DE69409503T2

DE69409503T2 - 1,6-diaminopurin-derivate

Info

Publication number: DE69409503T2
Application number: DE69409503T
Authority: DE
Inventors: Barry Edward Glaxo Resea Ayres; Frank Ellis; George Blanch Ewan; Michael Glaxo Research Gregson; John Knight
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-01-20
Filing date: 1994-01-18
Publication date: 1998-08-06
Anticipated expiration: 2014-01-19
Also published as: SK91895A3; PE54194A1; AU5885194A; ATE164849T1; JP3768232B2; CN1043997C; PL309975A1; KR960700261A; ZA94335B; DE69409503D1; IL108372A; DK0680488T3; SK281229B6; AP457A; JPH08505864A; IL108372A0; GB9301000D0; NZ259880A; CZ187995A3; NO305603B1

Description

Die Erfindung betrifft therapeutisch aktive 2,6-Diaminopurin-β-D-ribofuranuronamidderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die die genannten Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der genannten Verbindungen in der Chemotherapie. Insbesondere wurde eine Gruppe von neuen Verbindungen aufgefunden, die zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wirksam sind.
Die Entzündung ist eine primäre Antwort auf Gewebebeschädigungen oder mikrobielle Invasionen. Sie ist durch zirkulierende Leukozyten charakterisiert, die an das vaskuläre Endothel binden und dieses durchdringen bzw. aus diesem austreten. Die zirkulierenden Leukozyten schließen Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten und Lymphozyten ein. Unterschiedliche Formen der Entzündung schließen unterschiedliche Typen von infiltrierenden Leukozyten ein, wobei das jeweilige Profil von der Genexpression im vaskulären Endothel in Beantwortung einer Vielzahl von die Entzündung bewirkenden Stoffen reguliert wird.
Die Primärfunktion der Leukozyten besteht darin, den Wirt vor der Invasion von Organismen, wie Bakterien und Parasiten, zu verteidigen. Wenn einmal ein Gewebe beschädigt oder infiziert ist, dann erfolgt eine Reihe von Ereignissen, was die lokale Anhäufung von Leukozyten von der Zirkulierung in das befallene Gewebe bewirkt. Die Leukozytanhäufung wird kontrolliert, um die wirksame Zerstörung und die Phagozytose von Fremd- oder toten Zellen zu gestatten. Danach erfolgt eine Reparatur des Gewebes und eine Auflösung des entzündlichen Infiltrats. Bei chronischen entzündlichen Zuständen werden aber die Anhäufung und die Auflösung nicht in richtiger Weise kontrolliert, so daß die entzündliche Reaktion eine Gewebezerstörung bewirkt.
Die EP-0 277 917 und die EP-0 222 330 beschreiben bestimmte Adenosin-5'-carboxamidderivate bzw. N6-substituierte-5'-oxidierte Adenosinderivate. Es heißt, daß die dort beschriebenen Verbindungen eine Eignung für kardiovaskuläre und ZNS-Anwendungszwecke haben.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen mit breiten entzündungshemmenden Eigenschaften gefunden, die die Leukozytenanhäufung und die Aktivierung hemmen. Die Verbindungen sind daher von einem möglichen therapeutischen Nutzen, um einen Schutz vor durch Leukozyten induzierten Gewebebeschädigungen bei Erkrankungen zu ergeben, bei denen Leukozyten an der Entzündungsstelle beteiligt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch eine sicherere Alternative gegenüber Corticosteroiden, deren Verwendung durch ihre Nebeneffektprofile schwer eingeschränkt ist, bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen darstellen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
und die Salze und Solvate davon, worin:
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;
R² für eine Gruppe, ausgewählt aus
(i) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl
(ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen (z.B. 1, 2 oder 3 Gruppen) substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Carboxyl, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p den Wert null oder 1 hat und R³ für Hydroxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino steht) ausgewählt sind
(iii) Pyrrolidin-3-yl, 2-Oxopyrrolidin-4-yl, 2-Oxopyrrolidin-5-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, worin das Ring-Stickstoffatom durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl) substituiert ist
(iv) Pyrroldin-3-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, worin das Ring-Stickstoffatom durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl) substituiert ist und eines oder mehrere der Ring-Kohlenstoffatome (z.B. 1, 2 oder 3 Ring-Kohlenstoffatome) durch gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert ist bzw. sind, die aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p und R³ die vorstehende Definition haben) ausgewählt sind
(v) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl
(vi) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin ein oder mehrere der Ring-Kohlenstoffatome (z.B. 1, 2 oder 3 Ring-Kohlenstoffatome) durch gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert ist bzw. sind, die aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Carboxyl, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p und R³ die vorstehende Definition haben) ausgewählt sind
(vii) -Alk&sub1;Y, worin Alk&sub1; für eine C&sub2;.&sub6;-Alkylengruppe steht und Y eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Hydroxyl, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino oder
(worin X eine Bindung, O, CH&sub2; oder NR&sup4; darstellt, wobei R&sup4; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht) ist und
(viii) -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)nZ, worin m und n jeweils unabhängig voneinander den Wert null oder 1 haben, mit der Ausnahme, daß, wenn m den Wert 1 hat, dann n auch den Wert 1 haben muß, R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe CH&sub2;R&sup6; (worin R&sup6; die Bedeutung C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Hydroxy, Methoxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino hat) steht, Alk&sub2; für eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylidengruppe steht und Z für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Benzimidazolyl, steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen (z.B. 1, 2 oder 3 Gruppen), die gleich oder verschieden sind und aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Carboxyethyl, Hydroxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino ausgewählt sind, substituiert ist,
steht,
Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und Ph die Bedeutung Phenyl hat.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise physiologisch annehmbare Salze, wie die Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Benzoate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate, sowie, wenn geeignet, die Salze von anorganischen Basen, wie die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natriumsalze. Andere Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze ein, die nicht physiologisch annehmbar sind, die aber zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze geeignet sein können. Beispiele für solche Salze sind die Trifluoracetate.
Beispiele für geeignete Solvate der Verbindungen der Formel (I) sind die Hydrate.
Naturgemäß schließt die Erfindung, wenn R² in den Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, alle Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) und die Gemische davon ein. Ansonsten ist die stereochemische Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen wie in der obigen Formel (I) dargestellt.
Naturgemäß fallen unter den Rahmen der Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I).
Die Cycloalkylgruppe in R¹ oder R² kann ein monocyclischer oder überbrückter cyclischer Ring sein. Spezielle Beispiele für geeignete Cycloalkyl-Ringsysteme sind monocyclische C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. In R² kann die C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.
Die Bezeichnung "Aryl" als Teil einer Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe kann beispielsweise eine Phenylgruppe sein, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten (z.B. 1, 2 oder 3 Substituenten) substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und aus Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ausgewählt sind.
Die Bezeichnung "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl und t-Butyl.
Die Bezeichnung "Alkylen" als Teil einer Gruppe bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylenkette. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylenketten sind -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -CHCH&sub3;CH&sub2;- und -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-.
Wenn R² eine Gruppe -Alk&sub1;Y darstellt, dann kann die C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylengruppe insbesondere -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;- sein.
Wenn R² eine Gruppe -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)nZ darstellt, dann kann die Kette -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)n insbesondere eine Bindung -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CHR&sup5;CHCH&sub3;CH&sub2;- oder -CHR&sup5;CH&sub2;- (worin R für eine Gruppe CH&sub2;R&sup6; steht und R&sup6; wie vorstehend definiert ist) sein.
Die Bezeichnung "C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino" in R² bedeutet eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylaminogruppe, bei der ihr C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, substituiert ist. Beispiele für geeignete C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylaminogruppen in R² sind Acetamido und Trifluoracetamido.
In Z bedeutet die Bezeichnung "Pyridyl" eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe; die Bezeichnung "Pyrimidinyl" bedeutet eine 2-, 4- oder 5-Pyrimidinylgruppe; die Bezeichnung "Imidazolyl" bedeutet eine 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolylgruppe; und die Bezeichnung "Triazolyl" bedeutet eine 1,2,4-Triazolylgruppe (z.B. ein 1,2,4-Triazolyl-1-yl oder 1,2,4-Triazol-3-yl).
R¹ steht vorzugsweise für eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, insbesondere Ethyl.
Verbindungen der Formel (I), bei denen Q ein Sauerstoffatom darstellt, werden besonders bevorzugt.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R¹NHC(=Q)- die Bedeutung Ethylaminocarbonyl hat, werden besonders bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R² für eine substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht, wobei der Ring durch ein oder zwei Gruppen, insbesondere ein oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, NH&sub2;, Methylamino, Dimethylamino, Acetamido oder Trifluoracetamido, substituiert ist. Bevorzugte Substituenten schließen Hydroxy, Dihydroxy, NH&sub2; und Dimethylamino ein.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R für eine Pyrrolidin-2-yl- oder Piperidin-3-ylgruppe steht, bei der das Ring-Stickstoffatom durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (z.B. Ethyl) oder Benzyl substituiert ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), bei denen R für -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)nZ steht, wobei R , m und n die vorstehenden Definitionen haben und Z für eine gegebenenfalls substituierte Imidazolylgruppe steht. Besonders bevorzugt werden solche Verbindungen, bei denen -(CH&sub2;R&sup5;)m(Alk&sub2;)n- die Bedeutung -CH&sub2;CH&sub2;- hat.
Naturgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von hierin angegebenen speziellen und bevorzugten Gruppen.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
(1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1R-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[1S-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[cis-(+/-)]1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(trans)-1-[2-[(2-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)aminl]]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[1S-trans]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)aminl]]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[1R-trans]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)aminl]]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3- [(trifluoroacetyl)amino]cyclopentyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D- ribofuranuronamid;
1-[2-[(4-Aminophenyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[2-[[4-(dimethylamino)phenyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1α,2β,5β)-1-Desoxy-1-[2-[[2,5-dihydrfoxycyclopentyl]amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(4-hydroxy-3- pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(N-ethylpiperidin-3-yl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyrrolidin-1-yl)ethyl]amino-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-(3- pyridinyl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2- (methyl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[cis-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[2-[[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-dimethylamino)propyl]amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1α,3β,4β)-1-Desoxy-1-[2-[(3,4-dihydroxycyclopenthyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[(1S)-trans]-1-Desoxy-1-[2-[(3-N,N-dimethylamino)cyclopentylamino]-6-[(2,2- diphentylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)aminl-2-[(1-(phenylmethyl)-3- pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(1-ethyl-4-piperidinyl)-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[(1α,2β,3β)-(+/-)-1-[2-[(3-Acetylamino-2-hydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(1R-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(2- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino-2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino-2-[[2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(trans)-1-Desoxy-1-[2-[[4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)amino]6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[2-[[2-[(aminoiminomethyl)amino]ethyl]amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-[2-[[(6-Amino-2-pyridinyl)methyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuron amid;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Besondere Verbindungen der Erfindung umfassen:
(1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclpentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[1S-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycyclopentyl)amino-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
[(1S)-trans]-1-Desoxy-1-[2-[(3-N,N-dimethylamino)cyclopentylamino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid;
(trans)-1-Desoxy-1-[2-[(4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist:
(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon mit Einschluß des Hydrochloridsalzes.
Das Potential der Verbindungen der Formel (I), die Leukozytfunktion zu hemmen, kann beispielsweise durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, die Superoxid-(O&sub2;&supmin;)-Erzeugung aus Neutrophilen zu hemmen, die durch Chemoattraktantien, wie N-Formylmethionyl-Leucyl- Phenylalanin (fMLP) stimuliert wird. Demgemäß sind die Verbindungen der Formel (I) von potentiellem therapeutischem Vorteil zur Erzielung eines Schutzes vor durch Leukozyten induzierten Gewebebeschädigungen bei Erkrankungen, bei denen Leukozyten am Ort der Entzündung beteiligt sind.
Beispiele für Erkrankungszustände, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell günstige entzündungshemmende Effekte haben, sind Erkrankungen des Respirations trakts, wie das respiratorische Distress-Syndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis (mit Einschluß von chronischer Bronchitis), zystische Fibrose, Asthma (mit Einschluß von Allergeninduzierten asthmatischen Reaktionen), Emphysem, Rhinitis und septischer Schock. Andere relevante Erkrankungszustände schließen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wie Darmentzündungen mit Einschluß von entzündlichen Darmerkrankungen (z.B. Crohnsche-Krankheit oder ulcerierende Colitis) durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis und sekundäre Darmentzündungserkrankungen aufgrund von Bestrahlung oder an Allergen-Exposition sowie eine durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierte Gastropathie. Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Psoriasis, allergischer Dermatitis und von Hypersensibilitätsreaktionen, verwendet werden.
Weitere Beispiele für Erkrankungszustände, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell günstige Effekte haben, sind Herzzustände, wie periphere vaskuläre Erkrankungen, post-ischämische Reperfusionsschäden und das idiopathische hypereosinophile Syndrom.
Verbindungen gemäß der Erfindung, die die Lymphozytfunktion hemmen, haben auch Eignung für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Hemmung von Metastasen geeignet sein.
Für den Fachmann wird ersichtlich, daß der hier erfolgende Hinweis auf eine Behandlung sich sowohl auf die Prophylaxe als auch die Behandlung der aufgetretenen Zustände bezieht.
Wie oben zum Ausdruck gebracht, sind die Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere als entzündungshemmende Mittel, geeignet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen, die gegenüber durch Leukozyten induzierten Gewebeschäden empfindlich sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen, die gegenüber durch Leukozyten induzierten Gewebeschäden empftndlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Menschen oder Tieren mit entzündlichen Zuständen, die gegenüber durch Leukozyten induzierten Gewebeschäden empftndlich sind, eingesetzt werden. Dieses Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon an den Menschen oder das Tier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder beliebigen geeigneten Weise formuliert werden. Die Erfindung schließt daher in ihrem Rahmen auch pharmazeutische Präparate zur Verwendung in der entzündungshemmenden Therapie ein, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, gewünschtenfalls mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Corrigentien umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise für die orale, bukkale, parenterale, topische oder rektale Verabreichung, vorzugsweise für die parenterale oder topische (z.B. durch Aerosol) Verabreichung, formuliert werden.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können herkömmliche Corrigentien, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganthgummi, Stärkeschleim, Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselsäure, Sprengmittel, z.B. Kartoffelstärke, Croscamellosenatrium oder Natriumstärkeglykollat, oder Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren beschichtet werden. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Additive, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare Fette, Emulgierungsmittel, z.B. Lecithin, Sorbitmonooleat oder Akaziengummi, nichtwäßrige Träger (die genießbare Öle einschließen können), z.B. Mandelöl oder fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol, oder Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Aromatisierungs-, Färbe- und/oder Süßungsmittel (z.B. Mannit), wie zweckmäßig, enthalten.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate die Form von Tabletten oder Lutschpastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert sind.
Die Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, z.B. als solche, die herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden, und sie können in Einheitsdosisform, z.B. als Ampullen, Gläschen, Infusionszubereitungen mit kleinem Volumen oder vorgefüllten Spritzen, oder in Form von Mehrdosenbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Präparate können solche Formen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, einnehmen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Antioxidantien, Puffer, antimikrobielle Mittel und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen. Feste trockene Zubereitungsformen können dadurch hergestellt werden, daß ein steriles Pulver aseptisch in einzelne sterile Behälter eingefüllt wird oder daß eine sterile Lösung aseptisch in jeden Behälter eingefüllt und gefriergetrocknet wird.
Die hierin verwendete Bezeichnung "topische Verabreichung" schließt die Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele für verschiedene Arten von Zubereitungen für die topische Verabreichung sind Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Pessare, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Patronen zur Verwendung in Inhalatoren oder Insufflatoren sowie Lösungen für die Zerstäubung oder Tropfen (Augen- oder Nasentropfen).
Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln und/oder Lösungsmitteln formuliert werden. Diese Basen können daher beispielsweise Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Pflanzenöl, wie Erdnußöl oder Rhizinusöl, oder ein Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol, einschließen. Geeignete Verdickungsmittel sind beispielsweise Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, mikrokristallines Wachs und Bienenwachs.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden, und sie enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel oder Verdickungsmittel.
Pulver für die externe Applikation können unter Zuhilfenahme einer beliebigen geeigneten Pulverbasis, z.B. von Talk, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Solubilisierungsmittel oder Suspendierungsmittel enthält.
Sprayzubereitungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden, die aus Druckpackungen mit einem geeigneten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, 1,1,1,2-Tetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben werden.
Intranasalsprays können mit wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern unter Zugabe von Mitteln, wie Verdickungsmitteln, Puffersalzen oder Säure oder Alkali zur Einstellung des pH- Werts, Mittel zur Einstellung der Isotonizität oder Antioxidantien formuliert werden.
Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine oder Blisterpackungen aus beispielsweise laminierter Aluminiumfolie zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Lösungen für die Inhalation durch Zerstäubung können mit einem wäßrigen Träger unter Zugabe von Mitteln, wie Säure oder Alkali, Puffersalzen, Mittel zur Einstellung der Isotonizität oder antimikrobiell wirkenden Mitteln, formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erhitzen in einem Autoklaven filtriert werden, oder sie können als nichtsteriles Produkt präsentiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, z.B. entzündungshemmenden Mitteln, wie Corticosteroiden oder NSAIDs, verwendet werden.
Somit wird weiterhin eine Kombination bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem weiteren therapeutisch aktiven Mittel, z.B. einem entzündungshemmenden Mittel, wie einem Corticosteroid oder NSAID, enthält.
Die oben beschriebene Kombination kann zweckmäßig zur Verwendung in der Form eines pharmazeutischen Präparats präsentiert werden. Somit stellen pharmazeutische Präparate, umfassend eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Die einzelnen Komponenten von solchen Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Geeignete Dosen von bekannten therapeutischen Mitteln liegen für den Fachmann auf der Hand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig in Mengen von beispielsweise 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, 1- bis 4mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis hängt naturgemäß vom Alter und Zustand des Patienten sowie dem jeweiligen Verabreichungsweg, der ausgewählt wird, ab.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Salze und Solvate davon können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen. Bei den folgenden Verfahrensweisen sind die Gruppen R¹, R² und Q, wenn nicht anders angegeben, wie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (I) definiert.
Somit kann gemäß einem ersten Verfahren (A) eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (II)
(worin Ra und Rb jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder miteinander eine Alkylidengruppe, wie Isopropyliden, bilden) mit einem Amin R2aNH&sub2; (worin R2a eine Gruppe R² oder ein geschütztes Derivat davon ist) behandelt wird, erforderlichenfalls gefolgt von einer Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen.
Die Verdrängungsreaktion zur Einführung der Amingruppierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß die Reagentien auf eine Temperatur im Bereich von 500 bis 150ºC, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie von Dimethylsulfoxid, erhitzt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), bei der Q ein Schwefelatom ist, kann aus einer Verbindung der Formel (II), bei der Q ein Sauerstoffatom ist und Ra und Rb miteinander eine Alkylidengruppe, wie Isopropyliden, bilden, durch Thianierung, gefolgt von einer Entfernung der Alkylidengruppe, wenn es angemessen ist, hergestellt werden.
Die Thianierungsreaktion kann zweckmäßig unter Verwendung von bekannten Thianierungsmitteln, wie Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens (p- Methoxyphenylthiophosphinsulfid-Dimeres) bewirkt werden. Die Reaktion kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Wenn beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, kann zweckmäßig eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in katalytischen Mengen zugesetzt werden, und die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Ethanol, durchgeführt. Bei Verwendung von Lawesson-Reagens kann die Reaktion zweckmäßig in einem trokkenen Lösungsmittel, wie Toluol oder Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), bei der Q ein Sauerstoffatom darstellt, kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (III)
(worin Ra und Rb wie vorstehend definiert sind) mit 2,2-Diphenylethylamin, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie einer Aminbase (z.B. Diisopropylethylamin) und in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Isopropanol) bei erhöhter Temperatur (z.B. Rückflußtemperatur) behandelt wird, und daß erforderlichenfalls die Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen angeschlossen wird.
Eine Verbindung der Formel (II), bei der Q ein Sauerstoffatom darstellt, kann auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (IV)
(worin Ra und R wie oben definiert sind) oder ein aktives Derivat davon, wie ein entsprechendes Säurehalogenid, mit einem Amin R¹NH&sub2; behandelt wird und daß anschließend gewünschtenfalls eine Entfernung von irgendwelchen vorhandenen Schutzgruppen erfolgt.
Die Aminierungsreaktion kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Zugabe des Amins in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Methylenchlorid) bei etwa 0º bis 20ºC zu der Verbindung (IV) oder besser zu dem entsprechenden Säurechlorid. Das Säurechlorid kann dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (IV) mit Thionylchlorid zweckmäßig bei erhöhter Temperatur behandelt wird.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (V)
oder ein Salz davon (worin Ra und Rb miteinander eine Alkylidengruppe, wie Isopropyliden, bilden) oxidiert wird, worauf gewünschtenfalls die Alkylidengruppe entfernt wird. Die Oxidationsreaktion kann in bekannter Weise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Kaliumpermanganat oder Pyridiniumdichromat, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz davon kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (VI)
mit einem Keton, wie Aceton und/oder 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer Säure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, zweckmäßig bei etwa Raumtemperatur behandelt wird.
Eine Verbindung der Formel (VI) kann dadurch hergestellt werden, daß von einer Verbindung der Formel (VII)
(worin Rp eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe ist) die Schutzgruppe abgespalten wird. Geeignete Methoden der Abspaltung der Schutzgruppe werden nachstehend beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (VII) kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (VIII)
(worin Rp wie vorstehend definiert ist) mit 2,2-Diphenylethylamin bei den Bedingungen behandelt wird, die vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (III) beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die im Stand der Technik zur Herstellung der bekannten Verbindungen der Formeln (III) und (VIII) beschrieben worden sind.
Die Ämine R2aNH&sub2; sind entweder im Stand der Technik bekannt, oder sie können nach den Methoden, die nachstehend in den Beispielen beschrieben werden, oder nach Methoden, die diesen Methoden analog sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (IV) sind neue Zwischenprodukte. Die Verbindungen der Formel (II), bei denen Ra und Rb für Wasserstoffatome stehen, sind als solche ebenfalls aktive Verbindungen.
Für den Fachmann wird ersichtlich, daß zusätzlich zu den 2',3'-Diolgruppen auch bei Gruppen, die in R² vorhanden sind, eine Notwendigkeit zu einem Schutz vorliegen kann. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann als Zwischen- oder Endstufe erfolgen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Somit kann gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) eine Verbindung der Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß ein geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterworfen wird. Der Schutz und die Abspaltung der Schutzgruppe von den funktionellen Gruppen kann unter Anwendung von herkömmlichen Maßnahmen bewirkt werden. So können beispielsweise Aminogruppen durch eine Gruppe, ausgewählt aus Aralkyl (z.B. Benzyl), Acyl (z.B. Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl) oder Sulfonyl (z.B. Allylsulfonyl oder Tosyl) geschützt werden. Die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe wird, wenn es gewünscht wird, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse bei Standardbedingungen durchgeführt. Hydroxylgruppen können unter Verwendung von beliebigen herkömmlichen Hydroxylschutzgruppen geschützt werden, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrs. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1991) beschrieben werden. Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen sind Gruppen, ausgewählt aus Alkyl (z.B. Methyl, t-Butyl oder Methoxymethyl), Aralkyl (z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl), heterocyclischen Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, Acyl (z.B. Acetyl oder Benzoyl) und Silylgruppen, wie Trialkylsilyl (z.B. t-Butyldimethylsilyl). Die Hydroxylschutzgruppen können durch herkömmliche Techniken entfernt werden. So können beispielsweise Alkyl-, Silyl-, Acyl- und heterocyclische Gruppen durch Solvolyse, z.B. durch Hydrolyse bei sauren oder basischen Bedingungen, entfernt werden. Aralkylgruppen, wie Triphenylmethyl, können gleichermaßen durch Solvolyse, z.B. durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen entfernt werden. Aralkylgruppen, wie Benzyl, können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle, abgespalten werden. Auch Silylgruppen können in geeigneter Weise dadurch entfernt werden, daß eine Quelle für Fluoridionen, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, eingesetzt wird. Die Carboxylschutzgruppen können zweckmäßig durch die geeigneten obigen Hydroxylschutzgruppen reprasentiert werden, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe nach den oben beschriebenen Methoden erfolgt. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist eine Alkylgruppe (z.B. Methyl oder t-Butyl), die durch saure Hydrolyse (z.B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure) entfernt werden kann, oder eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl), die durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden kann.
Besonders gut geeignete Hydroxylschutzgruppen, die durch Rp angegeben werden, schließen Acylgruppen, wie Acetyl oder Benzoyl, ein. Eine Alkylidenschutzgruppe kann zweckmäßig durch säurekatalysierte Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch aus anderen Verbindungen der Formel (I) oder geschützten Derivaten davon unter Verwendung von herkömmlichen Interkonversionsverfahrensweisen mit Einschluß der N-Acylierung, N-Debenzylierung und Oxidation einer Hydroxylgruppe zu einem Keton, erforderlichenfalls gefolgt von einer Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, hergestellt werden.
Die individuellen Isomeren der Formel (I) können entweder aus Ausgangsmaterialien mit der gewünschten Stereochemie oder durch Epimerisierung, Auflösung oder Chromatographie (z.B. HPLC-Trennung) in einer geeigneten Stufe der Synthese der angestrebten Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung herkömmlicher Maßnahmen hergestellt werden.
Wenn es gewünscht wird, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) herzustellen, dann kann das Produkt der obigen Verfahrensweise in ein Salz durch Behandlung der resultierenden freien Base mit einer geeigneten Säure unter Anwendung herkömmlicher Methoden umgewandelt werden.
Die physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Esters (z.B. Ethylacetat) oder eines Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) umgesetzt wird.
Salze anorganischer Basen können dadurch hergestellt werden, daß die freie Base einer Verbindung der Formel (I) unter Anwendung herkömmlicher Methoden zur Umsetzung gebracht wird.
Solvate (z.B. Hydrate) einer Verbindung der Formel (I) können während der Aufarbeitungsverfahrensweise einer der vorgenannten Prozeßstufen gebildet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber in keiner Hinsicht. Alle Temperaturen sind in ºC. Im folgenden bedeutet die Bezeichnung DMSO Dimethylsulfoxid.

BEISPIELE

Allgemeines

Wenn Produkte durch Säulenchromatographie gereinigt wurden, dann bedeutet "Kieselsäure" Kieselsäuregel für die Chromatographie, 0,063 bis 0,20 mm mesh (z.B. Merck Art 7735); "Flash-Kieselsäure" bedeutet Kieselsäuregel für die Chromatographie, 0,040 bis 0,063 mm mesh (z.B. Merck Art 9385). Im letzteren Fall wurde die Säulenelution durch Anlegen eines Stickstoffdrucks von bis zu 5 psi beschleunigt.
Wo Produkte durch präparative HPLC gereinigt wurden, wurde diese auf einer C18- Umkehrphasensäule (1" Dynamax), Elution mit einem Gradienten von Acetonitril (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) in Wasser (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) durchgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurden die Verbindungen als ihre Trifluoracetatsalze isoliert.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin-2',3',5'-triacetat

Eine Lösung von 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin¹ (6,68 g, 14,9 mmol) in 2-Propanol (300 ml) wurde mit 2,2-Diphenylethylamin (4,3 g, 21,8 mmol) in Gegenwart von Diisopropylethylamin (3,8 ml) 3,5 h lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Eindampfen im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml), 10%iger Citronensäurelösung (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (9,01 g) als blaßgelber Schaum erhalten wurde. Eine Probe (500 mg) wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:2) eluiert wurde. Das Produkt (0,34 g) wurde als weißer Schaum [α]D -20º (CHCl&sub3; c=1%) erhalten.
1. M.J. Robins und B. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin-2',3',5'-triacetat (2,0 g, 3,29 mmol) wurde in Methanol (120 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit 2H wäßriger Natriumcarbonatlösung (10 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Wasser (350 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und sodann eingedampft, wodurch ein Schaum (1,42 g) zurückblieb. Eine Probe (0,42 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (3:1) eluiert wurde. Das Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl, das mit Ether (20 ml) behandelt wurde, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,177 g) als Feststoff [α]D -39º (CHCl&sub3; c=1%) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-2,3-O-(1-methylethyliden)adenosintoluol-4-sulfonatsalz

Toluol-4-sulfonsäure (7,0 g, 37 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor- N-(2,2-diphenyl)ethyl)adenosin (6,85 g, 14 mmol) in Aceton (300 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (90 ml) gegeben. Nach wenigen Minuten bildete sich ein Niederschlag, der sich innerhalb von 0,5 h auflöste. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang gerührt, und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton (50 ml) gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,64 g) [α]D -38º (1,4-Dioxan c=1%) erhalten. Eine zweite Ausbeute (2,7 g) wurde aus den Mutterlaugen erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronsäure

Eine Lösung von 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-2,3-O-(1-methylethyliden)adenosintoluol-4-sulfonatsalz (6,94 g, 10 mmol) in 1,4-Dioxan (200 ml) wurde zu einer kalten (4ºC) Lösung von Kaliumpermanganat (8,85 g, 56,1 mmol) und Kaliumhydroxid (2,71 g, 48,4 mmol) in Wasser (200 ml) gegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10ºC gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch 3,5 h zwischen 5ºC und Raumtemperatur gerührt. Eine 5%ige wäßrige Lösung von Natriummetabisulfit wurde in Teilmengen zugesetzt, bis alle Verfärbung verschwunden war. Der pH-Wert wurde sodann mit konzentrierter Salzsäure auf einen Wert von 3 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein wachsartiger Feststoff (5,45 g) zurückblieb, der im Vakuum getrocknet wurde. Der Hauptteil dieses Feststoffs (4,1 g) wurde mit Ether (100 ml) und einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) verrührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 100 ml) gewaschen, und dann wurde der pH mit 10%iger Citronensäurelösung auf einen Wert von 3 eingestellt. Hierdurch wurde ein Niederschlag erhalten, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet wurde. Der resultierende Feststoff (6,1 g) wurde mit Wasser (500 ml) 2 h gerührt und sodann durch Filtration gesammelt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und im Vakuum auf Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,52 g) [α]D +53º (CHCl&sub3; c=1%) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1- methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- 2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranuronsäure (3,3 g, 6,16 mmol) in Thionylchlorid (10 ml) wurde 1,5 h auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, wodurch ein hellbrauner Schaum zurückblieb, der zweimal mit Toluol azeotrop destilliert wurde. Der resultierende Schaum wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt. Eine Lösung von Ethylamin (6 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde in Portionen zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 5ºC stehengelassen und hierauf in Wasser (100 ml) eingegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Hierauf wurde er eingedampft, wodurch ein Schaum (3,37 g) zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,74 g) als blaßgelber Schaum [α]D -18,9º (CHCl&sub3; c=0,9%) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin-2',3',5'-tribenzoat

Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin¹ (67,69 g), 2,2-Diphenylethylamin (27,67 g) und Diisopropylethylamin (75,5 g) in 2-Propanol (2200 ml) wurde 2,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde eingedampft, und der zurückgebliebene orange Schaum wurde auf Flash-Kieselsäure (1,5 kg) gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:2) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (71,2 g) als hellbrauner Schaum, NMR (δ, CDCl&sub3;) 4,2 bis 4,4 und 4,6 bis 4,95 (2m, 6H), 5,97 (br.s, 1H), 6,14 (q, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,15 bis 7,65 (m, ca 19H), 7,79 (s, 1H), 7,9 bis 8,15 (m, 6H) erhalten.
1.K. Imai etal.. Chem. Pharm. Bull., 1966, 14 1377.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethy)adenosin

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin-2',3',5'-tribenzoat (71,2 g) in Methanol (980 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (52,1 g) behandelt. Die Suspension wurde 2 h bei 22ºC gerührt. Sodann wurde sie mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, eingedampft und auf Flash-Kieselsäure (2 kg) gereinigt wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (9α1α1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (40,2 g) als weißer Feststoff, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 3,58 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,84 (br.s, 1H), 4,0 bis 4,2 und 4,4 bis 4,65 (2m, 5H), 5,04 (t, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 7,1 bis 7,4 (m, 10H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (t, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 8

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-2,3-O-(1-methylethyliden)adenosin

2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)adenosin (40 g) in Aceton (970 ml) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (49 ml) und Toluol-4-sulfonsäure (4,97 g) behandelt. Das Gemisch wurde 67 h lang bei ca. 22ºC gerührt. Hierauf wurde die Aufschlämmung eingedampft und auf Flash-Kieselsäure chromatographiert, wobei mit Dichlormethan:Methanol (19:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (39,6 g) als weißer Feststoff erhalten. Ein Teil (1,5 g) wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch eine analytisch reine Probe, 1,27 g, Fp. 185 bis 187º, [' a]D -86º (c = 0,8%, CHCl&sub3;) erhalten wurde.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9

1-(2,6-Dichlor-9H-purin-9-yl)-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D- ribofuranuronamid¹ (5,66 g, 14,07 mmol) wurde am Rückfluß in 2-Propanol (300 ml) mit 2,2- Diphenylethylamin (3,62 g, 18,3 mmol) in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin (13,2 ml) 6 h lang erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zu einem braunen Schaum eingedampft, der auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als blaßgelber Schaum, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 0,62 (t, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 4,05 (m, 1,5H), 4,54 (m, 2,5H), 5,40 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,1 bis 7,4 (m, 10H), 7,50 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) erhalten.
1. R.R. Schmidt etal., Chem. Ber., 1980, 113, 2891.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10

1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D- ribofuranuronamid

1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1- methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (2,02 g) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) und Wasser (1,1 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde 2 h lang bei 20ºC gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat (3,75 g) und Ethanol (30 ml) behandelt und 1 h lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen. Das gesamte Filtrat und die Waschlösung wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol (19:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,96 g) als weißer Feststoff, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,05 (t, 3H), 3,22 (m, 2H), 4,0 bis 4,2 (m, 2,5H), 4,30 (m, 1H), 4,45 bis 4,65 (m, 2,5H), 5,58 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,14 bis 7,40 (m, 10H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,52 (t, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 11

[cis-(+/-)]-[3-[Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Methansulfonylchlorid (0,163 ml, 2,1 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch von [cis-(+/-)]-(3hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester¹ (0,47 g, 2 mmol) und Triethylamin (0,293 ml, 2 mmol) in Aceton (10 ml) gegeben. Nach 2 h wurden weitere Reagentien, wie oben beschrieben, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere h stehengelassen. Wasser (70 ml) und Ethylacetat (70 ml) wurden zugegeben, und die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff (0,71 g) zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,532 g), Fp. 84 bis 86º0 (aus Ether) erhalten.
1. Veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-3 222 42.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

[trans-(+/-)]-[3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus [cis-(+/-)]-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure phenylmethylester (2 g, 6,38 mmol) in 33% Dimethylamin in Ethanol (30 ml) wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 x 70 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das aus Ether/Cyclohexan kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,28 g) Fp. 85 bis 86ºC erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13

[trans-(+/-)]-3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentylamin

Eine Lösung von [trans-(+ /-)]-[3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl]carbaminsäurephenylmethylester (1,4 g, 5,34 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde auf 10% Palladium- auf-Kohle (0,17 g) 3 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit Tetrahydrofuran (20 ml) gewaschen, und die kombinierten organischen Phasen wurden in einem Stickstoffstrom eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,412 g) als Öl erhalten wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,25-1,65 (m, 3H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 14

[trans-(+/-)]-(3-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von Natriumazid (0,5 g, 7,69 mmol) in Wasser (2 ml) wurde zu einer Lösung von [cis-(+/-)]-[3-[(Methansulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure-phenylmethylester (1,74 g, 5,55 mmol) in Dimethylformamid (12 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 0,5 h auf 100ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,41 g) als Öl zurückblieb, das sich beim Trocknen verfestigte. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,4-1,55 (m, 1H), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,95-2,3 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,45 (s, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

[trans-(+/-)]-(3-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von [trans-(+/-)]-(3-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (4,65 g, 0,0179 mmol) in Ethanol (230 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,5 g) durch Durchblasen von Wasserstoff durch die gerührte Lösung über einen Zeitraum von 40 min hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Kissen wurde mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Die kombinierte ethanolische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Öl (4,2 g) zurückblieb, das zwischen 2H Salzsäure (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit 2H Salzsäure (2 x 20 ml) extrahiert, und die kombinierte wäßrige Phase wurde mit einer Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 70 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,32 g) als Feststoff zurückblieb. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,25-1,45 (m, 4H), 1,75 (t, 2H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,47 (s, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

[trans-(+/-)]-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Methansulfonylchlorid (1,42 ml, 18,35 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von [trans-(+/-)]-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (2,16 g, 9,19 mmol) und Triethylamin (2,54 ml, 18,35 mmol) in Aceton (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt und sodann mit Wasser (500 ml) verdünnt und in Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (2,75 g) als Feststoff erhalten wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,45-1,6 (m, 1H), 1,77-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,73 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,35 (s, 5H).
1. Veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-3 222 42.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17

[cis-(+/-)]-(3-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Natriumazid (0,74 g, 10,4 mmol) wurde in Wasser (4 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde zu einer Lösung von [trans-(+ /-)]-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäurephenylmethylester (2,35 g, 7,25 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang auf 100ºC erhitzt und zwischen Ethylacetat (2 x 50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert, und der kombinierte Extrakt wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (1,92 g) als Öl zurückblieb. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,55-1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,0-2,27 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

[cis-(+/-)]-(3-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von [cis-(+/-)]-(3-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (1,46 g, 5,61 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,2 g) durch Durchblasen von Wasserstoff durch die Lösung über einen Zeitraum von 30 min hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, mit Ethanol (20 ml) gewaschen, und die kombinierten organischen Lösungen wurden eingedampft, wodurch ein Öl (1,41 g) zurückblieb. Ein Teil (1 g) davon wurde zwischen 2H Salzsäure (5 ml) und Ethylacetat (10 ml) aufgeteilt. Wasser wurde zu der wäßrigen Phase gegeben, und diese wurde dann mit Ethylacetat (2 x 10 ml) gewaschen, mit einer Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,37 g) als Öl zurückblieb. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,25-1,55 (m, 2H), 1,65-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,1 (s,2H), 5,33 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19

2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester

Di-t-butylpyrocarbonat (84,2 g, 0,386 mol) wurde zu einer eiskalten Lösung von 70% reinem 3-Pyrrolin (25 g, 0,253 mol) in 1,4-Dioxan (150 ml) gegeben. Nach 3 Tagen wurde das Gemisch mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (5 x 200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 30% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (48,6 g) als Öl erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,45 (s, 9H), 4,12 (dd, 4H), 5,77 (m, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 20

1-Dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

80% m-Chlorperbenzoesäure (3,9 g, 0,0226 mol) wurde zu einer Lösung von 2,5- Dihydro-1H-pyrrol-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (3,55 g, 0,021 mol) in Dichlormethan (70 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 24 h lang gerührt. Dann wurde weitere Persäure (0,27 g, 0,00156 mol) zugesetzt, und es wurde weitere 4 h gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 30% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,52 g) als Öl erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,45 (s, 9H), 3,42 (dd, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (dd, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 21

[trans-(+ /-)]-3-Hydroxy-4-[(phenylmethyl)amino]-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester

Eine Lösung von 3-[(1,1 Dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (1,32 g, 7,13 mmol) und Benzylamin (2 ml) in 1,4-Dioxan (5 ml) und Wasser (5 ml) wurde 5 h lang auf 85ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang abkühlen gelassen, und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetatlcyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,3 g) erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,4 (s, 9H), 2,32 (bs, 1H), 2,93 (bs, 1H), 3,1 (bt, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,7 (bs, 2H), 3,97 (bs, 1H), 5,0 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 22

[trans-(+/-)]-3-Amino-4-hydroxy-1-pyrrolidinearbonsäure-1,1-dimethylethylester

Eine Lösung von [trans-(+ /-)]-3-Hydroxy-4-[(phenylmethyl)amino]-1-pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (1,1 g, 3,76 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,05 g) 3,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Futration entfernt, mit Ethanol (56 ml) gewaschen, und die kombinierte ethanolische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das in Ethylacetat (75 ml) aufgenommen wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der aus Ethylacetat/Cyclohexan kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,643 g), NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,45 (s, 9H), 1,6-2,2 (bm, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,98 (m, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 23

1 Aminocyclopropanmethanol

Eine Aufschlämmung von Lithiumborhydrid (0,771 g, 35,4 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde während der Zugabe von Chlortrimethylsilan (9 ml, 70,8 mmol) gerührt. Das Gemisch wurde nach beendigter Zugabe 5 min lang weitergerührt. 1-Amino-1-cyclopropancarbonsäure (1,95 g, 17,7 mmol) wurde sodann portionsweise im Verlauf von 5 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (30 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 10 min zugesetzt, worauf das Gemisch eingeengt wurde, wodurch ein Gummi zurückblieb, der mit einer 20%igen Kaliumhydroxidlösung (50 ml) behandelt wurde und mit Dichlormethan (4 x 75 ml) extrahiert wurde. Der kombinierte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,286 g) als Feststoff erhalten wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,5-0,6 und 0,6-0,7 (m, 4H), 1,8 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 24

(+/-)-4-Trimethylsilyloxy- 1 H-pyrrolidin-2-on

(+/-)-4-Amino-3-hydroxybuttersäure (1,0 g, 8,39 mmol), Xylol (110 ml), Hexamethyldisilazan (12,4 ml, 58,7 mmol) und Chlortrimethylsilan (2 Tropfen) wurden 4 h lang am Rückfluß erhitzt, und dann wurde das abgekühlte Gemisch in Ethanol (250 ml) eingegossen. Die resultierende Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der in Chloroform (150 ml) aufgenommen und durch Celite filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 5-25% Methanol in Chloroform eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,757 g) als Feststoff, NMR (δ, CDCl&sub3;), 0,1-0,2 (m, 9H), 2,28 und 2,55 (dd und dd, 2H), 3,25 und 3,6 (dd und dd, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 5,6-5,7 (m, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 25

(+/-)-4-[(Methylsulfonyl)oxy]-1H-pyrrolidin-2-on

(+/-)-4-Trimethylsilyloxy-1H-pyrrolidin-2-on (2,0 g, 11,5 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde mit 4M HCl (2,9 ml, 11,5 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde 45 min lang gerührt, bevor es eingedampft wurde, wodurch ein braunes Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde mit Toluol (2 x 10 ml) azeotrop destilliert, sodann in Aceton (40 ml) aufgenommen und mit Methansulfonylchlorid (1,8 ml, 23 mmol) und Triethylamin (3,2 ml, 23 mmol) 2,5 h lang gerührt. Weiteres Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 11,5 mmol) und Triethylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang stehengelassen. Weiteres Methansulfonylchlorid (1,35 ml, 17,3 mmol) und Triethylamin (2,4 ml, 17,3 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 h lang gerührt, bevor es eingedampft wurde. Hierdurch blieb ein Feststoff zurück, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 5-10% Methanol in Chloroform eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,813 g) als Feststoff erhalten, der aus Ethylacetat/Cyclohexan umkristallisiert werden konnte. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 2,59 und 2,78 (dd und dd, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 und 3,81 (bd und dd, 2H), 5,37-5,45 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 26

(+/-)-4-Amino-1H-pyrrolidin-2-onhydrochlorid

Eine Lösung von (+/-)-4-[(Methylsulfonyl)oxy]-1H-pyrrolidin-2-on (0,8 g, 4,9 mmol) und Natriumazid (0,348 g, 5,39 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 65 h lang bei Raumtemperatur gerührt und sodann 6 h lang auf 50ºC erhitzt. Wasser wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben, und das Produkt wurde in Ethylacetat (8 x 20 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und auf 15 ml eingeengt. Diese Lösung wurde in Ethanol (25 ml) auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,165 g) hydriert, indem Wasserstoff durch die Lösung 1 h lang hindurchgeblasen wurde. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde auf 10 ml eingeengt. Dann wurde es mit 4M Salzsäure (0,88 ml, 4,9 mmol) gerührt. Nach 3 h wurde das Gemisch eingedampft und getrocknet, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der 0,5 h lang in Ethanol gerührt und durch Filtration gesammelt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,402 g, 60%) erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 2,2-2,58 (2 x dd, 2H), 3,24 und 3,55 (2 x dd, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 7,82-7,87 (bs, 1H), 8,3-8,5 (bs, 3H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 27

[cis-(+/-)]-(2-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von [cis-(+/-)]-2-Aminocyclopentanol¹ (6,0 g, 58,4 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde mit Natriumcarbonat (30,9 g, 292 mmol) und Benzylchlorformiat (8,34 ml, 58,4 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 21ºC gerührt. Sodann wurde es in 2N Salzsäure (300 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Kochsalzlösung, 200 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl (17,13 g) eingedampft, das auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (2:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (6,089 g) als weißer Feststoff erhalten, NMR (δ, CDCl&sub3;), 1,4-2,1 (m, 7H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,11 (br.s, 3H), 7,35 (m, 5H).
1. R.A.B. Bannard etal., Canad.J.Chem., 1971,49, 2064.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 28

[cis-(+/-)]-[2-[(Methylsulfonyl)oxyl]cyclopentyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Methansulfonylchlorid (1,85 ml, 23,9 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch von [cis-(+/-)]-(2-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (2,50 g, 10,6 mmol) und Triethylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) in Dichlormethan (125 ml) bei 21ºC gegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde über Nacht bei 21 0C gerührt. Sodann wurde sie gewaschen (Wasser, 100 ml, Kochsalzlösung, 100 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Öl (4,20 g) eingedampft. Das Öl wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (3:2) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,29 g) als gelbes Öl erhalten, das beim Stehenlassen kristallisierte. Fp. 74 bis 76ºC.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 29

[trans-(+/-)]-(2-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von [cis-(+ /-)]-[2-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäurephenylmethylester (3,23 g, 10,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) und Wasser (10 ml) wurde gerührt und mit Natriumazid (0,823 g, 12,66 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde sodann in einem Ölbad von 100ºC 2,5 h lang gerührt und erwärmt, und hierauf wurde sie auf 21ºC abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Wasser 2 x 100 ml, dann Kochsalzlösung, 200 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Öl (2,63 g) eingedampft, das auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (4:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,00 g) als blaßgelbes Öl erhalten, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,4-1,55 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,9 bis 2,05 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,70 (br.s, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,35 (m, 5H); IR (CHBr&sub3;) 2101 cm&supmin;¹

HERSTELLUNGSBEISPIEL 30

[trans-(+/-))-(2-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus [trans-(+/-)]-(2-Azidocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,25 g) in Ethanol (20 ml) wurde langsam zu einer Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle- Katalysator (0,025 g) in Ethanol (2 ml) unter Stickstoff gegeben. Wasserstoff wurde durch die Suspension 20 min lang hindurchgeblasen, und das Gemisch wurde sodann sofort mit Stickstoff gereinigt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl (0,17 g) eingedampft. Das Öl wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst und mit 2N Salzsäure (2 x 25 ml) extrahiert. Die gesamte wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (25 ml) bedeckt und mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (25 ml) extrahiert, und die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Kochsalzlösung, 30 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,104 g) als gelbes Öl erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,3 bis 1,5 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 2H), 1,9-2,25 (m, 2H), 3,03 (q, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,75 (br.s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 31

[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-N-[Tetrahydro-2'2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N- (phenylmethyl)amin und (1α,2β,3α)-2-(Phenylmethyl)amino-1,3-cyclopentandiol

Ein Gemisch aus [(1α,2β,5α)-(+/-)]-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-ol¹ (2,5 g, 25 mmol), Benzylamin (2,75 ml, 25,2 mmol) und Wasser (15 ml) wurde gerührt und 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zu einem braunen Öl eingedampft, das in Aceton (30 ml) aufgelöst und mit 2,2-Dimethoxypropan (14 ml) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (4,7 g) behandelt wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und am Rückfluß erhitzt und sodann abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde zwischen einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Es wurden wäßrige und organische Lösungen zurückgehalten. Die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Kochsalzlösung, 50 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem braunen Öl eingedampft, das auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (3:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde [(3aα,4α,6aα)- (+/-)-N-[Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N-(phenylmethyl)amin (3,41 g) als hellbraunes Öl erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,5, 1,8, 2,0 (ms, 4H), 3,80 (br.s, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 7,2-7,45 (m, 5H).
Die kombinierten wäßrigen Schichten wurden zu einem naßen Feststoff eingedampft, der mit Ethylacetat (3 x 200 ml) geschüttelt wurde. Die organische Lösung wurde filtriert, getrocknet (N&sub2;SO&sub4;) und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (50:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde (1α,2β,3β)-2-(Phenylmethyl)amino-1,3-cyclopentandiol (0,410 g) als stumpfweißer Feststoff erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,4-1,6, 1,65-1,85 (ms, 4H), 2,05 (br.s, 1H), 2,61 (t, 1H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,15-7,4 (m, 5H).
1. T. Itoh etal., J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 159

HERSTELLUNGSBEISPIEL 32

[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amin

[(3aα,4α,6aα)-(+/-)]-N-[Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-N- (phenylmethyl)amin (3,2 g, 12,9 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde über 10% Palladium-auf- Kohle-Katalysator (1,0 g) 5,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (2,02 g) als hellgraue Flüssigkeit, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,5-1,6, 1,65-2,0 (ms, 4H), 3,19 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,61 (t, 1H) erhalten wurde.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 33

(1α,2β,3β)-2-Amino-1,3-cyclopentandiol

(1α,2β,3β)-2-(Phenylmethyl)amino-1,3-cyclopentandiol (0,380 g) in Ethanol (20 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,125 g) 7 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,220 g) als hellbraunes Öl erhalten wurde, das sich beim Lagern bei 4ºC verfestigte. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,2-3,55 (m, 3H), 4,7 (m, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 34

[1 R-(exo,exo]-5,6-Dihydroxy-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-on

N-Methylmorpholin (12,67 g, 108 mmol) in Wasser (39 ml) wurde gerührt und mit Osmiumtetroxid (2'5%ige Lösung in t-Butanol) (4 ml) und t-Butanol (16 ml) behandelt. Eine Aufschlämmung von [1R-(exo,exo)]-2-Azabicyclo[2.2.1)hept-5-en-3-on¹ (10 g, 91,6 mmol) in t-Butanol (50 ml) wurde zugesetzt. Die resultierende braun-schwarze Lösung wurde bei 70ºC 30 min lang gerührt und sodann beim Abkühlen auf 55ºC im Verlauf von 25 min. Natriumhydrogensulfit (0,900 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 30ºC abgekühlt und 30 min bei 30ºC gerührt. Aktivkohle (4 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang bei 25 bis 30ºC gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Rückstand wurde mit Methanol (3 x 20 ml) gewaschen. Das gesamte Filtrat und die Waschösung wurden eingedampft und aus Toluol (3 x 20 ml) azeotrop zur Trockene eingedampft. Der Rückstand in Methanol (100 ml) wurde am Rückfluß erhitzt und sodann noch im heißen Zustand filtriert und auf ca. 35 ml eingedampft und über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem methyliertem Sprit (2 x 10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (7,69 g) als brauner Feststoff, [α]D -99º (H&sub2;O, c=1,4%) erhalten wurde.
1. S.J.C. Taylor et al., J. Chem. Soc.. Chem. Commun., 1990, 1120.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 35

[1S-(1α,2β,3β,4a)]-4-Amino-2,3-dihydroxycyclopentancarbonsäure-methylester-Hydrochloridsalz

Eine Lösung von [1R-(exo,exo)]-5,6-Dihydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-on (11,815 g) in 3N Salzsäure (85 ml) wurde 1 h lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und sodann aus Methanol (2 x 40 ml) und dann aus Toluol (6 x 40 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde mit methanolischer 1N Salzsäure (70 ml) behandelt und sodann 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde sodann durch Eindampfen im Vakuum eingeengt und mit 2-Propanol (100 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Die Suspension wurde filtriert, und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch die Titelverbindung (16,095 g) als grauer Feststoff, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,70 (m, 1 H), 2,25 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (t, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,15 (m, 2H), 8,25 (s, 3H) erhalten wurde.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 36

[1S-(1α,2β,3β,4α))-2,3-Dihydroxy-4-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentancarbonsäure-methylester

Eine Lösung aus [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-Amino-2,3-dihydroxycyclopentancarbonsäure-methylester, Hydrochloridsalz (2,054 g) in Wasser (35 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumcarbonat (3,19 g) behandelt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt, und sodann wurde tropfenweise eine Lösung von Benzylchlorformiat (1,52 ml) in 1,4-Dioxan (60 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei 0º bis 5ºC gerührt, dann auf 21ºC erwärmen gelassen und 2,5 h lang gerührt. Die Suspension wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2N Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit frischem Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,702 g) als weißer Feststoff erhalten. Eine geringe Menge (0,7 g) wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch eine Analysenprobe (0,058 g) in Form von weißen Nadeln erhalten wurde. Analyse gefunden C, 58,4, H, 6,25, N, 4,45%; theoretische Werte für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub6;, C, 58,25, H, 6,2, N, 4,5%.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 37

[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von [1S-(1α,2β,3β,4α)]-2,3-Dihydroxy-4-[[(phenylmethoxy)carbonyl]- amino]cyclopentancarbonsäure-methylester (21,385 g) in Aceton (400 ml) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (75 ml) und Toluol-4-sulfonsäure (1,58 g) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei 21ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zu einem rehbraunen Feststoff eingedampif, der aus Diisopropylether umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (18,452 g) in Form von weißen Kristallen, NMR (δ, CDCl&sub3;), 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,10 (t, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,35 (m, 5H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 38

[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-Aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 4-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester (18,4 g, 52,67 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde zu einer Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,87 g) in Ethanol (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Hierauf wurde das Gemisch 6,5 h lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (11,304 g) als blaßgelbes Öl, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (dt, 1H), 2,30 (dt, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,25 (d, 1H), 5,1 (d, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 39

[3aR-(3aα,4a,6a,6aα)]-Tetrahydro-6-(formylamino)-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta- 1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester

Ameisensäure-essigsäureanhydrid (3,2 g, 36,37 mmol) wurde aus Ameisensäure (1,37 ml) und Essigsäureanhydrid (3,46 ml) bei 50ºC im Verlauf von 2 h hergestellt. Es wurde sodann langsam in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zu einer gerührten Lösung von [3aR- (3aα,4α,6α,6aα)]-6-Aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäuremethylester (6,062 g, 28,16 mmol) in Ether (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 21º gerührt und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,2434 g) in Form von blaßrosafarbenen Kristallen, NMR (δ, CDCl&sub3;), 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,95 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H) erhalten.
Die Mutterlaugen wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol 25:1 eluiert wurde. Auf diese Weise wurden weitere 1,762 g der Titelverbindung erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 40

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester

Eine Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-Tetrahydro-6-(formylamino)-2,2-dimethyl- 4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester (6,014 g, 24,72 mmol) in Dichlormethan (50 ml) von -40ºC wurde tropfenweise mit Triethylamin (8,27 ml, 59,33 mmol) und Phosphorylchlorid (2,31 ml, 24,72 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min lang bei - 40ºC gerührt, auf 21 ºC erwärmen gelassen und 5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde in Eis/Wasser (300 ml), das Natriumcarbonat (25 g) enthielt, eingegossen und mit Dichlorethan (2 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampif und mit Toluol (2 x 50 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde über Nacht bei 4ºC gelagert. Eine Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (9,31 ml, 34,61 mmol) in trockenem Toluol (400 ml) wurde unter Stickstoff auf 100ºC erhitzt und tropfenweise im Verlauf von 20 min mit einer Lösung des obigen Rückstands in trockenem Toluol (150 ml) behandelt. 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) (0,27 g) wurde zur gleichen Zeit zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 110ºC gerührt, auf 21ºC abgekühlen gelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (2:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,709 g) in Form eines klaren Öls, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,70 (t, 1H), 4,85 (d, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 41

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-carbonsäure-methylester (2,492 g, 12,45 mmol) in Wasser (50 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (2,10 g, 37,35 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2,5 h lang energisch bei 21 ºC gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen, dann in Eis abgekühlt und mit Ethylacetat (50 ml) bedeckt. Das Gemisch wurde mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, und die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (2 x 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,318 g) in Form von weißen Kristallen erhalten. Eine kleine Menge wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch eine Analysenprobe (0,13 g), Fp. 72-73ºC erhalten wurde. Analyse gefunden: C, 58,1, H, 7,7%; theoretische Werte für C&sub9;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C, 58,05, H, 7,6%.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 42

[3aR-(3aα,4a,6aα))-(Tetrahydro-2.2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4- yl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus [3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3- dioxol-4-carbonsäure (4,27 g, 22,9 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan (100 ml) unter Stickstoff wurde mit Benzylalkohol (4,75 ml, 45,88 mmol), Triethylamin (3,20 ml, 22,94 mmol) und Diphenylphosphorylazid (4,94 ml, 22,94 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei 90ºC gerührt und erhitzt und sodann auf 21 ºC abgekühlen gelassen. Sie wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit 1N Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft. Zur Entfernung von überschüssigem Benzylalkohol als Benzylacetat wurde das Öl in Dichlormethan (150 ml) aufgelöst, auf 5 bis 10ºC abgekühlt und mit 4-Dimethylaminopyridin (5,6 g, 45,9 mmol) und Essigsäureanhydrid (4,33 ml, 45,9 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 1,5 h lang bei 21ºC gerührt und hierauf mit 2N Salzsäure (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung, 200 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampif, das auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Ether:Cyclohexan 2:1 eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (4,588 g) in Form eines weißen Feststoffs, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,35 (s, SH) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 43

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amin

Eine Lösung aus [3aR-(3aα,4α,6aα)]-(Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3- dioxol-4-yl)carbaminsäure-phenylmethylester (2,0 g, 6,86 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,20 g) n Ethanol unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wurde 4,5 h lang bei 21ºC hydriert und sodann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,053 g) in Form eines klaren Öls, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,25-1,45 (m, 9H), 1,75-2,10 (m, 3H), 3,40 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,75 (t, 1H) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 44

(S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]hexandisäure-1-methyl-6-(phenylmethyl)ester

4-Methylmorpholin (2 ml) wurde zu einer Lösung von t-Butoxycarbonyl-L-glutaminsäure-5-benzylester (6,75 g, 20 mmol) in Ethylacetat (60 ml) bei 0ºC gegeben. Sodann wurde i- Butylchlorformiat (2,61 ml, 20 mmol) zugesetzt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde 15 min lang bei 0ºC vor dem Filtern durch Celite in einen Kolben bei 0ºC gerührt. Das Kissen wurde mit vorgekühltem Ethylacetat gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschlösung wurden mit Diazomethan in Ether (30 mmol in 100 ml) 5 min lang behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei 0ºC stehengelassen, bevor es auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Überschüssiges Diazomethan wurde entfernt, indem Stickstoff durch die Lösung hindurchgeblasen wurde. Diese wurde eingeengt, wodurch ein gelber Gummi erhalten wurde. Der Gummi wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, mit Silberbenzoat (1 g, 4,4 mmol) und Triethylamin (10 ml, 70 mmol) behandelt und dann 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die schwarze Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml), wäßriger 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung (2 x 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO&sub4;) organische Phase wurde eingedampft, wodurch ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie auf Flash- Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von 15-50% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,972 g) in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der aus Cyclohexan kristallisierte, Fp. 60-61ºC [α]D -21º (CHCl&sub3; c=1%).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 45

(S)-(3-Oxocyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

2,5M n-Butyllithium in Hexan (5,83 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (3,16 ml, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) von 4ºC gegeben. Nach 20 min wurde die Lösung auf -60ºC abgekühlt, und (S)-3-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]hexandisäure-1-methyl-6-(phenylmethyl)ester (1,522 g, 4,16 mmol) in Tetrahydrfuran (10 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 5 min zugegeben. Die Lösung wurde 10 min lang vor der Zugabe eines Puffers mit pH 7 (5 ml) gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (200 ml) und einem Puffer mit pH 7 (300 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit 2H Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt, und dann wurde die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und sodann eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde in Ethanol (45 ml) aufgelöst und auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,5 g) 4 h lang hydriert. Der Wasserstoff wurde durch Stickstoff ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h lang gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Kissen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden kombiniert und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 25-40% Ethylacetat in Cydohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,437 g) als weißer Feststoff erhalten, der aus Isopropylether kristallisierte, Fp. 97-98ºC, [α)9 -48º (CHCl&sub3; c=0,52%) eluiert.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 46

(1S-trans)-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Eine 1H Lösung von Lithiumtris-(1,2-dimethylpropyl)borhydrid in Tetrahydrofuran (1,99 ml) wurde mit Tetrahydrofuran (3 ml) verdünnt, auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (S)-(3-Oxocyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,38 g, 1,66 mmol) in trockenem Tetrahydroturan (2 ml) bei 0ºC behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei -78ºC gerührt und sodann auf Raumtemperatur im Verlauf von 1 h erwärmen gelassen. Wasser (2 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und dann wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein unreines Produkt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei am Anfang mit 15% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde und dann bis zu reinem Ethylacetat weitergegangen wurde. Die frühen Fraktionen lieferten (1S-cis)-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,16 g) als Öl, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,43 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H), 3,97- 4,10 (m, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 5,00-5,12 (m, 1H).
Die späteren Fraktionen lieferten die Titelverbindung (0,124 g) als Feststoff, der aus Diisopropylether kristallisierte, Fp. 83-85ºC, [α]D +1,4º (CHCl&sub3;, c=0,54%)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 47

(1S-trans)-[3-(Formyloxy)cyclopentyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Diethylazodicarboxylat (0,164 ml, 1,23 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (1S-cis)-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,124 g, 0,61 mmol), Triphenylphosphin (0,323 g, 1,23 mmol) und Ameisensäure (0,046 ml, 1,23 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann eingeengt und durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 10- 30% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,07 g) in Form von weißen Nadeln aus Diisopropylether erhalten, Fp. 84-85ºC, [α]D -12,7º (CHCl&sub3; c=0,55%)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 48

(1S-trans)-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Eine Lösung aus (1S-trans)-[3-(Formyloxy)cyclopentyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,081 g, 0,35 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit einer Aufschlämmung von Kaliumhydrogencarbonat (0,707 g, 7,06 mmol) in Wasser (1,5 ml) behandelt und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verdünnt, und die wäßrige Phase wurde mit Bthylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde wobei mit 30-40% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,037 g) aus Diisopropylether erhalten, Fp. 83-85ºC, [α]D 0:0º (CHCl&sub3; c=0,55%).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 49

(S)-[1-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Methansulfonylchlorid (6,45 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus (S)-[1- (Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester (12,0 g, 0,042 mol) und Triethylamin (11,7 ml) in Aceton (190 ml) gegeben. Nach beendigter Zugabe wurde das Gemisch 0,5 h lang gerührt und hierauf mit Wasser (700 ml) und Ethylacetat (600 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit Wasser (2 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch Flashchromatographie gereinigt wurde, wobei 40- 60% Ethylacetat in Cyclohexan verwendet wurden. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (13,95 g), MH&spplus; = 364 erhalten.
1. A. Correa et al., Synth. Commun., 1991, 21(1), 1.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 50

(S)-[1(Azidomethyl)-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus (S)-[1-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester (2,0 g, 5,5 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) wurde mit Natriumazid (0,43 g, 6,6 mmol) bei 80ºC 4,5 h lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf abgekühlt und in Eiswasser (100 ml) und Ethylacetat (70 ml) eingegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 70 ml) extrahiert, und der kombinierte Extrakt wurde sodann mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Flashchromatographie gereinigt wurde, wobei mit 20% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,51 g) als Öl, MH&spplus; = 312, erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 51

(S)-[1-(Aminomethyl)-2-phenylethyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus (S)-[1-[(Azidomethyl)-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethyl ester (0,104 g, 0,323 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Kohle (0,019 g) hydriert, indem Wasserstoff 20 min lang hindurchgeblasen wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das in Ethylacetat (15 ml) aufgenommen wurde. Die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,102 g) als Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte, MH&spplus; = 284.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 52

(S)-[1-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester

Wasser (80 ml), Natriumcarbonat (3,91 g, 3,69 mmol) und Di-t-butylpyrocarbonat (8,05 g, 3,69 mmol) wurden zu einer Lösung von (S)-[1-(Aminomethyl)-2-phenylethyl]- carbaminsäure-phenylmethylester (3,5 g, 12,3 mmol) in 1,4-Dioxan (80 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,3 h lang gerührt. Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) wurden zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 10-27% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3,093 g) als Feststoff erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,42 (s, 9H), 2,76 und 2,82-2,93 (dd und m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,87-4,0 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 10H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 53

(S)-(2-Amino-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Ein Gemisch aus (S)-[1-[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]-2-phenylethyl]carbaminsäure-phenylmethylester (2,89 g, 7,51 mmol) und 10% Pd-C (0,171 g) in Ethanol (70 ml) wurde 2 Tage lang unter Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung (2,18 g) als Feststoff erhalten wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,43 (s, 9H), 2,5-2,62 und 2,83 (m und dd, 2H), 3,0 und 3,1-3,25 (m, 2H), 3,25-3,4 (m, 1H), 5,0-5,15 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 54

(S)-[1-(Hydroxymethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Ein Gemisch aus (S)-[2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-(3-pyridinyl)]- propionsäure (1,804 g, 6,77 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt und tropfenweise mit 4-Methylmorpholin (0,74 ml, 6,77 mmol) und nach 5 min mit Ethylchloroformiat (0,65 ml, 6,77 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 25 min lang gerührt, und sodann portionsweise nach der Filtration zu einer gerührten Lösung von Natriumborhydrid (0,64 g, 16,1 mmol) in Wasser (25 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 min lang gerührt und dann im Verlauf von 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der pH Wert der Lösung wurde mit 2H Salzsäure auf 3 eingestellt, und das Gemisch wurde 0,7 h lang gerührt, bevor der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. Unreine Fraktionen aus dieser Säule wurden erneut gereinigt und zu den reinen Fraktionen aus der Säule gegeben. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,274 g) als Feststoff erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,4 (s, 9H), 2,8-2,95 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H), 7,2-7,3, 7,6 und 8,45-8,52 (m, d, m, 4H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 55

(S)-β-Amino-3-pyridinpropanoldihydrochlorid

Zu einer Lösung von (S)-[1-(Hydroxymethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,27 g, 5,03 mmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde 1,4-Dioxan, gesättigt mit HCl-Gas (10 ml), gegeben, wonach eine weitere Portion von 1,4-Dioxan (10 ml) zugesetzt wurde. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde der ausgefällte Feststoff durch Futration gesammelt, mit 1,4-Dioxan (5 ml) und Ether gewaschen und hierauf im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,928 g) als Feststoff erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 3,11 (bd, 2H), 3,4-3,7 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 8,1-8,3 (bs, 3H), 8,45 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 56

(3aα,5β,6aα)-(Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-5-yl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von (3aα,5a,6aα)-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 5-carbonsäure¹ (2,00 g, 10,74 mmol) in trockenem 1,4-Dioxan unter Stickstoff wurde mit Benzylalkohol (2,22 ml, 21,5 mmol), Triethylamin (1,50 ml, 10,74 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,31 ml, 10,74 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht in einem Ölbad bei 90ºC gerührt und sodann auf 21 ºC abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (80 ml) und 1N Salzsäure (80 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit frischem Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Kochsalziösung, 100 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem blaßgelben Öl (7,24 g) eingedampft. Das Öl wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Diethylether:Cyclohexan (2:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,055 g) als weißer Feststoff, NMR (δ, CDCl&sub3;) 1,25 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,25 (dd, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, SH) erhalten.
1. W.H. Rastetter und D.P. Phillion, J. Org. Chem., 1981, 46, 3204

HERSTELLUNGSBEISPIEL 57

(3aα,5α,6aα)-Tetrahydro-2.2-dimethyl-4M-cyclopenta-1,3-dioxol-5-amin

Eine Lösung aus (3aα,5α,6aα)-(Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 5-yl)carbaminsäure-phenylmethylester (2,05 g, 7,06 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle (0,210 g) in Ethanol unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde sodann über Nacht gerührt und hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,24 g) als blaßgelbes Öl erhalten, das sich beim Stehenlassen bei 4ºC verfestigte, Fp. 55 bis 57ºC. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,25 (s, 3H), 1,2-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 2,10 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,52 (m, 2H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 58

(1α,2α,4β)-4-Amino-1,2-cyclopentandiol-hydrochlorid

Eine Lösung aus (3aα,5α,6aα)-(Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol- 5-yl)carbaminsäure-phenylmethylester (Herstellungsbeispiel 56) in Ethanol (70 ml) wurde tropfenweise zu 10% Palladium-auf-Kohle (0,190 g) unter trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei 21ºC über Nacht hydriert und sodann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 2,SM Chlorwasserstoff in Ethanol (20 ml) und Wasser (2 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 3,5 h lang auf 65ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit weiterem 2,5M Chlorwasserstoff in Ethanol (15 ml) und Wasser (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 h lang auf 65ºC erhitzt und dann zu einem weißen Feststoff (0,995 g) eingedampft. Der Feststoff wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,373 g) in Form von weißen Kristallen erhalten, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,6- 1,8 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 4,60 (br.s, 1H), 8,05 (br.s, 3H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 59

5-Amino-1H-tetrazolethanamin

Ein Gemisch aus 5-Aminotetrazol (6,0 g, 58,2 mmol) und festem Natriumhydroxid (8,36 g, 208 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde 0,5 h lang gerührt. 2-Chlorethylaminhydrochlorid (7,26 g, 62,4 mmol) und Tetrabutylammoniumhyrogensulfat (0,788 g, 2,32 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das in 48%iger wäßriger HBr aufgenommen wurde. Die Lösung wurde mit Ethanol (150 ml) verdünnt und sodann eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das sich bald verfestigte. Der Feststoff wurde mit heißem Ethanol ausgelaugt, wobei ein brauner Gummi zurückblieb, der in Wasser aufgelöst wurde. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein Feststoff (1,62 g) nach dem Trocknen erhalten wurde. Das Volumen des Ethanols wurde verringert, und es wurde kristallisieren gelassen. Der resultierende Feststoff (0,879 g) und der Feststoff aus der Lösung wurden kombiniert und in Ethanol mit einem geringen Überschuß von Natriumhydroxid gerührt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Die Lösung wurde auf Flash-Kieselsäure vorabsorbiert und durch Elution mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) bis (30:8:1) gereinigt. Fraktionen mit dem Produkt wurden eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,217 g) als Ol zurückblieb. MH&spplus; = 129.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 60

(trans)-(4-Aminocyclohexyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung von trans-1,4-Cyclohexandiamin (22,8 g, 200 mmol) in trockenem Dioxan (100 ml) wurde auf 5-10ºC abgekühlt und hierauf tropfenweise mit 1-[[(Phenylmethoxy)carbonyl]oxyl-2,5-pyrrolidindion (4,98 g, 20 mmol) in Dioxan (50 ml) 3 h lang behandelt. Das Gemisch wurde auf 21º erwärmt und sodann weitere 2 h lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,58 g) als weißer Feststoff erhalten. MH&spplus; = 249.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 61

trans-(4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)carbaminsäure-phenylmethylester

Eine Lösung aus (trans)-(4-Aminocyclohexyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,2 g, 0,805 mmol) in Formaldehyd (5 ml) und Ameisensäure (0,1 ml) wurde 1,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Weiteres Formaldehyd (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde 2,5 h lang weitergeführt. Das abgekühlte Gemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde mit Wasser (2 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als Öl erhalten. MH&spplus; = 279.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 62

trans-(4-N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin

Eine Lösung aus trans-(4-N,N-Dimethylaminocyclohexyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,245 g, 0,887 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle (0,03 g) 50 h lang mit zwei weiteren Chargen des Katalysators (jeweils 0,05 g) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Katalysator wurde mit Ethanol gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats und der Waschlösung lieferte die Titelverbindung (0,097 g) in Form eines Öls. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,0-1,05 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 2H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,58-2,72 (m, 1H).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 63

(1S-cis)-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

Methansulfonylchlorid (0,98 ml, 12,6 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch von (1 S-cis)-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,41 g, 7,01 mmol) und Triethylamin (1,76 ml, 12,6 mmol) in Aceton (55 ml) von 4ºC gegeben. Das resultierende Gemisch, das einen weißen Niederschlag enthielt, wurde 1 h bei 4ºC und hierauf weitere 2,25 h lang bei 21ºC gerührt. Danach wurde es mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die gesamte organische Lösung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Dieser wurde in heißem Diethylether (25 ml) aufgelöst und 2 h lang auf 4ºC abgekühlt. Nach dieser Zeit wurde Cyclohexan (25 ml) zugesetzt, was die unmittelbare Bildung eines Niederschlags bewirkte. Das Gemisch wurde weitere 3 h lang bei 4ºC stehengelassen. Danach wurde der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Cyclohexan/Diethylether (2:1) gewaschen und sodann getrocknet. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,202 g) in Form eines weißen Feststoffs, Fp. 88-89ºC, [α]D -11,11º (CHCl&sub3; c=0,54%) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 64

(1S-trans)-[3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester

(1S-cis)-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]cyclopentyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,452 g, 5,20 mmol) in einer Lösung von Dimethylamin (33% in Ethanol, 25 ml) wurde 3,75 h am Rückfluß erhitzt und sodann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die gesamte organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem gelben Gummi eingedampft. Dieser wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) unter Veränderung auf (30:8:1) eluiert wurde, wodurch ein brauner Film (0,988 g, 83%) erhalten wurde. Ein Teil des Films wurde aus einer Losung in Isopropylether abgedampft. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,139 g) in Form eines braunen Feststoffs, Fp. 65-67ºC, [α]D -40,35º (CHCl&sub3; c=0,57%) erhalten.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 65

(1S-trans)-3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentylamin-dihydrochloridsalz

(1S-trans)-[3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,537 g, 2,35 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (15 ml) und weiterem 1,4-Dioxan (8 ml) behandelt. Nach 50 Minuten bei 21ºC wurde ein weiterer Teil einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff von 1,4-Dioxan (5 ml) zugesetzt. Nach weiteren 2,5 h wurde die trübe Lösung durch Eindampfen eingeengt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten, der ohne Charakterisierung weiterverwendet wurde.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 66

6-Amino-2-pyridinmethanamin

Eine Lösung von 6-Acetylaminopyridin-2-carboxaldehyd¹ (0,65 g, 3,96 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde mit Ammoniak gesättigt und auf 10% Pd-C (0,32 g) 24 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Kieselguhr abfiltriert, und der Katalysator wurde mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der in 2H Natriumhydroxidlösung (20 ml) aufgenommen und 2 h lang auf 60ºC erhitzt wurde. Das abgekühlte Gemisch wurde zu einem niedrigen Volumen (1,5 ml) eingedampft und mit Dichlormethan (5 x 20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die rohe Titelverbindung als Öl zurückblieb, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
1. Abarca, B. et al., Tetrahedron, 1989,45(22), 7041.

BEISPIEL 1

(1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

(1S-trans)-N-(3-Hydroxycyclopentyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,138 g, 0,69 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (2 ml) 0,5 h lang behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, mit Methanol (2 x 5 ml) azeotrop destilliert und sodann in Methanol (4 ml) aufgelöst und zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,011 g, 0,65 mmol) in Methanol gegeben. Das Methanol wurde mit Stickstoff abgeblasen, und der resultierende Film wurde in Dimethylsulfoxid (0,5 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde zu 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,127 g, 0,69 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 27 h lang auf 140ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei am Anfang mit 60% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde und bis zu reinem Ethylacetat fortgeschritten wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,029 g) erhalten, die aus Ethylacetat/Cyclohexan MH&spplus; = 628, [α]D +1,90 (CHCl&sub3; c=0,53%) kristallisiert wurde.

BEISPIEL 2

(1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-(3-D-ribofuranuronamid-hydrochloridsalz

Eine Lösung aus (1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,01 g, 0,02 mmol) in 1,4-Dioxan (1,5 ml) wurde mit wäßriger 6M Salzsäure (3 ml) behandelt, und die Lösung wurde 4 Tage lang stehengelassen, bevor sie eingedampft wurde, wodurch die Titelverbindung (0,029 g) als glasartiger Feststoff zurückblieb. MH&spplus; = 588, NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8, 1,85-2,05, 2,1-2,25 (ms, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,85-5,9 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H).

BEISPIEL 3

[trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von 1-[2-Chlor-6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,7 g, 1,24 mmol) und trans-(+/-)- 3-Aminocyclopentanol¹ (0,844 g, 7,23 mmol) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 24 h lang auf 140ºC erhitzt. Die Lösung wurde sodann mit Ethylacetat (90 ml) verdünnt, mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Schaum zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei am Anfang mit 65% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde und bis zu reinem Ethylacetat fortgeschritten wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,498 g) als Schaum erhalten. MH&spplus; = 628, NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,705-0,715 (ts, 3H), 1,4 (s, 3H) und 1,59 (s, 3H), 1,55-2,3 (ms, 6H), 2,9-3,05 (m, 2H), 4,15-4,55 (ms, 5H), 4,65 (bd, 1H), 5,5-5,6 (m, 1H), 5,6-5,7 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,41 (s, 1H).
1. Veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-3 22242.

BEISPIEL 4

[trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl]amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,137 g, 0,218 mmol) in 95:5 Trifluoressigsäure:Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,033 g) erhalten. NMR (δ,DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 6H), 4,4-4,7 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,1-8,4 (m, 2H).

BEISPIEL 5

(1R-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid und (1S-trans)-1-Desoxy-1-[6-[[(2,2-dipheamid

Eine Lösung aus [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3- hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,433 g, 0,69 mmol) in 1,4-Dioxan (9 ml) wurde 25 h lang mit 2H Salzsäure (11 ml) gerührt. Weitere Säure (4M, 2ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 65 h lang bei 3º gehalten, bevor es eingedampft wurde, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch präparative HPLC gereinigt wurde (16 min mit 39% Acetonitril, dann bis zu 42% im Verlauf von 5 min und bis zu 45% im Verlauf von 1 min). Auf diese Weise wurde das (1R)-Isomere (0,142 g) als Feststoff aus Ether erhalten. MH&spplus; = 588, NMR (d,&sub1; DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8, 1,8-2,0, 2,1-2,25 (ms, 6H), 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,85 (bd, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 1H). Dann wurde das (1S)-Isomere (0,14 g) als Feststoff aus Ether erhalten. MH&spplus; = 588, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 1,4-1,6, 1,6-1,8, 1,8-2,0, 2,1-2,25 (ms, 6H), 3,1-3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,84 (bd, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,03 (bs, 1H).

BEISPIEL 6

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2- dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- 2,3-O-(methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,346 g, 0,614 mmol) und [3aR- (3aα,4α,6aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amin (0,965 g, 6,14 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (1,8 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 11 h lang unter Stickstoff gerührt und auf 140ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 21ºC abkühlen gelassen und dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,und die kombinierten wäßrigen Schichten wurden mit Ethylacetat (2 x 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (9:1) eluiert wurde. Dann wurde er auf Kieselsäure wiedergereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (3:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,302 g) als cremiger Schaum, MH&spplus; = 684, erhalten.
Gleichermaßen wurde hergestellt:
[(3aα,4α,6aα)-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)- β-D-ribofuranuronamid aus 2-Chiorpurin (0,269 g) und [(3aα,4α,6aα)-(+ /-)]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amin (0,75 g) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) bei 140ºC über 20 h. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei Ethylacetat:Cyclohexan 9:1 eluiert wurde, MH&spplus; = 684.

BEISPIEL 7

[1S-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[(2'3-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-(3-D-ribofuranuronamid

[3aR-(3aα,4α,6aα)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)- β-D-ribofuranuronamid (0,13 g, 0,19 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) und Wasser (0,25 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde 1,5 h lang bei 21 ºC stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (9:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,080 g) als cremiger Schaum, MH&spplus; = 604 (δ, DMSO-d&sub6;), 1,00 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,90-4,25 (m, 6H), 4,40 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 1 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H) erhalten.

BEISPIEL 8

[(1α,2β,3β)-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycylopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid, [1R-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[2,3-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-β-D-ribofuranuronamid und [1S-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

[(3aα,4α,6aa)-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-amino)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)β-D-ribofuranuronamid (0,222 g) wurde mit Trifluoressigsäure (2,5 ml) und Wasser (0,25 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei 20ºC stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat (2,4 g) in Ethanol (6 ml) bei 20ºC 1 h lang gerührt. Das gesamte Filtrat und die Waschlösungen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die erste Titelverbindung (0,089 g) in Form eines helibraunen Feststoffs erhalten. MH&spplus; = 604, Analyse gefunden: C, 59,05, H, 6,1, N, 15,5%; theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub7;O&sub6;: 1,5 H&sub2;O C, 59,05, H, 6,4, N, 15,55%.
Ein Teil (0,060 g) eines Produkts einer ähnlichen Reaktion wurde durch präparative HPLC isokratisch bei 35% Acetonitril gereinigt. Die schneller laufende Komponente lieferte die zweite (1R)-Titelverbindung (0,015 g) als stumpf-weißen Feststoff, MH&spplus; = 604. NMR (δ, DMSO-d&sub6;, 400 MHz) schließt ein 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 460 (br.s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,85 (d, 1H).
Die langsamer laufende Komponente lieferte die dritte (1S)-Titelverbindung (0,015 g) als stumpf-weißen Feststoff, MH&spplus; = 604. NMR (δ, DMSO-d&sub6;, 400 MHz) schließt ein 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,60 (br.s, 1H) 4,65 (m, 1H), 5,88 (d, 1H).

BEISPIEL 9

[cis-(+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentyl]amino]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-2,3-O-(methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamid (0,3 g, 0,533 mmol) und [cis-(+ /-)]-(3-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,41 g) wurde 4 Tage lang auf 140ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Dichlormethan aufgelöst und durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,214 g) als Schaum erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,55 (m, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,1-1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,45-1,75 (m, 2H), 1,75-2,0 (m, 1H), 2,6-2,95 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,5- 4,65 (m, 1H), 5,03 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 2H), 6,2 (bs, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 15H), 7,78 (bs, 1H).

BEISPIEL 10

[cis-(+ /-]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus [cis-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentyl]amino]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-9H-purin- 9-yl]-β-D-ribofuranuronamid (0,15 g, 0,197 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde 8 h lang auf 10% Palladium-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Die kombinierte ethanolische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde filtriert, bevor sie zu einem Öl eingedampft wurde. Das Öl wurde in Trifluoressigsäure:Wasser (9:1, 5 ml) aufgenommen, und die Lösung wurde 3 h lang stehengelassen. Beim Eindampfen der Lösung blieb ein Öl zurück, das durch Umkehrphasen-HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,073 g) MH&spplus; = 587 erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 2H), 1,4-1,65 (m, 1H), 1,6-1,85 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,4- 3,6 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,55-4,7 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,9 (bs, 3H), 8,15 (m, 2H).

BEISPIEL 11

[trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]amino]cyclopentyl]amino]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid und Trennung der Diastereoisomeren

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(-1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,31 g, 0,55 mmol) und [trans- (+/-)]-(2-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,77 g, 3,28 mmol) wurde 24 h lang auf 140ºC erhitzt. Weiteres Amin (0,51 g, 2,18 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 17 h lang erhitzt. Dann wurde weiteres Amin (0,30 g, 1,28 mmol) zugesetzt, und es wurde weitere 24 h lang erhitzt (140ºC). Das gekühlte Gemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit 20% Ethylacetat in Cyclohexan und dann durch präparative HPLC (50 bis 90% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (Isomeres 1) (0,067 g) als grauer Schaum, MH&spplus; = 761, erhalten. Als langsamer laufende Komponente wurde das isomere 2 (0,062 g) in Form eines grauen Schaums, MH&spplus; = 761, erhalten.

BEISPIEL 12

(trans)-1-[2-[(2-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid, Isomeres 1

Eine Lösung aus [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentyl]amino]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-9H- purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid, Isomeres 1 (0,075 g, 0,098 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Kohle (10 mg) 2 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol gewaschen. Die kombinierte ethanolische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Schaum (62 mg) zurückblieb. Der Schaum (0,058 g) wurde mit Trifluoressigsäure (0,75 ml) und Wasser (0,25 ml) behandelt, und die Lösung wurde 1,5 h lang stehengelassen. Sie wurde sodann zu einem gelben Schaum (0,076 g) eingedampft, der durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,030 g), MH&spplus; = 587, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,00-4,35 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,15- 7,40 (m, 10H), 7,90-8,25 (m, 5H) erhalten.
Gleichermaßen wurde hergestellt:

(trans)-1-[2-[(2-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin- 9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid Isomeres 2

aus dem Isomer-2-Produkt des Beispiels 11(0,072 g), was 0,065 g Produkt der Hydrogenolyse liefert. 0,058 g davon wurden mit wäßriger Trifluoressigsäure, wie oben beschrieben, behandelt, wodurch 0,031 g des angestrebten Produkts, MH&spplus; = 587, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,00-4,30 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,90 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 7,65 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H) erhalten wurden.

BEISPIEL 13

[trans-(+/-)]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[2,2-(diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,25 g, 0,44 mmol) und [trans- (+/-)]-(3-Aminocyclopentyl)carbaminsäure-phenylmethylester (0,29 g) wurde 2 Tage lang auf 135ºC erhitzt. Weiteres Amin (0,376 g) wurde sodann zugesetzt, und es wurde weitere 24 h lang erhitzt. Dichlormethan wurde zu dem gekühlten Gemisch gegeben, das sodann durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan: Ethanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1- [6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentyl]amino- 9H-purin-9-yl)]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,101 g) erhalten. Diese Verbindung (0,101 g, 0,133 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde auf 10% Palladium-auf- Kohle (0,05 g) 6 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Die kombinierte ethanolische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das in Trifluoressigsäure:Wasser (95:5, 5 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde 3 Tage lang stehengelassen, bevor sie zu einem Öl eingedampft wurde. Das Öl wurde durch Umkehrphasen-HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,042 g) als Feststoff aus Ether, MH&spplus; = 587, erhalten wurde. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 2H), 1,47-1,7 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,6-3,75 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,18 (bs, 2H), 4,25 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 12H), 7,82 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

BEISPIEL 14

[1S-trans]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid und [1R-trans]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino))-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3- [[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]cyclopentyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,601 g, 0,79 mmol) in Methanol (50 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und mit Ammoniumformiat (0,25 g) am Rückfluß erhitzt. Nach 3 h wurde das gekühlte Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch [trans-(+/-)]-1-[2-[(3- Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl- 2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,511 g) als Feststoff zurückblieb.
Ein Teil davon (0,31 g) wurde durch Umkehrphasen-HPLC (38% Acetonitril) gereinigt. Die zwei Produkte wurden gesammelt und eingedampft, wodurch Isomeres I (0,1 g) und Isomeres II (0,103 g) zurückblieben. Diese wurden getrennt mit Trifluoressigsäure/Wasser 9/1 (5 ml) behandelt und 2,5 h lang stehengelassen. Die resultierenden Lösungen wurden zur Trokkene eingedampft, und die Rückstände wurden durch Umkehrphasen-HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurden die Titelverbindungen als Feststoffe aus Ether erhalten: Isomeres I (0,065 g) MH&spplus; = 587, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,45-1,7 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H), Isomeres II (0,61 g) MH&spplus; = 587, NMR (8, DMSO-d&sub6;) 1,02 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,17 (bs, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,84 (m, 2H), 8,05-8,2 (m, 2H).

BEISPIEL 15

[trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-[(tn.fluoracetyl)amino]- cyclopentyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid

Trifluoressigsäureanhydrid (3 x 0,047 ml) wurde in drei Portionen im Verlauf von 2 h zu einem gerührten Gemisch von [trans-(+ /-)]-1-[2-[(3-Aminocyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (das am Anfang gebildete Produkt des Beispiels 14) (0,2 g, 0,32 mmol) und Triethylamin (0,15 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach weiteren 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das in Trifluoressigsäure:Wasser (9:1, 10 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde 2,5 h lang stehengelassen und sodann eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Umkehrphasen-HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,04 g), MH&spplus; 683, erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,05 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,7-2,0 (m, 1H), 1,9-2,3 (m, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,95 (s, 1H).

BEISPIEL 16

[(trans)-(+/-)]-1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentyl]amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3,O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,28 g, 0,5 mmol) und [trans(+/-)]-3-(N,N-Dimethylamino)cyclopentylamin (0,36 g, 2,81 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde unter Verwendung eines Rückflußkondensators auf 130ºC erhitzt. Nach 24 h wurde das Gemisch abgekühlt und zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde eingedampft, wodurch ein Öl (0,592 g) zurückblieb, das durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,163 g) als Feststoff erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,45-1,7 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,75-3,0 (m, 2H), 2,85- 3,1 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 1H), 2,25-4,5 (m, 2H), 4,63 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 6,0 (bs, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).

BEISPIEL 17

[(trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-dimethylamino)cyclopentyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von [(trans)-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-dimethylamino)cyclopentyl]-amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3,O-(1-methylethyliden)-β- D-ribofuranuronamid (0,15 g, 0,23 mmol) in Trifluoressigsäure:Wasser (9:1, 10 ml) wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb, das durch Umkehrphasen-HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,12 g) als Feststoff aus Ether erhalten, MH&spplus; = 615. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,95-2,25 (m, 4H), 2,78 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,72 (m, 1H), 8,15 (bs, 2H), 9,62 (m, 1H).

BEISPIEL 18

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,25 g, 0,444 mmol) und Histamin (0,35 g, 3,15 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde 18 h lang auf 1 30ºC unter Stickstoff erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Schaum zurückblieb, der durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,176 g) als Feststoff aus Ether erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,4 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,65-2,9 (m, 1H), 2,8-3,05 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 3H), 4,05-4,3 (bs, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,7 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).

BEISPIEL 19

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-4- yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3,O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,126 g, 0,198 mmol) in Trifluoressigsäure:Wasser (9:1, 8 ml) wurde 3 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, bevor sie zur Trockene eingedampft wurde. Das resultierende Öl wurde mit Ether (20 ml) behandelt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,147 g) als Feststoff erhalten, MH&spplus; = 598. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,98 (t, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,05- 3,25 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 4,5-4,65 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,42 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 14,0-14,2 (m, 2H).

BEISPIEL 20

(1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3,O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

(S)-Phenylalaninol (0,403 g, 2,67 mmol) und 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,25 g, 0,44 mmol) wurden miteinander 40 h lang auf 130ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 10-85% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,136 g) als Schaum erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,6 (t, 3H), 1,4 (s, 3H) und 1,58 (s, 3H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,81 (dd, 1H), 4,1-4,5 (m, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 16H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:

1) [cis-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(2-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von [cis-(+/-)]-2-Aminocyclopentanol' als Nukleophil, wie in Eintrag 1 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (19:1) eluiert wurde. MH&spplus; = 628.
1. R.A.B. Bannard et al., Canad. J. Chem., 1971,42, 2064.
2) [trans-(+/-)]-2-[[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)- ester, unter Verwendung von (+ /-)-trans-2-Aminocyclopentancarbonsäure-1,1-dimethylethylester¹ als Nukleophil, wie in Eintrag 2 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (4:1) eluiert wurde.
1. J. Xie, et al., Int. J. Pept. Protein Res., 1989, 24, 246.
3) (trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von trans-4-Aminocyclohexanol (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 3 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol 25:1 eluiert wurde, MH&spplus; = 642.
4) (cis)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]- 9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von cis-4-Aminocyclohexanol¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 4 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. MH&spplus; = 642.
1. A.G. Renwick und R.T. Williams, Biochem.J., 1972, 129, 857.
5) 1-Desoxy-N-ethyl-1-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 3-Aminopropanol als Nukleophil, wie in Eintrag 5 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (19:1) gereinigt wurde. MH&spplus; = 642.
6) 1-[2-[(4-Aminophenyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1,4- Phenylendiamin als Nukleophil, wie in Eintrag 6 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsaure gereinigt (zweimal), wobei mit Ethylacetat:Ethanol (24:1) und sodann mit Dichlormethan:Methanol (24:1) eluiert wurde. Es wurde immer noch ein unreines Produkt erhalten. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 6,60 (d, 2H), 6,70 (br.s, 2H).
7) 1-Desoxy-1-[2-[[4-(dimethylamino)phenyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]- 9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 4-Amino-N,N-dimethylanilin als Nukleophil, wie Eintrag 7 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (24:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 2,80 (s), 2,90 (s), 6,60-6,70 (m).
8) (1α,2β,5β)-1-Desoxy-1-[2-[[2,5-dihydroxycyclopentyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-(3-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von [(1α,2β,3α)-(+/-)]-2-Amino-1,3-cyclopentandiol (Herstellungsbeispiel 33) als Nukleophil, wie in Eintrag 8 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (9:1) eluiert wurde. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,60 (br.s), 1,85 (br.s), 3,8-4,2 (2m).
9) (1R-trans)-1[2-[(2-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-1desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (1R-trans)-1,2-Diaminocyclohexan als Nukleophil, wie in Eintrag 9 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (9:1) eluiert wurde. MH&spplus; = 641,3.
10) (1S-trans)-1[2-[(2-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (1S-trans)-1,2-Diaminocyclohexan als Nukleophil, wie in Eintrag 10 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (9:1) eluiert wurde. MH&spplus; = 641.
11) [trans-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[4-hydroxy-1-[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]pyrrolidin-3-yl]amino]-9H-purin9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-riboiuranuronamid unter Verwendung von [trans-(+/-)]-3-Amino-4-hydroxy-1- pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester als Nukleophil, wie in Eintrag 11 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,55 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 3H), 3,9- 4,3 (4H), 4,45 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,1-5,6 (m, 4H), 6,15 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H), 7,8 (bs, 1H).
12) (+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(N-ethylpiperidin-3-yl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-riboluranuronamid unter Verwendung von (+/-)-1-Ethyl-3-piperidinamin als Nukleophil, wie in Eintrag 12 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan: Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,75-3,2 (m, 3H), 4,0-4,25 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 5,5 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
13) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-piperidinyl)ethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)piperidin als Nukleophil, wie in Eintrag 13 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Aminoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,1-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (dt, 1H), 8,58 (d, 1H).
14) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethylide)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)morpholin als Nukleophil, wie in Eintrag 14 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 0-2% Ethanol in Ethylacetat eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 2,8-3,05 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,63 (bs, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
15) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]-9H- purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2-(2-Aminoethyl)pyridin als Nukleophil, wie in Eintrag 15 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,68 (t, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,75-3,1 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,7-3,95 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,5 (m, 2H), 5,6 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (dt, 1H), 8,57 (d, 1H).
16) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin als Nukleophil, wie in Eintrag 16 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,63 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,0 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 4H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 5,4-5,65 (m, 4H), 5,8-6,1 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, 1H).
17) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)methyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)pyridin als Nukleophil, wie in Eintrag 17 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,52 (t, 3H), 1,12 (bs, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 12H), 7,6-7,9 (m, 3H), 8,5 (d, 1H).
18) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(4-pyridinybmethyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-riboiuranuronamid unter Verwendung von 4-(Aminomethyl)pyridin als Nukleophil, wie in Eintrag 18 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsaure gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,65 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 2H), 4,0-4,25 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,35-4,5 (dd, 1H), 4,6 (s, 1H), 4,75-4,95 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5,55-5,7 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 12H), 7,4 (s, 1H), 8,5 (m, 2H).
19) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[(1H-imidazol-2-yl)methyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)imidazol¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 19 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (200:8:2) bis (150:8:1,5) eluiert wurde. NMR (3, CDCl&sub3;) schließt ein 0,54 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,55-2,95 (m, 2H), 4,05-4,2 (m, 2H), 4,25-4,34 (m, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,45 (s, 1H).
1. L.A.M. Bastiaansen und E.F. Godefroi, J. Org. Chem. 1978, 43(8), 1603
20) 4-[2-[[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D- ribofuranuronamidosyl]-9H-purin-2-yl]amino]ethyl]benzolpropansäure-1,1-dimethylethylester unter Verwendung von 3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl)propionsäure-1,1-dimethylethylester¹ als Nukleophil, wie in Eintrag 20 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 20-40% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. NMR (δ CDCl&sub3;) schließt ein 0,67 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,75-3,05 (m, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,48 (m, 2H), 5,6 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
1. A.J. Hutchison et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1919
21) (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino]-9H-punn-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (S)-β-Amino-3-pyridinpropanol (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 21 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (200:8:2) eluiert wurde. MH&spplus; =679.
22) (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[[1-(hydroxymethyl)-2- (methyl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (S)-(+)-2-Amino-3-methyl-1-butanol als Nukleophil, wie in Eintrag 22 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan bis zu reinem Ethylacetat eluiert wurde. MH&spplus; = 630.
23) [cis-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-(3-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von [cis-(+/-))-3-Aminocyclopentanol' als Nukleophil, wie in Eintrag 23 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (3, CDCl&sub3;) schließt ein 0,68 und 0,7 (t, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65-1,85 (m, 4H), 1,8-2, (m, 2H), 1,9-2,3 (m, 2H), 2,7-2,95 und 2,9-3,1 (m, 2H), 4,1-4,35 (m, 2H), 4,3-4,5 (m 3H), 4,6 (m, 1H), 5,25 und 5,37 (d, 1H), 5,45-5,6 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
1. RAB. Bannard et al., Canad. J. Chem., 1971 49, 2064
24) (1S)-1-Desoxy-1-[2-[1-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl)aminolmethyl]-2- phenylethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (S)-(2-Amino-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (Herstellungsbeispiel 53) als Nukleophil, wie in Eintrag 24 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 40-45% Ethylacetat in Toluol eluiert wurde. MH&spplus; = 777.
25) 1-Desoxy-1-[2-[[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-(3-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2-(N,N-Dimethylamino)ethylamin als Nukleophil, wie in Eintrag 25 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. MH&spplus; = 615.
26) 1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-dimethylamino)propyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)ami-no]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-P-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 3-(N,N-Dimethylamino)propylamin als Nukleophil, wie in Eintrag 26 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. MH&spplus; = 629.
27) (+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(5-oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-[3-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (+/-)-4-Amino- 1 H-pyrrolidin-2-on (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) (Herstellungsbeispiel 26) als Nukleophil, wie in Eintrag 27 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan: Ethanol:0,880 Ammoniak (200:8:1) bis (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,6- 0,7 (m, 3H), 1,4 (s, 6H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 und 3,75-3,9 (m, 22H), 4,0-4,35 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 6,01 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,45-7,5 (bs, 1H).
28) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-hydroxymethyl)cyclopropyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1-Aminocyclopropanmethanol (Herstellungsbeispiel 23) als Nukleophil, wie in Eintrag 28 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan bis zu reinem Ethylacetat eluiert wurde. MH&spplus; = 614.
29) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[[2-(1-piperazinyl)ethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)piperazin als Nukleophil, wie in Eintrag 29 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Aminoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,25-3,6 (m, 2H), 3,65-3,9 (m, 4H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 5,4-5,7 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85-6,05 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
30) [trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[(2-hydroxycyclohexyl)amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von [trans-(+I-)]-2-Aminocyclohexanol (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 30 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (2:1) eluiert wurde. MH&spplus; 642.
31) (1α.3β,4α)-1-Desoxy-1-[2-[(3,4-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (1α,2a,4α)-4-Amino-1,2-cyclopentandiol (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 31 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol (24:1) eluiert wurde. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,60 (br.s, 2H), 1,82 (br.s, 2H), 4,0 (br.s).
32) 1-[2[(2-Cyclohexylethyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-13-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2- Cyclohexylethylamin als Nukleophil, wie in Eintrag 32 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 0,8-1,1 (m, 2H), 1,1-1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,45- 1,55 (m, 1H), 1,6 (s, 3H), 1,5-1,8 (m, 6H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,2-3,45 (m, 1H), 3,35-3,6 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,4 (s, 1H).
33) (1R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2- phenylethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (R)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol als Nukleophil, wie in Eintrag 33 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan bis zu reinem Ethylacetat eluiert wurde. MH&spplus; = 678:
34) (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(methoxymethyl)-2- phenylethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (S)-2-Amino-1-methoxy-3-phenylpropan (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 34 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit 50-70% Ethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. MH&spplus; =692.
35) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 2-(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl)ethylamin (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes¹) als Nukleophil, wie in Eintrag 35 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure mit einer Gradientenelution von 1-8% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die Zugabe von Ether zu dem resultierenden Öl lieferte einen Feststoff. NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,65 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7-3,05 (m, 2H), 3,6- 3,8 (m, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 4,3 (t, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,85-5,0 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,45- 5,15 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (bs, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, 1 H).
1. Shikoku Kaken Kogyo K.K., Japanisches Patent 62 198 668.
36) [(1S)-trans]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-N,N-dimethylamino)cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von (S)-3-(N,N-Dimethylaminocyclopentyl)amin (hergestellt durch Alkalischmachen des Hydrochloridsalzes) als Nukleophil, wie in Eintrag 36 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan: Ethanol:0,88 Ammoniak (100:8:1) bis (50:8:1) und durch präparative HPLC (30-90% Acetonitril) gereinigt. MH&spplus; = 655.
37) 1-[2-[[(6-Amino-2-pyridinyl)methyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 6-Amino-2-pyridinmethanamin als Nukleophil, wie in Eintrag 37 in untenstehender Tabelle 1. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Zugabe von Ether zu dem resultierenden Öl lieferte einen Feststoff NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,3-4,4 (t, 1H), 4,45 (bs, 2H), 4,45-4,6 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,35 (t, 1H), 7,42 (s, 1H). TABELLE 1

BEISPIEL 21

(1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,104 g, 0,16 mmol) in Trifluoressigsäure (4,7 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde 3,5 h lang gerührt und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung (1 g) 0,7 h lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Schaum zurückblieb, der in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst wurde. Er wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,082 g) in Form eines Feststoffs erhalten wurde. MH&spplus; = 638, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,98 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,05- 3,25 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:
1) [cis-(+ /-))-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(2-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 1 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1 bei den Bedingungen wie in Eintrag 1 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol (19:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 588, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,05 (t, 3H), 1,35-1,90 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,65 (t, 2H), 5,80 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 1 1H), 7,50 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,55 (m, 1H).
2) [trans-(+ /-)]-2-[[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-[(N-ethyl-β-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl]amino]cyclopentancarbonsäure aus dem Produkt wie in Eintrag 2 in Beispiel 20 in obenstehender Tabelle 1 unter den Bedingungen wie in Eintrag 2 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30 bis 70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte: MH&spplus; = 616, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,10 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 8,25 (m, 2H).
3) (trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 3 in Beispiel 20 in obenstehender Tabelle 1 bei den Bedingungen wie in Eintrag 3 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative MPLC (30 bis 70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MM&spplus; = 602. Analyse gefunden C, 52,7, M, 5,15, N, 11,8, F, 11,8%. theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub5;.1,75CF&sub3;CO&sub2;H.0,4H&sub2;O: C, 52,7, M, 5,2, N, 12,1 F, 12,3%.
4) (cis)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 4 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 4 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30 bis 70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MM&spplus; = 602. Analyse gefunden: C, 53,35, M, 5,65, N, 11,8, F, 9,9%; theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub7;O&sub5;.1,4CF&sub3;CO&sub2;H.0,9H&sub2;O C, 53,75, M, 5,5, N, 11,6, F, 10,25%.
5) 1-Desoxy-N-ethyl-1-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 5 in Beispiel 20 in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 5 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte: MM&spplus; = 562. Gefunden: C, 52,75, M, 5,1, N, 13,65, F, 9,9%. theoretische Werte für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub7;O&sub5;.1,25CF&sub3;CO&sub2;H.0,6M&sub2;O C, 52,95, M, 5,3, N, 13,7, F, 10,0%
6) 1-[2-[(Aminophenyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 6 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 6 in untenstehender Tabelle 2: Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt (zweimal), wobei mit Dichlormethan: Methanol (9:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte: MH&spplus; = 594, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 6,50 (d, 2H), 7,28-7,48 (m, 12H).
7) 1-Desoxy-1-[2-[[4-dimethylamino)phenyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-[3-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 7 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 7 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) zweimal gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 623. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 2,95-3,2 (br.s, 6H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,75-7,9 (m, 2H).
8) (1α,2β,5β)-1-Desoxy-1-[2-[[2,5-dihydroxycyclopentyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-13-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 8 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 8 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (30:8:1) und sodann auf Flash-Kieselsäure unter Elution mit Ethylacetat:Methanol (19:1) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 604. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,67 (br. 5, 2H), 1,90 (br. 5, 2H), 4,0 (br.s, 2H).
9) (1R-trans)-1-[2-[[2-Aminocyclohexyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-13-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 9 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 9 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,23 (br.s, 6H), 1,68 (br.s, 2H), 2,92 (br.s, 1H).
10) (1S-trans)-1[2-[[2-Aminocyclohexyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H- purin-9-yl)-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 10 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 10 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,24 (br.s, 6H), 1,64 (br.s, 2H), 2,66 (br.s, 1H).
11) [trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-(4-hydroxy-3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 11 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 11 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 589, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 3,0-3,25 (m, 3H), 3,25-3,6 (m, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,25-4,5 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,1-7,4 (10 H), 8,14 (m, 2H).
12) (+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(N-ethylpiperidin-3-yl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 12 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 12 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 615, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5-2,2 (m, 4H), 2,4-2,9 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,87 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,12 (m, 211).
13) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-pipendinyl)ethyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 13 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 13 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert. Die Zugabe von Ether lieferte einen Feststoff. Das Produkt hatte MH&spplus; = 615, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,25-1,5 (m, 1H), 1,5-1,85 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15- 7,4 (m, 10H), 8,15 (m, 2H).
14) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-pipendinyl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 14 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 14 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert, und die Zugabe von Ether lieferte einen Feststoff Das Produkt hatte MH&spplus; = 617, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).
15) 1 -Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]-9H- punn-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 15 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 15 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert, und die Zugabe von Ether lieferte einen Feststoff Das Produkt hatte MH&spplus; = 609, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,4 (m, 3H), 8,72 (m, 1H).
16) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 16 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 16 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,7-2,1 (m, 4H), 2,9-3,25 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,78 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,15 (bs, 2H).
17) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-pyridinyl)methyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 17 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 17 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei rnit Dichlormethan: Ethanol:0,880 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO- d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 4,15 (bs, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,4- 4,6 (m, 3H), 4,8 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,65 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,0-8,5 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,67 (d, 1H).
18) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(4-pyridinyl)methyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 18 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 18 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch praparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,75- 4,0 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,05-7,4 (m, 10H), 7,85 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,78 (d, 2H).
19) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[(1H-imidazol-2- yl)methyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-[3-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 19 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 19 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-90% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 584, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 3,08-3,2 (m, 2H), 3,8-4,3 (m, 4H), 4,4-4,52 (m, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,55 (bs, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 2H).
20) 4-[2-[[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-β-D-ribofuranuronamidosyl]-9H- purin-2-yl]amino]ethyl]benzolpropansäure aus dem Produkt wie in Eintrag 20 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 20 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgernisches isoliert, und die Zugabe von Ethylacetat lieferte einen Feststoff Das Produkt hatte MH&spplus; = 680, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 2,7-2,95 (m, 4H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,04-4,25 (m, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,45-4,7 (m, 2H), 5,88 (d, 1H), 7,13 (s, 4H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,16 (bs, 1H).
21) (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxyrnethyl)-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino]-9H-purin-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 21 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 21 in untenstehender Tabelle 2, wobei jedoch wäßriger 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet wurde. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (20-40% Acetonitril) gereinigt. MH&spplus; = 639, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,9- 3,2 (m, 4H), 4,3 (s, 1H), 4,5-4,6 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 1 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 8,6-8,75 (m, 2H).
22) (1S)-1-Desoxy-1-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxyrnethyl)-2-(methyl)propyl]amino]-9H-purin-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 22 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 22 in untenstehender Tabelle 2, jedoch unter Verwendung von wäßrigern 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zum Abspalten der Schutzgruppe. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-60% Acetonitril) gereinigt. Es hatte MH = 590, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,9-1,0 (m, 6H), 1,01 (t, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,9-4,2 (4H), 4,5-4,7 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,75-5,35 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,91 (s, 1H)
23) [cis-(+/-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycylopentyl)- amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 23 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 23 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (40-80% Acetonitril) gereinigt und hatte MH&spplus; = 588. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,4-1,85 (m, 4H), 1,9-2,3 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,54 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,14 (bs, 1H).
24) (1S)-1-[2-[[1-(Aminomethyl)-2-phenylethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 24 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 24 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (32-40% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 637, NMR (3, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 4H), 4,5-4,65 (m, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 15H), 8,1-8,2 (m, 2H),
25) 1-Desoxy-1-[2-[[2-(N,N-dirnethylamino)ethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-[3-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 25 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 25 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (27-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 575. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 4,5-4,6 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75- 6,9 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,1-8,2 (m, 2H).
26) 1-Desoxy-1-[2-[[3-(N,N-dimethylamino)propy)amino]-6-[(2,2-diphenyl-ethyl)- amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 26 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 26 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch praparative HPLC (27-54% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 589, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 1,85-2,0 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 4H), 3,3-3,45 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,1-8,25 (m, 2H).
27) (+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(5-oxo-3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 27 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 27 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 587, NMR (3, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,76- 2,8 (m, 1H), 3,1-3,25 (m, 3H), 3,58-3,68 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 10H), 7,66 (d, 1H), 8,15-8,25 (bs, 1H).
28) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]- amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 28 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 28 in untenstehender Tabelle 2, jedoch unter Verwendung von wäßrigem 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zum Abspalten der Schutzgruppe. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-53% Acetonitril) gereinigt und hatte MH&spplus; = 574. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,7-0,9 (m, 4H), 1,01 (t, 3H), 3,1-3,25 (m, 2H), 4,0-4,1 und 4,13-4,2 (ms, 3H), 4,25-4,3 (bs, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 8,12 (bs, 1H).
29) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyflamino]-2-[[2-(1-piperazinyl)ethyl]amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 29 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 29 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 616, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,0-3,25 (m, 2H), 3,1- 3,45 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H), 5,88 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,15 (s, 1H).
30) [trans-(+ /-)]-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(2-hydroxycyclohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 30 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 30 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (90:10:1) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 602, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,20 (br.s), 1,60 (br.s), 1,92 (br.s), 2,20 (br.s).
31) (1α,3β,4α)-1-Desoxy-1-[2-[(3,4-dihydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 31 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 31 in untenstehender Tabelle 2 (als Summe von 2 ähnlichen Experimenten, deren Produkte kombiniert wurden). Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 604, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,69 (br.s, 2H), 1,90 (br.s, 2H), 4, (br.s, 2H).
32) 1-[2-[[2-Cyclohexyethyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-(3-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 32 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 32 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 614, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 5H), 1,4-1,8 (6H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,45-4,7 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15-7,4 (1 OH), 8,2 (bs, 1H).
33) (1R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)arnino]-2-[[1-(hydroxymethyl)-2-(phenylethyl]amino]-9H-punn-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 33 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 33 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt hatte MH&spplus; = 638, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,0 (t, 3H), 2,9 (bd, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 3H), 4,3 (bs, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,82 (bd, 1H) 5,95-6,05 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 7,97 (bs, 1H).
34) (1S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(methoxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-9H-purin-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 34 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 34 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (150:8:1) (4 Durchgänge) eluiert wurde. Das Produkt hatte MH&spplus; = 652, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,97 (t, 3H), 2,8- 2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,4-3,45 (m, 2H), 4,0-4,1 und 4,1-4,2 (m, 2H), 4,23 (bs, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,8 (bd, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 7,95 (bs, 1H).
35) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- ethyl]amino]-9H-purin-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 35 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 35 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert, und die Zugabe von Ether lieferte einen Feststoff MH&spplus; = 612, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,0-3,25 (m, 2H), 3,55-3,8 (m, 2H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,5-4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12 (bs, 2H).
36) [(1S)-trans]-1-Desoxy-1-[2-[(3-N,N-dimethylamino)cyclopentylamino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 36 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 36 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 615, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05-2,3 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 1H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 4,55-4,67 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 9,45-9,6 (m, 1H).
37) 1-[2-[[(6-Amino-2-pyridinyl)methyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H- purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus dem Produkt wie in Eintrag 37 in Beispiel 20 und in obenstehender Tabelle 1, bei den Bedingungen wie in Eintrag 37 in untenstehender Tabelle 2. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Reaktionsgemisches isoliert, und die Zugabe von Ether lieferte einen Feststoff Das Produkt hatte MH&spplus; = 610, NMR (δ, DMSO- d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,4-4,65 (m, 4H), 5,84 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1-7,35 (1 OH), 7,83 (t, 1H), 7,15 (s, 1H). Tabelle 2

BEISPIEL 22

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-oxocyclohexyl)amino]-9H-purin-9- yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von (trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (Beispiel 20 und Tabelle 1, Eintrag Nr.3) (0,158g, 0,246 mmol) in Aceton (15 ml) wurde tropfenweise mit Jones-Reagens (ca. 0,5 ml) behandelt, bis die rotbraune Färbung fortbestand. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min lang bei 21 ºC gerührt. Sodann wurde 2-Propanol (0,5 ml) tropfenweise zugegeben, um die Farbe zu dispergieren. Das Gemisch wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 15 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Schaum eingedampft, der auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Cyclohexan (9:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (102 mg) in Form eines weißen Schaums, MH&spplus; = 640, erhalten.

BEISPIEL 23

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-oxocyclohexyl)amino]-9H-purin-9- yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-oxocyclohexyl)amino]-9H-purin-9- yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,133 g, 0,128 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (1,95 ml) und Wasser (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde geschwenkt, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Sodann wurde es 1,5 h lang bei 21ºC stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch praparative HPLC (30- 70% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,088 g) in Form eines weißen Schaums, MH&spplus; = 600, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 4,60 (m, 4H), 5,90 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 8,25 (m, 3H), erhalten.

BEISPIEL 24

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]-amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,4 g) und (3 S)-(+)-1-Benzyl-3- aminopyrrolidin (1,23 ml) wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) aufgelöst und 8 h lang unter Stickstoff auf 140ºC erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20º abkühlen gelassen und sodann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und die kombinierten wäßrigen Schichten wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der auf einer Kieselsäuresäule gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Methanol (50:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,336 g) als weißer Schaum erhalten, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 0,55 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,55-2,95 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 17H), 7,75 (s, 1H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:

(+ /-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

aus dem 2-Chlorpurin (0,200 g) und (+/-)-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin (0,614 ml) in DMSO (1 ml) bei 140ºC über eine Zeit von 24 h. Das Produkt wurde auf Kieselsäure gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol (50:1) eluiert wurde, MH&spplus; = 703.

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

aus dem 2-Chlorpurin (0,4 g) und 1-Benzyl-4-aminopiperidin (1,5 g) bei 135º über einen Zeitraum von 24 h. Das Produkt wurde auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit 1% Methanol in Ethylacetat und Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) eluiert wurde. NMR (δ, CDCl&sub3;) 0,7 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,4-1,65 (m, 2H), 1,6 (s, 3H), 1,95-2,3 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,95 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,77 (d, 1H), 5,4-5,6 (m, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 15H), 7,4 (s, 1H).

BEISPIEL 25

(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,4 g) und (3R)-(-)-1-Benzyl-3- aminopyrrolidin (1,23 ml) wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) aufgelöst und 5 h lang unter Stickstoff auf 140ºC erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20º abkühlen gelassen und sodann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und die kombinierten organischen Schichten wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der auf einer Kieselsäuresäule gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Methanol (50:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,335 g) in Form eines weißen Schaums, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,75-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85-4,65 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 18H), 7,75 (s, 1H), erhalten.

BEISPIEL 26

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus (3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[[1-phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl))amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,18 g) in Methanol (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,027 g) in Methanol (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde mit Ammoniumformiat (0,03 g) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h lang gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde sodann durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampif, wodurch ein weißer Schaum erhalten wurde, der durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,166 g), MH&spplus; = 613, als weißer Schaum erhalten.
Gleichermaßen wurden hergestellt:

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

aus (+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid bei identischen Bedingungen. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde eingedampft, wodurch das Produkt direkt erhalten wurde, MH&spplus; = 613.

(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

aus (3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-(3-D-ribofuranuronamid bei identischen Bedingungen mit der Ausnahme, daß 0,070 g Katalysator verwendet wurden und daß die Reaktionszeit 2 h betrug. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde das Produkt, MH&spplus; = 613, erhalten.

BEISPIEL 27

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,139 g) wurde mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde geschwenkt, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Dann wurde es 1,5 h lang bei 21ºC stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand eingedampft, der durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als weißer Schaum (0,116 g) erhalten. Analyse gefunden: C, 47,4, H, 4,5, F, 17,1, N, 12,15, H&sub2;O, 1,95%; theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub8;O&sub4;.2C2F3HO2.H&sub2;O C, 47,0, H, 4,5, F, 17,5, N, 12,3, H&sub2;O, 2,0%. NMR (δ, DMSO-d&sub6;), 1,00 (t, 3H), 1,95-2,30 (m, 2H), 3,05-3,50 (m, 6H), 4,05 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,60 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 7,65 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,80 (m, 2H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-(3-D-ribofuranuronamid

aus (+ /-)-1-Desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-β-D-ribofuranuronamid (0,186 g), Trifluoressigsäure (2,6 ml) und Wasser (0,65 ml) bei 21ºC über einen Zeitraum von Ih. Die Reinigung durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) lieferte das Produkt. MH&spplus; = 573, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 4,00-4,20 (m, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 7,65 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,80 (m, 2H).

(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin 9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

aus (35)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,112 g), Trifluoressigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,4 ml) bei 21ºC über einen Zeitraum von 1,25 h. Die Reinigung durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) lieferte das Produkt. MH&spplus; = 573. Analyse gefunden C, 46,9, H, 4,3, F, 17,1, N, 12,2; theoretische Werte für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub8;O&sub4;.2C&sub2;F&sub3;HO&sub2;.0,8H&sub2;O: C, 47,3, H, 4,5, F, 17,4, N, 12,45. 1-Desoxy-N-ethyl-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(4-pipen.dinyl)amino]-9H-purin-9-yl)-β-D-ribofuranuronamid aus 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[[1-(-phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,15 g) durch Hydrierung in Ethylacetat auf 10% Palladium-auf-Kohle im Zeitraum von 14 Tagen und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (9 ml) und Wasser (1 ml) bei 21ºC über einen Zeitraum von 2,5 h. Die Reinigung durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) lieferte das Produkt. MH&spplus; = 587, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,9-4,15 (m, 3H), 4,15-4,3 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,53 (bm, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,05 (s, 1H), 8,0-8,2 (m, 1H), 8,2-8,4 (m, 1H), 8,4-8,6 (m, 1H).

BEISPIEL 28

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N- ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,4 g) und (3R)-(-)-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin (1,23 ml) wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) aufgelöst und 5 h lang auf 140ºC erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200 abkühlen gelassen, sodann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, und die kombinierten wäßrigen Schichten wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der auf einer Kieselsäuresäule gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Methanol (50:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,335 g) in Form eines weißen Schaums erhalten. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 0,5 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,75-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,85-4,65 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,50 (m, 1H), 7,05-7,40 (m, 18H), 7,75 (s, 1H).

BEISPIEL 29

(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]- amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

(3R)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]- amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,125 g) wurde mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde geschwenkt, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Danach wurde es 1 h lang bei 21 ºC stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan: Methanol (9:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,173 g) in Form eines weißen Schaums erhalten, MH&spplus; = 663. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,80-2,20 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5, 80 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl-3-pyrrolidinyl]- amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus (+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1- methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,071 g) mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) und Wasser (0,1 ml) im Zeitraum von 2,5 h. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. MH&spplus; 663. Analyse gefunden: C, 52,8, H, 4,8, N, 11,35, F, 14,5%; theoretische Werte für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub8;O&sub4;.2,5CF&sub3;CO&sub2;H.0,9H&sub2;O: C, 52,4, H, 4,85, N, 11,6, F, 14,8%.

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyfl-3-pyrrolidinylamino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus (35)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1- methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,125 g) mit Trifluoressigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,4 ml) für 1,5 h. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,172 g Produkt erhalten wurden. MH&spplus; = 663: NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,60-3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,90-4,70 (m, 7H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)4-piperidinyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-βD-ribofuranuronamid

aus 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)4-piperidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,07 g) in Trifluoressigsäure (9,5 ml) und Wasser (0,5 ml) 3 h lang. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. MH&spplus; = 677, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,55-1,8 (m, 2H), 1,85-2,15 (m, 1H), 2,05-2,3 (m, 2H), 2,8-3,15 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 3H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,28 (m, 3H), 4,5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,5 (s, 5H), 8,12 (bs, 2H).

BEISPIEL 30

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-p-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung von (+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1-(phenylmethyl)- 3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,123 g, 0,175 mmol) in Ethanol (analysenrein) (10 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (45 mg) in Ethanol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde sodann 2,5 Tage lang hydriert. Die filtrierte Lösung wurde sodann eingedampft, und der Rückstand wurde erneut in Ethanol (12 ml) auf 10% Palladium-auf-Kohle (40 mg) 2 Wochen lang hydriert. Es fand aber immer noch keine wahrnehmbare Reaktion statt (TLC). Das gefilterte Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde erneut auf 10% Palladium-auf-Kohle in Ethanol bei einem Druck von 250 psi über eine Zeitraum von 5 Tagen hydriert. Das filtrierte Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,068 g) in Form eines weißen Schaums erhalten wurde, MH&spplus; = 641.

BEISPIEL 31

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

(+/-)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(1-ethyl-3-pyrrolidinyl)amino]-9H- purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,060 g) wurde mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) und Wasser (0,1 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde 1 h lang bei 21ºC stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,053 g) in Form eines weißen Schaums, MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,20 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 8,15 (m, 2H), 9,70 (m, 1H), erhalten.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 30 und 31 wurde hergestellt:
1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(1-ethyl-4-piperidinyl)amino]-9H-purin- 9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid aus 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D- ribofuranuronamid (0,14 g) durch Hydrierung in Ethanol und Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure:Wasser. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. MH&spplus; = 587, NMR (δ, CDCl&sub3;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,85-2,2 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,75-3,05 (m, 1H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,52 (bd, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 8,13 (bs, 2H).

BEISPIEL 32

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9- yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N- ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,4 g) und trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,811 g) wurde in Dimethylsulfoxid (2,0 ml) aufgelöst und 4 h lang unter Stickstoff auf 140ºC erhitzt und gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf 21º abkühlen gelassen und hierauf zwischen (1:1) Ethylacetat und Wasser (40 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Schichten wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die gesamte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,342 g) in Form eines weißen Schaums, MH&spplus; = 641, erhalten.
Gleichermaßen wurden hergestellt:

1) 1-[2-[(3-Aminopropyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 1,3-Diaminopropan als Nukleophil wie in Eintrag 1 in untenstehender Tabelle 3. Das Produkt hatte MH&spplus;=601.

2) 1-Desoxy-[2-[(2,2-dimethyl-3-aminopropyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 2,2-Dimethyl-1,3-propandiamin als Nukleophil wie in Eintrag 2 in untenstehender Tabelle 3. Das Produkt hatte MH&spplus; = 629.

3) [(1α,2β,3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-Acetylamino-2-hydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl)-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofüranuronamid

unter Verwendung von [(1α,2β,3β)-(+ /-)]-3-Acetylamino-2-hydroxycyclopentylamin¹ als Nukleophil, wie in Eintrag 3 in untenstehender Tabelle 3, MH&spplus; = 685.
1. R. Vince und S. Daluge, J. Med. Chem., 1974, 17, 578 Tabelle 3

BEISPIEL 33

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-[6-(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-[6-(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9- yl]-1-desoxy-N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuroanuronamid (0,277 g) wurde mit Trifluoressigsäure (2,0 ml) und Wasser (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde geschwenkt, bis sich eine Lösung gebildet hatte, dann wurde sie 2 h lang bei 21 ºC stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,24 g) als weißer Schaum, MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) 1,00 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,55 (m, 5H), 5,80 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H), 7,80 (m, 3H), 8,15 (m, 2H) erhalten.
Gleichermaßen wurden hergestellt:

1) 1-[2-[(3-Aminopropyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid,

aus dem Produkt gemäß Eintrag 1 in obenstehender Tabelle 3, gemäß Eintrag 1 in untenstehender Tabelle 4. Das Produkt hatte MH&spplus; = 561, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,90 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).

2) 1-Desoxy-[2-[(2,2-dimethyl-3-aminopropyl)amino]-6-[(2,2-diphenyl)amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus dem Produkt gemäß Eintrag 2 in obenstehender Tabelle 3, gemäß Eintrag 2 in untenstehender Tabelle 4. Das Produkt hatte MH&spplus; = 589, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,95 (m, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,05-3,45 (m, 4H).

3) [(1α,2β,3β)-(+/-)]-1-[2-[(3-Acetylamino-2-hydroxycyclopentyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus dem Produkt gemäß Eintrag 3 in obenstehender Tabelle 3, gemäß Eintrag 3 in untenstehender Tabelle 4. MH&spplus; = 645, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,32-1,62 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 2,07-2,28 (m, 1H), 3,89 (br.s, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,65 (br.s, 1H), 4,92 (br.s, 1H), 6,51 (br.s, 1H), 7,57 (d, 1H), wobei die letzten drei Signale mit D&sub2;O austauschbar sind. Tabelle 4

BEISPIEL 34

1-[2-(Cyclopentylamino)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N- ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (0,407 g, 0,78 mmol) und Cyclopentylamin (6 ml) wurde gerührt und unter Stickstoff 26 h lang am Rückfluß erhitzt. Natriumhydrogencarbonat (0,600 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 0,5 h lang bei 21 ºC gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,880 Ammoniak (75:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein unreines Produkt erhalten, das auf Flash-Kieselsäure gereinigt wurde, wobei mit 2-5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Produkt erhalten, das mit Ether verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung (0,205 g) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde. Fp. 122-128ºC. Gefunden: C, 64,8, H, 6,7, N, 17,0%; theoretische Werte für C&sub5;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub7;O&sub4;: C, 65,1, H, 6,5, N, 17,15%.
Gleichermaßen wurde hergestellt:

(1R-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[(2-hydroxycyclopentyl)amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus dem 2-Chlorpurin (0,35 g) und (R)-(trans)-2-Aminocyclopentanol¹ (1,0 g) bei 130ºC über einen Zeitraum von 10 h. Das Produkt wurde auf Kieselsäure unter Elution mit Ethylacetat:Methanol (19:1) und dann auf Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:0,880 Ammoniak (100:8:1) gereinigt. Das Produkt hatte einen Fp. von 122-130ºC. Analyse gefunden: C, 62,6, H, 6,2, N, 16,2%; theoretische Werte für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub7;O&sub5;.0,4H&sub2;O: C, 62,6, H, 6,4, N, 16,5%.
1. L.E. Overman und S. Sugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154

BEISPIEL 35

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[(2-hydroxyphenyl)amino]-9H-purin-9- yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (0,20 g, 0,38 mmol), 2-Aminophenol (0,20 g, 1,83 mmol), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,052 ml, DBU) und Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 6 h lang unter Stickstoff auf 140ºC erhitzt und gerührt und sodann über Nacht bei 21ºC stehengelassen.
Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die gesamte organische Lösung wurde gewaschen (Wasser, 20 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Flash-Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (19:1) und sodann mit präparativer TLC (20 x 20 cm Platte mit einer 2-mm-Schicht von Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;; Art. 5717) in Dichlormethan:Ethylacetat:Ethanol 9:9:2 und sodann durch präparative IIPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,018 g) in Form eines cremefarbenen Schaums erhalten. MH&spplus; = 596. Analyse gefunden: C, 52,2, H, 4,3, N, 11,8; theoretische Werte für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub7;O&sub5;.2CF&sub3;CO&sub2;H: C, 52, 5, H, 4,3, N, 11,9%.
Gleichermaßen wurde hergestellt:

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-2-[(4-hydroxyphenyl)amino]9H-purin-9- yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

aus dem 2-Chlorpurin (0,135 g), 4-Aminophenol (0,135 g), DBU (0,035 ml) und DMSO (0,6 ml) bei 140ºC im Zeitraum von 10 h. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, und die Reinigung erfolgte durch praparative TLC und präparative HPLC (das gleiche System wie oben). Das Produkt hatte MH&spplus; = 596, und NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 7,09 (d, 2H) und 7,27 (d, 2H).

BEISPIEL 36

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid-hydrochloridsalz

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (0,155 g, 0,296 mmol) und Histamin (0,22 g) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) wurde 16 h lang auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und sodann mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der mit 2N Salzsäure (2 ml) in Methanol (30 ml) behandelt wurde. Die Lösung wurde eingedampft. Auf diese Weise blieb die Titelverbindung (0,15 g, 80%) in Form eines Feststoffs zurück. MH&spplus; = 598, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,55 (m, 3H), 5,9 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,3 (m, 1H).

BEISPIEL 37

N-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamidosyl]-9H-purin-2-yl]-L-phenylalanin-1,1-dimethylethylester und N-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamidosyl]-9H- purin-2-yl]-D-phenylalanin-1,1-dimethylethylester

Ein Gemisch aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamid (0,402 g, 0,714 mmol) und L-Phenylalanin-1,1-dimethylethylester (0,3 g) wurde 17 h auf 130ºC erhitzt. Dabei wurde weiteres Amin (0,4 g) zugesetzt. Es wurde weitere 29 h lang erhitzt und dann wurde weiteres Amin (0,37 g, dann 0,4 g nach 3 h) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 74 h lang bei 130ºC stehengelassen. Der abgekühlte Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 70% Ethylacetat in Cyclohexan und durch präparative HPLC (70-100% Acetonitril) gereinigt. Die resultierende Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das Volumen des Gemisches wurde vermindert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) in Gegenwart von Salzlösung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wodurch das Gemisch der Titelverbindungen (0,2 g) in Form eines Feststoffs, MH&spplus; = 748, erhalten wurde.

BEISPIEL 38

N-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-(N-ethyl-β-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin- 2-yl]-L-phenylalanin und N-[6-[(2,2-Diphenylethy)amino]-9-(N-ethyl-β-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl)-D-phenylalanin

Eine Lösung aus N-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranuronamidosyl)-9H-purin-2-yl]-L-phenylalanin-1,1-dimethylethylester und N-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-[N-ethyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-∅-ribofuranuronamidosyl]-9H-purin-2-yl]-D-phenylalanin-1,1-dimethylethylester (0,152 g, 0,203 mmol) in 9:1 Trifluoressigsäure:Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 3,5 h lang gehalten und sodann eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch praparative HPLC (48% Acetonitril isokratisch) gereinigt wurde.

Isomeres 1

(0,019 g, 14%) hatte MH&spplus; = 652. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,98 (t, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,27 (bs, 1H), 4,5-4,65 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,81 (bd, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 8,05-8,15 (bs, 1H).

Isomeres 2

(0,0466 g, 35%) hatte MH&spplus; = 652. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,8- 0,95 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 4H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,25 (bs, 1H), 4,55-4,7 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,8 (bd, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 8,05-8,15 (bs, 1H).

BEISPIEL 39

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9- yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (18,0 g, 0,0344 mol) in Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde unter Stickstoff 48 h lang mit trans-Cyclohexan-1,4-diamin (29,5 g, 0,258 mol) auf 120ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat (1 l) und Wasser (500 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase, die eine erhebliche Menge an Öl enthielt, wurde von dem Ethylacetat abgetrennt. Das Wasser wurde von dem Öl abdekantiert und sodann mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Schaum (9,2 g) zurückblieb. Das Öl wurde in Ethanol (500 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde eingedampif, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der im Vakuum getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mit Ethanol (3 x 200 ml) ausgelaugt, und die filtrierte Lösung wurde im Vaknum eingedampft, wodurch ein Schaum (11,1 g) zurückblieb. Die zwei Produktfraktionen wurden kombiniert, und durch Säulenchromatographie auf Flash-Kieselsäure gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (30:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (17,11 g) erhalten. Das Produkt hatte NMR (δ, CDCl&sub3;) mit Einschluß von 1,1 (t, 3H), 1,1-1,35 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,95-2,2 (m, 2H), , 3,05-3,25 (m, 1H), 3,2-3,5 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,7- 5,9 (m, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,47 (s, 1H).

BEISPIEL 40

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9- yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid-hydrochlorid

Eine Lösung aus (trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (11,05 g, 0,0184 mol) in Ethanol (120 ml) wurde gerührt, während 1H Chlorwasserstoff in Ether (18,4 ml, 0,0184 mol) zugesetzt wurde. Ein anfänglicher Niederschlag löste sich nach der vollständigen Zugabe wieder auf, und das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, bevor Ether (400 ml) zugesetzt wurde. Der resultierende Niederschlag wurde weitere 15 min lang gerührt und sodann durch Filtration unter Stickstoff gesammelt und im Vakuum bei 60º über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Feststoff (10,1 g) wurde aus Isopropanol (120 ml) kristallisiert. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (7,95 g) erhalten. Das Produkt hatte MH&spplus; = 601, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, IOH), 7,95 (bs, 1H), 7,8-8,2 (m, 3H).

BEISPIEL 41

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-methyl-1H_ imidazol-4-yl)ethyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D-riboiuranuronamid

Eine Lösung aus Natriumhydroxid (242 mg, 6,05 mmol) in Methanol (20 ml) wurde zu einer Suspension von 1-Methylhistamindihydrochlorid (600 mg, 3,029 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h lang gerührt, wodurch ein feiner Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde mit Stickstoff trocken geblasen. Eine Lösung von 1 -[2- Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (253 mg, 0,484 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 24 h lang unter Stickstoff auf 1250 erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch präparative HPCl (30-70% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (251 mg) erhalten. Das Produkt hatte MM+ = 612. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,95- 3,05 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,5-3,85 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 4,5-4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,45 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,1-8,3 (m, 1H), 8,95 (s, 1H).
Gleichermaßen wurden hergestellt:

1) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(3-methyl-3H_ imidazol-4-yl)ethyl]amino)- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 3-Methylhistamin (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochlorids) als Nukleophil wie in Eintrag 1 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 612. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,55-3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,18 und 4,3 (bs, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,48 (s, 1H), 8,1-8,3 (m, 2H), 9,0 (s, 1H),

2) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-imidazol-2-yl)ethyl]amino]- 9H-purin-9-yl]-N-ethyl-(3-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 2-(1H-Imidazol-2-yl)ethylamin¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochlorids) als Nukleophil wie in Eintrag 2 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPCL (25-56% Acetonitril im Verlauf von 14 min, dann 16 min bis 90%) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 598. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,91 (t, 3H), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,10-4,16 (m, 1H), 4,45-4,55 (m, 2H), 5,77 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H).
1. Durant, G. J. et al., Chem. Comm., 1968, (2), 108-110.

3) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[(1H-imidazol-4-yl)methyl]amino]9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von (1H-Imidazol-4-yl)methylamin¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochlorids) als Nukleophil wie in Eintrag 3 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch praparative HPLC (25-56% Acetonitril im Verlauf von 14 min, sodann 16 min bis auf 90%) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = = 584. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,07 (t, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,34 (bs, 1H), 4,50-4,70 (m, 4H), 5,92 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 14H), 7,51 (s, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H).
1. Turner, R.A., Huebner, C.F. und Scholz, C.R., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2801- 2803.

4) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 3-(1H-Imidazol-4- yl)propylamin¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochlorids) als Nukleophil wie in Eintrag 4 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (25-56% Acetonitril im Verlauf von 14 min, sodann 16 min bis 90%) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; 612. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,70 (bt, 4H), 3,10-3,25 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,15-4,24 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,55-4,65 (m, 4H), 5,84 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).
1. Adger, B.M. und Surtees, J., Synth. Comm., 1987, 17(2), 223-227.

5) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 2-(1H-Imidazol-1-yl)ethylamin¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrobromids) als Nukleophil wie in Eintrag 5 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (27-54% Acetonitril im Verlauf von 14,5 min) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; 598. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 0,98 (t, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 4,00-4,10 (2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,27 (bs, 1H), 4,38-4,48 (m, 2H), 4,50-4,62 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,74-6,85 (m, 1H), 7,15-7,40 (10H), 7,60- 7,70 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,10-8,20 (m, 2H), 9,05 (bs, 1H).
1. Cuadro, A.M. et al., Synth.Comm., 1991,21(4), 535-544.

6) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(pyrid-3-yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 3-(2-Aminoethyl)pyridin¹ als Nukleophil wie in Eintrag 6 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 609, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,95-3,25 (m, 4H), 3,55-3,8 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,8 (dd, 1H), 8,0-8,5 (m, 3H), 8,65-8,8 (m, 2H).
1. Soeda, Y. und Yamamoto, 1., Agr. Biol. Chem. (Tokio), 1968, 32(6), 747-752.

7) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(pyrid-4-yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)pyridin¹ als Nukleophil wie in Eintrag 7 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (25-47,5% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 609. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,09 (t, 3H), 3,00-3,22 (m, 4H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 4,52-4,62 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 10H), 7,81 (d, 2H), 8,10-8,25 (m, 2H), 8,71 (d, 211).
1. Magnus, G. und Levine, R., J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4127-4130.

8) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(pyrid-3-yl)methyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 3-Aminomethylpyridin als Nukleophil wie in Eintrag 8 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (25-56% Acetonitril im Verlauf von 14 min, dann bis zu 90% im Verlauf von 16 min) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 595. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (t, 3H), 3,10- 3,25 (m, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,40-4,56 (m, 3H), 4,65-4,72 (bs, 2H), 5,83 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 10H), 7,75-7,81(m, 2H), 8,13-8,30 (m, 3H), 8,68 (d, 1H), 8,75 (bs, 1H).

9) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 3-(2-Aminoethyl)- 1,2,4-triazol¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrochlorids) als Nukleophil wie in Eintrag 9 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (20-65% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 599. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,01 (1, 3H), 3,00-3,20 (m, 4H), 4,35 (d, 1H), 4,50-4,65 (m, 3H), 5,87 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H), 8,20-8,50 (m, 3H).
1. Ainsworth, C. und Jones, R., J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4915-4918. 10) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)-1,2,4-triazol¹ (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrobromids) als Nukleophil wie in Eintrag 10 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (29- 51% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 599, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,00 (t, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,80-6,95 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H), 8,00 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,47 (bs, 1H).
1. Cuadro, A.M. et al., Synth. Comm. 1991,21(4) 535-544.

11) 1-Desoxy-1-[2-[[(5-amino-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-[3-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 1-(2-Aminoethyl)-5-amino-1H-tetrazol (hergestellt durch Alkalischmachen des Dihydrobromids) als Nukleophil wie in Eintrag 11 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (40-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 615, NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,03 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,38 (bs, 1H), 4,45-4,6 (m, 1H), 4,55-4,75 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 8,3 (bs, 1H).

12) (trans)-1-Desoxy-1-[2-[(4-N,N-dimethylaminocyclohexydamino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 4- (N,N-Dimethylamino)cyclohexylamin als Nukleophil wie in Eintrag 12 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (30:8:1) und sodann präparative HPLC (30-70% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 629. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 1,2- 1,6 (m, 4H), 1,95-2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 6H), 3,05-3,3 (m, 3H), 3,6-3,85 (m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,4-4,75 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H), 8,2 (bs, 1H), 9,5 (m, 1H).

13) 1-Desoxy-1-[2-[[(4-aminopyrimidin-5-yl)methyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-riboiuranuronamid

unter Verwendung von 4-Amino-5- aminomethylpyrimidin¹ als Nukleophil wie in Eintrag 13 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan:Ethanol:0,88 Ammoniak (30:8:1) und sodann durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 611. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 3,05- 3,25 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,35-3,45 (m, 1H), 4,45-4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H), 8,05-8,2 (3H), 8,7 (s, 1H).
1. Neef, H., Kohnert, K.D., Schellenberger, A., J. Prakt. Chem., 1973, 115(4), 701.

14) 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl)- ethyl]amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-P-D-ribofuranuronamid

unter Verwendung von 2-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin¹ als Nukleophil wie in Eintrag 14 in untenstehender Tabelle 5. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (25-46% Acetonitril im Verlauf von 11,5 min) gereinigt. Das Produkt hatte MH&spplus; = 612. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,0 (t, 3H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,1-3,25 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,8-7,05 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 7,8-8,0 (m, 1H), 8,1-8,3 (m, 2H), 13,7-13,8 (bs, 1H), 13,85-14,0 (bs, 1H).
1. Dziuron, P. und Schunack, W., Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, 1975, IQ(2), 129. Tabelle 5

BEISPIEL 42

1-Desoxy-1-[2-[[2-(aminoiminomethyl)amino]ethyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (0,382 g, 0,73 mmol) in Dimethylsulfoxid (2,5 ml) wurde 18 h lang mit Ethylendiamin (1,15 g, 19,2 mmol) unter Stickstoff auf 125º erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase des Aufteilens kombiniert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein brauner Schaum (0,373 g) zurückblieb. Dieser Schaum (0,353 g) wurde in 50%igem Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde 18 h lang mit Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) auf 500 erhitzt. Weiteres Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) und Imidazol (0,048 g, 0,705 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h lang auf 500 erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, wodurch ein rotes Öl zurückblieb, das durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung 0,23 g) als Feststoff aus Ether erhalten. Das Produkt hatte MH&spplus; = 589. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,57 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,1-8,25 (m, 1H).

BEISPIEL 43

1-Desoxy-1-[2-[[3-[(aminoiminomethyl)amino]propyl]amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-punn-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid

Eine Lösung aus 1-[2-Chlor-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy- N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid (0,310, 0,592 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde mit 1,3-Diaminopropan (0,542 g, 7,31 mmol) 24 h lang auf 120ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgeteilt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die kombinierte Ethylacetatlösung wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein Schaum (0,302 g) zurückblieb. Dieser Schaum (0,3 g) wurde in 50%igem wäßrigem Methanol (20 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) und Imidazol (0,05 g, 0,734 mmol) 18 h lang am Rückfluß erhitzt. Weiteres Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,099 g, 0,675 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 24 h lang erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff zurückblieb, der durch präparative HPLC (20-60% Acetonitril) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (0,202 g) als Feststoff aus Ether erhalten. Das Produkt hatte MH&spplus; = 603. NMR (δ, DMSO-d&sub6;) schließt ein 1,02 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H), 7,5-7,65 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,1-8,25 (m, 1H).

BEISPIEL 44

Die Effekte der Verbindungen gemäß der Erfindung auf die FMLP-Aktivierung der O&sub2;'-Erzeugung

Das Potential der Verbindungen der Formel (I), die Leukozytenfunktion zu hemmen, wurde dadurch untersucht, daß die Fähigkeit der Verbindungen, die Superoxid-(O&sub2;&supmin;)-Erzeugung aus Neutrophilen, stimuliert mit fMLP, nach der Verfahrensweise, beschrieben von W. Busse et al in J. Allergy Clin. Immunology, 83(2), Teil 1, 400-405 (1989), gemessen wurde. Bei diesem Test wurde gezeigt, daß die Verbindungen der speziellen Beispiele, von denen die Schutzgruppen abgespalten worden waren, die O&sub2;&supmin;-Erzeugung hemmten. So waren beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 2, 5, 7, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 21(3), 21(4), 21(5), 21(6), 21(7), 21(8), 21(H), 21(12), 21(13), 21(14), 21(15), 21(16), 21(21), 21(22), 21(23), 21(25), 21(26), 21(31), 21(36), 21(37), 27, 27(2), 29, 31, 31(1), 33, 33(3), 34(1), 41,41(2), 41(4), 41(9), 41(12), 41(14), 42 und 43 mindestens so aktiv wie NECA in dieser Untersuchung. Tatsächlich war die Verbindung des Beispiels 33 2smal potenter als NECA in dieser Untersuchung.

Durch Antigen induzierte Eosinophil-Akkumulierung in der Lunge von sensibilisierten Meerschweinchen

Mit Ovalbumin sensibilisierte Meerschweinchen erhielten eine Dosis von Mepyramin (1 mg/kg ip), um sie gegenüber einem anaphylaktischen Bronchiospasmus zu schützen. Eine Verbindung gemäß der Erfindung wurde sodann ip 30 min vor der Ovalbumin-Belastung (30minütiges Einatmen eines Aerosols, erzeugt aus einer 50 ug/ml-Lösung aus Ovalbumin) verabreicht. Eine zweite Dosis der Testverbindung wurde 6 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht. 24 Stunden nach der Belastung wurden die Meerschweinchen getötet, und es wurde eine bronchoalveolare Spülung durchgeführt. Sodann wurden die Gesamt- und differentiellen Zellzählungen durchgeführt, und die Dosis der Testverbindung, die eine 50%ige Verminderung der Zellakkumulierung ergab (ED&sub5;&sub0;), wurde errechnet.

Ergebnisse

Bei dem obigen Test hat die Verbindung des Beispiels 33 einen mittleren ED&sub5;&sub0;-Wert von 10 ug/kg.
Die Verabreichung der Verbindung des Beispiels 33 an Meerschweinchen ip ergab keine sichtbaren toxischen Effekte bei Einzeldosen bis zu 100 ug/kg.
Nachfolgend werden Beispiele für geeignete Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
Die hierin verwendete Bezeichnung "Wirkstoff" soll eine erfindungsgemäße Verbindung angeben. Beispielsweise kann es die Verbindung des Beispiels 33 sein. 1. Injizierbares Präparat für die intravenöse Verabreichung
Das Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säure oder Alkali auf denjenigen der optimalen Stabilität eingestellt werden und/oder um die Auflösung des Wirkstoffs zu verbessern. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe eingefüllt, die zugeschmolzen werden. Die injizierbare Zubereitung wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Anwendung von einem der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden. 2. Inhalationspatronen
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergiemühle zu einem Feinteilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit normaler Tablettierungslactose in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Das Pulvergemisch wird in einer geeigneten Einkapselungsmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt. Der Gehalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulver-Inhalationsapparats, wie dem Glaxo Rotahaler, verabreicht.
3. Druckaerosol mit abgemessener Dosis A. Suspensionsaerosol
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergiemuhle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15ºC gemischt, und der mikronisierte Wirkstoff wird in die Lösung mit einem Hochschermischer eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosoldosen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen aufgebördelt. Das Dichlordifluormethan wird in die Dosen durch die Ventile hineingepreßt. B. Lösungsaerosol
Ölsäure BP oder ein geeignetes Netzmittel, z.B. Span 85 (Sorbitantrioleat) kann gleichfalls zugesetzt werden.
Der Wirkstoff wird in dem Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder dem Netzmittel, wenn verwendet, aufgelöst. Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter, gefolgt von dem Trichlorfluormethan, eindosiert. Geeignete Dosierungsventile werden auf die Behälter aufgebördelt, und Dichlordifluormethan wird in diese durch die Ventile hineingepreßt. C. Alternatives Suspensionsaerosol
Ölsäure BP oder ein geeignetes Netzmittel kann gleichfalls zugesetzt werden.
Der Wirkstoff wird in dem Treibmittel, das als Flüssigkeit bei hoher Temperatur und/oder niedriger Temperatur gehalten wird, dispergiert. Die resultierende Dispersion wird sodann in geeignete Behälter entweder bei niedrigen Temperaturen vor dem Aufbördeln eines Dosierungsventils oder durch Druckfüllen durch ein vorher aufgebördeltes Dosierungsventil eindosiert.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

und die Salze und Solvate davon, worin:

R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe steht;

R² für eine Gruppe, ausgewählt aus

(i) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl

(ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, das durch eine oder mehrere Gruppen (z.B. 1, 2 oder 3 Gruppen) substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und aus C&sub2;&submin;&sub7;- Acylamino, Guanidino, Carboyl, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p den Wert null oder 1 hat und R³ für Hydroxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino steht) ausgewählt sind

(iii) Pyrrolidin-3-yl, 2-Oxopyrrolidin-4-yl, 2-Oxopyrrolidin-5-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, worin das Ringstickstoffatom durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl) substituiert ist

(iv) Pyrroldin-3-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, worin das Ringstickstoffatom durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z.B. Benzyl) substituiert ist und eines oder mehrere der Ringkohlenstoffatome (z.B. 1, 2 oder 3 Ringkohlenstoffatome) durch gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert ist bzw. sind, die aus C&sub2;&submin;&sub7;- Acylamino, Guanidino, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p und R³ die vorstehende Definition haben) ausgewählt sind

(v) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl

(vi) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, worin ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatome (z.B. 1, 2 oder 3 Ringkohlenstoffatome) durch gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert ist bzw. sind, die aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Carboxyl, Oxo und (CH&sub2;)pR³ (worin p und R³ die vorstehende Definition haben) ausgewählt sind

(vii) -Alk&sub1;Y, worin Alk&sub1; für eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylengruppe steht und Y eine Gruppe, ausgewählt aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Hydroxyl, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino oder

(worin X eine Bindung, O, CH&sub2; oder NR&sup4; darstellt, wobei R&sup4; für Wasserstoff, C&sub2;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl steht) ist und

(viii) -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)nZ, worin m und n jeweils unabhängig voneinander den Wert null oder 1 haben, mit der Ausnahme, daß, wenn m den Wert 1 hat, dann n auch den Wert 1 haben muß, R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxygruppe oder eine Gruppe CH&sub2;R&sup6; (worin R&sup6; die Bedeutung C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Hydroxy, Methoxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino hat) steht, Alk&sub2; für eine C&sub1;-&sub5;-Alkylidengruppe steht und Z für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Benzimidazolyl, steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen (z.B. 1, 2 oder 3 Gruppen), die gleich oder verschieden sind und aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C2-7-Acylamino, Guanidino, Carboxyethyl, Hydroxy, NH&sub2;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino ausgewählt sind, substituiert ist, steht,

Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und pH die Bedeutung Phenyl hat.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Sauerstoffatom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Ethyl steht.

5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das jeweils durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Guanidino, Carboxyl, Oxo und (CH&sub2;)pR³, substituiert ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² für Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die jeweils durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, NH&sub2;, Methylamino, Dimethylamino, Acetamido oder Trifluoracetamido, substituiert sind.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-3-yl steht, wobei die jeweiligen Ringe jeweils durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Benzyl substituiert sein können.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)nZ steht, worin Z eine gegebenenfalls substituierte Imidazolylgruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß -(CHR&sup5;)m(Alk&sub2;)n- für -CH&sub2;CH&sub2;- steht.

10. (15-trans)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-hydroxycyclopentyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-β-D-ribofuranuronamid;

[1S-(1α,2β,3β)]-1-Desoxy-1-[2-[(2,3-dihydroxycyclopentyl)amino]-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-β-D-ribofuranuronamid;

(1S-trans)-1-Desoxy-1-[2-[(3-N,N-dimethylamino)cyclopentylamino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;

(3S)-1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;

(trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid;

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1-methyl- 1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-N-ethyl-9H-purin-9-yl]-β-D- ribofuranuronamid;

(trans)-1-Desoxy-1-[2-[(4-N,N-dimethylaminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-N- ethyl-(3-D-ribofuranuronamid;

1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(2-methyl- 1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D- ribofuranuronamid;

und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

11. (trans)-1-[2-[(4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1-desoxy-N-ethyl-β-D- ribofuranuronamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

12. Hydrochloridsalz von (trans)-1-[2-[ (4-Aminocyclohexyl)amino]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-1- desoxy-N-ethyl-β-D-ribofuranuronamid.

13. 1-Desoxy-1-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-[[2-(1- piperidinyl)ethyl]amino]-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-β-D- ribofuranuronamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß Z nicht einen gegebenenfalls substituierten Triazolyl- oder Tetrazolylring darstellen kann.

15. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.

16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen, die gegenüber durch Leukozyten induzierten Gewebebeschädigungen empftndlich sind.

17. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusammen mit, wenn erwünscht, einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipientien.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend:

(A) Behandlung einer Verbindung der Formel (II)

(worin Ra und Rb jeweils für Wasserstoff stehen oder miteinander eine Alkylidengruppe bilden) mit einem Amin R²ANH&sub2; (worin R2a für eine Gruppe R² oder ein geschütztes Derivat davon steht), erforderlichenfalls gefolgt von der Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder (B) Abspaltung der Schutzgruppe von einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel (I),

erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls gefolgt von (i) einer Salzbildung oder (ii) einer Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) oder (iii) Herstellung eines individuellen Isomeren einer Verbindung der Formel (I).