SK15092000A3 - Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz - Google Patents

Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz Download PDF

Info

Publication number
SK15092000A3
SK15092000A3 SK1509-2000A SK15092000A SK15092000A3 SK 15092000 A3 SK15092000 A3 SK 15092000A3 SK 15092000 A SK15092000 A SK 15092000A SK 15092000 A3 SK15092000 A3 SK 15092000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxylic acid
acetamido
pyrrolidine
alkenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1509-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Clarence J. Maring
Yu Gui Gu
Hui-Ju Chen
Yuanwei Chen
David A. Degoey
William J. Flosi
Vicent L. Giranda
David J. Grampovnik
Warren M. Kati
Dale J. Kempf
Larry L. Klein
Allan C. Krueger
Zhen Lin
Darold L. Madigan
Keith F. Mcdaniel
Steven W. Muchmore
Hing L. Sham
Kent D. Stewart
Vincent S. Stoll
Minghua Sun
Gary T. Wang
Sheldon Wang
Yibo Xu
Ming C. Yeung
Chen Zhao
April Kennedy
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK15092000A3 publication Critical patent/SK15092000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Pyrolídíny ako inhibítory neuraminidáz
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, prípravkov a spôsobov inhibície neuraminidázy, najmä chrípkovej neuraminidázy. Vynález tiež uvádza prípravok a spôsoby ošetrenia a prevencie proti chrípkovej infekcii a postup prípravy zlúčenín a syntetických medziproduktov použitých v týchto postupoch.
Doterajší stav techniky
Mnoho mikroorganizmov spôsobujúcich ochorenie má neuraminidázu (tiež známa ako sialidáza), ktorá sa podiela na procese replikácie mikroorganizmu. Predovšetkým vírusy skupín ortomyxovirus a paramyxovirus majú neuraminidázu. Ochorenia spojené s paramyxovírusmi zahrnujú RSV (s vírusmi spojené syncytiálne choroby ciest dýchacích), pneumóniu a bronchiolitídu (spojená s paramyxovírusom typ 3) a laryngotracheobronchitídu. (spojená s paramyxovírusom typ 1). Niektoré mikroorganizmy spôsobujúce závažnejšie ochorenie u ľudí a/alebo zvierat, ktoré majú neuraminidázu, zahrnujú Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Artrobacter sialophilus, vírus chrípky, vírus parainfluenzy, vírus mumsu, vírus newcastovského ochorenia, vírus vtáčieho moru, vírus konskej chrípky a vírus Sendai.
Mortalita spôsobená chrípkou je závažný problém na celom svete. Choroba je zákerná voči ľuďom, nižším cicavcom a niektorým vtákom Aj keď vakcíny obsahujúce zoslabený vírus chrípky sú dostupné, poskytujú len imunologickú ochranu voči niekoľkým kmeňom a sú menj účinné pri inak imunologický oslabených populáciách, napr. starší ľudia, deti, a u tých, ktorí trpia chronickým ochorením dýchacích ciest. Pokles produktivity z dôvodu absencie spôsobenej ochorením infekciou chrípkovým vírusom je odhadovaný na 1 bilión dolárov ročne.
Existujú dva hlavné kmene vírusu chrípky (označené A a B). V súčasnej dobe je len niekoľko osvedčených farmaceutických produktov na ošetrenie chrípky. Patria sem amantadín a rimantadín, ktoré sú aktívne len proti kmeňu A chrípkového vírusu a ribavirín, u ktorého je toxicita limitujúcim faktorom dávky. Mutantný vírus, ktorý je rezistentný voči amantadínu a rimantadínu, vzniká pri ošetrení týmito agens veľmi rýchlo.
Neuraminidáza je jeden z dvoch hlavných proteínov vírusu, ktoré vyčnievajú z obalu chrípkového vírusu. Počas uvoľňovania zárodkov vírusu z infikovaných buniek, odštiepuje neuraminidáza terminálny zvyšok kyseliny sialovej z glykoproteínov, glykolipidov a oligosacharidov na bunkovom povrchu. Inhibícia enzymatickej aktivity neuraminidázy vedie ku zhlukovaniu zárodkov vírusu na povrchu. Takýto vírus je potom neschopný infikovať nové bunky a replikácia vírusu je preto brzdená alebo zablokovaná. Štúdia rentgénovej štruktúrnej analýzy kryštalických látok a sekvencie pripojenia ukázali, že zvyšky, ktoré priamo kontaktujú časť kyseliny sialovej substrátu, sú nekompromisne chránené v neuraminidáze od všetkých kmeňov A a B chrípky. Tým zlúčenina, ktorá sa viaže na väzbovú oblasť sialovej kyseliny aktívneho centra neuraminidázy, bude brániť replikácii obidvoch kmeňov A aj B chrípkového vírusu. Zlúčeniny, ktoré inhibujú chrípkovú neuraminidázu, budú účinné pri ošetrení a prevencii proti chrípkovej infekcii.
Nasledujúce odkazy uvádzajú deriváty kyseliny neuramínovej a ich použiteľnosť, ktorá je uvedená po jednotivých odkazoch.
L Von Itzstein, et al., európsky patent číslo EP539204, vydaný 28. apríla 1993 (antivirotikum);
T. Honda, et al., európský patent číslo EP823428, vydaný 11. februára 1998 (inhibitor sialidázy; ošetrenie chrípky);
T. Honda, et al., medzinárodný patent číslo W098/06712, vydaný 19. februára 1998 (inhibitor sialidázy; liek na chrípku);
L. Von Itzstein, et al., medzinárodný patent číslo W095/20583, vydaný 3. augusta 1995 (inhibitor vírusovej neuraminidázy; ošetrenie chrípky);
P. Smit, medzinárodný patent číslo WO95/188OO, vydaný 13. júla 1995 (inhibitor vírusovej neuraminidázy);
P. Kolman, et al., medzinárodný patent číslo W092/06691, vydaný 30. apríla 1992 (inhibitor vírusovej neuraminidázy);
L. Von Itzstein, et al., patent U.S. číslo 5,648,379, vydaný 15. júla 1997 (ošetrenie chrípky);
P. Reece, et al., medzinárodný patent číslo W097/32214, vydaný 4. septembra 1997 (viaže sa na aktívne centrum neuraminidázy chrípkového vírusu); a
P. Reece, et al., medzinárodný patent číslo W098/21243, vydaný 23. mája 1998 (protichrípkové agens).
Nasledujúce odkazy, v ktorých je použiteľnosť uvedená po jednotivom odkaze, uvádzajú deriváty sialovej kyseliny:
Y. Ohira, et al., medzinárodný patent číslo W098/1 1083, vydaný 19. marca 1998 (protivírusové agens),
Y. Ohira, európsky patent číslo EP882721, vydaný 9. decembra 1998 (protivírusové agens), a
B. Glanzer, et al., Helvetica Chimica Acta 74 343-369 (1991) (inhibítor neuraminidázy ľibrio cholerae).
Nasledujúce odkazy, v ktorých je použiteľnosť uvedená po jednotivom odkaze, uvádzajú deriváty benzénu, cyklohexánu alebo cyklohexénu:
Y. Babu, et al., patent U.S. číslo 5,602,277, vydaný 11. februára 1997 (inhibítory neuraminidázy);
M. Luo, et al., patent U.S. číslo 5,453,533, vydaný 26. septembra 1995 (inhibítor chrípkovej neuraminidázy; ošetrenie chrípky);
Y. Babu, et al., medzinárodný patent číslo W096/30329, vydaný 3. októbra 1996 (inhibítor neuraminidázy; ošetrenie vírusovej infekcie);
N. Bischofberger, et al., patent U.S. číslo 5,763,483, vydaný 9. júna 1998 (inhibítor neuraminidázy); a
K. Kent, et al., medzinárodný patent číslo 98/07685, vydaný 26. februára 1998 (medziprodukty na prípravu inhibítorov neuraminidázy),
C. Kim, et al., medzinárodný patent číslo W098/17647, vydaný 30. apríla 1998 uvádza deriváty piperidínu, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy
N. Bischofberger, et al., medzinárodný patent číslo W096/26933, vydaný 6. septembra, 1996 uvádza rôzne zlúčeniny so substituovaným šesť členným kruhom, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy.
Nasledujúce odkazy, v ktorých je použiteľnosť uvedená po jednotivom odkaze, uvádzajú deriváty dihydropyránu, ktoré sú účinné ako inhibítory vírusovej neuraminidázy:
D. Andrews, et al , medzinárodný patent číslo W097/06157, vydaný 20. februára 1997; a
P. Cherry, et al., medzinárodný patent číslo W096/36628, vydaný 21. novembra
1996.
C. Kim, et al., patent U.S. číslo 5,512,596, vydaný 30. apríla 1996 uvádza deriváty šesť členného aromatického kruhu, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy.
G. Diana, et al., medzinárodný patent číslo W098/03487, vydaný 29. januára 1998 uvádza substituované pyridazíny, ktoré sú účinné pri ošetrení chrípky.
B Horenstein, et al., medzinárodný patent číslo W099/06369, vydaný 11. februára 1999 uvádza deriváty piperazínu, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy.
Y Babu, et al., medzinárodný patent číslo W097/47194, vydaný 18. decembra 1997 uvádza substituované cyklopentány, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy a sú účinné pri ošetrení chrípky.
L. Czollner, et al., Helvetica Chimica Acta 73 1338-1358 (1990) uvádza pyrolidínové analógy kyseliny neuramínovej, ktoré sú účinné ako inhibítory sialidázy Vibria cholerae.
Nasledujúce odkazy uvádzajú analógy siastatínu B, ktoré sú účinné ako inhibítory neuraminidázy:
Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 1 39-44 (1992); a
Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 1 33-38 (1992),
C. Penn, patent UK číslo GB2292081, vydaný 14. februára 1996 uvádza použitie inhibítorov neuraminidázy v kombinácii s vakcínou proti chrípke.
Zámerom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré inhibujú neuraminidázu mikroorganizmov spôsobujúcich ochorenie; najmä potom vírusovú neuraminidázu; a hlavne chrípkovú neuraminidázu.
Zámerom vynálezu je tiež poskytnúť zlúčeniny, ktoré inhibujú neuraminidázu u obidvoch kmeňov A a B chrípky.
Ďalším zámerom vynálezu je poskytnúť prevenciu proti infekcii chrípky u ľudí a iných zvierat.
Ďalším zámerom vynálezu je poskytnúť ošetrenie infekcie chrípky u ľudí a iných zvierat.
Ďalším zámerom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu proti chrípkovému vírusu kmeňa A a B pomocou účinného inhibovania chrípkovej neuraminidázy, pri perorálnej aplikácii týchto zlúčenín.
Ďalším zámérem vynálezu je poskytnout zlúčeniny, které mohou být účinné prenesený z plazmy do plieni bronchoaveolární tekutiny lidí a jiných zvíŕat, aby sa zastavila replikace viru chrípky v této tkáni.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález uvádza zlúčeniny majúce vzorec I.
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv , kde substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CO2H, (b) -CH2CO2H, (c) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (e) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (í)-PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) tetrazolylu, (1) -CH2tetrazolylu, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-R‘(n) -CH2C(=0)-NH-S(0)2R11, (o) SO2N(T-R)R12, a (p) -CH2SO2N(T-R“)R12 kde T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
Ί (i) väzby, (ii) -C(=0)-, (iii) -C(=0)0-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- a (viii) -C(=S)NR36-, substituent R11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) Ci-Ci2alkylu, (ii) C2-Ci2alkenylu, (iii) cykloalkylu, (iv) (cykloalkyl)alkylu, (v) (cykloalkyl)alkenylu, (vi) cykloalkenylu, (vii) (cykloalkenyl)alkylu, (viii) (cykloalkenyl)alkenylu, (ix) arylu, (x) (aryl) alkylu, (xi) (aryl)alkenylu, (xii) heterocyklu, (xiii) (heterocyklus)alkylu a (xiii) (xiv) (heterocyklus)alkenylu; a substituenty R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atóm vodíka, (ii) Ci-Ci2alkylu, (iii) C2-Ci2alkenylu, (iv) cykloalkylu, (v) (cykloalkyl)alkylu, (vi) (cykloalkyl)alkenylu, (vii)cykloalkenyiu, (viii) (cykloalkenyl)alkylu, (ix) (cykloalkenyl)alkenylu, (x) arylu, (xi) (aryl)alkylu, (xii) (aryl)alkenylu, (xiii) heterocyklu, (xiv) (heterocyklus)alkylu a (xv) (heterocyklus)alkenylu; X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N (R*)-C(=O)-, (c) -C(=S)-N(R*)-, (d) -N(R*)-C(=S)-, (e) -N(R*)-S02- a (f) -SO2-N (R*)-, kde substituent R* je atóm vodíka, CiCjnižšíalkyl alebo cyklopropyl;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Côalkylu, (c) C2-Cealkenylu, (d) Cs-Côcykloalkylu, (e) Cs-Côcykloalkenylu, (f) halogénCi-C6alkyIu a (g) halogénC2-C6alkenylu; alebo R2-X- je
kde Y1 -CH2-, -0-, -S- alebo -NH- a Y2 je -C(=O)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-Cjnižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, aminometylu, 1-aminoetylu, 2-aminoetylu, tiolmetylu, 1-tioletylu, 2-tioletylu, metoxymetylu, N-metylaminometylu a metyltiometylu;
substituent R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) cykloalkylu, (c) cykloalkenylu, (d) heterocyklu, (e) arylu a (0-Z-R14, kde Z je (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C(=O)-, (v) -C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, (xiv) C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(O)2-, (xvii) -C(R37l)(R37b)-C(=O)-, (xviii)-C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)C(=NR15)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37°)-, (xxx) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)C(=S)-, (xxxiv) -C(=0)-0-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)-, (xl) C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xli) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xlii) C(R37a)(R37b) -C(=0)-0-, (xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-S-, (xliv) -C(R37a)(R37b)C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (1) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-SC(=S)-, (Iii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (liii) -C(R37a)(R37b)N(R37b)-C(=S)-N(R37“)-, (liv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-, (lv) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, (lvii) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (lxi) C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (lxii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, (lxiii) C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (Ixiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (lxv) C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (lxvii)C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (lxix) C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- alebo (Ixx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-;
substituent R14 je (i) atóm vodíka, (ii) Ci-Cnalkyl, (iii) halogénalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (v) alkyl substituovaný tiolom, (vi) alkyl substituovaný R37cO , (vii) alkyl substituovaný R37cS, (viii) aminoalkyl, (ix) alkyl substituovaný (R37c)NH, (x) alkyl substituovaný (R37a)(R37c)N, (xi) alkyl substituovaný R37aO-(O=)C-, (xii) alkyl substituovaný R37aS-(O=)C, (xiii) alkyl substituovaný R37aO-(S=)C, (xiv) alkyl substituovaný R37aS-(S=)C, (xv) alkyl substituovaný (R37aO)2-P(=O), (xvi) kyanoalkyl, (xvii) C2-Ci2alkenyl, (xviii) halogénalkenyl, (xix) C2Cnalkinyl, (xx) cykloalkyl, (xxi) (cykloalkyl)alkyl, (xxii) (cykloalkyl)alkenyl, (xxiii) (cykloalkyl)alkinyl, (xxiv) cykloalkenyl, (xxv) (cykloalkenyl)alkyl, (xxvi) (cykloalkenyl)alkenyl, (xxvii) (cykloalkenyl)alkinyl, (xxviii) aryl, (xxix) (aryl)alkyl, (xxx) (aryl)alkenyl, (xxxi) (aryl)alkinyl, (xxxii) heterocyklus, (xxxiii) (heterocyklus)alkyl, (xxxiv) (heterocyklus)alkenyl alebo (xxxv) (heterocyklus)alkinyl, s výhradou spočívajúcou v tom, že substituent R14 je iný než atóm vodíka, potom Z je
C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-,
C(R37a)(R37b)-N(R37b)-(=O)-S-,
C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-,
C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-,
C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-,
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-,
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-,
-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-,
-C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,
-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-,
C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- alebo -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- ;
substituenty R37a, R37b, zo skupiny pozostávajúcej z
R47 a R ,v každom prípade sú nezávisle vybraný (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C^alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) hydroxyalkylu, (v) alkoxyalkylu, (vi) C2-Ci2alkenylu, (vii) halogénalkenylu, (viii) C2Cnalkinylu, (ix) cykloalkylu, (x) (cykloalkyl)alkylu, (xi) (cykloalkyl)alkenylu, (xii) (cykloalkyl)alkinylu, (xiii) cykloalkenylu, (xiv) (cykloalkenyl)alkylu, (xv) (cykloalkenyl)alkenylu, (xvi) (cykloalkenyl)alkinylu, (xvii) arylu, (xviii) (aryl)alkylu, (xix) (aryl)alkenylu, (xx) (aryl)alkinylu, (xxi) heterocyklu, (xxii) (heterocyklus)alkylu, (xxiii) (heterocyklus)alkenylu a (xxiv) (heterocyklus)alkinylu;
substituent R37c ,v každom prípade, je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C^alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) C2-Ci2alkenylu, (v) halogénalkenylu, (vi) C2-Ci2alkinylu, (vii) cykloalkylu, (viii) (cykloalkyl)alkylu, (ix) (cykloalkyl)alkenylu, (x) (cykloalkyl)alkinylu, (xi) cykloalkenylu, (xii) (cykloalkenyl)alkylu, (xiii) (cykloalkenyl)alkenylu, (xiv) (cykloalkenyl)alkinylu, (xv) arylu, (xvi) (aryl)alkylu, (xvii) (aryl)alkenylu, (xviii) (aryl)alkinylu, (xix) heterocyklu, (xx) (heterocyklus)alkylu, (xxi) (heterocyklus)alkenylu, (xxii) (heterocyklus)alkinylu, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)R14, (xxv) -S(O)2-R14 a (xxvi) hydroxyalkylu;
alebo pokiaľ Z je -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, potom N(R37c) a substituent R14, pokiaľ sú spojené dohromady, vytvárajú azido skupinu;
alebo pokiaľ Z je C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, potom N(O)(R37c) a substituent R14, pokiaľ sú spojené, vytvárajú N-oxidovaný 3-členný až 7-členný heterocyklický kruh majúci aspoň jeden N-oxidovaný dusíkový atóm v kruhu;
alebo pokiaľ Z je -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- alebo
C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, potom substituenty R37a, R14 a atóm uhlíka, ku ktorému sú pripojené, pokiaľ sú spojené dohromady, vytvárajú cyklopentylový, cyklopentenylový, cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh;
substituent R15 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) hydroxy skupiny, (iii) amino skupiny, (iv) Ci-Ci2alkylu, (v) halogénalkylu, (vi) C2-Ci2alkenylu, (vii) halogénalkenylu, (viii) cykloalkylu, (ix) (cykloalkyl)alkylu, (x) (cykloalkyl)alkenylu, (xi) cykloalkenylu, (xii) (cykloalkenyl)alkylu, (xiii) (cykloalkenyl)alkenylu, (xiv) arylu, (xv) (aryl)alkylu, (xvi) (aryl)alkenylu, (xvii) heterocyklu, (xviii) (heterocyklus)alkylu a (xix) (heterocyklus)alkenylu; alebo substituenty R3 a R4 spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú karbocyklický alebo heterocyklický kruh majúci 3 až 8 atómov v kruhu;
substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) -CH(R38)2, (c) -O-R40, (d) C2-C4alkinylu, (e) cyklopropylu, cyklobutylu, (g) -C(=Q‘)-R17 a (h) -N(R19)2, kde Q1 je O, S alebo N(R18);
substituenty R17 a R18 sú nezávisle vybrané, v každom prípade, zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu a etylu;
substituenty R19, R38 a R40 sú nezávisle vybrané, v každom prípade, zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Ci2alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) C2-Ci2alkenylu, (v) halogénalkenylu, (vi) cykloalkylu, (vii) (cykloalkyl)alkylu, (viii) (cykloalkyl)alkenylu, (ix) cykloalkenylu, (x) (cykloalkenyl)alkylu, (xi) (cykloalkenyl)alkenylu, (xii) arylu, (xiii) (aryl)alkylu, (xiv) (aryl)alkenylu, (xv) heterocyklu, (xvi) (heterocyklus)alkylu a (xvii) (heterocyklus)alkenylu;
Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Csalkylu, (c) Ci-Cshalogénalkylu, (d) C2-Csalkenylu, (e) C2-Cshalogénalkenylu, (f) C2-Csalkinylu, (9) C3-Cscykloalkylu, (h) Ca-Cscykloalkyl-Ci-až-Ca-alkylu, (i) Cscykloalkenylu, (j) Cscykloalkenyl-Ci-až-Cs-alkylu, (k) Cscykloalkenyl-C2-až-C3-alkenylu, (1) -(CHR39)„OR20, (m) -CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (o) -(CHR39)„CN, (p) -(CHR39)„N3, (q) fenylu, (r) fenylu substituovaného halogénom, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) halogénu a (x) a heterocyklického kruhu majúceho 3 až 6 atómov v kruhu; kde index n je 0, 1 alebo 2, Q2 je O, S, NR25 alebo CHR26; a Q3 je NR41 alebo CHR42;
substituent R20 v každom prípade je nezávisle (i) atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) Ci-C3halogénalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) izopropenyl, (x) alyl, (xi) C2-C3halogénalkenyl, (xii) amino skupina, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 alebo (xviii) -N(=CH2);
substituent R21 je atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) Ci-C3halogénalkyt, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) izopropenyl, (x) alyl alebo (xi) C2-C3halogénalkenyl;
substituent R22 je (i) atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) hydroxy skupina, (vii) tiol, (viii) metoxy skupina, (ix) etoxy skupina, (x) n-propoxy skupina, (xi) izopropoxy skupina, (xii) cyklopropyloxy skupina, (xiii) metyltio skupina, (xiv) etyltio skupina, (xv) n-propyltio skupina, (xvi) izopropyltio skupina, (xvii) cyklopropyltio skupina, (xviii) vinyl, izopropenyl, (xxi) alyl, (xxii) (xxiv) aminometyl, (xxv)
N(R28a)(R28b), (xix) propenyl, (xx) (xxiii) -CH2R29, (xxvi) tiolmetyl, (xxvii) (xxix) -NHNH(CH3);
hydroxymetyl, -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 alebo substituenty R23 a R39 sú nezávisle atóm vodíka alebo metyl; substituenty R41 a R42 sú nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl;
substitent R24 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C4alkylu, (iii) C2-C4alkenylu, (iv) C2-C4alkinylu, (v) cyklopropylu, (vi) -C(=Q4)-R30, (vii) -OR31 a (viii) -N(R32)2, kde Q4 je O, S alebo N (R33);
substituent R25 je atóm vodíka, hydroxy skupina, metyl, etyl, amino skupina, -CN alebo -NO2;
substituent R26 je atóm vodíka, metyl alebo etyl;
substituent R28 je atóm vodíka, hydroxy skupina, metyl, etyl, amino skupina, -NHCH3,-N(CH3)2, metoxy, etoxy alebo -CN;
R28b je atóm vodíka, metyl alebo etyl;
alebo substituenty R28a, R28b a dusík, ku ktorému sú pripojené, spoločne predstavujú azetidinyl;
substituent R29 je atóm vodíka, hydroxy skupina, tiol, metyl, etyl, amino skupina, metoxy skupina, etoxy skupina, metyltio skupina, etyltio skupina, metylamino skupina alebo etylamino skupina;
substituent R30 je atóm vodíka, metyl, etyl, -OR34, -SR34, -N(R35)2, NHOH, -NHNH2,-N(CH3)NH2 alebo -N(CH2CH3)NH2;
substituenty R31 a R32 ,v každom prípade, sú nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl;
substituent R33 je atóm vodíku, hydroxy, metyl, etyl, amino skupina, -CN alebo -NO2;
substituent R34 je metyl alebo etyl;
substituent R35 je nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl;
s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaé Q2 je CHR26, potom substituent R22 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, -CH3, -C2H5, -C3H7, OCH3, -SCH3, -O-C2H5 a -S-C2H5, a s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituenty R3 a R4 sú každý atóm vodíka, potom Y je iný než atóm vodíka;
substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-C|2alkylu, (c) C2-Ci2alkenylu, (d) cykloalkylu, (e) (cykloalkyl)alkylu, (f) (cykloalkyl)alkenylu, (g) cykloalkenylu, (h) (cykloalkenyl)alkylu, (i) (cykloalkenyl)alkenylu, (j) arylu, (k) (aryl)alkylu, (1) (aryl)alkenylu, (m) heterocyklu, (n) (heterocyklus)alkylu a (o) (heterocyklus)alkenylu; a substituenty R8, R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atóm vodíku, (b) Ci-C6alkylu, (c) C2-C6alkenylu, (d) C3-C6cykloalkylu, (e) C3-Cecykloalkenylu a (f) fluóru, s výhradou spočívajúcou v tom, že celkový počet atómov, iných než atóm vodíka, v každom zo substituentov R8, R9 a R10 je šesť atómov alebo menej.
Výhodné zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom II:
II alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
Ďalšie výhodné zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom III:
III alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
Ďalšie výhodné zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je definovaný vyššie;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl, halogénCi-Csnižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
kde Y1 je -CH2-, -0-, -S- alebo -NH- a Y2 je -C(=0)- alebo -C(Raa)Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, aminometylu, 1-aminoetylu, 2-aminoetylu, tiolmetylu, 1-tioletylu, 2-tioletylu, metoxymetylu, N-metylaminometylu a metyltiometylu;
substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl; substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka, fluór alebo nižšíalkyl; substituent R10 je atóm vodíka, fluór alebo nižšíalkyl; a Y je C2-C5alkenyl, C2-Cshalogénalkenyl, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), N(0)=CHCH3, -NR23R24 alebo heterocyklický kruh majúci 3 až 6 atómov v kruhu, kde substituenty R22, R23, R24, Q2 a Q3 sú definované vyššie,
Výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny mající vzorce I alebo II alebo III alebo jejich soli, estery alebo prekurzory liečiv , kde substituent R1 je definován výše;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-Canižšíalkyl, halogénCi-Csnižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
kde Y1 je -CH2- a Y2 je -C(=O)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2hydroxyetylu;
substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl; substituenty R a R sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
substituent R10 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a
Y je C2-C5alkenyl, C2-C5halogénalkenyl, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), N(0)=CHCH3 alebo heterocyklieký kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby, kde substituenty R22, Q2 a Q sú definované vyššie.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo
II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je definovaný vyššie;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-Cjnižšíalkyl, halogénCi-C3nižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
kde Y1 je -CH2- a Y2 je -C(=O)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CiC3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2-hydroxyetylu, substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
substituent R10 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a Y je C2-C5alkenyl, C2Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je CO2H;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-C3nižšíalkyl;
substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a
-Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
substituent je atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a substituent je
Y je C2-C5alkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R* je CO2H;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl;
substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 je heterocyklus a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie;
substituent R5 je atóm vodíka; substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka; a Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ešte ďalšie výhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je CO2H;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-Csnižšíalkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl;
substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl, (c) cykloalkyl, (d) cykloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkinyl, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 alebo (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus,(x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)-;
substituenty R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) nižšiehoalkylu a (iii) nižšiehoalkenylu; a substituent R37c je atóm vodíka, (ii) nižšíalkyl alebo (iii) nižšíalkenyl; substituent R5 je atóm vodíka; substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka, a Y je C2-Csalkenyl, C2Cjhalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Najvýhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je CO2H;
-X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-Cjnižšíalkyl;
substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)-;
substituenty R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) nižšiehoalkylu a (iii) nižšiehoalkenylu; a substituent R37c je atóm vodíka, (ii) nižšíalkyl alebo (iii) alyl; substituent R5 je atóm vodíka; substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka, a Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ďalšie najvýhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny vynálezu majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je -CO2H;
-X-R2 je R2-C(=0)-NH- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiC3nižšíalkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl;
substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) nižšíalkyl, (ii) nižšíalkenyl, (iii) nižšíalkyl substituovaný hydroxy skupinou alebo (iv) nižšíalkyl substituovaný alkoxy skupinou;
substituenty R37a je (i) atóm vodíka, (ii) nižšíalkyl a (iii) nižšíalkenyl; a substituent R37c je (i) atóm vodíka, (ii) Ci-C3nižšíalkyl alebo (iii) alyl; substituent R je atóm vodíka; substituenty R a R sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka; a Y je C2-C5alkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ďalšie najvýhodnejšie zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny majúce vzorce I alebo II alebo III alebo ich soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituent R1 je CO2H;
-X-R2 je R2-C(=0)-NH- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiCanižšíalkyl alebo halogénCi-Cjnižšíalkyl;
substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 je -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je nižšíalkyl alebo nižšíalkenyl;
substituenty R37a je nižšíalkyl alebo nižšíalkenyl; a substituent R37c je atóm vodíka, C i-C3nižší alkyl alebo alyl; substituent R5 je atóm vodíka; substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka; a Y je C2-C5alkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Výhodné substituenty R1 zahrnujú -CO2H alebo ich estery alebo prekurzory liečiv. Výhodné estery zahrnujú estery C2-C6nižšiehoalkylu alebo substituované alebo nesubstituované estery benzylu.
Výhodné substituenty R1 tiež zahrnujú -S(O)2NHC(=O)R11, kde substituent R11 je definovaný vyššie.
Najvýhodnejšie substituenty R1 zahrnujú -CO2H alebo ich estery alebo prekurzory liečiv. Najvýhodnejšie estery zahrnujú estery C2-C6nižšiehoalkylu alebo substituované alebo nesubstituované estery benzylu.
Výhodné substituenty -X-R2 zahrnujú R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Cj-C3nižšíalkyl, halogénCiC3nižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
kde Y1 je -CH2-, -0-, -S- alebo -NH- a Y2 je -C(=0)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, aminometylu, 1-aminoetylu, 2-aminoetylu, tiolmetylu, 1-tioletylu, 2-tioletylu, metoxymetylu, N-metylaminometylu a metyltiometylu;
Výhodnejšie substituenty -X-R2 zahrnujú R2-C(=0)-NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je C i-C3nižší al ky 1, halogénCi-C3nižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
kde Y1 je -CH2- a Y2 je -C(=0)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CiCsnižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2-hydroxyetylu;
Ešte výhodnejšie substituenty -X-R2 zahrnujú R2-C(=O)-NH-, R2-NHC(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl, halogénCi-Csnižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl.
Stále ešte výhodnejšie substituenty -X-R2 zahrnujú R2-C(=O)-NH-, R2NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiCínižšialkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl.
Stále ešte výhodnejšie substituenty -X-R2 zahrnujú R2-C(=O)-NH-, R2NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiC2nižšíalkyl alebo halogénCi-C2nižšíalkyl a najmä CH3-C(=0)-NH-, CF3C(=O)-NH-, CH3-SO2-NH- alebo CF3-SO2-NH-.
, Výhodné substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované ako zhruba väčšina vyššie definovaných a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka.
Výhodnejší substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 zahrnuje heterocyklus alebo -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované ako zhruba väčšina vyššie definovaných.
Ešte výhodnejšie je, keď substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 zahrnuje (a) heterocyklus, (b) alkyl, (c) cykloalkyl, (d) cykloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkinyl, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)R14 alebo (i) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)-; substituent R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) nižšiehoalkylu a (iii) nižšiehoalkenylu; a substituent R37c je (i) atóm vodíka, (ii) nižšíalkyí alebo (iii) nižšíalkenyl,
Najvýhodnejší substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 zahrnuje (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)-; substituenty R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) nižšiehoalkylu a (iii) nižšiehoalkenyl; a substituent R37c je (i) atóm vodíka, (ii) C i-Canižšíalky 1 alebo (iii) alyl,
Tiež najvýhodnejšie je, keď substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 zahrnuje (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) nižšíalkyl, (ii) nižšíalkenyl, (iii) nižšíalkyl substituovaný hydroxy skupinou alebo (iv) nižšíalkyl substituovaný alkoxy skupinou;
substituent R37a je (i) atóm vodíka, (ii) nižšíalkyl alebo (iii) nižšíalkenyl;
substituent R37c je (i) atóm vodíka, (ii) C i-Csnižší alkyl alebo (iii) alyl.
Tiež najvýhodnejšie je, keď substituent R4 je atóm vodíka a R3 zahrnuje
-C (R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je nižšíalkyl alebo nižšíalkenyl;
substituent R37a je nižšíalkyl alebo nižšíalkenyl; a substituent R37c je atóm vodíka, C i-C3ITÍŽŠÍ alky 1 alebo alyl a najmä, kde substituent R37c je atóm vodíka alebo metyl.
Výhodné substituenty R5 zahrnujú atóm vodíka alebo nižšíalkyl.
Najvýhodnejšie je, keď substituent R5 je atóm vodíka.
Výhodné substituenty R6 a R7 zahrnujú nezávisle atóm vodíka a nižšíalkyl. Najvýhodnejšie je, keď substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka.
Výhodné substituenty R8, R9 a R10 zahrnujú nezávisle atóm vodíka, fluór a nižšíalkyl. Najvýhodnejšie je, keď substituenty R8, R9 a R10 sú atóm vodíka.
Výhodný substituent Y zahrnuje C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl, C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 alebo heterocyklický kruh majúci 3 až 6 atómov v kruhu, kde substituenty R22, R23, R24, Q2 a Q3 sú definované vyššie.
Výhodnejšie substituent Y zahrnuje C2-C5alkenyl, C2-C5halogénalkenyl, C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(0)=CHCH3 alebo a heterocyklický kruh majúci 5 kruhov v atóme a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
Ešte výhodnejšie substituent Y zahrnuje C2-C5alkenyl, C2Cjhalogénalkeny alebo heterocyklický kruh majúci 5 kruhových atómov a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby. Názorné substituenty alkenylu a halogénalkenylu Y zahrnujú:
-CH=CH2, -CH=CHF, -CH=CH-CH3, -CH=CH-CF3, -CH=CHC1, -CH=CHBr, CH=CF2, -CH=CF(CH3), -CH=CF(CF3), -CH=CFC1, -CH=CFBr, -CH=C(CH3)2, -CH=C(CH3)(CF3), -CH=CC1(CH3), -CH=CBr(CH3), -CH=C(CF3)2, CH=CC1(CF3), -CH=CBr(CF3), -CH=CC12, -CH=CClBr, -CF=CH2, -CF=CHF, CF=CH-CH3, -CF=CH-CF3, -CF=CHC1, -CF=CHBr, -CF=CF2) -CF=CF(CH3), CF=CF(CF3), -CF=CFC1, -CF=CFBr, -CF=C(CH3)2, -CF=C(CH3)(CF3), CF=CC1(CH3), -CF=CBr(CH3), -CF=C(CF3)2, -CF=CC1(CF3), -CF=CBr(CF3), CF=CC12, -CF=CClBr, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CHF, -C(CH3)=CH-CH3, C(CH3)=CH-CF3, -C(CH3)=CHC1, -C(CH3)=CHBr, -C(CH3)=CF2,
-C(CH3)=CF(CF3), -C(CH3)=CFC1, -C(CH3)=CFBr, -C(CH3)=C(CH3)(CF3), -C(CH3)=CC1(CH3),
C(CH3)=CF(CH3),
C(CH3)=C(CH3)2,
C(CH3)=CBr(CH3), -C(CH3)=C(CF3)2, -C(CH3)=CC1(CF3), -C(CH3)=CBr(CF3),
-C(CH3)=CC12, -C(CH3)=CClBr, -C(CF3)=CH2, -C(CF3)=CHF, -C(CF3)=CHCH3, -C(CF3)=CH-CF3j -C(CF3)=CHC1, -C(CF3)=CHBr, -C(CF3)=CF2, C(CF3)=CF(CH3), -C(CF3)=CF(CF3), C(CF3)=CFCl,-C(CF3)=CFBr,
C(CF3)=C(CH3)2, -C(CF3)=C(CH3)(CF3), -C(CF3)=CC1(CH3),
C(CF3)=CBr(CH3), -C(CF3) =C(CF3)2, -C(CF3)=CC1(CF3), -C(CF3)=CBr(CF3), C(CF3)=CC12, -C(CF3)=CClBr, -CC1=CH2, -CC1=CHF, -CC1=CH-CH3, CC1=CH-CF3, -CC1=CHC1, -CCl=CHBr, -CC1=CF2, -CC1=CF(CH3), CC1=CF(CF3), -CC1=CFC1, -CCl=CFBr, -CC1=C(CH3)2, -CC1=C(CH3)(CF3),CC1=CC1(CH3), -CCl=CBr(CH3), -CC1=C(CF3)2, -CC1=CC1(CF3),
CCl=CBr(CF3), -CC1=CC12, -CCl=CClBr, -CH=CH-CH2CH3, -CH=CF-CH2CH3, -CF=CH-CH2CH3, -CF=CF-CH2CH3, -CH=C(CH3)(CH2CH3), CF=C(CH3)(CH2CH3), -CH=CC1(CH2CH3), -CF=CC1(CH2CH3), -C(CH3)=CHCH2CH3, -C(CH3)=CF-CH2CH3, -cci=ch-ch2ch3, -cci=cf-ch2ch3, C(CH2CH3)=CH2, -C(CH2CH3)=CHF, -C(CH2CH3)=CF2j
-C(CH2CH3)=CH-CH3, -C(CH2CH3)=CF-CH3j -C(CH2CH3)=CH-C1, C(CH2CH3)=CFC1.
Názorné substituenty Y, ktoré sú heterocyklické kruhy majúce v kruhu 5 atómov a tiež obsahujúce jednu až dve dvojnásobné väzby zahrnujú:
furanyl, dihydrofuranyl, didehydrodioxolanyl, ditiolyl, imidazolyl, imidazolinyl, izotiazolyl, izotiazolinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxatiolyl, oxazolyl, oxazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrolyl, dihydropyrolyl, tetrazolyl, tetrazolinyl, tiadiazolyl, tiadiazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tienyl, dihydrotienyl, triazolyl, triazolinyl.
Výhodnejšie substituenty Y zahrnujú c/s-propenyl, fra/zs-propenyl, izobutenyl, c/s-2-chlórvinyl, vinyl, 2,2-difluórvinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl.
Najvýhodnejšie substituenty Y zahrnujú czs-propenyl, cz.s-2-chlórvinyl, vinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl.
Výhodné zlúčeniny vynálezu zahrnujú zlúčeniny vybrané zo skupiny do ktorej patrí.
(±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-Acetamido-2-etyl-2-hydroxy)butyl-3-(c/'s-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-metyl)pentyl-3-(cí5propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(c/'s-propenl-yl)-py rolidí n-5-karboxylová kyselina;
Trifluórctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)pentyl-3 (c/$-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)-2-(l-Acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(c/j-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3 S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl)butyl-3-(c75-propen1-y l)-py rolidí n-5-karboxylová kyselina;
(-)-(2R,3S,5R, ľS)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylát amónny;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2,R)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(c/\s-propen-lyl)py rolidí n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2lS)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-vinyl)etyl-3-(c/í-propen-l· y l)-pyrolidí n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(cz5,-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,ľS,3,S)-2-(l-Acetamido-2-(N-izopropyl-N-metylamino-Noxid))etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l'S,3'S)-2-(l -Acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina ;
(±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2,S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(cz'5-propen-lyl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz.s-propen-l-yl)pyroli d í n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, ľR,2'R)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))propy 1-3(c ij-propen-1 -yl)-pyrolidtn-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l,R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-allyl)etyl-3-(czj-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,ľR,2’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(cz'j propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2,3 S, 5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-4-viny l)butyl-3-(cz\s-propen-l yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-kyano)propyl-3-(cžjpropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))metyl 3(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(czs-propen-ly 1)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxymetyl-2-hydroxy)pentyl-3(cz'í-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3 S,5R, l’R,2’S)-2-(l -Acetamido-2-etoxy)pentyl-3-(cz\s-propen-lyl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetam ido-2-hydroxy-3-di mety l)buty 1-3-(cz'spropen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina, (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy-3-vinyl)propyl-3-(czs-propenl-yl)-pyr°lidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-(propeny-2-yl)etyl-3(cz jpropen- 1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)hexyl-3-(czs-propen-lyl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5 karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l,R,2'R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxyetyl-2-hydroxy)pentyl-3(czspropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(cz\s-propen-lyl)pyrolidí n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5 karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)etyl-3-(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(c/'s-2-chlórvin-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( 1 - Acetamido-3-metyl)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín5-karboxylová kyselina, (±)-(2R,3S,5R, l’S,3’R)-2-(l-Acetamido-3-hydroxy)pentyl-3-(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(tiazol-4-yl)-pyrolidín-5karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l’S)-l -t-Butoxy karbony 1-2-( l-Acetamido-3-metyl)buty 1-3(tiazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-vinyI-pyrolidín-5karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(2,2-difluór-vin-lyl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(izoxazol-3-yl)-pyrolidín5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(izoxazol-5-yl)-pyrolidín 5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, ľS)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín 5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol-4-yl)-pyrolidín 5-karboxylová kyselina; a (+)-(2 S, 3 R, 5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-amino-pyrolidín-5karboxylová kyselina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo ich prekurzory liečiv .
Výhodnejšie zlúčeniny vynálezu zahrnujú zlúčeniny vybrané zo skupín pozostávajúcej zo zlúčenín.
(±)-(2R,3S,5R, l’R)-2-(l-Acetamido-2-etyl-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-lyl)pyrolid í n-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-metyl)pentyl-3-(cz'jpropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R, 2’ S)-2-(l- Acetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(cispropen- l-yI)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
Trifluórctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
(±)-(2R,3R,5R, l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(cz\s-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R,2’S)-2-(l- Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl)buty 1-3-(cispropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(-)-(2R,3S,5R, ľS)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(czspropen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylát amónny;
(±)-(2R,3S,5R,ľR,2’R)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz5-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, ľR,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-vinyl)etyl-3-(cz'5-propen1-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-(N-izopropyl-N-metylamino-Noxid))etyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3 S, 5 R, l’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3 S, 5 R, 1 ’R,2’S)-2-( 1 -Acetamido-2-metoxy)butyl-3-(czs-propen- 1-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’ S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(czs-propen-lyl)pyro!idín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-lyl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))propyl-3(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-alyl)etyl-3-(c/s-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(c/'spropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(cz\s-propen l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(+)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-kyano)propyl-3-(c/jpropen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))metyl
3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l -Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz's-propen-lyl)- pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxymetyl-2-hydroxy)pentyl-3(cz'spropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy)pentyl-3-(cz's-propen-l yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-dimetyl)butyl-3-(czspropen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy-3-vinyl)propyl-3-(c/ď-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-(propeny-2-yl))etyl-3(c/spropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)hexyl-3-(cz's-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylová kyselina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv.
Termín skupina chrániaca kyselinu, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny používané na chránenie kyselín (napr., -CO2H, -SO3H, -SO2H, -PO3H2, -PO2H skupiny apod.) voči nežiaducim reakciám počas postupov pri syntéze. Bežne používané skupiny chrániacej kyseliny sú publikované v T.H.Greene and P.G M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis, 2nd edition, John Wily & Sons, New York(1991). K najčastejšie používaným skupinám chrániacim kyseliny patria estery.
Takéto estery zahrnujú:
alkylestery, najmä nižšiealkylestery, vrátane, ale nie je to niakolimitované, etylestery, n-propylestery, izopropylestery, n-butylestery, sec-butylestery, izobutylestery, t-butylestery, n-pentylestery apod.;
arylalkylestery zahrnujú, ale nie je to niakolimitované, benzylestery, fenetylestery, 3-fenylpropylestery, naftylmetylestery apod., kde arylová časť arylalkylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná, ako je definované vyššie;
silylestery, najmä, (tri-nižšíalkyl)silylestery, (dinižšíalkyl)(aryl)silylestery a (nižšíalkyl)(di-aryl)silylestery, vrátane, ale nie je to niakolimitované, trimetylsilylestery, trietylsilylestery, izopropyldi metyl sily lestery, t-butyldimetyl sily lestery, m ety ldi izopropyl sily lestery, metyl-d i-t-butyl sily lestery, triizopropylsily lestery, mety ldi fény lsil y lestery, izopropyldi fenyl sily lestery, butyldifenyl sily lestery, fény ldi izopropylsil y lestery apod.;
Výhodné skupiny chrániace kyseliny sú nižšiealkylestery.
Termín aktivovaná skupina karboxylovej kyseliny, ako je používaný tu, sa vzťahuje na halogenidy kyselín, napr. chloridy kyseliny, a tiež na aktivované esterderiváty zahrnujúce, ale nie je to niakolimitované, odvodené anhydridy kyseliny mravčej a octovej, anhydridy odvodené od alkoxykarbonylhalogenidov, napr. izobutyloxykarbonylchlorid apod., anhydridy odvodené z reakcie karboxylovej kyseliny sN,N'-karbonyldiimidazolom apod., estery odvodené od N-hydroxysukcínimidu, estery odvodené od N-hydroxyftalimidu, estery odvodené od N-hydroxybenzotriaolu, estery odvodené od N-hydroxy-5-norbornylén-2,3-dikarboximidu, estery odvodené od 2,4,5-trichlórfenolu, estery odvodené od p-nitrofenolu, estery odvodené od fenolu, estery odvodené od pentachlórfenolu, estery odvodené od 8-hydroxychinolínu a apod.
Termín acyl, ako je používaný tu sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -C(=O)-R95, kde substituent R95 je atóm vodíka alebo alkylová skupina. Výhodné alkylové skupiny, tzn. substituent R95 sú nižšie alkylové skupiny. Názorné príklady acylových skupín zahrnujú skupiny, napr. formyl, acetyl, propionyl, apod.
Termín „acylamino“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -NHR89, kde substituent R89 je acylová skupina. Názorné príklady acylamino skupiny zahrnujú acetylamino skupinu, propionylamino skupinu, apod.
Termín „alkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený radikálový uhľovodíkový reťazec majúci 2 až 15 atómov uhlíka a tiež obsahujúci aspoň jednu uhlík-uhlík dvojnásobnú väzbu. Termín „nižší alkenyl“ sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec alkenylových radikálov majúci 2 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkenylových skupín zahrnujú skupiny napr. vinyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 3-butenyl, 4pentenyl, 5-hexenyl, apod.
Termín „alkenylén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od rozvetveného alebo nerozvetveného uhľovodíkového reťazca obsahujúceho 2 až 15 atómov uhlíka a tiež obsahujúceho aspoň jednu dvojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Termín „nižší alkenylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od rozvetveného alebo nerozvetveného reťazca alkénovej skupiny majúcej 2 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkenylových skupín zahrnujú skupiny, napr. -CH=CH-, -CH2CH=CH-, C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, apod.
Termín alkenyloxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -OR81, kde substituent R81 je alkenylová skupina.
Termín alkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -OR99, kde substituent R99 je alkylová skupina. Výhodné substituenty R99 sú nižšiealkylové skupiny. Názorné príklady alkoxy skupín zahrnujú skupiny, napr. metoxy skupinu, etoxy skupinu, /er/-butoxy skupinu, apod.
Termín alkoxyalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -O-R96-O-R97, kde substituent R97 je vyššie definovaný nižšíalkyl a substituent R96 je nižšiaalkylenová skupina. Názorné príklady alkoxyalkoxy skupín zahrnujú skupiny, napr. metoxymetoxy skupinu, etoxymetoxy skupinu, /-butoxymetoxy skupinu, apod.
Termín “alkoxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylový radikál, ku ktorému je pripojená alkoxy skupina, napr. metoxymetyl, metoxylpropyl, apod.
Termín alkoxykarbonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -C(=O)-R80, kde substituent R80 je alkoxy skupina.
Termín alkoxykarbonylalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -C(=O)-R79 pripojené na východiskovú molekulovú časť cez alkylénovou väzbu, kde substituent R79 je alkoxy skupina.
Termín „alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvené alebo nerozvetvené uhľovodíkové reťazce radikálu majúce 1 až 12 atómov uhlíka. Termín „nižšíalkyl“ sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec alkylových radikálov majúcich 1 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkylových skupín zahrnujú skupiny, napr. metyl, etyl, w-propyl, /zo-propyl, nbutyl, /zo-butyl, sec-butyl, /-butyl, n-pentyl, 1-metylbutyl, 2,2-di-metylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-hexyl, apod. Uhľovodíkové reťazce v alkylových skupinách alebo alkylové časti substituentu obsahujúceho alkyl môžu byť prípadne prerušené jedným alebo dvoma heteroatómami alebo heteroskupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, N(R27)- a síry, kde substituent R27 je v každom prípade nezávisle atóm vodíka, nižšíalkyl, cylkoalkyl, cykloalkylalkyl alebo arylalkyl, a kde dva takéto heteroatómy alebo heteroskupiny sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Termín alkylamino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -NHR91, kde substituent R91 je alkylová skupina. Výhodné substituenty R91 sú nižšiealkylové skupiny. Názorné príklady alkylamino skupiny zahrnujú metylamino skupinu, etylamino skupinu, apod.
Termín alkylén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od skupiny rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného reťazca uhľovodíka majúcej 1 až 15 atómov uhlíka. Termín „nižší alkylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od skupiny rozvetveného alebo nerozvetveného nasýteného reťazca uhľovodíkov majúcej 1 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkylénových skupín zahrnujú skupiny, napr. metylén (-CH2), 1,2-etylén (-CH2CH2-), 1,1-etylén (-CH(CH3)-), 1,3-propylén (-CH2CH2CH2-), 2,2-dimetylpropylén (-CH2C(CH3)2CH2-), apod. Uhľovodíkové reťazce v alkylénových skupinách alebo alkylénové časti substituentu obsahujúceho alkylén môžu byť prípadne prerušené jedným alebo dvoma heteroatómami alebo heteroskupinami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, -N(R27)- a síry, kde substituent R27, v každom prípade, je nezávisle atóm vodíka, nižšíalkyl, cylkoalkyl, cykloalkylalkyl alebo arylalkyl, a kde dva heteroatómy alebo heteroskupiny sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.
Termín alkylsulfonyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -SO2-R78, kde substituent R78 je alkylová skupina. Názorné skupiny substituentov R78 sú nižšiealkylové skupiny.
Termín alkylsulfonylamino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -SO2-R77 pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez amino väzbu (-NH-), kde substituent R77 je alkylová skupina. Výhodné skupiny substituentov R77 sú nižšiealkylové skupiny.
Termín alkinyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec radikálov obsahujúci 2 až 15 atómov uhlíka a tiež obsahujúci apoň jednu trojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Termín „nižšíalkinyl“ sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec alkinylových radikálov obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkinylových skupín zahrnujú napr. acetylenyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 3butinyl, 2-pentinyl, 1-butinyl apod.
Termín alkinylén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od rozvetveného alebo nerozvetveného uhľovodíkového reťazca obsahujúceho 2 až 15 atómov uhlíka a tiež obsahujúcu aspoň jednu trojnásobnú väzbu uhlík-uhlík. Termín „nižšíalkinylén“ sa vzťahuje na divalentnú skupinu odvodenú od rozvetveného alebo nerozvetveného reťazca alkinylénovej skupiny majúcej 2 až 6 atómov uhlíka. Názorné príklady alkinylénových skupín zahrnujú napr. -C=C-, -CH2-C=C-, -C^C-CH2-, CH(CH3)-C=C-, apod.
Termín aminoalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylový radikál, ku ktorému je pripojená amino skupina (-NH2-).
Termín aryl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na karbocyklický kruhový systém majúci 6-10 atómov v kruhu a jeden alebo dva aromatické kruhy. Názorné príklady arylových skupín zahrnujú skupiny napr. fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, apod
Arylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentami, každý nezávisle vybraný z nižšiehoalkylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy skupiny, hydroxy skupiny, oxo(=O) skupiny, hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, alkylsulfonylu, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, nesubstituovaného arylu, nesubstituovaného arylalkylu, nesubstituovanej arylalkoxy skupiny, nesubstituovanej aryloxy skupiny, merkapto skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny, karboxy skupiny, karboxaldehydu, NH2C(=0)-, cykloalkylu, karboxyalkylu, alkylsulfonylamino skupiny, nesubstituovaného heterocyklu, nesubstituovaného (heterocyklus)alkylu, nesubstituovanej (heterocyklus)alkoxy skupiny, nesubstituovanej (heterocyklus)oxy skupiny a -SO3H. Výhodné arylové substituenty sú každý nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšiehoalkylu, halogénu, halogénalkylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkylsulfonylu, acylamino skupiny, kyano skupiny a nitro skupiny. Príklady substituovaného arylu zahrnujú 3-chlórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 3,4dichlórfenyl, 3-chlór-4-fluór-fenyl, 4-metyl-sulfonylfenyl, apod.
Termín (aryl)alkenyl sa vzťahuje na nižšiu alkenylovú skupinu a na ňu pripojenú arylovú skupinu. Názorné príklady (aryl)alkenylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. fenyletylenyl, fenylpropenyl, apod.
Termín (aryl)alkyl sa vzťahuje na nižšiualkylovú skupinu a na ňu pripojenú arylovú skupinu. Názorné príklady (aryl)alkylových skupín zahrnujú skupiny napr. benzylu a fenyletylu.
Termín arylalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -O-R76, kde substituent R76 je arylalkylová skupina.
Termín (aryl)alkinyľ' sa vzťahuje na alkinylénovú skupinu a na ňu pripojenú arylovú skupinu. Názorné príklady (aryl)alkinylových skupín zahrnujú skupiny napr. fenylacetylenylu, fenylpropinylu, apod.
Termín aryloxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -O-R72, kde substituent R72 je arylová skupina.
Termín karbamoyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -C(=O)-NH2.
Termín karboxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -R64-COOH, kde substituent R64 je nižšia alkylénová skupina.
Termín kyanoalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylový radikál, ku ktorému je pripojená kyano skupina (-CN).
Termín cykloalkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alifatický kruhový systém majúci 5 až 10 atómov uhlíka a 1 alebo 2 kruhy obsahujúce aspoň jednu dvojnásobnú väzbu v kruhovej štruktúre. Názorné príklady cykloalkenylových skupín zahrnujú napr. cyklohexén, cyklopentén, norbornylén apod.
Cykloalkenylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými z hydroxy skupiny, halogénu, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, halogénalkylu, merkapto skupiny, nižšieho alkenylu a nižšieho alkylu. Výhodné substituenty sú nezávisle vybrané z nižšieho alkylu, nižšieho alkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a alkoxy skupiny.
Termín (cykloalkenyl)alkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkenylovú skupinu pripojenú na nižší alkenylový radikál. Názorné príklady (cykloalkenyl)alkenylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexenyletylén, cyklopentenyletylén, apod.
Termín (cykloalkenyl)alkyľ', ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkenylovú skupinu pripojenú na nižšíalkylový radikál. Názorné príklady (cykloalkenyl)alkylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexenylmetyl, cyklopentenylmetyl, cyklohexenyletyl, cyklopentenyletyl, apod.
Termín (cykloalkenyl)alkinyľ', ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkenylovú skupinu pripojenú na nižší alkinylový radikál. Názorné príklady (cykloalkenyl)alkinylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexenylacetylenyl, cyklopentenylpropinyl, apod.
Termín cykloalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alifatický kruhový systém majúci 3 až 10 atómov uhlíka a 1 alebo 2 kruhy. Názorné cykloalkylové skupiny zahrnujú napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbornan, bicyklo[2,2,2]oktán apod.
Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými z hydroxy skupiny, halogénu, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, halogénalkylu, merkapto skupiny, nižšieho alkenylu a nižšieho alkylu. Výhodné substituenty sú nezávisle vybrané z nižšieho alkylu, nižšieho alkenylu, halogénalkylu, halogénu, hydroxy skupiny a alkoxy skupiny.
Termín (cykloalkyl)alkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na nižší alkylový radikál. Názorné príklady (cykloalkyl)alkylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexyletyl, cyklopentyletyl, apod.
Termín (cykloalkyl)alkenyľ', ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na nižšíalkylový radikál. Názorné príklady (cykloalkyl)alkenylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexyletylén, cyklopentyletylén, apod.
Termín (cykloalkyl)alkinyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na nižšíalkinylový radikál. Názorné príklady (cykloalkyl)alkinylovej skupiny zahrnujú skupiny napr. cyklohexylacetylenyl, cyklopentylpropinyl, apod.
Termín dialkylamino, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -N(R90)2, kde každý substituent R90 je nezávisle nižšia alkylová skupina. Názorné príklady dialkylamino skupiny zahrnujú dimetylamino skupinu, dietylamino skupinu, N-metyl-N-izopropylamino skupinu apod.
Termín halogén, ako je používaný tu, sa vzťahuje na F, Cl, Br alebo I.
Termín halogénalkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižšiu alkenylovú skupinu, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka je nahradených halogénom. Príklady halogénalkenylových skupín zahrnujú 2-fluóretylén, 1chlóretylén, 1,2-difluóretylén, trifluóretylén, l,l,l-trifluór-2-propylén apod.
Termín halogénalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -OR69, kde substituent R69 je vyššie definovaná halogénalkylová skupina. Príklady halogénalkoxy skupiny zahrnujú chlórmetoxy skupinu, fluórmetoxy skupinu, dichlórmetoxy skupinu, trifluórmetoxy skupinu apod.
Termín halogénalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižšiu alkylovú skupinu, v ktorej jeden alebo viac atómov vodíka bolo nahradzených halogénom vrátane, ale nie je to nijak obmedzené, trifluórmetylu, trichlórmetylu, difluórmetylu, dichlórmetylu, fluórmetylu, chlórmetylu, chlóretylu, 2,2-dichlóretylu, pentafluóretylu apod.
Termín „heterocyklický kruh“ alebo heterocyklický alebo heterocyklus, ako je používaný tu, sa vzťahuje na akýkoľvek 3-členný alebo
4-členný kruh obsahujúci heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, dusíka a síry; alebo 5-členný, 6-členný alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva, tri alebo štyri atómy dusíka; jeden atóm kyslíka; jeden atóm síry; jeden atóm dusíka a jeden atóm síry; dva atómy dusíka a jeden atóm síry; jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka; dva atómy dusíka a jeden atóm kyslíka; dva atómy kyslíka v nesusedných polohách; jeden atóm kyslíka a jeden atóm síry v nesusedných polohách; alebo dva atómy síry v nesusedných polohách. 5-Členný kruh má 0 2 dvojnásobné väzby a 6-členné a 7-členné kruhy majú 0-3 dvojnásobné väzby. Dusíkové heteroatómy môžu byť prípadne kvaternizované. Termín heterocyklus tiež zahrnuje bicyklické skupiny, v ktorých akýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na benzénový kruh alebo cyklohexánový kruh alebo iný heterocyklický kruh (napr. indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl alebo benzotienyl apod.)
Heterocyklické skupiny zahrnujú, ale nie to nijak obmedzené, napr. aziridinyl, azetidinyl, epoxid, oxetanyl, tietanyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tienyl, dihydrotienyl, tetrahydrotienyl, triazolyl, triazolinyl, tetrazolyl, tetrazolinyl, izoxazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl, oxadiazolinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, tiadiazolinyl, 1,3-ditioliny 1, 1,2-ditioly 1, 1,3ditiolyl, 1,3-dioxolinyl, didehydrodioxolanyl, 1,3-oxatiolinyl, oxatiolyl, pyrimidyl, benzotienyl apod. Heterocyklické skupiny tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca
kde X* je -CH2 alebo -O- a Y* je -C(O)- alebo [-C(R92)2-]V, kde substituent R92 je atóm vodíka alebo Ci-C4alkyl, kde index v je 1,2, alebo 3, napr. 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod. Heterocyklické skupiny tiež zahrnujú bicyklické kruhy, napr. chinuklidinyl apod.
Heterocyklické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až troma substituentami, každý nezávisle vybraný z nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, alkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny a halogénu. Navyše heterocyklické kruhy obsahujúce dusík môžu byť N-chránené.
Termín (heterocyklus)alkenyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heterocyklickú skupinu pripojenú na nižší alkenylový radikál zahrnujúci, ale nie je to nijak obmedzené, pyrolidinyletenyl, morfolinyletenyl apod.
Termín (heterocyklus)alkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -OR68, kde substituent R68 je (heterocyklus)alkylová skupina.
Termín (heterocyklus)alkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heterocyklickú skupinu pripojenú na nižšíalkylový radikál zahrnujúci, ale nie je to nijak obmedzené, pyrolidinylmetyl, morfolinylmetyl apod.
Termín (heterocyklus)alkinyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heterocyklickú skupinu pripojenú na nižší alkinylový radikál zahrnujúci, ale nie je to nijak obmedzené, pyrolidinylacetylenyl, morfolinylpropinyl apod.
Termín (heterocyklus)oxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na heterocyklickú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez atóm kyslíka (-O-).
Termín skupina chrániaca hydroxy polohu, skupina chrániaca hydroxyl alebo skupina chrániaca -OH, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny používané na chránenie hydroxy skupín proti nežiaducim reakciám počas postupov pri syntézach. Bežne používané skupiny chrániace hydroxy polohu sú publikované v T.H. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991). Takéto skupiny chrániace hydroxy polohu zahrnujú; metyléter; substituované metylétery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované metoxymetyléter, metyltio metyl éter, t-butyltiometyléter, (fen y Idi metyl si lyl)metoxy metyléter, b enzyloxy metyl éter, p-metoxybenzyloxy metyléter, (4-metoxyfenoxy)metyléter, t-butoxymetyléter, 2-metoxyetoxymetyléter, 2,2,2-trichlóretoxymetyléter, 2(t ri mety 1 si 1 y l)etoxy m etyléter, tetrahydropyranyléter, tetrahydrotiopyranyléter, tetrahydrofuranyléter, tetrahydrotiofuranyléter apod.
substituované etylétery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, 1etoxyetyléter, 1-metyl-1-metoxyetyléter, 1-metyl-l-benzyloxyetyléter, 2,2,2trichlóretyléter, trimetylsilyletyléter, t-butyleter apod.;benzyl éter;
substituované benzylétery zahrnujúce, ale nie je to nijak obmedzené, pmetoxybenzyléter, 3,4-dimetoxybenzyléter, o-nitrobenzyléter, phalogénbenzyléter, p-kyanobenzyléter, difenylmetyiéter, trifenylmetyléter, apod.;
silylétery zahrnujúce, ale nie je to nijak obmedzené, trimetylsilyléter, trietylsilyléter, triizopropylsilyléter, dimetylizopropylsilyléter, dietylizopropyisily léter, dimetyltexylsilyléter, t-butyldimetylsilyléter, t-butyldifenylsilyléter, tribenzylsilyléter, trifenylsilyléter, difenylmetylsilyléter, apod.;
estery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, estery formiátu, estery acetátu, estery chlóracetátu, estery dichlóracetátu, estery trichlóracetátu, estery trifluóracetátu, estery metoxyacetátu, estery fenoxyacetátu, estery pivaloátu, estery benzoátu, apod.;
Výhodné skupiny chrániace hydroxy polohu zahrnujú substituované metylétery, benzyléter, substituované benzylétery, silylétery a estery.
Termín hydroxyalkyl, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu majúcu vzorec -R65-OH, kde substituent R65 je alkylénová skupina.
Termín odstupujúca skupina, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupinu, ktorá ľahko odstupuje zo zlúčenín za pomoci nukleofilu. Príklady odstupujúcich skupín zahrnujú halogenidy (napr. Cl, Br alebo I) alebo sulfonát (napr. mesylát, tosylát, triflát, apod.) apod.
Termín „N-chrániaca skupina“ alebo „N-chránená“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie skupiny, které sú určené na chránenie N-konca amino skupiny alebo peptidu alebo na chránenie amino skupiny voči nežiaducim reakciám počas postupov pri syntéze Bežne používané N-chrániace skupiny sú publikované v T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991) N-chrániace skupiny obsahujú acylové skupiny, napr. formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, ŕ-butylacetyl, 2-chlóracetyl, 2-brómacetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftalyl, o-nitro-fenoxyacetyl, α-chlórbutyryl, benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-brómbenzoyl,
4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonylové skupiny, napr. benzénsulfonyl, ptoluénsulfonyl apod.; skupiny tvoriace karbamoyl benzyloxykarbonyl, pchlórbenzyloxy karbonyl, p-metoxybenzyloxy karbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brómbenzyloxykarbonyl, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 4-metoxybenzyloxy karbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoxybenzyloxy karbonyl, 3,4,5-trimetoxybenzy loxy karbonyl, 1 -(p-b ifeny ly 1)-1 metyletoxykarbonyl, a,a-di-metyl-3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxy-karbonyl, Z-butyloxykarbonyl, diizopropylmetoxy karbonyl, izopropyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 2,2,2trichlóretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitro-fenoxykarbonyl, fluórenyl-9metoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenyltiokarbonyl apod.; alkylové skupiny, napr. benzyl, trifenylmetyl, benzyloxymetyl apod.; a silylové skupiny, napr. trimetylsilyl apod. Výhodné N-chrániace skupiny sú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tbutylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxykarbonyl(Boc) a benzyloxykarbonyl(Cbz).
Termín tioalkoxy, ako je používaný tu, sa vzťahuje na skupiny majúce vzorec -SR98, kde substituent R98 je alkylová skupina. Výhodné skupiny substituentu R98 sú nižšiealkylové skupiny.
Termín alkyl substituovaný tio skupinou, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkylový radikál, ku ktorému je pripojená tiolová skupina (-SH).
Termín „S“ a „R“ konfigurácia, ako je používaný tu, je definovaný v IUPAC 1974 Rekommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45,13-30.
Zlúčeniny vynálezu môžu obsahovať asymetricky substituované atómy uhlíka. V dôsledku toho, všetky stereoizoméry zlúčenín vynálezu sú zahrnuté vo vynáleze, vrátane racemických zmesí, zmesí diastereomérov, ako aj jednotlivých optických izomérov, vrátane enantiomérov a jednotivých diastereoizomérov zlúčenín vynálezu podstatne voľných bez ich enantiomérov alebo iných diastereomérov. Termín „podstatne voľný“ znamená viac ako na 80% zbaveného ďalších enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčeniny, výhodnejšie viac ako na 90% zbaveného ďalších enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčeniny, výhodnejšie viac ako na 95% zbaveného ďalších enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčeniny, ešte výhodnejšie viac ako na 98% zbaveného ďalších enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčeniny a najvýhodnejšie viac ako na 99% zbaveného ďalších enantiomérov alebo diastereoizomérov zlúčeniny.
Navyše zlúčeniny obsahujúce možné geometrické izoméry dvojnásobných väzieb uhlík-uhlík a dvojnásobné väzby dusík-uhlík sú tiež zahrnuté v tomto vynáleze.
Jednotivé stereoizoméry zlúčenín tohto vynálezu môžu byť pripravené akýmikoľvek spôsobmi, ktoré sú v rozsahu bežného stavu techniky. Tieto spôsoby zahrnujú stereošpecifické syntézy, chromatografickú separáciu diastereoizomérov, chromatografické rozlíšenie enantiomérov, premenu enantiomérov na enantiomérnu zmes na diastereoméry, a potom chromatografické separovanie diastereoizomérov a regeneráciu jednotlivých enantiomérov, enzymatické rozlíšenie, apod.
Stereošpecifická syntéza zahrnuje použitie príslušných chirálnych východiskových látok a syntetických reakcií, ktoré nespôsobujú racemizáciu alebo inverziu stereochémie na chirálnych centrách.
Diastereoizomérne zmesi zlúčenín vznikajúcich pri syntetickej reakcii môžu byť často separované chromatografickými technikami, ktoré sú veľmi dobre známe odbornej verejnosti.
Chromatografické rozlíšenie enantiomérov môže byť docielené na chirálnych chromatografických iónexoch. Chromatografické stĺpce obsahujúce chirálne ionexy sú komerčne dostupné V praxi je racemát umiestnený v roztoku a nanesený na stĺpec obsahujúci chirálnu stacionárnu fázu. Enantioméry sú potom separované pomocou HPLC.
Rozlíšenie enatiomérov môže byť takto dosiahnuté premenou enantiomérov v zmesi na diastereoizémery reakciou s chirálnymi pomocnými r
látkami. Výsledné diastereoizoméry môžu potom byť oddelené stĺpcovou chromatografiou. Táto technika je zvlášť užitočná, pokiaľ zlúčeniny, ktoré majú byť separované, obsahujú karboxyl, amino skupinu alebo hydroxylovú skupinu, ktoré budú tvoriť soľ alebo kovalentnú väzbu s chirálnou pomocnou látkou. Ako chirálne pomocné látky sú najmä užitočné chirálne čisté aminokyseliny, organické karboxylové kyseliny alebo organosulfónové kyseliny. Hneď ako sú diastereoizoméry separované chromatografiou, môžu byť jednotlivé enantioméry regenerované. Chirálne pomocné látky môžu byť opakovane regenerované a používané znova.
Enzýmy, napr. esterázy, fosfatázy a lipázy, môžu byť užitočné na rozlíšenie derivátov enantiomérov v enantiomérnej zmesi. Napríklad môže byť pripravený esterový derivát karboxylovej skupiny v zlúčeninách, ktoré majú byť oddelené. Určité enzýmy budú selektívne hydrolyzovať len jeden enantiomér v zmesi. Potom môže byť výsledná enantiomerne čistá kyselina oddelená od nehydrolyzovaného esteru.
Navyše solváty a hydráty zlúčenín vzorca I a II a III sú zahrnuté v tomto vynáleze.
Pokiaľ akákoľvek premenná (napr. R1, R2, R3, m, n, atď.) sa vyskytuje viac ako raz v akomkoľvek substituente alebo v zlúčenine vzorca I alebo II alebo III alebo v akomkoľvek inom vzorci tu, je jej definícia pri každom výskyte (prípade) nezávislá na svojej definícii v každom ďalšom výskyte (prípade). Navyše zlučovanie substituentov je povolené len, pokiaľ takéto zlučovanie vedie ku stabilným zlúčeninám. Stabilné zlúčeniny sú zlúčeniny, ktoré môžu byť izolované z reakčnej zmesi vo výhodnom stupni čistoty.
Tento vynález je uvedený tak, aby zahrnoval zlúčeniny majúce vzorce I a II a III, pokiaľ sú pripravené syntetickými postupmi alebo metabolickými procesmi. Príprava zlúčenín vynálezu metabolickými postupmi zahrnuje tie, ktoré sa vyskytujú v ľudskom alebo zvieracom tele (z'w vivo) alebo postupy vyskytujúce sa in vitro.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené podľa spôsobov opísaných v schémach 1 - 5 uvedených nižšie.
Vo všetkých schémach budú znázornené spôsoby, kde substituent R1 je substituent karboxylovej kyseliny alebo esteru karboxylovej kyseliny. Odbornej verejnosti bude zrejmé, že iné substituenty R1 môžu (a) byť získané buď od karboxylovej kyseliny alebo od esteru karboxylovej kyseliny, (b) môžu byť zavedené spôsobmi podobnými tým, ktoré sa používajú na zavedenie karboxylovej kyseliny alebo esteru karboxylovej kyseliny alebo (c) môžu byť zavedené inými spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Navyše vo všetkých schémach budú znázornené spôsoby, kde substituenty R4, R6, R7, R8, R9 a R10 sú atóm vodíka. Odbornej verejnosti bude zrejmé, že môžu byť pripravené iné zlúčeniny, kde jeden alebo viac týchto substituentov je iný než atóm vodíka, spôsoby, ktoré sú analogické k už opísaným v schémach alebo inými spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Navyše vo všetkých schémach budú znázornené spôsoby, v ktorých sa získajú zlúčeniny vynálezu majúce výhodnú relatívnu konfiguráciu. Odbornej verejnosti bude zrejmé, že môžu byť pripravené zlúčeniny vynálezu majúce inú relatívnu konfiguráciu spôsobmi, ktoré sú analogické k už opísaným v schémach alebo inými spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Navyše vo všetkých schémach budú znázornené spôsoby, kde X je C(=O)-NH-. Odbornej verejnosti bude zrejmé, že môžu byť pripravené iné skupiny X spôsobmi, ktoré sú analogické k už opísaným v schémach alebo inými spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe z doterajšieho stavu techniky.
Podľa schémy 1 sa substituovaný pyrolidín 2 pripraví reakciou akroleínu s esterom N-chránenej α-aminokyseliny 1 (P1 je N-chrániaca skupina, výhodne benzylová skupina apod. a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu, výhodne t-butylová skupina apod.) v inertnom rozpúšťadle (napr. toluén apod.) v prítomnosti kyslého katalyzátora (napr. kyselina octová apod ), následne ustanovenie rovnováhy pomocou bázy (napr. trietylamín apod ) a separáciou izomérov chromatografiou. Alkohol 3 sa pripraví redukciou aldehydovej skupiny na alkohol pomocou redukčného činidla používaného na redukciu aldehydu na alkohol (napr. borohydrid sodný apod.) v inertnom rozpúšťadle (napr. metanol apod.) a nasledujúcou chromatografickou separáciou izomérov. Na alkohol 3 sa zavedie skupina P3 chrániaca hydroxy polohu (výhodne silylová chrániaca skupina, napr. t-butyldimetylsilyl apod.) použitím štandardných spôsobov na chránenie alkoholu, čím sa získa zlúčenina 4. Oxidácia vinylovej skupiny zlúčeniny 4 na aldehyd sa dosiahne reakciou zlúčeniny 4 pomocou OsO4 a N-oxidu N-metylmorfolínu, čím sa získa odpovedajúci diol. Tento diol sa potom nechá reagovať s jodistanom sodným, čím sa získa aldehyd 5. Na získanie alkoholu 6 môžu byť substituenty R3 zavedené pomocou reakcie aldehydu 5 s Grignardovým činidlom (napr. R3MgBr apod.).Oxidácia alkoholu 6 (napr. Swernovou oxidáciou apod.) poskytne ketón 7. Redukčná aminácia ketónu 7 (napr. reakciou s octanom amónnym a kyanoborohydridom sodným v metanole apod.) poskytne amín 8, ktorý sa potom môže ďalej funkcionalizovať úplným zavedením substituentu R -X(napr. reakciou amínu s acylačným činidlom, napr. anhydridom kyseliny octovej apod. alebo inými acylačnými spôsobmi). Následná chromatografická separácia diastereoizomérov poskytne 9a. Ďalší diastereoizomerický amín 9b môže byť tiež izolovaný a ďalej transformovaný podľa schémy 1.
Odstránenie skupiny P3 chrániacej hydroxy polohu (napr. reakciou so zdrojom iónu fluoridu, napr. fluorid tetrabutylamónny apod., pokiaľ P3 je silylová chrániaca skupina) poskytne alkohol 10. Transformácia hydroxy skupiny alkoholu 10 umožní zavedenie rôznych substituentov Y.
Napríklad alkylácia hydroxy skupiny poskytne étery 11. Odobratím chrániacej skupiny na dusíku (napr. kde P1 je benzylová skupina, hydrogenáciou) sa dosiahne zlúčeniny 12' a následná hydrolýza esteru (napr. kyselinou (HCI)) poskytne zlúčeninu 12 vynálezu.
Oxidácia hydroxy skupiny 10 (napr. Swernovou oxidáciou apod.) poskytne aldehyd 13. Oxidácia aldehydu 13 (napr. pomocou NaC102 apod.) poskytne karboxylovú kyselinu 14. Substituent karboxylovej kyseliny 14 môže byť používaný na zavedenie rôznych ďalších funkčných skupín v substituente Y. Napríklad karboxylová kyselina môže byť esterifikovaná (napr. reakciou s diazometánom alebo etanolom a DCC apod.) alebo karboxylová kyselina alebo jej aktivovaný derivát sa môže nechať reagovať s amínmi, čím sa získa zlúčenina 15 (kde -C(=O)-R22 znázorňuje ester alebo amid). Odobratie chrániacej skupiny na dusíku (napr. kde P1 je benzylová skupina hydrogenáciou) poskytne zlúčeninu 16' a následná hydrolýza esteru (napr. kyselinou (HCI)) poskytne zlúčeninu 16'' vynálezu.
Deriváty aldehydickej skupiny 13 alebo skupina karboxylovej kyseliny zlúčeniny 14 môže byť používaná na zavedenie substituentov Y, ktoré sú -CN alebo rôzne heterocykly, podľa spôsobov známych odbornej verejnosti a podľa špecifických spôsobov tu znázornených príkladmi.
Reakcia aldehydu 13 s nižším alkyl-Grignardovým činidlom alebo s nižším alkenyl-Grignardovým činidlom nasledovaná oxidáciou (napr. Swernova oxidácia apod.) poskytne ketóny 17, kde substituent R je nižšíalkyl alebo nižšíalkenyl. Odobratie chrániacej skupiny na dusíku (napr. kde P1 je benzylová skupina hydrogenáciou) poskytne zlúčeninu 18' a následná hydrolýza esteru (napríklad kyselinou (HCI) poskytne zlúčeniny 18 vynálezu.
Zlúčeniny, kde substiuent Y je amino skupina alebo derivát amino skupiny, môžu byť pripravené podľa schémy 2. Oxidácia aldehydu 2 (napr. pomocou AgO alebo NaC102 apod.) poskytne karboxylovú kyselinu 19. Curtiov prešmyk karboxylovej kyseliny 19 (napr. reakcia s DPPA, EtjN a benzylalkoholom apod.) a nasledovaná chromatografickou separáciou diastereoizomérov poskytne amid 20, kde P4 je N-chrániaca skupina (napr. benzyloxykarbonyl apod.). Transformácia analogická k tým, ktoré sa používajú pri konvertovaní zlúčeniny 4 na zlúčeinu 9a a 9b v schéme 1, umožňuje konverziu zlúčeniny 20 na 21a a 21b, ktorá môže byť separovaná chromatografiou. Odstránenie chrániacej skupiny P4 (napr. selektívnou hydrogenáciou) poskytne zlúčeninu 22. Ďalšia derivatizácia amino skupiny umožní zavedenie substituentov Y, ktoré sú derivátmi amínu. Odobratie chrániacej skupiny z dusíka (napr. kde P1 je benzylová skupina hydrogenáciou) a následná hydrolýza esteru (napr. pomocou kyseliny (HCI)) poskytne zlúčeniny vynálezu, kde Y je amino skupina alebo derivát amínu.
Olefinácia aldehydu 13 (napr. pomocou Ph3PCH2 apod.), nasledovaná hydrogenáciou (spôsobujúcou odobratie chrániacej skupiny z dusíka (napr kde P1 je benzylová skupina) a nasýtenie olefínu, potom hydrolýza esteru (napr. kyselinou (HCI)) poskytne zlúčeniny vynálezu, kde Y je nižšíalkyl.
Podľa schémy 3, oxidácia vinylovej skupiny zlúčeniny 4 na diól (napr. OsO4 a N-oxid N-metylmorfolínu apod.) poskytne diól 23. Odstránenie Nchrániacej skupiny P1 (napr. P1 je benzylová skupina hydrogenáciou) poskytne pyrolidín 24. Ďalšie zavedenie N-chrániacej skupiny P5, ktorá je nestála v kyslom prostredí, (napr. t-butoxykarbonyl apod.) poskytne zlúčeninu 25. Transformácia zlúčeniny 25 na aldehyd 26a a 26b môže byť dosiahnutá spôsobom, ktorý je analogický ku konverzii zlúčeniny 4a na zlúčeninu 10 a zlúčeniny 10 na zlúčeninu 13, ako je uvedené v schéme 1. Zlúčeniny 26a a 26b môžu byť separované chromatografiou.
Olefinácia zlúčeniny 26a (napr. pomocou PI13PCH2 alebo trifenylfosfín/metylénchlorid/n-BuLi alebo I'Ph3P+CH2CH3/KotBu apod.) poskytne zlúčeninu 27, kde Y je olefinický substituent. Odobratie skupiny P5 chrániacej dusík hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeniny vynálezu 28, kde Y je olefinický substituent.
V ďalšom inom spôsobe uvedenom v schéme 4 je na hydroxy skupinu alkoholu 3 zavedená skupina P6 chrániaca hydroxy polohu, ktorá je nestála v bázickom prostredí,(napr. acetyl apod.), čím sa získa zlúčenina 29. Oxidácia vinylovej skupiny zlúčeniny 29 pomocou OsO4 a N-oxidu N-metylmorfolínu poskytne diól 30. Odstránením chrániacej skupiny P1 (napr. hydrogenáciou apod.) sa získa pyrolidín 31. Ďalšie zavedenie N-chrániacej skupiny P5, ktorá je nestála v kyslom prostredí, (napr. t-butoxykarbonyl apod.) poskytne zlúčeninu 32. Selektívne zavedenie chrániacej skupiny na primárny alkohol zlúčeniny 32 pomocou skupiny P7 chrániacej hydroxy polohu (napr. silylová chrániaca skupina, napr. triizopropylsilyl apod.) poskytne zlúčeninu 33. Oxidácia zlúčeniny 33 (napr. Swernovou oxidáciou apod.) poskytne ketón 34.
Redukčná aminácia ketónu 34 (napr. pomocou reakcie s octanom amónnym a kyanoborohydridom sodným v metanole apod.) poskytne amín 35, ktorý sa potom môže ďalej funkcionalizovať na dokončenie zavedenia substituentu R X- (napr. pomocou reakcie amínu s acylačným činidlom, napr. anhydridom kyseliny octovej apod. alebo ďalšími acylačnými spôsobmi) a následná chromatografická separácia diastereoizomérov poskytne zlúčeninu 36a. Ďalšie diastereoizomérne amíny 36b môžu byť tiež izolované a ďalej transformované podľa tejto schémy.
Selektívne odstránenie skupiny P6 chrániacej hydroxy polohu v zlúčenine 36a (napr. pomocou K2CO3 v metanole apod.) poskytne alkohol 37. Oxidácia alkoholu na aldehyd (napr. Swernovou oxidáciou apod.) poskytuje zlúčeninu 38. Aldehyd môže slúžiť ako prekurzor pre rôzne substituenty Y v zlúčeninách vynálezu. Napríklad olefinácia zlúčeniny 38 (napr. pomocou PI13PCH2 alebo trifenylfosfín/metylénchlorid/n-BuLi alebo I'Ph3P+CH2CH3/KOtBu apod.) poskytne zlúčeninu 39, kde Y je olefinický substituent. Odstránenie skupiny P7 chrániacej hydroxy polohu (napr. pomocou zdroja fluoridového iónu, napr. fluorid tetrabutylamónny apod.) poskytne alkohol 40.
Alkohol môže slúžiť ako prekurzor pre rôzne substituenty R3 v zlúčeninách vynálezu. Napríklad alkohol 40 môže byť oxidovaný na aldehyd (napríklad Dess-Martinovou oxidáciou apod.), čím sa získa zlúčenina 41. Aldehyd 41 sa môže nechať reagovať s Grignardovým činidlom (R14MgBr apod.) alebo iným organokovovým činidlom (napr. organolítiovým činidlom, napr. R>4Li apod.), čím sa získa zlúčenina 42 ako zmes alkoholových diastereoizomérov, ktoré môžu byť oxidované (napr. Dess-Martinovou oxidáciou apod.) za vzniku ketónu 43. Redukcia ketónu 43 (napr. pomocou borohydridu sodného v etanole apod.) poskytne alkohol 42b ako majoritný izomér, ktorý môže byť izolovaný chromatografiou. Odobratie chrániacej skupiny P5 z dusíka a hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeniny vynálezu 44a alebo 44b, kde Y je olefinický substituent.
Alkylácia alkoholu 42a alebo 42b poskytne étery 45a alebo 45b.
Odobratím chrániacej skupiny P5 z dusíka a hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeniny vynálezu 48a alebo 48b, kde Y je olefinický substituent.
Podľa schémy 5 poskytne reakcia ketónu 43 s Grignardovým činidlom (R37aMgBr apod.) alebo s inými organokovovými činidlami (napr. organolitiovými činidlami, napr. R37aLi apod.) poskytne alkoholy 46a a 46b ako zmes alkoholových diastereoizomérov, ktoré môžu byť separované chromatograficky. Odobratie chrániacej skupiny P5 z dusíka a hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeniny vynálezu 47a alebo 47b, kde Y je olefinický substituent.
Alkylácia alkoholu 46a alebo 46b poskytne étery 49a alebo 49b. Odobratie chrániacej skupiny P5 z dusíka a hydrolýza esteru za kyslých podmienok poskytne zlúčeniny vynálezu 50a alebo 50b, kde Y je olefinický substituent.
Estery alebo prekurzory liečiv zlúčenín vynálezu môžu byť pripravené podľa spôsobov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
SCHÉMÄJ
Ρ3Ο-ϊ,
RZC(O)HN,
,ΟΡ2
9a
9b
SCHÉMA 1 (pokrač.)
HO-< R*>0->,
R2C(0)HN',r Ζ~λ OP2 - Pcí ~ R pi 0 R2C(0)HM, py opi — y/í R p1 O
10 11
R^O—<. R^O—<.
Fŕccom,, Λλ 0P2 —- O ť R2C(O)HH.í Jr\ oh — eVy
R3 A ô R H Q
1Z 132
0 hA o HO-Í
R^fOJHN^ OP2 — ΓΠ _OP2 b/í R p1 O
13 14
0 rM. 0
R2C(0)HNz,> γΟρ2 R3 pi 0 _R^OJHN,,.. j~\ OP2 pyf R H O
15 1£
I^C(O)- je ester alebo amid
SCHÉMA 1 (pokrač.)
16* lá
O
R*M
R2C(O)HN,,<
R22-^.
R*C(O)hn„,
R3
0;
.OH
O rM.
R2C(O)HNZ Jry OP2 κνΊί
Ŕ3
ÍZ 181
R22je nižšíalkyl aleboúžšíalkenyl o
rM
R2C(O)HNz/.
rfQ'
OH
18’
SCHÉMA 2
«Λ
R^fOJHN,,. ΐ~\ op?
ζγγ
R’ p’ o
22b
ΡΛ0
HO
HO 'ΤΎΪ ,OP2
P3O—<
SCHÉMA3
P3O—<,
HO^ H O
HO.
.OPZ
24If
OP2
2526a
R3 p5 Q h-4
26a
R^tOIHN.
op2
R2C(O)HN, 's^O ·. /op2 W Y
Ŕ3 p5 Q
26b y?Tf
R p» O
2Z
Y je alkén
R2C(O)HN,„ im
OP2
R3 p5 Q
SCHÉMA 4
35P7O pBo—<,
R2C(O)HN,
36a
SCHÉMA 4 (pokrač.) p6o-<
OP2 RZC(O)HN ΓΛ OP2 γ * rn p8 O
36a
H0-<.
R2C(O)HN,
RZC(O)HN.
Ρ70^ P5 0
OP2 R^OJHN,,, λ OP2 γ —- 'r y
Υχγ p7q> p® □
OP2 R^OJHN,,. ΛΛ ’ —- nô ,OPZ
Y je alkén alebo halogenatkén
HCJ P’ 0 4S>
Ύ o
OP
SCHÉMA 4 (pokrač.)
47a
SCHÉMA 5 (pokrač.)
Ďalšie zlúčeniny vynálezu môžu byť ľahko pripravené zo zlúčenín opísaných tu použitím techník známych z odbornej chemickej literatúry. Potrebné spôsoby sú známe a môžu ich ľahko vykonávať tí, ktorí majú všeobecné znalosti techniky odboru.
Kľúčové medziprodukty prípravy zlúčenín vynálezu zahrnujú nasledujúce:
(1)
kde P1 je N-chrániaca skupina (výhodne benzylová skupina alebo substituovaná benzylová skupina) a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu (výhodne nižšia alkylová skupina, najmä t-butyl); výhodne môžu byť P1 a P2 selektívne odstránené/odobratá chrániaca skupina; alebo ich soli (2)
kde P1 je N-chrániaca skupina (výhodne benzylová skupina alebo substituovaná benzylová skupina) a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu (výhodne nižšiaalkylová skupina, najmä t-butyl); a P3 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu (výhodne acylová chrániaca skupina, napr. acetyl apod. alebo silylová chrániaca skupina, napr. t-butyldimetylsilyl apod.); výhodne môžu byť P1, P2 a P3 selektívne odstránené/odobratá chrániaca skupina; alebo ich soli;
(3)
kde P* je N-chrániaca skupina (výhodne benzylová skupina alebo substituovaná benzylová skupina) a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu (výhodne nižšia alkylová skupina, najmä t-butyl); a P4 je atóm vodíka alebo N-chrániaca skupina (výhodne karbamátová N-chrániaca skupina, napr. benzyloxykarbonyl apod.); výhodne môžu byť P1, P2 a P4 selektívne odstránené/odobratá chrániaca skupina; alebo ich soli;
kde P5 je N-chrániaca skupina (výhodne N-chrániaca skupina nestála v kyslom prostredí, napr t-butyloxykarbonyl apod.) a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu (výhodne nižšia alkylová skupina, najmä t-butyl); a P6 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu (výhodne skupina chrániaca hydroxy polohu, ktorá je nestála v bázickom prostredí, napr. acetyl apod.)); a P7 je skupina chrániaca hydroxy polohu (výhodne silylová chrániaca skupina, napr. triizopropylsilyl apod.); výhodne môžu byť P , P , P a P selektívne odstránené/odobratá chrániaca skupina; alebo ich soli; a (5)
P®O
R2C(O)HN,,ŕ
I
R2C(O)HNz„ p7oy kde P5 je N-chrániaca skupina (výhodne N-chrániaca skupina nestála v kyslom prostredí, napr. t-butyloxykarbonyl apod.) a P2 je skupina chrániaca karboxylovú kyselinu (výhodne nižšia alkylová skupina, najmä t-butyl); a P6 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca hydroxy polohu (výhodne skupina chrániaca hydroxy polohu, ktorá je nestála v bázickom prostredí, napr. acetyl apod.)); a P7 je skupina chrániaca hydroxy polohu (výhodne silylová chrániaca skupina, napr. triizopropylsilyl apod ); a substituent R2 je definovaný tu (výhodne nižší alkyl alebo halogén nižší alkyl; najvýhodnejšie metyl alebo trifluórmetyl); výhodne môžu byť P2, P5, P6 a P7 selektívne odstránené/odobratá chrániaca skupina; alebo ich soli; a
Všetky patenty, prihlášky vynálezov a odkazy na literatúru citované v tomto opise sú tu na úplnosť doplnené ako odkaz. V prípade nezrovnalostí budú predložené údaje prevažujúce.
W f t
Činidla potrebné na syntézu zlúčenín vynálezu sú ľahko dostupné z mnohá komerčných zdrojov, napr. Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); a Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Syntesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT, 06708). Zlúčeniny, ktoré nie sú komerčne dostupné môžu byť pripravené použitím spôsobov známych z odbornej chemickej literatúry.
Nasledujúce príklady sú určené na ilustráciu prípravy zlúčenín bez akéhokoľvek obmedzenia.
Príklad 1
Hydrochlorid (±)-(2R,3R, 5R, ľ S)-2-( 1-acetami do-3-etyl)pentyl-3-(metoxy mety l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
IA. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R)- a (±)-(2S,3S,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (pomer 8:1).
Akroleín (8 ml, 120 mmol) sa pridá do roztoku t-butyl-Nbenzylglycinátu (4,34 g, 19,6 mmol) a kyseliny octovej (5 kvapiek) v toluéne (100 ml). Roztok sa zahrieva pri refluxe. Po 1 hodine sa reakcia ochladí na teplotu približne 50 °C a pridá sa 3 ml akroleínu. Reakcia sa zahrieva pri refluxe po dobu ďalších 2 hodín a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu 5% etylacetát/hexány, čím sa získa zmes t-butylesterov (±)-(2S,3R,5R)- a (±)-(2S,3S,5R)-lbenzyl-2-vinyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny v podobe oleja (výťažok: 2,78 g, 45%). Zmes aldehydov sa uvedie do rovnováhy na pomer 8 : 1 miešaním surového produktu s trietylamínom (0,5 ml) v etylacetáte pri izbovej teplote, potom nasleduje odparenie rozpúšťadiel.
*H NMR (CDChXlen majoritný izomér): δ 1,45 (s, 9H), 2,26 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,49 (dd, J=7,8, 3,0 Hz, 1H), 3,61 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,94 (d, J=13,5 Hz, 1H), 5,22-5,33 (dve dd, 2H), 5,7 (ddd, J=17,7, 10,2, 7,8 Hz, 1H), 7, 21-7,35 (m, 5H), 9,71 (d, J=1,2 Hz, 1H).
MS(M+H)
316.
B. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(hydroxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok 8 : 1 zmesi t-butylester (±)-(2S,3R,5R)- a (±)-(2S,3S,5R)-lbenzyl-2-vinyl-3-formylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (6,0 g, 19,0 mmol), pripravený podľa spôsobu opísaného v príklade IA, v 100 ml metanolu sa ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovať s borohydridom sodným(0,72 g, 19,0 mmol). Zmes sa mieša po dobu 0,5 hodiny, ohreje na izbovú teplotu a mieša po dobu ďalšej 1 hodiny. Reakcia sa zháša vodným chloridom amónnym a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a vodu. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, Filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšný olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím gradientu 20 - 30 % etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 4,0 g, 66%).
‘H NMR (CDCB). δ 1,46 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,91 (d, 2H), 5,175,22 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 318.
1C t-Butyl ester (±)-(2S,3R,5R)-l-Benzyl-2-vinyl-3-(t-butyldimetylsi1 y loxy mety l)-py rol id í n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3(hydroxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (3,6 g, 11,4 mmol), tert70 butyldimetylsilylchloridu (3,7 g, 24,5 mmol) a imidazolu (2,8 g, 41,2 mmol) v 80 ml DMF sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1,5 hodiny. Reakcia sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a sol’ankou, suší nad MgSCU a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ako bezfarebný olej (výťažok: 3,5 g, 71%).
‘H NMR (CDC13): δ 0,02 (d, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,67 (ddd, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 6H), 3,90 (d, 2H), 5,11-5,19 (m, 2H), 5,69 (ddd, 1H), 7,20-7,30 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 432.
TBDMSO— z°‘Bu o Y o l o Ph
ID. t-Buty lester (+)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-formyl-3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Oxid osmičelý (20 mg) sa pridá pri izbovej teplote do roztoku tbutylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (3,5 g, 8,12 mmol) v 60 ml 8 : 1 acetón/vode a N-oxidu N-metylmorfolínu (3,0 g, 25,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6 hodín a zháša nasýteným vodným roztokom Na2S2O3. Zmes sa mieša po dobu ďalších 10 minút a rozpúšťadlo sa odstráni. Nahnedastý zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje vo vákuu, čím sa získa medziprodukt diol ako olej (-3,8 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS(surový): (M+H)+ = 466.
Surový diol sa rozpustí v 6 : 1 tetrahydrofurán(TF)/vode (50 ml) a nechá reagovať s jodistanom sodným (3,0 g, 14,0 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny a zriedi etylacetátom, premyje vodou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Surový aldehyd sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 3% etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 1,6 g, 46%).
’H NMR (CDC13): δ 0,03 (d, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 2,26-2,45 (m, 2H), 3,53-3,71 (m, 5H), 3,84 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 7,27-7,31 (m, 5H), 9,32 (d, 1H).
MS(M+H)+ = 434.
1E. t-Butyl ester (±)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-(l-oxo-3-etyl)pentyl-3-(tbuty Idi metyl sily loxy-metyl)-py rolid í η-5-karboxylo vej kyseliny.
Suchá banka obsahujúca horčík(0,14 g, 5,83 mmol), pod atmosférou argónu, sa naplní 10 ml suchého TF a 3 kvapkami dibrómetánu. Potom nasleduje pridanie l-bróm-2-etylbutánu (0,95 g, 5,83 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxe po dobu 45 minút, dokiaľ väčšina horčíka nezreaguje. Reakčná zmes sa ochladí na -30 °C a po kvapkách sa pridá kyselina t-butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-formyl-3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,5 g, 1,15 mmol) v TF (6 ml). Reakcia sa pomaly zahrieva pri teplote -10°C po dobu približne 2 hodín a zháša vodným chloridom amónnym. Výsledná kašovitá zmes sa zriedi etylacetátom a premyje vodou, soľankou a suší nad MgSO4 a koncentruje. Surový alkoholový produkt, olej(~ 0,85 g), sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS(M+H)+ = 520.
Pripraví sa roztok oxalylchloridu (2,5 ml, 2M v CH2CI2) v 10 ml bezvodého dichlórmetánu a udržuje sa pod atmosférou dusíka pri teplote 78 °C a pomaly sa do roztoku pridá DMSO (0,77 ml, 9,83 mmol). Zmes sa mieša po dobu 15 minút a nechá reagovať so surovým alkoholom pripraveným vyššie, približne 0,85 g, v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Roztok sa mieša po dobu 1 hodiny a do reakčnej zmesi sa pomaly pridá trietylamín (2,3 ml, 16,4 mmol). Roztok sa potom pomaly ohreje na izbovú teplotu a zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad MgSO4 a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 3% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ako olej (výťažok: 0,35 g, 66%).
MS(M+H)+ = 518.
TBDMSO—<.
1F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)- a (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-Benzyl-2(l-amino-3-etyl)-penty 1-3-(t-butyld i mety lsilyloxy mety l)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
Roztok t-Butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-(l-oxo-3etyl)penty 1-3-(t-butyld i mety lsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny (0,20 g, 0,39 mmol), octanu amónneho (30 ekviv.) a kyanoborohydridu sodného (10 ekviv.) v 5 ml metanolu sa zahrieva pri refluxu po dobu 24 hodín s príležitostným pridaním ďalších 60 ekvivalentov octanu amónneho a 20 ekvivalentov kyanoborohydridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi vrstvy dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO<t, filtruje a koncentruje. Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30 - 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 130 mg,
64%).
‘H NMR (CDC13) δ 7,30 (m, 5H), 4,91 (s, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,201,40 (m, 7H), 0,88 (s, 9H), 0,85 (m, 6H), 0,03 (s, 6H).
MS(M+H)+ = 519.
1G. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-Butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’R)- a (±)-(2R,3R,5R,l’S)-lbenzy 1-2-(1 -am ino-3-ety l)penty 1-3-(t-butyldimety lsilyloxy mety l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (110 mg, 0,21 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (214 mg, 2,1 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa mieša po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo a prebytok anhydridu kyseliny octovej sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 85 mg, 72%).
’H NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 5H), 5,14 (d, J=14Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,20-1,40 (m, 7H), 0,88 (s, 9H), 0,80 (m, 6H), 0,04 (s, 6H).
MS(M+H)+ = 561.
HO
AcHN/,.
,OBu
IH. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(hydroxy-metyl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-Butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-amino-3etyl)pentyl-3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (85 mg, 0,15 mmol) v suchom TF(5 ml) sa pripraví a udržuje pri izbovej teplote pod atmosférou dusíka. Pomaly sa do roztoku pridá fluorid tetrabutylamónny (1 M v TF, 0,23 ml) pomaly. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30-50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pena (výťažok: 41 mg, 61 %).
’H NMR (CDCI3) δ 7,20-7,35 (m, 5H), 5,20 (d, J=14Hz, IH), 4,28(m IH), 4,93 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,23 (m, 2H),
2,22 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,62 (m, IH), 1,43 (s, 9H), 1,15-1,40 (m, 7H), 0,80 (m, 6H),
MS(M+H)+ = 447.
11. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Zmes t-Butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3(hydroxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (40 mg, 0,09 mmol) a oxidu stríbrného (200 mg, 0,90 mmol) ve 3 ml jodmetanu sa zahrívá pri refluxu po dobu 3 hodin. Reakce sa ochladí, filtruje a rozpouštédlo sa odstráni ve vákuu ., čím sa získa požadovaný produkt ako surový olej
MS(M+H)+ = 461.
,OBu
1J. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Zmes surového t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (32 mg, 0,07 mmol), pripraveného podľa spôsobu opísaného v príklade 11, a mravčan amónny (130 mg, 2, 1 mmol) v etanole (5 ml) sa zahrievajú pri refluxnej teplote za prítomnosti katalytického množstva 10% paládia, aktívného uhlia po dobu 1,5 hodiny. Reakcia sa filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov a nasledovne 10% metanol/dichlórmetánom, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 16 mg, 47%).
MS(M+H)+ = 371
IK. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (15 mg) sa rozpustí v 6 N HCI vo vode (1 ml) a mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka.
‘H NMR(ds-DMSO) Ô 8,10 (d, J=14Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,15-1,42 (m, 7H), 0,82 (t, J=12,5Hz, 3H), 0,79 (t,
J=12,5Hz, 3H).
MS(M+H)+ = 315,(M-H)'= 313.
Príklad 2
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
2A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok oxalylchloridu (0,11 ml, 2M v CH2CI2) v 5 ml bezvodého dichlórmetánu sa pripraví a udržuje, pod atmosférou dusíka, pri teplote -78 °C a do roztoku sa pomaly pridá DMSO (32 mg, 0,42 mmol). Zmes sa mieša po dobu 15 minút a nechá reagovať s t-butylesterom (±)-(2R,3R,5R,l’S)-lbenzy 1-2-( l-acetamido-3-ety l)penty 1-3-hydroxy-mety 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (38 mg, 0,085 mmol) v 5 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša po dobu 1 hodiny a do reakčnej zmesi sa pomaly pridá trietylamín(86 mg, 0,85 mmol). Roztok sa zahreje na izbovú teplotu a zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSOzj, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 3% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok. 39 mg, 97%) ‘H NMR (CDCb) δ 9,68 (d, J=l,0Hz, 1H), 7,28 (m, 5H), 5,06 (d, J=14Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 1H),
2,62 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,25-1,40 (m, 7H), 0,82 (m, 6H).
MS(M+H)+ = 445.
2B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok NaC102 (0,16 g) a NaH2PO4.H2O (0,17g) vo vode (1 ml) sa pridá do roztoku t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (35 mg, 0,079 mmol) a 2-metyl-2-buténu (0,5 ml) rozpusteného v t-BuOH(l,5 ml) a acetonitrilu (1,5 ml) pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa reakcia zháša 10 % vodným Na2S2O3 a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje, čím sa získa požadovaný produkt (výťažok: ~ 30 mg).
MS(M+H)+ = 461.
2C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok Diazaldu™ (0,5 g, 2,33 mmol) v 5 ml éteru sa pridá pomaly do roztoku s vodným KOH (0,5 g v 1 ml vody) a s 1 ml etanolu, udržuje sa pri teplote 65 °C. Diazometán sa destiluje do banky naplnenej roztokom tbuty lesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3karboxyI-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,065 mmol) v 3 ml TF. Banka sa ochladí na teplotu 0 °C v kúpeli ľad/voda. Chladič sa ochladí suchým ľad/acetónom a 3 ml éteru sa pridávajú dokiaľ banka nie je bezfarebná. Reakcia sa mieša počas ďalšej 0,5 hodiny pri teplote 0 °C. Žltkastá reakčná zmes sa zháša octovou kyselinou (0,1 ml) a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 10% NaHCO3 a soľankou, suší MgSO4 a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 20 mg, 65%).
’H NMR(CDC13) δ 7,25 (m, 5H), 5,10 (d, J=14Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,40 (m, 7H), 0,83 (m, 6H).
MS(M+H)+ = 475.
ΜθΟ-^
2D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Zmes t-butyl esteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (14 mg, 0,03 mmol) a mravčanu amónneho (0,3 g) v etanole (1,5 ml) s katalytickým množstvom 10% paládia na aktívnom uhlí sa zahrieva pri teplote približne 75 °C po dobu 1 hodiny. Po filtrácii, ktorá odstráni katalyzátor, sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 8,5 mg, 73%).
MS(M+H)+ = 385.
2E. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyI-3metoxy-karbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (8,5 mg, 0,022 mmol) v 4 N HCI v dioxáne (1 ml) sa mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako belavá pevná látka (výťažok 8 mg, 100%).
*H NMR (de-DMSO) δ 8,02 (d, J=14Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,85 (t, J=13Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,12-1,42 (m, 7H), 0,82 (t,
J=12,5Hz, 3H), 0,68 (t, 3H).
MS(M+H)+ = 329, (M-H)'= 327.
Príklad 3
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-kyanopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
3Α. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(hvdroxyiminofbrmyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou roztoku t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny s hydroxylamínhydrochloridom a 10% vodným uhličitanom draselným v metanole podľa spôsobu opísaného Cheluccim et al., Tetrahedron: Asymmetry 5: 1973(1994).
3B t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-kyano-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou roztoku t-butylesteru (±)(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(hydroxyiminoformyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny s l,ľ-karbonyldiimidazolom v dichlórmetáne podľa spôsobu opísaného Cheluccim et al., Tetrahedron: Asymmetry 5. 1973(1994).
3C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3kyanopyrolid í n-5-kar boxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t81 butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3m etoxy mety lpyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
3D. Hydrochlorid (+)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-ety l)pentyl-3-(metoxy mety l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 4
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l'S,)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
4A. /-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S,lR)- a /-Butylester (±)(2R,3R,5R, ľ S, 1 S)-1 -benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(1 -hydroxy )propyl-pyroli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
Etylmagnéziumbromid (0, 070ml, 3M v étery) sa pridá do roztoku tbutylesteru (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-ety l)-penty 1-382 formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (18 mg, 0,041 mmol) v 3 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote 0 °C a mieša po dobu 1 hodiny. Reakcia sa zháša vodným chloridom amónnym a rozdelí medzi vrstvy etylacetátu a vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje, čím sa získa požadovaný produkt (surový výťažok: 20mg, 100%).
MS(M+H)+ = 475.
4B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S,)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentý 1-3-propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2A, nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’S, 1 R)- a tbutylesteru (±)-(2R,3R,5R, ľ S, 1S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-etyl)pentyl3-(l-hydroxy)propyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (20 mg 0,041 mmol) za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11 mg, 56%).
MS(M+H)+ = 473.
4C. t-Butyl ester (±)-(2R,3R,5R, ľ S,)-2-( 1-acetamido-3-etyl)penty 1-3propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Zmes t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (11 mg, 0,023 mmol), mravčanu amónneho (250 mg) a paládia (15 mg, 10% na aktívnom uhlí) v etanole (1,5 ml) sa zahrieva pri teplote 70 °C po dobu 20 minút. Reakcia sa filtruje, aby sa odstránil katalyzátor a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanol/chloroformu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 8,5 mg, 95%).
MS(M+H)+ = 383.
4D. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S,)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S,)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (8 mg) sa rozpustí v 4 N HCI v dioxáne (1 ml) a mieša pri izbovej teplote po dobu 24 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako belavá pevná látka (výťažok: 8 mg, 100%).
’H NMR(DMSO-de) δ 8,03 (d, J=14Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,00 (m, 1H) 1,84 (s, 3H), 1,10-1,35 (m, 9H), 0,95 (t, J=Hz, 3H), 0,81 (t, J=12,5Hz, 3H), 0,75 (t, J=12,5Hz, 3H)
MS:(M-H)’ =325, (M+35)+ = 361, (2M-H)' = 651; (M+H)+ = 327, (2M+1)+ = 653, (2M+Na)+ = 675.
Príklad 5
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-(N-metylkarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
5A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(N-metyl-karbamoyl)pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,175 mmol) a trietylamínu (18 mg, 0,175 mmol) v 10 ml TF sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa izobutylchlórmravčan (24 mg, 0,175 mmol) a mieša sa po dobu 30 min. Potom sa pridá metylamín (2,0 M v TF, 0,35 ml, 0,70 mmol). Zmes sa mieša cez noc, pričom sa ohreje na izbovú teplotu. Reakcia sa potom zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a sol’ankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanol/metylénchloridu, čím sa získa požadovaná zlúčenina, ako olej (výťažok: 17,2 mg, 21%).
MS: (M+H)+ = 474.
B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nmetylkarbamoyl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(N-metylkarbamoyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 13 mg, 94%).
MS: (M+H)+ = 384.
5C. Hydrochlorid (±)(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nmetylkarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-(N-metylkarbamoyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
lH NMR (D2O): δ 4,43 (t, J=10Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,08(q, J=10Hz, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,51,15 (br, 7H), 0,80 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 328.
Príklad 6
Hydrochlorid (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-(N-aminokarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
6A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-ety l)pentyl-3-(N-(t- butoxykarbonyl)aminokarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1 -benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (60 mg, 0,13 mmol), t-butylkarbazátu (21 mg, 0,16 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC, 31 mg, 0,16 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (9 mg, 0,065 mmol) v 3 ml bezvodého TF sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Reakcia sa potom zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2% metanol/metylénchloridu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 45,6 mg, 61%).
MS: (M+H)+ = 575.
6B t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l ’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)penty 1-3-(N(t-butoxykarbonyl)aminokarbamoyl) py roli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(N-(t-butoxykarbonyl)aminokarbamoyl)pyro87 lidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxy-metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 28 mg, 75%).
MS: (M+H)+ = 484.
6C. Hydrochlorid (+)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Naminokarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)penty 1-3-(N(t-butoxykarbonyl)aminokarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-(metoxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (D2O): δ 4,32 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,14(q, J=8,4Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,50-1,15 (m, 7H), 0,80(q, J=7,5Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 329.
Príklad 7
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-etoxykarbonyl-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
7Α. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-etoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny (42 mg, 0,091 mmol), etanolu (0,5 ml), l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC, 36 mg, 0,188 mmol) a 1hydroxybenzotriazolu (7 mg, 0,05 mmol) v 2 ml bezvodom TF sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakcia sa potom zriedu etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2% metanol/metylénchloridu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 36 mg, 33%).
*H NMR (CDCb): δ 7,50-7,20 (br, 5H), 5,12 (d, J=9Hz, 1H), 4,604,30 (br, 2H), 4,14(q, J=6Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,85 (br, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (t, J=6Hz, 3H), 1,20-1,50 (m, 7H), 0,83 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 489.
7B. t-Butyl ester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-etoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-etoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-metoxy mety lpy rol idí n-5-karboxyl o vej kyseliny.
MS: (M+H)+ = 399.
7C. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3etoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2E, nahradením t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-etoxy-karbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny miesto tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny .
‘H NMR (D2O): δ 4,35 (m, 1H), 4,20(q, J=7,5Hz, 2H), 3,87-3,55 (m, 2H), 3,20(q, J=7,5Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,54-1,15 (m, 7H), 0,82 (m, 6 H).
MS: (M+H)+ = 343, (M-H)‘ = 341.
Príklad 8
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1'S, 1 R)- a t-butylester (±)(2R,3R,5R, l'S, 1 S) 1 -benzy 1-2-( l-acetamido-3-ety l)penty 1-3-( 1 -hydroxy )ety 1 -pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 4A nahradením metylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid.
8B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-acetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2A, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S, 1R)- a tbutylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S,l S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)pentyl3-(l-hydroxy)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, pripravených podľa spôsobu opísaného v príklade 8A, za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-lbenzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-hydroxy-mety 1-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (CDC13) δ 5,00 (d, J=9,7Hz, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,15-11,35 (m, 7H), 0,80 (m, 6H).
MS:(M+H)+ = 459.
O'BU
8C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3acetyl-pyrolidín-5- karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 4C, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, pripraveného podľa spôsobu opísaného v príklade 8B, za t-butylester (±)(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-propionyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
MS:(M+H)+ = 369.
8D. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3acetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-acetyl-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l -acetamido-3-ety l)penty 1-3-(metoxy mety l)-py rol idín-5karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-de) δ 8,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,55 (m,
1H), 1,46 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,12 (m, 4H), 0,84 (m, 3H), 0,79 (m, 3H)
MS:(M+H)+ = 314, (M-H)‘ = 312.
Príklad 9
Dihydrochlorid (+)-(2S,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-aminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
HO ‘Bu
Ph
9A. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R)- a t-butylester (±)-(2S,3S,5R)-l-Benzyl2-vinyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Pripraví sa roztok t-butylesteru (+)-(2S,3R,5R)- a t-butylesteru (+)(2S,3S,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (10 g, 31,7 mmol) (8 : 1 pomer), v 39 ml etanole .Roztok sa nechá reagovať so suspenziou oxidu strieborného (8,83 g, 38,1 mmol) a hydroxidu draselného (10,86 g, 194 mmol) v 65 ml vody. Reakcia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny a filtruje cez vrstvu Celitu. Etanol sa odstráni vo vákuu. Vodný roztok sa okyslí kyselinou octovou približne na pH 4. Kyslý roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako nahnedastý olej (surový výťažok: 8,2 g, 77%). Surová kyselina sa použije na ďalší krok bez ďalšieho čistenia.
MS (M+H)+ = 332, (M-H)’ = 330.
Ph
9Β /-Butylester (±)-(2S,3R,5R)-l -Benzyl-2-vinyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5- karboxylovej kyseliny.
Zmes t-butylesteru (+)-(2S,3R,5R)- a t-butylesteru (±)-(2S,3S,5R)-lbenzyl-2-vinyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,02 mmol), difenylfosforylazidu (0,83 g, 3,32 mmol), benzylalkoholu (0,36 g, 4,53 mmol) a trietylamínu (0,32 g, 3,32 mmol) v 30 ml toluénu sa zahrieva pri refluxu po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 0,86 g, 65%).
’H NMR (CDC13) δ 7,20-7,40 (m, 10H), 5,70 (m, 2H), 5,10-5,23 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 437.
CbzHN^ rO'° k ,O*Bu
Ph
9C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-formyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Oxid osmičelý (3 kryštály) sa pridá do miešaného roztoku tbutyl esteru (±)-(2S, 3 R, 5R)-l-benzy 1-2-viny 1-3 -benzyloxy karbony laminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (1,10 g, 2,52 mmol), N-oxidu Nmetylmorfolínu (0,95 g, 8,07 mmol), v 27 ml acetón/vode (8: 1), udržuje sa pri izbovej teplote. Po 6 hodinách sa pridá 10% vodný Na2S2O3 a pokračuje sa v miešaní po dobu ďalších 15 minút. Reakcia sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa koncentruje, čím sa získa surový diol (medziprodukt ). Diol sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
MS (M+H)+ = 471.
Jodistan sodný (1,0 g, 4,52 mmol) sa po častiach pridá do miešaného roztoku surového diolu (~1,25 g, 2,66 mmol) v 21 ml TF/vode (6: 1). Reakcia sa mieša po dobu 1 hodiny, potom zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 15% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 0,66 g, 60%).
’H NMR (CDC13) δ 9,44 (d, J=l,2Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 5,98 (d, J=14Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 439.
9D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)-a t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-lBenzy 1-2-( l-hydroxy-3-etyl)penty 1-3-benzy loxykarbony lamino-pyro lidín-5karboxylovej kyseliny.
1-Bróm-2-etylbután (1,7 g, 10,3 mmol) sa pridá do roztoku dibrómetánu (3 kvapky) v 15 ml suchého TF, pod atmosférou argónu, v banke naplnenej horčíkom (0,25 g, 10,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxu po dobu 45 minút, dokiaľ väčšina horčíku nezreaguje. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a prenesie pomocou kanyly do suspenzie CuBr'SMe2(2,12 g, 10,3 mmol) v 15 ml suchého TF, udržuje pod atmosférou argónu, pri teplote -10 °C. Zmes sa mieša po dobu 0,5 hodiny dokiaľ roztok neztmavne. Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2formyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,45 g, 1,03 mmol) v 10 ml TF sa pridáva po kvapkách a mieša po dobu 1,5 hodín, zatiaľ čo teplota sa udržuje pri teplote 0 °C. Reakcia sa zháša vodným chloridom amónnym, zriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa alkoholový adukt ako bledo žltý olej (výťažok: 160 mg, 30%).
’H NMR (CDC13) δ 7,20-7,40 (m, 10H), 6,10 (d, J=14Hz, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,00-2,30 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,15 - 1,40 (m, 7H), 0,84 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 525.
9E. t-Butylester (±)-(2R, 3 R, 5R)-1-Benzy 1-2-( l-oxo-3-ety l)pentyl-3-benzyloxy karbonyl am i no-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok oxalylchloridu (0,29 ml, 2 M v CH2CI2) v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pripraví a udržuje pod atmosférou dusíka pri teplote -78 °C, do roztoku sa pridá DMSO (90 mg, 1,14 mmol). Zmes sa mieša po dobu 15 minút. Vyššie pripravený alkoholový adukt (150 mg, 0,286 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách do studenej (-78°C) reakčnej zmesi. Roztok sa mieša pri teplote -78 °C, po dobu 1 hodiny. Pomaly sa pridá trietylamín (250 mg, 2,29 mmol). Reakcia sa pomaly zahreje na izbovú teplotu a potom zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO-t, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 100 mg, 67%).
*H NMR (CDC13) δ 7,35 (m, 10H), 5,10 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,10 - 1,30 (m, 7H), 0,70 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 523.
9F. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’R)- a t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)1-benzy 1-2-( l-amino-3-etyl)penty 1-3-benzy loxykarbonylamino-pyrolid í n-5karboxylovej kyseliny.
Zmes t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-(l-oxo-3-etyl)pentyl3-benzyloxy-karbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (90 mg, 0,172 mmol), octanu amónneho (400 mg, 5,17 mmol) a kyanoborohydridu sodného (65 mg, 1,03 mmol) v 5 ml metanolu sa zahrieva pri refluxe po dobu 18 hodín. Pridajú sa ďalšie podiely octanu amónneho a kyanoborohydridu sodného a pokračuje sa v zahrievaní po dobu ďalších 2 hodín. Reakcia sa zháša s 1 N hydroxidom sodným a zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1 1 etylacetát/hexánov a následne 5% metanol/dichlórmetánom, čím sa získajú požadované zlúčeniny (výťažok: 58 mg, 64%).
MS (M+H)+ = 524.
9G. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’R)- a t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)1 -benzy 1-2-( 1 -acetam ido-3-ety l)penty 1-3-benzy loxykarbonyl am i nopyroli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylester (±)-(2S,3R,5R, l’R)- a t-butylester (±)(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-amino-3-etyl)pentyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,096 mmol) a anhydridu octovej kyseliny (117 mg, 1,15 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa mieša po dobu 1 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30 - 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 51 mg, 97%).
*H NMR (CDCb) δ 7,72-7,35 (m, 10H), 5,82 (d, J=14Hz, IH), 5,10 (m, 2H), 4,38 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 3,63 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,15 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, IH), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,35 (m, 7H), 0,80 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 567.
9H. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3amino-pyrolidín-5- karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’R)- a t-butylesteru (±)(2 S, 3 R, 5 R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (49 mg, 0,087 mmol), mravčanu amónneho (150 mg, 0,22 mmol) a 10% paládia na aktívnom uhlí v etanole (5 ml) sa zahrieva pri teplote 80 °C po dobu 45 minút. Po filtrácii kvôli odstráneniu katalyzátoru sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5 - 10% metanol/dichlórmetánu, čím sa získajú diastereoizoméry, t-butylester (±)(2S,3R,5R,1’S) (19 mg) a t-butylester (±)-(2S,3R,5R, l’R) (8,6 mg) 2-(lacetamido-3-etyl)penty 1-3-aminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CDCb) δ 6,00 (d, J=14Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,73 (m,
1H), 3,49 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 - 1,42 (m, 7H), 0,85 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 342.
91. Dihydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-aminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (17 mg, 0,050 mmol) v 1 ml 6 N HCI sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vysokého vákua, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 15 mg, 100%).
’H NMR(de-DMSO) δ 8,28(bs, 1H), 7,90 (d, J=Hz, 1H), 4,71 (d, J=14Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,10 1,40 (m, 7H), 0,72-0,90 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 286.
Príklad 10
Hydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
10Α. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-am i no-pyrolidí n-5-karboxyl ovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R, 1 ’S)-1 -benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-benzyloxykarbonylami no-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,88 mmol) sa mieša s 10% paládiom na aktívnom uhlí (5 mg) v 50 ml etylacetátu za tlaku vodíka 1 atm po dobu 45 minút. Reakcia sa filtruje a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (surový výťažok: 35 mg, 92%).
MS (M+H)+ = 431.
10B. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (35 mg, 0,080 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny (0,05 ml) v 8 ml dichlórmetánu po dobu 1 hodiny. Reakcia sa koncentruje a zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov a následne 3% metanol/dichlórmetánom, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 30 mg, 80%).
*H NMR (CDCb) δ 7,20-7,35 (m, 5H), 6,62 (d, J=14Hz, 1H), 5,34 (d,
J=14Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,10
100 (m, IH), 2,18 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,25-1,42 (m, 7H), 0,85 (m, 6H).
MS (M + H)+ = 474.
10C. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1 J, nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)penty 1-3-acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanol/dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 11,5 mg, 50%).
’H NMR (CDCb) δ 6,20 (d, J=14Hz, IH), 5,94 (d, J=14Hz, IH), 4,24 (m, IH), 4,08 (m, IH), 3,95 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,02 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,82 (m, IH), 1,49 (s, 9H), 1,20-1,42 (m, 7H), 0,85 (m, 6H).
MS (M + H)+ = 384.
OD. Hydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-( l-acetamido-3-etyl)pentyl-3acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
101
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-acetamido-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (11,0 mg, 0,029 mmol) za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11,0 mg, 100%).
‘H NMR(de-DMSO) δ 8,15 (d, J=14Hz, 1H), 8,05 (d, J=14Hz, IH), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,15 - 1,40 (m, 7H), 0,80 (m, 6H).
MS: (M-H) = 326, (M+35)+ = 362; (M+H)+ = 328, (M+23)+ = 350.
Príklad 11
Hydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
A. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxy-karbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s metylchlórmravčanom a trietylamínom v dichlórmetáne. Reakcia sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
102
B. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)penty 1-3-metoxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxy metyl pyrolidí n-5-karboxyl o vej kyseliny.
IC. Hydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l'S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)penty 1-3-metoxykarbonylamíno-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-ety l)pentyl-3-(metoxymetyI)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 12
Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( l-acetamido-3-ety l)penty 1-3-(imidazol-4-y l)-5-karboxylovej kyseliny.
103
ďBu
12A. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-diazoacetyl-5-karboxylovej kyseliny
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l -benzy 1-2-( l-acetamido-3etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (405,3 mg, 0,88 mmol) a N-metylmorfolín (106 μΐ, 0,96 mmol) v TF (20 ml) sa nechá reagovať s izobutylchlórmravčanom (96 μΐ, 0,93 mmol) pri teplote -10 °C po dobu 30 minút Do reakčnej banky sa kanyluje destilovaný roztok diazometánu v éteri pripraveného z reakcie diazaldu (2,4 g) v éteri (60 ml) s roztokom hydroxidu draselného (2,4 g) v etanole (15 ml) a vode (15 ml). Reakcia sa mieša po dobu 3 hodín pri izbovej teplote potom zriedi éterom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší (NaíSC^) a koncentruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako hustý olej (430,4 mg).
12B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-brómacetyl-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-diazoacetyl-5-karboxylovej kyseliny (427,4 mg, 0,88 mmol) v dioxáne (50 ml) sa nechá reagovať s kyselinou bromovodíkovou (0,25 ml, 2,2 mmol) pri teplote 0 °C po dobu 0,5 hodiny Reakcia sa zháša nasýteným vodným kyslým uhličitanom sodným (25 ml) a koncentruje vo vákuu. Zvyšná vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené
104 organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia nad síranom sodným, filtrujú a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela penovitá tuhá látka (379,3 mg, 80,2 %).
MS: (M+H)+ = 539.
12C. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(i midazol-4-yl)-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-brómacetyl-5-karboxylovej kyseliny (60 mg, 0,112 mmol) sa nechá reagovať s formamidínacetátom (120 mg, 1,15 mmol) v tekutom amoniaku a zahrievajú pri teplote 45 °C v utesnenej nádobe po dobu 20 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa nechá reagovať s vodným NaHCCh a extrahuje dichlórmetánom (5 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia nad síranom sodným, filtrujú a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (21,2 mg, 39,4 %).
MS: (M+H)+ = 483.
105
12D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(imidazol-4-y 1)-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(imidazol-4-yl)-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxy-metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 12,9 mg, 66,2%).
’H NMR (CDCb): δ 0,75 - 0,81 (m, 6H), 1,17-1, 42 (m, 7H), 1,47 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 7,04(br s, 1H), 7,86(br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 393.
12E. Dihydrochlorid (±)-(2R, 3 R, 5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3(imidazol-4-yl)-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3(imidazol-4-yl)-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(metoxy metyl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako tuhá látka (výťažok: 12,0 mg, 96,0%).
NMR(DMSO-de). δ 0,67 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,78 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,69
106 (dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H).
MS: (M+H)+ = 337.
Príklad 13
Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(oxazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
13A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(N-(2-hydroxyetyl) karbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 5A, nahradzením etanolamínu za N-metylamínhydrochlorid.
13B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-benzy 1-2-( 1-acetam ido-3-etyl)penty 1-3-(oxazolin-2-yl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l -benzyl-2-( l-acetamido-3etyl)pentyl-3(N-(2-hydroxyetyl)karbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, trietylamínu (4 ekviv.), tetrachlórmetánu (3,5 ekviv.) v acetonitrile sa
107 nechá reagovať s trifenylfosfínom (3,15 ekviv.) po dobu 16h pri izbovej teplote. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a vody. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
13C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(oxazol-2-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(oxazolin-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s nikelperoxidom v cyklohexáne podľa spôsobu opísaného Meyerom v J. Org. Chem, 1979,497-501, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
13D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(oxazol-2-yl)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-ety l)-pentyl-3-(oxazol-2-yl)-py rol i dí n-5-karboxylovej kysel i108 ny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxy mety lpy rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
13E. Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(oxazol-2-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3(oxazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
109
Príklad 14
Dihydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-metyl) butyl-3-(Nmetyl-amino)py rol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
CH3
CbzN.
Ph
14A. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (2,08 g, 4,77 mmol) sa rozpustí v 50 ml bezvodého DMF a udržuje pod atmosférou dusíka. Roztok sa nechá reagovat s hydridom sodným(0,32 g, 8 mmol) a mieša pri izbovej teplote po dobu 30 minút. Roztok sa nechá reagovať sjódmetánom (0,8 ml, 12,85 mmol) a mieša po dobu ďalšej 1 hodiny. Reakcia sa zháša vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa koncentrujú, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 1,75 g, 81
%).
H NMR (CDC13) δ 7,36-7,20 (m, 10H), 5,75-5,50 (br, 1H), 5,25-5,07 (m, 4H), 4,75 - 4,50 (br, 1H), 3,97 (d, J=13,5Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (d, J=13,5Hz, 1H), 3,50 (m, IH), 2,93 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,46 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 451.
CH3
CbzN,
H. J
O
Ph
110
14Β. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-formyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 9C, nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-benzyloxykarbonylaminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 747 mg, 42%,).
MS (M+H)+ = 453.
14C. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-(l-oxo-3-metyl)butyl-3-(Nmety 1-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Izobutylmagnéziumchlorid (2,0 M v eteru, 0,68 ml) sa pridáva po kvapkách po dobu 12 minút do roztoku t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-lbenzyl-2-formy 1-3-(N-metyl-N-benzy loxykarbony lamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (196 mg, 0,43 mmol) v 5 ml bezvodého TF, udržuje sa pri teplote -78 °C. Výsledný žltý roztok sa mieša pri teplote
-78 °C po dobu 1 hodiny. Roztok sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa koncentruje a surový produkt sa oxiduje podľa spôsobu opísaného v príklade 9D. Čistenie prebieha chromatografiou na stĺpci silikagélu s 10 - 25% etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 78 mg, 36%).
’H NMR (CDCb) δ 7,46-7,25 (m, 10H), 5,09 (br, 2H), 4,90 - 4,60 (m, 1H), 3,97-3,65 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,60 (br, 1H), 2,20-1,80 (m, 3H),
1,46 (s, 9H), 0,80-0,67 (m, 7H).
MS (M+H)+ = 509.
111
14D. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, ľ R)- a t-butylester (±)-(2S,3R,5R,l’S)-lbenzyl-2-(l-amino-3-metyl)butyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 9F, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-(l-oxo-3metyl)butyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5karboxylovej kyseliny miesto t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2formyl-3-benzyloxykarbonylaminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (Výťažok: 97 mg, 65%,).
MS (M+H)+ = 510.
ch3
14E. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l’R)- a t-butylester (+)-(2S,3R,5R,l’S)-lbenzyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’R)- a t-butylesteru (±)(2S,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-amino-3-metyl)butyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (47 mg, 0,094 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny (0,15 ml) v 4 ml dichlórmetánu pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
112
MS (M+H)+ = 552.
14F. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(Nmetyl-amino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, roztok t-butylesteru (±)(2S,3R,5R, ľ R)- a t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyI-2-(lacetamido-3-metyl) butyl-3-(N-metyl-N-benzyloxykarbonylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,094 mmol), paládia (40 mg, 10% na aktívnom uhlí) a mravčanu amónneho (160 mg) v 3 ml etanolu sa zahrieva pri refluxu po dobu 30 minút. Pridá sa ďalšie paládium na aktívnom uhlí (15 mg) a mravčan amónny (50 mg). Roztok sa mieša po dobu ďalších 15 minút a zmes sa potom filtruje kvôli odstráneniu tuhých látok a katalyzátora. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu 5% metanol/dichlórmetánom a 1% NH4OH, čím sa získa tbutylester (±)-(2S,3R,5R,l’S) (15,4 mg, nižší Rf) a t-butylester (±)(2S,3R,5R, l’R)(5,4 mg, vyšší Rf)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(Nmetylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 20,8 mg, 68%).
14G. Dihydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(N-metyl-amino)-py rol id í n-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl) butyl-3-(N-metylamino)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9,4 mg) sa
113 mieša s 4 N vodnou HCI (—1,5 ml) po dobu 2 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 10 mg, 100%).
’H NMR(majoritné piky) (DMSO-de): δ 52,57 (s, 3H), 1,90 (s, 3H),
1,47 (m, 3H), 0,91 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 272.
Príklad 15
Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetam ido-3-ety l)penty 1-3(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
15A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Plynný amoniak sa nechá pomaly prebublávať pomaly cez roztok tbutylesteru (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-etyl)pentý 1-3formyl-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny (20 mg, 0,045 mmol) a glyoxalu (6,2 μί, 0,054 mmol, 1,2 ekviv.) v 5 ml metanolu, udržuje sa pri teplote 0 °C po dobu 5 minút. Po 7 hodinách pri teplote 0 °C sa pridá ďalší glyoxal (10 μί) a nechá sa prebublávať amoniak cez roztok po dobu 5 minút Reakcia sa mieša pri izbovej teplote po dobu 16 hodín. Pridaním konečného množstva glyoxalu (10 μί) a amoniaku, ako je uvedené vyššie, a následnou reakciou pri izbovej teplote po dobu ďalších 4 hodín sa docieli kompletné prebehnutie reakcie. Reakcia sa koncentruje vo vákuu a čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov a
114 následne 10% metanol/chloroformom, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako tuhá látka (výťažok: 19,9 mg, 91 %).
’H NMR (CDCI3): δ 0,67 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,73 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,09 - 1,32 (m, 7H), 1,41 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,66 (dd, J=9,6,2,7 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,92 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,49 (m, 1H), 6,08(br s, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,217,34 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 483.
15B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolid í n-5-karboxyl o vej kyseliny.
Zmes t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l -benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (17 mg, 0,035 mmol), mravčanu amónného (250 mg) a 10% paládia na aktívnom uhlí (20 mg) v 5 ml etanolu sa zahrieva pri refluxe po dobu 15 minút. Reakcia sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanol/dichlórmetánu a 0,25% hydroxidu amónneho, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: ll,3mg, 81,9%).
MS (M+H)+ = 393.
115
,ΟΗ
15C. Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3(imidazol-2-yl)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(imidazol-2-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (11 mg, 0,028 mmol) sa rozpustí v 2 ml 6N HCl a mieša pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako belavá pevná látka (výťažok: 11,3 mg, 100%).
*H NMR(DMSO-de)· δ 0,71 (t, J=7 Hz, 3H), 0,75 (t, J=7 Hz, 3H), 1,09 - 1,28 (m, 7H), 1,74 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 8,07(br d, J=9 Hz,
1H).
MS (M+H)+ = 337 a (M-H)' = 335.
Príklad 16
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(N, Ndi mety lkarbamoyl)-p y rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
,Ot-Bu
116
16Α. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(N,N-di mety lkarbamoyl)py rol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 5A nahradením Ν,Ν-dimetylamínu miesto N-metylamínu (výťažok: 10 mg, 23%).
MS: (M+H)+ = 488.
16B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nmetylkarbamoyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 5,5 mg, 67%).
MS: (M+H)+ = 398.
16C. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-( l-acetamido-3-etyl) penty 1-3(N, N-di mety l-karbamoyl)py roli dín-5-karboxylo vej kyseliny.
117
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-(N,N-di mety lkarbamoyl)pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR(majoritné píky)(D2O) δ 3,15 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 0,80 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 342, (M-H)' = 340.
Príklad 17
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,3R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-kyanopyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Ph
17A. t-Butylester (±)(2S,3R,5R)-l-Benzyl-2-vinyl-3-kyano-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (+)-(2S,3S,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-formylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (pomer 8:l)(5g, 15,9 mmol) s hydroxylamínhydrochloridom (l,28g, 18,5 mmol) a 10% vodným uhličitanom draselným (8 ml) v 20 ml metanolu, pripraveného podľa spôsobu opísaného Cheluccim et al., Tetrahedron: Asymmetry 5: 1973 (1994), poskytne oxím (medziprodukt )
Surový oxím, pripravený vyššie, sa nechá reagovať s l,ľkarbonyldiimidazolom (3,9, 23,9 mmol) v 50 ml dichlórmetánu po dobu 3 hodín pri izbovej teplote Reakcia sa koncentruje vo vákuu a
118 chromatografuje na stĺpci silikagélu s 2 - 10% etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2,5g, 50%).
MS (M+H)+ = 313.
Ph
17B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-formyl-3-kyano-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade ID nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2S,3R,5R)-lbenzy 1-2-vinyl-3-(t-butyldi metyl si lyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,2 g, 80%).
MS (M+H)+ = 315.
,0-t-Bu
17C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-(l-oxo-3-etyl)pentyl-3kyano- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1E nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-formyl-3kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R)-lbenzyl-2-for my 1-3-(t-butyldi metyl si lyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny (výťažok 0,4 g , 27%).
MS (M+H)+ = 399.
119
17D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-Benzyl-2-(l-amino-3-etyl)pentyl3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1F nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-(l-oxo-3etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R, 3 R, 5R)-1-benzy 1-2-( l-oxo-3-etyl)penty 1-3-(t-butyld i metyl si lyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok 0,215 g, 50%).
MS (M+H)+ = 400.
17E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-kyano-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1G nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(lamino-3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’R) a t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl2-(l-amino-3-etyl)penty 1-3-(t-butyldi metyl-sily loxy mety l)-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok 0,210 g, 90%) [H NMR (CDCh) δ 7,25 (m, 5H), 5,08 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,35 (m, 7H), 0,85 (m, 6H).
120
MS: (M+H)+ = 442.
17F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxymety 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CDCb) δ 5,35(bs, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,20-1,45 (m, 7H), 0,85 (m, 6H).
MS: (M+H)+ =352.
17G. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,ľ S)-2-( 1 - Acetam ido-3-ety l)penty 1-3kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester
121 (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( 1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxy mety l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(d6-DMSO) δ 9,12(bs, IH), 8,05 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,23 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3,00 (m, IH), 2,55 (m, IH), 2,05 (m, IH), 1,88 (s, 3H), 1,10-1,40 (m, 7H), 0,80 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 296, (M-H)’ = 294.
Príklad 18
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
18A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-Benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Do ľadom chladenej suspenzie metyltrifenylfosfóniumbromidu (240 mg, 0,67 mmol) v 5 ml TF sa pridá pod dusíkom t-butoxid draselný (60 mg, 0,54 mmol). Farba sa ihned zmení na svetlo žltú. Po hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá t-butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido3-etyl)pentyl-3-formyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,225 mmol) v 5 ml TF a mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa potom zháša nasýteným chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom, čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30% etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 55 mg, 55%).
122 *H NMR (CDC13): Ô 7,45-7,20 (m, 5Η), 5,94 (ddd, 1H), 5,24 (d, J=12Hz, 1H), 4,98 (d, J=18Hz, 1H), 4,93 (d, J=10, 5Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,06 (d, J=13,5Hz, 1H), 3,80 (d, J=13,5Hz, 1H), 3,41 (dd, J=9 Hz, J=3Hz, 1H), 3,3 l(q, J=13,5Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 7H), 0,82 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 443.
18B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-etylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J, nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l -benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3m etoxy mety lpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (CDCI3): δ 5,71 (br, 1H), 4,00 (br, 1H), 3,68 (t, J=8Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H), 0,93 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,83 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 355.
CH3—\
18C. Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)p entý 1-3etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
123
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
‘H NMR(DjO): δ 4,30 (br, 1H), 4,25 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,58 (br, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,23 (br, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 9H), 0,92 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,81 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 299.
Príklad 19
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-propylpyrolidtn-5-karboxylovej kyseliny.
19A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(c/$-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l'S)- 1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(/ra«j-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 18A nahradením etyltrifenylfosfóniumbromidu za metyltrifenylfosfóniumbromid.
’H NMR (CDCb) δ 7,24 (m, 5H), 5,59 (m, 1H), 5,36 (dd, J= 11,7Hz, 1H), 5,28(bs, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,06 (d, J= 12,9Hz, 1H), 3,80 (d, J=
124
12,9Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J= 6,1, 3,1Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,64 (dd, J= 6,8, 1,7Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (m, 7H), 0,81 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 457, (M+Na)+ = 479, (M-H)' = 455.
,OlBu
19B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3propyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(/ra«s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbuty lester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l -benzy 1-2-(1-acetamido-3-ety l)penty 1-3metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylová kyselina (výťažok- 3,5 mg, 54%).
MS: (M+H)+ = 369, (M+Na)+ = 391, (M-H)' = 367.
,OH
19C. Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3propyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido125
3-etyl)pentyl-3-etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-acetam ido-3-etyl)penty 1-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,5 mg, 100%).
*H NMR(DMSO-de) δ 8,10 (d, J= 8,3Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,50-1,20 (m, 12H), 0,87 (t, J= 6,8Hz, 3H), 0,84 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,79 (t, J= 7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311.
Príklad 20
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-2-(l-acetamido-3-mety l)butyl-3-viny 1pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
20A t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,ľRS)-l-benzyl-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3(t-buty Idi mety I si lyloxy mety l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Oxid osmičelý sa pri izbovej teplote pridáva do roztoku t-butylesteru (±)-(2 S, 3 R, 5R)- 1-benzy 1-2-viny 1-3-(t-butyldimety lsilyloxy mety 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (3,5 g, 8,12 mmol) v 60 ml 8 : 1 acetón/vody a N-oxidu N-metylmorfolínu (3,0 g, 25,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 6 hodín a zháša nasýteným vodným NajSíCh Zmes sa mieša po dobu ďalších 10 minút a rozpúšťadlo sa odstráni. Hnedastý zvyšok sa rozdelí medzi vrstvy dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO4 a koncentruje vo vákuu, čím sa získa diol (medziprodukt ) ako olej (~3,8g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
126
MS: (M+H)+ = 466.
TBDMSO—\
20B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'RS)-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3-(t-butyldimety 1 sily loxy mety l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’RS)-I-benzyl-2-(l,2d ihydroxy)ety 1-3-(t-butyldi metyl si lyloxymetyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (21,5g, 46,2 mmol) za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2(1 -acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxy metyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
MS: (M+H)+ = 367.
TBDMSO—\
20C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'RS)-l-í-Butoxykarbonyl-2-(l,2-dihydroxy)-ety 1-3-(t-butyldi metyl sily loxy metyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3-(t-butyldimetylsilyl-oxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (surový z predchádzajúceho kroku) sa rozpustí v 160 ml 3 : 1 metanol/vode a di/erc-butyldikarbonát (14,0 g, 64 mmol) sa pridá. Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 72 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetlo žltá tuhá látka (výťažok. 15,4 g, 70 %).
127 ’H NMR (CDC13): δ 0,03 (s, 3Η), 0,05 (s, 3H), 1,37 (s, 9H)„ 42 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,93 (d, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,66-3,43 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 4,02 - 4,52 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 476.
TBDMSO—\
20D. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-formyl-3-(t-butyldimetyl-silyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Roztok t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1,2dihydroxy)etyl-3-(t-butyldimetylsi lyloxy mety l)-py rol idí n-5-karboxylovej kyseliny (6,0 g, 12,6 mmol) sa rozpustí v 6 : 1 tetrahydrofurán(TF)/vode (110 ml) a nechá reagovať s jodistanom sodným (4,4 g, 20,6 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 3 hodín a zriedi etylacetátom, premyje vodou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 20% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela voskovitá tuhá látka (výťažok: 4,4 g, 78,6%).
’H NMR (CDCI3) (zmes dvoch rotamérov): δ 0,05 a 0,06(dve s, 6H), 0,88 a 0,90(dve s, 9H), 1,42 a l,44(dve s, 9H), 1,47 a l,48(dve s, 9H), 1,89-1, 99 (m, 1H), 2,37 - 2,43 (m, 2H), 3,54 - 3,67 (m, 2H), 4,02 - 4,34 (m, 2H), 9,43 a 9,53 (dve d, 1H).
MS: (M+H)+ = 444.
128
TBDMSO—\
.cteu
20E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-hydroxy3-mety l)buty 1-3-(t-butyldi mety ls i lyloxy mety l)-pyrolidí n-5-karboxyl ovej kyseliny.
Roztok t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-/-butoxykarbonyl-2-formyl-3(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (7,1 g, 16,03 mmol) v dietyléteri (75 ml) sa nechá reagovať s izobutylmagnéziumchloridom (24 ml, 2,0 M v eteru, 48 mmol) pri teplote 0 °C po dobu 2,5 hodín. Reakcia sa zhasne s nasýteným chloridom amónnym a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
MS. (M+H)+ = 502.
TBDMSO—,
20F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-( l-oxo-3-mety l)buty 1-3-(t-butyldi metyl si lyloxy mety l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Pripraví sa roztok oxalylchloridu (16 ml, 2M v CH2CI2) v 100 ml bezvodého dichlórmetánu a udržuje pod atmosférou dusíka, pri teplote -78 °C, pomaly sa pridá do roztoku DMSO (4,26 ml, 64,1 mmol). Zmes sa mieša po dobu 15 minút a nechá reagovať s t-butylom (±)(2R,3R,5R, 1 ’RS)- l-/-butoxy karbonyl-2-( 1-hy droxy-3-mety l)buty 1-3-(tbutyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny v 30 ml
129 bezvodého dichlórmetánu. Roztok sa mieša po dobu 1 hodiny a do reakčnej zmesi sa pomaly pridá trietylamín (17 ml, 128 mmol). Roztok sa pomaly ohreje na izbovú teplotu, zháša nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5 - 10% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 6,3 g, 78,8 %).
'H NMR (CDCb): δ 0,07 (m, 6H), 0,81 - 0,96 (m, 15H), 1,40 a 1,42 (dve s, 9H), 1,46 a 1,47 (dve s, 9H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,15 - 2,45 (m, 4H), 3,47 - 3,69 (m, 1H), 4,28 - 4,46 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 500.
,O*Bu
20G. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-amino-3mety l)butv 1-3-(t-buty 1 dimetyl sily loxy mety l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1 F nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-/bu toxy karbonyl-2-(l-oxo-3-metyl )buty 1-3-(t-buty ldi metyl sily loxy mety 1)pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl2-( 1 -oxo-3-etyl) penty 1-3-(t-buty ldi metyl sily loxy mety l)-py rol idí n-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,54 g, 34,1%).
MS: (M+H)+ = 501
130
TBDMSO—
Αι
,OBu
20H. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)buty 1-3-(t-butyldi metyl si lyloxymetyl)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1G nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’RS)-l-ŕbutoxykarbony 1-2-( l-amino-3-mety l)buty 1-3-(t-butyldimetylsilyloxy mety 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l ’R)- a tbutylesteru (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-benzy 1-2-(1 -amino-3-ety l)penty 1-3-(tbutyldimetylsilyloxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 462 mg, 79,0 %).
(±)-(2R,3R,5R,l’S) *H NMR (CDC13): δ 0,03 a 0,04(dvé s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,89 a 0,95(dvé d, 6H), 1,04 (m, 1H), 1,17-1, 25 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 7,35(brd,
1H).
MS: (M+H)+ = 543.
HO
AcHN ,0’Bu
201. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)buty 1-3-(hydroxy mety l)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
131
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(t-butyl dimetyl sily loxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)(2 R, 3 R, 5R, ľ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl) butyl-3-/-butyldimetylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
MS: (M+H)+ = 429.
20J. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2A nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-mety l)buty 1-3-hydroxy mety 1-p y rol idín-5 karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-ety l)p entý 1-3-hydroxy mety lpy rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 1,5 g, 91 %).
’H NMR (CDC13): δ 0,92 a 0,94(dve d, 6H), 1,07 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,64 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 7,12(br d, 1H).
MS: (M+H)+ = 427.
132
20Κ. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Do suspenzie metyltrifenylfosfóniumbromidu (125,6 mg, 0,35 mmol) v 3 ml bezvodého toluénu sa pridáva po kvapkách pri izbovej teplote tbutoxid draselný (1,0 M v TF, 0,31 mmol). Po 16 hodinovom miešaní sa pridá po kvapkách t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-3-mety l)buty 1-3-formy l-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny (30 mg, 0,070 mmol) v 3 ml toluénu a mieša po dobu 0,5 hodiny. Reakcia sa zháša nasýteným chloridom amónnym a zriedi metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pomocou etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela penovitá tuhá látka (výťažok: 23,7 mg, 79,4%).
'H NMR (CDCb): δ 0,92 (m, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,35 (br, 1H).
MS: (M+H)+ = 425.
20L. Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l -acetamido-3-mety l)buty 1-3vinyl-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
133
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/butoxy karbonyl-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-vinyl-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 16,0 mg, 99,1%).
'H NMR(DMSO-d6). δ 0,82 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H), 5,17 (dd, 1H), 5,72 (ddd, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,16(br s, 1H), 9,28(br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 269.
Príklad 21
Hydrochlorid (±)-(2R, 3 R, 5R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-ety l)penty 1-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-hydroxy mety 1-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetam ido-3-ety l)p entý 1-3-hydroxy mety l-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-1-benzy 1-2-( 1 -acetamido-3-etyl)pentyl3-metoxy mety lpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
134
MS: (M+H)+ = 471.
B. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3hydroxy mety l-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príkladu 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-hydroxy-metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetyl-py r olid í n-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR(DMSO-dô): δ 8,15 (d, J=9Hz, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 3,953,45 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,50-1,45 (m, 7H), 0,81 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,77 (t, J=7,5Hz, 3H)
MS: (M+H)+ = 301, (M-H)’ = 299.
135
Príklad 22
Hydrochlorid (±)-(2R, 3 R, 5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-etyl)pentyl-3-(pyrol-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TMS
22A. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyI-3-(2-trimetyIsilyIetoxykarbonylamino)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)- 1-benzy 1-2-( 1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (80 mg, 0,18 mmol), pripravený podľa postupu opísaného v príklade 2B, sa nechá reagovať s difenylfosforylazidom (0,047 ml, 0,216 mmol), 2-trimetylsilyletanolom (0,034 ml, 0,234 mmol) a trietylamínom (0,030 ml, 0,216 mmol) v toluéne (2 ml) pri teplote 75°C po dobu 15 hodín Reakcia sa koncentruje vo vákuu z t a výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 25% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetlo žltý olej (výťažok: 46 mg, 45%).
MS: (M+H)+ = 576, (M+Na)+ = 598, (M-H)’ = 574.
H,N,
22B. t-Butylester (±)-(2S, 3 R, 5R, ľ S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-etyl)pentyl-3-amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
136
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade IH nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(2-trimetylsilyletoxykarbonylamino)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(lacetam i do-3-ety l)pentyl-3-(t-butyldi mety lsilyloxy mety l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
MS. (M+H)+ = 432, (M-H)' = 430.
22C. t-Butylester (+)-(2S,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(pyrol-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-aminopyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (34 mg, 0,078 mmol) sa nechá reagovať s 40% sukcíndialdehydom vo vode (50 mg, 0,234 mmol), kyselinou octovou (0,00044 ml, 0,0078 mmol) a 4A molekulárnymi sieťami (200 mg) v toluéne (2 ml) pri izbovej teplote po dobu 3 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu a výsledný zvyšok čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok- 7,1 mg, 19%).
MS. (M+H)+ = 482, (M+Na)+ = 504, (M-H)' = 480.
137
22D. t-Butylester (+)-(2S,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(pyrrol-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)penty 1-3-(pyrol-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl3-metoxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,5 mg, 61%).
MS: (M+H)+ = 392, (M-H)' = 390.
22E. Hydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l'S)-2-(l-acetam ido-3-etyl)pentyl-3(pyrol-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2S,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-(pyrol-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (+)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l -acetam i do-3-etyl)penty 1-3-metoxy metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,5 mg, 100%).
‘H NMR (D2O): δ 7,48(bs, 1H), 6,77(bs, 2H), 5,97(bs, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1,35-1,10 (m, 7H), 0,81 (m, 3H), 0,75 (m, 3H).
138
MS: (M+H)+ = 336, (M-H)' = 334.
Príklad 23
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(l-c/s-Nhydroxy-imino)etyl-pyrol idi n-5-karboxylovej kyseliny.
A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(1 -cij-N- hydroxyimino)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-acetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (45 mg, 0,1 mmol), pripravený podľa spôsobu z príkladu 8B, v metanol/metylénchloride (3/1) sa nechá reagovať s roztokom hydroxylamínhydrochloridu (21 mg, 0,3 mmol) a hydroxidom sodným (12 mg, 0,3 mmol) v metanole (2 ml) po dobu hodín. Reakcia sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa / čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 40% etylacetát/hexánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina c/s-oxím (škvrna s nižším Rf pri TLC) ako olej (výťažok: 35 mg, 75%) a požadovaná zlúčenina trans-oxím (škvrna s vyšším Rf pri TLC) ako olej (výťažok. 13 mg, 25%).
MS: (M+H/ = 474
139
23Β. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(lcz'i’-N-hydroxy im ino)etylpyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(l-cz's-N-hydroxyimino)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetami do-3-ety l)penty 1-3-metoxy mety 1-py rol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (CDCI3): δ 3,92 (br, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,40-1,20 (m, 7H), 0,76 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 384.
23C Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(lcz\s-N-hydroxyimino)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-(1 -czs-N-hydroxyimino)etyl-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( 1 -acetami do-3-etyl)penty 1-3-(metoxymety I)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
140 ‘H NMR (D2O): δ 4, 35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,13(q, J = 8,4Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,50-1,10 (m, 7H), 0,77 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 328.
Príklad 24
Hydrochlorid (+)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nhydroxy-imino)metyI-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
24A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nhydroxyimino)metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-ety l)pentyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (18 mg, 0,051 mmol), pripravený podľa spôsobu z príkladu 2A sa nechá reagovať s hydroxylamínhydrochloridom (7 mg, 0,11 mmol) v 1 N NaOH v metanole (3 ml) pri teplote 25 °C po dobu 1,5 hodín. Reakcia sa zháša vodným chloridom amónnym (3ml) a vodou (3ml) a vytrepáva dichlórmetánom (2x 10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a sol’ankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 6 mg, 32%).
MS: (M+H)+ =370.
141 ,ΝΟΗ
PH
O
24B. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(Nhy droxy-i mi no)metyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-etyl)pentyl-3-(N-hydroxyimino)metyl-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( i-acetamido-3-etyl)penty 1-3-(metoxymetyl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 25 (+)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-Acetamido-3-etyI)pentyI-3-(metoxyimino)metylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
,OH
25A. (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)- 1-benzy 1-2-( 1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxy imino)metyI-pyrolidín-5-karboxylová kyselina.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)- 1-benzy 1-2-( 1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3-kyano-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (20 mg, 0,045 mmol) pripravený podľa spôsobu z príkladu 17E sa nechá reagovať s chlorovodíkom (0,45 mmol) v éteri (2 ml) a metanolom (0,1 ml) pri
142 teplote 0 °C po dobu 5 hodín. Reakcia sa neutralizuje vodným hydroxidom amónnym a čistí na stĺpci silikagélu s 3% metanolom v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 5 mg, 26%).
MS: (M+H)+ = 418.
25B. (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxyimino)metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-(imino-metoxymetyl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-metoxy metyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,9 mg, 96%).
’H NMR (DMSO-de) δ 7,52 (d, J=8,7 HZ, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 1,13 (m, 3H), 0,78 (t, J=6,5 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Príklad 26
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-( l-acetamido-3-mety l)butyl-3-(hydroxy acetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
143
26A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S, 1 RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-(1,2-dihydroxy)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-ŕbutoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-3-mety l)buty 1-3-viny l-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2S,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(tbuty ldi mety lsilyloxy mety l)-pyrol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
26B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(hydroxyacetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S, 1 RS)-1-/-butoxy karbony 1-2-(1acetamido-3-metyl)butyl-3-(l,2-dihydroxy)etyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s dibutylcínoxidom v metanole podľa spôsobu opísaného Kongom v J Carbohydrate Chem. 1993, p. 557. Reakcia sa koncentruje a zvyšok sa znova rozpustí v dichlórmetáne a nechá reagovať s brómom podľa spôsobu vo vyššie uvedenom odkaze, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
144 HW
.OH
26C. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,ľS)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(hydroxyacetyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxy karbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-hydroxy acetyl-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(lacetam ido-3-etyl)penty 1-3-(metoxy mety l)py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 27
Dihydrochlorid (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-aminopyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
27A. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l'RS)-l -benzy 1-2-( l-hydroxy-3-metyl)buty 1-3-benzyloxykarbonylamino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 9D nahradením izobutylmagnéuiumbromidu miesto 3pentyl magnéziu mbro mi d.
145
27B. t-Butylester (±)-(2S,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-benzy loxykarbony lami no-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade s 9E-H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’RS)-l-benzyl-2(1 -hy droxy-3-metyl )buty 1-3-benzy loxykarbony lami no-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’RS)-l-benzyl-2-(l-hydroxy3-etyl)pentyl-3-benzy loxykarbo ny lami no-pyrolidí η-5-karboxylo vej kyseliny ako východiskovej látky postupu v príklade 9E.
27C Dihydrochlorid (±)-(2S,3R,5R, l'S)-2-( l-acetamido-3-mety l)butyl-3amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-amino-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2( l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxy mety l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR(de-DMSO) δ 8,64( bs, 1H), 8,32(bs, 1H), 8,23(bs, 1H), 8,18 (d, J=6Hz, 1H), 4,79 (d, J=7Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 0,80-0,97 (m, 7H).
146
MS (M+H)+ = 258.
Príklad 28
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1' S)-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-metoxykarbonyl -pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
28A. t-Butylester (±)-(2R, 3 R, 5R, 1 ’ S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido3-metylbutyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-ŕbutoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-formy 1-py rolid í n-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)pentý 1-3-formy 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
28B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido 3-metyl)butyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného i príklade 2C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/ butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-3-metyl)buty 1-3-karboxy 1-py rolid í n-5147 karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-etyl)penty 1-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
,0 .OH
28C. Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-mety l)butyl-3metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2E nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, 1’S)-1-/butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-3-mety l)butyl-3-metoxy karbony 1-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(lacetamido-3-ety l)penty 1-3-metoxykarbonylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
H NMR (DMSO-de): δ 8,24, 8,08 (d, J=9Hz, 1H), 4,44, 4,36 (m, 1H), 4,25, 4,15 (m, 1H), 3,98, 3,88 (m, 1H), 3,65, 3,64 (s, 3H), 3,18, 3,10 (m, 1H), 2,57, 2,20 (m, 2H), 1,87, 1,83 (s, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,88 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,82 (d, J=7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 301.
Príklad 29
Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
148
29A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-benzy 1-2-(l-acetamido-3-metyObutý 1-3-( i midazol-2-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 15A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 27,4 mg, 83, %).
MS: (M+H)+ = 455
29B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného > príklade 15B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,ľS)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-mety l)buty 1 -3-(imidazol-2-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3 etyl)pentyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok 19,1 mg, 95,5%).
MS. (M+H)+ = 365.
149
29C. Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3-m ety l)buty 1-3(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 15B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-(imidazol-2-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny [Η NMR(DMSO-d6): δ 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (t, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,55 (t, 1H), 7,65 (s, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
MS: (M+H)+ = 326.
Príklad 30
Dihydrochlorid (±)-(3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol4-y l)-pyrol i din-5-karboxylovej kyseliny.
150
30Α. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l -acetamido3-metyl)butyl-3-karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-formy 1-py rolidí η-5-karboxylovej kyseliny pripraveného podľa spôsobu opísaného v príklade 20J za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 129,5 mg, > 100 %).
MS: (M+H)+ = 443.
30B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-diazoacetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 12A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-mety l)buty 1 -3-karboxyl-pyroli d í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)- 1-benzy 1-2-(1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3karboxyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 218,8 mg, 100%)
MS: (M+H)+ = 458
151
30C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-( 1-acetamido-3-mety l)buty 1-3-brómacetyl-py roli dí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 12B nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-diazoacetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl3-diazoacetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 107,2 mg, 45,5 %)· ’H NMR (CDCb): δ 0,90 (d, 6H), 1,26 -1,35 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 3,11 (m, IH), 3,54 (dd, IH), 3,69 (m, IH), 3,93 (dd, 2H), 4,11 (d, IH), 4,27 (m, IH), 4,35 (d, IH), 5,O5(br d, IH), 7,257,32 (m, 5H).
MS: (M+H)' = 509.
OD t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)- 1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-mety l)buty 1-3-(i midazol-4-yl)-py rol idín-5-karboxylo vej kyseliny.
152
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 12C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-mety l)buty 1-3-bró mačety 1-pyrolid í η-5-karboxylo vej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzyl-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl3-brómacetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 32,3 mg, 60,4%).
MS: (M+H/ = 455.
30E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-mety l)buty 1-3(imidazol-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-(imidazol-4-yl)-pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido-3etyl)penty 1-3-metoxy mety lpy rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok:
23,9 mg, 96,2%).
’H NMR (CDCI3): δ 0,87 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 6,ll(brd, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
MS: (M+H)+ = 365.
153
30F. Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(imidazoI-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(imidazol-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylová kyselina, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky (výťažok: 24,4mg, 100%).
*H NMR(DMSO-de): δ 0,76 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,32 (dt, 1H), 2,71 (dt, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,51 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,67(br s, 1H), 14,51(br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 309.
Príklad 31
Dihydrochlorid (+)-(2R,3R,5R, 1 ’ S )-2-(1-acetamido-3-mety l)butyl-3(tiazol-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
154
3IA. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(tiazol-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-brómacetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (36,5 mg, 0,07 mmol) sa nechá reagovať s tioformamidom (21,4 mg, 0,35 mmol) v etanole (5 ml) pri refluxnej teplote po dobu 4 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa nechá reagovať s 5 ml vodným NaHCCh a extrahuje dichlórmetánom (4x5 ml). Organická vrstva sa premyje solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 23,8 mg, 70,4%).
MS: (M+H)+ = 482.
IB. Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(tiazol-4-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-Zbutoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(tiazol-4-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido3-et y l)penty 1-3-metoxy mety 1-py roli dín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 18,5 mg, 100%).
'H NMR(DMSO-de): δ 0,62 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 2,14 (dt, 1H), 2,59 (dt, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,92(br m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,38(br m, 1H),
155
7,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,39(br s, 1H), 9,48(br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 326.
Príklad 32
Dihydrochlorid (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(tiazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
OlBu
Y o
32A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido3 - mety l)buty 1-3-karb amoy 1-py roli d ín-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)-buty 1-3-karboxy 1-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny (0,25 8g, 0,584 mmol) sa nechá reagovať s izobutylchloromravčanom (80 mg, 0,84 mmol) a N-metylmorfolínom (59 mg, 0,584 mmol) v TF(10 ml) pri teplote 0 °C po dobu 0,25 hodín. Pridá sa vodný roztok hydroxidu amónneho (0,39 ml) a reakcia sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 0,5 hodín. Reakcia sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% etylacetátu až 5 % metanol-etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina podobná sklu (výťažok: 182 mg, 70,7 %)
156 ’H NMR (CD3OD): Ô 4,70 (m,lH), 4,36(q,J=3Hz, 1H), 4,05 (m,lH), 2,87(q z t, J=9 a 3 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,36 (m, 1H) 1,94 (d, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,41-1,53 (m, 18H), 1,3 (m, 2H), 0,9-0,18 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 442.
S
Ac
,0‘Bu
32B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-tiokarbamoyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)-butyl-3-karbamoyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (70 mg, 0,159 mmol) sa nechá reagovať s P2S10 (8,5 mg, 0,019 mmol) v 4 ml tetrahydrofuráne a 1 ml metylénchloridu pri izbovej teplote. Po 1,25 hodine sa pridá 9,6 mg P2S10. Východisková látka zreaguje po 2 hodinách. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Pri TLC analýze sú vidieť dve čiarky a hmotnostná spektrometria ukáže na zmes mono-tio a di-tio zlúčenín. Látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
MS: (M+H)+ = 458,474.
,O’Bu
157
32C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)-butyl-3-(t iazol-2-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido3-metyl)-butyl-3-tiokarbamoyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (73 mg, 0,16 mmol) sa nechá reagovať s chlóracetaldehydom (50% vo vode) (0,02 ml, 0,16 mmol) v 5 ml acetónu pri teplote 75 °C, v priebehu nasledujúcich 5 hodín sa pridáva magnéziumsulfát (0,9 g) a ďalší chlóracetaldehyd, dokiaľ nedôjde k úplnej premene východiskovej látky. Reakcia sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina podobná sklu (výťažok: 12,6 mg, 16,3%).
’H NMR (CDC13): δ 7,69 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (m, 3 H), 0,95 (m, 6 H).
MS: (M+H)+ = 482.
32D. Dihydrochlorid (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(tiazol-2-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príkladu IK nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-/butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-3-metyl )buty 1-3-(t iazol-2-yl)-py rolidí n-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido158
3-ety l)pentyl-3-metoxy mety 1-py roli dí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 10,1 mg, 82%).
*H NMR(DMSO-de): δ 8,1 (d, J=10Hz, IH), 7,79 (d, J=4Hz, IH), 7,69(d=4 Hz, IH), 4,49 (t, J=7,5,1H), 4,22 (m, IH), 4,14 (t, J=9Hz, IH), 4,01(q, J=10Hz, IH), 2,80 (m, IH), 2,25 (m, IH), 1,78 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 1,25 (m, 2H), 0,83 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,75 (d, J=6,2Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 324, (2M-1)' = 649, (M+35O)+ = 360.
Príklad 33
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1'S)- 2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(c/j-2-chlór-vin-l-y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
33A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľ S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido3-metyl)buty 1-3-{cij-2-chlór-vin-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-(/raní-2-chlór-vin-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20K nahradením (chlórmetyl)trifenylfosfóniumchloridu za metyltrifenylfosfóniumbromid. Nová škvrna s vyšším Rf 0,73 (etylacetát) bola identifikovaná ako c/s-izomér (výťažok: 38,4 mg, 40 %) a škvrna s nižším Rf 0,57 (etylacetát) ako /raws-izomér(výťažok: 42 mg, 43 %).
159 czj-izomér *H NMR (CDC13): δ 7,44 (br, 1H), 6,13 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,32 (dd, J=9Hz, J=7,5Hz, 1H), 4,31 - 4,16 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,07 (m, 2H), 0,82 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 459 rrans-izomér.’H NMR (CDC13): δ 6,12-5,90 (m, 2H), 4,30-4,07 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 2,62-2,37 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 0,91 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 459.
33B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3 S,5R, 1'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(czs-2-chlór- vi n-1 -y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)-buty 1-3 (cz's-2-chlór-vin-l-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (10 mg, 0,022 mmol) sa nechá reagovať s trifluoroctovou kyselinou(l,8 ml) v dichlórmetáne (0,4 ml) pri izbovej teplote po dobu 7 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu Zvyšok sa suší za vysokého vákua, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
’H NMR(DMSO-de): δ 8,015 (d, J=7,63Hz, 1H), 6,42 (d, J=7,02Hz, 1H), 5,89 (dd, J=7,02Hz, J=8,7Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,885 (d, J=6, 71 Hz, 3H), 0,83 (d, J=6,41,3H).
160
MS: (M+H)+ = 303.
Príklad 34
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-acetamido-3-mety l)butyl-3(/raws-2-chlór-vin-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
34B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(/rawj-2-chlór-vinyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxykarbo ny 1-2-(1-acetamido-3-metyl)buty 1-3-(/ra«j-2-chlór-vin-1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-(1-acetamido-3-metyl)butyl-3-(c/'s-2-chlór-vin-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-dô) δ 8,04 (d, J=7,93Hz, 1H), 6,355 (d, J=13,1 Hz, 1H), 5,93 (dd, J=13,1 Hz, J=9,32 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,89 (d, J=6, 7 Hz, 3H), 0,825 (d, J=6,7 Hz, 3H)
MS: (M+H)+ = 303.
161
Príklad 35
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, 11 S)-2-( 1 -acetamido-3-metyl)butyl-3(cí'j-propen-l-yl)-pyrolidín- 5-karboxylovej kyseliny.
5A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(c/\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Do suspenzie etyltrifenylfosfóniumbromidu (479 mg, 1,29 mmol) v 3 ml bezvodého toluénu sa pridá po kvapkách pri izbovej teplote t-butoxid draselný (1,0 M v TF, 0,94 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní sa pridá po kvapkách t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetam ido-3 - mety l)butyl-3-for my 1-py rol idí n-5-karboxylovej kyseliny (90 mg, 0,211 mmol) v 5 ml toluénu a mieša po dobu 1 hodiny. Reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO<j, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 70,6 mg, 76%).
MS: (M+H)+ = 439.
CH3
AcHN
TFA
162
35Β. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(c/'í-propen-l-y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3(cz\s-2-chlor-vinyl)pyro,idín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-dô): δ 8,04 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,63 (dd, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 0,88 (d, J=6Hz, 3H), 0,81 (dd, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283.
Príklad 36
Trifluoroctová soľ (±)-(2R, 3 S, 5R, l'S)-2-( l-acetamido-3-mety l)butyl-3(2,2-dimetyl-vin-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
36A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)-butyl-3-(2,2-dimetyl-vin-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
163
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20K nahradením izopropyltrifenylfosfóniumjodidu miesto metyltrifenylfosfóniumbromidu (výťažok: 22,6 mg, 33 %).
’H NMR (CDC13): δ 7,77 (d, 1H), 5,06 (d, J=10Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,30-1,00 (m, 3H), 0,93 (d, J=6Hz, 3H), 0,88 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 453.
36B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(2,2-di mety 1-vin-l-y l)-pyrol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3 -mety l)butyl-3-(2,2-di mety 1-vin-l -y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3-mety l)butyl-3-(cz\s-2-chlor-vi n-1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-de): δ 8,01 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J=10Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,39-1,20 (m, 3H), 0,88 (d, J=6Hz, 3H), 0,81 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297.
164
Príklad 37
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l -acetamido-3-mety l)buty 1-3(2,2-di fluór-vin-1 -y l)py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
37A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(2,2-difluór-vin-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Do diizopropylamínu (136 μΐ, 0,97 mmol) v 4 ml TF pri teplote -78 °C sa pridá n-butyllítium (1,6 M v hexánoch, 0,61 ml, 0,97 mmol) a mieša po dobu 30 min, pridá sa dietyldifluórmetylfosfonát (182 mg, 0,97 mmol). Bezfarebný roztok sa po 2 hodinách miešaní pri teplote -78 °C pomaly zmení na žltý. Pridá sa t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-formy 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny (59 mg, 0,138 mmol) v 3 ml TF a mieša pri teplote -78 °C po dobu 30 min, potom sa zahreje na izbovú teplotu. Zmes sa potom zahrieva pri refluxe po dobu 1,5 hodiny a mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako svetlo žltý olej(23,4 mg, 37%).
*H NMR (CDCb): δ 7,44 (d, 1H), 5,92 (ddd, 1H), 4,30 - 4,00 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,451,00 (m, 4H), 0,91 (m, 6H).
165
MS: (M+H)+ = 461.
37B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(2,2-difluór-vin-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/butoxy karbony 1-2-(l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-(2,2-difluór-vin-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-rbutoxy karbony 1-2-(1-acetamido-3-metyl)buty 1-3 (cz'j-2-chlor-vi n-1-y 1)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-de): δ 8,04 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,59 (ddd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,89 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 305.
Príklad 38
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
166
38A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S, 1 RS)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1 acetam ido-3-mety l)buty 1-3-(1 -hydroxy-2-propin- 1-y l)-pyrol id í n-5 karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 4A nahradením 2-propinylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid a nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-3-mety l)buty 1-3-formy l-py rolidí n-5 karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,587 mmol) za t-butylester (±)(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-(1-acetamido-3-etyl)penty 1-3-formyl-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny, surový produkt sa použije v nasledujúcej reakcii.
MS: (M+H)+ = 453.
8B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-mety l)buty 1-3-(l-oxo-2-propin-l-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido3-mety l)-buty 1-3-( 1 -hydroxy-2-propin- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s Jonesovým činidlom (3,0 M v acetóne, 0,33 ml) v acetóne (90 ml) pri teplote 0 °C až izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Reakcia sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a
167 solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 143 mg, 54%).
MS: (M+H)+ = 451.
38C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl)-butyl-3-(l-oxo-l-etinyl)metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (140 mg, 0,311 mmol) sa nechá reagovať s hydrazínmonohydrátom (0,24 ml, 4,944 mmol) v etanole (12 ml) pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 131 mg, 91%).
MS: (M+H/ = 465.
168
38D. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-íbutoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-(pyrazol-3-y l)-py roli dín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(c/j-2-chlor-vinyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-d6): Ô 8, 13 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,20 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,56(q, J=7,5Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 0,80 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,71 (d, J=6,6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 309.
Príklad 39
Trifluóroctová soľ (±)-(2R, 3R, 5 R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-mety l)buty 1-3(izoxazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a trifluóroctová soľ (±)(2R,3R,5R, ľ S)-2-( l-acetamido-3-mety l)butyl-3-(izoxazol-5-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny.
39A t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido 3-metyl)butyl-3-(izoxazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a t
169 butylester (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(izoxazol-5-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Buty lester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido3-metyl) buty 1-3-(1 oxo-1-etinyl) metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (31 mg, 0,07 mmol) sa nechá reagovať s hydroxyamínhydrochloridom (4,9 mg, 0,07 mmol) a uhličitanom sodným (3,7 mg, 0,035 mmol) v etanole (3 ml) pri refluxnej teplote po dobu 30 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 3% metanol/dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 11,5 mg, 36%).
MS: (M+H)+ = 466.
39B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, 1’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(izoxazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-( 1-acetamido-3-mety l)butyl-3(izoxazol-5-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-3-metyl)butyl-3-(izoxazol-3-y l)-py rol idín5-karboxylovej kyseliny a t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxy kar bony 1-2-( 1 -acetamido-3-mety l)buty 1-3-(izoxazol-5-y l)-pyrolid í n5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxy kar bony 1-2-( 1-acetamido-3-metyl)buty 1-3-(c/s-2-chlor-vinyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
170 'H NMR(DMSO-d6): δ 8,91, 8,54 (d, 1Η), 8,12, 8,05 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,64, 6,43 (d, 1H), 4,48, 4,51 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,97, 3,89 (m, 1H), 3,70, 3,81 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,83, 1,80 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,34 - 1,10 (m, 2H), 0,83, 0,84 (d, J=6Hz, 3H), 0,77, 0,78 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 310.
Príklad 40
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)etyl-3(c/'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
40A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyI-2-vinyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(hydroxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (54,2 g, 0,17 mol) a 4(dimetylamino)pyridín (0,5 g, 4,1 mmol) v bezvodom pyridíne (400 ml) sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny (30 ml, 0,32 mol) pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny, potom sa zahreje na izbovú teplotu. Reakcia sa mieša ďalších 16 hodín Pyridín sa odstráni vo vákuu pri teplote 30 °C. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (400 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené etylacetátové vrstvy sa premyjú solankou, sušia MgSO4, filtrujú a koncentrujú. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov,
171 čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 49,6 g, 81%).
’H NMR (CDCb): δ 7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,21 (m, 2H), 4,16 (dd, J=6,3,10,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=7,3,10,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,64 (d, J=13,7 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 360.
40B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'R)- a (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-benzyl-2(1,2-dihy droxy) etyl-3-(acetoxy mety l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-(acetoxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (52,5 g, 0,15 mol) a N-oxid 4metylmorfolínu (54,7 g, 0,47 mol) v acetóne (540 ml) a vode (60 ml) sa nechá reagovať s oxidom osmičelým (200 mg, 0,8 mmol). Po 24 hodinách sa reakcia sa zháša 10% tiosulfátom sodným (250 ml), koncentruje vo vákuu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4, filtrujú a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím gradientovej elúcie etylacetátu a dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako viskózny olej (výťažok: 41,2 g, 72%).
’H NMR(DMSO). δ 7,32 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,48 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (t, J=4,9 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,57 (dt, J=13,7, 2,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H)
172
MS (M+H)+ = 394.
AcO—*
O'Bu
40C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l,2dihydroxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2(l,2-dihydroxy)etyl-3-(acetoxy mety l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (24 g, 61 mmol) v etanole (300 ml) sa nechá reagovať s mravčanom amónnym (38,5 g, 0,61 mol) a 10% Pd/C(2g) po dobu 2 hodín pri refluxnej teplote. Reakcia sa ochladí a katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Celit. Filtrát sa koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 16,7 g, 90%).
lH NMR (DMSO): δ 4,56 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,06 (dd, J=5,8, 10,9 Hz, 2H), 3,79 (dd, J=8,8, 10,5 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,16 (dt, J=12,6, 8,5 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 304.
AcO
HO.
HO^
.O'Bu
40D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a (±)-(2R,3R,5R,ľS)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1,2-d i hydroxy )ety 1-3-(acetoxy mety l)-pyrolid í n-5karboxylovej kyseliny
173 t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’R) a t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2(l,2-dihydroxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (33,4 g, 0,11 mol) v metanole (250 ml) a vode (50 ml) sa nechá reagovať s di-/-butylbikarbonátom (33,6 g, 0,15 mol) po dobu 48 hodín pri izbovej teplote. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa zriedi vodou (500 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml). Spojené acetátové vrstvy sa premyjú solankou, sušia MgSO4, filtrujú a koncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím metanol/dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako biela pevná látka (výťažok: 32,8 g, 78%).
‘H NMR (DMSO): δ 4, 80 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,39 (m, 18H)
MS (M+H)+ = 404.
AcO
HO.
TIPSO
ΐΐ ,O‘Bu
40E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-lť-butoxykarbonyl-2-(l-hydroxy-2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-(acetoxymetyl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-íbutoxy karbony 1-2-( 1,2-dihy droxy)ety 1-3-(acetoxy mety l)-pyrotidín-5karboxylovej kyseliny (26,5 g, 66 mmol) v bezvodom dimetylformamide (200 ml) sa nechá reagovať s imidazolom (8,9 g, 0,13 mol) a triizopropylsilylchloridom (19,0 g, 99 mmol) po dobu 4 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi 300 ml vody a 150 ml etylacetátu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) a spojené etylacetátové vrstvy sa extrahujú solankou, sušia MgSO4,
174 filtrujú a koncentrujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 28,9 g, 79%).
*H NMR (CDCb): Ô 4,22 (m, 1H), 4,04 (m, 3H), 3,87 (t, J=2,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=4,9,9,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=7,8,10,2 Hz, 1H), 3,39(bs, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,46 (m, 18H), 1,07 (m, 18H).
MS (M+H)+ = 560.
TIPSO
ŕXY ,O'Bu
40F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-oxo-2tri izopropyl si lyloxy)ety 1-3-(acetoxy mety l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Dimetylsulfoxid (6 ml, 85 mmol) sa pridá pomaly do roztoku oxalylchloridu (2 M) (19,3 ml, 38,6 mmol) v suchom dichlórmetáne (70 ml) pri teplote -78 °C. Po 10 minútach sa pridá roztok t-butylesteru (±)(2R,3R,5R, l’R) a t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-hydroxy-2-triizopropylsilyloxy)ety 1-3-(acetoxy mety l)py rolidí n-5 karboxylovej kyseliny (14,4 g, 26 mmol) v suchom dichlórmetáne (75 ml) v takej miere, aby teplota nepresiahla -70 °C. Po 1,5 hodine sa pridá trietylamín (18 ml, 0,13 mol) a teplota sa zvýši na 0 °C. Reakcia sa zháša roztokom chloridu amónneho, zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa extrahujú solankou, sušia s MgSCU, filtrujú a koncentrujú Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok' 11 g, 77%)
175 ’H NMR (CDCI3): δ 4,32 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,1 (m, 21H).
MS (M+H)+ = 558.
AcO— HZN
TIPSO'
O*Bu
H Boe Í
40G. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'R) a t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l/-butoxykarbonyl-2-(l-amino-2-triizopropylsilyloxy)ety 1-3-(acetoxy mety 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-oxo-2triizopropylsilyl-oxy)ety 1-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (22 g, 39 mmol) v metanole (1 1) sa nechá reagovať s octanom amónnym (77 g, 1,0 mol) a kyanoborohydridom sodným (24,8 g, 0,39 mol) pri refluxnej teplote po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu vody (300 ml) a dichlórmetánu (300 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia s MgSO4, filtrujú a koncentrujú, čím sa získa požadovaná zlúčenina (surový výťažok: 22,0 g, 100%).
AcO—\
TIPSO
AcO— o-bu
JhbooÍ
TIPSO'
176
40Η. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’R) a t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l/-Butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-triizopropyl si lyloxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) a t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-1ŕ-butoxy-karbonyl-2-(l-amino-2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (približne 39 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny (18 ml, 0,19 mol), trietylamínom (27,5 ml, 0,20 mol) a dimetylaminopyridínom (50 mg, 0,39 mmol) po dobu 18 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zháša roztokom chloridu amónneho. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa extrahujú solankou, sušia MgSCh, filtrujú a koncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-ŕbutoxykarbo ny 1-2-( l-acetamido-2-triizopropyl sily loxy)ety 1-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9,14 g, 39%) a t-butylester (±)(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l -acetamido-2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9,75 g, 41 %) ako biela pevná látka.
t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R) ‘H NMR (CDC13) δ 7,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,20 (dd, J=2,4,10,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=8,8,10,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=7,3, 10,1 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,71 (dd, J=4,4,10,3 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=7,9,10,3 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (dt, J=14,1, 2,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,07 (m, 21H).
MS (M+H)+ = 601 (±)-(2R,3R,5R,l’S) 'H NMR (CDCh) δ 6,82 (d, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,81 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,98 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,07 (m, 21H).
177
MS (M+H)+ = 601.
TIPSO
401. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-(acetoxymetyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (8,2 g, 13,66 mmol) v metanole (200 ml) a vode (50 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (19 g, 136 mmol) pri izbovej teplote po dobu 2 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a dichlórmetán (3 x 100 ml). Organické extrakty sa sušia nad MgSO4, filtrujú a koncentrujú vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej.
40J. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l -acetamido2-triizopropylsilyloxy)etyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-tri izopropyl si 1 y loxy)ety 1-3-hydroxy me178 tyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3R,5R,l’S)1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-etyl)penty 1-3-hydroxy mety 1-py rol id í n-5 karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,9 g, 78%).
'H NMR (CDCb): δ 1,04 - 1,07 (m, 21H), 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,99 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,57 (t, 1H), 7,33(br d, 1H), 9,65 (s, 1H).
MS: (M+H)' = 557.
TIPSO’
CH3
AcHN
,O‘Bu
40K. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-triizopropylsiyloxy)ety 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 35A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-triizopropyl sily loxy-)ety 1-3-formy 1pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-Zbutoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-formy l-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,9 g, 78%).
*H NMR (CDC13) δ 1, 03-1, 10 (m, 21H), 1,44 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,55 (m, 1H), 1,64 (dd, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,623,71 (m, 3H), 4,20 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 7,73(br d, 1H).
179
MS: (M+H)+ = 569.
40L. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido2-hy droxy)ety 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R, 3 S, 5R, l’R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido2-triizopropyl si lyloxy)ety 1-3-(ci s-propen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (4,85 g, 8,54 mmol) v TF (100 ml) sa nechá reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom (IM v TF) (12,8 ml, 12,8 mmol) po dobu 30 minút pri izbovej teplote. Pridá sa voda (100 ml), potom sa vykoná extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml). Tieto organické vrstvy sa sušia nad MgSO4, filtrujú a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 :etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebná pevná látka (výťažok: 3,1 g, 89%).
'H NMR (CDCb): δ 1,44 (s, 9H), 1,47 (s,9H), 1,56 (dd, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,67 (m,lH), 3,11 (t, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,42 (br d, 1H).
MS: (M+H)+ = 413.
180
40Μ. Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)etyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 33B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l 'R)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)etyl-3-(c/j-propen-1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-3-metyl)buty 1-3-(/ra«j-2-chlór-viny 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 18,0 mg, 100%).
*H NMR (DMSO-de): δ 1,66 (dd, 3H), 1,71 (dt, IH), 1,87 (s, 3H), 2,41 (dt, IH), 3,18 (m, IH), 3,43 (dd, IH), 3,61 (m, IH), 4,13 (m, IH), 4,35 (m, IH), 5,25 (m, IH), 5,51 (m, IH), 8,05 (d, IH), 9,16(br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 257.
Príklad 41
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl3-(cz\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
41A t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido1-formyl) mety 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-py ro lid í n-5-karboxylovej kyseliny.
181 t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy)-etyl-3-(cz\s-propen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (600 mg, 1,46 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa nechá reagovať s DMP (Dess-Martin periodinane) (928 mg, 2,18 mmol) po dobu 1 hodiny pri izbovej teplote. Reakcia sa zháša s 1 M vodným tiosulfátom sodným (50 ml), mieša po dobu 20 minút, potom extrahuje dichlórmetánom(3 x 100 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 :etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 547 mg, 92%).
*H NMR (CDC13) δ 9,40 (d, J= 1 Hz, 1H), 7,88(bd), 5,69 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,78 (dd, J= 9,5,1, Hz, 1H), 4,21 (t, J= 8, Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,69 (dd, J= 7,0,1, Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (s, 9H)
MS: (M+H)+ = 411, (M-H)' = 409.
41B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) a (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamidol-formyl)-metyl-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (780 mg, 1,90 mmol) v TF (20 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku etylmagnéziumbromidu (3M v éteri) (3,17 ml, 9,51 mmol) v TF (15 ml) pri izbovej teplote a nechá reagovať po dobu 40 minút. Reakcia sa zháša vodou (20 ml) a nasýteným vodným chloridom amónnym (20 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (3 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 :etylacetát/hexánov, čím
182 sa získajú požadované zlúčeniny t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxy karbonyl-2-(l-acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 472 mg, 56%) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 82 mg, 10%) ako bezfarebný olej.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) = MS:(M+H)+ = 441, (M+Na)+ = 463, (M-H) = 439. (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) = MS:(M+H)+ = 441, (M+Na)+ = 463, (M-H)'= 439.
41C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-1-yI)-pyrolidíη-5-karboxylovej kyseliny (300 mg, 0,68 mmol) sa nechá reagovať s trifluoroctovou kyselinou (8 ml) v dichlórmetáne (2 ml) pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu cez noc, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 311 mg) ako bezfarebná pevná látka.
’H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 6,8,1,9 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)' = 283.
183
Príklad 42
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz'í-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
42A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyI-2-(l-acetamido2-oxo)buty 1-3-(c/j-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(czÄ-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (460 mg, 1,05 mmol) sa nechá reagovať s DMP (Dess-Martin periodinane) (666 mg, 1,57 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) pri izbovej teplote po dobu 17 hodín. Reakcia sa zháša s 1 M vodným tiosulfátom sodným (50 ml) a mieša po dobu 20 minút. Reakcia sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 :etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebná polopevná látka (výťažok: 440 mg, 96%).
MS: (M+H)+ = 439, (M+Na)+ = 461, (M-H)' = 437.
184
42Β. t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) a (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'.s-propen-l-yl)pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-oxo)butyl-3-(cjs-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (435 mg, 0,99 mmol) v metanole (30 ml) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (188 mg, 4,97 mmol) pri izbovej teplote po dobu 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa voda (30 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Táto organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 :etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)butyl-3-(c/'j-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 305 mg, 70%) a zlúčenina tbutylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hy droxy )buty 1-3-(c/s-propen-l-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 17 mg, 4%).
42C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)buty 1-3-(c/s-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (300 mg, 0,68 mmol) sa nechá reagovať s trifluoroctovou kyselinou (8 ml) v dichlórmetáne (2 ml) pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Reakcia sa koncentruje vo vákuu cez noc a trituruje acetonitrilom (2
185 x 5 ml), čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 311 mg) ako bezfarebná tuhá látka.
’H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ- 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 285, (M+Na)+ = 307, (M-H) = 283.
Príklad 43
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-Zbutoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(c/j-propen-1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)1 -/-butoxy karbonyl-2-(l-acetami do-2-hy droxy)butyl-3-(ci s-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: , 0065 g, 100%).
’H NMR(DMSO-de) δ 7,90 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,29 (t, J=9,8 Hz, 1H), 4,29 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,02(q, J=6,8Hz, 1H), 3,71 (bt, J=8Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (kvintet, J=8,8Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,7,7,8Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,58 (dd, J=6,8, 1,5Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,3Hz, 3H).
186
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)' = 283, (M+CF3COOH)' = 397, (2M-1)' = 563.
Príklad 44
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3kyano)propyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
44A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3kyano)propy 1 -3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-Butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1 -formy l)-mety 1-3-(cz j-propen- 1-y l)-py ro lidí n-5-karboxy lovej kyseliny (150 mg, 0,37 mmol) v TF (10 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku lítiumenolátu acetonitrilu (1,83 mmol, 5 ekvivalentov) v TF (15 ml) pri teplote -78 °C a nechá reagovať po dobu 15 minút. Reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (10 ml) a vodou (10ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1:etylacetát/hexánov, čím sa získajú požadované zlúčeniny t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-ky ano)propy 1-3-(czs-propen1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 95mg, 58%) a tbutyl esteru (±)-(2R,3 S, 5 R, ľ R, 2’S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2187 hydroxy-3-kyano)propy 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 30 mg, 18%) ako bezfarebný olej.
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R) = MS:(M+H)+=452, (M-H)' = 450 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) = *H NMR (CDCb) δ 8,14 (d, J=8,9Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,65 (dd, J=6,5, 1,8Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 452, (M-H)‘ =450.
44B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l,R,2'S)-2-(l-acetamido-2hydroxy-3-kyano)propyl-3-(c/j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-kyano)propy 1-3-(c/'s-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 4,5 mg, 95%).
*H NMR(DMSO-d6) δ 7,98 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,61 (dd, J=6,70,l,80 Hz, 3H).
188
MS: (M+H)+ =296, (M-H)-=294.
Príklad 45
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3kyano)propy 1-3-(c/5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-kyano)propyl-3-(c/í-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, ľ R,2’ S)- 1-f-butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-2-hydroxy)-butyl3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 8 mg, 95%).
’H NMR(DMSO-de) δ 7,75 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,55 (dd, J=6,71,1,83,3H).
MS: (M+H)+ =296, (M+23)+ =318, (M-H)' =294.
Príklad 46
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etoxykarbo ny l)propy 1-3-(c i s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
189
46Α. t-Butylester (±)-(2R,3 S,5R, l'R,2'R) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)propyl-3-(c/s-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamidol-formyl)-metyl-3-(c/j,-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (900 mg, 2,187 mmol) v TF (40 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku lítiumenolátu etylacetátu (8,75 mmol, 4 ekvivalentov) v TF (40 ml) pri teplote -78 °C a nechá sa reagovať po dobu 15 minút. Reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym, potom sa vykoná extrakcia použitím dichlórmetánu (3 x). Organická vrstva sa suší nad MgSC>4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1:1 etylacetát/hexánov, čím sa získajú požadované zlúčeniny t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-3-etoxy-karbonyl)propyl-3-(c/'í-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 690 mg, 63%) a t-butylester (±)(2R,3 S, 5 R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)propyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 246 mg, 22,5%).
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R) 'H NMR (CDC13): δ 5,99 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,74 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,48(m 1H), 2,33 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,54 (dd, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,5Hz, 3H).
190
MS: (M+H)* = 499.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) JH NMR (CDC13): δ 7,93 (d, IH), 5,44 (m, 2H), 4,19 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,65 (dd, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (t, J=7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)* = 499.
46B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2hydroxy-3-etoxykarbonyl)propyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-tbutoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)-propyl-3-(c/jpropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)-butyl3-(cz's-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
lH NMR(DMSO-d6): δ 7,74 (d, J=9Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06(q, J=7,5Hz, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (dd, 3H), 1,18 (t, J=7,5Hz, 3H).
MS. (M+H)* = 343.
191
Príklad 47
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etoxykarbonyl)-propyl-3-(c/\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-íbutoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy-3-etoxy karbonyI)propyl-3-(cz'spropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)-butyl3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(DMSO-d6): δ 7,93 (d, J=9Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,06(q, J=7,5Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (dd, 3H), 1,19 (t, J=7, 5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =343.
Príklad 48
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)propy 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny
192
,OH
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy)propyl-3-(c/'s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0030 g, 100%).
*H NMR (DMSO-de) δ 8,97 (bs, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,28 (t, J = 9, 1Hz, 1H), 4,30 (t, J=8,6Hz, 1H), 3,94 (q, J=7,3Hz, 1H), 3,71 (t, J=8, OHz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,15 (kvintet, J= 9,0Hz, 1H), 2,40 (dt, J=12,8, 7,6Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,59 (dd, J=7,0, 1,5Hz, 3H), 1,08 (d, J=5,5Hz, 3H).
MS. (M+H)+ = 271, (M+Na)f = 293, (M-H)' = 269.
Príklad 49.
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)propy 1-3-(czj-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TFA
193
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-2-hy droxy)etyl-3-(cz j-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)1 -/-but oxykarbony 1-2-( 1-acetami do-2-hy droxy)butyl-3-(cz'j-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0143 g, 100%).
*H NMR(DMSO-de) δ 7,70 (d, J=9,l Hz, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,25 (t, J = 9, 1Hz, 1H), 4,43 (t, J=8,6Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,55 (t, J=8,5Hz, 1H), 3,17 (kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,42 (dt, J=12,8, 7,3Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,72 (dt, J=12,8, 10,0Hz, 1H), 1,57 (dd, J=6,7, 1,8Hz, 3H), 1,04 (d, J=6, 1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)‘ = 269.
Príklad 50
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2vinyl)ety 1-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolid íη-5-karboxylovej kyseliny.
.O'Bu
50A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) a t-butylester (+)(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-z-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2vi nyl) ety 1-3-(cz j-propen- 1-y l)-pyrolid í n-5-karboxyl o vej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením vinylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetam i d o-2-hydroxy-2-v i nyl)-et y 1-3 -(c i j-propen-1 194 yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,5 mg, 18%) a tbutylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)ety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 22 mg, 59%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS (M+H)+ = 439, (M-H)' = 437.
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R) MS: (M+H)+ = 439, (M-H)’ = 437.
50B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2hy droxy-2-viny l)ety 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy-2-vinyl)etyl-3-(c/s-propen-1 yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5 mg, 96%).
*H NMR(DMSO-de) δ 7, 85 (d, J=9,lHz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 6,71), 1,21 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =283, (M+23)+ =305, (M-H)' =281.
Príklad 51
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2vi nyl)ety 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-py rolid í n-5-karboxy lovej kyseliny.
195
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy-2-viny l)etyl-3-(c/j-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6 mg, 95%).
’H NMR(DMSO-dô) Ô 7,84 (d, J=9,7Hz, IH), 5,78 (m, IH), 5,48 (m, IH), 5,23 (m, 34,43 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,20 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,43 (m, IH), 1,81 (s, 3H), 1,73 (m, IH), 1,57 (dd, J=6,72,l,83 HZ, 3H).
MS: (M+H)+ =283, (M+23)' =305, (M-H)' =281, (2M-H)' =563.
Príklad 52
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2vinyl)propyl-3-(c/'s-propen-l -y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
196
52Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3vinyl)propyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením alylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-2-viny l)propy 1-3-(cz's-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,0 mg, 5%) a t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)propyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 9,0 mg, 22%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+ =453; (M-H)‘ =451 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) 'H NMR(DMSO-d6) δ 7,70 (d, J=9,3Hz, 1H),
5,80 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,58(br d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,22(br t, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,36 (s, 9H).
MS: (M - H)’ = 451; (M + H)+ = 452, (M + Na)+ = 475.
52B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-2-(l-acetamido-2hy droxy-3- viny l)propy 1-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
197
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-1-/butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy-2-vinyl)propyl-3-(c/s-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (d, J=9,3Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,28 (t, J=7,3Hz, 1H), 5,01(br d, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,57 (dd, J=l,4, 5,4Hz, 4H).
MS: (M-H)' = 295; (M+H)+ =297, (M+Na)+ = 319.
Príklad 53
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3vinyl)propyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1’R,2’R)-1-Zbutoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-viny l)propy 1-3-(cz's-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3198 (c/5-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6 mg, 100%).
’H NMR(DMSO-dô) δ 7,68 (d, J=9,2Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,24 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,38 (t, J=7,0, 1H), 4,09 (t, J=7,0, 1H), 3,81 (t, J=4,7, 1H), 3,53 (t, J=8,5, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,55 (dd, J = 5,4, 1,4Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.
Príklad 54
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)penty 1-3-(cz's-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
54A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, 1 ,R,2'R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl3-(czj-propen-1-yl)-pyrolidíη-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením propylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-lf-butoxykarbony 1-2-(1 -acetam i do-2-hydroxy)pent y 1-3-(czs-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 1 mg, 1%) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl199
3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 32 mg, 39%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) *H NMR (CDC13): δ 7, 51 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,46 (m, 2H), 4,17 (dd, J=3,1, 6,8Hz, 1H), 4,05 (m, 1H) 3,81 (t, J=3,4Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,70 (dt, J=3,0,7,4Hz, 1H), 1,61 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,32 (m, 4H), 0,90 (t, J=7,lHz, 3H).
MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477; (M-H)' = 453.
(±)-(2R,3S,5R, 1’R,2’R) ’H NMR (CDCb): δ 5,98 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,60 (t, J=9,8Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,75 (d, J=10,lHz, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,09 (br t, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,02 (s, 3H),
1,81 (d, J=13,9Hz, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,54 (dd, J=1,7,5,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 0,88 (t, J=6,8Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 453; (M+H)+ = 455.
54B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)pentyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylester (±)-(2R,3S,5R, I’R,2’S)-l-f butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-(c/'s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)
-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 1 mg, 100%).
200 *H NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (d, J=9,2Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (br t, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,57 (dd, J=l,4, 5,4Hz, 4H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,85 (br t, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321.
Príklad 55
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t- butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)1 -/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy )buty 1-3-(c/s-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0190 g, 100%).
’H NMR(DMS0-d6) δ 7,64 (d, J=9,3Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,38 (t, J=8,8Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,53 (t, J=8,5Hz, 1H), 3,16 (kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,8,7,3Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,70 (dt, 12,8,9,9Hz, 1H), 1,55 (dd, J=7,0, 1,6Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,26 (m 2H), 0,86 (t, J=6,7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)‘ = 297.
201
Príklad 56
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3mety l)buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
56A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, ľ R, 2’R)-l-/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením izopropylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)-buty 1-3-(c/s-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0092 g, 10%) a tbutyl ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy-3-metyl)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0385 g, 40%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+= 455, (M+Na)+ = 477, (2M+Na)+ = 931, (M-H)' = 453.
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R) MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477, (2M+Na/= 931, (M-H)' = 453.
202
56Β. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2hydroxy-3-metyl)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)buty 1-3-(cz'j-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)(2R,3S,5R, ľ R,2’S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)-butyl3-(czí-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,010 g, 100%).
’H NMR(DMSO-d6) δ 7,63 (d, J=9,2Hz, IH), 5,48 (m, IH), 5,23 (m, IH), 4,44 (m, IH), 4,24 (m, IH), 3,57 (t, J=8,7Hz, IH), 3,33 (dd, J=8,5, 2,5Hz, IH), 3,21 (kvintet, J=9,lHz, IH), 2,43 (dt, J=12,8, 7,6Hz, IH), 1,81 (s, 3H), 1,73 (dt, J = 12,8, 10,4Hz, IH), 1,56 (dd, J=6,7, 1,9Hz, 3H), 1,55 (m, IH), 0,94 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,78 (d, J=6,7Hz, 3H).
MS: (M+H)' = 299, (M+Na)' = 321, (M-H)' = 297, (M+CF3C00H)’= 411, (2M-H)' = 595.
Príklad 57
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R, 2'R)-2-(l-acetamido-2-hy droxy-3 mety l)buty 1-3-(czs-propen-1 -y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
203
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príkladu 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1’R,2’R)-1-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)butyl-3-(c/s-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny miesto t-butylesteru (±)(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(cíj-propen-l-yl)-pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0433 g, 100%).
*H NMR(DMSO-de) δ 7,88 (d, J=9,2Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,26 (t, J=8,5Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,39 (dd, J=9,8,l,8Hz, 1H), 3,15(kvintet, J=9,lHz, 1H), 2,42 (dt, J=12,8,7,9Hz, 1H),
1,81 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,57 (dd, J=7,0, 1,6Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,7Hz, 3H), 0,75 (d, J=6,7Hz, 3H).
MS. (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H20)+ =281, (M-H) = 297,(M+CF3COOH)· = 411, (2M-H)’ = 595.
Príklad 58
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)hexy 1-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
204
58Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S) a t-butylester (+)(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)hexyl3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením butylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy)hexy 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,0 mg, 8%) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)hexyl3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,0 mg, 24%).
ΌΗ
58B Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamÍdo-2hydroxy)hexyl-3-(cz's-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)hexy 1-3-(c/'s-pr open- 1-y 1)205 pyrolidín-5-karboxylová kyselina za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,0 mg, 100%).
*H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (d, J=9,3Hz, IH), 5,24 (m, IH), 5,12 (m, IH), 3,90 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,23 (m, IH), 2,90 (m, IH), 2,14 (m, IH), 1,80 (m, IH), 1,75 (s, 3H), 1,52 (m, 3H), 1,45 (m, IH), 1,08 (br s, 6H), 0,83 (br t, 3H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313.
Príklad 59
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2hydroxy)hexyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C, nahradením t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy)hexy 1-3-(c/j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny miesto t-butylester (+)(2R,3S,5R, ľ R, 2’ S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy)butyl-3 (c/\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,0 mg, 100%).
H NMR (DMSO-de). δ 7,60 (d, J=9,3 Hz, IH), 5,46 (m, IH), 5,24 (t, J=9,2 Hz, IH), 4,21 (t, J=8,3 Hz, IH), 4,02 (t, J=7,9Hz, IH), 3,74 (m, IH),
206
3,47 (t, J=8,8, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (dd, J=l,5, 5,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 6H), 0,86 (t, J=6,9, 3H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+= 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 60
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4metyl)pentyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny.
60A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-l-ŕ-Butoxykarbonyl-2-(lacetam i do-2-hydroxy-4-mety l)penty 1-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením izobutylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l/-butoxykarbony 1-2-(1-acetam i do-2-hydroxy-4-mety l)pentyl-3-(c/5-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 31 mg, 51%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) 'H NMR (CDC13): δ 5,98 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,61 (t, J=8,2Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,51 (dd, 1Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,74 (d, J=T0,5Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,09 (t, J=7,5Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,81 (d, J=13,9Hz, 1H), 1,58(br s, 1H), 1,54 (dd, J=l,7, 5, 1Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 0,87 (dd, J=2,4, 6,7Hz, 6H).
207
MS: (M-H)' = 467; (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491.
60B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-f-Butoxykarbonyl-2-(l-acetamido4-metyl-2-oxo)pentyl-3(c/j-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-metyl)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (8,0 mg, 0,02 mmol) sa nechá reagovať s DMP (DessMartin periodinane) (10 mg, 0,03 mmol) v dichlórmetáne (0,1 ml) pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Reakcia sa zháša s 1 M vodným tiosulfátom sodným (1 ml) a mieša po dobu 20 minút. Reakcia sa extrahuje dichlórmetánom (3x1 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO.,, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1 : etylacetát/hexán, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebná polotuhá látka (výťažok: 4,8 mg, 61%).
60C. (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-l-/-ButoxykarbonyI-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-met y l)penty 1-3-(czj-propen-l-yl)-py roli dí n-5-karboxylovej kyseliny
208 t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido4-metyl-2-oxo)penty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny (4,8 mg, 0,01 mmol) v metanole (0,1 ml) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (2,0 mg, 0,05 mmol) pri izbovej teplote po dobu 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa voda (1 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 1 ml). Táto organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1 :etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbo ny 1-2-( 1-acetamido-hy droxy-4-mety l)pentyl-3-(cz s-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok : 2, 4 mg, 51 %).
60D. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-metyl)pentyl-3-(cz'Ä-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,I’R,2’S)-l-/butoxy karbo ny 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy-4-mety l)penty 1-3-(cz's-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3S,5R, 1 ’ R, 2’ S)-1 -/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetam i do-2-hydroxy)butyl-3 (czs-propen-l-yí)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4,4 mg, 100%).
'H NMR (D2O) δ 5,45 (m, 1H), 5,15 (t, J= 11, 0Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,62 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,43 (br t, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,45 (dd, J=l,3,5,4Hz, 3H), 1,17 (m, 3H), 0,74 (dd, J=6,7, 14Hz, 6H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
209
Príklad 61
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4metyl)pentyl-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-4-metyl)pentyl-3-(czj-propen-1 -y l)-pyroli dí n-5 karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 1,7 mg, 85%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,61 (d, J=9,8Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,24 (t, J=7,4Hz, 1H), 4,29(br t, 1H), 4,0(br t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,49 (t, J=8,8Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (dd, J=l,4,5,4Hz, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,86 (dd, J=6,4,8,3Hz, 6H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 62
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)pent-3-inyl)-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
210
62Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pent-3inyl)-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením propin-l-yl zinku za etylmagnéziumbromid, čím sa získa tbutylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pent-3-inyl-3-(cz\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0073 g, 16%) a t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-f-butoxykarbonyl2-(l-acetamido-2-hydroxy)pent-3-inyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0349 g, 77%).
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S) MS:(M+H)+=451, (M+Na)+=473, (2M+Na)+ =923, (M-H)' =449.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) MS:(M+H)+= 451, (M+Na)+=473, (2M+Na)+ = 923, (M-H)’ =449.
62B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pent-3-inyl)-3-(cz'í-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l211 acetamido-2-hydroxy)pent-3-inyl-3-(czj-propen-l-yI)-pyro1idín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0052 g, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,18(kvintet, 8,8Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,7,7,8Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,81 (d, J=l,9Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,59 (dd, J=6,9,2, OHz, 3H).
MS: (M + H)+ = 295, (M+Na)+ = 317, (M-H)’ = 293, (M+CFjCOO)' = 407, (2M- H)'=587.
Príklad 63
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pent-3inyl)-3-(cz\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)pent-3-inyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0540 g, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,71 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,18(kvintet,
212
8,3Hz, 1H), 2,42 (dt, J=13,2,7,4Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,82 (d, J=l,9Hz, 3H), 1,71 (dt, J=12,7, 10,0Hz, 1H), 1,57 (dd, J=6,9,l,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 295, (M+Na)+ = 317, (M-H)’ =293, (M+CFsCOO)’ = 407.
Príklad 64
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2heptafluórpropyl)etyl-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í η-5-karboxy lovej kyseliny.
CF3CF2CF2
.OH
64A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-2-heptafluórpropyl)etyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyroIidín-5karboxylovej kyseliny.
t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-1 formyI)metyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (41 mg, 0,10 mmol) a heptafluórpropyljodid (0,144 ml, 1,0 mmol, 10 ekvivalentov) v TF (2 ml) sa nechajú reagovať s 1 M fenylmagnéziumbromidom (0,90 ml, 0,90 mmol, 9 ekvivalentov) pri teplote -78 °C po dobu 5 minút. Reakčná zmes sa zahrieva na izbovú teplotu po dobu 1 hodiny, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (10 ml) a vodou (10 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou etylacetátu (3 x 25 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/2: etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy-2 -heptafluórpropy l)ety 1-3-(c/s-propen- 1-y 1 )-pyro 1 i dí n-5 karboxylovej kyseliny (výťažok. 12,6 mg, 22%).
213 (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R) (2M+Na)+=1183, (M-H)’=579.
MS:
(M+H)+=581, (M+Na)+=603,
.OH
TFA
A B 'lf cf3cf2cf< '0H 0
64B Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2heptafluórpropyl)etyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-heptafluórpropyl)etyl-3-(cz5-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)-butyI-3-(czs-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,003 g, 100%).
*H NMR (DMSO-de): δ 7,84 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,71 (t, J=9,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J=22,0 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,59 (t, J=9,3 Hz, 1H), 3,19(kvintet, 8,3Hz, 1H), 2,43 (dt, J=12,7,7,3Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,53 (dd, J=6,8,l,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 425, (M+Na)+ = 447, (M-H)’ = 423, (2M-1)’ = 847.
Príklad 65
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2,4-dihydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
214
65A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2,4-dihydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)etyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (35 mg, 0,07 mmol) sa nechá reagovať s borohydridom lítnym(8 mg, 0,35 mmol) v TF (5 ml) pri teplote 25 °C a nechá reagovať po dobu 3 hodín, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (2 ml) a vodou (2 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 10 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získa požadovaná zlúčenina t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-íbutoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2,4-dihydroxy)butyl-3-(c/'j-propen-l -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 14 mg, 44%).
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S) =MS: (M+H)+ =457, (M-H)' = 455.
65B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l,R,2'S)-2-(l-acetamido-2,4-hydroxy )butyl-3-(cz's-propen-l-y l)pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
215
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetami do-2,4-di hy droxy)buty 1-3-(c/j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 7, 93 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,62 (dd, J=6,71,1,22 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 301, (M-H)' = 299.
Príklad 66
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2,4-dihydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
66A. t-Butylester (2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2,4dihydroxy)butyl-3-(c/'í-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 65A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hy droxy-3-etoxy karbony 1 )ety 1-3-(c/s-propen-1 -yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/216 butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-etoxy karbony l)etyl-3-(cz's-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11 mg, 70%).
‘H NMR (CDCI3): δ 5,58 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,66 (m, 1H) 2,54 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 457, (M-H)' = 455.
66B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2,4-dihydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2,4-dihydroxy)butyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cžj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 8 mg, 96%).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 7,91 (d, J=9,lHz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,58 (dd, J=6,70,l,81 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 301, (M-H)' =299.
217
Príklad 67
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(fenylacetylen-l-yl))etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
,OtSu
.OtBu
67A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) a t-butylester(+)(2R,3S,5R, ľ R, 2’S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( I-acetamido-2-hydroxy-2-(fenylacetylen-2-yl))etyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením fenylacetylidu lítneho za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(fenylacetylen-l-yl))etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxy- lovej kyseliny (výťažok: 0,0010 g, 4%) a t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy-2-(fenyl acetylén- 1-y l))etyl-3-(cz'jpropen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0050 g, 21%).
(±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S) MS:(M+H)+ =513, (M+Na)+ = 535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)' = 511.
(±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R) MS: (M+H)+ = 513, (M+Na)+ = 535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)’ = 511.
218
67Β. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(feny lacety len-1-y l))etyl-3-(cz'5-propen-l-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-(fenyIacetylen-l-yl))etyI-3-(cz's-propen-l -y l)-py rolidí n5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(cz's-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 68
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(fenylacetylen-l-yl))etyl-3-(czÄ-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
68A. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(feny 1 acetyl en-1 -y l))etyl-3-(cz's-propen- 1-y 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-(fenylacetylen-l-yl))etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R, 2’S)-l-t219 butoxy karbony 1-2-( 1-acetami do-2-hy droxy)butyl-3-(cž s-propen-1-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0034 g, 100%).
‘H NMR (DMSO-de): δ 9,2(bs, 1H), 8,04 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 5,50 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,64 (d, J=4,9,1H), 4,5-4,4 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22(kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,45 (dt, J=12,8,7,3Hz, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,74 (dt, J=12,7, 10,0Hz, 1H), 1,58 (dd, J=7,3,l,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 357, (M+Na)+ = 379, (M-H)' = 355.
Príklad 69
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etyl)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl))-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
69A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo-3-etyl)penty 1-3-(cz'5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R, 2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hy droxy-3-ety l)penty 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrol idí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 8 mg, 81%).
MS: (M+H)+ =481, (M-H)' = 479
220
69Β. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-3-etyl)pentyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacet amido-2-oxo-3-ety l)pentyl-3-(cz j-propen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-oxo)buty 1-3-(cis-propen-\-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5 mg, 63%).
MS: (M+H)+ = 483, (M-H)’ = 481.
69C. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etyl)penty 1-3-(czj- propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy-3-etyl)penty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hy droxy )buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4 mg, 95%).
221 ’H NMR (DMSO-de): δ 7,67 (d, J=8,9Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,23 (m,
1H), 4,42 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,43 (m, 1H),
1,82 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,58 (dd, J=6,71,l,23 Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,29 (m, 2Hz), 1,13 (m, 1H), 0,80 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 327, (M-H)’ = 325.
Príklad 70
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etyl)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
70A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-3-etyl)pentyl-3-(cz\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením 3-pentylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid (výťažok: 13mg, 45%).
MS: (M+H)+ = 483, (M-H)' = 481.
222
.OH
70B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3etyl)pentyl-3-(c/í-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-3-etyl)pentyl-3-(c/\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l/-butylacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3 mg, 96%).
*H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (d, J=9,2 Hz, IH), 5,47 (m, IH), 5,30 (m, IH), 4,28 (m, IH), 4,19 (m, IH), 3,67 (m, IH), 3,58 (m, IH), 3,17 (m, IH), 2,43 (m, IH), 1,81 (s, 3H), 1,63 (m, IH), 1,58 (dd, J=6,71,l,82 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (m, IH), 1,10 (m, IH), 1,05 (m, IH), 0,83 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 327, (M-H)' = 325.
Príklad 71
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-fenyl)etyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
71A t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-2-fenyl)ety 1-3-(c/5-propen- 1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
223
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením fenylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromidu (výťažok: 36 mg, 60%).
MS: (M+H)+ = 489, (M+Na)+ = 511, (M-H)’ = 487.
71B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2feny l)et y 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hydroxy-2-feny l)etyl-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 5,5 mg, 100%).
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (d, J= 9,2Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,49 (m, IH), 5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J= 3,OHz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,62 (t, J= 8,5Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (dd, J= 6,7,0,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.
Príklad 72
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-fenyl)et y 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny
224
72Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo-2-fenyI)etyl-3-(c/j-propen-1-y l)-py roli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-2-fenyl)etyl-3-(cí'5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-/-butyl acetami do-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 24 mg, 84%).
MS: (M+H)+ = 487, (M+Na)+ = 509, (M-H)'= 485.
O
72B. t-Butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-2-fenyl)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo-2-fenyl)etyl-3-(cz\s-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo)butyl-3-(cz'j-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7,9 mg, 52%).
225
MS: (M+H)+ = 489, (M+Na)+ = 520, (M-H)' = 487.
72C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2fenyl)etyl-3-(c/s- propen-l-yI)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-fenyl)etyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7,5 mg, 100%).
'H NMR (DMSO-d6): δ 7,83 (d, J= 9,2Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,54 (d, J= 9,8Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,78(m 1H), 3,20 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,56 (dd, J= 6,7,1,2Hz, 3H), 1,53 (s, 3H).
MS: (M+H)+= 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.
Príklad 73
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(tiofen-2-yl))etyl-3-(cz's- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
226
73A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-2-(tiofen-2-yl))ety 1-3-(c/s-propen-1 y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-2formyl)-etyl-3(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (40 mg, 0,098 mmol) v TF (2 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku 2-tienyllítia (1 M v TF, 0,505 mmol, 5 ekvivalentov) v TF (1 ml) pri teplote 25°C a nechá reagovať po dobu 20 minút. Reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (2 ml) a vodou (5 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 10 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, Filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1 etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 9,5 mg, 20%).
MS: (M+H)+ = 495, (M+Na)+ =517, (M-H)' = 493.
73B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(tiofen-2-yl))etyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetam i d o-2-hydroxy-2-(tiofen-2-yl))ety 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl227
2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 4,3 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,86 (d, J= 9,8Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 5,4,1,0 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,57 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361, (M-H)' = 337.
Príklad 74
Trifluoroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propyl-3-(czj-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
74A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) a t-butylester(±)(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propyl-3-(czj-propen-1 -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
1,6 M n-Butyllítium (0,125 ml, 0,20 mmol, 4 ekvivalenty) sa pridá do roztoku 2,4-dimetyltiazolu (28,3 mg, 0, 25 mmol, 5 ekvivalentov) v 1 ml TF pri teplote -78 °C a nechá reagovať po dobu 30 minút. Pridá sa po kvapkách tbutylester ((±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl 2-(l-acetamido-2-formyl)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (20,5 mg, 0,050 mmol) v TF (1 ml) do vyššie uvedeného roztoku a nechá reagovať po dobu 30 minút pri teplote -78 °C a potom po dobu 30 minút pri izbovej teplote Reakčná zmes sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (5 ml) a vodou
228 (5 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (3 x 25 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO*, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím l/2:etylacetát/hexánov, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-3-(4-metyl-tiazol-2-yl))propyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,3 mg, 13%) a t-butylester (±)(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propy 1-3-(cíj-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7,5 mg, 29%).
(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S) MS: (M+H)+= 524, (M+Naf = 546, (2M+Na)+= 1069, (ΜΗ)’ = 522.
(2R,3S,5R,l’R,2’R) MS: (M+H)+ = 524, (M+Na)+ = 546, (2M+Na)+ = 1069, (ΜΗ)’ =522.
74B. Trifluóroctovej kyseliny (±)-(2R,3S,5R,l'R,2lS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propyl-3-(c/s,-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propyl-3-(c/'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/but oxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0030 g, 100%).
229 ’H NMR (DMSO-de): δ 9, O(bs, 1H), 8,10 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,0 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,88 (dt, J=9,4,2,6Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,93 (dd,
J=15,l,8,3Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,3,7,3Hz, 1H), 2,33 (d, J=l,0Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,66 (dt, J=12,7, 10,3Hz, 1H), 1,61 (dd, J=6,8,l,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 368, (M+Na)+ = 390, (M-H)' = 366.
Príklad 75
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-mety ltiazo 1-2-y l))propyl-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí η-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-3-(4-metyltiazol-2-yl))propyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0030 g, 100%).
*H NMR (DMSO-de) δ 9,0(bs, 1H), 7,77 (d, J=9,3Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,58 (t, J=9,lHz, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,33 (d, J=l,0Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73 (dt, J=12,7,10,3Hz, 1H), 1,54 (dd, J=6,9,l,5Hz, 3H)
230
MS: (M+H)+ = 368, (M+Na/ = 390, (M-H)' = 366, (M+CF3COO)’ = 480, (2MH) =733.
Príklad 76
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’RS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(tiazolin-2-yl))-propyl-3-cz',s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
76A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-(tiazol in-2-yl))propy 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-py ro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R, 3 S, 5R, l’R)-1-/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2formyl)etyl-3(cz's-propen-l-yl)-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny (20,5 mg, 0,05 mmol) v TF (1 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku (tiazolin-2yl)metyllítia (0,20 mmol, 4 ekvivalenty, pripravený z 0,025 g 2-metyltiazolin a 0,125 ml 1,6 M η-BuLi pri teplote -78°C) v TF (2 ml) pri teplote -78 °C a nechá reagovať po dobu 30 minút, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (5 ml) a vodou (5 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (3 x 20 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1 :etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako zmes izomérov (výťažok- 10 mg, 40%).
MS (M+H)+ = 512, (M+Na)+ = 534, (M-H) = 510
231
76Β. Trifluóroctovej soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,RS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy3-(tiazolin-2-yl))propyl-3-(cz'$-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-3-(tiazolin-2-yl))propyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-Zbutoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,003 g, 100 %).
Majoritný izomér *H NMR (DMSO-de) δ 8,88 (m, 1 M), 7,76 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=17,6,5,9Hz, 1H), 3,04 (t, J=8,9Hz, 1H), 2,78 (dd, J=17,6,8,1 Hz, 1H), 2,7-2,55 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,56 (dd, J=6,8, 9,5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 356, (M+Na)+=378, (2M+Na)+ =733, (M-H)’ =354.
Príklad 77
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3,3-difluór-3 - viny l)propy 1-3-(czs-propen-1 -y l)-py ro 1 idí n-5-karboxylovej kyseliny.
232
77A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-3,3difluór-3-vinyl)propyl-3-(c/j-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2formyl)etyl-3(c/5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (41 mg, 0,10 mmol) a 1,1-difluóralyljodid (94 mg, 0,60 mmol, 6 ekvivalentov) v TF (2 ml) sa nechá reagovať so zinkovým práškom (33 mg, 0,50 mmol, 5 ekvivalentov) pri teplote 0 °C po dobu 5 minút a potom pri izbovej teplote po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (15 ml) a vodou (15 ml) a extrahuje 3 x 25 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/3 : etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 35 mg, 71%).
MS: (M+H)+ =489, (M+Na)* =511, (2M+Na)+ =999, (M-H)' = 487.
77B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy3,3-difluór-3-vinyl)propyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
233
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacet amido-2-hy droxy-3,3-difluór-3-vi nyl)propy 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í n5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0026 g, 96%).
*H NMR (DMSO-de) δ 7,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,55 - 5,45 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,16 (kvintet J=9, 1Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,8,7,3Hz, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,70 (dt, J=12,8, 10,3Hz, 1H), 1,61 (dd, J=6,7,l,2Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)’ = 331, (2M-H)‘ = 663.
Príklad 78
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3,3difluór-3-vinyl)propyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
78A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo-3,3-difluór-3-viny l)propy 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hydroxy-3,3-d ifluór-3-vi nyl)propy 1-3-(c/s-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-2-(l 234 acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'j-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny, čím sa získa t-butylester (+)-(2R,3S,5R,l’R)-l-f-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-oxo-3,3-difluór-3-vinyl)propyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0050g, 44%).
MS: (M+H)+ = 487, (M+Na)+ = 509, (M-2F)+ = 448, (M-H)‘ = 485.
78B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-3,3-difluór-3-vinyl)propyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo-3-difluór-3-viny l)propyl-3-(cz's-propen- 1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2oxo)butyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
78C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy3,3-difluór-3-vinyl)propyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-3,3-difluór-3-vinyl)propyl-3-(cz's-propen-l-yl)235 pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(czí-propen-1-y l)-py rolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 79
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(cz'jbuten-2-y l))etyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-py roli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
79A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamÍdo2-hy droxy-2-(cz's-buten-2-yl))ety 1-3-(cz'í-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2formyl)etyl-3(czj-propen-l-yI)-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny (30 mg, 0,073 mmol) v TF (5 ml) sa nechá reagovať s cz'5,-2-buten-2-yllítiom (0,75 ml (0,5M), 0,37 mmol) pri teplote 25 °C po dobu 45 min, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (5 ml) a vodou (5ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 10 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSCb, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1 : etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 20 mg, 59%).
’H NMR (CDCb): δ 6,19 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,55 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
236
MS: (M+H)+ = 467, (M-H)' = 465.
OH
79B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(czj-buten-2-yl))etyl-3-(c/j-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-(czs-buten-2-yl))etyl-3-(czs,-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-(1-acetami do-2-hy droxy)butyl-3-(czs-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4 mg, 96%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,62 (m, 3H), 1,58 (m, 3H).
MS: (M+H)+ =311, (M-H)’ = 309.
Príklad 80
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R,3’R) a trifluóroctová soľ (±)(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R,3 ’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(cz\s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
237
80Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R,3'R) a t-butylester (±)(2R,3S,5R,l'R,2,R,3,S)-l-/-butoxykarbonyl-2-l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľ R)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-lformyl)metyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (60 mg, 0,15 mmol) v TF (1 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku 2butylmagnéziumbromidu (3M v éteri) (0,45 ml, 0,85 mmol) pri izbovej teplote a nechá reagovať po dobu 40 minút. Reakcia sa zháša nasýteným NH4CI (1 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (3 x 1 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/4 : etylacetát/hexánov, čím sa získajú požadované zlúčeniny t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R,3’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)-pentyl-3-(cz'j-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny Rf = 0,65 (1 : 1 etylacetát : hexány) (výťažok: 19 mg, 27%) a t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R,3’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hy droxy-3-mety l)penty 1-3-(cz's-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny Rf = 0,5) (1 : 1 etylacetát : hexány) (výťažok: 19 mg, 27%).
Rf = 0,65 'H NMR (CDC13): δ 5,98 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,62 (t, J=10,5Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,66 (d, J=4,4Hz, 1H), 4,16 (d, J=9,5Hz, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,81 (d, J=13,2Hz, 1H), l,54(br s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 1H), 0,81 (m, 6H).
MS: (M-H)' = 467; (M+H)+ = 469.
Rf = 0,5 ’H NMR (CDCb): δ 6,00 (d, J=10,2Hz, 1H), 5,61(brt, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,58 (d, J=4,7Hz, 1H), 4,14 (d, J=8,8Hz, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (d, J=13,9Hz, 1H), l,54(br s, 3H), 1,46
238 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,43 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,81 (t, J=7,2Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 467; (M+H)+ = 469.
80B Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,,2'R,3'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-mety l)penty 1-3-(czs-propen-l-y 1 )py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R,3’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (2,5 mg, 0,005 mmol) sa nechá reagovať s trifluóroctovú kyselinou (0,8 ml) v dichlórmetáne (0,2 ml) pri izbovej teplote po dobu 6 hodín, reakcia sa koncentruje vo vákuu cez noc a trituruje acetonitrilom (2 x 1 ml), čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2,0 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,68 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,23 (t, J=7,3Hz, 1H), 4,24(brt, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,52 (t, J=7,3Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,58 (dd, J = 2,0, 4,8Hz, 3H), 1,37 (m, 2H), 0,99 (m, 1H), 0,89 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,79 (t, J=7,4Hz, 3H).
MS. (M-H)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 8 1
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R,3,R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3metyl)pentyl-3-(czs-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
239
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R,3’R)-l-/-butoxykarbonyl2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (Rf = 0,5,1:1, etylacetát : hexány) za t-butylester (±)(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(cis-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 1,6 mg, 76%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,55 (d, J=9,3Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,31(brt, 1H), 4,20 (t, J=8,3Hz, 1H), 3,51 (t, J=9,3Hz, 1H), 3,43 (d, J=7,4Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,55 (dd, J=l,4, 5,4Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 0,84 (t, J=7,3Hz, 3H), 0,73 (d, J=6,9Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 82
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S,3'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3mety 1)pentyl-3-(c/'s-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
82A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'R,3 RS)-1-/-butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-2-oxo-3-mety l)pentyl-3-(c/'s-propen-1 -y l)-pyro lidí n-5-karboxyl o vej kyseliny.
240
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R,3’RS)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1-acet-amido-2-hydroxy-3-mety l)pentyl-3-(c/s-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)l/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny(výťažok: 12 mg, 63%).
82B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S) a t-butylester (+)(2R, 3 S, 5 R, ľ R,2’S,3 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(c/'s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 42B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,3’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-oxo-3-mety l)p entý 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (Rf = 0,5 a 0,65, 1 : 1,etylacetát : hexány) za t-butylester (+)(2R,3S,5R, ľ R)-2-(l-acetamido-2-oxo)buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5 karboxylovej kyseliny, čím poskytne t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S)1-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2-hydroxy-3-mety l)pentyl-3-(c/s-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (Rf =0,15, 1 : 1, etylacetát : hexány) (výťažok: 6,0 mg, 50%) a t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’R)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)-pentyl-3-(czs-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (Rf = 0,10, 1:1, etylacetát:hexány) (výťažok: 2,5 mg, 63%).
241
82C. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l,R,2,R,2'S,3'S)-(l-acetamido-2hydroxy-3-metyl)penty 1-3-(cz'í-propen-l-yl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S)-l-/-butoxykarbonyl2-(l -acetamido-2-hydroxy-3-metyl)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (Rf =0,15, 1:1, etylacetát:hexany) za t-butylester (+)(2R,3S,5R, 1 ’R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(cis-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,0 mg, 100%).
‘H NMR (DMSO-dô): δ 7,78 (d, J=9,2Hz, IH), 5,42 (m, IH), 5,29 (t, J=10,3Hz, IH), 4,08 (m, IH), 3,96(brt, IH), 3,51 (m, 2H), 3,08 (m, IH), 2,33 (m, IH), 1,78 (s, 3H), 1,56 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,52 (m, IH), 1,40 (m, IH), 1,29 (m, IH), 1,21 (m, IH), 0,84 (t, J=7,3Hz, 3H), 0,73 (d, J=6,9Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 83
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S,3’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3metyl)-pentyl-3-(cz'j- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TFA
242
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)penty 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny (Rf = 0,10, 1:1 etylacetát:hexány) za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(czs-pro/»ezz-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,5 mg, 100%) *H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (d, J=8,7Hz, IH), 5,45 (m, IH), 5,29 (t, J=9,3Hz, IH), 4,20 (m, 2H), 3,63 (t, J=8,3Hz, IH), 3,42(br d, IH), 3,14 (m, IH), 2,41 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 1,62 (m, IH), 1,58 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,0 (m, IH), 0,88 (d, J=6,8Hz, 3H), 0,80 (t, J=7,3Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Príklad 84
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy)butyl-3(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
84A. t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (22 mg, 0,05 mmol) sa nechá reagovať s metyljodidom (0,016 ml, 0,25 mmol), hydroxidom draselným (14 mg, 0,25 mmol) a 18-korunová konformácia-6 (0,7 mg, 0,0025 mmol) v N,N-dimetyl-formamide (2 ml) pri izbovej teplote po dobu 23 hodín. Voda (5 ml) sa potom pridá do reakčnej zmesi, potom sa vykoná
243 extrakcia éterom (2 x 10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 66% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebný olej (výťažok: 5,2 mg, 23%).
MS: (M+H)+ = 455, (M-H)’ = 453.
84B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy)butyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy)butyl-3-(czs-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4,7 mg, 98%).
lH NMR (DMSO-de): δ 7,96 (d, J= 9,2Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,62 (dd, J= 7,0, 1,8Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 0,77 (t, J= 7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297.
Príklad 85
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)butyl-3(czj-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
244
85Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (17 mg, 0,04 mmol) sa nechá reagovať s metyljodidom (28 mg, 0,19 mmol), hydroxidom draselným (8 mg, 0,19 mmol) a 18-korunková konformácia-6 (0, 002 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (1,5 ml) pri izbovej teplote po dobu 6 hodín. Voda (5 ml) sa potom pridá do reakčnej zmesi, potom vykoná extrakcia éterom (2 x 10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 5 mg, 29%).
MS: (M+H)+ =455, (M-H)' = 453.
85B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy)butyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l245 acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4 mg, 95%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,00 (d, J=9,8Hz, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,31Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M-H)’ =297.
Príklad 86
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-3-metyl)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
86A. t-Butylester (±)-2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-3-metyl)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)buty 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyroli dí η-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
246
86Β. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľRJ2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-3metyl)butyl-3-(cz's- propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy-3-metyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen-1 -y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 87
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R, 2 ’R)-2-( 1 -acetamido-2-metoxy-3-mety l)buty 1-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
87A. t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-3-mety l)buty 1-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxyl o vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)butyl-3-(czs-propen-1-y l)-pyrolid ίη-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2247 (l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,8 mg, 33%).
MS: (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (M-H)' = 467.
87B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy-3metyl)butyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(lacet amido-2-metoxy-3-metyl)buty 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,6 mg, 100%).
lH NMR (DMSO-de): δ 7,65 (d, J= 9,2Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (dd, J= 6,7,1,2Hz, 3H), 0,94 (d, J= 6,7Hz, 3H), 0,82 (d, J= 6,7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)‘ = 311.
Príklad 88
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-metoxy)pentyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny
248
88Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hy droxy)penty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11,9 mg, 36%).
MS: (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (M-H)' = 467.
88B. Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(cz's-propen-1-y l)-py rol idín-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy)pentyl-3-(czs-propen-l -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11,5 mg, 100%).
249 ‘H NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, J=9,8Hz, 1H), 5, 49 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J= 7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ =335, (M-H)' = 311.
Príklad 89
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)pentyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
89A t-Butylesteru (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'R)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2-metoxy)penty 1-3-(cz's-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)penty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4,3 mg, 21%).
MS: (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (M-H)' = 467.
250
89Β. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(c/s-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4,8 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,70 (d, J= 9,8Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,57 (t, J= 8,5Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,56 (dd, J= 7,1,1,2Hz, 3H), 1,24 (m, 4H), 0,88 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311.
Príklad 90
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3 S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-2al y l)ety 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
251
90Α. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-2- allyl)ety 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy-2-alyl)ety 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í η-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 8 mg, 31%).
MS: (M+H)+ = 467, (M-H)' = 465.
90B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-2aly l)etyl-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy-2-alyl)etyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny(výťažok: 6 mg, 96%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,02 (d, J=8,6Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,63 (dd, 1=6,71,1,23 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Príklad 91
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l,R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy-2al y l)ety 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-py roli d í n-5-karboxy lovej kyseliny.
252
OtBu
Tí
A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-2-alyl)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hy droxy-2-alyl)ety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny (výťažok: 4,0 mg, 16%).
MS: (M+H)+ = 467, (M-H)’ = 465.
91B Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy-2alyl)etyl-3-(cis- propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy-2-alyl)etyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1 -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3 mg, 96%).
'H NMR (DMSO-de): δ 7,75 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,58 (m, 1H),
253
3,50 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,55 (dd, J=6,73,l,83 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Príklad 92
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4vinyl)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
92A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-vinyl)buty 1 -3-(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením l-butén-4-ylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy-4-vi nyl)-buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0030 g, 6%) a t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)1-/-butoxy karbony 1-2-(1-acetamido-2-hy droxy-4-vi nyl)buty 1-3-(czs-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0145 g, 28%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+ = 467, (M+Na)+ = 489, (2M+Na)+ = 955, (M-H)' = 465.
254 (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)- MS: (M+H)+ = 467, (M+Na)+ = 489, (2M+Na)+ = 955, (M-H)’ = 465.
92B. Trifluóroctová soľ (±)-2R,3S,5R,l'R,2'S(-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4vinyl)butyl-3-(c/'j- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-4-vinyl)butyl-3-(cz'j-propen-l -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1 -y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0027 g, 100%).
*H NMR (DMSO-de): δ 8,93(bs, 1H), 7,90 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,00 (dd, J=17,l,l,8Hz, 1H), 4,94 (dd, J=10,4,1,8Hz, 1H), 4,29(bt, J=8,3Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,15(kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,8,7,3Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,58 (dd, J=6,7,l,8Hz, 3H), 1,34 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333, (M-H)’ = 309, (M+CF3COO)· = 423.
Príklad 93
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-vinyl)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
255
93Α. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4vinyl)butyl-3-(c/s- propen-1-yl)-pyrolidíη-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-4-vinyl)butyl-3-(c/j-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cís-propen-l-yl)-pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0027 g, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,68 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5, 81 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,01 (dd, J=17,1,1,8Hz, 1H), 4,95 (dd, J=10,3,1,7Hz, 1H), 4,43 (t, J=8,5Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (t, J=8,9Hz, 1H), 3,16 (kvintet, J=8,9Hz, 1H), 2,42 (dt, J=12,8, 7,3Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,72 (dt, J=12,8,9,8Hz, 1H), 1,55 (dd, J=6,7,l,8Hz, 3H), 1,5-1,35 (m, 2H).
MS. (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333, (M-H)' = 309, (M+CF3COO)’ = 423, (2M-H) = 619.
Príklad 94
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l,R,2'S,3'S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-3-metyl)pentyl-3-(c/s- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
256
94A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-metoxy3-metyl)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolÍdín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S)-l-/-butoxykarbonyl2-( l-acetamido-2-hy droxy-3-mety l)pentyl-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl2-( 1-acetamido-2-hy dr oxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
94B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S,3,S)-2-(l-acetamido-2-metoxy3-metyl)penty 1-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S,3’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl2-(l -acetami do-2-metoxy-3-mety l)penty 1-3-(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
Príklad 95
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’RS)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-heptafluórpropy 1)ety 1-3-(cis- propen-1 -y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
257
95A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo-3-heptafluórpropyI)etyl(c/5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hy droxy-3-heptafluórpropyl)ety 1-3-(c/j-propen-1-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(cz's-propen- 1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,8 mg, 88%).
MS: (M+H)+ = 579, (M-H)’ = 577.
95B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'RS)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-heptafluórpropyl)etyl-3-(cz j-propen-1 -y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo-3-heptafluórpropyl)etyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetami do-2-hy droxy)buty 1-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5 karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0037 g, 100%).
258
MS: (M+H)+ = 423, (M-H)’ = 421.
Príklad 96
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'RS)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-heptafluórpropyl)etyl-3-(cz'j- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
96A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo-3-heptafluórpropyl)etyl-3-(cz j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-hydroxy-3-heptafluórpropyl)etyl-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-2-hy droxy)-butyl-3-(cz j-propen-1 -y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,8 mg, 88%).
MS: (M-H)‘ = 577.
96B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’RS)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-heptafluórpropyI)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
259
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy-3-heptafluórpropyl)ety 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)-buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0037 g, 100%).
MS: (M+H)+ = 423, (M-H) = 421.
Príklad 97
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-oxo)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín- 5-karboxylovej kyseliny.
97A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo)pentyl-3-(cz's-propen-1-y l)-py rol idín-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 42A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)penty 1-3-(czs-propen-1-y l)-py roli di n-5-karboxyl o vej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 14 mg, 58%).
MS: (M+H)+ = 453, (M+Na)+ = 475; (M-H) = 451.
260
97Β. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-oxo)pentyl-3(c/s-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny t-butylesteru (výťažok: 1,4 mg, 28%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,31 (d, J=8,3Hz, IH), 5,40 (m, IH), 5,19(brt, IH), 4,26 (t, J=6,8Hz, IH), 3,63 (t, J=8,3Hz, IH), 3,35 (m, IH), 2,97 (m, IH),
2,45 (m, IH), 2,34 (dt, J=3,4, 7,4Hz, IH), 2,20 (m, IH), 1,84 (s, 3H), 1,58 (dd, J=2,4,3Hz, 3H), 1,43 (m, 3H), 0,82 (t, J=7,3Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.
Príklad 98
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-( 1-acetamido-2-oxo)butyl-3-(cz's-propen- 1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TFA
261
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo)-butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny pripraveného v príklade 42A za t-butyIester(+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,0 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (d, J= 8,6Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,39 (dd, J= 11,0,6,7Hz, 1H), 3,84 (t, J= 9,2Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,58 (dd, J= 6,7,1,8Hz, 3H), 0,94 (t, J= 7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
Príklady 99-115
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobov opísaných v príkladoch 20 a 40 - 42 nahradením príslušných reaktantov.
Príklad 99
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-alyl)etyl-3-(czspropen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de)· δ 8,38 (d, J= 8,5Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,05 (m, 3H), 4,32 (t, J= 7,9Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,51 (dd, J= 5,5,1,2Hz, 3H), 1,44 (m, 1H)
262
MS: (M+H)+ = 295, (M-H)' = 293.
Príklad 100
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-oxo-3-metyl)butyl-3viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
*H NMR (DMSO-de): δ 8,64 (d, J= 8,5Hz, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,08 (d, J= 17, 1Hz, 1H), 5,02 (d, J= 9,8Hz, 1H), 4,65 (t, J= 8,6Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,82 (t, J= 9,2Hz, 1H), 2,82(m 2H), 2,36 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,03 (d, J= 6,7Hz, 3H), 0,97 (d, J= 6,7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)‘ = 281.
Príklad 101
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-oxo)propyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TFA
263 ‘H NMR (DMSO-d6): δ 8,96 (d, J= 7,9Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,27 (d, J=17,7Hz, 1H), 5,17 (d, J=l 1,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,24 (m, 1H).
MS· (M+H)+ = 255, (M+Na)4 = 277, (M-H)' = 253.
Príklad 102
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-oxo)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’HNMR (DMSO-de): δ 8,61 (d, J= 8,5Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,10 (d, J= 17,7Hz, 1H), 5,03. (dd, J= 10,4,1,2Hz, 1H), 4,54 (t, J= 8,5Hz, 1H), 4,38 (dd, J= 11,0,6,7Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,94 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 269, (M+Na)+ = 291, (M-H)‘ = 267.
Príklad 103
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-oxo)pentyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
TFA
264 ’H NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, J= 9,7Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,65 (m, IH), 4,54 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),
2,45 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 0,87 (t, J= 5,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
Príklad 104
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)etyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
'H NMR (DMSO-de) δ 8,00 (d, J= 9,9Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
3,45 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)’ = 241.
Príklad 105
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)propyl3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
AcHN„
TFA
265 *H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (d, J= 9,7Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,77(m 1H), 3,65 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,08 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)' = 255.
Príklad 106
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 7, 99 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,13 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 10,5Hz, 1H), 4,27 (t, J= 8,4Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 0,86 (t, J= 7,2Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
Príklad 107
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
266
'H NMR (DMSO-de): δ 7,99 (d, J= 9,9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (t, J= 5,9Hz, 3H).
MS: (M+Na)+ =307, (M + H)+ = 285, (M-H)* = 283.
Príklad 108
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-metyl)butyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’HNMR (DMSO-de): δ 7,97 (d, J= 9,3Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,12 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 5,04 (d, J= 11,2Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,74 (dd, J= 9,8,6,1Hz, 1H), 3,44 (dd, J= 10,3,2,0 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 0,89 (d, J= 6,8,3H), 0,75 (d, J= 6,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)* = 283.
267
Príklad 109
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-cyklopropy l)ety 1-3 - viny I-pyrol idí n-5-karboxylovej kyseliny.
,OH
If o
’H NMR (DMSO-dô): δ 7,81 (d, J= 10,0Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,20(m 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 0,88 (m, 1H), 0,45 (m, 1H), 0,35 (m, 2H), 0,11 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
Príklad 110
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)propyl3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR (DMSO-d6) 2H), 4,40 (m, 1H), 4,03 (m, (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,84 δ 7,77 (d, J= 9,7Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,95(m 1H), 3,57 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)' = 255.
268
Príklad 111
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 7,72 (d, J= 9,8Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,08 (d, J= 17,1Hz, 1H), 5,03 (d, J= 10,4Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,84 (t, J= 7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
Príklad 112
Trifluoroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl 3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR (DMSO-de): δ 7,72 (d, J= 9,9Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,06 (m 2H), 4,42 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,87 (m, 1H) 2,43 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (t J= 5,9Hz, 3H).
269
MS. (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.
Príklad 113
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 lR,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3metyl)butyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 7, 71 (d, J= 9,3Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,08 (d, J= 17,1Hz, 1H), 5,03 (d, J= 10,3Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,35 (dd, J= 8,3,2,5Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,58 (m, 1H), 0,95 (d, J= 6,8Hz, 3H), 0,79 (d, J= 6,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)‘ = 283.
Príklad 114
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-cyklopropyl)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
AcHN.
TFA
270 *H NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (d, J= 9,6Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,40’ (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,47 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,15 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
Príklad 115
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4-metyl)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Y o
OH *H NMR (DMSO-de): δ 7,71 (d, J= 9,7Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,06 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,3Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,59 (t, J= 8,8Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,89 (d, J= 6,8Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)’ = 297.
Príklad 116
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2metyl)propy 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
271
AcHN t
.Jry ,0^ hH h Boe OH
116A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2hydroxy-2-metyl)propy 1-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2oxo)propyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (11 mg, 0,027 mmol) sa nechá reagovať s metylmagnéziumbromidom (3 M) (0, 05ml, 0, 134 mmol) v TF (2 ml) pri teplote 25 °C po dobu 2 hodín, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (2 ml) a vodou (2 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2x5 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 1,9 mg, 17%).
MS: (M+H)+ = 427, (M-H)’ = 425.
TFA
116B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-metyl)propy 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-2-metyl)propy 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetami do-2-hydroxy)butyl-3-(c/ó-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 1,6 mg, 99%).
272 ’H NMR (DMSO-de): δ 7,70 (d, J=9,9Hz, IH), 5,75 (m, IH), 5,02 (m, 2H), 4,37 (m, IH), 4,15 (m, IH), 3,61 (m, IH), 2,78 (m, IH), 2,41 (m, IH), 1,81 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
MS: (M+H)+ =271, (M+23)+ =293, (M-H)’ =269.
Príklad 117
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-etyl)butyl3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
117A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-/-butoxykarbonyl-2-(l -acetamido-2hydroxy-2-etyl)buty 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-/-butoxy karbony 1-2-(1 -acetamido-2oxo)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (37mg, 0,087 mmol) sa nechá reagovať s etylmagnéziumbromidom (3 M)(0, 15ml, 0, 44mmol) v TF (5 ml) pri teplote 25 °C po dobu 2 hodín, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (5 ml) a vodou (5 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 10 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 14 mg, 35%).
MS: (M+H)+ = 455, (M-H)‘ =453.
273
117Β. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2etyl)butyl-3-vinyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l acetamido-2-hydroxy-2-etyl)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,8 mg, 98%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,62 (d, J=9,6Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,55-1,30 (m, 4H), 0,86 (m, 6H).
MS: (M+H)+ =299, (M-H)' =297.
Príklad 118
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido) aIyl-3-(cz's-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
118A t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido)alyl3-(cz's-propen-1-y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
274
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)mety 1-3-(c/s-propen-1 -y l)-pyro l idí n-5-karboxy lovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 15,3 mg, 61,4%).
MS: (M+H)+ = 409.
118B.Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido)alyl-3-(c/'s-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido)alyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 13,1 mg, 100%).
!H NMR (DMSO-de): δ 1,58 (dd, 3H), 1,74 (dt, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,41 (dt, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 5,22-5,30 (m, 3H), 5,51 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,18(br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 253.
Príklad 119
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-(c/'s a /ra«s)buten-lyl)-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolid í n-5-karboxy lovej kyseliny
275
119 A. t-Butylester(±)-(2R,3S,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-(c/s a //•£iws)buten-l-yl)-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)metyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,ľS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a etyltrifenylfosfóniumbromid za metyltrifenylfosfóniumbromid (výťažok: 12,4 mg, 48,2%).
MS: (M+H)+ = 423.
119B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(c/s a trans) buten-1 -y l)-3-(c/s-propen-l -y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(c/s a /raws)buten- 1-y l)-3-(c/'s-propen- 1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetami do-2-hydroxy)buty 1-3-(c/'s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 1 1,8 mg, 100%).
*H NMR (DMSO-de): δ 1, 63 (dd, 3H), 1,66 (dd, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,41 (dt, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,95
276 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,18(br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 267.
Príklad 120
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3 S, 5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3,3-dimetyl)ally 1-3-(cz'spropen-1 -y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
120 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3,3dimetyl)alyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 20K nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)metyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a izopropyltrifenylfosfóniumbromid za metyltrifenylfósfoniumbromid (výťažok: 8,2 mg, 25,9%).
MS: (M+H)+ = 437.
277
120Β. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-2-(l-acetam ido-3,3-dimetyl)alyl3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-3,3-dimetyl)alyl-3-(cži-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7,5 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 1,53 (dd, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 2,32 (dt, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 8,06 (d, 1H).
MS: (M+H)+ = 281.
Príklad 121
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l 'S)-2-(l-acetamido-2-(cz's a trazzí)penten-lyl)-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
oku
Y
121 A.(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-(cz.s a trans) penten-1 -y 1)-3-3 (cz j-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
278
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)metyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a n-butyltrifenylfosfóniumbromid za metyltrifenylfosfóniumbromid (výťažok: 21,0 mg, 66,2%)
MS: (M+H)+ = 437.
121B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-2-(c/s a trans) penten-1-y l)-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(c/s a /raws)penten-1-y l)-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetami do-2-hydroxy )buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrol idí n-5-karboxylovej kyseliny(výťažok: 16,0 mg, 98,1%).
*H NMR (DMSO-de): δ 0,93 (t, 3H), 1,62 (dd, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), s,2H),9,25(br s, 2H).
MS· (M+H)+ = 281.
279
Príklad 122
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-4-hydroxy-2-(cz's a Zra«s)buten-1-y l)-3-(cz's-propen-l-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
122A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-4-(tbuty ldi mety lsilyloxy)-2-(cz's a /ra«s)buten-l-yl)-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)metyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a 4-(tbutyldimetylsilyloxy)butyltrifenylfosfónium bromid za metyltrifenylfosfóniumbromid (výťažok: 23,1 mg, 66,9%).
MS: (M+H)+ = 567.
.OH
122B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, llS)-2-(l-acetamido-4-hydroxy-2-(czs a //aws)buten-l-yl)-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(czs a /z,azzs)-4-hydroxy-butenyl-2-yl)-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/280 butoxykarbonyl 2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 16,9 mg, > 100%).
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,67 (dd, 3H), 1,78 (dt, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,54 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,27(br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 297.
Príklad 123
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( l-acetamido)buty 1-3-viny l-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
TBDPSO->
Ph
123 A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-vinyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-Benzyl-2-vinyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (30,8 g, 97,1 mmol) sa nechá reagovať s tbutyldifenylsilylchloridom (49,5 ml, 190,4 mmol) a imidazolom v dichlórmetáne (650 ml) pri teplote 0 C po dobu 1 hodiny, reakcia sa zháša metanolom, potom sa vykoná extrakcia dichlórmetánom (600 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 2/1 : chlorfórm/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 52,9 g, 98%).
281 ’H NMR (CDCb): δ 7,62-7,67 (m, 4H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,25-7,30 (m, 5H), 5,58-5,72 (m, 1H), 5,06-5,14 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 2H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,03 (s, 9H).
MS: (M+H)4’=556.
123B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-l-Benzyl-2-(l,2-dihydroxy)etyl3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)- 1-Benzy 1-2-viny 1-3-Z-butyldi fény Isilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (22,7 g, 41 mmol) sa nechá reagovať s OsO4 (4%) (2,5 ml, 0,7 mol, %) a N-oxidom N-metylmorfolínu (18,5 g, 2,77 ekviv.) v acetóne (500 ml) a s vodou (60 ml) po dobu 48 hodín pri izbovej teplote, reakcia sa zháša 10% vodným Na2SzO3 (200 ml), reakcia sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vrstvy etylacetát/vody. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 3 5% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 11 g, 55%) ‘H NMR (DMSO-dô): δ 7,58-7,63 (m, 5H), 7,40-7,48 (m, 7H), 7,20-7,35 (m, 3H), 4,41-4,45 (m, 2H), 3,98 (d, 1H), 3,75-3,84 (m, 2H), 3,50-3,68 (m, 2H), 3,4 - 3,46 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 2,97-3,0 (m, 1H), 2,09-2,28 (m, 1H), 1,62-1,89 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,30 (s, 9H)„ 98„ 96(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 590.
282
123C. t-Butylester (2R,3R,5R, 1 ’RS)-2-(l ,2-dihydroxy)etyl-3-/-butyldifenylsilyloxy-metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’RS)-l-benzyl-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (11 g, 18,7 mmol) sa nechá reagovať pod 1 atmosférou vodíka s 20% Pd(OH)2/C (5 g) a v etanole (40 ml) za silného miešania po dobu 2,5 dňa pri izbovej teplote, reakcia sa filtruje a katalyzátor sa premyje metanolom (3 x 30 ml). Filtrát sa odparí vo vákuu, čím poskytne požadovanú zlúčeninu ako olej (výťažok: 8 g, 94%).
123 D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3-/-buty ldi fény lsilyloxy mety 1 -pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 40D nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’RS)-2-(l,2-dihydroxy)etyl-3-/butyldifenyl-silyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’RS)-2-(l,2-dihydroxy)ety 1-3-acetoxy mety 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 35% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 20,5 g, 60%).
'H NMR (DMSO-de): δ 7,57-7,60 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 6H), 4,85 4,77(2d, 1H), 4,45 - 4,50 (m, 1H), 4,02 - 4,10 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (2s, 1H), 3,45-3,67 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 2,36 - 2,46 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (2d, 1H), 1,40 - 1,35 (2s, 9H), 1,32 - 1,26 (2s, 9H), 1,0 - 0,98 (2s, 9H)
283
MS· (M+H)+ = 600.
123E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-metánsulfonyloxy-2-acetoxy)ety 1-3-Z-butyldi fenyl sily loxymetyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l ’ R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1,2-dihydroxy)ety 1-3-/-butyldifenylsily loxymetyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (20,5 g, 34,2 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny octovej (16,1 ml, 171 mmol) a trietylamínom (47,7 ml, 342 mmol) v dichlórmetáne (360 ml) pri teplote 0 °C po dobu 16 hodín. Reakcia sa nechá reagovať s metanolom (35 ml) po dobu 10 minút a zriedi s dichlórmetánom (1300 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (4,0 ml, 51,3 mmol) a trietylamínom (14,3 ml, 103 mmol) v dichlórmetáne (350 ml) pri teplote 0 “C po dobu 1,5 hodiny, reakcia sa zháša vodou (300 ml) a zriedi dichlórmetánom (1200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 23,8 g, 97%).
’H NMR (DMSO-de)· δ 7,58 - 7,62 (m, 4H), 7,38 - 7,50 (m, 6H), 5,12 5,26 (2m, 1H), 4,06 - 4,25 (m, 3H), 4,00 (d, 1H), 3,46 - 3,68 (m, 2H), 3,20 3,18 (2s, 3H), 2,40 - 2,48 (m, 1H), 2,02 - 1,99 (2s, 3H), 1,68 - 1,88 (m, 1H), 1,42 - 1,36 (2s, 9H), 1,31 - 1,25 (2s, 9H), 1,00 - 0,98 (2s, 9H).
MS: (M+H/ = 720, (M+NH4)+ =737.
284
TBDPSO—
O
,0‘Bu
123F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-/butyldi fény lsilyloxy mety l-pyrolidí n-5-karboxylová kyselina.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-metánsulfo nyloxy-2-acetoxy)ety 1-3-/-butyldifeny lsilyloxy mety 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (23,8 g, 33,1 mmol) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (10,1 g, 66,2 mmol) v metanole (160 ml) a TF (160 ml) pri teplote 25 °C po dobu 18 hodín, reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje s vodou a solankou, suší nad MgSC>4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 25% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 16,7 g, 87%).
’H NMR (CDC13): δ 7,60-7,68 (m, 4H), 7,32-7,45 (m, 6H), 4,02 - 4,28 (m, 2H), 3,67 - 3,78 (m, IH), 3,52 - 3,62 (m, IH), 3,0 - 3,08 (m, IH), 2,68 2,75 (m, IH), 2,47 - 2,52 (m, 3H), 1,80 - 1,90 (m, IH), 1,48 - 1,42 (2s, 9H), 1,37 - 1,35 (2s, 9H), 1,07 - 1,03 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 582.
HO—
123 G. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3hydroxy mety l-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-/-butyIdifenyl-silyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (4,17 g, 7,2 mmol) sa nechá reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom (1 M) (14 ml, 14,0 mmol)
285 v TF (7 ml) po dobu 20 minút pri teplote 0 °C, potom po dobu 1,5 hodiny pri teplote 25 °C, reakcia sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje pufrom s pH 7,0 a solankou, suší nad MgSOz», filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako olej (výťažok: 2,4 g, 97%).
*H NMR (DMSO-de): δ 4,72-4,78 (m, 1H), 3,94-4,05 (m, 2H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,30-2,36 (m, 1H), 2,08-2,20 (m, 1H), 1,58-1,75 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), l,37,l,34(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 344, (M+Na)+ = 366.
H °=<
123H. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R, ľ S)-l-Z-butoxykarbonyl-2-oxirany 1-3-formy lpyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (2,4 g, 7,0 mmol) a trietylamín (3,9 ml 28,0 mmol) v dichlórmetáne (70 ml) pri teplote 0 °C sa nechá po kvapkách reagovať s komplexom pyridínu a sulfurtrioxidu (3,35 g, 21,0 mmol) v dimetylsulfoxide (21 ml), potom následuje reakcia ďalšie 3 hodiny. Reakcia sa zháša vodou (50 ml) a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2,2 g).
*H NMR (DMSO-de) (rotaméry): δ 9,58 a 9,56 (2s, 1H), 4,70 a 4,53 (2m, 1H), 3,96 (dd, J=1,4, 9,2 Hz, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 3H), 1,42, 1,37, 1,34, a 1,30 (4s, 18H).
286
MS. (M-H)’ = 340.
1231. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Trifenylfosforanylidénmetylylid (17,6 mmol), pripravený reakciou metyltrifenylfosfóniumbormidu (12,63 g, 35,4 mmol) a Zerŕ-butoxidu draselného (1 M) (17,6 ml, 17,6 mmol) v TF (70 ml) po dobu 1 hodiny pri teplote 25 °C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (2,2 g, 6,5 mmol) v TF (10 ml) sa pridá do vyššie uvedeného roztoku pri teplote 0 °C a mieša po dobu 0,5 hodiny, reakcia sa zháša nasýteným chloridom amónnym (50 ml) a zriedi s etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa Čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2 g, 84%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 5,80-5,95 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,94-5,04(lH), 4,00 - 4,07 (m, 1H), 3,59 - 3,90 (2t, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 1H), 2,35 - 2,48 (m, 1H), 1,59 - 1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 - 1,35 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 340.
ΜβΟ
Ní
7* Boe í
123J. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-metánsulfonyloxy-3-azido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
287 t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (1,72 g, 5,1 mmol) a chlorid amónny (1,36 g, 25,4 mmol) v etanole (45 ml) a vode (5 ml) sa nechá reagovať s azidom lítnym (1,2 g, 24,5 mmol) po dobu 7 hodín pri teplote 50 °C, reakcia sa koncentruje vo vákuu a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok (2,15 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a nechá reagovať s metánsulfonylchloridom (0,8 ml, 10,2 mmol) a trietylamínom (2,8 ml, 20,4 mmol) po dobu 0,5 hodiny pri teplote 0 °C, reakcia sa zháša vodným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml) a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 1,87 g, 80%).
’H NMR (DMSO-de): δ 5,77-5,98 (m, 1H), 4,94-5,11 (m, 3H), 4,12-4,19 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 3,66,3,71(2d, 1H), 3,25,3,22(2s, 3H), 2,92-3,02 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 1H), l,45,l,42(2s, 9H), l,38,l,36(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 461.
123K.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-vinylpyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ S)-l-/-butoxykarbony 1-2-(1 -metánsulfonyloxy-3-azido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (2,12 g, 4,6 mmol) sa nechá reagovať s trifenylfosfínom (1,81 g, 6,9 mmol) v TF (30 ml) a s vodou (7,5 ml) pri teplote 65 °C po dobu 1 hodiny, reakcia sa koncentruje vo vákuu a znovu rozpustí v etylacetáte (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 4% metanolu v dichlórmetáne,
288 čím sa získajú 2 g surovej požadovanej zlúčeniny obsahujúcej približne 60 % produktu a 40 % Ph3PO, ktorá sa použila priamo pre acyláciu.
’H NMR (DMSO-de)· δ 5,78-5,5,98 (m, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,42,3,19(2d, 1H), 2,53-2,73 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), l,37,l,36(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 339, (M+Na) = 361.
O‘Bu
123L. t-Butylester (±)-(2R,3 S,5R, l’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(N-acetylazi ridiny l)-3-vi nyl-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (1,03 g, 3,1 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny octovej (0,42 ml, 4,7 mmol) a trietylamínom (1,3 ml, 9,3 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) pri teplote 25 °C po dobu 1 hodiny, reakcia sa zháša vodou (50 ml) a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 20% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok:, 75 g, 64%).
’H NMR (DMSO-de): δ 5,78-5,98 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,98,4,94(2d, 1H), 4,12 - 4,20 (m, 1H), 3,54,3,42(2dd, 1H), 2,54-2,98 (m, 3H), 2,40,2,49(2d, 1H), 2,15,2,19(2d, 1H), 2,02,2,04(2s, 3H), 1,68-1,82 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), l,48,l,45(2s, 9H).
MS. (2M+Na)+ = 783.
289
123Μ. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny .
Do suspenzie komplexu bromid-dimetylsulfidu medného (0,05 lg, 0,248 mmol) v TF (1,0 ml) pri teplote 0 °C sa pridá etylmagnéziumbromid (1 M)(l,0 ml, 1,0 mmol) v TF. Po 10 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa tento roztok (0,60 ml) pridá do roztoku t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(N-acetylaziridinyl)-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,020 g, 0,053 mmol) v TF(0,40 ml) pri teplote -78 °C. Po miešaní po dobu 20 minút pri teplote -78 °C sa reakcia ohreje na teplotu 0 °C a mieša po dobu 30 minút, reakcia sa zháša nasýteným chloridom amónnym (1,0 ml) a zriedi etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pomocou a gradientovej elúcie 0-75 % etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,004 g, 19%).
'H NMR (DMSO-dô)(rotaméry): δ 7,48 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,98-5,80 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 2H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,60-3,57 a 3,53-3,50(2m, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,731,59 (m, 1H), 1,42 a l,41(2s, 9H), 1,40-1,15 (m, 4H), 1,37 a l,34(2s, 9H), 0,89-0,82 (m, 3H).
MS: (M-H)' = 409, (M+H)+ = 411.
290
123N.Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido)butyl-3-vinylpyrolid í n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l'S)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5-karbo xylovej kyseliny (výťažok: 3,1 mg, 99%).
*H NMR (DMSO-de): δ 8,11 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,16 (d, J = 17,1Hz, 1H), 5,07 (dd, J=l,5, 10,3Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 7,3, 9,8Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,50 (dd, J=5,9, 9,8Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,52 - 1,18 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,3,3H).
MS: (M-H)* = 253, (M+H)+ = 255.
Príklady 124 - 130
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia v dvoch krokoch podľa spôsobov opísaných v príkladoch 123M a 123N, označené činidlá a ich príslušné spôsoby prípravy sú nahradené za dietylkuprát a jeho príprava v príklade 123M za krok 1.
291
Príklad 124
Hydrochloridová soľ (+)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido)hexyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením 2M butylmagnéziumchloridu za IM etylmagnéziumbromid.
*H NMR (MeOD-d3). δ 5,82 - 5,70 (m, 1H), 5,29 (d, J=17, OHz, 1H), 5,17 (dd, J=l,3, 10,2Hz, 1H), 4,35 (dd, J=7,5, 10,2Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,65 (dd, J=3,4, 9,8Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,62 - 1,31 (m, 8H), 0,91 (t, J=6,4Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 281, (M+H)+ = 283.
Príklad 125
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-4-metyl)pentyl-3vi ny 1-py rol id í η-5-karboxy lovej kyseliny.
292
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením izo-butylmagnéziumchloridu za etylmagnéziumbromid.
’H NMR(MeOD-d3): δ 5,83-5,71 (m, 1H), 5,29 (dd, J=0,7, 17,OHz, 1H), 5,17 (dd, J=0,7, 10,2Hz, 1H), 4,34 (dd, J=7,5, 10,2Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,66 (dd, J=3,4, 9,8Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,65 - 1,10 (m, 5H), 0,91 (d, J=6,4Hz, 3H), 0,91 (d, J=6,5Hz, 3H).
(M+H)+ = 283
Príklad 126
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-3,3 di mety l)buty 1-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením IM tertbutylmagnéziumchloridu za IM etylmagnéziumbromid.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,84 - 5,71 (m, 1H), 5,31 (d, J=17,0Hz, 1H), 5,19 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 3,66 (dd, J=3,4, 9,8 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 9,5, 14,6 Hz, 1H), 1,42 (dd, J=1,4, 14,6 Hz, IH), 0,95 (s, 9H) (M+H)+ = 283.
293
Príklad 127
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-fenyl)etyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Difenylkuprát lítny sa pripraví podľa spôsobu opísaného Lipshutzom, B.
H. v Organometallics in Syntesis; Schlosser, M., Ed.; Wiley a Sons: New York, 1994; str. 292. Tento kuprát sa použije podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením difenylkuprátu lítneho za odvodený Grignardový dietylkuprát.
’H NMR (MeOD-d3): δ 7,35-7,21 (m, 5H), 5,87-5,75 (m, 1H), 5,37 (d, J=16,6Hz, 1H), 5,26 (dd, J=l,0, 10,2Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,37 (dd, J=7,5, 9,8Hz, 1H), 3,70 (dd, J=3,7, 9,8Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (dd, J=6,l, 14,2Hz, 1H), 2,84 (dd, J=9,5, 14,2Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H),
I, 93 (s, 3H).
(M-H)' = 301, (M+H)+ = 303
Príklad 128
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-4-fenyl)butyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
294
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením IM fentylmagnéziumchloridu za IM etylmagnéziumbromid.
1 H NMR (MeOD-dj): δ 7,29-7,13 (m, 5H), 5,77-5,65 (m, IH), 5,24 (d, J=16,6Hz, IH), 5,13 (dd, J=l,0, 9,8Hz, IH), 4,33 (dd, J=7,5, 10,2Hz, IH),
4,22 (m, IH), 3,62 (dd, J=3,4, 9,8Hz, IH), 2,98 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 2,54 (m, IH), 2,06-1,95 (m, IH), 2,03 (s, 3H), 1,79-1, 55 (m, 4H).
(M+H)+ = 331, (M-H)’ = 329.
Príklad 129
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-fényl)butyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 123M nahradením 2M benzylmagnéziumchlorid za IM etylmagnéziumbromid.
*H NMR (MeOD-d3): δ 7,30-7,17 (m, 5H), 5,82-5,70 (m, IH), 5,28 (d, J=17, OHz, IH), 5,17 (d, J=ll,2Hz, IH), 4,33 (dd, J=7,5, 10,2Hz, IH), 4,18 (m, IH), 3,64 (dd, J=3,4, 9,8Hz, IH), 3,01 (m, IH), 2,78 (m, IH), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,07-1,85 (m, 3H).
295 (Μ+Η)+ = 317, (M-H) =315.
Príklad 130
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-propen-2-yl)etyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
130A. t-Butylester (±)-(2R,3 S,5R, ľ S)-1 -/-butoxykarbonyl-2-(N-/-butoxykarbonylaziridinyl)-3-viny I-pyrolidí n-5-karboxyl o vej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,058 g, 0,17 mmol) sa nechá reagovať s di/-butyldikarbonátom (95 mg, 0,44 mmol) a trietylamínom (0,12 ml, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (2,0 ml) pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny, reakcia sa zháša nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1,0 ml) a zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím gradientovej elúcie 0-15% etylacetát/dichlórmetánom, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,060 g, 80%).
’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 5,97-5,78 (m, 1H), 5,06-4,93 (m, 2H),
4,15 (dd, J=2,0, 9,8Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 2,94-2,49 (m, 3H), 2,39 a
2,33(2d, J=6,l, 6,4Hz, 1H), 2,17 a 2,1 l(2d, J=3,7, 3,4,1H), 1,81-1,69 (m, 1H),
1,42-1,36 (m, 27H).
MS: (M+Na)+ = 461 (slabý).
296
130Β. t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/-butoxykarbonylamino-2- propen-2-yl)etyl-3-viny l-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Do suspenzie komplexu bromid-dimetylsulfidu medného (0,026g, 0,127 mmol) v TF (1,0 ml) pri teplote 0 °C sa pridá izopropenylmagnéziumbromid (0,5M) (1,0 ml, 0,50 mmol) v TF. Po 10 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa zmes ochladí na teplotu -78 °C a po kvapkách sa pridá roztok t-butylesteru (+)(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(N-/-butoxykarbonylaziridinyl)-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,030 g, 0,068 mmol) v TF(l,0 ml). Po 10 minútovom miešaní pri teplote -78 °C, sa reakcia ohreje na 0 °C a mieša po dobu 2 hodín, reakcia sa zháša nasýteným chloridom amónnym (1,0 ml) a zriedi etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSOí, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím gradientovej elúcie 0 - 10% etylacetát/dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,026 g, 79%).
’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 6,64 (m, IH), 5,96-5,76 (m, IH), 4,98- 4,89 (m, 2H), 4,76 - 4,68 (m, 2H), 4,40 - 4,25 (m, IH), 3,94 (m, IH), 3,60-3,53 (m, IH), 3,02-2,86 (m, IH), 2,62-2,42 (m, IH), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,72 a l,70(2s, 3H), 1,72-1,55 (m, IH), 1,44-1,34 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 481, (M - H)’ = 479.
130C. t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( l-N-/-butoxy karbony lacetamido-2-propen-2-yl)ety lyl-3 -viny l-pyrolidí η-5-karboxylo vej kyseliny
297
t-Butylester (±)-(2R,3 S,5R, 1 ’S)-1 -/-butoxykarbony 1-2-( 1 -N-/-butoxykarbony l-amino-2-propen-2-yI)etyl-3-viny 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (0,024 g, 0,050 mmol) sa nechá reagovať s hexametyldisilazidom lítnym (IM) (0,60 ml, 0,60 mmol) v TF (2,0 ml) pri teplote -25 °C po dobu 1 hodiny. Do vyššie uvedenej reakcie sa potom pridá acetylchlorid (0,085 ml, 1,20 mmol) pri teplote -25 °C a zmes sa mieša po dobu 30 minút, reakcia sa zháša nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (2,0 ml) a mieša po dobu 30 minút pri izbovej teplote, reakcia sa zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím gradientovej elúcie 0-15% etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,015 g, 58%) spoločne s nezreagovanou východiskovou zlúčeninou.
'H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 6,01-5,84 (m, 1H), 4,99-4,89 (m, 2H), 4,76 - 4,58 (m, 3H), 4,33 a 4,23(2d, J=7,8, 8,1Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62-2,42 (m, 1H), 2,29(br s, 3H), 2,35-2,14 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50-1,35 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 523.
OD. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-propen-2yl)ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
298
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/butoxykarbo-nylacetamido-2-propen-2-yl)ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 12 mg, 99%).
*H NMR (MeOD-d3). δ 5,83-5,70 (m, 1H), 5,30 (dd, J=0,7, 17,OHz, 1H), 5,19 (d, J=10,2Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (dd, J=7,8, 9,8Hz, 1H), 3,66 (dd, J=3,7, 9,8Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
(M-H)’ = 265, (M+H)+ = 267.
Príklady 131-135
BocHN
1. Organokupiát
2. LiHMDS
3. AoCI
4. TFMCtfeCb
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia v 4 krokoch podľa spôsobu opísaného v príklade 130, uvedené činidla pre krok 1 a ich príslušné spusoby prípravy sú nahradené za izopropenylkuprát a jeho prípravu v príklade 130B.
Príklad 131
TFA
299
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS)-2-(l-acetamido-l-(cz's a ŕrazís)-propen1 -yl)ety 1-3-viny 1- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 130B nahradením 0,5M 1propenylmagnéziumbromidu (zmes cis a trans izomérov) za 0,5M izopropenylmagnéziumbromid.
‘H NMR (MeOD-d3)(pomer 2:1 trans.cis): δ 5,81-5,54 (m, 2H), 5,43-5,30 (m, 1H), 5,33-5,27 (m, O,33H, cis izomér), 5,31-5, 25 (m, 0,66H, trans izomér), 5,20 - 5,15 (m, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 2H), 3,65 (dd, J=3,4, 9,8Hz, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,45-2,19 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,68 (m, 2H, trans izomér), 1,63 (m, 1 H, cis izomér).
(M-H)' = 265, (M+H)+ = 267.
Príklad 132
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-allyl)metyl-3-vinylpyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 130B nahradením IM vinylmagnéziumbromidu za 0,5M izopropenylmagnéziumbromid.
lH NMR (MeOD-d3): δ 5,83-5,70 (m, 2H), 5,28 (d, J=17,0Hz, 1H), 5,195,13 (m, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,19 (dd, J=8,5, 9,1Hz, 1H), 3,66 (dd, J=3,4,
300
9,5Hz, 1Η), 2,99 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 2,01 (s, 3H).
(M+H)+ = 253.
Príklad 133
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido)-2-(l-buten-2-yl)etyl-3vinyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 130B nahradením 0,5M l-buten-2ylmagnéziumbromidu za 0,5M izopropenyl-magnéziumbromid.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,81-5,73 (m, 1H), 5,30 (d, J=17,lHz, 1H), 5,19 (d, J=10, 0Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,31 (dd, J=7,6, 9,8Hz, 1H), 3,69 (dd, J=3,2, 9,8Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,38 (dd, J=5,9, 14,9Hz, 1H), 2,30 (dd, J=9,5,14,9Hz, 1H), 2,07(q, J=7,6Hz, 2H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,05 (t, J=7,6Hz, 3H).
(M+H)+ = 281.
Príklad 134
301
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, llS)-2-(l-acetamido-2-(/rα«J-2-buten-2y l)ety 1-3 - viny 1-pyrol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 130B nahradením 0,5M 1-metyl-lpropenylmagnéziumbromidu za 0,5M izopropenylmagnéziumbromid.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,83-5,71 (m, 1H), 5,41(q, J=6,8Hz, 1H), 5,31 (d, í=17,3Hz, 1H), 5,19 (d, J=10,2Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,31 (dd, J=7,5, 9,8Hz, 1H), 3,61 (dd, J=4,0, 9,8Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,46 (dd, J=9,5, 13,9Hz, 1H), 2,26 (dd, J=5,8, 13,9Hz, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,59 (d, J=6,8Hz, 3H).
(M+H)+ = 281.
302
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’RS)-2-(l-acetamido-3-metyl)pentyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Činidlo organomeď sa pripraví pomocou Grignardovho činidla a katalytického množstva komplexu bromid-dimetylsulfid medného podľa spôsobu opísaného v príklade 130B nahradením 2M secbutylmagnéziumbromidu za 0,5M izopropenylmagnéziumbromid.
’H NMR (MeOD-d3) (1:1 zmes metyl izomérov): δ 5,82-5,69 (m, 1H), 5,27 (d, J=17,0Hz, 0,5H), 5,25 (d, J=17,0Hz, 0,5H), 5,15 (d, J=10,2Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,18 (dd, J=2,7, 7,5Hz, 0,5H), 4,15 (dd, J=3,0, 7,8Hz, 0,5H), 3,62 (dd, í=3,1, 9,8Hz, 0,5H), 3,57 (dd, J = 4,07, 9,8Hz, 0,5H), 2,97 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 2,03 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 1,72-1,06 (m, 5H), 0,95 - 0,86 (m, 6H).
(M+H)+ = 283.
Príklad 136
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’RS)-2-(l-acetamido-l-(N-metyl-N-benzylkarbamoyl)metyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
AcHN
OtBu
303
136A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-lkarboxyl)metyl- 3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-l-fbrmyl)metyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)- 1-benzy 1-2-(1 -acetamido-3-etyl)pentyl-3-formy 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
136B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2(N-metyl-N-benzylkarbamoyl)metyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R, 3 S, 5R, ľ R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido-lkarboxyl)-metyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (36 mg, 0,09 mmol) sa nechá reagovať s N-metyl-N-benzylamínom (32 mg, 0,26 mmol), dimetylaminopyridínom (1 mg, 0,008 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochloridom (30 mg, 0,16 mmol) v DMF (3 ml) pri teplote 25 °C po dobu 16 hodín. Reakcia sa zháša vodou (3 ml) a zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
MS: (M+H)+ =516, (M-H)’ = 514.
304
136C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l ’RS)-2-(l-acetamido-l-(N-metyl-Nbenzylkarbamoyl)metyl-3-vinyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’RS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(N-metyl-N-benzylkarbamoyl)metyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hy droxy)buty 1-3-(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7 mg, 95%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,52( d, J=9,7Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,65 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 4,62 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,96 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 360, (M+23)+ =382.
Príklad 138
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-(N-fenyl-karbonyloxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
305
138A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-Νfeny 1-karbonyloxy)ety 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbony 1-2-(1 -acetamido-2hydroxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (18 mg, 0,045 mmol) sa nechá reagovať s fenylizokyanátom (16 mg, 0,14 mmol) a pyridínom (0,1 ml) v TF (3 ml) pri teplote 25 °C po dobu 16 hodín, reakcia sa zháša vodou (2 ml) a zriedi etylacetátom (10 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO-t, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 50% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 7,5 mg, 33%).
MS: (M+H)+ = 518, (M-H)' =516.
138B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-l-(N-fenyIkarbony,oxy)etyl-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-N-feny 1-karbony loxy)etyl-3-viny 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok· 4 mg, 95%).
’H NMR (DMSO-dô): δ 8,36( d, J=9,7Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,78 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,14(, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,88 (s, 3H).
306
MS: (M+H)+ = 362, (M+23)+ =384, (M-H)' = 360, (M+35)’ = 396.
Príklad 139
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-l-izobutyryloxy)etyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
OtBu
139 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2izobutyryloxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)-etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (15 mg, 0,04 mmol) sa nechá reagovať s izobutyrylchloridom (8 mg, 0,08 mmol) a trietylamínom (8 mg, 0,08 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín, reakcia sa zháša vodou (3 ml) a zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 30% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 11 mg, 63%).
MS: (M+H)+ = 469, (M-H)' =467.
,OH
139B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-l-izobutyryloxy)ety 1 -3 - viny 1 -py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
307
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-izobutyry loxy)ety 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,0 mg, 96%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,00( d, J=9,9Hz, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ =243, (M+23f = 265, (M-H)' =241.
Príklad 140
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-N-etyl-tiokarbonyloxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
140A.t-Butylester (±)-(2R, 3 S, 5R, l’R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-Νetyltiokarbonyloxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)-etyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (17 mg, 0,04 mmol) sa nechá reagovať s etylizotiokyanátom (19 mg, 0,21 mmol) v pyridíne (2 ml) pri teplote 70 °C po dobu 17 hodín, reakcia sa zháša vodou (3 ml) a zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na
308 stĺpci silikagélu použitím 70% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 10 mg, 48%).
MS: (M+H)+ =486, (M+23)+ =508, (M-H)’ = 485.
140B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-N-etyl-tiokarbonyloxy)ety 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-N-etyl-tiokarbonyloxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7 mg, 94%).
*H NMR (DMSO-de): δ 8, 30 (d, J=9,7Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5, 25 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,17 (m, 3H).
MS: (M+H)+ =330, (M-H)’ =328.
Príklad 141
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-2-(l-acetamido^-aminojetyl-S-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
309
BocHN
AcHN.
Hgoc'í
OlBu
141 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-/butoxy karbony 1 ami no)etyl-3 - viny 1-pyrolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3 S, 5R, ľ S)-1-/-butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2azido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9,5 mg, 0,022 mmol) sa nechá reagovať s trifenylfosfínom (23,5 mg, 0,090 mmol) v etanole (180 μΐ) a vode (45 μΐ) pri teplote 70 °C po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (220 μΐ), do ktorého sa pridá di/er/-butyldikarbonát (7,3 mg, 0,034 mmol) a N,N-diizopropyletylamín (11,7 ml, 0,067 mmol) pri teplote 25 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa spoji, premyje solankou, suší nad MgSO4 a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 50% dichlórmetán/etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 7,5 mg, 67%).
’HNMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,51 (d, J=10,5Hz, 1H), 6,80-6,66 (m, 1H), 5,90-5,76 (m, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 2H), 4,38 - 4,19 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,09-2,73 (m, 2H), 2,60-2,42 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 498, (M+Na)+ = 520, (M-H)’ = 496, (M+Cl)' =532.
14IB. Dihydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-2-amino)etyl-3-vinylpyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
310
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-1 -í-butoxykarbony 1-2-( 1 -acetami do-2-/-butoxykarbony lamino)ety 1-3 -viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,65 mg, 99%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8, 24 (d, J=7,9Hz, 1H), 5,75-5,68 (m, IH), 5,16 (d, J=17,lHz, 1H), 5,06 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,37-4,27 (m, 2H), 3,60-3,16 (m, 2H), 3,002,88 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,86 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 242, (M+Na)+ = 264, (M-H)' = 240, (2M-H)' =481.
Príklad 142
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-acetamido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
AcHN. 7 1 OBu hílY
AcHN
142A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2acetamido)ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2amino)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9,4 mg, 0,024 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom octovej kyseliny (11,2 μΐ) a trietylamínom (33,1 μΐ) v dichlórmetáne (0,23 ml) pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny, reakcia sa zriedi vodou (3 ml), extrahuje etylacetátom (12 ml), premyje solankou, suší nad MgSC>4 a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% etylacetátu až 90% etylacetát/metanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 6,8mg, 66%).
311 ’H NMR (DMSO-d6) (rotaméry): δ 7,79-7,74 (m, 1H), 7,54 (d, J=9,8Hz, 1H), 5,97-5,81 (m, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 2H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,10-2,76 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,421,36 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 439, (M+Na)+ = 462, (M-H)' = 438, (M+35)' = 474
142B.Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-acetamido)etyl-3vinyl-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením hydrochloridovej soli (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ S)-2-( 1,2-diacetamido)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxy mety l-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,30 mg, 80%).
MS: (M+Cl)' = 318, (M-H)' = 282, (M + H)+ = 284.
Príklad 143
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-azido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxyIovej kyseliny.
312
143A. t-Butylester (±)-(2R, 3 S, 5R, I'S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-N-acetamido-2azido)ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3 S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(N-acetylaziridinyl)-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (21,6 mg, 0,064 mmol) sa nechá reagovať s azidom sodným (41,6 mg, 0,64 mmol) a chloridom amónnym (34,2 mg, 0,64 mmol) v etanole (270 μΐ) a vode (30 μΐ) pri teplote 75 °C po dobu 1 hodiny. Etanol sa potom odstráni vo vákuu a zvyšujúca voda sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou, sušia nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu (surový výťažok: 20mg, 82%). Do surovej zmesi sa pridá anhydrid kyseliny octovej (31 μΐ, 0,33 mmol) a trietylamín (92 μΐ, 0,66 mmol) v dichlórmetáne (330 μΐ) pri teplote 0 °C po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa potom koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 50% dichlórmetán/etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 10 mg, 60%).
‘H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,85 a 7,81 (d, J=9,5Hz a 9,8Hz, 1H), 5,94-5,80 (m, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 2H), 4,58 - 4,38 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,41-3,21 (m, 2H), 3,09-2,79 (m, 1H), 2,59-2,46 (m, 1H), 1,841,82 (m, 3H), 1,79-1,53 (m, 1H), 1,43-1,35 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 424, (M+Na)+ = 446, (2M+Na)+ =869, (M-H)' = 422, (M+Cl)‘= 458.
143B. Hydrochloridová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-2-azido)etyl-3vi nyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
313
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-azido)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,94 mg, 93%).
‘H NMR (DMSO-de): δ 8,24 (d, J=8,55Hz, 1H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,14 (d, J=17, 1Hz, 1H), 5,06 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,41-4,35 (m, 2H), 3,57-3,36 (m, 3H), 2,93 - 2,90 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,84 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 268, (M-H)’ = 266, (M+Cl)' = 302.
Príklad 144
Dihydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-N-metylamino)etyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
144A.t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-acetamido-2N-metylamino)etyl-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Metylamín (0,016 g, 0,53 mmol) sa nechá reagovať s N,O-bis-trimetylsilylacetamidom (0,079 g, 0,39 mmol) v DMSO (0,8 ml) pri teplote 0°C po dobu 1 hodiny. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(Nacetylaziridinyl)-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (0,040 g, 0,11 mmol) sa potom nechá reagovať s vyššie uvedeným činidlom Ntrimetylsilylmetylamínom pri teplote 75 °C po dobu 18 hodín, reakcia sa zriedi etylacetátom (7 ml), premyje vodou a solankou, suší nad MgSO/i, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu
314 použitím chloroform-metanol-amoniaku, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok:, 011 g, 25%).
’H NMR (CDCb): δ 5,78-5,98 (m, 1H), 5,90-5,04 (2m, 2H), 4,40-4,55 (brm, 1H), 3,90-4,02 (m, 1H), 3,64-3,75(2m, 1H), 2,25-2,40 (brm 3H), 2,832,85(2d, 3H), 1,42, 1,44 (2s, 9H), 1,34, l,37(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 412.
144B.Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-N-metylami no)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-Butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-N-metylamino)-etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7,2 mg, 99%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,25 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 256.
Príklady 145-164
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobov opísaných v príkladoch 141 - 144, kde substituent R' je ekvivaletný k vodíku Kde substituent R alebo R' nie sú ekvivaletné k vodíku, použije sa odpovedajúci amín priamo bez medzistupňovej trimetylsilylácie.
315
Príklad 145
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-N-izopropylamino)etyl-3-vinyl-pyrolidín- 5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,30 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,40(br, 2H), 3,52-3,68(br, 1H), 3,10-3,20(br, 1H), 2,82-2,97(br, 1H), 2,372,47(br, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,25 (d, 6H).
MS: (M+H)+ = 284.
Príklad 146
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-N-butylamino)etyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR (DMS0-d6): δ 8,25 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS:(M+H)+= 298.
316
Príklad 147
Hydrochloridová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetam i do-2-N-benzylamino)etyl-3-vinyl-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 7,56-7,43 (m, 5H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,15 4,99 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,27-3,93 (m, 3H), 3,66-3,15 (m, 3H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,642,34 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 332, (M+Na)+ = 354, (M-H)' = 330, (2M-H)’ = 661.
Príklad 148
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-N-fenetylamino)etyl-3-vinyl-pyrolidín- 5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de): δ 8,25 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,50(br, 1H), 4,35(br, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 2,98 (m, 3H),
2,42 (m, 1H), 1,88 (s, 3H).
MS:(M+H)' = 346.
317
Príklad 149
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l -acetamido-2-N,N-dimetylamino)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (d, J=9,2Hz, 1H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,12 (d, J=17,lHz, 1H), 5,04 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,40 (dd, J=7,3,10,4Hz, 1H), 3,60-3,11 (m, 3H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,50 (s, 6H), 2,442,38 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,84 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 270, (M+Na)+ = 292, (M-H)’ = 268.
Príklad 150
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-N,N-dietylamino)etyl-3-vinyl-pyrolidín- 5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,23 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,10 (m, 2H),
4,60(br, 1H), 4,40(br, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,85 (s,
3H), 1,22 (t, 3H).
MS:(M+H)+= 298.
318
Príklad 151
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľS)-2-(l-acetamido-2-N,N-dibutylamino)ety 1-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,24 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,08 (tn, 2H), 4,484,62(br, 1H), 4,28-4,43(lH), 3,05 (m, 4H), 2,77-2,92(br, 1H), 2,34-2,46(br, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).
MS:(M+H)+= 354.
Príklad 152
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-2-hydroxyety 1 amino))ety 1-3 - vi nyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de): δ 8,20 (d, 1H), 5,70 (tn, 1H), 5,15 (d, IH), 5,08 (d, 1H), 4,50 (brm, 1H), 4,38 (brm, 1H), 3,68 (tn, 1H), 3,0 (brm, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 286.
319
Príklad 153
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-(N-2-hydroxyetylN-etylamino))ety 1-3- viny 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 8 5,81-5,74 (m, 1H), 5,38 (d, J=17, 1Hz, 1H),
5,22 (d, J=10, OHz, 1H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,48 (dd, J=7,6, 9,8Hz, 1H), 3,91 (t, J=4,9Hz, 2H), 3,85 (dd, J=5,6, 10,0Hz, 1H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,16 - 3,13 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,38 (t, J=7,33, 3H).
MS: (M+H)+ =314, (M+Na)+ = 336, (M-H)’ = 312, (M+Cl)' =348, (2MH)· = 625.
Príklad 154
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS)-2-(l-acetamido-2-(N-2-hydroxyetylN-propylamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de) δ 8,36 (d, J=8,5Hz, 1H), 5,75-5,68 (m, 1H), 5,13 (d, J=17,lHz, 1H), 5,04 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,77 (t, J=4,9Hz, 2H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,50-3,23 (m, 3H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, IH), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, J=6,7Hz, 3H)
320
MS: (M+H)+ = 328, (M+Na)+ = 350, (M-H)’ = 326, (M+Cl)’ = 362, (2MH)· = 653.
Príklad 155
Dihydrochlorid (±)-(2R, 3 S, 5R, l'S)-2-( 1-acetami do-2-(imidazol-1-y l))etyI-3viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3): δ 9,06 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,58 (s, IH), 5,84-5,76 (m, IH), 5,39 (d, J=17,lHz, IH), 5,23 (d, J=10,25Hz, IH), 4,70 - 4,66 (m, IH), 4,52 4,43 (m, 2H), 3,92-3,89 (m, IH), 3,20-3,17 (m, IH), 2,67-2,62 (m, IH), 2,11-2,04 (m, IH), 1,95-1,89 (m, IH), 1,91 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 293, (M-H)’ = 291, (M+35)+ = 327.
Príklad 156
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(N,N-di-(2-hydroxy ety lam i no))ety 1-3-viny l-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
MS: (M + H)+ = 330, (M+Na)+ = 352, (M-H)' = 328. (M+Cl)' = 364.
321
Príklad 157
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-acetyl-Nmety lamí no)etyl-3 - viny 1-pyrolidí η-5-karboxylo vej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,01, 7,95(2d, 1H), 5,68-5,80 (m, 1H), 5,02-5,22 (m, 2H), 4,30 - 4,45 (brm, 2H), 3,26 - 3,21(2d, 1H), 2,82-2,95(brm, 1H), 2,382,48 (m, 1H), 1,98 -2,02(2s, 3H), l,79,l,82(2s, 3H).
MS: (M+H)+ = 298.
Príklad 158
Di hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-(N-2-hydroxyetylN-metylamino))etyl-3- vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de) δ 8,35 (d, J=9,15Hz, 1H), 5,74-5,67 (m, 1H), 5,12 (d, J=17,lHz, 1H), 5,04 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,39 (dd,
J=7,3,10,4Hz, 1H), 3,80-3,75 (m, 3H), 3,61-3,43 (m, 3H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,84 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)* = 322, (2M+H-H2O)+ = 581.
322
Príklad 159
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-(N-propyl-Nmety lamino)ety 1-3 - viny l-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6)(široký): δ 8,3(1H), 5,7(1H), 5,12-5,04(2H),
4,6(1H), 4,35(1H), 2,61-2,35(11H), 1,9(3H), 1,78-1,63(2H), 1,9(3H).
MS: (M+H)+ = 298, (M+Na)+ = 320, (M-H)’ = 296, (M+Cl)-332, (2M-H)=593.
Príklad 160
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1-acetami do-2-(N-cyklohexyl-Nmetylamino))ety 1-3-viny 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,26 (m, 1H), 5,75-5,65 (m, 1H), 5,08 (d, J=17,lHz, 1H), 5,02 (d, J=10,3Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,623,58 (m, 1H), 3,46-3,16 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 1H), 2,07-1,80 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,45-1,06 (m, 6H).
MS. (M+H)+ = 338, (M+Na)+ = 360, (M-H)' = 336, (M+Cl)’ = 372.
323
Príklad 161
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-(N-benzyl-N-metylamino))etyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,36 (m, 1H), 7,61-7,46 (m, 5H), 5,69-5,64 (m, 1H), 5,07 (d, J=17,lHz, 1H), 4,99 (d, J=10,lHz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,25 (d, J=12,9,1H), 3,61 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,932,85 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 346.
Príklad 162
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-fenetyl-N-metylamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,34 (d, J=8,55Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 5,765,69 (m, 1H), 5,14 (d, J=17,lHz, 1H), 5,06 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,464,42 (m, 1H), 3,83-3,20 (m, 6H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,86 (s, 3H).
MS:(M+H)+=360.
324
Príklad 163
Dihydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS)-2-(l-acetamido-2-(N-naftylmetyl-Nmetylamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 8,41 (d, J=7,3Hz, 1H), 8,32-7,59 (m, 7H), 5,60 (m, 1H), 5,04 (d, J=17,lHz, 1H), 4,91 (d, J=9,8Hz, 1H), 4,97-4,73 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 3,70-3,13 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,43-2,41 (m, 1H), 2,01-1,74 (m, 1H), 1,87 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 418, (M-H)’ = 394, (M+C1)‘ = 430, (2MH)' = 789.
Príklad 164
Dihydrochloridová soľ (+)-(2R,3S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-(N-morfolinyl))ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 8,28 (d, 1H), 5,75-5,78 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,65(brm, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,72-3,98(brm, 3H), 3,62 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 1,85 (s, 3H)
325
MS:(M+H)+= 312.
Príklad 165
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-N-/butylamino-N- oxi d))ety 1-3-vi nyl-pyroli d í n-5-karboxy lovej kyseliny.
OBu
165A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R) a (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-(N-mety l-N-/-butylamino-N-oxid))etylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2(N-metyI-N-/-butylamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (37 mg, 0,08 mmol) sa nechá reagovať s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (20 mg, 0,08 mmol) v CH2CI2 (0, 9 ml) pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny, reakčná zmes sa priamo chromatografuje na stĺpci silikagélu gradientom acetónu až acetón/30% MeOH, čím sa získajú požadované zlúčeniny - izomér (±)(2R,3S,5R, l’S,3’R) (výťažok:, 010 g, 27%) a izomér (+)(2R,3S,5R,l’S,3’S)(výťažok :,011 g, 29%).
165B.Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3 S,5R, l'S,3'R)-2-(l-acetamido-Ž^N-metylN-Z-buty lami no-N-oxid))ety 1-3- vi nyl-pyrolid í n-5-karboxy lovej kyseliny.
326
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 15C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(N-metyl-N-/-butylamino-N-oxid))etyl-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (+)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3(imidazol-2-yI)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6 mg, 80%).
*H NMR(CD30D): δ 5,72-5,87 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,20-5,28 (m, 2H), 4,44 - 4,53 (dd, 1H), 3,73-3,95 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 1H), 2,592,72 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 328.
Príklady 166-178
3. β N HCI
1. MCPBA
2. chrnua^graflcká sep»r»ce.
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 165.
Príklad 166
AcHN. -X 1 ZOH
Λ P“ í
O CH3
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Nizopropylamino-N-oxid))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (MeOD-d3) δ 5,87-5,74 (m, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,50 (dd, J=8,1, 9,8Hz, 1H), 4,04-3,87 (m, 4H),
327
3,54 (s, 3H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,48 (d, J=6,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+= 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+=649.
Príklad 167
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Npropylamino-N-oxidetyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-ds): δ 5,87-5,74 (m, 1H), 5,46-5,40 (m, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,50 (dd, J=8,1, 9,8Hz, 1H), 4,04-3,87 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,48 (d, J=6,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+H-H20) = 295.
Príklad 168
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Netylamino-N-oxid))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
328 lH NMR (MeOD-dj): δ 5,82-5,75 (m, 1H), 5,44 (d, J=17,lHz, 1H), 5,26 (d, J=10,4Hz, 1H), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,48 - 4,45 (m, 1H), 4,9 (d, J=4,9Hz, 2H), 3,87 (dd, J=4,9,10,4Hz, 1H), 3,76(q, J=6,7Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,173,09 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,45 (t, J=7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H20)+ =282.
Príklad 169
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-2-(N,N-dimetylaminoN-oxid)etyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,58 (d, 1H), 5,67-5,78 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,62 - 4,78 (brm, 1H), 4,25-4,42 (brm, 1H), 4,06 (d, 1H), 3,853,95 (brm, 1H), 3,88-3,98 (brm, 1H), 3,35-3,50 (br s, 6H), 2,36-2,48 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,85 (s, 3H).
MS:(M+H)+= 286.
Príklad 170
OH
329
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3 S,5R, l'S,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Nbenzy lam i no-N-oxid))ety 1-3 -viny 1-py rolidín-5-karboxyl o vej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3) Ô 7,60-7,47 (m, 5H), 5,75-5,65 (m, IH), 5,39 (d, J=6,35Hz, IH), 5,21 (d, J=8,8Hz, IH), 5,18-5,11 (m, IH), 5,00 - 4,70 (m, 2H), 4,35 4,27 (m, IH), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, IH), 3,20 (s, 3H), 3,143,05 (m, IH), 2,77-2,50 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 2,10-2,94 (m, IH).
MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H) = 360, (M+35)' = 396.
Príklad 171
AcHN.^Y λ ZOH í
O^’CHa HC'
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľS,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-N-/butylamino-N-oxid)ety 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CD3OD): δ 5,80 (m, IH), 5,44 (d, IH), 5,27 (d, IH), 5,08 (m, IH), 4,34 - 4,44 (dd, IH), 3,83-3,94 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,02-3,18 (m, IH), 2,58-2,72 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 1,97-2,08 (m, IH), 1,55 (s, 9H).
MS:(M+H)+ = 328.
Príklad 172
330
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3 S,5R,l’S,3 ’S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Nizopropylamino-N-oxid))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
lH NMR (MeOD-d3): δ 5,86-5,74 (m, 1H), 5,53-5,47 (m, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,50 (dd, J=8,l, 9,5Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,96 (dd, J=4,l, 10,5Hz, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,49 (d, J=6,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+ =649.
Príklad 173
ΌΗ
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S,3'R)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Npropy lam ino-N-oxid))ety 1-3 - viny 1-pyrol idí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,82-5,75 (m, 1H), 5,45 (d, J=17,lHz, 1H), 5,26 (d, J=10,4Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 1H), 3,98 (d, J=5,5Hz, 2H), 3,86 (dd, J=4,3, 9,8Hz, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,16-3,01 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, IH), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,3Hz, 3H)
MS: (M + H)+ = 314, (M+H-H20)' = 295.
Príklad 174
.OH
HCI
331
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ,S,3,R)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Netylamino-N-oxid))etyl-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
lH NMR (MeOD-d3): δ 5,82-5,75 (m, IH), 5,45 (d, J= 17, 1Hz, IH), 5,26 (d, J=10,4Hz, IH), 5,13-5,10 (m, IH), 4,48 - 4,44 (m, IH), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,89 (dd, J=4,3, 9,8Hz, IH), 3,82 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, IH), 2,68-2,62 (m, IH), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, IH), 1,46 (t, J=7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H20)+ = 282.
Príklad 175
o
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-metyl-Nbenzylamino-N-oxid))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(MeOD-d3) δ 7,60-7,47 (m, 5H), 5,75-5,65 (m, IH), 5,39 (d, J=6,35Hz, IH), 5,21 (d, J=8,8Hz, IH), 5,18-5,11 (m, IH), 5,00 - 4,70 (m, 2H), 4,354,27 (m, IH), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, IH), 3,40 (s, 3H), 3,143,05 (m, IH), 2,77-2,50 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 2,10-2,94 (m, IH).
MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H)’ = 360, (M+35)’ = 396.
Príklad 176
,OH
332
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-2-(N,N-dietylaminoN-oxid))ety 1-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,84-5,78 (m, 1H), 5,45 (d, J=16,85Hz, 1H), 5,26 (d, J=10,0Hz, 1H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 3H), 3,76(q, J=6,6Hz, 2H), 3,70(q, J=7,3Hz, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44-1,38 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (M+2Na)+ = 358.
Príklad 177
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'R)-2-(l-acetamido-2-(N-pyrolidínylN-oxid))etyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,74 (d, 1H), 5,65-5,80 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,40 - 4,50 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,60-4,12(brm, 5H), 2,98-3,15 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,05-2,20(brm, 5H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,87 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 312.
Príklad 178
HCl
H
O
333
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-morfolinyl-Noxid)etyí-3-vinyI- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,65 (d, 1H), 5,66-5,80 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,78(br s, 1H), 4,32 - 4,42 (dd, 1H), 4,10 - 4,17 (brm, 2H), 3,50 - 4,02 (brm, 9H), 2,92-3,04(brm, 1H), 2,37-2,48 (m, 1H), 1,88-1,96 (m, 1H), 1,87 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 328.
Príklad 179
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-etyl-Nmety lami no-N-oxid))ety 1-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidtn-5-karboxyIo vej kyseliny.
179A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-(cispropen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1231 nahradením etyltrifenylfosfóniumbromidu za metyltrifenylfosfóniumbromid (výťažok: 350 mg, 77%).
*H NMR (CDCl3)(rotaméry): δ 5,55-5,43 (m, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 2,76-2,50 (m, 3H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,64 (d, 3H), 1,481,43 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 354, (M+Na/ = 376, (2M+Na)+ =729.
334
P'Bu
179B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-metánsulfbnyloxy-3-azido)ety 1-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2oxiranyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3 S,5R, ľ S)-1 -/-butoxykarbony 1-2-(l-acetamido)buty 1-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 1,08 g, 84%).
’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 5,53-5,33 (m, 2H), 5,05 - 4,93 (m, 1H), 4,20-3,90 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 5H), 1,43-1,36 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 475, (M+Na)+ = 497, (2M+Na)+ = 971.
179C. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľ S)- l-/-butoxykarbony 1-2-aziridiny 1-3-(czspropen-1-y l)pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123K nahradením t-butylesteru (2R,3S,5R,l’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(lmetán sul fonyloxy-3-azido)etyl-3-(czs-propen-1-y l)-py rol idín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lmetánsulfonyloxy-3-azido)ety 1-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (surový výťažok. 564 mg, 71%).
335 ’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 5,45-5,30 (m, 2H), 4,15-3,99 (m, 1H), 3,30-3,08 (m, 1H), 3,07-2,84 (m, 1H), 2,68-2,51 (m, 1H), 2,13-1,85 (m, 1H), 1,801,05 (m, 3H), 1,57 (d, J=5,4Hz, 3H), 1,41-1,35 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 352, (M+23)+ = 375, (2M+H)+ = 705, (2M+23)+ = 727.
179D.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(N-acetylaziridinyl)-3-(c/\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123L nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2aziridinyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3 S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 455 mg, 72%).
’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 5,74-5,34 (m, 2H), 4,17 (dd, J=2,4, 6,35Hz, 1H), 3,41 (dd, J=l,95, 6,35Hz, 1H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,40 (d, J=6,35Hz, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 3H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,41-1,31 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 417, (M+H+Na)+ =418.
OBu
179E. t-Butyl ester (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)- l-/-but oxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2-Νety l-N-mety lamino)etyl(czs-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 150 nahradením N-etyl-N-metyl-amínu za dietylamín (výťažok: 30 mg, 87%).
336
MS: (M+H)+ = 454, (M+Na)+ = 476, (M-H)’ = 452, (M+35)’ = 488.
179F. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R) a t-butylester (+)(2R,3S,5R, l’S,3’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl-3-(czs-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyse liny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 165A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(N-etyl-N-metylamino))-etyl-3-(cz'5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-N-metyl-N-/-butylamino)-ety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5karboxylovej kyseliny (výťažok: 15,2 mg, 51%).
179G.Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'R)-2-(l-acetamido-2-(N-etyl-Nmetylamino-N-oxid))etyl-3-(cz'j-propen-l -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(N-metyl-N-etyl-N-oxid))etyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 8,7 mg, 29%).
337 ’H NMR (MeOD-d3): δ 5,75-5,69 (m, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,49 (dd, J=7,8, I0,2Hz, 1H), 4,05-3,74 (m, 4H), 3,61-3,32 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,75 (dd, J=2,0, 7,1 Hz, 3H), 1,44 (t, J=7,1 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+= 348.
Príklady 179-184
R'RN
AcHN-
3. 6 N HCI
1. MCPBA
2. chromatografická geparáctft.
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 179.
Príklad 180
O
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'S,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl- 3-(cz'5-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,75-5,69 (m, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,47 (dd, J=7,8,9,8Hz, 1H), 4,02-3,77 (m, 4H), 3,56-3,39 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,76 (dd, J=l,7, 7,1 Hz, 3H), 1,46 (t, J=7, 1Hz, 3H).
338
MS: (M+H)+= 314, (M+35)+ = 348.
Príklad 181
.OH
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'R)-2-(l-acetamido-2-(N-izopropyl-Nmety 1 amino-N-oxi d))etyl-3-(cz j-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (MeOD-ds): δ 5,76-5,66 (m, 1H), 5,39-5,31 (m, 1H), 5,17-5,11 (m, 1H), 4,51 (dd, J=7,5,10,2Hz, 1H), 4,07-3,76 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,523,39 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,08-1,84 (m, 1H), 1,75 (dd, J=l,7, 7,1 Hz, 3H), 1,50 (d, J=6, 1Hz, 3H), 1,48 (d, J=6,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348.
Príklad 182
.OH
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-acetamido-2-(N-izopropyl-Nmetylamino-N-oxid))etyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny339 ‘H NMR (MeOD-ch): δ 5,76-5,68 (m, 1H), 5,39-5,31 (m, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,49 (dd, 8Hz, 1H), 4,12-3,84 (m, 4H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-1,84 (m, 1H), 1,76 (dd, J=l,7, 6,8Hz, 3H), 1,51 (d, J=2,4Hz, 3H), 1,49 (d, J=2,4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+= 348.
Príklad 183
OH
Hydrochloridová soľ (+)-(2R,3S,5R,l’S,3’S)-2-(l-acetamido-2-(N-izobutyl-Nmety lam i no-N-oxi d))ety 1-3-(c/í-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (MeOD-ds): δ 5,75-5,69 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,53 (dd, J=7,5, 9,8Hz, 1H), 4,25-3,42 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 2,682,58 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,76 (d, J=2,7Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,8Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 342, (M+Na)+ = 364, (M-H)’ = 340.
Príklad 184
.OH
340
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’S,3’R)-2-(l-acetamido-2-(N-izobutyl-Nm ety lami no-N-oxid))ety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR (MeOD-d3): δ 5,75-5,69 (m, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,48 (dd, J=7,5,9,8Hz, 1H), 4,08-3,85 (m, 3H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,951,84 (m, 1H), 1,75 (dd, J=l,7, 7,1Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,8Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 342, (M+Na)+ = 364, (M-H)' = 340.
Príklad 185
Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-izopropyl-Nhydroxyamino))etyl-3-vinyl- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny .
,O‘Bu
185 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2(N-izopropyl-N-hydroxyamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2izopropyl-amino)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (21 mg, 0,048 mmol) sa rozpustí v 0,95 ml acetónu, pak sa trituruje 0,14 ml roztoku dimetyldioxiranu (0,1 M) v acetónu pri teplote -45°C po dobu 0,5 hodiny.
Reakce sa zastaví koncentraci zmesi vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 90% dichlórmetán/metanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 5,3 mg,
24%) a regenerovaná výchozí látka (výťažok 12 mg, 57%)
341 *H NMR (MeOD-d3): δ 5,95-5,89 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,13-3,83 (m, 2H), 2,85-2,47 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 18H), 1,45-1,29 (m, 1H), 1,07-1,04 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 456, (M+Na)+ = 478, (M-H)’ = 454, (M+35)' = 490.
ΏΗ
185B.Hydrochloridová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-(N-izopropylN-hydroamino))etyl- 3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1 K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-(N-izopropyl-N-hydroxyamino))etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-esteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3etyl)pentyl-3-metoxymetyl-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,0 mg, 87%).
'H NMR (MeOD-d3): δ 5,83-5,71 (m, 1H), 5,40 (d, J=17,3Hz, 1H), 5,24 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=7,8, 10,2Hz, 1H), 3,88-3,59 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,33-1,17 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,4 Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 300, (M-H)' = 298, (2M-H)' = 597.
Príklad 186
TFA
342
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-oxo-2-fenyl)etyl-3-(czs-propen-l-yI)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo-2-fenyl)etyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,9 mg, 100%).
'H NMR (DMSO-de). δ 8,62 (d, J= 9,8Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (t, J= 7,9Hz, 2H), 5,61 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,98 (t, J= 9,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,59 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 331, (M+Na)+ = 353, (M-H)' = 329.
Príklad 187
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy-4-vinyl)butyI-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
l87A.t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l'R,2,R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hydroxy-4-viny l)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2343 (l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
187B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-metoxy-4vinyl)butyl-3-(cis- propen-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy-4-viny l)butyl-3-(cz's-propen-1-y I)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 188
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-4-viny l)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
188A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetami do-2-hy droxy-4-vi ny I)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5344 karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0044 g, 22%).
MS: (M+H)+ = 481, (M-H)' = 479.
188B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-metoxy-4vinyl)buty 1-3-(cz's- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(cz's-propen-1 -y l)-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny (výťažok: 0,0031 g, 100%).
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,93 (d, J=9,2Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,29(m 1H), 4,03 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,40 (dt, J=12,7, 7,3Hz, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,61 (dd, J=6,7, 1,8Hz, 3H), 1,55-1,40 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 325, (M+Na)+ = 347, (M-H)' = 323.
Príklad 189
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'S)-2-(l -acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(czs-propen-1-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
345
,OlBu 'lf o
189 A. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-1-/-butoxykarbony 1-2-1-metánsulfonyloxy-3-azido)ety 1-3-/-butyldifenyl si lyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123J nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2oxiranyl-3-/-butyldi-fenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-oxiranyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 9,0 g, 90%).
*H NMR (DMSO-de) (rotaméry): δ 7,62-7,58 (m, 4H), 7,49-7,38(m 6H), 4,97-4,79 (m, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 2H), 3,79-3,48 (m, 2H), 3,15 a 3,13(2s, 3H), 2,49-2,39 (m, 2H), 1,98-1,74 (m, 1H), 1,43-1,25 (m, 18H), 1,02 a l,00(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 703, (M+Na)+ = 725.
TBDPSO—' hn:
,O'Bu
189B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123K. nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lmetánsulfonyloxy-3-azido)ety 1-3-/-butyldifenyl sily loxy mety 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-metánsulfonyloxy-3-azido)ety 1-3-viny 1-py rolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,9 g, 79%).
346 ’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry). δ 7,60-7,56 (m, 4H), 7,49-7,39(m 6H), 4,11 4,05 (m, IH), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,25 1,61 (m, 5H), 1,40,1,35,1,33, a l,27(4s, 18H), 0,99 a 0,98(2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 581, (M+Na)+ = 603.
TBDPSO—\
189C. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-N-acetylaziridinyl-3-/-butyldifenylsilyloxy mety 1-pyrol idi n-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123L nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2aziridiny 1-3-/-butyl-difenylsilyloxy mety l-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3 S, 5R, ľ S)-1-/-butoxykarbony 1-2-aziridiny 1-3-viny 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,1 g, 96%).
’H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,60-7,57 (m, 4H), 7,49-7,39(m 6H), 4,18-4,11 (m, IH), 3,71-3,51 (m, 3H), 2,76-2,68 (m, IH), 2,58-2,45 (m, IH),
2,46 a 2,39 (2d, J=6,1, 6,1 Hz, IH), 2,40 a 2,47 (2m, IH), 2,08 a 2,05 (2d, J=3,l, 3,1 Hz, IH), 2,02 a 1,99 (2s, 3H), 1,94-1,79 (m, IH), 1,41, 1,36, 1,35 a 1,29 (4s, 18H), 0,99 a 0,98 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 623, (M+Na)+ = 645.
TBDPSO—\
AcHN~
AcO-
189D. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido-2acetoxy)etyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
347 t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-N-acetylaziridiny 1-3-/-buty ld i fény ls i lyloxy mety 1-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny (2,75g, 4,40 mmol) sa nechá reagovať s octanom draselným (2,49 g, 25,37 mmol) a octovou kyselinou (1,45 ml, 25,37 mmol) v DMSO (45 ml) pri teplote 100 °C po dobu 16 hodín, reakcia sa zháša 1 N NaHCO3 (100 ml) a zriedi etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, z
filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 50% dichlórmetán/etylacetátu, Čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2,45g, 81%).
MS: (M+H)+ = 683, (M+Na)+ = 705, (M-H)’ = 681, (M+Cl)' = 717.
TBDPSO—
189E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)etyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ R)-l-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2acetoxy)-ety 1-3-/-butyldi fény lsilyloxy mety l-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny (2,45 g, 3,58 mmol) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (1,48 g, 10,73 mmol) v metanole (18 ml) a TF (18ml) pri teplote 25 °C po dobu 45 minút, reakcia sa zháša vodou (100 ml) a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 85% dichlórmetán/etylacetátu až 100% etylacetátu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 2,05 g, 90%).
MS: (M+H)+ = 641, (M+Na)+ = 663, (2M+Na+H)+ = 1304, (M-H)' = 639, (M+Cl)' = 675.
348
TBDPSO—
189F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2formyl)ety 1-3-/-buty Idifeny lsilyloxy mety l-pyrolidí n-5-karboxy lov ej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)etyl-3-ŕ-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)etyl-3-(cz\s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 9,49 (d, J=16,3, IH), 8,33 a 8,29 (2d, J=8,8 a 8,8 Hz, IH), 7,58-7,38 (m, 10H), 4,94 a 4,84 (2dd, J=4,4, 8,8Hz a 4,4, 8,8Hz, IH), 4,26-3,37 (m, 4H), 2,47-2,30 (m, IH), 1,97-1,83 (m, IH), 1,92 (s, 3H), 1,42-1,18 (m, 18H), 1,42-1,18 (m, IH), 1,00-0,97 (m, 9H).
MS: (M+H)+ = 639, (M-H)’ = 637.
TBDPSO—4
189G.t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'S)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-lvinyl)mety 1-3-/-butyldifenylsiIyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 118A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formy l)etyl-3-í-buty idifeny lsilyloxy mety 1-py rolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl 2-(lacetam i do-2-fbrmyl)ety 1-3-(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
349 'H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,99-7,74 (m, IH), 7,59-7,39 (m, 10H), 5,80-5,68 (m, IH), 5,21-5,01 (m, 3H), 3,97-3,31 (m, IH), 3,78-3,74 (m, IH), 3,60-3,46 (m, 2H), 2,53-2,37 (m, IH), 2,09-1,72 (m, IH), 1,87 (s, 3H), 1,42-1,23 (m, 19H), 1,00-0,99 (m, 9H).
189H. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1'R,2'R) a (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2,3-dihydroxy)propy 1-3-í-butyldifenyl si lyloxymety 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 20A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-vinyl)ety 1-3-/-butyldifenyl sily loxy mety l-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny za t-butyl-esteru (±)-(2R,3S,5R)-l-benzyl-2-vinyl-3-/-butyldimetylsi ly loxy mety 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (±)-(2R,3R,5R, ľ R, 2’S) izomér (výťažok: 311mg, 24%) (+)-(2R,3R,5R,l’R,2’R) izomér (výťažok: 700 mg, 54%).
(±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S) *H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,62-7,39 (m, 11H), 4,56 a 4,51 (d, J=4,8,1H), 4,46 - 4,39 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, IH), 3,74 3,47 (m, 3H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,89-2,64 (m, IH), 2,51-2,45 (m, IH), 2,051,8 (m, IH), 1,87-1,86 (m, 3H), 1,43-1,23 (m, 19H), 0,99-0,98 (m, 9H).
(±)-(2R,3R,5R, 1’R,2’R) *H NMR (DMSO-d6)(rotaméry): δ 7,63-7,40 (m, 11H), 4,56 - 4,54 (d, J=4,8,1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,94-3,80 (m, IH), 3,853,80 (m, IH), 3,76-3,68 (m, IH), 3,60-3,51 (m, IH), 3,44-3,35 (m, IH), 3,303,21 (m, IH), 2,78-2,62 (m, IH), 2,46-2,31 (m, IH), 2,07-l,98(m IH), 1,83 (s, 3H), 1,39-1,29 (m, 19H), 1,00-0,99 (m, 9H).
350
TBDPSO
AcHf
,0‘Bu
O '-Λ
1891 t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 'R, 2'S)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido1 -(2,2-di metyl-1,3-dioxolan-4-y l))mety 1-3-/-buty ldi fény lsil y loxy mety lpy rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2,3-dihydroxy)propyl-3-ŕ-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s 2,2-dimetoxypropánom (1,1 ml, 9,09 mmol) a ptoluénsulfónovou kyselinou (4,3 mg, 0,023 mmol) v tetrahydrofuráne (4,5 ml) pri teplote 25 °C po dobu 45 minút, reakcia sa zháša trietylamínom (3 ml). V miešaní sa pokračuje po ďalších 10 minút. Reakcia sa potom zriedi 10% NaHCO3 (15 ml) a extrahuje etylacetátom (45 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 94% dichlórmetán/metanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 194 mg, 91%).
HO—AcHN
Bu
189 J. t-Butyl ester (±)-(2R,34,5R,l'R,2lS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1-(2,2dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl))mety 1-3-hydroxy mety 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123G nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl))metyl-3-/-butyldifenylsilyl351 oxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)1-/-butoxy karbony 1-2-oxirany 1-3-/-buty ldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny. Výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 100% dichlórmetánu až 94% dichlórmetán/metanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok. 194 mg, 91%).
189J. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)) mety 1-3-formy l-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-1-(2,2-di mety 1-1,3-dioxolan-4-y l))mety 1-3-hydroxy metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxy karbony l-2-oxi rany 1-3-hydroxy mety 1-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
O*Bll
Y
189K.t-Butylester (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-1-/-butoxy karbony 1-2-( 1 -acetamido1 -(2,2-di mety 1-1,3-dioxolan-4-yl)) mety 1-3-(c/s-propen- 1-y l)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 35A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-1-(2,2-di mety 1-1,3-dioxolan-4-yl))mety 1-3-formy l-pyrolidí n-5352 karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 11,5 mg, 59%).
’H NMR (CDCb): δ 6,62 (d, IH), 5,56 (m, IH), 5,40 (m, 1H), 4,43 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,16 (m, IH), 4,02 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,54(m IH), 3,14 (m, IH), 2,54(m IH), 2,04 (s, 3H), l,71(m IH), 1,60 (dd, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
MS: (M+H)+ =483.
189L. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(c/'s- propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-1-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-y l))metyl-3-(c/s-propen-1-y l)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,84 (d, J=9Hz, IH), 5,49 (m, IH), 5,27 (m, IH),
4,47 (m, IH), 4,25 (m, IH), 4,17 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,59 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,43 (m, IH), 1,81 (s, 3H), 1,55 (dd, 3H).
MS: (M+H)+ =287.
353
Príklad 190
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-2-(l-acetamido-2, 3-dihydroxy) propy 1-3-(c/s-propen-1 y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
190 A. t-Butyl ester (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1-(2,2-dimety 1-1,3-dioxolan-4-yl)metyl-3-/-butyldifeny lsilyloxy mety 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1891 nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2,3-dihydroxy)propy 1-3-/-butyldifeny lsilyloxy mety 1-pyrolidí n-5 karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2,3-dihydroxy)-propyl-3-t-butyldifeny lsilyloxy metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
190B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1-(2,2-dimety 1-1,3-dioxolan-4-yl))mety 1-3-hydroxy mety l-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123G nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-l-(2,2-dimety 1-1,3-dioxolan4-yl))metyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-1354 /-butoxykarbonyl-2-oxirany 1-3-/-butyldi fény lsily loxy metylpyroIidín-5-karboxylovej kyseliny.
190C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,ľR,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamidol-(2,2-di metyl-1,3-dioxolan-4-yl))mety 1-3-formy l-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl))metyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-/butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-hydroxy metyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
190D.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido1 -(2,2-dimetyI-1,3-dioxolan-4-y l))mety 1-3-(c/s-propen- 1-y l))-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 35A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-í-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl))metyl-3-formyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl2-( l-acetamido-3-metyl)buty 1-3-formy 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok· 42 mg, 61%).
355 ’H NMR(CDC13): δ 7,88 (d, 1Η), 5,52 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,66 (dd, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 483.
190E. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'R)-2-(l-acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(cis- propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l acetamido-l-(2,2-dimetyl-l, 3-dioxolan-4-y l))metyl-3-(czs-propen-1-y l))pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-ŕbutoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de): δ 7,98 (d, J=9Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,60 (dd, 3H).
MS: (M+H)+ = 287.
Príklad 193
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3 S,5R, ľ R, 2'S )-2-( 1 -acetamido-2-etoxy)pentyl-3(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
356
193A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-etoxy)pentyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 88A nahradením etyljodidu za metyljodid (výťažok: 3,6 mg, 28%).
MS: (M+H)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (M-H)' = 481.
193B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-etoxy)penty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-etoxy)pentyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(czj-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,2 mg, 100%) 'H NMR (DMSO-de): δ 7,92 (d, J= 9,2Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,66 (m, IH), 1,61 (dd, J= 6,7, 1,8Hz, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,28 (m, 2H), 1,13 (m, 3H), 0,86 (t, J= 7,3Hz, 3H).
MS: (M+H)' = 327, (M+Na)+ = 349, (M-H)' = 325.
357
Príklad 194
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-acetamido-2-etoxy)penty 1-3(cz'j-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
194A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-etoxy)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 88A nahradením etyljodidu za metyljodid.
194B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3 S,5R, 1 'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-etoxy)pentyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,ľR,2’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-etoxy)pentyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-py rol idí n-5-karboxylovej kyseliny.
358
Príklad 195
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)etyl-3-vinylpyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za tbutylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/'j-propenyl-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok 19,9 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,80 (d, J= 8,8Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,23 (d, J= 17,1Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,85 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)' = 241.
Príklad 196
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-dime ty lfosfonyl)propy 1-3-(cz j-propen-1 -y l)-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
OCH3
o=p-och3
Óch3
359
196A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'R,2’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l’R,2’R)-1-/-butoxykarbonyl-2-( 1-acetamido-2-hydroxy-3-dimety Ιίο sfony l)propyl-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolidí η-5-karboxy lovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-lformyl)-metyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (78 mg, 0,19 mmol) v TF (5 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku dimetylfosfonylmetylu lítneho (3M)(0,32 ml, 0,95 mmol) v TF (20 ml) pri teplote -78 °C a nechá reagovať po dobu 40 minút, reakcia sa zháša vodou (10 ml) a nasýteným vodným chloridom amónnym (10 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 50 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5 - 10% metanolu v dichlórmetáne, čím sa získajú požadované zlúčeniny - izomér (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) (výťažok: 27 mg, 27%) a izomér (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) (výťažok: 5,5 mg, 6%).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) = ’HNMR (CDC13): δ 5, 98 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,74 (m, 8H), 3,06 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 535, (M-H)' = 533.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+= 535, (M-H)' = 533.
OCH3
196B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2,S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3dimetylfosfonyl)propyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
360
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-dimetylfosfonyl)propyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(cz J-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3 mg, 96%).
'H NMR (DMSO-de): δ 7,98 (d, J=9,2 Hz, IH), 5,48 (m, IH), 5,28 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,08 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 3,18 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,05 (m, IH), 1,85 (s, 3H), 1,60 (dd, J=6,2,l,2 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 379, (M-H)‘ = 377.
Príklad 197
OCH3
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-dimetylfosfonyl)propyl- 3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy-dimetylfosfony l)propyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/ butoxy karbony 1-2-(1 -acet amid o-2-hydroxy)-butyl-3-(cz'j-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 13 mg, 96%).
’H NMR (DMSO-de): δ 7,72 (d, J=9,2 Hz, IH), 5,48 (m, IH), 5,24 (m IH), 4,44 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 3,62 (m, 7H), 3,54 (m, IH), 3,15 (m, IH)
361
2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,54 (dd, J=6,7,l,2 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 379, (M-H)' = 377.
Príklad 198
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-3-hydroxypropyl-3-(cz'spropen-1 -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
198 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-1 -/-butoxykarbony 1-2-( 1 -acetamido-1 (cis a /ra«s-2-metoxyvinyl))metyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3 S, 5R,1’R)-1-/-butoxykarbonyl-2-( 1-acetamido-1formyl)-metyI-3(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (113 mg, 0,28 mmol) sa pridá do roztoku (metoxymetyl)trifenylfosfóniumbromidu (240 mg, 0,70 mmol) a t-butoxidu draselného (0,56 ml, 0,56 mmol, 1 M v TF) v toluénu (3 ml) pri teplote 0 °C po dobu 15 minút, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (3 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2x3 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO,*, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/4 : etylacetát/hexánov, čím sa získajú požadované zlúčeniny.
‘H NMR (CDCl3). δ 8,65(br d, 1H) 6,01 (d, J=5,7Hz, 1H), 5,40 (m, 3H), 5,1 1 (brt, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,72 (m, 1H) 3,61 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,64 (dd, J = 1,4, 5,0 Hz, 3H), 1,45 (m, 9H), 1,25 (m, 9H).
MS: (M+H)+ = 439.
362
198Β. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľS)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2formyl)etyl-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2(cis a Zrazzs-2-metoxyvinyl))metyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (21 mg, 0,048 mmol) sa nechá reagovať s LiBr (37 mg, 0,43 mmol) a meničom iónov AG50W-X2 v CH3CN (2 ml) a vodou (0,1 ml) pri izbovej teplote po dobu 45 minút, reakcia sa filtruje a zháša s nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (1 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2x1 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím l/4:etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
'H NMR (CDCI3): δ 9,70 (dd, J=1,3, 2,4Hz, 1H), 8,11 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,41 (t, J=5,8Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,13 (dd, J=4,4, 4,8Hz, 1H), 3,75 (dd, J=2,7, 3,1Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,63 (dd, J=1,6, 5,1 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 425; (M-H)’ = 423.
198C. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3hy droxy)propy 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-l-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido-2formyl)-etyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (9 mg, 0,02
363 mmol) sa nechá reagovať s borohydridom sodným (1 mg, 0,02 mmol) v metanole (0,1 ml) pri izbovej teplote po dobu 20 minút, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (1 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou dichlórmetánu (2 x 1 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, t
filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/4 etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
’H NMR (CDCb): δ 8,45 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,34 (t, J=7,8Hz, 1H), 4,20 (dd, J=3,0, 5,4Hz, 2H), 3,71 (d, J=6,lHz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (t, J=9,lHz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,66 (dd, J=2,0, 5,1Hz, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 427; (M-H)’ = 425.
198D.Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľS)-2-( 1 -acetamido-3-hydroxy)propyl3-(c/s-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy) propyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)- l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2hydroxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, ester (výťažok: 4,6 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 9, 25(br s, 1H), 8,13 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,28(brt, 1H), 4,32(brt, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,63 (dd, J=l,8,5,5Hz, 3H), 1,57 (m, 1H).
364
MS: (M-H)’ = 269; (M+H)+ = 271.
Príklad 199
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-acetamido-3-hydroxy)pentyl-3(c/s-propen-1-y l)pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
199A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'S) a (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R)-l-/butoxykarbony 1-2-( l-acetamido-3-hydroxy)etyl-3-(c; s-propen-1-y l)-pyrolid í n5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2formyl)-etyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (26 mg, 0,061 mmol) sa nechá reagovať s etylmagnéziumbromidom (3,0 M)(0,122 ml, 0,367 mmol) v TF (4 ml) pri izbovej teplote po dobu 30 minút, reakcia sa zháša nasýteným vodným chloridom amónnym (10 ml) a vodou (10 ml), potom sa vykoná extrakcia pomocou etylacetátu (3 x 25 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 1/1: etylacetát/hexánov, potom
2/1 :etylacetát/hexány, čím sa získa požadovaná zlúčeniny (±)(2R,3S,5R, l’S,2’S) (výťažok: 6,7 mg, 24%) a (±)-(2R,3S,5R, l’S,2’R) (výťažok: 6,8 mg, 24%).
(±)-(2R,3S,5R,l’S,2’S) MS. (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477, (M-H)' =
453
365 (+)-(2R,3S,5R, 1’S,2’R) MS. (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477, (M-H)’ =
453.
199B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-acetamido-3-hydroxy)pentyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’S,3’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-3-hydroxy)pentyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-f-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,2 mg, 100%).
!H NMR (DMSO-d6). δ 9,20(bs, 1H), 8,18 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (dd, J=7,5, 1,5Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)’ = 297, (2M-H)’ = 595.
Príklad 200
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľ S, 3'R)-2-(l-acetamido-3-hydroxy )penty 1-3(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
366
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-3-hydroxy)pentyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen-1-yl)-pyrolidíη-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 6,5 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-dô): δ 9,25(bs, IH), 8,15 (d, J=7,3 Hz, IH), 5,52 (m, IH), 5,27 (m, IH), 4,31 (m, 2H), 3,52 (m, IH), 3,36 (m, IH), 3,19(kvintet, J=8,5Hz, IH), 2,38 (m, IH), 1,92 (s, 3H), 1,75 (m, IH), 1,64 (dd, J=7,3,l,5Hz, 3H), 1,48 (m, IH), 1,33 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,3Hz, 3H).
MS: (M+H) + = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)’ = 297, (2M-H)’ = 595.
Príklad 201
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-oxo-3,3-difluór-3-viny l)propy 1-3-(cz's- propen- 1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetam i do-2-oxo-3,3-difluór-3-vi nyl)propy 1-3-(cz's-propen- 1-y l)-py rol idín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0050 g, 100%).
'H NMR (DMSO-de): δ 8,67 (d, J=8,5Hz, IH), 6,1-5,95 (m, IH), 5,78 (dd, J=17,l, 2,4Hz, IH), 5,71 (d, 11,0 Hz, IH), 5,45 (m, IH), 5,12 (m, IH), 4,94 (t, J=9,2Hz, IH), 4,51 (dd, J=12,2, 6,1Hz, IH), 3,98 (m, IH), 3,24 (m,
367
IH), 2,32 (m, IH), 1,73 (s, 3H), l,66(q, J=ll,9Hz, IH), 1,57 (dd, J=6,7, 1,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 331, (M+H2O)+ = 349, (M+Na)+ = 353, (M-H)’ = 329, (2M-H)' = 659.
Príklad 202
202A.t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- a (±)-(2R,3R,5R,ľR,2'R)-l-/butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-difenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-fbrmyl)etyl-3-/-butyldifenyl si lyloxymetyl-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-formyl)etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny, čím sa získa izomér (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S) (výťažok: 370 mg, 17%) a (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R) izomér (výťažok: 1,2 g, 55%).
(±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S) 'H NMR (d6-DMSO): δ 7,4-7,65 (m, 10H), 4,47 (d, IH), 4,32 (m, IH), 3,87 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,25 (m, IH),
2,7 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,0 (m, IH), 1,83 (d, 3H), 1,28-1,4 (m, 18H), 0,95 (d, 9H), 0,83 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691 (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)'H NMR (d6-DMSO): δ 7,4-7,65 (m, 10H), 4,40 (dd, IH), 4,12-4,32 (m, IH), 3,82-3,96 (m, IH), 3,66 (m, 2H), 3,52 (t, IH), 2,6368
2,8 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,76-2,0 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,25-1,4 (m, 18H), 0,95 (d, 9H), 0,83 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691.
202B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy mety loxy)butyldifenyl sily loxy mety l-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’S)-1 -/-butoxykarbonyl-2-( 1 -acetamido2-hydroxy)butyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny (0,58 g, 0,87 mmol) sa nechá reagovať s metoxymetylchloridom (1,15 ml, 10,07 mmol) a diizopropyletylamínom (3,5 ml, 20,1 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) pri izbovej teplote po dobu 5 hodín, reakcia sa zháša nasýteným NH4CI (100 ml) a zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 5% metanol/metylénchloridu, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,64 g, 98%).
*H NMR (de-DMSO) δ 7,4-7,65 (m, 10H), 4,70 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,35- 4,55 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,281,4 (m, 18H), 0,99 (d, 9H), 0,8 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 755, (M+3 5)* = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779.
369
202C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxymetyloxy)butyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123G nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyI-2(l-acetamido-2-metoxymetyloxy)butyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetyl-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3-/-butyldi-fenylsilyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,416 g, 95%).
*H NMR (de-DMSO): δ 7,45 (t, 1H), 4,62-4,74 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,25 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,32-1,45 (m, 18H), 0,82 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)+ = 541.
OBu if □
202D.t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, l’R, 2'S)-1-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido2-metoxymetyloxy)butyl-3-formyl-pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxymetyloxy)butyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karbo370 xylovej za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-oxiranyl-3hydroxymetyl-pyrolidín-5-karbo-xylové kyseliny (výťažok: 0,335 g, 80,8%).
’H NMR (de-DMSO): δ 9,55 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 4,55 - 4,72 (m, 4H),
3,9 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (t, 1H), 2,25-2,45 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,30-1,45 (m, 18H), 0,86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 515, (M+35)+= 551; (M+H)+ = 517.
202E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S,lRS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-metoxy mety loxy)buty 1-3-( 1-hy droxy-2-propy n-1-y l)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-metoxymetyloxy)butyI-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester(±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-3 metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,27 g, 83%).
MS: (M-H)' = 541, (M+35)+ = 577, (M+H)+ = 543, (M+Na)+ = 565.
AcHN-
O
371
202F. t-Buty,ester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxymetyloxy)butyl-3-(l-oxo-2-propyn-l -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S, 1RS)-1-/butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-metoxymetyloxy)buty 1-3-(l-hydroxy-2-propin-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, ľ S, 1RS)-1-/-butoxykarbonyl-2-( l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(lhydroxy-2-propyn-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,2 g, 74%).
*H NMR (de-DMSO): δ 7, 49(br d, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,7(br s, 1H), 4,554,7 (m, 3H), 3,88 (br d, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 18H), 0,86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563.
,OlBu
Y o
202G. t-Butylester (+)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’S)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxymetyloxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxy mety loxy)buty 1-3-( l-oxo-2-propy n-1-y l)-py rolidí n-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl2-(l -acetamido-3-metyl )buty 1-3-( l-oxo-2-propy n- 1-y l)-py rolid í n-5 karboxylovej kyseliny (výťažok: 180 mg, 87%).
372 *H NMR (d6-DMSO): δ 7,57 (br t, 2H), 6,1 (d, 1H), 4,50 - 4,7 (m, 4H) 3,95 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,22 (d, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,15-1,45 (m, 18H), 0,86 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577.
202H. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)-2-( l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1K nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxymetyloxy)buty 1-3-(pyrazol-3-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (+)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3metoxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny. Chromatografia na stĺpci silikagélu systémom 2-propanol:octová kyselina:etylacetát:voda 1:1:3:1, potom pridanie 0,1 % trifluoroctovej kyseliny poskytne požadovanú zlúčeninu (výťažok: 15 mg, 55%).
‘H NMR (de-DMSO): δ 7, 95 (d, 1H), 7,65(br s, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,83 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS (M-H)’ = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333.
Príklad 203
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
373
203B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,ľR,2'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy mety loxy)buty 1-3-/-butyldifenyl sily loxy mety 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobu opísaného v príklade 202B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-/-butyldifenyl sily loxy mety 1-py rolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-l-/butoxykarbo ny 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-/-butyldifenylsilyloxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,217 g, 96%).
’H NMR (de-DMSO): δ 7,4-7,65 (m, 10H), 4,70 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,35 - 4,55 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,281,4 (m, 18H), 0,99 (d, 9H), 0,8 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 755, (M+35)+ = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779.
203C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy m ety loxy )buty 1-3-hydroxy m ety 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
374
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123G nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxy mety loxy)butyl-3-/-butyldifenyl sily loxy mety 1-py rolidí n5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-íbutoxy karbony 1-2-oxirany 1-3-f-butyldifenyl sily loxy mety 1-py rolidí n-5 karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,124 g, 83%).
'H NMR (de-DMSO): δ 7,42 (dd, 1H), 4,62-4,8 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 3,6-3,85 (m, 3H), 3,35-3,6 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,32-1,45 (m, 18H), 0,9 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)’ = 541.
203 D. t-Butyl ester (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'R) -l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetamido2-metoxy mety loxy)buty 1-3-formy 1-py rol idín-5-karboxy lovej kyseliny .
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 123H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R, l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxy mety loxy) butyl-3-hydroxy mety 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2oxiranyl-3-hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok. 0,106 g, 86%).
*H NMR (de-DMSO): δ 9,58 (d, 1H), 7,58 (dd, IH), 4,6-4,72 (m, 3H),
4.48 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,4-3,65 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H), 2,202.48 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,58 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 18H), 0,86 (t, 3H).
375
MS: (M-H)’ = 515, (M+35) = 551; (M+H)+ = 517.
203E. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R,ľR,2'R,lRS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-metoxymetyloxy)butyl-3-(l-hydroxy-2-propyn-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetamido-2-metoxy mety loxy)buty 1-3-formy 1-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S,lRS)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-3-metyl)butyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok:
mg, 76%).
MS: (M-H)' = 541,(M+35)+ = 577;(M+H)+ = 543,(M+Na)+ = 565.
AcHN
Bu
203F. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-metoxy mety Ioxy)buty 1-3-(l-oxo-2-propyn-l-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(1-acetami do-2-metoxy mety loxy)buty 1-3-( l-hydroxy-2-prop in-1 -y l)-p y rol idín376
5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, 1’S, lRS)-l-íbutoxy karbony 1-2-( 1-acetam ido-3-metyl)butyl-3-(l-oxo-2-propy n-1-y I)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 25 mg, 78%).
lH NMR (d6-DMSO): δ 7,49(br d, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,7(br s, 1H), 4,554,7 (m, 3H), 3,88 (br d, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 18H), 0,86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563.
2O3G.t-Butylester (±)-(2R, 3 R, 5R, l'R,2'R)-l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-acetami do2-metoxymetyloxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 38C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxymetyloxy)butyl-3-(l-oxo-2-propyn-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl2-( 1-acetamido-3-mety l)buty 1-3-( l-oxo-2-propy n-1-y l)-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 18 mg, 72%).
'H NMR (de-DMSO): δ 7,57 (m, 2H), 6,1 (d, 1H), 4,40-4,7 (m, 4H) 3,93 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,3-3,4 (m, 3H), 3,22 (d, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,15-1,45 (m, 18H), 0,86 (m, 3H).
MS: (M-H)' = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Naf = 577.
377
203H. Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3R,5R, 1'R,2'R)-2-( 1-acetamido^-hydroxyjbutyM^pyrazol-S-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 15B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-metoxy mety loxy)butyl-3-(pyrazol-3-y l)-pyrol idí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-benzyl-2-(l-acetamido3-etyl)penty 1-3-(i m idazol-2-yl)-pyrol i dí n-5-karboxylovej kyseliny. Chromatografia na stĺpci silikagélu systémom 2-propanol octová kyselina etylacetát:voda 1:1:3:1, potom pridanie 0,1 % trifluoroctovej kyseliny poskytne požadovanú zlúčeninu (výťažok: 4 mg, 45%).
'H NMR (de-DMSO): δ 7,65 (d, IH), 7,64 (d, IH), 6,16 (d, IH), 4,37 (m, IH), 4,23 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,56 (m, IH), 2,63 (m, IH), 2,10 (m, IH), 1,74 (s, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333.
Príklad 204
Hydrochlorid (+)-(2R, 3 R, 5R)-2-acetamidomety 1-3-metoxy karbony 1-py rolid í n-5 karboxylovej kyseliny.
TBDMSOh2n^X~\ í
Ph
378 .OtBu lf
204 A. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-aminometyl-3-/-butyldimetylsilyl-oxy mety 1-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1F nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-1-benzy 1-2-formy 1-3-t-butyldimety 1silyloxy-metyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (+)(2R, 3 R, 5 R)- 1-benzy 1-2-(1 -oxo-3-etyl)penty 1-3-/-butyl dimetyl sily loxy mety 1pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
MS: (M+H)+ = 435.
TBDMSO— 1 N
Ph
204B. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3-/-butyldimetyl sily loxy mety 1-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1G nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-aminometyl-3-/butyldimetylsilyl-oxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l’R)- a t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-l-benzyl-2-(l-amino-3etyl)pentyl-3-/-butyldi metyl-sily loxy metyl-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
’H NMR (CDCb): δ 7,2-7,35 (m, 5H), 6,14(br, 1H), 3,86 (dd, J=18Hz, 13,5Hz, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
MS: (M+H)+ = 477.
HO***—o.
N
379
204C. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyI-3-hydroxymetylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 1H nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3-Zbutyldimetyl-silyloxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-ety l)penty 1-3-/-buty ld i mety 1si 1 y loxy mety 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
AcNH
OtBu
204D.t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3hydroxymetyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2R,3R,5R, 1 ’S)-1 -benzy 1-2-(1 -acetamido-3-ety l)penty 1-3-hydroxy mety 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CDCb): δ 9,70 (s, 1H), 7,22-7,36(m 5H), 5,82(br, 1H), 3,83 (dd, J= 3,3Hz, 13,5Hz, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (d, J= 9Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,36-2,10 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 361.
O ch3oA
AcNH^TTX
OtBu
Ph
380
204Ε. t-Butylester (±)-(2R,3R,5R)-1 -benzy 1-2-acetamidomety 1-3-metoxykarbony l-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2B a 2C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3formyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)1-benzy 1-2-( 1-acetamido-3-etyl)pentyl-3-formyl-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
’H NMR (CDCb): δ 7,45-7,20 (m, 5H), 5,96(br, 1H), 3,90-3,73 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
MS: (M+H)+= 391.
O ch3o-A ' N H K „OtBu
204F. t-Butylester (±)-(2R, 3 R, 5R)-2-acetamidomety 1-3-metoxy karbony 1-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2D nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-l-benzyl-2-acetamidometyl-3metoxykarbo-nyl-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)(2 R, 3 R, 5 R, ľ S)-1-benzy 1-2-( l-acetamido-3-ety l)pentyl-3-metoxy karbony lpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CDCb): δ 6,19(br, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (m, IH), 3,28 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,44(m 1H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
MS: (M+H)*= 301.
381
Ο
ΟΗ3θΆ
AcNH_M
AM í
HCI
204G. Hydrochlorid (±)-(2R, 3 R, 5R)-2-acetamidomety 1-3-metoxy karbony 1pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 2E nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-metoxykarbonylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R, l’S)-2-(lacetamido-3-etyl)pentyl-3-metoxykarbonyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (d2O): δ 4,42 (t, J=8,25Hz, IH), 4,22 (m, IH), 3,83 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,26 (m, IH), 2,78 (m, IH), 2,43 (m, IH), 2,03 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 245.
Príklady 205-213
HO—\
AcHN
Príklad 2MC
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia podľa spôsobov opísaných v príkladoch 1 - 39 z všeobecných medziproduktov pripravených podľa spôsobu opísaného v príklade 204C.
Príklad 205
382 •ľl W
H H
Α=ΗΝ_ζ)γΟΗ O
TFA
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-etoxykarbonylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (d2O): δ 4,30 (t, J=8,2Hz, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,62 (dd, J=2,4, 3,4Hz, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 259; (M-H)’ = 257.
Príklad 206
HN-Í,
OH
O HCI
Hydrochlorid (tb^R^R^R^-acetamidometyl-S-Omidazol^-yQ-pyrolidín-Skarboxylovej kyseliny.
’H NMR (d2O): δ 7,46 (s, 2H), 4,53 (dd, J=9,5Hz, J=8,5 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,03 (dt, J=13,5Hz, J=7,6Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,94 (s, 3H).
MS: (M + H)+ = 253, (M-H)’ = 251.
383
Príklad 207
AcHN —O,
OH
TFA
Trifluoroctová soľ (+)-(2R, 3 S, 5R)-2-acetami domety 1-3-viny l-py rolidí n-5-karbo xylovej kyseliny.
*H NMR (d2O): δ 5,74 (m, 1H), 5,24 (m, 2H), 4,20 (dd, J=l,7,8, 1Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,95 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 213.
Príklad 208 h3c hh Ä
TFA
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-(2,2-dimetyl-vinyl)py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (d2O): δ 5,01(br d, 1H), 4,18 (dd, J=2,l, 8,1Hz, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 241, (M+Na)+ = 263; (M-H)' = 239.
384
Príklad 209
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-(N,N-dimetylkarbamoy 1 )-py rol i dí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (d2O): δ 4,60 (t, J=8,4Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,56 (d, J=5,8Hz, 2H) 3,50 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 258, (M-H)‘ = 256.
Príklad 210
H3C n HN.OH ŕ» Y
AcHN H H ä TFA
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-(N-metylkarbamoyl)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny ’H NMR (d2O): δ 4,49 (t, J=8,5Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,57 (d, J=5,8Hz, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 244.
385
Príklad 211
TFA
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-propionyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
’H NMR (d2O): δ 4,24 (m, 2H), 3,55 (d, J=4,7Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (t, J=7,lHz, 3H).
MS: (M+H)+ = 243; (M-H)' = 241.
Príklad 212
H,C
AcHN rŽ?
.OH
HCl
Hydrochlorid (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometyl-3-metoxymetyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
’H NMR (d2O): δ 4,44 (t, J=6Hz, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 231, (M-H)’ = 229.
386
Príklad 213
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R)-2-acetamidometyl-3-metyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny.
*H NMR (d2O): δ 4,30 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), l,32(brt, 1H), 1,12 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 201, (M+Na)+ = 223.
Príklad 214
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-etyltio)etyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
OlBu
214A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, ľ R)-1-/-butoxy karbony 1-2-(1-/-butoxykarbonyl amino-2-etyltio)etyl-3-viny!-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Do roztoku etántiolu (0,047 ml, 0,63 mmol) v TF (2 ml) pri teplote 0 °C sa pridá 2,5 M n-BuLi/hexán(0,248 ml, 0,62 mmol). Reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút a pridá sa roztok t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/butoxy karbony l-2-(N-/-butoxy karbony laziridinyl)-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (0,08 g, 0,182 mmol) v TF (0,5 ml), potom nasleduje pridanie DMF (1,5 ml) a mieša sa pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, reakcia sa zháša
387
N NaHCCh (10 ml) a zriedi etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 61 mg, 67%).
’H NMR (de-DMSO): δ 6,74(br d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 2,8-3,0 (dd, 1H), 2,5 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,32-1,45 (m, 27H), 1,17 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 499; (M+H)+ = 501, (M+Na)+ = 523.
214B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-N-/-butoxykarbonyl-acetamido-2-etyltio)ety 1-3 -viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/-butoxykarbonyl-amino-2-etyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (58 mg, 0,116 mmol) sa nechá reagovať s hexametyldisilazidom lítnym (1 M)(l,16 ml, 1,16 mmol) v TF (3 ml) pri teplote -78 °C. Po 0,5 hodine pri teplote -78 °C a 1 hodine pri teplote -40 °C, sa vyššie uvedená zmes nechá reagovať s acetylchloridom (0,166 ml, 2,33 mmol) pri teplote -30 °C po dobu 0,3 hodiny, reakcia sa zháša 1 N NaHCO3 (10 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 10% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 28 mg, 44%).
’H NMR (de-DMSO): δ 5,88 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,3-2,5 (m, 6H), 1,7 (m, 1H), 1,321,5 (m, 27H), 1,11 (t, 3H).
388
MS: (M+H)+ = 543.
214C. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3R,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-etylitio)etyl-3vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade príkladu 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l'R)-l-/-butoxykarbonyl2-(l-N-ŕ-butoxy karbony lacetamido-2-etyltio)ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(ci j-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7 mg, 95%).
’H NMR (de-DMSO): δ 8,15 (d, IH), 5,72 (m, IH), 5,05-5,2 (m, 2H), 4,2- 4,4 (m, 2H), 4,33 (m, IH), 2,93 (m, IH), 2,7-2,8 (2d, IH), 2,3-2,6 (m, 3H), 1,85 - 1,95 (m, IH), 1,93 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 287.
Príklad 215
Trifluoroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,3’S)-2-(l-acetamido-2-etylsulfinyl)etyl3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
o‘Bu
Y o
389
215A.t-Butylester (+)-(2R,3S,5R,l’R,3’S) a t-butylester (±)(2R,3S,5R, l'R,3'R)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-N-/-butoxykarbonylacetamido-2ety 1 sulfiny l)ety 1-3 - viny 1-pyrol idín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/-butoxykarbonyl-acetamido-2-etyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (72 mg, 0,132 mmol) sa nechá reagovať s 55% m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (41 mg, 0,132 mmol) v CHC13 (1,5 ml) pri teplote -40 °C po dobu 30 minút, reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím etylacetátu, čím sa získajú požadované zlúčeniny izomér (±)-(2R,3S,5R,l’R,3’S) (výťažok: 14 mg, 18,9%) a izomér (±)(2R,3S,5R,l’R,3’R)(výťažok: 45 mg, 60,7%).
(2R,3S,5R,1’R,3’S) *H NMR (d6-DMSO): δ 5,88 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,32-1,5 (m, 27H), 1,12 (t, 3H).
MS. (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581 (2R,3S,5R,l’R,3’R) *H NMR (d6-DMSO): δ 5,88 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,03 - 4,15 (m, 1H), 3,2 (m, 1H) 3,1 (dd, 1H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,32-1,5 (m, 27H), 1,12 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581.
AcHN ,OH
Ô TFA
215B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,3’S)-2-(l-acetamido-2-etylsulfinyl)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,3’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lN-/-butoxy karbony lacetamido-2-etylsulfinyl)ety 1-3 -viny 1-pyrolid í n- 5-karbo390 xylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)-butyl-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolid in-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 9 mg, 86%).
’H NMR (de-DMSO): δ 8,39 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,15-5,2 (dd, 2H),
4,5 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,85-3,04 (m, 3H), 2,6-2,85 (m, 2H),
2,4 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 301; (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.
Príklad 216
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,3'R)-2-(l-acetamido-2-etylsulfinyl)etyl3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,3’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lN-/-butoxy-karbonylacetamido-2-etylsulfinyl)etyl-3-viny 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2(1 -acetami do-2-hydroxy)-buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 12 mg, 94%).
’H NMR (dô-DMSO): δ 8,39 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,15-5,2 (dd, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,652,9 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 301; (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.
391
Príklad 217
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-N-t-butoxykarbonylacetamido-2ety lsulfonyl)etyl-3-viny 1-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
,OlBu
217A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-ŕ-butoxykarbonylacetamido-2-etylsulfonyl)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,3’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-Zbutoxykarbonyl-acetamido-2-etylsulfinyl)ety 1-3-vi nyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (25 mg, 0,0448 mmol) sa nechá reagovať s 55% mchlórperoxybenzoovou kyselinou (14 mg, 0,0448 mmol) vCHCb(l,5 ml) pri teplote 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakcia sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 25% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 23,7 mg, 92%).
’H NMR (d6-DMSO): δ 5,88 (m, IH), 4,85-5,0 (m, 2H), 4,38 (m, IH), 4,15 (m, IH), 3,7 (m, IH) 3,45 (dd, IH), 2,9-3,2 (m, 3H), 2,5-2,7 (m, IH), 2,32,4 (m, 3H), 1,6-2,04 (m, IH), 1,35-1,55 (m, 27H), 1,15 (t, 3H).
MS:(M+H)4 = 575.
217B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-etylsulfonyl)ety 1-3-vi nyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/392 butoxykarbo-nylacetamido-2-etylsulfonyl)etyI-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cí5-propen- 1-y 1)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 12 mg, 94%).
'H NMR (dô-DMSO). δ 8,34 (d, IH), 5,72 (m, IH), 5,05-5,25 (dd, 2H), 4,68 (m, IH), 4,39 (dd, IH), 3,7(2d, IH), 3,48 (dd, IH), 3,3-3,4 (dd, 2H), 3,08(q, 2H), 2,95 (m, IH), 2,42 (m, IH), 1,9 (m, IH), 1,84 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 317, (M+35)+ = 353; (M+H)+ = 319, (M+Na)+ = 341.
Príklad 218, 220
t. RSH
2. UHMDSZAeCI
3. TFAZCH2CI2
AcHN___í X .OH , í
RS 0
TFA
Nasledujúce požadované zlúčeniny sa pripravia v 3 krokoch podľa spôsobov opísaných v príklade 214.
Príklad 218
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-izopropyltio)etyl-3viny 1-py rolid í n-5-karboxy lovej kyseliny.
393
218 A. t-Butyl ester (±)-(2R, 3 S, 5R,1'R)-1-/-butoxy karbony 1-2-( l-N-/-butoxykarbonylamino-2-izopropyltio)ety 1-3- viny l-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 214A nahradením izopropyltiolu za etántiol (výťažok 22 mg, 62%).
*H NMR (dô-DMSO): δ 6, 73 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (br d, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,32-1,45 (m, 27H), 1,18 (dd, 6H).
MS: (M-H)’ = 513; (M+H)+ = 515, (M+Na)+ = 537.
218B t-Butylester (±)-(2R,3'S,5R, l'R)-l-/-butoxy karbonyl-2-(l-(N-/-butoxykarbonyl-N-acetamido)-2-izopropyltio)etyl-3-viny l-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 214B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N/-butoxy-karbonylamino-2-izoproyltio)etyl-3-v i nyl-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/butoxykarbonylamino-2-etyltio)ety 1-3-viny l-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 12 mg, 50%).
'H NMR (de-DMSO): δ 5,86 (m, 1H), 4,88-5,0 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 2H), 2,38(br s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,32-1,5 (m, 27H), 1,14 (dd, 6H).
MS. (M+H) + = 557, (M+Na)4 = 579.
394
Ύ
Ο .OH
218C. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-izopropyltio)etyl-3-vinyl-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 15B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-í-butoxykarbonyl-2-(l-N-íbutoxykarbo-nylacetamido-2-izopropyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 8 mg, 97%).
’H NMR (d6-DMSO): δ 8,14 (d, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,05-5,2 (dd, 2H),
4,24,4 (m, 2H), 3,68 (dd, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,2 (t, 6H).
MS: (M-H)' = 299; (M+H)+ = 301, (M+Na)+ = 323.
Príklad 219
Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-fenyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
219A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,ľ R)-l-/-butoxy karbony 1-2-(1-am ino-2-fenyltio)ety 1-3-viny 1-py roli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
395 t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-aziridinyl-3-vinylpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (20,3 mg, 0,06 mmol) sa nechá reagovať s fenyltiolom (19,9 mg, 0,18 mmol) a trietylamínom (0,047 ml, 0,34 mmol) v MeOH (0,06 ml) pri izbovej teplote po dobu 3,5 hodiny Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou na silikagélu použitím etylacetát/metanol/hydroxidu amónneho, 99/0,05/0,05, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 20,7 mg, 77%).
'H NMR (de-DMSO): δ 7,31 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,03 (d, J=17Hz, 0,4H), 5,01 (d, J=17Hz, 0,6H), 4,91 (d, J=11H, 0,4H), 4,90 (d, J=llHz, 0,6H), 4,15 (m, 1H), 3,82 (m, 0,6H), 3,76 (m, 0,4H), 3,39 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,42 (s, 5,4H), 1,37 (s, 3,6H), 1,34 (s, 5,4H), 1,22 (s, 3,6H).
MS: (M+H)+ = 449, (M+Na)+ = 471.
219B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2feny 1 tio)ety 1-3 - viny 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-amino-2-fenyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (17,2 mg, 0,04 mmol) sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny octovej (0,011 ml, 0,11 mmol) a trietylamínom (0,032 ml, 0, 23 mmol) v CH2CI2 (0,3 ml) pri izbovej teplote po dobu 4,25 hodín. Reakčný roztok sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou na silikagéli použitím 5% metanol/dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
'H NMR (de-DMSO): δ 7,75 (d, J=9Hz, 0,6H), 7,73 (d, J=9Hz, 0,4H), 7,32 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,04 (d, J=17Hz, 0,4H), 5,00 (d, J=17Hz, 0,6H), 4,95 (d, J=10Hz, 0,6H), 4,93 (d, J=10Hz, 0,4H), 4,59 (m,
396
0,4Η), 4,45 (m, 0,6Η), 3,99 (dd, J=10Hz, 2Hz, 0,6H), 3,94 (dd, J=10Hz, 2,5Hz, 0,4H), 3,84 (m, 0,6H), 3,77 (m, 0,4H), 3,07 (dd, 13Hz, 5Hz, 0,6H), 2,95 (m, 1,8H), 2,83(brt, J=8Hz, 0,6H), 2,48 (m, 1H), 1,84 (s, 1,2H), 1,81 (s, 1,8H), 1,68 (m, 1H), 1,41 (s, 5,4H), 1,36 (s, 3,6H), 1,34 (s, 5,4H), 1,26 (s, 3,6H).
MS. (M-H)' = 489, (M+3 5)+ ; (M+H)+ = 490, (M+Na)+ = 513
219C. Hydrochlorid (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l -acetamido-2-fenyltio)etyl-3viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade IK nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-fenyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3R,5R,l ’S)-2-(l-acetamido-3-etyl)pentyl-3-(metoxymetyl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny (výťažok1 14,6 mg, 100%,).
’H NMR (d4-metanol): δ 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 5,75 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 8Hz, 1H), 5,32(br d, J=17Hz, 1H), 5,19 (dd, J=10Hz, 1,4Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,89 (dd, J=10Hz, 3Hz, 1H), 3,19 (dd, J=14Hz, 6Hz, 1H), 3,09 (dd, J=14Hz, 9Hz, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,57 (dt, J=13Hz, 7Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (m, 1H).
MS: (M-H)’ = 333; (M+H)+ = 335, (M+Na)+ = 357
Príklad 220
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-benzyltio)etyl-3viny lpy rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
397
220 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/-butoxykarbony lamino-2-benzy 1 tio)ety 1-3 - viny 1-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 214A nahradením benzylmerkaptanu za etántiol (výťažok- 28 mg, 72%).
’H NMR (de-DMSO): δ 7,2-7,35 (m, 5H), 6,80(br d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,86 - 4,96 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 3H), 2,76-2,94 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,32-1,45 (m, 27H).
MS: (M-H)’ = 561; (M+H)+ = 563, (M+Na)* = 585.
220B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)- l-/-butoxy karbony 1-2-( 1-(N-/butoxykarbony lacetamido)-2-benzyltio)ety 1-3-viny l-pyrolidín-5-karboxylo vej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 214B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-NZ-butoxy-karbonylamino-2-benzyltio)ety 1-3- viny 1-py rol idí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-/butoxykarbony lami no-2-etyltio)-ety 1-3-viny 1-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 3,3 mg, 61%).
398 ’H NMR (de-DMSO): δ 7,2-7,35 (m, 5H), 5,84 (m, IH), 4,86 - 4,96 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 4,32 (d, IH), 4,05 (d, IH), 3,56-3,65 (m, 2H), 2,9 (m, IH),
2,3-2,65 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,76 (d, IH), 1,25-1,55 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 605, (M+Na)+ = 627.
220C. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-benzyltio)etyl3-vinyl-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-N-fbutoxykarbo-nylacetamido-2-benzyltio)etyl-3-vinyl-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,2 mg, 95%).
’H NMR (de-DMSO): δ 8,18 (d, IH), 7,2-7,32 (m, 5H), 5,68 (m, IH), 5,02- 5,2 (m, 2H), 4,3 - 4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (dd, IH), 2,92 (m, IH), 2,62 (dd, IH), 2,32-2,55 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, IH), 1,89 (s, 3H).
MS: (M-H)’ = 347; (M+H)+ = 349, (M+Na)+ = 371.
Príklad 221
399
Dihydrochlorid (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-(4-pyridintio)etyl-3vinyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu príkladu 219A-C nahradením 4-tiopyridínu za tiofenol ako činidlo v príklade 219A.
'H NMR (d4-metanol): δ 8,57 (d, J=7Hz, 2H), 7,97 (d, J=7Hz, 2H), 5,85 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 9Hz, 1H), 5,4O(br d, J=17Hz, 1H), 5,25 (dd, J=17Hz, 10Hz, 1H), 4,67 (dt, J=10 Hz, 4Hz, 1H), 4,47 (dd, J=10Hz, 8Hz, 1H), 4,01 (dd, J=10Hz, 4Hz, 1H), 3,68 (dd, J=14Hz, 5Hz, 1H), 3,45 (dd, J=14Hz, 10Hz,
400 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,54 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (t, J = 7, 3 Hz, 3H).
MS. (M+H)+= 313, (M+Na)+= 335, (M-H)’ = 311.
Príklad 223
Etylester (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol3-yOpyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 222 nahradením trifluóroctovej soli (±)-(2R,3R,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za trifluórctovú soľ (±)-(2R, 3 S, 5R,1’R, 2’ S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cispropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 32 mg, 52%).
'H NMR (d6-DMSO): δ 7,6(br s, 1H), 6,l(br s, 1H), 4,08(q, J=7,12Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,12 Hz, 3H), 0,82 (t, J=7,46 Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 337, (M+35)+ = 373; (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361.
401
Etylester (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’S)-2-(l-acetamido-2-(N-izopropyl-N-metylamino-N-oxid))etyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade
222 nahradením trifluóroctovej soli (±)-(2R,3S,5R,l’S,3’S)-2-(l-acetamido-2(N-izopropyl)-N-metylamino-N-oxid))etyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny za trifluórctovú soľ(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 25 mg, 34%).
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,51-5,43 (m, IH), 5,34-5,27 (m, IH), 4,36-4,30 (m, IH), 4,18(q, J=7, 1Hz, 2H), 3,88 (dd, J=6,8, 8,8Hz, IH), 3,82-3,67 (m,
2H), 3,49 - 3,42 (m, IH), 3,34 (s, 3H), 3,14-2,96 (m, IH), 2,42-2,33 (m, IH), 1,92 (s, 3H), 1,641,52 (m, IH), 1,63 (dd, J=l,7, 6,8Hz, 3H), 1,41-1,24 (m,
IH), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,31 (d, J=6,4Hz, 3H), 1,26 (t, J=7, 1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 356, (M+Na)+ = 378, (M-H)’ = 354, (M+35)+ =390.
Príklad 225
OEt
Etylester (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(czs-propen-l -yl)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
402
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 222 nahradením trifluórctovej soli (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za trifluórctovú soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 838 mg, 94%).
’H NMR (CDC13): δ 5,50 (m, 1H), 5,41 (m, IH), 5,28 (m, 1H), 4,21(q, J=7, 5Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,87 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,66 (dd, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,93 (d, J=7,5 Hz, 3H).
MS. (M+H)+ = 311.
Príklad 226
Etylester (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(czs-2-chlór-vin1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 222 nahradením trifluóroctovej soli (±)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-(czs-2-chlor-vin-1 -y l)-py roli d í n-5-karboxylovej kyseliny za trifluóroctovú soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(cz'jf-propen-l-yl)pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 28 mg, 46%).
’H NMR (CDCh): δ 6,05 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,90 (dd, J1 =9 Hz, J2=6Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 4,19 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,91 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,89 (d, J=7,5Hz, 3H).
403
MS: (M+H)+ =331.
Príklad 227
Zámerne prázdne
Príklad 228
Etylešter (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-acetamido-3-metyl)butyl-3-(2,2-difluórvinyl)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 222 nahradením trifluóroctovej soli (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l-acetamido-3metyl)butyl-3-(2,2-difluor-vinyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za trifluóroctovú soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/s-propen-l-yI)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok- 28 mg, 57%).
’H NMR (CDC13): δ 4,22 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,29 (br, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,29 (t, J=7,5Hz, 3H), 0,93 (d, J=7,5Hz, 3H), 0,90 (d, J=7,5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 333.
404
Príklad 229
Etylester (±)-(2R,3R, 5R, l'S)-2-( 1-acetamido-3-mety l)butyl-3-(pyrazol-3-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 222 nahradením trifluóroctovej soli (±)-(2R,3R,5R,l’S)-2-(l-acetamido-3metyl)buty 1-3-(pyrazol-3-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)butyl-3(c/j-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 48 mg, 75,5%).
*H NMR (CDCb): δ 7,49 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,18 (q, J=7,5Hz, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,91 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,51 (t, J=7,5Hz, 1H), 3,40 (q, J=9Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,26 (t, J=9Hz, 3H), 0,855 (d, 3H), 0,84 (d, 3H).
MS: (M+H)+ = 337.
405
Príklad 230
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)butyl3-(czs-propen-1 -yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
OlBu
Y o
H Boe OH
0 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R)-l-/-butoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2etyl-2- hydroxy)butyl-3-(czs-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo)buty 1-3-(czs-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l ’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-lformyl)metyl-3-(cz's-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,021 g, 51%).
MS: (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (2M+Na)+ =959, (M-H)’ = 467.
230B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3 S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetam i do-2-etyl-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen-1 -y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetam i do-2-hydroxy)buty 1-3-(czs-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0039 g, 100%).
406 ’H NMR (DMSO-de): δ 7, 52 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,68 (t, J=8,8Hz, 1H), 3,16 (kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,41 (dt, J=13,2,8,3Hz, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (dd, J=6,8,l,5Hz, 3H), 1,52 - 1,42 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,3 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311, (2M-H)' = 623.
Príklad 231
Trifluoroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-mety I)penty 1-3-(c/j-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
1 A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hydroxy-2-metyl)pentyl-3-(cu-propen-l-yl)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetami do-2-oxo)pentyl-3-(cz J-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-Z-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-lfor my l)mety 1-3-(c/j-propen-l-yl)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny a metylmagnéziumbromid za etylmagnéziumbromid, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,0285 g, 45%)
MS: (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491.
407
IB. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2metyl)pentyl-3-(c/s- propen-l-yl)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hy droxy-2-mety l)penty 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetam ido-2-hydroxy )butyl-3-(c/s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok: 0,0040 g, 100%).
'H NMR (DMSO-de): δ 9,25 (bs, 1H), 8,75(bs, 1H), 7,54 (d, J=10,3Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,37 (bt, J=8,3Hz, 1H), 4,22 (t, J=9,7Hz, 1H), 3,62 (t, J=8,8Hz, 1H), 3,12 (kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,7, 7,8Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (dd, J=6,8, 2,0Hz, 3H), 1,4-1,25 (m, 4H), 1,17 (s, 3H), 0,81 (t, J=6,5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311, (2M-H)’ = 623.
Príklad 232
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyroIidín-5-karboxylovej kyseliny.
408
232Α.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(c/s-propen-l-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-ŕ-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-oxo)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-lformyl) metyl-3-(czs-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 0,0222 g, 33%).
MS: (M+H)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (M-H)' = 481
232B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(cis- propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(1 -acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 0,0035 g, 100%).
*H NMR (DMSO-dfi): δ 9, l(bs, 1H), 8,75(bs, 1H), 7,53 (d, J=9,8Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,16(kvintet, J=8,5Hz, 1H), 2,41 (dt, J=12,8,7,9Hz, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,53
409 (dd, 8Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,4-1,20 (m, 4H), 0,86 (t, J=7,3Hz, 3H), 0,82 (t, J=6,7 Hz, 3H)
MS: (M+H)+ = 327, (M-H)’ = 325, (M+CF3COOH)‘ = 439, (2M-H)' =
651.
Príklad 233
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R)-2-(l-acetamido-2-propyl-2-hydroxy)pentyl-3-(c/j-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 232 nahradením propylmagnéziumbromidu za etylmagnéziumbromid.
'H NMR (DMSO-de) δ 0,81 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,24-1,49 (m, 8H),
1.54 (dd, 3H), 1,60 (m, IH), 1,81 (s, 3H), 2,41 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,69 (t, IH), 4,28 (t, IH), 4,35 (t, IH), 5,17 (br s, IH), 5,28 (td, IH), 5,45 (dq, IH),
7.54 (d, IH), 8,80 (br s, IH), 9,12(br s, IH).
MS: (M+H)+= 341.
Príklad 234
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-metoxy)butyl3-(c/j-propen-1 -y l)-p y roli d í n-5-karboxylovej kyseliny.
410
OtBu
Y o
234A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2etyl-2-(metyltio)metyloxy)butyl-3-(c/í-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-etyl-2-metoxy)butyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s dimetylsulfoxidom a anhydridom kyseliny octovej podľa spôsobu opísaného Marshallom, J. A. v J. Org. Chem. 1979, vol. 44, str. 2994, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
O
234B. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-etyl-2-metoxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-1-/-butoxykarbony 1-2-( 1-acetamido2-etyl-2-(metyltio)mety loxy)buty l-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny sa nechá reagovať s Raneyovým niklom podľa spôsobu opísaného Marshallom, J. A. v J. Org. Chem. 1979, vol. 44, str. 2994, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
411
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-metoxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-etyl-2-metoxy)butyI-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 235
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-metoxy)penty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 234 nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-etyl-2-hydroxy)penty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R, l’R)-l-/-butoxykarbonyI-2-(l acetamido-2-etyl-2-hydroxy)-buty 1-3-(c/s-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny v príklade 234A.
Príklad 236
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'S)-2-(l -acetamido-2-hydroxymetyl-2hy droxy )penty 1-3-(c/s- propen-1 -y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
412
6 A. t-Buty lester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-(( 1 -etoxy)etyloxy mety l)-2-hydroxy)p entý 1-3-(cz's-propen-1 -y l)-pyrol idín-5 karboxylovej kyseliny.
t-Buty lester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-oxo)-pentyl-3(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) sa nechá reagovať s (etoxyetyloxymetyl)tributylstannanom (260 mg, 0,66 mmol) podľa spôsobu opísaného Stillom, W. C. (J. Am. Chem. Soc., 100,1481(1978)), čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 26,8 mg, 43,8%).
‘H NMR (CDCb): δ 0,89 (t, 3H), 1,19 (m, 3H), 1,29 (dd, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,52-1,73 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 3,24-3,74 (m, 5H), 3,91 - 4,22 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,97 - 6,41 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 557.
236B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(1-acetamido-2-hydroxymetyl-2-hydroxy)pentyl-3-(cžs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Buty lester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyI-2-(l-acetamido2-(l-etoxy-2-etoxy mety l)-2-hydroxy)penty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py roli d í n-5 karboxylovej kyseliny (13,5 mg, 0,024 mmol) sa rozpustí v TF (1 ml) a nechá reagovať s 0,5 N HCI (1 ml) pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny. Rozpúšťadlá
413 sa odstránia a výsledná biela tuhá látka sa nechá reagovať s trifluóroctovou kyselinou(0,8 ml) v dichlórmetáne (0,2 ml) pri izbovej teplote po dobu 6 hodín, reakcia sa koncentruje vo vákuu cez noc, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 10,7 mg) ako belavá tuhá látka.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, 3H), 1,24-1,38 (m, 4H), 1,52 (dd, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,51 (qAB, 2H), 3,77 (t, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,27 (t, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 329.
Príklad 237
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-alyloxy-2-vinyl)etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
237A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,llR,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-alyloxy-2-vinyl)etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hy droxy-2-vi nyl)ety 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením alyljodidu za metyljodid (výťažok: 28 mg, 80%).
MS: (M+H)+ = 479, (M-H)’ = 477.
414
237Β. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-alyloxy-2vi nyl)ety1-3-(czs- propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-alyloxy-2-vinyl)etyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny,(výťažok: 4 mg, 100%).
‘H NMR (DMSO-d6): δ 7,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,26 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,64 (dd, J=6,9,l,5 Hz, 3H)
MS: (M+H)+= 323, (M-H)' = 321.
Príklad 238
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-l-(2,5-dihydrofurán2-y l))mety 1-3-(czs-propen-1-y l)-pyro lidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
238A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-l-(2,5-dihydrofurán2-y l))mety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
415 t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-alyl-oxy-2-vinyl)etyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (21 mg, 0,044 mmol) pripravený podľa postupu z príklad 237A sa nechá reagovať s dichloridom bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruteničitým [Grubbov katalyzátor] (7,5 mg, 0,009 mmol) v metylénchloride (5 ml) pri teplote 25 °C po dobu 2 hodín pod atomosférou dusíka, reakcia sa koncentruje vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím 75% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 18 mg, 90%).
MS: (M+H)+ = 451, (M-H)’ = 449.
8B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-l-(2,5-dihydrofuran-2-yl))metyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-1-(2,5-dihydrofuran-2-yl))metyl-3-(cz's-propen- 1-y l)-py rolidí n-5karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-fbutoxy karbony 1-2-( l-acetamido-2-hydroxy)-buty 1-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 7 mg, 100%).
'H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (d, J=8,8 Hz, IH), 6,10 (m, IH), 5,87 (m, IH), 5,50 (m, IH), 5,27 (m, IH), 4,68 (m, 2H), 4,58 (m, IH), 4,33 (m, IH), 4,06 (m, IH), 3,68 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,40 (m, IH), 1,85 (s, 3H), 1,68 (m, IH), 1,60 (dd, J=6,8,1,5 Hz, 3H)
MS: (M+H)+= 295, (M-H)'= 293.
416
Príklad 239
T r ifluor octová soľ (±)-(2R,3 S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-alyloxy-2alyl)etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny
239A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-alyloxy-2-alyl)etyl-3-(c/'s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
t-Butylester (2R,3S,5R, l’R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy-2alyl)etyl-3-(c/'s-propen- l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením alyljodidu za metyljodid (výťažok: 19 mg, 36%).
MS: (M+H)+ = 493, (M-H)' = 491.
239B Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-alyloxy-2al y l)ety 1 -3-(cis- propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-alyloxy-2-alyl)propy 1-3-(c/s-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2(l-acetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(c/s-propen- 1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,7 mg, 100%).
417 *H NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (dd, J= 8,8 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,29 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,10 (dd, J= 12,2, 5,4 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,63 (dd, J= 6,8, 1,5 Hz, 3H).
MS: M + H)+ = 337, (M-H)' = 335, (M+Na)+ = 359.
Príklad 240
Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-l-(3,6-dihydro-2-/7pyran-2-yl))metyl-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
240A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-(l-acetamido-l-(3,6-dihydro-2-//pyran-2-yl))mety 1-3 (cz's-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny t-Butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-al y l-oxy-2-alyl)ety 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny (11,5 mg, 0,023 mmol) pripravený podľa postupu z príkladu 239A sa nechá reagovať s dichloridom bis(tricyklohexylfosfín)benzylidínruteničitým [Grubbov katalyzátor](3, 8 mg, 0,005 mmol) v metylénchloride (3 ml) pri teplote 25 °C po dobu 3 hodín pod atmosférou dusíka, reakcia sa koncentruje vo vákuu a výsledný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím 75% etylacetát/hexánov, čím sa získa požadovaná zlúčenina (výťažok: 5,7 mg, 53%).
MS: (M+H)+ = 465, (M+Na)+ = 487, (M-H)’ = 463
418
240Β. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-l-(3,6-dihydro-2-//-pyran-2-yl)metyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-1-(3,6-dihy dro-2-H-pyran-2-y l))propyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-Zbutoxykarbony 1-2-( l-acetamido-2-hy droxy)butyl-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 5,9 mg, 100%).
’H NMR (DMSO-de): δ 8,04 (d, J= 8,8 Hz, IH), 5,77 (m, 2H), 5,50 (m, IH), 5,25 (m, IH), 4,21 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,04 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,40 (m, IH), 3,23 (m, IH), 2,41 (m, IH), 2,09 (m, IH), 1,88 (s, 3H), 1,83 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,63 (d, J= 6,8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)’ = 307.
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podľa vyššie uvedených spôsobov v príkladoch 1 - 240.
Príklad 241
419
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-l-(3,6-dihydro-2-Hpyran-2-yl))-propy 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyro lidí n-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de). δ 7,90 (d, 9,1 Hz, 1H), 5,79 (m, 2H), 5,48 (m, 1H),
5,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)‘ = 307.
Príklad 242
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'RS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl3-(cz'j-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO): δ 7,7 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,19 (dt, J= 1,8, 11,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J= 6,7, 10,3 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (dd, 1,8, 10,3 Hz, 1H), 3,54(q, J= 6,1 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,35 (dt, J= 12,8, 6,8 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,59 (dd, J= 0,7, 7,3 Hz, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 2H), 0,90 (t, J= 6,7 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299.
Príklad 243
420
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'RS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-etoxykarbony 1 )propyl-3-(cz j-propen-1-y l)-pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO): δ 7,75 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,55 4,25 (m, 3H), 4,15-4,0 (m, 3H), 3,9-3,6 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,45-2,3(m 2H), 1,9 (s, 3H), 1,8-1,5 (m, 5H), 1,2 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 343.
Príklad 244
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metyoxy-2viny l)etyl-3-(cz j-propen-1 -y l)-py rol idín-5-karboxyl o vej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 7,91 (d, J=8,O5Hz, 1H), 5,50 (m, 2H), 5,30 (m,
3H), 4,27 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,23 (m, 1H),
3,15 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,64 (dd, J=l,83,
7,32Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
421
Príklad 245
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-etoxy-2vinyl)etyl-3-(c/s-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
*H NMR (DMSO-de): δ 7,90 (d, J=7,85 Hz, 1H), 5,57 (m, 2H), 5,48 (m, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H),
3,23 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,64 (dd, J=l,47, 6,73 Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,83 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Príklad 246
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2(propeny-2-yl))etyl-3-(cis- propen-1-y l)-py rol idi n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 7,69 (d, J=9,75Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,28 (m,
1H), 5,03 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H),
3,97 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,73 (s,
3H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)' = 295.
422
Príklad 247
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(propen-2-yl)-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,65 (d, J=9,80 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,99 (s, IH), 4,88 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,55 (m, IH), 3,22 (m, IH), 2,44 (m, IH), 1,78 (s, 3H), 1,75 (m, IH), 1,65 (s, 3H), 1,58 (dd, J=l,23, 6,70 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
Príklad 248
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-metyoxy-2-(propen-2-yl))ety 1-3-(cis- propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-dô): δ 7,77 (d, J=9,8 Hz, IH), 5,49 (m, IH), 5,25 (m,
IH), 5,07 (m, IH), 4,94 (m, IH), 4,32 (m, IH), 4,25 (m, IH), 3,75 (m, 1), 3,48 (m, IH), 3,25 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 1,77 (s, 3H), 1,68 (m, IH),
1,64 (dd, J=l,22, 6,71 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H).
MS- (M+H)+ =311, (M-H)' =309.
423
Príklad 249
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-etyl)buty 1-3-(czspropen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 7,62 (d, J=9, 21 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (dd, J=l,83, 6,72 Hz, 3H), 1,24 (m, 5H), 0,84 (t, J=7, 61 Hz, 3H), 0,77 (t, J=7, 61 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
Príklad 250
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-2-etyl)butyl-3-(cz's-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 7,76 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,29 (m,
1H), 4,23 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,38 (m, 1H),
1,87 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,20 (m, 4H), 0,83 (t,
J=7,3 Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
424
Príklad 251
Etylester (-)-(2R,3 S,5R, l'S)-2-(l-acetamido-2-etyl)butyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny a etylester (+)-(2S,3S,5S,l’R)-2-(lacetamido-2-etyl)butyl-3-(c/s-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Etylester (+)-(2R,3S,5R,l’S)-2-(l-acetamido-2-etyl)butyl-3-(c/s-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (100 mg) sa chromatografuje jedným nastreknutím na stĺpec kolóny (5 x 30 m) HPLC. Stĺpec je naplnený chirálnou stacionárnou fázou Chiralpak AD zakúpenou od ChiralTechnologies. Mobilná fáza sa skladá z 1 : 9 etanokhexánov a preteká rýchlosťou 117 ml/min. Boli zistené dva piky v (24 - 36) minútach (-)-(2R,3S,5R,l’S) (výťažok: 45 mg) a v (66 - 96) minúte (+)-(2S,3S,5S,l’R) (výťažok: 45 mg).
(-)-(2R,3S,5R, 1’S) [a]D = -26° (c = 0,78, dichlórmetánu).
Príklad 252
Amónna soľ (-)-(2R,3S,5R, 1 ’S)-2-(l-acetamido-2-etyl)butyl-3-(czs-propen-ly l)-py rolidí η-5-karboxylátu.
Etylester (-)-(2R,3S,5R, l’S)-2-(l -acetamido-2-etyl)butyl-3-(c/s-propen1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (4,9 mg, 0,0157 mmol) pripravený podľa postupu z príkladu 251 sa nechá reagovať s hydroxidom lítnym (0,75 mg, 0,0314 mmol) v zmesi metanolu (0,75 ml) a vody (0,25 ml) pri teplote 0 °C po dobu 7 hodín. Potom sa pridá 0,1 N vodná chlorovodíková kyselina (1 ml),
425 reakcia sa koncentruje vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistí iónovo výmennou chromatografiou na Dowexe 50WX8-400 od firmy Aldrich so silne kyslým iónexom. Zvyšok sa umiestni na stĺpec a premyje vodou (5 ml), potom sa eluuje použitím 0,5 N vodného hydroxidu amónneho, čím sa získa požadovaná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (výťažok: 3,9 mg, 83%). [oí]d = -40° , c = 0,08 (voda).
’H NMR (DMSO-de): Ô 7,71 (d, J= 9,2 Hz, IH), 5,38 (m, IH), 5,29 (m, IH), 3,92 (m, IH), 3,65 (t, J= 8,5 Hz, IH), 3,43 (m, IH), 3,33 (m, IH), 2,98 (m, IH), 2,23 (m, IH), 1,76 (s, 3H), 1,54 (dd, J= 6,7, 1,8 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23 (m, IH), 0,84 (t, J= 7, 3 Hz, 3H).
MS: (M+H) = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)' = 283.
[oc]d = -40° , (c = 0,08, voda).
Príklad 253
O
TFA
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'S)-2-(l-acetamido-2,3-dimetoxy)propy 1-3-(c/s-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (MeOD-d3): δ 7,8 (d, J=9,3Hz, IH), 5,49-5,43 (m, IH), 5,25 (dd, J=l,95, 9,3Hz, IH), 4,38-4,31 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, IH), 3,46 (dd, J=4,9, 10,3 Hz, IH), 3,42 (s, 3H), 3,35-3,32 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, IH), 2,46-2,40 (m, IH), 1,80 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, IH), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H).
MS. (M+H)+ = 315, (M+Na)+ = 337, (M-H)' = 313, (M+Cl)’ = 349, (2MH)· = 627.
426
Príklad 254
TFA
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-2-(l-acetamido-2,3-dimetoxy)propy 1-3-(cz'j-propen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-da): δ 8,04 (d, J=8,5Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,27 5,22 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,53 (dd, J=2,4, 10,1 Hz, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,422,36 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,62 (d, J=7,3 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =315, (M+Na)+ = 337, (M-H)’ = 313, (M+Cl)' = 349, (2MH)' = 627
Príklad 255
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ,R,2'R)-2-(l-acetamido-2-hydroxyetyl-2-hydroxy)pentyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
‘H NMR (DMSO-de): δ 7,60 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,38 (m, 3H), 0,83 (m, 3H)
427
MS: (M+H)+ = 343, (M-H)' = 341.
Príklad 256
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-(3-pentyloxy))etyl-3(cz's-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (MeOD-d3): δ 5,69-5,59 (m, 1H), 5,33-5,25 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,34 (dd, J=7,8, 10,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=4,8, 10,2 Hz, 1H), 3,58-3,47 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,70 (dd, J=1,7, 6,8 Hz, 3H), 1,60-1,50 (m, 4H), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 6H).
(M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349
Príklad 257
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(l-acetamido-2-(3-pentyloxy))etyl-3(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
428 'H NMR(MeOD-d3) δ 5,73-5,66 (m, 1Η), 5,32-5,25 (m, 1H), 4,36 (dd, J=7,8, 10,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (dd, J=6,l, 10,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,70 (dd, J=2,0, 7,1 Hz, 3H), 1,59-1,47 (m, 4H), 0,94-0,88 (m, 6H).
(M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349.
Príklad 258
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,2'S)-2-(l-acetamido-2-etoxy-3-vinyl)propyl3-(czs-propen-1 -y l)-py rolid í n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (DMSO-de): δ 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,63 (dd, J=6,7, 1,2 Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,7 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 325, (M-H)' = 323.
Príklad 259
TFA
429
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 *R)-2-( l-acetamido-2-alyloxy)ety 1-3-(cz'spropen-1-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de) δ 9,16 (m, 2H), 8,13 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,15-5,32 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,62 (d, J=6,2,3H).
MS:(M+1) = 297, (M+23) = 319, (2M+23) = 615.
Príklad 260
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2'RS)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-2-(2etoxykarbonyl))pentyl- 3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
'H NMR (DMSO-de): δ 7,57 (d, J=10Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 3H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,80 (t, J=7,5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 385, (M-H)' = 383.
Príklad 261
430
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, ľ S, 3'R)-2-( l-acetamido-3,4-dihy droxy)butyl3-(c/'s-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR(CD3OD): δ 5,58-5,70 (m, 1H), 5, 24-5,38 (m, 1H), 4,34-4,50 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 3,42-3,48 (d, 2H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77 - 1,95 (m, 1H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,50-1,63 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 301.
Príklad 262
O
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ S, 3’S)-2-( l-acetamido-3,4-dihy droxy)buty 1 -3-(ci s-propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
’H NMR (CD3OD): δ 5,58-5,72 (m, 1H), 5,25-5,37 (m, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 3,63-3,77 (m, 2H), 3,44-3,49 (d, 2H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,761,95 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 301.
Príklad 263
Trifluóroctová soľ (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)etyl-3-(c/spropen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny.
,0‘Bu
H3CO
431
263 A. t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-f-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2metoxy)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 84A nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)etyl-3-(czj-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)butyI-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 4,2 mg, 20%).
MS’ (M+H)+ = 427, (M+Na)+ = 449, (M-H)’ = 425.
263B. Trifluoroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-acetamido-2-metoxy)etyl-3(cz'j-propen-l-yl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením t-butylesteru (±)-(2R,3S,5R,l’R)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-metoxy)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny za t-butylester (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(lacetamido-2-hydroxy)buty 1-3-(cz j-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny (výťažok- 0,0031 g, 100%).
*H NMR (DMSO-de): δ 8,12 (d, J=7,9Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,33 (m 1H), 3,56 (dd, J=9,7, 8,0 Hz, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,39 (dt, J=12,8, 7,3 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,61 (dd, J=6,7, 1,8 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Naf = 293.
432
Príklad 264
Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-dimety l)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny.
264A.t-Butylester (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido2-hy droxy-3-di mety l)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny.
Požadované zlúčeniny sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 B nahradením t-butyllítia za etylmagnéziumbromid, čím sa získa t-butylester (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2-hydroxy-3-dimetyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok: 2,5 mg, 11 %).
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+ = 469; (M-H)’ = 467.
.OH
264B. Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy-4vinyl)buty 1-3-(cz's- propen- 1-yl)-pyrolidíη-5-karboxylovej kyseliny.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobu opísaného v príklade 41 C nahradením (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l -acetamido-2hydroxy-3-di mety l)buty 1-3-(cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny za t-butyl-ester (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-l-/-butoxykarbonyl-2-(l-acetamido-2hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok’ 2,3 mg, 100%).
433 ’H NMR (d20): δ 5,40 (m, IH), 5,10 (t, J=5,5 Hz, IH), 4,13 (t, J=9,2 Hz, IH), 3,46 (m, IH), 3,22 (d, J=7,3 Hz, IH), 3,00 (m, IH), 2,41 (m, IH), 1,70 (s, 3H), 1,45 (m, IH), 1,39 (d, J=4,9 Hz, 3H), 1,07 (t, J=5,5 Hz, IH), 0,70 (s, 9H).
MS: (M+H)* =313.
Použitím vyššie opísaných spôsobov a všeobecných znalostí známych odbornej verejnosti môžu byť pripravené zlúčeniny vynálezu, ktoré sú znázornené tak, že sa vezme jedno jadro z tabuľky 1 (kde Ac znamená acetyl), jeden substituent Y z tabuľky 2, jeden substituent R z tabuľky 3 a jeden substituent R3 z tabuľky 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f alebo 4g.
434
Tabuňca 1
Λ
AcHN. jf3- 0R ľľ? N Π R3H H Q
AcHN^X >^OR
Krt N ΪΙ R3H h O
CH3SO2HN.
OR CH3SO2HN^J
Ie dl N II
R3H h o
CF3C .^OR CF3C ju?n r Krt ΰ n
FrHH o R3HH o e
OR
Tabuľka 2
H )=\ h3c — 1 HaC H 2 H Cl^ 3 HN^ N=< V 4
q_ £} H% h3c ***» 7 h3c p M
5 6 8
H S^N \=z \ S R «ΛΛΓ
9 10 11 12
435
ηκΛν ν=ζ % <^N hnA
13 14
h3c K F h3c Λ
17 18
h3c f K H3C '~v* HCN
21 22
F3C p FS FgC -
25 26
<^NH N=< Et^”~
29 30
F3C Cl k- 33 fK F3C 34
hmHi H **-* cS~
37 38
»»V«A Al
41 42
Al Q| VWMW
15 16
H >=\ F3c — 19 f3c H 20
N^O \=Z % £P
AAMw 23 «a^a. 24
f3c Cl^ N^S NF< t
27 28**
K H J=\ Et -***·
31 32
Ή. H3q P ,nA HgC -L.
35 36
HO % % H
39 40
O A N-N
43 44
436
«Ο Ô \ ,Ν. V Νν Λ Ν-Ν
45 48 47 48
N Μ. ,γτ , .Ν.
Μ ΗΝ Ν \=Ζ * ΗΝ *Ν Ν=/ V ΗΝ Ν Μ s
49 50 51 •AAA 52
Ο ΗΝ—« Η Λ Ο Ω
Ν-Ν **** «ΑΑΑΑ
53 54 55 56
0 % Ο % <5_ ο.
57™ 58 69 60
.Ν. ΧΝ. <υ % ,Ν. Q Μ Α νΛ
61 53 ^WWW· 64
Η~ >\ F =(_ F 7=( ρ
65 66 67 68
V Η *“*- W Ρ ch3 h3c - 71 HaC^CHs
69 70 72
HaQPH HgC 73 =<_ αχ X
74 75 76
cS Q| ~vw 77 /=<CI Cl -«~- 78 ^CFg
79
W f3c Λ81 FJ=\ rjU 82 °\ h3cJu. 83
/=<CI H3c — 85 ,ch3 Ul 86 FsGJ*| F3C ***** 87
CI\=<<CH3 H3C Cl \ WWW* H3C CH3 Ul WW*^
89 90 91
S 93 94 .ch3 Γ *aam 95
α\/α H3CiL· 97 PHa F /==\ I >ΑΑΜ«Λ 98 F HgC^ 99
h3c F F^Cn, X
101 102 103
h3c 105 f3c 106 H3C CF3 u rľ' h3c — 107
F,C CF, C'\/CH3 C.^
H3c α /\ H3C
Cl CH3 H3CJi~.
H3C Cl
Cl >=<
H3C *100 h3c
104
H3C CH3
X
F3C
108
438 HA_/CF3 f3c ch3 cf3 f3c ch3 'x u/H FC'
109 110 111 112
CH3 H3C CFs F3C CF3
F3C WWWWW» F3C —**—' HgC -WA.
113 114 115
Cl
115
Cl
117
118
119
120
.Cl Cl CF3 /x aM
f3c rX
133
134
135
135
439
144
X t- «ΑΜΜΖ F^F cf3 /X S· f3c f3cz
141 142 143
F FaC^ F3C cf3 fcL h3c f 7 Q| *v<aaí h3c / F
« 145 1« x>i 147 r
CR H3C ***** 149 hK h3c ***** 150 C, ««MM. 151 Cl ch3
h3c cf3 cr 153 Η3£^==<,α f3c ***** 154 vr H3C -ú— 155 ;x h3l> ****
F3C CH3 /\ Cl ****** C’vPfe F3C ****** H3CCF3 /\ H^_/ FjtfS-
148
152
156
157
158
159
160
169
170
171
440
η2ν. ΝΗ η2ν-< ΝΗ 1
173 174
Tabulka 3
-Η 1 Η CH3 2 Ι^\ 3
4 CHj 5 ϊ-γ^επ. 6
ΡΗ3 ch3 7 ί-Γ ΟΗ, , ,
h3c 10 CH3 j, ι-Γ5 '-CH, α
'-CHa 13 Η Ρ«3 \-Νχ CH3 J4 Η Ζ-CH» '—Ν ^CH3
441
442
α 25 ^2/^*ΟθΗ3 26 ^***» οάοα* 27 j^jAoCHa 28
20 u f* CH3'*rA' 30 LX 31 \r ^C^OCHa h3c ch3 32
OH y hzČ?h 33 OH y CSiCHa HjC CH3 34 HaC>^A ηΛΧ* 35 HsCX^ooh, H3C CH3 36
HaC-^OH 37 H3oJL ^^•OH 38 íW/X-Ch 3B ’*vc ^^*OH 40
CC \Ä Ά>η U HjC CHj
41 42 43 44
«ΑΑΑ* H3C'^>OCH3 45 ^Aoch, 46 y HjCs. HsC^^^oCHa Ck0CHs 47 48
CC ^^•OCHa \x ^^OCH: ^^^OCHa 1 \x /\*OCH3 H3C CHj
48 50 51 I 52
443
Tabulka 4b
MWWW ****** ***w ·*»»»
A)H f^OCHa (Aľ^CHj Γ °^1
OH OH OH OH CH3
3 4 *w* ***** ***** ***** f^'OH f OCH j f 'O^CHj Γ
OH OH OH OH CHj
6 7 8
HO^'X'^OH HO'^X^OCHj ΗΟ'^'γ^Χ'Υ
OH OH OH CH3 g 10 11 12
HO'xAoH KOX'X^OCH3 *^X^° CHs HO<X^*OX^>|
ÓH ÓH °” ÓH CH3
14 15 16
HO'X'^'OH HO^X^OCHj HClX^O CHS HO'X^XY
ÓH ÓH O» ÓH CHa
18 19 20
YX^'ochs ho^/o^ch, ho'X1
OH OH ho^< V) “ OH CHS
24 rjn Η0Υ°Ί
27 28
444 óh ϋ
Ho-V-oq,
OH
OH
fAjCH, fAcH, och3 och,
32
CHsO^Y/^'OCH, CHaO'^y^OCH, OCH, OCH,
36 ^Y^O^CHs Η$?/^θΧΧ1
OH CH,
OH i CH#»»—
OH C
OH CH, 44 Η’εγΑ>
OH OH CH,
OH Λυ
OH CH,
49 50 51 52
‘Moh ÓH 53 H,C>ZXOCH3 OH 54 1 OH 55 ÓH CH, 56
H,C ν^»οΗ ÔH 57 HsC-yx^ochj ÔK 58 ^C'^A^CH, OH 59 »>^\Ar^ ÓH CH, 60
445
^-ΟΗ 3 OH JJ3£^'och3 Η3°οη HaCs^Y- 'n-^ru HaC-T 0 CH’ OH OH CHS
61 62 63 64
°Π η/οη 'OCH j H3C OH HaďxT *°^CH3 «/ °n CH>~_ OH CH3
65 66 67 68
H3C—y4w ÍhCH= h3c-^y^oh Η,Ο'^νΧ’^^1’ ÍhCH3 H3C-^YA“OCH9 ™ CHs
69 70 71 72
HaC’-^v<“OH H3C—«v4*0H H3C-'''vVOCH9 tfeC—-M°CHa OH^™·
OH™3 • *—CH, OH ÓH <«»
73 74 75 76
h3c^J-oh CH, OH HjC^xUoH H,C^J-OCH3 HsC^> H3C.J-OCH3
77 78 79 80
hZ AhCH· CHs~!~ CHjrT~ kJ-OCHs HjíC—<f qH OH 3 HjC -~~· HíCÓy'V00*1’
81 82 83 84
l'abulka 4c
Η,οΛ^ OH t* r k---t-CH3 OH H3<\ ~ kJ^-CH3 CH3
446
uu CHj UA-ch3 ch3 i^J^-CH3 ch3 «MS* V^'CHa CH3
5 6 7 8
CH3 y UU ^^'CHa HaCX55^'CH3 CH3-p T 'CHa ΗιΟ^^Ύ^'ΟΗ;
ch3 CH3
9 10 n 12
^'CHj HjC^ CH3y HjC-^^'ch, CHs-p HjCTV^CH:, CHj
13 14 15 16
CHj U θ^ΌΗ3 U“1
17 18 19 20
utx Uf 'CH3 iľu U^'CHj
HjC CH3 CH, CH, HjC CHj
21 22 23 24
h3c^JXH3 OH UJ Uf 'ch3 OH HjC. _ γ·'0Η3 OH \r Uf 'CHa OH
25 26 27 28
ΐ*Χ 'CH3 1 UJ HjC. 'CH3 V 'CHa
OH 29 ÓH 30 OH 31 ÓH 32
447
448
H3C>yJscH3 OH 61 ^H, OH 62 H,C ^Y'Shj oh 63 OH 64
oh 65 CH.J S^ScHí oh 66 HSC. M^CHj ÓH 67 \ľ Y^*ch3 ÓH 68
ΟΛ, 6» OH γ 'Y'^CHj óh 70 OH γ Sr CH’ OH 71 h3c ch3 72
H3C^'-^CH3 73 H3C<xX^CH3 74 CHa γ ‘^A./CHs 75 HaC. ™ kA^CHj 76
II ***** 77 Ύ r O.^CHj 78 79 ^pl.^CHa CHa 80
CHj -p 1^>.^ch3 WWW ‘ ^CHa CHj -p 1^.^ch3 /\|_l CH3
81 82 CH3 83 84
WWW »^ch3 Hjcr 85 Pr 86 CH, γ HaC^Y'^3 CHa 87 kÁ^CHa h3c ch3 88
449 ιΜΜι
ch3
HgC CH3 CH3 CHa H3C CH3
93 94 95 96
H3C^4a^CH3 ch3 t* H3G>_ ΛΑΑ. XJ-^CHa > r kA^CH3
OK OH OH OH
97 98 99 100
CH, f X>^ch3 CH, p <A^CH3 h3c. _ kA/®* \Λ«
ÓH ÓH ÓH ÓH
101 102 103 104
OX- OH Τ' <A^ch3 OH Τ' kA^CH3 OH Τ' kA^CH3
Óh OH H3CCH3
105 106 107 108
«RTV* H3cACH3 lhT HSC. _ kJvz-CHs
109 110 111 112
uu ιΑΛΛ vkcy ^JvxChb CHj
113 114 115 116
450
451
h3c ch3 ch3
163 164
C'LJ· 147 HSC. W’ 148
*aJHi 150A T* ch3 ch3 150B
?H»TT ch8 'ykj ch3 153 Γ j CHa 154
CHj -p CH3 Hrffyv ch3 157 \r+ H3C CH3 158
T* ch3 ď 161 162
ΰχΡ CHj 165 HaČ CH3 166
452
453
454
251
455
CU 255 \XJ 256 ^XJ 257 vU ch3 258
w 259 260 ςχι CH3 261 ***** HaC-^V^ ch3 262
XU H3C7 263 264 CHj 265 Hac ch3 266
'**'** II ch3 267 «X-J 268 X 269 X 270
^Xj ^XJ w |
HaC CHa 271 CH, 272 ch3 273 HgC CHa 274
HaC^JxJI OH 275 ςχιι OH 276 H’C\XJ OH 277 \XJ OH 278
W ÓH w ÓH HXu ÓH *VJ ÓH
279 280 281
282
456
CH3
291
Tabulka 4d ό
Ó5
457
458
h3c ch3
OH
CHs CHa HaC CH3
23 24
459
HaC^^OH OH CH3 T* ψ.?>Η OH HSC. OH OH
25 26 27 28
ch3 t~ k^A^OH CHg p h3c kX°H \X,«
ÓH ÓH ÓH ÓH
29 30 31 32
αχ» OH Τ' k/^OH OH Τ’ k>^OH OH T* AA^OH
Óh OH H3CCH3
33 34 35 36
H3C-^0H H3C'Js^OH CH3-~ kA^OH HsCv, ~ k>>^OH
37 38 39 40
LX.OH Ve» WWW
CH3
41 42 43 44
CH3y ktA^/OH h3c^^'oh CH3-r~ kt^k^OH HsC^^Y^014
ch3 CH3
45 46 47 48
WWVW <*yk^OH h3ct 49 CH3 -p HscAX^oh 50 CH3-p hAV ch3 51 WM4A. h3c ch3 52
H3C CH3
460
461
Tabulka 4f
H’C OH 1 HsC^A-CHs OH 2 CHsp <A-CH3 OH 3 HaC's ~~ kA-CHa ch3 4
II **** Ut-CHa CHS 5 <mw kA-CHa CHj 6 <^-ch3 CHa 7 JOvCH, H3C CHa 8
CH3-p M 'OH c^1 9 mAA» 10 CHa-p W? CHa 11 «ΑΛΑ» Η>εΎ^Η’ 12
•AAR» *w h3ct 13 CH,T 14 CHS -p HaC-^V^CH’ CHg 15 <Α-Ο13 HacS^ 16
HaC^A-CHa T ch3 CHa 17 HaC\A-CH3 18 <-ArCH3 ŕ J CHa 19 0A-CH3 < J CH3 20
CHa-T S\ chJ3 H3C CHs 21 CHa Τ’ S^se· CHa 22 CHa-Τ' <A-ch3 ; CHa CHa 23 H3C CHa 24
462
463
CH’k < wW* σΓ aAAAp
53 54 55 56
CHg V CH, u n CW CH3 TyCH3 t^-CH3 cu <=«3 ry*, T^-CHj IL A--C· SC^CHa H3C CH3 60
njL· 57 Urlg 58 wilg 59
p ch3 HaC^Jr- ‘ I V-CH3 OH cčXCH> i ch3 OH OH \I>H> yV-CH3 nu
61 szi i 62 63 un 64
OH 65 : ^-chs ZXĽJ ” Wľ' : '-chs nu \X./CH· T^-ch3 OH 68
UM 66 un 67
Ou>* ^-CHj ; ^ch, OH OH T OH OH T*yCHa «Χ>
69 70 71 72
Hsď'^ý HsCsx^ iMM.
73 74 75 76
<AAA* '•'Ô 77 78 79 80
464
465
109 110
117
Tabulka 4g
2
H
CH3 ,CH3 CH3 -p 0¾
OH
OH
S
466
1 y-CH, hAh OH f~CH3 OH U/-6 OH
9 10 11 12
T.r h’cAoh OH ^7= OH U?= OH
13 14 15 16
h3°Aíí «ΑΑΛ Η3°'^ζ-ΟΗ3 CH3 y* X\-ch3 li Γ V«A-ch3
OCHj OCH3 OCHa och3
17 18 19 20
p CHa λΑαι HaC^-y 3 ^CH, UpH>
och3 och3 OCH3 OCHa
21 22 23 24
OCH3 h3c^-/~ * OCHj ’JHrjppCHa OCHa Uľ/0Ha OCH3
25 28 27 26
H3c-V‘ 3 OCH, OCH, cCp“ OCHg up“ OCHa
29 30 31 32
H3cA'0H ’ CHa 33 >ΛΛΛ· Η3°>^-ΟΗ ch3 34 CH3 y \Χ-0Η CH, 35 íl r CH3 36
467
ιΑΑΑ. Η,σ-^ WWW H3C-s^J^-QH ch3~~ *xJrOH
ch3 CHj CHS CHj
41 42 43 44
HacAr°\ H3C<^-qh^ CHjp-
45 46 47 48
H3cA‘°CH3 tWV Η3°ν^-ΟΟΗ3 Oc-OCHj II *λλλ* 0CH3
CHj ch3 ch3 CHj
4Θ 50 51 52
WWW h3Cx^Í-OCH3 '~CH3 CHj p· k^Jc-OCHa '-ch3 ll r Oc-OCHj CHj
53 54 55 56
HaC^'Q^a HaCx^-OCH3 CHj p<^\-och3 L^OCH,
CH3 CHj CHj ch3
57 58 55 60
H]CýoCK, h3cx^-OCH3 CH3 pk^J:-OCH3 II **** kJ^OCHj
61 82 63 64
x^A'CHa | OH X^-CHa s\ OH O-CH, s\ OH _ <Jc-CH3 OH
65 66 67 68
468
1 OH 69 AA x| oh 70 CHjJ- CH3 /foH 71 \p OH 72
xi.r* 1 OH 73 A°« 74 iH3T/~CH3 /\ OH 75 Γ 7”CKj ^OH 76
77 WWW· JA X[ OH 78 79 \X^ OH 80
J OCH, 81 wwww >*a-ch3 A och3 82 ľ3 r SxVCH3 /\ och3 83 -V» kÁ-CHa OCHg 84
| OCH3 85 s\ och3 86 CH3y CHa Z\ OCH3 87 Va och3 88
y och3 89 p ^ch3 4oCH3 80 C»3 y í-CH3 /\och3 91 TrCHs OCH, 92
_____- sA~^ [ och3 93 ΛΑΛ» X| OCHj 84 W“ A 0CH3 95 Όχ- och3 96
^Á-OH I ch, 97 \Λ-°Η Xj CH, 88 CHaT- sA‘0H Xf CHa 99 \X« ch3 100
469
470
471
472
MaC^J^-OCHa OCH3 185 CH3 p XX0CH3 '-OCH3 188 II ***** XXoCh3 '“OCH3 187 ^^1 «ΛΛΛ. XXOCH3 ^OCH3 188
ΛΛΑ» X-Χοή | ''-OH 'Χ^-ί-ΟΗ /\^-0H 1 XXoH A '_0H ^X^XoH ''—OH
189 190 191 192
\J7OCH3 | '“OH \X-OCH3 Z\^-OH I XX och3 /V-OH _ XX0CH3 OH
193 194 195 198
ιΑΑΑ» HaCvJ-oCHa ŽhA0™3 \J-OCHa /\ ^OCHa XX0CH3 /\ '^-och3 _ XX0CH3 OCH3
W« 13 197 198 199 200
X Jr-OCHa ďr J-OCH,
</ 201 ky 202 w 203 ks/ 204
MSAf «ΜΑΛ·
Ó Ó Ó· d”H-
205 208 207 208
MA· iA(V*
Ô 209 Ó 210 ζ-ýoCHa 211 ^-JyOCH3 212
473
213
tMM*
222 </—^OCH,
214
-γ**·
A-ch, >γ\
O k/°CHa
223 224
Schopnosť zlúčenín vynálezu inhibovať neuraminidázu in vitro stanovená podľa nižšie opísaného spôsobu.
Stanovenie inhibície neuraminidázv
Chrípkový vírus A/N1/PR/8/34 sa kultivoval v alantoickej kavite fertilizovaných vajec a čistil odstreďovaním v cukrovom hustotnom gradiente vykonanom podľa „Fundamental Techniques in Virology (K. Habel a N. P. Salzman, eds.) str.92-86, Academic Press, New York). Chrípkový vírus A/N2/Tokyo/3/67 sa získal z tkanivovej kultúry supernatantov vírusu kultivovaného na bunkách MDCK. Neuraminidáza vírusu B/Memphis/3/89 sa pripravila digerovaním vírusu s TPCK-trypsínom nasledovanej centrifugáciou a potom čistením katalytických fragmentov neuraminidázy použitím odstreďovania v cukrovom hustotnom gradiente a dialýzou podľa spôsobu uvedeného vo vyššie citovanej literatúre (Air, G. M., Laver, W. G., Luo, M., Stray, S. J., Legrone, G,, a Webster, R. G. (1990) Virology 177, 578-587).
Pri vykonaní stanovenia inhibície neuraminidázy sa využívala enzymatická aktivita neuraminidázy spojená s celým vírusom A/N1/PR/8/34
474 alebo A/N2/Tokyo/3/67 alebo s hlavným katalytickým fragmentom B/Memphis/3/89. Celý vírus alebo katalytický fragment sa príslušne zriedil v deň vykonania experimentu 20 mM N-etylmorfolínom, 10 mM chloridu vápenatého, pufrom s pH 7,5. Stanovenie inhibície neuraminidázy sa vykonávalo v 20 mM N-etylmorfolínu, 10 mM chloridu vápenatého, pufry s pH
7,5 s 5 % DMSO. Reakčné zmesi obsahovali neuraminidázu, inhibítor (testovacia zlúčenina) a 20 - 30 μΜ substrátu - 4-metylumbelliferyl sialovej kyseliny v celkovom objemu 200 μΐ a umiestnili sa na platne tvaru U s 96 jamkami. Pre každé meranie hodnoty Kj sa typicky používalo päť až osem koncentrácii inhibítoru. Reakcie sa iniciovali pridaním enzýmu a potom spracovávali po dobu 30 - 60 minút pri izbovej teplote. Pre každú jamku platne bola zmeraná počas reakcie fluorescencia jeden krát za minútu pomocou meracieho prístroja Fluoroskanu II (ICN Biomedical) vybaveného filtrami 355 +/- 35 nm pre excitáciu a filtrami 460 +/- nm pre emisiu. Merací prístroj bol riadený softvérom DeltaSoft II (Biometallics) na počítači Macintosh. Pokiaľ zlúčenina počas reakcie vykazovala lineárnu reakčnú rýchlosť, potom reakčné rýchlosti pre štúdie odozvy na dávku boli dosadené do rovnice 1 pomocou programu pre nelineárnu regresiu (Kaleidagraph) na stanovenie celkovej hodnoty Kí (Segel, I. H. (1975) in Enzýme Kinetics, str. 105-106, WileyInterscience, New York).
(l-V./Vo) = [I]/{[I] + K, (1 + [S]/Km)} rovnica 1
V rovnici 1 označujú V, a Vo inhibované a neinhibované reakčné rýchlosti a Km = 16-40 μΜ v závislosti na testovanom kmeni neuraminidázy. Pre tie zlúčeniny, ktoré vykazovali malú inhibíciu väzby (Morrison, J. F. (1982) Trends Biochem. Sci. 7, 102-105), sa vykonal druhý experiment spôsobom, ktorý bol identický prvému, okrem toho, že sa inhibítor a neuraminidáza vopred inkubovali za prítomnosti substrátu po dobu 2 hodín pri izbovej teplote pred iniciáciou reakciou so substrátom. Analýza dát výsledných lineárnych reakčných rýchlostí sa vykonala vyššie opísaným spôsobom.
Reakcia 2 sa používala na meranie hodnôt K, v rozmedzí menšom než nanomol. (Morrison, J. F. a Stone, S. R (1985) Comments Mol Celí Biophys. 2, 347 - 368).
475
V = A { sqrt {(Ki1 + It - Et)A2 + 4Ki' Et} - (Ki'+ It - Et)] rovnica 2
V rovnici 2 je V = rýchlosť; A = akcat[S]/2(Km + [S]); a je faktor konvertovania jednotiek fluorescencie na molárnu koncentráciu; K/ = Kj (1 + [S]/Km); It = celková koncentrácia inhibítora a Et = celková aktívna koncentrácia neuraminidázy.
Zlúčeniny vynálezu inhibujú neuraminidázu chrípky kmeňa A a neuraminidázu chrípky kmeňa B s hodnotami Kí v rozpätí 0,1 nanomol až približne 500 mikromol. Výhodné zlúčeniny vynálezu inhibujú neuraminidázu chrípky kmeňa A a neuraminidázu chrípky B s hodnotami Kj v rozpätí 0,1 nanomol až približne 3,5 mikromol.
Schopnosť zlúčenín vynálezu inhibovať vznik plakov v bunkových kultúrach môže byť stanovená spôsobom opísaným nižšie.
Stanovenie inhibície vzniku plakov v bunkových kultúrach
Bunkové kultúry: Bunky MDCK zakúpené u American Type Culture Collection sa kultivovali v Dulbecco's Modified Eagle Médium (dMEM) s glukózou (GibcoBRL) doplnenou 10% fetálneho teľacieho séra (JRH Biosciences), 40 mM pufru HEPES (GibkoBRL) a antibiotikami (GibkoBRL). Bunky sa rutinne kultivovali v bankách alebo válcovitých bankách pri teplote 37 °C a 5% CO2. Zhlukujúce bunky sa zredukovali na hustotu 500 000 buniek v ml pomocou reakcie monomolekulárnej vrstvy s trypsínom/EDTA (GibkoBRL), potom nasledovalo odstreďovanie buniek, resupenzácia a zriedenie na rastové prostredie (substrát). Buňky sa naočkovali v objeme na oblasť povrchu v pomere 1 ml na 1 cm2 rastového povrchu.
Postup stanovenia plakov: Na súvislom náraste buniek MDCK v 6 platniach skúmaviek sa odstráni rastové médium a bunky sa prekryjú 1,5 ml stanovovacieho média (dMEM s 1% fetálnym teľacím sérom, 40 mM HEPES pufru a antiobiotík) obsahujúceho vopred zmiešaný vírus (chrípka
A/Tokyo/3/67 [H2N2] (40 - 100 jednotiek tvoriacich plakov) a 2 x
476 koncentrácia testovanej zlúčeniny. Pláty sa umiestnili na centrovaciu platňu a inkubovali po dobu 2 hodín pri izbovej teplote. Počas fázy adsorpcie vírusu na agar sa pripravilo nanášacie médium. V mikrovlnej rúre sa roztavila 2 x agaróza (konečná koncentrácia 0,6 % agarózy) v nanášacom médiu (dMEM s 40 mM pufrom HEPES) a potom umiestnil do vodného kúpeľa s teplotou 48 °C na temperovanie. Po skončení fázy adsorpcie vírusu sa na médium pridalo 1,5 ml agaru a zmiešal sa s 1,5 ml vírusu a testovacej zlúčeniny obsahujúcej médium na jednu skúmavku.
Kultúry sa inkubovali pri teplote 35 °C po dobu nevyhnutnú na vznik plakov, bežne niekoľko dní. Plaky sa ukotvili 3,7% formalínom v PBS po dobu 20 minút, potom nasledovalo odstránenie nanášacieho agaru a farbenie 0,1% kryštálovou violeťou v destilovanej vode po dobu 15 minút. Plaky sa spočítali a stanovila sa koncentrácia EC 50 z viacnásobných koncentrácií testovanej zlúčeniny pomocou regresnej analýzy.
Zásobné tanky s vírusom: Zásobné tanky sa pripravili vo valcovitých bankách so súvislým rastom MDCK a inkubovali pri teplote 37 °C v DMEM doplnenom 1% FCS, 40 mM pufru HEPES a antibiotikami. Banky sa inokulovali mnohonásobnou injekciou približne 0,1 jednotky vzniku plaku pre každú bunku. Z valcovitých baniek sa odoberalo až po kompletnom patologickom účinku vírusu na bunku. Zásobné tanky sa pripravili zo supernatantu vznikajúceho z centrifugácie média a bunkového lyzátu pomalou rýchlosťou. Zásobné tanky sa titrovali a uskladnili pri teplote 80 °C.
Zlúčeniny vynálezu inhibovali vznik plakov chrípkového vírusu A/N2/Tokyo v MDCK bunkách s hodnotami EC50 medzi 100 mikromolmi až približné 1 nanomolom. Výhodné zlúčeniny vynálezu inhibovali vznik plakov vírusu chrípky A/N2/Tokyo v MDCK bunkách s hodnotami EC50 medzi 1 mikromolom až približne 1 nanomolom.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť testované na protivírusovú aktivitu in vivo použitím spôsobu opísaného nižšie
477
Spôsob in vivo testovania účinnosti proti vírusu:
Samičím myšiam BALB/c sa vykonala anestézia (sevoflurán) a intranazálne sa inokulovali (IN) 0,1 ml chrípky kmeňa A VR-95 (Puerto Rico PR8-34) pri 10'2 (zriedený zo zmrazeného zásobného tanku). Táto koncentrácia vírusu trvalé vytvárala ochorenie u myší v priebehu 5 dní inokulácie. Zvieratá sa ošetrovali 4 hodiny pred injekciou a 4 hodiny po injekcii, a potom periodicky raz z nasledujúcich terapií: bez ošetrenia; testovacou zlúčeninou (100, 25, 6,25, 1,39 mg/kg/denne BID, PO); alebo nosičom (sterilná voda BID, PO). Skupina desiatich zvierat (označená ako kontrolná) sa inokulovala 0,9% fyziologickým roztokom. Bola stanovená percentuálna hodnota prežitia. Na piaty deň sa odobrali pľúca, zvážili sa a stanovilo sa skóre 0, 1, 2, 3 alebo 4 na základe percentuálnej konsolidácie (0; 10 - 20; 25 - 50; 50 - 75; 75 - 100%). Navyše každý pár pľúc sa podrobil analýze obrazu na stanovenie objektívnej pľúcnej konsolidácie v percentách
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť používané vo formách solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Tieto soli zahrnujú, ale nie je to nijak limitované, nasledujúce: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, ester kyseliny gáfrovej, gáforsulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát(izotionát), laktát, malát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvaternizované pomocou agens, napr. nižšie alkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napr. dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, napr.decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetylbromidy a ďalšie. Týmto spôsobom sa môžu získať tiež vo vode alebo v oleji dispergovateľné produkty.
Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na vytvorenie farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, zahrnujú napr. anorganické kyseliny,
478 napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a napr. organické kyseliny, napr. kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina sukcínová a kyselina citrónová. Ďalšie soli zahrnujú soli s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, napr. sodné, draselné, lítne, vápenaté alebo horečnaté soli alebo s amónnymi soľami alebo soli N(R**)4 + (kde R** je nižšíalkyl).
Navyše sa uvažujú také soli zlúčenín tohto vynálezu s jednou z prirodzene vyskytujúcich sa aminokyselín.
Výhodné soli zlúčenín vynálezu zahrnujú hydrochloridové, metánsulfonátové, sulfonátové, fosfonátové, a izotionátové soli.
Zlúčeniny vzorca I, II a III tohto vynálezu môžu mať substituent, ktorý je kyselinová skupina (napríklad, -CO2H, -SO3H, -SO2H, -PO3H2, -PO2H). Zlúčeniny vzorca I, II a III tohto vynálezu majúce substituent, ktorý je ester takéto kyselinovej skupiny, sú tiež zahrnuté v tomto vynáleze. Takéto estery môžu slúžiť ako prekurzory liečiv. Prekurzory liečiv tohto vynálezu sú metabolizované in vivo na získanie vyššie uvedených kyslých substituentov parentálnych zlúčenín vynálezu I, II alebo III. Prekurzory liečiv môžu tiaž slúžiť na zvýšenie rozpustnosti týchto látok a/alebo na absorpciu z gastrointestinálneho traktu Tieto prekurzory liečiv môžu tiež slúžiť na zvýšenie rozpustnosti pre intravenóznu aplikáciu zlúčenín. Prekurzory liečiv môžu tiež poskytovať zvýšení hydrofobicity zlúčenín. Prekurzory liečiv môžu tiež slúžiť na zvýšenie perorálnej biologickej dostupnosti zlúčenín zvýšením absorpcie a/alebo znížením prvotného metabolizmu. Prekurzory liečiv môžu tiež poskytovať zvýšenie penetrácia zlúčenín cez tkanivo, čo vedie ku zvýšeniu aktivity v infikovaných tkanivách a/alebo redukcii miery clearance.
Estery, ktoré sú brané do úvahy v tomto vynálezu zahrnujú:
alkylestery, najmä nižšíalkyl estery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, t-butyl, npentyl estery apod.;
479 alkoxyalkylestery, najmä, nižší alkoxy nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, metoxymetyl, 1-etoxyetyl, 2-metoxyetyl, izopropoxymetyl, t-butoxymetyl estery apod.;
alkoxyalkoxyalkylestery, najmä, alkoxyalkoxy-substituované nižší alkyl estery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, 2-metoxyetoxymetyl estery apod.;
aryloxyalkylestery, najmä, aryloxy-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, fenoxymetylestery apod., kde arylová skupina je vyššie definovaným spôsobom nesubstituovanú alebo substituovaná;
halogénalkoxyalkylestery, najmä, halogénalkoxy-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, 2,2,2trichlóretoxymetylestery apod.;
alkoxykarbonylalkylestery, najmä, nižší alkoxykarbonyl-substituované nižšie alkyl-estery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, metoxykarbonylmetylestery apod.;
kyanoalkylestery, najmä, kyano-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, kyanometyl, 2-kyanoetylestery apod.;
tioalkoxymetylestery, najmä, nižšie tioalkoxy-substituované metylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, metyltiometyl, etyltiometyl estery apod.;
alkylsulfonylalkylestery, nižšíalkyl-estery, zahrnujúce, metánsulfonyletylestery apod.;
najmä, nižšíalkylsulfonyl-substituované ale nie je to nijak limitované, 2arylsulfonylalkylestery, najmä, arylsulfonyl-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, 2-benzénsulfonyletyl a 2-toluén-sulfonyletylestery apod.;
480 acyloxyalkylestery, najmä, nižší alkylacyloxy-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, formyloxymetyl, acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, acetoxyetyl, pivaloyloxyetyl estery apod.;
cykloalkylkarbonyloxyalkylestery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, cyklopentánkarbonyloxy metyl, cyklohexánkarbonyloxy metyl, cyklopentánkarbonyloxyetyl, cyklohexánkarbonyloxyetyl estery apod.;
arylkarbonyloxyalkyl estery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, benzoyloxymetyl estery apod.;
(alkoxykarbonyloxy)alkyl estery, najmä, (nižší alkoxy karbony loxy)substituované nižšiealkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxymetyl, l-(metoxykarbonyloxy)etyl, 2-(etoxykarbonyloxy)-etylestery apod.;
(cykloalkyloxykarbonyloxy)alkylestery, najmä, (cykloalkyloxykarbonyloxy)-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, cyklohexyloxy-karbonyloxymetyl, cyklopentyloxykarbonyloxyetyl, cyklohexyloxykarbonyloxypropyl-estery apod.;
oxodioxolenylmetylestery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, (5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metyl, [5-(4-metylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl]metyl, [5-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]metyl, [5-(4-fluórfenyl)2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]metyl, [5-(4-chlórfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl] metyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl, (5-mety 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl)metyl, (5-etyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-metyl, (5-propyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)metyl, (5-izopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-metyl, (5-butyl-2oxo-l,3-dioxolen-4-yl)metylestery apod.;
ftalidylestery, kde fenylový kruh ftalidylovej skupiny je vyššie definovaným spôsobom nesubstituovaný alebo substituovaný, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, ftalidyl, dimetylftalidyl, dimetoxyftalidylestery apod.;
481 arylestery zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, fenyl, naftyl, indanylestery apod.;
arylalkylestery, najmä, aryl-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, naftylmetylestery apod., kde arylová časť arylalkylovej skupiny je vyššie uvedeným spôsobom nesubstituovaná alebo substituovaná;
dialkylaminoalkylestery, najmä dialkylamino-substituované nižšie alkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, 2-(N,Ndimetylamino)etyl, 2-(N,N-dietylamino)etylester apod.;
(heterocyklus)alkylestery, najmä, heterocyklus-substituované nižšie alkylestery, kde heterocyklus je dusík obsahujúci heterocyklus, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, (heterocyklus)metylestery apod., kde heterocyklická časť (heterocyklus)alkylovej skupiny je vyššie definovaným spôsobom nesubstituovaná alebo substituovaná; a karboxyalkylestery, najmä, karboxy-substituované nižšiealkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, karboxymetylestery apod.;
Výhodné esterové prekurzory liečiv zlúčenín vzorca I, II alebo III obsahujúce kyselinové skupiny sú nižšiealkylestery, zahrnujúce, ale nie je to nijak limitované, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl estery a benzylestery, kde fenylový kruh je vyššie definovaným spôsobom nesubstituovaný alebo substituovaný.
Spôsoby prípravy esterových prekurzorov liečiv zlúčenín vzorca I, II alebo III sú dobre známe v odbore a zahrnujú:
reakciu kyseliny s odpovedajúcim halogenidom (napríklad , chlorid alebo acylchlorid) a bázou (napríklad, trietylamín, DBU, N,N-dimetylaminopyridín apod.) v inertnom rozpúšťadle (napríklad, DMF, acetonitril, N-metylpyrolidón, apod.);
482 reakciu aktivovaného derivátu kyseliny (napríklad chlorid kyseliny, sulfonylchlorid, monochlórfosfonát, apod.) s odpovedajúcim alkoholom alebo alkoxidom soli; apod.
Ďalšie príklady prekurzorov liečiv predloženého vynálezu zahrnujú estery hydroxyl-substituovanej zlúčeniny vzorca I, II alebo III, ktoré sa acylovali s chráneným alebo nechráneným aminokyselinovým zvyškom, fosforečnanovou funkciou, hemisukcinátovým zvyškom, acylovým zvyškom vzorca R100C(O)- alebo R100C(S)-, kde substituent R100 je atóm vodíka, nižšíalkyl, halogénalkyl, alkoxy skupina, tioalkoxy skupina, alkoxyalkyl, tioalkoxyalkyl alebo halogénalkoxy skupina alebo acylový zvyšok vzorca RaC(Rb)(Rd)-C(O)- alebo Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, kde substituenty Rb a Rd sú nezávisle vybrané z atómu vodíka alebo nižšiehoalkylu a substituent Ra je N(Re)(Rf),-ORe alebo -SRe, kde substituenty Re a Rf sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, nižšieho alkylu a halogénalkylu alebo amino-acylového zvyšku majúcech vzorec R101NH(CH2)2NHCH2C(O)- alebo R101NH(CH2)2OCH2C(O)-, kde substituent R101 je atóm vodíka, nižšíalkyl, (aryl)alkyl, (cykloalkyl)alkyl, acyl, benzoyl alebo α-aminoacylová skupina. Jednotlivé estery aminokyselín sú glycín a lyzín; avšak aj ďalšie aminokyselinové zvyšky môžu byť tiež používané, vrátane akýchkoľvek prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín a tiež vrátane tých, kde aminoacylová skupina je -C(O)CH2NR102R103, kde substituenty R102 a R103 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka a nižšiehoalkylu alebo skupina -NR102R103, kde substituenty R102 a R103, spojené dohromady, vytvoria heterocyklický kruh obsahujúci dusík.
Ďalšie prekurzory liečiv zahrnujú hydroxyl-substituované zlúčeniny vzorca I, II alebo III, kde hydroxylová skupina funkcionalizovaná substituentom vzorca -CH(R,04)OC(O)R105 alebo -CH(R104)OC(S)R105, kde substituent R105 je nižší alkyl, halogénalkyl, alkoxy skupina, tioalkoxy skupina alebo halogénalkoxy skupina a substituent R104 je atóm vodíka, nižšíalkyl, halogénalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl alebo dialkylaminokarbonyl. Takéto prekurzory môžu byť pripravované podľa postupu opísanom Schreiberom (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2363) pomocou
483 ozonolýzy odpovedajúceho metalyléteru v metanole a potom reakciou s anhydridom kyseliny octovej.
Príprava esterov hydroxyl-substituovaných zlúčenín vzorca I, II alebo III sa vykonáva reakciou hydroxyl-substituovanej zlúčeniny vzorca I, II alebo III s aktivovaným aminoacylom, fosforylom, hemisukcinylom alebo acylderivátom.
Prekurzory liečiv hydroxyl-substituovaných zlúčenín vynálezu môžu byť tiež pripravené alkyláciou hydroxyl substituovanej zlúčeniny vzorca I, II alebo III s (halogén)alkylestermi, transacetalizáciou s bis-(alkanoyl)acetalami alebo kondenzáciou hydroxylovej skupiny s aktivovaným aldehydom a potom acyláciou hemiacetálového medziproduktu.
Pri príprave prekurzorov liečiv je často nevyhnutné chrániť ďalšie reaktívne funkčné skupiny kvôli zabráneniu nežiaducich vedľajších reakcií. Po zavedení chrániacich skupín na reaktívne skupiny môže byť požadovaná skupina funkcionalizovaná. Výslednému funkcionalizovanému produktu sa potom odoberie chrániaca skupina, ktorá bola vopred zavedená na zamedzenie nežiaducich vedľajších reakcií, čím sa získa požadovaný prekurzor liečiva. Vhodné reakčné podmienky na prípravu chrániacich skupín sú dobre známe v odbore. Tu uvádzame jeden zdroj z literatúry T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).
Tento vynález tiež zahrnuje zlúčeniny vzorca I, II alebo III, ktoré sú estermi alebo prekurzormi liečiv, a ktoré sú tiež soli. Napríklad zlúčenina vynálezu môže byť ester karboxylovej kyseliny a tiež adičná soľ amínu s kyselinou alebo substituent obsahujúci dusík v rovnakej zlúčenine.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú účinné pri inhibovaní neuraminidázy mikroorganizmov spôsobujúcich ochorenie, ktoré majú neuraminidázu. Zlúčeniny vynálezu sú účinné (u ľudí, ďalších cicavcov a vtákov) pri ošetrení alebo prevencii ochorení spôsobených mikroorganizmami, ktoré majú neuraminidázu.
484
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú účinné pri inhibovaní neuraminidázy chrípkového vírusu kmeňa A a neuraminidázy chrípkového vírusu kmeňa B in vitro alebo in vivo (zvlášť u cicavcov a čiastočne u ľudí). Zlúčeniny predloženého vynálezu sú tiež účinné pri inhibícii vírusu influenzy, ortomyxovírusu a paramyxovírusov in vivo, najmä inhibícii chrípkového vírusu kmeňa A a chrípkového vírusu kmeňa B u ľudí a iných cicavcov. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú tiež účinné pri ošetrení infekcií spôsobených vírusmi influenzy, ortomyxovírusmi a paramyxovírusmi in vivo, najmä ľudských ochorení spôsobovanými chrípkovými vírusmi kmeňa A a B. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú tiež účinné pri profylaxii infekcie spôsobenej vírusmi influenzy, ortomyxovírusu a paramyxovírusu in vivo u ľudí a ďalších cicavcov, najmä pri profylaxii infekcie chrípkovým vírusom kmeňa A a B; a najmä profylaxii infekcie chrípkovými vírusmi kmeňa A a B u ľudských subjektov, u ktorých existuje vyššie riziko vypuknutia iných dýchacích ochorení súčasne alebo ako dôsledok infekcie chrípkovým vírusom alebo u ľudských subjektov, ktoré trpia chronickým ochorením dýchacích ciest, napr. astmou, emfyzémom alebo cystickou fybrózou.
Celková denná dávka aplikovaná ľuďom alebo iným cicavcom v jedinej alebo v rozdelených dávkach môže byť v množstve, napr. od 0,001 do 300 mg/kg dennej telesnej váhy a lepšie od 0,1 do 10 mg/kg dennej telesnej váhy. Jednotková dávka prípravkov môže obsahovať takéto množstva rozdelených dávok, ktoré vytvoria dennú dávku.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré môže byť spojené s nosičom látok na vytvorenie jednotlivej dávkovacej formy bude rôzne v závislosti na ošetrovanom hostiteli a jednotlivom spôsobe aplikácie.
Viac-menej je jasné, že Špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude závisieť na rôznych faktoroch zahrnujúcich aktivitu použitej špecifickej zlúčeniny, vek, telesnú váha, celkový zdravotný stav, pohlavie, stravu, dobu aplikácie, spôsob aplikácie, mieru exkrécie, kombináciu liečiv a vážnosti ochorenia a s tým spojené podstúpené terapie.
485
Aplikácia zlúčenín tohto vynálezu sa má vykonávať pred prepuknutím alebo v dobe prepuknutia infekcie alebo po dostavení preukázaných symptómov a/alebo pri potvrdení infekcie.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť aplikované perorálne, parenterálne, subligválne, intranazálne, intrapulmonálnou aplikáciou, inhaláciou alebo insufláciou ako roztok, suspenzia alebo suchý prášok (napríklad v spreji) alebo rektálne v dávkovacej jednotke preparátov obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans nosiče, ako je požadované. Termín „parenterálny“, ako je používaný tu, zahrnuje subkutánnu injekciu, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie alebo infúzne techniky
Injikovateľné prípravky, napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejovité suspenzie môžu byť formulované spôsobom známym z oboru použitím vhodných dispergačných, a zmáčacích a suspendačných agens. Sterilný injikovateľný prípravok môže tiež byť sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom riediacom roztoku alebo rozpúšťadle, napr. ako roztok v 1,3-propándiole. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadla, ktoré sa môžu použiť patrí voda, fyziologický roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné netuhnúce oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek nedráždivý netuhnúci olej, vrátane syntetických monoglyceridov alebo diglyceridov. Navyše mastné kyseliny, napr. kyselina olejová, nájdu využitie pri príprave injikovateľných roztokov.
Vkladané čipky na rektálnu aplikáciu liečiva môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, napr. kakaovým maslom a polyetylénglykolmi, ktoré sú tuhé pri normálnych teplotách, ale tekuté pri rektálnej teplote, a preto sa rozpustia v konečníku a uvoľnia tým liečivo.
Dávky v tuhej forme na perorálnu aplikáciu môžu zahrnovať kapsule, tablety, pilule, prášky a granule. V takýchto dávkach v pevnej forme môže byť aktívna zlúčenina primiešaná s aspoň jedným inertným rozpúšťadlom, napr.
486 sacharózou, laktózou alebo škrobom. Takéto dávkovacie formy môžu zahrnovať, čo je normálna prax, ďalšie látky iné než inertné riediace roztoky, napr. lubrikačné agens, napr. stearát horečnatý. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek sa dávkovacie formy môžu tiež zahrnovať tlmiace agens. Tablety a pilulky môžu navyše byť pripravené enterosolventným poťahovaním.
Dávky v tekutých formách na perorálnu aplikáciu môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje obsahujúce inertné riediace roztoky bežne používané v odbore, napr. vodu. Takéto prípravky môžu obsahovať tiež adjuvans, napr. zmáčacie agens, emulgačné agens a suspendačné agens a prisladzovacie, aromatizačné a parfumačné agens.
Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu tiež byť aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, sú lipozómy všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú formované monolamerálnymi alebo multilamelárnymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný formovania lipozómov. Predložené prípravky v lipozomálnej forme môžu obsahovať, okrem zlúčeniny predloženého vynálezu, stabilizátory, konzervačné prostriedky, excipienty, apod. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) ako prírodné, tak aj syntetické.
Spôsoby formovania lipozómov sú známe v odbore. Viď napr. Prescott, Ed., Melods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 el seq.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť aplikované nie len ako jediné aktívne farmaceutické agens, ale môžu byť používané tiež v kombinácii s jedným alebo viacerými protiinfekčnými agens a/alebo inými agens používanými na ošetrenie iných akútnych alebo chronických respiračných ochorení. Ďalšie agens, ktoré môžu byť aplikované v kombinácii so zlúčeninou predloženého vynálezu, zahrnujú: vakcínu proti chrípke; iné inhibítory chrípky, napr. amantadín, rimantadín, ribavirín, apod.; iné inhibítory chrípkovej neuraminidázy, napr.
487 zanamivir alebo GS 4104, apod.; agens používané na ošetrenie dýchacích ochorení spôsobených baktériami a bronchitída, napr. erytromycín, klaritromycín, azitromycín, apod ; a agens používané na ošetrenie astmy, napr. zileuton, albuterol (salbutamol), salmeterol, formoterol, ipratropiumbromid, inhalované steroidy, apod. alebo protizápalové agens na ošetrenie astmy, napr. beklometazóndipropionát, flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolonacetonid, flunizolid, kromolyn, zafirlukast, montelukast používané v kombinácii so zlúčeninou predloženého vynálezu.
Pokiaľ sa aplikácia podáva ako kombinácia, môžu byť terapeutické agens pripravované ako separované prípravky, ktoré sú podávané v rovnaký alebo v rozdielny čas alebo môžu byť terapeutické agens podávané ako jednotlivý prípravok.
Predcházajú opis je tu uvedený len na ilustráciu vynálezu a nemá nijak obmedzovať rozsah vynálezu. Odchýlky a zmeny, ktoré sú zrejmé odbornej verejnosti, sú zamýšľané v rozsahu vynálezu, ktorý je definovaný v priložených patentových nárokoch.

Claims (56)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca:
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv, kde substituentR1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) -CO2H, (b) -CH2CO2H, (c) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (e) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (í)-PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) tetrazolylu, (1) -CH2tetrazolylu, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-R1(n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2R11, (o) SO2N(T-RH)R12 a (p) -CH2SO2N(T-R11)R12 kde Tje vybrané zo skupiny pozostávajúce z (i) väzby, (ii) -C(=O)-, (iii) -C(=O)O-, (iv) -C(=O)S-, (v)-C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- a (viii) -C(=S)NR36-, substituentR11 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) Ci-Ci2alkylu, (ii) C2-C]2alkenylu, (iii) cykloalkylu, (iv) (cykloalkyl)alkylu, (v) (cykloalkyl)alkenylu, (vi) cykloalkenylu, (vii) (cykloalkenyl)alkylu, (viii) (cykloalkenyl)alkenylu, (ix) arylu, (x) (aryl) alkylu, (xi) (aryl)alkenylu, (xii) heterocyklu, (xiii) (heterocykl)alkylu a (xiii) (xiv) (heterocyklus)alkenylu; a substituenty R12 a R36 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Ci2alkylu, (iii) C2-Ci2alkenylu, (iv) cykloalkylu, (v) (cykloalkyl)alkylu, (vi) (cykloalkyl)alkenylu,
    489 (vii)cykloalkenylu, (viii) (cykloalkenyl)alkylu, (ix) (cykloalkenyl)alkenylu, (x) arylu, (xi) (aryl)alkylu, (xii) (aryl)alkenylu, (xiii) heterocyklu, (xiv) (heterocyklus)alkylu a (xv) (heterocykl)alkenylu;
    X je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O)-, (c) -C(=S)-N(R*)-, (d) -N(R*)C(=S)-, (e) -N(R*)-SO2- a (f) -SO2-N(R*)-, kde substituentR* je atóm vodíka, Ci-C3nižšíalkyl alebo cyklopropyl;
    substituentR2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Côalkylu, (c) C2-C6alkenylu, (d) C3-C6cykloalkylu, (e) Cs-Cecykloalkenylu, (f) halogénCi-Cgalkylu a (g) halogénC2-C6alkenylu; alebo
    R2-X- je kde Y1 -CH2-, -0-, -S- alebo -NH- a Y2 je -C(=0)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-Csnižšieho alkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2hydroxyetylu, aminometylu, 1-aminoetylu, 2-aminoetylu, tiolmetylu, 1tioletylu, 2-tioletylu, metoxymetylu, N-metylaminometylu a metyltiometylu; substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) cykloalkylu, (c) cykloalkenylu, (d) heterocyklu, (e) arylu a (f) -Z-R14, kde Z je (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C.C-, (iv)-C(=O)-, (v) C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)S(0)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=NR15)-,
    490
    (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) -C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-. (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-. (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)- C(R37a)(OR37c)-, (xxx) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)· C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)-C(: =S)-, (xxxiv) -C(=O)-O- (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O- , (xxxvii) -C(=S)-S- (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)- (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)- , (xli) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)- (xlii) - •C(R37a)(R37b) -C(=0)-0 (xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-S- (xliv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S- (xlvi) - C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(= 0)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b) C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)- (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)- (O -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-, (H) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)- (lii)-C(R 37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37“)-, (liii) - C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(= ;S)-N(R37“)- ·, (liv) -C(R37a)(R37b)
    N(R37b)-C(=O)-O-, (lv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, (lvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O) N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S) N(R37“)-, (lxi) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (lxii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O(lxiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (lxiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S(lxv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (Ixvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O(lxvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S(lxix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- alebo (lxx) -C(R37a)(R37b) C(R37a)(OR37c)-;
    substituentR14 je
    491 (i) atóm vodíka, (ii) Ci-Cualkyl, (iii) halogénalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (v) alkyl substituovaný tiolom, (vi) alkyl substituovaný R37cO, (vii) alkyl substituovaný R37cS, (viii) aminoalkyl, (ix) alkyl substituovaný (R37o)NH, (x) alkyl substituovaný (R37a)(R37c)N, (xi) alkyl substituovaný R37aO-(O=)C-, (xii) alkyl substituovaný R37aS-(O=)C, (xiii) alkyl substituovaný R37aO-(S=)C, (xiv) alkyl substituovaný R37aS-(S=)C, (xv) alkyl substituovaný (R37aO)2-P(=O), (xvi) kyanoalkyl, (xvii) C2-Ci2alkenyl, (xviii) halogénalkenyl, (xix) C2Ci2alkinyl, (xx) cykloalkyl, (xxi) (cykloalkyl)alkyl, (xxii) (cykloalkyl)alkenyl, (xxiii) (cykloalkyl)alkynyl, (xxiv) cykloalkenyl, (xxv) (cykloalkenyl)alkyl, (xxvi) (cykloalkenyl)alkenyl, (xxvii) (cykloalkenyl)alkynyl, (xxviii) aryl, (xxix) (aryl)alkyl, (xxx) (aryl)alkenyl, (xxxi) (aryl)alkynyl, (xxxii) heterocyklus, (xxxiii) (heterocyklus)alkyl, (xxxiv) (heterocyklus)alkenyl alebo (xxxv) (heterocyklus)alkinyl, s výhradou spočívajúcou v tom, že substituentR14 je iný než atóm vodíka, pokiaľ Z je
    -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-,
    -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-,
    -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,
    -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-,
    -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- alebo -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- ;
    substituenty R37a, R37b, R47 a R48, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Ci2alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) hydroxyalkylu, (v) alkoxyalkylu, (vi) C2-Ci2alkenylu, (vii) halogénalkenylu, (viii) C2-Ci2alkinylu, (ix) cykloalkylu, (x) (cykloalkyl)alkylu, (xi) (cykloalkyl)alkenylu,(xii) (cykloalkyl)alkinylu, (xiii) cykloalkenylu, (xiv) (cykloalkenyl)alkylu, (xv) (cykloalkenyl)alkenylu, (xvi) (cykloalkenyl)alkinylu, (xvii) arylu, (xviii) (aryl)alkylu, (xix) (aryl)alkenylu, (xx) (aryl)alkinylu, (xxi) heterocyklu,
    492 (xxii) (heterocyklus)alkylu, (xxiii) (heterocyklus)alkenylu a (xxiv) (heterocyklus)alkinylu;
    substituentR37', v každom prípade, je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C^alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) C2Ci2alkenylu, (v) halogénalkenylu, (vi) C2-Ci2alkinylu, (vii) cykloalkylu, (viii) (cykloalkyl)alkylu, (ix) (cykloalkyl)alkenylu, (x) (cykloalkyl)alkinylu, (xi) cykloalkenylu, (xii) (cykloalkenyl)alkylu, (xiii) (cykloalkenyl)alkenylu, (xiv) (cykloalkenyl)alkinylu, (xv) arylu, (xvi) (aryl)alkylu, (xvii) (aryl)alkenylu, (xviii) (aryl)alkinylu, (xix) heterocyklu, (xx) (heterocyklus)alkylu, (xxi) (heterocyklus)alkenylu, (xxii) (heterocyklus)alkinylu, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-R14 a (xxvi) hydroxyalkylu, alebo pokiaľ Zje -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, potom N(R37c) a substituentR14, pokiaľ sú spojené dohromady, vytvárajú azido skupinu;
    alebo pokiaľ Z je -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, potom N(O)(R37c) a substituentR14, pokiaľ sú spojené dohromady, vytvárajú N-oxidovaný 3členný až 7-členný heterocyklický kruh majúci aspoň jeden N-oxidovaný dusíkový atóm v kruhu;
    alebo pokiaľ Zje -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- alebo C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, potom substituenty R37a, R14 a atóm uhlíka, ku ktorému sú pripojené, pokiaľ sú spojené dohromady, vytvárajú cyklopentylový, cyklopentenylový, cyklohexylový alebo cyklohexenylový kruh;
    substituentR15 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) hydroxy skupiny, (iii) amino skupiny, (iv) CiCi2alkylu, (v) halogénalkylu, (vi) C2-Ci2alkenylu, (vii) halogénalkenylu, (viii) cykloalkylu, (ix) (cykloalkyl)alkylu, (x) (cykloalkyl)alkenylu, (xi) cykloalkenylu, (xii) (cykloalkenyl)alkylu, (xiii) (cykloalkenyl)alkenylu, (xiv) arylu, (xv) (aryl)alkylu, (xvi) (aryl)alkenylu, (xvii) heterocyklu, (xviii) (heterocyklus)alkylu a (xix) (heterocyklus)alkenylu; alebo
    493 substituenty R3 a R4 spojené dohromady s atómom, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú karbocyklický alebo heterocyklický kruh majúci 3 až 8 atómov v kruhu;
    substituentR5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) -CH(R38)2, (c) -O-R40, (d) C2-C4alkinylu, (e) cyklopropylu, (f) cyklobutylu, (g) -C(=Q1)-R17 a (h) -N(R19)2, kde Q1 je O, S alebo N(R18);
    substituenty R17 a R18 sú nezávisle vybrané, v každom prípade, zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu a etylu;
    substituenty R19, R38 a R40 sú nezávisle vybrané, v každom prípade, zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-Ci2alkylu, (iii) halogénalkylu, (iv) C2Ci2alkenylu, (v) halogénalkenylu, (vi) cykloalkylu, (vii) (cykloalkyl)alkylu, (viii) (cykloalkyl)alkenylu, (ix) cykloalkenylu, (x) (cykloalkenyl)alkylu, (xi) (cykloalkenyl)alkenylu, (xii) arylu, (xiii) (aryl)alkylu, (xiv) (aryl)alkenylu, (xv) heterocyklu, (xvi) (heterocyklus)alkylu a (xvii) (heterocyklus)alkenylu;
    Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Csalkylu, (c) Ci-Cshalogénalkylu, (d) C2Csalkenylu, (e) C2-Cshalogénalkenylu, (f) C2-Csalkinylu, (9) C3Cscykloalkylu, (h) C3-C5cykloalkyl-Ci-až-C3-alkylu, (i) Cscykloalkenylu, (j) C5cykloalkenyl-Ci-až-C3-alkylu, (k) Cscykloalkenyl-C2-až-C3alkenylu, (l) -(CHR39)„OR20, (m) -CH(OR20) -CH2(OR20), (n) (CHR39)nSR21, (o) -(CHR39)nCN, (p) -(CHR39)„N3, (q) fenylu, (r) fenylu substituovaného halogénom, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) (CHR39)„N(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)„NR23R24, (w) halogénu a (x) a heterocyklického kruhu majúceho 3 až 6 atómov v kruhu; kde index n je 0, 1 alebo 2; Q2 je O, S, NR25 alebo CHR26, a Q3 je NR41 alebo CHR42;
    substituentR20, v každom prípade, je nezávisle
    494 (i) atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) Ci-Cahalogénalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) izopropenyl, (x) alyl, (xi) C2-C3halogénalkenyl, (xii) amino skupina, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 alebo (xviii) -N(=CH2);
    substituentR21 je atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) Ci-C3halogénalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) izopropenyl, (x) alyl alebo (xi) C2-C3halogénalkenyl;
    substituentR22 je (i) atóm vodíka, (ii) metyl, (iii) etyl, (iv) n-propyl, (v) izopropyl, (vi) hydroxy skupina, (vii) tiol, (viii) metoxy skupina, (ix) etoxy skupina, (x) n-propoxy skupina, (xi) izopropoxy skupina, (xii) cyklopropyloxy skupina, (xiii) metyltio skupina, (xiv) etyltio skupina, (xv) n-propyltio skupina, (xvi) izopropyltio skupina, (xvii) cyklopropyltio skupina, (xviii) vinyl, (xix) propenyl, (xx) izopropenyl, (xxi) allyl, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) aminometyl, (xxv) hydroxymetyl, (xxvi) tiolmetyl, (xxvii) NHNH2j (xxviii) -N(CH3)NH2 alebo (xxix) -NHNH(CH3);
    substituenty R23 a R39 sú nezávisle atóm vodíka alebo metyl; substituenty R41 a R42 sú nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl; substitent R24 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C4alkylu, (iii) C2-C4alkenylu, (iv) C2C4alkinylu, (v) cyklopropylu, ,(vi) -C(=Q4)-R30, (vii) -OR31 a (viii)-N(R32)2, kde Q4 je O, S alebo N (R33);
    substituent R25 je atóm vodíka, hydroxy skupina, metyl, etyl, amino skupina, -CN alebo -NO2;
    substituentR26 je atóm vodíka, metyl alebo etyl;
    substituentR je atóm vodíka, hydroxy skupina, metyl, etyl, amino skupina, -NHCH3,-N(CH3)2, metoxy, etoxy alebo -CN;
    495
    R28b je atóm vodíka, metyl alebo etyl;
    alebo substituenty R28a, R28b a dusík, ktorému sú pripojené, spoločne predstavujú azetidinyl;
    substituent R29 je atóm vodíka, hydroxy skupina, tiol, metyl, etyl, amino skupina, metoxy skupina, etoxy skupina, metyltio skupina, etyltio skupina, metylamino skupina alebo etylamino skupina;
    substituent R30 je atóm vodíka, metyl, etyl, -OR34, -SR34, -N(R35)2, NHOH, -NHNH2,-N(CH3)NH2 alebo -N(CH2CH3)NH2;
    substituenty R31 a R32, v každom prípade, sú nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl;
    substituent R33 je atóm vodíka, hydroxy, metyl, etyl, amino skupina, -CN alebo -NO2;
    substituent R34 je metyl alebo etyl;
    substituent R35 je nezávisle atóm vodíka, metyl alebo etyl;
    s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ Q2 je CHR26, potom substituent R22 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, -CH3, -C2H5, -C3H7, OCH3, -SCH3, -O-C2H5 a -S-C2H5, a s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ substituenty R3 a R4 sú každý atóm vodíka, potom Y je iný než atóm vodíka;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Ci2alkylu, (c) C2-Ci2alkenylu, (d) cykloalkylu, (e) (cykloalkyl)alkylu, (f) (cykloalkyl)alkenylu, (g) cykloalkenylu, (h) (cykloalkenyl)alkylu, (i) (cykloalkenyl)alkenylu, (j) arylu, (k) (aryl)alkylu, (1) (aryl)alkenylu, (m) heterocyklu, (n) (heterocyklus)alkylu a (o) (heterocyklus)alkenylu; a substituenty R8, R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) atómu vodíka, (b) Ci-Cealkylu, (c) C2-C6alkenylu, (d) C3Cecykloalkylu, (e) C3-Cecykloalkenylu a (f) fluóru, s výhradou spočívajúcou v tom, že celkový počet atómov, iných než atóm vodíka, v každom zo substituentov R8, R9 a R10 je 6 atómov alebo menej
    496
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je C]-C3nižšíalkyl, halogénCi-Csnižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je
    497 kde Y1 je -CH2-, -0-, -S- alebo -NH- a Y2 je -C(=0)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu, 2-hydroxyetylu, aminometylu, l-aminoetylu, 2-aminoetylu, tiolmetylu, 1-tioletylu, 2-tioletylu, metoxymetylu, N-metylaminometylu a metyltiometylu;
    substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
    substituent R5 je atóm vodíka alebo nižší alkyl;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka, fluór alebo nižšíalkyl;
    substituent R10 je atóm vodíka, fluór alebo nižšíalkyl; a Y je C2C5alkenyl, C2-C5halogénalkenyl, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(0)=CHCH3,
    -NR23R24 alebo heterocyklický kruh majúci 3 až 6 atómov v kruhu, kde substituenty R22, R23, R24, Q2 a Q3 sú definované vyššie,
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    498 kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl, halogénCi-Csnižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je kde Y1 je -CH2- a Y2 je -C(=O)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, Ci-C3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2hydroxyetylu;
    substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
    499 substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituent R10 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a Y je C2-C5alkenyl, C2Cshalogénalkenyl, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3 alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby, kde substituenty R22, Q2 a Q3 sú definované vyššie.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  9. 9.
    Zlúčenina podľa nároku 7 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    500 kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, Rô, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl, halogénCi-C3nižšíalkyl, C2-C3alkenyl alebo halogénC2-C3alkenyl alebo -X-R2 je kde Y1 je -CH2- a Y2 je -C(=O)- alebo -C(Raa)(Rbb)-, kde substituenty Raa a Rbb sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, CiC3nižšiehoalkylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2-hydroxyetylu;
    substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
    substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituent R10 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a Y je C2-C5alkenyl, C2Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  11. 11.
    Zlúčenina podľa nároku 10 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    501 kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 10 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituentR1 je -CO2H
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-C3nižšíalkyl;
    substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané z atómu vodíka, heterocyklu a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie a kde jeden zo substituentov R3 a R4 je iný než atóm vodíka;
    substituent R5 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    502 substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo nižšíalkyl;
    substituent R10 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl; a Y je C2-Csalkenyl, C2Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 13 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
    503
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituentR1 je -C02H; -X-R2 je R2-C(=0)-NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NHSO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je C i-C3 nižší alky 1 alebo halogénCi-C3nižšíalkyl;
    substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 je heterocyklus a -Z-R14, kde Z a substituent R14 sú definované vyššie;
    substituent R5 je atóm vodíku;
    substituenty R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka;
    substituenty R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka;
    substituent R10 je atóm vodíka; a Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 16 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    504 kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R1 je -CO2H;
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl;
    substituent R4 je atóm vodíka alebo nižšíalkyl a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl, (c) cykloalkyl, (d) cykloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkinyl, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 alebo (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)substituenty R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) nižšieho alkylu a (iii) nižšieho alkenylu; a substituent R37c je atóm vodíka, (ii) nižší alkyl alebo (iii) nižší alkenyl; substituent R5 je atóm vodíka;
    substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka;
    o A substituenty R a R sú atóm vodíka;
    505 substituent R10 je atóm vodíku; a Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 19 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R1 je -CO2H;
    506
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je Ci-C3nižšíalkyl alebo halogénCi-Csnižšíalkyl;
    substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) cykloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) halogénalkyl, (vi) halogénalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyklus, (x) (heterocyklus)alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) kyanoalkyl, (xiv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)-(O=)C- alebo (xv) alkyl substituovaný skupinou (R37aO)2-P(=O)substituenty R37a a R37b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) atómu vodíka, (ii) Ci-C3nižšieho alkylu a (iii) nižšieho alkenylu; a substituent R37c je atóm vodíka, (ii) nižší alkyl alebo (iii) alyl; substituent R5 je atóm vodíka;
    substituenty R6 a R7 sú atóm vodíku; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíku; substituent R10 je atóm vodíka, a
    Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúce 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    507 kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  24. 24 Zlúčenina podľa nároku 22 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R1 je -CO2H;
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiC3nižšíalkyl alebo halogénCi-C3nižšíalkyl;
    substituent R4 je atóm vodíka a substituent R3 je (a) heterocyklus, (b) alkyl alebo (c) -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je (i) nižší alkyl, (ii) nižší alkenyl, (iii) nižší alkyl substituovaný hydroxy skupinou alebo (iv) nižší alkyl substituovaný alkoxy skupinou;
    substituent R37a je (i) atóm vodíka, (ii) nižší alkyl alebo (iii) nižší alkenyl; a substituent R37c je (i) atóm vodíka, (ii) Ci-C3nižšíalkyl alebo (iii) alyl; substituent R5 je atóm vodíka, substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka;
    508 substituent R10 je atóm vodíka; a
    Y je C2-C5alkenyl, C2-Cjhalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúci jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 25 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 25 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    509 substituent R1 je -CO2H;
    -X-R2 je R2-C(=O)-NH- alebo R2-SO2-NH-, kde substituent R2 je CiCanižšíalkyl alebo halogénCi-Cjnižšíalkyl;
    substituentR4 je atóm vodíka a substituent R3 je -C(R37a)(OR37c)-R14, kde substituent R14 je nižší alkyl alebo nižší alkenyl;
    substituenty R37a je nižší alkyl alebo nižší alkenyl; a substituent R37c je atóm vodíka, Ci-C3nižšíalkyl alebo alyl; substituent R5 je atóm vodíku;
    substituenty R6 a R7 sú atóm vodíka; substituenty R8 a R9 sú atóm vodíka; substituent R10 je atóm vodíka; a
    Y je C2-Csalkenyl, C2-Cshalogénalkenyl alebo heterocyklický kruh majúci 5 atómov v kruhu a tiež obsahujúcu jednu alebo dve dvojnásobné väzby.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 28 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
    510
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29 majúca relatívnu konfiguráciu znázornenú vzorcom:
    kde substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X a Y sú definované vyššie a kde substituenty R3 a R4 nie sú rovnaké.
  31. 31. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l -acetamido-2-hydroxy-2-metyl)pentyl-3-(cz'jpropen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-acetamido-2-etyl-2-hydroxy)pentyl-3-(czs-propenl-yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    Trifluóroctová soľ (±)-(2R,3S,5R,ľR,2,S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3(czj-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, 1 'R, 2'R)-2-(l - Acetamido-2,3-dihydroxy)propy 1-3-(cz j-propen-1yl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(l -Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl)butyl-3-(czs-propenl-yl)-pyr°lidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (-)-(2R,3S,5R, ľS)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylát amónny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 lR,2lR)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz'5-propen-lyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    511 (±)-(2R,3S,5R,ľR,2,S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-vinyl)etyl-3-(cz's-propen-lyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l,S)-2-(l-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-Acetamido-2-(N-izopropyl-N-metylamino-Noxid))etyl-3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľS,3'S)-2-(l-Acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny ;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2,S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)butyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l,R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R,ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R, 3 S, 5R, l'R, 2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(cz's-propen-1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'R)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl))propyl-3-(cz's-propen-1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-alyl)etyl-3-(cžs-propen-ly l)-py rolidí n-5-karboxy lovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R, 25 S, 3’S)-2-( 1-Acetam ido-2-hy droxy-3-mety l)pentyl-3-(cz's propen-1 -y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2,S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(czs-propen1-y 1)-Pľ rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľ R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-kyano)propyl-3-(cz'spropen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxy lovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))metyl 3 (cz's-propen-1 -y l)-p y rol idí n-5-karboxylovej kyseliny;
    512 (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz's-propen-lyl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxymetyl-2-hydroxy)pentyl-3(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy)pentyI-3-(czj-propen-I-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-dimetyl)butyl-3-(cz\ypropen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,ľR,2’S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy-3-vinyl)propyl-3-(cžJ-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-(propen-2-yl))etyl-3-(czÄpropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)hexyl-3-(cžj-propen-l-yl)pyrolidin-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R, 3 S, 5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-mety l)butyl-3-(cz'í-propen-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 lR,2'R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxyetyl-2-hydroxy)pentyl-3(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)pentyl-3-vinyl-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny,
    513 (±)-(2R,3S,5R,l’R)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)etyl-3-(cz'j-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3 S, 5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(cz'5-2-chlor-vin-1-y 1)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-metyl)butyl-3-(pyrazol-3-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, ľ S,3’R)-2-(l-Acetamido-3-hydroxy)pentý 1-3-(czs-propen-1-y 1)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R, 3 R, 5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-mety l)butyl-3-(tiazol-4-y l)-pyrolidín-5karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-1-t-Butoxykarbony 1-2-(1-acetamido-3-metyl)butyl-3-(tiazol-2-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’S)-2-( 1-Acetamido-3-mety l)buty 1-3-vi nyl-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľ S)-2-( 1-Acetamido-3-mety l)butyl-3-(2,2-difluór-vin-1-y l)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, 1 ’ S)-2-( 1 -Acetamido-3-metyl)butyl-3-(pyrazol-3-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3 R, 5R,l'S)-2-(l-Acetamido-3-mety i)butyl-3-(izoxazol-3-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-mety l)buty 1-3-(izoxazol-5-yl)-py rolid í n· 5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-mety l)butyl-3-(imi dazol-2-yl)-pyrolidí n 5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3R,5R, ľ S)-2-(l-Acetamido-3-mety l)butyl-3-(i midazol-4-yl)-pyrolidí n 5-karboxylovej kyseliny; a (+)-(2 S, 3 R, 5R, ľ S)-2-( 1-Acetamido-3-mety l)buty 1-3-am ino-pyrolidí η-5-karboxylovej kyseliny;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo ich prekurzory liečiv.
    514
  32. 32. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R)-2-(l-Acetamido-2-etyl-2-hydroxy)butyl-3-(czs-propen-1yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R, 2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-metyl)pentyl-3-(czspropen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’ R, 2’S)-2-(l-Acetami do-2-etyl-2-hydroxy)penty 1-3-(czspropen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    Trifluórctová soľ (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-acetamido-2-hydroxy)pentyl-3(czs-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2,3-dihydroxy)propyl-3-(cz's-propenl-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’S)-2-( 1-Acetami do-2-hydroxy-4-viny l)buty 1-3-(czs-propen- 1-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (-)-(2R,3 S, 5R, l'S)-2-(l-Acetam ido-2-etyl)butyl-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n5-karboxylát amónny;
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2’R)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz's-propen-lyl)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-2-vinyl)etyl-3-(czs-propenl-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, ľ S)-2-(1-Acetamido-2-etyl)butyl-3-(czs-propen-1-y l)-pyrolidín5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, l’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-(N-izopropyl-N-metylamino-Noxi d))ety 1-3-(czs-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’S,3’S)-2-(l-Acetamido-2-(N-etyl-N-metylamino-N-oxid))etyl3-(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2R,3S,5R, 1 ’ R, 2’ S)-2-(l- Acetamido-2-metoxy)buty 1-3-(czs-propen- 1-y 1)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (+)-(2 R, 3 S, 5R, 1 ’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy)pentyl-3-(czs-propen-l-yl)pyroli d í n-5-karboxylovej kyseliny;
    515 (±)-(2R,3R,5R, 1 ’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(pyrazol-3-yl)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy)butyl-3-(c/j-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))propyl-3 (cz's-propen-1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľ R,2’S)-2-(l - Acetami do-2-metoxy-2-al y l)ety 1-3-(cz's-propen-1yl)-py rol idín-5-karboxy lovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R, 2’S, 3 ’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-metyl)penty 1-3-(czspropen-1-y l)-pyrolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 ’ R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-metoxy-4-vinyl)butyl-3-(cz's-propen l-yl)-pyrolidí n-5-karboxy lovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-kyano)propyl-3-(czs-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-l-(3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl))metyl 3-(cz's-propen-1 -yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2,3-dimetoxy)propyl-3-(cz's-propen-lyl)- pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxymetyl-2-hydroxy)pentyl-3(cz'spropen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, l’R,2,S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy)pentyl-3-(cz's-propen-l-yl)pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľ R,2’S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-3-dimetyl)butyl-3-(cz'spropen-1-y l)-py rolidí η-5-karboxy lovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, ľR,2'S)-2-(l-Acetamido-2-etoxy-3-vinyl)propyl-3-(czs-propen1-y l)-py rolidí n-5-karboxylovej kyseliny;
    (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2'S)-2-(l-Acetamido-2-hydroxy-2-(propeny-2-yl))etyl-3(cz's-propen-l-yl)-pyrolidín-5-karboxylovej kyseliny; a
    516 (+)-(2R,3S,5R, ľ R, 2’S)-2-(l-Acetami do-2-hydroxy)hexy 1-3-(c/s-propen-1-y 1)pyrolid í n-5-karboxylovej kyseliny;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo prekurzory liečiv.
  33. 33. Farmaceutický prípravok na inhibíciu chrípkovej neuraminidázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  34. 34. Farmaceutický prípravok na ošetrenie chrípkovej infekcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  35. 35. Farmaceutický prípravok určený na prevenciu proti chrípkovej infekcii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  36. 36. Farmaceutický prípravok na inhibíciu chrípkovej neuraminidázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 31.
  37. 37. Farmaceutický prípravok na ošetrenie chrípkovej infekcie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku podľa nároku 31.
  38. 38. Farmaceutický prípravok určený na prevenciu proti chrípkovej infekcii, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 31.
    517
  39. 39. Spôsob inhibície neuraminidázy mikroorganizmu, ktorý spôsobuje ochorenie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky.
  42. 42. Spôsob ošetrenia ochorenia spôsobené mikroorganizmom, ktorý má neuraminidázu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
    t
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky.
  45. 45. Spôsob ošetrenia ochorenia spôsobeného mikroorganizmom, ktorý má neuraminidázu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus
  47. 47. Spôsob podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky.
    518
  48. 48. Spôsob inhibície neuraminidázy mikroorganizmu, ktorý spôsobuje ochorenie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 31.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus.
  50. 50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky.
  51. 51. Spôsob ošetrenia ochorenia spôsobeného mikroorganizmom, ktorý má neuraminidázu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 31.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus.
  53. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky.
  54. 54. Spôsob prevencie proti ochoreniu spôsobenému mikroorganizmom, ktorý má neuraminidázu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu ľuďom alebo iným cicavcom, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 31.
  55. 55. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmus spôsobujúci ochorenie je vírus.
    519
  56. 56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že vírus je vírus chrípky
SK1509-2000A 1998-04-23 1999-04-12 Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz SK15092000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6522598A 1998-04-23 1998-04-23
PCT/US1999/007945 WO1999054299A1 (en) 1998-04-23 1999-04-12 Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15092000A3 true SK15092000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=22061195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1509-2000A SK15092000A3 (sk) 1998-04-23 1999-04-12 Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1315698A1 (sk)
JP (1) JP2002512224A (sk)
CN (1) CN1328546A (sk)
AR (1) AR018196A1 (sk)
AU (1) AU3554599A (sk)
BG (1) BG104962A (sk)
BR (1) BR9909870A (sk)
CA (1) CA2329422A1 (sk)
CO (1) CO5011122A1 (sk)
HU (1) HUP0101224A3 (sk)
IL (1) IL138601A0 (sk)
NO (1) NO20005301L (sk)
PL (1) PL343678A1 (sk)
SK (1) SK15092000A3 (sk)
TR (1) TR200003065T2 (sk)
WO (1) WO1999054299A1 (sk)
ZA (1) ZA200005238B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK171698A3 (en) 1996-06-14 1999-10-08 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
CN1282316A (zh) 1997-12-17 2001-01-31 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷和环戊烯化合物
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
AU2001252578A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Sankyo Company Limited Preventives for influenza
US6518299B1 (en) 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2002081441A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyrrolidine neuraminidase inhibitors
EP1440069B1 (en) * 2001-11-02 2007-08-15 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003037894A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
CN104402754B (zh) * 2014-11-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
HU228450B1 (en) * 1995-02-27 2013-03-28 Gilead Sciences Inc Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
SK171698A3 (en) * 1996-06-14 1999-10-08 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
ZA988469B (en) * 1997-09-17 1999-03-17 Biocryst Pharm Inc Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TR200003065T2 (tr) 2001-02-21
BG104962A (bg) 2001-07-31
WO1999054299A1 (en) 1999-10-28
JP2002512224A (ja) 2002-04-23
AU3554599A (en) 1999-11-08
BR9909870A (pt) 2000-12-19
NO20005301L (no) 2000-12-08
CO5011122A1 (es) 2001-02-28
EP1315698A1 (en) 2003-06-04
PL343678A1 (en) 2001-08-27
CN1328546A (zh) 2001-12-26
IL138601A0 (en) 2001-10-31
HUP0101224A3 (en) 2002-12-28
NO20005301D0 (no) 2000-10-20
HUP0101224A2 (hu) 2001-08-28
CA2329422A1 (en) 1999-10-28
AR018196A1 (es) 2001-10-31
ZA200005238B (en) 2001-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6455571B1 (en) Inhibitors of neuraminidases
USRE49352E1 (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as LPA antagonists
US20180258089A1 (en) Processes for preparing a diazabicyclooctane compound
NZ228175A (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
SK281229B6 (sk) 2,6-diaminopurínové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
US9453014B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
NO174806B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske iminoderivater
SK15092000A3 (sk) Pyrolidíny ako inhibítory neuraminidáz
CA2329660A1 (en) Inhibitors of neuraminidases
US20210230148A1 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO1997023483A1 (en) 1-methylcarbapenem derivatives
US6518305B1 (en) Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
EP0632808A1 (en) Antiviral peptides
US6593314B1 (en) Neuraminidase inhibitors
AU2006334107A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
CZ20003872A3 (cs) Pyrrolidiny jako inhibitory neuraminidas
WO2001028981A1 (en) 1-cyclohexene-1-carboxylic acid and 1-cyclohexene-1-carboxylates as neuraminidase inhibitors
MXPA00010374A (en) Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
WO2001029021A1 (en) Neuraminidase inhibitors
WO1998029380A1 (fr) Derives de propionyle substitues
WO2001029050A2 (en) Condensed pyrrole derivatives as neuraminidase inhibitors
WO2013148791A1 (en) Novel alkylated imino sugars exhibiting glucosidase inhibition and their method of use
US20030153769A1 (en) Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof
MXPA00010373A (en) Inhibitors of neuraminidases
JPH09263577A (ja) ジフェニルメチル−アゼチジノン化合物及びエラスターゼ阻害剤