DD282694A5 - Antivirale verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Purinarabinosiden und deren physiologisch annehmbaren Derivaten, insbesondere von deren Estern. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung und Prophylaxe von Varicella-Zoster-Virus und Cytomegalo-Virus-Infektionen einsetzbar. Beispielsweise wird * hergestellt.{Herstellung; substituierte Purinararbinoside; Behandlung; Prophylaxe; Varicella-Zoster-Virus-Infektionen; Cytomegalo-Virus-Infektionen; *}
Description
17 840 58
Verfahren zur Herstellung von substituierten Purinarabinosiden und deren physiologisch, annehmbaren Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Purinarabinosiden und deren physiologisch annehmbaren Derivaten, insbesondere deren Ester, die zur Behandlung bestimmter DNA- Virus er krankungen geeignet sind.
Ein DFA-Virus der Herpes-Familie, das Windpocken und Gürtelrose veiursacht, ist das Varicella-Herpes-Zoster-Virus (VZV). Varicella (Windpocken) ist das erste durch VZV hervorgerufene Krankheitsbild in einem Wirt ohne Immunität und zeigt sich im allgemeinen als leichtes Krankheitsbild bei jungen Kindern in Form von Fieber und juckendem Hautausschlag. Herpes Zoster (Gürtelrose) ist die wiederkehrende Form der Krankheit bei
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Erwachsenen, die früher durch das Varicella-Zoster-Virus infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen dieser Infektion sind gekennzeichnet durch Neuralgie und einen blasenbildenden Hautausochlag, der unilateral und dermatomal in der Verteilung ist. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen oder gar zum Koma führen, wenn die Hirnhaut angegriffen wird.
Bei abwehrgeschwächten Patienten kann sich, das Virus unter Verursachung von oft sehr ernsten Krankheiten verbreiten. Ursache für die Abwehrschwäche können Arzneimittel sein, die Patienten, an denen eine Transplantation vorgenommen wurde, verabreicht wurden, oder die man bei der Behandlung von bösartigen Nöoplasmen verabreichte. Auch Krankheiten, wie AIDS, zerstören das Immunsystem, wobei das Opfer gegenüber sonst nicht gefährlichen Infektionen ungeschützt bleibt.
Bin anderes Virus der Herpes-Familie isx das Cytomegalovirus (CIvIV). Eine Infektion kann in der Kindheit oder im frühen Jugendalter zugezogen werden und im Fötus ist die inxrfiuterine Infektion wahl· ac heinlich die alltäglichste Infektionsform, jedoch sind 90 % der angeborenen Infektionen bei der Geburt asymptomatisch. Üblicherweise wird die erste Infektion der Mutter während der Schwangerschaft als größtes Risiko für das ungeborene Kind angesehen, während bei einer Reaktivierung die fötalen Infektionen üblicherweise klinisch ruhig verlaufen. Klinische Effekte können vom Tod und schwerer Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardation) bis zu mangelndem Wachstum, der Brutkastenempfindlichkeit und Ohrinfektionen bis zu einem Mangel jeglicher offensichtlicher Krankheitseffekte reichen. Bei jungen Erwachsenen kann die Infektion unbemerkt verlaufen oder sich in einem drüsenfieberähnlichen Krankheitsbild manifestieren, das von engem physikalischen Kontakt herrührt.
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Ebenso ernste Infektionen können auch durch Reaktivierung des schlafenden Virus in immunkompromittierten PaüWiten auftreten, wie dies für VZV-Infektionen beschrieben wurde. Derartige Infektionen führen zu eine.. Erhöhung der Sterblichkeit und zu Todesfällen infolge Retinitis, Pneumonitis und gastrointestinal er Störungen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Purinarabinonucleoside, die durch die Anwesenheit von Substituentengruppen in 2- und 6-Position des Purinrings gekennzeichnet sind, eine starke Aktivität gegenüber menschlichen Virus-Infektionen haben, insbesondere gegenüber jenen, die durch das Varicella-Zoster-Virus (VZV) oder das Gytomegalo-Virus (CMV) verursacht werden.
Bestimmte substituierte Purinarabinonucleoside, insbesondere 9-ß-D~Axabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin, 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-pyrrolidino-9H-purin, 9~ß-D-Arabinofuranosyl-6-methylamino-9H-purin und 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-dimethyla~ mino-9H-purin, deren Verwendung bei der Behandlung von VZV- und GlViV-Infektionen im folgenden beschrieben wird, wurden schon früher in J. Org.Chem., Vol. 27 3274-9 (1962); Cancer Treatment Rep. 60(10), 15467-84 (1976); Tetrahedron 40(4), 709-13 (1984); Ganada J. Biochem. 43(1), 1-15 (1965); J. Med. Ghem. 12, 498-504 (1969); J. Biol. Chem. 251(13), 4055-61 (1976); Ann. N.Y. Acad. Sei. 284, 81-90 (1977); EP002192, US3666856, US4371613, U03758684, beschrieben.
Mit der Erfindung sollen verbesserte Mittel zur Behandlung bestimmter DNA-Virus erkrankungen bereitgestellt v/erden. Hierbei sollen die soeben erwähnten bestimmten Purinarabinonucleoside zum Einsatz kommen
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung liegt im weiteren Sinne die Aufgabe zugrunde,
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bereitzustellen, worin R.. ein Halogenatom (beispielsweise ein Chlor- oder Jodatom), eine C. ^-Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe), eine halogensubstituierte G1 r-Alkoxygruppe (beispielsweise eine Trifluorethoxygruppe), eine Arninogruppe, die ein- oder zweifach durch, eine Ci c-Alkylgruppe (beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe) substituiert ist, eine C1 ^-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist (beispielsweise eine 2-Fluorethyl- oder eine 2,2,2-T.rifluorethylgruppe), oder eine Co g-Cycloalkylgruppe (beispielsweise eine Cyclopropylgruppe), oder ein Aminoteil eines Rings, der 4 bis 7 Kohlenstoffatome und wahlweise eine Doppelbindung (beispielsweise eine Pyrrolidinogruppe) und/oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, bedeutet; und worin Rp ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeuten, sowie deren physiologisch annehmbaren Derivate für die Behandlung oder für die Prophylaxe von menschlichen Virus-Infektionen, die durch VZV oder CMV verursacht v/erden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (I), Rp ein Wasserstoffatom und R1 eine Methoxy-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeuten und bei denen für den Fall, daß R2 eine Aminogruppe bedeutet, R1 ein Chloratom bedeutet und die Herstellung von ihren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten für die Verwendung in der medizinischen Therapie.
Vorzugsweise bedeuten in der Formel (I) die Alkylgruppen (einschließlich derer in den Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialky!aminogruppen) eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe.
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Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formel (I) beinhalten solche, worin:
(a) Rp ein Wasserstoffatom} und
(b) R1 eine C, ^-Alkoxy, insbesondere eine Methoxygruppe; oder
(c) R1 eine C1 c-Alkylamino, insbesondere eine Dimethylaminogruppe; oder
(d) R1 ein Halogen-, inabesondere ein Jodatom, ist.
Die folgenden Verbindungen zeichnen sich durch ihre starke antivirale Aktivität gegen VZV oder CMV aus:
1) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-methylamino-9H-purin
2) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-dimethylamino-9H-purin
3) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purin
4) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6~ethoxy-9H-purin'
5) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-jod-9H~purin
6) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-amino-6-jodpurin
7) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6~pyrrolidino-9H-purin
8) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-chlor-6-methylamino-9H-purin
9) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-cyclopropylamino-9H-purin
10) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-ethylmethylamino-9H-purin
11) 9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-amino-6-methoxy-9H-purin
12) 9-ß-D~Arabinofuranosyl-6-n-propoxy~9H-purin.
Von den oben genannten Verbindungen werden die Verbindungen 2), 3), 5) vorzugsweise eingesetzt. Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch die neuen Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Derivate, insbesondere solche Verbindungen, wie sie mit der Numerierung 4), 5), 6), 8), 9), 10), 11) und 12) aufgelistet sind.
Im eigentlichen Sinne der Erfindung werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I(a) hergestellt, wobei R1 ein Halogenatom (beispielsweise ein Chlor- oder Jodatom), eine C. c-Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxy- oder Ethoxygruppe),
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eine halogensubstituierte C1 ^-Alkoxygruppe (beispielsweise eine Trifluorethoxygruppe), eine Aminogruppe, die ein- oder zweifach durch eine C1 ^-Alkylgruppe (beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe) substituiert ist, eine durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Cjr-Alkylgruppe (eine 2-Pluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe), oder eine Co g-Cycloalkylgruppe (beispielsweise eine Cyclopropylgruppe), oder ein Stickstoffanteil eines Rings, der 4 bis 7 Kohlenstoffatome und wahlweise eine Doppelbindung (beispielsweise eine Pyrrolidinogruppe) und/oder ein weiteres Stickstoffatom enthält; wobei Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet, und für den Pail, daß R2 ein Wasserstoffatom ist, R1 kein Chloratom, keine Methoxygruppe, keine Methylaminogruppe, keine Ethylaminogruppe, keine Dirnethylaminogruppe, keine Piperidinogruppe oder keine Pyrrolidinogruppe bedeutet, und für Jan Fall, daß R? eine Aminogruppe bedeutet, R1 kein Chloratom oder keine Methylaminogruppe bedeutet, und physiologisch annehmbare Derivate dieser Verbindungen, die jedoch andere sind als die 2·, 31» 5'-Triacetat- und Tribenzylderivate der Verbindungen gemäß Formel I(a), wobei R1 ein Chlor- oder Fluoratom ist, für den Fall, daß R? ein Chlor-, ein Fluor-, ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeuten.
V/ie bereits ausgeführt, werden mit der Erfindung Verbindungen gemäß der Formel I(a) bereitgestellt, die für die Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere für die Behandlung von VirusInfektionen des Menschen, die verursacht wurden durch die VZV- oder CMV-Viren, geeignet sind.
Selbstverständlich betrifft die Erfindung auch die Herstellung von pharmazeutisch e.nnehmbaren Derivaten der Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia), nämlich von deren pharmazeutisch annehmbaren Ethern, Salzen, Estern oder Salzen solcher Ester oder
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von anderen Verbindungen, die nach Verabreichung an den Menschen (direkt oder indirekt) eine Verbindung nach Formel (I) bzw. (Ia), ein antivirales aktives Metabolit oder einen Rest davon, bilden kb'anen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Ester der vorstehend genannten Verbindungen gemäß der Formel (I) bzw. (Ia) sind insbesondere deshalb bevorzugt, da sie nach oraler Verabreichung hohe Konzentrationen der Stammverbindung im Plasma bewirken. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen der pharmazeutisch annehmbaren Ester der Verbindung (3)j die durch die Veresterung der 2'-, 3'- und/oder 5'-Hydroxylgruppe der Arabino-Zuckerhäifte gebildet sind.
Vorzugsweise beinhalten die Verbindungen gemäß der Formel (I) Mono-, Di- oder Triester des Arabino-Zuckerrests der in der 2'~, 3'-, und 5'-Position substituiert ist.
Solche bevorzugte Ester umfassen Cabonsäureester, bei denen die nicntcarbonylische Hälfte der Estergruppe ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen (beispielsweise n-Propyl-, t-Butyl-, η-Butyl), Alkoxyalkylgruppen (beispielsweise Methoxymethyl), Arakylgruppen (beispielsweise Benzyl), Aryloxyalkylgruppen (beispielsweise Phenoxymethyl), Arylgruppen (beispielsweise Phenyl), die wahlweise durch ein Halogenatom, eine C-, _,-Alkyl- oder O1_,-Alkoxygruppe, eine Nitro- oder Aminogruppe, substituiert sind, und Sulfonatester wie beispielsweise einen Alkylsulfonyl-, oder Alkylarylsulfonylester (beispielsweise Methansulfonyl- oder Tosylsulfonylester), Aminosäureester (beispielsweise L-Valyl), sowie Mono-, Di- oder Triphosphatester, Pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Ester beinhalten Natrium, Kalium, NR.+ wobei R= H oder G*m,-Alkyl bedeutet, sowie saure Additionssalze.
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Bei den oben genannten Estoigrup'jn enthalten die Alkylgruppen (einschließlich jener in den Alkoxygruppen) 1 bis 12 Kohlenstoffatome und die Arylgruppen sind vorzugsweise Phenylgruppen.
Die nachstehend genannten Ester und Ether sind bevorzugte neue Verbindungen gemäß der Erfindung.
13) 9-(5-0-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin H) 6~Methoxy-9-/5-0-(4-methylphenylsulfonyl)-ß-D-arabinofura-
nosyl/-9H-purin 15) 6-Methoxy~9--(5-0-methylsulfonyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-
purin ' ." : 16) 9-(5-0-(4-Methylbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
17) 9-(5-0-(4-Chlorbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-ö-methoxy-gH-purin
18) 9-(5-0-(4-Methoxybenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
19) 6-Methoxy-9-(5-0-phenylacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
20) 6-Methoxy-9-(5-0-phenyloxyacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
21) 6-Methoxy-9-(5-0-methoxyacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
22) 9-/5-0-(4-Nitrobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-6-methoxy-9H-purin
ν 23) 6-Methoxy-O-(5-0-pentanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
24) 9-/5-0-(4-Aminobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-6-methoxy-9H-purin
25) 6-Methoxy-9-(5-0-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
26) 9-(5-0-Butanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
27) 9-/5-0-(2,2, Dimethylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-6-methoxy-9H-purin
28) 9-/5-0-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
29) 6-Methoxy-9-/5-0-(2-methylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
30) 6-Methoxy-9-/2~0-(2,2, dimethylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
-9-
31) ü-Methoxy-9-/(2,3,5-tri-0-acetyl)-ß-D-arabinofuraiio3yl)-9H-purin
32) 6-Methoxy-9-(2-0-pentanoyl~ß~D-arabinofuranoayl)-9H~purin
33) 9-(2-0-Butanoyl-ß-D-arabinofuranoayl)-6-metb.oxy-9H-purin
34) 6-Methoxy-9-/2-0-(2-methylpropionyl)-ß-D-arabinofuranoayl/ -9H-purin
35) 9- (3-0-Benzoyl~ß-D-arabinofuranoayl) »6- uiethoxy-9H-purin
36) 9-(2,3-Anhydro-ß-D-lyxofuranoayl)-6-methoxypurin
37) 6-Methoxy-9-/(2-0- (4-meth.oxybenzoyl)) -ß-D-arabinofuranoayl/ -9H-purin
33) 6-Methoxy-9-/\'2-0-(4-methylbenzoyl) )-ß-D-arabinofuranoayl/ . ( -9H-purin
39) 9-/2-0-(4-öhlorbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-6-methoxy-9H-purin
40) 6-Methoxy-9-(3r5-0-(1,1,3,3-tetraiaopropyl-1,3-di3iloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
41) 6-Methoxy-9-/2-0-(2-aminobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl/ -9H-purin
42) 6-Methoxy-9-/2-(4-methylbenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1, 3-diyl)-ß-D-arabinofuranoayl/-9H-purin
43) 6-Methoxy-9-/2-(4-mebhoxybenzoyl)-3,3-0-(1,1 ,3,3-tetraiaopropyldiai.^.oxan-i , 3-diyl)-ß-D-arabinofuranoayl/-9H-purin
•C 44) 9-/2-(4-Onlorbenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraiaopropyldiailoxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranoayl/-6-methoxy-9H-purin
45) 5'-Monoj;;hoaphate8ter von 9-ß-D-Arabinofuranoayl-6-dime thylamin-9H-purin
46) 6-Methoxypurin-arabinoaid-?'-monophoaphat
47) 6-Methoxypurin-arabinoaid-5'-triphoaphat.
Vo'rzugav/eise eingeaetzt v/erden die Verbindungen 16, 24 und
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Die Purinnucleoside der Formel (I) und deren Derivate werden nachstehend als Verbindungen gemäß der Erfindung oder als wirksame oder aktive .Bestandteile bezeichnet.
Die Verbindung gemäß Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Derivate (die im folgenden als wirksamer Bestandteil bezeichnet wird) kann je nach Notwendigkeit oral, rektal, nasal, topikal (einschließlich buccal und sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathecal und epidural) verabreicht v/erden. Die Form der Verabreichung hängt dabei vom Zustand (- des Empfängers ab.
Für ,jede der oben genannten Verabreichungen hängt die erforderliche Menge des Wirkstoffes (wie oben definiert) von einer Vielzahl von Faktoren ab, die je nach Schwere des Falls und des Zustandes des Empfängers vom behandelnden Arzt bemessen wird. Üblicherweise betragen die wirksamen Dosen 0,1 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers und pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die maximale Dosis liegt bei 15 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag (wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die Gewichtsan-/-gaben der aktiven Substanz auf die Stammverbindung "gemäß Formel (I). Bei Verwendung von Salzen und Estern ist dabei die zu diesen Verbindungen proportionale Menge zu verwenden. Die notwendige Dosis wird vorzugsweise zweifach, dreifach, vierfach oder in mehreren Unterdosen im Verlauf eines Tages verabreicht. Diese Unterdosen können einheitlich verabreicht werden, beispielsweise kann die Dosis 5 bis 1.000 mg, vorzugsweise 20 bis 500 mg und insbesondere 100 bis 400 mg der wirksamen Substanz pro Dosiseinheit betragen..
Obwohl die wirksamen Bgstandteile für sich allein verabreicht werden können, v/erden sie vorzugsweise in Form pharmazeutischer
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Zubereitungen gegeben. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung umfassen mindestens eine wirksame Substanz zusammen mit anderen annehmbaren Trägern und wahlweise anderen therapeutischen Bestandteilen. Der/die Träger muß/müssen mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich sein und darf/ dürfen dem Empfänger nicht schaden.
Die Zusammensetzungen umfassen solche, die oral, rektal, nasal, topikal (einschließlich buccal und sublingual), vaginal oder parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathecal und epidural) verabreichbar sind. Geeigneterweise werden die Formulierungen als Einheitsdosis bereitet und können nach einem in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt der Einbringung des aktiven Bestandteils in den Träger, der einen oder mehrere begleitende Bestandteile bildet. Üblicherweise werden die Zusammensetzungen so hergestellt, daß der wirksame Bestandteil einheitlich und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden vermischt wird und das Produkt, falls notwendig, ansch]ießend geformt wird.
Die für die orale Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Cachets .oder Tabletten bereitet werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des wirksamen Bestandteils enthält, beispielsweise in Pulveroder Granulatform, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion. Der wirksame Bestandteil kann ebenso als Bolus, Ladwerke oder Paste bereitet sein.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen mit einer oder mehreren anderen begleitenden Bestandteilen hergestellt sein.
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Die gepreßten Tabletten können durch Pressen des wirksamen Bestandteils in rieselfähiger Form, wie Puder oder Granulat, hergestellt sein, wobei sie wahlweise mit einem Bindemittel (wie Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem Konservierungsmittel, einem Abbaumittel (wie Natriumstärkeglykolat, verzweigten Povidon, verzweigte Natriumcarboxymethylcellvloae) oder einem oberflächenaktiven oder Dispergierungsmittel gemischt sein. Die geformten Tabletten können durch Formen einer Mischung der gepulverten und mit einem inerten flüssigen Lösungsmittel angefeuchteten Verbindung hergestellt sein. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt und so zubereitet werden, daß eine langsame und kontrollierte Freisetzung des wirksamen Bestandteils erfolgt, beispielsweise indem Hydroxypropylmethylcellulose in verschiedenen Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erzielen.
Für Infektionen am Auge oder anderer externer Gewebe, wie am Mund und der Haut, können die Zubereitungen vorzugsweise als örtliche Salbe oder Creme, die den wirksamen Bestandteil in einer Menge von beispielsweise 0,075 bis 20 Gew.-/Gew.-%, vorzugsweise 0,2,bis 15 Gew.-/Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 10 Gew. -/Gew.-% enthält, aufgetragen werden. Wenn eine Salbe hergestellt wird, können die wirksamen Bestandteile zusammen mit entweder einem paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbenbasis verwendet v/erden. Alternativ hierzu können die wirksamen Bestandteile in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis zubereitet v/erden.
Falls gewünscht, kann die wäßrige Phase der Creme beispielsweise mindestens 30 Gew./Gew.~% eines mehrere Hydroxylgruppen enthaltenden Alkohols enthalten, wobei der Alkohol zwei oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, wie beispielsweise Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glyzerin, Polyethylenglykol und Mischungen davon. Die örtlich verwendbaren
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Zubereitungen können eine Verbindung enthalten, welche die Absorption oder Penetration des wirksamen Bestandteils durch die Haut oder andere behandelte Bereiche verbessert. Beispiele solcher, die dermale Penetration verbessernder Verbindungen umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge..
Die ölige Phase der Emulsionen kann durch bekannte Bestandteile auf bekannte Weise gebildet sein. Wem: die Phase nur einen Emulgator enthält, umfaßt sie wünschenswerterweise eine Mischung mindestens eines Emulgators mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett und einem Öl. Vorzugsweise wird e'*.n hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator fungiert, verv/endet. Vorzugsweise sind sowohl ein Öl als auch ein Fett mit eingeschlossen. Zusammen bilden der Emulgator (die Emulgatoren) mit oder ohne einem Stabilisator (Stabilisatoren) das sogenannte emulgierende Wachs und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und/oder Fett die emulgierende Salbenbasis, die die ölige dispergierte Phase der Cremezubereitung bildet.
Für die Zubereitungen eignen sich als Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren Tween 60, Span 80, Getostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat.
Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für die Zubereitung richtet sich nach den gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der wirksamen Verbindung in den meisten Ölen, die für die pharmazeutischen Emulsionszubereitungen verwendet v/erden, sehr gering ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettendes, nicht fleckendes und waschbares Produkt sein, das eine geeignete Konsistenz aufweist, um das Ausfließen aus Tuben oder anderen Behältern zu verhindern. Geradkettige oder verzweigte mono- oder dibasische Alkylester wie Diisoadipat, Isoacetylstearat, Propylenglykoldiester von
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Kokoanußfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern wie Orodamol CAP können verwendet werden, wobei die letzten drei Ester bevorzugt sind. Diese sind Je nach den gewünschten Eigenschaften oder in Kombination verwendbar. Alternativ hierzu können Lipide mit hohem Schmelzpunkt wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
Für die örtliche Verabreichung am Auge geeignete Zubereitungen enthalten auch Augentropfen, wobei der wirksame Bestandteil gelöst oder in einem geeigneten Träger suspendiert ist, insbesondere wird ein wäßriges Lösungsmittel für den wirksamen Bestandteil verwendet. Der wirksame Bestandteil ist vorzugsweise in solchen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew./Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew./Gew.-%, insbesondere etwa 1,5 Gew./Gew.-%, enthalten.
Pur die örtliche Anwendung im Mund umfassen die Zubereitungen Pastillen, die den wirksamen Bestandteil in einer aromatisieren Basis, üblicherweise Saccharose, Akazie oder Tragant, enthalten. Pastillen enthalten den wirksamen Bestandteil in einer inerten Basis wie Gelatine und Glyzerin oder Saccharose und Akazie. Im Mundwasser ist der wirksame Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten. Zubereitungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit einer geeigneten Basis, die beispielsweise aus Kakaobutter oder Salicylat besteht, gereicht werden.
Für den Fall, daß der Träger ein Feststoff ist, enthalten Zubereitungen, die geeignet sind, um über die Nase aufgenommen zu werden, ein grobkörniges Pulver mit einer Partikelgröße von beispielsweise im Größenbereich von 20 bis 500 Mikron, das durch starkes Einatmen durch die Nase aus einem Behälter
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aufgenommen wird. Geeignete Zubereitungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist und die als Nasenspray oder Nasentropfen verabreicht werden, umfassen v/äßrige oder ölige Lösungen mit dem wirksamen Bestandteil.
Bei der vaginalen Darreichung können die Zubereitungen in Form von Pessarien, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, als Schäume oder Sprays hergestellt sein, die zusätzlich zum wirksamen Bestandteil bekannte und geeignete Träger enthalten.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen enthalten wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatikas und Lösungen enthalten, welche die Zubereitung mit dem Blut des Empfängers isotonisch halten. Die Zubereitungen können auch wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen mit Suspendiermitteln und Verdickern enthalten. Die Zubereitungen können beispielsweise in abgedichteten Ampullen oder Flaschen als Einheits- oder Mehrfachdosis gereicht werden und sind unter gefriergetrockneten (lyophilisierben) Bedingungen aufzubev/ahren, wobei anschließend nur ein steriler flüssiger Träger wie beispielsweise Wasser für Injektionen kurz vor der Anwendung zugefügt werden muß. Extemporane Injektionslösungen und Suspensionen sind aus zuvor beschriebenen sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten herstellbar.
Bevorzugte Zubereitungen als Einheitsdosis sind solche, die eine Tagesdosis oder einen geeigneten Teil davon an dem v/irksamen Bestandteil enthält.
Zusätzlich zu den besonders erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen je nach Typus auch andere
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übliche Mittel enthalten, beispielsweise enthalten solche für die orale Verabreichung Geschmacksstoffe.
Um nun auf den eigentlichen Gegenstand der Erfindung zurückzukommen, so betrifft diese ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel I(a) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats davon, insbesondere deren Ester, wobei:
A. eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) >
wobei R1 und Rp wie vorstehend genannt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin X ein Pyrimidin- oder eine Purinbase (eine andere als die Verbindung gemäß Formel (II) repräsentiert, umgesetzt wird; oder
B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wobei Z eine Austrittsgruppe und R? wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung umgesetzt wird, die die notwendige Gruppe in 6-Position einführt und wahlweise danach oder gleichzeitig, falls die resultierende Verbindung eine Verbindung gemäß Formel (I) ist, diese in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umgewandelt wird, oder wenn die resultierende Verbindung ein pharmazeutisch annehmbares Derivat ist, dieses in ein andersartiges pharmazeutisch annehmbares Derivat oder eine Verbindung gemäß Formel (I) umgewandelt wird.
Im Verfahren A. bedeutet X vorteilhafterweise eine Uracilbase. Die Reaktion läßt sich erzielen, wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel II und III mit einem Phosphorylaseenzym, beispielsweise Uridinphosphox-ylase oder Purinnucleosidphosphorylase, oder einer Mischung davon vorzugsweise.in Anwesenheit eines Phosphatsalzes bei einem pH-Wert von5,0 bis 9,0 und einer Temperatur von 15 bis 90° 0, vorzugsv/eise 40 bis 60° Π, behandelt wird.
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Das Verfahren B. läßt sich, wie von Reist, E.J. et al., J. Org. Chem. 27, (1962), 3274-3279 beschrieben, durchführen. Eine geeignete Austrittsgruppe ist ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in absolutem Methanol, mit einem Agens durchgeführt wird, das die notwendige Gruppe in der 6«Position zur Verfügung stellen kann, beispielsweise mit einem geeigneten Amin für den Fall, daß R. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe repräsentiert.
Physiologisch annehmbare Ester und Salze der Verbindungen gemäß Formel (I) können auf übliche Weise hergestellt werden. So werden beispielsweise Ester durch Veresterung der Stammverbindung mit einem geeigneten Acylhalogenid oder Anhydrid hergestellt. Alternativ hierzu können die Ester durch Ersatz einer geeigneten Austrittsgruppe, wie Halogenid, mit einer geeigneten Garbonsäure oder durch Öffnung eines geeigneten Anhydronucleosids der Stammverbindung mit einer geeigneter Carbonsäure oder ihrem Salz, hergestellt sein.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen, die die Erfindung jedoch nicht beschränken sollen, näher erläutert.
Beispiel 1 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-methylamino-9H-purin
6-Thiol-9~(ßJD-arabinofuranosyl)-9H-purin (Reist E. J. et al., J.Org.Chem. 27,(1962) 3274-3279) (0,35 mMol, 100 mg) und 5 ml abs. Methanol wurden unter Feuchtigkeitsausschluß vereinigt und auf -10 C abgekühlt. Durch die Suspension wurde 2 Minuten lar.g; Chlorgas in ruhigem Strom durchgeleitet. Die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten bei -10 C gerührt und anschließend wurde
Ai ·+€ -
getrockneter Stickstoff 15 Minuten lang durch die kalte Lösung geleitet, bis das überschüssige Chlor entfernt war. 2 ml 40 %iges wäßriges Methylamin wurden der Reaktionsmischung zugefügt, die dann in einer rostfreien Stahlbombe bei 115 0C für 4,5 Stunden erhitzt wurde. Die Bombe wurde auf 0 0C gekühlt und der Inhalt bis zur Trockene abgedampft, wobei eine 88 fcige Ausbeute der gesuchten Verbindung erhalten wu"de. Nach Umkristallisation in Wasser ^rgab die Probe einen Schmelzpunkt von 201,5 - 202,5 0C.
Analyse | berechnet | für C1 | 11 | 3 5 | H | 5 | ,38 | N | 24 | ,9 |
berechnet | : C | 47 | ,0 | H | 5 | ,72 | N | 25 | ,2 | |
gefunden: | C | 47 | ,2 | |||||||
Beispiel | 2 | |||||||||
9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-dimethylaminopurin
6-Dimethylaminopurin (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo.) (6,4 mMol, 1,04 g) und Uracilarabinosid (Torrence, P. F. et al., J. Med. Chem., 22(3) (1979), 316-319) (8 mMol, 1,96 g) wurden in 0,412 1 5 mM Kaliumphosphat, pH 8,0 mit 0,02 % Kaiiumazid, vereinigt. Gereinigte Purinnucleosidphosphorylase (3260 Einheiten) und Uridinphosphorylase (810 Einheiten) wurden zugegeben und die Lösung bei 35 0C gerührt. Nach 59 Tagen wurde die Reaktionsinischung lyophilisiert. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat bei 3 0C aufbewahrt. Nach 72 Stunden wurde die Ausfällung gesammelt und zusammen mit dem vorher erhaltenen Kuchen kombiniert. Dies wurde zugefügt zu 100 ml einer Lösung, bestehend aus 95 %igem Ethanol/Wasser, bis zum Siedepunkt erhitzt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand auf BioRad P-2-Harz in 30 Vol./Vol.-% n-Propanol/Wasser chromatographiert, einmal unter Verwendung einer 7,5 χ 9ü cm Säule und zwei weitere Male auf einer 5 χ 90 cm Säule. Dieses Verfahren lieferte 0,12 g des 6-Dimethylaminopurin-9-ß-D-arabinofuranosids als ein 0,5 Hydrat.
Berechnet: C 47,36 H 5,96 N 23,01 gefunden: C 47,23 H 5,59 N 22,75
9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-methoxypurin
6-Methoxypurin (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo.) (6,6 mmol, 1 g) und Uracilarabinosid (Torrence, P. F. et al., J. Med. Chem., 22(39) (1979)) (10,1 mMol, 2,45 g) wurden in 575 ml einer 10 mM Kaliumphosphat-, 0,04 %igen Kaiiumazid lösung, bei einem pH von 7,8, die 10 Vol./Vol.-% n-Propanol enthielt, suspendiert. Gereinigte Uridinphosphorylase (560 I.U.) und Purinnucleosidphosphorylase (10000 I.U.) (Krenitzky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 und US-Patent 4 381 444) wurden zugefügt und die Lösung bei 35 0C gerührt. 30 Tage später wurde die Reaktionsmischung abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt und auf einer 2,5 χ 7 cm Säule, die Dowex-1-formiat-Harz enthielt, chromatographiert. Das Harz wurde mit 30 Vol./Völligem n-Propanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/Wasser gelöst und auf einer BioRad P-2-Säule (7,5 χ 90 cm) Chromatograph iert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und nach Lyophilisierung wurden 0,922 g des 6-Methoxypurin-9-ß-D-arabinofuranosyls als Dihydrat erhalten.
Analyse | berechnet | für | : | C1 | 1H1 | 4N4O1 | -ft2H | 2o | : | N | 17, | 60 |
berechnet | C | 41 | .51 * | H | 5 | .70 | N | 18, | 13 | |||
gefunden: | C | 41 | .46 | H | 5 | .74 | ||||||
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Beispiel 4 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-ethoxypurin
6-Ethoxypurin (Sigma Chemical Co, St. Louis, Mo) (3,05 mmol, 0,5 g) und Uracilarabinosid (6,09 mmol, 1,48 g) wurden in 100 ml einer 10 mM Kaliumphosphat-, 0,04 % Kaliumazidlösung bei einem pH von 7,4 suspendiert. Die gereinigte Uridinphosphorylase (6000 I.U.) und Purinnucleosidphosphorylse (8400 I.U.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615 (1981) und US-Patent 4 381 444) wurden zugefügt und die Suspension bei 35 0C gerührt.
Nach 168 Stunden werden weitere 18000 Einheiten Uridinphosphorylase und 75600 Einheiten Purinnucleosidphosphrylase zugefügt. Nach 7 Tagen wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat chromatographiert auf einer Dowex-1-hydroxidharz enthaltenden Säule (2,5 χ 8 cm). Die Säule wurde mit Vol./Vol.%igem Methanol/Wasser eluiert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefügt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./Völligem n-Propanol/Wasser aufgelöst und auf einer BioRad P-2-Säule (5 χ 90 cm) chromatographiert. Das Produkt wurde mit 30 Vol./Völligem n-Propanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefügt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, wobei 0,363 g 6-Ethoxypurin-9-ß-D-arabinofuranosid als 0,3 Hydrat erhalten wurde.
berechnet: C 47,78 H 5,55 N 18,57 gefunden: C 47,99 H 5,54 N 18,40
9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-jodpurin
6-Jodpurin (Sigma Chemical Co. St.. Louis, Mo) (4 mmol, 1 g) wurden unter
28 249
ZA
Erhitzen in 15 eil 1,2-Dimethoxyethan gelöst. 50 ml einer Uracilarabinosidlösung (10,1 ftmol) in 10 mM Kaliumphosphat-, 0,04 %iger Kaliumazidlösung mit einem pH-Wert von 7,4, wurden zugegeben. Gereinigte Uridinphosphorylase (6800 I.U.) und Purinnucleosidphosphoryiase (12000 I.U.) wurden zugefügt und die Mischung bei 35 0C gerührt. Nach 21 Tagen wurden zusätzliche 4800 Einheiten Uridinphosphorylase und 20000 Einheiten Purinnucleosidphosphoryiase zugegeben. 90 Tage später wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst, mit Dampf erhitzt und dann abfiltriert. Das Kiltrat wurde auf einer XAD-2-Harz enthaltenden Säule (5 χ 35 cm) Chromatographiert. Diese Säule wurde mit 2 1 Wasser und nachfolgend mit 2 1 Ethanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./Völligem n-Propanol/Wasser aufgelöst und auf einer BioRad P-2-Säule (5 χ 90 cm) chromatographiert. Das Produkt wurde mit 30 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/ Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./VoK-Xigern n-Propanol/Wasser gelöst und auf einer Sephadex G-10-Säule (5 χ 90 cm) chromatographiert. Diese Säule wurde mit 30 Vol./Vol-%igem ü-Propanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefügt und nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 0,253 g des 6-Jodpurin-9-ß-D-arabinofuranosids, analysiert als 1,5 Hydrat, erhalten.
Analyse | berechnet für | C1 | 0^1 | 1JN4l | V1 | ,5 | H2O: | N | 13 | ,83 | J | 31 | ,32 | |
berechnet: | C | 29 | ,65 | H | 3 | ,48 | N | 13 | ,66 | J | 31 | ,20 | ||
gefunden: | C | 29 | ,43 | H | 3 | ,53 |
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9-ß-D-Arabinofuranosyl -2-amiT\o-6- jodpurin
2-Amino-6-jodpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo) (25,5 mmol, 6,75 g) und Uracilarabinosid (61,9 mmol, 15,1 g) wurden in 0,31 1 einer 10 mM Kaliumphosphatlösung mit 0,02 %igem Kaliumazid bei einem pH von 6,9 zugegeben
Gereinigte Purinnucleosidphosphorylase (17000 Einheiten) und Uridinphosphorylaso (2000 Einheiten) wurden zugegeben und die Lösung bei 37 0C gerührt. Nach 18 Tagen wurden zusätzliche 5700 Einheiten Uridinphosphorylase zugefügt. 57 Tage später wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das FiI-trat auf einer XAD-2-Harz enthaltenden Säule (8x11 cm) chromatographier;. Das Produkt wurde mit einem Stufengradienten Ethanol/Wasser (Vol./Vol.) wie folgt eluiert: 0,35 L 10 %; 1 L 20 %', 1 L 50 X; 0,2 !. 95 %. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefügt und das Ethanol unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./Vol.-Xigem n-Propanol/Wasser gelöst und auf einer BioRad P-2-Harz enthaltenden Säule (7,5 χ 90 cm) Chromatograph iert. Dieses Verfahren lieferte eine Ausbeute von 1,1 g 2-Amino-6-jodpurin-9-ß-D-arabinofuranosid in Form des 0,5 Hydrates.
Analyse | berechnet | für | • | 1 | C | 0^1 | ,87 | \ ' | 5 H2O: | N | 17 | .41 |
berechnet | r V» | 29 | ,86 | H | 3,26 | N | 17 | .39 | ||||
gefunden: | 29 | H | 3,29 | |||||||||
9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-pyrrolidinüpurin
6-Pyrrolidinopurin (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) (2,6 mmol, 0,5 g) und Uracilarabinosid (5,29 mmol, 1,29 g) wurden in 100 ml einer 10 mM Kaliumphosphat-, 0,04 %iger Kaliumazidlösung bei einem pH von 7,4 suspendiert
Gereinigte Uridinphosphorylase (6000 I.U.) und Purinnucleosidphosphorylase
28 269
(8400 I.U.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615 (1981) und US-Patent 4 381 444) wurden zugefügt und die Suspension bei 35 0C gerührt. 20 Tage später wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat auf einer Dowex-1-hydroxid-Harz enthaltenden Säule (2,5 χ 8 cm) Chromatographien. Das Produkt wurde von der Säule mit 90 Vol./Vol.-%igem Methanol/ Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 50 ml 30 Vol./Vol.-fcigem n-Propanol./Wasser gelöst und auf einer BioRad !>-2-Sä'.ie (5 χ 90 cm) Chromatographiert. Das Produkt wurde mit 30 Vol./Vol.- <i(.em n-Propanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, wobei 0,573 g des 6-Pyrrolidinopurin-9-ß-D-arabinofuranosids erhalten wurden.
Analyse | berechnet | für | : | C14 | H19 | KJ O ' | H | 5 | ,96 | N | 21 | ,79 |
berechnet | C | 52 | ,33 | H | 6 | ,09 | N | 21 | ,51 | |||
gefunden: | C | 52 | ,60 | |||||||||
9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-chlor-6-methylaminop'jrin
Eine Lösung von 2,6-Dichlor-2>,3'-5'-tri-0-benzyl-9-(ß-D-arabinofuranosyl)-purin 'Keller, F. et al., J. Org. Chem., 32, io44 (1967); Montgomery, 0. A. und Hewson, K. J., J. Med. Chem. 12, 498 (1967)) (5,92 g, 10 mmol) in Benzol (35 ml einer Lösung von 0,6 g Methylamin pro 10 ml Benzol) wurden in einer abgedichteten Bombe für 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Die Bombe wurde plötzlich in Eis abgekühlt, geöffnet und der Inhalt abfiltriert, um MethylaminhydrocMorid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und ergab ein öl, das mit einem öl der Reaktion derselben Skala, jedoch bei 125 0C betriel-en, kombiniert wurde. Das Gesamtgewicht betrug 11,4 g. TLC zeigte, daß es sich dabei um eine Mischung bestehend aus Aus-
^V 9 8 2694
gangsmaterial, Mono- und Dimethylaminoverbindungen handelte. Das öl wurde chromatographiert (auf 285 g Silicagel unter Verwendung von 30 ftigem Aceton und 70 %igem Cyclohexan (Vol.-*)). Die unterhalb .-s Ausgangsmaterials laufende Komponente (TLC, Silicagel, 3 : 7 Aceton : Cyclohexan) wurde gesammelt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Ausbeute: 4,8 g 2-Chlor-6-methyläirino2',3',5'-tri-0-benzyl-9-(ß-D-arabinofuranosyl)-purin in Form eines Öles. Ein Anteil von 1,1 g desselben in 40 ml 2-Methoxyethanol wurden zu Palladiumchlorid (0,87 g), das in einem Parr-Apparat vorreduziert Wurde, zugefügt. Bei einem Druck von 50 psi wurde nit einer Wasserätmosphäre, die nach den ersten 15 Minutfn ausgetauscht wurde, 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch filtration durch eine Celite-Lage entfernt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde durch Zugabe von Dowex-1 (HCOo) neutralisiert. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo abgedampft und der Rückstand mit Chloroform zusammen vermählen. Das Rohprodikt wurde in heißem Wasser gewaschen, in heißem Methanol gelöst, filtriert, abgekühlt und der Feststoff gesammelt. Nach Umkristallisierung in heißem Wasser erhielt man das Produkt in Hydratform
Ausbeute: 44,5 mg; Schmelzpunkt: 224-225 0C.
berechnet: C 39,58 N 20,98 H 4,84 gefunden: C 39,27 N 20,83 H 5,16
Beispiel 9 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-cyclopropylaminopurin
6-Cyclopropylaminpurin (hergestellt durch nucleo^hilen Ersatz der Chlorgruppe in 6-Chlorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo) durch Cyclopropylamin in Acetonitril) (2,85 mmol, 0,5 g) und Uracilarabinosid (Torrence, P. F. et al., J. Med. Chem., 22(3) (1979), 316-319) (5,71 mmol, 1,39 g) wurden in 100 ml einer 10 mM Kaliumphosphat-, 0,04 %igen Kaiiumazid lösung mit einem pH von 7,4 suspendiert, bereinigte Uridinphosphorylase (6000 I.U.) und
Purinnucleosidphosphorylase (8400 I.U.) (Krenitsky et al., Biochemistry, 20, 3615 (1981) und US-Patent 4 381 444) wurden zugegeben und die Suspension bei 35 0C gerührt. Nach 120 Stunden wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat auf einer Dowex-1-hydroxid-Harz enthaltenden Säule (2,5 χ 10 cm) Chromatographiert. Die Säule wurde mit 90 Vol./Vol.-fcigem Methanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./ Vol.-%igem n-Propanol und Wasser gelöst und auf einer BioRad P-2-Säule ( 5 χ 90 cm) Chromatographiert. Die Säule wurde mit 30 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/ Wasser eluiert. Der Reaktionsniederschlag wurde aus heißem Methanol umkristallisiert und ergab 0,0352 g des G-Cyclopropylaminopurin-g-ß-D-arabinofuranosidmonohydrats. Das Filtrat der Umkristallisierung wurde, wie oben beschrieben, auf einer BioRad P-2-Harz enthaltenden Säule (5 χ 90 cm) Chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen beider Säulen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Es ergaben sich 0,342 g ö-Cyclopropylaminopurin-g-ß-D-arabinofuranosid, wobei die Analyse zeigte, daß es sich hierbei um ein 0,8 Hydrat mit 0,3 CoHqO handelt.
berechnet: C 48,00 H 5,89 N 21,53 gefunden: C 48,05 H 5,89 N 21,55
9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-ethyl-(methyl)-aminopurin
6-Ethyl-(methyl)-aminopurin wurde durch nucleophilen Ersatz der Chlorgruppe in 6-Chlorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo) durch 6-Ethyl-(methyl)-amin in Acetonitril hergestellt. 6-Ethyl-(methyl)-aminopurin (2,8 mmol, 0,5 g) und Uracilarabinosid (5,6 mmol, 1,38 g) wurden in 575 ml einer 10 mMol Kaliumphosphat-, 0,04 %iger Kaliumazidlösung mit sinem pH von 7,4,
enthaltend 10 Vol./Vol.-fciges Propanol, suspendiert. Gereinigte Uridinphosphorylase (6000 I.U.) und Purinnucleosidphosphorylase (8400 I.U.) (Krenitsky et al., Biochemistry, 20, 3615 (1981) und US-Patent 4 381 444) wurden zugefügt und die Lösung bei 37 0C gerührt. 19 Tage später wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat auf einer Dowex-1-hydroxid-Harz enthaltenden Säule (2,5 χ 13 cm) Chromatographiert. Das Harz wurde mit 90 VoI./VoI.-%igem Methanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in 30 Vol./Vol.-%igem Propanol/Wasser aufgelöst und auf einer BioRad P-2-Säule (7,5 χ 90 cm) Chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und nach Lyophilisierung ergaben sich 0,680 g 6-Ethyl-(methyl)-aminopurin-9-ß-D-arabinofuranosid.
Analyse | berechnet | für | : | C1 | 3^1 | 9N5C1/ | 1: | H | 6 | .19 | N | 22 | ,64 |
berechnet | C | 50 | .48 | H | 6 | .25 | N | 22 | .52 | ||||
gefunden: | C | 50 | ,36 |
9-ß-D-Arabinofuranosyl-2-amino-6-methoxypurin
2-Amino-6-methoxypurin (hergestellt durch nucleophilen Ersatz der Chlorgruppe in 2-Amino-6-chlorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo.) durch Methanol mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran) (6,4 mmol, 1,05 g) werden mit 35 ml einer Uracilarabinosidlösung (7,04 mmol, 1,75 g) mit 10 mM Kaliumphosphat und 7 Vol./Vol.-Xigem n-Propanol vereinigt. Der pH-Wert wird eingestellt auf 6,75. Gereinigte Purinnucleosidphosphorylase (18000 Einheiten) und Uridinphosphorylase (1020 Einheiten) wurden zugefügt und die Lösung bei 37 0C inkubiert. Nach 26 Tagen wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat auf einer Dowex-1-Formiat-Harz enthaltenden Säule (2x7 cm)
Zr
Chromatographiert, nachdem der pH-Wert auf 10,5 mittels konzentrierten) VA AmmoniuiPhydroxid eingestellt wurde. Die Säule wurde mit 7 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/Wasser eluiert und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser extrahiert und das Filtrat durch Zentrifugieren von den Feststoffen abgetrennt. Das an der Oberfläche schwimmende Produkt bildete nach Stehenlassen bei geeigneter Temperatur Kristalle, bestehend aus 2-Amino-6-methoxypurin-9-ß-D-arabinofuranosid, welches nach Trocknung im Vakuum eine Ausbeute von 0,327 g des Produkts ergab.
Analyse | berechnet | für | C1 | 1^1 | JjN5O1 | -: | H | 5 | ,09 | N | 23 | ,56 |
berechnet | C | 44 | .44 * | H | 5 | ,13 | N | 23 | ,52 | |||
gefunden: | C | 44 | ,49 |
9-ß-D-Arabinofurenosyl-6-n-propoxypurin
6-n-Propoxypurin (5,6 mmol, 1 g) (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo) wurde mit 54t- iTil einer Uracilarabinosidlösung (10,1 mmoi) mit 10 mM Kaliumphosphat und 7 Vol./Völligem n-Propanol zusammengegeben. Gereinigte Uridinphosphorylase (680 I.U.) und Purinnucleosidphosphorylase (12000 I.U.) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung bei 35 0C gerührt. Nach 58 Tagen wurde die Reaktionsmischnng abfilcrip.rt und das Filtrat bei 3 0C für 20 Stunden aufbewahrt. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, in 30 Vol. Vo1.-56igern n-Propanol/Wasser aufgelöst und auf einer Dowex-1-Formiat-Harzsäule (2,5 χ 5 <:?.) chromatograp' iert, nachdem der pH-Wert auf 10,5 mittels konzentriertem Ammoniumhydroy d eingestellt wurde. Die Säule wurde mit 30 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/'.asser elüiert und die Jas Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusainmengegeben und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in n-Propanol aufgelöst und auf einer BioRad P-2-Säule
Zl
(5 χ 90 cm) chromatographiert. Die Säule wird mit 30 Vol./Vol.-%igem n-Propanol/Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen wurden zusammengegeben und nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und auf einer BioRad P-2 enthaltenden Säule (5 χ 90 cm) chromatographiert. Die Säule wurde mit Wasser eluiert.. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und nach der Lyophilisierung ergaben sich 0,758 g des ö-n-Propoxypurin-g-ß-D-arabinofuranosids, das als Monohydrat analysiert wurde.
berechnet: C 47,56 H 6,14 N 17,06 gefunden: C 47,63 H 6,13 N 17,11
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 13 9-(5-0-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,283 g, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethylacetamid (5,0 ml) aufgelöst, auf 4 0C abgeschreckt, und Benzoylchlorid (0,155 g, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt und erwärmt sich dabei langsam auf Raumtemperatur. Ein zweites 1,1 Äquivalent von Benzoylchlorid wurde anschließend bei Raumtemperatur zugefügt und für weitere 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde beendet, indem auf 50 ml Eiswasser gegossen, mit CHCl3 extrahiert (3 χ 30 ml) und die organischen Extrakte getrocknet wurden (über MgSO4). Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt, wobei der Stufengradient von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton 1 : 1 betrug. Diese das Produkt enthaltenden Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,21 (Silicagel, CHCl3 : Aceton / 1:1) wurden zusammengegeben, um 92 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt: 202-204 0C.
13- a -
berechnet: C 55,96 H 4,70 N 14,50 gefunden: G 56,04 H 4,74 N 14,40
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 14 6-Methoxy-9-/5-0-(4-methylphenylsulfonyl)-ß-D-arabinofuranosyL7-9H-purin
Frisch umkristallisiertes 4-Toluolsulfonylchlorid (0,312 g, 1,63 mmol) und 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,308 g, 1,09 mmol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (25 ml) suspendiert, auf 3 0C in einem Eisbad abgekühlt und anschließend wurde Pyridin (5,0 ml) zum Auflösen des Nucleosids zugefügt. Die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre bei 3 0C für 1 Stunde gerührt und anschließend bei -15 0C für 42 Stunden aufbewahrt. Die Umsetzung wurde mit 5 %igem NaHCOo (3 ml) beendet, eingedampft auf ca. 10 ml, dann mit 95 %igem Ethanol coevaporiert. Der Rückstand wurde mit einer minimalen Menge an Silicagel aufgenommen und zu einer Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) in CH2Cl2 : MeOH (15 : 1) gegeben. Die Eluierung mit diesem Lösungsmittel (450 ml) und anschließendem Eluieren durch CH2Cl2 : MeOH (10 : 1, 550 ml) ergab drei UV-Licht absorbierende Materialien. Jene Fraktione, die ein Material enthielten, das einen Rf-Wert von 0,42 (Silicagel, CH2Cl2 : MeOH (10 : 1)) aufwies, wurden zusammengegeben und weiter gereinigt auf drei aufeinanderfolgenden präparativen Silicalgel-Chromatographierplatten, wobei zuerst CH2Cl2 : MeOH (10 : 1) und dann Aceton : CH2Cl2 (1 : 1) für die weiteren zwei Platten verwendet wurden, um 88 mg des gewünschten Materials in Form eines klaren Glases zu ergeben
Schmelzpunkt: 177 - 181 0C.
berechnet: C 49,23 H 4,66 N 12,76 gefunden: C 49,28 H 4,71 N 12,71
28 269
3Xf 18 -
Beispiel 15 6-Methoxy-9-(5-0-methylsulfonyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin gemäß Beispiel 3 (0,600 g, 2,13 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (40 ml) suspendiert und wasserfreies Pyridin (8 ml) wurde zugegeben. Der Kolben wurde in einem Eis/Salz-Bad mit einer Temperatur von -3 0C abgekühlt und Methansulfonylchlorid (0,16 ml, 2,13 mmol) wurde zugefügt. Nach 25 Minuten wurde die Lösung mit H2O (3 ml) gelöscht (quenched) und auf 10 ml konzentriert, anschließend durch mehrere Ethanolzugaben coevaporiert, wobei die Temperatur ständig unterhalb 38 0C gehalten wurde. Das restliche Pyridin wurde mit einer Vakuumpumpe abgezogen." Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gegeben, wobei die Gleichgewichtseinstellung CH2Cl2 : MeOH (15:1) beträgt. Die Säule wurde zunächst mit 150 ml dieses Lösungsmittels und dann mit CH2Cl2 : MeOH (10 : 1, 450 ml) als Lösungsmittel eluiert. Solche das Material mit einem Rf-Wert von 0,34 (Silicagel, CH2Cl2 : MeOH (10 : 1)) enthaltende Fraktionen ergeben 0,448 g des Produkts (57 %) in Form eines weißen Schaums
Schmelzpunkt: 177 - 181 0C (Zers.)
Analyse berechnet für C12H16N4O7S . berechnet: C 39,02 H gefunden: C 39,02 H
9-(5-0-(4-Methylbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin gemäß Beispiel 3 (0,283 g, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (10,0 ml) suspendiert, wonach Pyri din (2,3 ml) zugegeben wurde, um eine vollständig Lösung zu erhalten.
O | Γ Μ »0 Π/ | >ο | 15 | ,17 |
4 | ,64 | ' N | 15 | ,08 |
4 | ,66 | N | ||
28 269
3/1
Anschließend wurde 4-Methylbenzoylchlorid (0,170 g, 1,1 mmol) zugegeben
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, dann durch Zufügen von Isopropanol (5 ml) gelöscht und bis zur Trocknung abgedampft, wonach wieder aufgenommen wurde mit Ethanol \L· χ 10 ml). Der Rückstand wurde dann mittels Flash-Chromatographie auf Silioagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt, wobei der Stufengradient des CHCl3 zu 1:1 CHCL3 : Aceton betrug. Solche das Produkt mit einem R^-Wert von 0,41 (Silicagel, CHCl3 : Aceton /1:1) enthaltende Fraktionen ergaben zusammen 132 mg der gewünschten Verbindung
Schmelzpunkt: 127 - 128 0C.
berechnet: C 55,74 H 5,17 N 13,69 gefunden: C 55,48 H 5,36 N 13,64
9-(5-O-(4-Chlorbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H'purin des Beispiels 3 (0,283 g, 1,0 mmol) wurden in wasserfreiem Acetonitril (10,0 ml) suspendiert, zur vollständigen Lösung wurde Pyridin (2,3 ml) zugefügt und ansct ließend 4-Chlorbenzoylchlorid (0,193 g, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, durch Zugabe von Isopropanol (5 ml) gelöscht und zur Trockne eingedampft, wonach mit Ethanol (2 χ 10 ml) coevaporiert wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton (1 : 1). Solche das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,37 (Silicagel, CHCl3 : Aceton (1 : 1)) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und lieferten 105 mg der gewünschten Verbindung
Schmelzpunkt: 122 - 124 0C.
31 ?8 249 4
berechnet: C 50,30 H 4,22 N 13,04 gefunden: C 50,20 H 4,28 N 12,94
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 18 9-(5-0-(4-Methoxybenzoyl(-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,283 g, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (10,0 ml) suspendiert; zur vollständigen Lösung Pyridin (2,3 ml) zugefügt und anschließend 4-Methoxybenzoylchlorid (1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt, durch Zugabe von Isopropanol (5 ml) gelöscht und zur Trockne eingedampft, wonach mit Ethanol (2 χ 10 ml) coevaporiert wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton (1 : 1). Solche das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,30 (Silicagel), CHCl3 : Aceton (1 : 1) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und lieferten 110 mg der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt: 195 - 197 0C
berechnet: C 54,22 H 4,91 N 13,31 gefunden: C 54,22 H 4,94 N 13,30
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 19 6-Methoxy-9-(5-0-phenylacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,300 g, 1,06 mmol) wurde in Acetonitril (25 ml) suspendiert, wonach wasserfreies Pyridin
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(5 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde auf 3 0C in einem Eisbad abgekühlt und Phenylacetylchlorid (0,20 ml, 1,5 mmol) wurden zugefügt. Nach 1-stündigem Rühren bei 3 0C wurde die Lösung auf 15 0C für 40 Stunden abgekühlt. Die Umsetzung wurde mit 5 tigern NaHCO3 (3 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und dann mit einigen Zugaben an Ethanol evaporiert. Der Rückstand wurde in CHpClp : MeOH (15 : 1) aufgenommen und auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm), gefüllt mit demselben Lösungsmittel, dann mit 500 ml dieses Lösungsmittels und nachfolgend mit (15 : 1) CH2Cl2 : Methanol (15 : 1, 500 ml) eluiert. Solche Fraktionen mit einem R^-Wert von 0,38 (Silica, 10 : 1, CH2Cl2 : Methanol) ergaben 0,128 g Rohprodukt, das mit einer höheren Rf-Verunreinigung kontaminiert ist. Die weitere Reinigung durch präparative Schichtchromatographie mit CH2Cl2 : MeOH (10 : 1) und nachfolgender Verwendung einer zweiten Platte mit Aceton : CH2Cl2 (1 : 1) ergab 0,102 g des gewünschten Produkts in Form eines weißen Schaumes. Schmelzpunkt: 74 - 75 0C.
berechnet: C 56,74 H 5,06 N 13,93 gefunden: C 56,74 H 5,11 N 13,90
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 20 6-Methoxy-9-(5-0-phenyloxyacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,322 g, 1,14 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (25 ml) suspendiert und anschließend wasserfreies Pyridin (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 3 0C abgekühlt und Phenoxyacetylchiorid (0,24 ml, 1,7 mmol) zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 3 0C wurde die Reaktion mit 5 %igem NaHCO3 (2 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und mit einigen Ethanolzusätzen evaporiert. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) in CH2Cl2 : Methanol (15 : 1) gereinigt. Eluierung mit 400 ml
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dieses Lösungsmittels und nachfolgend mit 10 : 1 CH2CIg : Methanol (500 ml) und 9 : 1 CH2Cl2 : Methanol (300 ml) ergaben 0,213 g Rohprodukt. Dieses Material wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,101 g (20 %) eines weißen kristallinen Materials. Schmelzpunkt: 193 - 195 0C.
berechnet: C 54,69 H 4,85 N 13,43 gefunden: C 54,69 H 4,89 N 13,40
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 21 6-Methoxy-9-(5-0-methoxyacetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,300 g, 1,06 mmol) wurde in Acetonitril (25 ml) suspendiert und nachfolgend mit wasserfreiem Pyridin (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde in einem Eis/Salz-Bad auf -3 0C abgekühlt und mit Methoxyacetylchlorid (0,10 ml, 1,1 mmol) versetzt. Nach 2-stündigem Rühren in einem Eis/Salz-Bad wurde die Umsetzung mit 5 %igem NaHCOo (2 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und dann mit einigen Ethanol zugaben evaporiert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm), die mit 10 : 1 CH2Cl2 : MeOH beladen ist, aufgegeben. Eluierung mit 500 ml dieses Lösungsmittels, gefolgt von 9 : 1 CH2Cl2 : MeOH (300 ml) ergab 0,086 g Rohprodukt. Dieses Material wurde aus MeOH und H2O umkristallisiert und ergab 0,035 g (9.3 %) weißer Kristalle
Schmelzpunkt: 137 - 139 0C.
berechnet: C 46,28 H 5,27 N 15,42 gefunden: C 46,33 H 5,27 N 15,37
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IS
Beispiel 22 9~/5-0-(4-Nitrobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin gemäß Beispiel 3 (0,283 g, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (10,0 ml) suspendiert und zur vollständigen Lösung wurde Pyridin (2,3 ml) zugegeben sowie 4-Nitrobenzoylchlorid (0,205 g, 1,1 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden unter einer Argonatrn. Sphäre gerührt, durch Zufügen von Isopropanol (5 ml) gelöscht und zur Trockne eingedampft, wonach mit Ethanol (2 χ 10 ml) coevaporiert wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Ghromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm), gereinigt mit einem Stufengradienten von CHCIo zu CHCl3 : Aceton (1 : 1). Solche, das Produkt enthaltende Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,37 (Silicagel, CHCl3 : Aceton (1 : 1)) wurden zusammengegeben und lieferten 105 mg der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt: 202 - 203 0C.
berechnet: C 50,12 H 3,97 N 16,24 gefunden: C 50,21 H 4,02 N 16,16
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. . Beispiel 23 6-Methoxy-9-(5-0-pentanoyl-ß-D-arabinofuranos.yP-9H"purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,852 g, 3,01 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (75 ml) suspendiert und trockenes Pyridin (15 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und Pentanoylchlorid (0,4 ml, 3,31 mmol) zugefügt. Die Umsetzung wurde nach 2 Stunden durch Zugabe von 3 ml Methanol gelöscht und zu einem
° 8 2 6 9
klaren, viskosen öl eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : MeOH (9 : 1) gereinigt. Dies ergibt 330 mg e{.nes Produkts, das mit dem korrespondierenden 2' -Ester (siehe Beispiel 32) und einem unbekannten Ester mit einem niedrigeren R^-Wert kontaminiert ist. Der Rückstand wurde weiter gereinigt durch präparative umgekehrte Phasen-HPLC (Alltech C1Q, 10 mm χ 25 cm, Partikelgröße 10 Mikron, 70 % Wasser : 30 % CH3CN, 4,0 ml/min), liefernd eine 10 mg/ml Lösung in demselben Lösungsmittel mit einem 1,0 ml Injektknsvolumen. Der Rückstand wurde mit Aceton coevaporiert^und ergab 260 mg eines weißen, brüchigen Schaums (24 %). Schmelzpunkt: 85 - 95 0C.
Analyse berechnet für C15H22N4O5* 0,05(CH3J2CO · 0,55 H2O berechnet: C 51,15 H 6,22 N 14,78 gefunden: C 50,98 H 6,C? N 14,63
9-/5-0-(4-AminobenzoyJ)-ß-D-arabinofuranosyl 7-6-methoxy-9H-purin
9-(5-0-(4-Nitrobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 22 (0,350 g, 0,81 mmol) wurde in Ethanol (100,0 ml) suspendiert und '10 %iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,100 g) zugefügt. Nachdem das System alternierend evakuiert und mit Wasserstoff beladen wurde, wurde die Reaktionsmischung in einer Parr-Apparatur 50 psi 3 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde dann durch CeIit abfiltriert und das Filtrat bis zur Trocknung eingedampft. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wurde in Methanol suspendiert und abfiltriert und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Festkörpers (0,285 g, 88 %). Schmelzpunkt: 198 - 200 0C
R 269
berechnet: C 53,15 H 4,86 N 17,2,? gefunden: C 52,96 H 4,64 N 17,07
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 25 6-Methoxy-9-(5-0-propionyl-ß-D-arabJnofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,847 g, 3,0 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (30,0 ml) suspendiert und Pyridin (9,0 ml) zur Erzielung vollständiger Lösung zugegeben. Nach Abschreckung auf 5 0C wurde Propionylchlorid (0,305 g, 3,3 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht unter einer Argonatmosphäre unter Erwärmen auf 13 0C gerührt. Nach Löschung mit Isopropanol (5 ml) und Eindampfen bis zur Trockne, sowie nachfolgender Coevaporierung mit Ethanol (2 χ 10 ml) wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton (1 : 1). Selche das Produkt mit einem R^-Wert von 0,38 (Silicagel, CHCl3 : Aceton/1 : 1) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und nochmals mittels mittlerer Druckchromatographie auf Silicagel (Tandenisäulen, 1,5 χ 25,0 cm und 1,5 χ 100,0 cm; CHCl3 : Aceton (3 : 1)) gereinigt und ergaben 0,114 g der gewünschten-Verbindung in Form eines weißen Feststoffes
Schmelzpunkt: 62 - 64 0C.
berechnet: C 50,68 H 5,76 N 15,25 gefunden: C 50,72 H 5,80 N 15,28.
se -
Beispiel 26 9-(5-0-Butanoyl-ß-D-arabinofUianosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,847 g, 3,0 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (30,0 ml) suspendiert und zur vollständigen Lösung Pyridin (9,0 ml) zugefügt. Nach Abschreckung auf 5 0C wurde Butyrylchlorid (0,352 g, 3,3 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht unter einer Argonatmosphäre unter Erwärmen auf 13 0C gerührt. Nach Löschung mit Isopropanol (5 ml) und Eindampfen bis zur Trockne mit nachfolgender Coevaporation mit Ethanol (2 χ 10 ml) wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton (1 : 1). Solche das Produkt mit einem R^-Wert von 0,38 (Silicagel, CHCl3 : Aceton/ 1:1) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und erneut durch mittlere Druckchromatographie auf Silicagel (Tandemsäulen, 1,5 χ 25,0 cm und 1,5 χ 100,0 cm; CHCl3 : Aceton (2:1)) gereinigt und ergaben 267 mg der gewünschten Verbindung in Form eines weißen Feststoffes
Schmelzpunkt: 108-110 0C
Analyse | berechnet | für | : | C^ | 5^2 | 0N4 ( | H | 5 | ,72 | N | 15 | ,90 |
berechnet | C | 51 | ,13 | H | 5 | ,73 | N | 15 | ,81 | |||
gefunden: | C | 51 | ,21 | |||||||||
9-/5-0-(2,2-Dimethylpropiony1)-ß-D-arabinofuranosy 17-6-methoxy-9H-puri η
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,850 g, 3,01 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (75 ml) suspendiert und wasserfreies Pyridin (15 ml) zugefügt. Die Lösung wurde auf 3 0C in einem Eisbad abgekühlt und 2,2-Dimethylpropionylchlorid (0,41 ml, 3,3 mmol) zugegeben. Nach
3>3
0 | H | ,5 | H2O | N | 14 | ,93 |
H | 6 | ,18 | N | 14 | ,91. | |
6 | ,06 | |||||
6-stündigem Rühren bei 3 0C wurde die Umsetzung mit MeOH (2 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und dann coevaporiert mit einigen Zugaben Ethanols. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Flash-Säule (20,0 g, 2,5 χ 12,0 cm) gegeben, die mit CH2Cl2 : MeOH (10 : 1) beladen ist. Eluierung mit 300 ml dieses Lösungsmittels ergab 0,464 g des Ausgangsmaterials und 0,553 g Rohprodukt. Die weitere Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Silica, 2,5 χ 10,0 cm) und Eluierung mit einem Stufengradienten von CH2Cl2 zu MeOH in CH2Cl2 (1 : 9) ergab 0,419 g (38 %) eines klaren Glases. Schmelzpunkt: 73 - 76 0C.
Analyse berechnet für C16H22N4 berechnet: C 51,19 gefunden: C 51,43
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 28 9-(5-0-Acetyl-fi-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,850 g, 3,01 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (75 ml) suspendiert, wonach wasserfreies Pyridin (15 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde auf 3 0C in einem Eisbad abgekühlt und Acetylchlorid (0,24 ml, 3,4 mmol) zugegeben. Nach halbstündigem Rühren in einem Eis/Salz-Bad wurde die Umsetzung mit Methanol (2 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und dann mit einigen Ethanolzugaben evaporiert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt, eluiert mit CH2Cl2 : MeOH (10 : 1, 300 ml) und ergab 0,710 g Rohprodukt. Eine zweite Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm), die mit CH2Cl2 : MeOH (15 : 1) eluiert wurde, ergab 0,610 g eines klaren Glases, das noch eine geringe Menge einer Verunreinigung mit höherem R-r-Wert enthält. Die weitere Reinigung des Produktes durch präparative Schichtchromatographie mit CH2Cl2 : MeOH (9:1) mit nachfolgendem Beladen der Plattenspäne auf eine Flash-Säuie (20,0 g, 2,5 χ 12 cm) in CH2Cl2 und
28
Eluierung mit einem Gradienten von MeOH in CH2Cl2 ergab das gewünschte Produkt in Form eines weißen Schaumes(0,308 g, 31 %). Schmelzpunkt: 64 - 67 0C.
berechnet: C 46,85 H 5,14 N 16,81 gefunden: C 47,04 H 5,12 N 16,72
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 29 6-Methoxy-9-/5-0-(2-methylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,500 g, 1,77 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (25 ml) suspendiert und nachfolgend wasserfreies Pyridin (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 3 0C abgekühlt und Isobutyrylchlorid (0,21 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 3 0C wurde die Umsetzung mit MeOH (2 ml) gelöscht, auf 10 ml konzentriert und dann mit einigen Ethanol zugaben coevaporiert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) aufgegeben, die beladen ist mit CH2Cl2 : MeOH (10 : 1). Eluierung mit 300 ml dieses Lösungsmittels ergaben 0,167 g des Ausgangsmaterials und 0,221. g Rohprodukt. Die weitere Reinigung mittels präparativer Schichtchromatographie mit CH2Cl2 : MeOH (9:1) mit nachfolgendem Beladen der Plattenspäne auf eine Silicagel-Flash-Säule (16,0 g, 2,5 χ 10 cm), beladen mit CH2Cl2, und Eluierung mit einem St;fengradienten von MeOH in CH2Cl2 ergaben 0,127 g eines klaren Glases (20 %). Schmelzpunkt: 68 - 71 0C.
Analyse berechnet für C15H20H4O6* 0,25 H2O · 0,05 MeOH berechnet: C 50,43 H 5,82 N 15,63 gefunden: C 50,49 H 5,83 N 15,62.
82694
HA
Beispiel 30 6-Methoxy-9-/2-0-(2,2-dimethylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (298,5 mg, 1,06 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (1 mg, 10 μιηοΐ), Acetonitril (20 ml) sowie Pyridin (5 ml) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Thermometer, einer Einlaßdüse für Argon, einem Magnetrührer, einem Kondensor und einem Heizmantel ausgestattet ist. Trimethylacetanhydrid (0,22 ml, 1,06 mmol) wurden zugefügt und die Lösung wurde auf 40 0C für 26 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wurde an diesem Punkt durch Zufügung von 2 ml Wasser gelöscht und zu einem klaren öl verdampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : MeOH (9 : 1) gereinigt. Nochmalige Reinigung mittels präparativer Schichtchromatographie mit CHCl3 : MeOH (9:1) und Coevaporation mit Tetrachlorkohlenstoff und Aceton ergaben 90 mg eines weißen brüchigen Schaums.
Analyse berechnet für C15H22N4O6* 0,05 (CH3J2CO · 0,45 CCl4 berechnet: C «55,47 H 5,13 N 12,78 gefunden: C 45,67 H 5,27 N 12,67.
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 31 6-Methoxy-9-//(2,3,5-tri-0-acetyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (1,009 g, 3,57 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,0098 g, 80 umol), Triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) und wasserfreies Acetonitril (52 ml) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der ausgestattet ist mit einem Thermometer, einem Einlaß für Argon, einem Magnetrührer, und der in einem trockenen Eis/Aceton-Bad eingebracht ist. Nachdem die milchige Lösung auf -20 0C abgekühlt war, wurde Acetanhydrid (2,4 ml, 25,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde augenblicklich
klar. Nach 5 Minuten wurde die Umsetzung mit MeOH (5 ml) gelöscht und zu einer klaren viskosen Flüssigkeit eingedampft. Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Gradienten von CHCl3 und MeOH ergaben das Produkt in Form ein&s klaren viskosen Öles. Nach Lösung desselben in einer minimalen Menge Aceton, Verdünnung mit Wasser und Lyophilisierung wurden 1,03 g (71 %) des Produktes in Form eines weißen Puders isoliert.
berechnet: C 50,00 H 4,94 N 13,72 gefunden: C 49,80 H 5,09 N 13,50
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 32
6-Methoxy-9-(2-0-pentanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin Verfahren 1
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (283 mg, 1,0 mmol), Acetonitril (20 ml) und Pyridin (5 ml) wurden in einem Dreihalsrundkolben gegeben, der ausgestattet ist mit einem Thermometer, einer Argon-Einlaßdüse sowie einem Magnetruhrer. Valeriansäureanhydrid (0,2 ml, 1,0 mmol) wurden zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden bei 20 0C gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (2 ml) gelöscht und zu einem klaren Öl eingedampft. Anschließend wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : MeOH (9:1) gereinigt. Dieses Verfahren lieferte 110 mg des 2'-Esters der mit dem 5'-Ester (siehe Beispiel 23), ein Produkt, das einen niedrigeren R-r-Wert hat, verunreinigt war. Dieses Material wurde mittels präparativer Schichtchromatographie auf Silica mit CHCl3 : MeOH (9:1) nochmals gereinigt und coevaporiert mit Aceton und ergab 70 mg des 2'-Esters in Form eines klaren Glases.
28 269
HS
- CE -
Analyse berechnet für C16H22N4O5* 0,5
berechnet: C 53,16 H 6,37 N 14,17 gefunden: C 52,89 H 6,37 N 13,96
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Verfahren 2
6-Methoxy-9-/"3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl )-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin (2,5 g, 4,8 mmol) des Beispiels 40 wurde in einen 250 ml fassenden Rundhalskolben zusammen mit 4-Dimethylaminopyridin (0,06 g, 0,47 mmol) gegeben. Trockenes Acetonitril (30 ml) und Triethylamin (2,65 ml) wurden zugefügt und ein konstant laufender Tropftrichter wurde mit Acetonitril (20 ml) und Valeriansäureanhydrid (1,13 ml, 5,7 mmol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde unter Argonstrom auf 3 0C im Eisbad abgekühlt. Die Valeriansäureanhydridlösung wurde im Verlauf von 2 Stunden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Methanol (10 ml) behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCU (200 ml) aufgenommen und mit Wasser (2 χ 50 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen wäßrigen Lösungen wurden rückextrahiert mit CHCl3 (25 ml) und die kombinierten organischen Schichten mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und ergaben nach Konzentrierung 3,44 g des Rohprodukts.
Das rohe 6-Methoxy-9-/2-0-pentanoyl-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin wurde in Tetrahydrofuran (120 ml) und Wasser (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 3 0C in einem Eisbad gekühlt und eine 1,0M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (6,0 ml) zugefügt. Nach 1,5 Stunden wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (2 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagel-Reinigungssäule (5,0 χ 8,0 cm), die mit Chloroform beladen war, gegeben. Die Säule wurde mit Chloroform (200 ml) eluiert, anschließend mit 1 : 1 Aceton : Chloroform (400 ml) eluiert und sämtliche das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und konzentriert. Die abschließende Reinigung wurde auf
- fef-
einer Silicagel-Flash-Säule (5,0 χ 15 cm) vervollständigt, eluiert mit einem Stufengradienten von Aceton in CHCl3 und ergab 1,17 g (67 %) eines klarens, das mit Valeriansäure verunreinigt war.
berechnet: C 52,79 H 6,25 N 14,48 gefunden: C 52,97 H 6,38 N 14,60
Beispiel 33 9-(2-0-Butanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (283 mg, 1,0 mmol), Acetonitril (20 ml) und trockenes Pyridin (5 ml) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem Einlaß für Argon und einem Magnetrührer ausgestattet ist, und abgekühlt auf 4 0C. Buttersäureanhydrid (170 μΐ, 1,0 mmol) wurde zugefügt und die Lösung 6 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 5 0C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Umsetzung durch Zusatz von 2 ml Wasser gelöscht und anschließend bis zu einem klaren Öl eingedampft. Die Reaktionsmischung wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : Aceton (1:1) gereinigt. Das Produkt wurde nochmals mittels präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit 9 : 1 CHCl3 : MeOH gereinigt und ergab 90 mg des 2'-Esters in Form eines klaren Öles.
berechnet: C 50,36 H 5,80 N 15,66 gefunden: C 50,36 H 5,81 N 15,66
, ι
Beispiel 34 6-Methoxy-9-/2-0-(2-methylpropionyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (290,0 mg, 1,03 mmol), Acetonitril (20 ml) und Pyridin (5 ml) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Thermometer, einem Einlaß für Argon, einem Magnetrührer, einem Kondensator und einem Heizmantel ausgestattet war. Isobuttersäureanhydrid (170 μΐ, 1,0 mmol) wurde zugefügt und die Lösung wurde 4 Stunden bei 30 0C erhitzt. An diesem Punkt wurde die Umsetzung durch Zugabe von 2 ml Wasser gelöscht und eingedampft, bis ein klares Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : MeOH (9:1) gereinigt. Diese das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,54 (Silica, CHCl3 : MeOH, 20 : 1) enthaltende Fraktionen wurden nochmals gereinigt mittels präparativer Schichtchromatographie auf Silicagel mit CHCl3 : MeOH (9 : 1). Dies ergab 90,0 mg des 2'-Esters in Form eines klaren Glases.
berechnet: C 51,31 H 5,80 N 15,64 gefunden: C 51,41 H 5,81 N 15,72
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 35 9-(3-0-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
9-(2,3-Anhydro-ß-D-lyxofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin (Herstellung siehe Beispiel 36) (0,264 g, 1,0 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (20,0 ml) gelöst, bis zum Rückfluß erhitzt, und Aminoniumbenzoat (0,209 g, 1,5 mmol) unter Argonatmosphäre zugegeben. Weitere 1,5 mmol des Ammoniumbenzoates wurden nach 24 bzw. 35 Stunden zugegeben. Nach 48-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand nach dem Verdampfen wurde
mit Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) mit CHCl3 : Aceton /3:1 gereinigt. Solche, das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,52 Silicagel, CHCl3 : Aceton /1:1) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und lieferten 138 mg der gewünschten Verbindung. Schmelzpunkt: 180 - 182 0C
Analyse | berechnet | für | : | C1 | 8^1i | B^4^( | 3 | H | 4 | ,70 | N | 14 | ,50 |
berechnet | C | 55 | ,96 | H | 4 | ,71 | N | 14 | ,44 | ||||
gefunden: | C | 55 | ,90 |
9-(2,3-Anhydro-ß-D-lyxofuranosy1)-6-methoxypuri η
Triphenylphosphin (5,902 g, 22,5 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (138 ml) gelöst und auf 70 0C erwärmt. Hierzu wurde 9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (4,234 g, 15,0 mmol) zugegeben, die Mischung für 10 Minuten gerührt und anschließend Diethylazodicarboxyl at (3,919 g, 22,5 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) über einen 10-minütigen Zeitraum zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 70 0C gerührt, abgekühlt auf Raumtemperatur und zu einem schweren braunen öl verdampft. Dieses Produkt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica (188,0 g, 5,0 χ 21,0 cm) gereinigt, wobei mit CHCl3 : Aceton (5 : 1, 3,6 1) und CHCl3 : Aceton (3 : 1, 2,0 1) eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen mit einem R^-Wert von 0,24 (Silica, CHCl3 : Aceton, 1:1) wurden zusammengegeben und bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silica (250,0 g, 5,0 χ 28,0 cm) weiter gereinigt, mit EtOAc eluiert und ergab 2,452 g (62 %) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Schaums. Schmelzpunkt: 144 - 145 0C
2B269 A
Analyse berechnet für C11H12N4O4 . 0,25 C3H6O . 0,05 CHCl3 Berechnet: C 49,78 H 4,80 N 19,68 gefunden: C 49,80 H 4,95 N 19,87
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 37 6-Methoxy-9-/"(2-0-(4-methoxybenzoyl))-ß-D-arabinofuranosyL7-9H-purin
6-Methoxy-9-/2-(4-methoxybenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin (Herstellung siehe Beispiel 43) (0,86 g, 1,3 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst und Wasser (1 ml) zugefügt. Die Lösung wurde auf 3 0C abgekühlt und eine 1,OM Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (6,3 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurden weitere 5 ml Wasser zugegeben, die Mischung auf die Hälfte reduziert und direkt auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm), die beladen war mit CH2Cl2, aufgegeben. Die Säule wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und anschliessend mit CH2Cl2 : MeOH (20 : 1, 400 ml) eluiert und sämtliche das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,20 (Silica, CH2Cl2 : MeOH (20 : 1)) enthaltende Fraktionen wurden zusammengegeben und lieferten 0,570 g eines weißen Schaums. Die abschließende Reinigung wurde vervollständigt auf einer Silicagel-Flash-Säule (5,0 χ 15 cm), die mit CHCl3 beladen war. Die Eluierung mit einem Stufengradienten von Aceton in Chloroform lieferte 0,325 g (60 %) des Produktes in Form eines weißen Schaumes
Schmelzpunkt: 71 - 75 0C.
Analyse berechnet für C19H20N4O7 . 0,3 CHCl3 . 0,25 C3H6O berechnet: C 51,60 H 4,71 N 12,00 gefunden: C 51,56 H 4,70 N 11,95
28 269 i
6-Methoxy-9-/"(2-0-(4-methylbenzoyl))-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
6-Methoxy-9-//2-(4-methylbenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin (Herstellung siehe Beispiel 42) (0,85 g, 1,3 mmol) wurde in THF (40 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 3 0C abgekühlt und eine 1,OM Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (5,0 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten wurden zusätzliche 5 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsvolumen auf die Hälfte reduziert und direkt auf eine Silicagel-Flash-Säule (20,0 g, 2,5 χ 12 cm), die mit CH2Cl2 beladen war, aufgegeben. Die Säure wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und anschließend mit CH2Cl2 : MeOH (15 : 1, 400 ml) eluiert und sämtliche das Produkt enthaltende Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,20 (Silica, CH2Cl2 : MeOH (20 : 1)) wurden zusammengegeben. Das Rohprodukt wurde auf eine zweite Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 18 cm), die beladen war mit Aceton : CH2Cl2 (1:1) aufgegeben. Die Eluierung mit demselben Lösungsmittel ergab 0,633 g des Produkts, welches nochmals mittels präparativer Schichtchromatographie (Silica, Aceton : CH2 -Cl2 (1 : 1)) und Flash-Chromatographie (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt wurde. Die Säule wurde mit einem Stufengradienten von Aceton in CHCl3 eluiert und ergab 0,243 g (47 %) eines klaren Glases. Schmelzpunkt: 69- 73 0C
Analyse berechnet für C19H20N4O6 .0,4 C3H6O . 0,25 CHCl3 berechnet: C 54,17 H 5,03 N 12,36 gefunden: C 54,00 H 5,08 N 12,30
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 39 9-/2-0-(4-Chlorbenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-6-methoxy-9H-purin
9-/2-(4-Chlorbenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-6-methoxy-9H-purin (Herstellung siehe Beispiel 44) (1,07 g,
28 269
1,7 mmol) wurde in THF (40 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 3 0C abgekühlt und eine 1,OM Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (4,5 ml) zugefügt. Nach weiteren 30 Minuten wurden zusätzliche 5 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagel-Flash-Säule (20,0 g, 2,5 χ 12 cm), die mit CH2Cl2 beladen war, gegeben. Die Säule wurde mit CH2Cl2 (200 ml) und nachfolgend mit CH2Cl2 : MeOH (20 : 1, 400 ml) eluiert und sämtliche, das Produkt enthaltende Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,20 (Silica, CH2Cl2 : MeOH (20 : 1)) wurden zusammengegeben. Das Rohprodukt wurde auf eine Silicagel-Flash-Säule (30,0 g, 2,5 χ 18 cm), die mit Aceton : CHCl3 (1:1) beladen ist, aufgegeben. Die EIuierung mit demselben Lösungmittel ergab 0,269 g des Produkts, welches nochmals mittels präparativer Schichtchromatographie (Silica, Aceton : CHCl3 (2 : 3)) und Flash-Chromatographie (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) gereinigt wurde. Die Säule wurde mit einem Stufengradienten von Aceton in CHCl3 eluiert. Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Aufnahme des Produkts in wasserfreiem Ether, Niederschlagen in Petrolether (40 bis 60 0C) und Lyophilisierung des Niederschlags. Dies ergab 0,082 g (12 %) eines weißen Puders. Schmelzpunkt: 76-81 0C
Analyse berechnet für C18H17N4O6Cl . 1,20 H2O . 0,35 C3H6O berechnet: C 49,45 H 4,68 N 12,11 gefunden: C 49,78 H 4,38 N 11,88
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 40
binofuranosyl)-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (1,0 g, 3,54 mmol) und Imidazol (0,965 g, 14,2 mmol) wurden in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 3 0C abgekühlt. Nachfolgend wurde 1,3-Dichlor-1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan (1,35 ml, 3,90 mmol) zugefügt und die Mischung
wurde unter einer Argonatmosphäre 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1.ml Wasser gelöscht und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verteilt und die Ethylacetatschicht über MgSO^ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) in Ethylacetat gereinigt. Derartige Fraktionen mit einem R^-Wert von 0,70 (Silica, Ethylacetat) ergaben 1,48 g (80 %) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffes.
6-Methoxy-9-/2-0-(2-aminobenzoyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin
9-(ß-D-Arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin des Beispiels 3 (0,283 g, 1,0 mmol), Acetonitril (15 ml), Isatonsäureanhydrid (0,189 g, 1,1 mmol) und Natriumbicarbonat (84 mg, 1,0 mmol) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Thermometer, einer Argon-Einlaßdüse, einem Magnetrührer, einem Kondensator und einem Heizmantel versehen war. Die Suspension wurde 3,5 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt und anschließend wurde ein zweites Äquivalent des Isatonsäureanhydrids zugefügt. Nach weiterem Erhitzen unter Rückfluß für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Filtrat bis zu einer schaumigen Glasmasse eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Stufengradienten von CHCl3 zu CHCl3 : MeOH (9:1) gereinigt. Dies ergab 53,1 mg des 2'-Esters in Form eines brüchigen Glases.
Analyse berechnet für C18H19N5O5 . 0,3 Η£0 . 0,2 CH4O berechnet: C 52,90 H 4,98 N 16,95 gefunden: C 53,23 H 4,98 N 17,21
SA
diyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin
6-Methoxy-9-/3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/~9H-purin des Beispiels 40 (1,0 g, 1,9 mmol) wurden in einen 100 ml fassenden Rundkolben zusammen mit 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), Acetonitril (25 ml) und Triethylamin (0,4 ml) gegeben und die Lösung in einem Eisbad auf 3 0C für 5 Minuten abgekühlt. Toluoylchlorid (0,30 ml, 2,3 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 3 0C gerührt. Anschließend wurden zusätzlichTriethylamin (0,5 ml) und Toluylchlorid (0,5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 7 Stunden wurde diese Mischung mit Methanol (2 ml) behandelt, konzentriert unter vermindertem Druck und der Rückstand auf eine Silicagel-Flash-Säule (2,5 χ 15 cm) in CH2Cl2 aufgegeben. Die Säule wurde mittels CH2Cl2 : MeOH (10 : 1, 400 ml) eluiert und ergab 0,90 g (74 %) des gewünschten Produktes.
Analyse | berechnet | für | : | ^3 | i'^4 | gN^O- | ^Si2 | 7 | .21 | N | 8 | ,71 |
berechnet | C | 57 | ,92 ' | H | 7 | .43 | N | 8 | ,40 | |||
gefunden: | C | 57 | .69 | H | ||||||||
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 43
6-Methoxy-9-/2-(4-metheHybenzoyl)-3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin
6-Methoxy-9-/3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl/-9H-purin des Beispiel 40 (1,0 g, 1,9 mmol) wurden zusammen mit 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), Acetonitril (25 ml) sowie Triethylamin (0,4 ml) in einen Rundkolben gegeben, wonach Anisoylchlorid (0,35 ml, 2,5 mmol) zugefügt wurde. Nach 4 Stunden (bei Raumtemperatur) wurde die Reaktionsmischung mit Methanol (2 ml) behandelt und unter vermindertem
sz
Druck konzentriert. Der Rückstand wird auf eine Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) in CH2Cl2 : MeOH (20 : 1) gegeben. Die Eluierung mit demselben Lösungsmittel ergibt 0,930 g (74 %) des gewünschten Produkts.
berechnet: C 55,97 H 7,08 N 8,42 gefunden: C 56,02 H 7,01 N 8,32
9-/2-H4-Chlorbenzoyl )-3,5-0-( 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin
6-Methoxy-9-/3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan-1,3-diyl)-ß-D-arabinofuranosyl7-9H-purin des Beispiels 40 (1,0 g, 1,9 mmol) wurde in einen 250 ml fassenden Rundhalskolben zusammen mit 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,16 mmol), Acetonitril (25 ml), und Triethylamin (0,4 ml) gegeben, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf 3 0C für 5 Minuten abgekühlt. 4-Chlorbenzoylchlorid (0,31 ml, 2,5 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung vom Eisbad genommen. Nach 8 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit MeOH (3 ml) behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und auf einer Silicagel-Flash-Säule (25,0 g, 2,5 χ 15 cm) im selben Lösungsmittel aufgegeben. Die Säule wurde mit. CH2Cl2 (200 ml) und anschließend mit CH2Cl2 : MeOH (20 : 1, 400 ml) eluiert und lieferte 1,05 g (82 %) des Produkts, das, wie die Dünnschichtchromatographie zeigte (Silica, CH2Cl2 : MeOH (20 : 1), Rf = 0,44), homogen ist.
berechnet: C 54,32 H 6,53 N 8,45 gefunden: C 54,48 H 6,72 N 8,28
51-Monophosphatester von Q-ß-D-Arabinofuranosyl-S-dimethylamin-OH-purin
Der 5'-Monophosphatester von 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-dimethylamin-9H-purin wird durch Transferierung der terminalen Phosphatgruppe von Adenosin-5'-triphosphat (ATP) zu der δ'-OH-Gruppe des 9-ß-D-Arabinofuranosyl-6-dimethylamin-9H-purins hergestellt, wobei mittels Thymidinkinase (TK) des Varicella Zoster-Virus (VZV) katalysiert wurde (Fyfe, Molecular Pharmac, 21, 432 (1982).
Zu 0,5 ml eines 0,02M Tris-ihydroxymethyU-aminomethan-HCl-Puffers, pH-Wert 7,5, wurden 50 nmol g-ß-D-Arabinofuranosyl-S-dimethylamin-gH-purin, 55 nmol ATP (Sigma Chemicals, St. Louis, Mo), 55 nmol MgCl2, und 0,005 I.U. des VZV TK zugegeben. Die Lösung wurde bei 21 0C für 2,5 Stunden inkubiert und anschließend durch einen "Centricon 10"-Filter (eine YM-Membrane mit einer 1OK Molekulargewichtsabschaltung von Amicon Inc., üanvers, MA) filtriert, um das Protein zu entfernen. Das Produkt ist gekennzeichnet durch einen UV-Licht absorbierenden Fleck auf einer Anionenaustauscher-Dünnschichtchromatographieschicht, der mit einem R^-Wert wandert, der typisch ist für ein Monophosphat.
Beispiel 46 6-Methoxypurinarabinosid-5'-monophosphat
Das Nucleosid, 6-Methoxypurinarabinosid, 1,5 g (4,9 mmol) wurden in 15 ml Triethylphosphat und 4,8 ml Triethylamin gelöst. Die Lösung wurde auf -10 0C abgeschreckt. Unter Rühren wurden 0,91 ml Phosphoroxychlorid zugefügt. Nach 10 Minuten wurden weitere 0,3 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Umsetzung durch Zufügen von 100 ml eiskaltem 0,5M Triethylamin in Wasser beendet. Alle oben genannten Reagentien sind im Handel (Aldrich) erhältlich.
Die Bestandteile der sich ergebenden F:eaktionsmischung wurden mittels Ionenaustausch-Chromatographie auf QAE-Sephadex (Pharmacia) getrennt. Die Komponenten wurden eluiert mit einem Gradienten von 50 mM - 1M Ammoniumbicarbonat. Das 6-Methoxypurinarabinosid-5'-monophosphat betrug lediglich etwa 10 % des von der Säule eluierten Materials. Anorganisches Orthophosphat wurde mittels Ionenaustausch-Chromatographie auf BioRad A6-1X8-Harz mit einem Stufengradienten von 100 mM - 750 mM Ammoniumbicarbonat entfernt. Die die Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden in vacuo verdampft, um überschüssiges Ammoniumbicarbonat zu entfernen und anschließend lyophi1isiert.
Die Ausbeute an 6-Methoxypurinarabinosid-5'-monophosphat betrug 3 % (0,14 mmol, 50 mg). Das UV-Spektrum (250 nm max und 221 nm min bei einem pH-Wert von 7) und das Basen/Phosphat-Verhältnis (1,00/1,08) standen in Einklang mit der Struktur der Verbindung. Diese können zum Nucleosid gespalten werden mittels alkalischer Phosphatase und 5'-Nucleotidase.
Beispiel 47 6-Methoxypurinarabinosid-5'-triphosphat
Das 6-Methoxypurinarabinosid-5'-monophosphat des Beispiels 46 (36 mg, 93 μπιοί) wurde in 2 ml Hexamethylphosphoramid gelöst. Carbonyldiimidazol (82 mg, 506 ymol) wurde zugegeben und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methanol (0,032 ml, 800 μπιοί) zugefügt und die Mischung für weitere 20 Minuten gerührt. Tributylammoniumpyrophosphat (220 mg, 470 μπιοί, von Sigma), gelöst in 1,5 ml Hexamethylphosphoramid, wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zufügen von 50 ml Wasser beendet. Wenn nicht anders gekennzeichnet, sind die oben genannten Reagentien von Aldrich erworben. Das 5'-Triphosphat wurde mittels Ionenaustausch-Chromatographie auf QAE-Sephadex A-25 (Pharmacia) gereinigt, wobei mit einem Stufengradienten von 50 mM -800 mM Ammoniumbicarbonat eluiert wurde. Solche die Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden auf einmal in vacuo verdampft, um überschüssiges Ammoniumbicarbonat zu entfernen, dann wieder gelöst in Wasser und bei -20 0C gefroren aufbewahrt.
$5"
Das 6-Methoxypurinarabinosid-5'-triphosphat wurde in einer Ausbeute von 60 % (57 pmol, 30 mg) erhalten- Das UV-Spektrum (250 nm max und 223 nm min bei einem pH-Wert von 7) und das Basen/Phosphat-Verhältnis (1,00/3,10) standen in Einklang mit der Struktur der Verbindung. Diese kann zum Nucleosid mittels alkalischer Phosphatase und zum Monophosphat mittels Phosphodiesterase gespalten werden.
Beispiel 48 6-Dimethylamino-9-(2-0-valeryl)-ß-D-arabinosyl--9H-purin
6-Dimethylaminopurinarabinosid (0,501 g, 1,67 mmol) wurde in 20 ml Pyridin und 20 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde auf 4 0C abgekühlt und Valeriansäureanhydrid (0,43 ml, 2,17 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi), gelöst in 5 ml Pyridin und 5 ml DMF wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde auf 40 0C erwärmt und nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule (4,8 χ 20 cm) flash-chromatographiert, mit 150 ml jeder der nachfolgenden Mischungen von Dichlormethan und Methanol (v:v): 100:0, 98:2, 96:4, 94:6, 92:8, 90:10. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Dabei ergaben sich 0,195 g 6-Dimethylamino-9-(2-0-valeryl-ß-D-arabinosyl)-9H-purin. Der Rf-Wert betrug 0,55 (Silicagel, 9:1/Dichlormethan:Methanol).
berechnet: C 52,57 H 6,75 N 18,03 gefunden: C 52,61 H 6,77 N 17,99
NMR und Massenspektrometrie standen in Einklang mit der Struktur. Beispiel 49 6-Dimethylamino-9-(2,3,5-triacetyl-ß-D-arabinosyl)-9H-purin
6-Dimethylaminopurin-arabinosid (3,00 g, 10,0 mmol) wurden in 20 ml Acetonitril und 45 ml Pyridin bei 4 0C gelöst. Acetylchlorid (2,85 ml,
Sb
40,08 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi) in 7 ml Acetonitril wurde tropfenweise der Reaktionsmischung zugefügt. Nach 5 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb von 45 0C abgezogen und das verbleibende Material wurde in eine Hochvakuumpumpe für 24 Stunden eingebracht. Der getrocknete Rückstand wurde flash-chromatographiert auf einer Silicagelsäule (4,8 χ 25 cm, mit 9 : 1 / Dichlormethan : Methanol). Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert. Die Ausbeute betrug 0,445 g des 6-Dimethylamino-9-(2,3,5-triacetyl-ß-D-arabinosyl)-9H-purins. Der Rf-Wert betrug 0,61 (Silicagel, 9:1/ Dichlormethan : Methanol).
berechnet: C 51,30 H 5,50 N 16,62 gefunden: C 51,40 H 5,55 N 16,54
Die folgenden Zubereitungen A und B wurden mittels Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Povidon-Lösung und nachfolgendem Zufügen von Magnesiumstearat und Pressung hergestellt.
mg/Tablette | mg/Tablette | |
(a) aktiver Bestandteil | 250 | 250 |
(b) Lactose B.P. | 210 | 26 |
(c) Povidon B.P. | 15 | 9 |
(d) Natrium-Stärkeglykolat | 20 | 12 |
(e) Magnesiumstearat | 5 | 3 |
500 300
(ά) aktiver Bestandteil
(b) Lactose
(c) Avicel PH
(d) Povidon B.P.
(e) Natrium-Stärkeglykolat
(f) Magnesiumstearat
aktiver BestandteilLactose
Stärke
Povidon B.P.
359
Die Tabletten werden aus den vorstehend genannten Bestandteilen (C) mitte's Naßgranulierung und nachfolgendem Pressen hergestellt. Alternativ hierzu kann das Povidon B.P. durch Polyvinylpyrrolidon ersetzt werden.
Die folgenden Zubereitungen D und E werden durch direktes Pressen der gemischten Bestandteile.hergestellt. Die Lactose der Zubereitung E ist vom Typ der direkten Kompression (Dairy Crest - "Zeparox").
mg/Kapsel
aktiver Bestandteil 250
vorgelatinierte Stärke NF15 J50
400
mg/Tablette | mg/Tablette |
250 | 250 |
150 | - |
60 | 26 |
15 | 9 |
20 | 12 |
5 | 3 |
500 | 300 |
mg/Tablette | |
100 | |
200 | |
50 | |
5 | |
4 |
28 249
mg/Kapsel
aktiver Bestandteil 250
Lactose 150
Avicel 100
500
Die Zubereitung wird mittels Naßgranulierung der nachfolgend aufgeführten Bestandteile mit einer Povidon-Lösung und nachfolgender Zugabe von Magnesiumstearat und anschließendem Pressen hergestellt.
mg/Tablette | |
(a) aktiver Bestandteil | 500 |
(b) Hydrcxypropylmethylcellulose | 112 |
(Methocei K4M Premium) | |
(c) Lactose B.P. | 53 |
(d) Povidon B.P. | 28 |
(e) Magnesiumstearat | 7 |
700
Die Freisetzung des Arzneimittels erfolgt über eine Zeitdauer von 6 bis Stunden und ist nach 12 Stunden abgeschlossen.
Herstellung der Kapseln Zubereitung A
Die Zubereitung für eine Kapsel wird durch Mischen der Bestandteile der Zubereitung D des Beispiels 50 hergestellt und in eine zweiteilige
£9
Hartgelatinekapsel eingefüllt. Die Zubereitung B (infra) wird auf ähnliche Weise hergestellt.
mg/Kapsel
(a) aktiver Bestandteil 250
(b) Lactose B.P. 143
(c) Natriuni-Stärkeglykolat 25
(d) Magnesiumstearat 2
420
mg/Kapsel
aktiver Bestandteil 250
(b) Macrogol 4000 B.P. 350
60ü
Zur Herstellung der Kapseln wird Macrogol 4000 B.P. geschmolzen, darin der wirksame Bestandteil dispergiert und die Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel eingefüllt.
mg/Kapsel
aktiver BestandteilLecithin
Erdnußöl ^00
450
Zur Herstellung der Kapseln wird der wirksame Bestandteil in Lecithin und Erdnußöl dispergiert und die Dispersion in weiche elastische Gelatinekapseln eingefüllt.
8
Die folgenden Zubereitungen für Kapseln mit kontrollierter Freisetzung erfolgt durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Einsatz eines Extruders mit nachfolgender Sphäronisation des Extrudates und Trocknung. Die getrockneten Kügelchen werden dann mit einer die FreiseU . g kontrollierenden Membran (d) überzogen und in eine zweistückige Hartgelatinekapsel eingefüllt
mg/Kapsel
(a) aktiver Bestandteil 250
(b) mikrokristalline Cellulose 125
(c) Lactose B.P. 125
(d) Ethylcellulose 13
513
Beispiel 52 Ophthalmische Lösung
aktiver Bestandteil 0,5
gereinigtes Wasser auf 100 ml
pH-Wert, eingestellt auf 7,5
Beispiel 53 Injizierbare Zubereitung
aktiver Bestandteil 0,200 g
steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer
(pH 9,0) auf 10 ml
QrA
Der wirksame Bestandteil wird im größten Teil des Phosphatpuffers (35 bis 40 0C) gelöst, dann auf das vorgegebene Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in ein steriles 10 ml fassendes Bernsteinglasgefäß (Typ 1) eingefüllt und mit sterilen Verschlüssen und Kappen abgedichtet.
Beispiel 54 Intramuskuläre Injektion
aktiver Bestandteil 0,20 g
Der wirksame Bestandteil wird in Glycofurol gelöst. Benzylalkohol wird zugefügt und gelöst und mit Wasser auf 3 ml aufgefüllt. Die Mischung wird dann durch ein steriles Mikroporenfilter abfiltriert und in sterile 3 ml fassende Bernsteinglasampullen (Typ 1) eingefüllt und diese anschließend abgedichtet.
Beispiel 55 Sirupsuspension
aktiver Bestandteil | 0,25 g |
Sorbitlösung | 1,50 g |
Glyzerol | 2,00 g |
dispersionsfähige Cellulose | 0,075 g |
Natriumbenzoat | 0,005 g |
Geschmacksstoff, Peach 17.42.3169 | 0,0125 ml |
gereinigtes Wasser | q.s. auf 5,00 ml |
Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst und die Sorbitlösung wird zugefügt. Anschließend wird der wirksame Bestandteil
2 8 2 6
zugegeben und dispergiert. Der Verdicker (dispergierbare Cellulose) wird in Glyzerol dispergiert. Beide Dispersionen werden zusammengemischt und mit dem gereinigten Wasser auf das notwendige Volumen aufgefüllt. Eine weitere Verdickung kann durch Scherung der Suspension erreicht werden.
mg/Suppositorium
aktiver Bestandteil (63 pm) * 250
1950
* Der wirksame Bestandteil wird in Form eines Pulvers verwendet, worin mindestens 90 % der Teilchen, einen Durchmesser von 63 μιη oder weniger aufweisen.
Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einer Schale mit Dampfummantelung bei höchstens 45 0C geschmolzen. Der wirksame Bestandteil wird durch ein 200 \im-Sieb gesiebi. und zu der geschmolzenen Base unter Verwendung eines mit einem Schneidkopf versehenen "Silverson" gemischt, bis eine glatte Dispersion erhalten wird. Während die Mischung bei einer Temperatur von 45 0C gehalten wird, wird das vprbleibende Witepsol H15 zu der Suspension zugefügt und zu einer homogenen Mischung gerührt. Die gesamte Suspension wird durch ein rostfreies Sieb mit einer Maschenweite von 250 pm gegeben und wird bei fortwährendem Rühren auf 40 0C abgekühlt. Bei einer Temperatur von 38 0C bis 40 0C werden 2,02 g der Mischung in geeignete Kunststoff-Formen eingefüllt. Die Suppositorien werden dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
«Γ
Beispiel 57 Pessarien
mg/Pessar
aktiver Bestndteil 63 um 250
anhydrierte Dextrose 380
1000
Die vorstehend genannten Bestandteile werden direkt zusammengemischt und die Pessarien durch Pressen der entstehenden Mischung hergestellt.
Antivirale Toxizität und biozugänglicher Test Bestimmung der Anti-Varicella-Zoster-Virus-Aktivität
Die Hemmwirkung der Verbindungen auf die implikation von VZV (Oka-Stamm) werden durch ein ELISA-Verfahren (Berkowitz, F. E., und Levin, M. J. (1985), Antimicrob, Agents /",d Chemoter, 28: 207-210) festgestellt, das wie folgt modifiziert wurde: Die Infektionen werden in Gegenwart eines Arzneimittels initiiert und nicht vor der ArzneimittelVerabreichung. Nach Beendigung der dreitägigen Inkubation des Arzneimittels und des Virus mit nicht-infizierten Zellen (menschliche Diploid-Fibroblaten, Stamm MRC-5) wenden 96-well Platten 5 Minuten bei 200 χ g zentrifugiert, um abgesondere Zellen vor der Glutaraldehyd-Fixierung zu sedimentieren. Das vorliegende ELISA-Verfahren verwendet als zweiten Antikörper ein alkalisches Phosphatase-konjugiertes anti-humanes IgG. Die Spaltrate des p-Nitrophenylphosphats durch gebundene alkalische Phosphatase wird wie anderswo beschrieben (Tadepalli, S. M., Quinn, R. P., und Averett, D. R. (1986), Antimicrob. Agents and Chemother. 29: 93-98) bestimmt. Nicht-infizierte Zellen werden zur Bestimmung der Blank-Reaktionsraten herangezogen, die von denen in Anwesenheit der Viren
erhaltenen Geschwindigkeitsraten abgezogen werden. Diese Untersuchung ist geeignet, um das Progeny-Virus in Kulturen nachzuweisen, die anfänglich mit 15 bis 3600 infektiösen Teilchen pro well infiziert waren.
Die Fähigkeit der Verbindungen, das Wachstum von D98-Zellen (human) und L-Zellen (murin) zu hemmen, wird durch Bestimmung der Zellzahl nach 3-tägigem Einwirken der Verbindungen in verschiedenen Verdünnungsraten auf eine standardisierte Zahl an Zellen ermittelt (Rideout, J. L., Krenitsky, T. A., Koszalka, G. W., Cohn, N. K., Chao, E. Y. Elion, G. B., Latter, V. S., und Williams, R. B. (1982), J. Med. Chem. 25: 1040-1044). Die Zellzahl wird dann mit derjenigen verglichen, die ohne die Verbindung erhalten wird. Die Zählung der Zellen wird entweder nach Trypsination der Monoschicht durch direkte Partikelzählung durchgeführt oder mittels der spektrophotometrisehen Bestimmung der Menge an "vital stain", die von den Zellen aufgenommen wurde. Mit beiden Methoden werden vergleichbare Ergebnisse erhalten.
Die Konzentration der Verbindung, resultierend in 50 % der Kontrollwerte (IC50) wird entweder durch direkte Interpolation aus den Graphen der Logarithmen (Konzentration der Verbindung) gegen Prozent des Kontrollwertes, ermittelt. Die Bestimmung kann auch mit einem Computerprogramm durchgeführt werden, das die Daten gemäß demselben Algorithmus ermittelt. Daten zwischen 20 und 80 % im Kontrollbereich werden für diese Berechnungen verwendet.
D-98-Zellen L-Zellen 13 93 87
2 1 85 69
3 0,8 96 72
4 | 6 |
5 | 1 |
6 | 3 |
(Acyclovir) | 20 |
107 97
50 50
61 47
100 50
Zwei Long-Evans-Ratten werden mittels einer intragastritischen Röhre mit einer Dosis von 10 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 3 oder mit molaren Äquivalenten der Verbindungen der Beispiele 16, 24 und 32 behandelt. Die Tiere sind in Käfigen (Metalobik) untergebracht und der Urin wird für die 0-24 Stunden-Periode und die 24-48 Stunden-Periode nach Verabreichung des Wirkstoffes gesammelt. Die Urinproben werden mittels Umkehr-Phasen-HPLC ermittelt. Die Ergebnisse sind in Prozent-Dosis ausgedrückt, die in Urin nach 48 Stunden in Form der Verbindung des Beispiels 3 wiedergewonnen wurde.
Beispiel | % Dosis |
3 | 4,9/2,5 |
16 | 11.7 |
24 | 7.9 |
32 | 15,9 |
R1
N,
N'
HO O
OH
(I)
Rl
h°V
OH(Ia)
(I)
HO—, β
OH(IL)
OH
Claims (4)
- 2826966Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I(a), in der R1 läethoxy, Ethoxy, Propoxy oder Iod; eine halogensubstituierte G1 c--Alkoxygruppe; eine Aminogruppe, die durch iuethyl, C1 ,--Alkyl, substituiert durch eines oder mehrere Fluoratome oder C^g-Cycloalkyl, monosubstituiert ist, oder durch C1 ^-Alkyl, C^-Alkyl, substituiert durch eines oder mehrere Fluoratome oder C^ r -Cycloalkyl diaubstituiert ist, bedeutet, oder das Aminoatom eines Ringes ist, der 4-7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls eine Doppelbindung und/oder ein weiteres Stickstoffatom enthält; und R2 Wasserstoff, Halogen oder Amino bedeutet; und deren pharmazeutisch annehmbaren Derivate; mit der Maßgabe; daß, wenn R2 Wasserstoff ist, R1 nicht Methoxy, Dimethylamine, Piperidino oder Pyrrolidino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß manA. eine Verbindung der Formel (II), in der R1 und R2 die vorhin gegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III), in der X eine Pyrimidin- oder Purinbase (verschieden von einer Verbindung der Formel (II) bedeutet, umsetzt, oderB. eine Verbindung der Formel (IV), in der Z eine austretende Gruppe ist und R2 die vorhin gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung, die in der Lage ist, die erforderliche Gruppe in der 6-Stellung einzuführen, und gegebenenfalls anschließend oder gleichzeitig, wenn die erhaltene Verbindung eine Verbindung der Formel I(a) ist, diese Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon überführt oder wenn die erhaltene Verbindung ein pharmazeutisch annehmbares Derivat ist, dieses Derivat in ein verschiedenes pharmazeutisch annehmbares Derivat oder in eine Verbindung der Formel I(a) überführt.
- 2. Ve:, "abren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Herzustellende pharmazeutisch annehmbare Derivat ein28 2 696?Ester ist, der aus Gabonsäureestern in der >n der Wichtcarbonylanteil der Estergruppe ein geradkettig oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkoxyulkyl, Aralkyl, AryloxyalKyI, Aryl, gegebenenfalls durch Halogen, C, .-Alkyl oder G1 .-Alkoxy, Ilvtro oder Amino substituiert, Suiphonateestern, wie zum Beispiel Alkylsuiphony1, oder Alkylarylsulphonyl, Aminosäureester!!, und mono-, di- oder tri-Phosphatester, ausgewählt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch, gekennzeichnet, daß man ein pharmazeutisch annehmbares Derivat von 9-ß-I)-Arabinofuranosyl-S-methoxy-9H-purin herstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-I,iethoxy-9-( 2-0-pentancyl-ß-D-arabinofuranosyl) -9H-purin herstellt.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0461407A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Ash Stevens, Inc. | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenin |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US6054441A (en) * | 1987-10-28 | 2000-04-25 | Pro-Neuron, Inc. | Oxypurine nucleosides and their congeners, and acyl derivatives thereof, for improvement of hematopoiesis |
DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
KR910007655A (ko) * | 1989-10-03 | 1991-05-30 | 엠. 피. 잭슨 | 치료용 뉴클레오시드 |
GB9015914D0 (en) * | 1990-07-19 | 1990-09-05 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
US5283331A (en) * | 1990-12-20 | 1994-02-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof |
GB9104165D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Novel entities for hiv therapy |
US5961987A (en) * | 1996-10-31 | 1999-10-05 | University Of Iowa Research Foundation | Ocular protein stimulants |
JP3619017B2 (ja) | 1998-06-24 | 2005-02-09 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アラビノシルアデニン誘導体 |
US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
JP4555536B2 (ja) * | 2000-02-18 | 2010-10-06 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 |
US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
UA79764C2 (en) | 2001-11-27 | 2007-07-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 3-?-D-RIBOFURANOSYLTHIAZOLO[4,5-d]PYRIDIMINE NUCLEOSIDES AND USES THEREOF |
US7321033B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
PL376043A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-12-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
US7560544B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-14 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof |
US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
JP5117391B2 (ja) | 2005-11-21 | 2013-01-16 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | 5−アミノ−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンを調製するための新規な方法 |
EP2034834B1 (de) * | 2006-06-22 | 2011-01-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d-ribofuranosyl)-thiazol[4,5-d]pyrimidin-2,7-dion |
DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
CN101092441A (zh) * | 2007-07-17 | 2007-12-26 | 北京本草天源药物研究院 | 一种奈拉滨的合成方法 |
US7846912B2 (en) * | 2007-09-13 | 2010-12-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched nelarabine |
CN101768197A (zh) * | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
CN103665076B (zh) * | 2012-08-30 | 2018-01-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 奈拉滨的制备方法 |
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WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
WO2022258014A1 (zh) * | 2021-06-09 | 2022-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于制备奈拉滨的重组基因工程菌及其应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759011A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Wellcome Found | Aminopurines |
US3758684A (en) * | 1971-09-07 | 1973-09-11 | Burroughs Wellcome Co | Treating dna virus infections with amino purine derivatives |
US4055717A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(3-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds, 9-(2,3-di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds, and method for their production |
US4048432A (en) * | 1976-05-17 | 1977-09-13 | Parke, Davis & Company | 9-(3,5-Di-O-acyl-β-D-arabinofuranosyl)adenine compounds and method for their production |
US4055718A (en) * | 1976-05-17 | 1977-10-25 | Parke, Davis & Company | 9-(2-O-Acyl-β-D-arabinofuranosyl)-adenine compounds and method for their production |
JPS6053941B2 (ja) * | 1977-08-10 | 1985-11-28 | 日本電気株式会社 | バイアスライト駆動方式 |
US4371613A (en) * | 1977-08-10 | 1983-02-01 | Ajinomoto Company Incorporated | Method for producing purine arabinosides |
JPS5515716A (en) * | 1978-07-18 | 1980-02-04 | Ajinomoto Co Inc | Production of purine arabinoside |
GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
US4495180A (en) * | 1982-06-21 | 1985-01-22 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent |
JPS58225097A (ja) * | 1982-06-23 | 1983-12-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ヌクレオシド5′−アルキルもしくはアルケニルりん酸 |
CA1285935C (en) * | 1985-03-16 | 1991-07-09 | Janet Lister Rideout | Therapeutic nucleosides |
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
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-
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-
1997
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-
1999
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2007
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-
2008
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0461407A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Ash Stevens, Inc. | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenin |
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