SK281229B6 - 2,6-diaminopurínové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom nároku, farmaceutické prostriedky s obsahom týchto látok, ktoré sú určené na liečenie zápalových ochorení, najmä takých, pri ktorých dochádza k deštrukcii tkaniva činnosťou leukocytov, spôsoby výroby uvedených derivátov a ich použitie na výrobu uvedených farmaceutických prostriedkov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2,6-diaminopurín-fi-D-ribofuránurónamidových derivátov s liečebným účinkom, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú. Zvlášť výhodná je skupina nových zlúčenín, ktorú je možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zápalových ochorení.

Doterajší stav techniky

Zápal je primárna odpoveď na poškodenie tkaniva alebo na napadnutie mikroorganizmami a dochádza pri ňom k väzbe bielych krviniek z obehu na výstelku ciev a na výstup ich krviniek z ciev. Z bielych krviniek ide najmä o neutrofily, eozinofily, bazofily, monocyty a lymfocyty. Pri rôznych formách zápalu sa reakcie zúčastňujú rôzne typy leukocytov, pričom špecifická reakcia je riadená expresiou génu vo výstelke ciev ako odpoveď na rôzne mediátory zápalovej odpovede.

Základnou funkciou bielych krviniek je obrana proti napadnutiu inými organizmami, napríklad baktériami alebo parazitmi. V prípade, že dôjde k poraneniu alebo infekcii tkaniva, dôjde tiež k celému radu pochodov, pri ktorých biele krvinky vystupujú z ciev do napadnutého tkaniva. Biele krvinky majú za úlohu zničiť a pohltiť cudzorodé alebo mŕtve bunky tak, aby mohlo dôjsť k hojeniu tkaniva a vstrebávaniu zápalového infiltrátu. Ale v prípade chronických zápalov nie sú tieto pochody dostatočne riadené a zápalová reakcia vedie k deštrukcii tkaniva.

Teraz bola zistená nová skupina zlúčenín s veľkým protizápalovým účinkom, tieto látky tlmia najmä aktiváciu bielych krviniek. Mohli by teda byť použité na liečebné účely tam, kde dochádza k poškodeniu tkaniva neriadeným výstupom bielych krviniek z ciev a mohli by teda byť bezpečnejšou náhradou za dosiaľ používané kortikosteroidy, ktorých použitie je značne obmedzené ich vedľajšími účinkami.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria 2,6-diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I)

NHCH,CWIi,

HÓ OH a ich soli a solváty, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² znamená

i) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, ii) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným, napríklad 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyskupina, oxoskupina alebo skupina (CH₂)_pR³, v ktorej p = 0 alebo 1 a R³ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, iii) pyrolidin-3-yl, 2-oxopyrolidin-4-yl, 2-oxopyrolidin-5

-yl, piperidin-3-yl alebo piperídin-4-yl, v ktorých je dusíkový atóm v kruhu substituovaný atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako napríklad benzylovým zvyškom, iv) pyrolidin-3-yl, piperidin-3-yl alebo piperídin-4-yl, v ktorých je dusíkový atóm v kruhu substituovaný atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad benzylovým zvyškom a aspoň 1 atóm uhlíka v kruhu, napríklad 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka v kruhu sú substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, oxoskupina a skupina (CH₂)_p, kde p a R³ majú uvedený význam,

v) cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, vi) cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom aspoň jeden, napríklad 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka v kruhu sú substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyskupina, oxoskupina a skupina (CH₂)_pR³, kde p a R³ majú uvedený význam, vii) -Alk j Y, kde Alk, znamená alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Y sa volí zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo

Γ~\

--N X kde X znamená chemickú väzbu, kyslík, CH₂ alebo NR⁴, kde R⁴ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a viii) -(CHR⁵)ra(Alk2)„Z, kde m a n nezávisle znamenajú 0 alebo 1 za predpokladu, že v prípade, že m = 1, potom tiež n = 1, R⁵ znamená atóm vodíka alebo karboxyskupinu alebo skupinu CH2R⁶, v ktorých R⁶ znamená acylaminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Alk² znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a Z znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný aromatický kruh zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a benzimidazolyl, pričom kruh nesie aspoň jeden, napríklad 1, 2 alebo 3 substítuenty, rovnaké alebo rôzne, zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyetyl, hydroxyskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Q znamená atóm kyslíka alebo síry a

Ph znamená fenyl.

Vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú fyziologicky prijateľné soli, napríklad adičné soli s kyselinami, odvodené od anorganických alebo organických kyselín, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, acetáty, benzoáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty a prípadne tiež soli s organickými bázami, ako soli s alkalickými kovmi, napríklad sodné soli. Je možné vytvoriť tiež soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré síce nie sú fyziologicky prijateľné, ale môžu byť využité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (1) a ich fyziologicky prijateľných solí. Ako príklad je možné uviesť trifluórace

SK 281229 Β6 táty.

Príkladom vhodného solvátu zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť hydrát.

Je zrejmé, že v prípade, že symbol R² v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) obsahuje jeden alebo väčší počet asymetrických atómov uhlíka, zahrnuje vynález všetky diastereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi. Stereochemická konfigurácia zlúčenín podľa vynálezu je znázornená vo všeobecnom vzorci (I).

Je tiež zrejmé, že všetky tautoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca I taktiež patria do rozsahu vynálezu.

Cykloalkylová skupina vo význame R¹ alebo R² môže byť vo forme monocyklického alebo premosteného kruhu. Príkladom vhodného cykloalkylového kruhu môžu byť monocyklické cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, ako cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Vo význame R² znamená cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami zvlášť cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Pod pojmom „aryl“ ako časť arylalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sa rozumie napríklad fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným, napríklad 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a volia sa zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.

Pod pojmom „alkyl“ ako samostatná skupina alebo ako časť inej skupiny sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako príklady vhodných skupín je možné uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek.butyl a terc.butyl.

Pod pojmom „alkylén“ ako časť inej skupiny sa rozumie alkylénový reťazec, priamy alebo rozvetvený. Ako príklady vhodných alkylénových reťazcov je možné uviesť -CH_r, -CHjCHj-, -CH₂CH₂CH₂-, -CHCH₃CH₂- a -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

V prípade, že R² znamená skupinu -Alk'Y, potom alkylénovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka je zvlášť skupina -CH₂CH₂-, CH₂CH₂CH₂- alebo -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

V prípade, že R² znamená skupinu -(CHR⁵)m(Alk2)nZ, potom reťazec -(CHR⁵)m(Alk₂)_n- môže najmä znamenať chemickú väzbu, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CHR⁵CHCH3CH2- alebo -CHR⁵CH2-, kde R⁵ znamená skupinu CH₂R⁶, v ktorej R⁶ má uvedený význam.

Pojem „acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka“ vo význame R² znamená alkanoylaminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, kde alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka je priamy alebo rozvetvený alkyl, tak ako bol definovaný, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu, napríklad fluóru. Ako príklad týchto skupín je možné uviesť acetamidoskupinu alebo trifluóracetamidoskupinu.

Pod pojmom „pyridyl“ vo význame Z sa rozumie 2-, 3alebo 4-pyridyIová skupina, pod pojmom „pyrimidinyl“ sa rozumie 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, „imidazolyl“ znamená 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú skupinu a pod pojmom „triazolyl“ sa rozumie 1,2,4-triazolyl, napríklad 1,2,4-triazol-l-ylalebo l,2,4-triazol-3-yl.

R¹ výhodne znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, najmä etyl.

Všeobecne sú výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Q znamená atóm kyslíka.

Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých skupina R’NHC(=Q)- znamená etylaminokarbonyl.

Výhodnú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená substituovaný cyklopentyl alebo cyklohexyl, kde sa jeden alebo dva substituenty volia zo skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, me tylaminoskupina, dimetylaminoskupina, acetamidoskupina alebo trifluóracetamidoskupina, výhodným substituentom je hydroxyskupina, dihydroxyskupina, aminoskupina a dimetylaminoskupina.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria tie látky vzorca (I), v ktorých R² znamená pyrolidin-3-yl alebo piperidin-3-yl, v ktorých je dusíkový atóm v kruhu substituovaný atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad etylovým zvyškom alebo benzylovým zvyškom.

Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená skupinu vzorca (CHR⁵)m(Alk2)nZ, kde R⁵, m a n majú uvedený význam a Z znamená prípadne substituovanú imidazolylovú skupinu. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých -(CHR⁵)m(Alk₂)_n- znamená skupinu -CH₂CH₂)-.

Je samozrejmé, že vynález zahrnuje zlúčeniny obsahujúce akékoľvek kombinácie výhodných zlúčenín tak, ako boli uvedené.

Ako špecifické zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:

(1 S-trans)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, (1 R-trans)-1 -deoxy-1 - [6-[(2,2-difenylety Ijamino] -2- [(3 hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-fl-D-ribofúránurónamid, [lS-(la, 2B, 3B)]-l-deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribolúránurónamid, [cis-(+/-)]-l-[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, (trans)-l-[2-[(2-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N -etyl-B-D-ribofuránurónamid, izomér 1, [lS-trans]-l-[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, [lR-trans]-l-[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3- [(trifluóracetyl jamino] cyklopentyl] amino] -N-ety 1-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofúránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid, (1 S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, (trans)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, (cis)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid,

-deoxy-N-etyl-1 -[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-[(2,2-difeny lety Ijamino] -9H-purin-9-yl] -N-ety 1-B-D-ribofuránurónamid, l-[2-[(4-ammofenyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, 1 -deoxy-1 -[2-[[4-(dimetylamino)fenyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (Ια, 2B, 5B)-l-deoxy-l-[2-[[2-dihydroxycyklopentyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D3

-ribofuránurónamid, [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxy-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (+/-)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(N-etyl-piperidin-3-yl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, l-deoxy-l-[6- [(2,2-difenylety l)amino] -2- [ [2-( 1 -piperidinyI)etylJaminoJ-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(4-morfolinyl)etyl[amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, 1-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-pyrolidin-1 -yl)etyl] amino] -9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (lS)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxymetyl)-2-(3-pyridinyl)etylJaminoJ-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (1 S)-1 -deoxy-1 - [6-[(2,2-difenylety l)amin o] -2- [ [ 1 -(hydroxymetyl)-2-(metyl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [cis-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[2-[[2-(N,N-dimetylamino)etyl]amino]-6-[(2,2-difcnylctyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[2-[[3-(N,N-dimetylamino)propyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (Ια, 3B, 4B)-l-deoxy-l-[2-[(3,4-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [(lS)-trans]-l-deoxy-l-[2-[(3-(N,N-dimetylamino)cyklopentylamino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (3 S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, (3R)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (3R)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(fenyl-metyl)-3-pyrolidinyl]aminoJ-9H-purin-9-ylJ-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (+/-)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(l-etyl-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid,

-deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2- [(1 -ety 1-4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [(Ια, 2B, 3B)-(+/-)]-l-[2-[(3-acetylamino-2-hydroxycyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (1 R-trans)-1 -deoxy-1 - [6-[(2,2-difenylety l)amino] -2- [(2-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid,

-deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2- [[2-( 1 -metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-N-etyl-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-imidazol

-2-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid,

1-deoxy-1 -[6-[(2,2-difeny!etyl)amino]-2-[[2-(l H-1,2,4-triazol-3-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (trans)-l-deoxy-l-[2-[(4-N,N-dimetylaminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ctyl-B-D-ribofiiránurónamid, l-deoxy-l-[2-[[2-[(aminoiminometyl)amino]etyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid,

1-deoxy-1 -[2-[[3-[(aminoiminometyl)amino]propyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-[2-[[(6-amino-2-pyridinyl)metyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid, a fyziologicky prijateľné soli a solváty týchto látok.

Ako zvlášť vhodné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky:

(lS-trans)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [lS-(la, 2B, 3B)J-l-deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [(1 S)-trans]-1 -deoxy-1 - [2-[(3-(N,N-dimetylamino)cyklopentylamino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, (3S)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-N-etyl-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamid, (trans)-l-deoxy-l-[2-[(4-N,N-dimetylaminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, a fyziologicky prijateľné soli a solváty týchto látok.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je: (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)-amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty vrátane hydrochloridu.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) spôsobiť inhibíciu funkcie leukocytov je možné dokázať napríklad schopnosťou týchto látok zabrzdiť vývoj superoxidu (O₂‘) z neutrofilov, stimulovaných chemickými látkami, napríklad N-formylmetionylleucylfenylalanínom, ÍMLP. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) by na základe týchto skúšok bolo možné použiť na zabránenie poškodenia tkaniva leukocytmi pri tých ochoreniach, kde k tomu na základe chronického zápalu dochádza.

Príklady chorôb, pri ktorých je možné zlúčeninami

SK 281229 Β6 podľa vynálezu dosiahnuť zvlášť priaznivý protizápalový účinok sú ochorenia dýchacích ciest, napríklad nedostatočnosť dýchacích ciest dospelých, takzvaný syndróm ARDS, zápal priedušiek vrátane chronického zápalu, cystická fibróza, astma vrátane alergických reakcií, rozdutie pľúc, nádcha a septický šok. V prípade ochorenia tráviaceho systému môže ísť o zápalové ochorenie čriev vrátane hrubého čreva, ako je Crohnova choroba alebo ulceratívny colitis, zápal žalúdočnej sliznice, vyvolaný Helicobacter pylori, zápalové črevné ochorenia po ožiarení alebo alergického pôvodu alebo poškodenie žalúdočnej sliznice pôsobením liekov. Okrem toho je možné uvedené látky použiť pri kožných chorobách, ako je lupienka, alergické dermatitídy a reakcie na základe precitlivenosti.

Ďalšími príkladmi chorobných stavov, pri ktorých by zlúčeniny podľa vynálezu mohli mať priaznivý vplyv, sú niektoré cievne a srdcové ochorenia, ako ochorenie periférnych ciev, poškodenie pri reperfuzii po ischémii a idiopatický hypereozinofilný syndróm.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré spôsobujú inhibíciu funkcie lymfocytov môžu mať svoje použitie aj pri autoimunologických ochoreniach, ako je reumatoidný artritis a cukrovka. Okrem toho môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu vhodné aj na inhibíciu tvorby metastáz.

Je zrejmé, že v prípade, ak ide o liečebný účinok, rozumie sa tak liečenie, ako aj profylaxia chorobných stavov.

Ako už bolo uvedené, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť v lekárstve, ako aj vo veterinárnom lekárstve, zvlášť ako protizápalové látky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je teda možné využiť na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zápalových stavov, pri ktorých dochádza k poškodeniu tkaniva činnosťou bielych krviniek. Použiť je možné aj fyziologicky prijateľné soli alebo solváty týchto zlúčenín.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na podanie akýmkoľvek spôsobom. Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky na použitie v protizápalovej liečbe, tieto prostriedky budú obsahovať zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát, prípadne s jedným alebo väčším počtom fyziologicky prijateľných nosičov alebo bežných pomocných látok.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na prostriedky, určené na perorálne, bukálne, parenterálne, miestne alebo rektálne podanie, výhodne na parenterálne alebo miestne podanie, napríklad vo forme aerosólu.

Tablety a kapsuly na perorálne podanie môžu obsahovať bežné pomocné látky ako spojivá, napríklad sirup, akáciovú gumu, želatínu, sorbitol, tragakant, gelatinizovaný škrob, celulózu alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnivá, ako sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, cukry, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, klzné látky, ako sú stearan horečnatý, kyselina stearová, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlá, ako zemiakový škrob, sodnú soľ zosietenej karmelózy alebo glykolátu škrobu, ďalej zmáčadlá, napríklad laurylsíran sodný. Tablety môžu byť poťahované bežným spôsobom. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzií vo vode alebo v oleji, môže ísť tiež o roztoky, emulzie, sirupy alebo elixíry alebo môže ísť o tuhú látku, určenú na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným prostredím tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako činidlá na vznik suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulózu, glukózový sirup, želatínu, hydroxymetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé oleje, emulgačné činidlá, ako lecitín, sorbi tanmonooleát alebo akáciovú gumu, ďalej prostredie nevodnej povahy vrátane jedlých olejov, napríklad mandľový olej, ffakcionovaný kokosový olej, estery typu oleja, propylénglykol alebo etylalkohol alebo tiež konzervačné činidlá, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselinu sorbovú. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pufre, látky na úpravu chuti, farbivá a/alebo sladidlá, ako manitol podľa potreby.

Na podanie ústnou sliznicou môže ísť o bežné tablety alebo kosoštvorčekové tablety.

Zlúčeniny je tiež možné spracovať na čapíky, napríklad obsahujúce bežné bázy na výrobu čapíkov, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované aj na parenterálne podanie vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie vo forme jednotlivej dávky, napríklad vo forme ampúl, liekoviek, infúzií s malým objemom alebo vopred naplnených injekčných striekačiek alebo tiež vo forme zásobníkov s väčším množstvom dávok a s obsahom konzervačného prostriedku. Tieto prostriedky môžu mať formu roztoku, suspenzie alebo emulzie vo vodnom alebo nevodnom prostredí a môžu obsahovať pomocné látky, ako antioxidačné činidlá, pufre, antimikrobiálne látky a/alebo látky na úpravu osmotického tlaku. Účinná zložka môže byť dodávaná aj vo forme prášku, určeného na zmiešanie s vhodným nosičom, napríklad so sterilnou bezpyrogénnou vodou pred použitím. Suchý prášok môže byť za sterilných podmienok plnený do sterilných zásobníkov alebo je tiež možné do týchto zásobníkov plniť roztok a ten potom lyofílizovať.

Miestnym podaním sa rozumie aj podanie inhaláciou a insufláciou. Z rôznych prostriedkov na miesme podanie.je možné uviesť masti, krémy, lotiony, púdre, pesary, spreje, aerosóly, kapsuly alebo zásobníky na použitie v inhalačných alebo insuflačných prístrojoch, roztoky na rozprašovanie alebo kvapky, napríklad očné alebo nosné kvapky.

Masti a krémy je možné pripraviť použitím vodnej alebo nevodnej bázy s použitím vhodných zahusťovadiel a/alebo činidiel na tvorbu gélu a/alebo rozpúšťadiel. Vhodným základom môže byť voda a/alebo olej, ako napríklad kvapalný parafín alebo rastlinný olej, napríklad arašidový alebo ricínový olej alebo rozpúšťadlo, napríklad polyetylénglykol. Použiteľné zahusťovadlá zahrnujú napríklad mäkký parafín, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyetylénglykoly, mikrokryštalický vosk a včelí vosk.

Lotiony je možné pripraviť s použitím vodného alebo olejového základu, všeobecne budú tiež obsahovať jedno alebo väčší počet emulgačných činidiel, stabilizátorov, dispergačných alebo suspenzných činidiel alebo zahusťovadiel.

Prášky na vonkajšie podanie je možné pripraviť s použitím akéhokoľvek vhodného základu na výrobu púdru, ako je mastenec, laktóza alebo škrob. Kvapky je možné pripraviť na vodnom alebo nevodnom základe s použitím jedného alebo väčšieho počtu dispergačných alebo suspenzných činidiel.

Spreje je možné pripraviť napríklad ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo ako aerosóly, podávané z tlakových balení s použitím vhodných hnacích prostriedkov, ako sú dichlórfluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán, 1,1,1,2-tetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn.

Spreje do nosa je tiež možné pripraviť s použitím vodného alebo nevodného prostredia a pripadne s pridaním rôznych činidiel, ako zahusťovadiel, pufrov, kyselín alebo báz na úpravu pH, ďalej je možné použiť látky na úpravu osmotického tlaku alebo antioxidačné činidlá.

Kapsuly a zásobníky napríklad zo želatíny alebo blistre, napríklad z laminovanej hliníkovej fólie na použitie v inhalačných alebo insuflačných prístrojoch je možné spracovať tak, aby obsahovali práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodný nosič ako laktózu alebo škrob.

Roztoky na inhaláciu po rozprášení je možné pripraviť vo vodnom prostredí s rôznymi prísadami, ako sú kyseliny, bázy, pufre, látky na úpravu osmotického tlaku alebo antimikrobiálne látky. Prostriedky je možné sterilizovať filtráciou alebo v autokláve, nemusia však byť sterilné.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné použiť aj v kombinácii s ďalšími liečivami, ako napríklad s protizápalovými látkami, napríklad kortikosteroidmi alebo NSAID.

Vynález teda navrhuje aj kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov s ďalšími látkami, najmä protizápalovými látkami, ako sú kortikostcroidy alebo NSAID.

Tieto kombinácie môžu mať formu farmaceutických prostriedkov, podstatu vynálezu preto tvoria aj prostriedky obsahujúce uvedenú kombináciu spolu s farmaceutickým nosičom.

Jednotlivé zložky takýchto kombinácií je však možné podávať aj oddelene, a to súčasne alebo vo vzájomnom odstupe. Aj v tomto prípade určí príslušné dávky známych látok ošetrujúci lekár.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v dávkach 0,01 až 500 mg/kg hmotnosti, výhodne 0,01 až 100 mg/kg, 1 až 4 x denne. Presná dávka bude závisieť od veku a stavu chorého a tiež od spôsobu podania.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli a solváty je možné pripraviť postupmi, ktoré budú ďalej uvedené a ktoré taktiež tvoria súčasť podstaty vynálezu. V priebehu týchto postupov v jednotlivých zlúčeninách majú symboly R¹, R² a Q význam, ktorý bol uvedený vo vzorci (I), ak nie je výslovne uvedené inak.

Postup A

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (H)

kde R^a a R^b znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria alkylidénovú skupinu, napríklad izopropylidénovú skupinu, pôsobí amínom všeobecného vzorca

R^2aNH₂, kde R²’ znamená skupinu R² alebo jej chránený derivát, potom sa prípadne odstráni akákoľvek prítomná ochranná skupina.

Reakciu po zavedení aminoskupiny je možné uskutočniť zohriatím reakčných zložiek na teplotu 50 až 150 °C, pripadne v prítomnosti rozpúšťadla ako dimetylsulfoxidu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom Q znamená atóm síry, je možné pripraviť zo zlúčeniny vzorca (II), v ktorom Q znamená atóm kyslíka a R^a a R^b spoločne tvoria alkylidénovú skupinu ako izopropylidénovú skupinu tianáciou s následným prípadným odstránením alkylidénovej skupiny.

Tianačnú reakciu je možné ľahko uskutočniť s použitím známych činidiel, ako sú sírovodík, sírnik fosforečný alebo Lawessonovo činidlo, dimér p-metoxyfenyltiofosflnsulfidu. Reakciu je možné uskutočniť známym spôsobom. Napríklad s použitím sírovodíka je možné pridať v katalytickom množstve kyselinu, napríklad kyselinu chlorovodíkovú a reakciu vykonávať v polárnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej alebo etanole. S použitím Lawessonovho reakčného činidla reakcia ľahko prebieha v bezvodom rozpúšťadle, napríklad toluéne alebo metylénchloride.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom Q znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (III) ci

OR* ÔR kde R’a R^b majú uvedený význam, pôsobí 2,2-difenyletylamínom, výhodne v prítomnosti bázy, napríklad amínu ako diizopropyletylamínu v rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako izopropanole pri vyššej teplote, napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom s prípadným následným odstránením akejkoľvek prítomnej ochrannej skupiny.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom Q jc atóm kyslíka, je možné pripraviť aj tak, že sa na zlúčeninu vzorca (IV)

NHCH,CHPh,

ÔK OK kde R^aa R^b majú uvedený význam alebo na aktívny derivát tejto zlúčeniny, napríklad na zodpovedajúci halogenid kyseliny pôsobí amínom všeobecného vzorca R*NH₂ s prípadným následným odstránením akejkoľvek prítomnej ochrannej skupiny.

Amináciu je možné uskutočniť známym spôsobom, napríklad tak, že sa amín pridá v rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku ako metylénchloride pri teplote 0 až 20 °C k zlúčenine všeobecného vzorca (IV) alebo k zodpovedajúcemu chloridu kyseliny. Tento chlorid je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) pôsobí tionylchloridom, výhodne pri vyššej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) kde R^a a R^b spoločne tvoria alkylidénovú skupinu, napríklad izopropylidénovú skupinu,

s prípadným následným odstránením tejto alkylidénovej skupiny. Oxidačnú reakciu je možné uskutočniť známym spôsobom pôsobením oxidačného činidla, napríklad manganistanu draselného alebo pyridíniumdichromanu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (V) alebo jej soľ je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu vzorca (V)

KHCHjCHPhj

HÓ OH (VI) pôsobí ketónom, napríklad acetónom a/alebo 2,2-dimetoxypiopánom v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, bežne pri teplote miestnosti.

Zlúčeninu vzorca (VI) je možné pripraviť tak, že sa odstránia ochranné skupiny za zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

kde R^p je ochranná skupina na hydroxylovej skupine. Vhodné postupy na odstránenie ochranných skupín budú ďalej opísané.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII)

kde R^p má uvedený význam, pôsobí 2,2-difenyletylamínom za podmienok, ktoré boli opísané na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (Π) zo zlúčenín všeobecného vzorca (III).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (III) a (VIII) sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, ktoré sú analogické známym postupom na výrobu známych látok všeobecných vzorcov (III) a (VIII).

Amíny všeobecného vzorca R^2aNH₂ sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, ktoré budú ďalej uvedené v príkladovej časti alebo analogickými postupmi.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) a (IV) sú nové medziprodukty, ktoré taktiež tvoria súčasť podstaty vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R^a a R^b znamenajú atómy vodíka sú tiež účinné zlúčeniny, ktoré taktiež tvoria zvláštne uskutočnenie vynálezu.

Je zrejmé, že okrem 2',3'-diolových skupín môže byť potrebné chrániť aj skupiny vo význame R² a potom môže byť potrebné ochranné skupiny opäť odstrániť, aby bolo možné získať požadované výsledné produkty.

Postup B

Podľa všeobecného postupu B je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa z chráneného derivátu zlúčenín všeobecného vzorca (I) odstráni ochranná skupina alebo skupiny.

Naviazanie a odštiepenie funkčných ochranných skupín je možné uskutočniť bežným spôsobom. Napríklad aminoskupiny je možné chrániť aralkylovou skupinou, ako napríklad benzylovou skupinou, ďalej acylovou skupinou, ako napríklad benzyloxykarbonylovou alebo terc.butoxykarbonylovou skupinou alebo tiež sulfonylovou skupinou, ako napríklad alylsulfonylovou alebo tosylovou skupinou. Tieto ochranné skupiny je možné v prípade potreby odstrániť hydrolýzou alebo hydrogenolýzou za bežných podmienok. Hydroxylové skupiny je možné chrániť s použitím akejkoľvek bežnej ochrannej skupiny pre hydroxylovú skupinu, tak ako boli opísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973 alebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 1991. Ako príklady vhodných ochranných skupín na hydroxylovej skupine je možné uviesť alkylové skupiny, ako metyl, terc.butyl alebo metoxymetyl, aralkylové skupiny, ako benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl, heterocyklické skupiny ako tetrahydropyranyl, acylové skupiny, ako acetyl alebo benzoyl a silylové skupiny, ako trialkylsilyl, napríklad terc.butyldimetylsilyl. Ochranné skupiny na hydroxylovej skupine je možné odstrániť bežnými postupmi. Alkylové, silylové, acylové a heterocyklické skupiny je napríklad možné odstrániť solvolýzou, ako hydrolýzou v kyslom alebo bázickom prostredí. Aralkyl, ako trifenylmetyl, je taktiež možné odstrániť solvolýzou, napríklad hydrolýzou v kyslom prostredí. Aralkyl napríklad benzyl, je tiež možné odstrániť hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu ako paládia na aktívnom uhlí. Silylové skupiny je možné odstrániť aj pôsobením zdroja fluoridových iónov, ako tetra-n-butylamóniumfluoridu. Ochranné skupiny na karboxylovej skupine sú podobné skupinám na hydroxylovej skupine, tiež odstránenie sa vykonáva uvedeným spôsobom. Príkladom týchto skupín môže byť alkyl, ako metyl alebo terc.butyl, ktorý je možné odstrániť hydrolýzou pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo chlorovodíkovej, alebo aralkyl ako benzyl, ktorý môže byť odstránený katalytickou hydrogenolýzou.

Zvlášť vhodnými ochrannými skupinami na hydroxylovej skupine, predstavovanými symbolom R^p, sú najmä acylové skupiny, napríklad acetylová alebo benzoylová skupina. Alkylidénovú ochrannú skupinu je možné ľahko odstrániť hydrolýzou, katalyzovanou pôsobením kyseliny, napríklad s použitím kyseliny trifluóroctovej, sírovej alebo chlorovodíkovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť aj z iných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo z ich chránených derivátov s použitím bežných postupov na vzájomnú premenu takýchto derivátov, ako sú napríklad N-acylácia, N-debenzylácia alebo oxidácia hydroxylovej skupiny na ketónovú skupinu s prípadným následným odstránením akejkoľvek prítomnej ochrannej skupiny z výsledného produktu.

Jednotlivé izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) je

SK 281229 Β6 možné pripraviť z východiskových materiálov z požadovaným stereochemickým usporiadaním alebo epimerizáciou, delením alebo chromatografiou, napríklad s použitím HPLC v príslušnom stupni prípravy výsledných látok všeobecného vzorca (I), použijú sa bežné známe stupne.

V prípade, že je potrebné pripraviť adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s kyselinou, je možné získaný výsledný produkt na túto soľ premeniť tak, že sa na výslednú voľnú bázu pôsobí príslušnou kyselinou bežným spôsobom.

Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami, prijateľné z fyziologického hľadiska je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy nechá reagovať s príslušnou kyselinou, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad esteru ako etylacetátu alebo alkoholu, napríklad metanolu, etanolu alebo izopropanolu.

Soli s anorganickými bázami je možné pripraviť tak, že sa táto voľná báza nechá reagovať s voľnou zlúčeninou všeobecného vzorca (1) s použitím bežných postupov.

Solváty, napríklad hydráty zlúčenín všeobecného vzorca (I), je možné vytvoriť v priebehu spracovania v akomkoľvek stupni uvedeného postupu.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Všetky tepelné údaje v príkladovej časti sú uvedené v stupňoch Celzia. Skratka DMSO znamená dimetylsulfoxid.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné údaje

V prípade, že sú produkty v príkladovej časti čistené chromatografiou na stĺpci, znamená pojem oxid kremičitý silikagél na chromatografiu s rozmerom častíc 0,063 až 0,20 mm (napríklad Merck Art 7735), oxid kremičitý na rýchlu chromatografiu znamená silikagél na rýchlu chromatografiu s priemerom častíc 0,04 až 0,063 mm (napríklad Merck Art 9385). V tomto prípade sa elúcia urýchľuje tak, že sa na stĺpec aplikuje tlak dusíka až do hodnoty 0,035 MPa.

V prípade, že sa produkty čistia preparatívnou HPLC, používa sa stĺpec v reverznej fáze C_l8 (ľ'Dynamax), na elúciu sa použije gradient acetonitrilu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej vo vode, taktiež obsahujúci 0,1 % kyseliny trifluóroctovej a výsledné látky sa potom izolujú vo forme trifluóracetátov, ak nie je výslovne uvedené inak.

Príprava 1

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-adenozín-2',3',5'-triacetát

Roztok 2,6-dichlór-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-B-D-ribofúranosyl)-9H-purínu¹ (6,68 g, 14,9 mmol) v 2-propanolu (300 ml) bol premiešavaný a zohrievaný pod spätným chladičom s 2,2-difenyletylamínom (4,3 g, 21,8 mmol) v prítomnosti diizopropyletylamínu (3,8 ml) počas 3,5 hodiny. Objem ochladenej zmesi bol redukovaný odparením vákuovo a odparok bol zriedený etylacetátom (200 ml). Zmes bola premytá vodou (100 ml), roztokom 10% kyseliny citrónovej (2 x 100 ml) a vodou (100 ml) a potom bola vysušená (MgSO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (9,01 g) ako svetložltá pena. Vzorka (500 mg) bola čistená rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, elúcia sa vykonávala etylacetátom : cyklohexánom (1 : 2). Výrobok (0,34 g) bol získaný ako biela pena [a] -20° (CIICI₃ c = 1%).

¹ M. J. Robins a B. Uzanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17),

2608.

Príprava 2

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-adenozín

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-adenozín-2',3',5'-triacetát (2,0 g, 3,29 mmol) bol rozpustený v metanole (120 ml) a roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti s 2 M vodným roztokom uhličitanu sodného (10 ml). Po 2 hodinách bola zmes zriedená vodou (350 ml) a extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakt bol premytý vodou (100 ml) a vysušený (MgSO₄) a potom odparený pri vzniku peny (1,42 g). Vzorka (0,42 g) bola čistená, elúcia sa vykonávala etylacetátom : cyklohexánom (3 : 1). Odparenie príslušnej frakcie poskytlo olej, ktorý bol spracovaný s éterom (20 ml) za vzniku tuhej látky, ktorá bola odfiltrovaná, premytá éterom a vysušená vákuovo za vzniku výslednej zlúčeniny (0,177 g) ako tuhá látka [a] -39° (CHCl₃c = 1%).

Príprava 3 2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-2,3-0-( 1 -metyletylidén)adenozíntoluén-4-sulfát

Roztok 2-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-2,3,O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránmočovej kyseliny (3,3 g, 16 mmol) v tionylchloride (10 ml) bol zohrievaný pri teplote 70 °C počas 1,5 hodiny. Zmes bola odparená za vzniku svetlohnedej peny, ktorá bola dvakrát podrobovaná azeotrópnej destilácii s toluénom. Výsledná pena bola rozpustená v dichlórmetáne (50 ml) a roztok bol ochladený na 5 °C. Po častiach bol pridaný roztok etylamínu (6 ml) v dichlórmetáne (20 ml) a zmes bola ponechaná pri teplote 5 °C počas 30 minút a potom bola naliata do vody (100 ml). Vodná fáza bola extrahovaná dichlórmetánom (3 x 50 ml), extrakt bol premytý vodou a vysušený (MgSO₄) a potom odparením bola získaná pena (3,37 g), ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, elúcia sa vykonávala zmesou etylacetát/cyklohexán (1 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (2,74 g) ako svetložltá pena [a] -18,9° (CHC1₃ c = 0,9%).

Príprava 6 2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-adenozín-2',3'-5'-tribenzoát

Zmes 2,6-dichlór-9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-B-D-ribofúranozyl)-9H-purínu’ (67,69 g), 2,2-difenyletylamínu (27,67 g) a diizopropyletylamínu (75,5 g) v 2-propanole (2200 ml) bola zohrievaná pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Ochladená zmes bola odparená, odparená oranžová pena bola čistená rýchlou chromatografiou (1,5 kg), elúcia sa vykonávala zmesou etylacetát/cyklohexán (1 : 2) za vzniku výslednej zlúčeniny (71,2 g) ako svetlohnedá pena.

NMR (δ, CDC1₃) 4,2 až 4,4 a 4,6 až 4,95 (2m, 6H), 5,97 (br, s., 1H), 6,14 (q, 2H), 6,43 (d, 1 H), 7,15 až 7,65 (m, ca, 19H), 7,79 (s, 1H), 7,9 až 8,15 (m, 6H).

¹ K. Imai a ďalší, Chem. Pharm. Bull, 1966,14,1377.

Príprava 7 2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-adenozín

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)adenozín-2',3'-5'-tribenzoát (71,2 g) v metanole (980 ml) bol spracovaný s uhličitanom draselným (52,1 g). Suspenzia bola premiešavaná pri 22 °C počas 2 hodín. Potom bola okyslená na pH 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, odparením a čistením na rýchlej chromatografickej kolóne s oxidom kremičitým (2 kg), elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (90 : 10 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (40,2 g) ako bielej tuhej látky.

NMR (δ, DMSO-d₆) 3,58 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,84 (br.s, 1H), 4,0 až 4,2 a 4,4 až 4,65 (2m, 5H), 5,04 (t, 1H), 5,22 (d,

1H), 5,48 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 7,1 až 7,4 (m, 10H), 8,33 (s, III), 8,42 (t, 1H).

Príprava 8 2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)-2,3-O-(l-metyletylidén)adenozín

2-Chlór-N-(2,2-difenyletyl)adenozín (40 g) v acetóne (970 ml) bol spracovaný s 2,2-dimetoxypropánom (49 ml) a toluén-4-sírovou kyselinou (4,97 g). Zmes bola premiešavaná pri približne 22 °C 67 hodín, potom bol kal odparený a chromatografovaný rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (19 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (39,6 g) ako tuhej bielej látky. Časť (1,5 g) bola rekryštalizovaná z etylacetátu za vzniku analytického množstva vzorky, 1,27 g, teplota topenia 185 až 187 °C, [a] -86° (CHClj c = 0,8%).

Príprava 9 l-[2-Chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -mety letylidén)-B-D-ribofuránurónamid l-(2,6-Dichlór-9H-purin-9-yl)-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid¹ (5,66 g, 14,07 mmol) bol zohrievaný pod spätným chladičom v 2-propanole (300 ml) s 2,2-difenyletylamínom (3,62 g, 18,3 mmol) v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu (13,2 ml) počas 6 hodín. Ochladený roztok bol odparený na hnedú penu, ktorá bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala za vzniku výslednej zlúčeniny (7,31 g) ako svetložltej peny. NMR (δ, DMSO-d₆) 0,62 (t, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1,5H), 4,54 (m, 2,5H), 5,40 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,1 až 7,4 (m, 10H), 7,50 (t, 1H), 8,40 (m, 1H).

¹ R. R. Schmidt a ďalší, Chem. Ber., 1980, 113, 2891.

Príprava 10 l-[2-Chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-ldeoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

-[2-Chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino] -9H-purin-9-y 1]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metylety lidén)-B-D-ribofuránurónamid (2,02 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (10 ml) a vodou (1,1 ml) a výsledný roztok bol premiešavaný pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Zmes bola odparená a odparok bol spracovaný s hydrogenuhličitanom sodným (3,75 g) a etanolom (30 ml) a bol premiešavaný 1 hodinu. Zmes bola prefiltrovaná a tuhá látka bola premytá etanolom. Všetok filtrát a zvyšky, ktoré zostali po premytí, boli odparené a odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (19 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (1,96 g) ako tuhej bielej látky.

NMR (δ DMSO-d₆), 1,05 (t, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,0 až 4,2 (m, 2,5H), 4,30 (m, 1H), 4,45 až 4,65 (m, 2,5H), 5,58 (d,

H), 5,72 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,14 až 7,40 (m, 10H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,52 (t, 1H).

Príprava 11 Fenylmetylester kyseliny [cis-(+/-)]-[3-[(metylsulfonyl)-oxyjcyklopentyljkarbamovej

Metylsulfonylchlorid (0,163 ml, 2,1 mmol) bol pridaný k premiešavanej zmesi fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej (0,47 g, mmol) a trietylamínu (0,293 ml, 2 mmol) v acetóne (10 ml). Po 2 hodinách bolo pridané väčšie množstvo činidla, ako bolo opísané, a reakčná zmes bola ponechaná ďalšiu 1 hodinu. Bola pridaná voda (70 ml) a etylacetát (70 ml) a organická fáza bola premytá vodou (20 ml), vysušená (MgSO₄) a odparením bola získaná tuhá látka (0,71 g), ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého, elúcia sa vykonávala 50 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny 0,532 g), teplota topenia 84 až 86 °C (z éteru).

¹ Published European Patent Application EP-A-322242.

Príprava 12 Fenylmetylester kyseliny [trans-(+/-)]-[3-(N,N-dimetylamino)cyklopenty 1] karbamo vej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-[3-[(metylsulfonyl)oxy]cyklopentyl]karbamovej (2 g, 6,38 mmol) v 33 % dimetylamíne v etanole (30 ml) bol zohrievaný pod spätným chladičom 4 hodiny. Ochladená zmes bola zriedená vodou (250 ml) a bola extrahovaná do etylacetátu (3 x 70 ml). Extrakt bol vysušený (MgSO₄) a odparením zostal olej, ktorý kryštalizoval z éter/cyklohexánu za vzniku výslednej zlúčeniny (1,28 g), teplota topenia 85 až 86 °C.

Príprava 13 [Trans-(+/-)]-3-(N,N-dimetylamino)cyklopentylamin

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-[3-(N,N-dimetylamino)cyklopentyl]karbamovej (1,4 g, 5,34 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,17 g) počas 3 dní. Katalyzátor bol odfiltrovaný, premytý tetrahydrofuránom (20 ml) a zmiešané organické fázy boli odparené prúdom dusíka za vzniku výslednej zlúčeniny (0,412 g) vo forme oleja. NMR (δ, CDC1₃), vrátane 1,25 - 1,65 (m, 3H), 1,7 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H).

Príprava 14

Fenylmetylester kyseliny [trans-(+/-)]-(3-azidocyklopentyl)karbamovej

Roztok azidu sodného (0,5 g, 7,69 mmol) vo vode (2 ml) bol pridaný k roztoku fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-[3-[(metánsulfonyl)oxy]cyklopentyl]karbamovej (1,74 g, 5,55 mmol) v dimetylformamide (12 ml) a zmes bola zohriata na 100 °C počas 0,5 hodiny. Ochladená reakčná zmes bola zriedená vodou (150 ml) a extrahovaná do etylacetátu (3 x 50 ml). Extrakt bol premytý vodou (50 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením zostala výsledná zlúčenina (1,41 g) ako olej, ktorý počas sušenia tuhol.

NMR (δ, CDClj), vrátane 1,4 - 1,55 (m, 1H), 1,6 - 1,85 (m, 2H), 1,95 - 2,3 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,45 (s, 5H).

Príprava 15

Fenylmetylester kyseliny [trans-(+/-)]-(3-aminocyklopentyl)karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-(3-azidocyklopentyl)karbamovej (4,65 g, 0,0179 mmol) v etanole (230 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,5 g) prebublávaním vodíka cez premiešavaný roztok počas 40 minút. Zmes bola filtrovaná cez celit a koláč bol premytý etanolom (50 ml). Zmiešaný etanolový roztok bol odparený za vzniku oleja (4,2 g), ktorý bol rozdelený medzi 2 M kyselinu chlorovodíkovú (50 ml) a etylacetát (50 ml). Organická fáza bola extrahovaná 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml) a zmiešané vodné fázy boli upravené na pH 8 roztokom uhličitanu sodného a boli extrahované etylacetátom (3 x 70 ml). Extrakt bol vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (0,32 g) ako tuhá látka.

NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,25 - 1,45 (m, 4H), 1,75 (t,

2H), 1,9 - 2,1 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,2

SK 281229 Β6 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,47 (s, 5H).

Príprava 16

Fenylmetylester kyseliny (trans-(+/-)]-[3-[(metylsulfonyl)-oxy]cyklopentyl]karbamovej

Metylsulfonylchlorid (1,42 ml, 18,35 mmol) bol pridaný k premiešanému roztoku fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej’ (2,16 g, 9,19 mmol) a trietylamínu (2,54 ml, 18,35 mmol) v acetóne (100 ml). Zmes bola premiešavaná 2 hodiny, potom bola zriedená vodou (500 ml) a extrahovaná do etylacetátu (3 x 100 ml). Extrakt bol premytý vodou (100 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením zostala výsledná zlúčenina (2,75 g) ako tuhá látka.

NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,45 - 1,6 (m, 1H), 2,3 - 2,45 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,73 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,35 (s, 5H).

¹ Published European Patent Application EP-A-322242.

Príprava 17

Fenylmetylester kyseliny [cis-(+/-)]-(3-azidocyklopentyl)-karbamovej

Azid sodný (0,74 g, 10,4 mmol) bol rozpustený vo vode (4 ml) a roztok bol pridaný k roztoku fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-[3-[(metylsulfonyl)oxy]cyklopentyl]karbamovej (2,35 g, 7,25 mmol) v dimetylformamide (15 ml). Zmes bola zohrievaná na 100 °C počas 2 hodín a potom bola ochladená a rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná fáza holá extrahovaná etylacetátom (2 x 50 ml) a zmiešané extrakty boli premyté vodou (2 x 50 ml), vysušené (MgSO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (1,92 g) ako olej.

NMR (δ, CDC1₃), zahrnuje 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,0 - 2,27 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

Príprava 18

Fenylmetylester kyseliny [cis-(+/-)]-(3-aminocyklopentyl)-karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-(3-azidocyklopentyl)karbamovej (1,46 g, 5,61 mmol) v etanole (60 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhli (0,2 g) prebublávaním vodíka cez roztok počas 30 minút. Katalyzátor bol odfiltrovaný, premytý etanolom (20 ml) a zmiešaný organický roztok bol odparený za vzniku oleja (1,41 g). Časť (1 g) bola rozdelená medzi 2 M kyselinu chlorovodíkovú (5 ml) a etylacetát (10 ml). Bola pridaná voda a vodná fáza bola premytá etylacetátom (2 x 10 ml), jej pH bolo upravené na 9 pridaním uhličitanu sodného a bola extrahovaná etylacetátom (3 x 25 ml). Extrakt bol premytý vodou (2 x 20 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (0,37 g) ako olej. NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,25 - 1,55 (m, 2H), 1,65 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 5H).

Príprava 19

1,1-Dimetylestcr kyseliny 2,5-dihydro-lH-pyrol-l-karboxylovej

Di-t-butyl-pyrouhličitan (84,2 g, 0,386 mmol) bol pridaný k ľadovému roztoku 70 % čistého 3-pyrolínu (25 g, 0,253 mol) v 1,4-dioxáne (150 ml). Po 3 dňoch bola zmes zriedená etylacetátom (200 ml) a premytá vodou (5 x 200 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (100 ml) a zmiešaný organický roztok bol premytý vodou (100 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bol získaný olej, ktorý bol čistený rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremi čitý, elúcia sa vykonávala 30 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (48,6 g) ako olej.

NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,45 (s, 9H), 4,12 (dd, 4H), 5,77 (m, 2H).

Príprava 20

3-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]-hexán % m-chlórperbenzoová kyselina (3,9 g, 0,0226 mol) bola pridaná k roztoku 1,1 -dimetyletyl esteru kyseliny 2,5-dihydro-lH-pyrol-l-karboxylovej (3,55 g, 0,021 mol) v dichlórmetáne (70 ml) a zmes bola premiešavaná počas 24 hodín, keď bola pridaná perkyselina (0,27 g, 0,00156 mol) a prcmiešavanie pokračovalo ďalšie 4 hodiny. Bol pridaný etylacetát a zmes bola premytá 10 % roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (50 ml) a zmiešaný organický roztok bol premytý vodou, vysušený (MgSO₄) a odparením bol získaný olej, ktorý bol ďalej čistený rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 30 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (1,52 g) ako olej. NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (dd, 2H).

Príprava 21

1.1- Dimetyletyl ester kyseliny [trans-(+/-)]-3-hydroxy-4-[(fenylmetyl)amino]-l-pyrolidínkarboxylovej

Roztok 3-[(l, l-dimetyletoxy)karbonyl]-6-oxa-3-azabicyklo[3.1.0]hexánu (1,32 g, 7,13 mmol) a benzylamínu (2 ml) v 1,4-dioxáne (5 ml) a vode (5 ml) bol zohrievaný pri 85 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladzovala 18 hodín a tuhá látka, ktorá sa vytvorila, bola odfiltrovaná a kryštalizovala z etylacetát/cyklohexánu za vzniku výslednej zlúčeniny (1,3 g).

NMR (δ, DMSO-d_Ď), zahrnuje 1,4 (s, 9H), 2,32 (bs, 1H), 2,93 (bs, 1H), 3,1 (bt, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (bs, 2H), 3,97 (bs, 1H), 5,0 (d, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 5H).

Príprava 22

1.1- Dimetyl ester kyseliny [trans-(+/-)]-3-amino-l-pyrolidínkarboxylovej kyseliny

Roztok 1,1-dimetyletyl ester kyseliny [trans-(+/-)]-3-hydroxy-4-[(fenylmetyl)amino]-l-pyrolidínkarboxylovej (12,1 g, 3,76 mmol) v etanole (150 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,05 g) počas 3,5 hodiny. Katalyzátor bol odfiltrovaný, premytý etanolom (50 ml) a zmiešaný etanolový roztok bol odparený za vzniku oleja, ktorý bol vychytaný do etylacetátu (75 ml). Roztok bol prefiltrovaný a filtrát bol odparený za vzniku tuhej látky, ktorá kryštalizovala z etylacetát/cyklohexánu za vzniku výslednej zlúčeniny (0,643 g).

NMR (δ, CDClj), zahrnuje 1,45 (s, 9H), 1,6 - 2,2 (bm, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, 1H).

Príprava 23

- Amino-cyklopropánmetanol

Riedky roztok bórhydridu lítia (0,771 g, 35,4 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) bol premiešavaný počas pridávania chlórtrimetylsilánu (9 ml, 70,8 mmol) a zmes bola premiešavaná 5 minút po dokončení pridávania. Počas 5 minút bola po častiach pridávaná 1-amino-1-cyklopropánkarboxylová kyselina (1,95 g, 17,7 mmol) a zmes bola 18 hodín premiešavaná pri teplote miestnosti. Počas 10 minút bol po kvapkách pridaný metanol (30 ml) a potom bola zmes skoncentrovaná za vzniku gumy, ktorá bola ďalej spracovaná s 20 % roztokom hydroxidu draselného (50 ml) a bola extrahovaná dichlórmetánom (4 x 75 ml). Zmiešaný extrakt

SK 281229 Β6 bol vysušený (Na₂SO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (0,286 g) ako tuhá látka.

NMR (5, CDC1₃), zahrnuje 0,5 - 0,6 a 0.6 - 0,7 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).

Príprava 24 (+/-)-4-Trimetylsilyloxy-1 H-pyrolidin-2-on (+/-)-4-Amino-3-hydroxymaslová kyselina (1,0 g, 8,39 mmol), xylén (110 ml), hexametyldisilazan (12,4 ml, 58,7 mmol) a chlórtrimetylsilán (2 kvapky) boli zohrievané pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom bola ochladená zmes naliata do etanolu (250 ml). Výsledný roztok bol odparený za vzniku tuhej látky, ktorá bola vyliata do chloroformu (150 ml) a filtrovaná cez celit. Filtrát bol odparený do sucha a odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 5 až 25 % metanolom v chloroforme za vzniku výslednej zlúčeniny (0,757 g) ako tuhá látka.

NMR (δ, CDClj), 0,1 - 0,2 (m, 9H), 2,28 a 2,55 (dd a dd, 2H), 3,25 a 3,6 (dd a dd, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 5,6 - 5,7 (m, 1H).

Príprava 25 (+/-)-4-[(Metylsulfonyl)oxy]-1 H-pyrol idin-2-on (+/-)-4-Trimetylsilyloxy-lH-pyrolidin-2-on (2,0 g, 11,5 mmol) v acetonitrile (30 ml) bol spracovaný so 4 M HC1 (2,9 ml, 11,5 mmol) a zmes bola premiešavaná počas 45 minút pred odparením na hnedý olej. Tento olej bol podrobený azeotrópnej destilácii s toluénom (2x10 ml) a potom bol daný do acetónu (40 ml) a bol premiešavaný s metylsulfonylchloridom (1,8 ml, 23 mmol) a trietylamínom (3,2 ml, 23 mmol) počas 2,5 hodiny. Bol ešte pridaný metylsulfonylchlorid (0,9 ml, 11,5 mmol) a trietylamín (1,6 ml, 11,5 mmol) a reakcia bola ponechaná 16 hodín. Bol pridaný metylsulfonylchlorid (1,35 ml, 17,3 mmol) a trietylamín (2,4 ml, 17,3 mmol) a zmes bola premiešavaná ďalšie 2 hodiny pred odparením, pri ktorom bola získaná tuhá látka, ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 5 až 10 % metanolom v chloroforme za vzniku výslednej zlúčeniny (0,813 g) ako tuhá látka, ktorá mohla byť kryštalizovaná z etylacetát/cyklohexánu.

NMR (δ, CDClj), 2,59 a 2,78 (dd a dd, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 a 3,81 (bd a dd, 2H), 5,37 - 5,45 (m, 1H), 5,5 - 5,7 (m, 1H).

Príprava 26 (+/-)-4-Amino-1 H-pyrolidin-2-on hydrochlorid

Roztok (+/-)-4-[(metylsulfonyl)oxy]-lH-pyrolidin-2-onu (0,8 g, 4,9 mmol) a azidu sodného (0,348 g, 5,39 mmol) v dimetylformamide (15 ml) bol premiešavaný pri teplote miestnosti počas 65 hodín a potom bol zohrievaný pri teplote 50 °C počas 6 hodín. K ochladenej reakčnej zmesi bola pridaná voda a výrobok bol extrahovaný do etylacetátu (8 x 20 ml) a zmiešané extrakty boli vysušené (Na₂SO₄) a skoncentrované na 15 ml. Tento roztok bol obohatený vodíkom v etanole (25 ml) cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,165 g) prebublávanim vodíka cez roztok počas 1 hodiny. Zmes bola filtrovaná cez celit a filtrát bol skoncentrovaný na 10 ml a ten bol premiešaný so 4 M kyselinou chlorovodíkovou (0,88 ml, 4,9 mmol). Po 3 hodinách bola zmes odparená do sucha za vzniku tuhej látky, ktorá bola premiešaná v etanole 0,5 hodiny a odfiltrovaním bola získaná výsledná zlúčenina (0,402 g, 60 %).

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 2,2 - 2,58 (2 x dd, 2H), 3,24 a 3,55 (2 x dd, 2H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 7,82 - 7,87 (bs, 1H), 8,3-8,5 (bs, 3H).

Príprava 27

Fenylmetylester kyseliny [cis-(+/-)]-(2-hydroxycyklopentyljkarbamovej

Roztok [cis-(+/-)]-2-aminocyklopentanolu' (6,0 g, 58,4 mmol) v 1,4 dioxáne (100 ml) a vo vode (50 ml) bol spracovaný s uhličitanom sodným ( 30,9 g, 292 mmol) a benzylchloroformátom (8,34 ml, 58,4 mmol). Výsledná zmes bola premiešavaná pri teplote 21 °C cez noc. Potom bola naliata do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Všetok organický roztok bol premytý nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysušený (Na₂SO₄) a odparením bol získaný olej (17,13 g), ktorý bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala cyklohexán/etylacetátom (2 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (6,089 g) ako tuhej bielej látky.

NMR (δ, CDClj) 1,4 až 2,1 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,11 (br.s, 3H), 7,35 (m, 5H).

¹ R. A. B. Bannard a ďalší, Canad. J. Chem., 1971, 49, 2064.

Príprava 28

Fenylmetylester kyseliny (cis-(+/-)]-[2-[(metylsulfonyl)-oxyjcyklopentyljkarbamovej

Metylsulfonylchlorid (1,85 ml, 23,9 mmol) bol pridaný k premiešanej zmesi fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)j-(2-hydroxycyklopentyl)karbamovej (2,50 g, 10,6 mmol) a trietylamínu (3,35 ml, 23,9 mmol) v dichlórmetáne (125 ml) pri teplote 21 °C. Výsledný žltý roztok bol premiešavaný pri teplote 21 °C cez noc. Potom bol premytý (voda 100 ml, potom na sýtený roztok chloridu sodného 100 ml), vysušený (Na₂SO₄) a odparený na žltý olej (4,20 g). Olej bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala cyklohexán/etylacetátom (3: 2) za vzniku výslednej zlúčeniny (3,29 g) ako žltý olej, ktorý státím kryštalizoval, teplota topenia 74 až 76 °C.

Príprava 29

Fenylmetylester kyseliny [trans-(+/-)]-(2-azidocyklopentyl)karbamovcj

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-[2-[(metylsulfonyl)oxy]cyklopentyl]karbamovej (3,23 g, 10,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (50 ml) a vo vode (10 ml) bol premiešavaný a spracovaný s azidom sodným (0,823 g, 12,66 mmol). Výsledný roztok bol potom premiešavaný a zohrievaný v olejovom kúpeli pri teplote 100 °C počas 2,5 hodiny a potom bol ponechaný, aby sa ochladil na 21 °C. Zmes bola zriedená vodou (200 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Všetko množstvo organického roztoku bolo premyté (vodou 2 x 100 ml, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného 200 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparením bol získaný žltý olej (2,63 g), ktorý bol ďalej čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala cyklohexán/etylacetátom (4:1) za vzniku výslednej zlúčeniny (2,00 g) vo forme svetložltého oleja.

NMR (δ, CDClj) 1,4 až 1,55 (m, 1H), 1,6 až 1,8 (m, 3H), 1,9 až 2,05 (m, 1H), 2,05 až 2,2 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (m, 1H),4,7O (br.s., 1H), 5,12 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), ir (CHBr₃)2101 cnf'(Nj).

Príprava 30

Fenylmetylester kyseliny [trans-(+/-)]-(2-aminocyklopentyl)karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-(2-azidocyklopentyl)karbamovej (0,25 g) v etanole (20 ml) bol pomaly pridávaný k suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,025 g) v etanole (2 ml) v prostredí dusíka. Vodík bol prebublávaný cez suspenziu 20 minút a zmes bola po li tom okamžite vyčistená dusíkom a bola prefiltrovaná cez celit. Filtrát bol odparený na olej (0,17 g). Olej bol rozpustený v etylacetáte (20 ml) a bol extrahovaný 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml). Všetko množstvo vodného roztoku bolo prekryté etylacetátom (25 ml) a bolo premenené na zásadu pomocou tuhého uhličitanu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná väčším množstvom etylacetátu (25 ml) a celé množstvo organického roztoku bolo premyté (nasýtený roztok chloridu sodného, 30 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (0,104 g) vo forme žltého oleja.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,3 až 1,5 (m, 2H), 1,55 až 1,85 (m, 2H), 1,9 až 2,25 (m, 2H), 3,03 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,75 (br.s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

Príprava 31 [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)]-N-[Tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklo-penta-l,3-dioxol-4-yl]-N-(fenylmetyl)amín a (Ια, 2B, 3a)-2-(fenylmetyl)amino-l,3-cyklopentándiol

Zmes [(Ια, 2B, 5a)-(+/-)]-6-oxabicyklo[3.1.0]hexan-2-olu¹ (2,5 g, 25 mmol), benzylamínu (2,75 ml, 25,2 mmol) a vody (15 ml) bola premiešavaná a zohrievaná pod spätným chladičom počas 5 hodín. Roztok bol odparený na hnedý olej, ktorý bol rozpustený v acetóne (30 ml) a spracovaný s 2,2-dimetoxypropánom (14 ml) a monohydrátom

4-toluén-sírovej kyseliny (4,7 g). Zmes bola premiešavaná a zohrievaná pod spätným chladičom cez noc a potom bola ponechaná, aby sa ochladila. Zmes bola rozdelená medzi 5 % roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a etylacetát (200 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná väčším množstvom etylacetátu (2 x 100 ml) a vodné a organické roztoky boli ponechané. Celkové množstvo organického roztoku bolo premyté (nasýtený vodný roztok chloridu sodného 50 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparené na hnedý olej, ktorý bol čistený na rýchlej chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (3 : 1) za vzniku [(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-N-[tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl] -N-(fenylmetyl)-amín (3,41 g) vo forme svetlohnedého oleja.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,3 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,5, 1,8,2,0 (ms, 4H), 3,80 (br.s, 2H). 4,24 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 7,2 až 7,45 (m, 5H).

Zmiešané vodné vrstvy boli odparené na vlhkú tuhú látku, ktorá bola pretrepaná s etylacetátom (3 x 200 ml). Organický roztok bol prefiltrovaný, vysušený (Na₂SO₄) a odparením bola získaná tuhá látka, ktorá bola purifikovaná rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (50:8:1) za vzniku (Ια, 2B, 3a)-2-(fenylmetyl)amino-l,3-cyklopentándiolu (0,410 g) ako vyblednutá tuhá látka.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,4 až 1,6, 1,65 až 1,85 (ms, 4H), 2,05 (br.s, 1H), 2,61 (t, 1H), 3,6 až 3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,15 až 7,4 (m, 5H).

¹ T. Itoh a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1979,101,159.

Príprava 32 [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklo-penta-1,3 -dioxol-4-amín [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)l-N-[tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-N-(fenylmetyl)amín (3,2 g, 12,9 mmol) v etanole (80 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (1,0 g) počas 5,5 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (2,02 g) ako svetlosivej tekutiny.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,5 až 1,6,

1,65 až 2,0 (ms, 4H), 3,19 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,61 (t, 1H).

Príprava 33 (Ια, 2B, 3a)-2-amino-l,3-cyklopentándiol (Ια, 2B, 3a)-2-(Fenylmetyl)-amino-l,3-cyklopentándiol (0,380 g) v etanole (20 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,125 g) počas 7 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (0,220 g) ako svetlohnedého oleja, ktorý tuhol pri skladovaní pri teplote 4 °C.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,2 až 3,55 (m, 3H), 4,7 (m, 2H).

Príprava 34 [lR-(exo,exo)]-5,6-Dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on

N-metylmorfolín (12,67 g, 108 mmol) vo vode (30 ml) bol premiešavaný a spracovávaný s tetraoxidom osmia (2,5 % roztok v t-butanole) (4 ml) a t-butanolom (16 ml). Bol pridaný kalný roztok [lR-(exo,exo)]-2-azabicyklo-[2.2.1]heptan-5-en-3-onu' (10 g, 91,6 mmol) v t-buta-nole (50 ml). Výsledný červenohnedý roztok bol premiešaný pri teplote 70 °C 30 minút a potom bol ochladený na 55 °C počas 25 minút. Bol pridaný hydrosiričitan sodný (0,900 g) a zmes bola ochladená na 30 °C a pri 30 °C bola premiešavaná 30 minút. Bolo pridané aktívne uhlie (4 g) a zmes bola premiešavaná pri 25 až 30 °C 30 minút. Zmes bola prefiltrovaná cez celit a zvyšok bol premytý metanolom (3 x 20 ml). Všetok filtrát a zvyšky po premytí boli odparené z toluénu (3 x 20 ml) do sucha a podrobované azeotrópnej destilácii. Odparok v metanole (100 ml) bol zohrievaný pod spätným chladičom, potom za horúca filtrovaný a odparený na približne 35 ml a pri teplote 4 °C bol ponechaný cez noc. Tuhá látka bola odfiltrovaná, premytá chladným metylovým liehom (2x10 ml) a vysušením bola získaná výsledná zlúčenina (7,69 g) ako hnedá tuhá látka, [a]_D-99° (H₂O, c = 1,4%).

¹ S. J. C. Taylor a ďalší, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1120.

Príprava 35 Hydrochlorid metylesteru kyseliny [lS-(la, 2B, 3B, 4a)]-4-amino-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxylovej

Roztok [ 1 R-(exo,exo)]-5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]-heptan-3-onu (11,815 g) v 3 M kyseline chlorovodíkovej (85 ml) bol premiešavaný a zohrievaný pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola odparená vákuovo a potom bola odparená z metanolu (2 x 40 ml) a potom z toluénu (6 x 40 ml). Odparok bol spracovaný s 1 M metanolickou kyselinou chlorovodíkovou (70 ml) a potom bol zohrievaný pod spätným chladičom 2 hodiny. Ochladená zmes bola skoncentrovaná odparením vákuovo a 2-propanol (100 ml) bol pridaný a zmes bola premiešavaná 1 hodinu. Suspenzia bola prefiltrovaná a odparok bol vysušený za vzniku výslednej zlúčeniny (16,095 g) ako sivej tuhej látky.

NMR (Ô, DMSO-d₆) 1,70 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 8,25 (s, 3H).

Príprava 36

Metylester kyseliny [ 1 S-(la, 2fi, 3B, 4a)]-2,3-dihydroxy-4-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentánkarboxylovej

Roztok hydrochloridu metylesteru kyseliny [1S-(1α, 2B, 3B, 4a)]-4-amino-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxylovej (2,054 g) vo vode (35 ml) bol ochladený na 0 °C a bol spracovaný s uhličitanom sodným (3,19 g). Zmes bola premiešavaná počas 10 minút a potom bol po kvapkách pridaný roztok benzylchlórformátu (1,52 ml) v 1,4-dioxáne (60 ml). Reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 0 až 5 °C počas 30 minút, potom bola ponechaná, aby sa zohriala na 21 °C a bola premiešavaná 2,5 hodiny. Suspenzia bola zriedená etylacetátom a bola premytá 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát čerstvým etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (2,702 g) ako biela tuhá látka. Malé množstvo (0,7 g) rekryštalizovalo z 2-propanolu za vzniku analytickej vzorky (0,058 g) ako biele ihličky.

Analýza našla C 58,4, H 6,25, N 4,45 %, Ci₅H₁₉NO6 požaduje C 58,25, H 6,2, N 4,5 %.

Príprava 37

Metylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylovej

Roztok metylesteru kyseliny [1 S-(la, 2B, 3B, 4a)]-2,3-dihydroxy-4-[[(feny lmetoxy )karbony 1 ] amino] cyklopentánkarboxylovej (21,385 g) v acetóne (400 ml) bol spracovaný s 2,2-dimetoxypropánom (75 ml) a toluén-4-sírovou kyselinou (1,58 g) a roztok bol premiešavaný pri 21 °C cez noc. Reakčná zmes bola odparená a odparok bol rozdelený medzi etylacetát a 8% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva bola oddelená a dvakrát extrahovaná etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a odparením bola získaná svetlohnedá tuhá látka, ktorá kryštalizovala s di-izopropyléteru za vzniku výslednej zlúčeniny (18,452 g) ako biele kryštáliky.

NMR (δ, CDClj) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H),

2,45 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,10 (t, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).

Príprava 3 8

Metylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylovej

Roztok metylesteru kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-6- [ [(fény lmetoxy )karbonyl] amino] -4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylovej (18,4 g, 52,67 mmol) v etanole (400 ml) bol pridaný k suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,87 g) v etanole (100 ml) v prostredí dusíka. Zmes bola potom obohacovaná vodíkom počas 6,5 hodiny. Reakčná zmes bola prefíltrovaná cez celit a filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (11,304 g) ako svetložltý olej.

NMR (δ, CDClj) 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (dft 1H), 2,30 (dt, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 5,10 (d, 1H).

Príprava 39

Metylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-tetrahydro-6-(formylamino)-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylovej

Anhydrid kyseliny mravčej (3,2 g, 36,37 mmol) bol pripravený z kyseliny mravčej (1,37 ml) a anhydridu kyseliny octovej (3,46 ml) pri teplote 50 °C počas 2 hodín. Potom bol pomaly pridaný v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) k premiešanému roztoku metylesteru kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylovej (6,062 g, 28,16 mmol) v éteri (100 ml). Zmes bola premiešavaná pri 21 °C 2 hodiny a potom bola odparená do sucha. Odparok rekryštalizoval z izopropyléteru za vzniku výslednej zlúčeniny (4,2434 g) ako svetloružové kryštály.

NMR (δ, CDClj) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H).

Pôvodná tekutina bola odparená a odparok bol Čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (25 : 1) za vzniku ďalších 1,762 g výslednej zlúčeniny.

Príprava 40 Metylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylovej

Roztok metylesteru kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-tetrahydro-6-(formylamino)-2,2-dimetyl-4H-cyklopental,3-dioxol-4-karboxylovej (6,014 g, 24,72 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote -40 °C bol po kvapkách spracovaný s trietylamínom (8,27 ml, 59,33 mmol) a fosforylchloridom (2,31 ml, 24,72 mmol). Reakčná zmes bola premiešavaná pri -40 °C počas 20 minút, potom bola ponechaná, aby sa zohriala na 21 °C a bola premiešavaná 5 minút. Zmes bola naliata do ľadovej vody (300 ml) s obsahom uhličitanu sodného (25 g) a bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 100 ml). Zmiešané organické fázy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysušené (Na₂SO₄), odparené a podrobené azeotrópnej destilácii s toluénom (2 x 50 ml). Odparok bol uložený pri teplote 4 °C cez noc. Roztok tri-n-butylcínhydridu (9,31 ml, 34,61 mmol) v bezvodom toluéne (400 ml) bol zohriaty na 100 °C v prostredí dusíka a bol po kvapkách spracovaný počas 20 minút s roztokom uvedeného odparku v bezvodom toluéne (150 ml). Súčasne bol pridaný 2,2'-azobis-(2-metylpropionylnitril) (0,27 g). Reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 11 °C 2 hodiny potom bola ponechaná, aby sa ochladila na 21 °C a bola odparená vákuovo. Odparok bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala cyklohexán/etylacetátom (2: 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (2,709 g) ako číry olej.

NMR (a, CDClj) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,70 až 1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,70 (t, 1H), 4,85 (d, 1H).

Príprava 41 [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3 -dioxol-4-karboxy lová kyselina

Metylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylovej (2,492 g, 12,45 mmol) vo vode (50 ml) a metanol (5 ml) boli spracované s hydroxidom draselným (2,10 g, 37,35 mmol) a zmes bola rýchlo premiešavaná pri teplote 21 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes bola potom premytá etylacetátom (50 ml), potom bola ochladená v ľade a bola prekrytá etylacetátom (50 ml). Zmes bola okyslená na pil 2 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva bola extrahovaná väčším množstvom etylacetátu (2 x 25 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (2,318 g) ako biele kryštály. Malé množstvo rekryštalizovalo z hexánu za vzniku analytickej vzorky (0,13 g), teplota topenia 72 až 73 C. Analýza: C 58,1, H 7,7%,

C₉H₁₄O₄ požaduje C 58,05, H 7,6 %.

SK 281229 Β6

Príprava 42

Fenylmetylester kyseliny [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4I I-cyklopenta-1,3-dioxo-4-yl)karbamovej Roztok [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylovej kyseliny (4,27 g, 22,9 mmol) v bezvodom dioxáne (100 ml) v prostredí dusíka bol spracovaný s benzylalkoholom (4,75 ml, 45,88 mmol), trietylamínom (3,20 ml, 22,94 mmol) a difenylfosforylazidom (4,94 ml, 22,94 mmol). Výsledný roztok bol premiešavaný a zohrievaný pri teplote 90 °C cez noc, potom bol ponechaný, aby sa ochladil na 21 °C, bol skoncentrovaný vákuovo a odparok bol rozpustený v etylacetáte (100 ml) a potom bol premytý 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (100 ml) a zmiešané organické extrakty boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené (Na₂SO₄) a odparením bol získaný olej. Na odstránenie nadbytku benzylalkoholu ako benzylacetátu bol olej rozpustený v dichlórmetáne (150 ml), ochladený na 5 až 10 °C a spracovaný so 4-dimetylaminopyridínom (5,6 g, 45,9 mmol) a s anhydridom kyseliny octovej (4,33 ml, 45,9 mmol). Výsledný roztok bol premiešavaný pri teplote 21 °C 1,5 hodiny, potom bol premytý 2 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 100 ml) a zmiešané organické extrakty boli premyté (nasýtený roztok chloridu sodného 200 mi), vysušené (Na₂SO₄) a odparením vznikol olej, ktorý bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala éter/cyklohexánom (2 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (4,588 g) ako bielej tuhej látky.

NMR (δ, CDClj) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,95 (t, 1H),

4,45 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

Príprava 43 [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-diinetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-amín

Roztok fenylmetylester kyseliny [3aR-(3aa. 4a, 6aa)j-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl)karbamovej (2,0 g, 6,86 mmol) v etanole (80 ml) bol po kvapkách pridaný k premiešanej suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,20 g) v etanole v prostredí dusíka. Suspenzia bola obohacovaná vodíkom pri teplote 21 °C 4,5 hodiny, potom bola filtrovaná cez celit. Filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (1,053 g) ako číry olej.

NMR (δ, CDClj) 1,25 až 1,45 (m, 9H), 1,75 až 2,10 (m, 3H), 3,40 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,75 (t, 1H).

Príprava 44 l-Metyl-6-(fenylmetyl)ester (S)-3-[[(l,l-dimetyletoxy)kar-bonyl]amino]hexándiovej kyseliny

4-Metylmorfolín (2 ml) bol pridaný k roztoku 5-benzylesteru t-butoxykarbonyl-L-glutamovej kyseliny (6,75 g, 20 mmol) v etylacetáte (60 ml) pri 0 °C. Butylchlórformát (2,61 ml, 20 mmol) bol potom pridaný na vytvorenie precipitátu a zmes bola premiešavaná 15 minút pri teplote 0 °C pred filtráciou cez celit do fľaše pri 0 °C. Filtračný koláč bol premytý ochladeným etylacetátom. Zmiešaný filtrát bol premytý a spracovaný s diazometánom v éteri (30 mmol v 100 ml) počas 5 minút a reakčná zmes bola ponechaná pri 60 °C počas 3 hodín pred zohriatím na teplotu miestnosti. Nadbytok diazometánu bol odstránený prebublávaním dusíka cez roztok, ktorý bol potom skoncentrovaný za vzniku žltej gumy. Guma bola rozpustená v metanole (100 ml), spracovaná s benzoátom striebra (1 g, 4,4 mmol) a trietylamínom (10 ml, 70 mmol) a potom bola premiešavaná 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Čierny roztok bol skoncen trovaný pri zníženom tlaku a odparok bol daný do etylacetátu (100 ml), potom bol premytý nasýteným vodným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml), vodou (100 ml), 1 M vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2 x 100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Vysušená (MgSO₄) organická časť bola odparená za vzniku žltého oleja, ktorý bol čistený na rýchlej chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala gradientovou metódou 15 až 50 % etylacetátom v cyklohexánc za vzniku výslednej zlúčeniny (1,972 g) ako bielej tuhej látky, ktorá kryštalizovala z cyklohexánu, teplota topenia 60 až 61 °C, [a]_D-21° (CHClj, c= 1%).

Príprava 45

1,1-Dimetyletylester kyseliny (S)-(3-oxocyklopentyl)-karbamovej

2,5 M n-butyllítium v hexáne (5,83 ml) bol po kvapkách pridaný k premiešanému roztoku 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanu (3,16 ml, 15 mmol) v tetrahydrofúráne (30 ml) pri teplote 4 °C. Po 20 minútach bol roztok ochladený na -60 °C a l-metyl-6-(fenylmetyl)-ester (S)-3-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]hexándiovej kyseliny (1,522 g, 4,16 mmol) v tetrahydrofúráne (10 ml) bol po kvapkách pridaný počas 5 minút. Roztok bol premiešavaný 10 minút pred pridaním pufra s pH 7 (5 ml) a zmes bola potom zriedená dichlórmetánom (200 ml) a pufrom s pH 7 (300 ml). Vodná časť bola upravená na pH 6,5 2 M kyselinou chlorovodíkovou a potom bola organická fáza oddelená. Vodná fáza bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 200 ml) a zmiešané organické fázy boli vysušené (MgSO₄), potom odparením vznikla tuhá látka. Tuhá látka bola rozpustená v etanole (45 ml) a bola obohacovaná vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,5 g) počas 4 hodín. Vodík bol nahradený dusíkom a reakčná zmes bola premiešavaná ďalších 18 hodín, potom bola filtrovaná cez celit a filter bol premytý etanolom. Filtrát a zvyšky po premývaní boli zmiešané a po odparení zostala tuhá látka, ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 25 až 40 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (0,437 g) ako bielej tuhej látky, ktorá kryštalizovala z izopropyléteru, teplota topenia 97 až 98 °C, [a]_D -48° (CHClj, c = 0,52%).

Príprava 46

1,1-Dimetyletylester kyseliny (lS-trans)-(3-hydroxycyklopentyljkarbamovej

IM roztok lítium tris(l,2-dimetylpropyl)bórhydridu v tetrahydrofúráne (1,99 ml) bol zriedený tetrahydrofuránom (3 ml), ochladený na -78 °C a spracovaný po kvapkách s roztokom dimetyletylesteru kyseliny (S)-(3-oxocyklopentyl)karbamovej (0,38 g, 1,66 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes bola premiešavaná 2 hodiny pri -78 °C a potom bola ponechaná, aby sa zohriala na teplotu miestnosti počas 1 hodiny. Po kvapkách bola pridaná voda (2 ml) a zmes bola potom zriedená vodou (20 ml), vysušená (MgSO₄) a odparením bol získaný nečistý výrobok, ktorý bol čistený rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala zo začiatku 15 % etylacetátom v cyklohexáne a postupne až čistým etylacetátom. Prvé frakcie poskytli 1,1-dimetyletylester kyseliny (lS-trans)-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej (0,16 g) ako olej.

NMR (δ, CDClj) 1,43 (s, 9H), 1,50 až 2,10 (m, 6H), 3,97 - 4,10 (m, 1H), 4,32 až 4,40 (m, 1H), 5,00 - 5,12 (m, 1H).

Neskoršie frakcie poskytli výslednú zlúčeninu (0,124 g) ako tuhú látku, ktorá kryštalizovala z diizopropyléteru s

SK 281229 Β6 teplotou topenia 83 až 85 °C, [a]_D +1,4° (CHC1₃, c = 0,54 %).

Príprava 47

1,1-Dimetyletylester kyseliny (lS-trans)-[3-(formyloxy)-cyklopentyl]karbamovej

Dietylazodikarboxylát (0,164 ml, 1,23 mmol) bol po kvapkách pridaný k premiešanému roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (lS-trans)-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej (0,124 g, 0,61 mmol), trifenylfosfmu (0,323 g, 1,23 mmol) a kyseliny mravčej (0,046 ml, 1,23 mmol) a roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom bol roztok skoncentrovaný a bol čistený na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 10 až 30 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (0,07 g) ako biele ihličky z diizopropyléteru s teplotou topenia 84 až 85 °C, [a]_D -12,7° (CHC1₃, c = 0,55%).

Príprava 48

1,1-Dimetyletylester kyseliny (lS-trans)-(3-hydroxycyklopentyljkarbamovej

Roztok 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (1 S-trans)-[3 -(formyloxy)cyklopentyl]karbamovej (0,081 g, 0,35 mmol) v metanole (3 ml) bol spracovaný s kalným roztokom hydrogenuhličitanu draselného (0,707 g, 7,06 mmol) vo vode (1,5 ml) a bol premiešavaný pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes bola potom zriedená vodou (20 ml) a etylacetátom (20 ml) a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (2 x 20 ml). Zmiešané organické fázy boli vysušené (MgSO₄) a odparením zostala tuhá látka, ktorá bola čistená na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 30 až 40 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (0, 037 g) z diizopropyléteru, teplota topenia 83 až 85 °C, [a]_D0,0° (CHClj, c = 0,55%).

Príprava 49

Fenylmetylester kyseliny (S)-[l-[[(metylsulfonyl)oxyJmety 1] -2-feny lety 1] karbamovej

Metylsulfonylchlorid (6,45 ml) bol pridaný k premiešavanému roztoku fenylmetylesteru kyseliny (S)-[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]karbamovej’ (12,0 g, 0,042 mmol) a trietylamínu (11,7 ml) v acetóne (190 ml). Po skončení pridávania bola reakčná zmes premiešavaná 0,5 hodiny a potom bola zriedená vodou (700 ml) a etylacetátom (600 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (2 x 500 ml) a zmiešaný organický roztok bol premytý vodou (2 x 500 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná tuhá látka, ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na kolóne s použitím 40 až 60 % etylacetátu v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (13,95 g), MH⁺= 364.

¹ A. Correa a ďalší, Synth. Commun., 1991, 21(1), 1.

Príprava 50

Fenylmetylester kyseliny (S)-[l-(azidometyl)-2-fenyletylJ-karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny (S)-[l-[[(metylsulfonyl)oxy]metyl]-2-fenyletyl]karbamovej (2,0 g, 5,5 mmol) v dimetylformamide (35 ml) bol zohrievaný s azidom sodným (0, 43 g, 6,6 mmol) pri teplote 80 °C počas 4,5 hodiny. Reakčná zmes bola potom ochladená a naliata do ľadovej vody (100 ml) a etylacetátu (70 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (2 x 70 ml) a zmiešaný extrakt bol premytý vodou (50 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bol získaný olej, ktorý bol čistený rýchlou chromatogra fiou, elúcia sa vykonávala 20 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (1,51 g) vo forme oleja. MH⁺=312.

Príprava 51 Fenylmetylester kyseliny (S)-[l-(aminometyl)-2-fenyletyl]-karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny (S)-[l-(azidometyl)2-fenyletyl] karbamovej (0,104 g, 0,323 mol) v etanole (5 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,019 g) prebublávaním vodíka zec zmes 20 minút. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol odparený za vzniku oleja, ktorý bol daný do etylacetátu (15 ml) a roztok bol prefiltrovaný. Filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (0,102 g) ako olej, ktorý tuhol státím. MH⁺=284.

Príprava 52 Fenylmetylester kyseliny (S)-[l-[[[(l ,1 -dimetyletoxy)-karbonyl]amino]metyl]-2-fenyletyl]karbamovej

Voda (80 ml), uhličitan sodný (3,91 g, 3,69 mmol) a di-t-butyl pyrokarbonát (8,05 g, 3,69 mmol) boli pridané k roztoku fenylmetylesteru kyseliny (S)-[l-(aminometyl)-2-fenyletyljkarbamovej (3,5 g, 12,3 mmol) v 1,4-dioxáne (80 ml) a zmes bola premiešavaná počas 3,3 hodiny. Bol pridaný etylacetát (500 ml) a voda (500 ml) a vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (2 x 500 ml). Zmiešané organické fázy boli vysušené (MgSO₄) a po odparení zostala tuhá látka, ktorá bola čistená na chromatografíckej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 10 až 27 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (3,093 g) ako tuhej látky.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,42 (s, 9H), 2,76 a 2,82 - 2,93 (dd a m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,87 - 4,0 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 10H).

Príprava 53

1,1-Dimetyletylester kyseliny (S)-(2-amino-3-fenylpropyl)-karbamovej

Zmes fenylmetylesteru kyseliny (S)-[l-[[[(l,l-dimetyl-etoxy)karbonyl]amino]metyl]-2-fenyletyl]karbamovej (2,89 g, 7,51 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,171 g) v etanole (70 ml) bola premiešavaná v prostredí vodíka 2 dni. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit, filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (2,18 g) ako tuhej látky.

NMR (Ô, CDClj) zahrnuje 1,43 (s, 9H), 2,5 - 2,62 a 2,83 (m a dd, 2H), 3,0 a 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,25 - 3,4 (m, 1H), 5,0 -

5,15 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).

Príprava 54

1,1-Dimetyletylester kyseliny (S)-[l-(hydroxymetyl)-2-(3-pyridinyl)etyl]karbamovej

Zmes (S)-[2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(3-pyridinyl)]propiónovej kyseliny (1,804 g, 6,77 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) bola ochladená na -10 °C a bola spracovaná po kvapkách so 4-metylmorfolínom (0,74 ml, 6,77 mmol) a po 5 minútach s etylchlórformátom (0,65 ml, 6, 77 mmol). Roztok bol premiešavaný 25 minúc potom bol po častiach po filtrácii pridaný k premiešavanému roztoku bórhydridu sodného (0,64 g, 16,1 mmol) vo vode (25 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes bola premiešavaná 25 minút a potom bola ponechaná, aby sa zohriala na teplotu miestnosti počas 3 hodín. pH zmesi bolo upravené na pH = 3 2 M kyselinou chlorovodíkovou a zmes bola premiešavaná 0,7 hodín pred úpravou na pH = 7 hydrogenuhličitanom sodným. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 150 ml) a extrakt bol vysušený (MgSO₄) a odparený do sucha. Odparok bol čistený na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 : 8 : 1). Frakcia s nečistotami z tohto stĺpca bola znova čistená a bola pridaná k čistým frakciám zo stĺpca za vzniku výslednej zlúčeniny (1,274 g) ako tuhá látka.

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 1,4 (s, 9H), 2,8 - 2,95 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 4,8 - 4,9 (m, 1H), 7,2 - 7,3, 7,6 a 8,4 8,52 (m, d, m, 4H).

Príprava 55

Dihydrochlorid S)-amino-3-pyridínpropanolu

K roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (S)-(l-(hydroxymetyl)-2-(3-pyridinyl)etyl]karbamovej (1,27 g, 5,03 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) bol pridaný 1,4-dioxán nasýtený plynným HC1 (10 ml), nasledovala ďalšia časť 1,4-dioxánu (10 ml). Po 2 hodinách pri teplote miestnosti precipitovala tuhá látka, ktorá bola odfiltrovaná, premytá 1,4-dioxánom (5 ml) a éterom, potom bola vysušená vákuovo za vzniku výslednej zlúčeniny (0,928 g) ako tuhá látka. NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 3,11 (bd, 2H), 3,4 - 3,7 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 8,1 - 8,3 (bs, 3H), 8,45 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).

Príprava 56

Fenylmetylester kyseliny (3aa, 5a, 6aa)-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxo-4-yl)karbamovej

Roztok (3aa, 5a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-5-karboxylovej kyseliny¹ (2,00 g, 10,74 mmol) v bezvodom 1,4-dioxáne v prostredí dusíka bol spracovaný s benzylalkoholom (2,22 ml, 21,5 mmol), trietylamínom (1,50 ml, 10,74 mmol) a difenylfosforylazidom (2,31 ml, 10,74 mmol). Výsledný roztok bol premiešavaný v olejovom kúpeli pri teplote 90 °C cez noc a potom bol ponechaný, aby sa ochladil na 21 °C. Zmes bola odparená a odparok bol rozdelený medzi etylacetát (80 ml) a 1 M kyselinu chlorovodíkovú (80 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná čerstvým etylacetátom (50 ml) a celkové množstvo organického roztoku bolo premyté (nasýtený roztok chloridu sodného 100 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparením bol získaný svetložltý olej (7,24 g). Olej bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dietyléter/cyklohexánom (2 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (2,055 g) ako tuhá biela látka.

NMR (δ, CDClj) 1,25 (s, 3H), 1,3 až 1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,25 (dd, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5 až 4,7 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,3 až 7,4 (m, 5H).

¹ W. H. Rastetter a D. P. Phillion, J. Org. Chem., 1981, 46, 3204.

Príprava 57 (3aa, 5a, 6aa)]-Tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-5-amín

Roztok fenylmetylesteru kyseliny (3aa, 5a, 6aa)-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxo-4-yl)-karbamovej (2,05 g, 7,06 mmol) v etanole (50 ml) bol po kvapkách pridaný k premiešanej suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,210 g) v etanole v prostredí dusíka. Zmes bola potom premiešavaná a obohacovaná vodíkom cez noc. Zmes bola prefiltrovaná cez celit a filtrát bol odparený za vzniku výslednej zlúčeniny (1,24 g) ako svetložltý olej, ktorý tuhol státím pri 4 °C, teplota topenia 55 až 57 °C. NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,25 (s, 3H), 1,2 až 1,5 (m, 2H),

1,45 (s, 3H), 2,10 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (m, 2H).

Príprava 58

Hydrochlorid (la, 2a, 4B)-4-amino-l,2-cyklopentándiolu

Roztok fenylmetylesteru (3aa, 5a, 6aa)]-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-5-yl)karbamovej kyseliny (príprava 56) v etanole (70 ml) bol po kvapkách pridaný k 10 % paládiu na aktívnom uhlí (0,190 g) v prostredí bezvodého dusíka. Zmes bola obohacovaná vodíkom pri teplote 21 a potom bola filtrovaná cez celit. Filtrát bol spracovaný s 2,5 M chlorovodíkom v etanole (20 ml) a vodou (2 ml) a zmes bola 3,5 hodiny zohrievaná na 65 °C. Zmes bola odparená a odparok bol spracovaný s ďalším 2,5 M chlorovodíkom v etanole (15 ml) a vodou (1 ml). Roztok bol zohrievaný na 65 °C 2 hodiny, potom bol odparený na bielu tuhú látku (0,995 g). Tuhá látka rekryštalizovala z metanol/etylacetátu za vzniku výslednej zlúčeniny (0,373 g) vo forme bielych kryštálov.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,6 až 1,8 (m, 2H), 1,8 až 2,00 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,60 (br.s, 1H), 8,05 (br.s, 3H).

Príprava 59

5-Amino-1 H-tetrazoletylamín

Zmes 5-aminotetrazolu (6,0 g, 58,2 mmol) a tuhého hydroxidu sodného (8,36 g, 208 mmol) v acetonitrile (30 ml) bola premiešavaná 0,5 hodiny. Bol pridaný 2-chlóretylamínhydrochlorid (7,26 g, 62,4 mmol) a tetrabutylamóniumhydrogénsulfát (0,788 g, 2,32 mmol) a reakčná zmes bola zohrievaná pod spätným chladičom 18 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený za vzniku oleja, ktorý bol daný do 48 % vodného HBr. Roztok bol zriedený etanolom (150 ml) a potom bol odparený za vzniku oleja, ktorý státím tuhol. Tuhá látka bola vyluhovaná horúcim etanolom na hnedú gumu, ktorá bola rozpustená vo vode a roztok bol odparený do sucha za vzniku tuhej látky (1,62 g) po vysušení. Etanol bol redukovaný na objeme a ponechaný vykryštalizovať. Výsledná tuhá látka (0,879 g) a tuhá látka z vodného roztoku boli zmiešané a premiešané v etanole s ľahkým nadbytkom hydroxidu sodného až bol získaný číry roztok. Tento roztok bol preabsorbovaný na oxid kremičitý a čistený elúciou dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 : 8 : 1) až do (30 : 8 : 1). Frakcie s vyrábanou látkou boli odparené za vzniku výslednej zlúčeniny (0,217 g) ako olej. MH*= 129.

Príprava 60 Fenylmetylester kyseliny (trans)-(4-aminocyklohexyl)-karbamovej

Roztok (trans)-1,4-cyklohexándiamínu (22,8 g, 200 mmol) v bezvodom dioxáne (100 ml) bol ochladený na 5 až 10 “C a po kvapkách bol spracovaný s l-[[(fenylmetoxy)karbonyl]oxy]-2,5-pyrolidíndiónom (4,98 g, 20 mmol) v dioxáne (50 ml) počas 3 hodín. Zmes bola zohriata na 21 °C, potom bola ďalšie 2 hodiny premiešavaná a filtrovaná. Filtrát bol odparený za vzniku tuhej látky, ktorá bola čistená na oxide kremičitom, eluovaná dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (2,58 g) ako bielej tuhej látky.

MH⁺=249.

Príprava 61

Fenylmetylester kyseliny (trans)-(4-N,N-dimetylaminocyklohexyl)karbamovej

Roztok fenylmetylesteru kyseliny (trans)-(4-aminocyklohexyljkarbamovej (0,2 g, 0,805 mmol) vo formaldehyde (5 ml) a kyseline mravčej (0,1 ml) bol zohrievaný pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Bol pridaný formaldehyd (2,5 ml) a reakcia prebiehala ďalšie 2,5 hodiny.

Ochladená zmes bola naliata do nasýteného roztoku bikarbonátu sodného (50 ml) a bola extrahovaná etylacetátom (3 x 30 ml). Zmiešaný organický extrakt bol premytý vodou (2 x 30 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bol získaný olej, ktorý bol ďalej čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30:8:1) za vzniku výslednej zlúčeniny ako oleja.

MH⁺=279.

Príprava 62 trans-(4-N,N-Dimetylamino)cyklohexylamín

Roztok fenylmetylesteru kyseliny (trans)-(4-N,N-dimetylaminocyklohexyl)karbamovej (0,245 g, 0,887 mmol) v etanole (10 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,03 g) počas 50 hodín s ďalšími dvoma výmenami katalyzátora (0,05 g každý). Reakčná zmes bola prefiltrovaná a katalyzátor bol premytý etanolom. Odparenie filtrátu a premytie poskytlo výslednú zlúčeninu (0,097 g) vo forme oleja.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,0 -1,05 (m, 2H), 1,1 -1,4 (m, 2H), 1,4 - 1,8 (m, 2H), 1,8 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,58 - 2,72 (m, 1H).

Príprava 63

1,1-Dimetyletylester kyseliny (lS-cis)-[3-[(metylsulfonyI)-oxyjcyklopentyljkarbamovej

Metylsulfonylchlorid (0,98 ml, 12,6 mmol) bol pridaný k premiešanej zmesi 1,1 -dimetyletylester kyseliny (1 S-cis)-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej (1,41 g, 7,01 mmol) a trietylamínu (1,76 ml, 12,6 mmol) v acetóne (55 ml) pri 4 °Č. Výsledná zmes s obsahom bieleho precipitátu bola premiešavaná pri 4 °C počas 1 hodiny, potom pri 21 °C ďalšie 2,25 hodín, potom bola zriedená vodou (150 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Všetko množstvo organického roztoku bolo premyté vodou (50 ml), vysušené (MgSO₄) a odparené na bielu tuhú látku. Tá bola rozpustená v horúcom dietyléteri (25 ml) a bola ochladená na 4 °C počas 2 hodín, po tomto čase bol pridaný cyklohexán (25 ml), ktorý spôsobil okamžitú tvorbu precipitátu. Zmes bola ponechaná stáť ďalšie tri hodiny pri 4 °C, potom bola tuhá látka odfiltrovaná, premytá chladným cyklohexán/dietyléterom (2 : 1), potom vysušením bola získaná výsledná zlúčenina (1,202 g) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 88 až 89 °C, [a]_D -11,11° (CHClj, c = 0,54 %).

Príprava 64

1,1 -Dimetyletylester kyseliny (1 S-trans)-[3-(N,N-dimetylamino)cyklopentyl]karbamovej

1.1- Dimetyletylcster kyseliny (lS-cis)-[3-[(metylsulfonyl)oxy]cyklopentyl]karbamovej (1,452 g, 5,20 mmol) v roztoku dimetylamínu (33 % v etanole, 25 ml) bol ponechaný, aby ochladol. Roztok bol zriedený vodou (100 ml) a extrahovaný etylacetátom (3 x 100 ml). Celé množstvo organického roztoku bolo vysušené (Na₂SO₄) a odparením bola získaná žltá guma. Tá bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 : 8 : 1) až (30 : 8 : 1) za vzniku hnedého filmu (0,988 g, 83 %). Časť toho bola odparená z roztoku izopropyléteru za vzniku výslednej zlúčeniny (0,139 g) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 65 až 67 °C, [a]_D-40,35° (CHClj, c = 0,57 %).

Príprava 65 Dihydrochlorid (1 S-trans)-3-(N,N-dimetylamino)cyklopentylamínu

1.1- Dimetyletylester kyseliny (lS-trans)-[3-(N,N-dime tylamino)cyklopcntyl]karbamovej (0,537 g, 2,35 mmol) v 1,4-dioxáne (4 ml) bol spracovaný s nasýteným roztokom chlorovodíka v 1,4-dioxáne (15 ml) a ďalším 1,4-dioxánom (8 ml). Po 50 minútach pri teplote 21 °C bola pridaná ďalšia časť nasýteného roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne (5 ml) a po ďalších 2,5 hodinách bol roztok skoncentrovaný odparením za vzniku výslednej zlúčeniny vo forme béžovej tuhej látky, ktorá bola použitá bez ďalšej úpravy.

Príprava 66

6-Amino-2-pyridínmetylamín

Roztok 6-acetylaminopyridín-2-karboxaldehydu (0,65 g, 3,96 mmol) v etanole (150 ml) bol nasýtený amoniakom a obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,32 g) počas 24 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný cez infuziorovú hlinku a bol premytý etanolom (2 x 50 ml). Filtrát a premytý materiál boli odparené za vzniku tuhej látky, ktorá bola daná do 2 M roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a roztok bol zohriaty na 60 °C počas 2 hodín. Ochladená zmes bola odparená na menší objem (približne

1,5 ml) a bola extrahovaná dichlórmetánom (5 x 20 ml). Extrakt bol vysušený (MgSO₄) a odparením bol získaný surový produkt výslednej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.

¹ Abarca, B. a ďalší, Tetrahedron, 1989 45 (22), 7041.

Príklad 1 (1 S-trans)-1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-((3hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid

1,1 -Dimetyletylester kyseliny (1 S-trans)-N-(3-hydroxycyklopentyl)karbamovej (0,138 g, 0,69 mmol) v 1,4-dioxá- * ne (2 ml) bol spracovaný s nasýteným roztokom chlorovodíka v 1,4-dioxáne (2 ml) počas 0,5 hodiny. Roztok bol odparený do sucha, bol podrobený azeotrópnej destilácii; s metanolom (2x5 ml), potom bol rozpustený v metanole (4 ml) a bol pridaný k roztoku hydroxidu sodného (0,11 g, i

0,65 mmol) v metanole (4 ml). Metanol bol vyfúknutý du- > šíkom a výsledný film bol rozpustený v dimetylsulfoxide (0,5 ml). Tento roztok bol pridaný k l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(1-metyl etylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,127 g, 0,69 mmol) a zmes bola zohrievaná 27 hodín pri 140 °C. Ochladená zmes bola zriedená etylacetát/cyklohexánu MH⁺ = = 628, [a]_D+l,9° (CHClj, c = 0,53 %).

Príklad 2 (lS-trans)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid hydrochloridová soľ

Roztok (1 S-trans)-1 -deoxy-1 -(6-((2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,01 g, 0,02 mmol) v 1,4-dioxáne (1,5 ml) bol spracovaný so 6 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) a roztok bol ponechaný stáť 4 dni pred odparením za vzniku výslednej zlúčeniny (0,029 vo forme sklovitej tuhej látky, MH⁺= 588.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,4 - 1,6, 1,6 - 1,8,

1,85 - 2,05, 2,1 - 2,25 (ms, 6H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,85 - 5,9 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H).

Príklad 3 [trans-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid

Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin17

-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,7 g, 1,24 mmol) a trans-(+/-)-3-aminocyklopentanolu¹ (0,844 g, 7,23 mmol) v dimetylsulfoxide (3 ml) bol zohrievaný pri 140 “C počas 24 hodín. Roztok bol zriedený etylacetátom (90 ml), premytý vodou (3 x 100 ml), potom vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná pena, ktorá bola čistená na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, zo začiatku sa elúcia vykonávala 65 % etylacetátom v cyklohexáne a postupne čistým etylacetátom za vzniku výslednej zlúčeniny (0,498 g) ako peny, Ml 1' = 628. NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,705 - 0,715 (ts, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,55 - 2,3 (ms, 6H), 2,9 - 3,05 (m, 2H),

4,15 - 4,55 (ms, 5H), 4,65 (bd, 1H), 5,5 - 5,6 (m, 1H), 5,6 5,7 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 7,41 (s, 1H).

¹ Published European Application EP-A-322242.

Príklad 4 [trans-(+/-)]-l -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok [trans-(+A)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,137 g, 0,218 mmol) v zmesi trifluóroctovej kyseliny a vody v pomere 95 : 5 (5 ml) bol ponechaný pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom bolo rozpúšťadlo odparené. Odparok bol čistený preparatívnou chromatografiou (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,033 g)·

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6 -

- 1,8 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,0 - 2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,0 - 4,4 (m, 6H), 4,4 - 4,7 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,1 - 8,4 (m, 2H).

Príklad 5 (lR-trans)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid a (lS-trans)-l -deoxy-1-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,433 g, 0,69 mmol) v 1,4-dioxáne (9 ml) bol premiešavaný s 2 M kyselinou chlorovodíkovou (11 ml) 25 hodín. Bola pridaná kyselina (4 M, 2 ml) a zmes bola ponechaná pri 3 °C 65 hodín pred odparením za vzniku tuhej látky, ktorá bola čistená preparatívnou chromatografiou (39 % acetonitril 16 minút potom až 42 % počas 5 minút a až 45 % viac ako 1 minútu) za vzniku (ÍR) izoméru (0,142 g) ako tuhá forma éteru MH⁺ = 588.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 1,4 -1,6, 1,6 -

- 1,8, 1,8 - 2,0, 2,1 - 2,25 (ms, 6H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,85 (bd, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 1H), potom (1S) izomér (0,14 g) ako tuhá forma éteru MH⁺ = = 588.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 1,4 - 1,6, 1,6 -

- 1,8, 1,8 - 2,0, 2,1 - 2,25 (ms, 6H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,84 (bd, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,03 (bs, 1H).

Príklad 6 [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-ylj-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribo furánurónamidu (0,346 g, 0,614 mmol) a [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-aminu (0,965 g, 6,14 mmol) bola rozpustená v dimetylsulfoxide (1,8 ml) a roztok bol premiešavaný a zohrievaný pri 140 °C v prostredí dusíka počas 11 hodín. Zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na 21 °C, a potom bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva bola premytá vodou a zmiešané vodné vrstvy boli extrahované etylacetátom (2 x 30 ml). Zmiešané organické extrakty boli premyté (nasýtený vodný roztok chloridu sodného), vysušené (Na₂SO₄) a odparené. Odparok bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexänom (9:1) a potom bola znova čistená na oxide kremičitom, elúcia etylacetát/cyklohcxánom (3 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,302 g) ako krémovej peny, MH¹ = 684.

Podobne bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

1. [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyI)-amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-riboíuránurónamid z 2-chlórpurínu (0,269 g) a [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cykiopenta-1,3-dioxol-4-amínu (0,75 g) v dimetylsulfoxide (1,5 ml) pri 140 °C počas 20 hodín. Výsledná látka bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexänom (9:1), MH¹ = = 684.

Príklad 7 [lS-(la, 2B, 3B)]-l-Deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)-amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid [3aR-(3aa, 4a, 6aa)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyl-etyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid (0,13 g, 0,19 mmol) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (1 ml) a vodou (0,25 ml) a výsledný roztok bol ponechaný stáť pri 21 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes bola odparená a odparok bol čistený na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,080 g) vo forme krémovej peny, MH⁺= 604.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1 H), 3,90 až 4,25 (m, 6H), 4,40 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,10 až

7,45 (m, 11H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).

Príklad 8 [(Ια, 2B, 3B)-(+/-)]-l-Deoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, [lR-(la, 2B, 3B)-(+/-)]-l-deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid a [1 S-( 1 α, 2B, 3B)-(+/-)]-l-deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)ammo]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9II-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboftiránurónamid [(3aa, 4a, 6aa)-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid (0,222 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (2,5 ml) a vodou (0,25 ml) a výsledný roztok bol ponechaný stáť pri 20 °C 3 hodiny. Reakčná zmes bola odparená a odparok bol premiešaný s hydrogenuhličitanom sodným (2,4 g) v etanole (6 ml) pri 20 °C 1 hodinu. Celé množstvo filtrátu a zvyšky, ktoré

SK 281229 Β6 zostali po premytí boli odparené a odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,80 amoniakom (30:8: : 1) za vzniku prvej výslednej zlúčeniny (0,089 g) vo forme svetlohnedej tuhej látky, MH⁺= 604.

Analýza: C 59,05, H 6,1, N 15,5 % C_3IH₃₇N₇O₆ požaduje C 59,05, H 6,4, N 15,55 %.

Časť výslednej zlúčeniny z podobnej reakcie bola čistená preparatívnou chromatografiou izokraticky pri 35 % acetonitrile. Rýchlejšie vznikajúca látka poskytla druhú (ÍR) výslednú zlúčeninu (0,015 g) vo forme vyblednutej tuhej látky, MH⁺ = 604.

NMR (S, DMSO-d₆, 400 MHz) zahrnuje 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (br.s, IH), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

Pomalšie vznikajúca látka poskytla tretiu (1S) výslednú zlúčeninu (0,015 g) ako vyblednutú tuhú látku, MH⁺= 604. NMR (δ, DMSO-de, 400 MHz) zahrnuje 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (br.s, IH), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

Príklad 9 [cis-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboftiránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-0-(1-metylctylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,3 g, 0,533 mmol) a fenylmetylesteru kyseliny [cis-(+/-)]-(3-aminocyklopentyl)karbamovej (0,41 g) bola zohrievaná pri teplote 140 °C počas 4 dní. Ochladená zmes bola rozpustená v dichlórmetáne a bola čistená rýchlou chromatografiou na kolóne oxide kremičitého s 50 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (0,214 g) vo forme peny.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,55 (m, 3H), 0,8 - 1,1 (m, 2H), 1,1 - 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,45 -

- 1,75 (m, 2H), 1,75 - 2,0 (m, IH), 2,6 - 2,95 (m, 2H), 3,8 -

- 4,0 (m, IH), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, IH), 4,45 (s, IH), 4,5 - 4,65 (m, IH), 5,03 (m, 2H), 5,3 - 5,5 (m, 2H),

6,2 (bs, IH), 6,45 (m, IH), 7,1 - 7,5 (m, 15H), 7,78 (bs, IH).

Príklad 10 [cis-(+/-)]-l-[2-[(3-Aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok [cis-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-β-D-riboíuránurónamidu (0,15 g, 0,197 mmol) v etanole (30 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí počas 8 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný a premytý etanolom (20 ml) a zmiešaný etanolový roztok bol odparený za vzniku oleja. Olej bol rozpustený v etylacetáte a roztok bol pred odparením filtrovaný, bol získaný olej. Tento olej bol daný do kyseliny trifluóroctovej a vody (9 : 1, 5 ml) a roztok bol ponechaný 3 hodiny, potom bol roztok odparený za vzniku oleja, ktorý bol čistený reverznou fázou HPLC (20 až 60 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,073 g),MH⁺=587.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 2H), 1,4 - 1,65 (m, IH), 1,6 -1,85 (m, 2H), 1,85 - 2,1 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, IH), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4.22 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,55 - 4,7 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 7,15 -

- 7,4 (m, 10H), 7,9 (bs, 3H), 8,15 (m, 2H).

Príklad 11 [trans-(+/-)]-l -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofúránurónamid a oddelenie diastereoizomérov

Zmes l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,31 g, 0,55 mmol) a fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-(2-aminocyklopentyl)karbamovej (0,77 g, 3,28 mmol) bola zohrievaná pri 140 °C počas 2 hodín. Bol pridaný amín (0,51 g, 2,18 mmol) a zohrievanie pokračovalo ďalších 17 hodín, bolo pridané ďalšie množstvo amínu (0,30 g, 1,28 mmol) a zohrievanie pri 140 °C pokračovalo ďalších 24 hodín. Ochladená zmes bola čistená chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý s 20 % etylacetátom v cyklohexáne a potom preparatívnou HPLC (50 až 90 % acetonitril) poskytla výslednú zlúčeninu (izomér 1) (0,067 g) ako sivú penu, MH⁺ = 761 a pomalšie vznikajúci komponent, izomér 2 (0,062 g) ako šedú penu, MH⁺=761.

Príklad 12 (trans)-l-[2-[(2-Aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid

Roztok (trans-(+/-)]-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofúránurónamidu, izomér 1 (0,075 g, 0,098 mmol) v etanole (10 ml) bol obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (10 mg) 2 dni. Katalyzátor bol preflltrovaný a premytý etanolom a zmiešaný etanolový roztok bol odparený za vzniku peny (62 mg). Pena (0,058 g) bola spracovaná s trifluóroctovou kyselinou (0,75 ml) a vodou (0,25 ml) a roztok bol ponechaný 1,5 hodiny. Potom bol odparený na žltú penu (0,076 g), ktorá bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,030 g), MH⁺= 587.

NMR (δ, DMSO-dJ 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 4,00 až 4,35 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,00 (m, IH), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 7,90 až 8,25 (m, 5H).

Podobne bola pripravená nasledujúca zlúčenina: 1. (trans)-1 -[2-[(2-Aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, izomér 2 z izoméru 2 zlúčeniny z príkladu 11 (0,072 g), ktorý poskytol 0,065 g zlúčeniny hydrogenolýzou. 0,058 g tejto zlúčeniny bolo spracované s vodnou kyselinou trifluóroctovou, ako bolo opísané za vzniku 0,031 g požadovanej látky, MH⁺=587.

NMR (δ, DMSO-dí) 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 4,00 až 4,30 (m, 5H), 4,55 (m, 211), 5,90 (d, IH), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 7,65 (m, IH), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H).

Príklad 13 (trans)-1 -[2-[(3-Aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-fi-D-ribofúránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-y 1] -1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (0,25 g, 0,44 mmol) a fenylmetylesteru kyseliny [trans-(+/-)]-(3-aminocyklopentyl)karbamovej (0,29 g) bola zohrievaná 2 dni pri teplote 135 °C. Potom bol pridaný amín (0,376 g) a zohrievanie pokračovalo ďalších 24 hodín. K ochladenej zmesi bol pridaný dichlórmetán a zmes bola potom čistená chromatografiou na kolóne cez οχιά kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,80 amoniakom (100 : 8 : 1) za vzniku [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,101 g). Táto zlúčenina (0,101 g, 0,133 mmol) v etanole (10 ml) bola obohacovaná vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,05 g) počas 6 hodín. Katalyzátor bol prefiltrovaný, premytý s etanolom (20 ml) a zmiešaný etanolový roztok bol odparený na olej (0,081 g), ktorý bol rozpustený v zmesi kyseliny trifluóroctovej/vody (95 : 5, 5 ml) a roztok bol ponechaný 3 hodiny stáť pred odparením na olej. Olej bol čistený reverznou fázou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,042 g) ako tuhá látka z éteru MH⁺ = 587.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 2H), 1,47 - 1,7 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m, 1H), 2,0 - 2,25 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,6 - 3,75 (m, 1H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,18 (bs, 2H),

4,25 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 12H), 7,82 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

Príklad 14 [1 S-trans]-1 -[2-[(3-Aminocyklopcntyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofďránurónamid a [1 R-trans]-1 -[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-ylj-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid

Roztok [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]cyklopentyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamidu (0,601 g, 0,79 mmol) v metanole (50 ml) bol premiešavaný v prostredí dusíka a bol zohrievaný pod spätným chladičom s mravčanom amónnym (0,25 g). Po 3 hodinách bola ochladená zmes prefiltrovaná a filtrát bol odparený za vzniku [trans-(+/-)]-l-[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)-aminoJ-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -mety letylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (0,511 g) vo forme tuhej látky.

Časť (0,31 g) bola čistená reverznou fázovou HPLC (38 % acetonitril) a dve látky boli vzaté a odparené za vzniku izoméru 1 (0,1 g) a izoméru 2 (0,103 g). Tieto boli oddelene spracované s kyselinou trifluóroctovou a vodou (9:1, 5 ml) a ponechané stáť 2,5 hodiny. Výsledné roztoky boli odparené do sucha a odparky boli čistené reverznou fázovou HPLC (20 až 60% acetonitril) za vzniku výsledných zlúčenín ako tuhej látky z éteru: Izomér 1 (0,065 g), MH⁺= 587.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,45 - 1,7 (m, 2H), 1,85 - 2,25 (m, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H). 4,15 (m, 1H),

4,27 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05 - 8,2 (m, 2H).

Izomér 2 (0,61 g),MH⁺=587.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,85 - 2,25 (m, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,17 (bs, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05 - 8,2 (m, 2H).

Príklad 15 [trans-(+/-)] -1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2-difeny lety l)amino]-2- [ [3 -[(trifluóracetyl)amino]cyklopentyl]amino]-N-etyl-9Il-purin-9-yl]-B-D-ribofúránurónamid

Anhydrid kyseliny trifluóroctovej (3 x 0,047 ml) bol počas 2 hodín pridávaný k trom častiam premiešanej zmesi [trans-(+/-)]-l-[2-[(3-aminocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O

-(l-metyl-etylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (výrobok vyrobený na začiatku príkladu 14) (0,2 g, 0,32 mmol) a trietylamínu (0,15 ml) v dichlórmetáne (10 ml). Po ďalšej pol hodine bola reakčná zmes zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá vodou (3 x 20 ml), vysušená (MgSO₄) a odparením bol získaný olej, ktorý bol rozpustený v zmesi kyseliny trifluóroctovej a vody (9:1, 10 ml). Roztok bol ponechaný

2,5 hodiny a potom bol odparený za vzniku oleja, ktorý bol čistený reverznou fázovou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,04 g), MH⁺= 683.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,05 (t, 3H), 1,4 - 1,7 (m, 2H), 1,7 - 2,0 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 4,05 - 4,3 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1 H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,95 (s, 1H).

Príklad 16 [trans-(+/-)]-l-Deoxy-l-[2-[[3-(N,N-dimetylamino)cyklopentyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid

Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-ylj-l-deoxy-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,28 g, 0,5 mmol) a [trans-(+/-)]-3-(N,N-dimetylaminojcyklopentylamínu (0,36 g, 2,81 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) bol zohrievaný pri 130 °C s použitím refluxného kondenzátora. Po 24 hodinách bola zmes ochladená a rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (20 ml) a zmiešaný organický roztok bol odparený za vzniku oleja (0,592 g), ktorý bol čistený rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala zmesou dichlórmetán/etanol/0,880 amoniak (100 : 8 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,163 g) vo forme tuhej látky.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 1H), 1,45 - 1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75 - 3,0 (m, 2H),

2,85 - 3,1 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 2,25 - 4,5 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,0 (bs, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).

Príklad 17 [trans-(+/-)]-l -Deoxy-1 -[2-[[3-(N,N-dimetylamino)cyklopentyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purm-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok [trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[2-[[3-(N,N-dimetylamino)cyklopentyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,15 g, 0,23 mmol) v zmesi kyseliny trifluóroctovej/vody (9 : 1, 10 ml) bol ponechaný pri teplote miestnosti počas 2,5 hodiny a potom bol odparený za vzniku oleja, ktorý bol čistený reverznou fázovou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,12 g) vo forme tuhej látky z éteru, MH⁺= 615.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,95 - 2,25 (m, 4H), 2,78 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,72 (m, 1H), 8,15 (bs, 2H), 9,62 (m, 1H).

Príklad 18 l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén-B-D-ribofuránurónamid

Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l -deoxy-N-etyl-2,3-0-(1-metyl etylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,25 g, 0,444 mmol) a histamínu (0,35 g,

3,15 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) bol zohrievaný pri 130 °C v prostredí dusíka počas 18 hodín. Ochladená zmes bola zriedená etylacetátom (50 ml) a premytá vodou (2 x 50 ml), vysušená (MgSO₄) a odparením bola získaná pena, ktorá bola puriflkovaná rýchlou chromatografiou na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala zmesou dichlórmetán/etanol/0,80 amoniaku (100 : 8 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,176 g) vo forme tuhej látky z éteru.

NMR (5, CDClj) zahrnuje 0,4 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65 - 2,9 (m, IH), 2,8 - 3,05 (m, 3H), 3,4 - 3,8 (m, 3H), 4,05 - 4,3 (bs, 2H), 4,32 (t, IH), 4,7 (s, IH), 4,95 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,5 (d, IH), 5,72 (dd, IH), 5,97 (m, IH), 6,02 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,15 - 7,45 (m, 10H), 7,43 (s, IH), 7,62 (s, IH).

Príklad 19 l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid

Roztok 1-deoxy-l -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén-B-D-riboíúránurónamidu (0,126 g, 0,198 mmol) v zmesi kyseliny trifluóroctovej/vody (9 : 1,8 ml) bol ponechaný 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom bol odparený do sucha. Výsledný olej bol spracovaný s éterom (20 ml) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,147 g) ako tuhej látky, MH⁺= 598.

NMR (δ, DMSO-dé) zahrnuje 0,98 (t, 3H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 5,84 (d, IH), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,42 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,0 (s, IH), 14,0-14,2 (m, 2H).

Príklad 20 (1 S)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletyl idén)-B-D-ribofúránurónamid (S)-fenylalaninol (0,403 g, 2,67 mmol) a l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid (0,25 g, 0,44 mmol) boli spolu zohrievané 40 hodín pri 130 °C. Ochladená zmes bola čistená na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala 10 až 85 % etylacetátom v cyklohexáne za vzniku výslednej zlúčeniny (0,136 g) vo forme peny.

NMR (8, CDClj) zahrnuje 0,6 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,7 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,47 (dd, IH), 3,81 (dd, IH), 4,1 - 4,5 (m, 3H), 4,62 (s, IH), 5,3 (d, IH), 5,69 (d, IH), 5,94 (s, IH), 7,1 - 7,4 (m, 16H).

Podobne boli pripravené:

1. [cis-(+/-)]-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím [cis-(+/-)]-2-aminocyklopentanolu' ako nukleofilu ako vo vstupe 1 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (19 : 1), MH⁺= 628.

¹ R. A. B. Bannard a ďalší, Canad. J. Chem., 1971, 49, 2064.

2. 2,2-Dimetyletylester kyseliny [trans-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-[N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]amino]cyklopentánkarboxy lo vej, s použitím 1,1-dimetyletylesteru¹ kyseliny (+/-)-trans-2-aminocyklopentánkarboxylovej ako nukleofilu ako vo vstupe v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (4 : 1).

¹ J. Xie a ďalší, Int. J. Pept. Proteín Res., 1989, 34, 246.

3. (trans)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím trans-4-aminocyklohexanolu (pripravený bazifikáciou soli hydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 3 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/mctanolom (25:1), MH⁺= 642.

4. (cis)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím cis-4-aminocyklohexanolu¹ (pripravený bazifikáciou soli hydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 4 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetátom, MH⁺= 642. ¹ A. G. Renwick a R. T. Williams, Biochem. J., 1972, 129, 857.

5. l-Deoxy-N-etyl-l-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 3-aminopropanolu ako nukleofilu ako vo vstupe 5 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (19 : 1), MH⁺= 642.

6. l-[2-[(4-Aminofenyl)ammo]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 1,4-fenyléndiamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 6 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená (2 x) rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylcctát/etanolom (24 : 1) a potom dichlórmetán/metanolom (24 : 1) za vzniku stále nie úplne čistej látky. ;

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 6,60 (d, 2H), 6,70 (br,s. 2H).

7. l-Deoxy-l-[2-[[4-(dimetylamino)fenyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 4-amino-N,N-dimetylanilínu ako nukleofilu ako vo vstupe 7 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (24 :1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 2,80 (s), 2,90 (s), 6,60 až 6,70 (m).

8. (Ια, 2B, 5B)-l-deoxy-l-[2-[(2,5-ďihydrocyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-riboíúránurónamid, s použitím [(Ια, 2B, 3a)-(+/-)]-2-amino-l,3-cyklopentándiolu (príprava 33) ako nukleofilu ako vo vstupe 8 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9 : 1).

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,60 (br.s), 1,85 (br.s), 3,8 až

4,2 (2m),

9. (lR-trans)-l-[2-[(2-Aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím (lR-trans)-l,2-diaminocyklohexánu ako nukleofilu ako vo vstupe 9 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9 : 1), MH⁺= 641,3.

10. (1 S-trans)-1 -[2-[(2-Aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2_:3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím (1 S-trans)-1,2-diaminocyklohexánu ako nukleofilu ako vo vstupe 10 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9 : 1), MH*=641.

11. [trans-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[4-hydroxy-1 -[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]pyrolidin-3-yl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [trans-(+/-)j-3-amino-4-hydroxy-l-pyrolidínkarboxylovej ako nukleofilu ako vo vstupe 11 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100:8: 1).

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,55 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, IH), 3,4 -

- 3,7 (m, 3H), 3,9 - 4,3 (4H), 4,45 (s, IH), 4,6 (m, IH), 5,1 -

- 5,6 (m, 4H), 6,15 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 12H), 7,8 (bs, IH).

12. (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(N-etylpiperidin-3-yl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím (+/-)-l-etyl-3-piperidínamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 12 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100:8: 1).

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 2,2 -

- 2,6 (m, 6H), 2,75 - 3,2 (m, 3H), 4,0 - 4,25 (m, IH), 4,2 (m, 211), 4,35 (m, IH), 4,63 (s, IH), 5,5 (m, 3H), 5,95 (m, IH), 77,15 - 7,4 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

13. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-( 1 -piperidinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím l-(2-aminoetyl)piperidínu ako nukleofilu ako vo vstupe 13 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 :8:1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,85 (t, IH), 4,65 (s, IH), 5,38 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,1 (m, IH), 5,97 (s, IH), 7,1 - 7,35 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 7,6 (dt, IH), 8,58 (d, IH).

14. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(4-morfolinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid, s použitím 4-(2-aminoetyl)morfolínu ako nukleofilu ako vo vstupe 14 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 0 až 2 % etanolom.

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,8 - 3,05 (m, 2H), 3,4 - 3,55 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 4,33 (t, IH), 4,63 (bs, IH), 5,27 (m, IH), 5,48 (m, IH), 5,6 (m, IH), 5,98 (s, IH), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

15. 1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2-difenylety l)amino]-2-[ [2-(2-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletyli dén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 2-(2-aminoetyl)pyridínu ako nukleofilu ako vo vstupe 15 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetátom.

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,68 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,75 - 3,1 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,7

- 3,95 (m, 2H), 4,0 - 4,4 (m, 2H), 4,38 (t, IH), 4,65 (s, IH),

5,28 (m, IH), 5,5 (m, 2H), 5,6 (m, IH), 5,98 (s, IH), 6,12 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 7,6 (dt, IH), 8,57 (d, IH).

16. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(pyrolidin-l-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím l-(2-aminoetyl)pyrolidínu ako nukleofilu ako vo vstupe 16 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 :8:1).

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,63 (ζ 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,0 (m, 4H), 2,7 - 3,0 (m, 2H), 2,9 - 3,5 (m, 4H), 3,6 -

- 3,9 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,32 (t, IH), 4,63 (s, IH),

5.4 - 5,65 (m, 4H), 5,8 - 6,1 (m, IH), 6,05 (s, IH), 7,15 -

- 7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

17. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)mety 1] amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím 2-(2-aminometyl)pyridínu ako nukleofilu ako vo vstupe 17 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetátom.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,52 (t, 3H), 1,12 (bs, 3H),

1,45 (s, 3H), 2,6 - 2,9 (m, 2H), 3,8 - 4,1 (m, 2H), 4,3 - 4,6 (m, 3H), 4,42 (s, IH), 4,75 - 4,9 (m, IH), 5,12 (m, IH), 5,88 (m, IH). 6,15 (s, IH), 7,0 - 7,5 (m, 12H), 7,6 - 7,9 (m, 3H), 8,5 (d, IH).

18. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(4-pyridinyl)metyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 4-(aminometyl)pyridínu ako nukleofilu ako vo vstupe 18 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetátom.

NMR (ô, CDC1₃) zahrnuje 0,65 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,75 - 3,05 (m, 2H), 4,0 - 4,25 (m, 2H), 4,38 (t, IH), 4,35 - 4,5 (dd, IH), 4,6 (s, IH), 4,75

- 4,95 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,3 - 5,5 (m, 2H), 5,55 - 5,7 (m, IH), 5,92 (m, IH), 5,94 (s, IH), 7,15 - 7,35 (m, 12H),

7.4 (s, IH), 8,5 (m, 2H).

19. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(lH-imidazol-2-yl)metyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím ž-faminomctyljimidazolu¹ (pripravený bazifikáciou hydrochloridovej soli) ako nukleofilu ako vo vstupe 19 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (200 : 8 : 2) až (150:8: 1,5).

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,54 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,55 - 2,95 (m, 2H), 4,05 - 4,2 (m, 2H), 4,25 - 4,34 (m, IH), 4,4 - 4,5 (m, IH), 4,9 - 5,1 (m, IH), 4,7 (s, IH), 5,61 (d, IH), 5,78 (dd, IH), 6,03 (s, IH), 7,02 (s, 2H), 7,15 -

- 7,35 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

SK 281229 Β6 ¹ L. A. M. Bastiaansen a E. F. Godefroi, J. Org. Chem., 1978, 43(8), 1603

20.1,1-Dimetyletylester kyseliny 4-[2-[[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-[N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidosy I] -9H-puri η-2-yl] amino] etyl] benzénpropánovej, s použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 3-[4-(2-aminoetyl)fenyl)propiónovej‘ ako nukleofilu ako vo vstupe 20 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 20 až 40 % etylacetátom v cyklohexáne.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,67 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,75 - 3,05 (m, 6H), 3,5 -

- 3,8 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (t, IH), 4,63 (s, IH),

4,9 (m, IH), 5,48 (m, 2H), 5,6 (d, IH), 5,97 (s, IH), 7,12 (m, 4H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

¹ A. J. Hutchinson a ďalší, J. Med. Chem., 1990, 33, 1919.

21. (1 S)-1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2 -d ifeny lety 1 )amino]-2-[[(1 -(hydroxymetyl)-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím (S)-B-amino-3-pyridínpropanolu (pripravený bazifikáciou hydrochloridovej soli) ako nukleofilu ako vo vstupe 21 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (200 : 8 : 2) MH⁺= 679.

22. (lS)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(l-(hydroxymetyl)-2-(metyl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím (S)-(+)-2-amino-3-metyl-l-butanolu ako nukleofilu ako vo vstupe 22 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 50 % etylacetátom v cyklohexáne až čistým etylacetátom, MH⁺= 630.

23. [cis-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-(hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím [cis -(+/-)]-3-aminocyklopentanolu^l ako nukleofilu ako vo vstupe 23 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 : 8 : 1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,68 a 0,7 (t, 3H), 1,38 (s, 3H),

1,6 (s, 3H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 1,9 - 2,3 (m, 2H), 2,7 - 2,95 a 2,9 - 3,1 (m, 2H), 4,1 - 4,35 (m, 2H),

4,3 - 4,5 (m, 3H), 4,6 (m, IH), 5,25 a 5,37 (d, IH), 5,45 -

- 5,6 (m, 2H), 5,97 (s, IH), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

¹ R. A. B. Bannard a ďalší, Canad. J. Chem., 1971, 49, 2064.

24. (1 S)-1-Deoxy-1 -[2-[l-[[[( 1, l-dimetyletoxy)karbonyl]aminojmetyl] -2-feny lety 1] amino] -6- [(2,2-difeny lety 1)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid, s použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (S)-(2-amino-3-fenylpropyl)karbamovej (príprava 53) ako nukleofilu ako vo vstupe 24 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 40 až 45 % etylacetátom v toluéne, MH⁺=777.

25. 1 -Deoxy- l-[2-[[2-(N,N-dimetylamino)etyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím 2-(N,N-dimetylamino)etylamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 25 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100: 8 : 1), MH⁺= 615.

26. l-Seoxy-l-[2-[[3-(N,N-dimetylamino)propyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-

-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 3-(N,N-dimetylamino)propylamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 26 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100:8:1), MH⁺ = 629.

27. (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(5-oxo-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid, s použitím (+/-)-4-amino-lH-pyrolidin-2-onu (pripravený bazifikáciou hydrochloridovej soli) (príprava 26) ako nukleofilu ako vo vstupe 27 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (200:8:1) až (100 : 8 : 1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,6 - 0,7 (m, 3H), 1,4 (s, 6H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,3 - 3,4 a 3,75 - 3,9 (m, 22H), 4,0 - 4,35 (m, 3H), 4,65 (s, IH), 4,7 - 4,8 (m, IH), 5,4 - 5,7 (m, 2H), 6,01 (d, IH), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 7,45 - 7,5 (bs, IH).

28.1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[( 1 -(hydroxymetyl)cyklopropyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid, s použitím 1-aminocyklopropánmetanolu (príprava 23) ako nukleofilu ako vo vstupe 28 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 50 % etylacetátom v cyklohexáne až čistým etylacetátom, MH⁺ = 614.

29. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(l-piperazinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím (2-aminoetyl)piperazínu ako nukleofilu ako vo vstupe 29 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100 : : 8 : 1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,4 - 2,7 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 2H),

3,25 - 3,6 (m, 2H), 3,65 - 3,9 (m, 4H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (m, IH), 4,62 (s, IH), 5,4 - 5,7 (m, IH), 5,55 (s, 2H),

5,85 - 6,05 (m, IH), 6,0 (s, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (s, III).

30. [trans-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím [trans-(+/-)-2-aminocyklohexanolu (pripravený bazifikáciou soli kyseliny chlorovodíkovej) ako nukleofilu ako vo vstupe 30 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (2 : 1), MH⁺=642.

31. (Ια, 3B, 4B)-l-deoxy-l-[2-[(3,4-dihydroxycyklopentyl)ammo]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3 -O-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím [(la,2a,4B)-4-amino-l,2-cyklopentándiolu (pripravený bazifikáciou soli kyseliny chlorovodíkovej) ako nukleofilu ako vo vstupe 31 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (24 ; 1).

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,60 (br.s, 2H), 1,82 (br.s, 2H), 4,0 (br.s).

32. l-[2-[(2-Cyklohexyletyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-dcoxy-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 2-cyklohexyletylamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 32 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (1:1).

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,1

- 1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,45 - 1,55 (m, 1H), 1,6 (s, 3H),

1,5 -1,8 (m, 6H), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,45 (m, 1H), 3,35

- 3,6 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,05 (m, 1 H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 111).

33. (lR)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ako nukleofilu ako vo vstupe 33 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 50% etylacetátom v cyklohexáne až čistým etylacetátom, MH⁺= 678.

34. (1 S)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(metoxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ety 1-2,3 -O-( 1 -mety lety lidén)-B-D-ribofiiránurónarnid, s použitím (S)-2-amino-l-metoxy-3-fenylpropánu (pripravený bazifikáciou soli kyseliny chlorovodíkovej) ako nukleofilu ako vo vstupe 34 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 50 % až 70 % etylacetátom v cyklohexáne, MH⁺ = 692.

35.1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenylety l)amino]-2-[[2-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1 -metyl ety li d én)-B-D-r i bofuránurónamid, s použitím 2-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)etylamínu (pripravený bazifikáciou soli kyseliny chlorovodíkovej¹) ako nukleofilu ako vo vstupe 35 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala gradientovou metódou od 1 až 8 % metanolu v dichlórmetáne a pridaním éteru k výslednému oleju bola získaná tuhá látka.

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,65 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 - 3,05 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,05 - 4,25 (m, 3H), 4,3 (t, IH), 4,67 (s, 1H), 4,85 - 5,0 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,45 - 5,15 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 5,9 -

- 6,0 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (bs, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,45 (s, 1H).

¹ Shikoku Kaken Kogyo K. K., Japanese Patent 62, 198, 668.

36. [(1 S)-trans]-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-N,N-dimetylamino)cyklopentylamino]-9H-purin-9-yl]-N-ety 1-2,3 -O-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím (S)-3-(N,N-dimetylaminocyklopentyl)amínu (pripravený bazifikáciou soli kyseliny chlorovodíkovej *) ako nukleofilu ako vo vstupe 36 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (100:8:1) až (50:8:1) a preparatívnou HPLC (30 až 90% acetonitril). MH⁺= 655.

37.1 -[2- [[(6-Amino-2-pyridiny l)mety 1] amino] - [6- [(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid, s použitím 6-amino-2-pyridinmetánaminu ako nukleofilu ako vo vstupe 37 v tabuľke 1. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetátom a pridaním éteru k výslednému oleju bola získaná tuhá látka.

NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,85 - 3,15 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,3 - 4,4 (t, 1H), 4,45 (bs, 2H), 4,45 - 4,6 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,7 (d, 1H),

7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).

Tabuľka I

Vstup	2-chlórpurín nukleofil	DMSO teplota	reakčný čas M
[g]	[g]	M	[°C]
1	0,239	0,43	-	140	18
2	0,061	0,10	0,40	140	48
3	0,371	L0 /HCI soľ/	-	140	8
4	0,180	0,48 /HCI soľ/	0,5	140	7
5	0,30	0,398	1,5	140	1,5
6	0,2275	0,510	-	140	48
7	0,200	0,440	0,8	140	24
8	0,185	0,185	-	140	48
9	0,105	0,226	-	140	3
10	0,104	0,213	-	140	4,5
11	0,32	0,4	1,5	135	48
12	0.26	0,577	-	120	18
13	0,261	0,577	-	120	18
14	0,286	1,03	-	120	4,5
15	0,257	0,42	2,0	130	18
16	0,284	0,82	-	120	4,5
17	0,2	0,2	-	130	18
18	0,202	0,192	-	120	26
19	0,321	0,58 /HCI soľ/	-	130	48
20	0,252	0,623	2,0	130	18
21	0,25	0,3 /HCI soľ/	1,0	140	312
22	0,322	0,354	1,0	120	77
23	0,250	0,13	-	135	72
24	0,3	0,8	1,0	125	156
25	0,304	0,286	1,0	130	4
26	0,304	0,331	1,0	130	4
27	0,3	0,36 /HCI soľ/	1,0	140	192
28	0,3	0,232	1,0	140	207
29	0,27	1,0	2,0	130	18
30	0,249	1,31	-	140	44
31	0,083	0,113	-	120	18
32	0,252	0,340	2,0	130	48
33	0,250	0,403	-	130	73
34	0,325	0,75	1,0	130	96

/HCI soľ/

SK 281229 Β6

35	0,320	0,88 /HCI soľ/	2,5	130	41
36	1,306	0,47 /HCI soľ/	4,0	130	47
37	0,260	0,32	2,0	110	60

Príklad 21 (1 S)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuränurónamiď

Roztok (lS)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3 -O-( 1 -mety lety 1 idén)-B-D-ribofuránurónamiďu (0,104 g, 0,16 mmol) v kyseline trifluóroctovej (4,7 ml) a vo vode (0,3 ml) bol premiešavaný 3,5 hodiny a potom bol odparený do sucha. Odparok bol rozpustený v etanole (10 ml) a roztok bol premiešavaný s uhličitanom sodným (1 g) 0,7 hodiny. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát bol odparený za vzniku peny, ktorá bola rozpustená v etylacetáte (50 ml) a premytá vodou (40 ml), vysušená (MgSOj a odparením bola získaná výsledná zlúčenina (0,082 g) ako tuhá látka MH⁺ = 638.

NMR (δ, DMSO-dí) zahrnuje 0,98 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. [cis-(+/-)j-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid, zo zlúčeniny ako vo vstupe 1 v príklade 20 a v tabuľke 1 vyššie, za podmienok ako vo vstupe 1 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (19:1). MH⁺=588. NMR (δ, DMSO-d₆) 1,05 (t, 3H), 1,35 až 1,90 (m, 6H),

3,15 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,65 (m, 2H),

4,85 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,65 (t, 2H), 5,80 (d, 1H), 7,10 až 7,40 (m, 11H), 7,50 (m, 1H), 7,90 (s, 111), 8,55 (m, 1H).

2. [trans-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-(N-etyl-B-D-ribofúránurónamidosyl)-9H-purin-2-yl]amino]cyklopentánkarboxylová kyselina, zo zlúčeniny ako vo vstupe 2 v príklade 20 a v tabuľke 1 vyššie, za podmienok ako vo vstupe 2 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 616.

NMR (δ, DMSO-ds) 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,10 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 10H),

8,25 (m, 2H).

3. (trans)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 3 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 3 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺=602.

Analýzanašla C 52,7, H 5,15, N 11,8, F 11,8 % C₃₂H₃₉N₇O₅. 1,75 CF₃CO₂H. 0,4 H₂O požaduje

C 52,7, H 5,2, N 12,1, F 13,3%.

4. (cis)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 4 v príklade 20 a v tabuľke

1, za podmienok ako vo vstupe 4 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70% acetonitril). MH⁺= 602.

Analýza našla C 53,35, H 5,65, N 11,8, F 9,9 % C₃₂H₃₉N₇O₅. 1,4 CF₃CO₂H . 0,9 H₂O požaduje

C 53,75, H 5,5, N 11,6, F 10,25 %.

5. 1 -Deoxy-N-etyl-1 -[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 5 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 5 v tabuľke 2 nižšie. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 562.

Analýza našla C 52,75, H 5,1, N 13,65, F 9,9 % C₂₉H₃₅N₇O₅. 1,25 CF₃CO₂H . 0,6 H₂O požaduje

C 52,95, H 5,3, N 13,6, F 10,0 %.

6. l-[2-[(4-Aminofenyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 6 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 6 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (dvakrát), elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9 : 1). MH⁺= 594.

NMR (δ, DMSO-dé) zahrnuje 6,50 (d, 2H), 7,28 až 7,48 (m, 12H).

7. 1 -Deoxy-1 - [2-[[4-(dimety lamino)fenyl] amino] -6- [(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 7 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 7 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola dvakrát čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺- 623.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 2,95 až 3,2 (br.s, 6H), 7,15 až 7,25 (m, 2H), 7,75 až 7,9 (m, 2H).

8. (Ια, 2B, 5B)-l-Deoxy-l-[2-[[2,5-dihydroxycyklopentyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 8 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 8 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1) a potom rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia etylacetát/metanolom (19 :1). MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,67 (br.s, 2H), 1,90 (br.s, 2H), 4,0 (br.s, 2H).

9. (1 R-trans)-1 -[2-[[2-Aminocyklohexyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 9 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 9 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30:8:1). MH⁺= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,23 (br.s, 6H), 1,68 (br.s, 2H), 2,92 (br.s, 1H).

10. (1 S-trans)-1 -[2-[[2-aminocyklohexyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 10 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 10 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1). MH*= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,24 (br.s, 6H), 1,64 (br.s, 2H), 2,66 (br.s, 1H).

11. [Trans-(+/-)]-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxy-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 11 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 11 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60% acetonitril). MH⁺=589.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 3,0 - 3,25 (m, 3H), 3,25 - 3,6 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,25 - 4,5 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (10H), 8,14 (m, 2H).

12. (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(N-etylpiperidin-3-yl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboftiránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 12 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 12 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 615.

NMR (δ, DMSO-dé) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 2,2 (m, 4H), 2,4 - 2,9 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (m, 1H),

7.15 - 7,4 (m, 10H), 8,12 (m, 2H).

13. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(l-piperidinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 13 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 13 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním éteru bola získaná tuhá látka. MH⁺ = 615.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,25 - 1,5 (m, 1H), 1,5 -1,85 (m, 4H), 2,9 (m, 1 H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (m, 1 H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,2 (m, 1H),

4,28 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1 H), 7,15 - 7,4 (m, 10H),

8.15 (m, 2H).

14.1 -Deoxy-1 -[6-[ (2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(4-morfolinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 14 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 14 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním éteru bola získaná tuhá látka. MH⁺ = 617.

NMR (δ, DMSO-d<;) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,14 (m, 4H),

4,25 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).

15. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 15 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 15 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním éteru bola získaná tuhá látka. MH⁺ = 609.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,15 - 3,35 (m, 2Π), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 8,1 - 8,4 (m, 3H), 8,72 (m, 1H).

16. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(pyrolidin-l-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 16 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 16 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,9 - 3,25 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,78 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).

17. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 17 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 17 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30:8:1). MH⁺= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 2H), 4,15 (bs, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,4 - 4,6 (m, 3H), 4,8 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,65 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,0 - 8,5 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,67 (d, 1H).

18. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(4-pyridinyl)metyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 18 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 18 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril). MH*=601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,3 (m, 2H), 3,75 - 4,0 (m, 2H), 4,14 (m, III), 4,25 (s, III), 4,45 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,05 - 7,4 (m, 10H),

7,85 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,78 (d, 2H).

19. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(lH-imidazol-2-yl)metyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 19 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 19 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 90 % acetonitril). MH⁺= 584.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 3,08 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,3 (m, 4H), 4,4 - 4,52 (m, 2H), 4,72 - 4,82 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,55 (bs, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

20. 4-[2-[[6-[(2,2-Difcnylctyl)amino]-9-[N-etyl-B-D-riboíuránurónamidosylj-9H-purin-9-yl]amino]etyl]benzénpropánová kyselina zo zlúčeniny ako vo vstupe 20 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 20 v tabuľke 2.

Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním etylacetátu bola získaná tuhá látka. MH⁺ = 680.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 2,7 - 2,95 (m, 4H), 3,05 - 3,3 (m, 2H), 3,4 - 3,7 (m, 2H), 4,04 - 4,25 (m, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,45 - 4,7 (m, 2H), 5,88 (d, 1H), 7,13 (s, 4H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,16 (bs, 1H).

21. (lS)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxymetyl)-2-(3-pyridinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 21 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 21 v tabuľke 2, ale s použi26

SK 281229 BĎ tím 4 M vodného roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 40 % acetonitril). MH⁺= 639.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,9 - 3,2 (m, 4H),

4.3 (s, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 11H), 7,65 - 7,75 (m, 1H), 8,6 - 8,75 (m, 2H).

22. (1 S)-1 -Deoxy- l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(hydroxy mety l)-2-(mety I )propy 1 ] amino] -9H-purin-9-y 1] -N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 22 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 22 v tabuľke 2, ale s použitím 4 M vodného roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 60 % acetonitril). MH⁺ = 590.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,9 - 1,0 (m, 6H), 1,01 (t, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,9 - 4,2 (4H),

4,5 - 4,7 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,61 (d, 1H),

5,75 - 5,85 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,91 (s, 1H).

23. [cis-(+/-)]-l-Deoxy-1-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-(hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 23 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 23 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (40 až 80 % acetonitril). MH⁴ = 588.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,4 - 1,85 (m, 4H), 1,9 - 2,3 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,14 (bs, 1H).

24. (1 S)-1 -[2-[[ 1 -(Aminometyl)-2-fenyletyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 24 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 24 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (32 až 40 % acetonitril). MH⁺ = 637.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,7 - 2,8 (m, 2H),

2,9 - 3,2 (m, 4H), 4,5 - 4,65 (m, 1H), 5,85 - 5,95 (m, 1H),

6,55 - 6,65 (m, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 15H), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

25. 1 -Deoxy-1 -[2-[[2-(N,N-dimetylamino)etyl]amino]-6-

- [(2,2-difeny lety l)amino] -9H-purin-9-yl] -N-ety l-B-D-ribofiiránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 25 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 25 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (27 až 60 % acetonitril). MH⁴ = 575.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,2 - 3,35 (m, 2H), 3,55 - 3,7 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 - 6,9 (m, 1H),

7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

26.1 -deoxy-l-[2-[[3-(N,N-dimetylamino)propyl]amino]-6-f(2,2-difenyl-etyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 26 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 26 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (27 až 54 % acetonitril). MH⁺= 589.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,05 - 3,2 (m, 4H),

3.3 - 3,45 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,15 -7,4 (m, 10H), 8,1 -8,25 (m, 2H).

27. (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(5-oxo+3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 27 v príklade 20 a v tabuľke 1 vyššie, za podmienok ako vo vstupe 27 v tabuľke 2 nižšie.Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺ = 587.

NMR (Ó, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,776 - 2,8 (m, 1H), 3,1 - 3,25 (m, 3H), 3,58 - 3,68 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 10H), 7,66 (d, 1H), 8,15 -

- 8,25 (bs, 1H).

28.1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenylety l)amino]-2-[[ 1 -hydroxymetyl)cyklopropyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 28 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 28 v tabuľke 2 nižšie, ale s použitím 4 M vodného chlorovodíka v 1,4-dioxáne ako ochrana. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 53 % acetonitril). MH⁴ = 574.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,7 - 0,9 (m, 4H), 1,01 (t, 3H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 4,0 - 4,1 a 4,13 - 4,2 (ms, 3H), 4,25

- 4,3 (bs, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,2 - 7,2 (m, 10H), 8,12 (bs, 1H).

29. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(l-piperazmyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 29 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 29 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺ = 616.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,0 - 3,25 (m, 2H), 3,1 - 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 3H), 5,88 (d, 1 H), 7,15 - 7,4 (m, 1 OH), 8,15 (s, 1 H).

30. [trans-(+/-)]-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxycyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 30 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 30 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanol/0,880 amoniakom (90 : 10 : 1). MH⁺ = 602. NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,20 (br.s), 1,60 (br.s), 1,92 (br.s), 2,20 (br.s).

31. (Ια, 3B, 4B)-l-deoxy-l-[2-[(3,4-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyietyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 31 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 31 v tabuľke 2 (ako súčet dvoch podobných experimentov, ktorých výrobky boli zmiešané). Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺ = 604.

NMR (δ, DMSO-d_s) zahrnuje 1,69 (br.s, 2H), 1,90 (br.s, 2H), 4,0 (br.s, 2H).

32. 1 -[2-[(2-Cyklohexyletyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 32 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 32 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺ = 614.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,8 - 1,0 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,1 - 1,4 (m, 5H), 1,4-1,8 (6H), 3,1 - 3,3 (m, 2H),

3,3 - 3,6 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,45 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (10H), 8,2 (bs, 1H).

33. (1 R)-1-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2 - [[ 1 -(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-β-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 33 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 33 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina mala MH⁺= 638.

NMR (Ô, DMSO-de) 1,0 (t, 3H), 2,9 (bd, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,0 - 4,2 (m, 3H), 4,3 (bs, 2H),

4,55 - 4,65 (m, 2H), 4,75 - 4,82 (m, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,82 (bd, 1H), 5,95 - 6,05 (m, 1H), 77,1 - 7,4 (m, 15H), 7,97 (bs, 1H).

34. (1 S)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(metoxymetyl)-2-fenyletyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-β-D-riboíúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 34 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 34 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (150 : 8 : 1) (4 x). MH⁺ = = 652.

NMR (8, DMSO-d₆) 0,97 (t, 3H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,0 -

- 3,2 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,4 - 3,45 (m, 2H), 4,0 - 4,1 a

4,1 - 4,2 (m, 2H), 4,23 (bs, 1H), 4,6 - 4,7 (m, 2H), 5,8 (bd, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 7,95 (bs, IH).

35. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 35 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 35 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním éteru bola získaná tuhá látka. MH⁺= 612.

NMR (δ, DMSO-ds) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,0 -

- 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,8 (m, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12 (bs, 2H).

36. [(lS)-trans]-l-Deoxy-l-[2-[(3-N,N-dimetylamino)cyklopentylamino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 36 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 36 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril). MH⁺= 615.

NMR (δ, DMSO-dô) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,05 - 2,3 (m, 4H), 2,75 - 2,81 (m, 6H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 1H), 4,15 - 4,22 (m, 1H), 4,3 - 4,5 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,55 - 4,67 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,15 7,4 (m, 10H), 9,45 - 9,6 (m, 1H).

37. 1 -[2-[[(6-Amino-2-pyridinyl)metyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid zo zlúčeniny ako vo vstupe 37 v príklade 20 a v tabuľke 1, za podmienok ako vo vstupe 37 v tabuľke 2. Výsledná zlúčenina bola z reakčnej zmesi odparená a pridaním éteru bola získaná tuhá látka. MH⁺= 610.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,4 - 4,65 (m, 4H), 5,84 (d, 1H),6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1 - 7,35 (10H), 7,83 (t, 1H), 7,15 (s, 1H).

Tabuľka 2

Vstup vstupná kyselina trifluór- voda reakčný látka (g) octová (ml) ml čas (h)

1	0,114	1,0	0,5	3
2	0,042	0,5	0,1	3
3	0,161	2,0	0,5	1
4	0,081	1,0	0,3	1,5
5	0,197	2,0	0,5	2
6	0,081	0,9	0,1	2
7	0,210	2,7	0,3	1
8	0,154	1,8	0,2	3
9	0,069	1,0	0,1	2,75
10	0,033	1,0	0,1	4,75
11	0,150	9,0	1,0	3,5
12	0,085	9,0	1,0	3,0
13	0,120	9,0	1,0	3,0
14	0,145	9,0	1,0	3,0
15	0,149	9,0	1,0	3,0
16	0,160	9,0	1,0	3,0
17	0,121	11,4	0,6	3,5
18	0,190	11,4	0,6	5,0
19	0,117	4,5	0,5	2,0
20	0,210	9,0	1,0	2,5
21	0,026	5,0 (HC1)	1,0 (dioxán)	22
22	0,111	7,0 (HC1)	15 (dioxán)	96
23	0,152	4,5	0,5	3,3
24	0,126	5,0	0,5	1,0
25	0,200	9,0	1,0	3,0
26	0,200	9,0	1,0	3,0
27	0,054	2,5	0,5	1,0
28	0,023	5,0 (HC1)	3,0 (dioxán)	46
29	0,082	9,0	1,0	3,0
30	0,042	1,0	0,1	5,75
31	0,052	0,7	0,35	3,5
32	0,140	9,0	1,0	2,5
33	0,122	4,75	0,25	2,5
34	0,153	5,0	0,5	2,0
35	0,221	4,5	0,5	3,5
36	0,038	2,0	0,4	2,0
37	0,150	8,0	2,0	0,6

Príklad 22 l-Dcoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-oxocyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid

Roztok (trans)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxycyklohexyl)ammo]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (príklad 20 a tabuľka 1, vstup č. 3) (0,158 g, 0,246 mmol) v acetóne (15 ml) bol po kvapkách spracovaný s Jonesovým reagensom (približne 0,5 ml) až zostala červenohnedá farba, zmes bola ďalej premiešavaná 30 minút pri 21 °C. Potom bol po kvapkách pridaný 2-propanol (0,5 ml) na rozrušenie farby. Zmes bola bazifikovaná na pH 9 pomocou 2 M roztoku hydroxidu sodného a potom bola zriedená vodou (10 ml) a extrahovaná etylacetátom (4x15 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté (nasýteným roztokom chloridu sodného), vysušené (Na₂SO₄) a odparené na penu, ktorá bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/cyklohexánom (9 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (102 mg) ako bielej peny, MH⁺= 640.

SK 281229 Β6

Príklad 23 l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-oxocyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

-Deoxy- l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-oxocyklohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid (0,133 g, 0,128 mmol) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (1,95 ml) a vodou (0,5 ml). Zmes bola vírená až sa vytvoril roztok a ten bol potom ponechaný stáť pri 21 °C počas 1,5 hodiny. Roztok bol odparený a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,088 g) ako bielej peny, MH⁺= 600.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 5,90 (d, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 8,25 (m, 3H).

Príklad 24 (3 S)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid

Zmes l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,4 g) a (3S)-(+)-l-benzyl-3-aminopyrolidínu (1,23 ml) bola rozpustená v dimetylsulfoxide (2 ml) a bola zohrievaná a premiešavaná pri 140 °C v prostredí dusíka počas 8 hodín. Reakčná zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na 20 °C, potom bola rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva bola premytá vodou, zmiešané vodné vrstvy boli extrahované etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a odparené na odparok, ktorý bol čistený na kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (50 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,336 g) ako bielej peny.

NMR (δ, DMSO-d₆) 0,55 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,55 až 2,95 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10 až 7,35 (m, 17H),

7,75 (s, 1H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. (+/-)-1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2-difenyletyljamino] -2-[ [ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid z 2-chlórpurínu (0,200 g) a (+/-)-l-benzyl-3-aminopyrolidínu (0,614 ml) v DMSO (1 ml) pri 140 °C počas 24 hodín. Výsledná zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (50 : 1), MH⁺ = = 703.

2. 1-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid z 2-chlórpurínu (0,4 g) a l-benzyl-3-aminopyrolidínu (1,5 g) pri teplote 135 °C počas 24 hodín. Výsledná zlúčenina bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 1 % metanolom v etylacetáte a dichlórmetán/etanol /0,880 amoniaku (100 : 8 : 1).

NMR (S, CDClj) 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,4- 1,65 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,95 - 2,3 (m, 4H), 2,8 - 3,1 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 - 3,95 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (ζ 1H),

4,65 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,4 - 5,6 (m, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 15H),7,4 (s, 1H).

Príklad 25 (3R)- 1-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyIetylidén)-B-D-ribofúránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,4 g) a (3R)-(-)-l-benzyl-3-aminopyrolidínu (1,23 ml) bola rozpustená v dimetylsulfoxide (2 ml) a bola zohrievaná a premiešavaná pri 140 °C v prostredí dusíka počas 5 hodín. Reakčná zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na 20 °C, potom bola rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva bola premytá vodou a zmiešané vodné vrstvy boli dvakrát extrahované etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a odparené, odparok bol čistený na kolóne oxidu kremičitého, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (50 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,335 g) ako bielej peny.

NMR (ô, DMSO-de) 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,75 až 2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85 až

4,65 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,05 až 7,40 (m, 18H), 7,75 (s, 1H).

Príklad 26 (3 S)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difeny letyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1-metyletylidénj-B-D-ribofúránurónamid

Roztok (3S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyljamino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamidu (0,18 g) v metanole (20 ml) bol po kvapkách pridaný k premiešanej zmesi 10 % paládia na uhlíkovom katalyzátore (0,027 g) v metanole (10 ml) v prostredí dusíka. Zmes bola spracovaná s mravčanom amónnym (0,08 g) a reakčná zmes bola premiešavaná a zohrievaná pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Ochladená zmes bola potom prefiltrovaná cez celit a odparením filtrátu bola získaná pena, ktorá bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70% acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny ako peny (0,166 g), MH⁺= 613.

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. (+/-)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-riboíuránurónamid z(+/-)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenyImetyl-3-pyrolidm]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-d-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu za rovnakých podmienok. Filtrovaná reakčná zmes bola odparená za vzniku výslednej zlúčeniny priamo, MH⁺ =613.

2. (3R)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidiny l)amino] -9H-purin-9-y 1] -N-etyl-2,3-0-(1 -mety 1etylidén)-B-D-ribofuránurónamid z (3 R)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(fenylmetyl-3-pyrolidinyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu za rovnakých podmienok okrem toho, že bolo použitých 0,070 g katalyzátora a reakčný čas bol 2 hodiny. Filtrovaná reakčná zmes bola odparená a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny, MH⁺=613.

Príklad 27 (3S)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid (3S)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyro29

SK 281229 Β6 lidinyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid (0,139 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (1,5 ml) a vodou (0,4 ml). Zmes bola vírená až sa vytvoril roztok a potom bol ponechaný stáť pri 21 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes bola odparená a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny ako bielej peny (0,116 g).

Analýza: C 47,4, H 4,5, F 17,1, N 12.15, H₂O 1,95% C₃₀H₃₆N₈O₄.2 C₂F₃HO₂.H₂O:

C 47,0, H 4,5, F 17,5, N 12.3, H₂O 2,0 %.

NMR (δ, DMSO-ds) 1,00 (t, 3H), 1,95 až 2,30 (m, 2H), 3,05 až 3,50 (m, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 7,65 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,80 (m, 2H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid z (+/-)- l-deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1-metyletylidén)-1 - [6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamidu (0,186 g), trifluóroctovej kyseliny (2,6 ml) a vody (0,65 ml) pri 21 °C počas 1 hodiny. Čistenie preparatívnou HPLC (30 až 70 % acctonitril) poskytlo výslednú zlúčeninu, MH⁺ = 573.

NMR (δ, DMSO-d_s) 1,00 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 4,00 až 4,20 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,55 (m, 3H). 5,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 7,65 (m, 1H),

8,10 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,80 (m, 2H).

2. (3R)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofaránurónamid z (3 S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3 -pyrolidinyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (0,112 g), kyseliny trifluóroctovej (1,5 ml) a vody (0,4 ml) pri teplote 21 °C počas 1,25 hodiny. Čistenie preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) poskytlo výslednú zlúčeninu, MH⁺= 573. Analýza: C 46,9, H 4,3, F 17,1, N 12,2 % C₃₀H₃₆N₈O₄.2 C₂F₃HO₂.0,8H₂O:

C 47,3, H 4,5, F 17,4, N 12,45%.

3. l-Deoxy-N-etyl-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofúránurónamid z l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,15 g) obohacovaním vodíkom v etylacetáte cez 10 % paládium na aktívnom uhli počas 14 dní, potom deprotekciou kyselinou trifluóroctovou (9 ml) a vodou (1 ml) pri 21 °C počas 2,5 hodiny. Čistením preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) bola získaná výsledná zlúčenina, MH⁺= 587.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,95 - 2,2 (m, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 3,9 - 4,15 (m, 3H), 4,15 - 4,3 (m, 1H), 4,25 (s, 1H),

4,55 (t, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,53 (bm, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,05 (s, 1H), 8,0 - 8,2 (m, IH), 8,2 - 8,4 (m, 1H), 8,4 - 8,6 (m, 1H).

Príklad 28 (3R)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribo furánurónamidu (0,4 g) a (3R)-(-)-l-benzyl-3-aminopyrolidínu (1,23 ml) bola rozpustená v dimetylsulfoxide (2 ml) a bola zohrievaná a premiešavaná pri 140 °C v prostredí dusíka počas 5 hodín. Reakčná zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na 20 °C, potom bola rozdelená medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva bola premytá vodou a zmiešané vodné vrstvy boli dvakrát extrahované etylacetátom. Zmiešané organické vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a odparené, odparok bol čistený na kolóne oxidu kremičitého, elúcia sa vykonávala etylacetát/metanolom (50 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,335 g) ako bielej peny.

NMR (δ, DMSO-d₆) 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,75 až 2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85 až

4,65 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,05 až 7,40 (m, 18H), 7,75 (s, 1H).

Príklad 29 (3R)-1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid (3R)-1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2 -difeny letyl )-ami n o]-2-[[ 1 -(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamid (0,125 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (1,5 ml) a vodou (0,4 ml). Zmes bola vírená až sa vytvoril roztok a potom bola ponechaná stáť pri 21 °C počas 1 hodiny. Odparením reakčnej zmesi bol získaný odparok, ktorý bol čistený na chromatografíckej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (9:1) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,173 g) ako bielej peny, MH⁺ = 663. NMR (δ, DMSO-d₆) 1,0 (t, 3H), 1,80 až 2,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10 až 7,40 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. (+/-)-1 -Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid z (+/-)-1 -Deoxy-N-ety 1-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)-amino]-2-[[ 1 -(fenyletyl)-3 -pyrolidiny 1)amino]-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofúránurónamidu (0,071 g), trifluóroctovej kyseliny (0,5) a vody (0,1 ml) počas 2,5 hodiny. Čistenie preparatívnou HPLC (30 až 70% acetonitril) poskytlo výslednú zlúčeninu, MH⁺= 663. Analýza: C 52,8, H 4,8, N 11,35, F 14,5 % C₃₇H₄₂N₈O₄.2,5CF₃CO₂.0,9H₂O:

C 52,4, H 4,85, N 11,6, F 14,8%.

2. (3 S)-1-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid z (3 S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[ 1 -(fenyletyl)-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-O-B-D-ribofuránurónamidu (0,125 g), trifluóroctovej kyseliny (1,5) a vody (0,4 ml) počas 1,5 hodiny. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku 0,172 g, MH⁺ = 663.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,0 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,6 až 3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 až 4,70 (m, 7H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10 až 7,40 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).

SK 281229 Β6

3. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difeny letyl)amino]-2-[[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíúránurónamid z 1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yI]-N-etyl-2,3-O-B-D-ribofúránurónamidu (0,07 g), trifluóroctovej kyseliny (9,5) a vody (0,5 ml) počas 3 hodiny. Výsledná zlúčenina bola odparená do sucha a odparok bol purifikovaný reverznou fázovou HPLC (20 až 60 % acetonitril), MlT = 677. NMR (δ, DMSO-ds) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 2,3 (m, 2H), 2,8 - 3,15 (m, 1H), 3,05 - 3,3 (m, 3H), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 2,28 (m, 3H), 4,5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 5H), 8,12 (bs, 2H).

Príklad 30 (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(l-etyl-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyl-etylidén)-B-D-riboíUránurónamid

Roztok (+/-)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-3-pyrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (0,123 g, 0,175 mmol) v etanole (analytický reagenčný stupeň) (10 ml) bol pomaly pridaný k premiešanej suspenzii 10 % paládia na aktívnom uhlí (45 mg) v etanole (2 ml). Zmes bola potom obohacovaná vodíkom počas 2,5 dňa Filtrovaný roztok bol odparený a odparok bol znova obohacovaný vodíkom v etanole (12 ml) cez 10 % paládium na aktívnom uhlí (40 mg) počas 2 týždňov, ale vždy nebola zaznamenaná reakcia (TLC). Filtrovaná zmes bola odparená a odparok bol znova obohacovaný vodíkom cez 10 % paládium na aktívnom uhlí v etanole pri tlaku 250 psi počas 5 dní. Prefiltrovaná zmes bola odparená a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,068 g) ako bielej peny, MH⁺=641.

Príklad 31 (+/-)-l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(l-etyl-3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid (+/-)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[( 1 -etyl-3-pyrolidinyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid (0,060 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (0,5 ml) a vodou (0,1 ml) a výsledný roztok bol ponechaný stáť 1 hodinu pri 21 “C. Roztok bol odparený a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,053 g) ako bielej peny, MH⁺= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,20 (m, 3H),

2,10 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 4,25 (m, 2H),

4,55 (m, 4H), 5,85 (d, 1 H), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 8,15 (m, 2H), 9,70 (m, 1H).

Podobnou metódou ako v príklade 30 a 31 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(l-etyl-4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid z l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-B-D-ribofuránurónamidu (0,14 g) hydrogenáciou v etanole a deprotekciou s kyselinou trifluóroctovou a vodou. Výsledná zlúčenina bola čistená reverznou fázovou HPLC (20 až 60 % acetonitril), MH⁺ = 587.

NMR (δ, CDClj) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,55 - 1,7 (m, 1H), 1,85 - 2,2 (m, 1H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,75

- 3,05 (m, 1H), 3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,52 (bd, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,13 (bs, 2H).

Príklad 32 (trans)-l-[2-[(4-Aminocyklohcxyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-riboíúránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-riboíúránurónamidu (0,4 g) a trans-1,4-diaminocyklohexánu (0,811 g) bola rozpustená v dimetylsulfoxide (2,0 ml) a bola zohrievaná a premiešavaná pri 140 °C v prostredí dusíka 4 hodiny. Reakčná zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na 21 °C, a potom bola rozdelená (1:1) medzi etylacetát a vodu (40 ml). Organická vrstva bola oddelená a bola premytá vodou. Zmiešané vodné vrstvy boli dvakrát extrahované etylacetátom a celé množstvo organického roztoku bolo premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušené cez síran sodný a vákuovo odparené, odparok bol čistený preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,342 g) ako biela pena, MH⁺=641.

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

L l-[2-[(3-Aminopropyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofiiránurónamid, s použitím 1,3-diamínpropánu ako nukleofilu ako vo vstupe 1 v tabuľke 3. Výsledná zlúčenina mala MH⁺=601.

2. l-Deoxy-[2-[(2,2-dimetyl-3-aminopropyl)amino]-6-[(2,2-difenylety l)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím 2,2-dimetyl-l,3-propándiamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 2 v tabuľke 3. Výsledná zlúčenina mala MH⁺= 629.

3. [(Ια, 2B, 3B)-(+/-)]-l-[2-[(3-acetylamino-2-hydroxycyklopentyl)ammo]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamid, s použitím [(Ια, 2B, 3B)-(+/-)]-3-acetylamino-2-hydroxycyklopentylamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 3 v tabuľke 3. Výsledná zlúčenina mala MH⁺ = 685.

¹ R. Vince a S. Daluge, J. Med. Chem., 1974,17, 578.

Tabuľka 3

Vstup 2-chlórpurín nukleoíil DMSO Teplota Reakčný (g) (g) (ml) °C čas (h)

1	0,30	0,395	1,5	140	1,5
2	0,30	0,54	1,5	140	1,5
3	0,20	0,25	0,8	140	18

Príklad 33 (trans)-l-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-0-(1-mctylctylidén)-B-D-ribofúránurónamid (0,277 g) bol spracovaný s kyselinou trifluóroctovou (2,0 ml) a vodou (,5 ml). Zmes bola vírená až sa utvoril roztok, potom bol pone chaný stáť pri 21 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes bola odparená vákuovo a odparok bol purifikovaný preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,24 g) ako biela pena, MH⁺= 601.

NMR (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,55 (m, 5H), 5,80 (d, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 10H), 7,80 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. l-[2-[(3-Aminopropyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, zo zlúčeniny zo vstupu 1 v tabuľke 3, ako vo vstupe 1 v tabuľke 4. Výsledná zlúčenina mala MH⁺ = 561.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).

2. 1 -Deoxy-[2-[(2,2-dimetyl-3-aminopropyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, zo zlúčeniny zo vstupu 2 v tabuľke 3, ako vo vstupe 2 v tabuľke 4. Výsledná zlúčenina mala MH⁺= 589.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,95 (m, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,05 až 3,45 (m, 4H).

3. [(Ια, 2B, 3B)-(+/-)]-l-[2-[(3-acetylamino-2-hydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl] -1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, zo zlúčeniny zo vstupu 3 v tabuľke 3, ako vo vstupe 2 v tabuľke 4. Výsledná zlúčenina mala MH⁺ = 645.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,32 až 1,62 (m, 2H), 1,78 až 1,98 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 2,07 až 2,28 (m, 1H), 3,89 (br.s, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,65 (br.s, 1H), 4,92 (br.s, 1H), 6,51 (br.s, 1H), 7,57 (d, 1H) posledné tri signály sú zameniteľné s D₂O.

Tabuľka 4

Vstup	Vstupná látka (g)	kyselina trifluóroctová (ml)	voda (ml)	reakčný čas (h)
1	0,2275	2,0	0,5	1,5
2	0,2644	2,0	0,5	1,5
3	0,098	1,0	0,1	2

Príklad 34 l-[2-(Cyklopentyl)amino)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamidu (0,407 g, 0,78 mmol) a cyklopentylamínu (6 ml) bola premiešavaná a zohrievaná pod spätným chladičom v prostredí dusíka 26 hodín. Bol pridaný hydrogenuhličitan sodný (0,600 g) a zmes bola premiešavaná 0,5 hodiny pri 21 °C. Zmes bola odparená a čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/ctanol/0,880 amoniakom (75 : 8 : 1) za vzniku nečistej výslednej zlúčeniny, ktorá bola čistená rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala 2 až 5 % metanolom v etylacetáte za vzniku látky, ktorá bola rozdrvená s éterom za vzniku výslednej zlúčeniny (0,205 g) ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 122 až 128 °C.

Nájdené : C 64,8, H 6,7, N 17,0 % C_S,H₃₇N₇O₄: C 65,1, H 6,5, N 17,15 %.

Podobne bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

1. (lR-trans)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, z 2-chlórpurínu (0,35 g) a (R)-(trans)-2-aminocyklopentanolu¹ (1,0 g) pri 130 °C počas 10 hodín. Zlúčenina bola čistená na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanol/0,880 amoniakom (100 : 8 : 1). Výsledná zlúčenina mala teplotu topenia 122 až 130 °C. Analýza: C 62,6, H 6,2, N 16,2 % C₃₁H₃₇N₇O₅.0,4H₂O: C 62,6, H 6,4, N 16,5 %.

¹ L. E. Overman a S. Sugai, J. Org. Chem., 1985,50, 4154.

Príklad 35

-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(2-hydroxyfenyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamidu (0,20 g, 0,38 mmol), 2-aminofenolu (0,20 g, 1,83 mmol), 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-enu (0,052 ml, DBU) a dimetylsulfoxidu (1 ml) bola premiešavaná a zohrievaná pri 140 °C v prostredí dusíka počas 6 hodín, potom bola ponechaná stáť pri 21 °C cez noc. Zmes bola rozdelená medzi etylacetát (200 ml) a vodu (40 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná väčším množstvom etylacetátu (50 ml) a celé množstvo organického roztoku bolo premyté (voda, 20 ml), vysušené (Na₂SO₄) a odparené. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/metanolom (19 : 1), potom preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (20 x 20 cm, 2 mm vrstva infuziorového gélu Kiselgel 60 F₂₅₄, Art 5717) v dichlórmetán/etylacetát/etanole 9:9:2a potom preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,018 g) ako krémovej peny, MH⁺= 596. Analýza: C 52,2, H 4,3, N 11,8 % C₃₂H₃₃N₇O₅.2CF₃CO₂H: C 52,5, H 4,3, N 11,9 %.

Podobne bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

1. 1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(4-hydroxyfenyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etoxy-B-D-ribofuránurónamid, z 2-chlórpurínu (0,135 g), 4-aminofenolu (0,135 g), DBU (0,035 ml) a DMSO (0,6 ml) pri 140 °C počas 10 hodín. Výsledná zlúčenina bola extrahovaná do dichlórmetánu a čistená preparatívnou TLC a preparatívnou HPLC (rovnaký spôsob, ako je uvedené). MH⁺= 596. NMR (δ, DMSO-de) zahrnuje 7,09 (d, 2H) a 7,27 (d, 2H).

Príklad 36

Hydrochloridová soľ 1-deoxy-1-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-Netyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamidu (0,155 g, 0,296 mmol) a histamínu (0,22 g) v dimetylsulfoxide (1,5 ml) bol zohrievaný pri 120 °C počas 16 hodín. Zmes bola ochladená a zriedená etylacetátom (50 ml), a potom bola premytá vodou (50 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (50 ml) a zmiešaná organická fáza bola premytá vodou (50 ml), vysušená (MgSO₄) a odparená na tuhú látku, ktorá bola spracovaná s 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) v metanole (30 ml), a potom bol roztok odparený na výslednú zlúčeninu (0,15 g, 80 %) ako tuhá látka. MH⁺=598.

NMR (δ, DMSO-d_ň) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,0 (m, 2H),

3,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,9 (d, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 12H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,3 (m, 1H).

Príklad 37

1.1- DimetyletylesterN-[6-[(2,2-difenyletyI)amino]-9-[N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]-L-fenylalanínu a

1.1- dimetyletylester N-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-[N-etyl-2,3-0-( 1 -metyletylidén)-b-D-ribofuránurónamidosylj-9H-purin-2-yl]-D-fenylalanínu

Zmes 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofuránurónamidu (0,402 g, 0,714 mmol) a 1,1-dimetyletylesteru L-fenylalanínu (0,3 g) bola zohrievaná pri 130 °C počas 177 hodín, potom bol pridaný amín (0,4 g). Zohrievanie pokračovalo ďalších 29 hodín a potom bol pridaný ďalší amín (0,37 g, potom 0,4 g po 3 hodinách) a reakčná zmes bola ponechaná ďalších 74 hodín pri 130 °C. Ochladený odparok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím 70 % etylacetátu v cyklohexáne a preparatívnej HPLC (70 až 100 % acetonitril) a pH výsledného roztoku bolo upravené na 8 hydrogenuhličitanom sodným. Zmes bola redukovaná na objeme a potom bola extrahovaná etylacetátom (3 x 75 ml) v prítomnosti soľného roztoku. Extrakt bol vysušený a odparením bola získaná zmes výsledných zlúčenín (0,2 g) ako tuhá látka, MH⁺= 748.

Príklad 38 N-[6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-(N-etyl-B-D-ribofuránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]-L-fenylalanín a

N-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-(N-etyl-B-D-ribofúránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]-D-fenylalanín

Roztok 1,1-dimctylctylcsteru N-[6-[(2,2-difcnyletyl)-amino]-9-[N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]-L-fenylalanlnu a 1,1-dimetyletylesteru N-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9-[N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofaránurónamidosyl]-9H-purin-2-yl]-D-fenyl-alanínu (0,152 g, 0,203 mmol) v kyseline trifluóroctovej a vo vode (9 : 1) (5 ml) bol ponechaný pri teplote miestnosti 3,5 hodiny a potom bol odparený za vzniku tuhej látky, ktorá bola čistená preparatívnou HPLC (48 % izokratický acetonitril).

Izomér 1 (0,019 g, 14 %) mal MH⁺ = 652.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,98 (t, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 4,0 - 4,15 (m, 3H), 4,27 (bs, 1H), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,81 (bd, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 8,05 - 8,15 (bs, 1H).

Izomér 2 (0,0466 g, 35 %) mal MH⁺= 652.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,8 až 0,95 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 4,0 - 4,15 (m, 3H), 4,25 (bs, 1H), 4,55 - 4,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 5,8 (bd, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 8,05-8,15 (bs, 1H).

Príklad 39 (trans)-1 -[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid

Roztok l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-2,3-O-(l-metyletylidén)-B-D-ribofúránurónamidu (18,0 g, 0,344 mmol) v dimetylsulfoxide (100 ml) bol zohrievaný na 120 v prostredí dusíka s trans-cyklohexán-l,4-diamínom (29,5 g, 0,258 mol) počas 48 hodín. Ochladená zmes bola zriedená etylacetátom (1 1) a vodou (500 ml). Vodná fáza, ktorá obsahovala veľký podiel oleja, bola oddelená z etylacetátu. Voda bola zbavená oleja a potom extrahovaná etylacetátom (100 ml) a etylacetátové roztoky boli zmiešané, vysušené (MgSO₄) a odparením bola získaná pena (9,2 g). Olej bol rozpustený v etanole (500 ml) a roztok bol odparený na tuhú látku, ktorá bola vysušená vákuovo. Tuhá látka bola spojená s etanolom (3 x 200 ml) a filtrovaný roztok bol odparený vákuovo za vzniku peny (11,1 g). Dva výrobky frakcií boli zmiešané a čistené na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1) za vzniku výslednej zlúčeniny (17,11 g). Výsledná zlúčenina mala NMR (δ, CDC1₃) zahrnuje 1,1 (C 3H), 1,1 - 1,35 (m, 4H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,2 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 1H), 3,2 - 3,5 (m, 1H), 4,5 - 4,8 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,7 - 5,9 (m, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,47 (s, 1H).

Príklad 40 (trans)-l-[2-[(4-Aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid hydrochlorid

Roztok (trans)-1 -[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etylB-D-ribofuránurónamidu (11,05 g, 0,0184 mol) v etanole (120 ml) bol premiešavaný počas pridávania 1 M chlorovodíka v éteri (18,4 ml, 0,0184 mol). Počiatočný precipitát sa rozpustil po skončení pridávania a zmes bola premiešavaná 15 minút pred podaním éteru (400 ml). Výsledný precipitát bol premiešavaný ďalších 15 minút, potom bol odfiltrovaný v prostredí dusíka a vákuovo vysušený pri 60 °C cez pentoxid fosforu. Tuhá látka (10,1 g) kryštalizovala z izopropanolu (120 ml) za vzniku výslednej zlúčeniny (7,95 g). MH⁺=601.

NMR (δ, DMSO-de) zahrnuje 1,0 (ζ 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 1H), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 3,6 -

- 3,8 (m, 1H), 3,9 - 4,2 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 4,6 - 4,7 (m, 1H), 5,4 - 5,7 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 6,2 -

- 6,4 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 1011), 7,95 (bs, 1H), 7,8 - 8,2 (m, 3H).

Príklad 41

-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-( 1 -metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-N-etyl-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamid

Roztok hydroxidu sodného (242 mg, 6,05 mmol) v metanole (20 ml) bol pridaný k suspenzii 1-metylhistamíndichloridu (600 mg, 3,029 mmol) v metanole (10 ml). Zmes bola premiešavaná 0,5 hodiny za vzniku jemného precipitátu. Zmes bola do sucha prebublávaná dusíkom. Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)-amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamidu (253 mg, 0,484 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) bol pridaný a zmes bola zohrievaná pri 125 °C počas 24 hodín v prostredí dusíka. Ochladená zmes bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná fáza bola extrahovaná etylacetátom (20 ml) a zmiešané organické fázy boli premyté vodou (50 ml), vysušené (MgSO₄) a odparené za vzniku výslednej zlúčeniny (251 mg), MH⁺= 612.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,5 - 3,85 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,45 (s, 1H),

8,13 (s, 1H), 8,1 - 8,3 (m, 1H), 8,95 (s, 1H).

Podobne boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

1. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofúránurónamid s použitím 3-metylhistamínu (pripra33 vený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 1 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatlvnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 612. NMR (δ, DMSO-d_s) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,85 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,18 a 4,3 (bs, 3H), 4,45 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 77,15 - 7,4 (m, 10H), 7,48 (s, 1H), 8,1 - 8,3 (m, 2H), 9,0 (s, 1H).

2. 1 -Deoxy-1 - [6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-[[2-( 1H-imidazol-2-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím 2-(lH-imidazol-2-yl)etylamínu' (pripravený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 56 % acetonitril, 14 minút, potom 90 % 16 minút). MH⁺= 598.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,95 (t, 3H), 3,90 - 4,05 (m, 2H), 4,10 - 4,16 (m, 1H), 4,45 - 4,55 (m, 2H), 5,77 (d, 1H),

7,10 - 7,30 (m, 12H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 5,77 (d, 1H),

7,10 - 7,30 (m, 12H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 8,00 - 8,10 (m, 2H).

¹ Durant, G. J. a ďalší, Chem. Comm., 1968, (2), 108 až 110.

3. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-[[( 1 H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím (lH-imidazol-4-yl)etylamínu^l (pripravený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 56 % acetonitril, počas 14 minút, potom 90% 16 minút). MH⁺= 584.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,07 (t, 3H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,34 (bs, 1H), 4,50 - 4,70 (m, 4H), 5,92 (d, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 14H), 7,51 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H).

¹ Tumer, R. A., Huebner, C. F. a Scholz, C. R., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2801 až 2803.

4. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[3-( lH-imidazol-4-yl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím 3-(lH-imidazol-4-yl)propylamínu¹ (pripravený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 4 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 56 % acetonitril, počas 14 minút, potom 90 % 16 minút). MH⁺ = 612.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,770 (bt, 4H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,15 - 4,24 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,55 - 4,65 (m, 4H), 5,84 (d, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 - 8,25 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).

' Adger, B. M. a Surtees, J., Synt. Comm., 1987, 17(2), 223 až 227.

5. 1-Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[( 1 H-imidazol-l-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofurán-urónamid s použitím 2-(lH-imidazol-l-yl)etylammu' (pripravený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 5 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (27 až 54 % acetonitril, počas 14,5 minúty). MH⁺=598.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 0,98 (t, 3H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (2H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,38 - 4,48 (m, 2H), 4,50 - 4,62 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,74

- 6,85 (m, 1H), 7,15 - 7,40 (10H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 8,10 - 8,20 (m, 2H), 9,05 (bs, 1H).

¹ Cuadro, A. M. a ďalší, Synth. Comm., 1991, 21(4), 535 až 544.

6. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(pyrid-3-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím 3-(2-aminoetyl)pyridínu¹ ako nukleofilu ako vo vstupe 6 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril). MH⁺= 609. NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,95 - 3,25 (m, 4H), 3,55 - 3,8 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 - 8,5 (m, 311), 8,65 - 8,8 (m, 211).

¹ Soeda, Y a Yamamoto, I., Agr. Biol. Chem. (Tokyo), 1968, 32(6), 747 až 752.

7. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(pyrid-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid s použitím 4-(2-aminoetyl)pyridínu¹ ako nukleofilu ako vo vstupe 7 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 47,5 % acetonitril). MH⁺=609.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,09 (t, 3H), 3,00 - 3,22 (m, 4H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,15 - 4,21 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 4,52 - 4,62 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,81 (d, 2H), 8,10 - 8,25 (m, 2H), 8,71 (d, 2H).

¹ Magnus, G. a Levin, R. J., Am. Chem. Soc., 1956, 78, 41277 až4130.

8. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[(pyrid-3-yl)-metyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyI-B-D-ribofuránurónamid s použitím 3-aminometylpyridínu ako nukleofilu ako vo vstupe 8 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 56 % acetonitril viac ko 14 minút, potom 90= 16 minút). MH⁺ = 595.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,40 - 4,56 (m, 3H), 4,65 - 4,72 (bs, 2H), 5,83 (d, 1H), 77,10 - 7,30 (m, 10H), 7,75 - 7,81 (m, 2H),

8,13 - 8,30 (m, 3H), 8,68 (d, 1H), 8,75 (bs, 1H).

9. l-Deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-l,2,4-triazol-3-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím 3-(2-aminoetyl)-l,2,4-triazolu‘ (pripravený bazifikáciou dihydrochloridu) ako nukleofilu ako vo vstupe 9 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 65 % acetonitril). MH⁺= 599.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,01 (t, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 4,35 (d, 1H), 4,50 - 4,65 (m, 3H), 5,87 (d, 1H), 7,10 7,40 (m, 10H), 8,20 - 8,50 (m, 3H).

¹ Ainsworth, C. a Jones, R., J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4915 až 4918.

10. 1 -Deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(lH-1,2,4-triazol-l-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím l-(2-aminoetyl)-l,2,4-triazolu' (pripravený bazifikáciou dihydrobromidu) ako nukleofilu ako vo vstupe 10 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (29 až 51 % acetonitril). MH⁺ = 599.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,00 (t, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,80 - 6,95 (m, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 10H), 8,00 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,47 (bs, 1H).

¹ Cuadro, A. M a ďalší, Synth. Comm., 1991, 21(4), 535 až 544.

11. l-Deoxy-l-[2-[[(5-amino-lH-tetrazol-l-yl)etyl]aminoj-6-((2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid s použitím l-(2-aminoetyl)-5-amino-lH-tetrazolu (pripravený bazifikáciou dihydrobromidu) ako nukleofilu ako vo vstupe 11 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (40 až 60 % acetonitril). MH⁺ = 615. NMR (δ, DMSO-d_s) zahrnuje 1,03 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 4,38 (bs, 1H), 4,45 - 4,6 (m, 1H),

4,55 - 4,75 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,3 (bs, 1H).

12. (trans)-1 -Deoxy-1 -[2-[(4-N,N-dimety laminocyklohexyl)-amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid s použitím 4-(N,N-dimetylamino)cyklohexylamínu ako nukleofilu ako vo vstupe 12 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená na chromatografickej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1) a potom preparatívnou HPLC (30 až 70 % acetonitril). MH⁺= 629.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H), 1,95 - 2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 3,05 - 3,3 (m, 3H), 3,6 -

- 3,85 (m, 1H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,4 4,75 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 77,45 (m, 10H), 8,2 (bs, 1H), 9,5 (m, 1H).

13. l-Deoxy-l-[2-[[(4-amino-pyrimidin-5-yl)metyl]amino]-6-((2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid s použitím 4-amino-5-aminometylpyrimidínu^l ako nukleofilu ako vo vstupe 13 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená na chromatografíckej kolóne cez oxid kremičitý, elúcia sa vykonávala dichlórmetán/etanol/0,880 amoniakom (30 : 8 : 1) a potom preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril). MH⁺= 611.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,35 - 4,45 (m, 1H), 4,45 -

- 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,0 - 7,4 (m, 10H), 8,05 - 8,2 (3H), 8,7 (s, 1H).

¹ Neef, H., Kohnert, K. D., Schellenberger, A., J. Prakt. Chem., 1973,315(4),701.

14. 1-Deoxy-1 -(6-((2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(2-metyl-1 H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofiiránurónamid s použitím 2-(2-metyl-lH-imidazol-4-yl)etylamínu¹ ako nukleofilu ako vo vstupe 14 v tabuľke 5. Výsledná zlúčenina bola čistená preparatívnou HPLC (25 až 46 % acetonitril viac ako 11,5 minúty). MH⁺= 612.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,0 (t, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,8 -

- 7,05 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,8 - 8,0 (m, 1H), 8,1 - 8,3 (m, 2H), 13,7 - 13,8 (bs, 1H), 13,85 - 14,00 (bs, 1H).

¹ Dziuron, P. a Schunack, WW., Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 1975,10(2), 129.

Tabuľka 5

Vstup 2-chlórpurín nukleofíl DMSO Teplota Reakčný

	(g)	(g) (ml)	(°C)	čas (h)
1	0253	0,6(HClsoľ)	2,0	130	24
2	0250	0,439 (HC1 soľ)	1,0	130	20
3	0203	0,45 (HC1 soľ)	1,5	130	25
4	0,117	0230 (HC1 soľ)	1,0	120	24

5	0,250	0,655 (HBr	soľ) 0,5	130	19
6	0254	0,3	2,0	120	24
7	0250	0,292	1,0	130	22
8	0,200	0,154 ml	1,0	125	20
9	0200	0,318 (HC1	soľ) 1,0	130	20
10	0,250	0,655 (HBr	sol) 0,5	130	42
11	0,171	0209	0,7	120	24
12	0,368	0,5	1,5	145	16
13	0,275	1,0	2,0	120	20
14	0,350	0,421,	5	130	16,5

Príklad 42 l-Deoxy-l-[2-[[2-[(aminoiminometyl)amino]etyl]amino]6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok 1 -[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamidu (0,382 g, 0,73 mmol) v dimetylsulfoxide (2,5 ml) bol zohrievaný pri 125 °C počas 18 hodín s etyléndiamínom (1,15 g, 19,2 mmol) v prostredí dusíka. Ochladená zmes bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) a vodná fáza bola oddelená, extrahovaná etylacetátom (20 ml) a extrakt bol zmiešaný s organickou fázou z delenia. Organický roztok bol vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná hnedá pena (0,373 g). Táto pena (0,353 g) bola rozpustená v 50 % vodnom metanole (20 ml) a roztok bol zohrievaný pri 50 “C s pyrazol-l-karboxamidínhydrochloridom (0,099 g, 0,675 mmol)počas 18 hodín. Bol pridaný ďalší pyrazol-1-karboxamidínhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) a imidazol (0,048 g, 0,705 mmol) a reakčná zmes bola zohrievaná pri 50 °C ďalších 18 hodín. Zmes bola odparená za vzniku červeného oleja, ktorý bol čistený preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,23 g) ako tuhej látky z éteru. Táto zlúčenina mala MH⁺ =589. NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,57 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,1 - 8,25 (m, 1H).

Príklad 43 l-Deoxy-l-[2-[[3-[(aminoiminometyl)amino]propyl]amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid

Roztok l-[2-chlór-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamidu (0,310 g, 0,592 mmol) v dimetylsulfoxide (2 ml) bol zohrievaný pri 120 °C počas 24 hodín s 1,2-diaminopropánom (0,542 g, 7,31 mmol). Ochladená zmes bola rozdelená medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) a vodná fáza bola oddelená, extrahovaná etylacetátom (20 ml). Zmiešaný etylacetátový roztok bol premytý vodou (20 ml), vysušený (MgSO₄) a odparením bola získaná pena (0,302 g). Táto pena (0,3 g) bola rozpustená v 50 % vodnom metanole (20 ml) a roztok bol zohrievaný pod spätným chladičom s pyrazol-l-karboxamidínhydrochloridom (0, 099 g, 0,675 mmol) a imidazolom (0,05 g, 0,734 mmol) počas 18 hodín. Bol pridaný ďalší pyrazol-l-karboxamidínhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) a zohrievanie pokračovalo ďalších 24 hodín. Zmes bola odparená za vzniku tuhej látky, ktorá bola čistená preparatívnou HPLC (20 až 60 % acetonitril) za vzniku výslednej zlúčeniny (0,202 g) ako tuhej látky z éteru. Táto zlúčenina mala MH⁺ = 603.

NMR (δ, DMSO-d₆) zahrnuje 1,02 (t, 3H), 1,7 - 1,9 (m,

2H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m,

1H), 4,8 (s, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15 - 7,4

SK 281229 Β6 (m, 10H), 7,5 - 7,65 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,1 - 8,25 (m, 1H).

Príklad 44

Efekt zlúčenín tohto vynálezu na ÍMLP aktiváciu O₂- generovaním

Schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať funkciu bielych krviniek bola skúmaná meraním schopnosti zlúčenín inhibovať superoxid (O₂-) generovaním z neutrofilov stimulovaných fMLP podľa postupu, ktorý bol opísaný W. Bussom a ďalší v J, Allergy Clin. Immunology, 83(2), Časť 1,400-405 (1989). V tomto teste nechránené zlúčeniny špecifických príkladov dokázali inhibíciu O₂-generácie. Tak napríklad zlúčeniny z príkladov 2, 5, 77, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 21(3), 21(4), 21(5), 21(6), 21(7), 21(8), 21(11), 21(12), 21(13), 21(14), 21(15), 21(16), 21(21), 21(22), 21(23), 21(25), 21(26), 21(31), 21(36), 21(37), 277, 27(2), 29, 31, 31(1), 33, 33(3), 34(1), 41, 41(2), 41(4), 41(9), 41(12), 41(14), 42 a 43 boli aspoň tak aktívne ako NECA v tejto štúdii. Ale zlúčenina z príkladu 33 je 25x viac schopná než NECA v tejto štúdii.

Antigénne navodená pľúcna akumulácia eozinoftlov u senzibilizovaných morčiat

Morčatám, senzibilizovaným ovalbumínom, bol dávkovaný mepyramín (1 mg/kg ip) na prevenciu anaíýlaktického bronchiálneho spazmu. Zlúčenina podľa vynálezu bola potom podaná 30 minút pred ovalbumínom (30 minút vdychovanie aerosólu z 50 pg/ml roztoku ovalbumínu). Druhá dávka testovanej zlúčeniny bola podaná 6 hodín po prvej dávke. Po 24 hodinách boli morčatá usmrtené a bol skúmaný bronchoalveolámy výplach. Bol vykonaný celkový súčet buniek a súčet jednotlivých buniek a dávka testovanej zlúčeniny vztiahnutá na 50 % redukciu bunkovej akumulácie (ED₅₀).

Výsledky

V uvedenom teste má zlúčenina z príkladu 33 priemernú ED₅₀10 μ g/kg.

Podanie zlúčeniny z príkladu 33 morčatám nepreukázalo žiadny toxický efekt pri dávke až do 100 μg/kg.

V nasledujúcich príkladoch sú uvedené niektoré typy farmaceutických prostriedkov s obsahom zlúčenín podľa vynálezu. Môže ísť napríklad o zlúčeninu z príkladu 33.

1. Injekcie na vnútrožilové podanie účinná zložka 0,5 mg chlorid sodný podľa potreby voda na injekčné podanie 1,0 ml

Je možné pridať chlorid sodný na zaistenie osmotického tlaku roztoku a je tiež možné upraviť pH pridaním kyseliny alebo bázy na dosiahnutie optimálnej stálosti a/alebo na uľahčenie rozpustenia účinnej zložky. Je tiež možné použiť vhodné pufre.

Roztok sa pripraví, vyčerí a potom sa plní do ampúl vhodnej veľkosti a ampuly sa zatavia. Roztok sa sterilizuje v autokláve alebo je tiež možné ho sterilizovať filtráciou a potom plniť do sterilných ampúl za aseptických podmienok. Je možné použiť inertnú atmosféru dusíka alebo iného plynu.

2. Kapsuly na inhalačné podanie zložka mg/kapsulu mikronizovaná účinná látka 0,200 laktóza BP do 25,0

BP = podľa britského liekopisu

Účinná látka sa mikronizuje v kvapalinovom mlyne na jemný prášok a potom sa zmieša s laktózou na výrobu tabliet v miešacom zariadení. Zmes sa plní do kapúsl z tvrdej želatíny č. 3. Obsah kapsúl sa podáva pri použití prístroja na podávanie práškových materiálov inhaláciou, napríklad Glaxo Rotahaler.

3. Aerosól na podanie odmerných dávok pod tlakom

A. Suspenzia na tvorbu aerosólu

zložka	mg/dávka	g/prístroj
mikronizovaná účinná látka 0,100	0,0264
kyselina olejová BP	0,010	0,00264
trichlórfluórmetán BP	23,64	5,67
dichlórdifluórmetán BP	61,25	14,70

Účinná látka sa mikronizuje na jemné častice, kyselina olejová sa zmieša s trichlórfluórmetánom pri teplote 10 až 15 °C a k roztoku sa pridá mikronizovaná účinná látka v miešacom zariadení s vysokým strihovým namáhaním. Suspenzia sa odmeria do nádobiek na podávanie aerosólu, vyrobených z hliníka a vybavených vhodným odmemým ventilom, ktorým je možné uvoľniť 85 mg suspenzie, a ktorý vzduchotesne uzatvára nádobku a dichlórdifluórmetán je pod tlakom naplnený do nádobky ccz ventil.

B. Aerosólový roztok

zložka	mg/dávka	g/prístroj
účinná látka	0,100	0,0240
kyselina olejová BP	7,500	0,00180
trichlórfluórmetán BP	18,875	4,53
dichlórdifluórmetán BP	48,525	11,65

Kyselina olejová BP alebo vhodná povchovoaktívna látka, napríklad Span 85 (trioleát sorbitan) môžu byť tiež zahrnuté.

Účinná zložka je rozpustená v etanole spolu s kyselinou olejovou alebo povrchovoaktívnou látkou, ak je táto použitá.

Alkoholický roztok sa odmeria do vhodných aerosólových nádobiek, nasledovaný trichlórfluórmetánom. Kontajnery sú vzduchotesne uzavreté vhodnými odmernými ventilmi a dichlórdifluórmetán je pod tlakom naplnený do nádobiek cez ventily.

C. Alternatíva aerosólovej suspenzie zložka mg/dávka g/prístroj účinná látka 0,100 0,0240

1,1,1,2-tetrafluóretán 75,000 18,00

Kyselina olejová BP alebo vhodná povrchovoaktívna látka môže byť tiež obsiahnutá. Aktívna zložka je dispergovaná v hnacom plyne, ktorý je pri vysokom tlaku alebo pri nízkej teplote kvapalný. Výsledná disperzia je potom odmeriavaná do vhodných kontajnerov tiež pri nízkych teplotách pred vzduchotesným pripevnením ventilu alebo pri tlakovom plnení cez už vopred vzduchotesne pripevnený odmemý ventil.

Claims (18)

1. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (D

NHCHjCHHi,

HO OH a ich soli a solváty, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² znamená

i) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, ii) cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným, napríklad 1, 2 alebo 3 substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyskupina, oxoskupina alebo skupina (CH₂)_pR³, v ktorej p = 0 alebo 1 a R³ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, iii) pyrolidin-3-yl, 2-oxopyrolidin-4-yl, 2-oxopyrolidin-5-yl, piperidin-3-yl alebo piperidin-4-yl, v ktorých je dusíkový atóm v kruhu substituovaný atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aiylalkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako napríklad benzylovým zvyškom, iv) pyrolidin-3-yl, piperidin-3-yl alebo piperidin-4-yl, v ktorých je dusíkový atóm v kruhu substituovaný atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad benzylovým zvyškom a aspoň 1 atóm uhlíka v kruhu, napríklad 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka v kruhu sú substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, oxoskupina a skupina (CH₂)_p, kde p a R³ majú uvedený význam,

v) cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, vi) cykloalkylalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom aspoň jeden, napríklad 1, 2 alebo 3 atómy uhlíka v kruhu sú substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyskupina, oxoskupina a skupina (CH₂)pR³, kde p a R³ majú uvedený význam, vii) -Álk]Y, kde Alk, znamená alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a Y sa volí zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo

Γ~\

--H X

W kde X znamená chemickú väzbu, kyslík, CH₂ alebo NR⁴, kde R⁴ znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a viii) -(CHR⁵)m(Alk2)nZ, kde m a n nezávisle znamenajú 0 alebo 1 za predpokladu, že v prípade, že m = 1, potom tiež n = 1, R⁵ znamená atóm vodíka alebo karboxyskupinu alebo skupinu CH2R^S, v ktorých R⁶ znamená acylaminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Alk² znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a Z znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný aromatický kruh zo skupiny fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a benzimidazolyl, pričom kruh nesie aspoň jeden, napríklad 1, 2 alebo 3 substituenty, rovnaké alebo rôzne, zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, acylaminoskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyetyl, hydroxyskupina, aminoskupina alebo alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Q znamená atóm kyslíka alebo síry a

Ph znamená fenyl.

2. 2,6-Diaminopurínové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka.

3. 2,6-Diaminopurinové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých Q znamená atóm kyslíka.

4. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R’NHC(=Q)- znamená etylaminokarbonyl.

5. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4, v ktorých R² znamená cyklopentyl alebo cyklohexyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny acylaminoskupina s 2 až 7 atómami uhlíka, guanidínová skupina, karboxyskupina, oxoskupina alebo (CH₂)pR³.

6. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R² znamená cyklopentyl alebo cyklohexyl, substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, acetamidoskupina alebo triíluóracetamidoskupina.

7. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R² znamená pyrolidin-3-yl alebo piperidin-3-yl, ktoré môžu byť na kruhu substituované atómom vodíka, alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka alebo benzylovou skupinou.

8. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R² znamená skupinu -(CHR⁵)_m(Alk₂)„Z, kde Z je prípadne substituovaná imidazolylová skupina.

9. 2,6-Diaminopurinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 8, v ktorých skupina -(CHR⁵)_m(Alk₂)_nznamená skupinu -CH₂CH₂-.

10. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zo skupiny (lS-trans)-l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-hydroxycyklopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, [lS-(la, 2B, 3B)]-l-deoxy-l-[2-[(2,3-dihydroxycyklopentyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, [(lS)-trans]-l-deoxy-l-[2-[(3-CN,N-dimetylamino)cyklopenty lamino] -6-[(2,2-difeny letyl)amino] -9H-purin-9 -y 1] -N-etyl-B-D-riboíuránurónamid, (3 S)-1 -deoxy-1 -[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[(3-pyrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurón37 amid, (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)etyl]amino]-N-efyl-9H-purin-9-yl]-B-D-ribofuránurónamid,

i) vytvorí soľ výsledného produktu alebo sa ii) získaný produkt vzorca (I) premení na iný produkt všeobecného vzorca (I) alebo sa iii) pripravia jednotlivé izoméry výsledného produktu všeobecného vzorca (I).

(trans)-l-deoxy-l-[2-[(4-N,N-dimetylaminocyklohexyl)Koniec dokumentu amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-riboftiránurónamid,

1 -deoxy-1 - [6-[(2,2-difeny letyl)amino]-2- [[2-(2-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid, a fyziologicky prijateľné soli a solváty týchto látok.

11. 2,6-Diaminopurínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, (trans)-l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)-amino]-9H-purin-9-ylj-1 -deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.

12. 2,6-Diaminopurínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, hydrochlorid (trans)- l-[2-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl]-l-deoxy-N-etyl-B-D-ribofuránurónamid.

13. 2,6-Diaminopurínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, l-deoxy-l-[6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-[[2-( 1 -piperidinyl)etyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-etyl-B-D-ribofuránurônamid a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.

14. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, s tou výnimkou, že Z neznamená prípadne substituovaný triazolylový alebo tetrazolylový kruh.

15. 2,6-Diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 14, na použitie v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve.

16. Použitie 2,6-diaminopurínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 15, na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zápalových stavov, pri ktorých dochádza k poškodeniu tkaniva pôsobením leukocytov.

17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje 2,6-diaminopurínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 15, prípadne s aspoň jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.

18. Spôsob výroby 2,6-diaminopurínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa,

A) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

NHCHjCHPh,

OR* OR?

kde R“ a R^b znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria alkylidénovú skupinu, pôsobí amínom všeobecného vzorca kde R^2a znamená skupinu R² alebo jej chránený derivát, s následným prípadným odstránením akejkoľvek prítomnej ochrannej skupiny alebo sa

B) odstránia ochranné skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), potom sa prípadne: