PL157684B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157684B1 PL157684B1 PL1988272729A PL27272988A PL157684B1 PL 157684 B1 PL157684 B1 PL 157684B1 PL 1988272729 A PL1988272729 A PL 1988272729A PL 27272988 A PL27272988 A PL 27272988A PL 157684 B1 PL157684 B1 PL 157684B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- purine
- compound
- formula
- methoxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 claims abstract 3
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 methoxy, methylamino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTURXXALYKMFBQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical group [N].C1=NC=C2NC=NC2=N1 NTURXXALYKMFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 40
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 10
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 10
- 102000006405 Uridine phosphorylase Human genes 0.000 description 10
- 108010019092 Uridine phosphorylase Proteins 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- ULWDENLECZLBSK-ONNFQVAWSA-N (e)-1-(furan-2-yl)-n-(1,2,4-triazol-4-yl)methanimine Chemical compound C=1C=COC=1/C=N/N1C=NN=C1 ULWDENLECZLBSK-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 6
- OYWAOALBHXJOBZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-triacetyl-1-methyl-3a,6a-dihydroimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1C(=O)N(C(C)=O)C2C1N(C(C)=O)C(=O)N2C OYWAOALBHXJOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-n-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(NC)=NC2=C1NC=N2 VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNIWUFNNYKCEW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazin-2-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C=NN=C1C1=CN=CC=N1 CWNIWUFNNYKCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purine Chemical compound CCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purin-2-amine Chemical compound NC1=NC(I)=C2NC=NC2=N1 CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFSSALYRLHPY-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purine Chemical compound IC1=NC=NC2=C1NC=N2 NIBFSSALYRLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7h-purine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purine Chemical compound CCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- HUOYNVSTKFUZLR-UHFFFAOYSA-N CN1CCCCCCNP1(=O)N Chemical compound CN1CCCCCCNP1(=O)N HUOYNVSTKFUZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021882 Infections and infestations congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037884 Rash pruritic Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OOUCWZYLGRODGA-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC OOUCWZYLGRODGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011494 foam glass Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001601 guanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUKDCUNMDFQDC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=C2NC=NC2=N1 YDUKDCUNMDFQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000002232 purin-6-oyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania now ych pochodnych arabo- furanozylopuryny o ogólnym w zorze 1, w którym R 1 oznacza atom chlorow ca, grupe C 1- C 5-alkoksylow a, grupe am inow a pod staw ion a 1 lub 2 jednakow ym i lub róznym i podstaw nikam i, takim i jak grupa C 1 - C 5 - alkilow a ewentualnie pod staw ion a jednym lub wieksza liczba atom ów fluoru lub grupa C 3-C 6-cykloalkilow a, w zglednie Rt oznacza pierscien zawierajacy 1 lub 2 atom y azotu i 4 -7 atom ów wegla i ew entualnie wiazanie pod- wójne, który to pierscien zw iazany jest atom em azotu z ugrupowaniem puryny, a R2 oznacza atom w odoru lub chlorow ca albo grupe am inow a, a takze farm akologi- cznie dopuszczalnych estrów , eterów i soli tych zwiaz- ków , innych niz pochodne 2' , 3' , 5'-trójoctanow e i 2' , 3' , 5'-trójbenzylow e zwiazku o w zorze 1, w którym R 1 ozna- cza atom chloru lub fluoru, gdy R2 oznacza atom chloru, fluoru lub wodoru albo grupe am inow a, z wyjatkiem zw iazków o wzorze 1, w którym gdy R2 oznacza atom w odoru, to w ów czas R f oznacza atom chloru lub grupe m etoksylow a, m etyloam inow a, etyloam inow a, dw um e- tyloam inow a, piperydynow a lub pirolidynow a, a gdy R2 oznacza grupe am inow a, to w ów czas R1 oznacza atom chloru lub grupe m etyloam inow a, zn am ien n y tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza ugrupowanie pirym idyny lub puryny ew entualnie podstaw ionej przy atom ie wegla grupa hyd roksylow a, korzystnie w obec- nosci takiego enzym u jak fosforylaza, p o czym ew entual- nie przeprowadza sie pow staly zw iazek . . . . Wzór 2 Wzór 1 Wzór 3 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny użytecznych w leczeniu chorób wywołanych przez wirusy DNA.
Wirus Varicella-herpes zoster (VZV), wywołujący ospę wietrzną i półpasiec, jest wirusem DNA z rodziny herpes. Ospa wietrzna jest pierwotną chorobą wywoływaną przez VZV u gospodarza nie wykazującego odporności. Jest to zwykle łagodna choroba, objawiająca się gorączką i swędzącą wysypką. Półpasiec jest powracającą postacią choroby występującej u dorosłych, uprzednio zakażonych wirusem Varicella-zoster. Klinicznymi objawami tej choroby są nerwobóle oraz pęcherzykowa wysypka na skórze, której rozkład jest jednostronny i dermatomalny. Rozszerzanie się zapalenia może prowadzić do paraliżu lub drgawek i głębokiej śpiączki, jeśli zostaną naruszone opony mózgowo-rdzeniowe.
U osobników z brakiem odporności wirus może się rozmnażać powodując poważne, a często śmiertelne choroby. Przyczyną braku odporności mogą być leki stosowane w leczeniu pacjentów z
157 684 przeszczepami lub w leczeniu nowotworów złośliwych lub chorób takich jak AIDS, które niszczą układ odpornościowy i czynią chorego podatnym na zakażenie, które w innym wypadku nie byłoby niebezpieczne.
Cytomagalowirus (CMV) jest innym wirusem z rodziny herpes. Infekcja nim mogła nastąpić w dzieciństwie i wieku młodzieńczym, a śródmaciczna infekcja płodu jest prawdopodobnie najpowszechniejszą postacią infekcji, lecz aż to 90% infekcji wrodzonych nie daje objawów przy urodzeniu. Pierwotną infekcję matki podczas ciąży uważa się zwykle za stwarzającą największe zagrożenie dla nieurodzonego dziecka, podczas gdy przy reaktywacji infekcje płodu są zwykle bezobjawowe klinicznie. Skutki kliniczne obejmują zasięg od śmierci i poważnych chorób całego organizmu (jak niedorozwój umysłowy, hepatosplenomegalia, żółtaczka, opóźnienie umysłowe) przez nieprawidłowy rozwój fizyczny u dzieci, podatność na infekcje klatki piersiowej i uszu aż do braku widocznych objawów choroby. U młodzieży infekcja może przejść nie zauważona lub objawiać się w postaci gorączki gruczołowej, podobnie do choroby wynikającej z bliskiego kontaktu fizycznego.
Równie poważne infekcje mogą wystąpić w wyniku reaktywacji uśpionego wirusa u pacjentów o obniżonej odporności, jak opisano dla infekcji VZV. Infekcje takie kończą się wzrostem zachorowalności i umieralności z powodu zapalenia siatkówki, zapalania płuc i pewnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Pewne podstawione nukleozydy purynoarabinowe, w szczególności 9-/5-D-arabofuranozylo-6-metoksy-9H-puryna, 9-/-D-arabofuranozylo-6-pirolldyno-9H-puryna, 9-3-D-arabofuranozylo-6-metyloamino-9H-puryna i 9-j3-D-arabofuranozylo-6-dwumetyloamino-9H-puryna stosowane w leczeniu infekcji VZV i CMV, opisano w następujących publikacjach: J. Org. Chem., 27, 3274-3279 (1962), Cancer Teratment Rep. 60 (10), 1567-1584 (1976), Tetrahedron 40 (4), 709-713 (1984), Canada J. Biochem. 43 (1), 1-15 (1965), J. Med. Chem. 12,498-504(1969), J. Biol. Chem. 251 (13), 4055-4061 (1976), Ann. N. Y. Acad. Sci. 284, 81-90 (1977), opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 3 666 856, nr4371 613inr 3758 684.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne nukleozydy purynoarabinowe określone poniżej, podstawione w pozycjach 2 i 6 pierścienia purynowego, wykazują silne działanie przeciwko wirusowym infekcjom u ludzi, a zwłaszcza infekcjom wywołanym przez wirus Varicella-zoster (VCV) lub cytomegalowirus (CMV). Są więc one użyteczne w leczeniu i profilaktyce takich infekcji.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne arabofuranozylopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca (np. chloru lub jodu), grupę C1-C5alkoksylową (np. metoksylową lub etoksylową), grupę chlorowco-Ci-Cs-alkoksylową (np. trójfluoroetoksylową), grupę aminową podstawioną 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak grupa Ci-Cs-alkilowa (np. metylowa lub etylowa) ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluoru (np. 2-fluoroetylowa lub 2,2,2-trójfluoroetylowa) lub grupa C3-C6cykloalkilowa (np. cyklopropylowa), względnie pierścień zawierający 1 lub 2 atomy azotu i 4-7 atomów węgla i ewentualnie wiązanie podwójne (np. pirolidynowy), który to pierścień związany jest atomem azotu z ugrupowaniem puryny, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę aminową, a także farmakologicznie dopuszczalne estry, etery i sole tych związków, w tym sole estrów, inne niż pochodne 2', 3', 5'-trójoctanowe i trójbenzylowe związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chloru lub fluoru, gdy R2 oznacza atom chloru, fluoru lub wodoru albo grupę aminową z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym gdy R2 oznacza atom wodoru, to wówczas R1 oznacza atom chloru albo grupę metoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dwumetyloaminową, piperydynową lub pirolidynową, a gdy R2 oznacza grupę aminową, to wówczas R1 oznacza atom chloru lub grupę metyloaminową.
Grupa alkilowa (sama lub jako część grupy alkoksylowej, alkiloaminowej lub dwualkiloaminowej) korzystnie stanowi grupę metylową, etylową lub propylową.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupę C2-C5-alkoksylową, Ci-Cs-alkiloaminową lub atom chlorowca, a zwłaszcza jodu.
Farmakologicznie dopuszczalne estry związków o wzorze 1 są szczególnie korzystne, ponieważ przy podawaniu doustnym są one zdolne do wytwarzania związku macierzystego o wysokim stężeniu w osoczu. Szczególnie korzystną klasą nowych związków są farmakologicznie dopuszczalne estry 9-3-D-arabofuranozylo-6-metoksy-9H-puryny wytworzone przez estryfikację grupy 2'-, 3'- ΐ/lub 5'-hydroksylowj w ugrupowaniu arabinocukrowym.
157 684
Szczególnie korzystnymi pochodnymi związków o wzorze 1 są jedno-, dwu i trójestry reszty arabinocukrowej podstawionej w pozycjach 2', 3' i 5'.
Takimi korzystnymi estrami są estry kwasów karboksylowych, w których nie karbonylowa część ugrupowania estrowego stanowi prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową (np. n-propylową, t-butylową, n-butylową), grupę alkoksylową (np. metoksymetylową), grupę aryloalkilową (np. benzylową), grupę aryloksyalkilową (np. fenoksymetylową), grupę arylową (np. fenylową) ewentualnie podstawioną atomem chlorowca albo grupę Ci-C4-alkilową, C1-C4alkoksylową, nitrową lub aminową, estry sulfonianowe, takie jak estry alkilosulfonylowe lub alkiloarylosulfonylowe (np. ester metanosulfonylowy lub toluenosulfonylowy), estry aminokwasów (np. L-walilowy), a także estry jedno-, dwu- i trójfosforanowe.
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami tych estrów są sole sodowe, potasowe, sole zawierające kation o wzorze NR4 +, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, oraz sole addycyjne z kwasami. W powyższych estrach grupa alkilowa (sama lub jako część grupy alkoksylowej) zawiera 1-12 atomów węgla, a grupą arylową jest korzystnie grupa fenylowa.
Szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze 1 (związki nr 1-7) oraz ich estry i etery (związki nr 8-44):
1. 9-/3-D-arabofurazonylo-6-etoksy-9H-puryna
2. 9-/:^-I^-^rc^l^(^fi^i^;anozylo-6^-j^ido-9H-puryna
3. 9aβ-D-arabofurazonylo-2-amino-6-jodo-9H-puryna
4. 9-/:l-D-arabofuranozylo-6-cyklopropyloamino-9H-puryna
5. 9-/^--^-^i^<^l^(^:^^ranozylo-6^^^^^l3me^yll^^mino-9H-puryna
6. 9-8-D-arabofuranozylo-2-amino-6-metoksy-9H-puryna
7. 9-β-D-arabofuranozylo-6-n-propoksy-9H-puryna
8. 9-(5-0-benzoi1o-I3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryna
9. 6-metoksy-9-[5-0-(4-metylofenylosulfonylo)-I3-D--rabofuranozylo]-9H-puryna
10. 6-metoksy-9-(5-0-anetyIosulfonylo)-I3-D--rabofuranozylo)-9Hapuryna
11. 9-[5-0--4-metylobenzoi1o)-aJ-D-arabofuranozylo]-9H-puryna
12. 9-[5-0--4-ahloΓobenzoiio)-Iβ-D--rabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryna
13. 9-[5-0-(4-metoksybenzoilo)-/--D-arabofuranozylo]-6- metoksy-9H-puryna
14. 6-metoksy-9-(5-0-aennloacctylo--l-D--rabofuranozylo)-9H-puryna
15. 6-metoksy-9-(5-0-aenoksyacetylo-I3-D-arabofuranozylo)-9H-puryna
16. 6-metoksy,-9-(5-0-metoksymetylo-I3-D-arabofuranozylo)-9H-puryna
17. 9-[5-0(4-nitrobenzoilo)--3-D-arabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryna
18. 6-metoksy-9-(5-0-pentanoilo-/:l-D-arabofuranozylo)-9H-puryna
19. 9-[5-0--4-aminobenzoiIo)-I3-D--rabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryna
20. 6-metoksy-9-(5-0-propionylo-I3-D-arabofuranozylo)-9H-puryna
21. 9-(5-0-butanoilo-/:l-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryna
22. 9-[5-0--2,2-awumetylopΓopionylo)--3-D--rabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryna
23. 9-(5-0-acetylo-I3-D--rabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryna
24. 6-metoksy-9-[5-0--2-metylopΓopionylo)-I3-D--rabofuranozylo]-9H-puryna
25. 6-metoksy-9-[2-0-a2,2-awumetylopropionylo)--3-D--rabofuranozylo]-9H-puryna
26. 6-metoksy-9-[(2,3,5-Irój0-acetylo)-I3-D-arabofuranozylo]-9H-puryna
27. 6-metoksy-9-(2-0-pentanoilo-/3-D-arabofuranozylo)-9H-puryna
28. 9-(2-0-b utanoilo-/3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryna
29. 6-metoksy-9-[2-0--2-metylopropionylo)-I3-D--rabofuranozylo]-9H-puryna
30. 9-(3-0-benzoiio-I3-D-arabofuranozylo)a6-metoksy-9H-puΓyna
31. 9-(2,3-anhydro-/--D-Ilksofuranozylo)-6-metoksy-puryna
32. 6-metoksy-9-[2-0--4-metoksybenzoiio)-Iβ-D-arabofuranozylo]-9H-puryna
33. 6-metoksy-9-[2-0--4-metylobenzoi1o)-I3-D--rabofuranozylo]-9H-puryna
34. 9-[2-0--4-ahlorobenzoilo)-I3-D-arabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryna
35.6-metoksy-9--5,5-a--l-l-3-3-czteroizopropylo-l,3adwusiloksanylo-l,3)aβ-D-arabofuranoa zylojDH-puryna
36. 6-metoksy-9-[2-0--2-aminobenzoiio)-I3-D--rabofuranozylo]a9H-puryna
157 684 5
37. 6-metoksy-9-[2-(4-metylobenzoilo)-3,5-0-( 1,1,3,3-czteroiz.opropylod wusililoksanylo-1,3)/3-D-arabofuranozyio]-9H-puryna
38. 6-metoksy-9-[2-(4-metoksybenzoiio)-3,5-0-( ll^^-czteeoozopropylod wusiioksany lo-1,3)/ł-D-arabofuranozyio]-9H-puryna
39. 9-[2-(4-chiorobenzoilo)-3,5-0-( 1,1,3,3-czteroizopropyiodwusiiiIoksanyio-1,3)-/3-D-arabofuranozyio]-6-metoksy-9H-puryna
40. 5'-jednofosforan-9-/J-D-arabinofuranozyio-6-dwumetyloamino-9H-puryna
41. 5'-jednofosforan-6-metoksypurynoarabinozydu
42. 5'-trójfosforan-6-metoksypurynoarabinozydu
43. 6 -dwumetyioamino-9-(2-0-waleryno-/!-D-arabinozyIo)-9H-puryna
44. 6-dwumetyioamino-9-(2,3,5-trójacetyio-/^^^-arabinozyio)-9H-puryna.
Wyjątkowo korzystne, ze względu na siine działanie przeciw wirusom N7N iub CMV, są związki nr 1-7, a zwłaszcza związek nr 2. Wśród estrów i eterów wymienionych powyżej szczegóinie korzystne właściwości mają związki nr 11, 19 i 27.
Związki nr 1-44 są to związki wytworzone w przykładach I-XLIV, przy czym numery związków odpowiadają numerom przykładów. Właściwości fizykochemiczne tych związków podano w przykładach.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozyiopuryny o ogóinym wzorze 1 oraz ich farmakoiogicznie dopuszczainych estrów, eterów i soii poiega według wynaiazku na tym, że związek o ogóinym wzorze 2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogóinym wzorze 3, w którym X oznacza ugrupowanie pirymidyny iub puryny podstawionej przy atomie węgia grupą hydroksyiową, korzystnie w obecności takiego enzymu jak fosforyiaza, po czym ewentuainie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakoiogicznie dopuszczainy ester (ewentuainie w postaci soii) iub eter iub farmakoiogicznie dopuszczainą sói i/iub przeprowadza się ester iub eter iub sói związku o wzorze 1 w związek o wzorze 1 iub w inny farmakoiogicznie dopuszczainy ester iub eter iub w inną farmakologicznie dopuszczainą sói związku o wzorze 1.
X korzystnie oznacza ugrupowanie uracyiowe. Reakcję korzystnie prowadzi się działając na związki o wzorach 2 i 3 takim enzymem jak fosforyiaza, np. fosforyiaza urydynowa iub fosforyiaza nukieozydu purynowego aibo ich mieszanina, korzystnie w obecności soii będącej fosforanem, przy Ph 5-9 i w temperaturze 15-90°C, korzystnie 40-60°C.
Fizjoiogicznie dopuszczaine estry i soie związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi sposobami. Np. estry można wytwarzać przez estryfikację związku macierzystego odpowiednim haiogenkiem iub bezwodnikiem kwasowym. Estry można także wytwarzać przez zastąpienie odpowiedniej grupy odszczepiającej się, np. chiorowca, odpowiednim ugrupowaniem kwasu karboksyiowego iub przez otwarcie odpowiedniego anhydronukieozydu pochodzącego ze związku macierzystego za pomocą odpowiedniego kwasu karboksyiowego iub jego soii.
Związki wytwarzane sposobem według wynaiazku można stosować do wytwarzania środków ieczniczych użytecznych w profiiaktyce iub ieczeniu infekcji wirusowych u iudzi, wywołanych przez VZV iub CMV. W tym ceiu związki te podaje się w iiości skutecznej, dia zahamowania repiikacji wirusów VZV iub CMV w komórkach gospodarza-ssaka przez wprowadzenie hamującej repiikację wirusa iiości związku o wzorze 1 iub jego farmakoiogicznie dopuszczainej pochodnej do zakażonych komórek. Przykłady stanów kiinicznych spowodowanych przez infekcje N7N i CMV, jakie można ieczyć stosując związki wytwarzane sposobem według wynaiazku, obejmują stany podane powyżej.
Działanie farmakoiogiczne związków wytworzonych sposobem według wynaiazku wykazano w poniższych próbach toksyczności przeciwwirusowej i biodostępności.
Działanie przeciwko wirusowi Variceila-zoster.
Działanie inhibitujące repiikację VZV (szczep Oka) oceniano metodą ELISA (F. E. Berkowitz i M. J. Levin, Antimicrob. Agents and Chemothr. 28, 207-210, 1985) zmodyfikowaną w następujący sposób. Infekcje inicjowano wobec ieku, a nie przed dodaniem ieku. Pod koniec trzydniowej inkubacji ieku i wirusa z niezakażonymi komórkami (iudzkie fibropiasty dipioidowe, szczep MRC-5) płytki z 96 wgłębieniami wirowano w ciągu 5 minut przy 200 g w ceiu osadzenia iuźnych komórek przed utrwaieniem aidehydem giutarowym. W zmodyfikowanej metodzie ELISA stoso6
157 684 wano przeciwludzką IgG sprzężony z alkaliczną fosfatazą jako drugie przeciwciało. Szybkość rozszczepiania fosforanu p-nitrofenylu przez związaną alkaliczną fosfatazą oznaczano jak opisali S. M. Tadepalli, R. P. Quinn i D. R. Averett, 1986, Antimicrob. Agents and Chemother., 29,93-98, 1986. Niezakażone komórki stosowano w celu określenia szybkości reakcji na ślepej próbie, a uzyskane wartości odejmowano od wartości szybkości uzyskanych w obecności wirusa. Próba ta była odpowiednia do wykrywania wirusa potomnego w kulturach, które zakażono początkowo przy użyciu 15-3600 zakażających cząstek na jedno wgłębienie.
Inhibitowanie wzrostu nie zakażonych komórek ssaków.
Zdolność inhibitowania wzrostu komórek D98 (ludzkie) i komórek L (szczura) mierzono oznaczając liczby komórek po wystawieniu na 3 dni standardowej liczby komórek na działanie badanego związku w różnym rozcieńczeniu (J. L. Rideout, T. A. Krenitsky, G. W. Koszałka, N, K, Cohn, E. Y. Chao, G. B. Elion, V. S. Latter i R. B. Williams, J. Med. Chem. 25, 10-40-1044,1982). Następnie liczbę komórek porównywano z liczbą otrzymaną bez użycia badanego związku. Liczenie komórek odbywało się przez bezpośrednie zliczanie cząstek z następną trypsynizacją monowarstwy lub przez spektrofotometryczne oznaczanie ilości przeżyciowego barwnika pobranego przez komórki. Oba sposoby dawały porównywalne wyniki.
Analizę uzyskanych danych przeprowadzono następująco. Stężenie badanego związku powodujące 50% zwalczenie (IC5)) obliczano przez bezpośrednią interpolację wykresów logarytmu stężenia związku względem procentowej wartości zwalczenia lub na podstawie programu komputerowego, który analizuje dane według tego samego algorytmu. W tych obliczeniach stosowano dane w zakresie 20-80% zwalczenia. Wyniki podano w tabeli 1.
W wyżej opisanych próbach oprócz nowych związków nr 1, 2 i 3 (z przykładów I, II i III) stosowano acyclowir i znane związki A, B i C określone poniżej.
A: 9-/J-D-arabofuranozylo-6-metyloamino-9H-puryna B: 9-/ł-D-arabofuranozylo-6-dwumetyloamino-9H-puryna C: 9-3-D-arabofuranozylo-6-metoksy-9H-puryna.
Tabela 1
Toksyczność względem komórek VZV (% zwalczenia przy stężeniu ΙΟΟμΜ)
Związek (IC50 μΜ) _ komórki D-98 komórki L
1 | 6 | 107 | 97 |
2 | 1 | 50 | 50 |
3 | 3 | 61 | 47 |
A | 3 | 93 | 87 |
B | 1 | 85 | 69 |
C | 0,8 | 96 | 72 |
Acyclovir | 20 | 100 | 50 |
Próba biodostępności.
Szczurom Long-Evans podawano badany związek wprowadzając przez zgłębnik dożołądkowo dawkę 10 mg/kg związku C (z przykładu VIIIA) lub molową równoważną dawkę związków nr 12, 19 i 23 z przykładów XI, XIX i XXVII. Zwierzęta hodowano w klatkach metabolicznych i zbierano mocz w okresach 0-24 godzin i 24-48 godzin po podaniu dawki. Mocz analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Wyniki podano w procentach dawki odzyskanej w moczu w ciągu 48 godzin w przeliczeniu na związek C. Wynik podano w tabeli 2.
Tabela 2
Związek | % dawki |
11 | 11,7 |
19 | 7,9 |
27 | 15,9 |
C | 4,9/2,5 |
157 684
Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne pochodne, stanowiące substancje czynne, można podawać w dowolny sposób właściwy dla leczonego stanu, np. doustnie, doodbytniczo, donosowo, miejscowo (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), dopochwowo i pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie, śródskórnie, śródoponowo i nadoponowo). Korzystny sposób podawania będzie zależał np. od stanu zdrowia pacjenta.
W przypadku każdego z podanych powyżej sposobów podawania i wskazań wymagana ilość substancji czynnej zależy od szeregu czynników, takich jak nasilenie stanu chorobowego u leczonego pacjenta oraz jego osobowość, a ostatecznie zależy od uznania lekarza. Na ogół jednak odpowiednia skuteczna dawka wynosi 0,1-250, korzystnie 0,1-100, a najkorzystniej 1-20 mg na kg wagi ciała na dzień. Optymalna dawka wynosi około 15 mg na kg wagi ciała na dzień (o ile nie podano inaczej, to wszystkie dawki substancji czynnej przeliczono na związek macierzysty o wzorze 1; w przypadku stosowania soli i estrów dawki te są odpowiednio większe). Żądaną dawkę korzystnie podaje się w 2,3,4 lub więcej dawkach podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki można stosować w postaci jednostek dawkowanych, zawierających np. 5-1000 mg, korzystnie 20-500 mg, a najkorzystniej 100-400 mg substancji czynnej.
Jakkolwiek związki o wzorze 1 oraz jego pochodne można podawać jako takie, to jednak korzystnie podaje się je w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty takie zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego pochodną jako substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę dopuszczalnych nośników oraz ewentualnie inne środki lecznicze. Każdy nośnik musi być „dopuszczalny w tym sensie, że jest zgodny z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla pacjenta.
Do odpowiednich preparatów należą preparaty odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym podpoliczkowego i podjęzykowego), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, dożylnego, śródskórnego, śródoponowego i nadoponowego). Preparaty te mogą mieć korzystnie formę postaci dawkowanych i mogą być wytwarzane dowolnymi sposobami znanymi w farmacji. Polegają one na łączeniu substancji czynnej z nośnikiem, złożonym z co najmniej jednej substancji pomocniczej. Na ogół preparaty wytwarza się przez dokładne zmieszanie i ujednorodnienie substancji czynnej z nośnikiem ciekłym lub silnie rozdrobnionym nośnikiem stałym, bądź nośnikami obu tych rodzajów, a następnie, w razie potrzeby, ukształtowanie produktu.
Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą to być odrębne jednostki, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każda zawiera ustaloną ilość substancji czynnej, a także proszki lub granulaty, roztwory lub zawiesiny w cieczy wodnej lub niewodnej, względnie emulsje typu oleju w wodzie lub emulsje typu woda w oleju. Substancję czynną można również umieszczać w bolusie, powidełku lub paście.
Tabletki można wytwarzać przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z użyciem jednej lub większej liczby substancji pomocniczych. Tabletki prasowane można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu sprasowując sypką substancję czynną, np. w postaci proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszaną ze środkiem wiążącym (np. poliwinylopirolidonem, żelatyną lub hydroksypropylometylocelulozą), środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem dezintegrującym (np. solą sodową glikolanu skrobi, usieciowany poliwinylopirolidon lub usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy), środkiem powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki formowane można wytwarzać formując w odpowiednim urządzeniu mieszaninę sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub nacinać, a ponadto można je sporządzać tak, aby substancja czynna była z nich uwalniana w sposób kontrolowany, np. z użyciem hydroksypropylometylocelulozy w zmiennych proporcjach, dla uzyskania pożądanego profilu uwalniania.
Przy infekcjach oka i innych tkanek zewnętrznych, np. ust lub skóry, preparaty podaje się korzystnie w postaci maści lub kremu przeznaczonego do stosowania miejscowego, zawierającego substancję czynną w ilości np. 0,075-20%, korzystnie 0,2-15%, a najkorzystniej 0,5-10% wagowych. W preparatach w postaci maści substancje czynne można stosować razem z parafinową lub mieszającą się z wodą podstawą maści. Substancje czynne mogą także występować w kremie razem z podstawą kremu typu olej w wodzie.
157 684
Jeśli to jest wskazane, to faza wodna kremu może zawierać np. co najmniej 30% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, to jest alkoholu mającego dwie lub większą liczbę grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, butanodiol-1,3, mannit, sorbit, gliceryna i glikol polietylenowy oraz ich mieszaniny. Preparaty do stosowania miejscowego mogą korzystnie zawierać związek polepszający wchłanianie czyli penetrację substancji czynnej poprzez skórę lub inne narażone obszary. Przykładami takich środków polepszających penetrację poprzez skórę są dwumetylosulfotlenek i podobne analogi.
Fazę olejową emulsji można otrzymać ze znanych składników znanym sposobem. Jakkolwiek faza ta może zawierać jedynie emulgator, to korzystnie zawiera ona mieszaninę co najmnej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem lub łącznie z tłuszczem i olejem. Korzystnie emulgator hydrofitowy dodaje się razem z emulgatorem lipofilowym, działającym jako stabilizator. Korzystne jest także dodawanie zarówno oleju jak i tłuszczu. Razem emulgator (lub emulgatory) ze stabilizatorem (lub stabilizatorami) lub bez niego dają tak zwany wosk emulgujący, a wosk razem z olejem i/lub tłuszczem dają tak zwaną emulgującą podstawę maści, tworzącą olejową fazę rozproszoną preparatów w postaci kremu.
Emulgatory i stabilizatory emulsji odpowiednie do stosowania w takich preparatach są Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian gliceryny i siarczan sodowolaurylowy.
Wybór olejów i tłuszczów odpowiednich dla preparatu opiera się na uzyskaniu pożądanych własności kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność substancji czynnej w większości olejów, jakie stosuje się w farmaceutycznych preparatach emulsyjnych jest bardzo mała. Z tego powodu krem powinien korzystnie być produktem nie mazistym, nie brudzącym i zmywalnym o odpowiedniej konsystencji, aby uniknąć wycieku u tub i innych pojemników. Można stosować estry alkilowe o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach jedno- lub dwuzasadowe, takie jak dwuizoadypinian, stearynian izocetylu, dwuester glikolu propylenowego i kwasów tłuszczowych z orzecha kokosowego, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaninę estrów o rozgałęzionym łańcuchu znaną pod nazwą Crodamol CAP, przy czym korzystnymi estrami są trzy ostatnie. Można je stosować same lub w mieszaninie w zależności od wymaganych właściwości. Można także stosować lipidy o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub parafina ciekła i inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oka są krople do oczu, w których substancja czynna jest rozpuszczona lub zdyspergowana w odpowiednim nośniku, a zwłaszcza w wodnym rozpuszczalniku substancji czynnej. Zawartość substancji czynnej korzystnie w takich preparatach wynosi na ogół 0,5-20%, korzystnie 0,5-10%, a zwłaszcza około 1,5% wagowych.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do jamy ustnej są to pastylki podjęzykowe zawierające substancję czynną w podstawie smakowej, zazwyczaj w sacharozie, gumie arabskiej lub gumie tragakantowej, pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym nośniku, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska, a także płyny do płukania ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków z odpowiednią osnową, np. masłem kakaowym lub salicylanem.
Preparaty odpowiednie do podawania donosowego, w których nośnik jest substancją stałą, są grubym proszkiem o wielkości cząstek np. 20-500 μτη i mogą być podawane w taki sposób, w jaki zażywa się tabakę, tj. przez szybkie wdychanie z pojemnika przez przejście proszku trzymanego w pobliżu nosa. Odpowiednie preparaty, w których nośnik jest cieczą, do podawania np. w postaci aerozolu lub kropli do nosa, obejmują wodne lub olejowe roztwory substancji czynnej.
Preparaty do podawania dopochwowego mogą mieć postać pesariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek, lub kompozycji aerozolowych, zawierających obok substancji czynnej odpowiednie znane nośniki.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne, jałowe roztwory do wstrzykiwania, które mogą zawierać antyutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne, oraz rozpuszczone substancje nadające środkom izotoniczność z krwią pacjenta, a także wodne i niewodne, jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i środki zagęszczające. Preparaty
157 684 można umieszczać w szczelnych pojemnikach zawierających dawkę jednostkową lub wielokrotną, np. w ampułkach i fiolkach, a przy tym można je przechowywać w stanie zliofilizowanym, wymagającym jedynie dodania jałowego ciekłego nośnika, np. wody do wstrzykiwania, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania można sporządzać na poczekaniu z jałowych proszków, granulek lub tabletek uprzednio opisanych powyżej.
Korzystne są preparaty w postaci dawkowanej zawierające dawkę lub poddawkę dzienną substancji czynnej, lub ich odpowiednie ułamki.
Preparaty, oprócz składników wspomnianych powyżej, mogą zawierać również inne substancje pomocnicze, odpowiednie dla danego rodzaju preparatu, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 11. oznacza temperaturę topnienia. Skład mieszanin rozpuszczalników podano objętościowo. Ilość stosowanych enzymów podano w jednostkach międzynarodowych.
Przykład I. Wytwarzanie 9-/J-D-arabofuranozylo-6-etoksy-9H-puryny.
0,5 g (3,05 mmola) 6-etoksypuryny (Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) i 1,48 g (6,09 mmola) arabinozydu uracylu zdyspergowano w 100 ml 10 mM roztworu fosforanu potasowego, zawierającego 0,04% azydku potasowego, o pH 7,4. Po dodaniu 6000 jednostek oczyszczonej fosforylazy nukleozydu purynowego (T. A. Krenitsky i inni, Biochemistry, 20, 3615, 1981 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 381 344) zawiesinę mieszano w 35°C. Po 168 godzinach dodano jeszcze 18000 jednostek fosforylazy urydynowej i 75 600 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego. Po 7 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz poddano chromatografii w kolumnie (2,5X8 cm) zawierającej żywicę Dowex-1 w postaci wodorotlenowej, stosując jako eluent mieszaninę metanolu i wody (90:10). Frakcje zawierające produkt połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (5 X 90 cm) zawierającej żywicę Biorad P-2. Frakcje zawierające produkt połączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 0,363 g 6etoksypuryno9-/3-D-arabofuranozydu w postaci 0,3 hydratu o t. t. 78-80°C.
Analiza elementarna dla C12H16N4O5 · 0,3 H2O Obliczono: C 47,48 H 55,55 N 18,57
Stwierdzono: C 47,99 H 5354 N 18,40
Przykład II. Wytwarzanie 9-/3-D-arabofuranozylo-6-jodo-9H-puryny.
g(4mmole)6-jodopuryny (Sigma Chemicals, Co., St. Louis, MO) rozpuszczono w 15 ml 1,2 dwumetoksyetanu, stosując ogrzewanie. Do roztworu dodano 50 ml roztworu 10,1 mmola arabinozydu uracylu w 10 mM rotworze fosforanu potasowego, zawierającym 0,04% azydku potasowego, o pH 7,4. Po dodaniu 68000 jednostek oczyszczonej fosforylazy urydynowej i 12000jdnostek fosforylazy nukleozydu purynowego mieszaninę mieszano w 35°C. Po 21 dniach dodano jeszcze 4800 jednostek fosforylazy urydynowej i 20000 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego. Po 90 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml wody, roztwór ogrzano parą wodną, a następnie przesączono. Przesącz poddano chromatografii w kolumnie przy użyciu 2 litrów wody, a następnie 2 litrów etanolu. Frakcje zawierające produkt połączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (5 X 90 cm) zawierającej Biorad P-2, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Frakcje zawierające produkt połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (5X90cm) zawierającej Sephadex G-10, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Frakcje zawierające produkt połączono i po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 0,253 g 1,5 hydratu 6-jodopuryno-9-/J-D-arabofuranozydu o t. t. 174°C.
Analiza elementarna dla C10IH1JN4O4· 1,5H2O Obliczono: C 29,65, H 3,48 , N 13,83 J 32,32
Stwierdzono: C 29,43, H , N 13,66 J 32,20
MS: ci(CH4), 379(M+ 1), 247((M+ l)-pentoza).
Przykład III. Wytwarzanie 9-/3-D-arabofuranozylo-2-amino-6-jodo-9H-puryny.
6,75 g (25,5 mmola) 2-amino-6-jodopuryny (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i 15,1 g (61,9 mmola) arabinozydu uracylu połączono w 0,31 litra lOmM roztworu fosforanu potasowego, zawierającego 0,02% azydku potasu, o pH 6,9. Po dodaniu 17000 jednostek oczyszczonej fosforylazy nukleozydu purynowego i 2000 jednostek fosforylazy urydynowej roztwór mieszano w 37°C. Po 18 dniach do roztworu dodano jeszcze 5700 jednostek fosforylazy urydynowej. Po 57 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz poddano chromatografii w kolumnie (8X 11 cm) zawierającej żywicę XAD-2, stosując do elucji gradientowej mieszaniny etanolu i wody, których skład objętościowy podano w nawiasach: 0,35 litra (10:90), 1 litr (20:80), 1 litr (50:50), 0,2 litra (95:5). Frakcje zawierające produkt połączono, a etanol usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (7,5 X 90 cm) zawierającej żywicę BioRad P-2. Otrzymano 1,1 gpółhydratu 2-amino-6-jodopuryno-9-3-D-arabofuranozydu o t. t. 175°C.
Analiza elementarna dla C10H12N5O4 -0,5HzO Obliczono: C 29,87, H 3,26, N 17,41
Stwierdzono: C 29,86, H 3,29, N 17,39
MS: ci(CH/), 394(M+ 1), 262 ((M+ l)-pentoza).
Przykład IV. Wytwarzanie 9-3-D-arabofuranozylo-6-cyklopropyloamino-9H-puryny.
0,5 g (2,85 mmola) 6-cyklopropyloaminopuryny otrzymanej przez nukleofilowe podstawienie atomu chloru w 6-chloropurynie (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) cyklopropyloaminą w acetonitrylu i 1,39 g (5,71 mmola) arabinozydu uracylu (P. F. Torrence i inni, J. Med. Chem., 22 (3), 316-319,1979) zdyspergowano w 100 ml 10 mM roztworu fosforanu potasowego o pH 7,4, zawierającego 0,04% azydku potasowego. Po dodaniu 6000 jednostek oczyszczonej fosforylazy urydynowej i 8400 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego (Krenitsky i inni, Biochemistry 20,3615, 1981 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 381 344) zawiesinę mieszano w 35°C. Po 120 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz poddano chromatografii w kolumnie (2,5 X 10 cm) zawierającej żywicę Dowex-1 w postaci wodorotlenowej, stosując jako eluent mieszaninę metanolu i wody (90:10). Połączono frakcje zawierające produkt, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (5 X 90 cm) na żywicy BioRad P-2, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Osad poddano rekrystalizacji z gorącego metanolu i uzyskano 0,0352g monohydratu 6jCyklopropyloaminopuryno-9j/--D-arabofuranozydu. Przesącz z rekrystalizacji poddano chromatografii w kolumnie (5 X 90cm) na żywicy BioRad P-2 w sposób opisany powyżej. Połączono frakcje zawierające produkt z obu kolumn i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 0,342 g 6-cykIopropyloaminopuryno-9-/--D-arabofuranozydu w postaci 0,8 hydratu z 0,3 CeHeO o t. t. 215°C.
Analiza elementarna dla C13H17N5O4· IH2O Obliczono: C 48,00, H 5,89, N 21,53
Stwierdzono: C 48,05, H 5,89, N 21,55
Przykład V. Wytwarzanie 9-/--D-arabofuranozylo-6-etyIometyloamino-9Hjpuryny.
6-Etylometyloaminopurynę wytworzono przez nukleofilowe podstawienie atomu chloru w 6-chloropurynie (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) etyloaminą lub metyloaminą w acetonitrylu. 0,5 g (2,8 mmola) 6-etylometyloaminopuryny i 1,38 g (5,6 mmola) arabinozydu uracylu zdyspergowano w 575 ml 10 mM roztworu fosforanu potasowego o pH 7,4, zawierającego 0,04% azydku potasu i 10%o objętościowych n-propanolu. Po dodaniu 6000 jednostek oczyszczonej fosforylazy urydynowej i 8400 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego (Krenitsky i inni, Biochemistry 20,3615,1081 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 381 344) roztwór mieszano w 37°C. Po 18 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz poddano chromatografii w kolumnie (2,5 X 13 cm) zawierających żywicę Dowex-1 w postaci wodorotlenowej, stosując jako eluent mieszaninę metanolu i wody (90:10). Frakcje zawierające produkt połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i poddano chromatografii w kolumnie (7,5X90 cm) wypełnionej żywicą BioRad P-2. Frakcje zawierające produkt połączono i po liofilizacji otrzymano 0,680 g 6-etylo(metylo)aminopuryno-9-/--D-arabofuranozydu o t. t. 159°C.
Analiza elementarna dla C13H1)N-O4 Obliczono: C 50,48, H 6,19, N 22,64
Stwierdzono: C 50,36, H 6,25 , N 22,52
MS: ci (H4), 310 (M+ 1), 178 ((M+ l)-pentoza).
157 684
Przykład VI. Wytwarzanie 9-/3D-arabofuranozylo-2-amino-6-metoksy-9H-puryny.
1,05 g (6,4 mmola) 2-amino-6-metoksypuryny, otrzymanej przez nukleofilowe podstawienie atomu chloru w 2-amino-6-chloropurynie (Sigma Chemicals St. Louis, MO) metanolem wobec wodorku sodowego w tetrahydrofuranie, połączono z 35 ml roztworu 1,75 g (7,04 mmola) arabinozydu uracylu w 10 mM roztworze fosforanu potasowego, zawierającym 7% objętościowych npropanolu i doprowadzono do pH6,75. Po dodaniu 18000 jednostek oczyszczonej fosforylazy nukleozydu purynowego i 1020jednostek fosforylazy urydynowej roztwór inkubowano w 37°C. Po 26 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz doprowadzono do pH 10,5 stężonym wodorotlenkiem amonowym i poddano chromatografii w kolumnie (2X7 cm) wypełnionej żywicą Dowex-1 w postaci mrówczanowej, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (7:93). Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano 25 ml wody, a przesącz oddzielono od substancji stałych przez wirowanie. Z cieczy po odwirowaniu, pozostawionej w temperaturze pokojowej, wytrąciły się kryształy 2-amino-6-metoksy-puryno-9-/3-D-arabofuranozydu. Po wysuszeniu otrzymano 0,327 g produktu o t. t. 210°C.
Analiza elementarna dla C11H15N5O5 Obliczono: C Ψ1,44 , H 5,09, N 23,96
Stwierdzono: C 44,49, H 5,13, N 23,52
Przykład VII. Wytwarzanie 9-j-D-arabofuranozylo-6-n-propoksy-9H-puryny.
g (5,6 mmola) 6-n-propoksypuryny (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) połączono z 545 ml roztworu 10,1 mmola arabinozydu uracylu w 10 mM roztworu fosforanu potasowego, zawierającym 7% objętościowych n-propanolu. Po dodaniu 680 jednostek oczyszczonej fosforylazy urydynowej i 12000 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C. Po 58 dniach całość przesączono i przesącz przechowywano w 3°C w ciągu 20 godzin. Powstały osad odwirowano, rozpuszczono w mieszaninie n-propanolu i wody (30:70), roztwór doprowadzono do pH 10,5 stężonym wodorotlenkiem amonowym i poddano chromatografii w kolumnie (2,5 X 5 cm) wypełnionej żywicą Dowex-1 w postaci mrówczanowej, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w n-propanolu i roztwór poddano chromatografii w kolumnie (5X90 cm) wypełnionej żywicą BioRad P-2, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Frakcje zawierające produkt połączono i po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór poddano chromatografii w kolumnie (5 X 90 cm) wypełnionej żywicą BioRad P-2, eluując wodą. Frakcje zawierające produkt połączono i po liofilizacji otrzymano 0,758 g monohydratu 6-n-propoksypuryno-9-/3-Dabinofuranozydu o 1 1. 147-149°C.
Analiza elementarna dla Cl-Hl8N4O5· Ι,ΟΗζΟ Obliczono: C 47,56 , H 6,14, N 17,06
Stwierdzono: C 47,63, H 6,13, N 17,11
Przykład VIII. Wytwarzanie 9-(5-0-benzoilo-j-D--rabofuranozylo)-6-metoksy-9Hpuryny.
A. Wytwarzanie 9-3-D-arabofuranozylo-6-metoksy-9H-puryny.
g (6,6 mmola) 6-metoksypuryny (Sigma Chemicals, Co., St. Louis, MO) 2,45 g (10,1 mmola) arabinozydu uracylu (P. F. Torrence i inni, J. Med. Chem., 22 (3), 1979) zdyspergowano w 575 ml 10 mM roztworu fosforanu potasowego o pH 7,8 zawierającego 0,04% azydku potasowego i 10%o objętościowych n-propanolu. Do roztworu dodaniu 560 jednostek oczyszczonej fosforylazy urydynowej i 10000 jednostek fosforylazy nukleozydu purynowego (T. A. Krenitsky i inni, Biochemistry, 20, 3615, 1981 i opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4381 344) i roztwór mieszano w 35°C. Po trzech dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz doprowadzono do pH 10,5 wodorotlenkiem amonowym i poddano chromatografii w kolumnie (2,5 X 7 cm) zawierającej żywicę Dowex-1 w postaci mrówczanowej, stosując jako eluent mieszaninę n-propanolu i wody (30:70). Połączono frakcje zawierające produkt, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w
157 684 mieszaninie n-propanolu i wody (30:70) i roztwór poddano chromatografii w kolumnie (7,5 X 90 cm) wypełnionej żywicą BioRad P-2. Frakcje zawierające produkt połączono i po liofilizacji otrzymano 0,922 g 6-metoksypuryno-9-/3-D-arabofuranozydu w postaci dwuhydratu o t. t. 179-181°C.
Analiza elementarna dla C11H14N4O5 · 2H2O Obliczono: C 41,51, H5.70, N 17,60
Stwierdzono: C 41,46, H 5,74, N 18J3
B. Wytwarzanie 9-(5-0-benzoiio--3-D-arabofuranozvlo)-6-metoksy-9H-puryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(/3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z etapu A powyżej rozpuszczono w 5 ml bezwodnego dwumetyloacetamidu i po ochłodzeniu roztworu do 4°C dodano doń 0,155 g (1,1 mmola) chlorku benzoilu. Mieszaninę mieszano w ciągu 24 godzin w atmosferze argonu, pozwalając by powoli ogrzała się do temperatury pokojowej. Po dodaniu 1,1 równoważnika chlorku benzoilu w temperaturze pokojowej mieszaninę mieszano w ciągu następnych 24 godzin. Reakcję przerwano wlewając do 50 ml wody z lodem, mieszaninę wyekstrahowano chloroformem (3 X 30 ml) i ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25,0 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm), stosując do elucji gradientowej CHCI3 i następnie mieszaniny CHCU-aceton (1:1). Połączone frakcje zawierające produkt o Rf = 0,21 (żel krzemionkowy-CHCU-aceton, 1:1) i otrzymano 92 mg żądanego związku o 11. 202-204°C.
Analiza elementarna dla C18H18N4O6 Obliczono: C 55,96, H 4,70, N 14,50
Stwierdzono: C 56,04, H 4,74, N 14,40
UV^max(E): pH 7,00: 241,2 nm (16350); 0,1 N HC1: 242,5 nm (14480); 0,1 N NaOH: (13200);
1H-NMR (MezSO-de): < 8,52 (s, lH, H-8), 8,36 (s, 1H, H-2), 7,97 (d, 2H, Ar, J = 7,0 Hz), 7,66 (t, 1H, Ar, J = 7,4 Hz), 7,52 (pozorny t, 2H, Ar, J = 7,6), 6,42 (d, 1H, H-l', J = 4,7 Hz), 5,79 (d, 1H, OH, J = 4,4 Hz, wymiana z D2O), 5,71 (d, 1H, OH, J = 3,8 Hz, wymiana z D2O), 4,75-4,50 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,35-4,10 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3);
MS(EI, 30eV): m/z 387 (M + H), 265 (C11H13N4C), 209 (C8H9N4O3), 193 (C8H9N4O3), 193 (C8H8N4O2 + Η), 179 (C7H7N4O2), 163 (C7H6N4O + H), 151 (CeHelW + H), 134 (C6H6N4O + H), 134 (C6H5N4 + H), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 387 (M + H), 283 (C11H14N4O5 + H), 265 (C11H13N4O4), 237 (C9H9N4O4), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H), 137 (C5H4N4O + H), 123 (C7H7O2);
IR (KBr): 1722,8, 1579,6 cm‘1
Przykład IX. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[5-0-(4-metylofenylosulfonylo)-/3-D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
0,308 g (1,63 mmola) świeżo przekrystalizowanego chlorku 4-toluenosulfonylo i 0,308 g (1,09 mmola) 9-((3-D--rabinofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano 25 ml bezwodnego acetonitrylu, zawiesinę ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano do niej 5,0 ml pirydyny w celu rozpuszczenia nukleozydu. Roztwór mieszano w atmosferze argonu w 3°C, w ciągu 1 godziny, a następnie utrzymywano w -15°C w ciągu 42 godzin. Reakcję przerwano dodając 3 ml 5% NaHCOs, mieszaninę reakcyjną odparowano do objętości około 10 ml, a następnie odparowano razem z 95% etanolem. Pozostałość zabsorbowano na minimalnej ilości żelu krzemionkowego i wprowadzono do kolumny (2,5 X 15 cm) do chromatografii rzutowej, wypełnionej 25g żelu krzemionkowego w mieszaninie CH2CI2-CH3OH (15:1). Po elucji przy użyciu 450 ml tego rozpuszczalnika, a następnie 550 ml mieszaniny CH2CI2-CH3OH (10:1) uzyskano trzy substancje pochłaniające UV. Połączono frakcje zawierające substancję o Ri = 0,42 (żel krzemionkowy, CH2CI2-CH3OH, 10:1) i dalej oczyszczano na trzech kolejnych płytkach z żelem krzemionkowym do preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując najpierw mieszaninę CH2CI2-CH3OH(10:l),a na dwu następnych płytkach mieszaninę aceton-CH2Cl2 (1:1). Otrzymano 88 mg żądanej substancji w postaci przezroczystego szkła o t. t. 177-181°C.
Analiza elementarna dla C18H20N4O7S ·0,15ΗζΟ Obliczono: C 49,23, H 4,66 , N 12,76
Stwierdzono: C 49,28, Η 4»71 , N 12.71
157 684 13
UV max(E): ρΗ = 7,00: 251,0 nm (9450); 0,1 Ν HC1: 253,0 nm (10500); 0,1 N NaOH: 250,0 nm (10200);
1H-NMR (Me2SO-de): δ 8,49 (s, 1H, H-8), 8,09 (s, 1H, H-2), 7,73 (d, 2H, Ar, J = 8,2 Hz), 7,36 (d, 2H, Ar, J = 8,2 Hz), 6,32 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 5,47 (d, 2H, 2' -OH i 3' -OH, J = 4,3 Hz), 4,37-4,27 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,13 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 3,98 (m, 1H, H-4'), 2,35 (s, 3H, Ar-CHs);
MS(EI): m/z 282 (CUH14N4O5), 178 (C7H6N4O2), 172 (C7H8O3S), 164 (C6H4N4O2), 150 (C6H6N4O), 136 (C5H4-N4O); (CI, CH4): m/z 437 (M + H), 345 (M-C7H7), 329 (C11H13N4O6S), 315 (C1oHuN4O6S), 287 (M-zasada), 251 (CUHHN4O4), 247 (C11H11N4O3), 233, 187, 173, 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H)
IR (KBr): 1603,6, 1352,7, 1176,2 cm'1
Przykład X. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(5-0-metylosulfonylo-3-D--rabofuranozylo)-9Hpuryny.
0,600 g (2,13 mmola) 9-(/-D--rabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 40 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 8 ml bezwodnej pirydyny. Kolbę ochłodzono do -3°C na łaźni lód/sól i do zawiesiny 0,16 ml (2,13 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 25 minutach reakcję przerwano dodając 3 ml wody i zatężono do 10 ml, a następnie odparowano łącznie z kilkakrotnymi dodatkami etanolu, utrzymując cały czas temperaturę poniżej 38°C. Resztki pirydyny usunięto przy użyciu pompy próżniowej. Pozostałość wprowadzono do kolumny (2,5X15 cm) do chromatografii rzutowej, zawierającej 25,0g żelu krzemionkowego, doprowadzoną do równowagi mieszaniną CH2C12-CH3OH 15:1. Kolumnę najpierw wyełuowano 150 ml tego rozpuszczalnika, a następnie 450 ml mieszaniny CH2O2-CH3OH (10:1). Połączono frakcje zawierające substancję o R, = 0,34 (żel krzemionkowy, CH2C1-CH3OH, 10:1) i otrzymano 0,448 g (57%) produktu w postaci białej pianki o 11. 177—181°C (rozkład).
Analiza elementarna dla C12H16N4O7S · 0,5H2O Obliczono: C 39,02, H 4,64, N 15,17
Stwierdzono: C 39,02, H 4,66, N 15,08
UVŻmax(E): pH 7,00: 249,1 nm (10600); 0,1 N HC1: 250,5 nm (11200); 0,1 N NaOH: 250,0 nm (10500);
'H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,54 (s, 1H, H-8), 8,36(s, 1H, H-2), 6,43 (d, 1H, H-l', J = 4,4 Hz), 5,84 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz), 5,82 (d, 1H, OH, J = 4,2 Hz), 4,52-4,49 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,09-4,02 (m, 1H, H-4'), 3,18 (s, 3H, SO2CH3);
MS(EI): m/z 247 (CnHu^Oa), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2), 150 (C6H6N4O), 97 (CH4O3S + H); (CI, CH4): m/z 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2), 151 (C6H6N4O + H), 136 (C5H4N4O), 97 (CH3SO3H + H);
IR (KBr) 1605,1, 1351,3 i 1174,7 cm!
Przykład XI. Wytwarzanie 9-[5-0-(4-metylobenzoilo]-,/-D-arabofuranozylo]-6-metoksy9H-puryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(/-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 10,0 ml bezwodnego acetonitrylu i dodano 2,3 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie, a następnie 0,170 g (1,1 mmola) chlorku 4-metylobenzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin w atmosferze argonu, reakcję przerwano dodając 5 ml izopropanolu, mieszaninę odparowano do sucha, a następnie odparowano wspólnie z 2 porcjami po 10 ml etanolu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatograii rzutowej na 25,0 żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm), prowadząc elucję gradientową przy użyciu najpierw samego CHCh, a następnie mieszaniny CHCh-aceton aż do stosunku 1:1. Połączono frakcje zawierające produkt o R< = 0,41 (żel krzemionkowy, CHCb-aceton, 1:1) i otrzymano 132 mg żądanego związku i t. t. 127-128°C.
Analiza elementarna dla Ci9H2oN4O6 0,5H2O Obliczono: C 55,74, H 5,17, N 13,69
Stwierdzono: C 55,48 H 5,36 N 13,64
UV/max(E): pH 7,00: 243,0nm (24590); 0,1 N HC1: 245,5 nm (21515); 0,1 N NaOH: 242,4 nm (19670);
157 684 1H-NMR (Me2SO-de): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,36 (s, 1H, H-2), 7,86 (d, 2H, Ar, J = 8,0 Hz), 7,32 (d, 2H, Ar, J = 8,0 Hz), 6,42 (d, lH, Η- Γ, J = 4,6 Hz), 5,80 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz, wymiana z D2O), 5,78 (d, lH, OH, J = 4,2Hz, wymiana z D2O), 4,68-4,49 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,29-4,10 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 2,37 (s, 3H, CH3);
MS(EI): m/z 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + Η), 151 (C6H6N4O + Η), 136 (C5H5N4O), 19 (C5H3N4); (CI, CH4): m/z 401 (M + H), 267 (CioHnN405), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H), 137 (C5H4N4O + H), 119(C5H3N4);
IR (KBr): 1691,4, 1601,8 cm'!
Przykład XII. Wytwarzanie 9-[5-0-(·+chlorobenzoilo)-/3-D-arabofuranozylo]'6-metoksy'9Hpuryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(/-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 10,0 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 2,3 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie, a następnie 1,1 mmola chlorku 4-metoksybenzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin w atmosferze argonu, reakcję przerwano dodając 5 ml izopropanolu, mieszaninę odparowano do sucha, a następnie odparowano wspólnie z 2 porcjami po 10 ml etanolu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5X15 cm), prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCU i następnie mieszanin CHCh-aceton aż do stosunku 1:1. Połączono frakcje zawierające produkt o Rf = 0,37 (żel krzemionkowy, CHCb-aceton, 1:1) i otrzymano 105 mg żądanego związku o 1 1. 122-124°C.
Analiza elementarna dla CieHi7ClN4O6,0,5H2O Obliczono: C 50,30, H 4,22, N 13,04
Stwierdzono: C 50,20, H 4^8 , N 12,94
UVAmax(E): pH 7,00: 245,4nm (25530); 0,1 N HC1: 245,7 nm (24200); 0,1 N NaOH: 241,7nm (21490);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,36 (s, 1H, H-2), 7,97 (d, 2H, Ar, J = 8,6 Hz), 7,59 (d, 2H, Ar, J = 8,6 Hz), 6,42 (d, 1H, H-l', J = 4,8 Hz), 5,80 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz, wymiana z D2O), 5,78 (d, 1H, OH, J = 4,2 Hz, wymiana z D2O), 4,71-4,52 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,32-4,10 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH^, 2,37 (s, 3H, CH3);
MS(EI): m/z 179(C7H7N4O2), 164(C7H7^O + H), 151 (C6H6N4O + H), 136(CsHsN4O), 19 (C5H3N4); (CI, CH4): m/z 421/423 (M + H), 283 (C11H14N4O5 + H), 265 (CnHi3N4O4), 191 (C8H7N4O2), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 15*^^159 (C7H5C1O2 + H), 151 (C6H6N4O + H), 139/141 (C7H4C1O);
IR (KBr): 1718,1, 1602,1 cm^.
Przykład XIII. Wytwarzanie 9'[5-0-(‘4-metoksybenzoilo)-β-D-arabofuranozylo]-6-metoksy9H-puryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(j3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 10,0 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 2,3 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie, a następnie 1,1 mmola chlorku 4-metoksybenzoilu. Mieszaninę mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, reakcję przerwano dodając 5 ml izopropanolu, zawiesinę odparowano do sucha, a następnie odparowano wspólnie z 2 porcjami po 10 ml etanolu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25,Og żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5X15cm), prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCU i następnie mieszanin CHCU-aceton aż do stosunku 1:1. Połączono frakcje zawierające produkt o Rf = 0,30 (żel krzemionkowy, CHCl3-aceton, 1:1) i otrzymano 110 mg żądanego związku o t. t. 195-197°C.
Analiza elementarna dla CigH2oN407’0,25H20 Obliczono: C 54.22, H 4,92 , N 13,31
Stwierdzono: C, 54,22, H 4,94, N 13,30
UV^max(E): pH 7,00: 252,8 nm (25425); 0,1 N HCl: 253,4nm (24515); 0,1 N NaOH: 250,5 nm (25310);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,35 (s, 1H, H-2), 7,92 (d, 2H, Ar, J = 8,9 Hz), 7,03 (d, 2H, Ar, J = 8,9 Hz), 6,41 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 5,79 (d, 1H, OH, J = 4,4 Hz, wymiana z D2O),
157 684 15
5,77 (d, 1H, OH, J — 3,8 Hz, wymiana z D2O), 4,66-4,47 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,28-4,18 (m, 2H, H-5'), 4,15-41,11 (m, 1H, H-4'), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, A1OCH3);
MS(EI): m/z 417 (M + H), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (CeHgN^O + H), 135 (C5H3N4O); (CI, CH4): m/z 417 (M + H), 267 (M-zasada), 205 (C9H9N4O2), 193 (C8H8N4O2 + Η), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H), 135 (C5H3N4O;
IR (KBr): 1681,7, 1606,5 cm'1.
Przykład XIV. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(5-0-fenyIoacetylo)--3-D-a.rabofuranozyIo)-9Hpuryny.
0,300 g (1,06 mmola) 9-(3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 25 ml acetonitrylu i do zawiesiny dodano 5 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano doń 0,20 ml (1,5 mmola) chlorku fenyloacetylu. Po mieszaniu w 3°C w ciągu 1 godziny roztwór ochłodzono do -15°C na okres 40 godzin. Reakcję przerwano dodając 3 ml 5% NaHCO3, mieszaninę zatężono do 10 ml, a następnie odparowano kilkakrotnie dodając etanol. Pozostałość roztworzono w mieszaninie CH2CI2-CH3OH (15:1) i wprowadzono do kolumny do chromatografii rzutowej (2,5X15 cm), zawierającej 25,0 g żelu krzemionkowego w tym samym rozpuszczalniku i eluowano przy użyciu 500 ml tego samego rozpuszczalnika, a następnie 500 ml mieszaniny CH2O2-CH3OH (15:1). Połączono frakcje o Rf = 0,38 (krzemionka, CH2G2-CH3OH, 10:1) i uzyskano 0,128 g surowego produktu zanieczyszczonego związkiem o wyższej wartości Rf. Po dalszym oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu mieszaniny CH2CI2-CH3OH (10:1), a następnie na drugiej płytce przy użyciu mieszaniny aceton-CH^Ck (1:1) otrzymano 0,102 g żądanego produktu w postaci białej pianki o t. t. 74-75°C.
Analiza elementarna dla Ci9H2oN406’0,lH20 Obliczono: C 56,74, H 5,06, N 13,93
Stwierdzono: C 56,74, H5,ll, N 13,90
UV/łmax(E): pH 7,00: 249,3 nm (10700); 0,1 N HC1: 250,7 nm (11000); 0,1 N NaOH: 251,6 nm (19700);
1H-NMR (Me2SO-d6): < 8,53 (s, 1H, H-8), 8,32 (s, 1H, H-2), 7,34-7,19 (m, 5H, Ar), 6,38 (d, 1H, H-l', J = 4,5 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,5 Hz), 5,71 (d, 1H, OH, J = 4,l Hz), 4,45-4,25 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,23-4,15 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,02-3,95 (m, 1H, H-4'), 3,68 (s, 2H, CH2Ph);
MS(EI): m/z 401 (M + H), 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + H), 151 (C6H6N4O + H),(CI, CH4): m/z 401 (M + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (CeHe^O + H);
IR (KBr): 1734,6, 1604,1 cm1
Przykład XV. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(5-0-fenoksyacetyIo-/J-D-arabofuranozylo)-9Hpuryny.
0,322g (1,14 mmola) 9-(8-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 25 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 5 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano doń 0,24 ml (1,7 mmola) chlorku fenoksyacetylu. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w 3°C reakcję przerwano dodając 2 ml 5% NaHCO3, mieszaninę zatężono do 10 ml i odparowano kilkakrotnie dodając etanol. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm) w mieszaninie CH2Ck-metanol (15:1). Po elucji przy użyciu 400 ml tego rozpuszczalnika, a następnie 500 ml mieszaniny CH2Ck-metanoI (10:1) i 300 ml mieszaniny CH2Ck-metanol (9:1) uzyskano 0,213 g surowego produktu. Substancję tę poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 0,101 g (20%) białych kryształów o t. t. 193-195°C.
Analiza elementarna dla Ci9H2oN407’0,05H20 Obliczono: C 54,69, H 4,85, N 13,43
Stwierdzono: C 54,69, H 4,89 , N 13,40
UV3max(E): pH 7,00: 251,6 nm (12200); 0,1 N HC1: 252,2 nm (13000); 0,1 N NaOH: 252,0nm (12600);
1H-NMR (MezSO-de): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,37 (s, 1H, H-2), 7,24 (m, 2H, Ar), 6,92 (m, 3H, Ar), 6,40 (d, 1H, H-l', J = 4,3 Hz), 5,77 (d, 1H, OH, J = 4,5 Hz), 5,73 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz), 4,79 (s,
157 684
2Η, PhOCHa), 4,55-4,35 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,26-4,17 (m, 2H, H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,05-3,98 (m, 1H, H-4');
MS(EI): m/z417(M + H), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 151 (CeH6N4O + H), 120 (CsH4N4), 107 (C7H7O); (CI, CH4): m/z 417 (Μ + H), 307 (Ci2ΗηΝ406), 283 (C11H15N4O5), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (CeH^Oa + H), 151 (CeHe^O + H);
IR (KBr): 1731,4, l590,6cm_1.
Przykład XVI. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(5-0-metoksyacetylo-3-D-arabofuranozylo)9H-puryny.
0,300 g (1,06 mmola) 9-(j3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 25 ml acetonitrylu i do zawiesiny dodano 5 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do -3°C na łaźni lód/sól i dodano doń 0,10 ml (1,1 mmola) chlorku metoksyacetylu. Po mieszaniu na łaźni lód/sól w ciągu 2 godzin reakcję przerwano dodając 2 ml 5% NaHCCb, mieszaninę zatęźono do 10 ml, a następnie odparowano kilkakrotnie dodając etanol. Pozostałość oczyszczono w kolumnie do chromatografii rzutowej (2,5X15 cm) na 25 g żelu krzemionkowego w mieszaninie CH2C12-CH3OH (10:1). Poelucjiprzy użyciu 500 ml tego rozpuszczalnika, a następnie 300ml mieszaniny CH2O2-CH3OH (9:1), uzyskano 0,086g surowego produktu. Substancję tę poddano rekrystalizacji z CH3OH i H2O i otrzymano 0,035 g (9,3%) białych kryształów o t. t. 137-139°C.
Analiza elementarna dla Ci4Hi8N4O7‘0,5H2O Obliczono: C 46,28, H 5,27, N 15,42
Stwierdzono: C 46,33, H 5,27, N 15,37
UVAmax(E): pH 7,00: 248,8 nm (11000); 0,1 N HC1: 250,7 nm (12400); 0,1 N NaOH: 250,8 nm (11300);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,35 (s, 1H, H-2), 6,39 (d, 1H, H-l', J = 4,7 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,5 Hz), 5,72 (d, 1H, OH, J = 4,1 Hz), 4,51-4,30 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,12 (m, 2H, H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 2H, CH3OCĘb-), 4,03-3,95 (m, 1H, H-4'), 3,29 (s, 3H, CHsOCHz');
MS(EI): m/z 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + H), 150 (CeHe^O), 149 (C6H4N4O + H), 118 (C5H2N4); (CI, CH,): m/z 355 (Μ + H), 265 (Ci 1H13N4O4), 205 (M-zasada), 191 (C8H7N4O2), 179 (C7H7N,O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N,O + H);
IR (KBr): 1752,0, 1604,5 cm’\
Przykład XVII. Wytwarzanie 9-[5-0-(4-nitrobenzoilo)-/3-D-arabofuranozylo]-6-metoksy9H-puryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(S-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 10,0 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 2,3 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie, a następnie 0,205 g (1,1 mmola) chlorku 4-nitrobenzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin w atmosferze argonu, reakcję przerwano dodając 5 ml izopropanolu i mieszaninę odparowano do sucha, po czym odparowano z dodatkiem 2 porcji po 10 ml etanolu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5X15 cm) zawierającej 25 g żelu krzemionkowego, prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCI3 i następnie mieszanin CHCb-aceton aż do stosunku 1:1. Połączono frakcje zawierające produkt o Ri = 0,37 (żel krzemionkowy CHCh-aceton, 1:1) i otrzymano 105 mg żądanego związku o t. t. 202-203°C.
Analiza elementarna dla C18H17N5O8 Obliczono: C 50,12 , H 3,97 , N 16,24
Stwierdzono: C 50,21, H 4,02 , N 16,16
UVAmax(E): pH 7,00: 253,2 nm (19750); 0,1 N HC1: 253,1 nm (19815); 0,1 N NaOH: 253,4 nm (17660);
'H-NMR (Me2SO-d6): < 8,52 (s, 1H, H-8), 8,38 (s, 1H, H-2), 8,34 (d, 2H, Ar, J = 9,1 Hz), 8,19 (d, 2H, Ar, J = 9,1 Hz), 6,42 (d, 1Η, H-1', J = 4,8 Hz), 5,82 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz, wymiana z D2O), 5,81 (d, 1H, OH, J = 4,2 Hz, wymiana z D2O), 4,70-4,60 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,32-4,12 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3);
MS(EI): m/z 264 (C,,H«N4O4), 246 (C11HWN4O3), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 150 (C6H6N4O), 120 (C5H4N4); (CI, CH,): m/z 433 (M + 2H), 283
157 684 17 (C11H14N4O5 + H), 265 (C11H13N4O4), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + Η), 151 (CeHelW + H);
IR (KBr): 1730,3, 1601,2cm1.
Przykład XVIII. Wytwarzanie 6-m^6toksy-9-(5-0-pen1anoilo-/^D-arabof'uranozylo)-9Hpuryny.
0,852 g (3,01 mmola) ę-GS-D-arabofuranozylo^-metoksy^H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 75 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 15 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej i dodano doń 0,4 ml (3,31 mmola) chlorku pentanoilu. Reakcję przerwano po 2 godzinach dodając 3 ml metanolu, po czym mieszaninę odparowano do uzyskania przezroczystego lepkiego oleju. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCI3 i następnie mieszanin CHCI3-CH3OH aż do stosunku 9:1. Uzyskano 330 mg produktu zanieczyszczonego odpowiednim 2'-estrem (patrz przykład XXVII) oraz nieznanym związkiem o niższej wartości Rf. Pozostałość oczyszczono dalej metodą preparaty wnej HPLC i odwróconymi fazami (Alltech C18, 10 mm X 25 cm, wielkość cząstek 10//m, 70% Η2<Ο-30% CH3CN, 4,0ml/min), przygotowując roztwór 10 mg/ml w tym samym rozpuszczalniku o objętości wtrysku 1,0 ml. Pozostałość odparowano razem z dodatkiem acetonu i otrzymano 260 mg (24%) kruchej białej pianki o 1 1. 85-95°C.
Analiza elementarna dla C16H22N4O6 · 0,5(CH3^Co · 0,55 H2O.
Obliczono: C 51,16, H 6,22, N 14,78
Stwierdzono: C 50,98, H 6,03, N 14,63
UV3max(E): pH 7,00: 247,5 nm (12380); 0,1 N HC1: 249,2nm (12090); 0,1 N NaOH: 252,4nm (11860);
1H-NMR (Me2SO-de): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,33 (s, 1H, H-2), 6,38 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 6,00-5,30 (szeroki multiplet, 2H, 2' -OH, 3' -OH), 4,42-4,29 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,06-3,89 (m, 1H, H-4'), 2,33-2,26 (t, 2H, COCH2, J = 7,4 Hz), 1,55-1,16 (m, 4H, CH2CH2), 0,86-0,82 (t, 3H, C4H3, J = 7,2 Hz);
MS(EI): m/z 367 (M + H), 265 (CnHiaM), 217 (M-zasada), 193 (C8H8N4O2 + H), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (CeHeN4O + H); (CI, CH4): m/z 367 (M + H), 281 (C11H13N4O5), 265 (C11H13N4O4), 217 (M-Base), 209 (C8H9N4O3), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H);
IR(KBr): 1736,4, 1604,4cm\
Przykład XIX. Wytwarzanie 9-[5-0-(4-aminobenzoilo-/3-D-arabofuranozylo)]-6-metoksy9H-puryny.
0,350 g (0,81 mmola) 9-[5-0-(4-nitrobenzoilo)-/3-D-arabofuranozylo]-6-m6toksy-9H-puryny z przykładu XVII zdyspergowano w 100,0 ml etanolu i do zawiesiny dodano 0,100 g palladu na węglu. Po przemiennym usuwaniu i ładowaniu układu wodorem, mieszaninę reakcyjną wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem 344,5 kPa w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę przesączono przez celit, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu zdyspergowano w metanolu, zawiesinę przesączono i otrzymano 0,285 g (88%) żądanego związku w postaci białej substancji stałej o t. t. 198-200°C.
Analiza elementarna dla Ci8Hi9N5O6‘0,3H2O Obliczono: C 53J5, H 4,86, N 17,22
Stwierdzono: C 52,96, H 4,64, N 17-,07
UV^max(E): pH 7,00: 289,8 nm (15665); 253,2 nm (14630); 0,1 N NC1: 252,3 nm (10835); 0,1 N NaOH: 288,0 nm (13600), 254,5 (15815);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,34 (s, 1H, H-2), 7,64 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz), 6,54 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz), 6,41 (d, 1H, H-l', J = 4,4 Hz), 5,98 (br. s, 2H, NH2), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz), 5,74 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz), 4,58-4,39 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,27-4,18 (m, 2H, H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,08-4,03 (m, 1H, H-4');
MS(EI): m/z 251 (Ci ,Η„ N4O4), 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + H), 151 (CeHe^O + H), 137 (C5H4N4O + H); 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 402 (M + H), 265 (CuHisN4O4), 252 (C10H12N4O4), 205 (C9H9N4O2), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H), 138 (C7H7NO2 + H), 120 (C5H4N4);
IR (KBr): 1690,3, 1605,9 cm\
157 684
Przykład XX. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(5-0-propionylo-/3-D-arabofuranozylo)-9Hpuryny.
0,847 g (3,0 mmola) 9-(8-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 30,0 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 9,0 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie. Po ochłodzeniu do 5°C do roztworu dodano 0,305 g (3,3 mmola) chlorku propionylu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze argonu, ogrzewajęc do 13°C. Po przerwaniu reakcji przy użyciu 5 ml izopropanolu, odparowaniu do sucha i odparowaniu łącznie z 2 porcjami po 10 ml etanolu, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25,0 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm), prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCI3 i następnie mieszaniu CHCI3 aceton aż do stosunku (1:1). Połączone frakcje zawierające produkt o Rf = 0,38 (żel krzemionkowy, CHCU-aceton, 1:1). Uzyskaną substancję oczyszczono dalej metodą chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym w zestawie kolumn (l,5X25cm i l,5X100cm), stosując jako eluent mieszaninę CHCU-aceton (3:1). Otrzymano 0,114 g żądanego związku w postaci białej substancji stałej o t. t. 62-64°C.
Analiza elementarna dla Ci4HieN4O6’O,5H2O Obliczono: C 50,68, H 5,76, N 15,25
Stwierdzono: C 50,72, H 5,80, N 15,28
UVAmax(E): pH 7,00: 251,1 nm (11100); 0,1 N HC1: 251,5 nm (10790); 0,1 N NaOH: 252,3 nm (10960), 1H-NMR (MezSO-de): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,34 (s, 1H, H-2), 6,38 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz), 5,72 (d, 1H, OH, J = 4,4 Hz), 4,42-4,30 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 4,01-3,93 (m, 1H, H-4'), 2,32 (t, 2H, COCH2, J = 7,5 Hz), 1,00 (t, 3H, C-CH3, J = 7,5 Hz);
MS(EI): m/z 339 (M + H), 265 (CnHi3N404), 193 (GHJMz + H), 179 (CtHyN^z), 165 (CeH4N4O2 + H), 151 (CeHeN4O + H); (CI, CH4): m/z 339 (M + H), 265 (CnH^W 193 (C8H8N4O2 + H), 189 (M-Base), 179 (CzH?N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (CeHe^O + H);
IR (KBr): 1740,1, 1604,2 cm'\
Przykład XXI. Wytwarzanie 9-(5-0-butanoilo-J-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny.
0,847 g (3,0 mmola) 9-(3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 30,0 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 9,0 ml pirydyny, aby spowodować całkowite rozpuszczenie. Po ochłodzeniu do 5°C dodano 0,352 g (3,3 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze argonu, ogrzewając do 13°C. Po zakończeniu reakcji przy użyciu 5 ml izopropanolu i odparowaniu do sucha, a następnie dwukrotnym odparowaniu razem 2 porcjami po 10 ml etanolu, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm), prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCI3 i następnie mieszanin CHCU-aceton aż do stosunku (1:1). Połączono frakcje zawierające produkt o Rt = 0,38 (żel krzemionkowy, CHCU-aceton, 1:1) połączono. Uzyskaną substancję oczyszczono dalej metodą chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym w zestawie kolumn (1,5 X 25 cm i 1,5 X 100 cm), stosując jako eluent mieszaninę CHCU-aceton (2:1). Otrzymano 267 mg żądanego związku w postaci białej substancji stałej o 11. 108-110°C.
Analiza elementarna dla C15H20N4O6 Obliczono: C51.33, H 5.72, N 15,90
Stwierdzono: CS®, , H 5J3, N 15,81
UVAmax(E): pH 7,00: 251,0 nm (12000); 0,1 N HC1: 251,1 nm (11900); 0,1 N NaOH: 251,0 nm (12660);
1H-NMR (MezSO-de): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 833 (s, 1H, H-2), 6,38 (d, 1H, H-l', J = 4,4 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz), 5,72 (d, 1H, OH, J = 4,4 Hz), 4,43-4,29 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,13 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H OCH3) 4,01-3,93 (m, 1H, H-4'), 2,28 (t, 2H, COCH2, J = 7,1 Hz), 1,52 (tq, 2H, C-CH2-C, J = 7,1 Hz, J = 7,3 Hz) 0,85 (t, 3H, C-CH3, J = 7,3 Hz);
MS(EI): m/z 353 (M + H), 193 ^^^O^ H), 179 151 (C6H6N4O + H), 120 (CsH4N4), (CI, CH4): m/z 353 (M + H), 265 (CnH13N4O4), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H);
IR (KBr): 1742,8, 1579,9 cm‘\
157 684 19
Przykład XXII. Wytwarzanie 9-[5-0-(2,2-dwumetylopropionylo)-/-D-arabofuranozyloj-6-metoksy-9H-puryny.
0,850 g (3,01 mmola) 9-(j3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 75 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 15 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano 0,41 ml (3,3 mmola) chlorku dwumetylopropionylu. Po mieszaniu w ciągu 6 godzin w 3°C reakcję przerwano dodając 2 ml metanolu, mieszaninę zatężono do 10 ml, a następnie odparowano do kolumny (2,5 X 12,0cm) dochromatografii rzutowej, zawierającej 20,0g żelu krzemionkowego w mieszaninie CH2CI2-CH3OH (10:1). Poeluowaniu 300 ml tego rozpuszczalnika uzyskano 0,464 g substancji wyjściowej i 0,553 surowego produktu. Po dalszym oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5 X 10,0 cm), zawierającej krzemionkę z elucją gradientową przy użyciu CH2CI2 i następnie mieszanin CH3OH:CH2Cl2 aż do stosunku (1:9) otrzymano 0,419 g (38%) produktu w postaci przezroczystego szkła o 11. 73-76°C.
Analiza elementarna dla C16H22N4O6 · 0,5H2O Obliczono: C 51,19, H 6,18, N 14,93
Stwierdzono: C 51,43, H 6,06, N 14,91
UV^max(E): pH 7,00: 247,5 nm (10600); 0,1 N HC1: 250,1 nm (11900); 0,1 N NaOH: 250,2nm (10800);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,30 (s, 1H, H-2), 6,39 (d, 1H, H-l', J = 4,4 Hz), 5,75 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz), 5,72 (d, IH, OH, J = 4,4 Hz), 4,44-4,28 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,24-4,13 (m, 2H, H-5'), 4,08 (s, 3H, -OCH3), 4,06-3,96 (m, 1H, H-4'), 1,13 (s, 9H, C(CH3)s);
MS(EI, 30 eV): m/z 367 (M + H), 351 (M-CH3), 281 (C11H13N4O5), 265 (CnHi3N4O4), 247 (Cn Hi 1 N4Oa), 209 (CaH9N4O3), 193 (C8H9N4O2 + H); 179 (C7H7N4O2); 151 (C6H6N4O + Η), 136 (CsH4N4O), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 367 (Μ + H), 265 (CuHi3N4O4), 217 (M-zasada), 193 (C8H9N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 165 (CeH4N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H)
IR (KBr): 1733,4, 1603,9 cm'\
Przykład XXIII. Wytwarzanie 9-(5-0-acetylo-/ł-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9Hpuryny.
0,850 g (3,01 mmola) 9-(/-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 75 ml bezwodnego acetonitrylu i do zawiesiny dodano 15 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano doń 0,24 ml (3,4 mmola) chlorku acetylu. Po mieszaniu w ciągu pół godziny na łaźni lód/sól reakcję przerwano dodając 2 ml metanolu, mieszaninę zatężono do 10 ml, a następnie odparowano kilkakrotnie dodając etanol. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,4 X 15 cm), eluując 300 ml mieszaniny CH2CI-CH3-OH (10:1) i uzyskano 0,710 g surowego produktu. Z następnej kolumny (2,5 X 15 cm) zawierającej 25 g żelu krzemionkowego, po elucji mieszaniną CH2CI2-CH3OH (15:1), uzyskano 0,610g przezroczystego szkła, które zawierało jeszcze małą ilość zanieczyszczenia o większej wartości Rf. Po dalszym oczyszczeniu produktu metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu mieszaniny CH2CI-CH3OH (9:1) i następnie oczyszczeniu substancji zdjętej z płytek metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5 X 12 cm) zawierającej 20,0g żelu krzemionkowego w C^Ch, z elucją gradientową przy użyciu mieszanin CH2OH w CI^C^, otrzymano 0,308 g (31 %) żądanego produktu w postaci białej pianki o 1 1. 64-67°C.
Analiza elementarna dla C13Hi6N4Oa·0,5H2O.
Obliczono: C 46,85, H 5,14, N 16,81
Stwierdzono: C 47,04, H 5,12, N 16,72
UV,/max(E): pH 7,00: 247,9nm (10900); 0,1 N HC1: 249,9nm (11700); 0,1 N NaOH: 250,6nm (11700);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,34(s, 1H, H-2), 6,38 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz), 5,72 (d, 1H, OH, J = 4,2 Hz), 4,41-4,28 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,25-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,09 (s, 3H, OCHa), 4,01-3,93 (m, 1H, H-4'), 2,01 (s, 3H, C(O)CH3);
MS(EI, 30 eV): m/z 325 (M + H), 294 (M-CH2O), 281 (CiiHis^Os), 265 (CnH13N4O4), 247 (CuHMOa), 209 ^^^Os), 205 (C9H9N4O2), 193 ^^IN^ + H); 179 (C7H7N4O2), 163 (C6H3N4O2), 151 (C6H7N4O); 136 (Ce^^O), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 325 (M + H), 283
157 684 (CuHi4N4O5+H), 265 (C11H13N4O4), 247 (ChHuN^Ob), 205 (C9H9N4O2), 193 (C8H8N4O2 + H), 191 (C8H7N4O2), 179 (C7H7N4O2), 175 (M-Base), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (C6H7N4O);
IR (KBr): 1740,9, 1604,2cm1.
Przykład XXIV. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[5-0-(2-metylopropionylo)-/ł-D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
0,500 g (1,77 mmola) 9-(/l-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A zdyspergowano w 25 ml bezwodnego acetonitrylu a następnie dodano 5 ml bezwodnej pirydyny. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i do zawiesiny dodano 0,21 ml (2,0 mmola) chlorku izobutrylu. Po mieszaniu w 3°C w ciągu 3 godzin reakcję przerwano dodając 2 ml CH3OH, mieszaninę zatężono do 10 ml i odparowano kilkakrotnie dodając etanol. Pozostałość wprowadzono do kolumny (2,5 X 15 cm) zawierającej 25,0 g żelu krzemionkowego w mieszaninie CH2C12-CH3OH (10:1). Po eluowaniu przy użyciu 300 ml tego rozpuszczalnika uzyskano 0,167 g substancji wyjściowej i 0,221 g surowego produktu. Po dalszym oczyszczeniu produktu metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu mieszaniny CH2C12-CH3OH (9:1) i następnie oczyszczeniu substancji zdjętej z płytek metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5 X 10 cm) zawierającej 16,0 g żelu krzemionkowego w CH2O2 z elucją gradientową przy użyciu mieszanin CH3OH w CH2CI2 otrzymano 0,127 g (20%) produktu w postaci przezroczystego szkła o 11. 68-71°C.
Analiza elementarna dla Ci5H2oN4Ot·0,25H2O·0,05 CH3OH.
Obliczono: C 50,43, H 5,82, N 15,63
Stwierdzono: C 50,49, H 5,83, N 15,62
UVZmax(E): pH 7,00: 248,3 nm (11600); 0,1 N HC1: 250,4nm (12500); 0,1 N NaOH: 251,3 nm (11800);
1H-NMR (Me2SO-de): δ 8,53 (s, 1H, H-8), 8,32 (s, 1H, H-2), 6,38 (d, 1H, H-Γ, J = 4,6 Hz), 5,76 (d, 1H, OH, J = 4,8 Hz), 5,72 (d, 1H, OH, J = 4,2 Hz), 4,43-4,29 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,26-4,14 (m, 2H, H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 4,01-3,94 (m, 1Η, H-4'), 2,52 (septet, 1H, CHMe2, J = 7,0 Hz), 1,07 (d, 3H, CHCH3, J = 7,0 Hz), 1,06 (d, 3H, CHCH3, J = 7,0 Hz);
MS(EI): m/z 353 (M + H), 265 (C11H13N4O4), 203 (M-zasada), 193 (CeH8N4O2), 179 (C7H7N4O2), 163 (C7H6N4O + H), 151 (CeH6N4O + H); 150 (C6H6N4O); 136 (C5H4N4O), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 353 (M + H), 283 (CnHuNOs + H), 265 (CUH13N4O4), 203 (Mzasada), 193 (C8HeN4O2 + H), 191 (C8H7N4O2), 179 (C7H7N4O2), 165 (C6H7N4O2 + H), 151 (C6H6N4O + H);
IR (KBr): 1736^ 1603,6cm_1.
Przykład XXV. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-0-(2,2-dwumetylopropionylo)-/5-D-arabinofuranozylo]-9H-puryny.
298,5 mg (1,06 mmola) 9-(/J-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A mg (ΙΟμιηοΙϊ) 4-dwumetyloaminopirydyny, 20 ml acetonitrylu i 5 ml pirydyny wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, zawór doprowadzający argon, mieszadło magnetyczne, chłodnicę i płaszcz grzejny. Po dodaniu 0,22 ml (1,06 mmola) bezwodnika trójmetylooctowego roztwór ogrzewano do 40°C w ciągu 26 godzin. Reakcję przerwano dodając ml wody i mieszaninę odparowano do przezroczystego oleju. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję gradiantową przy użyciu CH3C13 i następnie mieszaniu CHC13-CH3OH aż do stosunku 9:1. Uzyskaną substancję oczyszczono dalej metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu mieszaniny CHCI3-CH3OH (9:1) i odparowano razem z CCU oraz acetonem i otrzymano 90 mg produktu w postaci białej kruchej pianki.
Analiza elementarna dla 0ΐ6Η22Ν406·0,05(ΟΗ3)2€0·0,45 CCU Obliczono: C 45,47, H 5,13, N 12,78
Stwierdzono: C 45,67, H 5,27, N 12,67
UV/max(E): pH 7,00: 250,1 nm (12300); 0,1 N HC1: 250,8 nm (12660); 0,1 N NaOH: 250,6nm (12910);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 2H, H-2, H-8), 6,53 (d, 1H, H-l', J = 6,2 Hz), 5,83 (d, 1H, 3'-, -OH, J = 5,6 Hz), 5,33 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6,2 Hz), 5,08 (t, 1H, 5' -OH, J = 5,5 Hz), 4,49 (ddd,
157 684 21
1Η, H-3', J2',3· = 6,2 Hz, J©)· = 6,2 Hz, J3OH = 5,6 Hz), 4,06 (s, 3H, OCH3), 3,92-3,84 (m, 1H, H-4'), 3,72-3,66 (m, 2H, H-5'), 0,66 (s, 9H, (CH3)3C);
MS(EI): m/z (Μ + H), 264 (Ci 1Η12N4O4)> 217 (M-zasada), 205 (C9H9N4O2), 179 (C7H7N4O2), 151 (CsHsN4O + H), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z (M + H), 217 (M-zasada), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H);
IR (KBr): 1734,4, 1603,4cm’1.
Przykład XXVI. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[(2,3,5-trój-0-acetylo)-/3-D-arabofuranozylo]9H-puryny.
l,009g (3,57 mmola) 9-(/3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A , 0,0098 g (80//moli) 4-dwumetyIoaminopirydyny, 0,59 ml (4,2 mmola) trójetyloaminy i 52 ml bezwodnego acetonitrylu wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, doprowadzenie argonu, mieszadło magnetyczne i łaźnię suchy lód/aceton. Po ochłodzeniu mlecznego roztworu do -20°C dodano doń 2,4 ml (25,4 mmola) bezwodnika octowego. Roztwór natychmiast stał się klarowny. Po 5 minutach reakcję przerwano dodając 5 ml CH3OH i mieszaninę odparowano do uzyskania przezroczystego lepkiego oleju. Po oczyszczeniu tego oleju metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową przy użyciu CHCl3 i CH3OH uzyskano produkt w postaci przezroczystego lepkiego oleju. Po rozpuszczeniu tej substancji w minimalnej ilości acetonu, rozcieńczeniu wodą i zliofilizowaniu otrzymano 1,03 g (71%) produktu w postaci białego proszku.
Analiza elementarna dla C17H20N4O8 Obliczono: C 50,00, H 4,94 , N 1^772
Stwierdzono: C 49,80, H 5,09 , N 13,50
UV^max(E): pH 7,00: 250,3 nm (11360); 0,1 N HC1: 250,8 nm (11060); 0,1 N NaOH: 251,4nm (11600);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,56 (s, 1H, H-8), 8,46 (s, 1H, H-2), 6,63 (d, 1H, H-l', J = 5,4Hz), 5,68-5,56 (m, 2H, H-2', H-3'), 4,43-4,26 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,09 (s, 3H, OCH3), 2,10 (s, 3H, CH3C = O), 2,02 (s, 3H, CH3C = O), 1,71 (s, 3H, CH3C = O);
MS(EI): m/z 409 (M + H), 365 (M-CH3CO), 349 (M-CH3CO2), 305 (365-AcOH), 289 (349AcOH), 159 (M-zasada), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H), 139 (289zasada), 120 (C-^N); (CI, CH4): m/z 409 (M + H), 349 (M-CH3CO2), 259 (M-zasada);
IR (KBr): 1748,2, 1600,2 cm'\
Przykład XXVII. Wytwarzanie 6-metoksy-9-(2-0-pentanoilo-)-D-arabofuranozylo)-9Hpuryny.
Metoda 1.
283 mg (1,0 mmola) 9-(/-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A, 20 ml acetonitrylu i 5 ml pirydyny wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, zawór doprowadzania argonu i mieszadło magnetyczne i mieszano w 20°C w ciągu 3 godzin. Reakcję przerwano dodając 2 ml wody i mieszaninę odparowano do przezroczystego oleju, a następnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCb i następnie mieszanin CHCta-CH^H aż do stosunku 9:1. Uzyskano 110 mg 2'-estru zanieczyszczonego 5'-estrem (patrz przykład XVIII), substancją o mniejszej wartości Rf. Uzyskaną substancję oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce przy użyciu mieszaniny CHCU-CH^H (9:1), odparowano razem z acetonem i otrzymano 70 mg 2'-estru w postaci przezroczystego szkła.
Analiza elementarna dla C16H22N2O4 0,5(CH3)2CO Obliczono: C 53,16, H 6,37, N 14,17
Stwierdzono: C 52,89, H 6,37 , N 13,96
UV^max(E): pH 7,00: 249,6 nm (12230); 0,1 N HC1: 248,6 nm (12330); 0,1 N NaOH: 250,9 nm (12860);
'Η-NMR (Me2SO-d6): <5 8,54 (s, 1H, H-8), 8,53 (s, 1H, H-2), 6,55 (d, 1H, H-l', J = 6,2 Hz), 5,87 (d, 1H, 3'- OH, J = 5,4 Hz), 5,37 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6,4 Hz), 5,12 (t, 1H, 5' -OH, J = 5,7 Hz), 4,49 (ddd, 1H, H-3', J2',-* = 6,4Hz, J -OH = 5,4Hz, = 7,4Hz), 3,91-3,86 (m, 1H, H-4'), 3,77-3,62 (m, 2H, H-5'), 2,08-1,97 (dt, 1H, H-2a, J2‘',-‘ = 9,0 Hz, J8em= 15,0 Hz), 1,88-1,78 (dt,
1Η, H-2'/5- J2'',3m = 9,0 Hz, Jgem = 15,0 Hz), 1,06-0,88 (m, 2H, H-3'), 0,86-0,78 (m, 2H, H-4), 0,58 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz);
MS(EI): m/z 367 (M + H), 264 (C11H12N4O4), 217 (M-zasada), 205 (C9H9N4O2), 193 (C8H8N4O2 + H), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 367 (M + H), 265 (C11H1-N4O4), 217 (M-zasada), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H);
IR (KBr): 1729,9, 1608,8 cm'1.
Metoda 2.
2,5 g (4,8 mmola) 6-metoksy-9--3,5,-0·-1,1-3,3-ccteeoizoorooylodwusiloksanooylo-- ,3)-/35Darabofuranozylo]-9H-puryny z przykładu XXXV wprowadzono. do Solby oSrągłodeooej o pojemności 250 ml razem z 0,06 g (0-47 mmola) 4-dwumetyIoaminopirydyny. Po dodaniu 30 ml bezwodnego acetonitrylu i 2,65 ml trójetyloaminy i do wkraplacza ciągłego dozowania wprowadzono 20 ml acetonitrylu i 1,13 ml (5,7 mmola) bezwodnika kwasu Walerianowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej w atmosferze argonu i w ciągu 2 godzin dodano do niej powoli roztwór bezwodnika kwasu Walerianowego. Następnie mieszaninię potraktowano 10 ml metanolu i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 200 ml CHCl- i mieszaninę wyekstrahowano wodą (2 X 50 ml). Połączone warstwy wodne wyekstrahowano 25 ml CHC1-, a połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSCh, przesączono i zatężono- otrzymując 3,44 g surowego produktu. Surową 6-metoSay-9-[2-0-pentanoiloc3,5-0-(1,1,3,3-czteroizoproyylodwusiloksanylo-l,3)-)3-D-arabofuranozylo]-9Hcpurynę rozpuszczono w 120ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody. Roztwór ochłodzono do 3°C na łaźni lodowej i dodano 6,0 ml 1,0 m. roztworu fluorku coterobutyloamooiowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 1-5 godziny dodano 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio do kolumny (5-0 X 8,0 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym. Kolumnę wyeluowano 200 ml chloroformunastępnie 400 ml mieszaniny 1:1 aceton-chloroform, połączono wszystkie frakcje zawierające produkt i zatężono. Końcowe oczyszczenie przeprowadzono w kolumnie (5-0 X 15 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową przy użyciu roztworów acetonu w CHC1-. Otrzymano 1,17 g (67%) przezroczystego, kleistego szkła zanieczyszczonego kwasem Walerianowym.
Analiza elementarna dla C16H22N4O6O-2C5H10O2 Obliczono: C 52,79, H 6,25 N 14,48
Stwierdzono: C 52-97 H 6,38 N 14,60
UV/max(E): pH = 7,00: 248,0 nm (10100); 0,1 N HC1: 250,0 nm (10500); 0,1 N NaOH: 250,1 nm (9800);
H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s- 1H- H-8), 8,50 (s, 1H- H-2), 6-53 (d, 1H- H-1', J = 6-1 Hz), 5,82 (d, 1H, 3' -OH, J = 5,4 Hz), 5-34 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6-3 Hz), 5,07 (t, 1H, 5'-OH, J = 5,5 Hz), 4,44 (ddd, 1H, H-3'J2',-' = 6-3 Hz, J3-0H = 5-4 Hz- Ja',-' = 7,2 Hz), 4-07 (s, 3H, OCH-), 3-89-3,83 (m, 1H, H-4')- 3-73-3,65 (m, 2H, H-5'), 2-05-1-93 (dt, 1H, H-2%- J2,- = 7,5Hz, Jgem = 15,1 Hz), 1,87-1,72 (dt, 1H, H-2“/J, J2',' - = 7-5 Hz- Jgem = 15-1 Hz), 0-99-0-82 (m, 4H, H-3“, H-4“), 0-57 (t, 3H, CH-, J = 6,8Hz). '
Przykład XXVIII. Wytwarzanie 9-/2-0-butaooilo-'β-D-aΓabofurαnozylo/-metoksy-9Hpuryny.
238 mg (1-0 mmol) 9-/-$-E>-arabofuranooy1o)-6cmetokay-9H-puryny- 20 ml acetonitrylu i 5 ml bezwodnej pirydyny wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, doprowadzenie argonu, mieszadło magnetyczne i ochłodzono do 4°C. Po dodaniu 170///1 (1-0 mmol) bezwodnika masłowego roztwór mieszano w 5°C w ciągu 6 godzin w atmosferze argonu, reakcję przerwano dodając 2 m wody i mieszaninę odparowano do przezroczystego oleju. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej- prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCl- i następnie mieszanin CHCU-aceton aż do stosunku 1:1. Uzyskaną substancję oczyszczono dalej metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny (9:1) CHC1--CH-OH i otrzymano 90 mg 2'-estru w postaci przezroczystego oleju.
Analiza elementarna dla Ci5H2oN4O6-0,3H2O Obliczono: C 50,36, H 5,80 , N 15,66
Stwierdzono: C 50-36- H 5-81, N 15,66
157 684 23
UVAmax(E): pH = 7,00: 248,5 nm (12710); 0,1 N HC1: 247,5 nm (12880); 0,1 N NaOH: 251,8 nm (13210);
1H-NMR (MezSO-de): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,51 (s, 1H, H-2), 6,54 (d, 1H, H-l', J = 6,0 Hz), 5,86 (d, 1H, 3'-OH, J = 5,2 Hz), 5,34 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6,2 Hz), 5,9 (t, 1H, 5'-OH, J = 5,4Hz), 4,49-4,42 (m, 1H, H-3'), 4,08 (s, 3H, OCH3), 3,89-3,83 (m, 1H, H-4'), 3,73-3,65 (m, 2H, H-5'), 2,00 (dt, lH-2“a, Jgem = 16 Hz, J2 ,3 = 7,OHz), 1,76 (dt, 1H, H2U^ Jgem= 16Hz, J2 ,3 = 7,2 Hz), 1,14-1,01 (m, 2H, H-3“), 0,47 (t, 3H, H-4“, J = 7,3 Hz);
MS(EI): m/z 352 (M +), 322 (M-CH2O), 264 (Ci, Hi 2N4O4), 205 (C9H9N4O), 203 (M-zasada), l93(CeHeN4O2); I79(C7H7N4O2); 164(C7H7N4O + H), 151 (CeH6N4O + H),(CI, CH4): m/z 353 (M + H), 283 (C11H14N4O5 + H), 265 (C11H13N4O4), 203 (M-zasada), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H)
IR (KBr): 1750,5, 16O6,Ocm'\
Przykład XXIX. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-0-(2-metyloprop1onylo)-/3D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
290,0 mg (1,03 mmola) 9-(/5-D-arabofuranozylo)-6-inetoksy-9H-puryny, 20 ml acetonitrylu 1 5 ml pirydyny wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, doprowadzenie argonu, mieszadło magnetyczne, chłodnicę i płaszcz grzejny. Po dodaniu 170μ1 (1,0 mmol) bezwodnika izomasłowego roztwór ogrzewano do 30°C w ciągu 4 godzin. Reakcję przerwano dodając 2 ml wody i mieszaninę odparowano do przezroczystego oleju. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHCI3 i następnie mieszanin CHCI3-CH3OH aż do stosunku 9:1. Frakcje zawierające produkt o Rt = 0,54 połączono (żel krzemionkowy, CHCI3-CH3OH, 20:1). Uzyskaną substancję oczyszczono dalej metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny CHCI3—CH3OH (9:1). Otrzymano 90,0 mg 2'-estru w postaci przezroczystego szkła.
Analiza elementarna dla Ci5H2oN406‘0,1C3^i^O Obliczono: C 51,31 , H 5,80, N55,44
Stwierdzono: C 51,41 , H 5,81, N55,72
UVAmax(E): pH = 7,00: 250,5 nm (11820); 0,1 N HCI: 249,7 nm (11920); 0,1 N NaOH: 251,0 nm (12510);
H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,52 (s, 1H, H-8), 8,51 (s, 1H, H-2), 6,53 (d, 1H, H-Γ, J = 6,2 Hz), 5,83 (d, 1H, 3'-OH, J = 5,4 Hz), 5,34 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6,2 Hz), 5,08 (t, 1H, 5'-OH, J = 5,6 Hz), 4,49 (ddd, 1H, H-3', J2-3' = 6,2 Hz, J3-0H = 5,4 Hz, J3-4' = 7,2 Hz), 4,07 (s, 3H, OCH3), 3,92-3,84 (m, 1H, H-4'), 3,75-3,63 (m, 2H, H-5'), 2,12 (pozorny septet, 1H, Me2CHCO, J = 7,0 Hz), 0,71 (d, 3H, CH3, J = 7,0 Hz), 0,46 (d, 3H, CH3, J = 7,0 Hz)
MS(EI): m/z 321 (M-OCH3), 180 (C7H7N4O2 + H), 150 (C6H6N4O), (CI, CH4): m/z 353 (M + H), 265 (C11H13N4O4), 203 (M-zasada), 191 (CeH7N4O2), 179 (C7H7N4O2), 151 (C6H6N4O + H)
IR (KBr): 1736,5, 1609,9 cm’\
Przykład XXX. Wytwarzanie 9-/3-0-benzoilo-3-D-arabinofuranozylo/-6-metoksy-9Hpuryny.
0,264 g (1,0 mmol) 9-/2,3-anhydro-j3-D-liksofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny (otrzymanej w przykładzie XXXI) rozpuszczono w 20,0 ml bezwodnego etanolu, roztwór ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i dodano doń 0,209 g (1,5 mmola) benzoesanu amonowego w atmosferze argonu.Po 24 i 35 godzinach do roztworu dodano jeszcze po 1,5 mmola benzoesanu amonowego i po 48 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 25 g żelu krzemionkowego w kolumnie (2,5 X 15 cm), stosując jako eluent mieszaninę CHCb-aceton (3:1). Połączono frakcje zawierające produkt o Rt = 0,52 (żel krzemionkowy, CHCh-aceton, 1:1) i otrzymano 138 mg żądanego związku o t. t. 180-182°C.
Analiza elementarna dla CieHieN-Oe Obliczono: C, 55,96, H 4,70 , N 14,50
Stwierdzono: C 55,90, H,®, N 14,44
UVAmax(E): pH 7,00: 243,3 nm (20200); 0,1 N HCI: 243,4nm (20250); 0,1 N NaOH: 248,9 nm (14475);
157 684 1H-NMR (MezSO-de): δ 8,54 (s, 2H, H-2, H-8), 8,05 (d, 2H, Ar, J = 7,0 Hz), 7,71 (t, 1H, Ar, J = 7,3 Hz), 7,57 (pozorny t, 2H, Ar, J = 7,3 Hz), 6,49 (d, 1H, H-l', J = 4,6 Hz), 6,08 (d, 1H, 2'-OH, J = 5,6 Hz, wymiana z D2O), 5,52 (dd, 1H, H-3', J2,.3, = 3,7 Hz, Ja-,4· = 3,7 Hz), 5,21 (t, 1H, 5ΌΗ, wymiana z D2O), 4,56 (dd, 1H, H-2', Jv,2· = 4,6 Hz, J2-,3i = 3,7 Hz), 4,22-4,15 (pozorny q, 1H, H-4'), 4,10 (s, 3H, OCH3), 3,78-3,74 (m, 2H, H-5'); promieniowanie rezonansu przy δ 4,56 powoduje załamanie się następujących pików: 6,49 (d-s), 6,08 (d-s), 5,52 (dd-d);
MS(EI): m/z 281 (C11H13N4O5), 265 (CUH13N4O4), 235 (CwHn^Oa), 217 (C10H9N4O2), 193 (C8H8N4O2 + H); 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + H), 151 (CeHe^O + H), 135 (C5H3N4O), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 387 (M + H), 281 (C11H13N4O5), 265 (C11H13N4O4), 237 (C9H9N4O4), 217(CioH9N4O2), 206 (C9H9N4O2 + H), 191 (C8H7N4O2), 179(C7H7N4O2), 165 (C6H4N4O2 + H), 151 (CeH6N4O + H);
IR (KBr): 1726,2, 1602,6 cm’\
Przykład XXXI. Wytwarzanie 9-(2,3-anhydro-/3-D-liksofuranozylo)-6-metoksypuryny.
5,902 g (22,5 mmola) trójfenylofosfiny rozpuszczono w 138 ml 1,4-dioksanu i roztwór ogrzano do 70°C· Po dodaniu 4,234 g (15,0 mmoli) 9-(-S-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut i wkroplono do niej w ciągu 10 minut 3,919g (22,5 mmola) azodwukarboksylanu dwumetylowego w 50mI 1,4-dioksanu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w 70°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do uzyskania ciężkiego brązowego oleju. Substancję tę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 188,0 g żelu krzemionkowego w kolumnie (5,0 X 21,0 cm), eluując 3,6 litra mieszaniny CHCbaceton (5:1), a następnie 2 litrami mieszaniny CHCU-aceton (3:1). Połączono frakcje zawierające substancję o Rf = 0,24 (krzemionka, CHCU-aceton, (1:1) i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono dalej metodą chromatografii rzutowej na 250,0 g krzemionki w kolumnie (5,0 X 28,0 cm), eluując octanem etylu i otrzymano 2,452 g (62%) żądanego związku w postaci białej pianki o t. t. 144-145,5°C.
Analiza elementarna dla CnHi2N4O4-0,25 0^60-0,05 CHCh Obliczono: C 49,78, H 4,80, N 19,68
Stwierdzono: C 49,80, H 4,95, N 19,87
UVAmax(E): pH 7,00: 250,7 nm (12035); 0,1 N HC1: 250,4 nm (12015); 0,1 N NaOH: 247,9 nm (12200);
H-NMR (MezSO-de): δ 8,57 (s, 1H, H-8), 8,35 (s, 1H, H-2), 6,36 (d, 1H, H-l', J = 0,6 Hz), 5,01 (t, 1H, 5'-OH, J = 5,8 Hz), 4,30 (dd, 1H, H-2', Jv ,2. = 0,6 Hz, J2..3 = 3,4 Hz), 4,14 (d, 1Η, H-3', Ja.,3 = 3,4 Hz), 4,13 (s, 1H, H-4'), 4,09 (s, 3H, OCH^, 3,70-3,64 (m, 2H, H-5');
MS(EI): m/z 265 (M + H), 233 (M-OCH^; (CI, CH4): 233 (M-OCH^.
Przykład XXXII. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-0-(4-metoksybenzoiio)]-/5-D-arabofuranozylo-9H-puryny.
0,86g (1,3 mmola) 6-metoksy-9-[2-(4-metoksybenzoilo)-3,5-0-(1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-l,3-)-/3-D-arabofuranozyIo]-9H-puryny (otrzymanej w przykładzie XXXVIII) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i dodano 1 ml wody. Roztwór ochłodzono do .©C i dodano doń
6,3 ml 1,0 roztworu fluorku cctetobuteloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 30 minutach do mieszaniny dodano jeszcze 5 ml H2O, zmniejszono objętość mieszaniny reakcyjnej do połowy i mieszaninę wprowadzono bezpośrednio do kolumny (2,5 X 15 cm) do chromatografii rzutowej, zawierającej 25,0 g żelu krzemionkowego w CH2CI2. Kolumnę wyeluowano 200 ml CH2CI2, a następnie 400 ml mieszaniny CH2Cl2-CH-OH (20:1) i połączono wszystkie frakcje zawierające substancję o R, = 0,20 (krzemionka, CH2Cl2-CH3OH, 20:1), uzyskując 0,570 g białej pianki. Ostateczne oczyszczenie przeprowadzono w kolumnie (5,0 X 15 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym w CHCta. Po elucji gradientowej przy użyciu roztworów acetonu w chloroformie otrzymano 0,325 g (60%) produktu w postaci białej pianki o 11. 71-75°C.
Anahza elementarna dla Ci9H2oN407,0,3CHC13-0>25 Obliczono: C 51,60 H4,71 , N 12,00
Stwierdzono: C 51,56, Η 4570, N 11,95
UVAmax(E): pH 7,00: 253,4nm (21400); 272,0nm (sh, 12000); 0,1 N HC1: 253,6nm (20600); 272,0 nm (sh, 11600);,0,1 N NaOH: 249,4 nm (21700), 275,0 nm (sh, 5200);
157 684 1H-NMR (MezSO-de): δ 8,59 (s, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H-2), 7,47 (d, 2H, Ar-H, J = 8,9 Hz), 6,88 (d, 2H, Ar-H', J = 8,9 Hz), 6,62 (d, 1H, H-l', J = 5,8 Hz), 5,91 (d, 1H, 3' -H, J = 5,4 Hz), 5,58 (pozorny t, 1H, H-2', J = 5,9 Hz), 5,13 (t, 1H, 5' -OH, J = 5,6Hz), 4,59 (pozorny q, 1H, H-3', J3\3 -OH = 5,4 Hz, J2.,3, = 5,9 Hz, J3.,4. = 6,8 Hz), 4,01 (s,3H, OCih),3,97-3,92 (m, 1H, H-4'), 3,77 (s, 3H, OCHa), 3,80-3,67 (m, 2H, H-5');
MS(EI): 30 eV): m/z 417 (Μ + H), 386(M-CH2O), 327 (CwH^N^), 267 (CioHuNaOs), 264 (C11H1ZN4O4), 205 (C9H9N4OZ), 179 (C7H7N4OZ), 163 (C7H6N4O + H); 151 (CeHaOe), 150 (CeHeN4O), 136 (C5H4N4O), 135 (C5H3N4O), 120 (C5H4N4);
IR (KBr): 1718,2, 1605,5 cm'1.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-0-(4-metylobenzoilo)-j3-D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
0,85 g (1,3 mmola) 6-metoksy-9-[2-(4-metylobenzoilo)-3,5-0-( 1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-l,3)-/J-D-arabofuranozylo]-9H-puryny otrzymanej w przykładzie XXXVII) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i 1 ml wody. Roztwór ochłodzono do 3°C i dodano doń 5,0 ml 1,0 roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 30 minutach do mieszaniny dodano jeszcze 5 ml wody, zmniejszono objętość mieszaniny reakcyjnej do połowy i mieszaninę wprowadzono bezpośrednio do kolumny (2,5 X 12 cm) do chromatografii rzutowej, zawierającej 20,0 g żelu krzemionkowego w C^CU. Kolumnę wyeluowano 200 ml C^CU, a następnie 400 ml mieszaniny CHzC1z-CH3OH i połączono wszystkie frakcje zawierające substancję o Rf = 0,20 (krzemionka, C^CU-C^O^ 20:1). Surowy produkt wprowadzono do drugiej kolumny (2,5X 18cm) do chromatografii rzutowej, zawierającej 25,Og żelu krzemionkowego w mieszaninie aceton-CHzClz (1:1). Po elucji tym samym rozpuszczalnikiem uzyskano 0,633 g produktu, który oczyszczono dalej metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce przy użyciu mieszaniny aceton-C^CU (1:1) oraz chromatografii rzutowej na 25,0 żelu krzemionkowym w kolumnie (2,5X15 cm). Kolumnę wyeluowano gradientowo roztworami acetonu w CHCU i otrzymano 0,243 g (47%) przezroczystego szkła o 1.1. 69-73°C.
Analiza elementarna dla Ci9HZoN406’0,4 C3H6O + 0,25 CHCU Obliczono: C 54,17, H 5,03, N 12.36
Stwierdzono: C 54,00, H 5,08 , N 12530
UVŻImax(E): pH 7,00: 244,7 nm (21200); 0,1 N HC1: 245,5 nm (22500); 0,1 N NaOH: 240,9 nm (17100);
1H-NMR (Me2SO-d6): <5 8,60 (s, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H-2), 7,40 (d, 2H, Ar-H, J = 8,1 Hz), 7,17 (d, 2H, Ar-H', J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 1H, H-l', J = 5,8 Hz), 5,92 (d, 1H, 3' -OH, J = 5,2 Hz), 5,60 (pozorny t, lH,H-2', J1<,z.=: 5,8 Hz, Jz,,3' = 6,0 Hz), 5,13 (t, 1H, 5' -OH, J = 5,6 Hz), 4,60 (pozorny q, 1Η, H-3', J3.,3.-oh = 5,2 Hz, J^a- = 6,0 Hz, J3.,4,= 7,0 Hz), 4,01 (s, 3H, OCH3), 3,98-3,92 (m, 1H, H-4'), 3,79-3,71 (m, 2H, H-5'), 2,29 (s, 3H, CH3);
MS(EI): m/z 401 (Μ + H), 370 (M-C^O), 311 (C16H15N4O4), 264 (CnH12N4O4), 251 (Mzasada), 179 (C7H7N4O2), 163 (C7H6N4O + H), 151 (CeHe^O + H); 150 (CeHeN4O); 136 (C5H4N4O), 120 (C5H4N4), 119 (C8H7O);
IR (KBr): 1724Λ 1603^ cm1.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie 9-[2-0-(4-chlorobenzoilo)-J-D-arabofuranozylo]-6metoksy-9H-puryny.
1,07 g (1,7 mmola) 9-[2-(4-chlorobenzoilo)-2,5-0-(1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylol,3-)-/3-D-arabofuranozyIo]-6-metoksy-9H-puryny (otrzymanej w przykładzie XXXIX) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i 1 ml wody. Roztwór ochłodzono do 3°C i dodano doń 4,5 ml 1,0 m roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Po 30 minutach do mieszaniny dodano jeszcze 5 ml wody i mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio do kolumny (2,5 X 15 cm), zawierającej 20,0 g żelu krzemionkowego w C^CU. Kolumnę wyeluowano 200 ml CH2CU, a następnie 400 ml mieszaniny C^CU-C^OH (20:1) i połączono wszystkie frakcje zawierające substancję o Rf = 0,20 (krzemionka, C^CU-C^O^ 20:1). Surowy produkt wprowadzono do kolumny (2,5X18 cm) zawierającej 30,0 g żelu krzemionkowego w mieszaninie aceton-CHCU (1:1). Po elucji tym samym rozpuszczalnikiem uzyskano 0,269 g produktu, który dalej oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na krzemionce przy użyciu mieszaniny aceton-CHCU (2:3) i metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5 X 15 cm)
157 684 na 25,Og żelu krzemionkowego. Kolumnę wyeluowano gradientowo przy użyciu roztworów acetonu w CHCI3. Próbkę analityczną przygotowano roztwarzając produkt w bezwodnym eterze, wytrącając osad eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40-6Ó°C i liofilizując osad. Otrzymano 0,082g (12%) białego proszku o t. t. 76-81°C.
Analiza elementarna dla CieHi7N4OeCl 1,20^0-0,35 C^HeO Obliczono: C 49,45, H 4,68, N 12,11
Stwierdzono: C 49,78, H 4,38, N 11,88
UV3max(E): pH 7,00: 245,5 nm (21800); 0,1 N HC1: 245,5 nm (22500); 0,1 N NaOH: 239,1 nm (17100);
1H-NMR (Me2SO-d6): δ 8,63 (s, 1H, H-8), 8,40 (s, 1H, H-2), 7,52 (d, 2H, Ar-H, J = 8,9 Hz), 7,45 (d, 2H, Ar-H', J = 8,9 Hz), 6,64 (d, 1Η, H-l', Jv,2. = 6,0 Hz), 7,45 (d, 2H, Ar-H', J = 8,9 Hz), 6,64 (d, 1H, H-l', Jv,2- = 6,0 Hz), 5,93 (d, 1H, 3' -OH, J = 5,2 Hz), 5,62 (pozorny t, 1H, H-2', J = 6,0Hz), 5,15 (t,lH, 5' -OH, J = 5,6Hz), 4,60 (pozorny q, 1H, H-3', J3',3'-oh = 5,3 Hz, J2',3' = 6,0 Hz, J3',4- = 5,9 Hz), 4,01 (s, 3H, OCH3), 3,98-3,92 (m, 1H, H-4'), 3,82-3,70 (m, 2H, H-5');
MS(EI): m/z 423/421 (M + H), 390 (M-CH2O), 361 (C16H13N4O4CO, 331 (OsHu^OaCl), 283 (C11H14N4O5 + H), 271 (M-zasada), 264 (C11H12N4O4), 205 (CgHg^Oz), 179 (C7H7N4O2); 163 (C7H6N4O + H); 151 (C6H6N4O + H), 150 (C^He^O), 141/139 (C7H4OCI), 120 (C5H4N4); (Cl, CH4): 421 (M + H), 283 (CiiH^Os + H), 271 (M-zasada), 151 (CeH6N4O + H);
IR (KBr): 1718,3, l602,4cm'1.
Przykład XXXV. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[(3,5-0-(1,2,3,3-c;^ti^r(^i;^(^]^i^(^I^;^l(^-l,3-dwusiloksa n ylo-1,3)-/8-D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
1,0 g (3,54 mmola) 9-(3-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A i 0,965 g (14,2 mmola) imidazolu rozpuszczono w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i roztwór ochłodzono do 3°C. Po dodaniu 1,35 ml (3,90 mmola) 1,3-dwuchloro-1,1,3,3-czt6roizopropylodwusiloksanu mieszaninę mieszano w atmosferze argonu przez 3 godziny. Reakcję przerwano dodając 1 ml H2O i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między 150 ml octanu etylu i 150 ml H2O. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt roztworzono w octanie etylu i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie (2,5 X 15 cm) na 25,0 g żelu krzemionkowego. Frakcje o Rf = 0,70 (krzemionka, octan etylu) połączono i otrzymano 1,48 g (80%) żądanego związku w postaci białej substancji stałej.
UVAmax: EtOH: 248,4nm;
1H-NMR (CDCls): <8,52 1H, H-8^ 8,39 1H H-2^ 6,31 (d, 1H H-l', J = 5,8^^ 4,75 (dd, 1H, H-2', Jv,2. = 5,8 Hz, J»,3.= 7,8 Hz), 4,55 (dt, 1H, H-3', J-3.= 7,8 Hz, J3-4- = 8,0 Hz), 4,22 (s, 3H, OCH3), 4,08-4,05 (m, 2H, H-5'), 3,89 (dt, 1H, H-4', J3< · = 8,0 Hz, Jk.s· = 3,1 Hz), 1,11-1,03 (m, 28H, O[si-CH/CH3)2]2;
MS(EI): m/z 524 (M + ), 481 (M-CH3CHCH3), 179 (C7H7N4O2), 164 (C6H4N4O2), 151 (C6H7N4O), 135 (C5H3N4O), 120 (C5H4N4)
Przykład XXXVI. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-0-(2-aminobenzoiio)-/3-D-arabofuranozylo]-9H-puryny.
0,283 g (1,0 mmola) 9-(-/)-D-arabofuranozylo)-6-metoksy-9H-puryny z przykładu VIII A, 15 ml acetonitrylu, 0,189g (1,1 mmola) bezwodnika izatynowego i 84 mg (1,0 mmol) wodorowęglanu sodowego wprowadzono do trójszyjnej, okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, zawór do wprowadzania argonu, mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną i płaszcz grzejny. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godzin i dodano drugi równoważnik bezwodnika izatynowego. Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu jeszcze jednej godziny, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz odparowano do uzyskania piankowego szkła. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, prowadząc elucję gradientową przy użyciu CHO3 i następnie mieszaniu CHO3-CH3OH aż do stosunku 9:1. Otrzymano 53,1 mg 2'-estru w postaci kruchego szkła o 1.1. 91-93°C.
Analiza elementarna dla CieHgNsOs 0,30^0 · 0,2 CH4O Obliczono: C 52,90, H 4,98, N 16,95
Stwierdzono: C 53,23, H 4,98, N 17,21
157 684 27
UV»max(E): pH 7,00: 246,9 (15700), 338,2 nm (4030); 0,1 N HC1: 240,9 (17570), 337,1 (1570); 0,1 N NaOH: 246,5 (17140), 332,8 (2990);
1H-NMR (MeaSO-de): δ 8,57 (s, 1Η, H-8), 8,45 (s, 1H, H-2), 7,18-7,04(m, 2H, H-4 i H-6 Ar), 6,64-6,61 (m, 2H, H-3 Ar, H-l'), 6,45 (szeroki s, 2H, NH2), 6,34-6,26 (m, 1H, H-5 Ar), 5,90 (d, 1H, 3' -OH, J = 5,2 Hz), 5,55 (pozorny t, 1Η, H-2', Ji',2* = 6,0 Hz, J/.a’ = 6,0 Hz), 5,11 (t, 1H, 5' -OH, J = 5,6 Hz), 4,68-4,53 (m, 1H, H-3'), 4,01 (s, 3H, OCH3), 3,96-3,92 (m, 1H, H-4'), 3,77-3,73 (m, 2H, H-5');
MS(EI): m/z 401 (M + ), 371 (M-CH2O), 312 (CisH^NsOz), 251 (M-zasada-H), 179 (C7H7N4O), 151 (C6H6N4O + Η), 137 (C7H7NO2), 120 (C5H4N4); (CI, CH4): m/z 402 (Μ + H), 371 (M-CH2O), 283 (C11H14N4O5 + H), 252 (M-zasada), 179 (C7H7N4O2), 164 (C7H7N4O + H), 151 (C6H6N4O + H);
IR (KBr): 1694,5, 1602,9 cm^\
Przykład XXXVII. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-(4-metylobenzoilo)-3,5-0-( 1,13,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-1,3)-/3-D-a ra bofu ra noży lo]-9 H-puryny.
1,0g (1,9 mmola) 6-metoksy-9-[3,5-0-( 1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-l,3)-jfl-Darabofuranozylo]-9H-puryny z przykładu XXXV wprowadzono do 100 ml kolby okręgłodennej zawierającej 0,02 g (0,16 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyny, 25 ml acetonitrylu i 0,4 ml acetonitrylu i roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 3°C na 5 minut. Po dodaniu 0,30 ml (2,3 mmola) chlorku toluilu mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin w 3°C. Po dodano jeszcze 0,5 ml trójetyloaminy i 0,5 ml chlorku toluilu mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po 7 godzinach do mieszaniny dodano 2 ml metanolu, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wprowadzono do kolumny (2,5 X 15 cm) do chromatografii rzutowej, wypełnionej żelem krzemionkowym w CH2C12. Kolumnę wyeluowano 400 ml mieszaniny CH2C12-CH3OH (10:1) i otrzymano 0,90 g (74%) żądanego produktu.
Analiza elementarna dla C3iH46N4O7Si2 Obliczono: C 57,92, H7,11 , N 8711
Stwierdzono: C 57,69, H 7,43 , N 8,40
1H-NMR (CDCU): < 8,35 (s, 1H, H-8), 8,22 (s, 1H, H-2), 7,38 (d, 2H, Ar-H, J = 8,1 Hz), 7,03 (d, 2H, Ar-H, J = 8,1 Hz), 6,59 (d, 1H, H-l', J = 6,5 Hz), 5,84 (dd, 1H, H-2', J? ,2’ = 6,5 Hz i J2’ ,3‘ = 8,2 Hz), 5,19 (pozorny t, 1H, H-3', J = 8,2 Hz), 4,26-4,21 (m, 1H, H-4'), 4,11 (s, 3H, OCH3), 4,06-4,00 (m, 2H, H-5'), 2,31 (s, 3H, Ar-CHa), 1,22-0,94 (m, 28H, SiCH(CHa)2);
MS(EI): m/z 643 (M + H), 599 (M-iPr), 493 (M-zasada), 357 (Ci7H33N4Si2), 353 (C17H13N4O5), 179 (C7H7N4O2), 163 (C7H6N4O + H), 151 (C6H6N4O + H), 135 (C5H3N4O); 120 (C5H4N4), 119(CaH7O).
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie 6-metoksy-9-[2-(4-metoksybenzoilo))3,5---(l,l,3,3czteroizopΓopylodwusiioksanylo-l,3)-/3-D-aΓabofuranozylo]-9H-puryny.
l,0g (1,9 mmola) 6-metoksy-9-[3,5-0-(1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-l,3)-j8-Darabofurazooylo]-9H-puryzy z przykładu XXXV wprowadzono do 100 ml kolby okręgłodennej zawierającej 0,02 g (0,16 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyzy, 25 ml acetonitrylu i 0,4 ml trójmetyloaminy, a następnie dodano 0,35 ml (2,5 mmola) chlorku anizoilu. Po 4 godzinach w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml metanolu i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadzono do kolumny (2,5X15 cm) do chromatografii rzutowej, zawierającej 25,0 g żelu krzemionkowego w mieszaninie CH2C12-CH3OH (20:1). Po elucji tym samym rozpuszczalnikiem otrzymano 0,930 g (74%) żądanego produktu.
Analiza elementarna dla C3iH46N4OtSi^,0l35H^O Obliczono: C 56,97, H 7,08 , N 8.42
Stwierdzono: C 56,02, Η 70H , N 8^2 1 H-NMR (CDO3): δ 8,35 (s, 1H, H-8), 8,25 (s, 1H, H-2), 7,45 (d, 2H, Ar-H, J = 8,9 Hz), 6,71 (d, 2H, Ar-H, J = 8,9 Hz), 6,59 (d, 1H, H-l', J = 6,6 Hz), 5,83 (dd, 1H, H-2', Ji',2' = 6,6 Hz i J2*,a' = 8,2 Hz), 5,17 (pozorny t, 1H, H-3', J2',3 =8,2 Hz), 4,31-4,22 (m, 1H, H-4'), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,11-4,00 (m, 2H, H-5'), 1,22-0,94 (m, 28H, Si-CH(CH3)2);
MS(EI): m/z 509 (C^^Si;.), 369 (C17H13N4O6), 357 (C17HaaO4Si2), 261 (C11H9N4O4), 231 (C10H7N4O3), 179 (C7H7N4O2), 163 (C6H3N4O:!), 151 135 (C^O), 120 (C5H4N4).
Przykład XXXIX. Wytwarzanie 9-[2-(4-chlorobenooilo)-3l5-0-( 1,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-1,3)-)3-0-arabofuranozylo]-6-metoksy-9H-puryny.
157 684
1,0 g 6-metoksy-9-[3,5-0-(i,1,3,3-czteroizopropylodwusiloksanylo-l ,3 )-β-Darabofuranozylo]9H-puryny z przykładu XXXV wprowadzono do 250 ml okręgłodennej kolby zawierającej 0,02 g (0,16 mmola) 4-dwumetyloaminopirydyny, 25 ml acetonitrylu I 0,4 ml trójetyloaminy i roztwór chłodzono na łaźni lodowej do 3°C w ciągu 5 minut. Po dodaniu 0,31 ml (2,5 mmola) chlorku 4-chlorobenzoilu mieszaninę reakcyjną zdjęto z łaźni lodowej. Po upływie 8 godzin w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodano 3 ml CH3OH i zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w CH2CI2 i wprowadzono do kolumny (2,5 X 15 cm) zawierającej 25,0g żelu krzemionkowego w tym samym rozpuszczalniku. Kolumnę wyełuowano 200 ml CH2CI2, następnie 400 ml mieszaniny CH2CI2-CH3OH (20:1) i otrzymano 1,05 g (82%) jednorodnego produktu, jak wykazała analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej na krzemioce, przy użyciu mieszaniny CH2CI2-CH3OH (20:1), Rf = 0,44.
Analiza elementarna dla C3oH45N407ClSi Obliczono: C 54,32 , H 6,53, N 8,45
Stwierdzono: C 54,48 , H 6,72, N 8,28
1H-NMR (CDC3): < 8,33 (s, 1H, H-8), 8,24 (s, 1H, H-2), 7,41 (d, 2H, Ar-H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 2H, Ar-H, J = 8,6 Hz), 6,58 (d, 1H, H-l', J = 6,4Hz), 5,86 (dd, 1H, H-2', J? ,2 =6,4 Hz i J2*,3’ = 8,4Hz), 5,19 (pozorny t, 1H, H-3', J = 8,4Hz), 4,27-4,21 (m, 1H, H-4'), 4,12 (s, 3H, OCH3), 4,06-4,00 (m, 2H, H-5'), 1,22-0,92 (m, 28H, Si-CH(CH3)2);
MS(EI): m/z 621/619 (C27H3sN4O7Si2Cl), 375/373 (CieHio^OsCI), 357 (Ci7Ha3O4Si2), 261 (C11H9N4O4), 231 (CWH7N4O3), 179 (C7H7N4O2), 163 (C7H6N4O + H), 151 (C6H6N4O + H), 141/139 (C7H4OCD, 135 (C5H3N4O), 120 (C5H4N4).
Przykład XL. Wytwarzanie 5'-jednofosforanu-9-/3-D-arabofuranozylo-6-dwumetyloamino-9H-puryny.
5'-Jednofosforan 9-/5-D-arabofuranozylo-6-dwumetyloamino-9H-puryny wytworzono w reakcji przeniesienia końcowej grupy fosforanowej 5'-trójfosforanu adenozyny (ATP) na grupę 5' -OH 9-/3-D-arabofuranozylo-6-dwumetyIoamino-9H-puryny, katalizowanej przez kinazę tymidyny (TK) z wirusa varicella zoster (VZV) (Fyfe. Molecular Pharmac., 21, 432, 1982).
Do 0,5 ml buforu o pH 7,5,0,02 m tris(hydroksymetylo)aminometan-HCl, dodano 50 nanmoli 9-3-D-arabofuranozylo-6-dwumetyloamino-9H-puryny, 55 nmoli ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, MO), 55 nanomoli MgCl2 i 0,005 jednostek VZVTK. Roztwór inkubowano w 21°C w ciągu 2,5 godziny, a następnie przesączono przez sączek Cetricon 10 (przepona YM odcina^ca cząsteczki o masie cząsteczkowej 10000 z Amicon Inc., Denver, MA) w celu usunięcia białka. Produkt scharakteryzowano jako plamkę absorbującą UV w cienkowarstwowej chromatografii aminowymiennej, przemieszczającą się z Ri typową dla jednofosforanu.
Przykład XLI. Wytwarzanie 5'-jednofosforanu-6-metoksypurynoarabinozydu.
1,5 g (4,9 mmola) nukleozydu, 6-metoksypurynoarabinozydu, rozpuszczono w 15 ml trójetylofosforanu i 4,8 ml trójetyloaminy. Roztwór ten ochłodzono do -10°C i w trakcie mieszania dodano 0,91 ml tlenochlorku fosforu. Po 10 minutach do roztworu dodano jeszcze 0,3 ml tlenochlorku fosforu i po dalszych 10 minutach reakcję zakończono dodając 100 ml lodowato zimnego 0,5 m roztworu trójetyloaminy w wodzie. Wszystkie stosowane odczynniki zakupiono w firmie Aldrich.
Składniki końcowej mieszaniny reakcyjnej rozdzielono metodą chromatografii jonowymiennej na QAE-Sephadex (Pharmacia). Składniki wyełuowano gradientowo stosując roztwory wodorowęglanu amonowego o stężeniu 50 mM - 1 M. 5'-Jednofosforan ^metoksypurynoarabinozydu stanowił jedynie około 10% substancji wyeluowanej z kolumny. W celu usunięcia z produktu nieorganicznego ortofosforanu zastosowano chromatografię jonowymienną na żywicy BioRad AG-1X8, prowadząc elucję gradientową przy użyciu roztworów wodorowęglanu amonowego o stężeniu 100-150 mM. Frakcje zawierające produkt odparowano jeden raz pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia nadmiaru wodorowęglanu amonowego, a następnie zliofilizowano.
5'-Jednofosforan 6-metfksypurynfarablnozydu otrzymano z wydajnością 3% w ilości 50 mg (0,14 mmola). Widmo UV (250 nm max. i 221 nm min. przy pH 7) potwierdziło budowę otrzymanego związku. Można go było rozszczepić do nukleozydu za pomocą alkalicznej fosfatazy i 5'-nukIeotydazy.
157 684
Przykład XLII. Wytwarzanie 5'-trójfosforanu 6-metoksypurynoarabinozydu.
mg (93 pmole) 5'-jednofosforanu 6-metoksyarabinozydu z przykładu XLI rozpuszczono w 2 ml heksanometylofosforamidu. Po dodaniu 82 mg (506 /ymoli) karbonylodwuimidazolu roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,032 ml (800μπιο1ΐ) metanolu mieszano go w ciągu 20 minut. Do roztworu dodano 220 mg (470 pmoli) pirofosforanu trójbutyloamoniowego (Sigma), który uprzednio rozpuszczono w 1,5 ml sześciometyloamidu kwasu fosforowego i całość mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję zakończono dodając 50 ml wody. Stosowane odczynniki zakupiono w firmie Aldrich, o ile nie podano inaczej. 5'-Trójfosforan oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej na QAE Sephadex A-25 (Pharmacia), eluując gradientowo przy użyciu roztworów wodorowęglanu amonowego o stężeniu 50-800 mM. Frakcje zawierające produkt odparowano jeden raz pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia nadmiaru wodorowęglanu amonowego, a następnie powtórnie rozpuszczono w wodzie i przechowywano zamrożone w -20°C.
5'-Trójfosforan 6-metoksypurynoarabinozydu otrzymano z wydajnością 60% w ilości 30 mg (57 μιηοΐί). Widmo UV (250 nm max. i 223 nm min. przy pH 7), i stosunek zasada/fosforan (1,99/3,10) potwierdziły budowę otrzymanego związku. Można go było rozszczepić do nukleozydu za pomocą fosfatazy alkalicznej i do jednofosforanu za pomocą fosfodwuesterazy 1.
Przykład XLIII. Wytwarzanie 6-dwumetyloamino-9-(2-0-walerylo)-/3-D-arabinozyio-9Hpuryny.
W 20 ml DMF rozpuszczono 0,50 g (1,67 mmola) 6-dwumetyloaminopurynoarabinozydu. Po ochłodzeniu roztworu do 4°C dodano doń 0,43 ml (2,17 mmola) bezwodnika Walerianowego (Aldrich Chemical Co., Milwaukee Wi.), rozpuszczonego w 5 ml pirydyny i następnie powoli dodano 5 ml DMF. Roztwór doprowadzono do 40°C i po 2 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie (4,8X20 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluenty po 150 ml mieszanin dwuchlorometan-metanol o składzie 100:0, 98:2, 96:4 i 94:6, 92:8 i 90/10. Frakcje zawierające produkt połączono i zliofilizowano. Otrzymano 0,195 g 6-dwumetyloamino-9-(2-0-walerylo-/5-D-arabinozylo)-9H-puryny o 1.1. 72-75°C. TLC (żel krzemionkowy, dwuchlorometan-metanol, 9:1; Ri = 0,55.
Analiza elementarna dla ^7^5^05 · 0,5H2O Obliczono: C 52,27, H 6,75 , N 18,03
Stwierdzono: C 52,61, H 6,77, N 17,99
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,22 i 8,19 (2s, 2H, H2 i He), 6,47 (d, 1H, J = 6,0 Hz, Hi·), 5,71 (d, 1H, J = 5,4 Hz, OH3), 5,33 (t, 1H, J = 5,9 Hz, H2.), 4,97 (t, 1H, J = 5,5 Hz, OH^), 4,45 (m, 1H, H-'), 3,88 (m, 1H, H4·), 3,70 (m, 2H, H5 i H5), 3,45 (bs, 6H, N(CHa)2), 2,05 (dt, 1H, Jgem = 15,6 Hz, Jv,c = 7,2 Hz, OOCCH2CH2CH2CHa) 1,90 (dt, 1H, Jgem = 14,5 Hz, Jvc = 7,2 Hz, OOCCH2CH2CH2CHa), 1,06 (m2H, OOCCH2CH2CH2CHa), 0,91 (m, 2H, OOCCH2CH2CH2CHa) i 0,66 (t, 3H, J = 7,2 Hz, OOCCH2CH2CH2CHa).
Przykład XLIV. Wytwarzanie 6-dwumetyioamino-9-(2,3,5-trójacetyio-/J-D-arabinozyio)9H-puryny.
W 20 ml acetonitrylu i 45 ml pirydyny rozpuszczono 3,00g (10,0 mmola) 6-dwumetyloaminopurynoarabinozydu. Po ochłodzeniu roztworu do 4°C wkroplono doń 2,85 ml (40,08 mmola) chlorku acetylu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee W.), w 7 ml acetonitrylu. Po 5 godzinach usunięto rozpuszczalnik pod próżnią w temperaturze poniżej 45°C i pozostałość umieszczono pod bardzo niskim ciśnieniem, stosując pompę próżniową, na 24 godziny. Suchą pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie (4,8 X 25 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometan-metanol (9:1). Frakcje zawierające produkt połączono i zliofilizowano. Otrzymano 0,445 g 6-dwumetyloamino-9-(2,3,5-trójetylo-)3-Darabinozylo)-9H-puryny. TLC (żel krzemionkowy, dwuchlorometan-metanol, 9:1; Rł = 0,61.
Analiza elementarna dla Ci8H23N-O7 Obliczono: C, 51,30, H 5,50, N 16,62
Stwierdzono: C51,40 , H 5,55, N 16,54 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,240 i 8,235 (2s, 2H, H2 i He), 6,56 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Hv), 5,58 (m, 2H, H2· i H-·), 4,37 i 4,30 (2m, 3H, H?, H5 i H5)), 3,47 (b, 6H, N(CHa)2), 2,12, 2,05 i 1,79 (3s, 9H, 3CH3COO).
Wzór 3
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom chlorowca, grupę Ci-Cs-alkoksylową, grupę aminową podstawioną 1 lub 2 jednakowymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak grupa C-i-Cs-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluoru lub grupa C^-Ce-cykloalkilowa, względnie Ri oznacza pierścień zawierający l lub 2 atomy azotu i 4-7 atomów węgla i ewentualnie wiązanie podwójne, który to pierścień związany jest atomem azotu z ugrupowaniem puryny, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę aminową, a także farmakologicznie dopuszczalnych estrów, eterów i soli tych związków, innych niż pochodne 2', 3', 5'-trójoctanowe i 2', 3', 5'trójbenzylowe związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom chloru lub fluoru, gdy R2 oznacza atom chloru, fluoru lub wodoru albo grupę aminową, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym gdy R2 oznacza atom wodoru, to wówczas R1 oznacza atom chloru lub grupę metoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dwumetyloaminową, piperydynową lub pirolidynową, a gdy R2 oznacza grupę aminową, to wówczas R1 oznacza atom chloru lub grupę metyloaminową, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza ugrupowanie pirymidyny lub puryny ewentualnie podstawionej przy atomie węgla grupą hydroksylową, korzystnie w obecności takiego enzymu jak fosforylaza, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalny ester lub eter lub farmakologicznie dopuszczalną sól i/lub przeprowadza się ester lub eter lub sól związku o wzorze 1 w związek o wzorze 1 lub w inny farmakologicznie dopuszczalny ester lub eter lub inną farmakologicznie dopuszczalną sól związku o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę chlorowco-Ci-C5-alkoksylową, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę aminową, a także farmakologicznie dopuszczalnych estrów, eterów i soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza ugrupowanie pirymidyny lub puryny ewentualnie podstawionej przy atomie węgla grupą hydroksylową, korzystnie w obecności takiego enzymu jak fosforylaza, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalny ester lub eter lub farmakologicznie dopuszczalną sól i/lub przeprowadza się ester lub eter lub sól związku o wzorze 1 w związek o wzorze 1 lub w inny farmakologicznie dopuszczalny ester lub eter lub inną farmakologicznie dopuszczalną sól związku o wzorze 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878712745A GB8712745D0 (en) | 1987-05-30 | 1987-05-30 | Antiviral compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL272729A1 PL272729A1 (en) | 1989-02-06 |
PL157684B1 true PL157684B1 (pl) | 1992-06-30 |
Family
ID=10618179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988272729A PL157684B1 (pl) | 1987-05-30 | 1988-05-27 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny PL PL PL PL PL |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5424295A (pl) |
EP (1) | EP0294114B1 (pl) |
JP (1) | JP2667873B2 (pl) |
KR (1) | KR970009474B1 (pl) |
CN (1) | CN1020107C (pl) |
AT (1) | ATE142636T1 (pl) |
AU (1) | AU622403B2 (pl) |
CA (1) | CA1330990C (pl) |
CS (1) | CS277006B6 (pl) |
CY (2) | CY2001A (pl) |
DD (2) | DD282694A5 (pl) |
DE (2) | DE3855522T2 (pl) |
DK (1) | DK171670B1 (pl) |
ES (1) | ES2091750T3 (pl) |
FI (1) | FI89805C (pl) |
GB (1) | GB8712745D0 (pl) |
GR (1) | GR3021257T3 (pl) |
HK (1) | HK78497A (pl) |
HU (2) | HU199870B (pl) |
IL (1) | IL86531A (pl) |
LU (1) | LU91370I2 (pl) |
MC (1) | MC1935A1 (pl) |
MY (1) | MY103567A (pl) |
NL (1) | NL300302I2 (pl) |
NO (2) | NO172543C (pl) |
NZ (1) | NZ224813A (pl) |
PH (1) | PH27292A (pl) |
PL (1) | PL157684B1 (pl) |
PT (1) | PT87592B (pl) |
SA (1) | SA99200688A (pl) |
ZA (2) | ZA883829B (pl) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US6054441A (en) * | 1987-10-28 | 2000-04-25 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
US5206351A (en) * | 1990-06-15 | 1993-04-27 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine |
GB9015914D0 (en) * | 1990-07-19 | 1990-09-05 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
US5283331A (en) * | 1990-12-20 | 1994-02-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof |
GB9104165D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Novel entities for hiv therapy |
US5961987A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-05 | University Of Iowa Research Foundation | Ocular protein stimulants |
JP3619017B2 (ja) | 1998-06-24 | 2005-02-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アラビノシルアデニン誘導体 |
US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
JP4555536B2 (ja) * | 2000-02-18 | 2010-10-06 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 |
US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
UA79764C2 (en) | 2001-11-27 | 2007-07-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
US7321033B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
PL376043A1 (pl) * | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Pochodne nukleozydowe do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C |
US7560544B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-14 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof |
US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
JP5117391B2 (ja) | 2005-11-21 | 2013-01-16 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | 5−アミノ−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンを調製するための新規な方法 |
EP2034834B1 (en) * | 2006-06-22 | 2011-01-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2,7-dione |
DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
US7846912B2 (en) * | 2007-09-13 | 2010-12-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched nelarabine |
CN101768197A (zh) * | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
CN103665076B (zh) * | 2012-08-30 | 2018-01-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 奈拉滨的制备方法 |
CN104892709B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-01-19 | 新乡学院 | 一种合成奈拉滨的方法 |
WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
WO2022258014A1 (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于制备奈拉滨的重组基因工程菌及其应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759011A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Wellcome Found | Aminopurines |
US3758684A (en) * | 1971-09-07 | 1973-09-11 | Burroughs Wellcome Co | Treating dna virus infections with amino purine derivatives |
US4055717A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production |
US4048432A (en) * | 1976-05-17 | 1977-09-13 | Parke, Davis & Company | 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production |
US4055718A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production |
JPS6053941B2 (ja) * | 1977-08-10 | 1985-11-28 | 日本電気株式会社 | バイアスライト駆動方式 |
US4371613A (en) * | 1977-08-10 | 1983-02-01 | Ajinomoto Company Incorporated | Method for producing purine arabinosides |
JPS5515716A (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-04 | Ajinomoto Co Inc | Production of purine arabinoside |
GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
US4495180A (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-22 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent |
JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド5′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
CA1285935C (en) * | 1985-03-16 | 1991-07-09 | Janet Lister Rideout | Therapeutic nucleosides |
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
-
1987
- 1987-05-30 GB GB878712745A patent/GB8712745D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-27 DK DK289788A patent/DK171670B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 KR KR1019880006295A patent/KR970009474B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 HU HU882706A patent/HU199870B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 JP JP63128562A patent/JP2667873B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MC MC881981A patent/MC1935A1/xx unknown
- 1988-05-27 NZ NZ224813A patent/NZ224813A/en unknown
- 1988-05-27 IL IL86531A patent/IL86531A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-05-27 ES ES88304813T patent/ES2091750T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 DD DD88316143A patent/DD282694A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE3855522T patent/DE3855522T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 MY MYPI88000569A patent/MY103567A/en unknown
- 1988-05-27 CS CS883635A patent/CS277006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 CN CN88103820A patent/CN1020107C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 CA CA000567966A patent/CA1330990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 PL PL1988272729A patent/PL157684B1/pl unknown
- 1988-05-27 AT AT88304813T patent/ATE142636T1/de active
- 1988-05-27 ZA ZA883829A patent/ZA883829B/xx unknown
- 1988-05-27 AU AU16718/88A patent/AU622403B2/en not_active Expired
- 1988-05-27 DD DD88340139A patent/DD293962A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 EP EP88304813A patent/EP0294114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-27 HU HU895829A patent/HU205001B/hu unknown
- 1988-05-27 NO NO882357A patent/NO172543C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 PT PT87592A patent/PT87592B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 FI FI882511A patent/FI89805C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 DE DE122008000003C patent/DE122008000003I2/de active Active
-
1989
- 1989-09-01 PH PH39191A patent/PH27292A/en unknown
- 1989-10-05 ZA ZA897598A patent/ZA897598B/xx unknown
-
1993
- 1993-08-23 US US08/110,487 patent/US5424295A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-14 US US08/403,363 patent/US5539098A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402608T patent/GR3021257T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78497A patent/HK78497A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CY CY200197A patent/CY2001A/xx unknown
-
1999
- 1999-10-18 SA SA99200688A patent/SA99200688A/ar unknown
-
2007
- 2007-10-10 LU LU91370C patent/LU91370I2/fr unknown
- 2007-11-02 NL NL300302C patent/NL300302I2/nl unknown
- 2007-12-21 NO NO2007016C patent/NO2007016I2/no unknown
-
2008
- 2008-01-25 CY CY200800001C patent/CY2008001I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL157684B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych arabofuranozylopuryny PL PL PL PL PL | |
Verheggen et al. | Synthesis and antiherpes virus activity of 1, 5-anhydrohexitol nucleosides | |
ES2355565T3 (es) | Nuevos nucleósidos o nucleótidos tricíclos como agentes terapéuticos. | |
AU738170B2 (en) | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
EP2595980B1 (en) | Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections | |
Cottam et al. | New adenosine kinase inhibitors with oral antiinflammatory activity: synthesis and biological evaluation | |
US6833361B2 (en) | Nucleosides having bicyclic sugar moiety | |
JP4265969B2 (ja) | 4′−置換ヌクレオシド | |
CA2755642A1 (en) | Substituted nucleoside and nucleotide analogs | |
ES2207504T3 (es) | Nucleosidos 4'-c-etinilpurina. | |
WO1994017803A1 (en) | Adenosine kinase inhibitors | |
PL188660B1 (pl) | Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie | |
AU2003300901A1 (en) | Process for the production of 2'-branched nucleosides | |
WO2003068244A1 (en) | Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds | |
WO1993025565A1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
JP2722215B2 (ja) | 新規なアリステロマイシン/アデノシン誘導体類 | |
US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
JP2001335592A (ja) | 4’−c−エチニルプリンヌクレオシド化合物 | |
WO1994006438A1 (en) | Adenosine analogues and method of increasing adenosine release | |
RU2112765C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ | |
JP2001335593A (ja) | 4’−c−エチニルピリミジンヌクレオシド化合物 | |
RU2039752C1 (ru) | Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных | |
JPWO2003068796A1 (ja) | 4’−c−シアノ−2’−デオキシプリンヌクレオシド | |
Bhakuni et al. | Bioactive marine nucleosides |