SI9400021A

SI9400021A - 2,6-diaminopurin-beta-d-ribofuranuronamide derivatives as anti-inflammatory agents

Info

Publication number: SI9400021A
Application number: SI9400021A
Authority: SI
Inventors: Michael Gregson; Barry Edward Ayres; Georg Blanch Ewan; Frank Ellis; John Knight
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-01-20
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1994-09-30
Also published as: ATE164849T1; DE69409503T2; EP0680488B1; ES2117249T3; TW267168B; GB9301000D0; NO305603B1; JP3768232B2; NO952872L; DE69409503D1; CZ187995A3; RU2129561C1; WO1994017090A1; US5889178A; HU211914A9; PL309975A1; IL108372A0; NZ259880A; CN1043997C; AP457A

Description

2,6-diaminopurin-j3-D-ribofuranuronamidni derivati za uporabo kot protivnetna sredstva

Predloženi izum se nanaša na terapevtsko učinkovite 2,6-diaminopurinske-jS-Dribofuranoronamidne derivate, postopke za izdelavo omenjenih spojin, farmacevtske formulacije, ki vsebujejo omenjene spojine in uporabo omenjenih spojin v kemoterapiji. Posebno smo ugotovili skupino novih spojin, ki so učinkovite pri zdravljenju vnetnih bolezni.

Vnetje je primarni odziv na poškodbo tkiva ali mikrobni vdor in je okarakterizirano s cirkulirajočimi levkociti, ki so vezani na vaskulami endotelij in pronicajo skozenj. Cirkulirajoči levkociti vključujejo nevtrofilce, eozinofilce, bazofilce, monocite in limfocite. Različne oblike vnetja vključujejo različne tipe infiltrirajočih levkocitov, pri čemer je poseben profil reguliran z gensko ekspresijo v vaskularnem endoteliju v odzivu na razne vnetne mediatorje.

Primarno delovanje levkocitov je, da branijo gostitelja pred vdirajočimi organizmi, kot npr. bakterijami in paraziti. Potem ko je tkivo poškodovano ali inficirano, pride do vrste dogodkov, ki povzročijo lokalno okrepitev levkocitov, ki krožijo v prizadetem tkivu. Levkocitna okrepitev je kontrolirana, da omogoči pravilno destrukcijo in fagocitozo tujih ali mrtvih celic, čemur sledi reparacija tkiva in resolucija vnetnega infiltrata. Vendar kronična vnetna stanja, okrepitev in resolucija niso adekvatno kontrolirani in vnetna reakcija povzroči uničenje tkiva.

Sedaj smo ugotovili novo skupino spojin z obsežnimi protivnetnimi lastnostmi, ki inhibirajo levkocitno okrepitev in aktivacijo. Spojine so zato potencialno terapevtsko koristne pri zagotavljanju zaščite pred poškodbo tkiva, povzročeno z levkociti pri boleznih, kjer so levkociti vključeni na mestu vnetja. Spojine v smislu izuma lahko predstavljajo tudi varnejšo alternativno proti kortikosteroidom pri zdravljenju vnetnih bolezni, katerih uporaba je resno omejena zaradi njihovih stranskih učinkov.

Torej v skladu z enim vidikom predloženega izuma zagotavljamo spojino s splošno formulo (I)

in njene soli in solvate, kjer:

R¹ predstavlja atom vodika ali C_{3 8}cikloalkilno ali C^alkilno skupino;

R² predstavlja skupino izbrano izmed (i) C₃^cikloalkila (ii) C_{3 8}cikloalkila, substituiranega z eno ali več skupinami (npr. 1, 2 ali 3 skupinami), ki so lahko enake ali različne in so izbrane izmed C_{2 7}acilamino, gvanidino, karboksila, okso in (CH^R³ (kjer je p 0 ali 1 in je R³hidroksi, NH^, C₁₆alkilamino ali diC^alkilamino) (iii) pirolidin-3-ila, 2-oksopirolidin-4-ila, 2-oksopirolidin-5-ila, piperidin-3-ila ali piperidin-4-ila, v katerem je obročni atom dušika substituiran z vodikom, C^alkilom ali arilC₁₆alkilom (npr. benzil) (iv) pirolidin-3-ila, piperidin-3-ila ali piperidin-4-ila, v katerem je obročni atom dušika substituiran z vodikom, C^alkilom ali arilC^alkilom (npr. benzil) in je eden ali več obročnih atomov ogljika (npr. 1, 2 ali 3 obročni atomi ogljika) substiuiranih z enakimi ali različnimi skupinami, izbranimi izmed

C_{2 7}acilamino, gvanidino, okso in (CH₂)_pR³ (kjer sta p in R³, kot sta definirano pred tem) (v) C₃ gCikloalkilCj ₆alkila (vi) C₃ gCikloalkilCj ₆alkila v katerem je eden ali več obročnih atomov ogljika (npr.

1, 2 ali 3 obročni atomi ogljika) substituiranih z enakimi ali različnimi skupinami, izbranimi izmed C_{2 7}acilamino, gvanidino, karboksila, okso in (CH₂)_pR³ (kjer sta p in R³, kot sta definirana pred tem) (vii) -Alki Y, kjer je Alki C₂^alkilenska skupina in je Y skupina, izbrana izmed

C_{2 7}acilamino, gvanidino, hidroksila, NH₂, C^alkilamino, diC^alkilamino ali (kjer je X vez O, CH₂ ali NR⁴, kjer je R⁴ vodik, C16alkil ali arilC16alkil) in (viii) -(CHR⁵)m(Alk₂)_nZ kjer m in n vsak neodvisno predstavlja 0 ali 1 razen, če je m 1 potem mora n tudi predstavljati 1, R⁵ je atom vodika ali karboksilna skupina ali skupina CH2R⁶ (kjer je R⁶ C2 7acilamino, gvanidino, hidroksi, metoksi, NH^ C^alkilamino ali diC₁₆alkilamino), Alk₂ je C₁₅alkilidenska skupina in je Z atom vodika ali v danem primeru substituiran aromatski obroč, izbran izmed fenila, pridila, pirimidinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila in benzimidazolila, kjer je obroč v danem primeru substituiran z eno ali več skupinami (npr. 1, 2 ali 3 skupinami), ki so lahko enake ali različne in so izbrane izmed C_{3 6}alkila, C_{2 7}acilamina, gvanidina, karboksietila, hidroksi, NH₂, C_{3 6}alkilamino ali diC^alkilamino;

Q predstavlja atom kisika ali žvepla; in

Ph predstavlja fenil.

Primerne soli spojin s formulo (I) vključujejo fiziološko sprejemljive soli, kot npr. kislinske adicijske soli, izvedene iz anorganskih ali organskih kislin, npr. hidroklorida, hidrobromide, sulfate, fosfate, acetate, benzoate, citrate, soli jantarne kisline, laktate, tartrate, fumarate in maleate in, če je potrebno, soli anorganskih baz, kot npr. soli alkalijskih kovin npr. natrijeve soli. Druge soli spojin s formulo (I) vključujejo soli, ki niso fiziološko sprejemljive, vendar so lahko koristne pri pripravi spojin s formulo (I) in njihovih fiziološko sprejemljivih soli. Primeri takih soli vključujejo trifluoroacetate.

Primeri prikladnih solvatov spojin s formulo (I) vključujejo hidrate.

Upoštevati moramo, da če R² v spojinah s formulo (I) vsebuje enega ali več asimetričnih atomov ogljika, predloženi izum vključuje vse diastereoizomere spojin s formulo (I) in njihove zmesi. Sicer pa je stereokemična konfiguracija spojin v smislu izuma takšna kot je prikazana v formuli (I) zgoraj.

Razumljivo je, da so vse tavtomerne oblike spojin s formulo (I) vključene v obsegu predloženega izuma.

Cikloalkilna skupina v R¹ ali R² je lahko monocikličen ali premoščen cikličen obroč. Posebni primeri prikladnih cikloalkilnih obročnih sistemov vključujejo C3 8monociklične cikloalkilne skupine., kot npr. ciklopropilno, ciklopentilno in cikloheksilno. V R² C3 gcikloalkilna skupina zlasti predstavlja ciklopentil ali cikloheksil.

Izraz aril kot del arilC₁ ^alkilne skupine predstavlja npr. fenilno skupino, v danem primeru substituirano z enim ali več substituenti (npr. 1, 2 ali 3 substituenti), ki so lahko enaki ali različni in so izbrani izmed halogena, hidroksila, Cj ₃alkoksi in Cj ₃alkila.

Izraz alkil kot skupina ali del skupine pomeni alkilno skupino z ravno ali razvejeno verigo. Posebni primeri prikladnih alkilnih skupin vključujejo metilno, etilno, n-propilno, i-propilno, n-butilno, s-butilno in t-butilno.

Izraz alkilen kot del skupine pomeni ravno ali razvejeno alkilensko verigo. Posebni primeri prikladnih alkilenskih verig vključujejo

-CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, CHCH₃CH₂- in -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

Če R² predstavlja skupino -AlklY, C_{2 6}alkilenska skupina lahko zlasti predstavlja -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- ali -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

Če R² predstavlja skupino -(CHR⁵)m(Alk2)nZ, veriga -(CHR⁵)m(Alk₂)_n- lahko posebno predstavlja vez, -CHp -CH₂CH₂-, -(CHR⁵CHCH3CH2- ali -CHR⁵CH2(kjer je R⁵ skupina CH₂R⁶ in je R⁶ kot je definirano pred tem).

Izraz C_{2 7}acilamino v R² pomeni C_{2 ?}alkanoilamino skupino, kjer je njen ₆alkilni del ravna ali razvejena alkilna skupina kot je definirana pred tem in je lahko v danem primeru substituirana z enim ali več atomi halogenov, kot npr. fluorom. Primeri prikladnih C_{2 7}alkanoilamino skupin v R² vključujejo acetamido in trifluoroacetamido.

V Z izraz piridil pomeni 2-, 3- ali 4-piridilno skupino; izraz pirimidinil pomeni 2-,

4- ali 5-pirimidinilno skupino; izraz imidazolil pomeni 1-, 2-, 4- ali 5-imidazolilno skupino; in izraz triazolil pomeni 1, 2, 4-triazolilno skupino (npr. 1, 2, 4-triazol-I-il ali l,2,4-triazol-3-il).

R¹ prednostno predstavlja C₁₃alkilno skupino, posebno etil.

Spojine s formulo (I) v katerih Q predstavlja atom kisika so na splošno prednostne.

Spojine s formulo (I) v katerih R¹NHC(=Q)- predstavlja etilaminokarbonil so posebno prednostne.

Prednostno skupino spojin v smislu izuma predstavljajo tiste s formulo (I), v kateri R²pomeni substituirano ciklopentilno ali cikloheksilno skupino, kjer je obroč substituiran z eno ali dvema skupinama, posebno eno ali dvema skupinama izbranima izmed hidroksi, NH₂, metilamino, dimetilamino, acetamido ali trifluoroacetamido. Prednostni substituenti vključujejo hidroksi, dihidroksi, NH₂ in dimetilamino.

Nadaljnjo prednostno skupino spojin v smislu izuma predstavljajo tiste s formulo (I), v kateri R² pomeni pirolidin-3-ilno ali piperidin-3-ilno skupino, v kateri je obročni dušikov atom substituiran z vodikom, C₁₃alkilom (npr. etil) ali benzilom.

Drugo prednostno skupino spojin v smislu izuma predstavljajo tiste s formulo (I), v kateri R² pomeni (CHR⁵)m(Alk2)nZ, kjer so R⁵, m in n kot so definirani pred tem, in je Z v danem primeru substituirana imidazolilna skupina. Posebno prednostne so tiste spojine v katerih -(CH2R⁵)_m(Alk₂)_n- predstavlja -CH₂CH₂-.

Razumljivo je, da predloženi izum pokriva vse kombinacije posebnih in prednostnih skupin na katere smo se sklicevali pred tem.

Specifične spojine predloženega izuma vključujejo:

(lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)aminoj-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(lR-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N₇etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[lS-(la,2/3,3/3)]-l-deoksi-l-[2-[(2,3-dihidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

[cis-(+/-)]l-[(2-[(3-aminociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9Hpurin-9-il]-l-deoksi-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-[2-[(2-aminociklpentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-jS-D-ribofuranuronamid, izomer 1; [lS-trans]-l-[2-[(3-aminociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9Hpurin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[lR-trans]-l-[2-[(3-aminociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9Hpurin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[trans-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[3-[(trifluoroacetil) amino]ciklopentil]amino]-N-etil-9H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-4-il)etil]amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(hidroksimetil)-2-feniletilamino] -9H-purin-9-il] -N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(4-hidroksicikloheksil)amino]9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(cis)- 1-deoksi-1- [6- [(2,2-difeniletil) amino]-2-[(4-hidroksicikloheksil)amino] -9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-N-etil-l-[2-[(3-hidroksipropil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid;

l-[2-[(4-aminofenil)amino]6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[2-[[4-(dimetilamino)fenil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(la,2/?,5/3)-l-deoksi-l-[2-[[2,5-dihidroksiciklopentil]amino]-6-[(2,2-difeniletil) amino]]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[(trans-(+/-)]-l-deoksi-l-[(6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(4-hidroksi-3-pirolidinil) amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(N-etilpiperidin-3-il)amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(l-piperidinil)etil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)ammo]-2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(2-piridinil)etil]amino]-9H-purin-9il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(pirolidin-l-il)etil]ammo]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(hidroksimetil)-2-(3-piridinil)etil]amino]-9H-purin-9-i]]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(hidroksimetil)-2-(metil)propil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

[cis-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil) amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-j8-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[2-[[2-(N,N-dimetilamino)etil]amino]-6’[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[2-[[3-(N,N-dimetilamino)propil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(la,3/3,4j3)-l-deoksi-l-[2-[(3,4-dihidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)ami no]]-9H-purin-9-il]-N-etil-/?-D-ribofuranuronamid;

[(lS)-trans]-l-deoksi-l-[2-[(3-N,N-dimetilamino)ciklopentilamino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

(3R)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)ammo]-9H-purin-9il]-N-etil-j8-D-ribofuranuronamid;

(3R)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil] amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(l-etil-3-pirolidinil)amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-^-^^-difeniletiljammoj^-l/l-etiM-piperidiniljaminoj-^H-purin^il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[(la,2/3,3jS)-(+/-)]-l-[2-[(3-acetilamino-2-hidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

(lR-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(2-hidroksiciklpentil)amino]

9H-purin-9-il]-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletiI)amino]-2-[[2-(l-metiI-lH-imidazol-4-il)etilamino]N-etil-9H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(lH-imidazol-2-il)etil]amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofurauronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[3-(lH-imidazol-4-il)propil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[[2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(lH-l,2,4-triazol-3-il)etil]amino]9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-deoksi-l-[2-[(4-N,N-dimetilaminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil) amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-[2-metil-lH-imidazol-4-il)etilamino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[2-[[2-[(aminoiminometil)amino]etil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[2-[[3-[(aminoiminometil)amino]propil]amino]6-[(2,2-difeniletil) amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-[2-[[(6-amino-2-piridinil)metil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

in njihove fiziološko sprejemljive soli in solvate.

Posebne spojine predloženega izuma vključujejo:

(lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[lS-(la,2/3,3/3)]-l-deoksi-l-[2-[(2,3-dihidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2-difenil etil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[(lS)-trans]-l-deoksi-l-[2-[3-N,N-dimetilamino)ciklopentilamino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuiranuronamid;

(3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difemletil)amino]-9H-purin-9il] - l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)etil]amino]-N-etil-9H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(2-metil-lH-imidazol-4-il)etilj amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

in njihove fiziološko sprejemljive soli in solvate.

Posebno prednostna spojina s formulo (I) je:

(trans)-l-[2-[(4-ammocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid; in njene fiziološko sprejemljive soli in solvati, vključno hidrokloridna sol.

Sposobnost spojin s formulo (I), da inhibirajo levkocitno delovanje, lahko prikažemo npr. z njihovo sposobnostjo, da inhibirajo proizvajanje superoksida (O₂) iz nevtrofilcev, stimuliranih s kemoatraktanti, kot npr. N-formilmetionil-levcil-fenilalaninom (fMLP).

Skladno so spojine s formulo (I) potencialno terapevtsko koristne pri zagotavljanju zaščite pred poškodbo tkiva, povzročeno z levkociti pri boleznih, kjer so levkociti vključeni na mestu vnetja.

Primeri bolezenskih stanj, pri katerih imajo spojine v smislu izuma potencialne koristne protivnetne učinke, vključujejo bolezni respiraktornega trakta, kot npr. respiracijski distresni sindrom odraslih (ARDS), bronhitis (vključno kronični bronhitis), cistično fibrozo, astmo (vključno astmatične reakcije povzročene z alergeni), emfizijo , rinitis in septični šok. Druga relevatna bolezenska stanja vključujejo bolezni gastrointestinalnega trakta, kot npr. intestinalne vnetne bolezni, vključno vnetne bolezni črevesja (npr. Crohnova bolezen ali ulcerativni kolitis), gastritis, povzročen s Helicobacter-pilori ter intestinalne vnetne bolezni sekundarno po izpostavitvi sevanju ali alergenom, in gastropatijo, povzročeno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Nadalje lahko spojine v smislu izuma uporabimo za zdravljenje kožnih bolezni, npr. psoriaze, alergičnega dermatitisa in hipersenzitivnih reakcij.

Nadaljnji primeri bolezenskih stanj v katerih imajo spojine v smislu izuma potencialne koristne učinke, vključujejo kardialna stanja, kot npr. periferno vaskularno bolezen, post-ishemično reperfuzijsko poškodbo in idiopatski hipereozinofilni sindrom.

Spojine v smislu izuma, ki inhibirajo limfocitno delovanje, so tudi koristne pri zdravljenju avtoimunskih bolezni, npr. revmatoidnega artritisa in diabetesa.

Spojine v smislu izuma so lahko tudi koristne pri inhibiranju metastaz.

Strokovnjaki morajo upoštevati, da so tukaj reference za zdravljenje razširjene na profilakso kot tudi na zdravljenje ugotovljenih stanj. Kot je omenjeno pred tem so spojine s formulo (I) koristne v humani ali veterinarski medicini, posebno kot protivnetna sredstva.

Torej je zagotovljena z nadaljnjega vidika predloženega izuma spojina s formulo (I) ali njena fiziološko sprejemljiva sol ali solvat za uporabo v humani ali veterinarski medicini, zlasti pri zdravljenju pacientov z vnetnimi stanji, ki so občutljivi na tkivne poškodbe povzročene z levkociti.

V skladu z drugim vidikom predloženega izuma je zagotovljena uporaba spojine s formulo (I) ali njene fiziološko sprejemljive soli ali solvata za izdelavo zdravila za zdravljenje pacientov z vnetnimi stanji, ki so občutljivi na poškodbe tkiva, povzročene z levkociti.

Z nadaljnjega ali alternativnega vidika je zagotovljen postopek za zdravljenje ljudi ali živali z vnetnimi stanji, ki so občutljivi na poškodbe tkiva, povzročene z levkociti, pri čemer postopek obsega dajanje omenjenemu človeku ali živali učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njene fiziološko sprejemljive soli ali solvata.

Spojine v smislu izuma lahko formuliramo za dajanje na katerikoli prikladen način in zato predloženi izum v svojem obsegu vključuje tudi farmacevtske sestavke za uporabo v protivnetni terapiji, ki obsegajo spojino s formulo (I) ali njeno fiziološko sprejemljivo sol ali solvat skupaj, če je želeno, z enim ali več fiziološko sprejemljivih nosilcev ali polnil.

Spojine v smislu izuma lahko npr. lahko formuliramo za oralno, bukalno, parenteralno, lokalno ali rektalno dajanje, prednostno za parenteralno ali lokalno (npr. z aerosolom).

Tablete in kapsule za oralno dajanje lahko vsebujejo običajna polnila kot npr. vezivna sredstva, npr. sirup, akacijo, želatino, sorbitol, tragant, škrobno lepilo, celulozo ali polivnilpirolidon; polnila, npr. laktozo,, mikrokristalno celulozo, sladkor, koruzni škrob, kalcijev fosfat ali sorbitol; maziva, npr. magnezijev stearat, stearinsko kislino, smukec, polietilenglikol ali kremen; dezintegrante, npr. krompirjev škrob, natrijevo kroskarmelozo ali natrijev škrobni glikolat; ali omakalna sredstva, kot npr. natrijev lavrilsulfat. Tablete lahko prevlečemo v skladu s postopki, dobro znanimi v tehniki. Oralni tekoči pripravki so lahko v obliki, npr. vodnih ali oljnih suspenzij, raztopin, emulzij, sirupov ali eliksirjev ali so lahko prisotni kot suhi produkti za sestavo z vodo ali drugimi prikladnimi nosilci pred uporabo. Taki tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne dodatke, kot npr. suspendirna sredstva, npr. sorbitolni sirup, metilcelulozo, glukozni/sladkorni sirup, želatino, hidroksimetilcelulozo, karbok11 simetilcelulozo, aluminijev stearatni gel ali hidrogenirane užitne maščobe, emulgirna sredstva, npr. lecitin, sorbitan monooleat ali akacijo; nevodne nosilce, ki vključujejo tudi užitna olja, npr. mandljevo olje, frakcionirano kokosovo olje, oljne estre, propilenglikol ali etilalkohol; ali varovalna sredstva, npr. metilne ali propilne p-hidroksibenzoate ali skorbinsko kislino. Pripravki lahko vsebujejo tudi puferne soli, arome, barvila in/ali sladila (npr. manitol) kot ustreza.

Za bukalno dajanje so sestavki lahko v obliki tablet ali pastil, formuliranih na običajen način.

Spojine so lahko formulirane tudi kot supozitoriji, ki npr. vsebujejo običajno supozitorno osnovo, kot npr. kokosovo maslo ali druge gliceride.

Spojine v smislu izuma lahko tudi formuliramo za parenteralno dajanje z bolusno injekcijo ali kontinuirno infuzijo in so lahko v enotnih dozirnih oblikah, kot npr. ampule, fiole, brizgalke z majhnim volumnom za infuzije ali predhodno napolnjene brizgalke ali v večdoznih vsebnikih z dodanim varovalnim sredstvom. Sestavki so lahko tudi v obliki raztopin, suspenzij, emulzij v vodnih ali nevodnih nosilcih in lahko vsebujejo sredstva za formuliranje kot npr. antioksidante, pufre, antimikrobna sredstva in/ali sredstva za naravnavnanje toničnosti. Alternativno je lahko učinkovita sestavina v obliki praška za sestavo s prikladnim nosilcem, npr. sterilno vodo, ki je brez pirogenega sredstva, pred uporabo. Suhe trdne pripravke lahko pripravimo s polnjenjem sterilnega praška aseptično v individualne sterilne vsebnike ali s polnjem sterilne raztopine aseptično v vsak vsebnik in liofilizacijo.

V lokalno dajanje, kot ga uporabljamo tukaj, je vključeno dajanje z insuflacijo in inhalacijo. Primeri raznih tipov pripravkov za lokalno dajanje vključujejo mazila, kreme, losione, praške, pesarije, pršila, aerosole, kapsule ali patrone za uporabo v inhalatorjih ali insuflatorjih, raztopine za razprševanje ali kapljice (npr. kapljice za oči ali nos).

Mazila in kreme lahko npr. formuliramo z vodno ali oljno osnovo z dodatkom prikladnih sredstev za zgoščevanje in/ali želatiriranje in/ali topil. Takšne osnove lahko npr. vključujejo vodo in/ali olje, kot npr. tekoči parafin ali rastlinsko olje, kot npr. arašidno olje ali ricinovo olje ali topilo, kot npr. polietilenglikol. Zgoščevalno sredstvo, ki ga lahko uporabimo, vključuje mehki parafin, aluminijev stearat, cetostearilni alkohol, polietilenglikole, mikrokristalni vosek in čebelji vosek.

Losione lahko formuliramo z vodno ali oljno osnovo in na splošno vsebujejo enega ali več emulgirnih, stabilizirnih, dispergirnih, suspendirnih ali zgoščevalnih sredstev.

Praške za zunanjo uporabo lahko tvorimo s katerokoli prikladno praškasto osnovo, npr. smukcem, laktozo ali škrobom. Kapljice lahko formuliramo z vodno ali nevodno osnovo in vsebujejo tudi enega ali več dispergirnih, solubilizirnih ali suspendirnih sredstev.

Pršilne sestavke lahko formuliramo npr. kot vodne raztopine ali suspenzije ali kot aerosole za dajanje iz embalaže pod tlakom, ob uporabi prikladnih pogonskih sredstev, kot npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana, 1,1,1,2-tetrafluoretana, ogljikovega dioksida ali drugega prikladnega plina.

Intranazalna pršila lahko formuliramo z vodnimi ali nevodnimi nosilci, z dodatkom sredstevom, kot npr. zgoščevalnih sredstev, pufernih soli ali kislin ali alkalij za naravnanje pH, sredstev za naravnanje izotoničnosti ali antioksidantov.

Kapsule in patrone iz npr. želatine ali blistre iz npr. laminirane aluminijeve folije za uporabo v inhalatorju ali insuflatorju lahko formuliramo tako, da vsebujejo praškasto zmes spojine v smislu izuma in prikladno praškasto osnovo, kot npr. laktozo ali škrob.

Raztopine za inhaliranje z razprševanjem lahko formuliramo z vodnim nosilcem z dodatkom sredstev, kot npr. kisline ali alkalije, pufernih soli, sredstev za naravnanje izotoničnosti ali antimikrobnih sredstev. Lahko jih steriliziramo s filtracijo ali segrevanjem v avtoklavu ali so prisotne kot nesterilni produkti.

Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko uporabimo tudi v kombinaciji z drugimi terapevtskimi sredstvi, npr. protivnetnimi sredstvi, kot npr. kortikosteroidi ali NSAID.

Predloženi izum torej zagotavlja z nadaljnjega vidika kombinacijo, ki obsega spojino s formulo (I) ali njeno fiziološko sprejemljivo sol ali solvat skupaj z drugim terapevtsko učinkovitim sredstvom, npr. protivnetnim sredstvom, kot npr. kortikosteroidom ali NSAID.

Kombinacija na katero se sklicujemo zgoraj je lahko prikladno prisotna za uporabo v obliki farmacevtske formulacije, tako da farmacevtske formulacije, ki obsegajo kombinacijo kot je definirana zgoraj skupaj z njenim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, predstavljajo nadaljnji vidik predloženega izuma.

Individualne komponente takih kombinacij lahko damo bodisi zaporedno ali istočasno v ločenih ali kombiniranih farmacevtskih formulacijah. Ustrezne doze znanih terapevtskih sredstev bodo strokovnjaki brez nadaljnjega upoštevali.

Spojine v smislu izuma lahko prikladno dajemo v količini, npr. 0,01 do 500 mg/kg telesne mase, prednostno 0,01 do 100 mg/kg telesne mase 1 do 4-krat na dan. Točne doze zavisijo od starosti in stanja pacienta in posebno od izbranega načina dajanja.

Spojine s formulo (I) in njihove soli in solvate lahko pripravimo z metodologijo, opisano zatem in sestavlja nadaljnji vidik predloženega izuma. V naslednjih postopkih so skupine R¹, R² in Q kot so definirane za spojino s formulo (I), če ni drugače navedeno.

Torej lahko v skladu s prvim postopkom (A) spojino s formulo (I) pripravimo z obdelavo spojine s formulo (II)

(kjer R^a in R^b vsak predstavlja atom vodika ali skupaj tvorita alkilidensko skupino, kot npr. izopropiliden), z aminom R^Nl·^ (kjer je R²³ skupina R² ali njen zaščiten derivat), čemur sledi, če je potrebno, odstranitev katerekoli prisotne zaščitne skupine. Reakcijo premestitve za uvedbo aminskega dela lahko izvedemo s segrevanjem reagentov pri temperaturi v območju od 50 ° do 150 °C, v danem primeru v prisotnosti topila, kot npr. dimetilsulfoksida.

Spojino s formulo (II), v kateri Q predstavlja atom žvepla, lahko pripravimo iz spojine s formulo (II), v kateri Q predstavlja atom kisika in R^a in R^b skupaj tvorita alkilidensko skupino, kot npr. izopropiliden, s tianiranjem, čemur sledi, če je potrebno, odstranitev alkilidenske skupine. Reakcijo tianiranja lahko prikladno povzročimo z uporabo znanih sredstev za tianiranje, kot npr. vodikovega sulfida, fosforjevega pentasulfida ali Lawessonovega reagenta (p-metoksifeniltiofosfin sulfidni dimer). Reakcijo lahko izvedemo na znan način. Če npr. uporabimo vodikov sulfid, lahko prikladno dodamo kislino, kot npr. klorovodikovo kislino v katalitičnih količinah, in reakcijo izvedemo v polarnem topilu, kot npr. ocetni kislini ali etanolu. Če uporabimo Lawessonov reagent, reakcijo prikladno izvedemo v suhem topilu, kot npr. toluenu ali metilenkloridu.

Spojino s formulo (II), v kateri Q predstavlja atom kisika, lahko pripravimo z ob-

rili) (kjer sta R^a in R^b, kot sta definirana predtem) z 2,2-difeniletilaminom, prednostno v prisotnosti baze, kot npr. aminske baze, (npr. diizopropiletilamin) in v topilu, kot npr. alkoholu (npr. izopropanol) pri povišani temperaturi (npr. refluksu), čemur sledi, če želimo, odstranitev katerekoli prisotne zaščitne skupine.

Spojino s formulo (II), v kateri Q predstavlja atom kisika, lahko pripravimo tudi z obdelavo spojine s formulo (IV)

(kjer sta R^a in R^b, kot sta definirana predtem) ali njenega aktivnega derivata, kot npr.

ustreznega kislinskega halogenida, z aminom IVNH^ čemur sledi, če želimo, odstranitev katerekoli prisotne zaščitne skupine.

Reakcijo aminiranja lahko povzročimo na znan način, npr. z dodajanjem amina v topilu, kot npr. halogeniranem ogljikovodiku (npr. metilen kloridu) pri približno 0 do 20 °C, k spojini (IV) ali bolj posebno ustreznemu kislinskemu kloridu. Kislinski klorid lahko pripravimo z obdelavo spojine (IV) s tionil kloridom, prikladno pri povišani temperaturi.

Spojino s formulo (IV) lahko pripravimo z oksidiranjem spojine s formulo (V)

ali njene soli (kjer R^a in R^b skupaj tvorita alkilidensko skupino, kot npr. izopropiliden), čemur sledi, če želimo, odstranitev alkilidenske skupine. Reakcijo oksidacije lahko povzročimo na znan način z uporabo sredstev za oksidiranje, kot npr. kalijevega permangata ali piridinijevega dikromata.

Spojino s formulo (V) ali njeno sol lahko pripravimo z obdelavo spojine s formulo (VI)

s ketonom, kot npr. acetonom in/ali z 2,2-dimetoksipropanom v prisotnosti kisline, npr. p-toluensulfonske kisline, prikladno pri približno sobni temperaturi.

Spojino s formulo (VI) lahko pripravimo z odstranjevanjem zaščite s spojine s formulo (VII)

kjer je R^p prikladna hidroksilna zaščitna skupina. Prikladni postopki za odstranjevanje zaščite so opisani za tem.

Spojino s formulo (VII) lahko pripravimo z obdelavo spojine s formulo (VIII)

(kjer je R^p’ kot je definiran predtem) z 2,2-difeniletilaminom pri pogojih, opisanih predtem za pripravo spojin s formulo (II) iz spojin s formulo (III). Spojine s formulami (III) in (VIII) so bodisi znane ali jih lahko pripravimo po postopkih, analognih tistim, opisanim v stanju tehnike, za pripravo znanih spojin s formulami (III) in (VIII).

Amini R^2aNH₂ so bodisi znani v stanju tehnike ali jih lahko pripravimo s postopki, opisanimi v predelu primerov zatem, ali s postopki, analognimi postopkom za tem.

Spojine s formulami (II) in (IV) so novi intermediati in predstavljajo nadaljnje vidike predloženega izuma. Spojine s formulo (II) v katerih R^a in R^b predstavljata atome vodika, so tudi učinkovite same kot take in sestavljajo nadaljnji posebni vidik predloženega izuma.

Upoštevati moramo, da je poleg 2’,3’-diolnih skupin morda potrebno zaščititi tudi skupine prisotne v R² in je odstranitev zaščite potrebna kot intermediat ali končna stopnja, da dobimo želeno spojino. Torej v skladu z drugim splošnim postopkom (B) spojino s formulo (I) lahko pripravimo tako, da podvržemo zaščiten derivat spojine s formulo (I) reakciji, za odstranitev zaščitne skupine ali skupin. Zaščito in odstranjevanje zaščite funkcionalnih skupin lahko povzročimo z uporabo običajnih sredstev. Tako npr. amino skupine lahko zaščitimo s skupino, izbrano izmed aralkila (npr. benzil), acila (npr. benziloksikarbonil ali t-butoksikarbonil) ali sulfonila (npr. alilsulfonil ali tožil); zaporedno odstranitev zaščitne skupine pa povzročimo, če želimo, s hidrolizo ali hidrogenolizo, kot je ustrezno, z uporabo standardnih pogojev. Hidroksilne skupine lahko zaščitimo z uporabo katerekoli običajne hidroksilne zaščitne skupine, kot je npr. opisano v Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) ali Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1991). Primeri prikladnih hidroksilnih zaščitnih skupin vključujejo skupine izbrane izmed alkila (npr. metil, t-butil ali metoksimetii), aralkila (npr. benzil, difenilmetil ali trifenilmetil), heterocikličnih skupin, kot npr. tetrahidropiranila, acila (npr. acetil ali benzoil) in sililnih skupin, kot npr. trialkilsilila (npr. t-butildimetilsilil). Hidroksilne zaščitne skupine lahko odstranimo z uporabo običajnih tehnik. Tako npr. alkil, silil, acil in heterociklične skupine lahko odstranimo s solvolizo, npr. s hidrolizo pri kislih ali bazičnih pogojih. Aralkilne skupine, kot npr. trifenilmetil lahko podobno odstranimo s solvolizo, npr. s hidrolizo ob kislih pogojih. Aralkilne skupine, kot npr. benzilno, lahko cepimo s hidrogenolizo v prisotnsoti katalizatorja žlahtne kovine, kot npr. paladija na oglju. Sililne skupine lahko tudi prikladno odstranimo z uporabo izvora fluoridnih ionov, kot npr. tetra-n-butilamonijevega fluorida. Karboksilne zaščitne skupine lahko prikladno predstavimo z ustreznimi hidroksilnimi zaščitnimi skupinami, omenjenimi zgoraj in z odstranitvijo zaščite v skladu s postopki opisanimi zgoraj. Primer take skupine je alkilna skupina (npr. metil ali t-butil), ki jo lahko odstranimo s kislinsko hidrolizo (npr. z uporabo trifluorocetne ali klorovodikove kisline) ali aralkilna skupina (npr. benzil), ki jo lahko odstranimo s katalitično hidrogenolizo.

Posebno prikladne hidroksilne zaščitne skupine, predstavljene z R^p , vključujejo acilne skupine, kot npr. acetil ali benzoil. Alkilidensko zaščitno skupino lahko prik18 ladno odstranimo s hidrolizo, katalizirano s kislino, npr. z uporabo trifluorocetne, žveplove ali klorovodikove kisline.

Spojino s formulo (I) lahko pripravimo tudi iz drugih spojin s formulo (I) ali njihovih zaščitenih derivatov z uporabo običajnih vmesnih pretvorbenih postopkov, ki vključujejo N-aciliranje, N-debenziliranje, in oksidacijo hidroksilne skupine v keton, čemur sledi, če je potrebno, odstranitev katerekoli prisotne zaščitne skupine.

Individualne izomere s formulo (I) lahko pripravimo bodisi iz izhodnih snovi, ki imajo želeno stereokemijo ali z epimerizacijo, resolucijo ali kromatografijo (npr. ločenje s HPLC) v ustrezni stopnji sinteze želenih spojin s formulo (I), z uporabo običajnih sredstev.

Če želimo, da pripravimo kislinsko adicijsko sol spojine s formulo (I), produkt zgornjega postopka lahko pretvorimo v sol z obdelavo nastale proste baze s prikladno kislino z uporabo običajnih postopkov.

Fiziološko sprejemljive kislinske adicijske soli spojin s formulo (I) lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (I) v obliki proste baze z ustrezno kislino, v danem primeru v prisotnosti prikladnega topila, kot npr. estra (npr. etilacetat) ali alkohola (npr. metanol, etanol ali izopropanol).

Soli anorganskih baz lahko pripravimo z reakcijo proste baze spojine s formulo (I) z uporabo običajnih postopkov.

Solvate (npr. hidrate) spojine s formulo (I) lahko pripravimo med obdelovalnim postopkom ene od prej omenjenih stopenj postopka.

Naslednji primeri ponazorjujejo predloženi izum, vendar ga na noben način ne omejujejo. Vse temperature so v °C. Zatem izraz DMSO pomeni dimetilsulfoksid.

PRIMERI

SPLOŠNO

Kjer produkte čistimo s kolonsko kromatografijo, se SiO₂ nanaša na silikagel za kromatografijo, 0,063 do 0,20 mm mesh (npr. Merck Art 7735); bliskovni SiO₂ se nanaša na silikagel za kromatografijo 0,040 do 0,063 mm mesh (npr. Merck Art 9385). V zadnjem primeru kolonsko eluiranje pospešimo s tem, da uporabimo tlak dušika do 3,5xl0⁴ Pa.

Kjer produkte čistimo s preparativno HPLC, le-to izvedemo na koloni s C18 reverzno fazo (ldinamaks) z eluiranjem z gradientom acetonitrila (vsebuje 0,1 % trifluorocetne kisline) v vodi (vsebuje 0,1 % trifluoroocetne kisline) in spojine izoliramo kot njihove trifluoracetatne soli, če ni drugače navedeno.

PRIPRAVEK 1

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin 2^,,3\5^,-triacetat

Raztopino 2,6-dikloro-9-(2,3,5-tri-O-acetil-jS-D-ribofuranozil)-9H-purina^I (6,68 g, 14,9 mmol) v 2-propanolu (300 ml) mešamo in segrevamo ob refluksu z 2,2difeniletilaminom (4,3 g, 21,8 mmol) v prisotnosti diizopropiletilamina (3,8 ml) 3,5 h. Ohlajeni zmesi zmanjšamo volumen z uparjenjem v vakuumu in preostanek razredčimo z etil acetatom (200 ml). Zmes izperemo z vodo (100 ml), 10 % raztopino citronske kisline (2x100 ml) in vodo (100 ml) nato posušimo MgSO4 in uparimo, da dobimo naslovno spojino (9,0 g) kot svetlo rumeno peno. Vzorec (501 mg) očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO2 z eluiranjem z etil acetatom: cikloheksanom (1:2). Produkt (0,34 g) dobimo kot belo peno [a]²⁰°D (CHC1₃ c = 1 %).

1. M.J. Robins and B. Uznanski, Canad J. Chem., 1981, 59(17), 2608.

PRIPRAVEK 2

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin 2’,3’,5’-triacetat (2,0 g, 3,29 mmol) raztopimo v metanolu (120 ml) in raztopino mešamo pri sobni temperaturi z 2 M vodno raztopino natrijevega karbonata (10 ml). Po 2 h zmes razredčimo z vodo (350 ml), in ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 100 ml). Ekstrakt izperemo z vodo (100 ml) in posušimo (MgSO₄) in nato uparimo, da ostane pena (1,42 g). Vzorec (0,42 g) očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom:cikloheksanom (3:1). Uparjenje ustreznih frakcij da olje, ki ga obdelamo z etrom (20 ml), da dobimo trdno snov, katero zberemo s filtracijo, speremo z etrom in posušimo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (0,177 g) kot trdno snov [a]'³⁹°_D(CHC1₃ c = 1 %).

PRIPRAVEK 3 toluen-4-sulfonatna sol 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-2,3-O-(l-metiletiliden)-adenozina

Toluen-4-sulfonsko kislino (7,0 g, 37 mmol) dodamo k mešani raztopini 2-kloro-N(2,2-difeniletil)-adenozina (6,85 g, 14 mmol) v acetonu (300 ml) in 2,2dimetoksipropanu (90 ml). Po nekaj minutah nastane oborina, ki jo raztopimo v 0,5 h. Reakcijsko zmes mešamo 3 dni in oborino, ki nastane zberemo s filtracijo in izperemo z acetonom (50 ml) in posušimo, da dobimo naslovno spojino (4,64 g) [a]'³⁸°_D (1,4-dioksan c = 1 %). Drugi dobitek (2,7 g) dobimo iz matičnih lužnic.

PRIPRAVEK 4 l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il1-l-deoksi-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronska kislina

Raztopino toluen-4-sulfonatne soli 2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-2,3-O-(l-metiletiliden)adenozina (6,94 g, 10 mmol) v 1,4-dioksanu (200 ml) dodamo k hladni (4 °C) raztopini kalijevega permanganata (8,85 g, 56,1 mmol) in kalijevega hidroksida (2,71 g, 48,4 mmol) v vodi (200 ml) pri čemer vzdržujemo temperaturo pod 10 °C. Po kompletnem dodatku zmes mešamo 3,5 h pri temperaturi med 5 °C in sobno temperaturo. Po deležih dodamo 5 % vodno raztopino natrijevega metabisulfita dokler ne izgine vse obarvanje. Nato naravnamo pH na 3 s koncentrirano klorovodikovo kislino in zmes ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 200 ml). Ekstrakt izperemo z vodo (200 ml) in posušimo (MgSOJ in uparimo, da ostane voskasta trdna snov (5,45 g), ki jo posušimo v vakuumu. Večino trdne snovi (4,1 g) mešamo z etrom (100 ml) in 5 % vodno raztopino natrijevega bikarbonata (100 ml) dokler ne dobimo raztopine. Vodno fazo izperemo z etrom (2 x 100 ml), nato naravnamo pH na 3 z 10 % raztopino citronske kisline, da dobimo oborino, ki jo zberemo s filtracijo, izperemo z vodo (100 ml) in posušimo. Nastalo trdno snov (6,1 g) mešamo z vodo (500 ml) 2 h, nato zberemo s filtracijo, izperemo z vodo (50 ml) in posušimo v vakuumu nad fosforjevim pentoksidom, da dobimo naslovno spojino (3,52 g) [a]⁺⁵³°_D (CHC1₃c = 1 %).

PRIPRAVEK 5

1- i2-kloro-6-f(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il1-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(Tmetiletiliden)/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-2,3-0-(1 metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronske kisline (3,3 g, 6,16 mmol) v tionil kloridu (10 ml) segrevamo pri 70 °C 1,5 h. Zmes uparimo, da ostane svetlo rjava pena, ki jo dvakrat azeotropiramo s toluenom. Nastalo peno raztopimo v diklorometanu (50 ml) in raztopino ohladimo na 5 °C. Raztopino etilamina (6 ml) v diklorometanu (20 ml) dodamo po deležih in zmes pustimo pri 5 °C 30 min, nato zlijemo v vodo (100 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (3 x 50 ml), ekstrakt izperemo z vodo in posušimo (MgSO₄), nato uparimo, da ostane pena (3,37 g), ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom:cikloheksanom (1:1), da dobimo naslovno spojino 2,74 g kot svetlo rumeno peno [a]'^18,9°_D (CHC1₃c = 0,9 %).

PRIPRAVEK 6

2- kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin 2’,3’,5^,-tribenzoat

Zmes 2,6-dikloro-9-(2,3,5-tri-O-benzoil-/3-D-ribofuranozil)-9H-purina¹ (67,69 g), 2,2-difeniletilamina (27,67 g) in diizopropiletilamina (75,5 g) v 2-propanolu (2200 ml) segrevamo ob refluksu 2,5 h. Ohlajeno zmes uparimo in preostalo oranžno peno očistimo na bliskovnem SiO₂ (1,5 kg) z eluiranjem z etil acetatom: cikloheksanom (1:2), da dobimo naslovno spojino 71,2 g kot svetlo rjavo peno, nmr (δ, CDC1₃) 4,2 do 4,4 in 4,6 do 4,95 (2 m, 6H), 5,97 (br. s, IH), 6,14 (q, 2H), 6,43 (d, IH), 7,15 do 7,65 (m, ca 19H), 7,79 (s, IH), 7,9 do 8,15 (m, 6H).

1. K. Imai, et al., Chem. Pharm. Buli., 1966,14,1377.

PRIPRAVEK 7

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin 2’,3’,5’-tribenzoat (71,2 g) v metanolu (980 ml) obdelamo s kalijevim karbonatom (52,1 g). Suspenzijo mešamo pri 22 °C 2 h. To nato nakisamo na pH 8 s koncentrirano klorovodikovo kislino, uparimo in očistimo na bliskovnem SiO₂ (2 kg) z eluiranjem z diklorometanom : etanolom : 0,880 amoniakom (90:10:1), da dobimo naslovno spojino (40,2 g), kot belo trdno snov, nmr (δ, DMSO-d₆) 3,58 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,84 (br. s, IH), 4,0 do 4,2 in 4,4 do 4,65 (2m, 5H), 5,04 (t, IH), 5,22 (d, IH), 5,48 (d, IH), 5,82 (m, IH), 7,1 do 7,4 (m, 10H), 8,33 (s, IH), 8,42 (t, IH).

PRIPRAVEK 8

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-2,3-0-(l-metiletiliden)-adenozin

2-kloro-N-(2,2-difeniletil)-adenozin (40 g) v acetonu (970 ml) obdelamo z 2,2dimetoksipropanom (49 ml) in toluen-4-sulfonsko kislino (4,97 g). Zmes mešamo pri približno 22 °C 67 h, nato brozgo uparimo in kromatografiramo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (19:1), da dobimo naslovno spojino (39,6 g) kot belo trdno snov. Del (1,5 g) prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo analitično čist vzorec 1,27 g, tal. 185 do 187 °C, [a]^-86^ (c=0,8 %, CHC1₃).

PRIPRAVEK 9 l-i2-kloro-6-i(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-ilI-l-deoksi-N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid l-(2,6-dikloro-9H-purin-9-il)-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid¹ (5,66 g, 14,07 mmol) segrevamo pri refluksu v 2-propanolu (300 ml) z 2,2difeniletilaminom (3,62 g, 18,3 mmol) v prisotnosti N,N-diizopropiletilamina (13,2 ml) 6 h. Ohlajeno raztopino uparimo do rjave pene, ki jo očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom, da dobimo naslovno spojino (7,31 g) kot svetlo rumeno peno, nmr (δ, DMSO-d₆) 0,62 (t, 3H), 1,34 (s, 3 H), 1,53 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1,5H), 4,54 (m, 2,5H), 5,40 (m, 2H), 6,18 (s, IH), 7,1 do 7,4 (m, 10H), 7,50 (t, IH), 8,22 (s, IH), 8,40 (m, IH).

1. R.R. Schmidt et al., Chem. Ber., 1980,113,2891.

PRIPRAVEK 10 l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (2,02 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (10 ml) in vodo (1,1 ml) in nastalo raztopino mešamo pri 20 °C 2 h. Zmes uparimo in preostanek obdelamo z natrijevim hidrogen karbonatom (3,75 g) in etanolom (30 ml) in mešamo 1 h. Zmes filtriramo in trdno snov izperemo z etanolom. Celoten filtrat in izpiralne tekočine uparimo in preostanek očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom:metanolom (19:1), da dobimo naslovno spojino (1,96 g) kot belo trdno snov, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,05 (t, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,0 do 4,2 (m, 2,5 H), 4,30 (m, IH), 4,45 do 4,65 (m, 2,5 H), 5,58 (d, IH), 5,72 (d, IH), 5,90 (d, IH), 7,14 do 7,40 (m, 10H), 8,36 (t, IH), 8,43 (s, IH), 8,52 (t, IH).

PRIPRAVEK 11

Fenilmetilester [cis-(+/-)]-3-f(metilsulfonil)oksi1cikIopentil1karbamidne kisline

Metansulfonilklorid (0,163 ml, 2,1 mmol) dodamo k mešani zmesi fenilmetilestra¹[cis-(+/-)]-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline (0,47 g, 2 mmol) in trietilamina (0,293 ml, 2 mmol) v acetonu (10 ml). Po 2 h dodamo več reagentov kot zgoraj in reakcijo pustimo nadaljnjo 1 h. Dodamo vodo (70 ml) in etil acetat (70 ml) in organsko fazo izperemo z vodo (20 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov (0,71 g), ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 50 % etil acetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,532 g), tal. 84-86 °C (iz etra).

1. Objavljena evropska patentna prijava EP-A-322242.

PRIPRAVEK 12

Fenilmetilester [trans-(+/-)]-[3-(N.N-dimetilamino)ciklopentiljkarbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra [cis-(+/-)]-[3-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentilj karbamidne kisline (2 g, 6,38 mmol) v 33 % dimetilamina v etanolu (30 ml) segrevamo pri refluksu 4 h. Ohlajeno zmes razredčimo z vodo (250 ml) in ekstrahiramo v etil acetatu (3x70 ml). Ekstrakt posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane olje, ki ga kristaliziramo iz etra/cikloheksana, da dobimo naslovno spojino (1,28 g), tal. 85-86 °C.

PRIPRAVEK 13 [trans-(+/-)1-3-(N,N-dimetilamino)ciklopentilamin

Raztopino fenilmetilestra [trans-(+/-)]-[3-(N,N-dimetilamino)ciklopentilj karbamidne kisline (1,4 g, 5,34 mmol) v tetrahidrofuranu (100 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,17 g) 3 dni. Katalizator odstranimo s filtracijo, izperemo s tetrahidrofuranom (20 ml) in združene organske faze uparimo s tokom dušika, da ostane naslovna spojina (0,412 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃)-vključuje 1,251,65 (m, 3H), 1,7-1,85 (m, IH), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,65 (m, IH), 3,48 (m,

IH).

PRIPRAVEK 14

Fenilmetilester [trans-(+/-)]-(3-azidociklopentil)karbamidne kisline

Raztopino natrijevega azida (0,5 g, 7,69 mmol) v vodi (2 ml) dodamo k raztopini fenilmetilestra [cis-(+/-)]-[3-[(metansulfonil)oksi]ciklopentil]karbamidne kisline (1,74 g, 5,55 mmol) v dimetilformamidu (12 ml) in zmes segrevamo pri 100 °C 0,5 h. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z vodo (150 ml) in ekstrahiramo v etil acetatu (3 x 50 ml). Ekstrakt izperemo z vodo (50 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da ostane naslovna spojina (1,41 g) kot olje, ki se strdi pri sušenju, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,4-1,55 (m, IH), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,95-2,3 (m, 3H), 4,05 (m, IH), 4,17 (m, IH), 4,72 (bs, IH), 5,1 (s, 2H), 7,45 (s, 5H).

PRIPRAVEK 15

Fenilmetilester [trans-(+/-)]-(3-aminociklopentil)karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra [trans-(+/-)]-(3-azidociklopentil)karbamidne kisline (4,65 g, 0,0179 mmol) v etanolu (230 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,5 g) z uvajanjem vodika po mehurčkih skozi mešano raztopino 40 minut. Zmes filtriramo skozi celite in blazino izperemo z etanolom (50 ml). Združeno etanolno raztopino uparimo, da preostane olje (4,2 g), ki ga razdelimo med 2M klorovodikovo kislino (50 ml) in etil acetat (50 ml). Organsko fazo ekstrahiramo z 2M klorovodikovo kislino (2 x 20 ml) in združeni vodni fazi naravnamo pH na 8 z raztopino natrijevega karbonata in ekstrahiramo z etilacetatom (3 x 70 ml). Ekstrakt posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane naslovna spojina (0,32 g) kot trdna snov, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,25-1,45 (m, 4H), 1,75 (t, 2H), 1,9-2,1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, IH), 3,47 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,72 (bs, IH), 5,1 (s, 2H), 7,47 (s, 5H).

PRIPRAVEK 16

Fenilmetilester itrans-(+/-)]-[3-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentil]karbamidne kisline

Metansulfonilklorid (1,42 ml, 18,35 mmol) dodamo k mešani raztopini fenilmetil estra¹ [trans-(+/-)]-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline (2,16 g, 9,19 mmol) in trietilamina (2,54 ml, 18,35 mmol) v acetonu (100 ml). Zmes mešamo 2 h, nato razredčimo z vodo (500 ml) in nato ekstrahiramo v etilacetatu (3 x 100 ml). Ekstrakt izperemo z vodo (100 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da nastane naslovna spojina (2,75 g) kot trdna snov, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,45-1,6 (m, IH), 1,77-1,9 (m, IH), 1,9-2,1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, IH), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, IH), 4,73 (bs, IH), 5,1 (s, 2H), 5,2 (m, IH), 7,35 (s, 5H).

1. Objavljena evropska patentna prijava EP-A-322242.

PRIPRAVEK 17

Fenilmetilester [cis-(+/-ll-(3-azidociklopentil)karbamidne kisline

Natrijev azid (0,74 g, 10,4 mmol) raztopimo v vodi (4 ml) in raztopino dodamo k raztopini fenilmetilestra [trans-(+/-)]-[3-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentilj karbamidne kisline (2,35 g, 7,25 mmol) v dimetilformamidu (15 ml). Zmes segrevamo pri 100 °C 2 h, ohladimo in razdelimo med etilacetat (50 ml) in vodo (50 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 50 ml) in združen ekstrakt izperemo z vodo (2 x 50 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da ostane naslovna spojina (1,92 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,55-1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,0-2,27 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 4,17 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,1 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

PRIPRAVEK 18

Fenilmetilester [cis-(+/-)l-(3-aminociklopentil)karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra [cis-(+/-)]-(3-azidociklopentil)karbamidne kisline (1,46 g, 5,61 mmol) v etanolu (60 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,2 g) z uvajanjem vodika po mehurčkih skozi raztopino 30 min. Katalizator odstranimo s filtracijo, izperemo z etanolom (20 ml) in združeno organsko raztopino uparimo, da ostane olje (1,41 g). Del (1 g) razdelimo med 2M klorovodikovo kislino (5 ml) in etil acetat (10 ml). Dodamo vodo in vodno fazo izperemo z etilacetatom (2 x 10 ml), naravnamo pH na 9 z raztopino natrijevega karbonata in ekstrahiramo z etil acetatom 3 x 25 ml. Ekstrakt izperemo z vodo (2 x 20 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane naslovna spojina (0,37 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,251,55 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,52 (m, IH), 4,15 (m, IH), 5,1 (s, 2H), 5,33 (m, IH), 7,35-7,45 (m, 5H).

PRIPRAVEK 19

1,1-dimetiletilester 2,5-dihidro-lH-pirol-l-karboksilne kisline

Di-t-butil pirokarbonat (84,2 g, 0,386 mol) dodamo k ledeno hladni raztopini 70 % čistega 3-pirolina (25 g, 0,253 mol) v 1,4-dioksanu (150 ml). Po 3 dneh zmes razredčimo z etil acetatom (200 ml) in izperemo z vodo (5 x 200 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etil ačetatom (100 ml) in združeno organsko raztopino izperemo z vodo (100 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 30 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (48,6 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,45 (s, 9H), 4,12 (dd, 4H), 5,77 (m, 2H).

PRIPRAVEK 20

3-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0jheksan % m-kloroperbenzojsko kislino (3,9 g, 0,0226 mol) dodamo k raztopini 1,1dimetiletilestra 2,5-dihidro-lH-pirol-l-karboksilne kisline (3,55 g, 0,021 mol) v diklorometanu (70 ml) in zmes mešamo 24 h, nakar dodamo še več perkisline (0,27 g, 0,00156 mol) in mešanje nadaljujemo nadaljnje 4 h. Dodamo etilacetat in zmes izperemo z 10 % raztopino natrijevega karbonata. Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (50 ml) in združeno organsko raztopino izperemo z vodo, posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 30 % etil acetatom v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (1,52 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (dd, 2H).

PRIPRAVEK 21

1,1-dimetiletiester [trans-(+/-)j-3-hidroksi-4-[(fenilmetil)aminol-l-pirolidin karboksilne kisline

Raztopino 3-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0jheksana (l,32g, 7,13 mmol) in benzilamina (2 ml) v 1,4-dioksanu (5 ml) in vodi (5 ml) segrevamo pri 85 °C 5 h. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi v 18 h in nastalo trdno snov zberemo s filtracijo in kristaliziramo iz etilacetata/cikloheksana, da dobimo naslovno spojino (1,3 g), nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,4 (s, 9H), 2,32 (bs, IH), 2,93 (bs, IH), 3,1 (bt, 2H), 3,4 (m, IH), 3,7 (bs, 2H), 3,97 (bs, IH), 5,0 (d, IH), 7,15-7,35 (m, 5H).

PRIPRAVEK 22

1,1-dimetiletilester ftrans-(+/-)j-3-amino-4-hidroksi-l-pirolidinkarboksilne kisline

Raztopino 1,1-dimetiletilestra [trans-(+/-)]-3-hidroksi-4-[(fenilmetil)amino]-lpirolidinkarboksilne kisline (1,1 g, 3,76 mmol) v etanolu (150 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,05 g) 3,5 h. Katalizator odstranimo s filtracijo, izperemo z etanolom (50 ml) in združeno etanolno raztopino uparimo, da ostane olje, ki ga prevzamemo v etil acetatu (75 ml). Raztopino filtriramo in filtrat uparimo, da ostane trdna snov, ki jo kristaliziramo iz etilacetata/cikloheksana, da dobimo naslovno spojino (0,643 g), nmr (δ, CDC1₃) 1,45 (s, 9H), 1,6-2,2 (bm, 3H), 3,1 (m, IH), 3,3 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, IH).

PRIPRAVEK 23

1-amino-ciklopropanmetanol

Brozgo litijevega borohidrida (0,771 g, 35,4 mmol) v tetrahidrofuranu (20 ml) mešamo med dodajanjem klorotrimetilsilana (9 ml, 70,8 mmol) in zmes mešamo 5 min, da je dodajanje končano. Nato dodamo 1-amino-l-ciklopropankarboksilno kislino (1,95 g, 17,7 mmol) po deležih v 5 min in zmes mešamo 18 h pri sobni temperaturi. Po kapljicah dodamo metanol (30 ml) v 10 min, nato zmes koncentriramo, da ostane guma, ki jo obdelamo z 20 % raztopino kalijevega hidroksida (50 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom (4 x 75 ml). Združen ekstrakt posušimo (Na₂SO₄) in uparimo, da dobimo naslovno spojino (0,286 g) kot trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 0,5-0,6 in 0,6-0,7 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).

PRIPRAVEK 24 (+/-)-4-trimetilsililoksi-lH-pirolidin-2-on (+/-)-4-amino-3-hidroksibutirno kislino (1,0 g, 8,39 mmol), ksilen (110 ml), heksametildisilazan (12,4 ml, 58,7 mmol) in klorotrimetilsilan (2 kapljici) segrevamo pri refluksu 4 h, nato ohlajeno zmes zlijemo v etanol (250 ml). Nastalo raztopino uparimo, da ostane trdna snov, ki jo prevzamemo v kloroformu (150 ml) in filtriramo skozi celite. Filtrat uparimo do suhega in preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 5 - 25 % metanolom v kloroformu, da dobimo naslovno spojino (0,757 g) kot trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) 0,1-0,2 (m, 9H), 2,28 in 2,55 (dd in dd, 2H), 3,25 in 3,6 (dd in dd, 2H), 4,5-4,6 (m, IH), 5,6-5,7 (m, IH).

PRIPRAVEK 25 (+/-)-4-[(metiIsulfonil)oksi]-lH-pirolidin-2-on (+/-)-4-trimetilsililoksi-lH-pirolidin-2-on (2,0 g, 11,5 mmol) v acetonitrilu (30 ml) obdelamo s 4M HCl (2,9 ml, 11,5 mmol) in zmes mešamo 45 minut pred uparjenjem, da ostane rjavo olje. To olje azeotropiramo s toluenom (2 x 10 ml), nato prevzamemo v acetonu (40 ml) in mešamo z metansulfonilkloridom (1,8 ml, 23 mmol) in trietilaminom (3,2 ml, 23 mmol) 2,5 h. Dodamo več metansulfonil klorida (0,9 ml, 11,5 mmol) in trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) in reakcijsko zmes pustimo 16 h. Dodamo več metansulfonil klorida (1,35 ml, 17,3 mmol) in trietilamina (2,4 ml, 17,3 mmol) in zmes mešamo nadaljnje 2 h pred uparjenjem, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 5-10 % metanola v kloroformu, da dobimo naslovno spojino (0,813 g) kot trdno snov, ki jo lahko kristaliziramo iz etil acetata/cikloheksana, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 2,59 in 2,78 (dd in dd, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 in 3,81 (bd in dd, 2H), 5,37-5,45 (m, IH), 5,55,7 (m, IH).

PRIPRAVEK 26 (+/-)-4-amino-lH-pirolidin-2-on hidroklorid

Raztopino (+/-)-4-[(metilsulfonil)oksi]-lH-pirolidin-2-ona (0,8 g, 4,9 mmol) in natrijevega azida (0,348 g, 5,39 mmol) v dimetilformamidu (15 ml) mešamo pri sobni temperaturi 65 h, nato segrevamo pri 50 °C 6 h. K ohlajeni reakcijski zmesi dodamo vodo in produkt ekstrahiramo v etil acetatu (8 x 20 ml) in združen ekstrakt posušimo (Na₂SO₄) in koncentriramo na 15 ml. Raztopino hidrogeniramo v etanolu (25 ml) v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,165 g) z uvajanjem vodika po mehurčkih skozi raztopino lh. Zmes filtriramo skozi celite in filtrat koncentriramo na 10 ml in to zmešamo s 4M klorovodikovo kislino (0,88 ml, 4,9 mmol). Po 3 h zmes uparimo in posušimo, da dobimo trdno snov, ki jo mešamo v etanolu 0,5 h in zberemo s filtracijo, da dobimo naslovno spojino (0,402 g, 60 %), nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 2,2-2,58 (2xdd, 2H), 3,24 in 3,55 (2xdd, 2H), 3,85-3,96 (m, IH), 7,82-7,87 (bs, IH), 8,3-8,5 (bs, 3H).

PRIPRAVEK 27

Fenilmetilester icis-(+/-)1-(2-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline

Raztopino [cis-(+/-)]-2-aminociklopentanola¹ (6,0 g, 58,4 mmol) v 1,4-dioksanu (100 ml) in vodi (50 ml) obdelamo z natrijevim karbonatom (30,9 g, 292 mmol) in benzilkloroformiatom (8,34 ml, 58,4 mmol). Nastalo zmes mešamo pri 21 °C preko noči. Le-to nato zlijemo v 2N klorovodikovo kislino (300 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 100 ml). Celotno organsko raztopino izperemo, (slanica, 200 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do olja (17,13 g), ki ga očistimo na SiO₂ z eluiranjem s cikloheksanom:etilacetatom (2:1), da dobimo naslovno spojino (6,089 g) kot belo trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) 1,4 do 2,1 (m, 7H), 3,88 (m, IH), 4,18 (m, IH), 5,11 (br.s, 3H), 7,35 (m, 5H).

1. R.A.B. Bannard et al.. Canad.J. Chem., 1971,49.2064.

PRIPRAVEK 28

Fenilmetilester [cis-(+/-)]-[2-[(metilsulfonil)oksilciklopentillkarbamidne kisline

Metansulfonil klorid (1,85 ml, 23,9 mmol) dodamo k mešani zmesi fenilmetilestra [cis-(+/-)]-(2-hidroksičiklopentiI)karbamidne kisline (2,50 g, 10,6 mmol) in trietilamina (3,35 ml, 23,9 mmol) v diklorometanu (125 ml) pri 21 °C. Nastalo rumeno raztopino mešamo pri 21 °C preko noči. Le-to nato izperemo (voda, 100 ml) nato slanica 100 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo, da dobimo rumeno olje (4,20 g). Olje očistimo na SiO₂ z eluiranjem s cikloheksanom:etilacetatom (3:2), da dobimo naslovno spojino (3,29 g) kot rumeno olje, ki kristalizira pri stanju, tal. 74 do 76 °C.

PRIPRAVEK 29

Fenilmetilester [trans-(+/-)l-(2-azidociklopentil)karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra [cis-(+/-)]-[2-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentilj karbamidne kisline (3,23 g, 10,3 mmol) v Ν,Ν-dimetilformamidu (50 ml) in vodi (10 ml) mešamo in obdelamo z natrijevim azidom (0,823 g, 12,66 mmol). Nastalo raztopino nato mešamo in segrevamo v oljni kopeli pri 100 °C 2,5 h ter jo nato pustimo, da se ohladi na 21 °C. Zmes razredčimo z vodo (200 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 100 ml). Celotno organsko raztopino izperemo (voda, 2 x 100 ml, nato slanica, 200 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do rumenega olja (2,63 g), ki ga očistimo na SiO₂z eluiranjem z cikloheksanom:etilacetatom (4:1), da dobimo naslovno spojino (2,00 g) kot svetlo rumeno olje, nmr (δ, CDC1₃) 1,4 do 1,55 (m, IH), 1,6 do 1,8 (m, 3H), 1,9 do 2,05 (m, IH), 2,05 do 2,2 (m, IH), 3,72 (m, IH), 3,90 (m, IH), 4,70 (br.s, IH), 5,12 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), ir (CHBr₃) 2101 cm⁴ (N₃).

PRIPRAVEK 30

Fenilmetilester [trans-(+/-)l-(2-aminociklopentil)karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra [trans-(+/-)]-(2-azidociklopentil)karbamidne kisline (0,25 g) v etanolu (20 ml) počasi dodamo k suspenziji katalizatorja 10 % paladija na oglju (0,025 g) v etanolu (2 ml) ob dušiku. Vodik uvajamo po mehurčkih skozi suspenzijo 20 min in zmes nato takoj splaknemo z dušikom in filtriramo skozi celite. Filtrat uparimo do olja (0,17 g). Olje raztopimo v etilacetatu (20 ml) in ekstrahiramo z 2N klorovodikovo kislino (2 x 25 ml). Celotno vodno raztopino prekrijemo z etil acetatom (25 ml) in naalkalimo s trdnim natrijevim karbonatom. Vodno plast ekstrahiramo z več etilacetata (25 ml) in celotno organsko raztopino izperemo (slanica, 30 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo, da dobimo naslovno spojino (0,104 g) kot rumeno olje, nmr (5, CDC1₃) vključuje 1,3 do 1,5 (m, 2H), 1,55 do 1,85 (m, 2H), 1,9 do 2,25 (m, 2H), 3,03 (q, IH), 3,60 (m, IH), 4,75 (br.s, IH), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

PRIPRAVEK 31 [(3ao;,4n?,6aQ?)-(+/-)l-N-itetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-illN-(fenilmetil)amin in (l«,2/3,3o:)-2-(fenilmetil)amino-l,3-ciklopentandiol

Zmes [(l«,2/3,5a)-(+/-)]-6-oksabiciklo[3.1.0]heksan-2-ola¹ (2,5 g, 25 mmol), benzilamina (2,75 ml, 25,2 mmol) in vode (15 ml) mešamo in segrevamo pri refluksu 5 h. Raztopino uparimo do rjavega olja, katerega raztopimo v acetonu (30 ml) in obdelamo z 2,2-dimetoksipropanom (14 ml) in monohidratom 4-toluensulfonske kisline (4,7 g). Zmes mešamo in segrevamo ob refluksu preko noči in nato pustimo, da se ohladi. Zmes razdelimo med 5 % raztopino natrijevega hidrogen karbonata (200 ml) in etilacetata (200 ml). Vodno plast ekstrahiramo z več etilacetata (2 x 100 ml), in vodne in organske raztopine zadržimo. Celotno organsko raztopino izperemo (slanica, 50 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do rjavega olja, ki ga očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom.-cikloheksanom (3:1), da dobimo [(3ao?.4Q?,6ao:)-(-l7-)l-N-[tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-il1N-(fenilmetil)amino (3,41 g) kot svetlo rjavo olje, nmr (5, CDC1₃) vključuje 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,5,1,8, 2,0 (ms, 4H), 3,80 (br.s, 2H), 4,24 (d, IH), 4,74 (t, IH), 7,2 do 7,45 (m, 5H).

Združene vodne plasti uparimo do mokre trdne snovi, ki jo stresemo z etil acetatom (3 χ 200 ml). Organsko raztopino filtriramo , posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do bele trdne snovi, ki jo očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (50:8:1), da dobimo (1α,2β,3α)-2(fenilmetil)amino-1.3-ciklopentandiol (0,410 g) kot sivo belo trdno snov, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,4 do 1,6, 1,65 do 1,85 (ms, 4H), 2,05 (br.s, IH), 2,61 (t, IH), 3,6 do 3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,15 do 7,4 (m, 5H).

1. T.Itoh et al., J.Am.Chem.Soc., 1979,101,159.

PRIPRAVEK 32 [(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amin [(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-N-[tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-il]N-(fenilmetil)amin (3,2 g, 12,9 mmol) v etanolu (80 ml) hidrogeniramo v prisotnosti katalizatorja 10 % paladija na oglju (1,0 g) 5,5 h. Katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (2,02 g) kot svetlo sivo tekočino, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,5 do 1,6, 1,65 do 2,0 (ms, 4H), 3,19 (d, IH), 4,12 (d, IH), 4,61 (t, IH).

PRIPRAVEK 33 (lQ?,2/3,3o:)-2-amino-l,3-ciklopentandiol (la,2/3,3a)-2-(fenilmetiI)amino-l,3-cikIopentandiol (0,380 g) v etanolu (20 ml) hidrogeniramo v prisotnosti katalizatorja 10 % paladija na oglju (0,125 g) 7 h. Katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (0,220 g) kot svetlo rjavo olje, ki se strdi pri shranjevanju pri 4 °C; nmr (δ, DMSO-dJ 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,2 do 3,55 (m, 3H), 4,7 (m, 2H).

PRIPRAVEK 34 riR-(ekso,ekso)]-5,6-dihidroksi-2-azabiciklo[2.2.11heptan-3-on

N-metilmorfolin (12,67 g, 108 mmol) v vodi (39 ml) mešamo in obdelujemo z osmijevim tetroksidom (2,5 % raztopina v t-butanolu) (4 ml) in t-butanolom (16 ml). Dodamo brozgo [lR-(ekso,ekso)]-2-azabicklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona¹ (10 g, 91,6 mmol) v t-butanolu (50 ml). Nastalo rjavo črno raztopino mešamo pri 70 °C 30 min in jo nato ohladimo na 55 °C v 25 min. Dodamo natrijev hidrosulfit (0,900 g) in zmes ohladimo na 30 °C in mešamo pri 30 °C 30 min. Dodamo aktivno oglje (4 g) in zmes mešamo pri 25 do 30 °C 30 min. Zmes filtriramo skozi celite in preostanek izperemo z metanolom (3 x 20 ml). Celoten filtrat in izpiralne tekočine uparimo in azeotropiramo do suhega z uparjenjem iz toluena (3 x 20 ml). Preostanek v metanolu (100 ml) segrejemo do refluksa, nato filtriramo še vroče in uparimo do približno 35 ml ter pustimo pri 4 °C preko noči. Trdno snov odfiltriramo, izperemo s hladnim metiliranim špiritom (2 x 10 ml) in posušimo, da dobimo naslovno spojino (7,69 g) kot rjavo trdno snov [a]°_D (H₂O, c = 1,4 %)

1. S.J.C. Taylor et al., J.Chem.Soc., Chem. Commun., 1990,1120.

PRIPRAVEK 35

Hidrokloridna sol metilestra flS-flor,2/3,3/?,4#)1-4-arnino-2,3-dihidroksiciklopentankarboksilne kisline

Raztopino [lR-(ekso,ekso)]-5,6-dihidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-ona (11,815 g) v 3N-klorovodikovi kislini (85 ml) mešamo in segrevamo pri refluksu 1 h. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu in nato uparimo iz metanola (2 x 40 ml) in nato iz toluena (6 x 40 ml). Preostanek obdelamo z IN metanolno HCI (70 ml) in nato segrevamo pri refluksu 2 h. Hladno zmes nato koncentriramo z uparjenjem v vakuumu in dodamo 2-propanol (100 ml) in zmes mešamo 1 h. Suspenzijo filtriramo in preostanek posušimo, da dobimo naslovno spojino (16,095 g) kot sivo trdno snov, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,70 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,75 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, IH), 4,05 (t, IH), 4,15 (m, 2H), 8,25 (s, 3H).

PRIPRAVEK 36

Metilester [lS-(lQ?,2/3,3/3,4q)]-2,3-dihidroksi-4-IT(fenilmetoksi)karbonillamino]ciklopentankarboksilne kisline

Raztopino hidrokloridne soli metilestra [lS-(la,2/3,3/3,4a)]-4-amino-2,3dihidroksiciklopentankarboksilne kisline (2,054 g) v vodi (35 ml) ohladimo na 0 °C in obdelamo z natrijevim karbonatom (3,19 g). Zmes mešamo 10 min, nato dodamo po kapljicah raztopino benzil kloroformiata (1,52 ml) v 1,4-dioksanu (60 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 do 5 °C 30 min, nato pustimo, da se segreje na 21 °C in mešamo 2,5 h. Suspenzijo razredčimo z etilacetatom in izperemo z 2N klorovodikovo kislino in vodno plast ekstrahiramo 2-krat s svežim etilacetatom. Združene organske plasti izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo, da dobimo naslovno spojino (2,702 g) kot belo trdno· snov. Majhno količino (0,7 g) prekristaliziramo iz 2-propanola, da dobimo analitični vzorec (0,058 g) kot bele iglice. Analiza: ugot.: C 58,4, H 6,25, N 4,45 %; C₁₅H₁₉NO₆; izrač.: C 58,25, H 6,2,

N 4,5 %.

PRIPRAVEK 37

Metilester i3aR-(3aa,4a,6a,6aQ:)l-tetrahidro-2,2-dimetil-6-[IYfenilmetoksi)karbonillamino1-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-karboksilne kisline

Raztopino metilestra [lS-(la,2/3,3/3,4a)]-2,3-dihidroksi-4-[[(fenilinetoksi) karbonil] aminoj-ciklopentankarboksilne kisline (21,385 g) v acetonu (400 ml) obdelamo z 2,2-dimetoksipropanom (75 ml) in toluen-4-sulfonsko kislino (1,58 g) in raztopino mešamo pri 21 °C preko noči. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek porazdelimo med etilacetat in 8 % raztopino natrijevega hidrogen karbonata. Vodno plast ločimo in 2-krat ekstrahiramo z etilacetatom. Združene organske plasti izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo do trdne snovi srnine barve, katero prekristaliziramo iz di-izopropil etra, da dobimo naslovno spojino (18,452 g) kot bele kristale, nmr (δ, CDC1₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,45 (m, IH), 3,00 (d, IH), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, IH), 4,50 (d, IH), 4,80 (d, IH), 5,10 (t, 2H), 5,70 (m, IH), 7,35 (m, 5H).

PRIPRAVEK 38

Metilester i3aR-(3aa,4<y,6a,6aQ:)1-6-amino-tetrahidro-2,2-dimetil- 4H-ciklopental,3-dioksol-4-karboksilne kisline

Raztopino metilestra [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil-6[[(fenilmetoksi) karbonil]amino]-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-karboksilne kisline (18,4 g, 52,67 mmol) v etanolu (400 ml) dodamo k suspenziji katalizatorja 10 % paladija na oglju (1,87 g) v etanolu (100 ml) ob dušiku. Zmes nato hidrogeniramo 6,5 h. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celite in filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (11,304 g) kot svetlo rumeno olje, nmr (δ, CDC1₃) 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (dt, IH), 2,30 (dt, IH), 2,90 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, IH), 5,10 (d, IH).

PRIPRAVEK 39

Metilester [3aR-(3aa,4a,6a.6aQ!)1-tetrahidro-6-(formilamino)-2,2-dimetil-4Hciklopenta- l,3-dioksol-4-karboksilne kisline

Mravljinčne in ocetne kisline anhidrid (3,2 g, 36,37 mmol) pripravimo iz mravljinčne kisline (1,37 ml) in acetanhidrida (3,46 ml) pri 50 °C v 2 h. To nato počasi dodamo v suhem tetrahidrofuranu (50 ml) k mešani raztopini metilestra [3aR-(3aa,4«,6a,6aa)]-6-aminotetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4karboksilne kisline (6,062 g, 28,16 mmol) v etru (100 ml). Zmes mešamo pri 21 °C 2 h in nato uparimo do suhega. Preostanek prekristaliziramo iz izopropil etra, da dobimo naslovno spojino (4,2434 g) kot svetlo rožnate kristale, nmr (δ, CDC1₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, IH), 2,50 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (d, IH), 6,80 (m, IH), 8,15 (s, IH).

Matične lužnice uparimo in ostanek očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanonumetanolom 25:1, da dobimo nadaljnjih 1,762 g naslovne spojine.

PRIPRAVEK 40

Metilester [3aR-(3aa,4n?,6aQ?)1-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3dioksol-4-karboksilne kisline

Raztopino metilestra [3aR-(3aa:,4a,6a,6aa)]-tetrahidro-6-(formilaniino)-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-karboksilne kisline (6,014 g, 24,72 mmol) v diklorometanu (50 ml) pri -40 °C obdelamo po kapljicah s trietilaminom (8,27 ml, 59,33 mmol) in fosforilkloridom (2,31 ml, 24,72 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri -40 °C 20 min, nato pustimo, da se segreje na 21 °C in mešamo 5 h. Zmes zlijemo v led/vodo (300 ml), ki vsebuje natrijev karbonat (25 g) in ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 100 ml). Združene organske faze speremo s slanico (200 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo ter azeotropiramo s toluenom (2 x 50 ml). Preostanek shranimo pri 4 °C preko noči. Raztopino tri-n-butil kositrovega hidrida (9,31 ml, 34,61 mmol) v suhem toluenu (400 ml) segrevamo pri 100 °C ob dušiku in obdelamo po kapljicah v 20 min z raztopino zgornjega preostanka v suhem toluenu (150 ml). Istočasno dodamo 2,2’-azobis-(2-metilpropionitril) (0,27 g). Reakcijsko zmes mešamo pri 110 °C 2 h, nato pustimo da se ohladi na 21 °C in uparimo v vakuumu. Preostanek očistimo na SiO₂ z eluiranjem s cikloheksanom:etilacetatom (2:1), da dobimo naslovno spojino (2,709 g) kot bistro olje, nmr (δ, CDC1₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,70 do 1,95 (m, 3H), 2,10 (m, IH), 2,90 (d, IH), 3,70 (s, 3H), 4,70 (t, IH), 4,85 (d, IH).

PRIPRAVEK 41 [3aR-(3a«,4«,6aQ?)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4karboksilna kislina

Metilester [3aR-(3aa,4«,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta35 l,3-dioksol-4-karboksilne kisline (2,492 g, 12,45 mmol) v vodi (50 ml) in metanolu (5 ml) obdelamo s kalijevim hidroksidom (2,10 g, 37,35 mmol) in zmes močno mešamo pri 21 °C 2,5 h. Reakcijsko zmes nato speremo z etil acetatom (50 ml), nato ohladimo v ledu in pokrijemo z etil acetatom (50 ml). Zmes nakisamo na pH 2 z 2N klorovodikovo kislino in vodno plast ekstrahiramo z več etil acetata (2 x 25 ml). Združene organske plasti speremo s slanico (50 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo, da dobimo naslovno spojino (2,318 g) kot bele kristale. Majhno količino prekristaliziramo iz heksana, da dobimo analitičen vzorec (0,13 g), tal. 72 do 73 °C. Analiza: ugot.: C 58,1, H 7,7 %; C₉H₁₄O₄; izrač. C 58,05, H 7,6 %.

PRIPRAVEK 42

Fenilmetilester [3aR-(3aa:,4Q:,6aQ:)l-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta- 1,3dioksol-4-il)karbamidne kisline

Raztopino [3aR-(3aa,4a,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol4-karboksilne kisline (4,27 g, 22,9 mmol) v suhem 1,4-dioksanu (100 ml) ob dušiku obdelamo z benzil alkoholom (4,75 ml, 45,88 mmol), trietilaminom (3,20 ml, 22,94 mmol) in difenilfosforilazidom (4,94 ml, 22,94 mmol). Nastalo raztopino mešamo in segrevamo pri 90 °C preko noči, nato pustimo, da se ohladi na 21 °C, koncentriramo v vakuumu in preostanek raztopimo v etilacetatu (100 ml) in izperemo z IN klorovodikovo kislino. Vodno plast ekstrahiramo z etilacetatom (100 ml) in združene organske ekstrakte speremo s slanico, posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do olja. Zato da odstranimo prebitek benzil alkohola kot benzilacetat, olje raztopimo v diklorometanu (150 ml), ohladimo na 5 do 10 °C in obdelamo s 4-dimetilamino piridinom (5,6 g, 45,9 mmol) in acetanhidridom (4,33 ml, 45,9 mmol). Nastalo raztopino mešamo pri 21 °C 1,5 h, nato izperemo z 2 N klorovodikovo kislino (100 ml). Vodno plast ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 100 ml) in združene organske ekstrakte speremo (slanica 200 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do olja, katerega očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etrom:cikloheksanom 2:1, da dobimo naslovno spojino (4,588 g) kot belo trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,90 (dd, IH), 2,10 (m, IH), 3,95 (t, IH), 4,45 (d, IH), 4,60 (m, IH), 4,70 (t, IH), 5,10 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

PRIPRAVEK 43 [3aR-(3ao!,4«,6aa)l-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amin

Raztopino fenilmetilestra [3aR-(3aa,4a,6ao:)]-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H36 ciklopenta-1,3- dioksol-4-il)karbamidne kisline (2,0g, 6,86 mmol) v etanolu (80 ml) dodamo po kapljicah k mešani suspenziji katalizatorja 10 % paladija na oglju (0,20 g) v etanolu ob dušiku. Suspenzijo hidrogeniramo pri 21 °C 4,5 h in nato filtriramo skozi celite. Filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (1,053 g) kot bistro olje, nmr (δ, CDC1₃) 1,25 do 1,45 (m, 9H), 1,75 do 2,10 (m, 3H), 3,40 (d, IH), 4,20 (d, IH), 4,75 (t, IH).

PRIPRAVEK 44

1-metil 6-(fenilmetil) ester (S)-3-f[(l,l-dimetiletoksi)karbonillaminolheksandiojske kisline

4-metilmorfolin (2 ml) dodamo k raztopini 5-benzilestra t-butoksikarbonil-Lglutaminske kisline (6,75 g, 20 mmol) v etil acetatu (60 ml) pri 0 °C. Dodamo i-butil kloroformiat (2,61 ml, 20 mmol) da dobimo oborino in zmes mešamo 15 minut pri 0 °C predno jo filtriramo preko celite v bučko pri 0 °C. Blazino izperemo s predhodno ohlajenim etilacetatom. Združen filtrat in izpiralno tekočino obdelamo z diazometanom v etru (30 mmol v 100 ml) v 5 min in reakcijsko zmes pustimo pri 0 °C 3 h, da se segreje na sobno temperaturo. Prebitek diazometana odstranimo z uvajanjem dušika po mehurčkih skozi raztopino ki jo nato koncentriramo, da dobimo rumeno gumo. Gumo raztopimo v metanolu (100 ml), obdelamo s srebovim benzoatom (1 g, 4,4 mmol) in trietilaminom (10 ml, 70 mmol) in nato mešamo 2,5 h pri sobni temperaturi. Črno raztopino koncentriramo ob znižanem tlaku in preostanek prevzamemo v etilacetatu (100 ml), nato izperemo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (100 ml), vodo (100 ml), IM vodno raztopino kalijevega hidrogensulfata (2 x 100 ml) in slanico (100 ml). Posušeno (MgSO₄) organsko fazo uparimo, da ostane rumeno olje, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z gradientom 15-50 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (1,972 g) kot belo trdno snov, ki jo kristaliziramo iz cikloheksana tal. 60-61 °C [a]-²¹°_D (CHC1₃ c = 1 %).

PRIPRAVEK 45

1,1-dimetiletilester (S)-(3-oksociklopentil)karbamidne kisline

2,5M n-butillitij v heksanu (5,83 ml) dodamo po kapljicah k mešani raztopini

1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (3,16 ml, 15 mmol) v tetrahidrofuranu (30 ml) pri 4 °C. Po 20 min raztopino ohladimo na -60 °C in po kapljicah dodamo 1-metil

6-(fenilmetil) ester (S)-3-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-heksandiojske kis2>Ί line (1,522 g, 4,16 mmol) v tetrahidrofuranu (10 ml) v 5 min. Raztopino mešamo 10 min predno dodamo pufer (5 ml) s pH 7 in zmes nato razredčimo z diklorometanom (200 ml) in pufrom s pH 7 (300 ml). Vodni fazi naravnamo pH na 6,5 z 2M klorovodikovo kislino in nato organsko fazo ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 200ml) in združeno organsko fazo posušimo (MgSO₄), ter nato uparimo, da ostane trdna snov. Trdno snov raztopimo v etanolu (45 ml) in hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija (0,5 g) 4 h. Vodik nadomestimo z dušikom, reakcijsko zmes mešamo nadaljnjih 18 h, nasto filtriramo skozi celite in blazino izperemo z etanolom. Filtrat in izpiralne raztopine združimo in raztopimo, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na fiskovnem SiO₂ z eluiranjem s 25-40 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,437 g) kot belo trdno snov, ki jo kristaliziramo iz izopropiletra, tal. 97-98°C, [a]_D -48° (CHC1₃ c=0,52 %).

PRIPRAVEK 46

1,1-dimetiletilester (lS-trans)-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline

M raztopino litijevega tris(l,2-dimetilpropil)borohidrida v tetrahidrofuranu (1,99 ml) razredčimo s tetrahidrofuranom (3 ml), ohladimo na -78°C in po kapljicah obdelamo z raztopino 1,1-dimetiletilestra (S)-(3-oksociklopentil)karbamidne kisline (0,38 g, 1,66 mmol) v suhem tetrahidrofuranu (2 ml) pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo 2 h pri -78°C, nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo v 1 h. Po kapljicah dodamo vodo (2 ml), nato zmes razredčimo z vodo (20 ml) in etilacetatom (30 ml). Organsko fazo izperemo z vodo (20 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da dobimo nečisti produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem na začetku s 15 % količino etilacetata v cikloheksanu in povečevanjem te količine do čistega etilacetata. Začetne frakcije dajo 1,1-dimetiletilester (lS-cis)-(3hidroksiciklo-pentil)karbamidne kisline (0,16 g) kot olje, nmr (d, CDC1₃) 1,43 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H), 3,97-4,10 (m, IH), 4,32-4,40 (m, 1 ~ H), 5,00-5,12 (m, IH).

Kasnejše frakcije dajo naslovno spojino (0,124 g) kot trdno snov, ki jo kristaliziramo iz diizopropiletra, tal. 83-85°C, [a]_D +1,4° (CHC1₃ c=0,54 %).

PRIPRAVEK 47

1,1-dimetiletilester (lS-trans)-[3-(formiloksi)-ciklopentillkarbamidne kisline

Dietil azodikarboksilat (0,164 ml, 1,23 mmol) dodamo po kapljicah k mešani raz38 topini 1,1-dimetiletilestra (lS-cis)-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline (0,124 g, 0,61 mmol), trifenilfosfina (0,323 g, 1,23 mmol) in mravljinčne kisline (0,046 ml, 1,23 mmol) in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 2 h. Raztopino nato koncentriramo in očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 10-30 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,07 g) kot bele iglice iz diizopropiletra, tal. 84-85°C, [a]_D -12,7° (CHC1₃ c=0,55 %).

PRIPRAVEK 48

1,1-dimetiletilester (lS-cis)-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline

Raztopino 1,1-dimetiletilestra (lS-trans)-[3-(formiloksi)ciklopentil]karbamidne kisline (0,081 g, 0,35 mmol) v metanolu (3 ml) obdelamo z brozgo kalijevega hidrogenkarbonata (0,707 g, 7,06 mmol) v vodi (1,5 ml) in mešamo pri sobni temperaturi 2 h. Zmes nato razredčimo z vodo (20 ml) in etilacetatom (20 ml) in vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (2 x 20 ml). Združeno organsko fazo posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 30-40 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,037 g) iz diizopropiletra, tal. 83-85°C, [a]_D 0,0° (CHC1₃ c=0,55 %).

PRIPRAVEK 49

Fenilmetilester (S)-[l-[f(metilsulfonil)oksi]metil]-2-feniletil]karbamidne kisline

Metansulfonilklorid (6,45 ml) dodamo k mešani raztopini fenilmetilestra (S)-[l(hidroksimetil)-2-feniletil]karbamidne kisline (12,0 g, 0,042 mol) in trietilamina (11,7 ml) v acetonu (190 ml). Po celotnem dodatku zmes mešamo 0,5 h, nato razredčimo z vodo (700 ml) in etilacetatom (600 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (2 x 500 ml) in združeno organsko raztopino izperemo z vodo (2 x 500 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov, ki jo očistimo z bliskovno kromatografijo z uporabo 40-60 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (13,95 g), MH⁺ = 364.

1. ACorrea et al., Synth. Commun., 1991,21(1), 1.

PRIPRAVEK 50

Fenilmetilester (S)-[l-(azidometil)-2-feniletil1karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra (S)-[l-[[(metilsulfonil)oksi]metil]-2-feniletil]39 karbamidne kisline (2,0 g, 5,5 mmol) v dimetilformamidu (35 ml) segrevamo z natrijevim azidom (0,43 g, 6,6 mmol) pri 80°C 4,5 h. Reakcijsko zmes nato ohladimo in zlijemo v ledeno vodo (100 ml) in etilacetat (70 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (2x70 ml) in združen ekstrakt speremo z vodo (50 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo z bliskovno kromatografijo z eluiranjem z 20 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (1,51 g) kot olje, MH⁺=312.

PRIPRAVEK 51

Fenilmetilester (S)-fl-(aminometil)-2-feniletil]karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra (S)-[l-(azidometil)-2-feniletil]karbamidne kisline (0,104 g, 0,23 mmol) v etanolu (5 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,019 g), tako da z uvajamo skozi vodik po mehurčkih 20 minut. Katalizator odstranimo s filtracijo in filtrat uparimo, da ostane olje, ki ga prevzamemo v etilacetatu (15 ml) in raztopino filtriramo. Filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (0,102 g) kot olje, ki se strdi pri stanju, MH⁺=284.

PRIPRAVEK 52

Fenilmetilester (S)-fl-f[[(l,l-dimetiletoksi)karboniljamino]metill-2-feniletil]karbamidne kisline

Vodo (80 ml), natrijev karbonat (3,91 g, 3,69 mmol) in di-t-butilpirokarbonat (8,05 g, 3,69 mmol) dodamo k raztopini fenilmetilestra (S)-[l-(aminometil)-2-feniletiljkarbamidne kisline (3,5 g, 12,3 mmol) v 1,4-dioksanu (80 ml) in zmes mešamo 3,3 h. Dodamo etilacetat (500 ml) in vodo (500 ml) in vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (2x500 ml). Združeno organsko fazo posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem 10-27 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (3,093 g) kot trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,42 (s,9H), 2,76 in 2,82-2,93 (dd in m, 2H),

3.1- 3,3 (m, 2H), 3,87-4,0 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).

PRIPRAVEK 53

1.1- dimetiletilester (S)-(2-amino-3-fenilpropil)karbamidne kisline

Zmes fenilmetilestra (S)-[l-[[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]metil]-2feniletil] karbamidne kisline (2,89 g, 7,51 mmol) in 10 % Pd-C (0,171 g) v etanolu (70 ml) mešamo ob vodiku 2 dni. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celite in filtrat uparimo, da ostane naslovna spojina (2,18 g) kot trdno snov nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,43 (s,9H), 2,5-2,62 in 2,83 (m in dd, 2H), 3,0 in 3,1-3,25 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, IH), 5,0-5,15 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 5H).

PRIPRAVEK 54 l, 1-dimetiletilester (S)-[l-(hidroksimetil)-2-(3-piridinil)etiljkarbamidne kisline

Zmes (S)-[2-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-3-(3-piridinil)]propionske kisline (1,804 g, 6,77 mmol) v suhem tetrahidrofuranu (30 ml) ohladimo na -10°C in po kapljicah obdelamo z 4-metilmorfolinom (0,47 ml, 6,77 mmol) in po 5 min z etilkloroformiatom (0,65 ml, 6,77 mmol). Raztopino mešamo 25 min in nato dodamo po delih po filtraciji k mešani raztopini natrijevega borohidrida (0,64 g, 16,1 mmol) v vodi (25 ml) pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo 25 min, nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo v 3 h. pH raztopine naravnamo na 3 z 2 M klorovodikovo kislino in mešamo 0,7 h predno naravnamo pH na 7 z raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Zmes ekstrahiramo z etilacetatom (3x150 ml) in ekstrakt posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega. Preostanek očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1). Nečiste frakcije iz te kolone očistimo in dodamo k čistim frakcijam iz kolone, da dobimo naslovno spojino (1,274 g) kot trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,4 (s,9H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, IH), 4,8-4,9 (m, IH), 7,2-7,3, 7,6 in 8,45-8,52 (m, d, m, 4H).

PRIPRAVEK 55

Dihidroklorid (S)-/3-amino-3-piridinpropanola

K raztopini 1,1-dimetiletilestra (S)-[l-(hidroksimetil)-2-(3-piridinil)etil]karbamidne kisline (1,27 g, 5,03 mmol) v 1,4-dioksanu (3 ml) dodamo 1,4-dioksan, nasičen s plinom HCI (10 ml), nakar dodamo nadaljnji del 1,4-dioksana (10 ml). Po 2 h pri sobni temperaturi oborjeno trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z 1,4 dioksanom (5 ml) in etrom ter nato posušimo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino (0,928 g) kot trdno snov, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 3,11 (bd,2H), 3,4-3,7 (m, 3H), 7,86 (dd, IH), 8,1-8,3 (bs, 3H), 8,45 (d, IH), 8,81 (d, IH), 8,9 (s, IH).

PRIPRAVEK 56

Fenilmetilester (3aa,5<2,6aa)-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-5-ilkarbamidne kisline

Raztopino (3aa,5a,6aa)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-5-karboksilne kisline¹ (2,00 g, 10,74 mmol) v suhem 1,4-dioksanu ob dušiku obdelamo z benzil- alkoholom (2,22 ml, 21,5 mmol), trietilaminom (1,50 ml, 10,74 mmol) in difenilfosforil- azidom (2,31 ml, 10,74 mmol). Nastalo raztopino mešamo v oljni kopeli pri 90°C preko noči in nato pustimo, da se ohladi na 21°C. Zmes uparimo in preostanek razdelimo med etilacetat (80 ml) in 1 N klorovodikovo kislino (80 ml). Vodno plast ekstrahiramo s svežim etilacetatom (50 ml) in celotno organsko raztopino izperemo (slanica, 100 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do svetlo rumenega olja (7,24 g). Olje očistimo na SiO₂ z eluiranjem z dietiletrom:cikloheksanom (2:1), da dobimo naslovno spojino (2,055 g) kot belo trdno snov, nmr (δ, CDC1₃) 1,25 (s,3H), 1,3 do 1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,25 (dd, 2H), 4,25 (m, IH), 4,5 do 4,7 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,3 do 7,4 (m, 5H).

¹ W.H.Rastetter and D.P.Phillion, J.Org.Chem., 1981,46,3204.

PRIPRAVEK 57 (3ao:,5a,6aa:)-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-5-amin)

Raztopino fenilmetilestra (3aa,5a,6ao:)-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3dioksol-5-il)karbamidne kisline (2,05 g, 7,06 mmol) v etanolu (50 ml) po kapljicah dodamo k mešani suspenziji 10 % paladija na oglju (0,210 g) v etanolu ob dušiku. Zmes nato mešamo in hidrogeniramo preko noči. Zmes filtriramo skozi celite in filtrat uparimo, da dobimo naslovno spojino (1,24 g) kot svetlo rumeno olje, ki se strdi pri stanju pri 4°C, tal. 55 do 57°C, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,25 (s,3H), 1,2 do 1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,10 (dd, 2H), 3,60 (m, IH), 4,52 (m, 2H).

PRIPRAVEK 58

Hidroklorid (la,2a,4/3)-4-amino-l,2-ciklopentandiola

Raztopino fenilmetilestra (3aa,5a,6aa)-(tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3dioksol-5-il)karbamidne kisline (pripravek 56) v etanolu (70 ml) po kapljicah dodamo k 10 % paladija na oglju (0,190 g) ob suhem dušiku. Zmes hidrogeniramo pri 21°C preko noči, nato filtriramo preko celite. Filtrat obdelamo z 2,5 M vodikovim kloridom v etanolu (20 ml) in vodi (2 ml) ter zmes segrevamo pri 65°C 3,5 h. Zmes uparimo in preostanek obdelamo z več 2,5 M vodikovega klorida v etanolu (15 ml) in vodo (1 ml). Raztopino segrevamo pri 65°C 2 h, nato jo uparimo do bele trdne snovi (0,995 g). Trdno snov prekristaliziramo iz metanola/etilacetata, da dobimo naslovno spojino (0,373 g) kot bele kristale nmr (δ, DMSO-d₆) 1,6 do 1,8 (m,2H), 1,8 do 2,0 (m, 2H), 3,60 (m, IH), 4,00 (s, 2H), 4,60 (br. s, IH), 8,05 (br. s, 3H).

PRIPRAVEK 59

5-amino-lH-tetrazoletanamin

Zmes 5-aminotetrazola (6,0 g, 58,2 mmol) in trdnega natrijevega hidroksida (8,36 g, 208 mmol) v acetonitrilu (30 ml) mešamo 0,5 h. Dodamo 2-kloroetilamin hidroklorid (7,26 g, 62,4 mmol) in tetrabutilamonijev hidrogensulfat (0,788 g, 2,32 mmol) in reakcijsko zmes segrevamo pri refluksu 18 h. Zmes filtriramo in filtrat uparimo, da ostane olje, ki ga prevzamemo v 48 % vodnem HBr. Raztopino razredčimo z etanolom (150 ml) in nato uparimo, da ostane olje, ki se hitro strdi. Trdno snov izlužimo z vročim etanolom, pri čemer ostane rjava guma, ki jo raztopimo v vodi in raztopino uparimo do suhega, da dobimo trdno snov (1,62 g) po sušenju. Zmanjšamo volumen etanola in pustimo, da kristalizira. Nastalo trdno snov (0,879 g) in trdno snov iz vodne raztopine združimo in mešamo v etanolu z lahnim prebitkom natrijevega hidroksida dokler ne dobimo bistre raztopine. To raztopino predabsorbiramo na bliskovni SiO₂in očistimo z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1) do (30:8:1). Frakcije s produktom uparimo, da ostane naslovna spojina (0,217 g) kot olje.

MH⁺ = 129.

PRIPRAVEK 60

Fenilmetilester (trans)-(4-aminocikloheksil)karbamidne kisline

Raztopino trans 1,4-cikloheksandiamina (22,8 g, 200 mmol) v suhem dioksanu (100 ml) ohladimo na 5-10° in po kapljicah obdelujemo z l-[[(fenilmetoksi)karbonil]oksi]-2,5-pirolidindionom (4,98 g, 20 mmol) v dioksanu (50 ml) 3 h. Zmes segrejemo na 21°C nato mešamo nadaljnje 2 h in filtriramo. Filtrat uparimo, da dobimo trdno snov, ki jo čistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (30:8:1), da dobimo naslovno spojino (2,58 g) kot belo trdno snov. MH⁺=249.

PRIPRAVEK 61

Fenilmetilester trans-(4-N,N-dimetilaminocikloheksil)karbamidne kisline

Raztopino fenilmetilestra (trans)-(4-amino-cikloheksil)karbamidne kisline (0,2 g, 0,805 mmol) v formaldehidu (5 ml) in mravljinčni kislini (0,1 ml) segrevamo pri refluksu 1,5 h. Dodamo več formaldehida (2,5 ml) in reakcijo nadaljujemo nadaljnje 2,5 h. Ohlajeno zmes zlijemo v nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (50 ml) in ekstrahiramo z etilacetatom (3x30 ml). Združeni organski ekstrakte izperemo z vodo (2x30 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da dobimo olje, ki ga očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (30:8:1), da dobimo naslovno spojino kot olje. MH⁺=279.

PRIPRAVEK 62

Trans-(4-N,N-dimetilamino)cikloheksilamin

Raztopino fenilmetilestra trans-(4-N,N-dimetilaminocikloheksil)karbamidne kisline (0,245 g, 0,887 mmol) v etanolu (10 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,03 g) 50 h z dvema nadaljnjima menjavama katalizatorja (0,05 g) vsaka. Reakcijsko zmes filtriramo in katalizator izperemo z etanolom. Z uparjenjem filtrata in izpiranjem dobimo naslovno spojino (0,097 g) kot olje, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,0-1,05 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, IH), 2,27 (s, 6H), 2,58-2,72 (m,IH).

PRIPRAVEK 63

1, l-dimetiletilester (lS-cis)-[3-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentil]karbamidne kisline

Metansulfonilklorid (0,98 ml, 12,6 mmol) dodamo k mešani zmesi 1,1-dimetiletilestra (lS-cis)-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline (1,41 g, 7,01 mmol) in trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmol) v acetonu (55 ml) pri 4°C. Nastalo zmes, ki vsebuje belo oborino, mešamo pri 4°C 1 h, nato pri 21°C nadaljnjih 2,25 h nakar, le-to razredčimo z vodo (150 ml) in ekstrahiramo z etilacetatom (3x100 ml). Celotno organsko raztopino izperemo z vodo (50 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo do bele trdne snovi. To raztopimo v vročem dietiletru (25 ml) in hladimo pri 4°C 2 h, nakar dodamo cikloheksan (25 ml), ki povzroči, da se takoj tvori oborina. Zmes pustimo stati pri 4°C nadaljnje 3 h, nakar trdno snov odfiltriramo, izperemo s hladnim cikloheksanom/dietiletrom (2:1), nato pusušimo, da dobimo naslovno spojino (1,202 g) kot belo trdno snov, tal. 88-89°C, [a]_D -11,11° (CHC1₃ c=0,54 %).

PRIPRAVEK 64

1,1-dimetiletilester (lS-trans)-[3-fN,N-dimetilamino)ciklopentil]karbamidne kisline

1,1-dimetiletilester (lS-cis)-[3-[(metilsulfonil)oksi]ciklopentil]karbamidne kisline (1,452 g, 5,20 mmol) v raztopini dimetilamina (33 % v etanolu, 25 ml) segrevamo pri refluksu 3,75 h in nato pustimo, da se ohladimo. Raztopino razredčimo z vodo (100 ml) in esktrahiramo z etilacetatom (3x100 ml). Celotno organsko raztopino posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do rumene gume. Le-to očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1) pri čemer spremenimo na (30:8:1), da dobimo rjavo tanko plast (0,988 g, 83 %), Delež le-tega uparimo iz raztopine v izopropiletru, da dobimo naslovno spojino (0,139 g) kot rjavo trdno snov, tal. 65-67°C, [a]_D -40,35° (CHC1₃ c=0,57 %).

PRIPRAVEK 65

Dihidrokloridna sol (lS-trans)-3-(N,N-dimetilamino)ciklopentilamina

1,1-dimetiletilester (lS-trans(-[3-(N,N-dimetilamino)ciklopentil]karbamidne kisline (0,537 g, 2,35 mmol) v 1,4-dioksanu (4 ml) obdelamo z nasičeno raztopino vodikovega klorida v 1,4-dioksanu (15 ml) in dodatnem 1,4-dioksanu (8 ml). Po 50 minutah dodamo pri 21°C drug del nasičene raztopine vodikovega klorida v 1,4dioksanu (5 ml) in po nadaljnjih 2,5 h motno raztopino koncentriramo z uparjenjem, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov sivkasto rjave barve, ki jo uporabimo ne da bi jo okaraktirizirali.

PRIPRAVEK 66

6-amino-2-piridinmetanamin

Raztopino 6-acetilaminopiridin-2-karboksaldehida¹ (0,65 g, 3,96 mmol) v etanolu (150 ml) nasitimo z amoniakom in hidrogeniramo v prisotnosti 10 % Pd-C (0,32 g) 24 h. Katalizator odstranimo s filtracijo skozi diatomejsko prst in ga izperemo z etanolom (2x50 ml). Filtrat in izpiralno tekočino uparimo, da ostane trdna snov, ki jo prevzamemo v 2 M raztopini natrijevega hidroksida (20 ml) in segrevamo pri 60°C 2

h. Ohlajeno zmes uparimo do majhnega volumna (~ 1,5 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom (5x20 ml). Ekstrakt posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane surova naslovna spojina kot olje, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

1. Abarca, B., et al., Tetrahedron, 1989,45(22), 7041.

PRIMER 1 (lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[(3-hidroksiciklopentil)aminol-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-j6-D-ribofuranuronamid

1,1-dimetiletilester (lS-trans)-N-(3-hidroksiciklopentil)karbamidne kisline (0,138 g, 0,69 mmol) v 1,4-dioksanu (2 ml) obdelamo z nasičeno raztopino vodikovega klorida v 1,4-dioksanu (2 ml) v 0,5 h. Raztopino uparimo do suhega, azeotropiramo z metanolom (2x5 ml), nato raztopimo v metanolu (4 ml) in dodamo k raztopini natrijevega hidroksida (0,011 g, 0,65 mmol) v metanolu (4 ml). Metanol izpihamo z dušikom in nastalo tanko plast raztopimo v dimetilsulfoksidu (0,5 ml). To raztopino dodamo k l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,30-(l-metil-etiliden)-/3-D-ribofuranuronamidu (0,127 g, 0,69 mmol) in zmes segrevamo pri 140°C 27 h. Ohlajeno zmes razredčimo z etilacetatom (40 ml) in vodo (40 ml) in organsko fazo izperemo z vodo (30 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂, pri čemer eluiramo na začetku s 60 % količino etilacetata v cikloheksanu in nato povečujemo to količino do čistega etilacetata, da dobimo naslovno spojino (0,029 g), ki jo kristaliziramo iz etilacetata/cikloheksana MH⁺=628, [cv]_D +1,9° (CHC1₃ c=0,53 %).

PRIMER 2

Hidrokloridna sol (lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(3hidroksiciklopentil)aminol9H-purin-9-ill-N-etil-i8-D-ribofuranuronamida

Raztopino (lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,01 g, 0,02 mmol) v 1,4-dioksanu (1,5 ml) obdelamo s 6 M vodno klorovodikovo kislino (3 ml) in raztopino pustimo, da stoji 4 dni predno jo uparimo, da ostane naslovna spojina (0,029 g) kot steklasta trdna snov’MH⁺=588, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,02 (t, 3H), 1,4-1,6,1,6-1,8,1,85-2,05, 2,1-2,25 (ms, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,35 (s, IH), 5,85-5.,9 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 10H).

PRIMER 3 [trans-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)aminol2-i(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,347

0-(l-metiletiliden)-jS-D-ribofuranuronamida (0,7 g, 1,24 mmol) in trans-(+/-)-3aminociklopentanola¹ (0,844 g, 7,23 mmol) v dimetilsulfoksidu (3 ml) segrevamo pri 140°C 24 h. Raztopino razredčimo z etilacetatom (90 ml), izperemo z vodo (3x100 ml), nato posušimo (MgSO4) in uparimo, da ostane pena, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO2, pri čemer eluiramo na začetku s količino 65 % etilacetata v cikloheksanu in jo nato povečujemo do čistega etilacetata, da dobimo naslovno spojino (0,498 g) kot peno MH⁺=628, nmr (S, CDC13) vključuje 0,705-0,715 (ts, 3H), 1,4 (s, 3H) in 1,59 (s, 3H), 1,55-2,3 (ms, 6H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,15-4,55 (ms, 5H), 4,65 (bd, IH), 5,5-5,6 (m, IH), 5,6-5,7 (m, IH), 5,99 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,41 (s, IH).

1. Objavljena evropska prijava EP-A-322242.

PRIMER 4 [trans-(+/-)-l-deoksi-l-[6-IY2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il1-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid

Raztopino [trans-(+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,137 g, 0,218 mmol) v trifluoroocetni kislinirvodi 95:5 (5 ml) vzdržujemo pri sobni temperaturi 4 h, nato topilo odstranimo z uparjenjem. Preostanek očistimo s preparativno HPLC (30-70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,033 g) nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, IH), 1,8 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 6H), 4,4-4,7 (m, 3H), 5,85 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,1-8,4 (m, 2H).

PRIMER 5 (lR-trans)-l-deoksi-l-16-[(2,2-difeniletil)aminoj-2-F(3-hidroksiciklopentil)aminol-9H-purin-9-il1-N-etil-g-D-ribofuranuronamid in flS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino [trans-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,433 g, 0,69 mmol) v 1,4-dioksanu (9 ml) mešamo z 2 M klorovodikovo kislino (11 ml) 25 h. Dodamo več kisline (4 M, 2 ml) in zmes vzdržujemo pri 3°C 65 h pred uparjenjem, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s preparativno HPLC (39 % acetonitril 16 min, nato 42 % 5 min in nato 45 % 1 min), da dobimo (IR) izomer (0,142 g) kot trdno snov iz etra MH⁺=588, nmr (d, ^MSOd6) vključuje 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8, 1,8-2,0, 2.1-2,25 (ms, 6H) 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 5,85 (bd, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, IH), nato (IS) izomer (0,14 g) kot trdno snov iz etra MH⁺=588, nmr (5, DMSO-d6) vključuje 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8,1,8-2,0, 2.1-2,25 (ms, 6H) 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 5,84 (bd, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,03 (bs, IH).

PRIMER 6 [3aR-(3aa:,4£E,6aQ:)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(lmetiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-/3-D-rifoburanuronamida (0,346 g, 0,614 mmol) in [3aR-(3aa,4a,6aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amina (0,965 g, 6,14 mmol) raztopimo v dimetilsulfoksidu (1,8 ml) in raztopino mešamo in segrevamo pri 140°C ob dušiku 11 h. Zmes pustimo, da se ohladi na 21°C in jo nato razdelimo med etilacetat (50 ml) in vodo (50 ml). Organsko plast izperemo z vodo in združene vodne plasti ekstrahiramo z etilacetatom (2x30 ml). Združene organske ekstrakte speremo (slanica), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo. Preostanek očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:cikloheksanom (9:1) in nato ponovno očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:cikloheksanom (3:1), da dobimo naslovno spojino (0,302 g) kot peno motno rumene barve, MH⁺=684.

Podobno pripravimo:

[(3aa,4a,6aa)-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(1metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid iz 2-kloropurina (0,269 g) in [(3aa,4a,6aa)-(+/-)j-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amina (0,75 g) v dimetilsulfoksidu (1,5 ml) pri 140°C 20 h. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranje z etilacetatonucikloheksanom 9:1 MH⁺=684.

PRIMER 7 [lS-(lo:,2/3,3/3)l-l-deoksi-l-[2-[(2,3-diliidroksiciklopentil)aminol-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid [3aR-(3aa,4o:,6aQ:)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-tetrahidro-2,249 dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,13 g, 0,19 mmol) obdelamo s trifluoroocetno kislino (1 ml) in vodo (0,25 ml) in nastalo raztopino pustimo, da stoji pri 21°C 1,5 h. Reakcijsko zmes uparimo in preostanek očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (9:1), da dobimo naslovno spojino (0,080 g) kot peno motno rumene barve. MH⁺=604. (5, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,35 (m, IH) 1,55 (m, IH), 1,85 (m, IH), 2,20 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,90 do 4,25 (m, 6H), 4,40 (m, IH), 4,65 (m, 2H), 5,50 (d, IH), 5,60 (d, IH), 5,80 (d, IH), 6,35 (m, IH), 7,10 do 7,45 (m, 11H), 7,95 (s, IH), 8,15 (m, IH).

PRIMER 8 i(la,2/3.3/3)-(+/-)1-l-deoksi-l-12-l(2,3-dihidroksiciklopentil)amino]-6-f(2,2difeniletil)ammol-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid.

[lR-(la,2/3,3/3)-l-deoksi-l-12-i(2,3-dihidroksiciklopentiljamino]-6-[(2.2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid in ilS-(la.2&3/3)-l-deoksi-l-[2-[(2,3-dihidroksiciklopentir)aminol-6-[(2.2difeniletil)amino1-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid [(3ao',4o:,6aa)-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-(tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioksol-4-amino)-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,222 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (2,5 ml) in vodo (0,25 ml) in nastalo raztopino pustimo, da stoji pri 20°C 3 h. Reakcijsko zmes uparimo in preostanek mešamo z natrijevim hidrogenkarbonatom (2,4 g) v etanolu (6 ml) pri 20°C 1 h. Celoten filtrat in izpiralne tekočine uparimo in preostanek očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (30:8:1), da dobimo prvo naslovno spojino (0,089 g) kot svetlo rjavo trdno snov MH⁺=604, analiza: ugot.: C 59,05, H 6,1, N 15,5 %; C₃₁H₃₇N₇O₆.1.5H₂O, izrač.: C 59,05, H 6,4, N 15,55 %.

Del (0,060 g) produkta od podobne reakcije očistimo s preparativno HPLC izokratično pri 35 % acetonitrila. Hitreje tekoča komponenta da drugo (IR) naslovno spojino (0,015 g) kot sivo belo trdno snov, MH⁺=604, nmr (8, DMSO-d₆; 400 MHz) vključuje 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH) 1,90 (m, IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (br. s, IH), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

Počasneje tekoča komponenta da tretjo (IS) naslovno spojino (0,015 g) kot sivo belo trdno snov MH⁺=604, nmr (δ, DMSO-d₆; 400 MHz) vključuje 1,35 (m, IH), 1,55 (m, IH) 1,90 (m, IH), 2,25 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,60 (br. s, IH), 4,65 (m, IH), 5,85 (d, IH).

PRIMER 9 [cis-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-r(2,2-difeniletil)aminol2-[[3-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]ciklopentil]aminol-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-9H-purin9-il]-/3-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[2,2-(difeniletil)amino]9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,3 g, 0,533 mmol) in fenilmetilestra [cis-(+/-)]-(3-aminociklopentil)karbamidne kisline (0,41 g) segrevamo pri 140°C 4 dni. Hladno zmes raztopimo v diklorometanu in očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ s 50 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,214 g) kot peno nmr (δ, DMSO-d₆); vključuje 0,55 (m, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,11,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H) 1,45-1,75 (m, 2H),1,75-2,0 (m, IH), 2,6-2,95 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, IH), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, IH), 4,45 (s, IH), 4,5-4,65 (m, IH), 5,03 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 2H), 6,2 (bs, IH), 6,45 (m, IH), 7,1-7,5 (m, 15H), 7,78 (bs, IH).

PRIMER 10 [cis-(+/-)]-l-[2-[(3-aminocikIopentil)amino16-r(2,2-difeniletil)amino]]-9Hpurin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino [cis-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[3-(fenilmetoksi)karbonil]amino]ciklopentil]amino]N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-9H-purin9-il]-/3-D-ribofuranuronamida (0,15 g, 0,197 mmol) v etanolu (30 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju 8 h. Katalizator odstranimo s filtracijo in izperemo z etanolom (20 ml) in združeno etanolno raztopino uparimo, da ostane olje. Olje raztopimo v etilacetatu in raztopino filtriramo pred uparjenjem do olja. Olje prevzamemo v trifluoroocetni kislini:vodi (9:1,5 ml) in raztopino pustimo 3 h, nakar raztopino uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s HPLC z reverzno fazo (20-60 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,073 g) MH⁺=587, nmr (δ, DMSO-d₆); vključuje 1,02 (t, 2H), 1,4-1,65 (m, IH), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H) 3,4-3,6 (m, IH),4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,55-4,7 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,9 (bs, 3H), 8,15 (m, 2H).

PRIMER 11 ftrans-(+/-)l-l-deoksi-l-16-l(2,2-difeniletil)aminol-2-[[2-ll(fenilmetoksi)karbonil1amino]ciklopentil1amino1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-9H-purin-9-il]-/3-Dribofuranuronamid in ločenje diastereoizomerov

Zmes l-[2-kloro-6-[2,2-(difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-0(l-metiletiliden)-jS-D-ribofuranuronamida (0,31 g, 0,55 mmol) in fenilmetilestra [trans-(+/-)]-(2-aminociklopentil)karbamidne kisline (0,77 g, 3,28 mmol) segrevamo pri 140°C 24 h. Dodamo več amina (0,51 g, 2,18 mmol) in segrevanje nadaljujemo nadaljnjih 17 h, nato dodamo več amina (0,30 g, 1,28 mmol) in segrevanje (140°C nadaljujemo nadaljnjih 24 h. Hladno zmes očistimo s kolonsko kromatografijo na SiO₂ z 20 % etilacetata v cikloheksanu in nato s preparativno HPLC (50 do 90 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (izomer 1) (0,067 g) kot sivo peno, MH⁺=761 in kot počasneje tekočo komponento izomer 2 (0,062 g) kot sivo peno, MH⁺=761.

PRIMER 12 (trans)-l-12-i(2-aminociklopentil)amino1-6-l(2,2-difeniletil)amino11-9H-purin9-ill-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid, izomer 1

Raztopino [trans-(-t-/-)]-l-deoksi-l-[6--(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-[[(fenilmetoksi)karbonil]amino]ciklopentil]amino]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-9Hpurin-9-il]-jS-D-ribofuranuronamida, izomer 1 ((0,075 g, 0,098 mmol) v etanolu (10 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (10 mg) 2 dni. Katalizator odstranimo s filtracijo in izperemo z etanolom in združeno etanolno raztopino uparimo, da ostane pena (62 mg). Peno (0,058 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (0,75 ml) in vodo (0,25 ml) in raztopino pustimo 1,5 h. Le-to nato uparimo, do rumene pene (0,076 g), ki jo očistimo s preparativno HPLC (20-60 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,030 g), MH⁺=587, nmr (S, DMSO-d₆); 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, IH) 4,00 do 4,35 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,00 (m, IH), 7,15 do 7,40 (m, 10H), 7,90 do 8,25 (m, 5H).

Podobno pripravimo:

(trans)-l-[2-[(2-aminociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminol1-9H-purin52

9-ill-l-deoksi-N-etil-g-D-ribofuranuronamid, izomer 2, iz izomera 2, produkt primera 11 (0,072 g), ki da 0,065 g produkta od hidrogenolize. 0,058 g le-tega obdelamo z vodno trifluoroocetno kislino, kot je opisana zgoraj, da dobimo 0,031 g želenega produkta MH⁺=587, nmr (δ, DMSO-d₆); 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, IH) 4,00 do 4,30 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,90 (d, IH), 7,15 do 7,40 (m, 10H), 7,65 (m, IH), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H).

PRIMER 13 itrans-(+/-)]l-[2-[(3-ammociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminoll-9Hpurin-9-il1-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-Netil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,25 g, 0,44 mmol) in fenilmetilestra [trans-(+/-)]-(3-aminociklopentil)karbamidne kisline (0,29 g) segrevamo 2 dni pri 135°C. Dodamo več amina (0,376 g) in segrevanje nadaljujemo nadaljnjih 24 h. Diklorometan dodamo k ohlajeni zmesi, ki jo nato očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1), da dobimo [trans-(+/-)ll-deoksi-l-[6-i(2,2-difeniletil)aminol-2-[[3-ii(fenilmetoksi)karbonillaminolciklopentillaminol-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,101 g). To spojino (0,101 g, 0,133 mmol) v etanolu (10 ml) hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju (0,05 g) 6 h. Katalizator odstranimo s filtracijo, izperemo z etanolom (20 ml) in združeno etanolno raztopino uparimo, da ostane olje (0,081 g), ki ga raztopimo v trifluoroocetni kislinkvodi (95:5 ml) in raztopino pustimo 3 h, predno jo uparimo do olja. Olje očistimo s HPLC z reverzno fazo (30-70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,042 g) kot trdno snov iz etra MH⁺=587, nmr (δ, DMSO-d₆); vključuje 1,02 (t, 2H), 1,47-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, IH), 2,0-2,25 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, IH), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,18 (bs, 2H), 4,25 (s, IH), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 12H), 7,82 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

PRIMER 14 [lS-transl-l-[2-i(3-aminociklopentil)aminol-6-F(2,2-difeniletil)aminoj]-9H-purin-9-ilj-l-deoksi-N-etil-/3-D-riboruranuronamid in [lR-trans]-l-[2-[(3-aminociklopentil)aminol-6-[(2,2-difeniletil)amino11-9Hpurin-9-il]-Tdeoksi-N-etil-/3-D-riboruranuronamid

Raztopino [trans-(+/-)]l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[[3[[(fenilmetoksi)-karbonil]amino]ciklopentil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,601 g, 0,79 mmol) v metanolu (50 ml) mešamo ob dušiku in segrevamo pri refluksu z amonijevim formiatom (0,25 g). Po 3 h hladno zmes filtriramo in filtrat uparimo, da ostane [trans(+/-)]-l-[2-[(3-aminociklopentiI)amino]-6-[[(2,2-difeniIetil)amino]]-9H-purin9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,511 g) kot trdna snov.

Del (0,31 g) očistimo s HPLC z reverzno fazo (38 % acetonitril) in dva produkta zberemo in uparimo, da ostane izomer I (0,1 g) in izomer II (0,103 g). To ločeno obdelamo s trifluoroocetno kislino/vodo 9/1 (5 ml) in pustimo 2,5 h. Nastale raztopine uparimo do suhega in preostanke očistimo s HPLC z reverzno fazo (20-60 % acetonitril), da dobimo naslovne spojine kot trdne snovi iz etra: izomer I (0,065 g) MH⁺=587, nmr (δ, DMSO-dJ; vključuje 1,02 (t, 3H), 1,45-1,7 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 4,27 (s, IH), 4,63 (m, 2H), 5,84 (d, IH), 7,157,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H). Izomer II (0,61 g) MH⁺=587, nmr (δ, DMSO-dJ; 1,02 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,17 (bs, IH), 4,25 (s, IH), 4,62 (m, 2H), 5,84 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H).

PRIMER 15

Ftrans-(+/-)ll-deoksi-l-F6-[(2,2-difeniletil)-amino]-2-[[3-[(trifluoroacetil)amino]cikIopentil]ammo]-N-etil-9H-purin-9-ill-/3-D-ribofuranuronamid

Anhidrid trifluoroocetne kisline (3x0,047 ml) dodamo v treh delih v 2 h k mešani zmesi [trans-(+/-)]l-[2-[(3-aminociklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (na začetku tvorjen produkt iz primera 14) (0,2 g, 0,32 mmol) in trietilamina (0,15 ml) v diklorometanu (10 ml). Po nadaljnjih 0,5 h reakcijsko zmes razredčimo z etilacetatom (50 ml) in izperemo z vodo (3x20 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane olje, ki ga raztopimo v trifluoroocetni kislinkvodi (9:1, 10 ml). Raztopino pustimo 2,5 h, nato uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s HPLC z reverzno fazo (30-70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,04 g) MH⁺=683, nmr (δ, DMSO-d₆); vključuje 1,05 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, IH), 1,9-2,3 (m, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,32 (m, IH), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,157,4 (m, 10H), 7,95 (s, IH).

PRIMER 16 [(transj-(+/-)ll-deoksi-l-12-[(3-(N,N-dimetilamino)ciklopentil]aminol-6-[(2,2difeniletil)amino1-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-j3-Dribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil2,3-O-(l-metiletiliden)-jS-D-ribofuranuronamida (0,28 g, 0,5 mmol) in [trans(+/-)]-3-(N,N-dimetilamino)ciklopentilamina (0,36 g, 2,81 mmol) v dimetilsulfoksidu (2 ml) segrevamo pri 130°C z uporabo refluksnega kondenzorja. Po 24 h zmes ohladimo in razdelimo med etilacetat (50 ml) in vodo (50 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (20 ml) in združeno organsko raztopino uparimo, da ostane olje (0,592 g), ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1), da dobimo naslovno spojino (0,163 g) kot trdno snov, nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,7 (t, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,2-1,4 (m, IH), 1,45-1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75-3,0 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, IH), 4,1-4,3 (m, IH), 2,25-4,5 (m, 2H), 4,63 (s, IH), 4,78 (m, IH), 5,5 (m, 2H), 5,6 (d, IH), 6,0 (bs, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H),

7,4 (s, IH).

PRIMER 17 l(trans)-(+/-)ll-deoksi-l-[2-[[3-(N,N-dimetilamino)ciklopentil]aminol-6-[(2,2difeniletil)aminol-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino [(trans)-(+/-)]l-deoksi-l-[2-[[3-(N,N-dimetilamino)ciklopentiljamino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)/3-D-ribofuranuronamida (0,15 g, 0,23 mmol) v trifluoroocetni kislinnvodi (9:1,10 ml) pustimo pri sobni temperaturi 2,5 h, nato uparimo, da ostane olje, ki ga očistimo s HPLC z reverzno fazo (30-70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,12 g) kot trdno snov iz etra, MH⁺=615, nmr (δ, DMSO-d_g); vključuje 1,0 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,95-2,25 (m, 4H), 2,78 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,7 (m, IH), 4,1 (m, 2H), 4,18 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,4 (m, IH), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,72 (m, IH), 8,15 (bs, 2H), 9,62 (m, IH).

PRIMER 18 l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol2-[[2-(lH-imidazol-4-il)etillaminol-9Hpurin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]l-deoksiN-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,25 g, 0,444 mmol) in histamina (0,35 g, 3,15 mmol) v dimetilsulfoksidu (2 ml) segrevamo pri 130°C 18 g ob dušiku. Hladno zmes razredčimo z etilacetatom (50 ml) in izperemo z vodo (2x50 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane pena, ki jo očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1), da dobimo naslovno spojino (0,176 g) kot trdno snov iz etra nmr (δ, CD1₃); vključuje 0,4 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65-2,9 (m, IH), 2,83,05 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 3H), 4,05-4,3 (bs, 2H), 4,32 (t, IH), 4,7 (s, IH), 4,95 (m, IH), 4,98 (m, IH), 5,5 (d, IH), 5,72 (dd, IH), 5,97 (m, IH), 6,02 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,15-7,45 (m, 10H), 7,43 (s, IH), 7,62 (s, IH).

PRIMER 19 l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)amino]2-f(2-(lH-imidazol-4-il)etillamino]-9Hpurin-9-ill-N-etil-j8-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]2-[[2-(lH-imidazol-4-il)etiljamino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/?-D-ribofuranuronamida (0,126 g, 0,198 mmol) v trifluoroocetni kislini:vodi (9:1, 8 ml) pustimo 3 h pri sobni temperaturi pred uparjenjem do suhega. Nastalo olje obdelamo z etrom (20 ml), da dobimo naslovno spojino (0,147 g) kot trdno snov MH⁺=598 nmr (δ, DMSO-d₆); vključuje 0,98 (t, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, IH), 4,5-4,65 (m, 2H), 5,84 (d, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,42 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,0 (s, IH), 14,0-14,2 (m, 2H).

PRIMER 20 (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[[l-(hidroksimetil)-2-feniletil]amino]-9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (S)-fenilalaninol (0,403 g, 2,67 mmol) in l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,25 g, 0,44 mmol) segrevamo skupaj 40 h pri 130°C. Hladno zmes očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 10-85 % etilacetata v cikloheksanu, da dobimo naslovno spojino (0,136 g) kot peno, nmr (δ, CDC1₃); vključuje

0,6 (t, 3H), 1,4 (s, 3H) in 1,58 (s, 3H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,47 (dd, IH), 3,81 (dd, IH), 4,1-4,5 (m, 3H), 4,62 (s, IH), 5,3 (d, IH), 5,69 (d, IH), 5,94 (s, IH), 7,1-7,4 (m, 16H).

Podobno pripravimo:

1) [cis-(+/-)l-l-deoksi-l-[6-r(2,2-difeniletil)aminol-2-[(2-(hidroksiciklopentil)amino1-9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid z uporabo [cis-(+/-)]-2-aminociklopentanola¹ kot nukleofila kot v vpisu 1 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:cikloheksanom (19:1). MH⁺=628.

1. R.A.B. Bannard et al., Canad. J. Chem., 1971, 49, 2064

2) 2,2-dimetiletilester [trans-(+/-)l-2-f[6-[(2,2-difeniletillaminol-9-[N-etil2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamidozil1-9H-purin-2-ill-amino1ciklopentankarboksilne kisline z uporabo 1,1-dimetiletilestra¹ (+/-)-trans-2-aminociklopentankarboksilne kisline kot nukleofila kot v vpisu 2, v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:cikloheksanom (4:1).

1. J. Xie, et al., Int. J. Pept. Protein Res., 1989,34,246.

3) (trans-l-deoksi-l-F6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(4-hidroksicikloheksiI)amino]9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo trans- 4-aminocikloheksanola (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila kot vpisu 3 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom 25:1. MH⁺=642.

4) (cis)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(4-hidroksicikloheksil)amino]9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo cis-4-aminocikloheksanola¹ (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila kot vv pišu 4 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom. MH⁺=642.

1. A.G. Renwick and R.T. Williams, Biochem. J., 1972,129,857.

5) l-deoksi-N-etil-l-[2-[(3-hidroksipropil)aminol-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-ill-2,3-O-(l-metiletiliden)-ff-D-ribofuranuronamid, z uporabo 3-aminopropanola kot nukleofila kot v vpisu 5 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (19:1). MH⁺=642.

6) l-i2-[(4-aminofenil)amino1-6-i(2,2-difeniletil)-amino]-9H-purin-9-ill l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 1,4fenilendiamina kot nukleofila kot v vpisu 6 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo (dvakrat) na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:etanolom (24:1) in nato z diklorometanom:metanolom (24:1), da dobimo še vedno nečisti produkt; nmr (δ, CDC1₃) vključuje 6,60 (d, 2H), 6,70 (br. s, 2H).

7) l-deoksi-l-i2-l[4-(dimetilamino)fenillaminol-6-[(2,2-difeniletil)-amino1-9Hpurin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 4-amino-N,N-dimetilanilina kot nukleofila kot v vpisu 7 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (24:1), nmr (δ, CDC1₃) vključuje 2,80 (s), 2,90 (s), 6,60 do 6,70 (m).

8) (lo!,2B,5/3)-l-deoksi-l-f2-[[2,5-dihidroksiciklopentil]amino]-6-[(2,2difeniletil)-aminoll-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)g-D-ribofuranuronamid z uporabo[(la,2/3,3a)-(+/-)]-2-amino-l,3-ciklopentandiola (pripravek 33) kot nukleofila kot v vpisu 8 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (9:1), nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 1,60 (br. s), 1,85 (br. s), 3,8 do 4,2 (2m).

9) (lR-trans)-l-[2-[(2-aminocikloheksil)amino1-6-[(2,2-difeniletil)amino]]9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (lR-trans)-l,2-diaminocikloheksana kot nukleofila kot v vpisu 9 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanormmetanolom (9:1) MH⁺=641,3.

10) (lS-trans)-l-[2-[(2-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]]9H-purin-9-il1-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (lS-trans)-l,2-diaminocikloheksana kot nukleofila kot v vpisu 10 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (9:1). MH⁺=641.

11) itrans-(+/-)l-l-deoksi-l-16-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[4-hidroksi-l-[(l,ldimetiletoksi)karbonillpirolidin-3-illaminol-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)-j8-D-ribofuranuronamid z uporabo 1,1-dimetiletilestra [trans-(+/-)]-3amino-4-hidroksi-l-pirolidinkarboksilne kisline kot nukleofila kot v vpisu 11 v tabeli spodaj. Produkt očistimo za bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1). nmr (δ, DMSO-dJ; vključuje 0,55 (t, 3H), 1,35 (s, 3H) 1,42 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, IH), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,9-4,3 (4H), 4,45 (s, IH), 4,6 (m, IH), 5,1-5,6 (m, 4H), 6,15 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 12H), 7,8 (bs, IH).

12) (+/-)-l-deoksi-l-16-[(2,2-difeniletil)aminol-2-i(N-etilpiperidin-3-il)amino19H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (+/-)-l-etil-3-piperidinamina kot nukleofila kot v vpisu 12 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1). nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H) 2,2-2,6 (m, 6H), 2,75-3,2 (m, 3H), 4,0-4,25 (m, IH), 4,2 (m, 2H), 4,35 (m, IH), 4,63 (s, IH),

5,5 (m, 3H), 5,95 (m, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

13) l-deoksi-l-[6-i(2,2-difeniletil)aminol-2-iF2-(l-piperidinil)etinaminol9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo

1- (2-aminoetil)piperidina kot nukleofila kot v vpisu 13 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂, z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1); nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,85 (t, IH), 4,65 (s, IH), 5,38 (m, IH), 5,0 (m, IH), 5,1 (m, IH), 5,97 (s, IH), 7,1-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 7,6 (dt, IH), 8,58 (d, IH).

14) l-deoksi-l-i6-[(2.2-difeniletil)amino1-2-[[2-(4-morfolinil)etillamino19H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid z uporabo 4-(2-aminoetil)morfolina kot nukleofila kot v vpisu 14 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 0-2 % etanola v etilacetatu nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,8-3,05 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,33 (t, IH), 4,63 (bs, IH), 5,27 (m, IH), 5,48 (m, IH), 5,6 (m, IH), 5,98 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

15) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminoj-2-[12-(2-piridinil)etiIlamino19H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo

2- (2-aminoetil)piridina kot nukleofila kot v vpisu 15 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom. nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,68 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),1,6-1,9 (m, 2H), 2,75-3,1 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), ,7-3,95 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,38 (t, IH), 4,65 (s, IH), 5,28 (m, IH), 5,5 (m, 2H) ,6 (m, IH), 5,98 (s, IH), 6,12 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 7,6 (dt, IH), 8, , IH)

16) 1 -deoksi-1 -[6-r(2,2-difeniletil)amino1-2-i f 2-(pirolidin-l-il)etil1 amino] 9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-B-D-ribofuranuronamid z uporabo l-(2-aminoetil)pirolidina kot nukleofila kot v vpisu 16 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1). nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,63 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),2,0 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 4H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,32 (t, IH), 4,63 (s, IH), 5,4-5,65 (m, 4H), 5,8-6,1 (m, IH), 6,05 (s, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

17) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-l[2-(2-piridinil)metil]amino]9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(aminometil)piridina kot nukleofila kot v vpisu 17 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom. nmr (δ, DMSO-dJ; vključuje 0,52 (t, 3H), 1,12 (bs, 3H), 1,45 (s, 3H),2,6-2,9 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 2H),

4,3-4,6 (m, 3H), 4,42 (s, IH), 4,75-4,9 (m, IH), 5,12 (m, IH), 5,88 (m, IH), 6,15 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 12H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,5 (d, IH).

18) l-deoksi-l-16-[(2.2-difeniletil)amino]-2-l[2-(4-piridinil)metil]amino19H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-i6-D-ribofuranuronamid z uporabo 4-(aminometil)piridina kot nukleofila kot v vpisu 18 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom; nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,65 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 2H), 4,0-4,25 (m, 2H), 4,38 (t, IH), 4,35-4,5 (dd, IH), 4,6 (s, IH), 4,75-4,95 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,35,5 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, IH), 5,92 (m, IH), 5,94 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, IH), 8,5 (m, 2H).

19) l-deoksi-l-[6-l(2,2-difeniletil)amino1-2-[i(lH-imidazol-2-il)metil]amino]9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(aminometil)imidazola¹ (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila kot v vpisu 19 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (200:8:2) do (150:8:1,5).

nmr (S, CDC1₃); vključuje 0,54 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,55-2,95 (m, 2H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, IH), 4,4-4,5 (m, IH), 4,9-5,1 (m, IH), 4,7 (s, IH), 5,61 (d, IH), 5,78 (dd, IH), 6,03 (s, IH), 7,02 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,45 (s, IH).

1. L.A.M. Bastiaansen and E.F. Godefroi, J. Org. Chem., 1978, 43(8), 1603.

20) l,l-dimetiletilester-4-[2-[[6-[(2,2-difeniletil)amino1-9-[N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamidosil1-9H-purin-9-il]amino]etil]benzenpropanojske kisline z uporabo 1,1-dimetiletilestra¹ 3-[4-(2-aminoetil)fenil]propionske kisline kot nukleofila kot v vpisu 20 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 20-40 % etilacetata v cikloheksanu; nmr (δ, CDC1₃); vključuje 0,67 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,75-3,05 (m, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (t, IH), 4,63 (s, IH), 4,9 (m, IH), 5,48 (m, 2H), 5,6 (d, IH), 5,97 (s, IH), 7,12 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

1. A.J. Hutchison et al., J.Med.Chem. 1990,33,1919.

21) (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[[(l-(hidroksimetil)-2-(3piridinil)etil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (S)-/3-amino~3-piridinpropanola (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila kot v vpisu 21 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (200:8:2). MH⁺=679.

22) (lSEl-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[il-(hidroksimetil)-2-(metil)propil1amino1-9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (S)-(+)-2-amino-3-metil-l-butanola kot nukleofila kot je vvpisu 22 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 50 % etilacetata v cikloheksanu, ki ga povečujemo do čistega etilacetata. MH⁺=630.

23) [cis-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-l(3-(hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-j6-D-ribofuranuronamid z uporabo [cis-(+/-)]-3-aminociklopentanola¹ kot nukleofila, kot je v vpisu 23 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1); nmr (δ, CDClj); vključuje 0,68 in 0,7 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65-1,85 (m, 4H), 1,861

2,0 (m, 2H), 1,9-2,3 (m, 2H), 2,7-2,95 in 2,9-3,1 (m, 2H), 4,1-4,35 (m, 2H), 4,3-4,5 (m, 3H), 4,6 (m, IH), 5,25 in 5,37 (d, IH), 5,45-5,6 (m, 2H), 5,97 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

1. R.A.B. Bannard, et al., Canad.J.Chem., 1971,49, 2064.

24) (lS)-l-deoksi-l-f2-fl-[[[(l,l-dimetiletoksi)karbonillamino1metill-2-feniletill-aminol-6-[(2.2-difeniletil)aminol-9H-purin-9-il]-N-etil-2.3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 1,1-dimetiletilestra (S)-(2-amino-3-fenilpropil)-karbamidne kisline (pripravek 53) kot nukleofila, kot je v vpisu 24 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 40-45 % etilacetata v toluenu. MH⁺=777.

25) l-deoksi-l-[2-[[2-(N,N-dimetilamino)etil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminoj9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(N,N-dimetilamino)etilamina kot nukleofila kot je v vpisu 25 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1). MH⁺ = 615.

26) l-deoksi-l-[2-rr3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-6-[(2,2-difeniIetil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-(N,N-dimetilamino)propilamina kot nukleofila kot je v vpisu 26 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom :etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1). MH⁺ = 629.

27) (+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(5-okso-3-pirolidinil)aminol9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (+/-)-4-amino-lH-pirolidin-2-ona (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) (pripravek 26) kot nukleofila kot je v vpisu 27 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (200:8:1) do (100:8:1); nmr (5, CDC1₃) vključuje 0,6-0,7 (m, 3H), 1,4 (s, 6H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 in 3,75-3,9 (m, 22H), 4,0-4,35 (m, 3H), 4,65 (s, IH), 4,7-4,8 (m, IH),

5,4-5,7 (m, 2H), 6,01 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,45-7,5 (bs, IH).

28) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-ifl-hidroksimetil)ciklopropil] amino]-9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-B-D-ribofuranuronamid z uporabo 1-amino-ciklopropanmetanola (pripravek 23) kot nukleofila kot je v vpisu 28 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem s 50 % etilacetata v cikloheksanu do čistega etilacetata. MH⁺ = 614.

29) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[[2-(l-piperazinil)etil]aminol-9Hpurin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo l-(2aminoetil)piperazina kot nukleofila kot je v vpisu 29 v tabeli 1 spodaj.Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1); nmr (5,CDC1₃) vključuje 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H),

2,4-2,7 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,25-3,6 (m, 2H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (m, IH), 4,62 (s, IH), 5,4-5,7 (m, IH), 5,55 (s, 2H), 5,85-6,05 (m, IH), 6,0 (s, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

30) [trans-(+/-)l-l-deoksi-l-[6-r(2,2-difeniletil)aminol-2-[(2-hidroksicikloheksil)amino1-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo [trans-(+/-)]-2-aminocikloheksanola (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila, kot je v vpisu 30 v tabeli 1 spodaj.Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etil acetatonr.cikloheksanom (2:1). MH⁺ = 642.

31) flQ^,,3/3,4j6)-l-deoksi-l-[2-i(3,4-dihidroksiciklopentil)amino1-6-[(2.2-difeniletil)aminol]-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (la,2a,4/3)-4-amino-l,2-ciklopentandiola (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila, kot je v vpisu 31 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (24:1); nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,60 (br. s, 2H), 1,82 (br.s, 2H), 4,0 (br. s).

32) l-[2-[(2-cikloheksiletil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminol-9H-purin-9-il]-ldeoksi-N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)“j3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-cikloheksiletilamina kot nukleofila, kot je v vpisu 32 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:cikloheksanom (1:1); nmr (δ, CDC1₃) vključuje 0,7 (t, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,1-1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,45-1,55 (m, IH),

1,6 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,2-3,45 (m, IH), 3,35-3,6 (m, IH), 4,14,3 (m, 2H), 4,35 (t, IH), 4,63 (s, IH), 4,8 (m, IH), 5,5 (m, IH), 5,6 (d, IH), 5,97 (s, IH), 6,05 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, IH).

33) (lR)-l-deoksi-l-[6-l(2,2-difeniletil)aminol-2-l[l-(hidroksimetil)-2-feniletill63 amino1-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (R)-2-amino-3-fenil-l-propanola kot nukleofila, kot je v vpisu 33 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem s 50 % etilacetata v cikloheksanu do čistega etilacetata. MH⁺ = 678.

34) (lS)-l-deoksi-l-[6-i(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(metoksimetil)-2-feniletil]amino1-9H-purin-9-ill-N-etil-2.3-Q-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid z uporabo (S)-2-amino-l-metoksi-3-fenilpropana (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila, kot je v vpisu 34 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem s 50-70 % etilacetata v cikloheksanu. MH⁺ = 692.

35) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminoj-2-i[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etil]amino1-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)etilamina (pripravljen z naalkaljenjem hidro kloridne soli¹) kot nukleofila, kot je v vpisu 35 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z gradientom eluiranja 1 - 8 % metanola v diklorometanu in dodatkom etra k nastalemu olju, da dobimo trdno snov; nmr (δ, CDC1₃) vključuje 0,65 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7-3,05 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 4,3 (t, IH), 4,67 (s, IH), 4,85-5,0 (m, IH), 5,43 (d, IH), 5,45-5,15 (m, IH), 5,63 (dd, IH), 5,9-6,0 (m, IH), 6,03 (s, IH), 6,86 (bs, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH). l.Shikoku Kaken Kogyo K.K., Japanese Patent 62,198,668.

36) l(lS)-transl-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-l(3-N,N-dimetilamino)ciklopentilaminol-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo (S)-3-(N,N-dimetilaminociklopentil)amina (pripravljen z naalkaljenjem hidrokloridne soli) kot nukleofila, kot je v vpisu 36 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1) do (50:8:1) in preparativno HPLC (30-90 % acetonitril). MH⁺ = 655.

37) l-[2-[[(6-amino-2-piridinil)metillamino]-6-[(2,2-difeniletil)amino1-9H-purin9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-ff-D-ribofuranuronamid z uporabo 6-amino-2-piridinmetanamina kot nukleofila, kot je v vpisu 37 v tabeli 1 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom in z dodatkom etra k nastalemu olju, da dobimo trdno snov; nmr (δ, CDC1₃) vključuje 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,85 - 3,15 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,3 -4,4 (t, IH), 4,45 (bs, 2H), 4,45 - 4,6 (m, 2H), 4,65 (d, IH), 5,4 (d, IH), 5,56 (d, IH), 5,95 (s, IH), 6,36 (d, IH), 6,7 (d, IH), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,35 (t, IH), 7,42 (s, IH).

TABELA 1

Vpis	2-kloropurin g	nukleofil g	DMSO ml	temp. °C	reakcijski čas
1	0.239	0.43	nič	140	18h
2	0.061	0.10	0.40	140	48h
3	0.371	1.0(HCIsol )	nič *	140	8h
4	0.180	0.48(HCIsol)	0.5	140	7h
5	0.30	0.398	1.5	140	1.5h
6	0.2275	0.510	nič	140	48h
7	0.200	0.440	0.8	140	24h
8	0.185	0.185	nič	140	48h
9	0.105	0.226	nič	140	3h
10	0.104	0.213	nič	140	4.5h
11	0.32	0.4	1.5	135	48h
12	0.26	0.577	nič	120	18h
13	0.261	0.577	nič	120	18h
14	0.286	1.03	nič	120	4.5h
15	0.257	0.42	2.0	130	18h
16	0.284	0.82	nič	120	4.5h
17	0.2	0.2	nič	130	18h
18	0.202	0.192	nič	120	26h
19	0.321	0.58(HOsol.)	nič	130	48h
20	0.252	0.623	2.0	130	18h
21	0.25	0.3(HCIsol)	1.0	140	312h
22	0.322	0.354	1.0	120	77h
23	0.250	0.13	nič	135	72h
24	0.3	0.8	1.0	125	156h
25	0.304	0.286	1.0	130	4h
26	0.304	0.331	1.0	130	4h
27	0.3	0.36(HCI_Soi:	1.0	140	192h
28	0.3	0.232	1.0	140	207h
29	0.27	1.0	2.0	130	18h
30	0.249	1.31(HCIsol)	nič	140	44h
31	0.083	0.113	nič	120	18h
32	0.252	0.340	2.0	130	48h
33	0.250	0.403	nič	130	73h
34	0.325	0.75(HCIsol)	1.0	130	96h
35	0.320	0.88(HCIsol)	2.5	130	41h
36	1.306	0.47(HCIsol)	4.0	130	47h
37	0.260	0.32	2.0	110	60h

PRIMER 21 (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-r[l-(hidroksimetil)-2-feniletiljammo]-9H-purin-9-il1-N-etil-B-D-ribofuranuronamid

Raztopino (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l(hidroksimetil)-2-feniletil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)/3-D-ribofuranuronamida (0,104 g, 0,16 mmol) v trifluoroocetni kislini (4,7 ml) in vodi (0,3 ml) mešamo 3,5 h in nato uparimo do suhega. Preostanek raztopimo v etanolu (10 ml) in raztopino mešamo z natrijevim karbonatom (1 g) 0,7 h. Zmes filtriramo in filtrat uparimo, da ostane pena,ki jo raztopimo v etilacetatu (50 ml) in izperemo z vodo(40 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da dobimo naslovno spojino (0,082 g) kot trdno snov MH⁺ = 638, nmr (S,DMSO-d₆) vključuje 0,98 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,23 (s, IH), 5,48 (d, IH), 5,6 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 15H).

Podobno pripravimo:

1) [cis-(+/-)]-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[(2-hidroksiciklopentil)aminol-9H-purin-9-il]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta kot je v vpisu 1 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, pri pogojih kot so v vpisu 1 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (19:1). Produkt ima MH⁺ = 588, nmr (δ, DMSO-dJ 1,05 (t, 3H), 1,35 do 1,90 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 4,65 (m, 2H), 4,85 (d, IH), 5,50 (d, IH), 5,65 (t, 2H), 5,80 (d, IH), 7,10 do 7,40 (m, 11H), 7,50 (m, IH), 7,90 (s, IH), 8,55 (m, IH).

2) itrans-(+/-)l-2-[[6-[(2.2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-i6-D-ribofuranuronamidozil)-9H-purin-2-il]amino]ciklopentankarboksilna kislina iz produkta kot je v vpisu 2 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 2 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺= 616, nmr (δ, DMSO-dJ 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,80 (m,IH), 3,15 (m, 2H), 4,10 (m, 3H), 4,30 (s, IH), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, IH), 7,15 do 7,40 (m, 10H),

8,25 (m, 2H).

3) (trans)-l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)aminol-2-f(4-hidroksicikloheksil)aminol66

9H-purin-9-ilj-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 3 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 3 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ — 602. Analiza: ugot.: C 52,7, H 5,15, N 11,8, F 11,8 %; C₃₂H₃₉N₇O₅.l,75CF₃CO₂H.0,4H₂O; izrač.:

C 52,7, H 5,2, N 12,1, F 12,3 %.

4) (cis)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(4-hidroksicikloheksil)aminol9H-purin-9-il1-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kotje v vpisu 4 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 4 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 602. Analiza: ugot.: C 53,35, H 5,65, N 11,8, F 9,9 %; C₃₂H₃₉N₇O₅.l,4CF₃CO₂H.0,9H₂O; izrač.: C53,75, H 5,5,N 11,6, F 10,25 %.

5) l-deoksi-N-etil-l-f2-[(3-hidroksipropil)aminol-6-[(2,2-difeniletil)amino19H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 5 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 5 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 562.Ugot.: C 52,75, H 5,1, N 13,65, F 9,9 %.C₂₉H₃₅N₇O₅.l,25CF₃CO₂H.0,6H₂O; izrač.: C 52,95, H 5,3, N 13,7, F 10,0 %.

6) l-[2-[(4-aminofenil)aminol-6-[(2,2-difeniletil)aminoll-9H-purin-9-il]-ldeoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 6 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 6 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ (2-krat) z eluiranjem z diklorometanormmetanolom (9:1). Produkt ima MH⁺ = 594, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 6,50 (d, 2H), 7,28 do 7,48 (m, 12H).

7) l-deoksi-l-12-I14-(dimetilamino)fenil1amino1-6-l(2,2-difeniletil)aminoll-9Hpurin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 7 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 7 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo 2-krat s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 623, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 2,95 do 3,2 (br. s, 6H), 7,15 do 7,25 (m, 2H), 7,75 do 7,9 (m, 2H).

8) (lo:,2&5/3)-l-deoksi-l-i2-lT2,5-dihidroksiciklopentil1aniinol-6-IY2,2-difeniletil)aminoll-9H-purin-9-il]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 8 v tabeli 2 spodaj.

Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z

6Ί diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (30:8:1) in nato na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (19:1). Produkt ima MH⁺ = 604, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,67 (br. s, 2H), 1,90 (br. s, 2H), 4,0 (br. s, 2H).

9) (lR-trans)-l-[2-[[2-aminocikloheksil]aminol-6-[(2,2-difeniletil)amino11-9Hpurin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 9 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojili kot so v vpisu 9 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (30:8:1). Produkt ima MH⁺ = 601, nmr (6,DMSO-d₆) vključuje 1,23 (br. s,6H), 1,68 (br. s,2H), 2,92 (br. s, IH).

10) (lS-trans)-l-[2-[[2-aminocikloheksil]aminol-6-l(2,2-difeniletil)aminol]-9Hpurin-9-ill-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 10 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 10 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (30:8:1). Produkt ima MH⁺ = 601,nmr (5,DMSO-d₆) vključuje 1,24 (br. s, 6H), 1,64 (br. s,2H), 2,66 (br. s, IH).

11) ftrans-(+/-)l-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-(4-hidroksi-3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 11 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 11 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 do 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺= 589, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 3,0-3,25 (m, 3H), 3,25-3,6 (m, 3H),

4.1 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,25 - 4,5 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH),

7.1 - 7,4 (10H), 8,14 (m, 2H).

12) (+/-)-l-deoksi-l-16-i(2,2-difeniletil)aminol-2-[(N-etilpiperidin-3-iO aminol9H-purin-9-in-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 12 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 12 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 615, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 1,0 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 - 2,2 (m, 4H), 2,4 - 2,9 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 4,15 (m, IH), 4,25 (bs, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (m, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,12 (m, 2H).

13) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-if2-(l-piperidinil)etillaminol-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 13 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih kot so v vpisu 13 v tabeli 2 spodaj. Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etra, da dobimo trdno snov. Produkt ima MH⁺ = 615, nmr (5, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 1,25 - 1,5 (m, IH), 1,5 -1,85 (m, 4H), 2,9 (m, IH), 3,14 (m, IH), 3,22 (m, IH), 3,5 (m, IH), 3,65 (m, IH), 4,07 (m, 2H), 4,2 (m, IH), 4,28 (s, IH), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (m, 2H).

14) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[i2-(4-morfolinil)etillaminol-9Hpurin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 14 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 14 v tabeli 2 spodaj. Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etra, da dobimo trdno snov. Produkt ima MH⁺ = 617, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 1,02 (t, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).

15) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminoj-2-[f2-(2-piridinil)etill amino1-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 15 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 15 v tabeli 2 spodaj. Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etra, da dobimo trdno snov. Produkt ima MH⁺ = 609, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,15 - 3,35 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,35 (s, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 8,1 - 8,4 (m, 3H), 8,72 (m, IH).

16) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(pirolidin-l-il)etil]amino]-9Hpurin-9-il1-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 16 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 16 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 601, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 1,02 (t, 3H), 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,9 - 3,25 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,78 (s, IH), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).

17) l-deoksi-l-i6-i(2,2-difeniletil)aminol-2-[12-(2-piridinil)metill amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 17 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 17 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (30:8:1). Produkt ima MH⁺ = 601, nmr (5,DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 2H), 4,15 (bs, IH), 4,32 (s, IH), 4,4 - 4,6 (m, 3H),4,8 (s, IH), 5,85 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,65 (t, IH), 7,72 (d, IH), 8,0 - 8,5 (m, 2H), 8,2 (s, IH), 8,67 (d, IH).

18) l-deoksi-l-[6-r(2,2-difeniletil)amino1-2-Fi2-(4-piridinil)metil1ainino]-9Hpurin-9-il1-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 18 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 18 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 do 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 601, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,3 (m, 2H), 3,75 - 4,0 (m, 2H), 4,14 (m, IH),

4,25 (s, IH), 4,45 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 5,82 (d, IH), 7,05 - 7,4 (m, 10H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (s, IH), 8,78 (d, 2H).

19) l-deoksi-l-r6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[i(lH-imidazol-2-il)metil]amino]9H-purin-9-ill-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 19 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 19 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 do 90 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 584, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 3,08 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,3 (m, 4H), 4,4 4,52 (m, 2H), 4,72 - 4,82 (m, IH), 5,82 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,55 (bs, 2H), 7,55 - 7,65 (m, IH), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

20) 4-i2-ri6-i(2,2-difeniletil)amino]-9-[N-etil-/3-D-ribofuranuronamidozil]-9Hpurin-2-il]aminoletil]benzenpropanojska kislina iz produkta, kot je v vpisu 20 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 20 v tabeli 2 spodaj. Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etil acetata, da dobimo trdno snov. Produkt ima MH⁺ = 680, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t,3H), 2,7 - 2,95 (m, 4H), 3,05 - 3,3 (m, 2H), 3,4 - 3,7 (m, 2H), 4,04 - 4,25 (m, 3H), 4,35 (s, IH), 4,45 4,7 (m, 2H), 5,88 (d, IH), 7,13 (s, 4H), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,16 (bs, IH).

21) (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[il-(hidroksimetil)-2-(3-piridinil)etillamino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 21 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 21 v tabeli 2 spodaj, vendar z uporabo 4M-vodnega vodikovega klorida v 1,4-dioksanu za odstranitev zaščite. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 - 40 % acetonitril). MH⁺ = 639, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3h), 2,9 - 3,2 (m, 4H), 4,3 (s, IH), 4,5 - 4,6 (m, 2H), 5,82 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 11H), 7,65 - 7,75 (m, IH), 8,6 - 8,75 (m, 2H).

22) (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[[l-(hidroksimetil)2-(metil)70 propillamino1-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 22 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 22 v tabeli 2 spodaj, toda z uporabo 4M vodnega vodikovega klorida v 1,4-dioksanu za odstranitev zaščite. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 60 % acetonitril) in ima MH⁺ = 590, nmr (5,DMSO-d₆) vključuje 0,9 -1,0 (m, 6H), 1,01 (t, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 3,6 (m, 2H), 3,9 - 4,2 (4H),4,5 - 4,7 (m, 2H), 4,23 (s, IH), 5,49 (d, IH), 5,61 (d, IH), 5,75 - 5,85 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,91 (s, IH).

23) [cis-(+/-)l-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(3-hidroksiciklopentil)aminol-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 23 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 23 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (40 - 80 % acetonitril) in ima MH⁺ = 588, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 1,4 -1,85 (m, 4H), 1,9 - 2,3 (m, 2H), 3,1 3,3 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, IH), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,33 (s, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,54 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,14 (bs, IH).

24) (lS)-l-[2-[[l-(aminometil)-2-feniIetil]amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino1-9Hpurin-9-ill-l-deoksi-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 24 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 24 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (32 - 40 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 637, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 2,9 - 3,2 (m, 4H), 4,5 - 4,65 (m, IH), 5,85 - 5,95 (m, IH), 6,55 - 6,65 (m, IH), 7,15 - 7,4 (m, 15H), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

25) l-deoksi-l-i2-ff2-(N,N-dimetilamino)etil1aminol-6-[(2,2-difeniletil)aminol9H-purin-9-il]-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 25 po primeru 25 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 25 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (27 - 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 575, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,2 3,35 (m, 2H), 3,55 - 3,7 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (d, IH), 5,85 (d, IH), 6,75 - 6,9 (m, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,1 - 8,2 (m, 2H).

26) l-deoksi-l-r2-i[3-(N,N-dimetilamino)propil1aminol-6-l(2,2-difeniletinaminol-9H-purin-9-il1-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 26 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 26 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (27 - 45 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ =

589, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,05 - 3,2 (m, 4H), 3,3 - 3,45 (m, 2H), 4,5 - 4,6 (m,IH), 5,86 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,1 - 8,25 (m, 2H).

27) (+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(5-okso-3-pirolidinil)aminol9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 27 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 27 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 587, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 2,2 - 2,3 (m, IH), 2,76 - 2,8 (m, IH), 3,1 - 3,25 (m, 3H), 3,58 - 3,68 (m, IH), 5,86 (d, IH), 7,3 - 7,4 (m, 10H), 7,66 (d, IH), 8,15 - 8,25 (bs, IH).

28) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-F[l-(hidroksimetil)ciklopropil]aminol -9H-purin-9-il1 -N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz produkta kot v vpisu 28 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 28 v tabeli 2 spodaj toda z uporabo 4M vodnega vodikovega klorida v 1,4-dioksanu za odstranitev zaščite. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 53 % acetonitril) in ima MH⁺ = 574, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 0,7 - 0,9 (m, 4H), 1,01 (t, 3H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 4,0 4,1 in 4,13 - 4,2 (ms, 3H), 4,25 - 4,3 (bs, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,82 (d, IH), 7,2 - 7,4 (m, 10H), 8,12 (bs, IH).

29) l-deoksi-l-[6-F(2,2-difeniletil)amino]-2-FF2-(l-piperazinil)etil] amino]-9Hpurin-9-ill-N-etiI-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 29 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 29 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 616, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,0 - 3,25 (m, 2H), 3,1 - 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, IH), 4,5 - 4,7 (m, 3H), 5,88 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,15 (s, IH).

30) Ftrans-(+/-)1-l-deoksi-l-F6-F(2,2-difeniletil)aminol-2-F(2-hidroksicikloheksil)amino]-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 30 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 30 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ in z eluiranjem z diklorometanom:metanolom:0,880 amoniakom (90:10:1). Produkt ima MH⁺ = 602, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,20 (br. s), 1,60 (br. s), 1,92 (br. s), 2,20 (br. s).

31) (lo!,3i8,4iS)-l-deoksi-l-i2-[(3,4-dihidroksiciklopentil) amino]-6-[(2,2difeniletil)amino]l-9H-purin-9-il]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 31 in v primeru 20 v tabeli 1 zgoraj, ob pogojili, kot so v vpisu 31 v tabeli 2 spodaj (kot vsota dveh podobnih eksperimentov katerih produkt združimo). Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 604, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,69 (br. s, 2H), 1,90 (br. s, 2H), 4,0 (br. s, 2H).

32) l-[2-[(2-cikloheksiletil)aminol-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-ldeoksi-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 32 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 32 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 614, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 0,8 -1,0 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,1 -1,4 (m, 5H), 1,4 -1,8 (6H),

3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,3 - 3,6 (m, 2H), 4,35 (s, IH), 4,45 - 4,7 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,15 7,4 (10H), 8,2 (bs, IH).

33) (lR)-l-deoksi-l-i6-i(2.2-difeniletil)aminol-2-[[l-(hidroksimetil)-2-feniletil]amino]-9H-purin-9-ill-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 33 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 33 v tabeli 2 spodaj. Produkt ima MH⁺ = 638, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,0 (t, 3H), 2,9 (bd, 2H), 3,1 3,25 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 4,0 - 4,2 (m, 3H), 4,3 (bs, 2H), 4,55 - 4,65 (m, 2H), 4,75 - 4,82 (m, IH), 5,48 (d, IH), 5,59 (d, IH), 5,82 (bd, IH), 5,95 - 6,05 (m, IH), 7,1 7,4 (m, 15H), 7,97 (bs, IH).

34) (lS)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-F[l-(metoksimetil)-2-feniletillamino]-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 34 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 34 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno tankoplastno kromatografijo z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (150:8:1) (4 prehajanja). Produkt ima MH⁺ = 652, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 0,97 (t, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,4 - 3,45 (m, 2H), 4,0 - 4,1 in 4,1 - 4,2 (m, 2H), 4,23 (bs, IH), 4,6 4,7 (m, 2H), 5,8 (bd, IH), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 7,95 (bs, IH).

35) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[[(2-metil-lH-imidazol-l-il)etill amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 35 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 35 v tabeli 2 spodaj.

Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etra, da dobimo trdno snov. MH⁺ = 612, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,0 - 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,8 (m, 2H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,52 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,12 (bs, 2H).

36) r(lS)-trans]-l-deoksi-l-r2-f(3-N,N-dimetilamino)ciklopentilamino1-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il1-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 36 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 36 v tabeli 2 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 615, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,05 - 2,3 (m, 4H), 2,75 - 2,81 (m, 6H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, IH), 4,15 - 4,22 (m, IH), 4,3 - 4,5 (m, IH), 4,25 (bs,lH), 4,55 - 4,67 (m, 2H), 5,82 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 9,45 - 9,6 (m, IH).

37) l-12-li(6-amino-2-piridinil)metil1amino1-6-[(2,2-difeniletil)amino1-9H-purin9-ill-l-deoksi-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta, kot je v vpisu 37 v primeru 20 in v tabeli 1 zgoraj, ob pogojih, kot so v vpisu 37 v tabeli 2 spodaj. Produkt izoliramo z uparjenjem reakcijske zmesi in dodatkom etra, da dobimo trdno snov. Produkt ima MH⁺ = 610, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 4,28 (d, IH), 4,4 - 4,65 (m, 4H), 5,84 (d, IH), 6,75 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,1 - 7,35 (10 H), 7,83 (t, IH), 7,15 (s, IH).

TABELA 2

Vpis	izhodna snov 9	trifluorocetna kislina ml	voda ml	reakcijski Čas
1	0.114	1.0	0.5	3h
2	0.042	0.5	0.1	3h
3	0.161	2.0	0.5	1h

4	0.081	1.0	0.3	1.5h
5	0.197	2.0	0.5	2h
6	0.081	0.9	0.1	2h
7	0.210	2.7	0.3	1h
8	0.154	1.8	0.2	3h
9	0.069	1.0	0.1	2.75h
10	0.033	1.0	0.1	4.75h
11	0.150	9.0	1.0	3.5h
12	0.085	9.0	1.0	3.0h
13	0.120	9.0	1.0	3.Oh
14	0.145	9.0	1.0	3.0h
15	0.149	9.0	1.0	3.0h
16	0.160	9.0	1.0	3. Oh
17	0.121	11.4	0.6	3.5h
18	0.190	11.4	0.6	5.0h
19	0.117	4.5	0.5	2.0h
20	0.210	9.0	1.0	2.5h
21	0.026	5.0(HCI)	1 0(dicksan)	22h
22	0.111	7.0(HCI)	15 (dkksBn)	96h
23	0.152	4.5	0.5	3.3h
24	0.126	5.0	0.5	1.0h
25	0.200	9.0	1.0	3.0h
26	0.200	9.0	1.0	3.0h
27	0.054	2.5	0.5	1.0h
28	0.023	5.0(HCI)	θ·θ (dictean)	46h
29	0.082	9.0	1.0	3.0h
30	0.042	1.0	0.1	5.75h
31	0.052	0.7	0.35	3.5h
32	0.140	9.0	1.0	2.5h
33	0.122	4.75	0.25	2.5h
34	0.153	5.0	0.5	2.Oh
35	0.221	4.5	0.5	3.5h
36	0.038	2.0	0.4	2.0h
37	0.150	8.0	2.0	0.6h

PRIMER 22 l-deoksi-l-16-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(4-oksocikloheksil)aminol-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino (trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(4-hidroksicikloheksil) amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (primer 20 in tabela 1, vpis št. 3) (0,158 g, 0,246 mmol) v acetonu (15 ml) po kapljicah obdelujemo s Jonesovim reagentom (pribl. 0,5 ml) toliko časa, da rdeče rjava barva obstane in reakcijsko zmes mešamo nadaljnjih 30 min pri 21 °C. Po kapljicah dodamo 2-propanol (0,5 ml), da razpršimo barvo. Zmes naalkalimo na pH 9 z 2N raztopino natrijevega hidroksida in le-to nato razredčimo z vodo (10 ml) in ekstrahiramo z etilacetatom (4 x 15 ml). Združene organske plasti izperemo (slanica) posušimo (Na₂SO₄) in uparimo do pene, ki jo očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom v pečici s heksanom (9:1), da dobimo naslovno spojino (102 mg) kot belo peno, MH⁺ = 640.

PRIMER 23 l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-I(4-oksocikloheksil)amino1-9H-purin-9il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(4-oksocikloheksil)amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,133 g, 0,128 mmol) obdelamo s trifluoroocetno kislino (1,95 ml) in vodo (0,5 ml). Zmes mešamo, da nastane raztopina.in le-to pustimo, da stoji pri 21 °C 1,5 h. Raztopino uparimo in preostanek očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril) da dobimo naslovno spojino (0,088 g) kot belo peno, MH⁺ = 600, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 5,90 (d, IH), 7,15 do

7,40 (m, 10H), 8,25 (m, 3H).

PRIMER 24 (3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-IIl-(fenilmetil)-3-pirolidinil1 aminol-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3,0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,30-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,4 g) in (3S)-(+)-l-benzil-3-aminoΊ6 pirolidina (1,23 ml) raztopimo v dimetilsulfoksidu (2 ml) in segrevamo in mešamo pri 140 °C ob dušiku 8 h. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na 20 °C, nato razdelimo med etil acetat in vodo. Organsko plast izperemo z vodo in združene vodne plasti ekstrahiramo z etilacetatom. Združene organske plasti izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo do preostanka, ki ga očistimo na koloni z SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (50:1), da dobimo naslovno spojino (0,336 g) kot belo peno, nmr (δ, DMSO-d₆) 0,55 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,70 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,55 do 2,95 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,55 (m, IH), 5,40 (m, 2H), 6,15 (s, IH), 6,45 (m, IH), 7,10 do 7,35 (m, 17H), 7,75 (s, IH).

Podobno pripravimo:

f+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinillaminol-9H-purin-9-ill-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid iz 2kloropurina (0,200 g) in (+/-)-l-benzil-3-aminopirolidina (0,614 ml) v DMSO (1 ml) pri 140 °C 24 h. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom 50:1, MH⁺ = 703.

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[fl-(fenilmetil)-4-piperidinillaminol9H-purin-9-ill-N-etil-2,3,Q-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid iz 2-kloropurina (0,4 g) in l-benzil-4-aminopiperidina (1,5 g) pri 135 °C 24 h. Produkt očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 1 % metanolom v etilacetatu in diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (100:8:1), nmr (5,CDC1₃) 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,4 -1,65 (m, 2h), 1,6 (s, 3H), 1,95 - 2,3 (m, 4H), 2,8 - 3,1 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 - 3,95 (m, IH), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,34 (t, IH), 4,65 (s, IH), 4,77 (d, IH), 5,4 5,6 (m, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 15H), 7,4 (s, IH).

PRIMER 25 (3R)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino1-9H-purin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3,O(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,4 g) in (3R)-(-)-l-benzil-3aminopirolidina (1,23 ml) raztopimo v dimetilsulfoksidu (2 ml) in segrevamo in mešamo pri 140 °C ob dušiku 5 h. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na 20 °C, nato jo razdelimo med etil acetat in vodo. Organsko plast izperemo z vodo in združene vodne plasti ekstrahiramo 2-krat z etilacetatom. Združene organske plasti izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo do preostanka, ki ga očistimo na koloni SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (50:1), da dobimo naslovno spojino (0,335 g) kot belo peno, nmr (δ, DMSO-d₆) 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,75 do 2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85 do 4,65 (m, 6H), 5,35 (m, IH), 5,50 (m, IH), 6,20 (s, IH), 6,50 (m, IH), 7,05 do 7,40 (m, 18H), 7,75 (s, IH).

PRIMER 26 (3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)aminol-9H-purin-9il1-N-etil-2,3,O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino (3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3pirolidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,18 g) v metanolu (20 ml) po kapljicah dodamo k mešani suspenziji katalizatorja 10 % paladija na oglju (0,027 g) v metanolu (10 ml) ob dušiku. Zmes obdelamo z amonijevim formiatom (0,08 g) in jo mešamo in segrevamo pri refluksu 2,5 h. Ohlajeno zmes nato filtriramo skozi celite in filtrat uparimo, da dobimo belo peno, ki jo očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino kot belo peno (0,166 g), MH⁺ = 613.

Podobno pripravimo:

(+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[(3-pirolidinil)aminol-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid iz (+/-)-l-deoksi-l[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida ob identičnih pogojih. Filtrirano reakcijsko zmes uparimo, da dobimo produkt direktno, MH⁺ =

613.

(3R)-l-deoksi-l-f6-[(2.2-difeniletil)aminol-2-[(3-pirolidinil)amino1-9H-purin-9il] -N-etil-2,3-O-( l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid iz (3R)-l-deoksi-l[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9-il]N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida ob identičnih pogojih razen, da uporabimo 0,070 g katalizatorja in je reakcijski čas 2 h. Filtrirano reakcijsko zmes uparimo in preostanek očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo produkt, MH⁺ = 630.

PRIMER 27 (3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin78

9-ill-N-etil-B-D-ribofuranuronamid (3S)-l-deoksi4-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-j3-D-ribofuranuronamid (0,139 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (1,5 ml) in vodo (0,4 ml). Zmes mešamo dokler se ne tvori raztopina in le-to pustimo, da stoji pri 21 °C 1,5 h. Reakcijsko zmes uparimo do preostanka, ki ga očistimo s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino kot belo peno (0,116 g). Analiza: ugot.: C 47,4, H 4,5, F 17,1, N 12,15, H₂O, 1,95 %; C₃₀H₃₆N₈O₄.2C₂F₃HO₂.H₂O; izrač.: C 47,0, H 4,5, F 17,5, N 12,3, H₂O, 2,0 %; nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,95 do 2,30 (m, 2H), 3,05 do 3,50 (m, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, IH), 6,95 (m, IH),

7,15 do 7,40 (m, 10H), 7,65 (m, IH), 8,15 (m, 2H), 8,80 (m, 2H).

Podobno pripravimo:

(+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz ( + /-)-l-deoksi-N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamida (0,186 g), trifluoroocetne kisline (2,6 ml) in vode (0,65 ml) pri 21 °C 1 h. S čiščenjem s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril) dobimo produkt MH⁺ = 573; nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 4,00 do 4,20 (m, 3H), 4,25 (s, IH), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, IH), 6,95 (m, IH), 7,15 do

7,40 (m, 10H), 7,65 (m, IH), 8,10 (m, IH), 8,20 (s, IH), 8,80 (m, 2H).

(3R)-l-deoksi-l-i6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz (3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminoj2-[(3-pirolidinil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribo furanuronamida (0,112 g),trifluoroocetne kisline (1,5 ml) in vode (0,4 ml) pri 21 °C 1,25 h. S čiščenjem s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril) dobimo produkt, MH⁺ = 573. Analiza: ugot.: C 46,9, H 4,3, F 17,1, N 12,2; ^C30^H36^N8°4-^2C2^F3^HO2-°’^8H2^O5 ^izraČ ^{C 47}’³’ ^{H 4}’⁵’ ^{F 17}’⁴’ ^{N 12}>⁴⁵· l-deoksi-N-etil-l-r6-r(2,2-difeniletil)aminol-2-i(4-piperidinil)aminol-9H-purin-9il]-/3-D-ribofuranuronamid iz l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-Dribofuranuronamida (0,15 g) s hidrogeniranjem v etil acetatu v prisotnosti 10 % paladija na oglju 14 dni in nato odstranitvijo zaščite s trifluorocetno kislino (9 ml) in vodo (1 ml) pri 21 °C 2,5 h. S čiščenjem s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril) dobimo produkt, MH⁺ = 587, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 1,55 -1,8 (m, 2H), 1,95 - 2,2 (m, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 2H), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 3,9 - 4,15 (m, 3H), 4,15 4.3 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,55 (t, IH), 4,63 (m, IH), 5,53 (bm, IH), 5,83 (d, IH), 7,1 7.4 (m, 10H), 8,05 (s, IH), 8,0 - 8,2 (m, IH), 8,2 - 8,4 (m, IH), 8,4 - 8,6 (m, IH).

PRIMER 28 (3R)-l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)aminol-2-[[l-(feniimetil)-3-pirolidinil] amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,4 g) in (3R)-(-)-l-benzil-3aminopirolidina (1,23 ml) raztopimo v dimetilsulfoksidu (2 ml) in segrevamo ter mešamo pri 140 °C ob dušiku 5 h. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na 20 °C,nato jo razdelimo med etil acetat in vodo. Organsko plast izperemo z vodo in združene vodne plasti ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom. Združene organske plasti izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo do preostanka, ki ga očistimo na koloni SiO₂ z eluiranjem z etil acetatom:metanolom (50:1), da dobimo naslovno spojino (0,335 g) kot belo peno, nmr (δ, DMSO-dJ 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,75 do 2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85 do 4,65 (m, 6H), 5,35 (m, IH), 5,50 (m, IH), 6,20 (s, IH), 6,50 (m, IH), 7,05 do 7,40 (m, 18H), 7,75 (s, IH).

PRIMER 29 (3Rl-l-deoksi-l-i6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil1aminol-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid (3R)-l-deoksM-[6-[(2,2-difeniletil)amino[-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,125 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (1,5 ml) in vodo (0,4 ml). Zmes mešamo dokler ne nastane raztopina, ki jo nato pustimo, da stoji pri 21 °C 1 h. Reakcijsko zmes uparimo, da dobimo ostanek,ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (9:1), da dobimo naslovno spojino (0,173 g) kot belo peno, MH⁺ = 663; nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,80 do 2,20 (m, 2H),

3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,15 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,45 (m, IH), 4,60 (m, 2H), 5,50 (d, IH), 5,60 (d, IH), 5,80 (d, IH), 6,45 (m, IH), 7,10 do 7,40 (m, 15H), 7,95 (s, IH), 8,15 (m, IH).

Podobno pripravimo:

(+/-)-l-deoksi-l-f6-[(2.2-difeniletil)aminol-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil1aminol-9H-purin-9-iI]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz (+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,071 g) trifluoroocetno kislino (0,5 ml) in vodo (0,1 ml) v 2,5 h. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), MH⁺ = 663. Analiza: ugot.: C 52,8, H 4,8, N 11,35, F 14,5 %; C₃₇H₄₂N₈O₄.2,5CF₃CO₂H.0,9H₂O; izrač.: C 52,4, H 4,85, N 11,6, F 14,8 %.

(3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinilj amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz (3S)-l-deoksi-l-[6-[ (2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,125 g) s trifluoorocetno kislino (1,5 ml) in vodo 0,4 ml) v 1,5 h. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo 0,172 g, MH⁺ = 663. nmr (S, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, IH), 2,25 (m, IH), 2,60 do 3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90 - 4,70 (m, 7H), 5,50 (d, IH), 5,60 (d, IH), 5,80 (d, IH), 6,45 (m, IH), 7,10 7,40 (m, 15H), 7,95 (s, IH), 8,15 (m, IH).

l-deoksi-l-[6-[(2_<2-difeniletil)aminol-2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinillamino]-9H-purin-9-ill-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil) amino]-2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/?-D-ribofuranuronamida (0,07 g) v trifluoroocetni kislini (9,5 ml) in vodi (0,5 ml) 3 h. Zmes uparimo do suhega in preostanek očistimo s HPLC z reverzno fazo (20 - 60 % acetonitril). MH⁺ = 677, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 1,55 -1,8 (m, 2H), 1,85 - 2,15 (m, IH), 2,05 - 2,3 (m, 2h), 2,8 - 3,15 (m, IH), 3,05 - 3,3 (m, 3h), 3,35 - 3,55 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,2 (m, IH), 4,28 (m, 3H), 4,5 (t, lh), 4,6 (m, IH), 5,83 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 5H), 8,12 (bs, 2H).

PRIMER 30 (+/-)-l-deoksi-l-[6-i(2,2-difeniletiI)aminol-2-i(l-etil-3-pirolidmil)aminol-9Hpurin-9-il]-N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)-ff-D-ribofuranuronamid

Raztopino (+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[l-(fenilmetil)-3-pirolidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-jS-D-ribofuranuronamida (0,123 g, 0,175 mmol) v etanolu (reagent analitične kvalitete) (10 ml) počasi dodamo k mešani suspenziji katalizatorja 10 % paladija na oglju (45 mg) v etanolu (2 ml). Zmes nato hidrogeniramo 2,5 dni. Filtrirano raztopino nato uparimo in preostanek ponovno hidrogeniramo v etanolu (12 ml) v prisotnosti 10 % paladija na oglju (40 mg) 2 tedna vendar še vedno ne pride do očitne reakcije (tlc). Filtrirano zmes uparimo in preostanek ponovno hidrogeniramo v prisotnosti 10 % paladija na oglju v etanolu pri tlaku 1,7 χ 10⁶ Pa 5 dni. Filtrirano zmes uparimo in preostanek očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,068 g) kot belo peno, MH⁺ = 641.

PRIMER 31 (+/-)-l-deoksi-l-16-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(l-etil-3-pirolidinil)aminol-9Hpurm-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid (+/-)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(l-etil-3-pirolidinil]amino]9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,060 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (0,5 ml) in vodo (0,1 ml) in nastalo raztopino pustimo, da stoji pri 21 °C 1 h. Raztopino uparimo in preostanek očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,053 g) kot belo peno, MH⁺ = 601, nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 4,05 (m, IH), 4,25 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,40 (m, 10H), 8,15 (m, 2H), 9,70 (m, IH).

Po podobnem postopku kot primera 30 in 31 pripravimo:

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[(l-etil-4-piperidinil)amino]-9Hpurin-9-il1-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil) amino]-2-[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,14 g) s hidrogeniranjem v etanolu in odstranitvijo zaščite s trifluoroocetno kislino:vodo. Produkt očistimo na HPLC z reverzno fazo (20 - 60 % acetonitril). MH⁺ = 587, nmr (δ, CDC1₃) vključuje 1,0 (t,3H), 1,23 (t, 3H), 1,55 -1,7 (m, IH), 1,85 - 2,2 (m, IH), 2,1 - 2,3 (m, IH), 2,75 - 3,05 (m, IH), 3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,52 (bd, IH), 4,25 (s, IH), 4,53 (t, IH), 4,6 (m, IH), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 8,13 (bs, 2H).

PRIMER 32 (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminol-9H-purin-9il1-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-g-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,4 g) in trans-l,4-diaminocikloheksana (0,811 g) raztopimo v dimetilsulfoksidu (2,0 ml) in segrevamo in mešamo pri 140 °C ob dušiku 4 h. Reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi na 21 °C in nato razdelimo med (1:1) etil acetat in vodo (40 ml). Organsko plast ločimo in speremo z vodo. Združene vodne plasti ekstrahiramo 2-krat z etil acetatom in celotno organsko raztopino izperemo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo v vakuumu do preostanka, ki ga očistimo s preparativno HPLC (30 * 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,342 g) kot belo peno, MH⁺ = 641.

Podobno pripravimo

1) l-[2-[(3-aminopropil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-ldeoksi-N-etil-2,3-0-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 1,3diaminopropana kot nukleofila, kot je v vpisu 1 v tabeli 3 spodaj. Produkt ima MH⁺= 601.

2) l-deoksi-[2-[(2,2-dimetil-3-aminopropil)amino1-6-[(2,2-difeniletil)amino1-9Hpurin-9-il1-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2,2dimetil-l,3-propandiamina kot nukleofila, kot je v vpisu 2 v tabeli 3 spodaj. Produkt ima MH⁺ = 629.

3) [(la,2/3,3/3-(+/-)l-l-[2-[(3-acetilamino-2-hidroksiciklopentil)aminol-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-Dribofuranuronamid z uporabo [(la,2/3,3/3)-( +/-)]-3-acetilamino-2hidroksiciklopentilamina¹ kot nukleofila kot je v vpisu 3 v tabeli 3 spodaj,MH⁺ = 685.

1. R. Vince and S.Daluge, J. Med. Chem., 1974,17, 578

TABELA3

Vpis	2-kloropurin nukleofil	DMSO ml	temp. °C	reakcijski čas
g	g
1	0,30	0,395	1,5	140	1,5 h
2	0,30	0,54	1,5	140	1,5 h
3	0,20	0,25	0,8	140	18 h

PRIMER 33 (trans)-l-12-l(4-aminocikloheksil)amino1-6-l(2,2-difeniletil)aminol-9H-purin9-il1-l-deoksi-N-etil-j3-D-ribofuranuronamid (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamid (0,277 g) obdelamo s trifluoroocetno kislino (2,0 ml) in vodo (0,5 ml). Zmes mešamo dokler ne nastane raztopina, ki jo lahko pustimo, da stoji pri 21 °C 2 h. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu do preostanka, ki ga očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,24 g) kot belo peno MH⁺ = 601. nmr (δ, DMSO-d₆) 1,00 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 3,70 (m, IH), 4,15 (m, 3H), 4,30 (s, IH), 4,55 (m, 5H), 5,80 (d, IH), 7,15 - 7,40 (m, 10H), 7,80 (m, 3H),

8,15 (m, 2H).

Podobno pripravimo

1) l-12-l(3-aminopropiljamino1-6-l(2,2-difeniletil)amino1-9H-purin-9-il1-ldeoksi-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta iz vpisa 1 v tabeli 3 zgoraj, kot je v vpisu 1 v tabeli 4 spodaj. Produkt ima MH⁺ = 561; nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).

2) l-deoksi-12-[(2,2-dimetil-3-aminopropil)aminol-6-l(2,2-difeniletil)aminol-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid iz produkta iz vpisa 2 v tabeli 3 zgoraj, kot je v vpisu 2 v tabeli 4 spodaj. Produkt ima MH⁺ = 589; nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 0,95 (m, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,05 do 3,45 (m, 4H).

3) ί(1α,2Β.3Β)-(+/-)1-1-12-((3-acetilamino-2-hidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2difeniletil)aminol-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-g-D-ribofuranuronamid iz produkta iz vpisa 3 v tabeli 3 zgoraj, kot je v vpisu 3 v tabeli 4 spodaj,

MH⁺ = 645; nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,32 do 1,62 (m, 2H), 1,78 do 1,98 (m, IH), 1,82 (s, 3H), 2,07 do 2,28 (m, IH), 3,89 (br, s, IH), 4,1 (m, IH), 4,65 (br. s, IH), 4,92 (br. s, IH), 6,51 (br, s, IH), 7,57 (d, IH), pri čemer so zadnji trije signali zamenljivi z d₂o.

TABELA 4
Vpis	izhodna snov g	trifluoroocetna kislina, ml	voda ml	reakcijski čas
1	0,2275	2,0	0,5	l,5h
2	0,2644	2,0	0,5	l,5h
3	0,098	1,0	0,1	2h

PRIMER 34 l-12-(ciklopentilamino)-6-l(2,2-difeniletil)amino1-9H-purin-9-ill-l-deoksi-Netil-g-D-ribofuranur onamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-Dribofuranuronamida (0,407 g, 0,78 mmol) in ciklopentilamina (6 ml) mešamo in refluktiramo ob dušiku 26 h. Dodamo natrijev hidrogenkarbonat (0,600 g) in zmes mešamo pri 21 °C 0,5 h. Zmes uparimo in očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,880 amoniakom (75:8:1), da dobimo nečist produkt, ki ga očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z 2 do 5 % metanola v etilacetatu, da dobimo produkt, ki ga trituriramo z etrom, da dobimo naslovno spojino (0,205 g) kot belo trdno snov, tal. 122 do 128 °C. Ugot. C 64,8, H 6,7, N 17,0 %. C₅₁H₃₇N_?O₄; izrač.: C 65,1, H 6,5, N 17,15%.

Podobno pripravimo:

(lR-trans)-l-deoksi-l-I6-I(2,2-difeniletil)aminol-2-[(2-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il1-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid iz 2-kloropurina (0,35 g) in (R)-(trans)-2-aminociklopentanola¹ (1,0 g) pri 130 °C v 10 h. Produkt očistimo na SiO₂ z eluiranjem z etilacetatom:metanolom (19:1) in nato na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom:0,880 amoniakom (100:8:1). Produkt ima tal. 122 do 130 °C. Analiza: ugot.: C 62,6, H 6,2, N 16,2 %; C₃₁H₃₇N₇O₅.0,411,0 izrač.: C 62,6, H 6,4, N 16,5 %.

I.L.E. Overman and S.Ssugai, J. Org. Chem., 1985,50,4154

PRIMER 35 l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)aminoJ-2-[(2-hidroksifenil)amino-9H-purin-9-illN-etil-g-D-ribofuranuronamid

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-Dribofuranuronamida (0,20 g, 0,38 mmol), 2-aminofenola (0,20 g, 1,83 mmol), 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (0,052 ml, DBU) in dimetilsulfoksida (1 ml) mešamo in segrevamo pri 140 °C ob dušiku 6 h in nato pustimo pri 21 °C preko noči.

u;

Zmes razdelimo med etil acetat (200 ml) in vodo (40 ml). Vodno plast ekstrahiramo z več etil acetata (50 ml) in celotno organsko raztopino izperemo (voda, 20 ml), posušimo (Na₂SO₄) in uparimo. Preostanek očistimo na bliskovnem SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:metanolom (19:1) in nato s preparativno tlc (20 x 20 cm plošča z 2 mm plastjo silikagela 60 Art 5717) v diklorometanu:etil acetatu : etanolu 9:9:2 in nato s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,018 g) kot peno motno rumene barve, MH⁺ = 596. Analiza; ugot.:

C 52,2, H 4,3, N 11,8; C₃₂H₃₃N₇O₅.2CF₃CO₂H, izrač.: C 52,5, H 4,3, N 11,9 %.

Podobno pripravimo:

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[(4-hidroksifenil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-B-D-ribofuranuronamid iz 2-kloropurina (0,135 g), 4-aminofenola (0,135 g) DBU (0,035 ml) in DMSO (0,6 ml) pri 140 °C v 10 h. Produkt ekstrahiramo v diklorometanu in očistimo s preparativno TLC in preparativno HPLC (enak sistem kot zgoraj). Produkt ima MH⁺ = 596 in nmr (δ, DMSO-d₆, ki vključuje 7,09 (d, 2H), in 7,27 (d, 2H).

PRIMER 36

Hidrokloridna sol l-deoksi-l-16-I(2,2-difeniletil)aminol-2-[i2-(lH-imidazol-4iljetilj aminol-9H-purin-8-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamida

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3D-ribofuranuronamida (0,155 g, 0,296 mmol) in histamina (0,22 g) v dimetilsulfoksidu (1,5 ml) segrevamo pri 120 °C 16 h. Zmes ohladimo in razredčimo z etil acetatom (50 ml), nato izperemo z vodo (50 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (50 ml) in združeno organsko fazo izperemo z vodo (50 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov ki jo obdelamo z 2 N klorovodikovo kislino (2 ml) v metanolu (30 ml) in raztopino uparimo, da ostane naslovna spojina (0,15 g, 80 %) kot trdna snov. MH⁺ = 598, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,85 (s, IH), 4,55 (m, 3H), 5,9 (d, IH), 7,1 - 7,6 (m, 12H), 8,45 (s, IH), 9,05 (s, IH), 14,3 (m, IH).

PRIMER 37

1,1-dimetiletilester N-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-9-[N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)/3-D-ribofuranuronamidozil]-9H-purin-2-il1-L-fenilalanina in

1,1-dimetiletilester N-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-9-[N-etil-2,3-Q-(l-metiletiliden)jS-D-ribofuranuronamidozill-9H-purin-2-ill-D-fenilalanina

Zmes l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil- 2,3-0(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamida (0,402 g, 0,714 mmol) in 1,1-dimetilestra L-fenilalanina (0,3 g) segrevamo pri 130 °C 17 h, nakar dodamo več amina (0,4 g). Segrevanje nadaljujemo nadaljnjih 29 h, nato dodamo več amina (0,37 g), nato (0,4 g po 3 h) in reakcijsko zmes pustimo nadaljnjih 74 h pri 130 °C. Ohlajen preostanek očistimo z bliskovno kromatografijo z uporabo 70 % etil acetata v cikloheksanu in preparativno HPLC (70 -100 % acetonitril) in nastali raztopini naravnamo pH na 8 z natrijevim hidrogen karbonatom. Zmesi zmanjšamo volumen in produkt ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 75 ml) v prisotnosti slane raztopine. Ekstrakt posušimo in uparimo, da dobimo zmes naslovnih spojin (0,2 g) kot trdno snov, MH⁺= 748.

PRIMER 38

N-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-9-(N-etil-j8-D-ribofuranuronamidozil)-9H-purin-2il]-L-fenilaianin in

N-i6-r(2,2-difeniletil)aminol-9-(N-etil-/3-D-ribofuranuronamidozil)-9H-purin-2ill-D-fenilalanin

Raztopino 1,1-dimetiletilestra N-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-[N-etil-2,3-0-(1metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamidozil]-9H-purin-2-il]-L-fenilalanina, in

1,1-dimetiletil estra N-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-[N-etil-2,3-O-(l-metiletiliden)-/3-D-ribofuranuronamidozil-9H-purin-2-il]-D-fenilalanina (0,152 g, 0,203 mmol) v 9:1 trifluoroocetni kislini:vodi (5 ml) vzdržujemo pri sobni temperaturi

3,5 h,nato uparimo, da dobimo trdno snov, ki jo očistimo s preparativno HPLC (48 % acetonitril, izokratičen).

Izomer 1 (0,019 g, 14 %) ima MH⁺ = 652, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 0,98 (t, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 4,0 - 4,15 (m, 3H), 4,27 (bs, IH), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, IH), 5,81 (bd, IH), 7,1 -7,4 (m, 15H), 8,05 - 8,15 (bs, IH).

Izomer 2 (0,0466 g, 35 %) ima MH⁺ = 652, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 0,8 - 0,95 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 4,0 - 4,15 (m, 3H), 4,25 (bs, IH), 4,55 - 4,7 (m, 2H), 4,7 4,8 (m, IH), 5,8 (bd, IH), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 8,05 - 8,15 (bs, IH).

PRIMER 39 (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)aminol-6-r(2,2-difeniletil)amino1-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-Netil-/3-D-ribofuranuronamida (18,0 g, 0,0344 mol) v dimetilsulfoksidu (100 ml) segrevamo pri 120 °C ob dušiku s trans-cikloheksan-l,4-diaminom (29,5 g, 0,258 mol) 48 h.Hladno zmes razredčimo z etil acetatom (11) in vodo (500 ml). Vodno fazo,ki vsebuje precejšnjo količino olja ločimo od etil acetata. Vodo dekantiramo od olja in nato ekstrahiramo z etil acetatom (100 ml) in etil acetatne raztopine združimo, posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane pena (9,2 g). Olje raztopimo v etanolu (500 ml) in raztopino uparimo, da ostane trdna snov,ki jo posušimo v vakuumu. Trdno snov lužimo z etanolom (3 x 200 ml) in filtrirano raztopino uparimo v vakuumu, da ostane pena (11,1 g). Frakcije dveh produktov združimo in očistimo s kolonsko kromatografijo na bliskovnem SiO₂ eluiranim z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (30:8:1), da dobimo naslovno spojino (17,11 g). Produkt ima nmr (δ, CDC1₃), ki vključuje 1,1 (t, 3H), 1,1 -1,35 (m, 4H), 1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,2 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, IH), 3,2 - 3,5 (m, lh), 4,5 - 4,8 (m, IH), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 4,35 (t, IH), 4,5 (d, IH), 4,67 (d, IH), 4,8 (m, 2H), 5,7 - 5,9 (m, IH), 5,8 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,47 (s, IH).

PRIMER 40 (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)aminol-9H-purin-9il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid hidroklorid

Raztopino (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil) aminoj9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil-/3-D-ribofuranuronamida (11,05 g, 0,0184 mol) v etanolu (120 ml) mešamo med dodajanjem IM vodikovega klorida v etru (18,4 ml, 0,0184 mol). Začetna oborina se ponovno raztopi po celotnem dodatku in zmes mešamo 15 minut pred dodatkom etra (400 ml). Nastalo oborino mešamo nadaljnjih minut, nato zberemo s filtracijo ob dušiku in posušimo v vakuumu pri 60 °C nad fosforjevim pentoksidom. Trdno snov (10,1 g) kristaliziramo iz izopropanola (120 ml), da dobimo naslovno spojino (7,95 g). Produkt ima MH⁺ = 601, nmr (S,DMSOd₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 1,2 -1,5 (m, 4H), 1,9 - 2,1 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, IH), 3,0 - 3,3 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, IH), 3,9 - 4,2 (m, 2H), 4,1 - 4,2 (m, IH), 4,25 (s, IH), 4,5 - 4,6 (m, IH), 4,6 - 4,7 (m, IH), 5,4 - 5,7 (m, 2H), 5,8 (d, IH), 6,2 - 6,4 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,95 (bs, IH), 7,8 - 8,2 (m, 3H).

PRIMER 41 l-deoksi-l-[6-i(2.2-difeniletiljaminol-2-[[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)etil]amino1-N-etil-9H-purin-9-il-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino natrijevega hidroksida (242 mg, 6,05 mmol) v metanolu (20 ml) dodamo k suspenziji 1-metilhistamin dihidroklorida (600 mg, 3,029 mmol) v metanolu (10 ml). Zmes mešamo 0,5 h, da dobimo fino oborino. Zmes prepihamo do suhega z dušikom. Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil/3-D-ribofuranuronamida (253 mg, 0,484 mmol) v dimetilsulfoksidu (2 ml) dodamo in zmes segrevamo pri 125 °C 24 h ob dušiku. Hladno zmes razdelimo med etil acetat (50 ml) in vodo (20 ml). Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (20 ml) in združeno organsko fazo izperemo z vodo (50 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane trdna snov, ki jo očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (251 mg). Produkt ima MH⁺ = 612, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,5 - 3,85 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,38 (s, IH), 4,5 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,45 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,1 - 8,3 (m, IH), 8,95 (s, IH).

Podobno pripravimo:

1) l-deoksi-l-f6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)etillamino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-metilhistamina (pripravljen z naalkaljenjem dihidroklorida) kot nukleofila, kot je v vpisu 1 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (30 - 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 612, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,85 - 3,05 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,55 - 3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 - 4,15 (m, 2H), 4,18 in 4,3 (bs, 3H), 4,45 - 4,65 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,48 (s, IH), 8,1 - 8,3 (m, 2H), 9,0 (s, IH).

2) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-[[2-(lH-imidazol-2-il)etil]aminol9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(lH-imidazol-2-il)etilamina¹ (pripravljen z naalkaljenjem dihidroklorida) kot nukleofila, kot je v vpisu 2 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 do 56 % acetonitril v 14 min, nato do 90 % pri 16 min.). Produkt ima MH⁺ = 598, nmr (δ, DMSO-dJ vključuje 0,91 (t, 3H), 3,90 - 4,05 (m, 2H), 4,10 - 4,16 (m, IH), 4,45 - 4,55 (m, 2H), 5,77 (d, IH), 7,10 - 7,30 (m, 12H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 8,00 - 8,10 (m, 2H). l.Durant, G. J. et al, Chem. Comm.. 1968, (2) 108-110.

3) l-deoksi-l-[6-i(2.2-difeniletil)aminol-2-i[(lH-imidazol-4-il)metil]amino]9H-purin-9-ill-N-etil-j6-D-ribofuranuronamid z uporabo (lH-imidazol-4-il)metilamina¹ pripravljen z naalkaljenjem dihidroklorida) kot nukleofila, kot je v vpisu 3 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 - 56 % acetonitril v 14 min., nato do 90 % pri 16 min.). Produkt ima MH⁺ = 584, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,07 (t, 3H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,22 - 4,27 (m, IH),

4.34 (bs, IH), 4,50 - 4,70 (m, 4H), 5,92 (d, IH), 7,20 - 7,40 (m, 14H), 7,51 (s, IH), 8,20 (bs, IH), 9,05 (bs, IH).

1. Turner, R.A., Huebner, C.F. and Scholz, C. R., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 28012803.

4) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-[f3-(lH-imidazol-4-il)propillaminol9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-(lH-imidazol-4-il)propilamina¹ (pripravljen z naalkaljenjem dihidroklorida) kot nukleofila, kot je v vpisu 4 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 do 56 % acetonitril v 14 min., nato do 90 % pri 16 min.). Produkt ima MH⁺ = 612, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,70 (bt, 4H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 4,00 4,10 (m, 2H), 4,15 - 4,24 (m, IH), 4,30 (s, IH), 4,55 - 4,65 (m, 4H), 5,84 (d, IH), 7,15 7.35 (m, 10H), 7,42 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,15 - 8,25 (m, IH), 8,98 (s, IH).

1. Adger, B.M. and Surtees, J., $ynth. Comm., 1987,17(2), 223-227.

5) l-deoksi-l-[6-[(2.2-difeniletil)aminol-2-[f(lH-imidazol-l-il)etillamino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-j8-D-ribofuranuronamid z uporabo 2-(lH-imidazol-l-il)etilamina¹ (pripravljen z naalkaljenjem dihidrobromida) kot nukleofila, kot je v vpisu 5 v tabeli 5 spoddaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (27 do 54 % acetonitril v

14,5 min.). Produkt ima MH⁺ = 598, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 0,98 (t, 3H), 3,05 90

3,20 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (2H), 4,15 - 4,25 (m, IH), 4,27 (bs, IH), 4,38 - 4,48 (m, 2H), 4,50 - 4,62 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 6,74 - 6,85 (m, IH), 7,15 - 7,40 (10H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,72 (s, IH), 8,10 - 8,20 (m, 2H), 9,05 (bs, IH).

1. Cuadro, A.M. et al„ Svnth, Comm., 1991,21(4), 535-544.

6) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-112-(pirid-3-il)etillamino1-9Hpurin-9-il]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-(2-aminoetil)piridina¹ kot nukleofila, kot v vpisu 6 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 do 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 609, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,95 - 3,25 (m, 4H), 3,55 - 3,8 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,8 (dd, IH), 8,0 - 8,5 (m, 3H), 8,65 - 8,8 (m, 2H).

1. Soeda, Y. and Yamamoto., I., Agr. Biol.Chem. (Tokvo) 1968, 32(6), 747 - 752.

7) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)aminol-2-112-(pirid-4-il)etil]amino1-9H-purin9-il1-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 4-(2-aminoetil)piridina¹ kot nukleofila, kot v vpisu 7 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 47,5 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 609, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,09 (t, 3H), 3,00 - 3,22 (m, 4H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,15 - 4,21 (m, IH), 4,30 (bs, IH), 4,52 4,62 (m, 2H), 5,83 (d, IH), 7,15 - 7,35 (m, 10H), 7,81 (d, 2H), 8,10 - 8,25 (m, 2H), 8,71 (d, 2H).

1. Magnus, G. and Levine, R., J. Am. Chem.Soc., 1956,78,4127 - 4130.

8) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[(pirid-3-il)metil]amino]-9H-purin9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-aminometilpiridina kot nukleofila, kot v vpisu 8 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 do 56 % acetonitril v 14 min., nato do 90 % pri 16 min.). Produkt ima MH⁺ = 595, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,01 (t, 3H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 4,29 (d, IH), 4,40 - 4,56 (m, 3H), 4,65 - 4,72 (bs, 2H), 5,83 (d, IH), 7,10 - 7,30 (m, 10H), 7,75 - 7,81 (m, 2H), 8,13 8,30 (m, 3H), 8,68 (d, IH), 8,75 (bs, IH).

9) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-l[2-(lH-l,2,4-triazol-3-il)etil]amino]9H-purin-9-il1 -N-etil-ff-D-ribofuranuronamid z uporabo 3-(2-aminoetil)-l,2,4triazola¹ (pripravljen z naalkaljenjem dihidroklorida) kot nukleofila, kot v vpisu 9 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (20 do 65 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 599, nmr (δ, DMSO-d_fi) vključuje 1,01 (t, 3H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 4,35 (d, IH), 4,50 - 4,65 (m, 3H), 5,87 (d, IH), 7,10 - 7,40 (m, 10H), 8,20 - 8,50 (m, 3H).

1. Ainsworth, C. and Jones, R. J, Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4915-4918.

10) l-deoksi-l-r6-r(2,2-difeniletil)amino}-2-[r2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etillaminol9H-purin-9-ill-N-etil-jS-D-ribofuranuronamid z uporabo l-(2-aminoetil)-l,2,4triazola¹ (pripravljen z naalkaljenjem dihidrobromida) kot nukleofila, kot v vpisu 10 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (29 do 51 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 599, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,00 (t, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 6,80 - 6,95 (m, IH), 7,10 - 7,40 (m, 10H), 8,00 (bs, IH), 8,16 (m, 2H), 8,47 (bs, IH).

1. Cuadro, A. M. et al., Svnth. Comm., 1991, 21(4), 535-544.

11) l-deoksi-l-[2-[[(5-amino-lH-tetrazol-l-illetillamino1-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-ff-D-ribofuranuronamid z uporabo l-(2-aminoetil)-5amino-lH-tetrazola (pripravljen z naalkaljenjem dihidrobromida) kot nukleofila, kot v vpisu 11 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (40 - 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 615, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,03 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,0 - 4,3 (m, 2H), 4,38 (bs, IH), 4,45 - 4,6 (m, IH), 4,55 - 4,75 (m, 2H), 5,87 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 8,3 (bs, IH).

12) (trans)-l-deoksi-l-r2-[(4-N,N-dimetilaminocikloheksil)amino]-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-ill-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid z uporabo 4(N,N-dimetilamino)cikloheksilamina kot nukleofila, kot v vpisu 12 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s kolonsko kromatografijo na SiO₂ z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (30:8:1), nato preparativno HPLC (30 do 70 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 629, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H), 1,95 - 2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 3,05 - 3,3 (m, 3H), 3,6 - 3,85 (m, IH), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, IH), 4,3 (s, IH), 4,4 - 4,75 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,45 (m, 10H), 8,2 (bs, IH), 9,5 (m, IH).

13) l-deoksi-l-[2-[[(4-amino-pirimidin-5-il)metillamino]-6-i(2,2-difeniletil)aminol-9H-purin-9-il1-N-etil-g-D-ribofuranuronamid z uporabo 4-amino-5aminometil-pirimidina¹ kot nukleofila, kot v vpisu 13 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s kolonsko kromatografijo na SiO2 z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (30:8:1), nato preparativno HPLC (20 do 60 % acetonitril). Produkt ima MH⁺ = 611, nmr (δ, DMSO-d6) vključuje 1,0 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 4,17 (m, IH), 4,3 (s, IH), 4,35 - 4,45 (m, IH), 4,45 - 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,0 - 7,4 (m, 10H), 8,05 - 8,2 (3H), 8,7 (s, IH).

1. Neef, H., Kohnert, K. D., Schellenberger, A., J. Prakt Chem., 1973, 315(4), 701.

14) l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino1-2-fi2-(2-metil-lH-imidazol-4-il)etilamino]-9H-purin-9-iI]-N-etil-g-D-ribofuranuronamid z uporabo2-(2-metil-lHimidazol-4-il)etilamina¹ kot nukleofila, kot v vpisu 14 v tabeli 5 spodaj. Produkt očistimo s preparativno HPLC (25 do 46 % acetonitril v 11,5 min.). Produkt ima MH⁺ = 612, nmr (δ DMSO-d₆) vključuje 1,0 (t, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,25 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,0 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, IH), 4,3 (s, IH), 5,82 (d, IH), 6,8 - 7,05 (m, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 7,8 - 8,0 (m, IH), 8,1 - 8,3 (m, 2H), 13,7 13,8 (bs, IH), 13,85 -14,0 (bs, IH).

1. Dziuron, P. and Schunack, W. Eur. J.Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1975, 10(2) 129.

TABELA5

Vpis	2-kloropurin g	nukleofil g	DMSO ml	temp. °C	reakcijski čas
1	0.253	0.6 (HCl sol)	2.0	130	24h
2	0.250	0.439(HCI_soi)	1.0	130	20h
3	0.203	0.45(HCI sol)	1.5	130	25h
4	0.117	0.230(HCI sol)	1.0	120	24h
5	0.250	0.655(HBrsol)	0.5	130	19h
6	0.254	0.3	2.0	120	24h
7	0.250	0.292	1.0	130	22h
8	0.200	0.154 ml	1.0	125	20h
9	0.200	0.318(HCI sol)	1.0	130	20h
10	0.250	0.655(HBr^s°i)	0.5	130	42h
11	0.171	0.209	0.7	120	24h
12	0.368	0.5	1.5	145	16h
13	0.275	1.0	2.0	120	20h
14	0.350	0.42	1.5	130	16.5h

PRIMER 42 l-deoksi-l-i2-fl2-i(aminoiminometil)amino1etinamino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil/3-D-ribofuranuronamida (0,382 g, 0,73 mmol) v dimetilsulfoksidu (2,5 ml) segrevamo pri 125 °C 18 h z etilen diaminom (1,15 g, 19,2 mmol) ob dušiku. Hladno zmes razdelimo med etil acetat (50 ml) in vodo (50 ml) in vodno fazo ločimo, ekstrahiramo z etil acetatom (20 ml) in ekstrakt združimo z organsko fazo od razdeljevanja. Organsko raztopino posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane rjava pena (0,373 g). To peno (0,353 g) raztopimo v 50 % vodnem metanolu (20 ml) in raztopino segrevamo pri 50 °C s hidrokloridom pirazol-l-karboksamidina (0,099 g, 0,675 mmol) 18 h. Dodamo več hidroklorida pirazol-l-karboksamidina (0,099 g, 0,675 mmol) in imidazola (0,048 g, 0,705 mmol) in reakcijsko zmes segrevamo pri 50 °C nadaljnjih 18 h. Zmes uparimo, da ostane rdeče olje, ki ga očistimo s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,23 g) kot trdno snov iz etra. Produkt ima MH⁺ = 589, nmr (δ, DMSO-d₆) vključuje 1,02 (t, 3H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, IH), 4,8 (s, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,57 (m, IH), 8,12 (s, IH), 8,1 - 8,25 (m, IH).

PRIMER 43 l-deoksi-l-[2-i[3-[(aminoiminometil)amino]propil]amino]-6-[(2,2-difeniletil) amino] -9H-purin-9-il] -N-etil-/3-D-ribofuranuronamid

Raztopino l-[2-kloro-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-l-deoksi-N-etil/3-D-ribofuranuronamida (0,310 g, 0,592 mmol) v dimetilsulfoksidu (2 ml) segrevamo z 1,3-diaminopropanom (0,542 g, 7,31 mmol) pri 120 °C 24 h. Hladno zmes razdelimo med etil acetat (50 ml) in vodo (50 ml) in vodno fazo ločimo in ekstrahiramo z etil acetatom (20 ml). Združeno etil acetatno raztopino izperemo z vodo (20 ml), posušimo (MgSO₄) in uparimo, da ostane pena (0,302 g). To peno (0,3 g) raztopimo v 50 % vodnem metanolu (20 ml) in raztopino segrevamo pri refluksu s hidrokloridom pirazol-l-karboksamidina (0,099 g, 0,675 mmol) in imidazolom (0,05 g, 0,734 mmol) 18 h. Dodamo več hidroklorida pirazol-l-karboksamidina (0,099 g, 0,675 mmol) in segrevanje nadaljujemo nadaljnjih 24 h. Zmes uparimo, da ostane trdna snov,ki jo očistimo s preparativno HPLC (20 - 60 % acetonitril), da dobimo naslovno spojino (0,202 g) kot trdno snov iz etra. Produkt ima MH⁺ = 603, nmr (δ,

DMSO-dJ vključuje 1,02 (t, 3H), 1,7 -1,9 (m, 2H), 3,05 - 3,25 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 4,15 - 4,25 (m, IH), 4,8 (s, IH), 4,5 - 4,7 (m, 2H), 5,85 (d, IH), 7,15 - 7,4 (m, 10H), 7,5 - 7,65 (m, IH), 8,12 (s, IH), 8,1 - 8,25 (m, IH).

PRIMER 44

Učinki spojin v smislu izuma na fMLP aktivacijo proizvajanja O_;'

Sposobnost spojin s formulo (I), da inhibirajo delovanje levkocitov, smo raziskovali z merjenjem sposobnosti spojin, da inhibirajo proizvajanje superoksida (O₂‘) iz nevtrofilcev, stimuliranih s fMLP po postopku, ki ga opisujejo W. Busse et al. v J.Allergy Ciin. Immunology, 83(2) Part 1, 400 - 405 (1989). Iz tega testa je razvidno, da spojine določenih primerov, ki imajo odstranjeno zaščito, inhibirajo proizvajanje O₂'. Tako so npr. spojine primerov 2, 5, 7, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 21(3), 21(4), 21(5), 21(6), 21(7), 21(8), 21(11), 21(12), 21(13), 21(14), 21(15), 21(16), 21(21), 21(22), 21(23), 21(25), 21(26), 21(31), 21(36), 21(37), 27, 27(2), 29, 31, 31(1), 33, 33(3), 34(1), 41, 41(2), 41(4), 41(9), 41(12), 41(14), 42 in 43 vsaj tako učinkovite kot NECA v tem študiju. Spojina primera 33 je 25-krat bolj učinkovita kot NECA v tem študiju.

Antigensko povzročena pljučna eozinofilna akumulacija v senzibiliziranih morskih prašičkih

Morskim prašičkom, senzibiliziranim z ovalbuminom, doziramo mepiramin (1 mg/kg ip), da jih zaščitimo pred anafilaktičnim bronhospazmom. Spojino v smislu izuma damo nato ip 30 minut pred ovalbuminskim izzivom (30 minut vdihavanja aerosola, proizvedenega iz 50 /ig/ml raztopine ovalbumina). Drugo dozo testne spojine damo 6 ur po prvi dozi. 24 ur po izzivu morske prašičke usmrtimo in izvedemo bronhoalveolarno izpiranje. Nato naredimo celotno in diferencialno celično štetje in izračunamo dozo testne spojine, ki povzroči 50 % zmanjšanje celične akumulacije (ed₅₀).

Rezultati

V zgornjem testu ima spojina primera 33 povprečno ED₅₍₎ 10 /xg/kg.

Dajanje spojine primera 33 morskim prašičkom ip ne proizvede opaznih toksičnih učinkov pri posameznih dozah do 100 Mg/kg.

V nadaljevanju so primeri prikladnih formulacij spojin v smislu izuma. Izraz aktivna sestavina je uporabljen tukaj za predstavitev spojine v smislu izuma in je lahko npr. spojina primera 33.

1. Injekcija za intravenozno dajanje mg/ml aktivna sestavina 0,5 mg natrijev klorid BP po potrebi voda za injekcijo do 1,0 ml

Dodamo lahko natrijev klorid, da naravnamo toniČnost raztopine, pH pa lahko naravnamo z uporabo kisline ali alkalije, tako da je stabilnost optimalna in/ali, da pospešimo raztapljanje aktivne sestavine. Alternativno lahko uporabimo prikladne puferne soli.

Raztopino pripravimo, očistimo in napolnimo v ampule ustrezne velikosti, ki jih hermetično zapremo z zataljevanjem stekla. Injekcijo steriliziramo s segrevanjem v avtoklavu z uporabo enega od sprejemljivih ciklov. Alternativno lahko raztopino steriliziramo s filtracijo in napolnimo v sterilne ampule pri aseptičnih pogojih. Raztopino lahko polnimo v inertni atmosferi dušika ali drugega prikladnega plina.

2. Inhalacijske patrone mg/patrono aktivna sestavina, mikronizirana 0,200 laktoza BP do 25,0

Aktivno sestavino mikroniziramo v mlinu na tekočo energijo do območja velikosti finih delcev pred mešanjem z laktozo, ki je kvalitete, običajne za tabletiranje, v mešalniku z visoko energijo. Praškasto zmes napolnimo v kapsule iz želatine, s trdoto št. 3, na primernih strojih za inkapsuliranje. Vsebine patron dajemo z uporabo inhalatorja za prašek, kot npr. Glaxo Rotahalerja.

3. Aerosol pod tlakom z odmerjeno dozo

A. Aerosolna suspenzija	mg/odmerieno dozo	na pločevinko
aktivna sestavina, mikronizirana	0,100	26,40 mg
oljna kislina BP	0,010	2,64 mg
triklorofluorometan BP	23,64	5,67 g
diklorodifluorometan BP	61,25	14,70 g

Aktivno sestavino mikroniziramo v mlinu na tekočo energijo do območja velikosti finih delcev. Oljno kislino zmešamo s triklorofluorometanom pri temperaturi 10 15°C in mikronizirano zdravilo zmešamo v raztopino z mešalnikom z visokim strigom. Suspenzijo odmerimo v aerosolne pločevinke iz aluminija in jih opremimo s prikladnimi merilnimi ventili za doziranje 85 mg suspenzije in diklorodifluorometan napolnimo pod tlakom v pločevinke skozi ventile.

B. Aerosolna raztopina mg/odmerieno dozo na pločevinko

aktivna sestavina	0,100	24,0 mg
etanol BP	7,500	1,80 mg
triklorofluorometan BP	18,875	4,53 g
diklorodifluorometan BP	48,525	11,65 g

Oljna kislina BP ali prikladno površinsko sredstvo, npr. Špan 85 (sorbitan trioleat), sta tudi lahko vsebovana.

Aktivno sestavino raztopimo v etanolu skupaj z oljno kislino ali površinsko aktivnim sredstvom, če ju uporabimo. Alkoholno raztopino odmerimo v prikladne aerosolne vsebnike, v katere nato odmerimo še diklorodifluorometan. Vsebnike opremimo s prikladnimi merilnimi ventili in skozi le-te pod tlakom napolnimo diklorodifluorometan.

C. Alternativna aerosolna suspenzija mg/odmerjeno dozo na pločevinko aktivna sestavina 0,100 24,0 mg

1,1,1,2-tetrafluoroetan 75,0 18,0 g

Oljna kislina BP ali prikladno površinsko aktivno sredstvo sta tudi lahko vsebovana. Aktivno sestavino dispergiramo v pogonskem sredstvu, ki ga vzdržujemo kot tekočino pri visokem tlaku in/ali nizki temperaturi. Nastalo disperzijo nato odmerimo v prikladne vsebnike pri nizkih temperaturah, bodisi predno le-te opremimo z merilnimi ventili ali pa jo napolnimo pod tlakom skozi merilne ventile, s katerimi smo predhodno opremili vsebnike.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojina s formulo (I) in njene soli in solvati, kjer:

R¹ predstavlja atom vodika ali C^cikloalkilno ali C₁₆alkilno skupino;

R² predstavlja skupino izbrano izmed (i) C₃ gCikloalkila (ii) C₃ gCikloalkila, substituiranega z eno ali več skupinami (npr. 1, 2 ali 3 skupinami), ki so lahko enake ali različne in so izbrane izmed C_{2 7}acilamino, gvanidino, karboksila, okso in (CH₂)_pR³ (kjer je p 0 ali 1 in je R³hidroksi, NH₂, C^alkilamino ali diC₇ ^alkilamino) (iii) pirolidin-3-ila, 2-oksopirolidin-4-ila, 2-oksopirolidin-5-ila, piperidin-3-ila ali piperidin-4-ila v katerem je obročni atom dušika substituiran z vodikom,

C ₆alkilom ali arilC₁₆alkilom (npr. benzil) (iv) pirolidin-3-ila, piperidin-3-ila ali piperidin-4-ila v katerem je obročni atom dušika substituiran z vodikom, C₁₆alkilom ali arilC^alkilom (npr. benzil) in je eden ali več obročnih atomov ogljika (npr. 1, 2 ali 3 obročni atomi ogljika) substiuiranih z enakimi ali različnimi skupinami, izbranimi izmed

C_{2 7}acilamino, gvanidino, okso in (CH₂)_pR³ (kjer sta p in R³, kot sta definirana pred tem) (v) C_{3 g}cikloalkilC₁ ^alkila (vi) C₃ gCikloalkiJC₁₆alkila v katerem je eden ali več obročnih atomov ogljika (npr. 1, 2 ali 3 obročni atomi ogljika) substituiranih z enakimi ali različnimi skupinami, izbranimi izmed C_{2 7}acilamino, gvanidino, karboksila, okso in (CH₂)_pR³ (kjer sta p in R³, kot sta definirana pred tem) (vii) -AlklY, kjer je Alki C_{2 0}alkilenska skupina in je Y skupina, izbrana izmed C_{2 ?}acilamino, gvanidino, hidroksila, NH₂, C^alkilamino, diC₁₆alkilamino ali

-N^// \ \___/ (kjer je X vez O, CH₂ ali NR⁴, kjer je R⁴ vodik, C^alkil ali arilC₁₆alkil) in (viii) -(CHR⁵)m(Alk2)nZ kjer m in n vsak neodvisno predstavlja 0 ali 1 razen, če je m 1 potem mora n tudi predstavljati 1, R⁵ je atom vodika ali karboksilna skupina ali skupina CH2R⁶ (kjer je R⁶ C_{2 ?}acilamino, gvanidino, hidroksi, metoksi, NH₂, C^alkilamino ali diC^alkilamino), All^ je C₁₅alkilidenska skupina in je Z atom vodika ali v danem primeru substituiran aromatski obroč, izbran izmed fenila, pridila, pirimidinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila in benzimidazolila, kjer je obroč v danem primeru substituiran z eno ali več skupinami (npr. 1,2 ali 3 skupinami), ki so lahko enake ali različne in so izbrane izmed ₆alkila, C_{2 ?}acilamina, gvanidina, karboksietila, hidroksi, NH₂, C₁₆alkilamino ali diC₁₆alkilamino;

Q predstavlja atom kisika ali žvepla; in

Ph predstavlja fenil.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R¹ C_x alkil.
3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, daje Q atom kisika.
4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R¹NHC(=Q)-: etilaminokarbonil.
5. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je R² ciklopentil ali cikloheksil, vsak substituiran z eno ali dvema skupinama, izbranima izmed C_{2 7}acilamino, gvanidino, karboksilne, okso in (CH₂)_pR³ skupine.

100
6. Spojina po zahtevku 5, označena s tem, da je R² ciklopentil ali cikloheksii, vsak substituiran z eno ali dvema skupinama, izbranima izmed hidroksi, NH₂, metilamino, dimetilamino, acetamido ali trifluoroacetamido skupine.
7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da je R² pirolidin-3-il ali piperidin-3-il v katerem so posamezni obroči lahko substituirani z vodikom, C_{x 3}alkilom ali benzilom.
8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označena s tem, daje R²

-(CHR⁵)m(Alk₂)_nZ, kjer je Z v danem primeru substituirana imidazolilna skupina.
9. Spojina po zahtevku 8, označena s tem, daje -(CHR⁵)m(Alk₂)_n-: CH₂CH₂-.
10. (lS-trans)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-hidroksiciklopentil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[lS-(la,2/3,3/3)]-l-deoksi-l-[2-[(2,3-dihidroksiciklopentil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

[(lS)-trans]-l-deoksi-l-[2-[(3-N,N-dimetilamino)ciklopentilamino]-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-j8-D-ribofuranuronamid;

(3S)-l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[(3-pirolidinil)amino]-9Hpurin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9Hpurin-9-il] - 1-deoksi-N-etil-jS-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(l-metil-lH-imidazol-4il)etil]amino]-N-etil-9H-purin-9-il]-/3-D-ribofuranuronamid;

(trans)-l-deoksi-l-[2-[(4-N,N-dimetilaminocikloheksil)amino]-6-[(2,2difeniletil)amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(2-metil-lH-imidazol-4-il)etil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid;

in njihove fiziološko sprejemljive soli in solvati.
11. (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purin9-il]-l-deoksi-N-etil-jS-D-ribofuranuronamid in l-deoksi-l-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-[[2-(l-piperidinil)etil]amino]-9H-purin-9-il]-N-etil-/3-D-ribofuranuronamid ter njune fiziološko sprejemljive soli in solvati.

101
12. Hidrokloridna sol (trans)-l-[2-[(4-aminocikloheksil)amino]-6-[(2,2-difeniletil) amino] -9H-purin-9-il] - 1-deoksi-N-etil-/3-D-ribofur anur onamida.
13. Spojina s formulo (I) kot je definirana v zahtevku 1, označena s tem, da Z ne more predstavljati v danem primeru substituiranega triazolilnega ali tetrazolilnega obroča.
14. Spojina s formulo (I), kot je definirana v kateremkoli od prejšnjih zahtevkov za uporabo v humani ali veterinarski medicini.
15. Uporaba spojine s formulo (I), kot je definirana v kateremkoli od prejšnjih zahtevkov za izdelavo zdravila za zdravljenje pacientov z vnetnimi stanji, ki so občutljivi na tkivne poškodbe, povzročene z levkociti.
16. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino s formulo (I), kot je definirana v kateremkoli od prejšnjih zahtevkov skupaj, če je želeno, z enim ali več fiziološko sprejemljivimi nosilci ali polnili.
17. Postopek za pripravo spojine s formulo (I), kot je definirana v zahtevku 1, označen s tem, da obsega:

(A) obdelavo spojine s formulo (II) (kjer R^a in R^b vsak predstavlja atom vodika ali skupaj tvorita alkilidensko skupino) z aminom R^Nl·^ (kjer je R²³ skupina R² ali njen zaščiten derivat), čemur sledi, če je potrebno, odstranitev katerekoli prisotne zaščitne skupine; ali (B) odstranjevanje zaščite iz zaščitenega derivata spojine s formulo (I),

102 čemur sledi, če je potrebno ali želeno, (i) tvorba soli ali (ii) pretvorba spojine s formulo (I) v drugačno spojino s formulo (I) ali (iii) priprava individualnega izomera spojine s formulo (I).
18. Spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 12 v bistvu kot so tukaj opisane.
19. Sestavki po zahtevku 16 v bistvu kot so tukaj opisani.
20. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, pri čemer je postopek v bistvu kot je tukaj opisan in dokazan s primeri.