DE69816992T2

DE69816992T2 - Benzimidazolderivate

Info

Publication number: DE69816992T2
Application number: DE69816992T
Authority: DE
Inventors: Charles John DRACH; B. Leroy TOWNSEND; Leslie Frank BOYD; Dawes Stanley CHAMBERLAIN; Mary Susan DALUGE; Norman David DEATON; W. Marc ANDERSEN; Andrew George FREEMAN
Original assignee: Glaxo Group Ltd; University of Michigan
Current assignee: Glaxo Group Ltd; University of Michigan
Priority date: 1997-06-10
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2018-06-09
Also published as: AP1262A; AU740792C; EE9900564A; CN1265665A; HRP980303A2; CA2293470C; DK0994890T3; WO1998056761A2; AR012964A1; EP0994890B1; KR20010020465A; US20020094963A1; JP2002504105A; ES2205527T3; SK171499A3; WO1998056761A3; MY132872A; HK1024921A1; HUP0002224A1; PT994890E

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Benzimidazol-Derivate und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie diejenigen, die durch Herpesviren verursacht werden. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Benzimidazol-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen.
Hintergrund der Erfindung
Von den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV), das Varicella Zoster-Virus (VZV), das Cytomegalovirus (CMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpesvirus Typ 6 (HHV-6) und das humane Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) und Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes verbleiben; sobald sie infiziert sind, unterliegen Individuen dem Risiko wiederholter klinischer Erscheinungsformen der Infektion, die sowohl physisch als auch physiologisch besorgniserregend sein können.
Die HSV-Infektion ist häufig durch umfassende und schwächende Schädigungen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primärinfektionen können subklinisch sein, obwohl sie bei Individuen, die zuvor dem Virus ausgesetzt waren, schwerwiegender zu sein neigen. Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, was dadurch das Sehvermögen des Patienten gefährdet. Die Infektion von Neugeborenen, immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen.
VZV ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken ist die Grundkrankheit, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und ist bei kleinen Kindern gewöhnlich eine leichte Erkrankung, die durch einen bläschenförmigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Herpes Zoster ist die wiederkehrende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert waren. Die klinischen Erscheinungsformen der Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenförmigen Hautausschlag gekennzeichnet, dessen Verteilung halbseitig und dermatomal ist. Eine Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Ein Koma kann auftreten, falls die Hirnhäute angegriffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Problem bei Patienten, die immunsuppressive Arzneistoffe zu Transplantationszwecken oder zur Behandlung von bösartiger Geschwulstbildung erhalten, und ist eine schwerwiegende Komplikation von AIDS-Patienten aufgrund ihres geschwächten Immunsystems.
Übereinstimmend mit anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene HCMV-Erkrankung ist durch Gelbsucht, Hepatosplenomegalie, flohstichartigen Hautausschlag und multiple Organdysfunktion gekennzeichnet und ist mit langandauernden Folgekrankheiten wie Gehörverlust und Hirnleistungsmangel verbunden. Die Infektion kann zu Retinitis, was zu Blindheit führt, oder, in weniger schweren Formen, zu Gedeihstörung und zu Anfälligkeit für Brust- und Ohrinfektionen führen. Eine CMV-Infektion von Patienten, deren Immunsystem unausgereift ist oder die immunbeeinträchtigt sind, z. B. als Ergebnis einer Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Arzneistoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Kolitis, Ösophagitis, Hepatitis, Meningoenzephalitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Zusätzlich können diese Syndrome der CMV-Erkrankung Patienten beeinträchtigen, die nicht immunbeeinträchtigt sind.
Die durch EBV verursachte Haupterkrankung ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Pfeifer-Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV-Krankheiten oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen die lymphoproliferative Erkrankung ein, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener Zellimmunschwäche auftritt, X-gebundene lymphoproliferative Erkrankung, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, mit EBV verbundene B-Zelltumore, Hodgkin-Erkrankung, Nasopharyngealkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-B-Zelllymphom, Thymome und orale pilöse Leukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Anzahl von Epithelialzell-abgeleiteten Tumoren der oberen und unteren Atemwege einschließlich der Lunge gefunden.
HHV-6 hat sich als Erreger für Infantum subitum bei Kindern und für Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantationspatienten erwiesen und kann mit anderen Krankheiten wie multiple Sklerose verbunden sein. Es gibt ebenfalls Hinweise für die Unterdrückung der Stammzellenanzahl bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 hat eine unbestimmte Krankheitsätiologie. HHV-8 wurde mit Krebs in Verbindung gebracht.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweit großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom verbunden, und es wird angenommen, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vervielfältigung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion kontrolliert, wobei der Erholungsverlauf Wochen oder Monate beim Menschen andauert, aber eine Infektion kann schwerer sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
GB 682 960, GB 690 119 und GB 696 952 offenbaren Benzimidazolglycoside, die als Zwischenstufen in der Herstellung therapeutischer Stoffe nützlich sind. Mochalin et al. (SU 443035; Zh. Org. Khim. 12(1), 58–63 (1976)) beschreiben die Synthese bestimmter unsubstituierter Benzimidazolpyranoside. Gosselin et al. (Antiviral Chem. Chemother. 5(4), 243–56, 1994) offenbaren bestimmte 5,6-Dichlorbenzimidazolarabinopyranosyl-Verbindungen mit antiviraler Aktivität. Townsend et al. (Chemical Reviews, Bd. 70 Nr. 3, 1970) offenbaren bestimmte 1-Glycosylbenzimidazole. US-PS 5 585 394 offenbart 1-Benzolsulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-Derivate, die eine Affinität für die Vasopressin- und Oxytocin-Rezeptoren haben. EP 0 521 463 A2 beschreibt bestimmte Cyclohexanol-Analoga zur antiviralen und antiparasitischen Verwendung.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte, einen 6-gliedrigen Ring enthaltende Benzimidazol-Derivate nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen sind. Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist);
R² Wasserstoff oder Halogen ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R²⁴ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist);
Z ein Substituent der Formel (Ia) oder (Ib) ist:
worin:
R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
R¹²–R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, C_1-8-Alkyl oder Hydroxy-C_1-8-alkyl sind;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon,
mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (I) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann;
ferner mit der Maßgabe, daß wenn Z ein Substituent der Formel (Ia) ist:

a) R², R³ und R⁴ nicht alle Wasserstoff sein können; und
b) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden;

a) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden.

Besonders bevorzugte R¹-Gruppen schließen Halogen und -NR¹⁹R²⁰ ein, worin R¹⁹ Wasserstoff ist und R²⁰ C_1-8-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl, wobei Isopropyl besonders bevorzugt ist), C_3-7-Cycloalkyl (Cyclopropyl ist speziell bevorzugt), C_1-8-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl ist.
In bestimmten besonders bevorzugten Verbindungen ist R² Wasserstoff.
Besonders bevorzugte R³- und R⁴-Gruppen schließen Wasserstoff, Halogen (Chlor ist speziell bevorzugt) und C_1-8-Alkoxy ein (insbesondere C_1-3-Alkoxy, wobei Methoxy besonders bevorzugt ist). In bestimmten besonders bevorzugten Verbindungen sind eines oder beide aus R³ und R⁴ Chlor, wünschenswerterweise beide.
In bestimmten speziell bevorzugten Verbindungen ist R⁵ Wasserstoff.
Besonders bevorzugte Substituenten in R^6-14 schließen Wasserstoff, Hydroxy, C_1-8-Alkyl (insbesondere C_1-3-Alkyl, wobei Methyl und Ethyl besonders bevorzugt sind) und Hydroxy-C_1-8-alkyl ein (insbesondere Hydroxy-C_1-3-alkyl, wobei Hydroxymethyl besonders bevorzugt ist).
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, worin Z ein Substituent der Formel (Ia) ist.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, worin Z ein Substituent der Formel (Ib) ist.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt:
worin:
R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist);
R² Wasserstoff oder Halogen ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R²⁴ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist);
R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon,
mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (I) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann;
ferner mit der Maßgabe, daß wenn Z ein Substituent der Formel (Ia) ist.

a) R², R³ und R⁴ nicht alle Wasserstoff sein können; und
b) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (III):
worin:
R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist);
R² Wasserstoff oder Halogen ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R²⁴ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist);
R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist;
R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon,
mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (I) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann;
ferner mit der Maßgabe, daß wenn Z ein Substituent der Formel (Ia) ist:

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), (II) und (III) sind diejenigen, worin:
R¹ Halogen ist;
R² Wasserstoff ist;
R³ und R⁴ Halogen sind;
R⁵ und R⁷ Wasserstoff sind;
R⁶ Hydroxy oder Wasserstoff ist;
R⁸ und R¹⁰ Hydroxy sind;
R⁹ und R¹¹ Wasserstoff sind;
R¹² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl oder Hydroxy-C_1-8-alkyl ist;
R¹³ Hydroxy ist;
R¹⁴ Wasserstoff oder Hydroxy ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel (III) ist 2-Brom-5,6-dichlor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol, dargestellt durch Formel (XI):
Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich der obigen Verbindungen der Formel (II) und (III), und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate werden nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und treten somit als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und individuelle Diastereomere auf. Alle solche isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration sein. Obwohl die spezifischen, in dieser Anmeldung exemplarisch angegebenen Verbindungen in einer besonderen stereochemischen Konfiguration dargestellt sein können, sind ebenfalls Verbindungen mit entweder der entgegengesetzten Stereochemie an jedem gegebenen chiralen Zentrum oder Mischungen daraus beabsichtigt.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang jedes mögliche alpha- und beta-Anomer der Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch funktionellen Derivate ein, die im wesentlichen frei vom anderen Anomer sind, d. h. nicht mehr als 5% G/G des anderen Anomers.
Verbindungen der Formel (I) in der beta-anomeren Form sind bevorzugt.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
(3S,4R,5R,6S)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol;
5,6-Dichlor-N-(1-methylethyl)-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin;
2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-β-1-ribopyranosyl-1H-benzimidazol;
2-Brom-6-chlor-5-methyl-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol; und
2-Brom-5,6-dichlor-1-(4-desoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-(beta-1-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-(beta-1-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol;
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2-desoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol;
oder pharmazeutisch akzeptables Derivate davon.
Der Begriff "Alkyl", allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest, der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen, oder wenn keine Anzahl angegeben ist, bevorzugt 1 bis 10 und besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Alkyl-Reste schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dgl., wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind.
Der Begriff "Alkenyl", allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff, bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, einfach oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest, der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen oder, wenn keine Anzahl angegeben ist, bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Verweise auf Alkenyl-Gruppen schließen Gruppen ein, die in der E- oder Z-Form oder eine Mischung daraus sein können und die verzweigt sein können, wenn sie wenigstens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Alkenyl-Reste schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Ethenyl, E- und Z-Propenyl, Isopropenyl, E- und Z-Butenyl, E- und Z-Isobutenyl, E- und Z-Pentenyl, E- und Z-Hexenyl, E,E-, E,Z-, Z,E- und Z,Z-Hexadienyl und dgl.
Der Begriff "Alkinyl" bezeichnet Kohlenwasserstoff-Gruppen mit entweder linearer oder verzweigter Konfiguration mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und dgl.
Der Begriff "Alkoxy" bezeichnet einen Alkylether-Rest, worin der Begriff "Alkyl" oben definiert ist. Beispiele für geeignete Alkylether-Reste schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy und dgl., wobei Methoxy bevorzugt ist.
Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten können gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff.
Der Begriff "Aryl", allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff, bezeichnet einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie Phenyl oder Naphthyl), der die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkoxy (z. B. Methoxy), Nitro, Halogen (z. B. Chlor), Amino, Carboxylat und Hydroxy. Beispiele für Aryl-Reste schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dgl.
Der Begriff "Heterocyclus" und "heterocyclischer" Rest bezeichnet, wenn hier nichts anderes definiert wird, einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der gegebenenfalls benzaniliert sein kann, falls er monocyclisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und einem bis vier Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht. Wie hier verwendet, schließt der Begriff "Stickstoff- und Schwefelheteroatome" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form von jedem basischen Stickstoff ein. Ein Heterocyclyl-Rest kann an jedes endocyclische Kohlenstoffatom oder Heteroatom gebunden sein, was zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen schließen 5- bis 7-gliedrige monocyclische Heterocyclen und 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclen ein. Beispiele für solche Gruppen schließen ein: Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indazolyl, Indazolinolyl, Perhydropyridazyl, Pyridazyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamopholinylsulfon, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxozolyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Dioxolyl, Dioxinyl, Oxathiolyl, Benzodioxolyl, Dithiolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, Sulfolanyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Tetrahydrofurofuranyl und Tetrahydropyranofuranyl.
Bevorzugte Heterocyclen schließen Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl ein.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet einen Rest von Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff "Halogen-C_1-8-alkyl" bezeichnet eine C_1-8-Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind und die bevorzugt ein, zwei oder drei Halogen-Gruppen enthält. Beispiele für solche Gruppen schließen Trifluormethyl und Fluorisopropyl ein.
Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die wirksam in der Behandlung einer Virusinfektion, z. B. einer CMV- oder HBV-Infektion, in einem Patienten entweder als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Mitteln ist. Der Begriff "Behandeln" wie hier verwendet bezeichnet die Linderung von Symptomen einer besonderen Störung in einem Patienten oder die Verbesserung einer bestimmbaren Messung, die mit einer besonderen Störung verbunden ist, und kann die Unterdrückung des erneuten Auftretens von Symptomen in einem asymptomatischen Patienten einschließen, wie in einem Patienten, in dem eine Virusinfektion latent geworden ist. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezeichnet eine Menge, die wirksam in der Verhinderung einer Virusinfektion, z. B. einer CMV- oder HBV-Infektion, oder in der Verhinderung des Auftretens von Symptomen einer solchen Infektion in einem Patienten ist. Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Patient" ein Säugetier, einschließlich Mensch.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Hilfsstoff" bezeichnet einen Träger oder Hilfsstoff, der zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung an einen Patienten verabreicht werden kann, und der bei Verabreichung in Dosen, die ausreichend zur Übertragung einer therapeutischen Menge des antiviralen Mittels ist, nicht dessen pharmakologische Aktivität zerstört und nicht toxisch ist.
Wie hier verwendet werden die erfindungsgemäßen Verbindungen definiert, um pharmazeutisch akzeptable Derivate oder Prodrugs davon einzuschließen. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" oder "pharmazeutisch akzeptabler Prodrug" bezeichnet jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Ester, Salz eines Esters oder andere Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das/der/die bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen inhibitorisch wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen an ein Säugetier verabreicht werden (z. B. dadurch, daß eine oral verabreichte Verbindung leichter im Blut absorbiert wird), oder die die Übertragung der Stammverbindung auf ein biologisches Kompartiment (z. B. das Gehirn oder Lymphsystem) relativ zur Stammart steigern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die aus anorganischen oder organischen Säuren stammen. Eingeschlossen in solchen Säuresalzen sind z. B. die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansolfonat, Fumarat, Flucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pectianat, Persulfat, Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen diejenigen ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen stammen. Beispiele für geeignete Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure ein. Andere Säuren wie Oxalsäure können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, in der Herstellung von Salzen eingesetzt werden, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind.
Aus geeigneten Basen stammende Salze schließen Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkalimetall (z. B. Magnesium), Ammonium und NW₄ ⁺ (worin W C_1-4-Alkyl ist) ein. Physiologisch akzeptable Salze eines Wasserstoffatoms oder einer Amino-Gruppe schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Isethionsäure, Lactobionsäure und Bernsteinsäure; organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und anorganischer Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure ein. Physiologisch akzeptable Salze einer Verbindung mit einer Hydroxy-Gruppe schließen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie Na⁺, NH₄ ⁺ und NW₄ ⁺ (worin W eine C_1-4-Alkyl-Gruppe ist) ein.
Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen Salze von organischen Carbonsäuren, wie Ascorbinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Isethionsäure, Lactobionsäure, p-Aminobenzoesäure und Bernsteinsäure; von organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und Pyrophosphorsäure, ein.
Für therapeutische Zwecke werden die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch akzeptabel sein. Jedoch können Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, ebenfalls Verwendung finden, z. B. in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch akzeptablen Verbindung. Bevorzugte Salze schließen Salze ein, die aus Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure gebildet werden.
Bevorzugte Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen werden unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt: (1) Carbonsäureester, die durch Veresterung der Hydroxy-Gruppen erhalten werden, in denen die Nicht-Carbonyl-Einheit des Carbonsäure-Anteils der Estergruppierung aus linearem oder verzweigtkettigem Alkyl (z. B. Acetyl, n-Propyl, t-Butyl oder n-Butyl), Alkoxyalkyl (z. B. Methoxymethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl), Aryloxyalkyl (z. B. Phenoxymethyl), Aryl (z. B. Phenyl, das gegebenenfalls mit z. B. Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy oder Amino substituiert ist) ausgewählt ist; (2) Sulfonatester, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonyl (z. B. Methansulfonyl); (3) Aminosäureester (z. B. L-Valyl oder L-Isoleucyl); (4) Phosphonatester und (5) Mono-, Di- oder Triphosphatester. Die Phosphatester können weiter verestert sein, z. B. mit einem C_1-20-Alkohol oder reaktiven Derivat davon oder mit einem 2,3-Di-(C_6-24)-acrylglycerol.
In solchen Estern enthält jede vorhandene Alkyl-Einheit, wenn nicht anders angegeben, vorteilhaft 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome, ganz besonders 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Jede in solchen Estern vorhandene Cycloalkyl-Einheit enthält bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Jede in solchen Estern vorhandene Aryl-Einheit umfaßt vorteilhaft eine Phenyl-Gruppe.
Bevorzugte Carbonsäureester von erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Acetat-, Butyrat- und Valerianatester ein. L-Valyl ist ein besonders bevorzugter Aminosäureester.
Jeder Verweis auf jede der obigen Verbindungen schließt ebenfalls einen Verweis auf ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ein.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereitgestellt, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie Herpesvirusinfektionen. Es wurde gezeigt, daß erfindungsgemäße Verbindungen wirksam gegen CMV-Infektionen sind, obwohl frühe Ergebnisse vermuten lassen, daß diese Verbindungen auch wirksam gegen anderen Herpresvirusinfektionen wie HSV-1 und -2, HHV6, 7 und 8, VZV, EBV sowie gegen HBV-Infektionen sein könnten.
Andere virale Zustände, die erfindungsgemäß behandelt werden können, wurden zuvor in der Einleitung erörtert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet zur Behandlung oder Prophylaxe von CMV-Infektionen und verbundenen Zuständen. Beispiele für CMV-Zustände, die erfindungsgemäß behandelt werden können, wurden zuvor in der Einleitung erörtert.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention der Symptome oder Wirkungen einer Virusinfektion in einem infizierten Tier, z. B. einem Säugetier einschließlich Mensch, bereit, welches das Behandeln des Tieres mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfaßt. Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung ist die Virusinfektion eine Herpesvirusinfektion, wie CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV- oder HHV-8. Ein weiterer Aspekt der Erfindung schließt ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention der Symptome oder Wirkungen einer HBV-Infektion ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in der Hilfstherapie in der Behandlung von HIV-Infektionen oder HIV-verbundenen Symptomen oder Wirkungen, z. B. Kaposi-Sarkom, verwendet werden.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe jeder (jedes) der oben genannten Virusinfektionen oder Zustände bereit.
Die obigen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate können in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der obigen Infektionen oder Zustände eingesetzt werden. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen die Verabreichung wenigstens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und wenigstens eines anderen pharmazeutischen Wirkstoffs. Der (die) Wirkstoff e) und pharmazeutisch aktive Mittel können gleichzeitig in entweder der gleichen oder unterschiedlichen pharmazeutischen Formulierungen oder aufeinanderfolgend in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Die Menge des (der) Wirkstoffs (Wirkstoffe) und pharmazeutisch wirksamer Mittel und die relative Zeitabfolge der Verabreichung werden ausgewählt werden, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erreichen. Bevorzugt beinhaltet die Kombinationstherapie die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines der nachfolgend genannten Mittel.
Beispiele für solche weiteren Therapeutika schließen Mittel ein, die wirksam zur Behandlung von Virusinfektionen oder verbundenen Zuständen sind, wie (1alpha,2beta,3alpha)-9-[2,3-Bis-(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(–)BHCG, SQ-34514], Oxetanocin-G (3,4-Bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl)guanin), acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir), acyclische Nukleosidphosphonate (z. B. (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC)), Ribonukleotid-Reduktasehemmer wie 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, 3'-Azido-3'-desoxythymidin, andere 2',3'-Didesoxynukleoside wie 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin, 2',3'-Didehydrothymidin, Proteasehemmer wie Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (141W94), Oxathiolannukleosid-Analoga wie (–)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin) oder cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (–)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), tat-Inhibitoren wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-on (Ro5-3335), 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), Interferone wie α-Interferon, Nierenexkretionshemmer wie Probenecid, Nukleosid-Transporthemmer wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure sowie Immunmodulatoren wie Interleukin II oder Thymosin, Granulozyten/Makrophagen-Koloniestimulierende Faktoren, Erythropoetin, lösliches CD₄ und gentechnisch veränderte Derivate davon, oder nicht-nukleosidische reverse Transkriptasehemmer (NNRTIs) wie Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA) und Delavuridin (BHAP), und Phosphonoameisensäure und 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on-NNRTIs wie (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266) und Chinoxalin-NNRTIs wie Isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1(2H)-chinoxalincarboxylat (HBY1293).
Besonders bevorzugt beinhaltet die Kombinationstherapie die Verabreichung eines der oben genannten Mittel und einer Verbindung innerhalb einer der bevorzugten oder besonders bevorzugten Untergruppen innerhalb der Formel (I) wie oben beschrieben. Am meisten bevorzugt beinhaltet die Kombinationstherapie die kombinierte Verwendung eines der oben genannten Mittel zusammen mit einer der hier spezifisch genannten Verbindungen der Formel (I).
Die vorliegende Erfindung schließt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zu gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit wenigstens einem anderen Therapeutikum, wie mit den hier zuvor definierten, ein.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Restenose bereitgestellt.
Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z. B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische Techniken verursacht wird, und ist durch eine übermäßige Proliferation der glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Restenose im Anschluß an Angioplastie (RFA) tritt bei Patienten auf, die auf eine Erkrankung der Herzkranzarterie hin durch Ballon-Angioplastie behandelt wurden. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine Virusinfektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine maßgebliche Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im behandelten Koronargefäß spielt.
Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer Techniken auftreten, z. B. Transplantationschirurgie, Venenverpflanzung, koronare By-Pass-Verpflanzung und am häufigsten im Anschluß an Angioplastie.
Angioplastie ist eine chirurgische Technik, in der atherosklerotische Stenosen im peripheren, renalen und koronaren Gefäßsystem durch Zusammenpressen und/oder Zerreißen der Plaque auf den Gefäßwänden geöffnet werden, typischerweise mittels eines unter Druck stehenden Ballonkatheters. Unglücklicherweise erfährt das behandelte Gefäß in 25 bis 50% der Fälle, insbesondere bei denjenigen, die das koronare Gefäßsystem betreffen, innerhalb einiger Monate eines Restenose, so daß die Operation wiederholt werden muß. Alternativen zum Ballonkatheter, wie gepulste Laser und rotierenden Schneidwerkzeuge, wurden im Hinblick auf eine Reduzierung oder Verhinderung der Restenose im Anschluß an Angioplastie entwickelt, aber haben nur beschränkten Erfolg gebracht. Eine Anzahl von Arzneistoffen, die Gerinnungshemmer und Vasodilatatoren einschließen, wurden ebenfalls mit enttäuschenden oder zweifelhaften Ergebnissen ausprobiert.
Es gibt jetzt starke Hinweise aus Arbeiten, die sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführt wurden, die anzeigen, daß Restenose ein Multifaktorprozeß ist. Verschiedene Cytokine und Wachstumsfaktoren, die gemeinsam wirken, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Produktion von Material der extrazellulären Matrix, die sich anreichern, um das Blutgefäß zu verschließen. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren, um die Proliferation von SMCs und die Erzeugung von Material der extrazellulären Matrix zu hemmen.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon ein, welches umfaßt:

A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind und R⁵–R¹⁴ wie zuvor definiert sind, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie N-Bromsuccinimid (NBS); oder, wenn R¹ ein geeignetes Abgangsatom oder eine geeignete Abgangsgruppe ist, z. B. ein Halogenatom wie Brom oder ein Organo(z. B. Alkyl)-sulfon oder Organo-(z. B. Alkyl oder Aralkyl)-sulfonat wie Methylsulfon (MeS(O)₂-), Methylsulfonat (MeS(O)₂O-) oder Tosylat (4-MePhS(O)₂O-), mit einem Nukleophil wie Aminen, Alkoxiden, Mercaptiden; oder
B) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
worin R¹ Wasserstoff, ein Halogenatom oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R⁹ und R²⁰ wie zuvor definiert sind) ist und R², R³, R⁴ und R⁵ wie zuvor beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel (Va) oder (Vb)
worin R⁵–R¹⁴ wie zuvor definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, z. B. ein Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Organosulfonyloxy, Alkyl oder Arylthio (z. B. Phenylthio) oder eine Aryl- oder aliphatische Estergruppe wie Benzoat oder Acetat oder Methoxy.

Alternativ können Zwischenstufen der Formel (Vb), worin L Amino ist, mit geeigneten aromatischen Nitro-Verbindungen wie in WO 96/07646 beschrieben umgesetzt werden. Danach oder gleichzeitig damit können einer oder mehrere der folgenden weiteren Schritte in jeder gewünschten oder notwendigen Reihenfolge zusätzlich durchgeführt werden:

(i) Entfernung etwaiger verbleibender Schutzgruppen;
(ii) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon zu einer weiteren Verbindung der Formel (2) oder einer geschützten Form davon;
(iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon zu einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat der Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
(iv) Umwandeln eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats der Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon zur Verbindung der Formel (2) oder einer geschützten Form davon;
(v) Umwandeln eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats der Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon zu einem anderen pharmazeutisch akzeptablen Derivat der Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
(vi) wenn notwendig, Trennen der Enantiomere und Diastereomere der Verbindung der Formel (I) oder eines geschützten Derivats davon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Derivats einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung von Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind.

A. Verfahren A kann zweckmäßig zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendet werden, worin R¹ Halogen ist. Solche Verbindungen können zweckmäßig durch Umsetzen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff ist und R²–R¹⁴ wie zuvor definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Halogenierung kann in herkömmlicher Weise bewirkt werden, z. B. durch Bromierung unter Verwendung eines Bromierungsmittels wie N-Bromsuccinimid (NBS) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder bevorzugt 1,4-Dioxan, erwärmt auf 60–150°C.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ -NR¹⁹R²⁰ ist (worin R¹⁹ und R²⁰ wie zuvor definiert sind), können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin R¹ ein Halogenatom ist, wie ein Brom- oder Chloratom, durch Reaktion mit einem geeigneten Amin HNR¹⁹R²⁰, worin R¹⁹ und R²⁰ wie zuvor definiert sind. Typischerweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, 70–80°C, in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid bewirkt. Amine der Formel HNR¹⁹R²⁰ sind kommerziell erhältlich oder werden leicht durch einen Fachmann hergestellt.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ -OR²¹ ist (worin R²¹ wie zuvor definiert ist), können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Halogenatom ist, wie ein Brom- oder Chloratom, durch Reaktion mit einem entsprechenden Alkohol der Formel HOR²¹ (worin R²¹ wie zuvor definiert ist) hergestellt werden. Typischerweise wird die Reaktion bei –20 bis 100°C, bevorzugt bei 25°C, in HOR²¹ oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid bewirkt. Alkohole der Formel HOR²¹ sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch einen Fachmann hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R¹ -SR²² ist (worin R²² wie zuvor definiert ist), können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein Halogenatom ist, wie ein Brom- oder Chloratom, durch Reaktion mit einem entsprechenden Thiol der Formel HSR²² (worin R²² wie zuvor definiert ist) hergestellt werden. Typischerweise wird die Reaktion bei –20 bis 100°C, bevorzugt bei 25°C, in N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base wie Natrium- oder Kaliumhydrid bewirkt. Thiole der Formel HSR²² sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch einen Fachmann hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist und R⁵–R¹⁸ wie zuvor definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ ein Halogenatom ist, wie ein Bromatom, durch Reaktion mit einem Aryl- oder heterocyclischen Trialkylzinn(IV)-Reagens hergestellt werden. Diese Reaktionen werden typischerweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Palladium(II)-acetat oder Palladium(II)chloridbis(acetonitril), auch in Gegenwart eines Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid und bei erhöhter Temperatur, bevorzugt 90°C, bewirkt. Das gewünschte Aryl- oder heterocyclische Trialkylzinn(IV)-Reagens kann kommerziell erhalten oder leicht durch einen Fachmann hergestellt werden.
Die Schutzgruppen können durch herkömmliche chemische Techniken entfernt werden, die einem Fachmann gut bekannt sind.
Verbindungen der Formel (I), worin jedes aus R⁶–R¹⁴ eine Hydroxy-Gruppe ist oder R⁶–R¹¹ entweder eine Hydroxy-Gruppe oder ein Fluoratom ist und R¹–R⁵ wie zuvor definiert sind, können aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin jedes aus R⁶–R¹⁴ eine geschützte Hydroxy-Gruppe ist oder R⁶–R¹¹ eine geschützte Hydroxy-Gruppe oder ein Fluoratom ist, hergestellt werden. Herkömmliche Schutzgruppen können für R⁶–R¹⁴ verwendet werden. Vorteilhaft können Ester-Gruppen, wie die oben in bezug auf die Ester der Verbindungen der Formel (I) beschriebenen, verwendet werden. Diese Schutzgruppen können entweder durch herkömmliche chemische Techniken, wie Natriumcarbonat in Wasser und Methanol oder enzymatisch, z. B. unter Verwendung von Schweineleberesterase, entfernt werden. Alternativ können R⁶–R¹⁴ Silylether, wie tert-Butyldiphenyl-, tert-Butyldimethyl- und Triisopropylsilylether, die unter Erhalt einer HydroxylGruppe unter Verwendung einer geeigneten Fluorid-Quelle, z. B. HF/Pyridin, Bu₄NF oder Et₄NF, entschützt werden können, oder ein cyclisches Acetal oder Ketal einschließen, wie Benzyliden oder Isopropyliden, die unter sauren Bedingungen entfernt werden können, z. B. unter Verwendung von Toluolsulfonsäure und Methanol, entfernt werden können.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin jedes aus R⁶–R¹⁴ eine geschützte Hydroxy-Gruppe ist oder R⁶–R¹¹ entweder eine geschützte Hydroxy-Gruppe oder ein Fluoratom ist und R², R³, R⁴ und R⁵ wie zuvor definiert sind, mit einem Mittel oder unter Bedingungen umgesetzt werden, wodurch die Abgangsgruppe R¹ zur gewünschten R¹-Gruppe gleichzeitig mit der Entfernung der Schutzgruppen umgewandelt wird. Beispiele für solche Mittel schließen Cyclopropylamin und andere primäre und sekundäre Amine ein, vorausgesetzt, daß diese Mittel ausreichende nukleophil und nicht sterisch gehindert sind.
B. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ wie zuvor definiert ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), worin R¹ wie zuvor definiert ist und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V), worin R⁵–R¹⁴ wie zuvor definiert sind und nach Bedarf geschützt sind und L wie zuvor beschrieben ist, hergestellt werden. Die Reaktion der Verbindungen der Formel (IV) mit denjenigen der Formel (V) kann unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Zinn(IV)-chlorid oder Bortrifluorid, wobei ersteres bevorzugt ist, bewirkt werden. Die Reaktion wird allgemein in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer erhöhten Temperatur bewirkt, z. B. in Acetonitril bei 15–30°C oder 1,2-Dichlorethan bei 70–90°C. Alternativ können die Reaktionen der Verbindungen der Formel (IV) mit denjenigen der Formel (V) durch Einsatz von Verfahren der Pyrimidin-Nukleosidsynthese, wie sie von Tohru Ueda in Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Bd. 1 (Leroy B. Townsend, Hrsg.), S. 1–112, Plenum Press, New York, 1988 beschrieben wird und mit Verweisen versehen ist, oder der Purin-Nukleosidsynthese, wie sie von Prem C. Srivastva, Roland K. Robins und Rich B. Meyer, Jr., loc. cit., S. 113–281 beschrieben wird und mit Verweisen versehen ist, oder der Pyranose-Nukleosidsynthese, wie sie von P. Herdewiijn, A. van Aerschrot, J. Balzarini und E. De Clerq in Nucleosides and Nucleotides, Bd. 10, 1991, S. 119–127 beschrieben wird und mit Verweisen versehen ist, und von US-PS Nr. 5 399 580, das hier durch Verweis eingeführt wird, bewirkt werden.
Die Verbindung der Formel (IV) ist vorteilhaft in der N1-Position in den obigen Verfahren trimethylsilyliert, um ihre Löslichkeit zu verbessern; z. B. durch Behandlung mit Trimethylsilylchlorid, Hexamethyldisilazan oder am meisten bevorzugt N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA). Die Silylierung kann in einem Lösungsmittel bewirkt werden, bevorzugt 1,2-Dichlorethan oder Acetonitril, bevorzugt bei 70–80°C. Nach Beendigung der Silylierungsreaktion kann eine Lewis-Säure hinzugegeben werden, gefolgt von der Zugabe der Verbindung der Formel (V).
Verbindungen der Formel (Va) können z. B. von Aldrich (Milwaukee, IL) oder Pfanstiehl (Waukegan, IL) erworben oder durch Literaturverfahren hergestellt werden, die den Fachleuten allgemein bekannt sind, z. B. J. Barbat et al., Carbohydrate Research, 116 (1983), S. 312–316; M. Fuertes et al., J. Org. Chem., 40 (1975), S. 2372–2377; L. Lerner et al., J. Med. Chem., 30 (1987), S. 1521–1525.
Verbindungen der Formel (Va), worin R⁵ wie zuvor definiert ist und nur eines aus R⁶–R¹¹ ein ungeschütztes Hydroxyl ist und L Methoxy ist, können eine Desoxygenierung über ein Phenylthiocarbonat erfahren, das durch Reaktion des vorhergehenden freien Hydroxyls mit einem Chlorthionoformiat wie Phenylchlorthioformiat hergestellt wird. Das intermediäre Thionocarbonat wird über ein Reduktionsmittel entfernt, wie Tributylzinnhydrid. Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Radikalstarters, z. B. 2,2'-Azobisisobutyronitril, und in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels, z. B. Toluol, bewirkt. Diese Zwischenstufe kann dann schließlich zu einer Verbindung der Formel (Va) umgewandelt werden, in der die Hydroxyl-Gruppen als Ester, z. B. Acetylester, durch Reaktion mit einer Säure, z. B. Essigsäure, und einem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, geschützt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Acylierungsmittel als Lösungsmittel bei 0–100°C bewirkt. Alternativ kann eine Desoxygenierung bewirkt werden, z. B. wie sie von P. Collins und R. Ferrier in Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, S. 213 und Verweisen darin beschrieben wird.
Fluorierte Verbindungen der Formel (Va) können durch den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion einer ungeschützten Hydroxyl-Gruppe einer Verbindung der Formel (Va) mit einem Fluorierungsmittel, z. B. Diethylaminoschwefeltrifluorid. Diese Reaktion wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Toluol und bei einer erhöhten Temperatur, vorteilhaft 75°C, bewirkt. Fluorierte und andere halogenierte Desoxyzucker der Formel (Va) können ebenfalls in analoger Weise hergestellt werden, wie es für ähnliche und unterschiedliche Kohlehydrate von P. Collins und R. Ferrier in Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, S. 248–262 und in den Verweisen darin beschrieben wird.
Verbindungen der Formel (Va), worin R⁵ wie zuvor definiert ist und nur eines aus R⁶–R¹¹ eine ungeschützte Hydroxy-Gruppe ist, können zu einem Keton durch Verfahren oxidiert werden, die den Fachleuten bekannt sind, z. B. durch die Verfahren, die beschrieben oder auf die verwiesen wird von R. C. Petter et al. in Tetrahedron Letters, 30 (1989), S. 659–662, S. Czernecki et al. in Tetrahedron Letters, 26 (1985), S. 1699–1702, oder M. Hudlicky in Oxidations in Organic Chemistry ACS Monograph 186 (1990), American Chemical Society, Washington D.C. Solche Keton-Verbindungen können mit geeigneten Grignard-Reagenzien oder Alkylmetall-Reagenzien und Kohlenstoffnukleophilen behandelt werden, um die Alkylierung unter Erhalt einer neuen Verbindung der Formel (Va) zu bewirken, z. B. wie beschrieben von P. Collins und R. Ferrier in Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, S. 3092 und Verweisen darin. Zusätzlich können Wittig-Reagenzien eingesetzt werden, um Olefine der Formel (Va) herzustellen, z. B. wie be schrieben von P. Collins und R. Ferrier, loc. cit., S. 263 und Verweisen darin, oder wie beschrieben von R. C. Petter et al. in Tetrahedron Letters, 30 (1989), S. 659–662. Die Hydroborierung-Oxidation von Olefinen der Formel (Va) unter Verwendung von Verfahren, die von H. Redlich et al. in Synthesis (1992), S. 1112–1118 beschrieben werden, oder wie beschrieben von Acton et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 22 (1972), S. 518–526, führt zu Hydroxylmethyl-Derivaten der Formel (Va). Zusätzlich können Hydridreagenzien verwendet werden, um die Inversion der Hydroxyl-Stereochemie von R⁶–R¹¹ aus einem solchen beschriebenen Keton durch den Fachleuten bekannte Verfahren und unter Verwendung allgemein akzeptierter geeigneter Praktiken der Carbonylreduktion zu bewirken, wie diejenigen, die beschrieben werden von M. Hudlicky in Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical Society, Washington D. C., S. 149–190.
Verbindungen der Formel (Vb) und (Vc) können durch den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ Wasserstoff oder ein Halogenatom ist, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom, und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, können gemäß den in WO 92/07867, das hier durch Verweis eingeführt wird, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ Wasserstoff oder ein Halogenatom ist, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom, und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, gemäß den von Leroy Townsend et al., J. Med. Chem., Bd. 38, 1995, S. 4098, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ -NR¹⁹R²⁰ ist, worin R¹⁹ und R²⁰ wie zuvor definiert sind, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, mit einem Mittel, das das Diamin zu einem Benzimidazol cyclisieren kann, hergestellt werden. Typischerweise können Verbindungen der Formel (VI) mit einem Isothiocyanat der Formel (VII) umgesetzt werden. S=C=NR¹⁹ (VII)worin R¹⁹ wie zuvor definiert ist. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Mittels zur Förderung der Cyclisierung, wie Methyliodid oder ein Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, in Gegenwart eines aprotischen aromatischen Lösungsmittels wie Toluol und am meisten bevorzugt Pyridin und bei einer erhöhten Temperatur, bevorzugt 75–150°C, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können durch den Fachleuten gut bekannte oder in der chemischen Literatur leicht verfügbare Verfahren hergestellt oder kommerziell erhalten werden.
Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ Wasserstoff ist, können kommerziell erhalten oder alternativ durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI), worin R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, mit einem Formamidin oder am meisten bevorzugt Ameisensäure bei Umgebungstemperatur bis 100°C, vorteilhaft 80°C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) können kommerziell erhalten werden oder können durch den Fachleuten bekannte oder leicht in der chemischen Literatur verfügbare Verfahren hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (VIII):
worin R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. reduziertem Eisen, und in Gegenwart einer Säure, am meisten bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, und in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Ethylalkohol und im Temperaturbereich von 50–78°C hergestellt werden (B. Fox und T. L. Threlfall, Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, S. 346). Alternativ können solche ortho-Phenylendiamine in Gegenwart eines Reduk tionsmittels wie Raney-Nickel und ebenfalls in Gegenwart von Wasserstoff hergestellt werden. Diese Reaktion wird ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Ethylalkohol, bei Umgebungstemperatur durchgeführt (K. Dimroth et al., Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, S. 1130). Alternativ können solche ortho-Phenylendiamine in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumhydrogensulfit hergestellt werden. Typischerweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines polaren, protischen Lösungsmittels, bevorzugt einer Mischung aus Wasser und Ethanol, und bei einer erhöhten Temperatur, bevorzugt im Rückfluß, bewirkt.
Verbindungen der Formel (VIII) können durch einem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden oder sind leicht kommerziell verfügbar. Alternativ können Verbindungen der Formel (VIII), worin R² ein Halogenatom ist, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, und R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, aus Verbindungen der Formel (VIII), worin R² Wasserstoff ist, durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie 1-Fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluoroborat), N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer erhöhten Temperatur von 50–100°C hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin R⁴ -SR²⁴ ist (worin R²⁴ wie zuvor definiert ist), aus Verbindungen der Formel (VIII), worin R⁴ ein Halogenatom ist und R² und R³ wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit HSR⁴ hergestellt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, am meisten bevorzugt N,N-Dimethylformamid, bei Umgebungstemperaturen bewirkt.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VIII) vorteilhaft aus Verbindungen der Formel (IX):
worin R²⁵ Wasserstoff ist, R²⁶ eine Schutzgruppe ist, wie ein Amid, z. B. Trifluoracetamid, und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit einem Nitrierungsmittel wie Salpetersäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Schwefelsäure bei Temperaturen von –20 bis 25°C bewirkt, am meisten bevorzugt bei 0°C. Die Schutzgruppe R²⁶ kann zweckmäßig am Ende der Reaktionssequenz mit entweder Säure, z. B. 2 N Schwefelsäure, oder Base, z. B. Natriumcarbonat in Methanol und Wasser, bei Temperaturen von 25–100°C entfernt werden.
Verbindungen der Formel (IX), worin R²⁵ Wasserstoff ist und R²⁶ eine Schutzgruppe ist, wie ein Amid, z. B. Trifluoracetamid, und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (IX), worin R²⁵ und R²⁶ Wasserstoff sind und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, durch Reaktion mit einem geeigneten Acylierungsmittel wie Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt werden. Diese Reaktionen werden in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Acetonitril, am meisten bevorzugt 1,4-Dioxan, bei –10 bis 40°C bewirkt, vorteilhaft bei 0°C.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VIII), worin R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, aus Verbindungen der Formel (X)
worin R²⁰ ein Halogenatom, z. B. ein Fluor- oder Chloratom, durch Reaktion mit Ammoniak hergestellt werden. Diese Reaktionen werden typischerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Ethylalkohol oder 1,4-Dioxan und bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft 100°C, bewirkt.
Verbindungen der Formel (IX), worin R²⁵ und R²⁶ Wasserstoff sind und R², R³ und R⁴ wie zuvor definiert sind, können durch einem Fachmann gut bekannte oder in der chemischen Literatur leicht verfügbare Verfahren hergestellt oder kommerziell erhalten werden.
Verbindungen der Formel (X) können kommerziell erhalten werden oder können durch einen Fachmann leicht hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Z ein Substituent der Formel (Ib) ist, können gemäß Schema I oder durch jedes Verfahren hergestellt werden, das den Fachleuten bekannt ist.
Schema (gezeigt in einer aus D-Glucose abgeleiteten Reihe): Desoxy-Reihe
Ribo-Reihe
Fußnote:
Verbindungen der Formal (I), worin Z ein Substituent der Formel (Vb) ist, können gemäß US-PS 5 399 580 , US-PS 5 534 535 und WO 96/07646 hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die hier auch als Wirkstoff bezeichnet werden, können zur Therapie auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich transdermal, bukkal und sublingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskuläre, intravenös, intradermal und intravitreal). Es wird ersichtlich sein, daß der bevorzugte weg mit dem Zustand und Alter des Empfängers, der Natur der Infektion und dem gewählten Wirkstoff variieren wird.
Allgemein wird eine geeignete Dosis für jeden der oben genannten Zustände im Bereich von 0,01 bis 250 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers (z. B. ein Mensch) pro Tag sein, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und insbesondere im Bereich von 1,0 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Wenn nichts anderes angegeben wird, werden alle Massen des Wirkstoffs als Stammverbindung der Formel (I) berechnet; für Salze oder Ester davon würden die Massen proportional erhöht. Die gewünschte Dosis kann als eine, zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosen angeboten werden, die zu geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht werden. In manchen Fällen kann die gewünschte Dosis an abwechselnden Tagen gegeben werden. Diese Unterdosen können in Einheitsarzneiformen verabreicht werden, die z. B. 10 bis 1000 mg oder 50 bis 500 mg, bevorzugt 20 bis 500 mg und am meisten bevorzugt 100 bis 400 mg Wirkstoff pro Einheitsarzneiform enthalten.
Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff allein zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen wenigstens einen Wirkstoff wie oben definiert zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen Therapeutika. Jeder Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Patienten ist.
Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich transdermalen, bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen und intravitrealen) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch alle Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Solche Verfahren stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar und schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Wirkstoffe mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile ausmacht, ein. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen der Wirkstoffe mit flüssigen Trägern und feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts hergestellt.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner eine pharmazeutische Formulierung wie zuvor definiert ein, worin eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon und wenigstens ein weiteres Therapeutikum getrennt voneinander als Bausatz angeboten werden.
Zur transdermalen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als diskrete Pflaster angeboten werden, die angepaßt sind, um in innigem Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für einen längeren Zeitraum zu verbleiben. Solche Pflaster enthalten in geeigneter Weise die aktive Verbindung 1) in einer gegebenenfalls gepufferte, wäßrigen Lösung oder 2) aufgelöst und/oder dispergiert in einem Haftvermittler oder 3) dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung beträgt ca. 1 bis 25%, bevorzugt ca. 3 bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann die aktive Verbindung aus dem Pflaster durch Elektrotransport oder Iontophorese übertragen werden, wie es allgemein beschrieben wird in Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zu oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kapletts, Kachets oder Tabletten angeboten werden, die jeweils eine vorher festgelegte Menge der Wirkstoffe enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen der Wirkstoffe in freifließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Tablettenspreng mittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung aus der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten, gepulverten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe darin bereitzustellen, z. B. unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu liefern. Tabletten können gegebenenfalls mit einem enterischen Überzug versehen werden, um die Freisetzung in anderen Teilen der Eingeweide als im Magen bereitzustellen.
Zur topischen Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen schließen Lutschtabletten ein, die die Wirkstoffe in einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Gummi arabicum oder Tragacanth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen; und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit einer geeigneten Basis angeboten werden, die z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfaßt.
Zur vaginalen Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen angeboten werden, die zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, wie sie als angemessen auf diesem Gebiet bekannt sind.
Zur rektalen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen, worin der Träger ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Einheitsdosis-Suppositorien angeboten. Geeignete Träger schließen Kakaobutter und andere Stoffe ein, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden. Die Suppositorien können durch Vermischen der Wirkstoffkombination mit dem (den) erweichten oder geschmolzenen Träger(n) gefolgt von Abkühlen und Formgebung in Formen gebildet werden.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen wäßrige und nicht-wäßrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können; und Liposome oder andere mikropartikuläre Systeme, die geschaffen sind, um die Verbindung auf Blutkomponenten oder eines oder mehrere Organe zu richten. Die Formulierungen können in versiegelten Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder tägliche Unterdosis der Wirkstoffe wie zuvor angegeben oder einen geeigneten Bruchteil davon enthalten.
Es sollte selbstverständlich sein, daß die Formulierungen dieser Erfindung zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen andere Mittel einschließen können, die in bezug auf den betreffenden Formulierungstyp herkömmlich auf diesem Gebiet sind, z. B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, solche weiteren Mittel wie Süßstoffe, Verdickungsmittel und Geschmacksstoffe einschließen.
Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung gedacht und sollen nicht den Erfindungsumfang in irgendeiner Weise beschränken. "Wirkstoff" bezeichnet eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Mehrfaches davon oder ein physiologisch funktionelles Derivat von jeder der zuvor genannten Verbindungen.
Allgemeine Verfahren
Allgemeines Verfahren I: Reduktion substituierter Nitroaniline zu substituierten Phenylendiaminen
Das entsprechende substituierte Nitroanilin (115–145 mmol), Ethanol und Raney-Nickel (7–8 g, naß) (Aldrich, Milwaukee) wurden in einem gerührten Parr-Reaktor vereinigt, der mit Wasserstoff unter Druck gesetzt wurde (zwischen 200 und 300 psig). Man rührte die Mischung bei RT über Nacht, worauf der Druck des Reaktors abgelassen und die Mischung durch Celite filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden, um einen Feststoff zu liefern, der geeignet zum Rückschluß zu einem Benzimidazol wie im allgemeinen Verfahren II beschrieben war.
Allgemeines Verfahren II: Synthese substituierter Benzimidazolbasen aus substituierten Phenylendiaminen
Zum entsprechenden substituierten Phenylendiamin, aufgelöst in ausreichend wäßrigem 4 N HCl, um eine 100 mM-lösung herzustellen, wurden 1,25–1,3 Äquivalente/Phenylendiamin von wäßriger 88%iger Ameisensäure gegeben. Die resultierende Lösung wurde zwischen 3 und 18 h refluxiert, gefolgt von Abkühlen auf RT und Neutralisation auf pH 7 gemäß Bestimmung durch Indikatorpapier mit entweder wäßrigem Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Der resultierende Feststoff wurde durch einen Glasfiltertiegel filtriert, mit reichlich Wasser gewaschen, Luft- und dann vakuumgetrocknet bei 55°C für 24 h oder länger. Die so hergestellten Benzimidazole waren geeignet zur Kupplung an peracetylierte Ribopyranose.
Allgemeines Verfahren von Kuppeln von 2-Brom-1H-benzimidazolen oder 2-unsubstituierten Benzimdazolen mit peracetylierten Pyranosen
Das geeignete Benzimidazol wurde magnetisch unter einer Stickstoffatmosphäre in einem mit einem Rührstab und Rückflußkondensator ausgerüsteten ofengetrockneten Rundkolben in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (Aldrich, Milwaukee) oder Acetonitril (Aldrich, Milwaukee) gerührt. Zur gerührten Suspension wurde 1 Äquivalent/Benzimidazol von N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 bis 3 h refluxiert. Die resultierende Lösung wurde auf RT abkühlen gelassen. Zu dieser Lösung wurde 1 Äquivalent/Benzimidazol einer peracetylierten Pyranose gegeben, gefolgt von 0,50 bis 1,1 Äquivalente/Benzimidazol von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (Aldrich, Milwaukee) oder 1,4 bis 5 Äquivalenten Zinn(IV)-Chlorid/Benzimidazol von einer 1 M Lösung in Dichlormethan (Aldrich, Milwaukee). Die neue Mischung wurde dann in einem Ölbad für 0,5 bis 24 h gemäß Bestimmung durch Umwandlung von Ausgangsstoff zu Produkt en) durch DC auf ca. 85°C erwärmt. Die Reaktionen wurden durch Gießen der Reaktion in ca. 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat und Extraktion mit Dichlormethan oder Ethylacetat beendet, bis das Produkt in der wäßrigen Schicht nicht mehr erkennbar war. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Die Produkte wurden weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren IV: Bromierung von an C-2 unsubstituierten N-1-Benzimidazolpyranosiden
Typischerweise wurde ein an C-2 unsubstituiertes Benzimidazolpyranosid in ausreichend THF gelöst, um eine Lösung zwischen 10 und 30 mM zu ergeben. Die Lösung wurde in einem Rundkolben mit angeschlossenem Rückflußkondensator und Magnetrührer unter einer Stickstoffatmosphäre mit einem Ölbad bei ca. 85°C refluxiert. 2 Äquivalente/Benzimidazolpyranosid von N-Bromsuccinimid (NBS, Aldrich, Milwaukee) wurden alle 15 min zur refluxierenden Lösung hinzugegeben, bis die Bromierung des Ausgangsstoffes gemäß DC vollständig war. Die Reaktion wurde durch Gießen in kaltes 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat und Extraktion mit Dichlormethan beendet, bis das Produkt nicht mehr in der wäßrigen Schicht sichtbar war. Die Dichlormethan-Schicht wurde weiter mit 4 Äquivalentenvolumina von wäßrigem Natriumbicarbonat und dann 1 Volumen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Die Produkte wurden weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeines Verfahren V: Entschützen von an N-1,2-Brombenzimidazolacetylierten Pyranosiden durch 1 M wäßriges Lithiumhydroxid
Das entsprechende an N-1,2-Brombenzimidazol-acetylierte Pyranosid wurde in ausreichend Dioxan gelöst, um eine Lösung zwischen 100 und 200 mM zu erhalten. Zur Lösung wurden 1,3 Äquivalente/zu entblockendes Acetat von wäßrigem 1 M LiOH gegeben. Die Mischung wurde für 0,25 bis 1 h gerührt, gefolgt von der Zugabe von ausreichend Phosphatpuffer mit pH 7 (VWR, West Chester), um die resultierende Lösung gemäß Anzeige durch pH-Indikatorstreifen neutral zu machen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, bis kein Produkt mehr in der wäßrigen Schicht gemäß Anzeige durch DC vorhanden war. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einem Volumenäquivalent Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Die Produkte wurden weiter durch Verreiben des Feststoffs in Dichlormethan und Auffangen des Feststoffs durch Vakuumfiltration auf einem Glasfiltertiegel gereinigt.
Allgemeines Verfahren VI: Entschützen von an N-1,2-Brombenzimidazolacetylierten Pyranosiden durch Natriumcarbonat in einer 4 : 4 : 1-Mischung aus Ethanol : Methanol : Wasser
Alle 100 mg des entsprechenden an N-1,2-Brombenzimidazol-acetylierten Pyranosids wurden in 4 ml Methanol gelöst, gefolgt von der Zugabe eines äquivalenten Volumens Ethanol. 2,2 Äquivalente Natriumcarbonat/zu entschützendes Acetat wurden zur alkoholischen Lösung in einer wäßrigen Lösung getropft, die ein Viertel des zuvor verwendeten Methanolvolumens betrug. Die Suspension wurde für 2 bis 24 h gerührt. Nach Anzeige durch DC, daß das Entschützen von Acetaten aus dem Pyranosid vollständig war, wurde die Suspension filtriert, mit Wasser verdünnt und die Lösung mit Essigsäure gemäß Anzeige durch pH-Indikatorpapier neutral gemacht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde wiederholt mit Ethylacetat extrahiert, bis das gesamte Produkt in der organischen Schicht war. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Produkte wurden weiter durch Verreiben des resultierenden Feststoffs in Dichlormethan und Auffangen des neuen Feststoffs durch Vakuumfiltration auf einem Glasfiltertiegel gereinigt.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben wurden 2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (4,0 g, 15 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 3,7 ml, 15 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 75 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,5 h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Trimethylsilyltriflat (Aldrich, 3,2 ml, 16 mmol) wurde hinzugegeben. Unmittelbar wurden 4,8 g (15 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranose (beta-D-Ribopyranose-1,2,3,4-tetraacetat, Aldrich, Milwaukee) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff im Rückfluß für 0,5 h gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit CH₂Cl₂ gereinigt, um 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4,-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben, das in zwei Teile auf Basis der Elution fraktioniert wurde. Die schnellere Produktfraktion war unrein (1,9 g) und wurde durch eine zweite Säule unter Erhalt von 1,4 g (2,7 mmol) gereinigt; die langsamere Produktfraktion war (3,0 g, 5,7 mmol) für eine Gesamtausbeute von 56%; Smp. 100–110°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95–5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73–5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H), 4,13–4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz und J = 5,8 Hz), 4,00–3,95 (überlappend dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₈H₁₇N₂O₇Cl₂Br: C, 41,25; H, 3,27; N, 5,34;
Gefunden: C, 41,35; H, 3,28; N, 5,38.

Beispiel 2
2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimdazol
3,0 g (5,7 mmol) 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4,-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol wurden wie im allgemeinen Verfahren V umrissen durch Auflösen in 60 ml Dioxan entschützt und die resultierende Lösung in einem Eisbad zwischen 0 und 5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 22 ml (22 mmol) 1 M wäßriges LiOH gegeben. Die Mischung wurde aus dem Eisbad entfernt und bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit 120 ml Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, und 1,7 g (4,3 mmol, 75% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimdazol wurden durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C über Nacht getrocknet; Smp. 175°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,64–5,62 (d, J = 9,2 Hz), 5,19–5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,13–5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,86–4,84 (d, 1H, J = 6,5Hz), 4,12–4,06 (m, 1H), 3,98–3,92 (m, 2H), 3,68–3,63 (m, 2H).
Analyse

Berechnet für C₁₂H₁₁N₂O₄Cl₂Br: C, 36,21; H, 2,79; N, 7,04;
Gefunden: C, 36,18; H, 2,91; N, 6,88.

Beispiel 3
5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin
2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,15 g, 0,29 mmol) wurde in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 5 ml Isopropylamin (Fluka, Ronkonkoma, NY) behandelt, in einem Glasdruckrohr (ACe, Vineland, NJ) erwärmt und mit einem Magnetrührstab gerührt. Das Rohr wurde mit einem Schraubdeckel verschlossen und in einem Ölbad für 3 Tage auf 85°C erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC eine vollständige Umwandlung des Ausgangsstoffes an, und die Lösung wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Produktrückstand wurde in Dichlormethan verrieben, um 5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin (0,070 g, 0,19 mmol, 66% Ausbeute) als braunen Feststoff zu ergeben;
MS (EI+): m/z (relative Intensität) 375,9 (1,0, M⁺);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,47–6,45 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,36–5,34 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,08–5,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,93–4,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84–4,82 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,10–3,90 (überlappend m, 3H), 3,90–3,80 (m, 1H), 3,71–3,65 (überlappend dd, 1H), 3,62–3,59 (dd, 1H), 3,14–3,13 (d, 1H), J = 5,1 Hz), 1,19–1,17 (d, 1H, J = 6,5 Hz).
Beispiel 4
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben wurden 2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (2,0 g, 7,6 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,9 ml, 7,6 mmol) und Acetonitril (Aldrich Sure Seal, 75 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,5 h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine 1,0 M Lösung von Zinn(IV)-chlorid in Dichlormethan (Aldrich, 15,2 ml, 15 mmol) wurde hinzugegeben. Unverzüglich wurden 2,4 g (7,6 mmol) feste 1,2,3,4-tetra-O-Acetyl-beta-1-ribopyranose (wie hergestellt und beschrieben für das D-Tetraacetat von H. M. Kissman, C. Pidacks und B. R. Baker in J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 18–24; Smp. 110°C) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff im Rückfluß über Nacht gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Hexan und einem Stufengradienten von 10 bis 20% Ethylacetat gereinigt, um 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-1-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (1,61 g, 3,1 mmol, 40%) zu ergeben;
MS (API+); m/z (relative Intensität) 524 (0,17, M⁺);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95–5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73–5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H), 4,13–4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz und J = 5,8 Hz), 4,00–3,95 (überlappend dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Beispiel 5
2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-1-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
Eine alkoholische Lösung aus 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,50 g, 0,95 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren VI mit 0,61 g (5,8 mmol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser entschützt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung filtriert und wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt, um 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-1-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,27 g, 0,68 mmol, 72% Ausbeute) zu ergeben;
MS (API+): m/z (relative Intensität) 398 (1,0, M⁺);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,64–5,62 (d, J = 9,2 Hz), 5,19–5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,13–5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,86–4,84 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,12–4,06 (m, 1H), 3,98–3,92 (m, 2H), 3,68–3,63 (m, 2H).
Beispiel 6
5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-L-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (1,0 g, 1,9 mmol) wurde in 5 ml Ethanol gelöst und mit 8 ml Isopropylamin in einem Glasdruckrohr (Ace) mit einem Magnetrührstab behandelt. Das Rohr wurde mit einem Schraubdeckel verschlossen und die Mischung für 3 Tage auf 100°C erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC eine vollständige Umwandlung des Ausgangsstoffes an, und die Lösungsmittel wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Produktrückstand wurde in Dichlormethan verrieben, um 5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-L-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin (0,070 g, 0,19 mmol, 66% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS (API+); m/z (relative Intensität) 376 (1,0, M⁺);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,476–6,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,36–5,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,08–5,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,93–4,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84–4,82 (d, 1H, j = 6,3 Hz), 4,10–3,90 (bs, 3H), 3,90–3,80 (bs, 1H), 3,71–3,65 (überlappend dd, 1H), 3,62– 3,59 (überlappend dd, 1H), 1,19–1,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
Beispiel 7
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol
2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (0,25 g, 0,94 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,4 ml, 5,6 mmol) und Acetonitril (Aldrich Sure Seal, 20 ml) wurden vereinigt und unter einer Stickstoffatmosphäre für 1,5 h magnetisch gerührt. Zur silylierten Basis wurden 0,30 g (0,94 mmol) 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-xylopyranose (Aldrich, Milwaukee) gefolgt von Zinn(IV)-chlorid (1,4 mmol, 0,12 ml, Aldrich, Milwaukee) gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt und am folgenden Tag mit zusätzlichem Zinn(IV)-chlorid (0,35 ml, 4,1 mmol) versetzt. Eine Stunde nach der zweiten Zugabe von Zinn(IV)-chlorid wurde die Reaktion in gesättigtes wäßriges Natriumsulfatsulfat gegossen und durch ein Celite-Kissen filtriert, das mit Chloroform und Wasser gewaschen wurde. Die Filtratschichten wurden getrennt. Die Chloroform-Schicht wurde mit 2 × 150 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit 1 × 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Hexan und einem Stufengradienten von 0 bis 25% Ethylacetat gereinigt, um das Produkt 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,13 g, 0,24 mmol, 26%) zu ergeben;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,47–8,42 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,07–6,02 (bs, 1H), 5,66–5,54 (bs, 3H), 4,18–4,13 (m, 1H), 3,95–3,89 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (bs, 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₈H₁₇N₂O₇Cl₂Br: C, 41,25; H, 3,27; N, 5,34;
Gefunden: C, 41,32; H, 3,29; N, 5,31.

Beispiel 8
2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-xylopyranosyl-1H-benzimidazol
Zu 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,083 g, 0,16 mmol), das in 7 ml Tetrahydrofuran magnetisch gerührt wurde, wurde Natriumcarbonat (0,13 g, 1,2 mmol) in 1 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde bei RT für 7 Tage gerührt und dann für 2 h zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Essigsäure (0,059 ml; 1,0 mmol) neutralisiert und für weitere 0,5 h bei RT gerührt. Das Produkt, 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-xylopyranosyl-1H-benzimidazol, wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 10 cm, 230–400 mesh) unter Elution mit Ethylacetat gereinigt (0,40 g, 0,10 mmol, 63%); Smp. 149,6°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,95 (s, 1H), 7,90–7,80 (bs, 1H), 5,48–5,46 (d, J = 5,2 Hz), 5,40–5,30 (bs, 1H), 5,23–5,19 (m, 2H), 3,96–3,90 (m, 1H), 3,85–3,50 (2 überlappend bs, 2H), 3,43–3,20 (m, 2H verdeckt durch HOD-Peak).
Beispiel 9
6-Chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben, wurden 5-Chlor-6-methylbenzimidazol (1,0 g, 6 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,3 ml, 5,2 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,5 h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Trimethylsilyltriflat (Aldrich, 1,3 ml, 6,7 mmol) versetzt. Unmittelbar wurden 2,0 g (6,3 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranose (beta-D-Ribopyranose-1,2,3,4-tetraacetat, Aldrich, Milwaukee) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff über Nacht im Rückfluß gerührt, dann in 7%ige wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (5 × 20 cm 230–400 mesh) unter Elution mit einem Stufengradienten von 0,25 bis 2,5% Methanol in Chloroform gereinigt, um 0,07 g (0,16 mmol) 5-Chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben:
MS (API+): m/z (relative Intensität) 447 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,97– 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,72–5,69 (m, 2H), 5,41–5,40 (m, 1H), 4,02– 3,92 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);
und 0,090 (0,21 mmol)
6-Chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol:
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,99– 5,96 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73–5,66 (m, 2H), 5,45–5,40 (m, 1H), 4,02– 3,92 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H)
und 0,13 g (0,31 mmol) einer Mischung der zwei Regioisomere (11% Gesamtausbeute).
Beispiel 10
2-Brom-5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 5-Chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,12 g, 0,28 mmol), 20 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 2,0 g (11 mmol) N-Bromsuccinimid, das über 2 h hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren IV wurde teilweise an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Dichlormethan, das 0,5% Methanol enthielt, gereinigt, um 2-Brom-5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,097 g) mit ausreichender Reinheit für den nächsten Schritt zu ergeben;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,93–5,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,69–5,62 (m, 3H), 4,02–3,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Beispiel 11
2-Brom-5-chlor-6-methyl-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
2-Brom-5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,097 g) wurde wie im allgemeinen Verfahren v umrissen durch Auflösen in 5 ml Dioxan entschützt, und die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 0,78 ml (0,78 mmol) 1 M wäßriges LiOH gegeben. Die Mischung wurde aus dem Eisbad entfernt und bei Umgebungstemperatur für 0,5 h gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, und 0,028 g (0,074 mmol) 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol wurden durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C über Nacht getrocknet; Smp. 150°C (schäumt);
MS (API+): m/z (relative Intensität) 400 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,62–5,60 (d, J = 8,9 Hz), 5,13 (bs, 2H), 4,88–4,87 (m, 1H), 4,13 (bs, 1H), 4,00 (bs, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).
Beispiel 12
2-Brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 6-Chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,37 g, 0,87 mmol), 30 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 1,2 g (7,0 mmol) N-Bromsuccinimid, das mit ca. 2 Äquivalenten/Benzimidazol alle 15 min über 1 h hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Dichlormethan, das 0,5% Methanol enthielt, gereinigt, um 2-Brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol(0,33 g, 0,66 mmol, 75%) zu ergeben;
MS (ES+): m/z (relative Intensität) 526 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,97–5,904 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,78–5,60 (m, 3H), 4,20–4,10 (m, 1H), 4,05–3,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Beispiel 13
2-Brom-6-chlor-5-methyl-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
2-Brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,097 g) wurde wie im allgemeinen Verfahren V umrissen durch Auflösen in 6 ml Dioxan bei RT entschützt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 2,6 ml (2,6 mmol) 1 M wäßriges LiOH gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 0,25 h gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, und 2-Brom-6-chlor-5-methyl-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C über Nacht getrocknet, enthielt jedoch noch 0,2 mol Dichlormethan gemäß Nachweis durch Mikroanalyse und ¹H-NMR; 0,15 g (57%); Smp. 170–175°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,67–5,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,20–5,15 (m, 2H), 4,92–4,89 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,98–3,90 (m, 1H), 3,75–3,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₄ClBr0,20 CH₂Cl₂: C, 40,18; H, 3,68; N, 7,10;
Gefunden: C, 40,16; H, 3,66; N, 7,13.

Beispiel 14
6-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Gemäß allgemeinem Verfahren III. 5-Chlor-1H-benzimidazol (1,0 g, 6,5 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,6 ml, 6,6 mmol) in 50 ml 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) wurden für 0,75 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erwärmt und dann auf RT abkühlen gelassen. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,4 ml, 7,2 mmol) und 2,0 g (6,3 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranose (beta-Di-Ribopyranose-1,2,3,4-tetraacetat, Aldrich, Milwaukee) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde in einem Ölbad für 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit CH2C12 und einem zunehmenden Gradienten von Methanol von 0,25 bis 0,5% gereinigt, um die Titelverbindung als Mischung der Regioisomere zu liefern. Die Regioisomere wurden durch HPLC an einer halbpräparativen Chiralpak OD, Chargenbezeichnung 369-712-30802 unter Elution mit einer mobilen Phase aus 90% Hexan und 10% Ethanol bei einer Fließgeschwindigkeit von 8,0 ml/min und einem Druck von 260 psi mit einer Signaldetektion bei 254 nm getrennt. 5-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol eluierte zuerst (RT = 18,8 min), und 0,13 g wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,46 (s, 1H), 7,94–7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71–7,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30–7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 6,02–6,00 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,70–5,67 (m, 2H), 5,48–5,34 (m, 1H), 4,04–3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
6-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol eluierte aus der chiralen Säule zuletzt (RT = 28,9 min), und 0,20 g wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,43 (s, 1H), 8,10–8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64–7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25–7,23 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 6,03–6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,76–5,60 (m, 2H), 5,50–5,40 (m, 1H), 4,04–3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
Beispiel 15
2-Brom-5-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 5-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,17 g, 0,41 mmol), 30 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 2,6 g (7,0 mmol) N-Bromsuccinimid, das über 2 h hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230-400 mesh) mit Dichlormethan, das 1,0% Methanol enthielt, gereinigt, um 2-Brom-5-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,15 g, 0,31 mmol, 76%) zu ergeben;
MS (ES+): m/z (relative Intensität) 511 (0,25, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,02–8,00 (d, 1H, J = 8,7), 7,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30–7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz), 5,96–5,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,67–5,62 (m, 2H), 5,55–5,45 (m, 1H), 4,20–3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Beispiel 16
2-Brom-5-chlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
2-Brom-5-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,15 g, 0,31 mmol) wurde wie im allgemeinen Verfahren V durch Auflösen in 5 ml Dioxan bei RT entschützt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 1,2 ml (1,2 mmol) 1 M wäßriges LiOH gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 0,25 h gerührt. Die Mischung wurde mit 15 ml Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, und 2-Brom-5-chlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet (0,041 g, 0,11 mmol, 37%); Smp. 120°C (schäumt), 150°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ; 7,70–7,67 (m, 2H), 7,24–7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,64–5,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,16 (bs, 1H), 4,07–4,05 (überlappend dd, 2H), 3,98 (bs, 1H), 3,87–3,66 (m, 1H), 3,68–3,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz).
Beispiel 17
2-Brom-6-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 6-Chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,20 g, 0,41 mmol), 30 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 0,30 g (0,17 mmol) N-Bromsuccinimid, das über 0,5 h hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeinen Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Dichlormethan, das 1,0% Methanol enthielt, gereinigt, um 2-Brom-6-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,11 g, 0,22 mmol, 54%) zu ergeben;
MS (AP+): m/z (relative Intensität) 511 (0,10, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,16 (s, 1H), 7,60–7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28–7,26 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,6 Hz), 5,95–5,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,67–5,60 (m, 3H), 4,13–4,09 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 9,2 Hz), 4,00–3,90 (überlappend dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Beispiel 18
2-Brom-6-chlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimdazol
2-Brom-6-chlor-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,11 g, 0,22 mmol) wurde wie im allgemeinen Verfahren v durch Auflösen in 5 ml Dioxan bei RT entschützt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 0,86 ml (0,86 mmol) 1 M wäßriges LiOH gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 0,25 h gerührt. Die Mischung wurde mit 15 ml Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, und 2-Brom-6-chlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet (0,028 g, 0,077 mmol, 35%); Smp. 100°C (schäumt), 140°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,74–7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,60–7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,26–7,23 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 5,64–5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,13 (bs, 1H), 4,12–4,10 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 1H), 3,94– 3,90 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,67–3,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz).
Beispiel 19
5,6-Difluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Gemäß allgemeinem Verfahren III. 5,6-Difluor-1H-benzimidazol (1,0 g, 6,5 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,6 ml, 6,5 mmol) in 50 ml 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) wurden für 2,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erwärmt und dann auf RT abkühlen gelassen. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,4 ml, 7,2 mmol) und 2,0 g (6,3 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranose (beta-D-Ribopyranose-1,2,3,4-tetraacetat, Aldrich, Milwaukee) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde in einem Ölbad für 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 85°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit CH₂Cl₂ und einem zunehmenden Gradienten von Methanol von 0,5 zu 2% gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu liefern (1,1 g, 2,6 mmol, 40%);
MS (API+): m/z (relative Intensität) 524 (0,10, M⁺1);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,47 (s, 1H), 8,20–8,16 (m, 1H), 7,76–7,71 (m, 1H), 6,02–6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,75–5,69 (m, 2H), 5,53–5,40 (m, 1H), 4,05–3,94 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Beispiel 20
2-Brom-5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß allgemeinem Verfahren IV unter Verwendung von 5,6-Difluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (1,1 g, 2,6 mmol), 60 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 2,8 g (16 mmol) N-Bromsuccinimid, das in 3 ca. äquivalenten Portionen hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung gemäß allgemeinem Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit Hexan und einem zunehmenden Gradienten von 5 zu 20% Ethylacetat gereinigt, um 1,0 g (2,0 mmol, 77% Ausbeute) zu ergeben;
MS (ES+); m/z (relative Intensität) 514 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,26–8,21 (m, 1H), 7,73–7,69 (m, 1H), 5,93– 5,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,69–5,62 (m, 3H), 4,11–3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Beispiel 21
2-Brom-5,6-difluor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
2-Brom-5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol(0,88 g, 1,8 mmol), 20 ml Dioxan und 7 ml (7 mmol) 1 M wäßriges LiOH wurden verwendet, um 2-Brom-5,6-difluor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,23 g, 0,63 mmol, 35% Ausbeute) gemäß allgemeinem Verfahren V herzustellen;
MS (ES+): m/z (relative Intensität) 388 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,83–7,79 (m, 1H), 7,73–7,68 (m, 1H), 5,62– 5,60 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,10–4,08 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,97–3,95 (bs, 2H), 3,67–3,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz).
Beispiel 22
5,6-Dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben wurden 5,6-Dichlor-4-fluorbenzimidazol (1,3 g, 6,3 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,6 ml, 6,3 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,5 h refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Trimethylsilyltriflat (Aldrich, 0,67 ml, 3,5 mmol) versetzt. Unmittelbar wurden 2,0 g (6,3 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranose (beta-D-Ribopyranose-1,2,3,4-tetraacetat, Aldrich, Milwaukee) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff im Rückfluß über Nacht gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (5 × 20 cm, 230–400 mesh) unter Elution mit 0,5% Methanol in Chloroform gefolgt von Reinigung an einem Biotage-Mitteldruck-Chromatographie-Kartuschensystem unter Elution mit einer 1 : 1 Mischung aus Ethylacetat und Hexan gereinigt, um 1,3 g (2,8 mmol, 44%) 5,6-Dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben;
MS (ES+); m/z (relative Intensität) 485 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,07–6,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,74–5,67 (m, 2H), 5,49–5,40 (m, 1H), 4,04–3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Beispiel 23
2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 5,6-Dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (1,3 g, 2,8 mmol), 30 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 5,0 g (28 mmol) N-Bromsuccinimid, das in 5 ca. äquivalenten Portionen über 35 min hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule (2,5 × 20 cm, 230–400 mesh) mit 0,5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 1,5 g (2,8 mmol) 2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben;
MS (API+): m/z (relative Intensität) 564 (0,02, M⁺23(Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,31 (s, 1H), 5,97–5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,70–5,62 (m, 3H), 4,14–4,10 (dd, 1H), 4,02–3,97 (überlappend dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
Beispiel 24
2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (1,5 g, 2,8 mmol), 25 ml Dioxan und 11 ml (11 mmol) 1 M wäßriges LiOH wurden verwendet, um 2-Brom-5,6-dichlor-4- fluor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,57 g, 1,3 mmol, 46% Ausbeute) gemäß dem allgemeinen Verfahren V herzustellen; Smp. 165°C (schäumt);
MS (ES+): m/z (relative Intensität) 438 (1,0, M⁺23 (Na));
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,94 (s, 1H), 5,72–5,69 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,28–5,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,22–5,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,93–4,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16–4,11 (m, 1H), 4,05–3,95 (bs, 2H), 3,69–3,60 (m, 2H).
Analyse

Berechnet für C₁₂H₁₀N₂O₄FCl₂Br: C, 34,64; H, 2,42; N, 6,73;
Gefunden: C, 34,47; H, 2,48; N, 6,69.

Beispiel 25
6-Chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
6-Chlor-5-fluorbenzimidazol (Maybridge, 0,536 g, 3,1 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (Aldrich, Sure Seal, 35 ml) aufgeschlämmt. BSA (Aldrich, 388 μl, 1,5 mmol, 1 Äquivalent) wurde hinzugegeben und die Mischung in einem Ölbad von 90°C für 1 h refluxiert. 2,3,4-Triacetyl-beta-D-pyranosid (Aldrich, 1,0 g, 3,1 mmol, 1 Äquivalent) wurde durch Kochen in Toluol getrocknet. Überschüssiges Toluol wurde im Vakuum entfernt. Das Kohlehydrat wurde in 1,2-Dichlorethan (15 ml) gelöst und zur Reaktion durch eine Kanüle gegeben. Trifluormethyltriflat (Aldrich, 668 μ1, 3,4 mmol, 1,1 Äquivalente) wurde vorsichtig hinzugegeben und die Reaktion über Nacht refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, bis der pH ~7 betrug. Die Dichlorethan-lösung wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Produkte, Verhältnis 1 : 1, wurden als Mischung durch Chromatographie an 300 g Kieselgel gereinigt, das mit Ethylacetat/Hexan (2 : 1, V/V) gefolgt von unverdünntem Ethylacetat in 33%iger Ausbeute eluiert wurde, 0,45 g.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,48 (d, 1H, Ar-H, J = 9 Hz), 8,29 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,15 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,87 (d, 1H, Ar-H, J = 6 Hz), 7,69 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 6,0 (m, 2H, H-1'), 5,7 (m, 2H), 5,65 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 2,2 (s, 6H, Acetat), 1,97 (s, 6H, Acetat), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,70 (s, 6H, Acetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 26
2-Brom-6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
6-Chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1H-benzimidazol (0,39 g, 0,91 mmol) wurden durch Kochen mit Toluol getrocknet. Überschüssiges Toluol wurde im Vakuum entfernt. THF (Aldrich, Sure Seal, 13 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung in einem Ölbad von 85°C zum Rückfluß erwärmt. NBS (Aldrich, 0,31 g, 1,8 mmol, 2 Äquivalente) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 7 Minuten refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und in kalte gesättigte Natriumbicarbonat-lösung gegossen. Die Produkte wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an 40 g Kieselgel, das mit Ethylacetat/Hexan (1 : 2, V/V) eluiert wurde, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel entfernt. Die Produkte wurden in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 in 30%iger Ausbeute erhalten, 0,14 g.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,34 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,22 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,86 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,69 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,95 (m, 2H, H-1'), 5,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 2,2 (s, 6H, Acetat), 1,97 (s, 6H, Acetat), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,70 (s, 6H, Acetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 27
2-Brom-6-chlor-5-fluor-1-(beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-5-chlor-6-fluor-1-(beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
2-Brom-6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1H-benzimdazol (0,14 g, 0,28 mmol) wurden in Dioxan (Aldrich, 5 ml) gelöst. Lithiumhydroxidhydrat (Aldrich, 0,037 g, 0,88 mmol, 3 Äquivalente) wurde in Wasser (2,0 ml) gelöst und zur Reaktion gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Der pH der Reaktion wurde mit 1 N HCl auf 7 eingestellt. Die Produkte wurden mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und die Lösung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an 30 g Kieselgel gereinigt, das mit Ethylacetat/Hexan (2 : 1, V/V) eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Produkte wurden in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 in 50%iger Ausbeute erhalten, 0,14 g.
MS (FAB+): m + 1/z 381;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,90 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,85 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,79 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,68 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,6 (m, 2H, H-1'), 5,2 (brs, 4H, OH), 4,8 (brs, 2H, OH), 4,1 (m, 2H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 3,65 (m, 4H), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 28
5,6-Dichlor-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
5,6-Dichlor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol wurde ausgehend von 5,6-Dichlor-benzimidazol (Townsend und Revankar, Chem. Rev. 1970, 70: 389) durch das in Beispiel 25 verwendete Verfahren hergestellt. Die Titelverbindung wurde aus dem Triacetyl-Produkt durch das Verfahren aus Beispiel 26 hergestellt.
MS (APCH(-)): m – 1/z 317;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δδ: 8,43 (s, 1H, H-2), 7,97 (s, 1H, Ar-H), 7,92 (s, 1H, Ar-H), 5,54 (d, 1H, H-1', J = 9 Hz), 5,1 (brs, 2H, OH), 4,86 (brs, 1H, OH), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 29
4,5,6-Trifluorbenzimdazol
2,3,4-Trifluor-6-nitroanilin (Maybridge, 30 g, 156 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst. Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Raney-Nickel-Katalysator (3 g, naß). Die Reduktion unter 50 psi H₂ wurde für 4 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 4 N HCl (1 l) gelöst, und Ameisensäure (6,5 ml, 1,1 Äquivalente) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert. Nach Filtration wurde der pH mit NaOH (5 N) auf 7 eingestellt. Das Rohprodukt (24 g) wurde durch Filtration aufgefangen und durch Chromatographie an Kieselgel (500 g) gereinigt, das mit Ethylacetat/Hexan (7 : 1, V/V) eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in 71%iger Ausbeute erhalten, 19 g.
MS (APCH(+)); m + 1/z 173;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δδ: 8,31 (s, 1H, H-2), 7,49 (m, 1H, H-7).
Beispiel 30
1-(2,3,4-Triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-4,5,6-trifluor-1H-benzimidazol und 1-(2,3,4-Triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-1H-benzimdazol
Das Produkt aus Beispiel 6 wurde zur Titelverbindung durch das in Beispiel 25 verwendete Verfahren umgewandelt. Die Produkte wurden in einem Verhältnis der 7-F/4-F-Isomere von 1 : 5 erhalten. Die Isomerenverhältnisse wurden durch NMR-NOESY-Korrelation bestätigt. Im Falle des 4-Fluor-Analogs war ein NOE aus dem 7-H in die Zuckerprotonen deutlich vorhanden, wohingegen im Falle des 7-Fluor-Analogs kein NOE beobachtet wurde.
MS (APCH(+)); m + 1/z 431;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,56 (s, 0,2H, H-2, (7-Fluor-Analog)), 8,53 (s, 1H, H-2 (4-Fluor-Analog)), 8,1 (m, 1H, H-7 (4-Fluor-Analog)), 7,65 (m, 0,2H, H-4 (7-Fluor-Analog)), 6,02 (d, 1,2H, H-1', J = 10 Hz), 5,7 (m, 2H), 5,55 (m, 0,2H), 5,45 (m, 2H), 5,25 (m, 0,2H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 2,2 (s, 3,6H, Acetat), 1,97 (s, 3,6H, Acetat), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,70 (s, 3,6H, Acetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 31
2-Brom-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-4,5,6-trifluor-1H-benzimidazol und 2-Brom-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-1H-benzimidazol
Die Produkte aus Beispiel 30 wurden zu den Titelverbindungen durch das in Beispiel 26 verwendete Verfahren umgewandelt.
MS (EI(+)): m + 1/z 508;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,15 (m, 1H, H-7 (4-Fluor-Analog)), 7,7 (m, 0,2H, H-4 (7-Fluor-Analog)), 6,51 (d, 0,2H, J = 5 Hz), 5,7 (m, 0,2H), 5,6 (m, 2,4H), 5,3 (d, 0,12H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 2,2 (s, 6H, Acetat), 1,97 (s, 6H, Acetat), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,70 (s, 6H, Acetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 32
2-Brom-1-(beta-D-ribopyranosyl)-4,5,6-trifluor-1H-benzimdazol und 2-Brom-1-(beta-D-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-1H-benzimidazol
Die Produkte aus Beispiel 31 wurden zu den Titelverbindungen durch das in Beispiel 27 verwendete Verfahren umgewandelt. Teilweise Reinigung durch Chromatographie führte zu einem Verhältnis von 1 : 7 für die 7-Fluor/4-Fluor-Verbindungen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,75 (m, 1H, H-2 (4-Fluor-Analog)), 7,65 (s, 0,15H, H-2 (7-Fluor-Analog)), 5,63 (d, 1H, H-1', J = 9 Hz), 5,25 (brs, 0,15H, OH), 5,2 (m, 1,15H, OH), 5,15 (d, 1H, OH), 4,95 (d, 0,15H, OH), 4,85 (d, 1H, OH), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, 2,3H), 3,65 (m, 2,3H).
Analyse: (C₁₂H₁₀BrF₃N₂O₄-1/10H₂O-2/10C₄H₈O₂),
Berechnet: C, 38,19; H, 2,95; N, 6,96;
Gefunden: C, 38,19; H, 3,10; N, 6,81.
Beispiel 33
6-Chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
a) 4-Chlor-2,3-difluor-6-nitroanilin
2,3-Difluor-6-nitroanilin (15,4 g, 88,7 mmol), N-Chlorsuccinimid (14,9 g, 111,4 mmol) und N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurden vereinigt und für mehrere Stunden auf 80–90°C erwärmt, worauf die Mischung in Eiswasser gegossen wurde. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, das dann mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um ein gelbes viskoses Öl zu hinterlassen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,03 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,65 (br s, 2H, NH₂).
b) 6-Chlor-4,5-difluorbenzimidazol
4-Chlor-2,3-difluor-6-nitroanilin (6 g, 28,8 mmol) wurde zur Titelverbindung durch das in Beispiel 6 verwendete Verfahren umgewandelt.
MS (APCH(–)): m – 1/z 187;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,36 (s, 1H, H-2), 7,61 (m, 1H, H-7).
c) 6-Chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 5-Chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Das Produkt aus Beispiel 33b wurde zu den Titelverbindungen durch das in Beispiel 1 verwendete Verfahren umgewandelt. Die Produkte wurden in einem Verhältnis der 7-F/4-F-Isomere von 1 : 6 erhalten. Die Isomerenverhältnisse wurden durch NMR-NOESY-Korrelation bestätigt. Im Falle des 4-Fluor-Analogs war ein NOE aus dem 7-H in die Zuckerprotonen deutlich vorhanden, wohingegen im Falle des 7-Fluor-Analogs kein NOE beobachtet wurde.
MS (APCH(+)); m + Na/z 469;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,57 (s, 1,15H, H-2), 8,2 (m, 1H, H-7 (4-Fluor-Analog)), 7,8 (m, 0,15H, H-4 (7-Fluor-Analog)), 6,1 (m, 1,15H, H-1'), 5,7 (m, 2,3H), 5,55 (m, 0,15H), 5,45 (m, 1H), 5,25 (m, 0,15H), 4,0 (m, 2,3H), 2,2 (s, 3,45H, Acetat), 1,97 (s, 3,45H, Acetat), 1,70 (s, 3,45H, Acetat).
Beispiel 34
2-Brom-6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-5-chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Produkte aus Beispiel 33c wurden zu den Titelverbindungen durch das in Beispiel 2 verwendete Verfahren umgewandelt. Teilweise Reinigung durch Chromatographie führte zu einem Verhältnis von 1 : 5 für die 7-Fluor/4-Fluor-Verbindungen.
MS (EI(+)); m + 1/z 524;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,23 (d, 1H, H-7, J = 5 Hz (4-Fluor-Analog)), 7,82 (d, 0,2H, H-4, J = 6 Hz (7-Fluor-Analog)), 5,95 (m, 1,2H), 5,7 (m, 2,4H), 5,3 (m, 0,2H), 5,1 (m, 0,2H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 1,2H), 4,0 (m, überlappt mit Ethylacetat), 3,9 (m, 0,2H), 3,5 (t, 0,4H), 2,2 (s, 3,4H, Acetat), 1,97 (s, 3,4H, Acetat), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,70 (s, 3,4H, Acetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 35
2-Brom-6-chlor-4,5-difluor-1-(beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Das Produkt aus Beispiel 34 wurde zur Titelverbindung durch das in Beispiel 27 verwendete Verfahren umgewandelt. Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie isoliert.
MS (FAB+): m + 1/z 399;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,8 (m, 1H, H-7), 5,64 (d, 1H, H-1', J = 9 Hz), 5,20 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 5,14 (d, 1H, OH, J = 3 Hz), 4,85 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 2H + Ethylacetat), 3,65 (m, 2H), 1,95 (s, Ethylacetat), 1,14 (t, Ethylacetat).
Beispiel 36
(3S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimdazol
a) (3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimdazol
2R,4-α-R,7R,8-α-S-Perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 und zitierte Verweise darin) (2,50 g, 10,6 mmol), Triphenylphosphin (Aldrich, 4,16 g, 15,87 mmol als 99%) und 5,6-Dichlorbenzimidazol (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70 : 389, und zitierte Verweise darin) (3,00 g, 15,87 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C (externes Eisbad) unter Stickstoff gerührt, als eine Lösung aus Diethylazodicarboxylat (Aldrich, 2,60 ml, 15,87 mmol als 97%) in Tetrahydrofuran (10 ml) über 30 min hinzugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 72 h gerührt, dann mit Chloroform (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das verbleibende Gummi wurde mit 300 ml 80%iger wäßriger Essigsäure bei 80°C für 1 h behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether (4 × 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde aufkonzentriert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt. Die Titelverbindung wurde mit 5–25% Methanol-Chloroform als weißer Feststoff (2,20 g, 65%) eluiert; Smp. 197°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,56, 8,09, 7,99 (s, jeweils 1H), 4,92 (D, J = 5,5 Hz, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 3,71–2,53 (m, 4H), 2,28–2,25 (m, 1H), 1,97–1,89 (m, 1H).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₃Cl₂: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83; Cl, 22,36;
Gefunden: C, 49,31; H, 4,48; N, 8,80; Cl, 22,26.

b) (3S,5S,6R)-2-Brom-1-(5-acetoxy-6-acetoxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung aus (3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil a dieses Beispiels, 1,00 g, 3,47 mmol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) wurde Essigsäureanhydrid (1,30 ml, 13,9 mmol) gegeben. Nach 12 h wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck und Co-Verdampfen mit Toluol zu einem viskosen Öl aufkonzentriert. Ethanol (ca. 5 ml) wurde hinzugegeben (mit externer Eiskühlung), und die Mischung wurde erneut mit Toluol (2 ×) coverdampft, bis ein Essigsäuregeruch fehlte. Das Öl wurde in Chloroform (200 ml) erneut gelöst und nacheinander mit 0,1 N HCl (50 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und dann durch Flash-Kieselgel 60 (3 × 4 cm) unter Spülen mit Ethylacetat abgenutscht. Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ließ einen cremefarbenen halbfesten Rückstand (1,37 g) zurück. Eine Lösung dieses Feststoffs in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff refluxiert, während N-Bromsuccinimid (Aldrich, 1,22 g, 6,83 mmol) in einer Portion hinzugegeben wurde. Nach 10 min im Rückfluß wurde die gelbe Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform (75 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, was 1,95 g (86%) der Titelverbindung als braunes Gummi lieferte, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,45, 7,98 (s, jeweils 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,45–3,81 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
c) (3S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
(3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil b dieses Beispiels, 0,80 g, 1,67 mmol) wurde in 1 : 1 Methanol-Ethanol (10 ml) mit einer Lösung aus Natriumcarbonat (0,200 g, 1,68 mmol) in Wasser (5 ml) für 5 Stunden bei Raumtemperatur gefolgt von 2 Stunden bei 60°C gerührt. Der pH wurde dann mit Eisessig auf 5 eingestellt und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Wasser aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (0,500 g, 90%); Smp. 286–288°C;
[α]_D ²⁰ –47,2° (c 0,125, 1 : 1 EtOH-CHCl₃);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,60, 7,93 (s, 1H jeweils), 5,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74–3,39 (m, 4H), 2,18 (m, 2H).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₃BrCl₂N₂O₃: C, 39,42; H, 3,31; N, 7,07; Gesamthalogen als Cl, 17,90;
Gefunden: C, 39,51; H, 3,35; N, 6,98; Gesamthalogen als Cl, 17,88.

Beispiel 37
(3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-2-(cyclopropylamino)-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Eine Lösung aus (3S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil c des vorhergehenden Beispiels, 1,00 g, 2,08 mmol) und Cyclopropylamin (Aldrich, 1,50 ml, 20,0 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) wurden unter Stickstoff für 24 h refluxiert, worauf DC (Kieselgelplatten, entwickelt mit 5% Methanol-Chloroform) eine vollständige Umwandlung zum Produkt mit geringerem Rf anzeigte. 1 N Natriumhydroxid (2,10 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden an Kieselgel 60 chromatographiert.
Die Titelverbindung eluierte mit 10% Methanol-Chloroform als weißer Schaum nach Verdampfen der Lösungsmittel (0,60 g, 75%); Smp. 130°C;
[α]_D ²⁰ +24,8° (c 0,25, EtOH);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 4,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, dd, J = 13,9 Hz, 4 Hz, 1H), 3,71–3,55 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,12– 1,75 (m, 2H), 0,75–0,48 (m, 4H).
Analyse

Berechnet für C₁₆H₁₉Cl₂N₃O·0,5 H₂O: C, 50,41; H, 5,59; N, 11,02; Cl, 18,60;
Gefunden: C, 50,29; H, 5,29; N, 11,00; Cl, 18,66.

Be1ispiel 38
(3S,5R,6S)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3yl)-1H-benzimdazol
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, ausgehend von aus L-Glucose stammendem 2S,4-α-S,7S,8-α-R-Perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano(3,2-D)-1,3)dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 und darin zitierte Verweise): Smp. 286–287°C;
[α]_D ²⁰ +0,16° (c 0,62, 1 : 1 MeOH/CHCl₃);
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): Daten waren identisch mit denjenigen des Enantiomers (Beispiel 36).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₃BrCl₂N₂O₃: C, 39,42; H, 3,31; N, 7,07; Gesamthalogen als Cl, 17,90;
Gefunden: C, 39,70; H, 3,45; N, 7,02; Gesamthalogen als Cl, 17,85.

Beispiel 39
(3R,5R,6S)-5,6-Dichlor-2-(cyclopropylamino)-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie das Enantiomer (Beispiel 37) hergestellt, ausgehend von aus L-Glucose stammendem 2S,4-α-S,7S,8-α-R-Perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano(3,2-D)-1,3)dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 und darin zitierte Verweise): Smp. 98– 99°C;
[α]_D ²⁰ –23,2° (c 0,28, EtOH);
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): identisch mit demjenigen des Enantiomers (Beispiel 37).
Analyse

Berechnet für C₁₆H₁₉Cl₂N₃O₃·3,0 H₂O: C, 45,08; H, 5,91; N, 9,86; Cl, 16,63;
Gefunden: C, 45,00; H, 5,87; N, 9,79; C1, 16,70.

Beispiel 40
(3R,4S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
a) (3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-5-hydroxy-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Suspension aus (3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Beispiel 36, 1,50 g, 4,73 mmol) in 15 ml trockenem DMF bei 0°C wurde Imidazol (0,40 g, 5,68 mmol) gegeben, gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,81 g, 5,20 mmol). Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt, dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 unter Elution mit 50% Ethylacetat-Hexan lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,00 g, 50%) neben 0,40 g wiedergewonnenem Ausgangsmaterial; Smp. 143–155°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,51, 8,09, 8,00 (s, jeweils 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55–3,42 (m, 1H), 3,32–3,24 (m, 2H), 2,29–2,19 (m, 1H), 1,97–1,83 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,97, 0,78 (s, jeweils 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₉H₂₈Cl₂N₂O₃Si·0,40 H₂O: C, 52,03; H, 6,62; N, 6,39; Cl, 16,16;
Gefunden: C, 52,20; H, 6,57; N, 6,39; Cl, 16,02.

b) (3S,6R)-5,6-Dichlor-1-(3,6-dihydro-6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung aus (3S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(6-((tertbutyldimethylsilyl)oxy)methyl)-tetrahydro-5-hydroxy-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil a dieses Beispiels, 1,51 g, 3,58 mmol) in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 0°C wurde Triethylamin (1,50 ml, 10,74 mmol) gegeben, gefolgt von Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,42 ml, 5,37 mmol). Die Reaktion wurde 10 Minuten gerührt, dann in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte das rohe Mesylat (1,83 g) als weißen Schaum, der in Toluol (25 ml) gelöst, mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,40 ml, 8,95 mmol) behandelt und für 48 h zum Rückfluß erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (50 ml) und dann Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden durch ein Kissen aus Flash-Kieselgel und unter Waschen mit zusätzlichem Ethylacetat (50 ml) abgenutscht und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck verdampft, was 1,37 g (94%) der Titelverbindung als braunes Öl lieferte;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,39, 8,14, 7,98 (s, jeweils 1H), 6,25 (bd, J = 10,5 Hz, 1H), 6,10 (bd, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,11, 0,97 (s, jeweils 3H).
c) (3R,4S,5S,6R)-1-(6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6-dichlor-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung aus dem Olefin (Teil b dieses Beispiels, 1,30 g, 3,14 mmol) in 30 ml Aceton-Wasser (8 : 1) wurde 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,42 g, 3,45 mmol) gegeben, gefolgt von Osmiumtetroxid (0,60 ml einer 2,5%igen Lösung in tert-Butanol). Die Reaktion wurde 24 h gerührt, dann mit weiteren 0,6 ml Osmiumtetroxid-lösung behandelt und weitere 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert und an Kieselgel 60 chromatographiert. Die Titelverbindung eluierte mit 2% Methanol-Chloroform als weißes Glas nach Verdampfen der Lösungsmittel (1,14 g, 81%); Smp. 128-130°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,52, 8,01, 7,98 (s, jeweils 1s), 5,49 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,96, 0,07 (s, jeweils 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₉H₂₈Cl₂N₂O₄Si·1,0 H₂O: C, 49,03; H, 6,50; N, 6,02; C1, 15,23;
Gefunden: C, 49,03; H, 6,54; N, 5,98; Cl, 15,13.

d) (3R,4S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Eine Lösung aus (3R,4S,5S,6R)-1-(6-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6-dichlor-1H-benzimidazol (Teil c dieses Beispiels, 1,08 g, 3,00 mmol) in THF (100 ml) und 1 N HCl (3 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der rohe Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt. Die Titelverbindung eluierte mit 10% Methanol-Chloroform als weißer kristalliner Feststoff nach Verdampfen der Lösungsmittel (0,704 g, 88%); Smp. 160–162°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,59, 8,00 (s, jeweils 1H), 5,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70–3,39 (m, 4H).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₄Cl₂N₂O₄·1,5 H₂O: C, 43,35; H, 4,76; N, 7,78; Cl, 19,69;
Gefunden: C, 43,63; H, 4,60; N, 7,53; Cl, 19,94.

e) (3R,4S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung von (3R,4S,5S,6R)-5,6-Dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil d dieses Beispiels, 0,600 g, 1,80 mmol) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2,00 ml, 21,0 mmol) gegeben. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck und unter Co-Verdampfen mit Toluol zu einem viskosen Öl aufkonzentriert. Ethanol (ca. 5 ml) wurde hinzugegeben (unter externer Eiskühlung), und die Mischung wurde erneut mit Toluol (2 ×) co-verdampft, bis ein Essigsäuregeruch fehlte. Das Öl wurde erneut in Chloroform (500 ml) gelöst und nacheinander mit 0,1 N HCl (100 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und durch ein Kissen (3 × 4 cm) aus Flash-Kieselgel 60 unter Waschen mit Chloroform abgenutscht. Verdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck hinterließ einen cremefarbenen Schaum (0,867 g, 1,89 mmol), der in wasserfreiem Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, 15 ml) gelöst, unter Stickstoff und Rühren zum Rückfluß erwärmt und mit N-Bromsuccinimid (Aldrich, 0,670 g, 3,78 mmol) in einer Portion versetzt wurde. Nach 10 min im Rückfluß zeigt DC an Kieselgelplatten, die mit 10% Methanol-Chloroform entwickelt wurden, die Vollständigkeit der Reaktion an. Die gelbe Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Chloroform (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt. Elution mit ²% Methanol-Chloroform lieferte einen gelben Schaum nach Entfernung der Lösungsmittel. Verreiben in Ethanol-Wasser und Filtration ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (0,98 g, 83%); Smp.: 196–199°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,27, 8,00 (s, jeweils 1H), 5,58 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,55–4,17 (m, 5H), 2,15, 2,04, 1,93 (s, jeweils 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₉H₁₉BrCl₂N₂O₇: C, 42,40; H, 3,56; N, 5,21; Gesamthalogen als Cl, 13,18;
Gefunden: C, 42,58; H, 3,64; N, 5,16; Gesamthalogen als Cl, 13,22.

f) (3R,4S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
(3R,4S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Teil e dieses Beispiels, 0,810 g, 1,53 mmol) wurde in 1 : 1 Methanol-Ethanol (100 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Natriumcarbonat (0,163 g, 1,53 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt. Nach 0,5 h bei Raumtemperatur zeigte die DC-Analyse einen einzelnen neuen Fleck an (Kieselgel, 10% Methanol-Chloroform). Der pH wurde dann mit Eisessig auf 5 eingestellt und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Wasser aufgeschlämmt, bis die Feststoffe freifließend waren, dann abgenutscht und über Nacht im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (0,510 g, 81%); Smp. 207–209°C;
[α]_D ²⁰ –162° (c 0,26, EtOH);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,30, 8,28 (s, jeweils 1H), 5,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33–4,00 (m, 3H), 3,84–3,68 (m, 3H).
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₃BrCl₂N₂O₄: C, 37,89; H, 3,18; N, 6,80; Gesamthalogen als Cl, 17,20;
Gefunden: C, 38,08; H, 3,2; N, 6,86; Gesamthalogen als Cl, 17,15.

Beispiel 41
(3R,4S,5S,6R)-5,6-Dichlor-2-(cyclopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Eine Lösung aus (3R,4S,5S,6R)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Beispiel 40, Teil e, 0,300 g, 0,728 mmol) und Cyclopropylamin (Aldrich, 2,50 ml, 36 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde unter Stickstoff für 24 h refluxiert. 1 N Natriumhydroxid (0,73 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden an Kieselgel 60 chromatographiert. Die Titelverbindung wurde mit 10% Methanol-Chloroform als weißer Schaum nach Verdampfen der Lösungsmittel eluiert (0,100 g, 34%); Smp. 244°C (Zersetzung);
[α]D20 +6,4° (c 0,25, MeOH);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,65, 7,41 (s, jeweils 1H), 7,37 (bs, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,10–3,90 (m, 3H), 3,69 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 0,72–0,51 (m, 4H).
Analyse

Berechnet für C₁₆H₁₉Cl₂N₃O₄·3,0 H₂O: C, 43,10; H, 5,74; N, 9,42; Cl, 15,90;
Gefunden: C, 43,27; H, 5,56; N, 9,37; Cl, 15,64.

Beispiel 42
(3S,4R,SR,6S)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie das in Beispiel 40 beschriebene Enantiomer hergestellt, ausgehend von aus L-Glucoseabgeleitetem 2S,4-α-S,7S,8-α-R-perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 und darin zitierte Verweise): Smp. 207–208°C;
[α]_D ²⁰ +175° (c 0,25, EtOH);
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): Daten waren identisch zu denjenigen des Enantiomers.
Analyse

Berechnet für C₁₃H₁₃BrCl₂N₂O₄: C, 37,89; H, 3,18; N, 6,80; Gesamthalogen als Cl, 17,20;
Gefunden: C, 38,17; H, 3,24; N, 6,76; Gesamthalogen als Cl, 17,13.

Beispiel 43
(3S,4R,5R,6S)-5,6-Dichlor-2-(cyclopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie das Enantiomer (Beispiel 41) hergestellt, ausgehend von aus L-Glucose abgeleitetem 2S,4-α-S,7S,8-α-R-Perhydro-7-hydroxy-2-phenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxin (Tetrahedron Letters, 1996, 8147 und darin zitierte Verweise): Smp. 164°C
[α]_D ²⁰ –8,4° (c 0,25, MeOH);
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): identisch mit dem in Beispiel 41 angegebenen.
Analyse

Berechnet für C₁₆H₁₉Cl₂N₃O₄·0,60 H₂O: C, 48,16; H, 5,10; N, 10,53; Cl 17,77.
Gefunden: C, 48,18; H, 5,05; N, 10,38; Cl, 17,65.

Beispiel 44
(3S,4R,5R,6S)-5,6-Dichlor-2-(isopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol
Eine Lösung aus (3S,4R,5R,6S)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (Beispiel 42, 0,328 g, 0,795 mmol) in Isopropylamin (10 ml) wurde in einem versiegelten Rohr über Nacht auf 100°C erwärmt. 1 N Natriumhydroxid (0,80 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Die verbleibenden Feststoffe wurden an Kieselgel 60 chromatographiert. Die Titelverbindung wurde mit 2–10% Methanol-Chloroform als weißer Schaum nach Verdampfen der Lösungsmittel eluiert (0,15 g, 51%); Smp. 122°C;
[α]_D ²⁰ 23,6° (c 0,25, MeOH);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,59, 7,39 (s, jeweils 1H), 7,15 (bs, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,14–3,61 (m, 7H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Analyse

Berechnet für C₁₆H₂₁Cl₂N₃O·0,30 H₂O·0,20 EtOH: C, 48,82; H, 5,66; N, 10,17; Cl 17,16.
Gefunden: C, 48,84; H, 5,69; N, 10,08; Cl, 17,07.

Beispiel 45
2-Brom-5,6-dichlor-1-(4-desoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol
2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (0,5 g, 1,9 mmol), das durch das Verfahren von Townsend und Drach ( US-PS 5 248 672 ) hergestellt werden kann, wurde zu 1,2-Dichlorethan (Aldrich, Sure Seal, 35 ml) gegeben. N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,23 ml, 0,95 mmol, 1 Äquivalent) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 30 min in einem Ölbad von 95°C zum Rückfluß erwärmt. 4-Desoxy-1-methoxy-2,3-diacetyl-D-erythro-pentopyranosid (0,5 g, 2,1 mmol), das durch das Verfahren von Kinoshita et al. (Carbohydrate Research, 1982, 102, 298–301) hergestellt werden kann, wurde in Toluol zur Entfernung von Wasser gekocht. Das überschüssige Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1,2-Dichlorethan (15 ml) gelöst. Die Kohlehydratlösung wurde zur Reaktion gegeben, gefolgt von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,5 ml, 2,3 mmol, 1,2 Äquivalente). Die Reaktion wurde für 18 Stunden erwärmt. Eiswasser (100 ml) wurde hinzugegeben. Die organische Schicht wurde aufgefangen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die organische Lösung wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum enthalten. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer 2,5 × 10 cm Säule aus Kieselgel, die mit Chloroform/Methanol (98 : 2, V/V) eluiert wurde, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine 65%ige Ausbeute von 2-Brom-5,6-dichlor-1-(4-desoxy-2,3-diacetyl-β-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol wurde erhalten. MS (GC-CI⁺): m/z, 465, M + H⁺. Eine Portion der Diacetyl-Verbindung (0,11 g, 0,24 mmol) wurde durch Behandlung in EtOH/H₂O (1/1, V/V, 16 ml) mit Na₂CO₃ (0,1 g, 0,95 mmol, 4 Äquivalente) bei RT für 1 h entblockt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer 4 × 6,5 cm-Säule aus Kieselgel, die mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1, V/V) eluiert wurde, gereinigt.
MS (GC-CI⁺): m/z, 381, M + H⁺.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,98 (s, 1H, Aryl), 7,92 (s, 1H, Aryl), 5,67 (d, 1H, H-1', J_1',2' = 9 Hz), 5,18 (bs, 1H, OH), 5,02 (bs, 1H, OH), 4,06 (m, 2H, H-2',3'), 3,8 (m, 2H, H-5'), 2,1 (m, 1H, H-4'), 1,67 (m, 1H, H-4').
Beispiel 46
1-(2,3,4-Tri-O-acetyl-α-1-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazol
Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben mit einem Rührer wurde mit 2,5,6-Trichlorbenzimidazol (das gemäß den in WO 92/07867 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, 354 mg; 1,6 mmol) gefüllt und das System evakuiert und mit Argon gespült. Trockenes Acetonitril (40 ml) wurde zu dieser Suspension gegeben, gefolgt von Zugabe von N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (325 mg, 1,6 mmol). Zu der gerührten Lösung wurde 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-α-L-lyxopyranosid (M. Fuertes, J. T. Witkowski und R. K. Robins, J. Org. Chem. 40 (1975), S. 2372–2377, 488 mg, 1,53 mmol) gegeben, unmittelbar gefolgt von der Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (466 mg, 2,1 mmol) über eine gasdichte Spritze. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um ein gelbes Öl zu liefern, das der Säulenchromatographie unterworfen wurde (Kieselerde, 40 × 200 mm, 2% Methanol in Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden unter Erhalt von 303 mg (42,7%) der Titelverbindung als weißer Schaum vereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 8,012 (s, 1H), 6,013 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,502 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 5,426 (s, 1H), 5,051 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 4,220 (dd, 2H, J = 13,70 Hz, J = 22,45 Hz), 2,269 (s, 3H), 1,801 (s, 3H).
Beispiel 47
1-(α-1-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazol
Ein 100 ml-Rundkolben wurde mit 1-(2,3,4-Tri-O-acetyl-α-L-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimdazol (303 mg, 0,65 mmol) gefüllt, und dies wurde in 50 ml einer äquimolaren Mischung aus Ethanol und Wasser gelöst. Zur gerührten Lösung wurde wasserfreies Natriumcarbonat (212 mg, 2,0 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der resultierende Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, und dies wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO₃-lösung und gesättigter NaCl-lösung (jeweils 1 α 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um nach Vakuumtrocknung 205 mg (89,1%) der Titelverbindung als weißen Schaum zu ergeben. Smp. 184–184,5°C.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 360 MHz) δ: 7,980 (s, 1H), 7,922 (s, 1H), 5,644 (d, 1H, J = 9,26 Hz), 5,489 (d, 1H, j = 3,24 Hz), 5,401 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 5,266 (d, 1H, J = 6,52 Hz), 4,245 (m, 1H), 3,924 (d, 1H, J = 2,81 Hz), 3,905 (dd, 2H, J = 11,64 Hz, J = 72,50 Hz),
Analyse

Berechnet für: C, 40,76; H, 3,14; N, 7,92.
Gefunden: C, 40,78; H, 3,28; N, 7,75.

Beispiel 48
2-Brom-5,6-dichlor-1-(3'-desoxy-3'-C-hydroxymethyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
a. 2,4-Di-O-acetyl-1,6-anhydro-3-desoxy-3-C-hydroxymethyl-α-D-ribopyranose
3-Desoxy-3-C-hydroxymethyl-1,2-isopropyliden-α-D-ribofuranose (2,8 g, 13,7 mmol), die durch das Verfahren von Acton, Goerner et al. (J. Med. Chem. (1979), 22(5), 518–25) hergestellt werden kann, wurde in Dioxan (75 ml) und 0,1 N HCl (75 ml) gelöst und in einem Ölbad von 80°C über Nacht erwärmt. Der pH der Reaktion wurde sehr vorsichtig mit 0,1 N NaOH auf 5 eingestellt. Der Großteil des Wassers wurde durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Ethanol wurde hinzugegeben und im Vakuum verdampft (3 ×), um verbleibendes Wasser zu entfernen. Toluol wurde hinzugegeben und verdampft (3 ×). Der Rückstand wurde in trockenem Pyridin (50 ml, wasserfrei, Aldrich Chemical Co.) gelöst, und Essigsäureanhydrid (10,4 ml, 110 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt. Methanol wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Toluol (50 ml) wurde hinzugegeben und im Vakuum enthalten (5 ×), um verbleibendes Pyridin, Essigsäureanhydrid und Essigsäure zu entfernen. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer 4 × 15 cm-Säule aus Kieselgel, die mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3, V/V) eluiert wurde, isoliert.
MS (GC-CI⁺): m/z, 350, M + NH₄ ⁺.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,2 (s, 1H, H1), 4,9 (m, 1H, H4), 4,75 (s, 1H, H-2), 4,1 (d, 1H, H-6), 3,85 (dd, 1H, H-6), 3,75 (dd, 1H, H-5), 3,2 (t, 1H, H-5), 2,8 (m, 1H, H-3), 2,05 (s, 6H, Acetylgruppen).
b. 1,2,4-Triacetyl-3-desoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranose
2,4-Di-O-acetyl-1,6-anhydro-3-desoxy-3-C-hydroxymethyl-α-D-ribopyranose (0,5 g, 1,5 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (7,5 ml) und Essigsäure (19,5 ml) gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (1,3 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei RT über Nacht gerührt. GC-MS zeigte die Bildung von zwei Hauptprodukten in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 neben zwei Nebenprodukten an. Eis (50 g) wurde zu der Reaktion gegeben. Die Produkte wurden mit Ether extrahiert (2 ×). Die organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Toluol wurde zum Rückstand gegeben und im Vakuum verdampft (3 ×), um verbleibendes Wasser zu entfernen. Das gewünschte Produkt, 1,2,4-Triacetyl-3-desoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranose, wurde als Mischung der Anomere neben einem zweiten Produkt durch Chromatographie an einer 4 × 15 cm- Säule aus Kieselgel, die mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3, V/V) eluiert wurde, isoliert. Die Mischung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
c. 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3'-desoxy-3'-C-hydroxymethyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
2-Brom-5,6-dichlor-benzimidazol (0,36 g, 1,4 mmol), das durch das Verfahren von Townsend und Drach ( US-PS 5 248 672 ) hergestellt werden kann, wurde zu 1,2-Dichlorethan (Aldrich, Sure Seal, 20 ml) gegeben. N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,19 ml, 0,76 mmol, 1 Äquivalent) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 30 Minuten in einem Ölbad von 95°C zum Rückfluß erwärmt. 1,2,4-Triacetyl-3-desoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranose (0,45 g, 1,4 mmol, 1 Äquivalent) wurde in Toluol zur Entfernung von Wasser gekocht. Das überschüssige Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1,2-Dichlorethan (15 ml) gelöst. Die Kohlehydrat-lösung wurde zur Reaktion gegeben, gefolgt von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,365 ml, 1,7 mmol, 1,2 Äquivalente). Die Reaktion wurde für 50 min in einem Ölbad von 85°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, und Eiswasser (100 ml) wurde hinzugegeben. Die organische Schicht wurde aufgefangen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer 4 × 15 cm-Säule aus Kieselgel, die mit Chloroform/Methanol (98 : 2, V/V) eluiert wurde, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Isolierung des Endproduktes wurde durch Entschützen der Acetyl-Gruppen erreicht. Das acetylierte Produkt wurde in 15 ml Ethanol/Wasser (1 : 1, V/V) gelöst, Na₂CO₃ (1,2 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 N HCl neutralisiert und dann mit gesättigtem NaCl (1 Volumen) verdünnt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 ×). Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt durch Chromatographie an einer 4 × 6 cm-Säule aus Kieselgel, die mit Chloroform/Methanol (95 : 5, V/V) eluiert wurde, isoliert.
MS(ES⁺): m/z, 411, M + H⁺. 1-Br-, 2-Cl-Muster wurde festgestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,99 (s, 1H, Aryl), 7,96 (s, 1H, Aryl), 5,94 (d, 1H, H-1', J_1',2' = 9 Hz), 5,45 (bs, 1H, OH), 5,25 (bs, 1H, OH), 4,45 (bs, 1H, OH), 4,25 (m, 1H, H-2'), 4,1 (m, 1H, H-4'), 4,0 (m, 2H, H-6'), 3,8 (m, 1H, H-5'), 3,7 (m, 1H, H-5'), 2,3 (m, 1H, H-3').
Beispiel 49
2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-1-xylopyranosyl-1H-benzimidazol
a. 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-beta-1-xylopyranose
L-Xylose (11,48 g, 76,5 mmol) wurde mit Pyridin (Aldrich, 250 ml) vereinigt und zu einem Volumen von 50 ml aufkonzentriert. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und Essigsäureanhydrid (Aldrich, 30 ml, 321 mmol) wurde über 30 min hinzugetropft. Nach 4 h wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Ethanol (100 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 50 ml aufkonzentriert, mit 200 ml Ethanol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das Ethylacetat wurde nacheinander mit Wasser, 7%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde abgekühlt, und der verbleibende Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 13,99 g (44,0 mmol, 57% Ausbeute) 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-beta-1-xylopyranose zu liefern.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,79–5,77 (d, 1H), 5,28–5,24 (t, 1H), 4,89– 4,82 (m, 2H), 3,98–3,94 (dd, 1H), 3,67–3,62 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
b. 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben wurden 2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (1,0 g, 3,8 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,0 ml, 4,1 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 25 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,5 h refluxiert. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (Aldrich, 0,8 ml, 4,1 mmol) wurde hinzugegeben. Unmittelbar wurde 1,4 g (4,4 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-beta-1-xylopyranose hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff im Rückfluß für 0,25 h gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rückstand wurde aus Chloroform und Hexan kristallisiert, um 1,11 g (56% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,68–5,64 (m, 1H), 5,55–5,51 (m, 1H), 5,32–5,25 (m, 1H), 4,48–4,43 (dd, 1H), 3,69–3,61 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
c. 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-1-xylopyranoxyl-1H-benzimidazol
Eine ethanolische Lösung aus 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-alpha-L-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,81 g, 1,54 mmol) wurde in einer Modifikation des allgemeinen Verfahrens VI mit 0,64 g (6,03 mmol) Natriumcarbonat und 5 ml Wasser entschützt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt, um das Rohprodukt zu ergeben, das 1-Chlorbutan, Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um 0,21 g (0,53 mmol, 34% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-beta-1-xylopyranosyl-1H-benzimidazol zu ergeben, Smp. 164–165°C.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,53–5,50 (d, 1H), 4,14–4,09 (dd, 1H), 3,93 (brn, 1H), 3,83–3,75 (m, 1H), 3,55–3,46 (m, 2H).
Beispiel 50
5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-L-xylopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,25 g, 0,48 mmol) wurde in 10 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 5 ml Isopropylamin (Fluka, Ronkonkoma, NY) behandelt, in einem Glasdruckrohr (Ace, Vineland, NJ) behandelt und mit einem Magnetrührstab gerührt. Das Rohr wurde mit einem Schraubdeckel verschlossen und in einem Ölbad auf 85°C für 40 h erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials an, und die Lösungsmittel wurden an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Produktrückstand wurde durch Filtration durch ein Kieselgel-Kissen und unter Elution mit 10% Methanol in Chloroform gereinigt, um 5,6-Dichlor-N-1(1-methylethyl)-1-beta-1-xylopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin (0,15 g, 0,40 mmol, 83% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7,38 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,34–5,31 (d, 1H), 4,10–4,02 (m, 2H), 3,90–3,84 (t, 1H), 3,77–3,69 (m, 1H), 3,51–3,42 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).
Beispiel 51
2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-alpha-D-erythropentopyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-beta-D-erythropentopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben, wurden 2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (0,52 g, 2,0 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 0,53 ml, 2,2 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 20 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,25 h refluxiert. Die Lösung wurde auf 50°C abgekühlt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (Aldrich, 0,42 ml, 2,2 mmol) wurde hinzugegeben. Unmittelbar wurden 0,51 g (2,0 mmol) feste 1,3,4-Tri-O-acetyl-2-desoxy-D-erythro-pentopyranose (wie von R. Allerton und W. G. Overend hergestellt und beschrieben, J. Chem. Soc. 1951, 1480–1484) hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 50°C für 0,5 h gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäure unter Elution mit einem Stufengradienten von 0,1 nach 1% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um 0,47 g (1,0 mmol, 52% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-alpha-D-erythropentopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben;
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,11–6,07 (dd, 1H), 5,37–5,32 (m, 2H), 4,24–4,19 (dd, 1H), 4,05–4,00 (dd, 1H), 2,68– 2,56 (q, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20–2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H);
und 0,13 g (0,28 mmol, 14% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol;
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,13–6,10 (d, 1H), 5,62 (bs, 1H), 5,29–5,23 (m, 1H), 4,15–4,03 (m, 2H), 2,76–2,70 (t, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,14 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
Beispiel 52
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2-desoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol
Eine ethanolische Lösung aus 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,21 g, 0,45 mmol) wurde in einer Modifikation des allgemeinen Verfahrens VI mit 0,12 g (1,17 mmol) Natriumcarbonat in 1 ml Wasser entschützt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat verrieben, um 0,11 g (0,29 mmol, 65% Ausbeute) 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2-desoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,80–5,77 (d, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,97–3,90 (m, 2H), 3,78–3,70 (m, 2H), 2,42–2,35 (m, 1H), 1,83–1,79 (m, 1H).
Beispiel 53
5,6-Dichlor-N-(1-methylethyl)-1-(2-desoxy-alpha-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol-2-amin
2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-alpha-D-erythropentopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,098 g, 0,21 mmol) wurde in 4 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 2 ml Isopropylamin (Fluka, Ronkonkoma, NY) behandelt, in einem Glasdruckrohr (Ace, Vineland, NJ) behandelt und mit einem Magnetrührstab gerührt. Das Rohr wurde mit einem Schraubdeckel verschlossen und in einem Ölbad für 24 h auf 85°C erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte DC die vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials an, und die Lösungsmittel wurden an einem Rotationsverdampf entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan verrieben, um 0,062 g (0,17 mmol, 82% Ausbeute) 5,6-Dichlor-N-1-(1-methylethyl)-1-(2-desoxy-alpha-D-erythropentopyranosyl)-1H-benzimidazol-2-amin zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,64–5,60 (d, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,02–3,89 (m, 2H), 3,80–3,65 (m, 2H), 3,60–3,55 (d, 1H), 2,41–2,29 (q, 1H), 1,68–1,65 (d, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Beispiel 54
2-Brom-5,6-dichlor-1-(2-desoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol
Eine ethanolische Lösung von 2-Brom-5,6-dichlor-1-(3,4-di-O-acetyl-2-desoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,13 g, 0,28 mmol) wurde in einer Modifikation des allgemeinen Verfahrens VI mit 0,077 g (0,73 mmol) Natriumcarbonat in 1 ml Wasser entschützt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan und Hexan verrieben, um 0,06 g (0,16 mmol, 56% Ausbeute) 2-Brom-5,6 dichlor-1-(2-desoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,96–5,94 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,90–4,89 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,94–3,86 (m, 1H), 3,74–3,72 (d, 2H), 2,42–2,39 (m, 1H–teilweise unter einem Rest-DMSO-Signal), 1,90–1,87 (d, 1H).
Beispiel 55
2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol und 2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazo1
a. 4-Chlor-2-nitro-5-methylthioanilin
Natriummethanthiolat (4,06 g, 58,0 mmol, Aldrich) wurde in 80 ml Dimethylformamid suspendiert. 4,5-Dichlor-2-nitroanilin (10,0 g, 48,3 mmol, Aldrich) wurde portionsweise hinzugegeben. Weiteres Natriummethanthiolat (4,38 g, 62,5 mmol) wurde über mehrere Stunden hinzugegeben, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (400 ml) gegossen, und die resultierende Ausfällung wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 9,05 g (41,4 mmol, 86% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,15 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).
b. 3-Chlor-4-methylthio-1,2-phenylendiamin
Eine Mischung aus 9,05 g (41,4 mmol) 4-Chlor-2-nitro-5-methylthioanilin und 28,82 g (165,6 mmol, Aldrich) Natriumhydrogensulfit wurde in 200 ml Ethanol und 80 ml Wasser für 1 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Schichten wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 7,58 g (40,2 mmol, 97% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,79 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
c. 5-Chlor-6-methylthiobenzimidazol
Eine Lösung aus 3-Chlor-4-methylthio-1,2-phenylendiamin (5,0 g, 26,5 mmol) in 75 ml Ethanol wurde mit Triethylorthoformiat (6,6 ml, 39,7 mmol, Aldrich) und Trifluoressigsäure (0,51 ml, 6,6 mmol, Aldrich) behandelt. Nach Rühren für 0,25 h wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan, Ethylacetat und Hexan kristallisiert, um 2,19 g der Titelverbindung in der ersten Ausbeute und 1,54 g in der zweiten Ausbeute zu ergeben. Die Gesamtausbeute betrug 3,73 g (18,8 mmol, 71% Ausbeute).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
d. 5-Chlor-6-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 6-Chlor-5-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Wie im allgemeinen Verfahren III beschrieben, wurden 5-Chlor-6-methylthiobenzimidazol (3,73 g, 18,8 mmol), N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 4,9 ml, 20,7 mmol) und 1,2-Dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 100 ml) vereinigt und unter Stickstoff für 0,25 h refluxiert. Die Lösung wurde auf 40°C abgekühlt und mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (Aldrich, 4,0 ml, 20,7 mmol) versetzt. Unmittelbar wurden 7,17 g (22,5 mmol) feste 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-beta-D-ribopyranose hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff im Rückfluß für 3 h gerührt, dann in 7%iges wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch zwei aufeinanderfolgdende Kieselgelsäulen und Elution mit Dichlormethan und mit einem Stufengradienten von 0 zu 50% Aceton gereinigt, um 0,36 g (0,8 mmol, 4% Ausbeute) der Titelverbindungen als regioisomere Mischung (~1,7 : 1) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,46 (s, 1,6H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 0,6H), 7,72 (s, 0,6H), 7,58 (s, 1H), 6,12–6,03 (m, 1,6H), 5,79–7,76 (m, 3,2H), 4,06–4,00 (m, 3,2H), 2,63 (s, 3H), 2,27–2,26 (d, 7,8H), 1,76 (s, 6,6H).
e. 2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol
Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von 5-Chlor-6-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol und 6-chlor-5-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol als Mischung der Regioisomere (0,36 g, 0,79 mmol), 30 ml Tetrahydrofuran (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) und insgesamt 1,68 g (9,4 mmol) N-Bromsuccinimid, das über 2 h hinzugegeben wurde, hergestellt. Das Produkt aus der Aufarbeitung durch das allgemeine Verfahren IV wurde an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan und einem Stufengradienten von 0–0,5% Methanol gereinigt. Dies lieferte 0,18 g (0,34 mmol) der Titelverbindung als Mischung der Regioisomere. Die Regioisomere wurden durch SFC an einer halbpräparativen Chiralcel OD Chargenummer S017oD00CJ-HC001 unter Elution mit einer mobilen Phase aus 90% Kohlendioxid und 10 Methanol bei einer Fließgeschwindigkeit von 2,0 ml/min und einem Druck von 3000 psi bei einer Temperatur von 40°C mit einer Signaldetektion bei 254 nm getrennt. 2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol eluierte zuerst (RT = 5,78 min), und 0,047 g wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,03–6,00 (d, 1H), 5,78–5,74 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 4,23–4,17 (m, 1H), 4,09–4,01 (t, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol eluierte aus der chiralen Säule zuletzt (RT = 7,22 min), und 0,057 g wurden nach Verdampfen des Lösungsmittels erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,98–5,95 (d, 1H), 5,78–5,72 (m, 3H), 4,17–4,19 (m, 1H), 4,06–3,98 (t, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
f. 2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
Eine ethanolische Lösung aus 2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,047 g, 0,09 mmol) wurde in einer Modifikation des allgemeinen Verfahrens VI mit 0,036 g (0,34 mmol) Natriumcarbonat in 0,5 ml Wasser entschützt. Nach Rühren für 1 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um 2-Brom-5-chlor-6-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,035 g, 0,09 mmol, 98% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,63–5,60 (d, 1H), 5,16–5,14 (m, 2H), 4,91–4,89 (d, 1H), 4,00–3,99 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,71–3,68 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
g. 2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol
Eine ethanolische Lösung von 2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol (0,057 g, 0,09 mmol) wurde in einer Modifikation des allgemeinen Verfahrens VI mit 0,044 g (0,41 mmol) Natriumcarbonat in 0,5 ml Wasser entschützt. Nach Rühren für 1,5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung wie im allgemeinen Verfahren VI beschrieben behandelt. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, um 2-Brom-6-chlor-5-methylthio-1-beta-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol (0,042 g, 0,08 mmol, 98% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,79 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,61–5,59 (d, 1H), 5,16–5,12 (m, 2H), 4,86–4,84 (d, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,68–3,65 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Beispiele 56–60
D-Lyxopyranose
Schema 1
Allgemeine chemische Verfahren: Schmelzpunkte wurde an einer Vorrichtung Thomas-Hoover bestimmt und sind unkorrigiert. Kieselgel, SilicAR 40–43 Mikrometer 230–400 mesh (Mallinckrodt), wurde zur Säulenchromatographie verwendet. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an voreingeteilten SilicAR 7GF-Platten (Analtech, Newark, DE) durchgeführt. DC-Platten wurden in den folgenden Lösungsmittelsystemen entwickelt: System 1 (35% EtOAc/Hexan, V/V), System 2 (50% EtOAc/Hexan, V/V), System 3 (10% MeOH/CH₂Cl₂, V/V), System 4 (15% MeOH/CH₂Cl₂, V/V). Verbindungen wurden durch Bestrahlen mit UV-1icht (254 nm) oder/und durch Behandlung mit 10% methanolischer Schwefelsäure gefolgt von Verkohlen auf einer Heizplatte visualisiert. Verdampfungen wurden unter reduziertem Druck (Wasserstrahlpumpe) durchgeführt, wobei die Badtemperatur 50°C nicht überstieg, wenn nichts anderes angegeben wird. NMR-Spektren wurden entweder an einem Bruker 300 oder 500 MHz-Instrument aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in d-Werten (ppm) relativ zur chemischen Verschiebung des im Lösungsmittel DMSO-d₆ enthaltenen Rest-DMSO-d₅ (d 2,5 ppm) ausgedrückt. Alle angegebenen NMR-Zuordnungen wurden durch homonukleare Entkopplungsexperimente vorge nommen. Wenn nichts anderes angegeben wird, wurden alle Stoffe von gewerblichen Lieferanten erhalten.
Beispiel 56
1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-D-lyxopyranose (1):
Essigsäureanhydrid (23 ml, 240 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus D-Lyxose (4,5 g, 30 mmol) in Pyridin (90 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan (1 × 300 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (1 × 50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Nach mehreren Co-Verdampfungen mit Toluol (3 × 10 ml) wurde der Rückstand einer Kieselgel-Chromatographie (5 × 15 cm) unter Verwendung einer Lösung aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1, V/V) unterworfen. Fraktion 7 enthielt 1,6 g (17%) des reinen α-Anomers von 1 [R_f (System 1): 0,40], das beim Trocknen kristallisierte, und Fraktionen 8–40 enthielten 6,8 g (71%) einer Mischung der Anomere von 1 [R_f (System 1): 0,40 (Haupt) und 0,35 (Neben)], die ebenfalls beim Trocknen kristallisierte. Eigenschaften des reinen α-Anomers;
Smp.: 96–98°C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,89 (d, 1H, J = 3,1 Hz, H-1), 5,20 (dd, 1H, J = 9,1 und 3,4 Hz, H-3), 5,12 (t, 1H, J = 3,3 Hz, H-2), 5,1 – 5,0 (m, 1H, H-4), 3,92 (dd, 1H, J = 11,6 und 4,9 Hz, H-5), 3,7–3,6 (m, 1H, H-5').
Analyse: (C₁₃H₁₈O₉) C, H.
Eigenschaften der Mischung der Anomere: Smp. 87–89°C.
Beispiel 57
2,5,6-Trichlor-1-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazol (4):
2,5,6-Trichlorbenzimidazol (3,0 g, 13,6 mmol) wurde in Acetonitril (250 ml) suspendiert, und die Mischung wurde bei 55°C gerührt. BSA (4,9 ml, 20 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 15 min gerührt. Verbindung 1 (4,8 g, 15 mmol) in Acetonitril (20 ml) und TMSOTf (3,8 ml, 20 mmol) wurde zur klaren Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei 55°C für weitere 18 h gerührt. Eine gesättigte wäßrig Lösung von NaHCO₃ (10 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rest wurde der Kieselgel-Chromatographie unterworfen [5 × 15 cm, Elutionsmittel: Gradient von Methanol (0–1%) in Dichlormethan]. Die Verbindung (4,9 g), isoliert aus den Fraktionen 9–48 [R_f (System 1): 0,16], wurde in einer Lösung aus Ethanol und Wasser (9 : 1, V/V, 150 ml) gelöst, und Natriumcarbonat (6,5 g, 61 mmol) wurde dann hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h gerührt, dann wurde Essigsäure (3 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde zur Trockene eingedampft. Wasser (20 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zum Rückstand hinzugegeben. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Dichlormethan (50 ml) suspendiert, und Methanol wurde bis zur vollständigen Auflösung hinzugegeben. Verbindung 4 kristallisierte aus dieser Lösung (2,47 g, 44%).
R_f (System 3): 0,24; Smp.: 170–172°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,00 und 7,97 (2s, 2H, H-4 und H-7), 5,64 (d, 1H, J = 9,2 Hz, H-1'), 5,50 (d, 1H, J = 2,9 Hz, D₂O austauschbar), 5,41 (d, 1H, J = 3,6 Hz, D₂O austauschbar), 5,28 (d, 1H, J = 6,4 Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H, H-2'), 4,02 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 3,92 (m, 1H), 3,8–3,6 (m, 2H, H-5' und H-5'');
Analyse (C₁₂H₁₁Cl₃N₂O₄·1/4 H₂O) C, H, N.
Beispiel 58
2-Brom-5,6-dichlor-1-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazol (5):
2-Brom-5,6-dichlorbenzimidazol (1,06 g, 4,0 mmol) wurde in Acetonitril (70 ml) suspendiert, und die Mischung wurde bei 35°C gerührt. BSA (1,46 ml, 6,0 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 5 min gerührt. Verbindung 1 (1,52 g, 4,8 mmol) in Acetonitril (10 ml) und TMSOTf (1,15 ml, 1,5 mmol) wurden zur klaren Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei 35°C für weitere 17 h gerührt. Eine gesättigte wäßrig Lösung von NaHCO₃ (5 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert [3 × 15 cm, Elutionsmittel: Gradient von Methanol (0–1%) in Chloroform]. Die Verbindung (1,15 g), isoliert aus den Fraktionen 8–21 [R_f (System 1): 0,18], wurde in einer Lösung aus Ethanol und Wasser (9 : 1, V/V, 46 ml) gelöst, und Natriumcarbonat (1,5 g, 14 mmol) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 17 h gerührt, dann wurde Essigsäure (1 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde zur Trockene eingedampft. Wasser (30 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben und die resultierende Ausfällung mit weiterem Wasser gewaschen (2 × 10 ml) und dann in siedendem Dichlormethan suspendiert. Methanol wurde bis zur voll ständigen Auflösung des Feststoffs hinzugegeben. 5 kristallisierte aus dieser Lösung (220 mg, 26%) und ebenfalls aus der wäßrigen Schicht (150 mg, 18%). Beide Ansätze besaßen das gleiche NMR. Eigenschaften von 5: kristallisierte in Wasser.
R_f (System 3): 0,25; Smp.: 169–171°C (Zersetzung);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,99 und 7,95 (2s, 2H, H-4 und H-7), 5,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz, H-1'), 5,49 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 5,41 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH-2'), 4,24 (m, 1H, H-2'), 4,0–3,8 (m, 2H, H-3' und H-4'), 3,8–3,6 (m, 2H, H-5' und H-5'');
Analyse (C₁₂H₁₁BrCl₂N₂O₄·H₂O) C, H, N.
Beispiel 59
5,6-Dichlor-2-isopropylamino-1-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazol (6)
Verbindung 4 (300 mg, 0,85 mmol) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst. Isopropylamin (5,5 ml, 65 mmol) wurde zur Lösung gegeben, der Kolben wurde versiegelt und die Reaktionsmischung bei 60°C für 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde abdekantiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus der Verdampfung wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und dann mit Wasser (3 × 5 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde der Kieselgel-Chromatographie unterworfen [2 × 15 cm, Elution: Gradient von Methanol (5–8%) in Dichlormethan]. Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten [R_f (System 3): 0,24], wurden eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde in siedendem Chloroform suspendiert. Methanol wurde bis zur vollständigen Auflösung des Feststoffs hinzugegeben. Verbindung 6 kristallisierte aus dieser Lösung (260 mg, 81%). Alle Versuche versagten, 6 frei von Chloroform zu erhalten.
R_f (System 3): 0,24; Smp,: 214–218°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,55 und 7,36 (2s, 2H, H-4 und H-7), 6,47 (d, 1H, NH, J = 6,8 Hz), 5,5–5,3 (m, 3H, H-1', OH-4' und OH-3'), 4,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H, H-2'), 4,1–3,9 (m, 3H, H-3', H-4' und CH(CH₃)₃), 3,7 (m, 2H, H-5', 5''), 1,21 (d, 6H, CH(CH ₃)₃, J = 6,4 Hz);
Analyse (C₁₅H₁₉Cl₂N₃O₄·1/10 CHCl₃), C, H, N.
Beispiel 60
2-Cycloheptylamino-5,6-dichlor-1-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazol (7)
Verbindung 4 (200 mg, 0,57 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst. Cycloheptylamin (3,6 ml, 28 mmol) wurde hinzugegeben, der Kolben wurde versiegelt und die Reaktionsmischung für 2 Tage bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde abdekantiert und zur Trockene bei 65°C unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst, und Kristalle von Cycloheptylammoniumchlorid wurden durch Filtration entfernt. Der organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Er Rückstand wurde der Kieselgel-Chromatographie unterworfen [2 × 15 cm, Elution: Gradient von Methanol (0– 6%) in Dichlormethan]. Fraktionen, die den Hauptfleck enthielten [R_f (System 3): 0,30], wurden eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde in siedendem Dichlormethan suspendiert. Methanol wurde bis zur vollständigen Auflösung des Feststoffs hinzugegeben. Verbindung 7 kristallisierte aus dieser Lösung (150 mg, 61%).
R_f (System 3): 0,30; Smp. 160–165°C (Zers.);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,52 und 7,36 (2s, 2H, H-4 und H-7), 6,43 (d, 1H, NH, J = 7,0 Hz), 5,5–5,3 (m, 3H, H-1', OH-4' und OH-3'), 4,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H, H-2'), 4,0–3,9 (m, 3H, H-3', H-4' und CH(CH₂)_n), 3,7 (m, 2H, H-5', 5''), 2,0–1,9 (bs, 2H, Cycloheptyl), 1,7– 1,4 (m, 10H, Cycloheptyl);
Analyse (C₁₉H₂₅Cl₂N₃O₄) C, H, N.
Beispiel 61
Humaner Cytomegalovirus-Test
Der HCMV-Stamm AD 169 wurde auf Einzelschichten aus humanen embryonischen Lungenzellen (MRC5-Zellen) in Platten mit 96 Vertiefungen gezüchtet. Nach Infektion der Zellen in einem Verhältnis von ca. 0,01 infektiösen Viruspartikeln pro Zelle wurden die zu untersuchenden Verbindungen zu ausgewählten Vertiefungen in sechs unterschiedlichen Konzentrationen in jeweils dreifacher Ausführung hinzugegeben. Die gleichen Konzentrationen an Verbindung wurden ebenfalls in Vertiefungen eingesetzt, die Einzelschichten mit nicht-infizierten Zellen enthielten, um die Verbindungscytotoxizität zu beurteilen. Die Platten wurden für 5 Tage inkubiert, und die minimale cytotoxische Dosis wurde aus der mikroskopischen Untersuchung abgeschätzt. Der IC₅₀-Wert für die antivirale Wirkung wurde aus Messungen der HCMV-DNA in jeder Vertiefung durch Blotting und quantitative spezifische DNA-Hybridisierung ähnlich dem Verfahren von Gadler abeschätzt (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370–374).

Beispiel HCMV IC₅₀

1 1,0 μM

2 0,7 μM

3 22 μM

13 6 μM

24 0,9 μM
Beispiel 62
Hepatitis B-Virustest
Die Aktivität der Verbindungen gegen das Hepatitis B-Virus wurde wie in R. Jansen et al. beschrieben beurteilt, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 37, Nr. 3., S. 441–447, 1993. Repräsentative IC₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen waren im Bereich von 0,001–10 μM.
Beispiel 63: Tablettenformulierung

Die folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt.

Formulierung A	mg/Tablette
Wirkstoff	250
Lactose B. P.	210
Povidon B. P.	15
Natriumstärkeglykolat	20
Magnesiumstearat	5
	500
Formulierung B	mg/Tablette
Wirkstoff	250
Lactose B. P.	150
Avicel PH 101	60
Povidon B. P.	15
Natriumstärkeglykolat	20
Magnesiumstearat	5
	500
Formulierung C	mg/Tablette
Wirkstoff	250
Lactose B. P.	200
Stärke	50
Povidon	5
Magnesiumstearat	4
	359

Die folgenden Formulierungen D und E werden durch Direktverpressung der vermischten Bestandteile hergestellt. Die Lactose in Formulierung E ist vom Direktverpressungstyp (Dairy Crest-"Zeparox").

Formulierung D mg/Tablette

Wirkstoff 250

Vorgequollene Stärke NF15 150

400

Formulierung E mg/Tablette

Wirkstoff 250

Lactose B. P. 150

Avicel 100

500
Formulierung F (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung)
Die Formulierung wird durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt.

mg/Tablette

Wirkstoff 500

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) 112

Lactose B. P. 53

Povidon B. P. 28

Magnesiumstearat 7

700
Die Arzneistofffreisetzung findet über einen Zeitraum von ca. 6– 8 Stunden statt und ist nach 12 Stunden vollständig.
Beispiel 64: Kapselformulierungen
Formulierung A

Eine Kapselformulierung wird durch Vermischen der Bestandteile der Formulierung D im obigen Beispiel 1 und Einfüllen in zweiteilige Hartgelatinekapseln hergestellt. Formulierung B (nachfolgend) wird in einer ähnlichen Weise hergestellt.

Formulierung B	mg/Kapsel
Wirkstoff	250
Lactose B. P.	143
Natriumstärkeglykolat	25
Magnesiumstearat	2
	420
Formulierung C	mg/Kapsel
Wirkstoff	250
Macrogel 4000 B. P.	350
	600

Kapseln der Formulierung C werden durch Schmelzen des Macrogel 4000 B. P., Dispergieren des Wirkstoffs in der Schmelze und Einfüllen der Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt.

Formulierung D mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lecithin 100

Erdnußöl 100

450
Kapseln der Formulierung D werden durch Dispergieren des Wirkstoffs im Lecithin und Erdnußöl und Einfüllen der Dispersion in weiche elastische Gelatinekapseln hergestellt.

Formulierung E mg/Kapsel

Wirkstoff 150,0

Vitamin E TPGS 400,0

Polyethylenglykol 400 NF 200,5

Propylenglykol USP 39,5
Vier (4) Kilogramm (kg) Vitamin E TPGS (erhalten von Eastman Chemical Co.) wurden bis zur Verflüssigung auf 50°C erwärmt. Zum verflüssigten Vitamin E TPGS wurden 2,005 kg auf 50°C erwärmtes Polyethylenglykol 400 (PEG400) (aldehydarm, <10 ppm, erhalten von Union Carbide oder Dow Chemical Co.) gegeben und bis zur Bildung einer homogenen Lösung vermischt. Die resultierende Lösung wurde auf 65°C erwärmt. 1,5 kg Wirkstoff wurden in der verflüssigten Lösung aus Vitamin E TPGS und PEG 400 gelöst. 0,395 kg Propylenglykol bei Raumtemperatur wurden hinzugegeben und bis zur Bildung einer homogenen Lösung vermischt. Die Lösung wurde auf 28–35°C abgekühlt. Die Lösung wurde dann entgast. Die Mischung wurde bevorzugt bei 28–35°C mit einem Füllgewicht, das äquivalent zu 150 mg der von flüchtigen Stoffen freien Verbindung ist, in längliche, weiße, opake Weichgelatinekapseln der Größe 12 unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine gefüllt. Die Kapselhüllen wurden auf eine konstante Füllfeuchtigkeit von 3–6% Wasser und eine Hüllenhärte von 7–10 Newton getrocknet und in einen geeigneten Behälter gegeben.
Formulierung F (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
Die folgende Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung wird durch Extrudieren der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Sphäronisierung des Extrudats und Trocknen hergestellt. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) überzogen und in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel gefüllt.

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) Mikrokristalline Cellulose 125

(c) Lactose B. P. 125

(d) Ethylcellulose 13

513

Beispiel 65: Injizierbare Formulierung

Formulierung A mg

Wirkstoff 200

Salzsäure-Lösung 0,1 M oder Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M in genügender Menge auf pH 4,0 bis 7,0

Steriles Wasser in genügender Menge auf 10 ml

Der Wirkstoff wird im Großteil des Wasser (35–40°C) gelöst und der pH auf 4,0 bis 7,0 mit der Salzsäure oder dem Natriumhydroxid nach Bedarf eingestellt. Die Charge wird dann mit Wasser zum Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in sterile 10 ml-Braunglasfläschchen (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Siegeln versiegelt.

Formulierung B
Wirkstoff	125 mg
Steriler pyrogenfreier Phosphatpuffer, pH 7, in genügender Menge auf Formulierung C: Intramuskuläre Injektion	25 ml
Wirkstoff	200 mg
Benzylalkohol	0,10 g
Glycofurol 75	1,45 g
Wasser zur Injektion in genügender Menge auf	3,00 ml

Der Wirkstoff wird im Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann hinzugegeben und gelöst und Wasser auf 3 ml hinzugegeben. Die Mischung wird dann durch einen sterilen Mikroporenfilter filtriert und in sterilen 3 ml-Braunglasfläschchen (Typ 1) versiegelt. Beispiel 66: Sirup

Wirkstoff 250 mg

Sorbit-lösung 1,50 g

Glycerin 2,00 g

Natriumbenzoat 0,005 g

Geschmacksstoff, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml

Gereinigtes Wasser in genügender Menge auf 5,00 ml
Der Wirkstoff wird in einer Mischung aus dem Glycerin und dem Großteil des gereinigten Wassers gelöst. Eine wäßrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann zur Lösung hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe der Sorbitlösung und schließlich des Geschmacksstoffs. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut vermischt. Beispiel 67: Suppositorium

mg/Kapsel Suppositorium

Wirkstoff 250

Hartfett B. P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020
Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Tiegel mit Dampfmantel bei maximal 45°C geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 μm-Sieb gesiebt und zur geschmolzenen Basis unter Vermischen gegeben, wobei ein mit einem Schneidkopf ausgerüsteter Silverson verwendet wird, bis eine glatte Dispersion erreicht ist. Unter Beibehaltung der Mischung auf 45°C wird das verbleibende Witepsol H15 zur Suspension gegeben und gerührt, um eine homogene Mischung sicherzustellen. Die gesamte Suspension wird durch ein 250 μm-Sieb aus rostfreiem Stahl geführt und unter kontinuierlichem Rühren auf 45°C abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40°C werden 2,02 g der Mischung in geeignete 2 ml-Kunststofformen gefüllt. Man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen. Beispiel 68: Pessare

mg/Pessar

Wirkstoff 250

Wasserfreie Dextrose 380

Kartoffelstärke 363

Magnesiumstearat 7

1000
Die obigen Bestandteile werden direkt vermischt.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist); R² Wasserstoff oder Halogen ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R24 Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist); Z ein Substituent der Formel (Ia) oder (Ib) ist:
worin: R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden; R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden; R¹²–R¹⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, C_1-8-Alkyl oder Hydroxy-C_1-8-alkyl sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon, mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (I) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann; ferner mit der Maßgabe, daß wenn Z ein Substituent der Formel (Ia) ist: a) R², R³ und R⁴ nicht alle Wasserstoff sein können; und b) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden; ferner mit der Maßgabe, daß wenn Z ein Substituent der Formel (Ib) ist: R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden.
Verbindung der Formel (II):
worin: R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist); R² Wasserstoff oder Halogen ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R²⁴ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist); R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden; R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon, mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (II) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann; ferner mit der Maßgabe, daß: a) R², R³ und R⁴ nicht alle Wasserstoff sein können; und b) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden.
Verbindung der Formel (III):
worin: R¹ Halogen, Hydroxy, Azido, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-alkenyl, C_6-14-Aryl-C_2-6-Alkinyl oder -NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Cyano-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkyl-C_3-7-cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_6-14-Aryl, C_6-14-Aryl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylcarbonyl oder C_6-14-Arylsulfonyl sind oder R¹⁹R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden), OR²¹ (worin R²¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist) oder SR²² ist (worin R²² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder C_6-14-Aryl ist); R² Wasserstoff oder Halogen ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl, Heterocyclyl-C_6-14-aryl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl oder -SR²⁴ sind (worin R²⁴ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_6-14-Aryl oder C_6-14-Aryl-C_1-8-alkyl ist); R⁵ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁶ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist; R⁷ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy ist oder R⁶ und R⁷ zusammen ein Keton oder Alken bilden; R⁸–R¹¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_2-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl oder C_1-8-Alkoxy sind oder beliebige aus R⁸ und R⁹ oder R¹⁰ und R¹¹ zusammen ein Keton oder Alken bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon, mit der Maßgabe, daß eine Verbindung der Formel (III) nicht 2,5-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-1H-benzimidazol oder 5,6-Dimethyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion sein kann; ferner mit der Maßgabe, daß: a) R², R³ und R⁴ nicht alle Wasserstoff sein können; und b) R¹ nicht NR¹⁹R²⁰ sein kann, worin R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der S enthält, bilden.
Verbindung der Formel (I):
worin Z ein Substituenten der Formel (Ia) oder (Ib) ist:
und worin R¹ Halogen ist; R² Wasserstoff ist; R³ und R⁴ Halogen sind; R⁵ und R⁷ Wasserstoff sind; R⁶ Hydroxy oder Wasserstoff ist; R⁸ und R¹⁰ Hydroxy sind; R⁹ und R¹¹ Wasserstoff sind; R¹² Wasserstoff, C_1-8-Alkyl oder Hydroxy-C_1-8-Alkyl ist; R¹³ Hydroxy ist; R¹⁴ Wasserstoff oder Hydroxy ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung der Formel (II):
worin R¹ Halogen ist; R² Wasserstoff ist; R³ und R⁴ Halogen sind; R⁵ und R⁷ Wasserstoff sind; R⁶ Hydroxy oder Wasserstoff ist; R⁸ und R¹⁰ Hydroxy sind; R⁹ und R¹¹ Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung der Formel (III):
worin R¹ Halogen ist; R² Wasserstoff ist; R³ und R⁴ Halogen sind; R⁵ und R⁷ Wasserstoff sind; R⁶ Hydroxy oder Wasserstoff ist; R⁸ und R¹⁰ Hydroxy sind; R⁹ und R¹¹ Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (3S,4R,5R,6S)-2-Brom-5,6-dichlor-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol; 2-Brom-5,6-dichlor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol; 5,6-Dichlor-N-(1-methylethyl)-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol-2-amin; 2-Brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol; 2-Brom-5,6-dichlor-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazol; 2-Brom-5,6-dichlor-1-β-1-ribopyranosyl-1H-benzimidazol; 2-Brom-6-chlor-5-methyl-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol; und 2-Brom-5,6-dichlor-1-(4-desoxy-β-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazol besteht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
Pharmazeutisch akzeptables Derivat einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
Derivat gemäß Anspruch 8, das ein Salz, ein Ester oder ein Salz eines Esters ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert oder ein Derivat wie in Anspruch 8 oder 9 definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Derivats wie in Anspruch 8 oder 9 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Virusinfektion eine Herpesvirusinfektion ist.
Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Virusinfektion eine Cytomegalovirusinfektion ist.
Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Virusinfektion eine Hepatitis B-Virusinfektion ist.
Verbindung der Formel (XI):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Derivat davon.
2-Brom-5,6-dichlor-1-β-D-ribopyranosyl-1H-benzimidazol.
Pharmazeutisch akzeptables Derivat einer Verbindung gemäß Anspruch 15 oder 16.
Derivat gemäß Anspruch 17, das ein Salz, ein Ester oder ein Salz eines Esters ist.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung wie in Anspruch 15 oder 16 definiert oder ein Derivat wie in Anspruch 17 oder 18 definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfaßt.
Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 15 oder 16 definiert oder eines Derivats wie in Anspruch 17 oder 18 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
Verwendung gemäß Anspruch 20, worin die Virusinfektion eine Herpesvirusinfektion ist.
Verwendung gemäß Anspruch 20, worin die Virusinfektion eine Cytomegalovirusinfektion ist.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7, 15 und 16 definiert oder eines Derivats wie in einem der Ansprüche 8, 9, 17 und 18 definiert in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Restenose.
Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 21, worin die Herpesvirusinfektion aus Herpes simplex Virus 1, Herpes simplex Virus 2, Varizella Zoster Virus, Epstein-Barr-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 ausgewählt ist.