15 rel-(2S，4S，5R)-l-(3-溴-4-第三 丁基苯甲醯基)-2_ 異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構物a -86- 200302823 A7 B7 五、發明說明 85
對掌性； 以相關之立體化學顯示 後垃化合物後由中間體23(鏡像異構物A)依類似於實 例1中說明之方法製備。 MS(C29H33BrN403S+H)+之計算值·· 565/567。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+= 565/567。 實例16 代1_(28,48,511)_1-(4-第三丁基苯甲醯基)_2-異丁基冰(吡口井-
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物後由中間體31(鏡像異構物4)依類似於實 例1中說明之方法製備。將其藉由spe(c18)，將樣品放於 水中且用水接著用甲醇洗提而純化。再藉由逆相HPLC於 一 管柱上以（A)含有甲酸(0.1% )之水及（B)含有甲酸 (0.05% )之乙腈-水(95 : 5體積/體積)之二·溶劑梯度作為洗 提液予以洗提而再次完成純化，並將顧份藉由電喷灑質譜 法予以分析。 MS(C3iH34N403S+H)+之計算值：543。 -87-00^7 A7 B7 200302823 五、發明說明（86 ) MS實測值(電喷灑）··（M+H)+= 543。 實例17
i*el-(2S，4S，5R)-l-(3-溴_4_第三 丁基苯甲醯基）-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-苯並噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異 構物A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體30(鏡像異構物A)依類似於實 例1中說明之方法製備。將標的化合物藉由SPE(C18)，將 樣品放於水中且用水接著用甲醇洗提而純化。 MS(C31H33BrN403S+H)+之計算值：621/623。 MS 實測值(電喷灑）：（M+H)+= 621/623。 實例18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
rel-(2S，4S，5R)-1 -(4-第三丁基-3-氯苯甲醯基）-2-異丁基-4-(吼。井-2-基)-5-(1，3-嗟σ坐-2-基）β比略淀-2-魏酸之鏡像異構物 A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 -88- 士把2E 口办田士闽田右换推ΛΖ招从007 /乂衫、 200302823 A7 A7 B7 五、發明說明（87 標的化合物係由中間體25(鏡像異構物A)依類似於實 例1中說明之方法製備。 MS(C27H31C1N403S+H)+之計算值：527/529。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+二 527/529。 實例19
對掌性； 以相關之立體化學顯示
rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構 物A 標的化合物係由中間體27(鏡像異構物A)依類似於實 例1中說明之方法製備。 MS(C28H34N404S+H)+之計算值：523。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+二523。 實例20 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)小(3_溴-4_第三丁基苯甲醯基）_2_異丁基-4_ (吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺之鏡像異構物A‘
對掌性； 以相關之立體化學顯示 於一含有實例15(28.2毫克，〇·〇5毫莫耳)及氣化銨（10 -89- 士 At 祖口 吞：&茁 士田田古括进 Λ/f 拍狄 ^ Ο 1 A V 00^7 /X Λ 200302823 A7 ____ B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（88) 毫克’ 0·19宅莫耳)於DMF(1毫升)之溶液中加入二異丙基 乙基胺(20微升，（ku毫莫耳）及hATU(0-(7-氮雜笨並三 唾_1·基)-N，N，N，，N，-四曱基鏘六氟磷酸鹽）(25毫克，〇〇7 毫莫耳）。將產生的溶液於室溫之氮氣中攪拌過夜。反應 不完全，因此將更多的氣化銨（1〇毫克，0.19毫莫耳）， DIPEA(20微升，〇·ΐΐ毫莫耳)及HAtu(25毫克，0·07毫 莫耳)加入並將混合物於氮氣中再攪拌24小時。將溶劑於 真空中蒸發並將產物藉由製備性TLC，用醋酸乙_洗提予 以純化而得到標的化合物。 'H NMR (CDC13) ： δ 10.19 (1Η, brs)? 8.46 (1H? d)? 8.27- 8·24 (2H，m)，8·10 (1H，d)，7·17 (1H，d)，7·12-7·01 (2H，m)， 6·88 (1H，m)，6·80 (1H，m)，6.00 (1H，d)，5.46 (1H，brs)， 5·34 (1H，d)，4·45-4·34 (1H，m)，3.31 (ih，t)，2.56-2.48 (2H，m)，2·42 (1H，dd)，2·12-1·99 (1H，m)，L37 (9H，s)， 1·19 (3H，d)，1·15 (3H，d)。 實例21 rel-(2S，4S，5R)-1 -(3-溴-4-第三丁基苯甲酿基異丁基冬 (5-曱基-11比11井-2-基)-5-(1，3-喧吐-2-基）'1比17各唆-2-緩酸之鏡像 異構物A κι ,
對掌性； 以相關之立體化學顯示 標的也金物係由中間體2〇(鏡像異構物A)依類似於實 -90- - 士 洛：*田士阳面古接进Λ4棋枝广ΟΙΠν 007 /\搞、 200302823 五、發明說明（89 ) 例1中說明之方法製備。 MS(C28H33Bi*N403S+H)+之計算值：585/587。 MS 實測值(電喷灑）：（M+H)+= 585/587。 實例22 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基-4-(唼喏 啉-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性；
以相關之立體化學顯示 其係由中間體35依類似於實例1中說明之方法製 備。藉由逆相HPLC於一 C18管柱上以(A)含有甲酸(0.1% ) 之水及(B)含有甲酸(0.05% )之乙腈-水(95 : 5體積/體積）之 二-溶劑梯度作為洗提液予以洗提而完成純化，並藉由電 喷灑質譜法分析餾份。得到呈固體之標的化合物。 MS(C3iH34N403S+H)+之計算值：543。 ’ MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 543。 - 實例23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4•第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基_4-(4-三氟
A7 200302823 B7 _ 五、發明說明（90 ) 標的化合物係由中間體37依類似於實例1中說明之 方法製備。 MS(C29H32F3N303S+H)+之計算值·· 560。 MS實測值(電喷灑）··（M+H)+= 560。 實例24 π1-(28,48,5ΪΙ)-1-(4-第三丁基-3-甲基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）口比咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體38依類似於實例1中說明之 方法製備。藉由逆相HPLC於一 C18管柱上以(Α)含有曱酸 (0.1% )之水及(B)含有曱酸(0.05% )之乙腈-水(95 : 5體積/ 體積）之二-溶劑梯度作為洗提液予以洗提而完成純化，並 藉由電喷灑質譜法分析餾份。 MS(C28H34N403S+H)+之計算值：507。 ” MS實測值（電喷灑）：（M+H)+= 507。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例25
rel-(2S，4S，5R)-1 -(3->臭-4-第三 丁基苯甲酸基)-2-異丁基-4-(11 比 畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧醯胺之鏡像異構物A
對掌性；
以相關之立體化學顯示 -92- 200302823 A7 B7 五、發明說明（91) 整避化合物係兩中問體13依類似於實例20中說明之 方法製備。 MS(C27H32BrN5〇2S+H)+之計算值：570/572。 MS 實測值（電噴灑）··（m+h)+= 570/572。 實例26
rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_異丁基 -4-(吼畊-2-基)-5-(吡啶_2_基)吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構物A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體15與4-第三丁基苯甲醯氣依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基異丁基-4-吡畊-2-基-5-(吡 啶-2-基)吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯。 MS(C34H44N404+H)+之計算值：573。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 573。 - 階段B :將來自階段a之消旋物於一 chiralpak AD色層分 離管柱上用庚烷·異丙醇(9〇 ·· 1〇體積/體積)作為洗提液而進行 製備性HPLC解離。將含有第二個洗提組成份之餾份蒸發得到 一呈泡沫狀之標f j化合物〇 MS(C30H36N4O4+H)+之計算值：517 〇 MS實測值(電喷灑）：（m+H)+= 517。 實例27 -93- ' ：ζύ, I ^ Α/Ι A7 B7 200302823 五、發明說明（92 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊 2-基)-5-(2-氯-1,3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸
α消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段Α:將中間體41與4-第三丁基苯甲醯氯依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲酿基)-2-異丁基-4-°比ϋ井-2-基-5-(2_氯-1，3-喧|1坐 -5·基）σ比洛咬-2-魏酸’第三丁自旨。 MS(C31H39C1N403+H)+之計算值：583/585。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+= 583/585。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法去保護，得到一呈固體之標的化合物。 MS(C27H31C1N403S+H)+之計算值：527/529。 MS 實測值(電喷灑）：（M+H)+= 527/529。 實例28 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
i*d-(2S，4S，5R)_ 1-(4-第三丁基-3-氯苯曱醯基）-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構物A
對掌性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體63依類似於實例1中說明之方法以· -94- A7 B7 200302823 五、發明說明（93 一固體製備。 MS(C29H33C1N403+H)+之計算值：521/523。 MS 實測值（電喷灑）··（M+H)+ = 521/523。 實例29 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4 - (σ比11 井-2-基)-5-(2-氣-1，3-嗔σ坐-5-基)11比洛淀-2-緩酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體41與4-第三丁基-3-甲氧基-苯曱醯氣依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-GS/SJRO-H^ 第 三丁基-3_ 甲 氧基苯 甲醯基 )-2_ 異丁基-4-吡畊-2-基-5-(2-氯-1，3-噻唑-5-基）吡洛咬-2-魏酸，第三丁 酯。 MS(C31H39C1N403+H)+之計算值：583/585。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 583/585。-階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C28H33C1N404S+H)+之計算值·· 557/559。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 557/559。 實例30 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基-4-(6-甲基 -σ比σ井-2-基)-5-( 1，3-嗔嗤-2-基)吼洛咬-2-竣酸 -95- I v 007 /.V^ A7 B7 200302823 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（94)
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體43與4-第三丁基苯甲醯氣依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S,5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(6-甲基-吡啡-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 563。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C28H34N403S+H)+之計算值：507。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 507。 實例31 代1-(28,48,5尺)小(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸 -
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體45與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基各甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-· -96- 士 奋：杰田士细朗女祕淮Λ/Ι拍从007 松、 A7 B7 200302823 五、發明說明（95 ) 吡畊-2-基-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C35H45N304+H)+之計算值：572。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 572。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C31H37N304+H)+之計算值：516。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 516。 實例32 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡。井-2-基)-5-苯基-吼p各淀-2-魏酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體45與4_第三丁基-3-苯曱醯氯依類似於 中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-1 -(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-吡啩-2二基-5 -苯基-吡 咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(C34H43N303+H)+之計算值：542。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 542。 階段B:將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C3〇H35N303+H)+之計算值：486。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 486。 -97- 士 焓：盎茁 士節撕念 4麥淮 Λ/Ι 招 k /ΟΙΛν 007 /乂软、 200302823 A7 B7 五、發明說明（96 ) 實例33 i*el-(2S，4S，5S)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-曱基-吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體47與4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S,4S，5S)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯曱醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-甲基-吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C30H43N3O4+H)+之計算值：510。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 510。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C26H35N304+H)+之計算值：454。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 454。 - 實例34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rd-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基各甲氧基苯曱醯基)-2_異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶-3-基）吡咯啶-2-羧酸，三氟醋酸酯
消旋性； 以相關之立體化學顯示 -98- A7 B7 200302823 五、發明說明（97 階段A ··將中間體49與4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S,4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-口比11井-2-基-5-(吼唆-3-基）吼洛淀-2-叛酸，第三丁醋。 MS(C34H44N404+H)+之計算值：573。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 573。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用丁？八依_似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C30H36N4O4+H)+之計算值：517。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ 517。 實例35 rel-(2S,4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吼σ井-2-基)-5-(喧吩-2·基)。比洛咬-2-魏酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體51與4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第 三丁基-3_曱 氧基苯 甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(噻吩-2-基)吡洛啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C33H43N304+H)+之計算值：578。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 578。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1’ -99- 士 吞：*田士03撕由换准 «狄 Ο 1 Λ ΛΛ /X ^ \ 200302823 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（98) 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C29H35N304+H)+之計算值：522。 MS實測值（電喷灑）··（M+H)+ 522。 實例36 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡啡-2·基)-5-(1,3-噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體53與4-第三丁基苯甲醯氯依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(l，3-噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C3iH40N4O3+H)+之計算值：549。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 549。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值·· 493。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+= 493。 實例37 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯基)·2-異丁基 -4-(11比11井-2-基)-5_(2-二曱基胺基-1，3-嗔17坐_4-基)吼洛咬-2-緩 酸 -100- 士亦：在茁士田田它换推 r Ο 1 Π v 007 /.V ^、 200302823 五、發明說明（99 ) A7 B7
以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體56與4-第三丁基-3-曱氧基苯曱醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到Γel-(2S，4S，5R)-l-(4•第 三丁基-3- 甲 氧基苯 甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基）-5-(2-二曱基胺基-1,3-噻唑-4-基）吡咯啶-2-羧 酸，第三丁酯。 MS(C34H47N504S+H)+之計算值：622。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 622。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C30H39N5O4S+H)+之計算值：566。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 566。 實例38 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲鹼基)-2-異丁基 -4-(吼口井-2-基)-5-(喧唾-4-基)吼洛淀-2-魏酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A ··將中間體53與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯氣依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel- -101- 推 Λ Z 掊 007 /乂 i 200302823 Α7 Β7 五、發明說明（100) (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(噻唑-4-基)吼咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C32H42N404S+H)+之計算值：579。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 579。 階段B ··將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C28H34N404S+H)+之計算值：523。 、 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 523。 實例39 代1-(28,48,51〇-1-(4_第三丁基苯曱醯基)_2-異丁基_4_(吡畊-2-基)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酸三氟醋酸鹽
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體49與4·第三丁基苯甲醯氯依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，而得到rel--(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(噻唑-4-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C33H42N403+H)+之計算值·· 543。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 543。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C29H34N403+H)+之計算值：487。 -102- A7 B7 200302823 五、發明說明（101 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 487。 實例40 reH：2S，4S’5R) 1-(4_第二丁基_3_甲氧基苯甲醯基)_2七比唆_ 2-基甲基Η-(吼衫基)邻，3+坐_2-基)十各咬錢酸
〇Me 消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A ··將中間體89盘4-篦一 丁甘。m "祕 /、弟二丁基_3_甲氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到‘ (2S，4S，卵·(4·第三丁基_氧基苯甲醢基峰(㈣·^基 甲基)-4柳井-2-基)_5_(1，3_嗔唾_2_基)♦ 各咬冬紐，第三 丁酯。 MS(C34H39N5〇4S+H)+之計算值：614。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 614。 P白段B ·將來自& a之第三了㈣TFA依類似於實例i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中說明之方法料去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C30H31N5O4S+H)+之計算值：558。 MS實測值（電喷灑）：（m+h)+ = 558。 實例41 代1-(28,48,51〇-1-(4-第三丁基士甲氧基苯曱醯基)_2供曱 基胺基羰基甲基)-4-(吡畊_2_基)_5_(1，3_噻唑1基）吡咯啶_2· 羧酸 , -103« ：lift I -5ft λ Λ ^ 〇 1Λ V 007 /X jfeS； 200302823 A7 B7 五、發明說明（ι〇0
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體62依類似於實例1中說明之方法以 一固體製備。 MS(C27H31N505S+H)+之計算值：538。 · MS實測值（電噴灑）：（M+H)+ = 538。 實例42 α1-(28,48,5ΪΙ)-1_(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)-2-(胺基 魏基甲基井-2-基)-5_(1，3-喧嗤·2-基)吼洛淀·2-緩酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由中間體61依類似於實例1中說明之方法以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一固體製備。 MS(C26H29N505S+H)+之計算值：'524。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 524。 實例43 rel-(2S，4S，5R)-1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(3-苯基苯基)吡咯啶-2-羧酸 -104- ::在I 淮" 200302823 五、發明說明（103)
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體65與4-第三丁基苯甲醯氯依照類似於 中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S,5R)-1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(3 -苯基 苯基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C40H47N3O3+H)+之計算值：618。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 618。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C36H39N303+H)+之計算值：562。 MS實測值（電噴灑）：（M+H)+ = 562。 實例44 (2S，4S，5R)_1_(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)_2_異丁基_4_ (11比口井-2-基)-5-(1，3-喧峻-2-基）11比嘻淀_2-魏酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對掌性； 以相關之立體化學顯示 標的化合物係由實例19依類似於實例20中說明之方 法製備。 MS(C28H35N503S+H)+之計算值：522。 -105- 士从2EP亦：在珀士撕撕古掩淮Λ4掊从007 衫、 200302823 A7
MS實測值（電嘴灑）：（M+H)+ = 522。 實例45 氟甲 (2S，4R，5R)小(4_第三丁基苯甲醯基)_2•異丁基邻' 基錢-2-基)士(1，3+坐基㈣洛^緩酸
對掌性； 以相關之立體化學顯示 係由中間體69依類似於實例1中說明 方法製備。 ms(c29h32f3n3〇3S+h)+之計算值：56〇。 MS實測值(電噴灑）：（Μ+ΗΓ = 560。 實例46 ‘⑽瓜坤七⑷第三丁基苯甲醯基)·2·異丁基-4_(制 gym坐·5·基)吼洛咬冬叛酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 消旋性；-以相關之立體化學顯示 將j有實例27(40毫克，0.076毫莫耳)及1〇%坡鈀木炭 化片彳(40宅克)於乙醇(5毫升)之混合物於$天期間予以氫化。 催化劑藉由财法移除並用乙醇清洗。將溶継發移除之後 將遂迪也金抱藉由逆相HPLC於一 Ci8管柱上以(Α)含有 酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸(〇 〇5% )之乙腈-水(95 : 5體; -106-
Fa ttr ea oa 200302823 五、發明說明（1〇5) /體積）之二-溶劑梯度作為洗提液予以洗提而予以純化，並 將餾份藉由電喷灑質譜法予以分析。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值：493。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 實例47 ^1-(28,48,511)-1-(4-第三丁基_3-甲氧基苯甲醯基)_2-異丁基 -4-(吡啡-2-基)-5-(4-二甲基胺基苯基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體70與4-第三丁基-3-甲氧基苯曱醯氣依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-QS/SJR)小(4- 第 三丁基-3- 甲 氧基苯 甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(4-二曱基胺基苯基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁 酯。 MS(C37H5〇N404+H)+之計算值：615。 - MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 615。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C33H42N404+H)+之計算值：559。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 559。 實例48 rel-(2S，4S，5R)-1 -(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-· -107- 士 口 办：* 茁士 闽撕令 推 ΛΖ «狄007 ✓乂 软、 200302823 Α7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1〇6) 2-基)-5-(4-二甲基胺基苯基)吡咯啶-2-羧酸
3 N_ 消旋性； g^NMe2以相關之立體化學顯示 階段A:將中間體70與4-第三丁基苯甲醯氣依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(4-二甲基 胺基苯基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C36H48N403+H)+之計算值：585。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 585。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，而得到呈固體之標的化合物。 MS(C32H40N4O3+H)+之計算值·· 529。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+二529。 實例49 rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(1Η-咪 唑-4-基甲基)-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧 酸 u
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體72與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯氯依· -108 - 士从21_口办：*田士闽田由4香淮拍从疒ΟΙΛν 007 /乂软、 200302823 μ Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •發明說明（1〇7 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基）-2-(1Η-1-三 苯基甲基-咪唑-4-基-曱基)_4-吡畊-2-基-5-(1,3-噻唑-2-基)吡 咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C5iH52N604S+H)+之計算值：845。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 845。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依肖員似於實例1 中說明之方法予以去保護。藉由逆相HPLC於一 C18管柱 上以（A)含有甲酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸(0.05% )之乙腈 -水(95 : 5體積/體積）之二溶劑梯度作為洗提液予以洗提 而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法予以分析。得到 呈固體之標的化合物。 MS(C28H30N6O4S+H)+之計算值·· 547。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 547。 實例50 rd-(2S，4S，5S)-l-(4-第三丁基_3_甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(ϋ比ϋ井-2-基）-5-異丙基-口比洛淀-2-叛酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體74與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5S)-l-(4-第 三丁基-3-甲 氧基苯 甲醯基 )-2-異丁基-4- -109- 200302823 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 吡畊-2-基-5-異丙基-吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C32H47N3〇4+H)+之計算值：538。 MS實測值(電噴灑）：（M+H)+ = 538。 階段B :將來自階段a之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。藉由逆相HPLC於一 C1S管柱 上以（A)含有甲酸(〇1% )之水及(B)含有甲酸(〇·〇5% )之乙腈 -水(95 : 5體積/體積）之二-溶劑梯度作為洗枵液予以洗提 而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法予以分析。得到 呈固體之藍的化合物。 MS(C28H39N3〇4+H)+之計算值：482。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 482。 實例51 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_甲氧基苯甲醯基)-2-(2-甲硫 基）乙基Μ-(π比畊1基)噻唑_5_基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ白段A ·將中間體76與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲酿亂依^ 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1- (2S，4S，5R)-i_(4_第三丁基_3_甲氧基苯甲醯基卜2-(2-(甲硫基) 乙基>4-吡畊_2_基_5_(1，3_噻唑基）吡咯啶羧酸，第三 丁酯。 ((：31Η4()Ν4〇482+Η)+之計算值：597。 ’ -110- 5ft^XTC\A/1 W故1 Λ v 八粒入 A7 B7 200302823 五、發明說明（l〇9 ) MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 597。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。藉由逆相HPLC於一 C18管柱 上以（A)含有甲酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸(0.05% )之乙腈 -水(95 ·· 5體積/體積）之二-溶劑梯度作為洗提液予以洗提 而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法予以分析。得到 呈固體之標的化合物。 、 MS(C27H32N404S2+H)+之計算值：541。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 541。 實例52 rd-(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)_5-(1，3-喧吐-2-基比洛咬-2-緩酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係由中間體77依類似於實例1中說明之 方法以一固體製備。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值：493。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 實例53 rel-(2S，4S，5R)-l-(4·第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸 -111- 士 口办：*田士胡田由掩淮/Y^KTC、Λ4招从007 /V杉、 200302823 Α7 _ _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（no) 消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體41與4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到re^ (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基_4_ 吡畊-2-基-5-(2-氣-1，3-噻唑-5-基）批咯啶-2-羧酸，第三丁 酯。 MS(C32H41C1N404S+H)+之計算值：613/615。 MS 實測值（電喷灑）：（M+h)+ = 613/615。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例j 中說明之方法予以去保護。藉由逆相HPLC於一 Cm管柱 上以(A)含有甲酸(〇·ι% )之水及(B)含有甲酸(〇 〇5% )之乙腈 -水(95 : 5體積/體積）之二_溶劑梯度作為洗提液予以洗提 而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法子以分析。得 呈固體之標的化合物〇 _ 牙 MS(C28H33C1N404S+H)+之計算值：557/559。 MS 實測值（電噴灑）：（m+jj)+ = 557/559。 階段c ··將來自階段A之酸依類似於實例46中說明之方 法予以氫化。藉由逆相HPLC於一 C1S管柱上以(A)含有曱 酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸(0·05% )之乙腈_水(95 : $ *3^積 /體積）之一_>谷劑梯度作為洗提液予以洗提而完成純化，並 將餾份藉由電噴灑質譜法予以分析。得到呈固體之^^
I I I I I I I I I 4 訂
-112- 200302823 A7 B7 五、發明說明（⑴ 合物〇 MS(C28H34N4〇4S+H)+之計算值：523。 MS實測值（電喷灑）：（m+h)+ = 523。 實例54 rel-(2S，4S，5R)_l_(4_第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(4-氰基 吡啶-2·基)-5-(1，3_噻唑_5_基）吡咯啶-2-羧酸
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消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體79與4-第三丁基苯甲醯氣依類似於中 間體3中說明之方法進行反應，而得到rei-(2S，4S，5R)-l_ (4-第三丁基苯曱醯基)_2-異丁基-4兴冬氰基吡啶-2_基>5· (1，3-噻唑-5_基）吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯。 MS(C33H40N4O3S+H)+之計算值：573。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 573。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依读員似於實例t 中#明之方法予以去保護。藉由逆相hplc於一 c18管柱 上以(A)含有甲酸(0.1% )之水及(B)含有甲酸(0.05% )之乙赌 -水(95 : 5體積/體積）之二_溶劑梯度作為洗提液予以洗提 而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法予以分析。得到 呈固體之標的化合物〇 MS(C29H32N4〇3S+H)+之計算值：517。 MS實測值（電喷灑= 517。 -113- 200302823 A7 B7 五、發明說明 112 實例55 reH：2S，4R，5R)-i_(4_第三丁基苯甲醯基>2-異丁基_4-(嘧啶-4-基）5-(1，3-π塞吐各淀_2_魏酸 Η〇\、'、'
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體81與4-第三丁基苯甲醯氯依類似於中 間體3中6兒明之方法進行反應，而得到代1-(28,4化，5化)_1_ (4第一丁基苯甲醯基)_2•異丁基_4_(嘧啶_4_基)_5_(1，〕_噻唑_ 5-基）吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯。 MSiCMH^NAS+Hr之計算值·· 549。 MS實測值（電喷灑）··（M+H)+ = 549。 階段B :將來自階段a之第三丁醋用τρΑ依類•条 中5兑明之方法予以去保護。籍由逆相HpLC於〜$汽例1 ABZ加成管柱上以45-50%之乙腈/水之梯度作為洗=Pele〇 以洗提而完成純化，並將餾份藉由電喷灑質譜法^液予 析。將第二洗提組成份收集並由n0e研究確定為押予以分 些_，以固體分離出來。該第一個洗提組成份為 構體(實例56)。 向異 ms(c27h32n4o3s+h)+之計算值·· 493。 MS實測值(電喷灑）··（M+H)+ = 493。 實例56 1^1-(28,48,511)-1-(4-第三丁基笨甲醯基卜2-異丁基4 裝 訂 .114- ::备1 A7 B7 200302823
五、發明說明（1U 4-基)-5-(1,3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 收集來自實例55階段B之第一個洗提組成份並藉由 nOe研究確定為標的化合物，其以固體分離出來。 MS(C27H32N403S+H)+之計算值·· 493。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 493。 實例57 rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯基)-2-(2-曱基 績酿基）乙基)-4-吼井-2-基-5-(1,3-喧β坐-2-基)σ比洛唆-2-緩酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體83與4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯氯依 類似於中間體3中說明之方法進行反應 '，而得到代1-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2_(2-(甲基磺 酿基）乙基)-4-吼ϋ井-2-基-5-(4-二甲基胺基苯基）11比略唆-2-魏 酸，第三丁酯。 MS(C31H40N4O6S2+H)+之計算值：629。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 629。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 -115- m a λ I ν八衫 200302823 at B7 五、發明說明（m) 中說明之方法予以去保謹而得到呈固體之標的化合物_。 MS(C27H32N406S2+H)+之計算值：573。 MS實測值（電喷灑）：（Μ+Η)+ = 573。 實例58 rel-(2S，4R,5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-5-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構 物 、
對掌性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體27用甲醇之氫氧化鈉依類似於中間體 77中說明之方法於C4位置予以差向異構化。藉製備性 TLC用環己烷/醋酸乙酯（1 : 1，體積/體積）洗提進行純 化，而得到一呈固體之rel_(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲 乳基笨甲酿基)-2-異丁基-4-(^σ井-2-基)-5-( 1，3"^σ坐-2-基)11比 咯啶-2-羧酸，第三丁酯之鏡像異構物。 MS(C32H42N404S+H)+之計算值：579。 MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 579。 階段B ··將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護，得到呈固體之標的化合物。 MS(C28H34N404S+H)+之計算值：523。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 523。 -116· 200302823 A7 B7 五、發明說明（115) 實例59 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3_噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構物
對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體92與4-第三丁基_3_曱基苯甲醯氣依類 似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1-(2S，4S，5R)_H4-第三丁基-3-曱基苯甲醯基)-2-異丁基-4_(吡 °井-2-基)-5~(1，3-嗔嗤-2-基）咐洛咬-2-竣酸，第三丁 S旨之鏡 像異構物A。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 563。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。將化合物藉由Si>E(C18)用水接 著用乙腈洗提予以純化而得到呈固體之標的化合物。 MS(C28H34N403S+H)+之計算值：507。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 507。 實例60 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-4-(口比口井-2-基)-5-(1，3-嗔吐-5-基)11比洛唆-2-竣酸 -117- 200302823 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OMe •發明說明 對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A:將中間體85與4-第三丁基各甲氧基笨甲醯氣依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到^^一 (28,48,5幻小(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基峰甲基_4七比 畊基)·5_(1，3_噻唑基)吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯。 MS(C29H36N404S+H)+之計算值：537。 MS實測值(電喷灑）··（Μ+Η)+ = 537。 階段Β ·將來自階段Α之第三丁酯用TFA依類似於實例i 中说明之方法予以去保護而得到呈固體之標的化奋物。 ms(c25h28n4o4s+h)+之計算值：48卜 - MS實測值(電喷灑）：（M+H)+ = 481。 實例61 rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基-3-氯苯甲醯基)_孓甲基_4_(吡 °井-4-基)-5-(1，3-嗟峻-5-基)吼洛唆_2-羧酸 _
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體85與4-第三丁基-3-氣苯甲醯氯依類似 於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1- (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基各氣笨甲醯基)_2·甲基_4_(吡畊-· -118- · 1 -m.in-KJQ\AA r ΟΙΛ v 00*7 200302823 A7 B7 五、發明說明（1Π) 4-基)-5-(l，3-噻唑-5-基)吼咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C28H33C1N403S+H)+之計算值：541/543。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 541/543。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護而得到呈固體之標的化合物。 MS(C24H25C1N403S+H)+之計算值：485/487。 MS 實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 485/487。 · 實例62 (2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(ϋ比u井-2-基)-5-(n比咬-2_基)^比略淀-2-叛酸’納鹽
消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將來自實例26階段A之rd-(2S，4S，5R)-l-(4-第三 丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2-基-5-(吡啶-2-基）吡咯啶·2-羧酸，第三丁酯用甲醇之氫氧化鈉依類似於 中間體77中說明之方法於C4位置予以差向異構化。將反 應於55°C時加熱達8天。於將有機相萃取並蒸發之後，不 需要再純化，因此得到一呈固體之(2S，4R，5R)-l-(4-第三丁 基_3_曱氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡啡-2-基)-5-(吡啶-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C34H43N404+H)+之計算值：573。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 573。 -119- 200302823 Α7 Β7 發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。於真空中移除TFA之後，將 殘質溶解於THF(6毫升）中並用氫氧化鈉溶液(0.1N，1.9 毫升）處理。將THF於真空中移除，將殘質溶解於水中並 凍乾得到呈固體之標的化合物。 MS(C30H35N4O4+H)+之計算值：517。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 517。 、 實例63 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲基苯甲醯基)-2-異丁基-4_ (吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-4-基）吡咯啶-2-羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體53與4-第三丁基-3-甲基苯甲醯氯依類 似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到代1-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_甲基苯曱醯基)-2-異丁基-4-吡 畊-2-基-5-(l，3-噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯。 MS(C32H42N403S+H)+之計算值：563。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 563。 階段B ··將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。將化合物藉由SPE(C18)用水接 著用乙腈洗提予以純化而得到一呈固體之標的化合物。 MS(C28H34N403S+H)+之計算值：507。 -120- 士 洛：*珀士胡£«1 古接进Λ 肩 社〆。1 Λ V/乂 衫、 200302823 A7 B7 五、發明說明（U9) MS實測值（電噴灑）··（m+h)+ = 507。 實例64 代1-(28,48,511>4-(4-第三丁基苯曱醯基)_2-異丁基_4-(吡畊· 2_基)-5-(2-苯基-i，3-噻唑_4-基)吡咯啶-2_羧酸
消旋性； 以相關之立體化學顯示 階段A:將中間體86肖4_第三丁基苯甲醯氯依類似於中 間體3中$尤明之方法進行反應，而得到地供瓜叫小 (4-第二丁基笨甲醯基）_2_異丁基·4•吡畊_2_基_5_(2_苯基_ 1，3-噻唑-4-基)吡咯啶_2_羧酸，第三丁酯。 MS(C37H44N4〇3S+H)+之計算值：625。 MS實測值(電喷灑）··（M+H)+ = 625。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例J 中說明之方法予以去保護並藉由逆相hplc予以純化得到 g固體之標的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(C33H36N403S+H)+之計算值：569。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 569。 實例 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-乙基苯甲醯基)-2-異丁基_4 (吡4-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶羧酸之鏡像異構物
A -121-
200302823 A7 B7 五、發明說明（l2〇
對掌性； 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體92與4-第三丁基-3-乙基苯甲醯氣（由4-第三丁基_3_乙基苯甲酸，中間體90製備)依類似於中間體 3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第 三丁基-3-乙基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡_-2-基-5-(l，3-噻唑 -2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯之鏡像異構物A。 MS(C33H44N403S+H)+之計算值：577。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 577。 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護。 MS(C29H36N403S+H)+之計算值：521。 MS實測值（電喷灑）··（M+H)+ = 521。 實例66 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,0
r*el-(2S,4S，5R)-；K4_第三丁基-3-乙氧基苯甲醯基)-2-異丁基 -4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸之鏡像異構 物A 對掌性；
OEt 以相關之立體化學顯示 階段A :將中間體92與4-第三丁基-3-乙基笨甲醯氣（由4-· 122- -iifc 1 1 Π v 00^7 八软 A7 B7 200302823 五、發明說明（m 第三丁基-3-乙氧基苯甲酸，中間體91製備）依類似於中間 體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-乙氧基苯甲醯基)-2-異丁基-4-吡畊-2·基-5·(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸，第三丁酯之鏡像異構物Α。 MS(C33H44N404S+H)+之計算值：593。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 593。 階段B ··將來自階段A之第三丁酯用TFA依-似於實例1 中說明之方法予以去保護而得到呈固體之標的化合物。 MS(C29H36N404S+H)+之計算值：537。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 537。 實例67 rel-(2S，4S，5R)-1 -(4·第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(苯基 甲基)-4_(吼〇井-2-基)-5_(1，3-σ塞峻-2-基)σ比洛唆-2-敌酸
OMe 消旋性； 以相關之立體化學顯示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段A :將中間體94與4-第三丁基-3-甲氧基苯曱醯氣依 類似於中間體3中說明之方法進行反應，而得到rel-(2S，4S，5R)-1-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲酿基)-2-(苯基甲 基)-4-吼u井-2-基-5-(1，3-σ塞嗅-2-基）σ比略唆-2-叛酸，第三丁 酉旨。 MS(C35H40N4O4S+H)+之計算值：613 〇 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 613。 -123-
i^.myKJQ\AA 200302823 A7 B7 五、發明說明（122) 階段B :將來自階段A之第三丁酯用TFA依類似於實例1 中說明之方法予以去保護而得到呈固體之標的化合物。 MS(C3iH32N404S+H)+之計算值：557。 MS實測值（電喷灑）：（M+H)+ = 557。 根據本發明之化合物可以任何方便的方式調配以給 藥，且因此本發明亦於其範圍中包括用於治療之製藥組 成物，其包括式（I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑 合物並摻合一個或多個生理上可接受的稀釋劑或載體。 本發明之化合物可藉由不同的途徑給藥，包括經由 靜脈，腹膜内，皮下，肌肉内，口服，局部，皮膚，或 黏膜給藥。於全身性給藥時，以口服給藥較佳。於口服 給藥時，例如，化合物可調配成習用之口服劑量型式， 例如，膠囊，錠劑及液態製劑，例如，糖漿，酏劑及濃 縮滴劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 替代的，亦可使用注射（非經腸胃給藥），例如，經 肌肉内，靜脈，腹膜内及皮下給藥。於注射時，本發明 之化合物係調配成液態溶液，宜為於生理上可接受的缓 衝液或溶液中，例如，於食鹽水溶液，漢克溶液(Hank’s solution)，林格溶液（Ringer’s solution)中。此外，該化合 物可以固態型式調配且於使用之前立即再溶解或懸浮。 亦可製備凍乾型式。 全身性給藥亦可藉由經黏膜或經皮方式。於經黏膜 或經皮給藥時，係於製劑中使用適用於通過障壁之通透 物。此等通透物為通常已知於技藝中者，且包括，例如 -124- 200302823 A7 B7 123 五、發明說明 於經黏膜給藥之膽汁鹽及褐黴酸衍生物。此外，可使用 清潔劑來幫助通透。經黏膜給藥，例如，可經由鼻用喷 劑，直腸栓劑，或陰道拴劑。 於局部給藥時，本發明之化合物可如同通常已知於 技藝中者調配成油膏，軟膏，凝膠，或乳膏。 各種化合物之給藥劑量可考量例如化合物（IC%)勢 月&，（EC5〇)效能，及（化合物之）生物半生期，患者之年 齡，大小及體重，以及伴隨患者之疾病或障礙之因子而 藉由標準過程確定。此等及其他被考量之因子的重要性 為那些通常精於此方面技藝者所已知。 給藥量亦根據給藥途徑及經口生物利用程度來定。 例如，於具低經口生物利用度之化合物時，可給藥以相 對較高的劑量。經口給藥為本發明之化合物的較佳給藥 方式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該組成物宜為單位劑量型式。於經口施用時，例 如，可給藥以錠劑，或膠囊，於經鼻施角時，可給藥以 經計量之氣溶膠劑量，於經皮施用時，可給藥以局部配 劑或貼布，且於經黏膜輸送時，可給藥以頰貼布。於每 一情形中，劑量為使得患者給學以單一劑量。 每一經口給藥之劑量單位中適當的含有，以游離鹼 計，由0·01至500毫克/公斤，且宜為由〇 i至50毫克/ 公斤之式⑴化合物或其製藥上可接受的鹽。非經腸胃， 經鼻，經口吸入，經黏膜或經皮途徑之每日劑量中適當 的含有由0.01毫克至100毫克/公斤之式⑴化合物。局 -125- 9ft Α Λ 200302823 A7 B7 五、發明說明（m) 部用配劑中適當的含有〇·〇1至5.0%之式（I)化合物。如 精於此方面技藝之人士所已顯知者，該活性組成份係以 足以具有所要活性而每日給藥1至6次，宜為一次。 式（I)化合物及其製藥上可接受的鹽類，當其口服給 藥時為活性時，可調配成糖漿，錠劑，膠囊及藥片。糖 漿配劑中通常包含一含香味劑或染劑及含有化合物或鹽 於液態載體，例如，乙醇，花生油，撖欖油，甘油或水 之懸浮液或溶液。當組成物為錠劑之型式時，可使用任 何通常用於製備固態製劑之製藥載體。此等載體之實例 包括硬脂酸鎂，白土，滑石，凝膠，金合歡膠，硬脂 酸，澱粉，乳糖及蔗糖。當組成物為膠囊型式時，任何 慣用的膠囊化方法均適合，例如，可用前述載體於硬凝 膠膠囊殼中。當組成物係為軟凝膠殼膠囊時，可考慮使 用任何製備分散液或懸浮液時慣用的製藥載體，例如， 水性膠類，纖維素類，矽酸鹽類或油類，且合併於一軟 凝膠膠囊殼中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 典型的非經腸胃給藥之組成物中包含二含有化合物 或鹽於一無菌水性或非水性載體之溶液或懸浮液，其任 意的含有一非經腸胃可接受<油，例如，聚乙烯乙二 醇，聚乙烯吡咯啶酮，卵磷脂，花生油或芝蔴油。 典型的吸入用組成物係為溶液，懸浮液或乳濁液之 型式，其可以一乾性粉末或一氣溶膠藉著習用之推進 器，例如，二氣二氟甲烷或三氯氟甲烷給藥。 典型的栓劑製劑中包括式（I)化合物或其製藥上可接 -126- A7 200302823 五、發明說明（⑵） 文的鹽，當其以此方式給藥時為活性的，及一黏合劑及/ 或潤滑劑’例如’聚匕二醇類，凝膠，椰子油或其他低 溶點植物堪或脂類或其合成之類似物。 典型的皮膚& _皮膚配劑中包含一習用的水性或非 水性載體，例如’孔膏，油膏，洗劑或糊劑或為一加藥 之石膏，貼布或膜之型式。 當本發明之化合物根據本發明給藥時 ，未預見不可 接受的毒性效果。 分析 本發明之化合物抑制NS5B野生型HCV聚合酶活性 之勢能，例如，可用下列試管内分析來證明： HCV 聚合酶活性之抑制劑的試營内測 將[3H]-UMP合併到RNA中，接著將rnA聚合物吸 收到DEAE玻璃纖維過濾器上。以一含有雜交至 polyrA(10: 1重量/重量）之l6mer oligoU的合成模版作 為均聚物基質。 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應條件為 22pM[3H]-UTP(0.75Ci/mMol)，lmM-Dithiothreitol，3.2mM-MgCl2，20mM-Tris-HCl， pH 7·0，10 微克/毫升 polyA-oligoU，及 90mM-NaCl。需注 意50mM-NaCl係與酶一起加入。 將HCV RNA聚合酶（表現於桿狀病毒且純化成均— 之重組體全長NS5B (羅曼等，J· Virol· 71(11)，1997， 8416”肝炎C型病毒NS5B RNA-依賴RNA聚合酶之生化 -127- 200302823 Α7 Β7 五、發明說明（丨26) 特徵及酶活性主要區域之胺基酸序列的確認”))K50mM-Hepes，ρΗ7·0，0.5M-NaCl，20% -甘油，〇·〇5% -Triton X-100，5mM-Dithiothreitol，〇.lmM-EDTA 中稀釋至約 50pg蛋白質/毫升（根據特別的活性）。 用 ΙΜ-Tris-HCl (pH 7.0，1 毫升），lM-MgCl2(0.16 毫升），1M-Dithiothreitol(〇.〇5 毫升），5M-NaCl(0.4 毫 升），及水(8·4毫升），總體積為1〇毫升，蹲備5x濃縮 緩衝液混合物。 用5 X濃縮緩衝液混合物（i2pL)，[3H]-UTP (ΙμΟΜ/μί ; 21·7μΜ，1μ[)，22μΜ-υΤΡ(100μΜ， 13·2μΕ)，lOgg/mL poly一A-olig〇U(100pg/mL，6pL)，及水 (12·8μί)，總共45μί，來製備基質混合物。 該分析係用全部60μί之基質混合物(45pL)，化合物 (ΙΟμί)，及稀釋之酶(5pL·最後加到起始反應中）來建立。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該反應係於一 U形底部之乾淨96-孔盤上進行。將 反應物於一盤振盪器上，於添加酵素之後混合，並於22 °C 培育2小時。於此時間之後，將反應藉由添加 25pL 之 100mM-EDTA 而停止。 將 DEAE Filtermat(Part No· 1205-405 來自 Pharmacia) 於水及乙醇中預洗並乾燥。將2χ 20μί終止之分析混合 物滴在一方型 DEAE Filtermat 上。將 DEAE Filtermat 於 SSC 緩衝液(0.3M-NaQ，30mM-Na Citrate)中清洗 2χ 15 分鐘，接著於水中清洗2χ 2分鐘並於乙醇中清洗lx 1 分鐘。將Filtermat乾燥並與10毫升OptiScint HiSafe閃 -128- 士从2E 口办士閉闽古接推Λ/Ι «从入ΟΙΛν 007 /·\你、 200302823 A7 B7 五、發明說明（l27) 爍液體一起密封於一袋中。將出現在flltermat上的放射 性於Wallac 1205Betaplate計數器上藉由閃爍計數來檢 測。當除去無酵素之背景值之後，與不存在時相較，於 化合物存在之下所加入之放射性量之任何減少量係兔 抑制程度的測量值。化合物以二·或三倍稀釋進行’、為 濃度測試。由此計算，化合物於最高濃度測試 個 分比或IC5〇s係用Grafit3或Grafit4套裝軟體來▲抑制百 於上述說明之分析中，舉例說明之所有化合外° 有<50μΜ之1(：5〇。因此，本發明之化合物於=物岣具 防HCV上具有效的治療利益。化合物之^療及預 〇.3μΜ。 宜气 因此，本發明另一方面係提供式⑴化合物 上可接夂的鹽或溶劑合物而用於人類或獸醫用藥〜生埋 於冶療及/或預防病毒感染，特別為Hcv感染。’、特別 值得注意的是本文中所言之治療包括，Μ 於’疾病之避免，延遲，預防，治療及治，限 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 預 及 意的是本文所言之HCV感染之治療或預防包括j得注 防與HCV相關之疾病，例如肝纖維組織生成，或 肝細胞癌。 叶咬化 方面，係提供式（I)化合物或其生 防病 根據本發明之另 =上可接受的鹽或溶劑合物以製造用來治療及 ，感染，特別為HCV感染之醫藥品。 4預 於另-或其他方面，其係提供用來治 特別是HCV„之聽#物贿 ^毒， -129- 方法包括
200302823 A7 B7 128 五、發明說明 將有放里之式⑴化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑合 物給藥至該人類或動物個體。 根據本發明之製藥組成物亦可與其他治療劑，例 如免疫治療劑（例如，干擾素），治療疫苗，抗纖維化 劑，抗發炎劑，例如，腎上腺皮質類固醇或NSAIDs， 支氣管擴張劑，例如，腎上腺素能激動劑及黃嘌呤 (例如，佘鹼），黏液溶解劑，抗毒簟鹼劑，抗白血球三 烯劑，細胞黏連抑制劑（例如，ICAM拮抗劑），抗氧化劑 (例如’ N-乙醯基半胱胺酸），細胞活素激動齊卜細胞活 素拮抗劑，肺表面活化劑及/或抗微生物劑及抗病毒劑 訂 (J如一坐核苷及金剛烷胺）。根據本發明之組成物可 與基因置換治療合併使用。 本發明另_方面因此提供_組合，其包括式⑴化合 物或其生理上可接受的鹽或溶劑合物以及其 試劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
上述組合可方便的以製藥製劑之型式呈現而使用且 因此包含上述組合以及其製藥上可接 劑代表本發明之另一方面。 戰體之製樂I 此等組合之個別組成份可以分別或合併之製‘ =序或同時給藥。已知之治療試劑的適當劑量為精於1 方面技藝之人士所早已知曉者。 、
=本文中所引述之所有公開案，包括但⑼限於專利案及 專利申職，係合併於本文巾作為參考，如同每個j八 開案特別且個別所澈底宣佈之合併於本文中^… A

Claims (1)

  1. 200302823 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 一種式(I)化合物 p D
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： A代表OR1，NRiR2，或R1，其中，Ri及R2獨立選 自包括氫，Ck烧基，芳基，雜芳基，芳烧基，及雜 芳基燒基之基團；或R1及R2與其所連接之氮原子一 起形成一 5或6員飽和環基者； B代表C(0)R3，其中，R3係選自包括cN6烷基，芳 基，雜芳基，芳烷基，及雜芳基烷基之基團； C代表Ci-6烷基，芳基，雜芳基或雜環基； D代表一飽和或不飽和包括三個或多個碳原子之6_員 雜％基，其中各個可獨立任意的被R4及R5所取代， 及一個至三個獨立選自包括下列之雜原子：N，其任 意的被氫，Gw烷基，C(0)R3，S02R。芳基，雜芳 基’芳基烧基’或雜芳基烷基所取代；Ο ;及S，其 任意的被-個或二錢原子所取代；其巾該6員環^ 連接至任何環㈣原子，且可任意_合至—飽和或 不飽和5¾ 6 Μ碳環或雜環，其本身可任意的於 稠合碳原子上被CM烧基，齒素，〇R8， C(0)NR6R7 , C(〇)R3 , c〇2H , c〇2R3 nr6r7 NHC(0)R3 , NHC〇2R3 , NHC(0)NR1R2 , S02NRjR2 ,
    200302823 A8 B8 C8 08
    申請專利範圍 六 5 士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s〇2R3，硝基，氰基，酮基，芳基，雜芳基及 所取代； 《基 R4及R5係獨立選自氫，Cl_6烷基，函素，〇r8 C(0)NRV，C(0)R3，c〇2ii , c〇2R3，崎7 ’ nhc(o)r3，NHC〇2r3，NHC(0)崎2，s〇2取丨反心 S〇2R3，硝基，酮基，芳基，雜芳基及雜環基； ^及R7係獨立選自氫，Cb6烧基，芳基尽雜芳基；且 R代表氣，Ci-6烧基，芳基烧基，或雜芳基燒基· E代表氫或Cm烷基； F代表氫，Cm烷基，芳基或雜芳基；且 G代表氫，Cl_6烷基，雜環基烷基，芳基烷基或雜芳 基烷基；及其鹽類，溶劑合物及酯類，但當A為 時則R1不為第三丁基。 2·如申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其中，B代表 C(0)R3且R3為芳基或雜芳基。 3·如申請專利範圍第1或2項之式(1)化合物，其中，B 代表C(0)R3且R3代表於對位經第三丁基所取代且任 意的再被曱基，乙基，曱氧基，乙氧基，或_素所取 代之苯基。 如任何前述申請專利範圍中之式(I)化合物，其中，C 係選自包含Cl-6炫基’芳基及雜芳基之基團。 如前述申請專利範圍任一項之式(I)化合物，其中D係 選自包含下列之基團（0 · σ比咬基，喻喃基，嘴咬基， 嗒畊基，吡4基，2Η-1，2-啐畊基，犯·]^“号啡基， 裝 訂 4. 5. 200302823 六 申清專利範圍 A8 B8 C8 D8 2tM，4-啐畊基，2H-1，2-噻畊基，2Η-1，3·噻畊基，2H_ Μ-嗔α井基，以，弘三畊基，ι，2,4-三畊基，丨^三口井 基 ’ 2Η_1，2,4-崎二啡基，2Η-1，2,5_呤二畊基，2Η_ U，4^二畊基，2Η_1，3,4-畤二畊基，2Η_1，3,5-_二啡 基，2仏1，2,4-噻二畊基，2Η-1，2,6-噻二畊基，2Η_ U，4-嘍二畊基，2Η-1，3,5-噻二畊基，1，4,2-二吟啡 基’ 4Η-1，3,5-二嗔η井基，l，4,2-二嗔π井基，及其部分或 完全飽和之衍生物；如果可以，其中每一個可任意的 於一碳原子上被R4及R5所取代，於一氮原子上被 氫，Cw烷基，C(0)R3，S〇2r3，芳基，雜芳基，芳 基院基，或雜芳基烷基所取代，且於一硫原子上被_ 個或兩個氧原子所取代；且其中每一個可任意的經由 兩個相鄰的環碳原子稠合至一飽和或不飽和5或6員 碳環或雜環，其本身可任意的於一未稠合碳原子上被 Ci-6 燒基，_ 素，QR8，c(〇)Nr6r7 c(〇)r3 co2h，C02r3，nr6R7，nhc(〇)r3，nhc〇2r3 nhc(o)nriR2，s〇2Nr1r2，s〇2R3，硝基，氮基，酮 基’芳基，雜芳基及雜環基所取代。 如前述申請專利範圍任一項之式(1)化合物，其中D係 込自比疋基，其任意的被三氟甲基或氰基所取代，·嘧 疋基，比井基，其任意的被甲基所取代；α荅σ井基，其 任意的被甲基所取代；或喳喏唯基。 如任何刖述申請專利範圍中之式(I)化合物，其中，G 為C〗-6烷基，笨甲基，吡啶基甲基，沁甲基胺基羰基· I V 00*7 八粒、 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. -133 - 〜 8 8 8 8 ABC D 200302823 六、申請專利範圍 曱基或胺基羰基甲基。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包含下列 者·· rel-(2S，4S，5R)_l_(4-第三 丁基苯甲酿基)-2-異丁基_4_(口比 代1-(28,48,5幻_1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基冰(5_ 甲基-吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2-異丁基-4-(吡 代1-(28,411，511)-1-(4-第三丁基苯甲醯基）-2-異丁基-4-(吡啶-4-基)-5-(1，3-噻唑-2-基）吡咯啶-2-羧酸； rel_(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基冰(喊 唆-5-基丨^-^口-喧唾-二-基^比洛咬-^-緩酸； rel-(2S，4S，5R)-l_(4·第三丁基苯甲醯基)·2-異丁基_4-(6_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-塔11井-2-基)-5-(1，3·嗔嗤-2-基)σ比α各唆-2-魏酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醢基)_2_異丁基冰(π比 °井-2-基)-5-(吼咬-2-基)σ比略咬_2_叛酸；Λ 代1_(28,48,5化)小(3-漠-4-第三丁基苯甲醢基)-2-異丁基_ 4-( 口比口井-2-基)-5-( 口比唆-2-基)口比洛唆-2-叛酸； 代1_(28,48,511)-1-(3-漠-4-第三丁基苯甲醮基)-2-異丁基_ 4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡洛啶-2-羧酸； 代1_(28,48,5幻-1-(3-漠_4-第三丁基苯甲酿基)-2-異丁基_ 4-(5-甲基-口比σ井-2-基）-5·(1，3·σ塞嗤-2-基）α比嘻咬_2-緩 酸； -134 - 办珀士细田必4香進Λ/1招从’01Λν 007人、箱1、 8 8 8^ A B c D 200302823 六、申請專利範圍 代1-(28,48,5汉)小(3-漠-4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_ 4-〇荅0井-3-基)-5-(1，3-嗔嗤-2-基)批略唆_2-羧酸； •丨妓----------可.........線！ ·· rel-(2S，4S，5R)_l_(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_4十比 σ井-2-基)-5-( 1，3-苯並喧嗤-2-基）σ比洛咳-2-叛酸； reieS/S^iO-H3-漠I第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_ 4-(吼口井-2-基)-5-(1，3-苯並嗔嗤-2-基)吼洛咬-2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)-1-(4•第三丁基-3-氣苯甲醯基)-2-異丁基_ 4-(吼α井-2-基)-5-(1，3-嗔唾-2-基)吼口各唆_2-繞酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2-•異 丁基-4_(σ比σ井_2·基)·5_(ι，3_嗔吐·2_基)σ比洛咬_2_緩酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(3-漠-4_第三丁基苯甲醯基)-2_異丁基_ 4-〇比4-2-基)-5-〇比受-2_基)。比洛唆-2-緩醯胺； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4十奎 嗤咐-2-基)-5-( 1，3-嗔嗤-2-基)吼洛咬-2-緩酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4_ 第三 丁基苯甲醯基)_2_異丁基_4_(4- 二氟甲基-吼唆-2-基）-5-(l，3-喧唾-2_基）吼洛唆-2_緩 酸； ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_甲基苯甲醯基)-2-異丁 基-4-(σ比σ井-2-基)-5-( 1，3-喧_-2-基)吼洛咬-2-缓酸； rel-(2S，4S，；5R)-l-(3-演冰第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-嗔嗤1基)吡洛咬-2-叛醢胺； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基-4-(吼11井-2-基)-5-(吼淀-2-基）σ比洛咬竣酸； 代1-(28,48,511)-1-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡 -135 - 士 At2EP办：&田士阳閉公掩進广拍故1Λν 007八粒、 8 8 8 8 AB c D 200302823 六、申請專利範圍 口井-2-基)-5-(2-氯-1,3-嗔峻_5_基）吡嘻咬-2-叛酸； rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基冬氯苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吼口井-2-基)-5-(。比唆-2-基)。比洛咬-2-緩酸； 1^1-(28,48,5汉)小(4-第三丁基-3_甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基-4-(吼啡-2-基)-5-(2-氣-1,3-喧唾-5-基)吼洛咬-2-緩 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)_2_異丁基_4-(6-甲基σ比σ井_2_基)-5-(1，3_喧嗤-2-基)。比洛咬-2-羧酸； ^1-(28,48,511)_1-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基-4-(吡畊-2-基)-5-苯基吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基_4_(吡 畊2-基)-5-苯基-吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5S)-l-(4-第三丁基_3_曱氧基苯甲醢基)-2-異 丁基-4_(吡畊_2_基)-5_甲基-吼咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l_(4-第三丁基_3_甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基冰(吡畊-2-基)-5-(吡啶_3_基）吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基_3_甲氧基笨甲醯基)-2-異 丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(噻吩-2-基> 比咯啶-2-羧酸； fel-(2S，4S，5R>l-(4·第三丁棊苯甲醯基)-2-異丁基冰(吡 畊-2-基)·5_(1，3-噻唑_4_基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_異 丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(2-二甲基胺基-1，3-噻唑冰基）吡 咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2_異 -136- 士 口办：A田士朗胡古拷推〆f ΛΖ拍故/01Λν ,乂你、 200302823 = B8 C8
    丁基_4_(σ比11 井基)_5_(嗔唾_4_基)吼σ各咬_2-叛酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基峰異丁基、4_卜比 畊·2-基)_5七比咬_3_基)σ比洛啶-2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基冬曱氧基苯甲醯基)、％ 啶-2-基甲基）-4-(毗畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-2-基）吡咯啶、 2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4_第三丁基曱氧基芋曱醯基） I (N-甲基胺基羰基甲基)·4·(吼啡_2_基)_5_(1，3·喧唑_2_基) 吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)·2_(胺 基羰基甲基)-4_(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯啶_2_ 羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基異丁基-4_(咄 畊-2-基)-5-(3-苯基笨基)吡咯啶_2_羧酸； (2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)_2_異丁 基冰(吼畊_2_基)_5_(1，3_噻唑1基)吡咯啶1羧醯胺； (2S，4R，5R)-l-(4-第三丁基苯曱醯基)-2·異丁基_4_(5•三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氟曱基17比啶-2-基>5-(1，3-噻唑-2-基）吼咯啶-2-羧醯 胺； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基苯甲醯基)-2_異丁基_4_(吡 畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(4-二甲基胺基苯基）吡咯啶-2-羧 酸； · -137. 士 Atas· 口吞：:备田士面田公拷淮ΛΖ拍枝〇〇7八软、 200302823 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基苯甲醯基)-2-異丁基-4-(吡 畊-2-基)-5-(4-二曱基胺基苯基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)-；U(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基）-2-(1H-咪唑-4-基·曱基）-4-(吡。井-2-基)-5-(1，3-噻唑_2_基） 吡咯啶_2_羧酸； rel-(2S，4S，5S)-l_(4-第三丁基-3-曱氧基苯甲醯基)-2-異 丁基4-(吡畊-2-基)-5-異丙基4咯啶-2-羧酸； rd_(2S，4S，5R)-1 _(‘第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(2-(甲硫基）乙基)-4-(吡哜-2·基)-5-(1,3-噻唑-5-基）吡咯啶-2-羧酸； 代1-(28,411，511)_1-(4-第三丁基苯曱醯基）-2-異丁基-4-(吡口井-2-基)-5-(1，3-嗔嗤_2·基）咐哈淀_2_叛酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4•第三丁基冬甲氧基苯甲醯基)-2-異 丁基-4-(吡畊-2-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5R)_l-(4-第三丁基苯曱醯基異丁基-4·(4_ 氰基σ比咬-2-基)-5-(1，3_嗜唾_5-基)°比洛淀-2-魏酸； rel-(2S，4R，5R)小(4_第三丁基苯曱醯基J-2-異丁基-4-(嘧啶-4-基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； rel_(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁棊苯甲醯基)_2_異丁基冬(喊 淀-4-基)-5-(1，3-喧唾-5-基）σ比略淀-2-繞酸； rd-(2S，4S，5R)小(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-(2-(曱基磺醯基）乙基)-4七比畊-2_基)-5·(1，3-噻唑-2·基）吼 咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4R，5RH -(4-第三丁基-3-甲氧基苯甲醯基)-2-異 -138 - I 由换淮 rr*xTc、λ/1 Α8 Β8 C8 D8 200302823 六、申請專利範圍 丁基-4十比畊-2-基)-5_(1，3_噻唑-2_基)吡咯啶_2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l_(4-第三丁基_3_甲氧基苯曱醯基)_2_異 丁基_4-(吼畊-2-基)-5-(ι，3-噻唑-2-基)吼咯啶-2-羧酸； Γ4(2δ，4δ，5ί1)-Μ4-第三丁基-3-曱氧基苯曱醯基)-2•甲 基_4七比基)_5_(1，3_噻唑_5-基)吡咯啶_2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l-(4-第三丁基_3_氯苯甲醯基甲基·4-(σ比’+基)_5·。，3-噻唑-5-基)吡咯啶-2-羧酸； (2S，4R，5R)-1 -(4-第三丁基_3-甲氧基苯甲醯基異丁 基-4-(吡畊-2-基)-5-(吡啶_2_基)吡咯啶-2-羧酸； rel-(2S，4S，5RH_(4-第三丁基-3-甲基苯甲醯基>2-異丁 v 基-4-(吡畊-2-基)-5-(1,3-噻唑-4-基)吡咯啶-2-羧酸； ^⑽瓜叫+⑷第三丁基苯甲醯基峰異丁基-外比 畊-2-基)-5-(2-苯基-i，3_噻唑基)吡咯啶-2_羧酸； rel-(2S，4S，5R)-l_(4_第三丁基各乙基苯甲醯基)_2_異丁 基冰⑽井基)_5_(1，3_嗜唑_2-基)吼咯啶_2_羧酸； rd-(2S，4S，5RH-(4-第三丁基_3·乙氧基苯甲醯基峰異 丁基-4-〇比_-2-基)-5-(1，3ϋ2-基）吼π各咬1叛酸； 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rd-(2S，4S，5R)-H4-第三丁朞；甲氧基苯甲醯基…苯 基甲基）-4十比+2-基)_5 _(i，3·喧。坐_2_基）吼咯啶1羧 酸； 及其鹽類’溶劑合物及醋類，及個別鏡像異構物。 9. -種製藥製劑’其包括任何前述申請專利範圍中之式⑴ 化合物結合製藥上可接受的稀釋劑或載體。 · -139 - 〜 士 Λί·2ΕΡ 办：* 田 fijsa 田古掩推，广we、Λ/ΙΙΗ·^ ^ Ο 1 π v 00^7 /X "**" ———__ 8 8 8 8 ABC D 200302823 六、申請專利範圍 10. —種治療或預防病毒感染之方法，其包括將有效量之 如申請專利範圍第1項中之化合物給藥至需要的患 者。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其包括抑制HCV。 12. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，該化合物係 以口服劑量型式給藥。 13. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，筹係用於醫藥 療法。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中，該醫藥療法 係病毒感染之治療。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中，該病毒感 染為HCV。 16· —種如申請專利範圍第1項之式(I)化合物於製備用來 治療病毒感染之醫藥品的用途。 17·如申請專利範圍第16項之用途，其中，該病毒感染 為 HCV。 18· —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，其包括將式(VI)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F D 、 \__Ve Αϋ⑽ ΑΠΜ Ο Η 其中，A，C，D，E，F及G係定義如前之式(I)中者 且其中A為OR1且R1為氫，A任意的被一適當的羥· -140 - 士把压口奋：吞茁士闽節古换淮Λλ拍技ο 1 η ν 〇〇^7 /.ν ^ λ 200302823 as B8 C8 _D8 六、申請專利範圍 基保護基所保護；與一適當的醯化劑，例如， R3C(0)-hal進行反應，其中，hal為一鹵素原子，且其 中A為保護基，接著進行一去保護步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 (一） 、本案指定代表圖爲：第^_匱 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0211418D0 (en) * 2002-05-17 2002-06-26 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
KR20120091276A (ko) 2004-02-20 2012-08-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
US20070167507A1 (en) * 2004-03-26 2007-07-19 Glaxo Group Limited 4-Carbox pyrazole derivatives useful as anti-viral agents
GB0423672D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519485D0 (en) * 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007039146A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-12 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxy pyrazole derivatives as anti-viral agents
GB0519486D0 (en) * 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) * 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009003009A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110098779A (ko) 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
EP2376514A2 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
JP5735482B2 (ja) 2009-03-27 2015-06-17 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 縮合環のｃ型肝炎阻害剤
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CN102812003B (zh) 2009-12-18 2015-01-21 欧洲筛选有限公司 吡咯烷羧酸衍生物、药物组合物以及在代谢紊乱中作为g-蛋白偶联受体43(gpr43)激动剂使用的方法
AU2011235112B2 (en) 2010-03-31 2015-07-09 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP5872539B2 (ja) 2010-03-31 2016-03-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドホスホルアミダート
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
NZ609564A (en) 2010-10-26 2015-06-26 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hepatitis c virus
AU2011336632B2 (en) 2010-11-30 2015-09-03 Gilead Pharmasset Llc Compounds
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2855574A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
MX350809B (es) 2011-12-20 2017-09-20 Riboscience Llc Derivados nucleósidos con sustitución 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicación del arn del vhc.
US9090559B2 (en) 2012-02-24 2015-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CA2892589A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral triazole derivatives
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
CN105008350B (zh) 2013-03-05 2018-05-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US9249176B2 (en) 2013-05-16 2016-02-02 Riboscience Llc 4′-azido, 3′-deoxy-3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
AU2014356460B2 (en) 2013-11-27 2020-01-16 Epics Therapeutics Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
CN111194217B (zh) 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
CN109678814B (zh) * 2018-12-28 2021-03-23 浙江外国语学院 一种制备2-氯-1, 3-噻唑-5-甲醛的方法
IL298760A (en) 2020-06-05 2023-02-01 Kinnate Biopharma Inc Fibroblast growth factor receptor kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT395007B (de) * 1990-03-29 1992-08-25 Noe Christian Modifizierte cyclische aminosaeuren und aus diesen synthetisierte dipeptide und verfahren zu ihrer herstellung
EP0630241A1 (en) 1992-03-20 1994-12-28 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
SK15092000A3 (sk) * 1998-04-23 2001-05-10 Abbott Laboratories Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases

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