JPS63310831A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の置洪プリンアラビノシドおよびその生
理学上容認しうるめ導体、特にエステル類、ならびにこ
ｎらＯ，ｂる櫨のＤＮＡウィルス性症患における使用に
関する。

水庖艙および帯状ヘルペスｔ−起こすバリセラー帯状庖
疹ウィルスはヘルペス科のＤＮＡウィルスである。バリ
セラ（水庖艙）は免疫金もたないイｄ主にＶｚＶによシ
生ずる主要医想でめジ、通常Ｖユ子供の温和な病気で、
発熱およびそう痒注発疹として現われる。帯状庖疹（帯
状ヘルペス）は、バリセラーシスターウィルスにより以
前に感染したことのある成人に起こる病気の反復形であ
る。この感染の臨床的発机Ｏ＠徴は、分布が片側で支筒
に集中する神経痛と水胞性皮疹である。炎症が広が９ｆ
Ｊｉ属が侵さｎるよりになると、麻痺またμ痙看２よび
昏睡を起こすかもしれない。

完投不全患者Ｏ場合、ウィルスが広がってしばしば致命
的扶思となることがある。免疫不全の原因は、移植患者
や悪性新生物治療に用いた薬物、あるいはエイズのよう
な病気で、後者は免疫系を破壊してこの病気に罹ってい
なければ危険ではない感染に対して犠牲者を無防備にす
るに至る。

サイトメガロウィルス（ＣＭ’／）はヘルペス科のもう
一つのウィルスである。小児期または成人初期で感染と
受けることがあり、胎児にお９では、子宮内感染が多分
最も普通の感染形であろ５゜しかし先天性感染の９０条
までは出生時にｍ症候である。妊娠中の母親の一久感染
は生れて来る子供にとって一般に最大の危険’ｔ％たら
すと考えられるが、再活性化において胎児の感染は、通
常は臨床的に何も記さない。臨床的結果は、死亡および
ム症（小頭症、肝牌魔大症、黄痘、精薄〕から、発行不
良、肺や耳の感染の受は易さを経て明白な病状の欠如に
至るまで色々でめる。若い成人では、気付かずに通ジ越
すか、あるいはに体の接触から起こる腺然様の病気とし
て現われることかめる。

ＶＺＶ感染に対して述べたよりに、免疫の弱まった患者
においては、休止ウィルスの再活性化により同じく重大
な感染が起こりうる。このような感染の結果、網膜炎、
ルーＵ炎、および胃腸の不調からの罹病率と致死率が増
加する。

プリン環の２位と６位にｔｉｔ換基が存在するという特
徴上もった下ａピの幾つかのプリン−アラビノヌクレオ
シドはヒトのウィルス感染、と９わけパリセラ帯状庖疹
ウィルス（ＶＺＶ）またはブイトメガロウィルス（ＣＭ
Ｖ）により起こる感染に対して強力な活性倉もつことが
ここに発見された。

ある種のｔｉｔｔｍプリン−アラビノヌクレオシド、特
に９−Ｉｌ−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ−
９Ｈ−プリン、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−
ピロリゾノー９且−プリン、９−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−６−メチルアミノ−９Ｈ−プリン、および９−
β−Ｄ−アラビノフラノシルー６−ゾメチルアミノー９
Ｈ−プリン（これらのＶｚＶおよびＣＭＶ感染における
使用については後述〕は既にＪ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　２７　巷、３２７４〜９　（１９６２）　ｚ　Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐ、　６０（１０
〕、１５６７〜８４（１９７６）；τｅｔｒａｈｅａｒ
ｏｎ　４０　　（４）、　７０９〜１　３　（１９８４
）；Ｃａｎａｄａ　Ｊ、Ｂｉｏｃｈａｍ、４３　（ｉ　
　）　、　１〜１５（１９６５）　　＊　　Ｊ−Ｍｅｄ
、　　Ｃｈｅｍ、１　２．４９８〜５０４　　（１９６
９）　　ｐ　　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍ、　　２
５１（１３）、４０５５〜６１　　（１９７６）；　ん
ｍ。

Ｎ、Ｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　２８４．８１〜９０
（１９７７）；ヨーロッパ特許第００２１９２号、米国
特許第３６６６８５６号、米国特許第４３７１６１３号
、米国特許第３７５８６８４号明細膏に記載されて＾る
。

このようにして、本発明の第一０面は、式（■〕：Ｒ１ Ｈ 〔式中、Ｒ１は）・ロデン（例えば、塩素またはヨウ素
）原子、Ｃ１〜５フルコキシ基（例えば、メトキシまた
はエトキシ）、ノ）ログン置換Ｃ１〜、アルコキシ（例
えば、トリフルオロエトキシ）、アミノ基（これは０１
〜５アルキル（例えば、メチルま７’ｃハエチル）、１
ｍ以上のフッ素原子により置換されたＣ１−５アルキル
（例えば、２−フルオロエチルまたは２−２．２−トＩ
Ｊフルオロエチル）、または０３−〇シクロアルキル（
例えば、シクロプロピル）によりモノ−またはシー置換
さｎる〕、あるいは４〜７炭素原子と任意に二ム納会（
例えば、ビロリゾノ）および（または）史Ｖこ一つの鼠
素原子とを官有する環の７ミノ環員を表わし、Ｒ２は水
素、ノーロダンまたはアミンを表わす〕含有する化合物
、およびｖｚｖ　’またはＣＭＶによシ起こるヒトのウ
ィルス性感染の治療または予防のために生理学上容認し
うるその誘導体を提供するものでめ本発明はまた式（Ｉ
）（式中、Ｒ２は水素、Ｒ１はメトキシ、ビペリゾノ、
またはビロリゾノであり、Ｒ２がアミノであるときＲ１
は塩素でめる〕の化合物および医療に用いるその製薬上
容認しうる誘導体も包含する。

上記式（１）中、アルキル基（アルコキシ、アルキルア
ミノまたはシアルキルアミノ基におけるアルキルを含む
）はメチル、エチルまたはプロピル基がよい。

式（１）で表わされる特に適当な化合物には、（イ）　
Ｒ２が水素、 ←）　　Ｒ１が０１〜５アルコキシ、と９わけメトキシ
、または ρ９Ｒ□がＣ１〜５アルキルアミノ、と９わけジメチル
アミノ、または に）Ｒ工がハロゲン、と９わけヨード である化合物が包含される。

下記化合物はｖ訂またはＣＭｖに対する強力な抗ウィル
ス活性を有するので、本発明に旅る特に適当な化合物で
ある。

１）９−／−Ｄ−アラビノ７ラノシル一６−メチルアミ
ノー９匹−プリン、 ２）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ジメチルア
ミノ−９Ｈ−プリン、 ３）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシー
９月−プリン、 ４）９−β−Ｄ−７２ピノフラノシル−６−エトキシ−
９Ｈ−プリン、 ５）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ヨードー９
Ｈ−プリン、 ６）９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー２−アミノ−６
−ヨードプリン、 ７）９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー６−ビロリゾノ
ー９月−プリン、 ８〕９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー２−クロロ−６
−メチルアミノ−９Ｈ−プリン、９）９−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル−６−シクロプロビルアミノー９巨−プ
リン、 １０）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−エチルメ
チルアミノ−９Ｈ−プリン、 １１）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−アミノ−
６−メトキシ−９Ｈ−プリン、 １２）９−β−Ｄ−アラビノフラノシルー６−ｎ−プロ
ポキシ−９Ｍ−プリン。

上記の番号全村けた化合物のうち、化合物２）、３）お
よび５）が特によい。本発明はまた式（１）の新規化合
物およびそれらの生理学上容認しうる誘導体、特に上に
掲げた化合物４）、５Ｌ　６）、８）、９）、１０）、
１１）および１２）を包含する。

本発明の第二の面は、一般式１　（ａ）Ｈ 〔式中、Ｒ１は）・ロデン（例えば、塩素またはヨウ素
）原子、０１〜５アルコキシ基（例えば、メトキシまた
はエトキシ）、Ｉ・口’ｙ”　７　＆Ｑ　Ｃ１〜５アル
コキシ（例えば、トリフルオロエトキシ）、アミノ基（
これはｃｌ＋５アルキル（例えば、メチルまたはエチル
）、１個以上のフッ素原子により置換された０１〜５ア
ルキル（例えば、２−フルオロエチルまたは２，２．２
−トリフルオロエチル）、または０３〜６シクロアルキ
ル（例えば、シクロプロピル）によって七ノーまたはゾ
Ｒ換される）、または４〜７炭素原子と任意に一つの二
重結合（例えば、ビロリゾノ〕および（または更にｉ　
ｉｔｉ！の室：ＪＩｇ原子とと含む環のアミノ環員を表
わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、またはアミノで表わすが
、ただし、Ｒ２が水素であるときＲ１は塩素、メトキシ
、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ビペ
リゾノまたはビロリゾノを表わさず、またＲ２がアミン
であると＠Ｒ１は塩素またはメチルアミンを表わさない
ことを条件とする〕を有する新規化合物、ならびに式１
　（ａ）中のＲ２が塩素、フッ素、水素またはアミノで
あるときＲ１が塩素またはフッ素である式Ｉ　（ａ）の
化合物の２’、　３’、　＋３−トリアセテートおよび
トリベンジル誘導体以外の生理学上容認しうる誘導体を
提供するものである０本発明は医療用の、とりわけＶＺ
ＶまたはＣＭＶにより起こるヒトのウィルス性感染の治
療に使用する式Ｉ　（ａ）の化合物を更に包含する。

本発明の更にもう一つの面は、式（１）で表わされる化
合物の製薬上容認しうる誘導体、即ち製薬上容認しうる
エーテル、塩、エステル、またはこのようなエステルの
塩、あるいはヒト被治療者に投与したとき、式（１）の
化合ｖｌＩまたはその抗ウイルス活性代謝産物または残
留物を生じうる他の化合物を提供するものである。

式（１）の上記化合物の製薬上容認しうるエステルは、
経口投与後の被治療者の血漿中に高濃度の母体化合物金
与えることができるので特に好ましい。特に本発明は、
新規化合物の特に適当な一群として、アラビノ−糖部分
ｏ２’−１３’−および（−！たは）５′−ヒドロキシ
基のエステル化により生ずる上記化合物６）の製薬上容
認し９るエステルを提供する。

式（１）の化合物のネｊに適当な誘導体の例として、ア
ラビノ−糖残基の２’−１３’−および５′−位のとこ
ろで置換された七ノー、シー、またはトリーニスチルが
めげられる。

このような特に適当なエステルには、カルボン酸エステ
ル〔エステル基の非カルボニル部分は直鎖または分枝鎖
アルキル（例えば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブ
チル〕、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル
〕、アルアルキル（例えば、ベンシル）、アリールオキ
シアルキル（例えは、フェノキシメチル）、任意ニハロ
クン、Ｃ１〜、アルキルまたはＣ，、、アルコキシ、ニ
トロまたはアミノによってｆ換さｎたアリール（例えば
、フェニル）カら選ハれる〕、スルホネートエステル、
例えばアルキルスルホニル、マ之はアルキルアリールス
ルホニル（１４，ｔＵ、メタンスルホニル−！たＵトシ
ルスルホニル）、アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリ
ル）、およびモノ−、シー、またはトリーホス７エート
エステルが宮まれる。

これらエステルの製薬上容認しうる塩には、ナトリウム
塩、カリウム塩、ＮＲ４＋（式中、Ｒ＝Ｉ（。

またはＣ１〜６アルキル）、および酸性〃Ｏ塩が言ｌｎ
る。上記エステルｍ　ｖｃ　ｓｐけるアルキル基（アル
コキシ基のアルキルを含めて）１から１２炭素原子を含
み、アリール基はフェニルがよい。

下記エステルは本発明に係る特°に適当な新規エステル
である。

１３．９−（５−０−ベンゾイル−β−Ｄ−アシピノ７
ラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−ゾリン １４．６−メトキシ−９−（５−０−（４−メチルフェ
ニルスルホニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９
Ｈ−プリン １５．６−メトキシ−９−　（５−０−メチルスルホニ
ル−／−Ｄ−アラビノ７ラノシル）−９Ｈ−プリン １６．９−（５−ｏ−（４−メチルベンゾイル）−β−
Ｄ−アラビノ７ラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリ
ン １７．９−（５−０−（４−クロロベンゾイル〕−β−
Ｄ−アラビノ７ラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリ
ン １ａ　　９−（５−０−（４−メトキシベンゾイル）−
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メ）キシ−９Ｈ−
プリン １９．６−メトキシ−９−（５−０−フェニルアセチル
−β−Ｄ−アラビノ７ラノシル、）−９Ｈ−プリン ２０．６−メトキシ−９−（５−０−フェニルオキシア
セチル−β−Ｄ−アシピノ７ラノシル）−９Ｈ−プリン ２１．６−メトキシ−９−（５−０−メトキシアセチル
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン ２２．９−［５−Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）−／−
Ｄ−アラビノ７ラノシル〕−６−メトキシ−９Ｈ−プリ
ン ２５．６−メトキシ−９−（５−０−ペンタノイル−／
−Ｄ−アラビノ７ラノシル）−９Ｈ−プリン ２４．９−［：５−Ｏ−（４−アミノベンゾイル）−β
−Ｄ−アラビノ７ラノシル〕−６−メトキシ−９Ｈ−プ
リン ２５．６−メトキシ−９−（５−０−プロピオニル−β
−Ｄ−アラビノ７ラノシル）−９Ｈ−プリン ２６．９−（５−０−ブタノイル−β−Ｄ−アラビノ７
ラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン ２７、　９−　（５−ｏ　−（２、２−ジメチルゾロビ
オニル）−戸−Ｄ−７ラビノ７う、ノシル）−６−メト
キシ−９且−プリン ２ａ　　９−　（５−０−７４９−ルー／−Ｄ−７ラピ
／フラノシル）−６−メトキシ−９月−プリン２９．６
−メトキシ−９−１：５−Ｏ−（２−メチルプロピオニ
ル）−／−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９月−プリン ３Ｑ、６−メトキシ−９−（２−０−（２，２−ゾメｆ
ｋｆロピオニル〕−β−Ｄ−アラビノ７ラノシル〕−９
Ｈ−プリン ６１、　６−　メ　ト　キ　シ　−　９−Ｃ（２，３，
５−）　　リ　−０−アセチル）−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル〕−９Ｈ−プリン ３２．６−メトキシ−９−（２−０−ペンタノイル−β
−Ｄ−アラビノ７ラノシル）−９Ｅ−プリン ３３．９−（２−０−ブタノイル−β−Ｄ−アラビノ７
ラノシル）−６−メトキシ−９巨−プリン ６４．６−メトキシ−９−［２−Ｏ−（２−メチルプロ
ピオニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−プ
リン ３５．９−（３−０−ベンゾイル−β−Ｄ−アラビノ７
ラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン ３６．９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リキソ７ラ
ノシル）−６−メドキシプリン ６７．６−メトキシ−９−（（２−０−（４−メトキシ
ベンゾイル））−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ
−プリ／ ３ａ　６−メトキシ−９−Ｃ（２−０−（４−メチルベ
ンゾイル））−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−
プリン ３９．９−　（２−０−（４−クロロベンゾイル）−β
−Ｄ−アラビノフラノシル〕−６−メトキシ−９Ｈ−プ
リン ４０．６−メトキシ−９−［３，５−０−（１＃１゜６
．６−テトラインプロビル−１，３−ジシロキサン−１
，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−９Ｈ
−プリン ４１．６−メトキシ−９−（２−０−（２−アミノベン
ゾイル）−β−Ｄ−アラビノ７ラノシル〕−９Ｈ−プリ
ン ４２．６−メトキシ−９−（２−（４−メチルベンゾイ
ル）−３，５−０−（１，１，３，３−テトライソプロ
ビルジシロキサン−１，６−ゾイル〕−β−Ｄ−アラビ
ノ７ラノシル〕−９Ｈ−プリン ４５．６−メトキシ−９−（２−（４−メトキシベンゾ
イル）−３，５−０−（１，１，３，３−テトライソプ
ロビルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラ
ビノ７ラノシル〕−９Ｈ−プリン ４４．９−（２−（４−クロロベンゾイル）−３゜５−
０−（１，１１３，３−テトライソゾロビルジシロキサ
ン−１，３−ゾイル〕−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン ４５．９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ゾメチル
アミノー９月−プリンの５′−モノホス７エートエステ
ル ４６．６−メドキシプリンアラビノシド５′−モノホス
フェート ４７、　６−メドキシプリンアラビノシド５′−トリホ
スフェート 特に適当なものＶよ上記化合物１６．２４、および６２
である。

式（１）のプリンヌクレオシドおよびそれらの誘導体を
以後は本発明に糸る化合物として、あるいは活性成分と
呼ぶことにする。

本発明の更に一つの特に好ましい面は、ｖｚｖまりｄ　
ＣＭＶにより起こるヒトのウィルス性感染の治療または
予防用の医薬の製造に本発明に係る化合物を使用する方
法を提供することである。

本発明はヒト被治療者におけるＶＺＶまたは非感染の治
療または予防法を更に提供するもので、この方法は前記
ヒト被治療者に有効量の本発明に係る化合物を投与する
ことからなる。

上記方法は、補乳動物の宿主細胞内のＶＺＶまたはｃＭ
Ｖウィルスの複製を抑制するもので、式（１）の化合物
またはその製薬上容認しうる誘導体のウィルス複製を抑
制する有効量を感染細胞に適用することからなる。

本発明に従って治療できるＶＺＶおよびＣＭＶ感染によ
り起こる臨床的症状０例に上記症例が含まれる。

式（１）の化合物およびその製薬上容認しうる誘導体（
以後ｖ′ｉ、集合的集合性成分と呼ぶ〕は、治療すぺさ
症状ＶＣ適した経路によって投与でき、そして適当な経
路には経口、鼻、局所（口内および舌下と含む）、膣、
および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下
、および硬膜外を含む）が包含さγしる。特に適当な経
路は、例えば受薬者の症状に応じて変えうろことは明ら
かで６ろう。

上記の効用と適応症の各々に対する活性成分（前に定義
した通り）の必要量は幾つかの因子、例えば治療すべき
症状の軽重および受薬者の本体によって決まり、そして
究極的には付添医師の裁量にある。しかし、一般にこれ
ら効用と適応症の各々に対し、適当な有効量は受薬者の
体！１キログラム当９０．１から２５０！／日の範囲、
なるべくは体ｉＬ１キログラム当９０．１から１００’
１９／日の範囲、最も好ましくは体重１キログラム当り
１から２０ｍ９／日の範囲内にあり、最適用量は体重１
キログラム当り約１５９７日である（特に断らない限り
、活性成分の全ｊｉ菫は式（１）の母体化合物として計
算し、その塩およびエステルに対する数値は比例して増
加させることになろう）。望む用量は、１日中適当な間
隔で三回、ミー、四回またはそ几以上の少用濾として投
与するのがよい。

これら少用量は単位用量形で、例えば単位剤形当シ活性
成分５から１０００Ｉｎ９、なるべくは２０から５００
１ｉｔ９、最も好ましくはＩＬ）０から４ｏｏａｗを含
む列形として投薬できる。

活性成分を単独で投与できるが、なるべくこれらを医薬
品製剤として与えるのがよい。本発明製剤は前に定−し
た少なくとも１種の活性成分をその１種以上の容認しう
る担体および任意に他の治療成分と共に含有する。担体
は製剤中の他の成分と融和し、受薬者に対し有否でない
という意味で「容認しうる」ものでなければならない。

製剤は経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下金倉む）
、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、く
も膜下および硬膜外を含む〕投与に適したものを包含す
る。これら製剤は単位剤形で提供するＯが便利で６９、
調剤の分野で周知の方法の匹ずれかで装造できる。この
ような方法は１種以上の付属成分金構成する担体と活性
成分とを一緒にする工程を含む。一般に製剤は活性成分
を液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と
一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ生成物を成形
することによりりくられる。

経口投与に適する発明Ｆ！Ａ＃剤は、各々が予定量の活
性成分を含む個々の単位、例えばカプセル、カシ二また
は錠剤として、散剤または顆粒剤として、水性液体また
は非水性液体中の溶液またｒｉ懸濁液として、あるいは
水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供できる
。活性成分は大粒丸薬、舐剤またはペーストとして提供
することもできる。

錠剤は、任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成
形することによジつくらｎる。圧紬綻剤は、粉末または
顆粒といった自由流動形とした活性成分を、納会剤（例
えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース）、＠ａＲＪ、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊
剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポ
ビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）
、界面活性または分散剤と任意に混合して適当な機械で
圧縮することによりつくることができる。成形錠剤は粉
末にした化合物を不活性液体希釈剤で加湿した混会’＊
’ｅ適当な機械で成形することによりつくらｎる。錠剤
は任意に被覆したり刻み目を付けることができ、また例
えばヒドロキシゾロビルメチルセルロースを種々な割合
で用匹て望む放出速度を得ることにより活性成分を徐放
性とする処方も可能である。

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対
しては、活性成分を例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗ
　、好ましくは０．２から１５％Ｗ／Ｗ、最も好ましく
は０．５から１０　％　ＶＷＯｉｉで含む局所軟膏また
はクリームとして製剤を適用するのがよい。軟膏に処方
する場合、活性成分ｔパラフィン性あるいは水混和性軟
膏基剤いずれかと共に使用する。他方、活性成分を水中
油塩クリーム基剤と共にクリームに処方することもでき
る。

必要に応じ、クリームの水相に、例えば少なくとも６０
チψの多価アルコール、即ち２個以上の水酸基をもつア
ルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，
３−ゾオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリ
ン、およびポリエチレングリコールおよびその混合物を
言めることができる。局所用製剤は、皮膚その他の患部
ビ通して活性成分の吸収または浸透を増進させる化合物
を含むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例
としてジメチルスルホキシドおよび関連類似化分物がめ
げられる。

本発明に旅る乳濁系の油相に公知の成分から公知の仕方
で構成できる。この油相は単に乳化剤（別に、エマルゾ
エントとしても知られる）だけからなることもできるが
、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油ｉずれかとの
混合物、あるいは脂肪と油の両方との混合物からなるの
が望ましい。

なるべくは、親水性乳化剤を親油性乳化剤（こｎは安定
剤として作用する〕と−緒に含めるのがよい。また油お
よび脂肪の両方を含めることも好゛ましい。乳化剤（複
数のこともある）ｒｌ、安定剤（複数のこともめる）と
−緒に、あるいは後者なしにいわゆる乳化性ワックスを
構成し、そしてこのワックスは油および（またｒ＝ｔ、
）脂肪と共にいわゆる乳化性欲ｆ！剤を橘成し、このも
のはクリーム調剤の油分散相をなしている。

本発明に係る製剤への使用に適した乳化剤および乳化安
定剤の例として、Ｔｗｅｅｎ　６０　、５ｐａｎ　８０
、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、
グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナト
リウムがあげられる。

製剤に適した油または脂肪の選択は望む美容上の特性の
達成に基づくが、それは医薬エマルション製剤に使用さ
れそうな大抵の油の中に活性成分が非常に溶けにくいか
らである。従って、クリームはべとつかず、汚れず、そ
して洗浄できる製品でなければならないと同時にチュー
ブその他の容器から■漏れを避けるために適当なコンシ
スチンシイ−をもたねばならない。直鎖または分枝鎖、
−塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばシー
イソアゾベート、イソセチルステアレート、ヤシ油脂肪
酸のプロピレングリコールジエステル、イソゾロビルミ
リステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテ
ート、ブチルステアレート、２−エチルへキシルパルミ
テート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知られ
る分枝鎖エステルの混合物を使用でき、最後にあげた三
者が特に適当なエステルである。これらは要求される性
質によって単独で用いることも、組み合わせて用いるこ
ともある。別法として、高融点脂質、例えば白色軟質パ
ラフィンおよび（または）？ｆｆ１体パラフィンまたは
他の鉱油も使用できる。

目に局所投与するために適した製剤には点眼剤が含まれ
、この４ｈ会活性成分を適当な担体、とりわけ活性成分
のための水性溶媒に溶かすか懸濁させる。活性成分はこ
のような製剤中に０．５から２０チ、好ましくは０．５
から１０％、特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度で存在するの
がよい。

口内に局所投与するために適した製剤には、７レーバ添
加基剤、通常はショ糖およびアラビアガムまたはトラが
カントガム中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性
基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖
およびアラビアガム中に活性成分を含有する香錠、およ
び適当な液体担体中に活性成分金含有するうがい薬が含
まれる。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレート
からなる適当な基剤を用いた廃剤として提供される。

担体が固体である鼻内投与に適した製剤には、例えば２
０から５００ミクロンの範囲内の粒径をもつ粗粉剤が含
まれ、このものは鼻で吸う方法で、即ち粉剤の容器を鼻
まで近づけて保持しそこから鼻道を通して迅速に吸入す
ることにより投与される。例えば、鼻スプレーまたは点
鼻剤として投与するため、担体が液体である適当な製剤
には、活性成分の水溶液または油溶液が含まれる。

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えてこの分野で
適当であることが知られて匹る担体を含むペッサリー、
タンポン、クリーム、ｒル、ペースト、７オーム剤、ま
たはスプレー製剤として提供される。

非経口投与に適した製剤には、水性および非水性無菌注
射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および企図する
受薬者の血液と等張の製剤を得るための脂質を含みうる
〕および水性および非水性無菌懸濁ｇ、（これは懸濁剤
および濃化剤を含むことがある）が包含される。製剤は
単位用′ｊｋまたは多回分用量の容器、例えば封入アン
プルおよびビンに入れて提供でき、凍結乾燥した状態で
貯蔵できる。後者は使用直前に無菌液体担体、例えば注
射用水を加えるだけで済む。即座の注射溶液および懸濁
液は前述した種類の無菌散剤、顆粒、および錠剤から調
製できる。

特に適当な単位用量製剤は活性成分の１日分を含むもの
あるいは前記のように１日単位量より少ない量を含むも
の、あるいはその適当な分割量を含むものである。

上に個々に述べた成分に加えて、本発明製剤は問題とし
ている製剤Ｏｍを顧慮してこの分野で普通の他の薬剤を
含むことができ、例えば経口投与に適したものは７レー
バ付与剤を含みうる。

本発明はまた式１（ａ）＋Ｚ）化合物またはその製薬上
容認しうる誘、導体、とりわけエステルの製造法を提供
するもので、本性は ピ）　式（ＩＩ） （式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである〕の
化合物を、式（ｌｉｔ） Ｈ 〔式中、Ｘはビリミシンまたはプリン塩基（式（川）の
化合物以外のもの）を表わす〕の化合物と反応させるか
、あるいは ←）式ＱＹ） （式中、２は脱離基であり、Ｒ２は前に定義した通りで
ある）の化合物を、６位に必要な基を導入できる化合物
と反応させ、任意にその後、またはこれと同時に、生じ
た化合物が式（Ｉ）の化合物である場合には、それｆ！
：製薬上容認しうる誘導体に変換し、必るいは生じた化
合物が製薬上容認しうる誘導体である場合には、それを
Ｉ％なった製薬上容認しうる誘導体または式（１）の化
合物に変換することからなる。

方法イ）に関して、Ｘはウラシル塩基が有利である。こ
の反応は、例えば式Ｉおよび式■の化合物を、酵素、例
えばホスホリラーゼ酵素、例えばウリジンホスホリラー
ゼまたはプリンヌクレオシドホスホリラーゼで、または
その混合物で、なるべくはリン酸塩存在下５．０〜９．
０の−で、１５゜〜９０℃、好ましくは４０°〜６０゛
Ｃの温度で処理することにより行なうことができる。

方法口）に関して、この方・法はＲＪｉａｔ　＆、、Ｔ
、　等、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７　（１９６２
）　３２７４〜６２７９記載の手順に従って実施できる
。一つの便利な脱離基はへロｒン原子、例えば塩素であ
り、そしてこの反応は、６位に必要な基を導入でさる試
剤、例えばＲ１がアルコキシ、Ｃ１〜５アルキルアミノ
またはシアルキルアミノ基を表わす場合には適当なアミ
ンを用いて、有機溶媒、例えば無水メタノール中で行な
うのが便利である。

式（Ｉ）の化合物の生理学上容認しうるエステルおよび
塩類は、常法によシ装造できる。例えば、エステルは量
化合物を適当な−・０デン化アシルまたは無水物でエス
テル化することにより調製できる。別法として、エステ
ル類は適当な脱離基、例えばへロデン化物を、適当なカ
ルボン酸で置換するか、または量化合物の適当なアンヒ
ドロヌクレオシドを適当なカルボン酸またはその塩で開
裂することによりりくることもできる。

下記の例により本発明せ説明するが、如何なる場合でも
本発明を制限するものとみなすべきでないＯ 例　　１ ６−チオール−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−
９月−プリン（Ｒｅ１ａｔ　Ｅ、Ｊ、等、Ｊ　、Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、２７（１９６２）　６２７４〜３２７９）（
０，３５ミリモル、ＩＵＬ）ダ）と無水メタノール５ａ
を混会し、水分から保護しつつ一１０′Ｇに冷脚した。

この懸濁液中に塩素ガスをおだやかに２分間通じた。生
じた溶液に一１０℃で５分間かぎまぜ、次にこの冷溶液
中に乾燥窒素上１５分間通じて過剰の塩素を除去した。

反応混合物に４０％メチルアミン水溶１２Ｒｔｋ加え、
次にこれをステンレス鋼ボンベ中１１５℃で４．５時間
加熱した。

ボンベ全ｏ’ｃに付和し、内容物を蒸発乾固して表題化
合物’に８８％収率で得た。水から再結晶後の試料は２
０１．５〜２０２．５°Ｃの融点金示した。

分析：　Ｃ１１ＨｘｓＮａＯ４に対し計算計算値：　Ｃ
，４７，０；　Ｈ，５，５８；　ｕ、　２４．９実測値
：　Ｃ，４７，２；　Ｅ（、５，７２；　Ｎ、　２５．
２例　　２ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ゾメチルアミノ
プリン ６−ゾメチルアミノプリｙ　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａユＣｏ、セントルイス、ミズーリ州）　（６，４ミ
リモル、１．０４　／　）とウラシルアラビノシド（Ｔ
ｏｒｒｅｎｃｅ　。

Ｐ、？、４；Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２２（３＋）
　（１９７９）６１６〜３１９）（８ミリモル、１．９
（１）とをＬｌ、０２　％のアシ化カリウムを含む−８
，０の５ｍＭリン酸カリウム０．４１２７中で湿分する
。精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ＜５２６Ｑ単
位）とウリジンホスホリラーゼ（８１０単位）を加え、
溶液を６５°Ｃでかきまぜた。５９日後、反応物を凍結
ｉｌｉ、燥した。残留物金水２５０ｄ中に懸濁し、室温
で１時間かきまぜた。固体を濾別し、ｔｌｌｇ、ｆｔ３
℃で貯蔵した。７２時間後、沈殿金集め、以前のケーキ
と会わせた。これを９５％エタノール／水ＩＤ０ａＪに
加え、加熱沸騰させ、濾過した◇溶媒を真窒下に除去し
、！Ａ質物をＥｉｏＲａｄ　Ｐ　−２樹脂上６０％ｎ−
７０ロバノール／水（、＝Ｉ／Ｖ　）で、７．５Ｘ　９
　Ｏｃｍカラム金用いて一回、また５Ｘ９ＵｃＩＩＬカ
ラム上で更に二重クロマトグラフィーを行なった。

この手順により０．１２！ｙの６−ジメチルアミノノリ
７−９−／−Ｄ−アラビノ７ラノシドを０．５水和物と
して得だ。

分析：　ＣｘａＨ１７Ｎ５０４０−５　Ｈ２Ｏ（Ｃ対し
計算＃真値：　ｃ、　４７．３６　；　Ｈ，５，９６；
　Ｎ、　２３．０１実＃Ｉ値：　Ｃ，４７，２３；　Ｈ
，５，５９；　Ｎ、　２２．７５ＮＭＲおよび質量分析
は構造と一致した。

例　　５ ６−メトキシプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ、セントルイス、ミズーリ州）　（６，６ミリモル
、ｉｙ、＋、およびウラシルアラビノシド（Ｔｏｒｒｅ
ｎｃｅ　、　Ｐ、ＥＰ。

等、Ｊ、　ｍｅａ、　Ｃｈｅｍ、　２２　（３）　（１
９７９）　）（１０，１ミリモル、２．４５　Ｍ）全１
ｏ％ｎ−プロハ／　−ル（ｖ／ｖ）　ｋ含むｌＱｍＭリ
ン酸カリウム（［］、０４チアゾ化カリウム溶液、−７
，８）　５７５Ｍ中に懸濁した。Ｍ＃ウリシンホスホリ
ラーゼ（５６０国際単位〕およびプリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（１００００国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔ
ｓｋｙ＊Ｔ、Ａ、　等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
２０％　３６１５．１９８１および米国％計第４．３８
１．４４４号明細誉）を加え、溶液上５５℃でかきまぜ
た。６０日後、反応物を濾過した。濾液を水酸化アンモ
ニウムでｐｉ−１１０，５に調願し、Ｄｏｗｅｚ　−１
−ホルメート樹脂を含む２．５　Ｘ　７０カラム上でク
ロマトグラフィーを行なった。樹刀ｄｆｔ６０％ｎ−プ
ロパツール／水ＣＶ／Ｖ）で溶離した。生成物を含む７
ラクシヨンと曾わせ、溶媒をＸ９下で除去した。この残
留物を６ｏ％ｎ−プロパツール／水（ｖ／ｖ　）に溶か
し、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ　−２カラム（７，５Ｘ９０ｃＩ
Ｌ）上でクロマトグラフィーを行なった。生成物金倉む
７ラクシヨンを会わせ、凍結乾燥後、６−メドキシプリ
ンー９−β−Ｄ−アラビノフラノシド０．９２２　ＩＩ
金２水和物として得た。

分析：　Ｃｘ１Ｈ１４ＮａＯｓ　　２　Ｈ２Ｏに対して
計算計算値：　ｃ、　４１．５１　；　Ｈ，５，７０；
Ｎ、　１７．６０実測値：ｃ、　４１．４（Ｓ　；　Ｈ
，５，７４；Ｎ、　１８．１３ＮＭＲおよび質量分析は
構造と一致した。

例　　４ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−二トキシトキシ ゾリントキシゾリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ、セントルイス、ミズーリ州）　（３，０５ミリモ
ル、０．５Ｊ／）＆よびウラシルアラビノシド（６，０
９ミリモル、１．４８＆）ｋアゾ化カリウム０．０４％
を含むＰＨ７，４の１０ｍＭリン酸カリウム浴版ＩＬＩ
ＬＩｄ中に懸濁した。精製ウリシンホスホリラーゼ（６
ＵＯＯ国際単位〕とプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（８４００国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　。

７１人、４、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　２　Ｑ
、　６６１５．１９８１および米国特許第４，３８１，
４４４号明細書）を加え、懸濁ｇを３５℃でかきまぜた
。１６８時間後、更に１８０００単位のウリジンホスホ
リラーゼと７５，６００単位のプリンヌクレオシドホス
ホリラーゼを加えた。７日後、反応物を濾過し、濾液を
Ｄｏｗｅｘ　−ｉ−水酸化物樹脂を含むカラム（２，５
Ｘ　８ｃｍ　）上でクロマトグラフィーを行なった。カ
ラムｔ−９０％メタノール／水（Ｖ／りで溶離し、生成
物を含む７ラクシヨンを会わせ、溶媒金真空下で除いた
。残留物に５０％ｎ−プロノ（ノール／水（ｖ／ｖ　）
に溶かし、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ　−２（５Ｘ９０ａｘ　）
　ｋ含むカラムでクロマトグラフィーを行なった。生成
物’ｔ−３０％ｎ−プロノ々ノール／水（Ｖ／Ｖ）で溶
離した。生成物を含むフラクションを会わせ、溶媒を真
空下で除くこと愕よジ０．３６３！１Ｑ６−ニトキシプ
リンー９−β−Ｄ−アラビノフラノシド（０，３水和物
として分析）を得た。

分析：Ｃ工２Ｈ１６Ｎ４０１Ｓ　　ｔｌ、３　Ｈ２Ｏに
対して計算計算値：　ｃ、　４７．７８　；　Ｈ，５，
５５；　Ｎｔ　１８．５７実測値：　Ｃｔ　４７．９９
　；　Ｌ　５．５４　；　Ｎ、　１８．４ＯＮＭＲおよ
び質量分析は構造と一致した。

例　　５ リ　　ン ６−ヨードプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、セントルイス、ミズーリ州）（４ミリモル、ｌ１１
）ｔ−１，２−ジメトキシエタン１５ａｊに加熱して俗
かした。０．０４％のアゾ化カリウムを含むｐＨ７，４
の１０ｍＭリン改カリウム溶液中にウラシルアラビノシ
ド（１０，１ミリモル）を含む溶１５０ｄｋ加えた。精
製ウリシンホスホリラーゼ（６８００国際単位）および
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１２０００国際単
位）を加え、反応？！７ｆ５５−（Ｅでかきまぜた。２
１日後、更に４８００単位のウリシンホスホリラーゼと
２０ＬＪＯＯ単位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ
全町えた。９０日後、反応物を濾過し、溶媒を真空下で
除去した。ＩＡ留物を水１００ａに溶かし、水蒸気で加
熱し、次に濾過した。濾液ｉ　ＸＡＤ　−２樹脂を含む
カラム（５Ｘ３５ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行な
った。

このカラムを水２１１で溶離し、その後エタノール２ｊ
で溶離した。生成物を含む７ラクシヨンを合わせ、溶媒
を真空下で除去した。残留物を３０％ｎ−プロパツール
／水（ｖ／ｖ　）に溶かし、ＢｉｏＲａｄｐ−２を含む
カラム（５Ｘ９０ｃｓｃ）上でクロマトグラフィーを行
なった。生成物を３０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／ｖ
）で溶離した。生成物を含む７ラクシヨンを合わせ、溶
媒を真空下で除去した。

残留＊ｔ−３０俤ｎ−プロパツール／水Ｃｖ／ｖ）に解
かし、５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　−１０カラム（５Ｘ９０
ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行なった。このカラム
を３０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ　）で解雇した
。

生成物を含むクラクションを合わせ、溶媒を真空下に除
去後、０．２５３　、？の６−ヨートプリンー９−β−
Ｄ−アラビノ７ラノシド（１，５＊和物として分析〕を
得た。

分析：　Ｃｌ０Ｈ１１Ｎ４０４　１−５　Ｈ２Ｏに対し
て計算計算値：　ｃ、　２９．６５；　Ｈ，３，４８；
Ｎ、　１３．８）　；　３１．３２実測値：Ｃ，２９，
４３；ル３．５３　；Ｎ、　１３．６６　；　３１．２
０隅Ｂおよび質量分析は構造と一致した。

例　　６ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２アミノ−６２−ア
ミノ−６−ヨードプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ−ｃ
ａｌａ、セントルイス、ミズーリ州）　（２５，５ミリ
モル、６．７Ｅｌ）およびウラシルアラビノシド（６１
，９ミリモル、ｉ　５．１　！ｉ）を、アシ化カリウム
０．０２チを含む−６，９の１０ｍＭリン緻カリウ、ム
０．３１　Ｊ中で合わせた。精製プリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ（１７０００単位）およびウリジンホスホ
リラーゼ（２０００単位〕を加え、浴液を３７゛Ｃでか
きまぜた。１８日後、史に５７００単位のウリシンホス
ホリラーゼ金工えた。５７日後、反応物を濾過し、ｄｉ
液をＸＡＤ　−２樹脂を含むカラム（８Ｘ　１１　ｃｍ
　）上でクロマトグラフィーを行なった。生成物を久の
よりなエタノール／水（ｖ／ｖ　）の段階勾配：１０９
６０．ろ５Ｊ、２０％ＬＪ。

５０チ１ｚｓ９５チ０．２　Ｊで溶離した。生成物倉吉
むクラクションを合わせ、エタノールを真仝で除去した
。ＩＡ留物を６０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ）に
溶かし、ＢｉｏＲａａ　Ｐ　−２樹脂倉含む八５Ｘ　９
０ｃ！！Ｌカラムでクロマトグラフィーを行なった。

この手順により１．１ｇの２−アミノ−６−ヨートプリ
ンー９−β−Ｄ−アラビノフラノシドｔ　Ｏ，Ｓ水和物
として得た。

分析：　Ｃ１ｏＨ，、Ｎ５０．　０．５　Ｎ２０　！／
（対し計算計算値：　Ｃ９２９，８７；　Ｈ，５，２６
；　Ｎ、　１７．４１実測値：　Ｃ，２９，８６；　Ｈ
，３，２９；　Ｎ、　１７．３９ＮＭＲおよび質を分析
は構造と一致した。

例　　７ ９−−Ｄ−ラビノ７ラノシル−６−ビロリシノプリン ６−ピロリジノゾリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏ。

セントルイス、ミズーリ州）　（２，６ミリモル、０．
５１）およびウラシルアラビノシド（５，２９ミリモル
、１−２９．ｊ９　）　ｋｚ　アゾ化カリウム０．０４
％を含むＰＬ−１７，４の１［］ｍＭリン酸カリウム１
００ｄ中に１３濁した。精製ウリシンホスホリラーゼ（
６ｔ］ＤＯ国除単位）とプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（８４００国際単位）　［Ｘｒｅｎｉ、ｔｓｋｙ　
。

（１９８１）および米国特許第４，３８１．４４４号明
細書〕を加え、このＭ濁液を３５℃でかきまぜた。２０
日後、反応物を濾過し、濾液をＤｏｗｅｘ　−１−水酸
化物樹脂を含むカラム（２−５Ｘ　８ｃｍ　）でクロマ
トグラフィーを行なった。生成物をカラムから９０％メ
タノール／水（Ｖ／Ｖ）で溶離した。生成物を含むクラ
クションを会わせ、溶媒金威圧下に除去した。残留物を
６０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／ｖ）　５０　Ｊｌｌ
　Ｋ　溶かし、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ　−２カラム（５Ｘ９
０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行なった。

生成物を６０％ｎ−プロパツール／Ｘ（Ｖ／ｖ）で溶離
した。生成物を言ひクラクションを会わせて溶媒’ｋＸ
空下で除去することにより０．５７３　ｇの６−ビロリ
ジノゾリンー９−／−Ｄ−アラビノ７ヲノシドを得た。

分析：Ｃ□４Ｈ１ＧＮ５０４に対し計算計算値：　ｃ、
　５２．３３　；　Ｈ，５，９６：　Ｎ、　２１．７９
実副値：　ｃ、　５２．６０　；　Ｈ，６，０９；　Ｎ
、　２１．−５１ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一
致した。

例　　８ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−クロロ−２，６
−ジクロロ−２’、３’、５’−）ソー０−ベンゾルー
９−（／−Ｄ−アラビノ７ラノシル）−ゾリン［Ｋｅｌ
ｌｅｒ　、　　？、等Ｎ　Ｊ　−Ｏｒ　ｇ　−Ｃｈｅ　
ｍ　−磨３２　Ｘｌ　６４４　（１９６７）　ａ　Ｍｏ
ｎｔｇｏｍｅｒｙ、　　Ｊ、Ａ−およびＨｅｗｓｏｎ、
　Ｋ、Ｊ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１２．４
９１３（１９６７））（５，９２，ｆ、１０ミリモル）
の、ベンセ゛ン（ベンセ゛ン１０ａ当ｇメチルアミンａ
・６Ｉの浴液６５ｄ）中の溶液を、封じたボンベ９富は
に４日間保った。ボンベを氷で十分よく冷却し、開けて
内答吻ｔＭ過することによりメチルアミン塩酸塩を除去
しｆｃ、溶媒上真空で除いて油を得、これ？同規模で、
しかし１２５℃で行なった反応から得た油と一緒にした
。置針の電量は１１．４１！であった。ＴＬＣはこのも
のが出発原料、モノメチルおよびジメチルアミノ化合物
の混合物であることｔ示した。この油をアセトン３０％
およびシクロヘキサンフ０答ｍｓを用いてシリカグル２
８５１上でクロマトグラフィーを行なった。出発原料の
下を移動する成分（ＴＬＣ，シリカゾル、アセトン：シ
クロヘキサン３：　７）ｔ−集め、溶ｔ！ｉを真空で除
去した。収ｆｆｉ：２−クロロ−６−メチルアミノ−Ｚ
　ｅ　３’　−５′−トリー〇−ベンゾルー９−（／−
Ｄ−アラビノ７ラノシル）プリン、油状物として４．８
，９．このうち１．１ｇ金２−メトキシエタノール４０
ｔｒｌｖＣ溶かし、これ’ｚＰａａｒ装置で前還元した
塩化パラジウム（０，８７Ｘｙ）に加えた。これを５Ｕ
ボンド／インチ（’３［］分間水素化するが、そＣ）　
ｚｋ素疼囲気は最初０１５分後に変化した。セライト床
き通して触媒ｔ−１１ｄ別し、メタノールで洗浄した。

濾液をＤｏｗｅｘ　−ｉ　（ＨＣＯ３）の添加により中
和した。樹脂針λ別し、メタノールで洗浄した。

濾液と真空で蒸発させ、残留Ｖｋジクロロルムとす９２
ぜた。粗製生成＊Ｃ熱水で洗浄し、熱メタノールに溶か
し、ｄ１遇し、冷却し、固体を集めた。

沸騰水から結晶化させ生成物七水和物として得た。

収：ｄ４４．５ダ、融点２２４〜２２５　’Ｃ。

分析：ＣエユＨ工、Ｎ、Ｏ，Ｃ１−Ｎ２０に対し計算。

計算１直　：　　ｃ、　　２０．９８；Ｎ、３９−５８
；Ｈ，４，８４実測値：　Ｃ，２０，８３；Ｎ、　３９
．２７；Ｅ（、５，１６例　　９ ６−シクロゾロビルアミノプリン〔６−クロロプリン（
Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍｉＣａｌＢ　、セントルイス、ミ
ズーリ州〕上の塩素基金アセトニトリル中シクロプロピ
ルアミンで求核置換することによりつくる〕（２，８５
ミリモル、０．５１／）およびウラシルアラビノシド（
Ｔｏｒｒｅｎｃｅ、　　ＰＪＣ，等、　　Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、。

２２　（３）（１９７９）３１６〜３１９　）　（５，
７１ミリモル、１．３９１）ｔ−アジ化カリウム０．０
４％を含むｐｌ−１７，４の１０ｒｘＭリン酸カリウＡ
ＩＱＱｍＪ中に懸濁した。精製ウリシンホスホリラーゼ
（６０００国際単位）とプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（８４００国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　ｈ
４、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０　３６１５．１９
８１および米国荷、ｆＦ第４，３８１，４４４号ＢＡｍ
書）を加え、懸濁液を６５℃でかきまぜた。１２０時間
後、反応物を濾過し、濾液ｋ　Ｄｏｗθｘ−１−水酸化
物樹脂を宮ひカラム（２−５Ｘ　１０ｃ翼）上でクロマ
トグラフィーを行なった。このカラムｅ９０％メタノー
ル／水（ｖ／Ｖ）で溶離した。生成物を含むクラクショ
ン金せ０せ、溶媒を真憇下で除いた。残貿切と６０矛ｎ
−プロパツール／水（、Ｖ／Ｖ）に溢かし、ＢｉｏＲａ
ｄ　ｐ　−２（５Ｘ９０ｃｒｎ）でクロマトグラフィー
を行なった。カラムに３０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ
／Ｖ）で溶層した。この反応からＱ沈殿吻を熱メタノー
ルからｂ結晶し、０．［Ｊ３５２＆（２）６−シクロブ
ロビルアミンプリンー９−／−Ｄ−アラビノ７ラノシド
ーＸ５ＦＩｌ］ｖＪとして分析さ７Ｌる生成物を得た。

再結晶から得た濾液ｋ　Ｍｊ記Ｑ工９１′こＢｉｏＲａ
ｄ　Ｐ　−２４脂（５Ｘ　９０ａｔｔ）上Ｃクロマトグ
ラフィーを行なった。両力ラムからのクラクションを含
む生成ｖＡ金合わせ、疹媒Ｃ真壁で原いて０．３５２　
Ｘｙの６−シクロビロビルアミノプリンー９−β−Ｄ−
アラビノフラノシドを得た。こりものは０．６分子のＣ
，Ｈ８０’ｉ言む０．８水和物として分析された。

分析”　Ｃ１３Ｈ１？Ｎ５０４　１ａ２ｏに対し計算計
算値：　Ｃ，４８−ＤＯ；Ｈ，５，８９；Ｎ、　２１．
５３実測値：　Ｃ，４ａ、ｏｓ；Ｈ，５，８９；Ｈｅ　
２１．５５脂ＭＲおよび質量分析は構造と一致した。

例１０ ６−りｏｏプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　
＊セントルイス、ミｆ−リ州）の塩素基金アセトニトリ
ル中で６−エチル（メチル）アミンによシ求核置換する
ことによって６−エチル（メチル）アミノプリンをつく
つ几。６−エチル（メチル）アミノゾリン（２，８ミリ
モル、０．５．ｌおよびウラシルアラビノシド（５，６
ミリモル、１．３８ｇ）を、１０チのｎ−プロパツール
＜Ｖ／Ｍ）’ｘ含む１３ｍＭリン酸カリウム、０．０４
４アゾ化カリウム溶液（ｐ）１７．４　）　５７５ｍｇ
Ｋ懸濁した。積層ウリシンホスホリラーゼ（６０００国
際単位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（８
４００国際単位）（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ等、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　２０　３６１５５１９８１および米国
特許第４，３８１，４４４号明細書）を加え、溶液を６
７°Ｃでかきまぜた。１９日後、反応物全濾過し、濾液
を］）ＯｗｅＸ　−１−水酸化物樹脂を含む２．５　Ｘ
　１３ｃｍカラムでクロマトグラフィー２行なつ之。樹
脂全９０％メタノール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶離した。生
成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去
し九。残留物を３０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／ｖ　
）に容かし、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ　−２カラム（７−５Ｘ
　９０ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行なった。生成
物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥後、０．６８
０ｇの６−エチル（メチル）アミノゾリン−９−β−Ｄ
−７ラビノフラノシドを得之。

分析”　Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５０４に対し計算計算値：　Ｃ
、５０，４８；　Ｈ，６，１９；　Ｎ、　２２．６４実
測値：　Ｃ、５［１，３６；　Ｈ，６，２５；　Ｎ、　
２２．５２ＮＭＲおよび質量分析は構造と一致し九０例
１１ ２−アミノ−６−メトキンプリン〔２−アミノ−６〜ク
ロロプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セント
ルイス、ミズーリ州）の塩素基金テトラヒドロフラン中
水素化ナトリウム音用いてメタノールにより求核置換し
てつくる１　（６，４ミリモル、１．０５ｇ）を１３ｍ
Ｍリン酸カリウムおよび７１ｎ−プロパツール（、Ｖ／
Ｖ　）中ウラシルアラビノシド溶液＜　７．０４ミリモ
ル、１．７５．９）３５１’ｆと混合した。ｐＨ’！ｒ
６．７５に調節した。精製ゾリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ（１８０００単位）およびウリノンホスホリラー
ゼ（１０２ｎ単位）を加え、溶液を３７℃でインキュベ
ーションした。２６日後、反応物を濾過し、濾液全濃水
酸化アンモニウムで−１０，５に調節し友後、Ｄｏｗｅ
ｘ　−１−ｅ酸塩樹脂のカラム（２Ｘ７ｃＲ）上でクロ
マトグラフィー’を行なった。カラム′に７％ｎ−プロ
パツール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶離し、生成物金倉むクラ
クション會合わせ、溶媒全真空で除去し念。残留物を２
５ｄで抽出し、遠沈により濾液を固体から分離した。室
温に放置すると上溌から２−アミノ−６−メドキンプリ
ンー９−β−〇−アラビノフラッジｒの結晶を生じ、真
空乾燥後、０．３２７ｇの生成物を得友。

分析”　ＣＩＩＨ１！５Ｎ！５０５に対し計算計算値：
　Ｃ，４４，４４；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　２３．５
６実測値：　Ｃ，４４，４９；　Ｌ　５．１３　；　Ｎ
、　２３．５２Ｎ’ＭＲおよび質量分析は構造と一致し
九０例１２ ６−ｎ−プロポキシプリン（５，６ミリモル、１ｉ　）
　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、
ミズーリ州）　ｋ　１０　ｍＭリン酸カリウムおよび７
％ｎ−プロパツール（Ｖ　／　Ｖ　）中ウラシルアラビ
ノシド溶液５４５ｍ（１０，１ミリ°モル）と混合し之
。精製ウリシンホスホリラーゼ（６８０国際単位）およ
びプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（１２０００国際
単位）を加え、反応物を３５℃でかきまぜ友。

５８日後反応物を！ｌａ過し、濾液を６°Ｃで２０時間
貯蔵した。生じ定沈殿金遠心により集め、６０チｎ−プ
ロパツール／水（Ｖ／Ｖ　）に宕かし、ｐＨ全１水酸化
アンモニウムで１０．５に調節ｆｌ、Ｄｏｖｒｅｘ−１
−ギ酸塩樹脂のカラム（２，５Ｘ　５α）上でクロマト
グラフィーを行なった。カラムｋ　３０　％　ｎ−プロ
パツール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶離し、生成物金倉む７ラ
クシヨンを合わせ、溶媒を真空で除い友。残留物をｎ−
プロパツールに啓かし、ＢｉｏＲａｄｐ−２を含むカラ
ム（５ｘ９０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行なった。

カラムｅ３０１ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶
離し念。生成物金倉むフラクションを合わせ、溶媒を真
空下に除去後、残留物金水に溶かし、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ
　−２ｔ−含むカラム（５Ｘ９０ｃｍ）でクロマトグラ
フィー全行なった。カラムケ水で溶離した。生成物を含
むフラクション全台わせ、凍結乾燥後、０．７５８ｇの
６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシド（−水和物として分析）ｔ−得念。

分析’　Ｃ１３ＨｔｓＮ４０３１．Ｑ　Ｈ２ｏに対し計
算計算値：　Ｃ，４７，５６；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、
　１７．０６実測値：　ｃ、　４７．６５　；　）（、
６，１３；　Ｎ、　１７．１１兜但および質量分析は構
造と一致し九〇例１３ 例３から得九９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−）トキシーｑＨ−プＩＪ　７　（０，２８３，９，１
，０ミリモル）を無水ジメチルアセトアミド（５，。

ば）に溶解し、４℃に冷却し、塩化ベンゾイル（０，１
５５ｇ、・１．１ミリ阜ル）ｔ−加えた。混合物をアル
ゴン下で２４時間かきまぜ、室温までゆっくり温めた。

更にもう１．１当量の塩化ベンゾイルを室温で加え、か
きまぜを更に２４時間続けた。

氷水５Ｑｔｎｌ上に注いで反応を停止させ、ＣＨＣＬ３
（３ｘ３０ｄ）で抽出し、有機抽出液を乾燥しｔ（Ｍｇ
５ｏ、　）。蒸発後の残留物を、シリカゲル（２５，０
ｇ、２．５　Ｘ　１５Ｃｒｎ）上でＣＨＣＬ３からｘ４
：アセトン／１：１までの段階勾配を用いて７ラツシ１
クロマトグラフイーを行なうことにより精製した。生成
物を含むフラクション（シリカゾル、ＣＨＣＬ３：アセ
トン／１：１を用い友ときａｔ　０．２１）を合わせ望
む化合ｖ！Ｊ９２”ｌｆｌ得た。

融点２０２〜２０４℃、 分析：　Ｃ１ａＨｘｓＮ４０６に対する計算値：　Ｃ，
５５，９６；Ｈ，４，７０；　Ｎ、　１４．５０゜実測
値：　Ｃ，５６，０４；　Ｈ。

４．７４　　；　　Ｎ、１４．４０゜ ＮＭＲお：び質量分析はこの構造と一致した。

例１４ 一９Ｈ−７０リン 新しく再結晶した塩化４−トルエンスルホニル（０，３
１２、！９．１．６６ミリモル）および例３から得た９
−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９
Ｈ−プリン（０，３０８，？、１．０９ミリモル）を無
水アセトニトリル（２５１７１Ｊ）に懸濁し、水浴中で
３°Ｃに冷却し、ピリシン（５，０＋ｒＬｌ）ｔ−加え
てヌクレオシド全容かした。溶液全アルゴン下３℃で１
時間かきまぜてから、−１５°Ｃに４２時間保つ念。５
％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ　）で反応全停止させ、約１０
Ｍまで蒸発させ、次に９５チエタノールと同時蒸発させ
た。残留物を最小量のシリカゾルに吸収させ、ｃＨ２ｃ
ｔ２：　ＭｅＯＨ（１５：　１　）中シリカゲルフラッ
シュカラム（２５，０、Ｌ　２．５　Ｘ１５ｃｍ）に加
えｔｏこの溶媒（４５０ｍ／）で、次にＣＨ２Ｃ２２：
　ＭｅＯＨ（１０：　１−５５０　’　）で溶離するこ
とにより３欅類のＵＶ吸収性物質を得几。

Ｒｔ　−０，４２（シリカゲル、ｃ’ａ、ｃｚ２：　Ｍ
ｅＯＨＩ　Ｑ：１）を有する物質を含むフラクションを
合わせ、ミロの連続シリカゲル分取用クロマトグラフィ
ー板上で更に精製した。最初ＣＨ２Ｃ４２：　ＭｅＯＨ
（１０：１）を用い、二番目の２枚の板ではアセトン二
〇Ｈ２Ｃｔ２（１：　１　）　’ｅ用いることにより望
む物質８８ｍ９’？透明がラス状物質として得几。

融点１７７〜１８１℃、 分析”　Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｓ・０．１５！（２０に
対する計算値：Ｃ，４９，２３；　Ｈ，４，６６；　Ｎ
、　１２．７６゜実測値：Ｃ９４９，２８；　Ｈ，４，
７１；　Ｎ、１２．７１゜ＮＭＲおよび質量分析は構造
と一致し友。

例１５ 例６から得た９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，６００，１２，１６ミ
リモル）全乾燥アセトニトリル（４Ｑｄ）中に懸濁し、
無水ピリシン（８ｉ１１１７）’を加えた。フラスコを
一６℃氷／塩浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（０
，１６ｍｊ、　２．１３ミリモル）を加えｔ０２５分後
、溶液ｔ−Ｈ＋ｏ（３ゴ）で希釈し、１０ゴに濃縮し、
次に温度を終始３８°Ｃ以下に保ちつつエタノールを数
回添加して同時蒸発させた。

残留ピリシン全真空ボンゾで除去した。この残留物ｆ　
ＣＨ２Ｃ２２：　ＭｅＯＨ（１５：　１　）中で平衡さ
せ九シリカゾルフラッシュカラム（２５，０ｇ、２．５
×１５ｃｍ）に適用した。このカラムを最初はこの溶媒
１５０ｍ１で、次にＣＨ２Ｃ２２：　ＭｅＯＨ（１Ｑ　
：　ｊ、４５［１ａｕ）で溶離した。Ｒｔ　−０，３４
（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：　ＭｅＯＨ１０：　１　
）　ｋもつ物質を含むフラクションから０．４４８９の
生成物（５７％）を白色フオームとして得九〇 融点１７７〜１８１°Ｃ（分解）、 分析”　Ｃｌ２ＨｘｅＮ４０ｒＳ・０．５　Ｈ２ＯＶＣ
Ｃ７６計算値：ｃ、　３９．０２　；　Ｈ，４，６４；
　Ｎ、　１５．１７゜実測＠：Ｃ７３９，０２；　Ｈ，
４，６６；　Ｎ、　１５．０８゜恥および質量分析は構
造と一致した。

例１６ 一デリン 例６から得た９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，２８３９，１、Ｄミリ
モル）全無水アセトニトリル（１０，０ｍｌ’）Ｋ懸濁
し、ピリシン（２，３ｍｌ　）を加えて完全に溶解させ
、続いて塩化４−メチル−ベンゾイル（０，１７０ｇ、
　　１．１ミリモル）を加えた。混合物全アルゴン下で
室温において２４時間かきまぜ、インプロパツール（５
ｍｊ）の添加によシ反応ヲ停止させ、蒸発乾固し、エタ
ノール（２Ｘ１０１１！−Ｊ）と同時蒸発させた。矢に
残留物をシリカゾル（２５，０，！ｉ’、　２．５　Ｘ
　１５０）上でＣＨＣｌ３から区に：アセトン１：１ま
での段階勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーを
行なうことによシ精製した。Ｒｆ−０，４１（シリカｌ
’ｋ、ＣＨＣｌ３：　７　セトン／１：１）ｔ−もつ生
成物を含むフラクションを合わせ１３２ｒｎ９の望む化
合物を得た。

融点１２７〜１２８°Ｃ１ 分析’　Ｃｘ９Ｈ２ｏＮ４０６・０．５１（２０ＩＣ対
する計算Ｓ：Ｃ。

５５．７４　；　Ｈ，５，１７；　Ｎ、　１３．６９゜
実測値：Ｃ９５５，４８；　　Ｈ，５，３６；　　Ｎ、
　　１５．６４゜凪伍および質量分析はこの構造と一致
しに０例１７ 一ゾリン 例６から得た９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，２８３９，１，０ミリ
モル）を無水アセトニトリル（１０，０（イ）に懸濁し
、ビリノンＣ２，５ｍ１）を加えて完全に溶解させ、続
いて塩化４−クロロベンゾイル（０，１９３Ｎ、　１．
１　ミリモル）を加える。混合物をアルイン下室温で２
４時間かきまぜ、イソプロパツール（５ｒＪ　）を加え
て反応を停止させ、蒸発乾固し、エタノール（２Ｘ１０
１Ｗ／）と同時蒸発させｔ。次に残留物にシＩＪ　−ｈ
）ｙ’ｋ　（２５，０９，２−５ｘ　１５ｃｍ）上でＣ
ＨＣｌ３からＣＨＣｌ３　：アセトン（１：１）までの
段階勾配音用いてフラッシュクロマトグラフィーに行な
うことにより精製しｔ。Ｒｔ　ｏ、３７　（”リカデル
、ＣＨＣｌ３：アセトン１：１）をもつ生成物金倉むフ
ラクションを合わせ、望む化合物１０５Ｉｎ９を得た。

融点１２２〜１２４°Ｃ１ 分析：　Ｃｌ８Ｈ１，ＣｔＮ４０６・０．５　Ｈ２ＯＫ
対する計算値：Ｃ，５０，３０；　Ｈ，４，２２；　Ｎ
、　１３．０４゜実測値：Ｃ２５０，２０；　Ｈ，４，
２８；　Ｎ、　１２．９４゜ＮＭＲおよび質量分析はこ
の構造と一致し九。

例１８ Ｈ−プリン 例６から得ｍ９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，２８３，！ｉ’。

１、［ｌミリ、１モル）を無水アセトニトリルＣＩ　０
．０ψに懸〆蜀し、ピリジン（２，３ｄ）ｋ加えて充容
させ、続いて塩化４−メトキシベンゾイル（１，１ミリ
モル）？加えた。混合物？アルゴン下室温で２４時間か
きまぜ、イソゾロパノール（５ｄ）’を加エテ反応を停
止させ、蒸発乾固し、続いてエタノール（２ｘ１０＋＋
＋ｇ）と同時蒸発させた。矢に残留換金シリカゾル（２
５，０ｇ、２−５　Ｘ　１５ｃｍ　）上でＢ又。

からｃＨｃｚ３：アセトン（１：１）までの段階勾配に
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精太しｔ。

ｐ、ｆＯ，３０（シリカゾル、ＣＨＣｌ３　：アセトン
１：１）ｔ−もつ生成物を含むフラクションを合わせ望
む化合物１１０智を得た。

融点１９５〜１９７°Ｃ１ 分析”　Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０？”０−２５　Ｈ２Ｏに対
する計算＠：ｃ、　５４．２２　；　Ｈ，４，９１；　
Ｎ、　１３．３１゜実測値：Ｃ２５４，２２；　Ｈ，４
，９４；　Ｎ、　１３．３０゜ＮＭＲおよび質量分析は
この構造と一致した。

例１９ 例６から得た９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６
−メトキシ−９Ｈ−プリン（［１，３００Ｆ。

１．０６　ミ　リ　モ　ル　）　を　ア　−ヒ　ト　ニ
　ト　リ　ル　（２５ｆｆｉ／）　　中に懸濁し、続い
て無水ぎりシン（５ｍｌ）を加え九〇弓液を水浴中で６
℃に冷却し、塩化フェニルアセチル（０，２０ｒＲ６ｓ
　　１．５ミリ％＃）１１えた。３°Ｃで１時間かきま
ぜた後、溶液全一１５℃に４０時間冷却し之。反応を５
イＮａＨＣＯ３（３ｔｌｌ）で停止させ、１０罰に濃縮
し、次にエタノール全数回加えて蒸発させた。残留物ｆ
　ＣＨ２Ｃ４２：　ＭｅＯ！（（１５：１）にとり、同
じ溶媒で充填したシリカゲルフラッシュカラム（２５，
０９，２，５×１５ｃＩＩＬ）に適用し、この溶媒５０
０−１続いて（１５：１）ＣＨ２Ｃ２２：メタノール（
１５：１．５００Ｍ）でｅａ＋、りｏ　　Ｒｆ−０，３
８Ｃシ’）力、１０：１ｃＨ２Ｃｔ２：メタノール）を
もつフラクションから高Ｒｆ不純物のし昆人した粗製生
成物０．１２８　ｇｋ得た。

ＣＨ２Ｃ６２：　ＭｅＯＨ（１０：　１　）　ｔ−用い
た分取用層クロマトグラフィーおよびそれに続くアセト
ン：ＣＨ，、Ｃ２２（ｌ　：　ｌ　）金円いる第二のプ
レートにより更に精製し、望みの生成物を白色７オーム
として０．４０２　、Ｆ得た。

融点７４〜７５°Ｃ１ 分析”　Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０６・ｏ、１　Ｈ２Ｏに対す
る計算値：Ｃ２５６，７４；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、　
１３．９３゜実測値：Ｃ，５６，７４；　　Ｈ，５，１
１；　　Ｎ、１３．９０゜跡お工び質量分析はこの構造
と一致した。

例２０ プリン ９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−
９Ｈ−プリン（例６から得る）　（０，３２２，９，１
，１４ミリモル）全乾燥アセトニトリル（２５ｈｌ　）
に懸濁し、久に無水ビリシン（５ゴ）を加えた。溶液を
水浴中で３’ＯＫ冷却し、塩化フェノキシアセチル（０
，２４ｍｌ、　　１．７　ミリモル）ヲ加え之。

６℃で２時間かきまぜた後、反ｉ　ｋ　５　ＣＩ）Ｎａ
ＨＣＯ３（２ｄ）で停止させ、ｌＱｍに４縮し、エタノ
ールを数回加えながら蒸発させた。この残留物茫ＣＨ２
Ｃｔ２　：メタノール（１５：１）中シリカゾル（２５
，０ｇ、２．５　Ｘ　１５ｃｍ）でフラッシュクロマト
グラフィー全行なうことによシ精製し：に。この溶媒４
００Ｍで、続いてｉ　ｏ　：　１Ｃ’Ｈ２Ｃ’ｔ２：メ
タノール（５００ｄ）、および９　：　Ｉ　ＣＨ，Ｃ１
２：メタノール（６００ゴ）で溶離して粗卿生成物０．
２１３ｇを得友。この物質をメタノールから再結晶して
白色結晶物質０−１０１！？（２０俤）ｔ−得た◎融点
１９３〜１９５℃、 分析”　Ｃｘ９ＨｚｏＮａＯｙ・０−０５　Ｈ２ＯＫ対
する計ｘｉ：Ｃ，５４，６９；　Ｈ，４，８５；　Ｎ、
　１３．４３゜実測値：Ｃ９５４−６９；　Ｈ，４，８
９；　Ｎ、　１３．４０゜願および質量分析はこの構造
と一致し友。

例２１ 例６から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，３００，９，１，
０６ミリモル）ヲア七トニトリル（２５ｄ）に懸濁し、
続いて無水ビリシン（５ゴ）を加えた。

この溶液を氷／塩浴中で一５℃に冷却し、塩化メトキシ
アセチル（０，１０Ｍ、１．１ミリモル）ヲ加えた。氷
／塩浴中で２時間かきまぜ後、５％ＮａＨＣＯｓ（２ゴ
）で反応を停止させ、１０ゴに濃縮し、次にエタノール
を数回加えながら蒸発させ九。残留物Ｙｙ：：　１０　
”　Ｉ　ＣＨ２Ｃ２２：　ＭｅＯＨ中で充填しｆｃシリ
カｒルフラッシュ力ラム（２５，０９，２−５ｘ　１５
　（１ｍ）に適用した。この溶媒５００ｖ＝ｌＶＣ続き
９　：　Ｉ　Ｃ１（２（Ｊ：　ＭｅＯＨ（３００ｍ１）
で溶離して０．０８６９の粗〜生底物を得九。この物質
全ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ６）ら再結晶して０．０３５　
ｇ（９，３％　）の白色結晶を得え。

融点１３７〜１５９°Ｃ１ 分析：　（４４ＨＨ３Ｎ４０７”　Ｏ−５Ｈ２ＯＫ　対
Ｔ　ル計Ｋ　＠　：　Ｃｔ４６．２８　；　Ｈ，５，２
７；　Ｎ、　１５．４２゜実測値：　Ｃ，４６，３３；
　Ｈ，５，２７；　Ｎ、　１５．３７゜願および質量分
析は構造と一致した。

例２２ 一ゾリン 例５から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，２８３β、１．０
５りゃ、）全無水アセトニトリル（１［］、０ｖｔｌ　
）中に懸濁し、ピリジン（２，３ｍｌ　）を加えて完溶
し、続いて塩化４−ニトロペン・戸イル（０，２０５，
９，１，１ミ’Ｊモル）を加えた。混合物を室温でアル
ゴン下に２４時間かきまぜ、次にインゾロパノール（５
ゴ）を加えて反応を停止させ、蒸発乾固し、次にエタノ
ール（２×１０ｍ／）と同時蒸発させた。次に、残留物
をシリカゾル（２５，０９，２−５ｘ　１５ｃｍ　）上
でＣＨＣｌ３からｃＨｃｚ３：アセトン（１：１）まで
の段階勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。Ｒｆ　−０，３７（シリカゾル、ＣＨＣｌ
３　：アセトン１：１）をもつ生成物を含むフラクショ
ンを合わせ、望む化合物１０５〜を得７ヒ。

融点２０２〜２０３℃、 分析’　Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ５０８に対する計Ｘ仮：　Ｃ，
５０−１２ｊＨ，３，９７；　Ｎ、　１６．２４゜実測
値：　Ｃ，５［＋、２１　；　Ｈ＃４．０２　；　Ｎ、
　１６．１６゜ ＮＭＲおよび質量分析は構造と一致した。

例２６ ローメトキシー９−（５−０−ペンタノイル−β例３か
ら得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−
メトキシ−９Ｈ−プリン（０，８５２，９，３，０１ミ
！Ｊモル）を、乾燥アセトニトリル７５Ｍ）に懸濁し、
乾燥ピリジ／（１５ｒＩＬ／）を加えた。酸液を氷／水
浴中で冷却し、塩化ペンタノイル（０，４ｄ、　３．３
１ミリモル）ｔ−加えた。２時間後、５ｒｕｌのメタノ
ールを加えて反応を停止させ、蒸発させて透明、粘稠油
を得た。残留物をＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３　：　Ｍｅ
ＯＨ（９”　１　）までの段階勾配を用したシリカゾル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こ
れにより３３０■の生成物を得たが、このものは対応す
る７−エステル（例６２参照）および低Ｒｆの未知物質
が混入していた。この残留物を、Ｈ２Ｑ７０％：　Ｃ）
Ｉ３ＣＮ　３　［］係中１０η／ｒ！Ｌｔ醇液に調製し
、注入体積１．０１を用いた逆相分取ＨＰＬＣ（Ａ１１
ｔｅｃｈ　Ｃ１１３＊　１Ｑ　ｔｚ　Ｘ　２５　ｎ％粒
匝１０ミクロン、溶媒は前と同じ、４．Ｑｄ７分）によ
シ更に精製した。残留物をアセトンと同時蒸発させ２６
０ηの白色のもろいフオーム（２４１）を得た。

融点８５〜９５℃、 分析：　Ｃｚ６Ｈ２ｚＮ＋０６・０−０５（ＣＨｓ）２
ｃ０・０−５５　Ｈ２Ｏに対する計算値：　Ｃ，５１，
１６；　Ｈ，６，２２；　Ｎ、　１４．７８゜実測値：
　Ｃ，５０，９８；　Ｈ，６，０３；　Ｎ、　１４．６
３゜ｎαおよび質量分析はこの構造と一致した。

例２４ 一プリン・ 例２２から得られる９−［５−Ｏ−（４−ニトロベンゾ
イル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−６−メトキシ
−９Ｈ−プリン（０，３５０，９，０，８１ミリモル）
をエタノール＜　ｉ　ｏ　ｏ、ｏゴ）に懸濁し、１００
幅パラジウム炭素（０，１００、！９）を加えた。系の
排気および水素充填を交互に繰り返した後、反応物をＰ
ａｒｒ装置中５０ボンド／平方インチで６時間振盪した
。次にＣｅ１ｉｔｅを通して混合物′ｆ！：濾過し、濾
液を蒸発乾固した。蒸発後の残留物をメタノールに懸濁
し、濾過して望む化合物を白色固体（０，２８５，！ｉ
’、８８％）として得た。

融点１９８〜２００°Ｃ１ 分析：Ｃ工、Ｈ工９Ｎ５０６・０．３　Ｈ２Ｏに対する
計算値：Ｃ２５３，１５；　Ｅ（、４，８６；　Ｎ、　
１７−２２゜実測＠　：　Ｃ，５２，９６；　Ｈ，４，
６４；　Ｎ、　１７．０７゜吊出および質量分析は構造
と一致１−た。

例２５ 例５から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，８４７ｇ、５．０
ミリモル）を無水アセトニトリル（３０，０Ｍ）に懸濁
し、ピリシン（９，０ｍ６）を加えて完溶させた。５℃
に冷却後、塩化プロピオニル（０，３０５、！ｉ’、　
　３．３ミリモル）を加え、混合物をアルイン下に一晩
かきまぜ、この間に１６°Ｃまで温めた。イソノロパノ
ール（５Ｍ）で反応を停止させ、蒸発乾固し、エタノー
ル（２Ｘ１０ｍｊ）と同時蒸発さぜ、残留物をシリカゾ
ル（２５，０，９，２，５Ｘ１５ｃｍｎｔ）上でＣＨＣ
ｌ３からＣＨＣｌ３　：アセトン（１：１）までの段階
勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なうこ
とにより精製した。Ｒｆ−０，３８（シリカゾル、ＣＨ
Ｃｌ３　：　７−ｔ！ト：／／１：　１　）をもつ生成
物を含むフラクションを合わせ、この物質をシリカゲル
上の中圧クロマトグラフィー（連結カラム、１−５　Ｘ
　２５．Ｏｃｍと１．５　Ｘ　１００．０ｃｍ　；Ｃ）
（Ｃ／、３：アセトン３：１）により更に精製し、望む
化合物０．１１４　ｇを白色固体として得た。

融点６２〜６４℃、 分析”　Ｃ１４ＨｘｓＮｔＯａ・０．５　Ｈ２Ｏに対す
る計算値：ｃ。

５０．６８　；　Ｈ，５，７６；　Ｎ、　１５．２５゜
実測値：　Ｃ，５０，７２ｙ　Ｈ２り−８０１Ｎ、１５
−２８゜ ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一致した。

例２６ 例３から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，８４７、Ｖ、　３
．０　ミＩＪモル）を無水アセトニトリル（３０，［ｌ
工７りに懸濁し、ピリジン（９，０ｍ１）を加えて完溶
させた。５℃に冷却後、塩化ブチリル（０，３５２、Ｆ
、３．３ミリモル）を加え、混合物をアルイン下で一晩
かきまぜ、この間に１３°Ｃまで温めた。インプロパツ
ール（５Ｍ）で反応を停止させ、蒸発乾固し、エタノー
ル（２Ｘ１０ｍ）と同時蒸発させ、残留物をシリカゲル
（２５，ＯＦ、２．５Ｘ１５ｃＩｒＬ）上でＣＨＣｌ３
からＣＨＣｌ３：アセトン（１：１）までの段階勾配を
用いてフラッシュクロマトグラフィーを行をうことによ
り精製した。この物質をシリカゲル上の中圧クロマトグ
ラフィー（連結カラム、１．５　Ｘ　２５−ＯｃＷＬお
よび１−５　Ｘ　１００−Ｄｃｍ　；ＣＨＣｌ３　：ア
セトン２：１）にＸり更に精製して望む化合物２６７Ｉ
ｎ９を白色固体として得た。

融点１０８〜１１０℃、 分析”　Ｃ１５Ｈ２ＯＮ４０ｅｔに対する計算値：　Ｃ
’、　５１．１３　；Ｈ，５，７２；　Ｎ、　１５．９
０゜実測値：　Ｃ，５１，２１；　Ｈ。

５．７３　；　Ｎ、　１５．８１゜ ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一致した。

例２７ 例６から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，８５０，９，３，
０１ミリモル）を乾燥アセトニトリル（７５ｍｌ　）中
に懸濁し、無水ピリシン（１５ｍ）を加えた。溶液を水
浴中で６℃に冷却し、塩化２，２−ソメチルデａ　ｉオ
ニル（０，４１Ｉｌｌ、　３．３ミリモル）を加えた。

３°Ｃで６時間かきまぜ後、反応をＭｅ　ＯＨ（２Ｍ）
で停止させ、１０ｍ１に濃縮し、次にエタノールを数回
加えて同時蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２：　Ｍｅ
ＯＨ（１０：　１　）で充填したシリカゾルフラッシュ
カラム（２０，０１，２，５Ｘ　１２．Ｏｃｍ）に適用
した。この溶媒３００ゴで容離し、出発原料０．４６４
　Ｆおよび粗製生成物０．５５３　ｇを得た。

ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（１：　９　
）までの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、２．５　Ｘ　１０．０の）により更にＭｅす
ると０．４１９　ｆｌ　（３８％）の透明がラス状物質
が得られた。

融点７６〜７６°ｃ１ 分析：　Ｃ１６ＨｚｚＮ＋０６・０−５　Ｈ２ＯＫ対す
る計算値：ｃ。

５１．１９　；　Ｈ，６，１８；　Ｎ’ｓ　１４．９３
゜実測値：　Ｃ，５１，４３；　）（、６，０６；　Ｎ
、　１４．９１゜ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一
致した。

例２８ 例６から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラッジ＃）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（ｏ、ｓｓ。

、９．３．０１ミリモル）全乾燥アセトニトリル（７５
Ｍ）中に懸濁し、呪いて無水ビリシン（１５１ｄ）を卯
えた。尋ｔｃを水浴中で６°Ｃに冷却１２、塩化アセチ
ル（０，２４ｄ、　３．４　ミｖモル）金加えた。水／
塩浴中で３０分間かきまぜ後、メタノール（２ゴ）で反
応を停止させ、１０Ｍに濃縮し、次にエタノール金数回
添加して蒸発させた。残留物を、ＣＨ，Ｃ２２＝　Ｍｅ
ＯＨ（１０：　１．３ＱＱＵＬｅ）で溶離丁るシリカケ
９ル（２５，０９，２，５Ｘ　１５傭）上のフラッシュ
クロマトグラフィーによシ精製して粗製生成物０．７１
０　ｇを得た。ＣＨ２Ｃ／−２：　ＭｅＯＨ（１５：１
）で溶離する二回目のカラム（２５，０ｇ、２．５　Ｘ
　１５ぼ）Ｋよって０．６１０．９の透明がラス状物質
を得たが、このものは依然少食の高Ｔ？、ｆ不純物を含
んでいた。この生成物を更に精製するためにｃＨ２ｃｔ
２：　ＭｅＯＨ（９：　１　）　ｋ用いた分取層クロマ
トグラフィーを行ない、次に板のかき取り分をＣＨ２Ｃ
ｔ２中フラッシエフラッシュカラム、０　ｇ、２．５ｘ
１２ｃｍ）上に充填し、ＣＨ２Ｃｔ２中ＭｅＯＨの勾配
で醇雌することによって望む生成物を白色フオーム（０
，３０８９，６１チ）として得た。

融点６４〜６７°Ｃ１ 分析’　Ｃ１３ＨＬ６Ｎ４０６・０．５　Ｈ２Ｏに対す
る計算値：Ｃ・４６．８５　　；　　）（、５，１４；
　　Ｎ、　　１６．８１　　。　実（則イ直　：　　Ｃ
，４７，０４：　”Ｌ　５．１２　ｓ　’Ｌ　１６−７
２゜ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一致した。

例２９ Ｈ−プリン 例６から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（０，５００＆、１．７
７ミリモル）を乾燥アセトニトリル（２５ゴ）中に懸濁
し、続いて無水ビリシン（！Ｍ／）を加えた。溶液を水
浴中で３°Ｃに冷却し、塩化インブチリル（０，２１ｍ
ｔ、　２．０ミリモル）を加えた。

３°ｃ−Ｃ，’を時間かきまぜ後、反応ｔ　ＭｅＯＨ（
２ｍｌ　）で停止させ、１０μに濃縮し、矢にエタノー
ルを数回格加して同時頻発させた。この残留物をＣＨ２
Ｃｌ２：　ＭｅＯＨ（１０：　１　）中で詰めたシリカ
ゲルフラッシュカラム（２５−ＯＦ、２．５Ｘ　１５ｃ
ｍ）に適用した。この溶媒３００Ｍで＠離して０．１６
７ｇの出発原料卦よび０．２２１９の粗製生成物を得た
。この生成物を更に精製するためにＣＴ（、Ｃ／−２：
ＭｅＯ）１　（９：　１　）’を用いる分取層クロマト
グラフィーを行ない、ζモいて仮のけずり取り部分をＣ
Ｈ２ＣＬ　２で詰めたシリカゲルフラッシュカラム（１
６，０，１９，２−５Ｘ　１０ｃ＝ｘ　）上に充填シた
。コノカラムｆ　ＣＴ（２Ｃ４２中ＭｅＯＨの勾配で溶
離し、［１，１２７ｇの透明プラス状物質（２０％）を
得た。

融点６８〜７１°Ｃ１ 分析”　ＣｔｓＨ２ｏＮ４０ａ・０．２５　Ｈ２ｏ−ｏ
、ｏ５　ＭｅＯＨに対する計算亀：　ｃ、　５０．４５
　；　Ｈ，５，８２；　Ｎ、　１５．６５゜実測値：　
ｃ、　５０．４９　；　Ｈ，５，８３；　Ｎ、　１５．
６２゜ＮＩＪＲおよび質量分析くこの構造と一致した。

例６０ 例６記載の９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−
メトキシ−９　Ｈ−プリン（２９８，５ダ、１．０６ミ
リモル）、４−ゾメチルアミノピリジン（１％ｌ、１０
μモル）、アセトニ村すル（２０１ｍ、およびピリシン
（５ｍｊ）ｉ温度計、アルゴン導入弁、マグネチツクス
ターラー、コンデンサー、お：ぴ加熱寸ントルを其えた
三頚丸底フラースコに加えた。トリメチル酢酸無水物（
０，２２甑、１．０６ミリモル）を加え、溶液’＜４０
°Ｃに２６時間加熱した。この時点で水２１を加えるこ
とにより反応を停止させ、蒸発させて透明な油とした。

この残留物−ｉ　ＣＨＣＬ３からｃＨｃｚ３：　ＭｅＯ
Ｈ（９：　１　）までの段階勾配を用いてシリカゲル上
の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製した。この
物質をｃＨｃｚ３：　ＭｅＯＨ（９：　１）　ｋ用いた
分取層りＯｆｆトゲラフイーにより更に精製し、四塩化
炭素およびアセトンと同時捲発させることにより９０■
の白色のもろいフオームを得た。

分析：　ＣｘｅＨｚ２Ｎ＋Ｏｅ・０．０５　（ＣＨｓ）
２Ｃ０・０．４５　ＣＣｌ４　Ｋ対する計算値：　Ｃ，
４５，４７；　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　１２．７８゜実
測値：　ｃ、　４５．６７　；　Ｈ，５，２７；　Ｎ、
　１２．６７゜ＮＭＲおよび質量分析はこの構造と一致
した。

例６１ 例３から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（１，００，９，３，５
７ミリモル）、４−７メチルアミンぎすシン（０，００
９８９，８０μモル）、トリエチルアミン（０，５９ｍ
、４．２ミリモル）、および無水アセトニトリル（５２
ｔｊ）ｔ、温度計１アルゴン入口、マグネチツクスター
ラー、およびドライアイス／アセトン浴を具えた三頚丸
底フラスコに加えた。この乳状溶液を一２０°Ｃに冷却
後、無水酢酸（２，４ｍｌ、　２５．４　ミリモル）を
加えた。溶液は直ちに透明に変った。５分後、ＭｅｏＨ
（５ｍ）で反応を停止させ、蒸発させて透明粘稠な油と
した。

ＣＨＣＬ３とＭｅ　ＯＨの勾配を用いたシリカゾル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより生成物を透明粘稠
な油として得た。この物質を最小量のアセトンに溶かし
、水で希釈し、凍結乾燥することにより　１．０３ｇ（
７１％　）の生成物が白色粉末として単離された。

分析”　Ｃ１７Ｈ２ＯＮ４０８に対する計算値：　ｃ、
　ｓｏ、ｏｏ　；Ｈ，４，９４ｙ　Ｎ、　１３．７２゜
実測値：　Ｃ，４９，８０；　Ｈ。

５．０９　；　Ｎ、　１３．５０゜ ＮＭＲｂよび質量分析はこの構造と一致した。

例６２ ６−メトキシ−９−’（２−０−ペンタノイル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン方法１ 例６から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（２８３ｍ９．１．０ミ
リモル）、アセト＝　ｔ−１）ｋ（２０ｒＩＬｅ）、お
よびピリジン（５ｍ／）Ｑ、温度計、アルゴン導入弁、
およびマグネチツクスターラーを具えた三頚丸底フラス
コに加えた。吉草酸無水物（０，２１１１１−ｇ。

１．０ミリモル）を加え、溶液を２０°Ｃで５時間かき
まぜた。反応を水（２ｍｌ　）で停止させ、蒸発させて
透明油状物とし、次に、ＣＨＣＬ３からｃＨｃｔ３：Ｍ
ｅＯＨ（９：　１　）までの段階勾配を用いたシリカゾ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

これによｐ、１１０！ｎ９の２′−エステルを得たが、
このものは５′−エステル（例２３参照）、低Ｒｆ物質
が混入していた。この物質をシリカ上ｃＨｃｔ３：　Ｍ
ｅＯＨ（９：　１　）　ｋ用いた分取層りｏマドグラフ
ィーにより更に精製し、アセトンと同時蒸発させて７０
Ｉｎ９の２′−エステルを透明がラス状物質として得た
。

分析：　Ｃ１６Ｈ２□Ｎ、Ｏ，・ｏ、５（ｃＨ３）　２
ｃｏに対する計算値：Ｃ，５３，１６；　Ｈ，６，５７
；　Ｎ、　１４．１７゜実測値：Ｃ１５２，８９；　Ｈ
，６，３７；　Ｎ、　１３．９６゜ＮＭＲおよび質素ス
ペクトルはこの構造と一致した。

方法２ ６−メトキシ−９−［３，５−０−（１，１。

３．３−テトライソデロピルゾシロキサン−１゜６−ジ
イル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−プリン
（２，５ｇ、４．８ミリモル）を、４−ゾメチルアミノ
ピリゾン（０，０６ｇ、０．４７ミリモル）と共に２５
０−丸底フラスコに加えた。乾燥アセトニトリル（３［
］ｍｌ）およびトリエチルアミン＜２．６５ｍ１）を加
え、定速滴下ロートにアセトニトリル（２Ｄ！ｌｄ）お
よび無水ペンタン酸（１，１３ｄ、　５．７　ミ’Ｊモ
ル）を入れた。反応混合物をアルゴン気流下に３℃の水
浴中で冷却した。

無水ペンタン酸溶液を２時間にわたりゆっくり加えた。

矢に、反応混合物をメタノール（１０ｄ）で処理し、減
圧下で濃縮した。残留物ｆ　ＣＨＣＬ３（２００１１７
）にとり、Ｈ２Ｏ（２ｘ　５　ｏｒｎ、ｇ）で抽出した
。会わせた水層をＣＨＣＬ３　（’ｌ　５　ｍｌ　）で
逆抽出し、合わせた有機／ｆｌｉ’に乾燥しくＭｇ５０
４）、濾過し、濃縮して３．４４　ｇの粗製生成物を得
た。この粗製６−メトキシ−９−１ｍ２−０−ペンタノ
イル−６゜５−０−（１，１，３，３−テトラインデロ
ビルゾシロキサン−１，６−ジイル）−β−〇−アラビ
ノフラノシル〕−９Ｈ−プリンをテトラヒドロ７ラン（
１２０ｄ）および水（６ゴ）に溶かした。

この溶液を水浴中で６°Ｃに冷却し、テトラヒドロフラ
ン（６，０ｄ　”）中テトラブチルアンモニウムフッ化
物の１．０Ｍ溶溶液金兄た。１．５時間後、飽和塩化ア
ンモニウム溶液（２１１１１を加え、反応混合物全クロ
ロホルムで詰めたシリカゾル洗浄カラム（５−ＯＸ　８
−Ｏｃｍ　）に直接通した。このカラムをクロロホルム
（２０［１ｍ）で、矢に１：１アセトン：クロロホルム
（４００ｍｊ）で溶離し、生成物を含むフラクションの
全部を合わせて濃縮した。最終的な精製ｆ′１ＣＨＣ１
３中アセトンの段階勾配音用いて芯離するシリカゾルフ
ラッシュカラム（５，０Ｘ１５ｃｒｎ）で行ない、ペン
タン酸の混入した透明粘稠がラス状物質１．１７９（６
７チ）を得た。

分析’　Ｃｘ６Ｈ２２Ｎ４０６・０−２　Ｃ５Ｈ１００
２に対する計算値：Ｃ，５２，７９；　Ｈ，６，２５；
　Ｎ、　１４．４８゜実測値：Ｃ２５２，９７；　Ｈ，
６，３８；　Ｎ、　１４．６０゜例３６ 例３から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（２８３■、１．０ミリ
モル）、アセトニトリル（２０ｍｌ　）、および屹燥ピ
リシン（５＋ｎｌ　）を、温度計、アルゴン入口、マグ
ネチツクスターラーと取付けて４°Ｃに冷却した三頚丸
底フラスコに加えた。酪酸無水物（１７０μｔ、ｉ、ｏ
ミリモル）を加え、溶液をアルゴン下で５℃において６
時間かきまぜた。この時点で水２１を加えることＫより
反応を停止させ、蒸発して透明油状物を得た。反応混合
物を、ＣＨＣｌ３から１：　１ＣＨＣ４３ニアセトンま
での段階勾配分用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。この物質をシリカゲル上９　：　１　Ｃ
ＨＣｌ３：　ＭｅＯＨを用いる分取層クロマトグラフィ
ーにより更に精へし、９０ｒｎ９の７−エステルを透明
な油として得た。

分析’　Ｃ１５Ｈ２ＯＮ４０６・０．３　Ｈ２Ｏに対す
る計算値：Ｃ２５０，３６；　Ｉ（、５，８０；　Ｎ、
　１５．６６゜実測値：　ｃ、　５０−３６；　Ｈ，５
，８１；　Ｎ、　１５．６６゜ＮＭＲおよび質１分析は
構造と一致した。

例３４ Ｈ−プリン 例６から得られろ９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（２９０，０ダ、１．０
６ミリモル）、アセトニトリルｃ２ｃＪｍｌ′）Ｘおよ
びビリシン（５ｆｆｌｔ）ｔ、温度計、アルゴン入口、
マクネチツクスターラー、コンデンサー、および加熱マ
ントルを具えた三頚丸底フラスコに加えた。イソ酪酸無
水物（１７０μｔ１１．．０ミリモル）を加え、溶液を
６０°Ｃに４時間加熱した。この点で２ゴの水を加えて
反応を停止させ、蒸発させて透明油状物を得た。この残
留物をｃａｃｚ３から田又３：　ＭｅＯＨ（９：　１　
）までの段階勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ−０，５４（シ
リカ、ＣＨＣｌ３　：　ＭｅＯＨ２０：１）をもつ生成
物を含むフラクションヲ、ＣＨＣｌ３：　ＭｅＯＨ（９
：　ｉ　）を用いてシリカゲル上の分取層クロマトグラ
フィーを行なうことにより更Ｋ　ｖｖ製した。これによ
り２′−エステル９１］、０ｌｎ９が透明なガラス状物
質として得られた。

分析”　Ｃ１５Ｈ２ＯＮ４０６・０．１　Ｃ３ｌ（６０
に対する計算値：ｃ、　５１．３１　；　Ｈ，５，８０
；　Ｎ、　１５．６４゜実測値：Ｃ２５１，４１；　Ｈ
，５，８１；　Ｎ、　１５．７２゜ＮＭＲ卦よび質量分
析はこの構造と一致した。

例３５ ９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リキソフラノシル
）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン（その製造については
例６６参照’）　（０，２６４ｇ、１．０ミリモル）を
無水エタノール（２０，０ｒｎｌ）に溶かし、加熱して
還流させ、安息香酸アンモニウム（０，２０９９，１，
５ミリモル）全アルイン下で加えた。更に１．５ミリモ
ルの安息香散アンモニウムを２４時間および６５時間で
加えた。４８時間遣波流後反応物を蒸発乾固した。蒸発
後の残留物をＣＴ（Ｃ４３ニアセトン／６：１を用いる
シリカゲル（２５，０ｇ、２−５　Ｘ　１５ｍ　）上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｒ　
Ｏ，５２（シリカゾル、ＣＨＣｌ３　：アセトン／１　
：　１　）をもつ生成物を含むフラクシコンから望む化
合物１３８叩を得た。

融点１８０〜１８２°Ｃ１ 分析：　Ｃｌ８Ｈ１８Ｎ、０６に対アルｆｉｌ［値：　
ｃ、　５５．９６　；Ｈ，４，７０；　Ｎ、　１４．５
０゜実測値：　Ｃ，５５，９０；　Ｈ。

４．７１　；　Ｎ、　１４．４４゜ 駆および質量分析はこの構造と一致した。

例６６ トリフェニルホスフィン（５，９０２，９，２２，５ミ
リモル）を１，４−クオキサン（１３Ｅｌ／）に溶かし
、７０℃ンこ加温した。これに例６から得た９−（ｌタ
ーＤ−アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９Ｈ−プ
リン（４，２３４ｇ、１５．０ミリモル）；と加え、混
合中を１０分間かきまぜ、１，４−ジオ・νサン（５０
ｍ）中ソエチルアゾソカルビキシレート（３，９１９ｇ
、２２．５ミリモル）を１０分間にねぇり滴加した。反
応物を７０℃で１時間かき゛まぜ、室温゛まで冷却し、
蒸発させて重い渇色油を得た。この物質を、ｃＨｃｚ３
：アセトン（５：１．３．６　ｔ　）およびｃＨｃｚ３
：アセトン（５：１．２．Ｏｔ　）で溶離するシリカ（
１８８，０ｇ、５、ＯＸ　２１．口ｃｍ　）上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ−０，２
４（シリカ、Ｃ）（Ｃｔ、、　：アセトン１：１）をも
つ物質を含むクラクションを合わせ、蒸発乾固させた。

この残留物をＥｔＯＡＣで溶離するシリカ（２５０，［
］　９ｇ５．０×２８．０ｃ＋ｎ）上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより更に精製して望む物質を白色フオ
ームとじて２．４５２　ｇ（６２チ）得た。

融点１４４〜１４５．５℃、 分析”　Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４０４・０．２５　Ｃ３Ｈ６０
・０．０５　ｃＨｃｚ、に対する計算値：　Ｃ，４９，
７８；　Ｈ，４，８０；　Ｎ、　１９．６Ｂ。

実測値：　Ｃ，４９，８０；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　
１９．８７゜ＮＭＲおよび質量分析は構造と一散した。

例６７ ６−メトキシ−９−（２−（４−メトキシベンゾイル）
−３，５−〇−（１，１、り、３−テトライソデロビル
ゾシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル〕−９Ｈ−プリン（、Ｉｆｉ造については下記
の例４３参照）　（０，８６，９，１，６ミリモル）ｆ
ｃＴＨＦ（４０ｍ）に尋かし、Ｈ２Ｏ（１ゴ）を如えた
。溶液を３℃に冷却し、ＴＥＦ（６，３ｍ）中フッ化テ
トラゾチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液金金工た。３０
分後、更に５−〇Ｈ２０金加え、反応物を半分に濃縮し
、ＣＨ２Ｃｌ２で詰めたシリカゾルフラッシュカラム（
２５，０！？、２．５Ｘ１５ｃｍ）上に直接通し之。カ
ラムをＣＨ２Ｃ２２（２００ｒＩＬｔ）で、矢にＣＨ２
Ｃ６２：　ＭｅＯＨ（２０”　１．４０３ｍＪ）で＠ｉ
惟し、Ｒｆ−０，２０（シリカ、ｙ２ｃｚ２：　ＭｅＯ
Ｈ２０：　１　）　ｋ有する物質を含む全フラクション
を合わせ０．５７０．９の白色フオームき得た。最終的
な情調はＣＨＣ２，で詰めたシリカゲルフラッシュカラ
ム（５，ＯＸ　１５ｃｍ）で行なった。

クロロホルム中アセトンの段階勾配を用いた溶離により
０．３２５９　（６０係）の生成物を白色フオームとし
て得た。

融点７１〜７５’Ｃ。

分析：　Ｃ１ｇＨ２ＯＮ４０７・０．３＋　ＣＨＣ４３
’　０−２５　Ｃ３Ｈ６０に対する計算須：　ｃ、　５
１．６０　；　Ｈ，４，７１；　Ｎ、　１２．００゜実
測Ｃ１筺：　Ｃ，５１，５６；　Ｈ，４，７０；　Ｎ、
　１１．９５゜ＮＭＲおよび質量分析は構造と一次した
。

例６８ Ｈ−プリン ６−メトキシ−９−［２−（４−メチルベンゾイル）−
３，５−０−（１，１，３，３−テトライソデロピルゾ
シロキサン−１，６−ジイル）−β−〇−アラビノフラ
ノシル〕−９Ｈ−プリン（製造については例４２を参照
）　（０，８５ｇ、１．６ミリモル）をＴＨＦ　（４０
ｒｎｌ　）および水（１Ｍ）に溶かした。溶液を５℃に
冷却し、ＴＨＦ　（５−０ゴ）中フッ化テトラゾチルア
ンモニウムのＬＯＭｇ液を加えた。３０分後、更に５ゴ
のＨ２Ｏを加え、反応物を半分に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２
で詰めたシリカゾルフラッシュカラム（２０，ＯＦ、２
．５Ｘ１２０）に直接通した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２　
（２００ゴ）、ＲＫ　ＣＩ（２Ｃｔ２：　ＭｅＯＨ（１
５：　１．４００ｄ）で溶離し、ｎｒ　−０，２０（シ
リカ、ＣＨ２Ｃ４２：　ＭｅＯＨ２０＝１）をもつ物質
を含む全フラクションを合わせた。この粗製生成物をア
セトン：　ＣＨ２Ｃ２２（１：１）で詰めた第二のシリ
カゲルフラッシュカラム（２５，０ｇ、２．５　Ｘ　１
８ぼ）に適用した。同じ溶媒で溶離して０．６３３９の
生成物を得、このものを分取層クロマトグラフィー（シ
リカ、アセトン：　ＣＨ２Ｃｌ２１　：　１　）および
フラッシュクロマトグラフィー（２５，０ｇ、２．５ｘ
１５ｃｍ）により更に精委した。カラムをＣＨＣｔ３中
アセトンの段階勾配を用いて溶離し、０．２４　！ｌ　
！？（４７チ）の透明がラス状物質を得た。

融点６９〜７６℃、 分析’　Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４０６’０−４　Ｃ３Ｈ６００
−２５ＣＨＣＬ３に対Ｔる計算値：　Ｃ，５４，１７；
　Ｌ　５．０３　；　Ｎ、　１２．３６゜実測値：　ｃ
、　５４．００　；　Ｈ，５，０８；　Ｎ、　１２．３
［１゜即および質量分析は構造と一致した。

例６９ 一プリン ９−Ｃ２−＜４−クロロベンゾイル）−３，５−Ｏ−（
１，１，３，３−テトラインプロピルジシロキサン−１
，６−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−６−
メトキシ−９Ｈ−７’リン（その製造については例４４
参照）（１，０７ｇ、１．７ミリモル）をＴＨＦ　（４
０ｔＬｔ）およびＨ２Ｏ（１Ｔｎｌ　）に酸かした。酸
液を３°Ｃに冷却し、ＴＨＦ（４，５ｍｌ　）　中フッ
化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍｍ液を加えた。

３０分後、史に５１のＨ２Ｏを加え、反応混合物をＣＨ
２Ｃｌ２中で詰めたシリカゾルフラッシュカラム（２０
，０＆、２．５　Ｘ　１２傭）に直接通した。力／Ｆ　
ムｔ−ｃＨ２ｃｚ２（２００ｍｌ　）　続いてＣＨ２Ｃ
２２：　ＭｅＯＨ（２Ｑ　：　ｊ、４０Ｏｆｆｌ−ｇ）
で溶離し、Ｒｆ−０，２０（シリカ、ＣＨ２Ｃ２２：　
ＭｅＯＨ２０：　１　）を有する物質金倉む全フラクシ
ョンを合わせた。

粗製生成物をアセトン：　Ｃ’ＨＣｔ３（１：　１　）
で詰めたシリカゲルフラッシュカラム（３０，０，９，
２，５×１８１）に適用した。同溶媒で磐雌して０．２
６９ｇの生成物を得、このもの金分取層クロマトグラフ
ィー（シリカ、アセトン：　ｃＨｃｚ３２　：　３　）
お↓びフラッシュクロマトグラフィー（２５，０ｇ、２
−５２−５Ｘ１５により更に精製した。カラム全ＣＨＣ
ｔ３中アセトンの段階勾配で溶離した。この生成物全無
水エーテルにと９、石油エーテル（４０〜６０°Ｃ）で
沈殿させ、この沈殿ｋｉ結乾燥して０．０８２　ｇ（１
υ１の白色粉末を得た。

融点７６〜８１°Ｃ１ 分析：　Ｃｌ８Ｈ１，Ｎ４０．Ｃ２−１，２０Ｈ２Ｏ，
０，３５Ｃ３Ｈ，ｏに対する計算値：　Ｃ’、　４９．
４５　；　Ｈ，４，６８；　Ｎ、　１２．１１゜実測値
：　Ｃ，４９，７８；　Ｈ，４，３８；　Ｎ、　１１．
８８゜即および質量分析岐構造と一致した。

例４０ 例３から得られる９−（β−Ｄ−アラビノフラ／シル）
−６−メトキシ−ｃ）Ｈ−プリ７（１，０，９゜６．５
４ミリモル）およびイミダゾール（０，９６５Ｎ、１４
．２ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミ）’（１０ｍ
Ｊ）に溶かし、溶ｇを３°Ｃに冷却した。

次に、１，６−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソ
プロピルジシロキサン（１，３５１１Ｉ！、　３．９０
ミリモル）を加え、混合物をアルイン下で３時間かきま
ぜた。次に反応混合換金Ｈ２０（ｌ　ｄ　）で失活させ
、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｄ）
とＨ２Ｏ（５０ゴ）との間に分配し、酢酸エチル層を乾
燥しく　Ｍｇ５ｏ４）、濾過し、乾燥した。粗製生成物
を酢酸エチルにとり、酢酸エチル中シリカゾル（２５，
０９，２，５ｘ　１５Ｃｒｎ）上のフラッシュクロマト
グラフィーによす精製した。

Ｒｆ　Ｏ−７０（シリカ、酢酸エチル）をもつフラクシ
ョンから１．４Ｅｌ（８０％）の望む物質を白色固体と
して得た。

ｔＪＶｍａｘ　：　ＥｔＯＨ２４８，４ｎｍ懇および質
量分析は構造と一致した。

例４１ 一ゾリン 例６からの９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−
メトキシ−９Ｈ−プリン（０，２８３ｇ、１．０ミリモ
ル）、アセトニトリル（１５ｍＡり、イサト酸無水物（
０，１８９９，１，１ミリモル）、および重炭酸ナトリ
ウム（８４雫、１．０ミリモル）を、温度計、アルゴン
導入弁、マグネチツクスタ−ター、コンデンサーおよび
加熱マントルｔ−Ｘ、ｔた三頚丸底フラスコに加えた。

懸濁系を３．５時間還流し、久に更に１当量のイサト酸
無水物を加えた。更に１時間還流後、反応物を室温まで
冷却し、濾過し、濾液を蒸発させてフオーム様無定形物
質とした。この残留物をＣＨＣＬ３から９　：　１　ｃ
Ｈｃｚ３：Ｍ６０Ｈまでの段階勾配を用い念シリカ上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これに
よって５３．１　’Ｑの２７−エステルをもろいがラス
状物質として得た。

融点９１〜９３°Ｃ０ 分析：　Ｃ１Ｃ１９Ｈ１，０，・［１，３Ｈ２０・０．
２　ＣＨ，Ｏに対する計算値：　ｃ、　５２．９０　：
　Ｈ，４，９８；　Ｎ、　１６．９５゜実測値：　Ｃ，
５３，２３；　Ｈ，４，９８；　Ｎ、　１７．２１゜Ｎ
ＭＲおよび質量分析は構造と一致した。

例４２ 一〇−アラビノフラノシル）−９８−プリン例４０から
得られる６−メトキシ−９−、Ｃ３゜５−ｏ−（１，１
，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−
ジイル）−β−〇−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−プリ
ン（１，０，９，１，９ミリモル）を４−ヅメチルアミ
ノｆ　＋Ｊシン（０，０２５＋、０．１６ミリモル）、
アセトニトリ”（２５ｉＪ）、およびトリエチルアミン
（０，４ｍ　）と共に１００ｒｎｌ丸底フラスコに加え
、溶液き水浴中３°Ｃに５分間冷却した。塩化トルオイ
ル（０，３０ｒｎｌ、　２．３ミリモル）亡加え、混合
物を６℃で３時間かきまぜた。次に１更にトリエチルア
ミン（０，５１Ｍ）および塩化トルオイル（［１，５ｍ
１）全加え、混合物を室温まで加温した。７時間後、混
合物をメタノール（２Ｔ！Ｌｔ）で処理し、減圧下で濃
縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中シリカゾルフラツシユカ
ラム（２，５Ｘ１５ｍ）に適用した。カラム’ｆｆ　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ（１０：　１．４００ゴ）で
溶離し、０．９０．９’　（７４係）の望む生成物金得
た〇 分析”　Ｃ５ｘＨ４ｅＮｔｏ７ｓｉ２に対−ｒる計算［
：　Ｃ，５７，９２；　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　８．７
１゜実測値：　ｃ、　５７．６９　；　Ｈ。

７．４３　　；　　Ｎ、８．４０゜ ＮＭＲｂよび質量分析は構造と一致した。

例４３ イソデロビルソシロキサン−１，５−ジイル）−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン例４０から得ら
れる６−メトキシ−９−（３゜５−ｏ−（１，１，３，
３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル
）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−プリン（１
，０ｇ、１．９ミリモル）を４−ジメチルアミノピリジ
ン（０，０２ｇ、０．１６ミリモル）、アセトニトリル
（２５災り、およびトリエチルアミン（０，４ｒＲｊ）
と共に１００ｒｎｌ丸底フラスコに加え、続いて塩化ア
ニソイル（０，３５ｄ、２．５　ミ！ｊモル）を入れた
。室温で４時間後、反応混合換金メタノール（２ｍ／）
で処理し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃ２２：
　ＭｅＯＨ（２０：１）中シリカゾルフラッシュカラム
（２５，０ｇ、　２−５　Ｘ　１５ｃｒＩＬ）に適用し
た。同溶媒で啓離し望む生成物０．９３０．！７（７，
！１％）を得た。

分析”　Ｃ３１Ｈ４６Ｎ４０８Ｓｉ２・０−３５　Ｈ２
Ｏに対する計′ＩＫ値：Ｃ’、　５６．９７　；　Ｈ，
７，０８；　Ｎ、　８．４２゜実＠値：Ｃ２５６，０２
；　　）（，７，０１；　　Ｎ、８．３２゜例４４ ０−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシ例４０
から得られる６−メトキシ−９−１１３゜５−０−（１
，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，
３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−９Ｈ−
プリン（１，０，９，Ｌ９ミリモル）を、４−ジメチル
アミノピリジン（［１，０２、ｖ、ｏ、ｉ６ミリモル）
、アセトニトリル（２５１１１４り、およびトリエチル
アミン（０，４ｍｇ）と共に、２５０ｍｅ丸底フラスコ
に加え、溶液を水浴中で３°ＧＫ５分間冷却した。塩化
４−クロロベンゾイル（０，３１Ｒ１，２，５ミ！Ｊモ
ル）を加え、反応温合物を水浴から取り出した。室温で
８時間後、溶液をＭｅ　ＯＨ（３ｍｌ　）で処理し、減
圧下でａ縮した。残留物をＣＨ２Ｃ４２にと、０、同溶
媒中シリカゾルフラッシュカラム（２５，０ｇ、２．５
　Ｘ　１５ｃ７ｎ）に適用した。

カラムをｃＨ，、ｃｔ２（２００ｒｎｌ　）、次にＣＨ
２Ｃｌ２：＞ＡｅＯＨ（２［］　：　１．４００ｍ）で
溶離し、１．０５．９（８２％）の生成物を得た。この
ものは薄層りａマドグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２
　：　ＭｅＯＨ２０：１、Ｒｆ−［１，４４）によれば
均質であった。

分析二Ｃ３０Ｈ４３Ｎ４０．ｃｚｓｉ２に対する計算値
：Ｃ’、５４．３２；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、　８．４
５゜実測値：　Ｃ，５４，４８；　Ｈ。

６．７２　；　Ｎ、　８．２８゜ 例４５ ステル パリセラプスターウイルス（ＶＺＶ　）から得られるチ
ミジンキナーゼ（ＴＫ）で触媒したアデノシン５′−ト
リリン１５ｔ　（ＡＴＰ　）の末端リン酸基の、９−β
−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ジメチルアミン−９Ｈ
−プリンの５’−ＯＨ基への転多により、９−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−６−ジメチルアミン−９）（−ニ
ア’リンの５′−モノホスフェートエステルを合成した
（かｙｆｅ、　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃ２
１　４３２．１９８２）。

ｐＨ７，５の０．１］　２　Ｍ　トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン−ＨＣｔ緩衝液Ｑ、５ｉ／へ、９−
β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ジメチルアミン−９
Ｈ−プリン５０ナノモル、ＡＴＰ　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈ
ｅｍｉ−ｃａｌｓ、セントルイス、ミズーリ州）５５ナ
ノモル、ＭｇＣ１，５５す／　％　ル、ｂｊヒＶＺＶＴ
Ｋ　口、ｏ　０５国際車位を加えた。溶液を２１°Ｃで
２．５時間インキュベーションし、次に「Ｃｅｎｔｒｉ
ｃｏｎ　１０　Ｊフィルター（Ａｍ１ｃｏｎ　Ｉｎｃ、
、ダンバース、ミネソタ州から得られる１０に分子量カ
ットオフを有するＹＭ膜）を通して濾過してタンパク質
全除去した。この生成物は陰イオン交換薄層クロマトグ
ラフィー上で紫外吸収スポット（これはモノホスフェー
トに典型的なＲｆで移動した）として特徴づけられた。

例４６ ローメトキシデリンアラビノシド５′−モノホスフェー
ト ヌクレオシド、６−メドキシゾリンアラビノシド、Ｃ５
ｇ（４，９ミリモル）ヲトリエチルホスフエートｊ５ｍ
ｌおよびトリエチルアミン４．８ｒＩｉｌに溶かした。

この溶液を一１０°Ｃに冷やした。かきまぜながら０．
９１ゴのオキシ塩化リンを加えた。

１０分後、更にＱ、３ｉ／のオキシ塩化リンを加えた。

更に１０分後、水冷した水中０．５　Ｍ　ト’Ｊエチル
アミン１ＱＱｍＪｉ加えることにより反応を停止させた
。上記試薬の全部はＡｌｄｒ　ｉｃｈから購入したもの
である。

最終反応混合物の成分をＱＡＥ−セファデックス（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ　）上のイオン交換クロマトグラフィー
により分離した。成分は５０ｒ１１Ｍ〜１Ｍの重炭酸ア
ンモニウムの勾配を用いて溶離した。６−メドキシプリ
ンーアラビノシド５′−モノホスフェートはカラムから
＠離された物質の約１０％に過ぎなかった。化合物から
無機正リン酸塩を除去するために、ＢｉｏＲａｄ　ＡＧ
　−１Ｘ８樹脂上のイオン交換クロマトグラフィーを、
１００ｍＭ〜７５０ｍＭｍ炭酸アンモニウムの段階勾配
と併用した。化合物を含むフラクションをいったん真空
で蒸発させて過剰の重炭酸アンモニウムを除去し、矢に
凍結乾燥した。

６−メドキシゾリンアラビノシド５′−モノホスフェー
トが収率３％（０，１４ミリモル、５０〜）で得られた
。そのＵＶスペクトル（ｐＨ７において極大２５０ｎｍ
、極小２２１ｎｍ）および塩基／リン酸比（１，００／
１．０８　）ｆ−１この化合物の構造と一致した。この
ものはアルカリ性ホスファターゼおよび５′−ヌクレオ
チダーゼによりヌクレオシドに開裂される。

例４７ フェート 例４６から得られる６−メドキシプリンアラぎノシド５
′−モノホスフェート（３６ｍ９．９６ゴモルＬａ−２
１１ｕのへキサメチルホスホルアミドに容かした。カル
ボニルシイミダゾール（８２ｍ９．５０６μモル）を加
え、混合換金室温で２時間かきまぜた。メタノール（０
，０３２１＋１ｊ、８００μモル）を加え、１合物を２
０分間かきまぜた。１．５コのへキサメチルホスホルア
ミドに溶かしておいたビロリン酸トリデチルアンモニウ
ム（２２０Ｍ９．４７０μモル）　（Ｓｉｇｍａ社から
入手）を加え、混合物を室温で１８時間かきまぜた。水
５０ゴを加えることにより反応を停止させた。上記試薬
は特に断らない限りＡｌｄｒｉｃｈから購入した。５′
−トリホスフェートの精製は、５ＱｍＭ〜８００ｍＮ重
炭酸アンモニウムの段階勾配を用いて溶離するＱＡＥセ
ファデックスＡ　−２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　）上の
イオン交換クロマトグラフィーにより行なった。化合物
を含むフラクションをいったん真空で蒸発させて過剰の
重炭酸アンモニウムを除去し、次に再び水に溶かし、−
２０°Ｃで凍結乾燥した。

６−メドキシプリン　アラビノシト　５′−トリホスフ
ェートが収率６０％（５７μモル、３０！５？）で得ら
れた。そのＵＶスペクトル（ｐＨ７において極大２５０
ｎｍ、極小２２５　ｎｆｆ！　）と塩基／リン酸比（１
，００／３．１０　）はこの化合物の構造と一致した。

このものはアルカリ性ホスファターゼによりヌクレオシ
ドへ、またホスホゾエステラーゼ１に！Ｄ％ノホスフエ
ートヘ開裂さレル。

例４８ 錠剤太剤 成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸
マグネシウム金工え、圧縮することにより下記製剤Ａお
よびＢを調製する。

製　剤Ａ （イ）活性成分　　　　　　　２５０　　　２５０（ロ
）乳糖、英国薬局方　　　２１０　　　２６（ハ）　ポ
ビドン、英国薬局方　　　１５９に）　デンプングリコ
ール酸 ナトリウム　　　　　　　　２０１２ 製剤Ｂ ｒｎ９７錠　　　ｒｖ／錠 （イ）活性成分　　　　　　　２５０　　　２５０（ロ
ン　　乳　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５ｏ　　　　　　　　　−ＨＡｖｉｃｅｌ
　　ＰＨ１０１６０２６（ロ）ポビドン、英国薬局　　
１５９ 製剤Ｃ ’ｎ９／淀 活性成分　　　　　　　　　　　　１００乳糖　　　　
　　　２００ デンプン　　　　　　　　　　　　　５０ポビドン、英
国薬局方　　　　　　　５ステアリン酸マグネシウム　
　　　　４上記成分（Ｃ）から湿式粒化とそれに続く圧
縮により錠剤を調裂する。別のｒＡ裂法では、ポビドン
、英国薬局法の代夛にポリビニルピロリドンを用いるこ
とができる。

下記製剤りとＥは混合した成分の直接圧縮によりつくら
れる。製剤Ｅの乳糖は直接圧縮型のものである（　Ｄａ
ｉｒｙ　Ｃｒａｓｔ−「ＺｅｐａｒｏｘＪ　）　。

製剤Ｄ す／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０前コ化デン
プンＮＦ１５　　　　　１５０製剤Ｅ η／カシセル 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０乳糖　　　　
　　　１５０ Ａｖｉｃｅｌ　　　　　　　　１００ 成分（下記）をポビドン浴液で湿式粒比し、次にステア
リン酸マグネシウムを添加、圧縮することにより製剤を
つくる。

ノ’ｎ９／　錠 （イ）　活性成分　　　　　　　　　　５００（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）（ハ）　乳糖、
英国薬局方　　　　　　　５５に）　ポビドン、英国薬
局方　　　　　２８（ホ）　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　７朶物解放は約６〜８時間にわたって起こり
、１２時間後に終る。

例４９ カプセル製剤 製剤 上記例４８における製剤りの成分全混合し、二部分硬質
ゼラチンカプセル中に詰めることによりカプセル製剤を
つくる。製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくる。

製剤Ｂ η／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　２５０（ロ）　乳
糖、英国薬局方　　　　　　１４３に）　ステアリン酸
マグネシウム　　　　　２製剤Ｃ ■／カプセル （イ）　活性成分　　　　　　　　　　２５０＋０１　
　Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００＋英国薬局方　３５０Ｍ
ａｃｒｏｇｏｌ　４０００　（英叩薬局方）金融屏し、
この融解物に活性成分を分散させ、そして融解物を二部
分硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセルを
つくる。

製剤Ｄ ｍｑ／カデャル 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　　
　　　　　　　　　　　１００落花生油　　　　　　　
　　　　　１００活性成分全レシチンおよび落花生油中
に分散させ、この分散系を軟質弾性ゼラチンカプセル中
に詰めることによりカプセル金つくる。

現剤Ｅ 押出Ｐ！を用いて成分イ、口、およびハを押し出し、矢
に押出物金丸めて乾燥することによシ下記の徐放性カプ
セル製剤をつくる。乾燥したペレットを徐放性の喚に）
で被覆し、二部分硬質ゼラチンカプセルに詰める。

η／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　２５０（ロ）　ミ
クロクリスタリンセルロース　　１２５（ハ）乳糖、英
国薬局方　　　　　　１２５に）　エチルセルロース　
　　　　　　１３例５０ 点眼液 活性成分　　　　　　　　　　　　０．５塩化ナトリウ
ム、分析用品等　　　０．９ｇチオメルサール　　　　
　　　　　０．００１９純　水　　　　　　　　　　　
　　　　　１００１Ｒ１とする量ｐ）１　　　　　　　
　　　　　　　　　７．５に調節例５１ 注射製剤 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２００．９発熱
物質を含まない無菌リン酸塩 緩衝液（ｐＪ（９，０）　　　　　　　　　　　１０ｍ
／にする量活性成分ｅ　ＩＪン酸塩緩衝液（３５°〜４
０°Ｃ）の大部分に溶かし、次に所定体積まで補充し、
無菌ミクロボアーフィルターを通して無菌１Ｑｉ／アン
バーがラスびん（１型）の中に濾過し、無菌のふたとオ
ーバーシールで封じる。

例５２ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．２０ｇベン
シルアルコール　　　　　　　０．１０　ｇ（）ｌｙｃ
ｏｆｕｒｏｌ　７５　　　　　　　　　１．４５９注射
用水　　　　　　　　　　３．００１ｄとするのに十分
量活性成分を０１ｙｃｏ　ｆｕｒｏｌに醇か丁。次にベ
ンシルアルコール金相えて溶かし、水を加えて３　ｍｌ
とする。次に混合物を無菌ミクロボアーフィルターを通
して濾過し、無菌の３　ｍｌアンバーがラスびん（１型
）に封入する。

例５６ 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２５　ｇソルビ
トール浴液　　　　　　　　１．５０Ｆグリセリン　　
　　　　　　　　　２．００９分散性セルロース　　　
　　　　　０．０７５ｇ安息香酸ナトリウム　　　　　
　　０．００５９フレーバ、ピーチ１７．４２．３１６
９　　０．０１２５ゴ純水　　　　　　　　　　　　　
　ｓ、ｏｏｍｚとする十分量安息香酸ナトリウムを純水
の一部に溶かしソルビトール啓液を加える。活性成分を
加えて分散させる。グリセリン中にシックナー（分散性
セルロース）を分散させる。これら二つの分散系を混合
し、純水で必要体積にする。必要に応じ、懸濁系にせん
所作用を与えることにより更に濃厚化が得られる。

例５４ 廃剤 η／座廃 剤性成分（６６μｍ）“　　　　　　２５０硬質脂肪、
英国薬局方（ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５−Ｄｖｎａｍｉｔ
　ＮｏＢｅ１　）　　　　　　　１７００畳活性成分は
、粒子の少なくとも９０チが直径６３μｍ以下である粉
末として使用。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５の五分の−を壷高４５°Ｃで
スチームジャケット付パンで融かす。活性成分を２００
μｍふるいでふるいにかけ、融解基材へ、なめらかな分
散系が得られるまで、カッティングヘッドを具えたシル
バーソンを用いて混合しながら加える。混合物を４５℃
に保ちつつ、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５をこの懸
濁系に加え、均質混合物が得られるようかきまぜる。こ
の懸濁系全体を２５０μｍステンレス鋼ふるいに通過さ
せ、絶えずかきまぜながら４０℃まで放冷する。６８℃
から４０°Ｃの温度でこの混合物の２．０２９を適当な
プラスチック型に入れる。廃剤を室温まで放冷する。

例５５ ペッサリー 活性成分（６５μｍ　）　　　　　　　　２５０無水デ
キストロース　　　　　　　　３８０バレイシヨデシデ
ン　　　　　　　６６３ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　７上記成分を直接混合し、得られた混合物
を直接圧縮することによってペッサリーをつくる。

例５６ ＶＺＶ　（Ｏｋａ株）の複製に及ぼす化合物の抑制効果
ｉ　ＥＬＩｓＡ法（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ、　Ｆ、Ｅ、お
よびＬｅｖｌｎ　＋Ｍ−Ｊ、（１９８５）　ｏ　Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、　２８　：　２０７〜２１０　）によシ評価し
た。この方法ｔ−次のように修正して用いた。薬物添加
前でなく薬物存在下に感染を開始した。未感染細胞（ヒ
ト二倍体線維芽細胞、株ＭＲＣ−５）と薬物およびウィ
ルス全３日間インキュベーションした後に、９６−ウェ
ル板に２００Ｘ、９で５分間遠心してグルタルアルデヒ
げ固定に先立ち分離細胞を沈降させ友。現在のＥＬ　Ｉ
　ＳＡ法は第二抗体としてアルカリ性ホスファターゼ抱
合した抗ヒトＩｇＧ　ｉ用いた。結合したアルカリ性ホ
スファターゼによるｐ−ニトロフェニルホスフェ−トノ
開裂速度は、他で記述した方法（Ｔａｄｅｐａｌｌｉ、
　Ｓ、Ｍ。

Ｑｕｉｎｎ、　Ｒ，Ｐ、、およびＡｖｅｒｅｔｔ、　Ｄ
、、Ｒ，１９８６゜Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎ
ｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　２９　：　９３
〜９８）で測定した。ブランクの反応速度を得るために
未感染細胞を使用し、こｎ’６ウイルスの存在で得た速
度から差引−た。この分析法は、くぼみ１個当＃）１５
から６６００個の感染粒子で最初に感染させた培養中の
子孫ウィルスを検出するのに適している。

未感染咄乳動物細胞の発育抑制の測定 Ｄ９８細胞（ヒト）卦よびＬ細胞（ネｆ　ミ科動物）の
発育を抑制する候補化合物の可能性を、化合物の種々な
希釈液に標準数の細胞を３日間さらした後の細胞数の決
定により測定した（　Ｒｉｄｅｏｕｔ。

Ｊ、Ｌ、、　ＫｒｅｎｉｊＳｋｙ＋　Ｔ、Ａ、、　Ｋｏ
ｓｚａｌｋａ、Ｇ、Ｗ、、　Ｃ’ｏｈｎ。

Ｎ、に、、　Ｃｈａｏ、　Ｅ、Ｙ、、　ＥＬｉｏｎ、　
Ｇ、Ｂ、、　Ｌａｔｔｅｒ、　Ｖ、Ｓ、。

およびＷｉｌｌｉａｍｓ、　Ｒ，Ｂ、　（１９８２）　
Ｔ　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　２５　：　１０４０〜１０４４）、次にこ
の細胞数を化合物欠如下で得た数と比較した。細胞の計
数ｉ−１：単層のトリプシン処理後直接粒子を勘定する
か、細胞によって吸収された生体の着色量を分光光度計
で１１１１１定することＫより行なつ念。両方の方法で
同程度の結果を得た。

対照値の５０％を生ずる化合物の濃度（ＩＣ５０）は、
対照値のパーセントに対する化合物濃度のｌｏｇ　（７
”ｒグラフから直接内挿することにより、または同じア
ルゴリズムによりデータを解析するコンビュータープミ
グラムから計算した。これら計算には対照の２０％から
８ｏ％までの範囲内のデータを用いた。

（１００μｍにおける対照の％） ３　　　　　　０．８　　　　　　　９６　　　　７２
ＣＶ （Ａｃｙｏｌｏｖｉｒ）　　２０　　　　　　　　１０
０　　　　５０２匹のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、
例６の化合物１０Ｉｎ９／ｋｌｉＩＸあるいは％に相当
量の例１６、例２４および例６２の化合物の背伸入管に
よる胃内投与で化合物投薬を行なった。動物を代謝デー
タに収容し、投与後０〜２４時間および２４〜４８時間
尿を採集した。これら尿を逆相ＨＰＬＣにより分析した
。結果を例３の化合物として４８時間に尿中に回収され
た幅用量として表わす。

５　　　　４．９　／　２．５ １６　　　　　１１．７ ２４　　　　　　７．９ ３２　　　　　１５．９

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜＿５アルコ
   キシ基、ハロゲン置換Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、アミ
   ノ基（これはＣ＿１＿〜＿５アルキル、１個以上のフッ
   素原子により置換されたＣ＿１＿〜＿５アルキル、また
   はＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルによりモノまたはジ置
   換される）、または４〜７炭素原子と任意に二重結合お
   よび（または）更に１個の窒素原子とを含む環のアミノ
   環員を表わし、Ｒ＿２は水素、ハロゲン、またはアミノ
   を表わす〕を有する化合物ならびにＶＺＶあるいはＣＭ
   Ｖにより起こるヒトウィルス感染の治療または予防に使
   用するその生理学上容認しうる誘導体。
2. （２）Ｒ＿１は水素を表わし、Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿５
   アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノまたはハロ
   ゲンを表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３） １）Ｒ＿２は水素であり、Ｒ＿１はメトキシ、ピペリジ
   ノまたはピロリジノであり、あるいは ２）Ｒ＿２はアミノであり、Ｒ＿１は塩素である特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物、ならびに医
   療に用いるその製薬上容認しうる誘導体。
4. （４）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ
   −９Ｈ−プリンあるいは医療に用いるその製薬上容認し
   うる誘導体。
5. （５）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ジメチル
   アミノ−９￥Ｈ￥−プリンまたはＶＺＶあるいはＣＭＶ
   によつて起こるヒトのウィルス感染の治療または予防に
   用いるその製薬上容認しうる誘導体。
6. （６）エステル基の非カルボニル部分が直鎖または分枝
   鎖アルキル、アルコキシアルキル、アルアルキル、アリ
   ールオキシアルキル、置換アリール（ハロゲン、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４アルコキシ、ニ
   トロまたはアミノにより任意に置換されたもの）である
   カルボン酸エステル；スルホネートエステル、例えばア
   ルキルスルホニル；またはアルキルアリールスルホニル
   ；アミノ酸エステル；モノ−、ジ−またはトリ−ホスフ
   ェートエステルから選ばれる式（ I ）（特許請求の範
   囲第１項で定義した通り）で表わされる化合物のアラビ
   ノ糖残基の製薬上容認しうるエステル。
7. （７）９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ
   −９￥Ｈ￥−プリンの特許請求の範囲第６項記載の製薬
   上容認しうるエステル。
8. （８）次の化合物： ９−（５−Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−β−Ｄ−ア
   ラビノフラノシル）−６−メトキシ−９￥Ｈ￥−プリン
   、９−（５−Ｏ−（４−アミノベンゾイル）−β−Ｄ−
   アラビノフラノシル）−６−メトキシ−９￥Ｈ￥−プリ
   ン、および６−メトキシ−９−（２−Ｏ−ペンタノイル
   −β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９￥Ｈ￥−プリンか
   ら選ばれる、特許請求の範囲第７項記載の式（ I ）の
   化合物のエステル。
9. （９）式 I （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ａ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ
   基、ハロゲン置換Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、アミノ基
   （これはＣ＿１＿〜＿５アルキル、１個以上のフッ素原
   子により置換されたＣ＿１＿〜＿５アルキル、またはＣ
   ＿３＿〜＿６シクロアルキルによりモノ置換またはジ置
   換される）、または４〜７炭素原子と任意に二重結合お
   よび（または）更に１個の窒素原子とを含む環のアミノ
   環員を表わし；Ｒ＿２は水素、ハロゲンまたはアミノを
   表わすが、ただしＲ＿２が水素であるときは、Ｒ＿１は
   塩素、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
   ルアミノ、ピペリジノまたはピロリジノを表わさず、そ
   してＲ＿２がアミノであるときは、Ｒ＿１は塩素または
   メチルアミノを表わさないことを条件とする〕を有する
   化合物ならびにＲ＿２が塩素、フッ素、水素またはアミ
   ノであるときＲ＿１が塩素またはフッ素である式 I （
   ａ）の化合物の２′，３′，５′−トリアセテートおよ
   び２′，３′，５−トリベンジル誘導体のほかの生理学
   上容認しうる誘導体。
10. （１０）特許請求の範囲第９項記載の化合物あるいは医
    療に使用するその製薬上容認しうる誘導体。
11. （１１）特許請求の範囲第９項記載の化合物の製造法に
    おいて、 （イ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前に定義した通りである
    ）の化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘはピリミジンまたはプリン塩基（式（II）の
    化合物以外のもの）を表わす〕の化合物と反応させるか
    、あるいは （ロ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ＿２は前に定義した通り
    である）の化合物を、６位に必要な基を導入できる化合
    物と反応させ、任意にその後あるいはこれと同時に、得
    られた化合物が式 I （ａ）の化合物である場合には、
    これをその製薬上容認しうる誘導体に変換し、あるいは
    得られた化合物が製薬上容認しうる誘導体である場合に
    は、これを異なる製薬上容認しうる誘導体にまたは式
    I （ａ）の化合物に変換する、 のいずれかからなる上記方法。
12. （１２）活性成分として式（ I ）（特許請求の範囲第
    １項で定義した通り）の化合物を、これに対する製薬上
    容認しうる担体と共に含有してなる医薬品製剤。