EA002305B1 - Производные бензимидазола - Google Patents
Производные бензимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA002305B1 EA002305B1 EA199901031A EA199901031A EA002305B1 EA 002305 B1 EA002305 B1 EA 002305B1 EA 199901031 A EA199901031 A EA 199901031A EA 199901031 A EA199901031 A EA 199901031A EA 002305 B1 EA002305 B1 EA 002305B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- 8alkyl
- halogen
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к некоторым производным бензимидазола и их применению для лекарственного лечения, в особенности для лечения и профилактики вирусных инфекций, таких как инфекции, вызванные вирусами герпеса. Настоящее изобретение также относится к изготовлению производных бензимидазола и фармацевтических препаратов, содержащих эти производные.
Description
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым производным бензимидазола и их применению для лекарственного лечения, в особенности для лечения и профилактики вирусных инфекций, таких как инфекции, вызванные вирусами герпеса. Настоящее изобретение также относится к изготовлению производных бензимидазола и фармацевтических препаратов, содержащих эти производные.
Предпосылки изобретения
Из ДНК-содержащих вирусов вирусы группы герпеса являются источником большинства распространенных вирусных заболеваний человека. В эту группу входят вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (Н8У), вирус Уапсе11а Ζο51ογ (νζν), цитомегаловирус (СМУ), вирус Эпштейна-Бара (ЕВУ), вирус герпеса человека типа 6 (ННУ-6) и вирус герпеса человека типа 7 (ННУ-7) и типа 8 (ННУ-8). Н8У-1 и Н8У-2 являются одними из самых распространенных возбудителей инфекции человека. Большинство из этих вирусов способны существовать в нервных клетках хозяина; после первоначального инфицирования пациенты подвержены риску рецидивных клинических проявлений инфекции, что может оказаться физически и психологически болезненным.
Инфицирование с помощью Н8У часто характеризуется обширными и ослабляющими поражениями кожи, рта и/или половых органов. Первоначальное инфицирование пациента может протекать бессимптомно, хотя и склонно протекать в более тяжелой форме, чем у пациентов, уже подвергавшихся инфицированию этим вирусом. Инфицирование глаз с помощью Н8У может привести к кератиту или катаракте, тем самым подвергая опасности зрение человека. Инфицирование новорожденных, пациентов с ослабленным иммунитетом или проникновение инфекции в центральную нервную систему может оказаться смертельным.
νζν - это вирус герпеса, который вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай. Ветряная оспа - это первичное заболевание, возникающее у инфицированного человека, не обладающего иммунитетом, и у детей раннего возраста оно обычно является легким заболеванием, характеризуемым везикулезной сыпью и лихорадкой. Опоясывающий лишай или опоясывающий герпес - это возвратная форма заболевания, наблюдающаяся у взрослых, которые ранее были инфицированы с помощью νζν. Клиническое проявление опоясывающего лишая характеризуется невралгией и везикулезной сыпью на коже, которая появляется с одной стороны на поверхности кожи. Распространение воспаления может привести к параличу и судорогам. Если поражены оболочки мозга - может возникнуть коматозное состояние. νζν является весьма опасным для пациентов, принимающих иммунодепрессанты при трансплантации или при лечении злокачественной неоплазии, и представляет собой опасное осложнение для пациентов, страдающих СПИДом, поскольку их иммунная система нарушена.
Аналогичной случаям других вирусов герпеса, инфицирование с помощью СМУ приводит к пожизненной связи вируса и организмахозяина. Врожденное заболевание, вызванное СМУ человека (НСМУ), характеризуется желтухой, гепатоспленомегалией, петехиальной сыпью и дисфункцией различных органов, а также связывается с длительными осложнениями, такими как потеря слуха и умственная отсталость. Инфекция может вызвать воспаление сетчатки, которое может привести к слепоте или, при менее тяжелых формах, нарушениям зрения, а также к восприимчивости по отношению к инфекциям грудной клетки и ушей. Инфицирование с помощью СМУ пациентов с недоразвитой иммунной системой или пациентов, у которых она ослаблена, например, вследствие злокачественной опухоли, лечения иммунодепрессантами после трансплантации или вследствие инфицирования вирусом иммунодефицита человека, может привести к воспалению сетчатки, колиту, воспалению пищевода, гепатиту, менингоэнцефалиту, пневмонии, заболеваниям желудочно-кишечного тракта и заболеваниям нервной системы. Кроме того, эти синдромы заболевания, вызванного СМУ, могут повлиять на пациентов, иммунная система которых не ослаблена.
Основным заболеванием, вызываемым ЕВУ, является острый или хронический мононуклеоз (болезнь Пфейффера). К примерам других заболеваний, вызываемых ЕВУ или сопутствующих инфицированию с помощью ЕВУ, относятся лимфопролиферативные заболевания, которые часто возникают у лиц с врожденным или приобретенным клеточным иммунодефицитом, Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание, которое встречается именно у детей раннего возраста, сопутствующие инфицированию с помощью ЕВУ В-клеточные опухоли, болезнь Ходжкинса, рак носоглотки, лимфома Беркитта, не-ходжкинская В-клеточная лимфома, опухоли вилочковой железы и волосистая лейкоплакия полости рта. Также обнаружено, что инфицирование с помощью ЕВУ сопутствует различным опухолям, возникшим из эпителиальных клеток верхних и нижних дыхательных путей, включая легкие.
Показано, что ННУ-6 является причиной детской краснухи (ίηίηηΐιιιη виЬйит) и отторжения почки и интерстициальной пневмонии у лиц, которым соответственно проведена пересадка почки и костного мозга, и ей могут сопутствовать другие заболевания, такие как рассеянный склероз. Также имеются данные об уменьшении количества стволовых клеток у пациентов, которым пересажен костный мозг. Этиология заболеваний при инфицировании с помо щью ННУ-7 не установлена. ННУ-8 связывался с возникновении рака.
Вирус гепатита В (НВУ) является патогеном, широко распространенным по всему миру. Этот вирус этиологически связан с первичным гепатоцеллюлярным раком и считается причиной 80% встречающихся в мире случаев заболеваний раком печени. Клинические последствия инфицирования с помощью НВУ проявляются в головной боли, лихорадке, недомогании, тошноте, рвоте, анорексии и болях в животе. Репликация вируса обычно управляется с помощью иммунного ответа, при этом процесс выздоровления у человека длится недели или месяцы, однако, инфекция может оказаться более серьезной и привести к стойкому хроническому заболеванию печени, описанному выше.
В патентах Великобритании 682960, 690119 и 696952 раскрыты гликозиды бензимидазола, используемые в качестве промежуточных продуктов при синтезе лекарственных препаратов. Мочалин и др. (Авт. свид. СССР; Журнал органической химии, 12 (1), 58 - 63 (1976)) описали синтез некоторых незамещенных пиранозидов бензимидазола. Соззейп е! а1. (АпИу1га1 Сйеш. СЕешоШег. 5 (4), 243-56, 1994) раскрыли некоторые 5,6-дихлорбензимидазоларабинопиранозильные соединения, обладающие противовирусной активностью. То^пзепб е! а1. (Сйеш1са1 Кеу1е^8, νοί. 70 по. 3, 1970) раскрыли некоторые 1-гликозилбензимидазолы. В патенте США 5585394 раскрыты производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, которые обладают сродством к вазопрессиновым и окситоциновым рецепторам. В Европейском патенте 0521463 А2 описаны некоторые аналоги циклогексанона, предназначенные для борьбы с вирусами и паразитами.
Подробное описание изобретения
В настоящее время показано, что некоторые производные бензимидазола, содержащие 6-членные циклы, применимы для лечения и профилактики вирусных инфекций. В соответствии с первой особенностью настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I)
где
К1 - это галоген, гидроксильная, азидная, С1-8алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С6-14арилС2-6алкинильная группа или группа -ΝΚ19Κ20 (где К19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С37циклоалкильную, С1-8алкилС3-7циклоалкиль ную, С2-6алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14 арилС1-6алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - это водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14арильная группа), или группа -8К22 (где К22
- это водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8 алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14 арильная группа);
К2 - это галоген или водород;
К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу или группу -8К24 (где К24 - это водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);
Ζ - это заместитель формулы (1а) или (1Ь)
К8 К9 р.10 В. к'3 к1 (1а) (1Ь) где
К5 - это водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная или С1-8алкоксильная группа;
К - это водород, галоген, гидроксильная, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоид С1-8алкильная или С1-8алкоксильная группа;
К7 - это водород, галоген, гидроксильная, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоид С1-8алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
К8 - К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидрокси С1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С1-8алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
К12-К18 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, гидроксильную, С1-8алкильную или гидроксиС1-8алкильную группу;
или их производные, пригодные для фармацевтического применения, при условии, что соединением формулы (I) не может являться 2,5-диметил-1-(2,3,4-три-Оацетил-в-Э-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-диметил-1 -(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-арабинопиранозил)бензимидазол-2-тион;
а также при условии, что, если Ζ является заместителем формулы (1а), то
a) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород и
b) К1 не может представлять собой -КК19К20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к ко торому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8, а также при условии, что если Ζ является заместителем формулы (1Ь), то
а) К1 не может представлять собой -ΝΚ19Κ20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8, а также при условии, что, если Ζ является заместителем формулы (1с), то
a) если все К15-К18 представляют собой водород, то К1 не может представлять собой гидроксильную, аминную группу и группу -8К22, где К22 представляет собой Н и
b) К1 не может представлять собой -ΝΚ19Κ20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8. Особенно предпочтительные группы К1 включают галоген и -ΝΙ<Ι9Ι<20, где К19 - это водород и К20 - это С1-8алкильная (в особенности С1-3 алкильная, причем особенно предпочтительной является изопропильная группа), С3-7циклоалкильная (особенно предпочтительной является циклопропильная группа), С1-8алкилС3-7циклоалкильная или С3-7циклоалкилС1-8алкильная группа.
В некоторых особенно предпочтительных соединениях К2 - это водород. Особенно предпочтительные группы К3 и К4 включают водород, галоген (особенно предпочтительным является хлор) и С1-8алкоксильная группа (в особенности С1-3алкоксильная, причем особенно предпочтительной является метоксигруппа). В некоторых особенно предпочтительных соединениях К3 или К4 или обе эти группы, предпочтительно обе, представляют собой хлор.
В некоторых особенно предпочтительных соединениях К5 - это водород.
Особенно предпочтительные заместители тд 6 тд 18 при К -К включают водород, гидроксильную, С1-8алкильную (в особенности С1-3алкильную, причем особенно предпочтительными являются метильная и этильная группы) и гидроксиС18алкильную группу (в особенности гидроксиС13алкильную, причем особенно предпочтительной является гидроксиметильная группа).
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Ζ является заместителем формулы (1а).
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых Ζ является заместителем формулы (1Ь).
В соответствии с другой особенностью настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (II)
где
К1 - это галоген, гидроксильная, азидная, С1-8алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6 алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С6-14арилС2-6алкинильная группа или группа -ΝΙ<Ι9Ι<20 (где К19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидрокси С1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С3-7циклоалкильную, С1-8алкилС3-7циклоалкильную, С2-6алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14 арилС1-6 алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - это водород, С1-8алкильная, С3-7 циклоалкильная или С6-14арильная группа), или группу -8К22 (где К22 - это водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14арильная группа);
К2 - это галоген или водород;
К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу, или группу -8К24 (где К24 - это водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);
К5 - это водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;
К6 - это водород, галоген, гидроксильная, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоид С1-8алкильная, С1-8алкоксильная группа;
К7 - это водород, галоген, гидроксильная, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоид С1-8алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
К8-К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С1-8 алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
или их производные, пригодные для фармацевтического применения, при условии, что соединением формулы (II) не может являться 2,5-диметил-1 -(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-диметил-1(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-арабинопиранозил) ензимидазол-2-тион;
тогда
a) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород и
b) К1 не может представлять собой -Кк19К20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8.
Предпочтительной реализацией настоящего изобретения являются соединения формулы (III)
где
К1 - галоген, гидроксильная, азидная, С μ 8алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С614арилС2-6алкинильная группа или группа -ΝΚ19Κ20 (где К19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С3-7 циклоалкильную, С1-8алкилС3-7циклоалкильную, С2-6алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14арилС1-6 алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - это водород, С1-8алкильная, С3-7 циклоалкильная или С6-14арильная группа), или группу -8К22 (где К22 - водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С614арильная группа);
К2 - галоген или водород;
К3 и К4 могут быть одинаковьми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу, или группу -8К24 (где К24 - водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);
К5 - водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 лкильная, С1-8алкоксильная группа;
К6 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;
К7 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
К8-К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную,
С1-8алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;
или их производные, пригодные для фармацевтического применения, при условии, что соединением формулы (III) не может являться 2,5-диметил-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-О-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-диметил-1-(2,3,4-три-О-ацетил-3-Оарабинопиранозил)-бензимидазол-2-тион;
тогда
a) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород и
b) К1 не может представлять собой -ΝΙ<Ι9Ι<20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8.
Предпочтительными соединениями формул (I), (II) и (III) являются такие, в которых
К1 - галоген;
К2 - водород;
К3 и К4 - галоген;
К5 и К7 - водород;
К - гидроксильная группа или водород;
тд 8 тл 10
К и К - гидроксильная группа;
К9 и К11 - водород;
К12 - водород, С1-8алкильная или гидроксиС1-8алкильная группа;
К14-К18 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород или гидроксильную группу;
или их производные, пригодные для фармацевтического применения.
Предпочтительным соединением формулы (III) является 2-бром-5,6-дихлор-1-3-О-рибопиранозил- 1Н-бензимидазол, представленный формулой (XI)
НО ί I
НО он (XI)
Соединения формулы (I), включая соединения формул (II) и (III) приведенные выше, и их производные, пригодные для фармацевтического применения, далее будут называться соединениями, соответствующими настоящему изобретению.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат один или большее количество асимметричных атомов углерода и по этой причине встречаются в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и отдельных диастереоизомеров. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый асимметрический атом углерода может находиться в К или 8 конфигурации. Хотя конкретные соединения, приведенные в качестве примера в настоящей заявке, могут быть изображены в конкретной стереохимической конфигурации, также имеются в виду соединения, обладающие любой противоположной стереохимической конфигурацией на любом данном хиральном центре, а также их смеси.
В рамках своего объема настоящее изобретение включает все возможные а- и βаномерные формы соединений формулы (I) и их обладающие физиологическим воздействием функциональные производные, практически не содержащие другой аномерной формы, т.е. содержащие другую аномерную форму в количестве не более примерно 5% в отношении масса/масса.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) в β-аномерной форме.
Предпочтительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, включают:
(3§,4К,5К,68)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3 -ил)-1Н-бензимидазол;
(±)Транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексанол;
(±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1 -ил)-1,2-циклогександиол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-β-Ό-рибопиранозил1Н-бензимидазол;
5,б-Дихлор-Ы-( 1 -метилэтил)-1 -β-Ό-рибопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин;
2-Бром-5,6-дихлор-4-фтор-1-β-^-рибопиранозил-1Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-три-О-ацетилβ-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-β-^-рибопиранозил1 Н-бензимидазол;
2-Бром-6-хлор-5-метил-1-β-^-рибопиранозил-1Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-(4-дезокси-β-^эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-ф-Ь-рибопиранозил)1 Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-ф-Ь-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол;
2-Бром-5,6-дихлор-1-(2-дезокси-а-Оэритропентопиранозил)-1 Н-бензимидазол;
и их производные, пригодные для фармацевтического применения.
Термин алкильная группа, используемый по отдельности или совместно с любым другим термином, относится к линейному или обладающему разветвленной цепью насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему указанное количество атомов углерода, или, если их количество не указано, предпочтительно от 1 до 10, а более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают (но не ограничиваются только ими) метальный, этильный, нпропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изоамильный, н-гексильный и т.п., причем предпочтительными являются метильный и этильный.
Термин алкенильная группа, используемый по отдельности или совместно с любым другим термином, относится к линейному или обладающему разветвленной цепью моно- или полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему указанное количество атомов углерода, или, если их количество не указано, предпочтительно от 2 до 10, а более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Указания на алкенильные группы подразумевают группы, которые могут находиться в Еили Ζ-форме, или их смесь, и которые, если они содержат не менее трех атомов углерода, могут быть разветвленными. Примеры алкенильных радикалов включают (но не ограничиваются только ими) этенильный, Е- и Ζ-пропенильный, изопропенильный, Е- и Ζ-бутенильный, Е- и Ζизобутенильный, Е- и Ζ-пентенильный, Е- и Ζгексенильный, Е,Е-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε- и Ζ,Ζ-гексадиенильные и т. п.
Термин алкинильная группа относится к линейным или обладающим разветвленной цепью углеводородным группам, содержащим одну или большее количество тройных углеродуглеродный связей, которые могут располагаться на любом устойчивом участке цепи, таким как этинильный, пропинильный, бутинильный, пентинильный и т. п. Термин алкоксильная группа относится к алкилэфирному радикалу, причем термин алкильная группа определен выше. Примеры алкоксильных радикалов включают (но не ограничиваются только ими) метоксильный, этоксильный, н-пропоксильный, изопропоксильный, н-бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, трет-бутоксильный и т. п, причем предпочтительным является метоксильный.
Алкенильные и алкинильные заместители также могут содержать один или большее количество гетероатомов, таких как атомы азота, серы и кислорода.
Термин арильная группа, используемый по отдельности или совместно с любым другим термином, относится к карбоциклическому ароматическому радикалу (такому как фенильный и нафтильный), содержащему указанное количество атомов углерода, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода, а более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, которые могут содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей С1-6алкоксильную (например, метоксильную), галоген (например, хлор), нитро-, амино-, карбоксильную и гидроксильную группы. Примеры арильных радикалов включают (но не ограничиваются только ими) фенильный, нафтильный, инденильный, инданильный, азуленильный, флуоренильный, антраценильный и т. п.
Термин гетероцикл и гетероциклический радикал, если в настоящей заявке не указано иного, означает стабильное 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и, если оно моноциклическое, может быть сконденсировано с бензольным кольцом. Каждый гетероцикл содержит один или большее количество атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. В соответствии с использованием в настоящей заявке термины гетероатомы азот и сера означают любую окисленную форму азота и серы и четвертичную форму любого основного атома азота. Гетероциклический радикал может быть присоединен к любому эндоциклическому атому углерода или гетероатому, так чтобы образовывалась стабильная структура. Предпочтительными гетероциклами являются 5-7-членные гетероциклы и 8-10-членные бициклические гетероциклы. Примеры таких групп включают имидазолильную, имидазолиноильную, имидазолидинильную, хинолильную, изохинолильную, индолильную, индазолильную, индазолиноильную, пергидропиридазильную, пиридазильную, пиридильную, лирролильную, пирролинильную, пирролинидильную, пиразолильную, пиразинильную, хиноксолильную, пиперидинильную, пиранильную, пиразолинильную, пиперазинильную, пиримидинильную, пиридазинильную, морфолильную, тиаморфолильную, фурильную, тиенильную, триазолильную, тиазолильную, карболинильную, тетразолильную, тиазолидинильную, бензофураноильную, тиаморфолинилсульфоновую, оксазолильную, бензоксазолильную, оксопиперидинильную, оксопирролидинильную, оксоазепинильную, азепинильную, изоксозолильную, изотиазолильную, фуразанильную, тетрагидропиранильную, тетрагидрофуранильную, тиазолильную, тиадиазоильную, диоксолильную, диоксинильную, оксатиолильную, бензодиоксолильную, дитиолильную, тиофенильную, тетрагидротиофенильную, сульфоланильную, диоксанильную, диоксаланильную, тетрагидрофуродигидрофуранильную, тетрагидропиранодигидрофуранильную, дигидропиранильную, тетрагидрофурофуранильную и тетрагидропиранофуранильную группы.
Предпочтительные гетероциклы включают имидазолильную, пирролильную, пирролинильную, пиперидинильную, пиперазинильную и морфолинильную группы. Термин галоген относится к фторидному, хлоридному, бромидному или йодидному радикалам.
Термин галоидС1-8алкильная группа означает С1-8алкильную группу, в которой один или большее количество атомов водорода замещено на галоген, и предпочтительно содержащую одну, две или три галогенидные группы. Примеры таких групп включают трифторметильную и фторизопропильную группы.
Термин количество, эффективнее с фармацевтической точки зрения, относится к количеству, эффективному при лечении пациента с вирусной инфекцией, например, инфицирования с помощью СМУ или НВУ, проводимого посредством одного лекарственного препарата или в комбинации с другими средствами. Термин лечение, используемый в настоящей заявке, означает частичное снятие симптомов конкретного заболевания пациента или улучшение соответствующих измеряемых характеристик конкретного заболевания и может включать подавление симптомов рецидива у бессимптомного пациента, такого как пациент, у которого вирусная инфекция стала скрытой. Термин количество, эффективное с профилактической точки зрения, относится к количеству, эффективному для предотвращения вирусной инфекции, например, инфицирования с помощью СМУ или НВУ, или предотвращения появления у пациента симптомов такой инфекции. Термин пациент, используемый в настоящей заявке, означает млекопитающее, в том числе человека.
Термин носитель или вспомогательный лекарственный препарат, пригодный для фармацевтического применения, относится к носителю или вспомогательному лекарственному препарату, который можно назначить пациенту совместно с соединением, соответствующим настоящему изобретению, и который не препятствует проявлению фармакологической активности указанного соединения и является нетоксичным при назначении в дозах, достаточных для переноса количества противовирусного агента, оказывающего лечебное воздействие.
Используемое в настоящей заявке определение соединения, соответствующего настоящему изобретению, включает его производные, пригодные для фармацевтического применения, или пролекарства. Термины производное, пригодное для фармацевтического применения и пролекарство, пригодное для фармацевтического применения означают любую пригодную для фармацевтического применения соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения, соответствующего настоящему изобретению, которое при назначении реципиенту способно образовывать (прямо или косвенно) соединение, соответствующее настоящему изобретению, или обладающий ингибирующей активностью его метаболит или остаток. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений, соответствующих настоящему изобретению, когда такие соединения назначаются млекопитающим (например, для вводимого перорально соединения обеспечение более быстрого попадания в кровь), или которые усиливают передачу исходного соединения в определенную область тела (например, в мозг или лимфатическую систему).
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно использовать в виде солей, полученных из неорганических или органических кислот. В число таких солей входят, в частности, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектианат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Пригодные для фармацевтического применения соли соединений, соответствующих настоящему изобретению, включают соли, полученные из пригодных для фармацевтического применения неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, которые сами непригодны для фармацевтического применения, можно использовать при получении солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, соответствующих настоящему изобретению, и их кислых солей, пригодных для фармацевтического применения.
Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и Ν-ν+4 (где V это С1-4алкильная группа). Пригодные с физиологической точки зрения кислые соли и соли аммония включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, молочная, винная, яблочная, малеиновая, изотионовая, лактобионовая, п-аминобензойная и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная, сульфаминовая кислоты. Пригодные с физиологической точки зрения соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как №1'. ΝΗ4 + и Ν\ν4' (где V - это С1-4 алкильная группа). Пригодные для фармацевтического применения соли включают соли органических карбоновых кислот, таких как аскорбиновая, уксусная, лимонная, молочная, винная, яблочная, малеиновая, изотионовая, лактобионовая, п-аминобензойная и янтарная; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая, и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная, сульфаминовая и пирофосфорная кислоты.
Чтобы являться пригодными для терапевтического применения, соли соединений, соответствующих настоящему изобретению, должны быть пригодными для фармацевтического применения. Однако соли кислот и оснований, которые непригодны для фармацевтического применения, могут все же использоваться, например, при получении или очистке соединения, пригодного для фармацевтического применения. Предпочтительные соли включают соли хлористо-водородной, серной, уксусной, янтарной, лимонной и аскорбиновой кислот.
Предпочтительные сложные эфиры соединений, соответствующих настоящему изобретению, включают эфиры, независимо выбранные из следующих групп: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, полученные этерификацией гидроксильных групп, в которых некарбонильный фрагмент участка карбоновой кислоты сложноэфирной группы выбран из числа групп, включающих линейную или разветвленную алкильную (например, ацетильную, н-пропильную, трет-бутильную и н-бутильную группы), алкоксиалкильную (например, метоксиметильную группу), арилалкильную (например, бензильную группу), арилоксиалкильную (например, феноксиметильную группу), арильную (например, фенильную группу, которая может содержать заместители, например, галоген, С1-4алкильную или С1-4алкоксильную или аминогруппу); (2) сложные эфиры сульфоновых кислот, такие как алкил- или арилалкилсульфонильный (например, метансульфонильный); (3) сложные эфиры аминокислот (например, Ь-валильный или Ьизолейцильный); (4) фосфонатные сложные эфиры и (5) моно-, ди- и трифосфатные сложные эфиры. Фосфатные сложные эфиры могут быть дополнительно этерифицированы, например, с помощью С1-20 спирта или его реакционноспособного производного, или с помощью 2.3-ди(С6-24) ацилглицерина.
В таких сложных эфирах, если не указано иного, предпочтительно, чтобы алкильный фрагмент содержал от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, а еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы любой циклоалкильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, содержал от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы любой арильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, представлял собой фенильную группу.
Предпочтительные сложные эфиры карбоновых кислот и соединений, соответствующих настоящему изобретению, включают ацетатные, бутиратные и валератные сложные эфиры. Особенно предпочтительным сложным эфиром аминокислоты является Ь-валильный.
Любая ссылка на любое из вышеуказанных соединений также означает и ссылку на его соли, пригодные для фармацевтического применения.
В соответствии с еще одной особенностью настоящего изобретения предлагаются соединения, соответствующие настоящему изобретению и предназначенные для применения при лекарственном лечении, в особенности для лечения и профилактики вирусных инфекций, таких как герпесные вирусные инфекции. Показано, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, способны обладают активностью при инфицировании с помощью СМУ, хотя первоначальные результаты показали, что эти соединения могут также обладать активностью при инфицировании другими герпесными вирусными инфекциями, такими как Н8У-1, Н8У-2, ННУ-6, 7 и 8, νζν и ЕВУ, а также при инфицировании с помощью НВУ.
Другие вирусные заболевания, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, рассмотрены выше во введении. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, особенно хорошо подходят для лечения и профилактики инфекций, вызванных СМУ и сопутствующих заболеваний. Примеры заболеваний, вызванных СМУ, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, рассмотрены выше во введении.
В соответствии с другой особенностью, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения симптомов и воздействия вирусной инфекции на инфицированное животное, например, млекопитающее, в том числе человека, который состоит в лечении указанного животного с помощью оказывающего лечебное воздействие количества соединения, соответствующего настоящему изобретению. В соответствии с конкретным способом реализации этой особенности настоящего изобретения, вирусная инфекция представляет собой герпесную вирусную инфекцию, такую как СМУ, Н8У-1, Н8У-2, νζν, ЕВУ, ННУ-6, ННУ-7 и ННУ-8. Другая особенность настоящего изобретения включает способ лечения или предотвращения симптомов и воздействия инфекции НВУ.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно использовать при вспомогательной терапии для лечения при инфицировании посредством Н1У (вирус иммунодефицита человека) или сопутствующих Н1У симптомов и заболеваний, например, саркомы Капоши.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения клинического проявления патологических состояний животного, например млекопитающего, в том числе человека, причем эти патологические состояния включают состояния, рассмотренные во введении выше, заключающийся в лечении указанного животного с помощью эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения, соответствующего настоящему изобретению. Настоящее изобретение также включает способ лечения или профилактики любых из вышеуказанных инфекций и патологических состояний.
Еще одна особенность настоящего изобретения - это применение соединения, соответствующего настоящему изобретению, при изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики любых из вышеуказанных вирусных инфекций или патологических состояний.
Вышеуказанные соединения, соответствующие настоящему изобретению, и их пригодные для фармацевтического применения производные можно использовать для лечения вышеуказанных инфекций и патологических состояний. Комплексное лечение, соответствующее настоящему изобретению, включает прием не менее одного соединения, соответствующего настоящему изобретению, и не менее одного другого агента, обладающего фармакологической активностью. Это активное соединение (соединения) и агенты, обладающие фармакологической активностью, можно назначать одновременно в одной или разных фармацевтических рецептурах или последовательно в любом порядке. Количества активного соединения (соединений) и агента (агентов), обладающего фармакологической активностью, и режим приема выбирают так, чтобы достичь желаемого комплексного лечебного эффекта. Предпочтительно, чтобы комплексное лечение включало прием одного соединения, соответствующего настоящему изобретению, и одного агента, указанного ниже.
Примеры таких дополнительных лечебных агентов включают агенты, которые эффективны при лечении вирусных инфекций или сопутствующих патологических состояний, такие как (1-а,2-в,3-а)-9-[2,3-бис(гидроксиметил)циклобутил]гуанин [(-)ВНСС, 80-345141. оксетаноцин-С (3,4-бис(гидроксиметил)-2-оксетаносил) гуанин), ациклические нуклеозиды (например, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир, пенцикловир), ациклические нуклеозидфосфаты (например, (8)-1-(3-гидрокси-2фосфонилметоксипропил)цитозин (НРМРС), ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как 2-ацетилпиридин-5-[(2-хлоранилино)тиокарбонил]тиокарбоногидразон, 3 '-азидо-3 '-дезокситимидин, другие 2',3'-дидезоксинуклеозиды, такие как 2',3'-дидезоксицитидин, 2',3'-дидезоксиаденозин, 2',3'-дидезоксиинозин, 2',3'-дидегидротимидин, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, ритонавир, нелфинавир, [28[3К*(1К*,28)]]-[3[[(4-аминофенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]тетрагидро-3-фураниловый сложный эфир (141А94). аналоги оксатиоланового нуклеозида, такие как (-)-цис-1-[(2-гидроксиме17 тил)-1,3-оксатиолан-5 -ил] цитозин (ламивудин) или цис- 1-[(2-гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5ил)-5-фторцитозин (ЕТС), 3'-дезокси-3'-фтортимидин, 5-хлор-2',3 '-дидезокси-3 '-фторуридин, (-)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино-9Нпурин)-9-ил] -2-циклопентен-1 -метанол, рибавирин, 9- [4-гидрокси-2 -(гидроксиметил)бут-1 -ил] гуанин (Н2С), ингибиторы тирозинаминотрансферазы, такие как 7-хлор-5-(2-пиррил)-3Н-1,4бензодиазепин-2-(Н)он (Κο5-3335), 7-хлор-1,3дигидро-5 -(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин (Κο24-7429), интерфероны, такие как α-интерферон, ингибиторы процесса выделения почками, такие как пробенецид, ингибиторы переноса нуклеозидов, такие как дипиридамол; пентоксифиллин, Ν-ацетилцистеин (ЫАС), процистеин, α-трихозантин, фосфономуравьиная кислота, а также иммуномодулирующие средства, такие как интерлейкин II и тимозин, колониестимулирующие факторы макрофагов гранулоцитов, эритропоетин, растворимый СЭ4 (антигенный маркер хелперных Тлимфоцитов) и его производные, полученные с помощью генной инженерии и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), такие как невипарин (ΒΙ-ΚΟ-587), ловирид (αАРА) и делавуридин (ВНАР), и фосфономуравьиная кислота, и 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-оновые производные ΝΝΚΤΙ, такие как (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-он (Ь743, 746 или ΌΜΡ-266) и хиноксалиновые производные ΝΝΚΤΙ, такие как изопропил-(28)-7фтор-3,4-дигидро-2-этил-3 -оксо-1 (2Н)-хиноксалинкарбоксилат(НВУ1293).
Более предпочтительно, чтобы комплексное лечение включало прием одного из вышеуказанных агентов и соединения, входящего в одну из предпочтительных или особенно предпочтительных подгрупп, охарактеризованных выше и описываемых формулой (I). Наиболее предпочтительно, чтобы комплексное лечение включало совместное применение одного из вышеназванных агентов совместно с одним из соединений формулы (Ι), особо указанным в настоящей заявке.
Настоящее изобретение дополнительно включает применение соединения, соответствующего настоящему изобретению, при изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для одновременного или последовательного назначения с хотя бы одним лечебным агентом, таким как описанные выше.
В соответствии с еще одной особенность настоящего изобретения предложен способ лечения или профилактики рестеноза путем назначения соединения, соответствующего настоящему изобретению.
Рестеноз представляет собой сужение кровеносных сосудов, которое может произойти после повреждения стенки сосуда, например, повреждения, вызванного баллонной ангиопластикой или другим оперативным методом, и которое характеризуется избыточной пролиферацией гладких мышечных клеток стенки оперированного сосуда. Рестеноз после ангиопластики (КЕА) случается у пациентов, которых лечили от ишемической болезни сердца с помощью баллонной ангиопластики. Предполагается, что у многих пациентов, страдающих от КЕА, вирусные инфекции, в особенности вызванные инфицированием с помощью СМУ и/или ННУ-6, играют основную роль в пролиферации гладких мышечных клеток оперированного сосуда.
Рестеноз может возникнуть после применения различных оперативных методов, например, трансплантации, пересадки вен, коронарного шунтирования и, чаще всего, после ангиопластики.
Ангиопластика - это оперативный метод, при котором артериосклеротическое сужение периферической, почечной и коронарной сосудистой сети расширяется путем сжатия и/или разрушения бляшки, находящейся на стенке сосуда, обычно с помощью расширяющегося баллонного катетера. К сожалению, в 25-50% случаев, в особенности в случае коронарной сосудистой сети, рестеноз оперированного сосуда происходит через несколько месяцев, так что операцию необходимо повторять. Методы, альтернативные применению баллонного катетера, такие как импульсные лазеры и транслюминальная ангиопластика с помощью вращающегося режущего катетера, разработаны для снижения и предотвращения рестеноза после ангиопластики, но применяются с ограниченным успехом. Также испытан ряд лекарственных препаратов, в том числе антикоагулянты и сосудорасширяющие средства, однако, полученные результаты являются разочаровывающими или сомнительными.
В настоящее время имеются убедительные доказательства, полученные на основании исследований, проведенных ίη νίίτο и ίη νίνο, показывающие, что рестеноз является многофакторным процессом. Различные цитокины и факторы роста при совместном воздействии стимулируют миграцию и пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов (8МС) и выработку внеклеточного матричного материала, который накапливается и закупоривает кровеносный сосуд. В дополнение к этому супрессоры роста ингибируют пролиферацию 8МС и выработку внеклеточного матричного материала.
Настоящее изобретение дополнительно включает процесс изготовления соединений формулы (Ι) и их производных, пригодных для фармацевтического применения, состоящий из следующих стадий:
А) Введения соединения формулы (I), где К1 - это водород, К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, и К5-К18 - такие, как определено выше, в реакцию с подходящим галогенирующим агентом, таким как Ν-бромсукцинимид (ΝΒ3); или если К1 - это подходящий отщепляющийся атом или группа, например, атом галогена, такой как бром, или органический сульфон (например, алкилсульфон), или органический (например, алкил- или арилалкил-) сульфонат, такой как метилсульфон (МеЗ(О)2-), метилсульфонат (МеЗ(О)2О-) или метилтозилат (4МеРйЗ(О)2О-), в реакцию с нуклеофильным агентом, таким как амины, алкоксиды, меткап тиды; или
В) Введения соединения формулы (IV),
к.2
где К1 - водород, атом галогена, -ΝΚ19Κ20 (где К19 и К20 - такие, как определено выше) и
К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, в реакцию с соединением формулы (να) или (ν6)
где К5-К18 - такие, как определено выше, а Ь это подходящая отщепляющаяся группа, например, галоген (например, фтор, хлор или бром), органическая сульфонилоксильная, алкил- или арилтиогруппа (например, фенилтиогруппа) или арильная или алифатическая сложноэфирная группа, такая как бензоат или ацетат, или метоксигруппа. Альтернативно, промежуточные продукты формул (ν6) и (νο), где Ь - это ами ногруппа, можно ввести в реакцию с подходящим ароматическим нитросоединением, как это описано в заявке ШО 96/07646. После этого или одновременно с этим в любой желаемой или необходимой последовательности можно до полнительно осуществить следующие стадии:
(1) удаления любой оставшейся защитной группы (групп);
(и) превращения соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ΐΐΐ) превращения соединения формулы (I) или его защищенной формы в пригодное для фармацевтического применения производное соединения формулы (I) или его защищенную форму;
(ιν) превращения пригодного для фармацевтического применения производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ν) превращения пригодного для фармацевтического применения производного соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое пригодное для фармацевтического применения производное соединения формулы (I) или его защищенную форму;
(νι) при необходимости выполнения разделения энантиомеров и диастереоизомеров соединения формулы (I) или его защищенной формы или пригодного для фармацевтического применения производного соединения формулы (I) с использованием методов, известных специалистам.
А. Процесс А можно легко использовать для получения соединения формулы (I), где К1 это галоген. Такие соединения можно легко получить путем проведения реакции соединения формулы (I), где К1 - это водород и К5-К18 - такие, как определено выше, с галогенирующим агентом. Галогенирование можно провести обычным способом, например, бромирование - с использованием бромирующего агента, такого как Ν-бромсукцинимид (ΝΒ3) в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТИТ), или предпочтительно 1,4-диоксан при нагревании до 60-150°С.
Соединения формулы (I), где К1 - это -ΝΙ<Ι9Ι<20 (где К19 и К20 - такие, как определено выше), можно легко получить из соединений формулы (I), где К1 - атом галогена, такой как атом брома или хлора, путем проведения реакции с подходящим амином ΗΝΙ<Ι9Ι<20, где К19 и К20
- такие, как определено выше. Обычно реакцию проводят при повышенной температуре, 70-80°С, в органическом растворителе, таком как этанол или диметилсульфоксид. Амины формулы НКК19К20 имеются в продаже или легко могут быть получены специалистом.
Соединения формулы (I), где К1 - это -ОК21 (где К21 - такие, как определено выше), можно легко получить из соединений формулы (I), где К1 - это атом галогена, такой как атом брома или хлора, путем проведения реакции с подходящим спиртом формулы НОК21 (где К21 - такие, как определено выше). Обычно реакцию проводят при температуре от -20 до 1 00°С, предпочтительно при 25°С, используя НОК21 или диметилсульфоксид в качестве растворителя и в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Спирты формулы НОК21 имеются в продаже или легко могут быть получены специалистом.
Соединения формулы (I), где К1 - это -ЗК22 (где К22 - такие, как определено выше), можно легко получить из соединений формулы (I), где К1 - это атом галогена, такой как атом брома или хлора, путем проведения реакции с подходящим тиолом формулы НЗК22 (где К22 - такие, как определено выше). Обычно реакцию проводят при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно при 25°С, используя Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид в качестве растворителя и в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия. Тиолы формулы НОК22 имеются в продаже или легко могут быть получены специалистом.
Соединения формулы (I), где В3 или В4 это арильная или гетероциклическая группа, а В5-В18 - такие, как определено выше, можно получить из соединений формулы (I), где В3 или В4 - это атом галогена, такой как атом брома, путем проведения реакции с реагентом - арильным или гетероциклическим производным триалкилолова (IV). Эти реакции обычно проводят в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), ацетат палладия (II) или бис(ацетонитрил) палладий (II) хлорид, также в присутствии растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, при повышенной температуре, предпочтительно при 90°С. Необходимый реагент - арильное или гетероциклическое производное триалкилолова (IV) - имеется в продаже или легко может быть получен специалистом.
Защитные группы могут быть отщеплены обычными химическими методами, известными специалистам.
Соединения формулы (I), где любой из В6В18 - это гидроксильная группа или В6-В11 - это гидроксильная группа или атом фтора, а В1-В5 такие, как определено выше, можно получить из соединений формулы (I), где любой из В6-В18 это защищенная гидроксильная группа или В6В11 - это защищенная гидроксильная группа или атом фтора. Для В6-В18 можно использовать обычные защитные группы. Также с успехом можно использовать сложноэфирные группы, такие как описанные выше для сложных эфиров соединения формулы (I). Эти защитные группы можно отщепить с помощью обычных химических методов, таких как обработка раствором карбоната натрия в воде или метаноле, или ферментативным путем, например, с помощью эстеразы печени свиньи.
Альтернативно, В6-В18 могут включать силиловые эфиры, такие как трет-бутилдифенильный, трет-бутилдиметильный и триизопропилсилильный эфиры, от которых можно отщепить защитные группы с получением гидроксильных групп с использованием подходящего фторсодержащего реагента, например, НТ/пиридин, Ви4ИЕ, или Ε!4ΝΡ, или циклический ацеталь или кеталь, такой как бензилиденовый или изопропилиденовый, который можно удалить в кислой среде, например, с использованием п-толуолсульфокислоты и метанола.
Альтернативно, соединения формулы (I), где любой из В6-В18 - это защищенная гидроксильная группа или В6-В11 - это защищенная гидроксильная группа или атом фтора и В2, В3, В4 и В5 - такие, как определено выше, можно ввести в реакцию с агентом или в условиях, при которых отщепляющаяся группа В1 превращается в необходимую группу В1 одновременно с отщеплением защитных групп. Примеры таких агентов включают циклопропиламин и другие первичные и вторичные амины, при условии что эти агенты обладают достаточной нуклеофиль ной реакционной способностью и не являются стерически заторможенными.
В. Соединения формулы (I), где В1 - такие, как определено выше, можно получить по реакции соединений формулы (IV), где В1 - такие, как определено выше, и В2, В3 и В4 -такие, как определено выше, с соединениями формулы (V), где В5-В18 - такие, как определено выше, и защищены подходящими группами и Ь - такой, как описано выше. Реакцию соединений формулы (IV) с соединениями формулы (V) можно провести с использованием кислоты Льюиса, такой как триметилсилилтрифторметансульфонат, тетрахлорид олова или трифторид бора, первая является предпочтительной. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе при повышенной температуре, например, в ацетонитриле при 15-30°С или в 1,2-дихлорэтане при 70-90°С. Альтернативно, реакции соединений формулы (IV) с соединениями формулы (V) можно провести с использованием методик синтеза пиримидинового нуклеозида, как описанная и рекомендованная в работе Тойгн Иеба ίη СйетМгу о£ №с1ео516ез апб №с1ео!1бе5, νοί. 1 (Ьегоу В. То^зепб, еб.) рр. 1-112, Р1епит Ргезз, Νον Уогк, 1988, или синтеза пуринового нуклеозида, как описанная и рекомендованная в работе Ргет С. 8гщазЩа, Во1апб К. ВоЬЬтз апб В1сй В. Меуег, 1г., тЫб, рр. 113-281, или синтеза пиранозного нуклеозида, как описанная и рекомендованная в работе Р. НегбеМуп, А. Vаη Аег5с1ю1. 1. ВаНапш апб Ε Бе С1егс| ш МШеомбез апб №с1еоббе5, νο1. 10, 1991, рр. 119-127 и в патенте США № 5399580, которые включены в настоящее изобретение для ссылки.
При проведении вышеописанных процедур для улучшения растворимости соединение формулы (IV) полезно триметилсилилировать в положение Ν1; например, путем обработки триметилсилилхлоридом, гексаметилдисилазаном или, что наиболее предпочтительно, N,0бис(триметилсилил)ацетамидом (В8А). Силилирование можно провести в растворителе, предпочтительно в 1,2-дихлорэтане или ацетонитриле, предпочтительно при 70-80°С. После завершения реакции силилирования можно прибавить кислоту Льюиса, а затем соединение формулы (V).
Соединение формулы (Уа) можно приобрести, например, у фирмы А1бпс11 (Мйтаикее, Ш) или РГапзбеЫ (^аикедап, Ш) или получить методами, описанными в литературе и хорошо известными специалистам, например, в работах 1. ВагЬа! е! а1., СагЬойубга!е Везеагсй, 116 (1983), рр. 312-316; М. Еиейез е! а1., 1. Огд. С1ет., 40 (1975), рр. 2372-2377; Ь. Ьетег е! а1., 1. Меб. С1ет., 30 (1987), рр. 1521-1525.
Соединения формулы ^а), где В5 - такие, как определено выше, и только один из В6-В11 представляет собой незащищенную гидроксильную группу и Ь - это метоксигруппа, можно подвергнуть деоксигенированию с помощью фенилтиокарбоната, полученного по реакции указанной незащищенной гидроксильной группы с хлортиоформиатом, таким как фенилхлортиоформиат. Промежуточный тионокарбонат преобразуется с помощью восстановителя, такого как гидрид трибутилолова. Эту реакцию обычно проводят в присутствии инициатора радикальной реакции, например, 2,2'-азобисизобутиронитрила, и в присутствии ароматического растворителя, например, толуола. Затем этот промежуточный продукт в конечном счете можно превратить в соединение формулы (Уа), в котором гидроксильные группы защищены путем превращения в сложноэфирные, например, ацетильные, путем реакции с кислотой, например, уксусной, и ацилирующим агентом, например, уксусным ангидридом. Эту реакцию обычно проводят в ацилирующем агенте, выступающим в роли растворителя, при температуре 0 - 100°С. Альтернативно, деоксигенирование можно провести, например, по методу, описанному в работе Р. СоШпз апб К. Тетег ш Мопозассйапбез (1995), 1ойп Шйеу & 8опз, Ые^ Уогк, р. 213 и цитированная там литература.
Фторированные соединения формулы (Уа) можно получить методами, известными специалистам, например, по реакции незащищенной гидроксильной группы соединения формулы (Уа) с фторирующим агентом, например, диэтиламинотрифторидом серы. Эту реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как хлороформ или толуол, и при повышенной температуре, предпочтительно 75°С. Фторированные и другие галогенированные дезоксисахара формулы (Уа) можно также получить аналогично тому, как это предложено для сходных и иных углеводов в работе Р. СоШпз апб К. Тетег т Мопозассйапбез (1995), 1ойп Шйеу & 8опз, Ые\у Уогк, рр. 248 - 262 и цитированной там литературе.
Соединения формулы (Уа), где К5 - такие, как определено выше, и только один из К6-К11 представляет собой незащищенную гидроксильную группу, можно окислить в кетоны методами, известными специалистам, например, методами, которые описаны и рекомендованы в работах К.С. Ре!!ег е! а1. ш Те!гайебгоп Ьейегз, 30 (1989), рр. 659-662, 8. С/ешеск1 е! а1. ш Те!гайебгоп Ьейегз, 26 (1985), рр. 1699-1702 или М. Нибйску 1п Ох1ба!юпз ш Огдашс СйетыИу АС8 Моподгарй 186 (1990), Ашепсап Сйет1са1 8ос1е!у, Шазйшд!оп Э.С. Такие кетоны можно обработать подходящими реактивами Гриньяра или металлалкилами и углеродсодержащими нуклеофильными агентами, чтобы провести алкилирование и получить новое соединение формулы (Уа), например, как это описано в работе Р. СоШпз апб К. Тетег т Мопозассйапбез (1995), 1ойп Шйеу & 8опз, Ые\у Уогк, р. 3092 и цитированной там литературе. Кроме того, для получения олефинов формулы (Уа) можно использовать реагенты Виттига, например, как это опи сано в работе Р. СоШпз апб К. Тетег, 1Ыб, р. 263 и цитированной там литературе или как это описано в работе К.С. Ре!!ег е! а1. ш Те!гайебгоп Ьейегз, 30 (1989), рр. 659-662. Гидроборирование-окисление олефинов формулы (Уа) с использованием процедур, которые описаны в работах Н. Кебйсй е! а1. ш 8уп!йеы8, (1992), рр. 1112-1118 или Ас!оп е! а1. ш 1оигпа1 о£ Меб1сша1 Сйет1з!гу, 22 (1972), рр. 518-526, приводит к гидроксилметильным производным формулы (Уа). Кроме того, гидридные реагенты можно использовать для осуществления инверсии стереохимической конфигурации гидроксильной группы в К6-К11 описанного кетона с помощью методов, известных специалистам, и с помощью общепринятых методов восстановления карбонильной группы, как описанный в работе М. Нибйску 1п Кебисбоп ш Огдашс Сйет1з!гу АС 8 Моподгарй 188 (1996), Атепсап Сйет1са1 8ос1е!у, Шазйшд!оп Э.С., рр. 149-190.
Соединения формулы (УЬ) можно получить методами, известными специалистам.
Соединения формулы (1У), где К1 - это водород или атом галогена, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, и К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, можно получить методами, изложенными в описании изобретения РСТ ШО 92/07867, которое включено в настоящее изобретение для ссылки. Альтернативно, соединения формулы (1У), где К1 - водород или атом галогена, наиболее предпочтительно атом хлора или брома, и К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, можно получить методами, которые описаны в работе Ьегоу То^пзепб е! а1., I. Меб. Сйет., Уо1. 38, 1995, рд. 4098.
Альтернативно, соединения формулы (1У), где К1 - это -ЫК19К20, где К19 и К20 - такие, как определено выше, можно получить по реакции соединения формулы (У1)
где К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, с агентом, который способен циклизовать диамин в бензимидазол. Обычно соединения формулы (У1) можно ввести в реакцию с изотиоцианатом формулы (У11)
8====С====ЫК19 (У11) где К19 - такие, как определено выше. Эту реакцию можно провести в присутствии агента, стимулирующего циклизацию, такого как метилйодид, или карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-циклогексил-3-(2морфолиноэтил)карбодиимид-мето-п-толуолсульфонат в присутствии апротонного ароматического растворителя, такого как толуол, а наиболее предпочтительно пиридина и при повышенной температуре, предпочтительно 75150°С.
Соединения формулы (VII) можно получить методами, хорошо известными специалистам или легко доступными из химической литературы, или закупить.
Соединения формулы (IV), где К1 - это водород, можно закупить или, альтернативно, получить по реакции соединения формулы (IV), где К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, с формамидом или, наиболее предпочтительно, с муравьиной кислотой при температуре от температуры окружающей среды до 100°С, лучше всего при 80°С.
Соединения формулы (VI) можно закупить или получить методами, хорошо известными специалистам или легко доступными из химической литературы.
Альтернативно, соединения формулы (VI) можно получить из соединений формулы (VIII)
где К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, в присутствии восстанавливающего агента, например, восстановленного железа, и в присутствии кислоты, наиболее предпочтительно хлористо-водородной кислоты, и в присутствии растворителя, такого как этиловый спирт, и при температуре в диапазоне 50-78°С (В. Рох апб Т.Ь. Тйге11а11, Огд. 8уп. Со11. Vо1. 5, 1973, р. 346). Альтернативно, такие ортофенилендиамины можно получить в присутствии восстанавливающего агента, такого как никель Ренея, также в присутствии водорода. Эту реакцию также проводят в присутствии растворителя, например, этилового спирта, при температуре окружающей среды (К. ЭтгоШ, е1 а1. Огд. 8уп. Со11. Vо1. 5, 1973, р. 1130). Альтернативно, такие ортофенилендиамины можно получить в присутствии восстанавливающего агента, такого как гидросульфит натрия. Обычно эту реакцию проводят в присутствии полярного протонного растворителя, предпочтительно смеси воды с этанолом и при повышенной температуре, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником.
Соединения формулы (VIII) можно получить методами, хорошо известными специалистам или закупить. Альтернативно, соединения формулы (VIII), где К2 - это атом галогена, такой как атом фтора, хлора или брома, а К3 и К4 такие, как определено выше, можно получить из соединений формулы (VIII), где К2 - это водород, по реакции с подходящим галогенирующим агентом, таким как 1-фтор-1,4-диазониобицикло [2.2.2] октан-бис(тетрафторборат), Ν-хлорсукцинимид или Ν-бромсукцинимид, в присутствии апротонного растворителя, такого как ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид, при повышенной температуре от 50 до 100°С.
Альтернативно, соединения формулы (VII), где К4 - это -8К24 (где К24 - такие, как определено выше), можно получить из соединений формулы (VIII), где К4 - это атом галогена, а К2 и К3 - такие, как определено выше, по реакции с Н8К24. Эту реакцию обычно проводят в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия, и в присутствии растворителя, такого как диметилсульфоксид или Ν,Νдиметилформамид, при температуре окружающей среды.
Альтернативно, соединения формулы (VIII) легко можно получить из соединений формулы (IX)
где К25 - это водород, К26 - это защитная группа, например, такая как амидная, трифторацетатная, а К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, по реакции с нитрующим агентом, таким как азотная кислота. Эту реакцию проводят в растворителе, таком как серная кислота, при температуре от -20 до 25°С, наиболее предпочтительно при 0°С. Защитную группу легко удалить в конце последовательности реакции с помощью кислоты, например, 2 н. раствора серной кислоты, или основания, например, раствора карбоната натрия в метаноле и воде, при температурах 25100°С.
Соединения формулы (IX), где К25 - это водород, К26 - это защитная группа, например, такая как амидная, трифторацетатная, а К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, можно получить из соединений формулы (IX), где К25 - это водород, а К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, по реакции с подходящим ацилирующим агентом, таким как трифторуксусный ангидрид. Эти реакции проводят в присутствии апротонного растворителя, такого как ацетонитрил, наиболее предпочтительно- 1 ,4-диоксан, при температуре от -10 до 40°С, предпочтительно при 0°С.
Альтернативно, соединения формулы (VIII), где К2, К3 и К4 - такие, как определено выше, можно получить из соединений формулы (X)
где К27 - это атом галогена, например, атом фтора или хлора, по реакции с аммиаком. Эти реакции обычно проводят в присутствии растворителя, такого как этиловый спирт или 1,4диоксан, и при повышенных температурах, предпочтительно при 100°С.
Соединения формулы (IX), где К25 и К26 это водород, а К2, К3 и К4 - такие, как определе но выше, можно получить методами, хорошо известными специалистам, или методами, описанными в химической литературе, или закупить.
Соединения формулы (X) можно закупить или получить методами, хорошо известными специалистам.
Соединения формулы (I), где Ζ - это заместитель формулы (1Ь), можно получить по схеме I или методом, известным специалистам.
Схема (на примере ряда производных ΌДезокси-ряд
1-ОиЛ ИЦ
Те(гаЬебгоп ЬеМегз (1996, 8147) глюкозы) о {XX 8г-<ХХ
НС? НС?
е|— К=Ас
Обозначения: а) 5,6-дихлорбензимидазол
1а, РРН3, диэтилацетилендикарбосилат, тетрагидрофуран, 12 ч; Ь) 0,1н. раствор НС1, тетрагидрофуран, при комнатной температуре, 12 ч; с) Ас2О, пиридин; ά) 2 эквивалента Νбромсукцинимида, кипячение с обратным холодильником в тетрагидрофуране, 10 мин; е) 1 эквивалент Ыа2СО3, МеОН, ΕΐΘΗ, Н2О, 2 ч; ί) трет-бутилдиметилсилилхлорид, имидазол, Ν,Νдиметилформамид; д) метансульфонилхлорид, триэтиламин, метиленхлорид, 0°С; Е) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, толуол, кипячение с обратньм холодильником, 10 ч; 1) катализатор тетраоксид осмия, 4-метилморфолин-Ыоксид, ацетон/Н2О, 12 ч; ]) NΗ2-циклопропил, этанол, кипячение с обратным холодильником.
Соединения формулы (I), где Ζ - заместитель формулы (УЬ), можно получить методами, описанными в патенте США № 5399580 или в патенте США № 5534535, или в АО 96/07646, которые включены в настоящее изобретение для ссылки.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению и называемые здесь активными ингредиентами, при лечении можно принимать любым подходящим способом, включая пероральный, ректальный, носовой, местный (включая чрескожный, внутриротовой и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный и введение в стекловидное тело). Следует иметь в виду, что предпочтительный способ меняется в зависимости от заболевания и возраста реципиента, природы инфекции и выбранного активного ингредиента.
Обычно для лечения всех вышеуказанных патологических состояний используются дозы в диапазоне от 0,01 до 250 мг/кг массы тела реципиента (например, человека) в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 30 мг/кг массы тела в сутки, а в особенности в диапазоне от 1,0 до 20 мг/кг массы тела в сутки. Если не указано иного, все массы активного ингредиента приведены в расчете на исходное соединение формулы (I); для его солей и сложных эфиров массы должны быть пропорционально увеличены. Необходимую дозу можно предоставить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества разделенных доз, принимаемых через соответствующие промежутки времени в течение суток. В некоторых случаях необходимые дозы можно принимать через сутки. Эти разделенные дозы можно принимать в виде разовых дозировочных форм, содержащих, например, от 10 до 1000 мг, или от 50 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 500 мг, а наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг активного ингредиента в разовой дозировочной форме.
Если возможно принимать только активный ингредиент, то предпочтительно использовать его в виде лекарственной рецептуры. Рецептура, соответствующая настоящему изобретению, включает хотя бы один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или большим количеством его носителей и, возможно, другими лекарственными средствами. Каждый носитель должен являться пригодным в том смысле, что он должен быть совместимым с другими компонентами рецептуры и не оказывать вредного воздействия на пациента.
Рецептуры включают пригодные для перорального, ректального, носового, местного (включая чрескожный, внутриротовой и подъязычный), вагинального и парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный и введение в стекловидное тело) приема. Эти рецептуры легко предоставить в виде разовой дозировочной формы и их можно изготовить с помощью любых способов, хорошо известных в фармацевтике. Такие способы представляют собой еще одну особенность настоящего изобретения и включают стадию связывания активных ингредиентов с носителем, который состоит из одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. Обычно рецептуры готовят путем равномерного и тщательного связывания активных ингредиентов с жидкими носителями или с тонкоизмельченными твердыми носителями, или с теми и другими, с последующим формованием продукта, если это необходимо.
Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтическую рецептуру, определенную выше, в которой соединение формулы (I) или его производное, пригодное для фармацевтического применения, и не менее одного вспомогательного лекарственного препарата предоставляются по отдельности или в виде комплекта.
Композиции; пригодные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде небольших пластырей, пригодных для обеспечения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение длительного времени. Такие пластыри содержат активные соединения 1) в возможно содержащем буферную систему водном растворе или 2) растворенные и/или диспергированные в клее или 3) диспергированные в полимере. Подходящая концентрация активного соединения составляет примерно от 1 до 25%, предпочтительно от примерно 3 до 15%. Дополнительной возможностью является выведение активного соединения из пластыря посредством электропереноса и ионтофореза, как это описано в работе Рйагтасеийса1 Кекеагсй, 3(6), 318 (1986).
Рецептуры, соответствующие настоящему изобретению, пригодные для перорального приема, могут быть представлены в виде разовых форм, таких как капсулы, овальные таблетки с покрытием, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активных ингредиентов; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в воде или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии «масло-в-воде» или жидкой эмульсии «вода-в-масле». Активный ингредиент может быть также представлен в виде пилюль, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена посредством прессования или формования, возможно с добавлением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в специальной машине активного ингредиента, находящегося в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно дополнительно смешанного со связующим (например, поливинилпирролидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, нейтральным разбавителем, консервантом, дезинтегрирующим агентом (например, комплексом гликолята натрия с крахмалом, сшитым поливинилпирролидоном, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут дополнительно обладать оболочкой или рисками и могут быть составлены так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение актив ного ингредиента путем введения, например, переменных количеств гидроксипропилметилцеллюлозы, обеспечивающих необходимый профиль выделения. Таблетки также могут быть снабжены энтеросолюбильным покрытием для обеспечения выделения в частях кишечника, исключая желудок.
Рецептуры, пригодные для местного введения через полость рта, включают лепешки, в состав которых входят активный ингредиент во вкусовой основе, обычно сахарозе и камеди акации или траганте; пастилки, содержащие активный ингредиент в нейтральной основе, например, желатине и глицерине или сахарозе и камеди акации; и жидкости для промывания полости рта, в состав которых входит активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Рецептуры для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, в состав которой входит, например, масло какао или салицилат. Рецептуры, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые специалистами считаются приемлемыми для применения.
Наиболее предпочтительно, чтобы фармацевтические рецептуры, пригодные для ректального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, представляли собой разовые суппозитории. Подходящими носители включают масло какао и другие вещества, обычно используемые для этой цели. Суппозитории можно легко изготовить смешиванием комбинации активных веществ с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием. Рецептуры, пригодные для парентерального введения, включают водные или неводные изотонические стерилизованные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, антимикробные добавки и растворенные вещества, которые делают рецептуру изотонической с кровью реципиента, и стерильные водные и неводные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты, и липосомы и другие системы измельченных до микроскопического размера частиц, которые предназначены для подачи данного соединения в различные разделы кровеносной системы или к одному или большему количеству органов. Рецептуры могут быть представлены в виде разовой или многократной дозы в герметичных контейнерах, например, ампулах и флаконах, и могут храниться в виде продукта, подвергнутого сублимационной сушке (лиофилизации), к которому непосредственно перед применением необходимо лишь добавить стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для не медленного введения, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа.
Предпочтительными рецептурами для разовой дозы являются такие, которые содержат суточную дозу или разделенную суточную дозу активных ингредиентов, описанных выше, или соответствующую долю активного ингредиента.
Следует иметь ввиду, что в дополнение к ингредиентам, явно указанным выше, рецептуры, соответствующие настоящему изобретению, могут включать и другие агенты, обычно применяющиеся в данной области с учетом типа используемой рецептуры, например рецептуры, пригодные для перорального приема, могут включать такие дополнительные компоненты, как подсластители, загустители и вкусовые добавки.
Следующие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для какого-либо ограничения сферы применения настоящего изобретения. Термин «активный ингредиент», используемый в примерах, означает соединение формулы, соответствующей настоящему изобретению, или несколько таких соединений или физиологически активное функциональное производное любого из вышеуказанных соединений.
Общие методики
Общая методика I. Восстановление замещенных нитроанилинов в замещенные фенилендиамины.
Соответствующий замещенный нитроанилин (115-145 ммоль), этанол и никель Ренея (7-8 г во влажном состоянии) (производства фирмы Λΐάποίι. Мй^аикее) помещают в реактор Парра с мешалкой, в которой под давлением (200-300 пси {1,379-2,068 МПа}, барометрическое) находится водород. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего давление в реакторе сбрасывают и смесь фильтруют через целит (вид инфузорной земли) и растворители удаляют в вакууме, получая твердое вещество, пригодное для проведения реакции замыкания цикла в бензимидазол, как это описано в общей методике II.
Общая методика II. Синтез замещенных бензимидазольных оснований из замещенных фенилендиаминов.
К соответствующему замещенному фенилендиамину, растворенному в количестве 1н. водного раствора НС1, достаточном для получения раствора концентрации 100 ммоль/л, прибавляют 1.25-1.3 эквивалента (в расчете на фенилендиамин) водного раствора муравьиной кислоты концентрации 88%. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3-18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют до рН 7 по индикаторной бумаге с помощью водного раствора гидроксида натрия или гидроксида аммония. Образовавшееся твердое вещество отфильтро вывают на стеклянном пористом фильтре, промывают большим количеством воды, сушат на воздухе, а затем в вакууме при 50°С в течение 24 ч или дольше. Полученные таким образом бензимидазолы пригодны для сочетания с перацетилированной рибопиранозой.
Общая методика III. Сочетание 2-бром-1Нбензимидазолов или бензимидазолов, не содержащих заместителей в положении 2. с перацетилированными пиранозами.
Соответствующий бензимидазол перемешивают с помощью магнитной мешалки в атмосфере азота в высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе с обратным холодильником, в которую помещен перемешивающий стержень, с безводным 1.2-дихлорэтаном (производства фирмы Λΐάποίι. МП\\аикее) или ацетонитрилом (производства фирмы А1бпс11. М11аикее). К перемешиваемой суспензии прибавляют 1 эквивалент (в расчете на бензимидазол) Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамида и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-3 ч. Полученному раствору дают охладиться до комнатной температуры. К этому раствору прибавляют 1 эквивалент (в расчете на бензимидазол) перацетилированной пиранозы, а затем от 0.50 до 1.1 эквивалента (в расчете на бензимидазол) триметилсилилтрифторметансульфоната (производства фирмы А1бпс11. М11аикее) или от 1.4 до 5 эквивалентов (в расчете на бензимидазол) раствора тетрахлорида олова в дихлорметане концентрации 1 моль/л (производства фирмы А1бпс11. МП\\аикее). Эту новую смесь затем нагревают на масляной бане при температуре около 85°С в течение периода времени от 0.5 до 24 ч в зависимости от превращения исходного материала в продукт (продукты), устанавливаемого с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография). Реакцию останавливают, выливая реакционную смесь в водный раствор бикарбоната натрия концентрации около 7%. и затем проводят экстракцию с помощью дихлорметана или этилацетата, пока продукт не перейдет из водного слоя. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Затем продукты подвергают дополнительной очистке путем хроматографии на колонке, заполненной силикагелем.
Общая методика IV. Бромирование Ν-1 бензимидазолпиранозидов, не содержащих заместителей у атома С-2.
Обычно бензимидазолпиранозиды, не содержащие заместителей у атома С-2, растворяют в количестве тетрагидрофурана (ТГФ), достаточном для получения раствора концентрации от 10 до 30 ммоль/л. Этот раствор кипятят на масляной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником и магнитной мешалкой в атмосфере азота при температуре около 85°С.
К кипящему с обратным холодильником раствору каждые 15 мин прибавляют 2 эквива лента (в расчете на бензимидазолпиранозид) Νбромсукцинимида (ΝΒ8, производства фирмы А1бпс11. МП\уаиксс). пока по данным ТСХ не завершится бромирование исходного вещества. Реакцию останавливают, выливая реакционную смесь в холодный водный раствор бикарбоната натрия концентрации около 7%, и затем проводят экстракцию с помощью дихлорметана, пока продукт не перейдет из водного слоя. Дихлорметановый слой дополнительно промывают 4 эквивалентными объемами водного раствора бикарбоната натрия, а затем 1 объемом воды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Затем продукты подвергают дополнительной очистке путем хроматографии на колонке, заполненной силикагелем.
Общая методика У. Отщепление защитных групп от ацетилированных Ν-1 2-бромбензимидазолпиранозидов с помощью водного раствора гидроксида лития концентрации 1 моль/л
Соответствующий ацетилированный Ν-1 2-бромбензимидазолпиранозид растворяют в количестве диоксана, достаточном для получения раствора концентрации от 100 до 200 ммоль/л. К этому раствору для отщепления защитных групп прибавляют 1,3 эквивалента (в расчете на ацетат) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л. Смесь перемешивают в течение периода времени от 0,25 до 1 ч, затем прибавляют количество фосфатного буферного раствора с рН 7 (производства фирмы У^К, \Уез1 Сйсз1сг), достаточное для получения раствора с нейтральной реакцией по индикаторной бумаге. Затем смесь экстрагируют с помощью этилацетата, пока по данным ТСХ продукт не перейдет из водного слоя. Этилацетатный слой промывают 1 эквивалентом воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Затем продукты подвергают дополнительной очистке путем растирания твердого вещества в дихлорметане и отделения твердого вещества с помощью вакуумного фильтрования через стеклянный пористый фильтр.
Общая методика У1. Отщепление защитных групп от ацетилированных Ν-1 2-бромбензимидазолпиранозидов с помощью раствора карбоната натрия в смеси этанол: метанол: вода состава 4:4:1.
Каждые 100 мг соответствующего ацетилированного Ν-1 2-бромбензимидазолпиранозида растворяют в 4 мл метанола, а затем прибавляют эквивалентный объем этанола. Для отщепления защитных групп к этому спиртовому раствору по каплям прибавляют 2,2 эквивалента (в расчете на ацетат) водного раствора карбоната натрия, содержащего четверть ранее использованного объема метанола. Суспензию перемешивают в течение промежутка времени от 2 до 24 ч. Когда по данным ТСХ отщепление аце татных групп пиранозида завершено, суспензию фильтруют, разбавляют водой и с помощью уксусной кислоты ее реакцию доводят до нейтральной по индикаторной бумаге. Проводят распределение смеси между этилацетатным и водным слоями. Водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом, пока весь продукт не перейдет в органический слой. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Затем продукты подвергают дополнительной очистке путем растирания полученного твердого вещества в дихлорметане и отделения нового твердого вещества с помощью вакуумного фильтрования через стеклянный пористый фильтр.
Пример синтезов
Пример 1. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-триО-ацетил-Р-Б-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Как описано в общей методике III, 2-бром-
5,6-дихлорбензимидазол (4,0 г, 15 ммоль), N,0бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы ЛИпсй 3,7 мл, 15 ммоль) и 1,2дихлорэтан (производства фирмы А1бпс11 8иге 8еа1, 75 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (производства фирмы А1бгюй, 3,2 мл, 16 ммоль). Сразу же прибавляют 4,8 г (15 ммоль) твердой 1,2,3,4тетра-О-ацетил-Р-Б-рибопиранозы (1,2,3,4тетраацетат β-Б-рибопиранозы, производства фирмы А1бгюй, М1Ыаикее). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение 0,5 ч, затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органические слои сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (5х20 см, 230-400 меш) с использованием СН2С12 и получают 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4три-О-ацетил-β -Б-рибопиранозил) - 1Н-бензимидазол, который при элюировании разделяют на две фракции. Более быстро элюировавшаяся фракция продукта загрязнена (1,9 г) и ее очищают на второй колонке, получая 1,4 г (2,7 ммоль); медленнее элюировавшаяся фракция продукта составила 3,0 г (5,7 ммоль), а полный выход - 56%; температура плавления 100-110°С;
'Н ЯМР (БМ8О-б6) (пердейтерированный диметилсульфоксид) δ: 8,39 (синглет, 1Н), 7,91 (синглет, 1Н), 5,95-5,92 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,73-5,70 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,67 (широкий синглет, 2Н), 4,13-4,09 (дублет дублетов, 1Н, 1=6,3 Гц и 1=5,8 Гц), 4,00-3,95 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 2,19 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,74 (синглет, 3Н).
Анализ. Вычислено для С|8Н|-№О-С12Вг: С 41,25; Н 3,27; N 5,34.
Найдено: С 41,35; Н 3,28; N 5,38.
Пример 2. 2-Бром-5,6-дихлор-1-в-Эрибопиранозил- 1Н-бензимидазол.
От 3,0 г (5,7 моль) 2-бром-5,6-дихлор-1(2,3,4-три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Нбензимидазола отщепляют защитные группы, как это описано в общей методике V, растворяя его в 60 мл диоксана и охлаждая полученный раствор в бане со льдом при температуре от 0 до 5°С. К этому раствору одной порцией прибавляют 22 мл (22 ммоль) водного раствора Ь1ОН концентрации 1 моль/л. Затем смесь извлекают из бани со льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют с помощью 120 мл фосфатного буферного раствора с рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растирают с дихлорметаном и с помощью вакуумного фильтрования получают 1,7 г (4,3 ммоль, выход 75%) 2-бром-5,6дихлор-1-в-О-рибопиранозил-1Н-бензимидазола. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи; температура плавления 175°С (с разложением);
Ή ЯМР (ЭМ8О-46) δ: 7,96 (синглет, 1Н), 7,07 (синглет, 1Н), 5,64-5,62 (дублет, 1=9,2 Гц),
5,19-5,17 (дублет, 1Н, 1=6,4 Гц), 5,13-5,12 (дублет, 1Н, 1=3,2 Гц), 4,86-4,84 (дублет, 1Н, 1=6,5 Гц), 4,12-4,06 (мультиплет, 1Н), 3,98-3,92 (мультиплет, 2Н), 3,68-3,63 (мультиплет, 2Н).
Анализ. Вычислено для С|2Н||М2О.1С12Вг: С 36,21; Н 2,79; Ν 7,04.
Найдено: С 36,18; Н 2,91; Ν 6,88.
Пример 3. 5,6-Дихлор-Ы-1-(1-метилэтил)1-в-О-рибопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин.
2-Бром-5,6-дихлор-1-Р-Э-рибопиранозил1Н-бензимидазол (0,15 г, 0,29 ммоль) растворяют в 5 мл абсолютного этанола, обработанного с помощью 5 мл изопропиламина (производства фирмы Е1ика, Копкопкота, ΝΥ), нагревают в стеклянной пробирке высокого давления (производства фирмы Асе, νίηοΐαηά. Ν1) при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Пробирку герметизируют с помощью винтового колпачка и нагревают на масляной бане при 85°С в течение 3 суток. К этому моменту по данным ТСХ исходное вещество подверглось полной конверсии и растворители удаляют на роторном испарителе. Остаток продукта растирают с дихлорметаном и получают 5,6-дихлорΝ-1-(1 -метилэтил) - 1-β -Ό-рибопиранозил- 1Нбензимидазол-2-амин в виде желтоватокоричневого твердого вещества (0,070 г, 0,19 ммоль, выход 66%); МС (масс-спектрометрия) (ЕН): т/ζ (относительная интенсивность) 375,9 (1,0, М+);
Ή ЯМР (ЭМ8О-46) δ: 7,37 (синглет, 1Н), 7,33 (синглет, 1Н), 6,47-6,45 (дублет, 1Н, 1=7,5 Гц), 5,36-5,24 (дублет, 1Н, 1=9,1 Гц), 5,08-5,07 (дублет, 1Н, 1=3,2 Гц), 4,93-4,91 (дублет, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,84-4,82 (дублет, 1Н, 1=6,5 Гц), 4,10-
3.90 (перекрывающийся мультиплет, 3Н), 3,903,80 (мультиплет, 1Н), 3,71-3,65 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 3,62-3,59 (дублет дублетов, 1Н), 3,14-3,13 (дублет, 1Н, 1=5,1 Гц),
1,19-1,17 (дублет, 1Н, 1=6,5 Гц).
Пример 4. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-Ь-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Как описано в общей методике III, 2-бром-
5,6-дихлорбензимидазол (2,0 г, 7,6 ммоль), N,0бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы Л14пс11 1,9 мл, 7,6 ммоль) и ацетонитрил (производства фирмы Λΐάιϊοΐι 8иге 8еа1, 75 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в токе азота в течение 0,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют раствор тетрахлорида олова в дихлорметане концентрации 1 моль/л (производства фирмы А14г1сй, 15,2 мл, 15 ммоль). Сразу же прибавляют 2,4 г (7,6 ммоль) твердой 1,2,3,4тетра-О-ацетил-в-Ь-рибопиранозы (полученной по методике для Ό-тетраацетата из работы Н.М. 14155111311 С.Р14аск5 ап4 В.К. Вакег ίη 1. Ат. Скет. 8ос. 1955, 77, 18-24; температура плавления 110°С). Раствор кипятят с обратным холодильником в токе азота при перемешивании в течение ночи, а затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш) в ступенчатом градиентном режиме с использованием гексанов, содержащих от 10 до 20% этилацетата, и получают 2бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Ьрибопиранозил)-1Н-бензимидазол (1,61 г, 3,1 ммоль, выход 40%); МС (АРН): т/ζ (относительная интенсивность) 524 (0,17, М+);
Ή ЯМР (ЭМ8О-4б) δ: 8,39 (синглет, 1Н),
7.91 (синглет, 1Н), 5,95-5,92 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,73-5,70 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,67 (широкий синглет, 2Н), 4,13-4,09 (дублет дублетов, 1Н, 1=6,3 Гц и 1=5,8 Гц), 4,00-3,95 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 2,19 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,74 (синглет, 3Н).
Пример 5. 2-Бром-5,6-дихлор-1-в-Ьрибопиранозил-1Н-бензимидазол.
В спиртовом растворе 2-бром-5,6-дихлор1 -(2,3,4-три-О-ацетил-в-Ь-рибопиранозил)- 1Нбензимидазола (0,50 г, 0,95 ммоль) в соответствии с общей методикой VI отщепление защитной группы проводят с помощью раствора 0,61 г (5,8 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь фильтруют и обрабатывают, как это описано в общей методике VI, и получают 2-бром-5,6-дихлор-1-в-Ьрибопиранозил-1Н-бензимидазол (0,27 г, 0,68 ммоль, выход 72%); МС (АРН): т/ζ (относительная интенсивность) 398 (1,0, М');
Ή ЯМР (ЭМЗО-б6) δ: 7,96 (синглет, 1Н), 7,07 (синглет, 1Н), 5,64-5,62 (дублет, 1Н, 1=9,2 Гц), 5,19-5,17 (дублет, 1Н, 1=6,4 Гц), 5,13-5,12 (дублет, 1Н, 1=3,2 Гц), 4,86-4,84 (дублет, 1Н, 1=6,5 Гц), 4,12-4,06 (мультиплет, 1Н), 3,98-3,92 (мультиплет, 2Н), 3,68-3,63 (мультиплет, 2Н).
Пример 6. 5,6-Дихлор-№1-(1-метилэтил)1-Р-Ь-рибопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин.
2-Бром-5,6 -дихлор-1 -(2,3,4-три-О-ацетилР-Ь-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (1,0 г, 1,9 ммоль) растворяют в 5 мл этанола и обрабатывают с помощью 8 мл изопропиламина в стеклянной пробирке высокого давления (производства фирмы Асе) при перемешивании с помощью магнитной мешалки. Пробирку герметизируют с помощью винтового колпачка и нагревают при 100°С в течение 3 суток. К этому моменту по данным ТСХ исходное вещество подверглось полному превращению и растворители удаляют на роторном испарителе. Остаток продукта растирают с дихлорметаном и получают
5.6-дихлорА -1 -(1 -метилэтил)-1 -β -Ь-рибопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин в виде белого твердого вещества (0,070 г, 0,19 ммоль, выход 66%); МС (АРН): т/ζ (относительная интенсивность) 376 (1,0, М+);
Ή ЯМР (ЭМЗО-б6) δ: 7,37 (синглет, 1Н), 7,33 (синглет, 1Н), 6,476-6,45 (дублет, 1Н, 1=7,0 Гц), 5,36-5,34 (дублет, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,08-5,07 (дублет, 1Н, 1=2,4 Гц), 4,93-4,91 (дублет, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,84-4,82 (дублет, 1Н, 1=6,3 Гц), 4,10-
3,90 (широкий синглет, 3Н), 3,90-3,80 (широкий синглет, 1Н), 3,71-3,65 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 3,62-3,59 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 1,19-1,17 (дублет, 1Н, 1=6,3 Гц).
Пример 7. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-О-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол.
2-Бром-5,6-дихлорбензимидазол (0,25 г, 0,94 ммоль), ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы А1бпс1г 1,4 мл, 5,6 ммоль) и ацетонитрил (производства фирмы А1бпс11 Зиге Зеа1, 20 мл) перемешивают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. К силилированному основанию прибавляют 0,30 г (0,94 ммоль) 1,2,3,4-тетра-О-ацетилксилопиранозы (производства фирмы А1бпс1г Мй^аикее), а затем тетрахлорид олова (1,4 ммоль, 0,12 мл, производства фирмы А1бпс1г МИгаикее). Этот раствор перемешивают в атмосфере азота в течение ночи и на следующий день дополнительно прибавляют тетрахлорид олова (0,35 мл, 4,1 ммоль). Через час после прибавления второй порции тетрахлорида олова реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфата натрия и фильтруют через слой целита, который промывают хлороформом и водой. Полученные после фильтрования слои разделяют. Хлороформовый слой промывают с помощью 2 порций по 150 мл насы щенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем с помощью 150 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш) в ступенчатом градиентном режиме с использованием гексанов, содержащих от 0 до 25% этилацетата, и получают продукт, 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4три-О-ацетил-β -Ό-кс илопиранозил) - 1Н-бензимидазол (0,13 г, 0,24 ммоль, выход 26%);
1Н ЯМР (ЭМЗО-б.) δ: 8,47-8,42 (широкий синглет, 1Н), 7,91 (синглет, 1Н), 6,07-6,02 (широкий синглет, 1Н), 5,66-5,54 (широкий синглет, 3Н), 4,18-4,13 (мультиплет, 1Н), 3,95-3,89 (мультиплет, 2Н), 2,02 (синглет, 3Н), 1,99 (синглет, 3Н), 1,77 (широкий синглет, 3Н).
Анализ. Вычислено для С|8Н|-Х;О-С1;Вг: С 41,25; Н 3,27; N 5,34.
Найдено: С 41,32; Н 3,29; N 5,31.
Пример 8. 2-Бром-5,6-дихлор-1-в-Эксилопиранозил-1Н-бензимидазол.
К раствору 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,083 г, 0,16 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана при перемешивании магнитной мешалкой прибавляют раствор карбоната натрия (0,13 г, 1,2 ммоль) в 1 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 суток, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют уксусной кислотой (0,059 мл, 1,0 ммоль) и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Продукт, 2-бром-5,6-дихлор-1-в-Э-ксилопиранозил-1 Н-бензимидазол, очищают на колонке с силикагелем (2,5х10 см, 230-400 меш), элюируя этилацетатом (0,40 г, 0,10 ммоль, выход 63%); температура плавления 149,6°С (с разложением);
1Н ЯМР (ЭМЗО-бД δ: 7,95 (синглет, 1Н), 7,90-7,80 (широкий синглет, 1Н), 5,48-5,46 (дублет, 1=5,2 Гц), 5,40-5,30 (широкий синглет, 1Н), 5,23-5,19 (мультиплет, 2Н), 3,96-3,90 (мультиплет, 1Н), 3,85-3,50 (2 перекрывающихся широких синглета, 2Н), 3,43-3,20 (мультиплет, 2Н замаскирован пиком НОЭ).
Пример 9. 6-Хлор-5-метил-(2,3,4-три-Оацетил-в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5-хлор-6-метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
В соответствии с описанием в общей методике III, 5-хлор-6-метилбензимидазол (1,0 г, 6 ммоль), ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы А1бпс1г 1,3 мл, 5,2 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (производства фирмы А1бпс11 Зиге Зеа1, 30 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (производства фирмы
Λΐάποίι. 1,3 мл, 6,7 ммоль). Сразу же прибавляют 2,0 г (6,3 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-Оацетил-Р-Э-рибопиранозы (1,2,3,4-тетраацетат β-Ό-рибопиранозы, производства фирмы Л1бпе11. Мйтаикее). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение ночи, затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют хлороформом. Органические слои сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (5х20 см, 230-400 меш), элюируя в ступенчатом градиентном режиме раствором метанола в хлороформе концентрации от 0,25 до 2,5%, и получают 0,07 г (0,16 ммоль) 5-хлор-6-метил-(2,3,4три-О-ацетил-в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола; МС (АР+): т/ζ, (относительная интенсивность) 447 (0,17, М+23 (Να));
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,36 (синглет, 1Н),
7,90 (синглет, 1Н), 7,68 (синглет; 1Н), 5,97-5,95 (дублет, 1Н, 1=9,1 Гц), 5,72-5,69 (мультиплет, 2Н), 5,41-5,40 (мультиплет, 1Н), 4,02-3,92 (мультиплет, 2Н), 2,42 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,69 (синглет, 3Н), и 0,90 г (0,21 ммоль) 6-хлор-5-метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Орибопиранозил)-1 Н-бензимидазола; 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,36 (синглет, 1Н), 8,06 (синглет, 1Н), 7,60 (синглет, 1Н), 5,99-5,96 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,73-5,66 (мультиплет, 2Н), 5,45-5,40 (мультиплет, 1Н), 4,02-3,92 (мультиплет, 2Н), 2,37 (синглет, 3Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н) и 0,13 г (0,31 ммоль) смеси этих двух региоизомеров (полный выход 11%).
Пример 10. 2-Бром-5-хлор-6-метил-(2,3,4три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой IV с использованием 5 -хлор-6 -метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в -Ό рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,12 г, 0,28 ммоль), 20 мл тетрагидрофурана (производства фирмы Λΐάποίι 8иге 8еа1, Мйтаикее) и всего 2,0 г (11 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют в течение 2 ч. Продукт, полученный по общей методике IV, подвергают частичной очистке на колонке с силикагелем (5х20 см, 230-400 меш), элюируя дихлорметаном, содержащим 0,5% метанола, и получают 2-бром-5-хлор-6метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-рибопиранозил)1Н-бензимидазол (0,097 г), обладающий достаточной чистотой для проведения следующей стадии реакции;
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 7,99 (синглет, 1Н), 7,66 (синглет, 1Н), 5,93-5,90 (дублет, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,69-5,62 (мультиплет, 3Н), 4,02-3,92 (мультиплет, 2Н), 2,41 (синглет, 3Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,99 (синглет, 3Н), 1,73 (синглет, 3Н).
Пример 11. 2-Бром-5-хлор-6-метил-1-в-Эрибопиранозил-1Н-бензимидазол.
Защитные группы от 2-бром-5-хлор-6метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-рибопиранозил)1Н-бензимидазола (0,097 г) отщепляют, как это описано в общей методике V, растворяя его в 5 мл диоксана и охлаждая полученный раствор в бане со льдом при температуре от 0 до 5°С. К этому раствору одной порцией прибавляют 0,78 мл (0,78 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л. Смесь вынимают из бани со льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь разбавляют с помощью 50 мл фосфатного буферного раствора с рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растирают с дихлорметаном и с помощью вакуумного фильтрования получают 0,028 г (0,074 ммоль) 2-бром-5-хлор-6-метил-1-в-Эрибопиранозил-1Н-бензимидазола. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи; температура плавления 150°С (со вспениванием);
МС (АР+): т/ζ (относительная интенсивность) 400 (1,0, М+23 (Να));
Ή ЯМР (Ι)Μ8Ο-6.) δ: 7,67 (синглет, 1Н),
7,65 (синглет, 1Н), 5,62-5,60 (дублет, 1=8,9 Гц), 5,13 (широкий синглет, 2Н), 4,88-4,87 (мультиплет, 1Н), 4,13 (широкий синглет, 1Н), 4,00 (широкий синглет, 2Н), 3,93 (мультиплет, 1Н), 2,40 (синглет, 3Н).
Пример 12. 2-Бром-6-хлор-5-метил-(2,3,4три-О-ацетил-β -Ό-рибопиранозил) - 1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой IV с использованием 6-хлор-5-метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Орибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,37 г, 0,87 ммоль), 30 мл тетрагидрофурана (производства фирмы Л1бпе11 8иге 8еа1, МПтаикее) и всего 1,2 г (7,0 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют каждые 15 мин в течение 1 ч в количестве около 0,2 эквивалента (в расчете на бензимидазол). Полученный по общей методике IV продукт очищают на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш), элюируя дихлорметаном, содержащим 0,5% метанола, и получают 2бром-6 -хлор-5 -метил-(2,3,4-три-О -ацетил-β -Ό рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (0,33 г, 0,66 ммоль, выход 75%);
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 256 (0,17, М+23 (Να));
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,18 (синглет, 1Н), 7,62 (синглет, 1Н), 5,97-5,94 (дублет, 1Н, 1=9,4 Гц), 5,78-5,60 (мультиплет, 3Н), 4,20-4,10 (мультиплет, 1Н), 4,05-3,97 (мультиплет, 1Н), 2,41 (синглет, 3Н), 2,25 (синглет, 3Н), 2,04 (синглет, 3Н), 1,78 (синглет, 3Н).
Пример 13. 2-Бром-6-хлор-5-метил-1-в-Эрибопиранозил-1Н-бензимидазол.
Защитные группы с 2-бром-6-хлор-5метил-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-рибопиранозил)
1Н-бензимидазола (0,097 г) отщепляют, как это описано в общей методике V, растворяя его в 6 мл диоксана при комнатной температуре. К этому раствору одной порцией прибавляют 2,6 мл (2,6 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Смесь разбавляют с помощью 50 мл фосфатного буферного раствора с рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растирают с дихлорметаном и с помощью вакуумного фильтрования получают 2-бром-6-хлор-5 -метил- Ι-β-Ό-рибопиранозил-1Н-бензимидазол. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи, пока он по данным микроанализа и 1Н ЯМР не станет содержать 0,2 моль дихлорметана; температура плавления 170-175°С (с разложением);
1Н ЯМР (ΌΜ§Ο-ά6) δ: 7,76 (синглет, 1Н), 7,62 (синглет, 1Н), 5,67-5,63 (дублет, 1Н, 1=9,3 Гц), 5,20-5,15 (мультиплет, 2Н), 4,92-4,89 (дублет, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,15 (мультиплет, 1Н), 4,05 (широкий синглет, 1Н), 3,98-3,90 (мультиплет, 1Н), 3,75-3,70 (мультиплет, 2Н), 2,42 (синглет, 3Н).
Анализ. Вычислено для СвН|4Н2О4С1Вг 0,20 СН2С12: С, 40,18; Н, 3,68; Ν, 7,10.
Найдено: С, 40,16; Н, 3,66; Ν, 7,13.
Пример 14. 6-Хлор-(2,3,4-три-О-ацетил-вЭ-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5-хлор(2,3,4-три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Нбензимидазол.
В соответствии с общей методикой III 5хлор-1Н-бензимидазол (1,0 г, 6,5 ммоль), Ν,Οбис(триметилсилил)ацетамид (1,6 мл, 6,6 ммоль) нагревают в 50 мл 1,2-дихлорэтана (производства фирмы А1йг1ей 8иге 8еа1, Μί1\νηιιкее) в атмосфере азота при 85°С в течение 0,75 ч и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры. Прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (1,4 мл, 7,2 ммоль) и 2,0 г (6,3 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-в-Орибопиранозы (1,2,3,4-тетраацетат β-Όрибопиранозы, производства фирмы АНпск МИгаикее) и смесь нагревают на масляной бане в атмосфере азота при 85°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш) в ступенчатом градиентном режиме с использованием СН2С12, содержащего 0,25-0,5% метанола, и получают искомое соединение в виде смеси региоизомеров. Региоизомеры разделяют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) на полупрепаративной колонке СЫга1рак ΟΌ 1οΙ Νο. 369
712-30802, элюируя подвижной фазой, представляющей собой смесь 90% гексанов и 10% этанола, со скоростью потока 0,8 мл/мин при давлении 260 пси {1,793 Мпа} с детектированием при длине волны 254 нм. Первьм элюируется 5-хлор-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (время удерживания 18,8 мин) и после выпаривания растворителя получают 0,13 г.
!Н ЯМР (ΌΜδΟ-йб) δ: 8,46 (синглет, 1Н), 7,94-7,91 (дублет, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,71-7,70 (дублет, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,30-7,27 (дублет дублетов, 1Н, 1=1,9 Гц, 1=8,7 Гц), 6,02-6,00 (дублет, 1Н, 1=9,1 Гц), 5,70-5,67 (мультиплет, 2Н), 5,48-5,34 (мультиплет, 1Н), 4,04-3,93 (мультиплет, 2Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,69 (синглет, 3Н).
6-Хлор-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол элюируется из колонки для разделения хиральных соединений последним (время удерживания = 28,9 мин) и после выпаривания растворителя получают 0,20 г.
!Н ЯМР (ΌΜδΟ-йб) δ: 8,43 (синглет, 1Н), 8,10-8,09 (дублет, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,64-7,62 (дублет, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,25-7,23 (дублет дублетов, 1Н, 1=2,0 Гц, 1=8,7 Гц), 6,03-6,00 (дублет, 1Н, 1=9,5 Гц), 5,76-5,60 (мультиплет, 2Н), 5,50-5,40 (мультиплет, 1Н), 4,04-3,93 (мультиплет, 2Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,69 (синглет, 3Н).
Пример 15. 2-Бром-5-хлор-(2,3,4-три-Оацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой IV с использованием 5-хлор-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,17 г, 0,41 ммоль), 30 мл тетрагидрофурана (производства фирмы А1с1пс11 8иге 8еа1, Мй^аикее) и всего 2,6 г (7,0 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют в течение 2 ч. Продукт, полученный по общей методике IV, подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш), элюируя дихлорметаном, содержащим 1,0% метанола, и получают 2-бром-5-хлор-(2,3,4-триО-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (0,15 г, 0,31 ммоль, выход 76%);
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 511 (0,25, М+23 (№));
!Н ЯМР (ΌΜδΟ-аб) δ: 8,02-8,00 (дублет, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,68 (дублет, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,307,27 (дублет дублетов, 1Н, 1=1,9 Гц, 1=8,9 Гц),
5,96-5,93 (дублет, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,67-5,62 (мультиплет, 2Н), 5,55-5,45 (мультиплет, 1Н), 4,20-
3,90 (мультиплет, 2Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,99 (синглет, 3Н), 1,73 (синглет, 3Н).
Пример 16. 2-Бром-5-хлор-1-в-Э-рибопиранозил-1Н-бензимидазол.
Защитные группы от 2-бром-5-хлор-(2,3,4три-О-ацетил-β -Ό-рибопиранозил) - 1Н-бензимидазола (0,15 г, 0,31 ммоль) отщепляют, как это описано в общей методике V, растворяя его в 5 мл диоксана при комнатной температуре. К этому раствору одной порцией прибавляют 1,2 мл (1,2 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Смесь разбавляют с помощью 15 мл фосфатного буферного раствора с рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растирают с дихлорметаном и с помощью вакуумного фильтрования получают 2-бром-5 -хлор-1 -β -Ό-рибопиранозил1Н-бензимидазол. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С (0,041 г, 0,11 ммоль, выход 37%); температура плавления 120°С (со вспениванием);
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 7,70-7,67 (мультиплет, 2Н), 7,24-7,22 (дублет, 1Н, ^=8,7 Гц), 5,645,61 (дублет, 1Н, 1=9,2 Гц), 5,16 (широкий синглет, 1Н), 4,07-4,05 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 3,98 (широкий синглет, 1Н), 3,873,66 (мультиплет, 1Н), 3,68-3,66 (дублет, 2Н, 1=8,5 Гц).
Пример 17. 2-Бром-6-хлор-(2,3,4-три-Оацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой IV с использованием 6-хлор-(2,3,4-три-О-ацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,20 г, 0,41 ммоль), 30 мл тетрагидрофурана (производства фирмы А1бпс11 8иге 8еа1, Мб^аикее) и всего 0,30 г (0,17 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют в течение 0,5 ч. Продукт, полученный по общей методике IV, подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш), элюируя дихлорметаном, содержащим 1,0% метанола, и получают 2-бром-6-хлор-(2,3,4-триО-ацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (0,11 г, 0,22 ммоль, выход 54%);
МС (АР+): т/ζ (относительная интенсивность) 511 (0,10, М+23 (Ыа)).
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 8,16 (синглет, 1Н), 7,60-7,58 (дублет, 1Н, ^=8,7 Гц), 7,28-7,26 (дублет дублетов, 1Н, 1=1,9 Гц, ^=8,6 Гц), 5,95-5,92 (дублет, 1Н, 1=9,7 Гц), 5,67-5,60 (мультиплет, 3Н), 4,13-4,09 (дублет дублетов, 1Н, 1=5,3 Гц, 1=9,2 Гц), 4,00-3,90 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,74 (синглет, 3Н).
Пример 18. 2-Бром-6-хлор-1-β-^-рибопиранозил-1 Н-бензимидазол.
Защитные группы от 2-бром-6-хлор-(2,3,4три-О-ацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,11 г, 0,22 ммоль) отщепляют, как это описано в общей методике V, растворяя его в 5 мл диоксана при комнатной температуре. К этому раствору одной порцией прибавляют 0,86 мл (0,86 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25 ч. Смесь разбавляют с помощью 15 мл фосфатного буферно го раствора с рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток растирают с дихлорметаном и с помощью вакуумного фильтрования получают 2-бром-6-хлор-1 -β-Ό-рибопиранозил1Н-бензимидазол. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С (0,028 г, 0,077 ммоль, выход 35%); температура плавления 100°С (с образованием дымов), 140°С (с разложением);
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-бб) δ: 7,74-7,73 (дублет, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,60-7,58 (дублет, 1Н, ^=8,7 Гц), 7,26-7,23 (дублет дублетов, 1Н, 1=1,9 Гц, ^=8,7 Гц), 5,64-5,61 (дублет, 1Н, 1 9,3 Гц), 5,13 (широкий синглет, 1Н), 4,12-4,10 (дублет, 1Н, 1=9,3 Гц), 3,99 (синглет, 1Н), 3,94-3,90 (мультиплет, 1Н), 3,68 (синглет, 1Н), 3,67-3,66 (дублет, 1Н, 1=3,9 Гц).
Пример 19. 5,6-Дифтор-1-(2,3,4-три-Оацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
В соответствии с общей методикой III 5,6дифтор-1Н-бензимидазол (1,0 г, 6,5 ммоль), ^О-бис(триметилсилил)ацетамид (1,6 мл, 6,6 ммоль) нагревают в 50 мл 1,2-дихлорэтана (производства фирмы А1бпс11 8иге 8еа1, МП\\аикее) в атмосфере азота при 85°С в течение 2,5 ч и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры. Прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (1,4 мл, 7,2 ммоль) и 2,0 г (6,3 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-β-^рибопиранозы (1,2,3,4-тетраацетат β-Ό-рибопиранозы, производства фирмы А1бпс1г МИтаикее) и смесь нагревают на масляной бане в атмосфере азота при 85°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш) в ступенчатом градиентном режиме с использованием СН2С12, содержащего от 0,5 до 2% метанола, и получают искомое соединение в виде белой пены (1,1 г, 2,6 ммоль, выход 40%);
МС (АЫ+): т/ζ (относительная интенсивность) 524 (0,10, М+1).
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 8,47 (синглет, 1Н),
8,20-8,16 (мультиплет, 1Н), 7,76-7,71 (мультиплет, 1Н), 6,02-6,00 (дублет, 1Н, 19,5 Гц), 5,755,69 (мультиплет, 2Н), 5,53-5,40 (мультиплет, 1Н), 4,05-3,94 (мультиплет, 1Н), 2,22 (синглет, 3Н), 2,00 (синглет, 3Н), 1,73 (синглет, 3Н).
Пример 20. 2-Бром-5,6-дифтор-1-(2,3,4три-О-ацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой IV с использованием 5,6-дифтор-(2,3,4-три-О-ацетил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (1,1 г, 2,6 ммоль), мл тетрагидрофурана (производства фирмы А1<!пс11 8иге 8еа1, М1Ыаикее) и всего 2,8 г (16 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют тремя приблизительно одинаковыми порциями. Продукт, полученный по общей методике 1У, подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш) с использованием гексанов, содержащих от 5 до 20% этилацетата, и получают 1,0 г (2,0 ммоль, выход 77%);
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 514 (1,0, М+23 (Ыа)).
'Н ЯМР (БМ8О-й6) δ: 8,26-8,21 (мультиплет, 1Н), 7,73-7,69 (мультиплет, 1Н), 5,93-5,91 (дублет, 1Н, 1=9,0 Гц), 5,69-5,62 (мультиплет, 3Н), 4,11-3,90 (мультиплет, 2Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,73 (синглет, 3Н).
Пример 21. 2-Бром-5,6-дифтор-1-в-Брибопиранозил-1Н-бензимидазол.
В соответствии с общей методикой У для получения 2-бром-5,6-дифтор-1-в-Б-рибопиранозил-1Н-бензимидазола (0,23 г, 0,63 ммоль, выход 35%) используют 2-бром-5,6-дифтор-1(2,3,4-три-О-ацетил-в-Б-рибопиранозил)-1Нбензимидазол (0,88 г, 1,8 ммоль), 20 мл диоксана и 7 мл (7 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л;
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 388 (1,0, М+23 (Ыа)).
'Н ЯМР (БМ8О-й6) δ: 7,83-7,79 (мультиплет, 1Н), 7,73-7,68 (мультиплет, 1Н), 5,62-5,60 (дублет, 1Н, 1=9,4 Гц), 4,10-4,08 (дублет, 1Н, 1=9,4 Гц), 3,97-3,95 (широкий синглет, 2Н), 3,67-
3,65 (дублет, 2Н, 1=8,2 Гц).
Пример 22. 5,6-Дихлор-4-фтор-1-(2,3,4три-О-ацетил-в-Б-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
В соответствии с описанием, приведенным в общей методике III, 5,6-дихлор-4-фторбензимидазол (1,3 г, 6,3 ммоль), Ν,Ο-бис (триметилсилил)ацетамид (производства фирмы А1йпс11. 1,6 мл, 6,3 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (производства фирмы А1йпс11 8иге 8еа1, 30 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,67 мл, 3,5 ммоль). Затем сразу же прибавляют 2,0 г (6,3 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-Оацетил-Р-Б-рибопиранозы (1,2,3,4-тетраацетат β-Б-рибопиранозы, производства фирмы А1йпс11. Мй\\аикее). Раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи и затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем (5х20 см, 230-400 меш), элюируя раствором метанола в хлороформе концентрации 0,5%, с последующей очисткой на хроматографической системе с патроном Вю1аде среднего давления, элюируя смесью этилацетата с гексанами состава 1:1, и получают 1,3 г (2,8 ммоль, выход 44%) 5,6дихлор-4-фтор-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Б-рибопиранозил)-1 Н-бензимидазола;
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 485 (1,0, М+23 (Ыа)).
'Н ЯМР (БМ8О-йб) δ: 8,57 (синглет, 1Н), 8,28 (синглет, 1Н), 6,07-6,04 (дублет, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,74-5,67 (мультиплет, 2Н), 5,49-5,40 (мультиплет, 1Н), 4,04-3,92 (мультиплет, 2Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,71 (синглет, 3Н).
Пример 23. 2-Бром-5,6-дихлор-4-фтор-1(2,3,4-три-О-ацетил-в -Б -рибопиранозил)-1Н бензимидазол.
Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой 1У с использованием 5,6-дихлор-4-фтор-1-(2,3,4-три-О-ацетил-вБ-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (1,3 г, 2,8 ммоль), 30 мл тетрагидрофурана (производства фирмы А1<!пс11 8иге 8еа1, МЫгаикее) и всего 5,0 г (28 ммоль) Ν-бромсукцинимида, который прибавляют в виде 5 приблизительно одинаковых порций в течение 35 мин. Продукт, полученный по общей методике ГУ, подвергают очистке на колонке с силикагелем (2,5х20 см, 230-400 меш), элюируя дихлорметаном, содержащим 0,5% метанола, и получают 1,5 г (2,8 ммоль) 2бром-5,6-дихлор-4-фтор-1-(2,3,4-три-О-ацетилв-Б-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол;
МС (АР+): т/ζ (относительная интенсивность) 564 (0,02, М+23 (Ыа)).
'Н ЯМР (БМ8О-йб) δ: 8,31 (синглет, 1Н),
5,97-5,95 (дублет, 1Н, 1=9,1 Гц), 5,70-5,62 (мультиплет, 3Н), 4,14-4,10 (дублет дублетов, 1Н), 4,02-3,97 (перекрывающийся дублет дублетов, 1Н), 2,20 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,75 (синглет, 3Н).
Пример 24. 2-Бром-5,6-дихлор-4-фтор-1-вБ-рибопиранозил- 1Н-бензимидазол.
В соответствии с общей методикой У с помощью 2-бром-5,6-дихлор-4-фтор-1-(2,3,4три-О-ацетил-в-Б-рибопиранозил)1Н-бензимидазола (1,5 г, 2,8 ммоль), 25 мл диоксана и 11 мл (11 ммоль) водного раствора ЫОН концентрации 1 моль/л получают 2-бром-5,6-дихлор-4фтор-1 -β-Б-рибопиранозил- 1Н-бензимидазол (0,57 г, 1,3 ммоль, выход 46%): температура плавления 165°С (со вспениванием);
МС (Е8+): т/ζ (относительная интенсивность) 438 (1,0, М+23 (Ыа)).
'Н ЯМР (БМ8О-йб) δ: 7,94 (синглет, 1Н), 5,72-5,69 (дублет, 1=9,2 Гц), 5,28-5,25 (дублет, 1=6,2 Гц), 5,22-5,20 (дублет, 1=3,5 Гц), 4,93-4,91 (дублет, 1Н, 1=8,6 Гц), 4,16-4,11 (мультиплет, 1Н), 4,05-3,95 (широкий синглет, 2Н), 3,69-3,60 (мультиплет, 2Н).
Анализ. Вычислено для С12Н10Ы2О4РС12Вг: С 34,64; Н 2,42; N 6,73.
Найдено: С 34,47; Н 2,48; N 6,69.
Пример 25. 6-Хлор-5-фтор-1-(2,3,4-триацетил-Р-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5хлор-6-фтор-1-(2,3,4-триацетил-в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Готовят суспензию 6-хлор-5-фторбензимидазола (производства фирмы МауЬпбде, 0,536 г, 3,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (производства фирмы Λΐάποίι 8иге 8еа1, 35 мл).
Прибавляют Ν,Θ-бисСгриметилсилил) ацетамид (производства фирмы А1бпсй, 3,88 мкл, 1,5 ммоль, 1 эквивалент) и смесь кипятят на масляной бане с обратным холодильником при температуре 90°С в течение 1 ч. 2,3,4-Триацетил-Р-Э-пиранозид (производства фирмы Λ1бпсй 1,0 г, 3,1 ммоль, 1 эквивалент) сушат путем кипячения в толуоле. Избыток толуола удаляют в вакууме. Углевод растворяют в 1,2дихлорэтане (15 мл) и с помощью трубочки прибавляют к реакционной смеси. Осторожно прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (производства фирмы А1бг1сй, 668 мкл, 3,4 ммоль, 1,1 эквивалента) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и трижды промывают рассолом, пока рН не станет равным около 7. Дихлорметановый раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукты (в соотношении 1:1) очищают в виде смеси на 300 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан (состава 2:1, в отношении объем/объем), а затем неразбавленным этилацетатом; выход 33%, 0,45 г.
Ή ЯМР (ΌΜδΟ-бб) δ: 8,48 (дублет, 1Н, Аг-
H, 1=9 Гц), 8,29 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=7 Гц), 8,15 (дублет, 1Н, Аг-Н, Э=10 Гц), 7,87 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=6 Гц), 7,69 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=10 Гц), 6,0 (мультиплет, 2Н, Н-1'), 5,7 (мультиплет, 2Н),
5,65 (мультиплет, 2Н), 5,45 (мультиплет, 2Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 2,2 (синглет, 6Н, ацетат), 1,97 (синглет, 6Н, ацетат), 1,95 (синглет, этилацетат),
I, 70 (синглет, 6Н, ацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 26. 2-Бром-6-хлор-5-фтор-1-(2,3,4триацетил-β -Ό -рибопиранозил)- 1Н -бензимидазол и 2-бром-5-хлор-6-фтор-1-(2,3,4-триацетилв-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
6-Хлор-5-фтор-1-(2,3,4-триацетил-в-Ирибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5-хлор-6фтор-1-(2,3,4-триацетил-в-О-рибопиранозил)1Н-бензимидазол сушат путем кипячения в толуоле. Избыток толуола удаляют в вакууме. Прибавляют тетрагидрофуран (производства фирмы А1бг1сй 8иге 8еа1, 13 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником при температуре 85°С на масляной бане. Прибавляют Νбромсукцинимид (производства фирмы А1бпсЬ, 0,31 г, 1,8 ммоль, 2 эквивалента) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в холодный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Продукты экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на 40 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан (состава 1:2, в отношении объем/объем). Фракции, содержащие продукт, объединяют и удаляют растворитель. Продукты получаются в соотношении приблизительно 1:1 с выходом 30%, 0,14 г.
Ή ЯМР (ИМ8О-б6) δ: 8,34 (дублет, 1Н, АгН, 1=7 Гц), 8,22 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=10 Гц), 7,86 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=7 Гц), 7,69 (дублет, 1Н, АгН, 1=10 Гц), 5,95 (мультиплет, 2Н, Н-1'), 5,7 (мультиплет, 6Н), 4,1 (мультиплет, 2Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 2,2 (синглет, 6Н, ацетат), 1,97 (синглет, 6Н, ацетат), 1,95 (синглет, этилацетат), 1,70 (синглет, 6Н, ацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 27. 2-Бром-6-хлор-5-фтор-1-(в-Ирибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 2-бром-5хлор-6-фтор-1-(в-И-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
2-Бром-6-хлор-5-фтор-1-(2,3,4-триацетилв-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 2бром-5-хлор-6-фтор-1-(2,3,4-триацетил-в-И-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол (0,14 г, 0,28 ммоль) растворяют в диоксане (производства фирмы А1бпсЬ, 5 мл). Гидрат гидроксида лития (производства фирмы А1бпсй, 0,037 г, 0,88 ммоль, 3 эквивалента), растворяют в воде (2 мл) и прибавляют к реакционной смеси. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. С помощью 1н. раствора НС1 значение рН реакционной смеси доводят до 7. Продукты дважды экстрагируют этилацетатом, сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на 30 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат/гексан (состава 2:1, в отношении объем/объем). Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Продукты получаются в соотношении приблизительно 1:1 с выходом 50%, 0,14 г.
МС (ЕАВ+): т + 1/ζ, 381.
Ή ЯМР (ИМ8О-б6) δ: 7,90 (дублет, 1Н, АгН, 1=7 Гц), 7,85 (дублет, 1Н, Аг-Н, 1=7 Гц), 7,79 (дублет, 1Н, Аг-Н, Э=10 Гц), 7,68 (дублет, 1Н, Аг-Н, Э=10 Гц), 5,6 (мультиплет, 2Н, Н-1'), 5,2 (широкий синглет, 4Н, ОН), 4,8 (широкий синглет, 2Н, ОН), 4,1 (мультиплет, 2Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата),
3,65 (мультиплет, 4Н), 1,95 (синглет, этилацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 28. 5,6-Дихлор-1-в-О-рибопиранозил-1 Н-бензимидазол.
5,6-Дихлор-1-(2,3,4-триацетил-в-И-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол получают, исходя из 5,6-дихлорбензимидазола (То^пкепб апб Кеуапкаг СЬет. Кеу. 1970, 70:389), по методике, использованной в примере 25. Искомое соединение получают из триацетилированного продукта методом, описанным в примере 26.
МС (АРСН(-)): т - 1/ζ, 317.
' Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6) δ: 8,43 (синглет, 1Н, Н2), 7,97 (синглет, 1Н, Аг-Н), 7,92 (синглет, 1Н, Аг-Н), 5,54 (дублет, 1Н, Н-1', .19 Гц), 5,1 (широкий синглет, 2Н, ОН), 4,86 (широкий синглет, 1Н, ОН), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 3,8 (мультиплет, 1Н), 3,7 (мультиплет, 1Н), 3,6 (мультиплет, 1Н), 1,95 (синглет, этилацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 29. 4,5,6-Трифторбензимидазол.
2,3,4-Трифтор-6-нитроанилин (производства фирмы МауЬпбде, 30 г, 156 ммоль) растворяют в этаноле (200 мл). Прибавляют воду, а затем катализатор - никель Ренея (3 г, во влажном состоянии). Восстановление при давлении Н2, равном 50 пси {0,344 МПа}, проводят в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 4н. растворе НС1 (1 л) и прибавляют муравьиную кислоту (6,5 мл, 1,1 эквивалента). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрования значение рН доводят до 7 с помощью ΝαΟΗ (5 н. раствор). Неочищенный продукт (24 г) собирают путем фильтрования и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (500 г), элюируя смесью этилацетат/гексан (состава 7:1, в отношении объем/объем). Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт получают с выходом 71%, 19 г. МС (АРСН(+)): т + 1/ζ, 173.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,31 (синглет, 1Н, Н2), 7,49 (мультиплет, 1Н, Н-7).
Пример 30. 1-(2,3,4-Триацетил-Р-Э-рибопиранозил)-4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол и 1(2,3,4-триацетил-в -Ό-рибо пиранозил)-5,6,7трифтор-1Н-бензимидазол.
Продукт, полученный в примере 6, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 26. Продукты получаются в соотношении изомеров 7-фтор/4-фтор 1:5. Соотношение изомеров подтверждено с помощью корреляционной спектроскопии ЯМР ΝΟΕ8Υ. В случае 4-фторизомера наблюдался четкий ΝΟΕ (ядерный эффект Оверхаузера) от 7-Н на протонах сахара, тогда как в случае 7фторизомера ΝΟΕ не наблюдался.
МС (АРСН(+)): т + 1/ζ, 431.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 8,56 (синглет, 0,2Н, Н-2, (7-фторизомер)), 8,53 (синглет, 1Н, Н-2, (4фторизомер)), 8,1 (мультиплет, 1Н, Н-7, (4фторизомер)), 7,65 (мультиплет, 0,2Н, Н-4, (7фторизомер)), 6,02 (дублет, 1,2Н, Н-1'Д=10 Гц), 5,7 (мультиплет, 2Н), 5,55 (мультиплет, 0,2Н), 5,45 (мультиплет, 2Н), 5,25 (мультиплет, 0,2Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 2,2 (синглет, 3,6Н, ацетат), 1,97 (синглет, 3,6Н, ацетат), 1,95 (синглет, этилацетат), 1,70 (синглет, 3,6Н, ацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 31. 2-Бром-1-(2,3,4-триацетил-Р-Орибопиранозил)-4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол и 2-бром-1 -(2,3,4-триацетил-Р-Э-рибопиранозил)-5,6,7-трифтор-1Н-бензимидазол.
Продукты, полученные в примере 30, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 26.
МС (ΕΙ+): т + 1/ζ, 508.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 8,15 (мультиплет, 1Н, Н-7, (4-фторизомер)), 7,7 (мультиплет, 0,2Н, Н-4, (7-фторизомер)), 6,51 (дублет, 0,2Н, 1=5 Гц), 5,7 (мультиплет, 0,2Н), 5,6 (мультиплет, 2,4Н), 5,3 (дублет, 0,12Н), 4,2 (мультиплет, 0,2Н), 4,1 (мультиплет, 1,15Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 2,2 (синглет, 6Н, ацетат), 1,97 (синглет, 6Н, ацетат),
1.95 (синглет, этилацетат), 1,70 (синглет, 6Н, ацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 32. 2-Бром-1-ф-Э-рибопиранозил)-4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол и 2-бром1-(в-О-рибопиранозил)-5,6,7-трифтор-1Нбензимидазол.
Продукты, полученные в примере 31, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 27. Частичная очистка с помощью хроматографии приводит к соотношению изомеров 7-фтор/4-фтор 1:7.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 7,75 (мультиплет, 1Н, Н-2, (4-фторизомер)), 7,65 (синглет, 0,15Н, Н-2, (7-фторизомер)), 5,63 (дублет, 1Н, Н-1', 1=9 Гц), 5,25 (широкий синглет, 0,15 Н, ОН), 5,2 (мультиплет, 0,15Н, ОН), 5,15 (дублет, 1Н, ОН),
4.95 (дублет, 0,15Н, ОН), 4,85 (дублет, 1Н, ОН), 4,1 (мультиплет, 1,15Н), 4,0 (мультиплет, 2,3Н), 3,65 (мультиплет, 2,3Н).
Анализ. СиДоВгВДА· 1/10^0-2/10
СДА. Вычислено: С 38,19; Н 2,95; N 6,96.
Найдено: С 38,19; Н 3,10; N 6,81.
Пример 33. 6-Хлор-4,5-дифтор-1-(2,3,4триацетил-β -Ό -рибопиранозил)- 1Н -бензимидазол и 5-хлор-6,7-дифтор-1-(2,3,4-триацетил-в-Ирибопиранозил)-1 Н-бензимидазол.
a) 4-Хлор-2,3-дифтор-6-нитроанилин.
2,3-Дихлор-6-нитроанилин (15,4 г, 88,7 ммоль), Ν-бромсукцинимид (14,9 г, 111,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (250 мл) смешивают и несколько часов нагревают при температуре 80-90°С, после чего смесь выливают в воду со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме, получая вязкое, желтое масло.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 8,03 (дублет дублетов, 1=7,3, 2,2 Гц, 1Н, Аг-Н), 7,65 (широкий синглет, 2Н, ΝΉ2).
b) 6-Хлор-4,5-дифторбензимидазол.
4-Хлор-2,3-дифтор-6-нитроанилин (6 г,
28.8 ммоль) превращают в искомое соединение методом, использованным в примере 6. МС (АРСН(-)): т - 1/ζ, 187;
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 8,36 (синглет, 1Н, Н2), 7,61 (мультиплет, 1Н, Н-7).
с) 6-Хлор-4,5-дифтор-1-(2,3,4-триацетил-вО-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5-хлор6,7-дифтор-1-(2,3,4-триацетил-Р-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Продукт, полученный в примере 33Ь, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 1. Продукты получаются в соотношении изомеров 7-фтор/4-фтор 1:6. Соотношение изомеров подтверждено с помощью корреляционной спектроскопии ЯМР ЫОЕЗУ. В случае 4-фторизомера наблюдался четкий ЫОЕ (ядерный эффект Оверхаузера) от 7-Н на протонах сахара, тогда как в случае 7фторизомера ЫОЕ не наблюдался.
МС (АРСН(+)): т + Ыа/ζ, 469.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 8,57 (синглет, 1,15Н, Н-2), 8,2 (мультиплет, 1Н, Н-7, (4-фторизомер)),
7.8 (мультиплет, 0,15Н, Н-4, (7-фторизомер)), 6,1 (мультиплет, 1,15Н, Н-1'), 5,7 (мультиплет, 2,3Н), 5,55 (мультиплет, 0,15Н), 5,45 (мультиплет, 1Н), 5,25 (мультиплет, 0,15Н), 4,0 (мультиплет, 2,3Н), 2,2 (синглет, 3,45Н, ацетат), 1,97 (синглет, 3,45Н, ацетат), 1,70 (синглет, 3,45Н, ацетат).
Пример 34. 2-Бром-6-хлор-4,5-дифтор-1(2,3,4-триацетил-в -Ό -рибопиранозил)- 1Н -бензимидазол и 2-бром-5-хлор-6,7-дифтор-1-(2,3,4триацетил-β -Ό -рибопиранозил) - 1Н -бензимидазол.
Продукты, полученные в примере 33с, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 2. Частичная очистка с помощью хроматографии приводит к соотношению изомеров 7-фтор/4-фтор 1:5.
МС (Е1(+)): т + 1/ζ, 524.
Ή ЯМР (ОМ8О-б6) δ: 8,23 (дублет, 1Н, Н7, 1=5 Гц, (4-фторизомер)), 7,82 (дублет, 0,2Н, Н-4, 1=6 Гц, (7-фторизомер)), 5,95 (мультиплет, 1,2Н), 5,7 (мультиплет, 2,4Н), 5,3 (мультиплет, 0,2Н), 5,1 (мультиплет, 0,2Н), 4,2 (мультиплет, 0,2Н), 4,1 (мультиплет, 1,2Н), 4,0 (мультиплет, перекрывается с сигналом этилацетата), 3,9 (мультиплет, 0,2Н), 3,5 (триплет, 0,4Н), 2,2 (синглет, 3,4Н, ацетат), 1,97 (синглет, 3,4Н, ацетат), 1,95 (синглет, этилацетат), 1,70 (синглет, 3,4Н, ацетат), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 35. 2-Бром-6-хлор-4,5-дифтор-1(в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Продукт, полученный в примере 34, превращают в искомые соединения методом, использованным в примере 27. Искомое соединение выделено с помощью хроматографии. МС (ЕЛВ+): т + 1/ζ, 399.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6) δ: 7,8 (мультиплет, 1Н, Н-7), 5,64 (дублет, 1Н, Н-1', 1=9 Гц), 5,20 (дуб лет, 1Н, ОН, 1=6 Гц), 5,14 (дублет, 1Н, ОН, 1=3 Гц), 4,85 (дублет, 1Н, ОН, 1=6 Гц), 4,1 (мультиплет, 1Н), 4,0 (мультиплет, 2Н + этилацетат),
3,65 (мультиплет, 2Н), 1,14 (триплет, этилацетат).
Пример 36. (38,58,6К-2-Бром-5,6-дихлор1-(тетрагидро-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
a) (38,58,6К)-5,6-Дихлор-1-(тетрагидро-5гидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-
Н-бензимидазол.
2К,4-а-К,7К,8-а-8-Пергидро-7-гидрокси-2фенилпирано (3,2-Ό)-1,3-диоксин (Т е!гайебгои Ьейегк, 1996, 8147 и цитированная там литература) (2,50 г, 10,6 ммоль), трифенилфосфин (производства фирмы Л1бпс11. 4,16 г, 15,87 ммоль в расчете на чистоту 99%) и 5,6дихлорбензимидазол (Тотееиб аиб Кеуаикаг, Сйет. Кеу. 1970, 70:389 и цитированная там литература) (3,00 г, 15,87 ммоль) перемешивают в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при температуре 0°С (наружная баня со льдом) в токе азота и в течение 30 мин прибавляют раствор диэтилазокарбоксилата (производства фирмы Л1бпсй, 2,60 мл, 15,87 ммоль в расчете на чистоту 97%) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 72 ч, затем разбавляют хлороформом (300 мл) и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушат (над сульфатом натрия), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оставшуюся смолу обрабатывают с помощью 300 мл водного раствора уксусной кислоты концентрации 80% при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью 100 мл воды и экстрагируют 4 порциями диэтилового эфира по 100 мл. Водную фазу концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 525% и получают белое твердое вещество (2,20 г, выход 65%); температура плавления 197°С;
' Н ЯМР (ПМЗО-бе, 200 МГц) δ: 8,56, 8,09, 7,99 (синглет, все 1Н), 4,92 (дублет, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,87 (широкий синглет, 1Н), 4,69 (триплет, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,25 (дублет, 1=12 Гц, 1Н), 3,91 (дублет дублетов, 1=12,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,71-2,53 (мультиплет, 4Н), 2,28-2,25 (мультиплет, 1Н),
1,97-1,89 (мультиплет, 1Н).
Анализ. Вычислено для С1зН14Ы2ОзС12:С 49,23; Н 4,45; N 8,83; С1 22,36.
Найдено: С 49,81; Н 4,48; N 8,80; С1 22,26.
b) (38,58,6К)-2-Бром-1-(5-ацетокси-6-(ацетоксиметил)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Нбензимидазол.
К раствору (38,58,6К)-5,6-дихлор-1(тетрагидро-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазола (часть а) настоящего примера, 1,00 г, 3,47 ммоль) в безвод53 ном пиридине (10 мл) прибавляют уксусный ангидрид (1,30 мл, 13,9 ммоль). Через 12 ч эту реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выпаривая с толуолом, и получают вязкое масло. Прибавляют этанол (около 5 мл) (при охлаждении с помощью наружной бани со льдом) и повторно проводят выпаривание с толуолом (2 раза), пока не исчезнет запах уксусной кислоты. Это масло повторно растворяют в хлороформе (200 мл) и последовательно промывают с помощью 0,1н. раствора НС1 (50 мл), насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (50 мл) и рассола (50 мл). Органический слой сушат (над сульфатом натрия), а затем фильтруют на вакуум-фильтре через слой свежепрокаленного силикагеля 60 (3х4 см), промывая этилацетатом. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к получению не совсем белого полутвердого остатка (1,37 г). Раствор этого твердого вещества в безводном тетрагидрофуране (20 мл) кипятят с обратным холодильником и одной порцией прибавляют Ν-бромсукцинимид (производства фирмы А16г1сЬ, 1,22 г, 6,83 ммоль). После 10 мин кипячения образовавшийся желтый раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (75 мл) и промывают насыщенными водным раствором бикарбоната натрия (3 порции по 50 мл). Органический слой сушат (над сульфатом натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,95 г (выход 86%) искомого соединения в виде коричневой смолы, которую используют без дополнительной очистки;
Ή ЯМР (ЭМ8О-66, 200 МГц) δ: 8,45, 7,98 (синглет, все 1Н), 5,00 (мультиплет, 1Н), 4,81 (мультиплет, 1Н), 4,45-3,81 (мультиплет, 5Н), 2,30 (мультиплет, 2Н), 2,31.
с) (38,58,6К)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(тетрагидро-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран3-ил)-1Н-бензимидазол.
(38,58,6К)-5,6-Дихлор-1 -(тетрагидро-5 гидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)1Н-бензимидазол (часть Ь) настоящего примера, 0,80 г, 1,67 ммоль) в смеси метанол-этанол состава 1:1 (10 мл) перемешивают с раствором карбоната натрия (0,200 г, 1,68 ммоль) в воде (5 мл) в течение 5 ч при комнатной температуре, а затем 2 ч при температуре 60°С. Затем с помощью ледяной уксусной кислоты доводят значение рН до 5 и растворители выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество суспендируют в воде, отфильтровывают и сушат в вакууме, получая искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,500 г, выход 90%); температура плавления 286-288°С;
|а|20Э -47,2° (с 0,125, этанол-хлороформ).
Ή ЯМР (ЭМ8О-66, 200 МГц) δ: 8,60, 7,93 (синглет, все 1Н), 5,07 (дублет, 1=4,4 Гц, 1Н),
4,97 (мультиплет, 1Н), 4,86 (триплет, 1=4,9 Гц,
1Н), 4,26 (мультиплет, 1Н), 4,04 (мультиплет,
1Н), 3,74-3,39 (мультиплет, 4Н), 2,18 (мультиплет, 2Н).
Анализ. Вычислено для С13Н13ВгС1^2О3: С, 39,42; Н, 3,31; Ν, 7,07; сумма галогенов в пересчете на С1,17,90.
Найдено: С, 39,51; Н, 3,35; Ν, 6,98; сумма галогенов в пересчете на С1,17,88.
Пример 37. (38,58,6К)-5,6-Дихлор-2-(циклопропиламино)-1-(тетрагидро-5-гидрокси-6(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
Раствор (38,58,6К)-2-бром-5,6-дихлор-1(тетрагидро-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазода (часть с) предыдущего примера, 1,00 г, 2,08 ммоль) и циклопропиламина (производства фирмы А16г1сй. 1,50 мл, 20,0 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, после чего ТСХ (пластины с силикагелем, проявляемые раствором метанола в хлороформе концентрации 5%) указывают на полное превращение в продукт с более низким КБ. Прибавляют 1н. раствор гидроксида натрия (2,10 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества хроматографируют на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 10% и после выпаривания растворителя оно имеет вид белой пены (0,60 г, выход 75%); температура плавления 130°С; [α]20Ό +24,8° (с 0,25, этанол);
Ή ЯМР (ЭМЗО-ф, 200 МГц) δ: 7,77 (синглет, 1Н), 7,44 (синглет, 2Н), 4,96 (дублет, 1=5 Гц, 1Н), 4,83 (триплет, 1=5 Гц, 1Н), 4,66 (мультиплет, 1Н), 4,22 (мультиплет, 1Н), 3,92 (мультиплет, дублет дублетов, 1=13,9 Гц, 4 Гц, 1Н), 3,71-3,55 (мультиплет, 3Н), 3,33 (мультиплет, 1Н), 2,79 (мультиплет, 1Н), 2,12-1,75 (мультиплет, 2Н), 0,75-0,48 (мультиплет, 4Н).
Анализ. Вычислено для С16Н19ВгС12^О· 5Н2О: С 50,41; Н, 5,29; N 11,02; С1 18,60.
Найдено: С 50,29; Н 5,29; N 11,00; С1 18,66.
Пример 38. (3К,5К,68)-2-Бром-5,6-дихлор1-(тетрагидро-5-гидрокси-6-(гидроксиметил)2Н-пиран-3-ил)-1 Н-бензимидазол.
Искомое соединение получено, как это описано в примере 1, исходя из Ь-глюкозного производного 28,4-а-8,78,8-а-К-пергидро-7гидрокси-2-фенилпирано(3,2-Э)-1,3-диоксина (Те1гайе6гои ЬеИега, 1996, 8147 и цитированная там литература): температура плавления 286287°С; [α]20Ό +0,16° (с 0,62, 1:1 метанол/хлороформ); 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц), данные совпадают с данными для его энантиомера (пример 6).
Анализ. Вычислено для С13Н13ВгС1^2О3: С 39,42; Н 3,31; N 7,07; сумма галогенов в пересчете на С1 17,90. Найдено: С 39,70; Н 3,45; Ν 7,02, сумма галогенов в пересчете на С1 17,85.
Пример 39. (3В,5В,68)-5,6-Дихлор-2(циклопропиламино)-1-(тетрагидро-5-гидрокси6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получено таким же способом, что и энантиомер (пример 37), исходя из Ь-глюкозного производного 28,4-α-8,78,8-αВ-пергидро-7-гидрокси-2-фенилпирано(3,2-О)-
1,3-диоксина (Те!гаЬебгоп Ьейегз, 1996, 8147 и цитированная там литература); температура плавления 98-99°С; [α]20Ό -23,2° (с 0,28, этанол);
'Н ЯМР (СБС13, 200 МГц), данные совпадают с данными для его энантиомера (пример 37).
Анализ. Вычислено для СкДэВгО^Оу 3,0Н2О: С 45,08; Н 5,91; N 9,86; С1 16,63.
Найдено С 45,00; Н 5,87; N 9,79; С1 16,70.
Пример 40. (3В,48,58,6В)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
a) (38,58,6В)-5,6-Дихлор-1-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)(гидроксиметил)-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
К перемешиваемой суспензии (38,58,6В)5,6-дихлор-1 -(тетрагидро -5 -гидрокси-6-(гидро ксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазола (пример 36, 1,60 г, 4,73 ммоль) в 15 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида при 0°С прибавляют имидазол (0,40 г, 5,68 ммоль), а затем третбутилдиметилсилилхлорид (0,81 г, 5,20 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают ее в течение ночи, а затем разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 60 с элюированием раствором этилацетата в гексанах концентрации 50% дает искомое соединение в виде белого твердого вещества (1,00 г, выход 50%), а также приводит к выделению 0,40 г исходного вещества; температура плавления 143-155°С;
'Н ЯМР (1)\18О-с1..) δ: 8,51, 8,09, 8,00 (синглет, все 1Н), 4,90 (дублет, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,89 (мультиплет, 1Н), 4,26 (мультиплет, 1Н), 3,91 (мультиплет, 1Н), 3,86 (мультиплет, 1Н), 3,55-3,42 (мультиплет, 1Н), 3,32-3,24 (мультиплет, 2Н), 2,29-2,19 (мультиплет, 1Н), 1,91-1,83 (мультиплет, 1Н), 0,91 (синглет, 9Н), 0,97, 0,78 (синглет, все 3Н).
Анализ. Вычислено для С1дН28С12^О38г 0,40Н2О: С 52,03; Н 6,62; N 6,39; С1 16,16.
Найдено: С 52,20; Н 6,57; N 6,39; С1 16,02.
b) (38,6В)-5,6-Дихлор-1-(3,6-дигидро-6(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
К раствору (38,58,6В)-5,6-Дихлор-1-(6(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазола (часть а) настоящего примера, 1,51 г, 3,58 ммоль) в 20 мл безводного метиленхлорида при 0°С при перемешивании прибавляют триэтиламин (1,50 мл, 10,74 ммоль), а затем по каплям прибавляют метансульфонилхлорид (0,42 мл, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем выливают в воду со льдом (50 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 порции по 50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом (по 50 мл), затем сушат над сульфатом натрия. Фильтрование и удаление растворителей при пониженном давлении приводит к неочищенному метилсульфонату (1,83 г), имеющему вид белой пены, которую растворяют в толуоле (25 мл), обрабатывают с помощью 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,40 мл, 8,95 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), а затем рассолом (50 мл). Органические экстракты фильтруют на вакуумном фильтре через слой свежепрокаленного силикагеля, промывая его еще одной порцией этилацетата (50 мл), и растворители удаляют при пониженном давлении, получая 1,37 г (выход 94%) искомого соединения в виде желтовато-коричневого масла;
'|| ЯМР (БМЗО-бб, 200 МГц) δ: 8,39, 8,14, 7,98 (синглет, все 1Н), 6,25 (широкий дублет, 1=10,5 Гц, 1Н), 6,10 (широкий дублет, 1=10,2 Гц, 1Н), 5,15 (мультиплет, 1Н), 4,28 (мультиплет, 1Н), 3,84 (мультиплет, 4Н), 0,91 (синглет, 9Н), 0,11, 0,91 (синглет, все 3Н).
с) (3В,48,58,6В)-1-(6-((Трет-бутилдиметилсилил)окси)-тетрагидро-4,5-дигидрокси-2Нпиран-3 -ил)-5,6-дихлор-1 Н-бензимидазо л.
К перемешиваемому раствору олефина (часть Ь) настоящего примера, 1,30 г, 3,14 ммоль) в 30 мл смеси ацетон-вода (состава 8:1) прибавляют 4-метилморфолин-И-оксид (0,42 г, 3,45 ммоль), а затем тетраоксид осмия (0,60 мл раствора в трет-бутаноле концентрации 2,5%). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем обрабатывают с помощью еще 0,6 мл раствора тетраоксида осмия и перемешивают еще 24 ч. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 2% и после выпаривания растворителей получают белое стекло (1,14 г, выход 81%); температура плавления 128-130°С;
'|| ЯМР (БМ8О-бб, 200 МГц) δ: 8,52, 8,01,
7,98 (синглет, все 1Н), 5,49 (дублет, 1=4 Гц, 1Н),
4,68 (дублет, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,58 (мультиплет,
1Н), 4,18 (мультиплет, 2Н), 3,95 (мультиплет,
1Н), 3,84 (мультиплет, 2Н), 3,66 (мультиплет,
1Н), 3,48 (мультиплет, 1Н), 0,90 (синглет, 9Н), 0,96, 0,07 (синглет, все 3Н).
Анализ. Вычислено для С19Н28С12Ы2О481· 1,0Н2О: С 49,03; Н 6,50; N 6,02; С1 15,23. Найдено: С 49,04; Н 6,54; N 5,98; С1 15,13.
б) (3К,48,58,6К.)-5,6-Дихлор-1-(тетрагидро-
4,5-дигидрокси-6 -(гидроксиметил) -2Н-пиран-3ил)- 1Н-бензимидазол.
Раствор (3К,48,58,6К.)-1-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-тетрагидро-4,5-дигидрокси-2Н-пиран-3-ил)-5,6-дихлор-1Н-бензимидазо ла (часть с) настоящего примера, 1,08 г, 3,00 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и 1 н. растворе НС1 (3 мл) перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 10% и после выпаривания растворителей получают белое кристаллическое вещество (0,704 г, выход 88%); температура плавления 160-162°С;
1Н ЯМР (ИМ8О-б6, 200 МГц) δ: 8,59, 8,00 (синглет, все 1Н), 5,46 (дублет, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,72 (триплет, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,73 (дублет, 1Н), 4,58 (мультиплет, 1Н), 4,15 (мультиплет, 2Н), 3,96 (мультиплет, 1Н), 3,70-3,39 (мультиплет, 4Н).
Анализ. Вычислено для С13Н14С12Ы2О4· 1,5Н2О: С 43,35; 4,76; N 7,78; С1 19,69. Найдено: С 43,63; Н 4,60; N 7,53; С1 19,94.
е) (3К,48,58,6К)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(4,5диацетокси-6-(ацетоксиметил)тетрагидро-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
К раствору (3К,48,58,6К)-5,6-Дихлор-1(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазола (часть б) настоящего примера, 0,600 г, 1,80 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) при перемешивании прибавляют уксусный ангидрид (2,00 мл, 2,0 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выпаривая с толуолом до получения вязкого масла. Прибавляют этанол (охлаждая снаружи льдом) и смесь повторно выпаривают с толуолом (2 раза). Это масло повторно растворяют в хлороформе (500 мл) и последовательно промывают с помощью 0,1н. раствора НС1 (100 мл), насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и рассола (50 мл). Органический слой сушат (над сульфатом натрия), а затем фильтруют на вакуум-фильтре через слой (3х4 см) свежепрокаленного силикагеля 60, промывая хлороформом. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к получению не совсем белой пены (0,867 г, 1,89 ммоль), которую растворяют в безводном тетрагидрофуране (производства фирмы А1бпс11 8иге 8еа1, 15 мл) кипятят с обратным холодильником и к которой одной порцией прибавляют Ν-бромсукцинимид (про изводства фирмы А1бпс11. 0,670 г, 3,78 ммоль). После 10 мин кипячения ТСХ на пластинках, покрытых силикагелем, при проявлении с помощью раствора метанола в хлороформе концентрации 10% показывает, что реакция завершена. Желтый раствор охлаждают до комнатной температуры; разбавляют хлороформом (200 мл) и промывают насыщенными водным раствором бикарбоната натрия (3 порции по 50 мл). Органический слой сушат (над сульфатом натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле 60. Элюирование раствором метанола в хлороформе концентрации 2% после удаления растворителей дает желтую пену. Растирание в смеси этанол-вода и фильтрование дает искомое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (0,98 г, выход 83%); температура плавления 196-199°С;
'Н ЯМР (ИМ8О-бб, 200 МГц) δ: 8,27 8,00 (синглет, все 1Н), 5,58 (дублет дублетов, 1=8,4, 3,1 Гц, 1Н), 5,17 (триплет, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,09 (мультиплет, 1Н), 4,55-4,17 (мультиплет, 5Н), 2,15, 2,04, 1,93 (синглет, все 3Н).
Анализ. Вычислено для С^дВгСЩЩ: С 42,20; Н 3,56; N 5,21; сумма галогенов в пересчете на С1 13,18.
Найдено: С 42,58; Н 3,64; N 5,16; сумма галогенов в пересчете на С1 13,22.
1) (3К,48,58,6К)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3-ил)-1 Н-бензимидазол.
(3К,48,58,6К)-2-Бром-5,6-дихлор-1-(4,5диацетокси-6-(ацетоксиметил)тетрагидро-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазол (часть е) настоящего примера, 0,810 г, 1,53 ммоль), растворяют в смеси метанол-этанол состава 1:1 (100 мл) и обрабатывают раствором карбоната натрия (0,163 г, 1,53 ммоль) в воде (10 мл). После выдерживания в течение 0,5 ч при комнатной температуре анализ с помощью ТСХ обнаруживает одно новое пятно (силикагель, раствор метанола в хлороформе концентрации 10%). Затем значение рН доводят до 5 с помощью ледяной уксусной кислоты и растворители выпаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество суспендируют в воде, так чтобы твердое вещество не содержало комков, затем фильтруют на вакуумном фильтре и сушат в вакууме в течение ночи, получая искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,510 г, выход 81%); температура плавления 207-209°С;
[α]20Ό -162° (с 0,26, этанол);
' Н ЯМР (ИМ8О-б6, 200 МГц) δ: 8,30, 8,28 (синглет, все 1Н), 5,26 (дублет, 1=5,5 Гц, 1Н),
5,15 (дублет, 1=4,2 Гц, 1Н), 5,05 (триплет, 1=4,7
Гц, 1Н), 5,04 (мультиплет, 1Н), 4,78 (мультиплет, 1Н), 4,33-4,00 (мультиплет, 3Н), 3,84-3,68 (мультиплет, 3Н).
Анализ. Вычислено для С13Н13ВгС12^О4: С 37,89; Н 3,18; N 6,080; сумма галогенов в пересчете на С1 17,20.
Найдено: С 38,08; Н 3,2; N 6,86; сумма галогенов в пересчете на С1 17,15.
Пример 41. (3В,48,58,6В)-5,6-Дихлор-2(циклопропиламино)1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1 Нбензимидазол.
Раствор (3В,48,58,6В)-5,6-дихлор-1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3-ил)-1Н-бензимидазола (пример 40, часть е), 0,300 г, 0,728 ммоль) и циклопропиламина (производства фирмы Λΐάποίι. 2,50 мл, 36 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Прибавляют 1н. раствор гидроксида натрия (0,73 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества хроматографируют на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 10% и после выпаривания растворителей получают белую пену (0,100 г, выход 34%); температура давления 244°С (с разложением); [α]20Ό +6,4° (с 0,25, метанол);
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 200 МГц) δ: 7,65, 7,41 (синглет, все 1Н), 7,37 (широкий синглет, 1Н), 5,33 (мультиплет, 1Н), 4,91 (мультиплет, 2Н), 4,36 (мультиплет, 1Н), 4,10-3,90 (мультиплет, 3Н), 3,69 (мультиплет, 3Н), 2,80 (мультиплет, 1Н), 2,45 (мультиплет, 1Н), 0,72-0,51 (мультиплет, 4Н).
Анализ. Вычислено для С16Н19С1^3О4· 3,0Н2О: С 43,10; Н 5,74; N 9,42; С1 15,90. Найдено: С 43,27; Н 5,56; N 9,37; С1 15,64.
Пример 42. (38,4В,5В,68)-2-Бром-5,6дихлор-1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получают таким же образом, что и энантиомер, описанный в примере 40, исходя из Ь-глюкозного производного 28,4-а-8,7§,8-а-В-пергидро-7-гидрокси-2-фенилпирано (3,2-Ό)-1,3-диоксина (Т е!гайебгои
Ьейегк, 1996, 8147 и цитированная там литература): температура плавления 207-208°С;
|α|20ϋ +175° (с 0,25, этанол);
'Н ЯМР (СОС13, 200 МГц), данные совпадают с данными для его энантиомера.
Анализ. Вычислено для С13Н13ВгС12^О4: С 37,89; Н 3,18; N 6,80; сумма галогенов в пересчете на С1 17,20.
Найдено: С 38,17; Н 3,24; N 6,76; сумма галогенов в пересчете на С1 17,13.
Пример 43. (38,4В,5В,68)-5,6-Дихлор-2(циклопропиламино)1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Нбензимидазол.
Искомое соединение получают таким же образом, что и энантиомер (пример 41), исходя из Ь-глюкозного производного 28,4-α-8,78,8-α
В-пергидро-7-гидрокси-2-фенилпирано(3,2-О)-
1,3-диоксина (Тейайебгои Ьейегк, 1996, 8147 и цитированная там литература): температура плавления 164°С; |α|20ϋ -8,4° (с 0,25, метанол); 'Н ЯМР (СОС13 200 МГц), данные совпадают с данными, приведенными в примере 41.
Анализ. Вычислено для Ск5Н19С12^О4· 0,60Н2О: С 48,16; Н 5,10; N 10,53; С1 17,77.
Найдено: С 48,87; Н 5,05; N 10,38; С1 17,65.
Пример 44. (38,4В,5В,68)-5,6-Дихлор-2(изопропиламино)1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-1Нбензимидазол.
Раствор (38,4В,5В,68)-2-бром-5,6-дихлор1-(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3 -ил)- 1Н-бензимидазола (пример 43, 0,328 г, 0,795 ммоль) в изопропиламине (10 мл) в течение ночи нагревают в запаянной трубке при температуре 100°С. Прибавляют 1н. раствор гидроксида натрия (0,80 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества хроматографируют на силикагеле 60. Искомое соединение элюируют раствором метанола в хлороформе концентрации 2-10% и после выпаривания растворителя оно имеет вид белой пены (0,15 г, выход 51%); температура плавления 122°С; [α]20Ό -23,6° (с 0,25, этанол);
'11 ЯМР (ПМБО-бб, 200 МГц) δ: 7,59, 7,39 (синглет, все 1Н), 7,15 (широкий синглет, 1Н), 5,44 (мультиплет, 1Н), 4,90 (мультиплет, 2Н), 4,39 (мультиплет, 1Н), 4,14-3,61 (мультиплет, 7Н), 1,23 (дублет, 1=6,4 Гц, 6Н).
Анализ. Вычислено для С16Н21С1^3О· 0,30Н2ОД20 ЕЮН: С 48,82; Н 5,66; N 10,17; С1 17,16.
Найдено: С 48,84; Н 5,69; N 10,08; С1 17,07.
Пример 45. (±)-Транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексанол.
a) (±)-Транс-2-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексанол.
5,6-Дихлорбензимидазол (То^икеиб апб Веуапкаг, Сйет. Веу. 1970, 70:389 и цитированная там литература) (5,00 г, 26,0 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (65 мл) и прибавляют гидрид натрия (дисперсия в масле концентрации 60%, 50 мг). Раствор нагревают до 145°С и 3 порциями в течение 3 ч прибавляют циклогексеноксид (производства фирмы Л1бпсй, 7,8 г, 26 ммоль). Раствор нейтрализуют 1 н. раствором хлористо-водородной кислоты и выпаривают до получения пурпурного твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают искомое соединение в виде розовых кристаллов (12,55 г, выход 88%); температура плавления 236-238°С.
Анализ. Вычислено для С13Н14С12^О: С54,74; Н 4,95; N 9,82; С1 24,86.
Найдено: С 54,91; Н 4,84; N 9,80; С1 24,93.
b) (±)-Транс-2-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексилацетат.
(±)-Транс-2-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол1-ил)циклогексанол (часть а) настоящего примера, 6.25 г, 21.9 ммоль) перемешивают в смеси уксусного ангидрида (3 мл) с пиридином (50 мл) в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривают и остаток разделяют путем распределения между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Хлороформовый раствор фильтруют через целит/древесный уголь и выпаривают, получая искомое соединение в виде не совсем белого твердого вещества (6.92 г, выход 97%); температура плавления 145-147°С.
Анализ. Вычислено для ^5Η16Ο2Ν2Θ2: С 55,06; Н 4.93; N 8.56; С1 21.67.
Найдено: С 55.15; Н 4.88; N 8.64; С1 21.77.
с) (±)-Транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1Нбензимидазол-1 -ил)циклогексилацетат.
Раствор (±)-транс-2-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексилацетата (часть Ь) настоящего примера, 6.62 г, 20.2 моль) в тетрагидрофуране (120 мл) кипятят с обратным холодильником, прибавив одной порцией Νбромсукцинимид (7,20 г, 40.5 ммоль). Кипячение с обратным холодильником продолжают 10 мин. Раствор охлаждают и разбавляют хлороформом (200 мл). Хлороформовый раствор экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия, затем водой и сушат (над сульфатом натрия). Выпаривание летучих веществ в вакуумес последующим растиранием в смеси этилацетат-гексаны дает белые кристаллы (5.77 г, выход 70%); температура плавления 167169°С.
Анализ. Вычислено для С15Н15ВгС12^О2: С 44.37; Н 3.72; Ν 6.90; сумма галогенов в пересчете на С1 26.19.
Найдено: С 44.41; Н 3.69; N 6.84; сумма галогенов в пересчете на С1 26.19.
б) (±)-Транс-2-(2-бром-5.6-дихлор-1Нбензимидазол-1 -ил)циклогексанол.
(±)-Транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1Нбензимидазол-1-ил)циклогексилацетат (часть с) настоящего примера, 500 мг, 1.23 ммоль) растворяют в метаноле, наполовину насыщенном аммиаком (при температуре 0°С) и этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие вещества выпаривают и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси метанол-вода, получая искомое соединение в виде белых кристаллов (350 мг, выход 78%); температура плавления 186188°С:
!Н ЯМР (ОМ8О-б6. 200 МГц) δ: 8.23. 7.93 (оба синглета, каждый 1. 2 ароматические СН), 4.99 (дублет, 1=4.7 Гц, 1. ОН), 4.3-4.1 (мультиплет, 2. ОСН и ΝΟΗ). 2.4-1.3 (мультиплет, 8.4СН2).
Анализ. Вычислено для ^3Η13ΒΓα2Ν2Ο: С
42.89; Н 3.60; Ν 7.70; сумма галогенов в пересчете на С1 29.21.
Найдено: С 42.99; Н 3.68; Ν 7.61; сумма галогенов в пересчете на С1 29.14.
е) Разделение энантиомеров (±)-транс-2-(2бром-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексанола.
Энантиомеры (±) -транс -2-(2-бром-5,6дихлор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексанола разделяют на приборе ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) Ρηίηίη. предназначенном для препаративного разделения хиральных веществ, используя колонку 2 см СНга1раск® АО ату1оке (производства фирмы С1пга1 Тес1то1оду Шс.. Εχΐοη. Реппкукаша). При использовании подвижной фазы 90% гексанов 10% изопропилового спирта и скорости потока 6.0 мл/мин энантиомеры элюируются с временами удерживания, равными 10.40 и 13.68 мин. Фракции, соответствующие каждому пику, объединяют и растворители выпаривают. С помощью аналитической ВЭЖХ для разделения хиральных соединений с использованием аналитической колонки СЫга1раск® АО ату1оке (производства фирмы СЫга1 Тесйпо1оду Шс.. Ех1оп. Реппкукаша) показано, что каждый энантиомер не содержит примеси другого. После выпаривания растворителей и сушки при давлении 0.1 мм рт.ст. энантиомер с временем удерживания 10.40 мин выделен в виде белого порошка; температура плавления 206-207°С;
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 200 МГц), данные совпадают с данными для рацемата, описанного в части б) настоящего примера.
Анализ. Вычислено для С13Н13ВгС13к3О· 0,226 гексанов: С 44.95; Н 4.25; Ν 7.31; сумма галогенов в пересчете на С1 27.74.
Найдено: С 45.00; Н 4.02; Ν 7.26; сумма галогенов в пересчете на С1 27.59.
После выпаривания растворителей и сушки при давлении 0.1 мм рт.ст. энантиомер с временем удерживания 13.79 мин выделен в виде белого порошка; температура плавления 201202°С;
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 200 МГц), данные совпадают с данными для рацемата, описанного в части б) настоящего примера.
Анализ. Вычислено для С.’13Н13ВгС.’13к3О· 0,285 гексанов: С 45.46; Н 4.41; Ν 7.21; сумма галогенов в пересчете на С1 27.37.
Найдено: С 45.67; Н 4.13; Ν 7.17; сумма галогенов в пересчете на С1 27.07.
Пример 46 (±)-Транс-2-[5,6-дихлор-2(циклопропиламино)- 1Н-бензимидазол-1 -ил] циклогексанол (±)-Транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексилацетат (пример 45. часть с), 1.00 г, 2.46 ммоль) и циклопропиламин (5.0 мл) кипятят с обратным холодильником в абсолютном этаноле (15 мл) в течение 3 суток. Раствор охлаждают и прибавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (2.4 мл). Полученное твердое вещество кристаллизуют из смеси этанол-вода и получают искомое соединение в виде не совсем белого порошка (0,56 г, выход 67%); температура плавления 149-151°С;
'Н ЯМР (СОСЬ, 200 МГц) δ: 7,55, 7,39 (оба синглета, каждый 1, 2 ароматические СН), 6,90 (мультиплет, 1, ΝΉ), 4,73 (дублет, 1=5,2 Гц, 1, ОН), 4,1-3,8 (мультиплет, 2, ОСН и №Н), 2,82,65 (мультиплет, 1, СНЫН), 2,2-1,9 и 1,8-1,2 (мультиплет, 8, 4СН2), 0,75-0,45 (мультиплет, 4, 2 циклопропильных СН2).
Анализ. Вычислено для С16Н19С12^О: С 55,89; Н 5,69; N 12,22; С1 20,62.
Найдено: С 55,90; Н 5,78; N 12,22; С1 20,67.
Пример 47. (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-Бром5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиол.
a) (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(4,5-Дихлор-2-нитроанилино)-1,2-циклогександиилдиацетат.
(±)-( 1 К*,28*,3К*)-3-Аминоциклогексан1,2-диолгидрохлорид (Те1гайебгоп ЬеПегз, 1984, 25:3259) (6,42 г, 38,3 ммоль), растворенный в трет-бутиловом спирте (50 мл), в течение 2 суток кипятят с обратным холодильником с безводным карбонатом калия (производства фирмы АНпсй 16,2 г, 0,115 моль в расчете на содержание 98%) и 1,2,4-трихлор-5-нитробензолом (9,10 г, 39 ммоль в расчете на содержание 97%). Летучие вещества выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование раствором метанола в хлороформе концентрации 1% с последующей кристаллизацией из смеси этанолвода приводит к основному продукту в виде желтого порошка (4,77 г, выход 39%). Этот материал в течение 2 суток перемешивают в смеси пиридин (45 мл) -уксусный ангидрид (8,4 мл). Летучие вещества выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле. Искомое соединение элюируют хлороформом и после кристаллизации из смеси этилацетат-гексаны получают оранжевые кристаллы (4,30 г, выход 71%); температура плавления 178-180°С (с разложением).
Анализ. Вычислено для С16Н18С12И2О6: С 47,42; Н 4,48; N 6,91; С1 17,50.
Найдено: С 57,50; Н 4,47; N 6,90; С1 17,41.
b) (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиилдиацетат.
(±)-(1К*,28*,3К*)-3 -(4,5-Дихлор-2-нитроанилино)-1,2-циклогександиилдиацетат (часть а) настоящего примера, 5,65 г, 13,9 ммоль), растворенные в н-пропаноле (250 мл), в течение 2 ч встряхивают с никелем Ренея (производства фирмы А1бпск около 0,50 г) под давлением водорода (50 пси {0,344 МПа}). Фильтрование через целит и выпаривание растворителя приводит к 5,6-диаминобензимидазольному промежуточному продукту. Прибавляют триэтилортоформиат (250 мл) и 4 капли метансульфоновой кислоты и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток. Летучие вещества выпаривают в вакууме и оставшееся вещество хроматографируют на силикагеле. Искомое соединение элюируют раствором метанола в этилацетате концентрации 2% в виде не совсем белого твердого вещества (1,87 г, выход 35%); температура плавления 163-165°С.
Анализ. Вычислено для С^Н^С^^Оа С 53,00; Н 4,71; N 7,27; С1 18,41.
Найдено: С 52,85; Н 4,72; N 7,17; С1 18,35.
с) (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиилдиацетат.
(±)-(1К*,28*,3К*)-3-(5,6-Дихлор-1Нбензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиилдиацетат (часть Ь) настоящего примера, 1,58 г, 4,10 ммоль) растворяют в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (6,4 мл), нагревают до 65°С в атмосфере азота и двумя порциями в течение 1 ч прибавляют Ν-бромсукцинимид (1,46 г, 8,2 ммоль). Летучие вещества выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Искомое соединение элюируют этилацетатом в виде не совсем белого порошка (0,95 г, выход 49%); температура плавления 71-79°С.
Анализ. Вычислено для СиН^ВтО^О^ С 43,99; Н 3,69; N 6,04; сумма галогенов в пересчете на С1 22,92.
Найдено: С 44,04; Н 3,83; N 6,01; сумма галогенов в пересчете на С1 22,85.
б) (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиол.
(±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиилдиацетат (часть с) настоящего примера, 700 мг, 1,51 ммоль) растворяют в смеси этанол (12 мл) метанол (12 мл) - вода (3 мл). Прибавляют карбонат натрия (160 мг, 1,5 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривают в вакууме и оставшиеся твердые вещества диспергируют в воде. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола, получая искомое соединение в виде белого порошка (260 мг, выход 45%); температура плавления 197-199°С;
' Н ЯМР (БМЗО-бб, 200 МГц) δ: 8,26 и 7,92 (оба синглета, каждый 1, 2 ароматические СН), 4,8-4,8 (мультиплет, 3, ОСН и 2ОН), 4,26-4,20 (мультиплет, 1, N04), 4,17-3,98 (мультиплет, 1, ОСН), 2,24-2,19 (мультиплет, 1, 1/2 СН2), 1,841,74 (мультиплет, 4, 2 СН2), 1,60-1,53 (мультиплет, 1, 1/2 СН2).
Анализ. Вычислено для С1зН13ВгС12^О2: С 41,08; Н 3,45; N 7,37; сумма галогенов в пересчете на С1 27,98.
Найдено: С 41,18; Н 3,49; N 7,31; сумма галогенов в пересчете на С1 27,92.
е) Разделение энантиомеров (±)-(1К*,28*, 3К*)-3 -(2-Бром-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1ил)-1,2-циклогександиола.
Энантиомеры (±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-бром5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиола разделяют на приборе ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) Ка1шп, предназначенном для препаративного разделения хиральных веществ, используя колонку 2 см СЫга1раск® АИ ату1озе (производ ства фирмы С1пга1 ТесЬпо1оду Шс., Ех1оп, Репп8у1уап1а). При использовании подвижной фазы 90% гексанов -10% изопропилового спирта и скорости потока 6,0 мл/мин энантиомеры элюируются с временами удерживания, равными 14,28 и 19,25 мин. Фракции, соответствующие каждому пику, объединяют и растворители выпаривают. С помощью аналитической ВЭЖХ для разделения хиральных соединений с использованием аналитической колонки СЫга1раск® АО ату1оке (производства фирмы СЫга1 Тес11по1оду Шс., Εχΐοη, РеппкуШаша) показано, что каждый энантиомер не содержит примеси другого. После выпаривания растворителей и сушки при давлении 0,1 мм рт.ст. оба энантиомера выделяют в виде белого порошка;
температура плавления 200°С (с разложением); 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο^6, 200 МГц), данные совпадают с данными для рацемата, описанного в части а) настоящего примера.
Пример 48. (±)-(1К*,28*,3К*)-3-[5,6-Дихлор-2-(циклопропиламино)-1Н-бензимидазол1 -ил] -1,2-циклогександиол.
(±)-(1К*,28*,3К*)-3 -(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)-1,2-циклогександиилдиацетат (464 мг, 1,00 ммоль) вводят в реакцию с циклопропиламином, как это описано в примере 46. Раствор охлаждают и прибавляют 1н. раствор гидроксида натрия (один эквивалент). Летучие вещества выпаривают в вакууме и оставшееся твердое вещество кристаллизуют из метанола, получая искомое соединение в виде не совсем белого порошка (271 мг, выход 76%), температура плавления >250°С;
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц) δ: 7,62, 7,44 (оба синглета, каждый 1, 2 ароматические СН), 7,006,95 (мультиплет, 1, ΝΗ), 4,66 (дублет, 1=6,2 Гц, 1, ОН), 4,56 (дублет, 1=2,7 Гц, 1, ОН), 4,3-3,9 (мультиплет, 3, 2 ОСН и ΝΘΗ), 2,8-2,65 (мультиплет, 1, ΝΟΉ), 2,1-1,4 (мультиплет, 6, 3СН2), 0,75-0,45 (мультиплет, 4, 2 циклопропильных СН2).
Анализ. Вычислено для ^Η^Ο^Ο: С 54,99; Н 5,39; Ν 11,83; С1 19,69. Найдено: С 53,81; Н 5,44; Ν 11,60; С1 19,98.
Пример 49. (±)-(1К*,28*,4К*)-4-(2-Бром-
5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексан1 ,2-диол.
а) (±)-{ 1-[2-(Триметилсилил)этил]оксикарбониламино}циклогекс-3-ен.
Дифенилфосфорилазид (8,58 мл, 39,64 ммоль) прибавляют к триэтиламину (5,52 мл, 39,64 ммоль) в толуоле (80 мл) и реакционную смесь нагревают до 75°С. Затем по каплям прибавляют раствор (±)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (5,00 г, 39,64 ммоль) в толуоле (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют 2-(триметилсилил)этанол (6,53 мл, 47,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют 1,0н.
раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат: гексаны (состава 1:9), и получают искомое соединение (7,46 г, выход 78%). К(=0,40 (смесь этилацетат: гексаны состава 1:4);
!Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 5,67-5,55 (мультиплет, 2Н), 4,59 (широкий синглет, 1Н), 4,12 (триплет, 2Н, 1=8 Гц), 3,80 (синглет, 1Н), 2,36 (дублет, 1Н, 1=7 Гц), 2,09 (мультиплет, 2Н), 1,89-1,81 (мультиплет, 2Н), 1,57-1,48 (мультиплет, 1Н), 0,95 (триплет, 2Н, 1=8 Гц), 0,01 (синглет, 9Н); МС (Е8) \1-\а 264.
Ь) (±) -(1 К*,38*,5К*)-(2-Нитро-4,5-дихлорфенил)-(2,2-диметилгексагидробензо [ 1,3] диоксол-5-ил)амин и (±)-(18*,3К*,5К*)-(2-нитро-4,5дихлорфенил)-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3] диоксол-5-ил)амин.
4-Метилморфолин-№оксид (4,85 г, 41,42 ммоль) прибавляют к (±)-{1-[2-(триметилсилил)этил] оксикарбониламино } циклогекс-3 -ену (часть а) настоящего примера, 10,00 г, 41, 42 ммоль) в растворе в смеси ацетон: вода (состава 9:1, 83 мл), затем прибавляют тетраоксид осмия (10,5 мг, 41,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя этилацетатом, и получают диолы в виде смеси изомеров (состава 1:1) (10,63 г, выход 93%). Продукт переносят в ацетон (192 мл) и прибавляют пиридиний-птолуолсульфонат (960,8 мг, 3,82 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат:гексаны (состава 2:3), и получают ацетониды (9,20 г, выход 76%). Остаток переносят в ацетонитрил (146 мл) и прибавляют гидрат тетраэтиламмонийфторида (5,37 г, 32,08 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток переносят в диоксан (146 мл) и прибавляют карбонат калия (8,06 г, 58, 32 ммоль). Затем прибавляют 2-фтор-4,5-дихлорбензол (6,43 г, 30,62 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 66 ч. Смесь охлаждают, прибавляют рассол, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат:гексаны (состава 1:4), и получают искомые соединения (8,54 г, выход 81%). К(=0,24 (смесь этилацетат:гексаны состава 1:4);
1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 8,26 (синглет, 1Н), 7,92 (дублет, 1Н, 1=7 Гц), 6,99 (синглет, 1Н), 4,34 (мультиплет, 1Н), 4,17 (квадруплет, 1Н, 1=8 Гц), 3,78 (мультиплет, 1Н), 2,41 (дублет,
1Н, 1=14 Гц), 2,15-2,00 (мультиплет, 1Н), 1,971,88 (мультиплет, 1Н), 1,84-1,62 (мультиплет, 2Н), 1,55 (синглет, 3Н), 1,40-1,32 (мультиплет, 1Н), 1,35 (синглет, 3Н); МС (ЕЗ) МАа 384. К1=0,15 (смесь этилацетат: гексаны состава 1:4);
1Н ЯМР (СОС1з, 200 МГц) δ: 8,57 (дублет, 1Н, 1=7 Гц), 8,27 (синглет, 1Н), 6,89 (синглет, 1Н), 4,29 (квадруплет, 1Н, 1=5 Гц), 4,16 (квадруплет, 1Н, 1=6 Гц), 3,66 (мультиплет, 1Н), 2,10 (мультиплет, 2Н), 1,91-1,67 (мультиплет, 4Н), 1,57 (синглет, 3Н), 1,36 (синглет, 3Н); МС (ЕЗ) М+№=361.
с) (±)-(1К*,38*,5К*)-4,5-Дихлор-Ы-[(2,2диметилгексагидробензо [ 1,3] диоксол-5 -ил)бензол]-1,2-диамин.
К раствору (±)-(1К*,38*,5К*)-(2-нитро-4,5дихлорфенил)-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3] диоксол-5-ил)амина и (±)-(18*,3К*,5К*)-(2нитро-4,5-дихлорфенил)-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)амина (часть Ь) настоящего примера, 1,21 г, 3,35 ммоль) в метаноле (17 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота прибавляют никель Ренея (1,21 г, 100 мас.%). К сосуду с реакционной смесью подключают баллон с водородом, периодически откачивают и продувают азотом, затем перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь продувают азотом, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат: гексаны (состава 3:2), и получают искомое соединение (720 мг, выход 65%). К1=0,29 (смесь этилацетат : гексаны состава 3:2);
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 6,74 (синглет, 1Н), 6,58 (синглет, 1Н), 4,36 (квадруплет, 1Н, 1=5 Гц), 4,18-4,12 (мультиплет, 1Н), 3,573,47 (мультиплет, 1Н), 2,33 (дублет, 1Н, 1=15 Гц), 2,00-1,86 (мультиплет, 2Н), 1,74-1,59 (мультиплет, 2Н), 1,52 (синглет, 3Н), 1,33 (синглет, 3Н), 1,30 -1,22 (мультиплет, 1Н); МС (ЕЗ) М+Н=331.
б) (±)-(1К*,38*,5К*)-5,6-Дихлор-1-(2,2диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)-1Нбензимидазол.
(±)-(1К*,3З*,5К*)-4,5-Дихлор-Ы-[(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)бензол]-1,2-диамин (часть с) настоящего эксперимента, 720 мг, 2,17 ммоль) переносят в триэтилортоформиат (11 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:99), и получают искомое соединение (673,1 мг, выход 91%).
К1=0,23 (этилацетат);
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 8,37 (синглет, 1Н), 7,88 (синглет, 1Н), 7,81 (синглет, 1Н), 4,71-4,63 (мультиплет, 1Н), 4,49-4,45 (мультиплет, 1Н), 4,30-4,24 (мультиплет, 1Н), 2,50-2,44 (мультиплет, 1Н), 2,36-2,26 (мультиплет, 1Н), 2,12-2,01 (мультиплет, 2Н), 1,97-1,83 (мульти плет, 2Н), 1,57 (синглет, 3Н), 1,36 (синглет, 3Н); МС (ЕЗ) М+Н=341.
е) (±)-(1К*,2З*,4К*)-4-(5,6-Дихлор-1Нбензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2-диол.
Пиридиний-п-толуолсульфонат (33,6 мг,
134.7 ммоль) прибавляют к раствору (±)-5,6дихлор-1-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)-1Н-бензимидазола (часть б) настоящего примера, 459,6 мг, 1,35 ммоль) в метаноле (7 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:9), и получают искомое соединение (184,4 мг выход 45%). К1=0,19 (смесь метанол:этилацетат состава 1:9);
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 8,36 (синглет, 1Н), 7,91 (синглет, 1Н), 7,80 (синглет, 1Н), 4,70 (триплет триплетов, 1Н, 1=12,4 Гц), 4,11 (дублет, 1Н, 1=3 Гц), 3,79-3,73 (мультиплет, 1Н), 2,26 (дублет квадруплетов, 1Н, 1=13,3 Гц), 2,152,10 (мультиплет, 2Н), 2,06-1,99 (мультиплет, 2Н), 1,88-1,85 (мультиплет, 1Н); МС (ЕЗ) М+Н=301.
1) (±)-(1К*,38*,5К*)-2-Бром-5,6-дихлор-1(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)1 Н-бензимидазол.
Ν-Бромсукцинимид (702 мг, 3,94 ммоль) прибавляют к раствору (±)-(1К*,2З*,4К*)-4-(5,6дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2диола (часть е) настоящего примера, 673,1 мг,
1,97 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при кипячении с обратным холодильником и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь выливают в воду со льдом, прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат:гексаны (состава 2:3), и получают искомое соединение (187,7 мг, выход 23%) и извлекают исходное вещество (459,6 мг, выход 68%). К1=0,35 (смесь этилацетат:гексаны состава 2:3);
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,78 (синглет, 1Н), 7,49 (синглет, 1Н), 4,96-4,92 (мультиплет, 1Н), 4,40-4,48 (мультиплет, 1Н), 4,39-4,33 (мультиплет, 1Н), 2,39 (дублет триплетов, 1Н, 1 14,3 Гц), 2,16-1,92 (мультиплет, 5Н), 1,60 (синглет, 3Н), 1,38 (синглет, 3Н); МС (ЕЗ) М+Н=421.
д) (±)-(1К*,2З*,4К*)-4-(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2-диол.
Пиридиний-п-толуолсульфонат (11,2 мг,
44.7 ммоль) прибавляют к раствору (±)(1К*,38*,5К*)-2-бром-5,6-дихлор-1-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)-1Нбензимидазола (часть 1) настоящего примера,
187.7 мг, 446,8 ммоль) в метаноле (9 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колон ке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:99), и получают искомое соединение (130,2 мг выход 77%). К(=0,23 (этилацетат);
Ή ЯМР (СОзОО, 300 МГц) δ: 7,98 (синглет, 1Н), 7,73 (синглет, 1Н), 5,03 (триплет триплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,12 (синглет, 1Н), 3,86 (дублет триплетов, 1Н, 1=11,4 Гц), 2,54 (дублет триплетов, 1Н, 1=13,2 Гц), 2,38 (дублет квадруплетов, 1Н, 1=13,5 Гц), 2,05-1,83 (мультиплет, 4Н); МС (Е8) М+Н =381.
Пример 50. (±)-(1К*,28*,4К*)-4-(2-Изопропиламино-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил) циклогексан-1,2-диол.
Изопропиламин (99,5 мг, 1,68 ммоль) прибавляют к раствору (±)-(1К*,28*,4К*)-4-(2бром-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2-диола (пример 49, часть д), 64,0 мг, 168,4 ммоль) в этаноле (3,4 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 67 ч. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:19), и получают искомое соединение (47,9 мг, выход 79%). К(=0,24 (смесь метанол:этилацетат состава 1:19);
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 7,46 (синглет, 1Н), 7,31 (синглет, 1Н), 4,44 (триплет триплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,11 (синглет, 1Н), 4,05 (гексаплет, 1Н, 1=7 Гц), 3,82 (дублет триплетов, 1Н, 1=10,4 Гц), 2,41 (дублет триплетов, 1Н, 1=13,2 Гц), 2,26 (дублет квадруплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 2,04-1,75 (мультиплет, 4Н), 1,29 (дублет, 6Н, 1=6 Гц); МС (Е8) М+Н=358.
Пример 51. (±)-(18*,2К*,4К*)-4-(2-Бром-
5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан1 ,2-диол.
а) (±)-(18*,2К*,4К*)-4-(5,6-Дихлор-1Нбензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2-диол.
К раствору (±)-(1К*,38*,5К*)-(2-нитро-4,5дихлорфенил) -(2,2-диметилгексагидробензо [1,3] диоксол-5-ил)амина и (±)-(18*,3К*,5К*)-(2нитро-4,5-дихлорфенил)-(2,2-диметилгексагидробензо[1,3]диоксол-5-ил)амина (пример 49, часть Ь), 7,25 г, 20,07 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота прибавляют никель Ренея (1,81 г, 25 мас.%). К сосуду с реакционной смесью подключают баллон с водородом, периодически откачивают и продувают азотом, затем перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь продувают азотом, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол : этилацетат (состава 1:99), и получают бензимидазолдиол (2,88 г, выход 49%), а также другой изомер. Остаток переносят в триэтилортоформиат (49 мл) и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 17 ч и концентрируют.
Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:19), и получают остаток в виде смеси двух изомеров орто-эфира (3,39 г, выход 96%). Часть остатка (1,04 г, 2,91 ммоль) переносят в смесь 1н. раствор хлористо-водородной кислоты:тетрагидрофуран (состава 1:1, 14,6 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол: этилацетат (состава 1:9), и получают искомое соединение (753,2 мг, выход 86%). К(=0,19 (смесь метанол: этилацетат состава 1:9);
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 8,35 (синглет, 1Н), 7,92 (синглет, 1Н), 7,81 (синглет, 1Н), 4,48 (триплет триплетов, 1Н, 1=12,4 Гц), 3,99 (дублет, 1Н, 1=3 Гц), 3,79 (дублет триплетов, 1Н, 1=11,4 Гц), 2,29 (квадруплет, 1Н, 1=12 Гц), 2,18 (дублет квадруплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 2,08-
1,97 (мультиплет, 2Н), 1,86-1,66 (мультиплет, 2Н); МС (Е8) М+Н=301.
Ь) (±)-(18*,2К*,4К*)-4-(2-Бром-5,6-дихлор1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2-диол.
К раствору (±)-(18*,2К*,4К*)-4-(5,6дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан-1,2диола (часть а) настоящего примера, 689,2 мг, 2,29 ммоль) в метиленхлориде (23 мл) прибавляют триэтиламин (694,7 мг, 6,86 ммоль). Затем прибавляют 4-диметиламинопиридин (28,2 мг, 0,23 ммоль), а после него - уксусный ангидрид (475,0 мл, 5,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч. Смесь нейтрализуют карбонатом натрия, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат: гексаны (состава 9:1), и получают ацетаты (834,2 мг, выход 95%). Остаток переносят в тетрагидрофуран (20 мл) и при кипячении с обратным холодильником к этой смеси прибавляют Ν-бромсукцинимид (706,2 мг,
3,97 ммоль). Через 15 мин эту смесь выливают в воду со льдом, прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью этилацетат: гексаны (состава 1:1), и получают бромид (623,2 мг, выход 68%). Остаток переносят в смесь диоксан: вода (состава 1:1, 9 мл), прибавляют моногидрат гидроксида лития (316,6 мг, 7,54 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол:этилацетат (состава 1:99), и получают искомое соединение (326,3 мг, выход 91%). К(= 0,26 (этилацетат);
Ή ЯМР ((ΊΡΟΙλ 300 МГц) δ: 8,35 (синглет, 1Н), 7,75 (синглет, 1Н), 4,68 (триплет триплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,00 (синглет, 1Н), 3,803,73 (мультиплет, 1Н), 2,67-2,43 (мультиплет, 2Н), 2,05-1,98 (мультиплет, 1Н), 1,91-1,86 (мультиплет, 1Н), 1,73-1,62 (мультиплет, 2Н);
МС (Е8) М+Н=381.
Пример 52. (±)-(18*,2К*,4К*)а-4-(2-Изопропиламино-5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1ил)циклогексан-1,2-диол.
К раствору (±)-(18*,2К*,4К*)-4-(2-бром-
5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)циклогексан1,2-диола (пример 51, часть Ь), 146,5 мг, 385,4 ммоль) в этаноле (3,9 мл) прибавляют изопропиламин (227,8 мг, 3,85 ммоль) и реакционную смесь в течение 68 ч нагревают в запаянной трубке при температуре 1 00°С. Реакционную смесь охлаждают, прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя смесью метанол: этилацетат (состава 1:19), и получают искомое соединение (101,4 мг, выход 75%). К(=0,20 (смесь метанол: этилацетат состава
1:19);
Ή ЯМР ((ΊΡΟΙλ 300 МГц) δ: 7,53 (синглет, 1Н), 7,36 (синглет, 1Н), 4,31 (триплет триплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 4,06 (гексаплет, 1Н, 1=7 Гц), 3,97 (синглет, 1Н), 3,75-3,68 (мультиплет, 1Н), 2,50 (квадруплет, 1Н, 1=12 Гц), 2,39 (дублет квадруплетов, 1Н, 1=13,4 Гц), 2,02-1,96 (мультиплет, 1Н), 1,78-1,49 (мультиплет, 3Н), 1,29 (дублет, 3Н, 1=7 Гц), 1,28 (дублет, 3Н, 1=7 Гц); МС (Е8) М+Н=358.
Пример 53. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(4-дезокси-β -Ό-эритропентопиранозил) - 1Н-бензимидазол.
2-Бром-5,6-дихлорбензимидазол (0,5 г, 1,9 ммоль), который можно получить по методике Тотеепб апб ЭгасН (патент США № 5248672), прибавляют к 1,2-дихлорэтану (производства фирмы Л1бпс11 8иге 8еа1, 35 мл). Прибавляют N,Ο-бис(триметилсилил)ацетамид (0,23 мл, 0,95 ммоль, 1 эквивалент) и реакционную смесь в течение тридцати минут кипятят на масляной бане с обратным холодильником при температуре 95°С. 4-Дезокси-1-метокси-2,3-диацетилΌ-эритропентопиранозид (0,5 г, 2,1 ммоль), который можно получить по методике, описанной в работе КшокЬйа е1 а1. (СагЬоЬубга1е КекеагсЬ, 1982, 102, 298-301), кипятят в толуоле для удаления воды. Избыток толуола удаляют в вакууме и остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (15 мл). К реакционной смеси прибавляют раствор углевода, а затем триметилсилилтрифторметансульфонат (0,5 мл, 2,3 ммоль, 1,2 эквивалента). Реакционную смесь нагревают в течение 1 8 ч. Прибавляют воду со льдом. Органический слой отбирают и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом. Органи ческий раствор сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке 2,5х10 см с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол (состава 98:2, в отношении объем/объем). Фракции, содержащие продукт, соединяют и растворители удаляют в вакууме. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(4-дезокси-2,3-диацетил-βП-эритро-пентопиранозил)-1Н-бензимидазол получают с выходом 65%. МС (6С-СН): т/ζ, 465, М+Н+. Для порции диацетильного производного, растворенного в смеси ЕЮН/Н^ (состава 1/1, в отношении объем/объем, 16 мл), проводят реакцию отщепления блокирующих групп путем обработки с помощью №ΉΟ3 (0,1 г, 0,95 ммоль, 4 эквивалента) при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке 4х6,5 см с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (состава 1:1, в отношении объем/объем). МС (ОС-СИ): т/ζ, 381, М+Н+.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 7,98 (синглет, 1Н, арил), 7,92 (синглет, 1Н, арил), 5,67 (дублет, 1Н, Н-1', 1г,2'=9 Гц), 5,18 (широкий синглет, 1Н, ОН), 5,02 (широкий синглет, 1Н, ОН), 4,06 (мультиплет, 2Н, Н-2',3'), 3,8 (мультиплет, 2Н, Н-5'), 2,1 (мультиплет, 1Н, Н-4'), 1,67 (мультиплет, 1Н, Н-4').
Пример 54. 1-(2,3,4-Три-О-ацетил-а-Ьликсопиранозил)-2,5,6-трихлорбензимидазол.
В трехгорлую круглодонную колбу с мешалкой объемом 100 мл помещают 2,5,6трихлорбензимидазол (который можно получить методом, описанным в заявке РСТ ΑΟ/92/07867, 354 мг, 1,6 ммоль) и систему откачивают и продувают аргоном. К этой суспензии прибавляют сухой ацетонитрил (40 мл), а затем N,Ο-бис(триметилсилил)ацетамид (325 мг, 1,6 ммоль). К этому перемешиваемому раствору с помощью герметичного шприца прибавляют 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-а-Ь-ликсопиранозид (М. Риебек, РТ. ΑίίΚο^δΚι апб К.К. КоЫп8, 1. Οτ§. СЬет., 40 (1975), рр. 2372-2377, 488 мг, 1,53 ммоль) и сразу же после него прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (466 мг, 2,1 ммоль). Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и получают желтое масло, которое разделяют с помощью хроматографии на колонке (из кварцевого стекла, 40 х 200 мм, раствор метанола в дихлорметане концентрации 2%). Соответствующие фракции объединяют и получают 303 мг (выход 42,7%) искомого соединения, имеющего вид белой пены.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 8,012 (синглет, 1Н), 6,013 (дублет, 1Н, 1=9,4 Гц), 5,502 (дублет, 1Н, 1=9,53 Гц), 5,426 (синглет, 1Н), 5,051 (дублет, 1Н, 1=3,81 Гц), 4,220 (дублет дублетов, 2Н, 1=13,70 Гц, 1=22,45 Гц), 2,269 (синглет, 3Н), 1,801 (синглет, 3Н).
Пример 55. 1-(а-Ь-ликсопиранозил)-2,5,6трихлорбензимидазол.
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещают 1 -(2,3,4-три-О -ацетил-а-Ь - ликсо пиранозил)-2,5,6-трихлорбензимидазол (303 мг, 0,65 ммоль) и растворяют его в 50 мл эквимолярной смеси этанола с водой. К этому раствору при перемешивании прибавляют безводный карбонат натрия (212 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор нейтрализуют уксусной кислотой и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате и последовательно промывают водой, насыщенным раствором NаНСОз, насыщенным раствором ЫаС1 (по 50 мл каждого). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме, получая после сушки в вакууме 205 мг (выход 89,1%) искомого соединения в виде белой пены. Температура плавления 184-184,5°С.
Ή ЯМР (ИМ8О-б6, 360 МГц) δ: 7,980 (синглет, 1Н), 7,922 (синглет, 1Н), 5,644 (дублет, 1Н, ^=3,24 Гц), 5,401 (дублет, 1Н, ^=3,76 Гц), 5,266 (дублет, 1Н, ^=6,52 Гц); 4,235 (мультиплет, 1Н), 3,924 (дублет, 1Н, 1=2,81 Гц), 3,905 (дублет дублетов, 2Н, ^=11,64 Гц, 1=72,50 Гц).
Анализ. Вычислено для С 40,76; Н 3,14; N 7,92.
Найдено: С 40,78; Н 3,28; N 7,75.
Пример 56. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(3'дезокси-3'-С-гидроксиметил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
а) 2,4-Ди-О-ацетил-1,6-ангидро-3-дезокси3-С-гидроксиметил-а-Э-рибопираноза.
3-Дезокси-3 -С-гидроксиметил-1,2-изопропилиден-а-Э-рибопиранозу (2,8 г, 13,7 ммоль), которую можно получить по методике, описанной в работе Ас1оп, Соегпег, апб. е!с., (1. Меб. С1ет. (1979), 22 (5), 518-25), растворяют в диоксане (75 мл) и 0,1н. растворе НС1 (75 мл) и нагревают на масляной бане в течение ночи при температуре 80°С. С помощью 0,1н. раствора ЫаОН значение рН реакционной смеси устанавливают равным точно 5. Большую часть воды удаляют выпариванием в вакууме. Для удаления оставшейся воды прибавляют этанол и выпаривают его в вакууме (3 раза). Прибавляют толуол и выпаривают его в вакууме (3 раза). Остаток растворяют в сухом пиридине (50 мл, безводный, производства фирмы А1бг1сН Сйетка1 Со.) и прибавляют уксусный ангидрид (10,4 мл, 110 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляют метанол и растворители удаляют в вакууме. Для удаления остатков пиридина, уксусного ангидрида и уксусной кислоты прибавляют толуол (50 мл) и удаляют его в вакууме (5 раз). Продукт выделяют с помощью хроматографии на колонке 4х15 см с силикагелем, элюируя смесью гексан: этилацетат (состава 7:3, в отно шении объем/объем). МС (СС-С.Ч+): т/ζ, 350, М+ЫН4 +.
'Н ЯМР (1)\18О-с1.) δ: 5,2 (синглет, 1Н, Н1), 4,9 (мультиплет, 1Н, Н4), 4,75 (синглет, 1Н, Н-2), 4,1 (дублет, 1Н, Н-6), 3,85 (дублет дублетов, 1Н, Н-5), 3,2 (триплет, 1Н, Н-5), 2,8 (мультиплет, 1Н, Н-3), 2,05 (синглет, 6Н, ацетильные группы).
b) 1,2,4-Триацетил-3 -дезокси-3-С-гидроксиметил-Ό -рибопираноза.
2,4-Ди-О-ацетил-1,6-ангидро-3 -дезокси-3 С-гидроксиметил-а-Э-рибопиранозу (0,5 г, 1,5 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (7,5 мл) и уксусной кислоте (19,5 мл). Прибавляют концентрированную серную кислоту (1,3 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Газовая хроматография - масс-спектрометрия указывает на образование двух главных продуктов в отношении приблизительно 1:1, а также двух продуктов, присутствующих в небольших количествах. В реакционную смесь добавляют лед (50 г). Продукты экстрагируют эфиром (2 раза). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Для удаления оставшейся воды к остатку прибавляют толуол и выпаривают его в вакууме (3 раза). Искомый продукт: 1,2,4-триацетил-3дезокси-3-С-гидроксиметил-О-рибопиранозу, выделяют в виде смеси аномеров вместе со вторым продуктом с помощью хроматографии на колонке 4х15 см с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (состава 7:3, в отношении объем/объем). Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) 2-Бром-5,6-дихлор-1 -(3 '-дезокси-3 '-Сгидроксиметил-β-^-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
2-Бром-5,6-дихлорбензимидазол (0,5 г, 1,9 ммоль), который можно получить по методике, описанной в работе Тотеепб апб Игасй (патент США № 5248672), прибавляют к 1,2дихлорэтану (производства фирмы А1бпс1г 8иге 8еа1, 20 мл). Прибавляют Ы,О-бис(триметилсилил)ацетамид (0,19 мл, 0,76 ммоль, 1 эквивалент) и реакционную смесь в течение тридцати минут кипятят на масляной бане с обратным холодильником при температуре 95°С. 1,2,4Триацетил-3 -дезокси-3 -С-гидроксиметил-Э-рибопиранозу (0,45 г, 1,4 ммоль, 1 эквивалент) кипятят в толуоле для удаления воды. Избыток толуола удаляют в вакууме и остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (15 мл). К реакционной смеси прибавляют раствор углевода, а затем триметилсилилтрифторметансульфонат (0,365 мл, 1,7 ммоль, 1,2 эквивалента). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду со льдом (100 мл). Органический слой отбирают и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, фильт руют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке 4х15 см с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол (состава 98:2, в отношении объем/объем). Фракции, содержащие продукт, соединяют и растворители удаляют в вакууме.
Выделение конечного продукта осуществляют путем отщепления защитных ацетильных групп. Ацетилированный продукт растворяют в 15 мл смеси этанол/вода (состава 1:1, в отношении объем/объем), прибавляют №ьСО3 (1,2 г) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют путем прибавления 1н. раствора НС1 и затем разбавляют насыщенным раствором №1С1 (1 объем). Продукт экстрагируют этилацетатом (2 раза). После удаления растворителя в вакууме продукт выделяют с помощью хроматографии на колонке 4х6 см с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол (состава 95:5, в отношении объем/объем). МС (ЕЗ+): т/ζ, 411, М+Н+. Отмечено наличие фрагментов с 1-Вг и 2-С1.
Ή ЯМР (ОМЗО-бе) δ: 7,99 (синглет, 1Н, арил), 7,96 (синглет, 1Н, арил), 5,94 (дублет, 1Н, Н-1', 1г,2'=9 Гц), 5,45 (широкий синглет, 1Н, ОН), 5,25 (широкий синглет, 1Н, ОН), 4,45 (широкий синглет, 1Н, ОН), 4,25 (мультиплет, 1Н, Н-2'), 4,1 (мультиплет, 1Н, Н-4'), 4,0 (мультиплет, 2Н, Н-6'), 3,8 (мультиплет, 1Н, Н-5'), 3,77 (мультиплет, 1Н, Н-5'), 2,3 (мультиплет, 1Н, Н3').
Пример 57. 2-Бром-5,6-дихлор-1-в-Ьксилопиранозил-1Н-бензимидазол.
а) 1,2,3,4-Тетра-О-ацетил-в-Ь-ксилопираноза.
Ь-Ксилозу (11,48 г, 76,5 ммоль) смешивают с пиридином (производства фирмы А1бпсй, 250 мл) и концентрируют до объема в 50 мл. Раствор охлаждают в бане со льдом и в течение 30 мин по каплям прибавляют уксусный ангидрид (производства фирмы А1бпсй, 30 мл, 321 ммоль). Через 4 ч смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Прибавляют этанол (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема в 50 мл, разбавляют с помощью 200 мл этанола и выпаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой последовательно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия концентрации 7% и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Остаток охлаждают и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола, получая 13,99 г (44,0 ммоль, выход 57%) 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-в-Ьксилопиранозы.
Ή ЯМР (ОМЗО-б6) δ: 5,79-5,77 (дублет, 1Н), 5,28-5,24 (триплет, 1Н), 4,89-4,82 (мультиплет, 2Н), 3,98-3,94 (дублет дублетов, 1Н), 2,03 (синглет, 3Н), 1,98 (синглет, 3Н), 1,97 (синглет, 3Н), 1,96 (синглет, 3Н).
b) 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-три-О-ацетил-β -Ь-ксилопиранозил) - 1Н-бензимидазол.
В соответствии с описанием, приведенным в общей методике III, 2-бром-5,6-дихлорбензимидазол (1,0 г, 3,8 ммоль), №О-бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы АШисЬ, 1,0 мл, 4,1 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (производства фирмы Абпсй Зиге Зеа1, 25 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Раствор охлаждают до 50°С и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,8 мл, 4,1 ммоль). Затем сразу же прибавляют 1,4 г (4,4 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-в -Ь-ксилопиранозы. Раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи и затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток кристаллизуют из хлороформа и гексана и получают 1,11 г (выход 56%) 2-бром-5,6-дихлор-1-(2,3,4-три-О-ацетилв-Ь-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазола.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 7,80 (синглет, 1Н), 7,76 (синглет, 1Н), 5,68-5,64 (мультиплет, 1Н), 5,555,51 (мультиплет, 1Н), 5,52-5,25 (мультиплет, 1Н), 4,48-4,43 (дублет дублетов, 1Н), 3,69-3,61 (триплет, 1Н), 2,15 (синглет, 3Н), 2,10 (синглет, 3Н), 1,90 (синглет, 3Н).
c) 2-Бром-5,6-дихлор- 1-β -Ь-ксилопирано зил-1Н-бензимидазол.
С помощью модифицированной общей методики VI с использованием раствора 0,64 г (6,03 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды проводят отщепление защитных групп от 2-бром5,6-дихлор-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Ь-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,81 г, 1,54 ммоль), находящегося в этанольном растворе. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь обрабатывают, как это описано в общей методике VI, и получают неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из 1-хлорбутана, этилацетата и гексана с получением 0,21 г (0,53 ммоль, выход 34%) 2бром-5,6-дихлор-1-в-Ь-ксилопиранозил-1Нбензимидазола, температура плавления 164165°С.
Ή ЯМР (СЭзОЭ) δ: 8,04 (синглет, 1Н), 7,83 (синглет, 1Н), 5,53-5,50 (дублет, 1Н), 4,144,09 (дублет дублетов, 1Н), 3,93 (широкий мультиплет, 1Н), 3,83-3,75 (мультиплет, 1Н), 3,553,46 (мультиплет, 2Н).
Пример 58. 5,6-Дихлор-№1-(1-метилэтил)1-в-Ь-ксилопиранозил- 1Н-бензимидазол-2амин.
2-Бром-5,6 -дихлор-1 -(2,3,4-три-0-ацетилР-Ь-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол (0,25 г, 0,48 ммоль) растворяют в 10 мл абсолютного этанола, обрабатывают с помощью 5 мл изопропиламина (производства фирмы Ника,
Вопкопкота, ХУ), нагревают в стеклянной пробирке высокого давления (производства фирмы Асе, Мте^й, N1) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Пробирку герметично закрывают винтовым колпачком и нагревают на масляной бане при температуре 85°С в течение 40 ч. К этому времени ТСХ указывает на полное превращение исходного вещества и растворители удаляют на роторном испарителе. Остаток продукта очищают путем фильтрования через слой силикагеля, элюируя раствором метанола в хлороформе концентрации 10%, и получают 5,6дихлор-Ν-1-( 1 -метилэтил)- 1-в-Ь-ксилопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин (0,15 г, 0,40 ммоль, выход 83%).
'Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 7,38 (синглет, 1Н), 7,31 (синглет, 1Н), 5,34-5,31 (дублет, 1Н), 4,104,02 (мультиплет, 2Н), 3,90-3,84 (триплет, 1Н), 3,77-3,69 (мультиплет, 1Н), 3,51-3,42 (мультиплет, 2Н), 1,30 (дублет, 3Н), 1,28 (дублет, 3Н).
Пример 59. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(3,4-ди-0ацетил-2-дезокси-а-Э-эритропентопиранозил)1Н-бензимидазол и 2-бром-5,6-дихлор-1-(3,4ди-О-ацетил-2-дезокси-в-О-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол.
В соответствии с описанием, приведенным в общей методике III, 2-бром-5,6дихлорбензимидазол (0,52 г, 2,0 ммоль), Ν,0бис(триметилсилил)ацетамид (производства фирмы А1бпс1г 0,53 мл, 2,2 ммоль) и 1,2дихлорэтан (производства фирмы А1бпс11 8 иге 8еа1, 20 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,25 ч. Раствор охлаждают до 50°С и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,42 мл, 2,0 ммоль). Затем сразу же прибавляют 0,51 г (2,0 ммоль) твердой 1,3,4-три-О-ацетил-2дезокси-О-эритропентопиранозы (полученной по методике, описанной в работе В. А11ег!оп апб ^.О. Охегепб, 1. Сйет. 8ос. 1951, 1480-1484). Раствор перемешивают в атмосфере азота при температуре 50°С в течение 0,5 ч, затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем в ступенчатом градиентном режиме с использованием растворов метанола в дихлорметане концентрации от 0,1 до 1% и получают 0,47 г (выход 52%) 2-бром-5,6-дихлор-1(3,4-ди-0-ацетил-2-дезокси-а-Э-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола;
'Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,11 (синглет, 1Н), 7,80 (синглет, 1Н), 6,11-6,07 (дублет дублетов, 1Н), 5,37-5,32 (мультиплет, 2Н), 4,24-4,19 (дуб лет дублетов, 1Н), 4,05-4,00 (дублет дублетов, 1Н), 2,68-2,56 (квадруплет, 1Н), 2,32 (синглет, 3Н), 2,20-2,15 (мультиплет, 1Н), 2,01 (синглет, 3Н), и 0,13 г (0,28 ммоль, выход 14%) 2-бром-
5.6- дихлор-1-(3,4-ди-0-ацетил-2-дезокси-Р-Бэритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола;
'Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,02 (синглет, 1Н), 7,76 (синглет, 1Н), 6,13-6,10 (дублет, 1Н), 5,62 (широкий синглет, 1Н), 5,29-5,23 (мультиплет, 1Н), 4,15-4,03 (мультиплет, 2Н), 2,76-2,70 (триплет, 1Н), 2,19 (синглет, 3Н), 2,15-2,14 (мультиплет, 1Н), 2,00 (синглет, 3Н).
Пример 60. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2-дезокси-а-О-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол.
С помощью модифицированной общей методики VI с использованием раствора 0,12 г (1,17 ммоль) карбоната натрия в 1 мл воды проводят отщепление защитных групп от 2-бром-
5.6- дихлор-1-(3,4-ди-0-ацетил-2-дезокси-а-Ээритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,21 г, 0,45 ммоль), находящегося в этанольном растворе. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь обрабатывают, как это описано в общей методике VI. Неочищенный продукт растирают с этилацетатом с получением 0,11 г (0,29 ммоль, выход 65%) 2бром-5,6-дихлор-1-(2-дезокси-а-О-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола.
'Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,15 (синглет, 1Н), 7,96 (синглет, 1Н), 5,80-5,77 (дублет, 1Н), 5,12 (широкий синглет, 1Н), 4,97 (мультиплет, 1Н), 3,97-3,90 (мультиплет, 2Н), 3,78-3,70 (мультиплет, 2Н), 2,42-2,35 (мультиплет, 1Н), 1,83-1,79 (мультиплет, 1Н).
Пример 61. 5,6-Дихлор-№1-(1-метилэтил)1-(2-дезокси-а-Э-эритропентопиранозил)-1Нбензимидазол-2-амин.
2-Бром-5,6-дихлор-1-(3,4-ди-0-ацетил-2дезокси-а-О-эритропентопиранозил)-1Нбензимидазол (0,098 г, 0,21 ммоль) растворяют в 4 мл абсолютного этанола, обрабатывают с помощью 2 мл изопропиламина (производства фирмы Ийка, Вопкопкота, ХУ), нагревают в пробирке высокого давления (производства фирмы Асе, ^пе^б, N1) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Пробирку герметично закрывают винтовым колпачком и нагревают на масляной бане при температуре 85°С в течение 24 ч.
К этому времени ТСХ указывает на полное превращение исходного вещества и растворители удаляют на роторном испарителе. Остаток растирают с дихлорметаном и получают 0,062 г (0,17 ммоль, выход 82%) 5,6-дихлор-№1-(1метилэтил)-1-(2-дезокси-а-О-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол-2-амина.
'Н ЯМР (БМ8О-бб) δ: 7,63 (синглет, 1Н), 7,38 (синглет, 1Н), 5,64-5,60 (дублет, 1Н), 5,06 (широкий синглет, 1Н), 4,93 (широкий синглет, 1Н), 4,02-3,89 (мультиплет, 2Н), 3,80-3,65 (мультиплет, 2Н), 3,60-3,55 (дублет, 1Н), 2,412,29 (квадруплет, 1Н), 1,68-1,65 (дублет, 1Н), 1,23 (синглет, 3Н), 1,21 (синглет, 3Н).
Пример 62. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(2-дезокси-Р-Э-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол.
С помощью модифицированной общей методики У1 с использованием раствора 0,077 г (0,73 ммоль) карбоната натрия в 1 мл воды проводят отщепление защитных групп от 2-бром5,6-дихлор-1-(3,4-ди-О-ацетил-2-дезокси-в-Оэритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола, находящегося в этанольном растворе. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь обрабатывают, как это описано в общей методике У1. Неочищенный продукт растирают с дихлорметаном и гексаном и получают 0,06 г (0,16 ммоль, выход 56%) 2-бром-5,6дихлор-1-(2-дезокси-Р-Э-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазола.
'Н ЯМР (1ЭМ8О-б6) δ: 8,01 (синглет, 1Н), 7,92 (синглет, 1Н), 5,96-5,94 (дублет, 1Н), 5,02 (синглет, 1Н), 4,90-4,89 (дублет, 1Н), 4,01 (синглет, 1Н), 3,94-3,86 (мультиплет, 1Н), 3,74-3,72 (дублет, 2Н), 2,42-2,39 (мультиплет, 1Н - частично под сигналом остаточного ОМ8О), 1,901,87 (дублет, 1Н).
Пример 63. 2-Бром-5-хлор-6-метилтио-1-вΌ-рибопиранозил-Ш-бензимидазол и 2-бром-6хлор-5 -метилтио- 1-β -Ό-рибопиранозил- 1Нбензимидазол.
a) 4-Хлор-2-нитро-5-метилтиоанилин.
Метантиолат натрия (4,06 г, 58,0 ммоль, производства фирмы А1бпсй) суспендируют в 80 мл диметилформамида. Порциями прибавляют 4,5-дихлор-2-нитроанилин (10,0 г, 48,3 ммоль, производства фирмы А1бпсй). В течение нескольких часов дополнительно прибавляют метантиолат натрия (4,38 г, 62,5 ммоль), пока не будет использовано все исходное вещество. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (400 мл) и полученный осадок собирают путем фильтрования и сушат, получая 9,05 г (41,4 ммоль, выход 86%) искомого соединения.
'Н ЯМР (СОС13) δ: 8,15 (синглет, 1Н), 6,44 (синглет, 1Н), 2,52 (синглет, 3Н).
b) 3-Хлор-4-метилтио-1,2-фенилендиамин.
Смесь 9,05 г (41,4 ммоль) 4-дихлор-2нитро-5-метилтиланилина и 28,82 г (165,6 ммоль, производства фирмы А1бпсй) гидросульфита натрия кипятят с обратным холодильником в 200 мл этанола и 80 мл воды в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривают, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном.
Дихлорметановый слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 7,58 г (40,2 ммоль, выход 97%) искомого соединения.
' Н ЯМР (СВС13) δ: 6,79 (синглет, 1Н), 6,73 (синглет, 1Н), 2,44 (синглет, 3Н).
с) 5-Хлор-6-метилтиобензимидазол.
Раствор 3 -хлор-4-метилтио-1,2-фенилендиамина (5,0 г, 26,5 ммоль) в 75 мл этанола обрабатывают с помощью триэтилотроформиата (6,6 мл, 39,7 ммоль, производства фирмы А1бпсй) и трифторуксусной кислоты (0,51 мл, 6,6 ммоль, производства фирмы А1бпсй). После перемешивания в течение 0,25 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из дихлорметана, этилацетата и гексана и получают 2,19 г искомого соединения в первой порции и 1,54 г во второй порции. Полный выход составляет 3,73 г (18,8 ммоль, выход 71%).
'Н ЯМР (1)\18О-с1.) δ: 8,49 (синглет, 1Н), 7,80 (синглет, 1Н), 7,52 (синглет, 1Н), 2,56 (синглет, 3Н).
б) 5-Хлор-6 -метилтио -1 -(2,3,4-три-О-аце тил-в-О-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 6хлор-5 -метилтио-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Эрибопиранозил)-1 Н-бензимидазол.
В соответствии с описанием в общей методике III, 5-хлор-6-метилтиобензимидазол (3,73 г, 18,8 ммоль), ДО-бис(триметилсилил) ацетамид (производства фирмы А1бпсй, 4,9 мл, 20,7 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (производства фирмы А1бпс11 8иге 8еа1, 100 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 0,25 ч. Раствор охлаждают до 40°С и прибавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (производства фирмы А1бпсй, 4,0 мл, 20,7 ммоль). Сразу же прибавляют 7,17 г (22,5 ммоль) твердой 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-в-Орибопиранозы. Раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч при перемешивании, затем выливают в водный раствор бикарбоната натрия концентрации 7% и экстрагируют дихлорметаном. Органические слои сушат над сульфатом магния (безводным), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью двух последовательных колонок с силикагелем, элюируя в ступенчатом градиентном режиме дихлорметаном, содержащим от 0 до 50% ацетона, и получают 0,36 г (0,8 ммоль, выход 4%) искомого соединения в виде смеси региоизомеров (в соотношении примерно 1,7:1).
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 8,46 (синглет, 1Н), 8,22 (синглет, 1Н), 7,82 (синглет, 0,6Н), 7,72 (синглет, 0,6Н), 7,58 (синглет, 1Н), 6,12-6,03 (мультиплет, 1,6Н), 5,79-7,76 (мультиплет,
3,2Н), 4,06-4,00 (мультиплет, 3,2Н), 2,63 (синглет, 3Н), 2,27-2,26 (дублет, 7,8Н), 1,76 (синглет, 6,6Н).
е) 2-Бром-5-хлор-6-метилтио-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол и 2-бром-6-хлор-5-метилтио-1 -(2,3,4-три-Оацетил-в-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получают в соответствии с общей методикой 1У с использованием
5- хлор-6-метилтио-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Прибопиранозил)-1Н-бензимидазола и 6-хлор-5метилтио-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-П-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола, взятых в виде смеси региоизомеров (0,36 г, 0,79 ммоль), 30 мл тетрагидрофурана (производства фирмы Ак.1пс11 8 иге 8еа1, МП^аикее) и всего 1,68 г (9,4 ммоль) Ыбромсукцинимида, который прибавляют в течение 2 ч. Продукт, полученный по общей методике ГУ, очищают на колонке с силикагелем, элюируя в ступенчатом градиентном режиме дихлорметаном, содержащим 0-0,5% метанола. Это дает 0,18 г (0,34 ммоль) искомых соединений в виде смеси региоизомеров. Региоизомеры разделяют с помощью надкритической жидкостной хроматографии на полупрепаративной колонке СЫгасе1 О1) 1οΐ Ыо.8О170П00С1-НС001, элюируя подвижной фазой, содержащей 90% диоксида углерода и 10% метанола, при скорости потока 2,0 мл/мин, давлении 3000 пси {20,684 МПа} и температуре 40°С, регистрируя сигнал при длине волны 254 нм. 2-Бром-5-хлор-
6- метилтио-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Эрибопиранозил)-1 Н-бензимидазол элюируется первым (Κί=5,78 мин) и после выпаривания растворителя получают 0,047 г.
Ή ЯМР (ЭМЗО^) δ: 7,79 (синглет, 1Н), 7,68 (синглет, 1Н), 6,03-6,00 (дублет, 1Н), 5,785,74 (мультиплет, 2Н), 5,57 (мультиплет, 1Н), 4,23-4,17 (мультиплет, 1Н), 4,09-4,01 (триплет, 1Н), 2,64 (синглет, 3Н), 2,26 (синглет, 3Н), 2,04 (синглет, 3Н), 1,80 (синглет, 3Н). 2-Бром-6хлор-5-метилтио-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Прибопиранозил)-1Н-бензимидазол элюируется из колонки для разделения хиральных соединений вторым (Кд=7,22 мин) и после выпаривания растворителя получают 0,057 г.
Ή ЯМР (ЭМЗО^) δ: 8,27 (синглет, 1Н), 7,51 (синглет, 1Н), 5,98-5,95 (дублет, 1Н), 5,785,72 (мультиплет, 3Н), 4,23-4,17 (мультиплет, 1Н), 4,17-4,16 (мультиплет, 1Н), 4,06-3,98 (триплет, 1Н), 2,26 (синглет, 3Н), 2,04 (синглет, 3Н), 1,79 (синглет, 3Н).
ί) 2-Бром-5-хлор-6-метилтио-1-в-Орибопиранозил-1 Н-бензимидазол.
С помощью модифицированной общей методики УГ с использованием раствора 0,036 г (0,34 ммоль) карбоната натрия в 0,5 мл воды проводят отщепление защитных групп от 2бром-5-хлор-6-метилтио-1 -(2,3,4-три-О-ацетилв-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,047 г, 0,09 ммоль). После перемешивания в течения 1 ч при комнатной температуре смесь обрабатывают, как это описано в общей методике УГ. Продукт сушат в течение ночи в вакууме и получают 2-бром-5-хлор-6-метилтио-1-в-Э-рибопиранозил-1Н-бензимидазол (0,035 г, 0,09 ммоль, выход 98%).
'И ЯМР (ЭМЗО-дб) δ: 7,73 (синглет, 1Н), 7,37 (синглет, 1Н), 5,63-5,60 (дублет, 1Н), 5,165,14 (мультиплет, 2Н), 4,91-4,89 (дублет, 1Н),
4,00-3,99 (мультиплет, 2Н), 3,86 (мультиплет, 1Н), 3,71-3,68 (мультиплет, 2Н), 2,52 (синглет, 3Н).
д) 2-Бром-6-хлор-5-метилтио-1-в-Э-рибопиранозил-1Н-бензимидазол.
С помощью модифицированной общей методики УГ с использованием раствора 0,044 г (0,41 ммоль) карбоната натрия в 0,5 мл воды проводят отщепление защитных групп от 2бром-6-хлор-5-метилтио-1 -(2,3,4-три-О-ацетилв-Э-рибопиранозил)-1Н-бензимидазола (0,057 г, 0,09 ммоль). После перемешивания в течения 1,5 ч при комнатной температуре смесь обрабатывают, как это описано в общей методике УГ. Продукт сушат в течение ночи в вакууме и получают 2-бром-6-хлор-5-метилтио-1 -β-Ό-рибопиранозил-1Н-бензимидазол (0,042 г, 0,08 ммоль, выход 98%).
!Н ЯМР (ЭМЗО-дб) β: 7,79 (синглет, 1Н), 7,49 (синглет; 1Н), 5,61-5,59 (дублет, 1Н), 5,165,12 (мультиплет, 2Н), 4,86-4,84 (дублет, 1Н), 3,98 (мультиплет, 3Н), 3,68-3,65 (мультиплет, 2Н), 2,49 (синглет, 3Н).
Примеры 64-68.
Схема 1 Ас^ОА'
НО он АсО оА с
0-ликсопираноза 1
<— 2:Х = С!,К = Ас с *-*- 4: X = С1, К = Н с г- 3: X = Вг, К = Ас * 5:Х = Вг.К = Н
6: Ζ = изопропил 7: Ζ = циклогептил
а) Ас2О, руг. Ь) 2 ОГ 3, В5А. ΤΜ5ΟΤΪ, СН 3СЫ. с) №2СО3, ЕЮН/Н2О. й) ΖΝΗ21 ЕЮН, 60 РС.
а) Ас2О, пиридин; Ь) 2 или 3, Ы,Обис(триметилсилил)ацетамид, триметилсилилтрифторметансульфонат, СН3С^ с) Ыа2СО3, ЕЮН/Н2О; д) ΖЫН2, ЕЮН, 60°С.
Общие химические методики: температуры плавления определяют на приборе производства фирмы Тйошаз-Нооуег; они не скорректированы. При хроматографии на колонках используется силикагель ЗШсАК 40-63 мкм 230400 меш (производства фирмы Ма111пскгоб(). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на предварительно обработанных пластинках 8111сАК 7ОР (производства фирмы АпаРесй, Ые^агк, Дания). Пластинки для ТСХ проявляют в следующих системах растворителей: система 1 (35% этилацетат/гексаны, в отношении объем/объем), система 2 (50% этилацетат/гексаны, в отношении объем/объем), система 3 (10% ме танол/метиленхлорид, в отношении объем/объем), система 4 (15% метанол/ метиленхлорид, в отношении объем/объем). Соединениям придают видимую форму путем облучения УФ-излучением (длина волны 254 нм) и/или путем обработки раствором серной кислоты в метаноле концентрации 10% с последующим обугливанием на плитке. Выпаривание проводят при пониженном давлении (водоструйный насос) при температуре бани не более 50°С, если не указаны иные условия. Спектры ЯМР снимают на приборе фирмы Брукер на частоте 300 или 500 МГц. Химические сдвиги представлены в единицах б (млн-1) относительно химического сдвига остаточного ЭМ8О-б5 (б 2,50 млн-1), содержащегося в растворителе ЭМ8О-б6. Все отнесения данных спектров ЯМР выполнены с помощью экспериментов с гомоядерной развязкой спин-спинового взаимодействия. Если не указано иного, все материалы получены из коммерческих источников.
Пример 64. 1.2.3.4-Тетра-О-ацетил-Оликсопираноза (1).
При комнатной температуре уксусный ангидрид (23 мл, 240 ммоль) при перемешивании прибавляют к раствору Ό-ликсозы (4,5 г, 30 ммоль) в пиридине (90 мл). Через 15 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном (300 мл). Органический экстракт промывают водой (50 мл), сушат над №28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После выпаривания с толуолом (3 раза по 10 мл) остаток подвергают хроматографированию на силикагеле (колонка 5х15 см) с использованием раствора этилацетата в гексане (состава 1:1, в отношении объем/объем). Фракция 7 содержит 1,6 г (17%) чистого аномера а соединения 1 [К£ (система 1): 0,40], которую кристаллизуют после сушки, а фракции 8-40 содержат 6,8 г (71%) смеси аномеров 1 [К£ (система 1): 0,40 (основная часть) и 0,35 (меньшая часть)], которые также кристаллизуют после сушки. Характеристики чистого аномера а: температура плавления 9698°С;
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: б 5,89 (дублет, 1Н, 1=3,1 Гц, Н-1), 5,20 (дублет дублетов, 1Н, 1=9,1 Гц и 1=3,4 Гц, Н-3), 5,12 (триплет, 1Н, 1= 3,3 Гц, Н-2), 5,1-5,0 (мультиплет, 1Н, Н-4), 3,92 (дублет дублетов, 1Н, 1=6,3 Гц и 1=4,9 Гц, Н-5), 3,7-3,6 (мультиплет, 1Н, Н-5').
Анализ (С13Н18О9) С, Н.
Характеристики смеси аномеров: температура плавления 87-89°С.
Пример 65. 2,5,6-Трихлор-1(а-Э-ликсопиранозил)бензимидазол (4).
2,5,6-Трихлорбензимидазол (3,0 г, 13,6 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (250 мл) и смесь перемешивают при температуре 55°С. Прибавляют Ν-бромсукцинимид (4,9 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин. К прозрачному раствору прибавляют соединение 1 (5,8 г, 15 ммоль), растворенное в ацетонитриле (20 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонат (3,8 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 55°С еще в течение 18 ч. Прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывают водой (3 раза по 10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле [колонка 5х15 см, элюируя в градиентном режиме растворами метанола (0-1%) в дихлорметане]. Соединение (4,9 г), выделенное из фракций 9-48 [К£ (система 1): 0,16], растворяют в растворе этанола в воде (состава 9:1, в отношении объем/объем, 150 мл) и прибавляют карбонат натрия (6,5 г, 61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем прибавляют уксусную кислоты (3 мл) и смесь выпаривают досуха. К остатку прибавляют воду (20 мл) и этилацетат (100 мл). Органические экстракты промывают водой (2 раза по 10 мл), сушат над №28О4, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток суспендируют в кипящем дихлорметане (50 мл) и прибавляют метанол до полного растворения. Из этого раствора кристаллизуют соединение 4 (2,47 г, выход 44%).
Я£ (система 3): 0,24; температура плавления 170-172°С (с разложением);
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: б 8,00 и 7,97 (2 синглета, 2Н, Н-4 и Н-7), 5,64 (дублет, 1Н, 1=9,2 Гц, Н-1'), 5,50 (дублет, 1Н, 1=2,9 Гц, обменивающиеся с Э2О), 5,41 (дублет, 1Н, 1=3,6 Гц, обменивающиеся с Э2О), 5,28 (дублет, 1Н, 1=6,4 Гц, ОН-2'), 4,2 (мультиплет, 1Н, Н-2'), 4,02 (дублет, 1Н, 1=11,9 Гц), 3,92 (мультиплет, 1Н), 3,83,6 (мультиплет, 2Н, Н-5' и Н-5).
Анализ. (С12НпСУХ2О4-1/4 Н2О) С, Н, N.
Пример 66. 2-Бром-5,6-дихлор-1-(а-Пликсопиранозил)бензимидазол (5).
2-Бром-5,6-дихлорбензимидазол (1,06 г, 4,0 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (70 мл) и смесь перемешивают при температуре 35°С. Прибавляют Ν-бромсукцинимид (1,46 мл, 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают еще в течение 5 мин. К прозрачному раствору прибавляют соединение 1 (1,52 г, 4,8 ммоль), растворенное в ацетонитриле (10 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонат (1,15 мл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 35°С еще в течение 17 ч. Прибавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) и смесь разбавляют этилацетатом (20 мл). Органический экстракт промывают водой (3 раза по 5 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле [колонка 3х15 см, элюируя в градиентном режиме растворами ме танола (0-1%) в хлороформе]. Соединение (1,5 г), выделенное из фракций 8-21 [К£ (система 1): 0,18], растворяют в растворе этанола в воде (состава 9:1, в отношении объем/объем, 46 мл) и прибавляют карбонат натрия (1,5 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 7 ч, затем прибавляют уксусную кислоты (1 мл) и смесь выпаривают досуха. К остатку прибавляют воду (30 мл) и полученный осадок промывают водой (2 раза по 10 мл), а затем суспендируют в кипящем дихлорметане.
Прибавляют метанол до полного растворения твердого вещества. Соединение 5 кристаллизуют из этого раствора (220 мг, 26%), а также из водного слоя (150 мг, 18%). Обе порции обладают одинаковыми спектрами ЯМР. Характеристики соединения 5, кристаллизованного из воды. К£ (система 3): 0,25; температура плавления 169-171°С (с разложением);
'Н ЯМР (ΏΜ8Ο-66) δ: 6 7,99 и 7,95 (2 синглета, 2Н, Н-4 и Н-7), 5,63 (дублет, 1Н, 1=9,1 Гц, Н-1'), 5,49 (широкий синглет, 1Н, обменивающийся с ϋ2Ο), 5,41 (широкий синглет, 1Н, обменивающийся с Э2О), 5,22 (дублет, 1Н, 1=6.2 Гц, ОН-2'), 4,24 (мультиплет, 1Н, Н-2'), 4,0-3,8 (мультиплет, 2Н, Н-3' и Н-4'), 3,8-3,6 (мультиплет, 2Н, Н-5' и Н-5).
Анализ. (0^^01^0^0) С, Н, Ν.
Пример 67. 5,6-Дихлор-2-изопропиламино1-(а-О-ликсопиранозил)бензимидазол (6).
Соединение 4 (300 мг, 0,85 ммоль) растворяют в этаноле (6 мл). К этому раствору прибавляют изопропиламин (5,5 мл, 65 ммоль), колбу герметизируют и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 суток. Смесь декантируют и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания растворяют в этилацетате (50 мл) и затем промывают водой (3 раза по 5 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле [колонка 2х15 см, элюируя в градиентном режиме растворами метанола (5-8%) в дихлорметане]. Фракции, содержащие основное вещество |0- (система 3): 0,24], выпаривают и оставшееся твердое вещество суспендируют в кипящем хлороформе. Прибавляют метанол до полного растворения твердого вещества. Соединение 6 кристаллизуют из этого раствора (260 мг, выход 81%). Все попытки получить соединение 6, не содержащее хлороформа, оказались неудачными.
(система 3): 0,24; температура плавления 214-218°С (с разложением);
'Н ЯМР (ΏΜ8Ο-66) δ: 6 7,55 и 7,36 (2 синглета, 2Н, Н-4 и Н-7), 6,47 (дублет, 1Н, ΝΉ, ^=6,8 Гц), 5,5-5,3 (мультиплет, 3Н, Н-1', ОН-4' и ОН-3'), 4,94 (дублет, 1Н, ^=7,9 Гц, ОН-2'), 4,2 (мультиплет, 1Н, Н-2'), 4,1-3,9 (мультиплет, 3Н, Н-3', Н-4' и СН(СН3)3), 3,7 (мультиплет, 2Н, Н-5' и Н-5), 1,21 (дублет, 6Н, СН(СН3)3, 1 6,4 Гц). Анализ. (С15Н19СЩ04-1/10СНС13) С, Н, Ν.
Пример 68. 2-Циклогептиламино-5,6-дихлор-1-(а-О-ликсопиранозил)бензимидазол (7).
Соединение 4 (200 мг, 0,57 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл). Прибавляют циклогептиламин (3,6 мл, 28 ммоль), колбу герметизируют и реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 дней. Смесь декантируют и выпаривают досуха в высоком вакууме при температуре 65°С. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и кристаллы циклогептиламмонийхлорида удаляют путем фильтрования. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле [колонка 2х15 см, элюируя в градиентном режиме растворами метанола (0-6%) в дихлорметане]. Фракции, содержащие основное вещество [0 (система 3): 0,30], выпаривают и оставшееся твердое вещество суспендируют в кипящем дихлорметане. Прибавляют метанол до полного растворения твердого вещества. Соединение 7 кристаллизуют из этого раствора (150 мг, выход 61%).
(система 3): 0,39; температура плавления 160-165°С (с разложением);
'Н ЯМР (ΏΜ8Ο-66) δ: 6 7,52 и 7,36 (2 синглета, 2Н, Н-4 и Н-7), 6,43 (дублет, 1Н, ΝΉ, 1=7,0 Гц), 5,5-5,3 (мультиплет, 3Н, Н-1', ОН-4' и ОН-3'), 4,95 (дублет, 1Н, ^=8,0 Гц, ОН-2'), 4,2 (мультиплет, 1Н, Н-2'), 4,0-3,9 (мультиплет, 3Н, Н-3', Н-4' и СН(СН2)П), 3,7 (мультиплет, 2Н, Н-5' и Н-5), 2,0-1,9 (широкий синглет, 2Н, циклогептил), 1,7-1,4 (мультиплет, 10Н, циклогептил).
Анализ. (С19Н25С1^04) С, Н, Ν.
Пример 69. Исследование цитомегаловируса человека.
Штамм АО 169 цитомегаловируса человека (НСΜV) выращивают на монослоях клеток печени эмбриона человека (клетки Μ0Κ5) на 96 планшетах с лунками. После инфицирования клеток при дозах приблизительно 0,01 инфицирующих частиц вируса на одну клетку, в выбранные лунки прибавляют исследуемые соединения при шести различных концентрациях, каждую в 3 разные лунки. Для оценки цитотоксичности соединений такие же концентрации исследуемых соединений прибавляют в лунки, содержащие монослои неинфицированных клеток. Планшеты инкубируют в течение 5 суток и с помощью микроскопического исследования определяют минимальную цитотоксичную дозу. Значение 1С50 для противовирусного эффекта определяют посредством измерений на ДНК НСΜV в каждой лунке путем блотирования и количественной специфической гибридизации ДНК аналогично методу, предложенному в работе 6а61ег (АиНтюгоЬ. Лдепк СНетоШег. 1983, 24, 370-374).
Пример НСМУ ГС50
1,0 мкмоль/л
0,7 мкмоль/л
22 мкмоль/л
6 мкмоль/л
0,9 мкмоль/л
Пример 70. Исследование вируса гепатита В.
Активность соединений по отношению к вирусу гепатита В оценивают, как это описано в работе 1апзеп, К. е1 а1., Ап11Ш1сгоЫа1 Лдеп(5 ίη СЕетоИегару, Уо1. 37, №. 3, рр. 441-447, 1993. Репрезентативные значения Ю50 для соединений, соответствующих настоящему изобретению, находятся в диапазоне 0,001-10 мкмоль/л.
Пример 71. Рецептура таблеток.
Описанные ниже рецептуры А, В и С готовят мокрым гранулированием компонентов с раствором повидона с последующий прибавлением стеарата магния и прессованием.
Рецептура А
мг/таблетка | |
Активный ингредиент | 250 |
Лактоза Брит. Фарм.* | 210 |
Повидон Брит. Фарм. Гликолят натриевого производ- | 15 |
ного крахмала | 20 |
Стеарат магния | 5 |
500 | |
* Брит. Фарм. - соответствует требованиям | |
Британской Фармакопеи | |
Рецептура В | мг/таблетка |
Активный ингредиент | 250 |
Лактоза Брит. Фарм. | 150 |
Ау1се1 РН 101 | 60 |
Повидон Брит. Фарм. Гликолят натриевого производ- | 15 |
ного крахмала | 20 |
Стеарат магния | 5 |
500 | |
Рецептура С | мг/таблетка |
Активный ингредиент | 250 |
Лактоза Брит. Фарм.* | 200 |
Крахмал | 50 |
Повидон Брит. Фарм. | 5 |
Стеарат магния | 4 |
509
Описанные ниже рецептуры Ό и Е готовят непосредственным прессованием смешиваемых компонентов. Лактоза, используемая в рецептуре Е, относится к типу, пригодному для непосредственного прессования (Эа1гу С’ге512ерагох).
Рецептура Ό
Активный ингредиент Предварительно желатинизированный крахмал ΝΕ15 мг/таблетка
250
150
400
Рецептура Е
Активный ингредиент
Лактоза Брит. Фарм.*
Ау1се1 мг/таблетка
250
150
100
500
Рецептура Е (рецептура с регулируемым выделением).
Эту рецептуру готовят мокрым гранулированием компонентов с раствором повидона с последующим прибавлением стеарата магния и прессованием.
мг/таблетка
Активный ингредиент500
Гидроксипропилцеллюлоза112 (Ме11юсе1 К4М Ртетшт)
Лактоза Брит. Фарм.53
Повидон Брит. Фарм.28
Стеарат магния7
700
Выделение лекарственного препарата происходит в течение периода около 6-8 ч и завершается через 12 ч.
Пример 72. Рецептура капсул.
Рецептура А.
Рецептуру А для капсулы готовят смешиванием компонентов рецептуры Ό приведенного выше примера 1 и ее внесением в капсулу из твердого желатина, состоящую из двух частей. Рецептуру В (см. ниже) готовят аналогичным образом.
Рецептура В
Активный ингредиент Лактоза Брит. Фарм. Гликолят натриевого производного крахмала Стеарат магния | мг/капсула 250 143 25 2 |
420 | |
Рецептура С Активный ингредиент Макрогель 4000 Брит. Фарм. | мг/капсула 250 350 |
600 |
Капсулы с рецептурой С готовят расплавлением Макрогеля 4000 Брит. Фарм., дисперги89 рованием активного ингредиента в расплаве и внесением рецептуры в капсулу из твердого желатина, состоящую из двух частей.
Рецептура Ό мг/капсула Активный ингредиент250
Лецитин100
Арахисовое масло100 капсулы из твердого желатина, состоящие из двух частей.
мг/капсула (a) Активный ингредиент250 (b) Микрокристаллическая цел- люлоза125 (c) Лактоза Брит. Фарм.125 (б) Этилцеллюлоза13
450
513
Капсулы с рецептурой Ό готовят диспергированием активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и внесением дисперсии в капсулы из мягкого, эластичного желатина.
Рецептура Е мг/капсула
Активный ингредие нт150.0
Витамин Е ТР68400.0
Полиэтиленгликоль 400 Нац.
Фарм.*200.5
Пропиленгликоль Фарм. США**39.5 * Соответствует требованиям Национального фармакологического справочника США.
** Соответствует требованиям Фармакопеи США.
Четыре (4) килограмма (кг) витамина Е ТР68 (производства фирмы Еак1тап Сйетюа1 Со.) нагревают при 50°С до его перехода в жидкое состояние. К жидкому витамину Е ТРС8 прибавляют 2.0005 кг нагретого до 50°С полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ400) (с низким содержанием альдегидов, менее 10 млн-1 , производства фирмы Ишоп СатЫбе или Эо\\' Сйетюа1 Со.) и перемешивают до образования гомогенного раствора. Полученный раствор нагревают до 65°С. В жидком растворе витамина Е ТР68 и ПЭГ400 растворяют 1.5 кг активного ингредиента. При комнатной температуре прибавляют 0.395 кг пропиленгликоля и перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор охлаждают до 28-35°С. Затем раствор дегазируют. Предпочтительно заполнять капсулы при температуре 28-35°С, при заполнении внося количество, эквивалентное 150 мг смеси, не содержащей летучих веществ, в продолговатые, белые, непрозрачные капсулы размера 12 из мягкого желатина с использованием аппарата для заполнения капсул. Оболочки капсул сушат до постоянной влажности с содержанием 3-6% воды и твердости оболочек, равной 7-10 Н, и оболочки помещают в подходящий контейнер. Рецептура Е (капсула с регулируемым выделением).
Описанную ниже рецептуру для капсул с регулируемым выделением готовят путем экструзии компонентов (а), (Ь) и (с) с помощью экструдера с последующим приданием экструдату сферической формы и его сушкой. Высушенные гранулы затем покрывают мембраной, регулирующей выделение (б), и помещают в
Пример 73. Рецептура для инъекций. Рецептура А мг Активный ингредиент 200
Раствор хлористо-водородной кислоты концентрации 0.1 моль/л или раствор гидроксида натрия концентрации 0.1 моль/л, столько, сколько необходимо для установления значения рН от 4.0 до 7.0
Стерильная вода, столько, сколько необходимо для доведения объема до 10 мл
Активный ингредиент растворяют в большей части воды (35-40°С) и с помощью хлористо-водородной кислоты или гидроксида натрия, в соответствии с необходимостью, доводят рН до значения от 4.0 до 7.0. Затем объем порции доводят водой до необходимого значения и фильтруют ее через стерильный микропористый фильтр в стерильный флакон из коричневого стекла объемом 10 мл (тип 1) и герметизируют его стерильной пробкой и дополнительным колпачком, предупреждающим незаконное вскрытие.
Рецептура В Активный ингредиент 125 мг
Стерильный, апирогенный фосфатный буферный раствор с рН 7. столько, сколько необходимо для доведения объема до 25 мл
Рецептура С. Для внутримышечных инъекций Активный ингредиент 200 мг
Бензиловый спирт 0.10 г
Гликофурол 75 1.45 г
Вода для инъекций, столько, сколько необходимо для доведения объема до 3.00 мл
Активный ингредиент растворяют в гликофуроле. Затем прибавляют и растворяют бензиловый спирт и прибавляют воду до объема в 3 мл. После этого смесь фильтруют через стерильный микропористый фильтр и герметизируют в стерильных флаконах из коричневого стекла объемом 3 мл (тип 1).
Пример 74. Сироп.
Активный ингредиент 250 мг
Раствор сорбита 1.50 г
Глицерин 2.00 г
0,005 г
0,0125 мл
Бензоат натрия Вкусовая добавка, персиковая 17.42.3169
Очищенная вода, столько, сколько необходимо для доведения объема до 5,00 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси глицерина и большей части очищенной воды. Затем к этому раствору прибавляют водный раствор бензоата натрия, а после этого прибавляют раствор сорбита и, в последнюю очередь, вкусовую добавку. Водой доводят объем до необходимого значения и тщательно перемешивают.
Пример 75. Суппозиторий.
мг/капсула суппозиторий Активный ингредиент 250
Твердый жир. Брит. Фарм.
(А11ерко1 Н15-0уиатй №Ье1) 1770
2020
Одну пятую А11ерко1 Н15 расплавляют в емкости с паровой рубашкой при температуре не более 45°С. Затем активный ингредиент просеивают через сито с размером ячеек 200 мкм и прибавляют к расплавленной основе при перемешивании с помощью смесителя ЗПуегзопе с режущей насадкой, пока не получится однородная дисперсия. Поддерживая температуру смеси равной 45°С, к суспензии прибавляют оставшийся А11ер8о1 Н15 и перемешивают до получения однородной смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали с размером ячеек 250 мкм и при непрерывном перемешивании дают ей охладиться до 45°С. При температуре от 38 до 40°С 2,02 г этой смеси разливают в подходящие пластмассовые формы объемом 2 мл. Суппозиториям дают охладиться до комнатной температуры.
Пример 76. Пессарии.
мг/пессарий Активный ингредиент250
Безводная декстроза380
Картофельный крахмал363
Стеарат магния7
1000
Вышеуказанные компоненты непосредственно смешивают друг с другом.
Примечания
Аббревиатуры масс-спектрометрических методов:
АРСН(-) - спектроскопия порогового потенциала ионов СН-;
АРСН(+) - спектроскопия порогового потенциала ионов СН+;
ЛИ+ и АР+ - спектроскопия порогового потенциала положительных ионов;
ΕΗ - анализ положительных ионов, полученных после электронного удара;
Ε8 - рассеяние электронов;
Ε8+ - анализ положительных ионов, полученных после рассеяния электронов;
ЕЛВ+ - анализ положительных ионов, полученных после бомбардировки атомами высоких энергий;
6С-СН - газовая хроматография - химическая ионизация с анализом положительных ионов
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)К- гдеВ1 - галоген, гидроксильная, азидная, С18алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С6-14арилС2-6алкинильная группа или группа -КВ19К20 (где В19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С3-7 циклоалкильную, С1-8алкилС3-7циклоалкильную, С2-6алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14арилС1-6 алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8 алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14 арильная группа), или группа -8К22 (где К22 - водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14арильная группа);К2 - галоген или водород;К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу или группу -8К24 (где К24 - водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);Ζ - заместитель формулы (1а) или ЦЬ) гдеК5 - водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная или С1-8алкоксильная группа;К6 - водород, галоген, гидроксильная, С18алкильная, гидроксиС1-8 алкильная, галоидС18алкильная или С1-8алкоксильная группа;К7 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоидС1-8алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;К8-К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С1-8 алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;К12-К14 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, гидроксильную, С1-8алкильную или гидроксиС1-8алкильную группу;или фамацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира, при условии, что соединением формулы (I) не может являться 2,5-диметил-1 -(2,3,4-три-О-ацетил-вБ-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6диметил-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-арабинопиранозил)бензимидазол-2-тион;а также при условии, что, если Ζ является заместителем формулы (1а), тоa) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород иb) К1 не может представлять собой -КК19К20, где К19 и К20 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8, а также при условии, что, если Ζ является заместителем формулы ДЬ), тоа) К1 не может представлять собой ^К19К20, где К19 и К20 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8.
- 2. Соединение формулы (II) гдеК1 - галоген, гидроксильная, азидная, С1-8 алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С6-14арилС2-6алкинильная группа или группа ^К19К20 (где К19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидрокси С1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С3-7циклоалкильную, С1-8алкилС3-7циклоалкильную, С2-6 алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14арилС1-6 алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - водород, С1-8алкильная, С3-7 циклоалкильная или С6-14арильная группа), или группу 8К22 (где К22 - водород, С1-8алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С614арильная группа);К2 - галоген или водород;К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу, или группу -8К24 (где К24 - водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);К5 - водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;К6 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоид С1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;К7 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8 алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;К8-К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидрокси С1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С1-8алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира, при условии, что соединением формулы (II) не может являться 2,5-диметил-1-(2,3,4-три-О-ацетилв-О-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6диметил-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-О-арабинопиранозил)-бензимидазол-2-тион;а также при условии, чтоa) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород иb) К1 не может представлять собой ^К19К20, где К19 и К20 вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8.
- 3. Соединение формулы (III)Л2 гдеК1 - галоген, гидроксильная, азидная, С1-8 алкильная, С1-8алкоксильная, С2-6алкенильная, С2-6алкинильная, С6-14арилС2-6алкенильная, С6-14 арилС2-6алкинильная группа или группа -КК19К20 (где К19 и К20 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-8алкильную, цианоС1-8алкильную, гидрокси С1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С3-7 циклоалкильную, С 1-8алкилС3-7циклоалкильную,С2-6алкенильную, С3-7циклоалкилС1-8алкильную, С2-6алкинильную, С6-14арильную, С6-14арилС1-6 алкильную, гетероциклическиС1-8алкильную, С1-8алкилкарбонильную, С6-14арилсульфонильную группу или К19К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5или 6-членное гетероциклическое кольцо), ОК21 (где К21 - это водород, С1-8 алкильная, С3-7 циклоалкильная или С6-14арильная группа), или группу -8К22 (где К22 - водород, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, С3-7циклоалкильная или С6-14арильная группа);К2 - галоген или водород;К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, С1-8алкильную, С6-14арильную, гетероциклическиС6-14арильную, С1-8алкоксильную, галоидС1-8алкильную группу, или группу -8К24 (где К24 - это водород, С1-8алкильная, С6-14арильная или С6-14арилС1-8алкильная группа);К5 - водород, С1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;К6 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа;К7 - водород, галоген, гидроксильная, С1-8 алкильная, гидроксиС1-8алкильная, галоидС1-8 алкильная, С1-8алкоксильная группа или К6 и К7 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;К8-К11 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, гидроксильную, С2-8алкильную, гидроксиС1-8алкильную, галоидС1-8алкильную, С1-8 алкоксильную группу или любая пара групп К8 и К9 или К10 и К11 совместно образуют кетонную или алкеновую группу;или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира, при условии, что соединением формулы (III) не может являться 2,5-диметил-1-(2,3,4-триО-ацетил-в-О-ксилопиранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-диметил-1-(2,3,4-три-О-ацетил-в-Оарабинопиранозил)бензимидазол-2-тион;а также при условии, чтоa) ни один из заместителей К2, К3 и К4 не может представлять собой водород иb) К1 не может представлять собой -Кк19К20, где К19 и К20 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом 8.
- 4. Соединение формулы (I) ζи где К1 - галоген; К2 - водород; К3 и К4 - галогены; К5 и К7 - водороды; К6 - гидроксильная группа или водород; К8 и К10 - гидроксильные группы; К9 и К11 - водороды; К12 - водород, С1-8 алкоксильная или гидроксиС1-8алкильная группа; К13 - гидроксильная группа; К14 - представляет собой водород или гидроксильную группу; или фамацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 5. Соединение формулы (II) (II) где К1 - галоген; К2 - водород; К3 и К4 - галогены; К5 и К7 - водороды; К6 - гидроксильная группа или водород; К8 и К10 - гидроксильные группы; К9 и К11 - водороды; или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 6. Соединение формулы (III) где К1 - галоген; К2 - водород; К3 и К4 - галогены; К5 и К7 - водороды; К6 - гидроксильная группа или водород; К8 и К10 - гидроксильные группы; К9 и К11 - водороды; или фамацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 7. Соединение, выбранное из группы, включающей (3 8,4К,5К,68)-2-бром-5,6-дихлор-1 -(тетрагидро-4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)-2Нпиран-3 -ил)-1 Н-бензимидазол;(±)транс-2-(2-бром-5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол-1 -ил)циклогексанол;(±)-(1К*,28*,3К*)-3-(2-бром-5,6-дихлор1 Н-бензимидазол-1 -ил)-1,2-циклогександиол;2-бром-5,6-дихлор- 1-в-О-рибопиранозил1 Н-бензимидазол;5,6-дихлор^-( 1 -метилэтил)- 1-β-Όрибопиранозил-1Н-бензимидазол-2-амин;2-бром-5,6-дихлор-4-фтор-1 -β-Όрибопиранозил-1Н-бензимидазол;(I) где Ζ - заместитель формулы (1а) или ДЬ)2-бром-5,6-дихлор-1 -(2,3,4-три-О-ацетилβ-Ό-рибопиранозил)-1 Н-бензимидазол;2-бром-5,6-дихлор-1-в-Ь-рибопиранозил1Н-бензимидазол;2-бром-6-хлор-5-метил- 1-β-^-рибопиранозил-1Н-бензимидазол;2-бром-5,6-дихлор-1-(4-дезокси-β -О-эритропентопиранозил)-1Н-бензимидазол;и фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, описанное в любом из пунктов от 1 до 7 совместно с его носителем, пригодным для фармацевтического применения.
- 9. Применение соединения по любому из пунктов от 1 до 7 для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики вирусной инфекции.
- 10. Способ лечения вирусной инфекции животного, который заключается в лечении указанного животного эффективным с терапевтической точки зрения количеством соединения, описанного в любом из пунктов от 1 до 7.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой герпесную вирусную инфекцию.
- 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой цитомегаловирусную инфекцию.
- 13. Способ по п.10, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой инфекцию вируса гепатита В.
- 14. Соединение формулы (XI) или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 15. 2-Бром-5,6-дихлор-1 -β-Ό-рибопиранозил- 1 Н-бензимидазол или фамацевтически приемлемая соль, сложный эфир или соль сложного эфира.
- 16. Фармацевтическая рецептура, включающая 2-бром-5,6-дихлор-1^-О-рибопиранозил-1 Н-бензимидазол совместно с его носителем, пригодным для фармацевтического применения.
- 17. Применение соединения по п.14 или 15 для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики вирусной инфекции.
- 18. Способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вирусной инфекции у инфицированного животного, который заключается в лечении указанного животного эффективным с терапевтической точки зрения количеством соединения, описанного в п.14 или 15.
- 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой герпесную вирусную инфекцию.
- 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой цитомегаловирусную инфекцию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9711982.0A GB9711982D0 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Benzimidazole derivatives |
GBGB9714552.8A GB9714552D0 (en) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Benzimidazole derivatives |
PCT/EP1998/003380 WO1998056761A2 (en) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Benzimidazole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199901031A1 EA199901031A1 (ru) | 2000-06-26 |
EA002305B1 true EA002305B1 (ru) | 2002-02-28 |
Family
ID=26311687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199901031A EA002305B1 (ru) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Производные бензимидазола |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6455507B1 (ru) |
EP (1) | EP0994890B1 (ru) |
JP (1) | JP4548866B2 (ru) |
KR (1) | KR20010020465A (ru) |
CN (1) | CN1265665A (ru) |
AP (1) | AP1262A (ru) |
AR (1) | AR012964A1 (ru) |
AT (1) | ATE246700T1 (ru) |
AU (1) | AU740792C (ru) |
BR (1) | BR9810745A (ru) |
CA (1) | CA2293470C (ru) |
CO (1) | CO4970737A1 (ru) |
DE (1) | DE69816992T2 (ru) |
DK (1) | DK0994890T3 (ru) |
EA (1) | EA002305B1 (ru) |
EE (1) | EE9900564A (ru) |
ES (1) | ES2205527T3 (ru) |
HK (1) | HK1024921A1 (ru) |
HR (1) | HRP980303B1 (ru) |
HU (1) | HUP0002224A3 (ru) |
ID (1) | ID24054A (ru) |
IL (1) | IL133285A0 (ru) |
IS (1) | IS5285A (ru) |
MA (1) | MA26504A1 (ru) |
MY (1) | MY132872A (ru) |
NO (1) | NO314847B1 (ru) |
NZ (1) | NZ501415A (ru) |
OA (1) | OA11230A (ru) |
PE (1) | PE84099A1 (ru) |
PL (1) | PL337773A1 (ru) |
PT (1) | PT994890E (ru) |
SK (1) | SK171499A3 (ru) |
TR (1) | TR199903053T2 (ru) |
TW (1) | TW565566B (ru) |
WO (1) | WO1998056761A2 (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9707185A (pt) | 1996-01-23 | 1999-03-23 | Glaxo Group Ltd | Nucleosídeos de benzimidazol modificados como agentes antivirais |
US6455506B1 (en) | 1997-07-30 | 2002-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents |
DE19741715A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Ag | Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung |
GB0008939D0 (en) * | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
PT1368028E (pt) | 2001-03-12 | 2007-11-26 | Avanir Pharmaceuticals | Compostos de benzimidazole para modulação de ige e inibição da proliferação celular |
WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
US7094764B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-08-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzimidazole-, Benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides |
US20110070192A1 (en) * | 2003-11-14 | 2011-03-24 | Bruno Tse | Method of preparation of novel nucleoside analogs and uses |
BRPI0609172A2 (pt) * | 2005-02-22 | 2010-02-23 | Univ Michigan | inibidores de pequenas moléculas de mdm2 e usos destes |
DE102005019549A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-12-14 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Diaminobenzimidazol |
EP2545923A1 (en) * | 2005-12-22 | 2013-01-16 | Alchemia Limited | Antibacterial agents |
US9770433B2 (en) | 2006-01-19 | 2017-09-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating tinnitus |
US8927528B2 (en) | 2006-01-19 | 2015-01-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition for treating hearing loss |
US10238599B2 (en) | 2006-01-19 | 2019-03-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating congenital cytomegalovirus induced hearing loss |
USRE46372E1 (en) | 2006-01-19 | 2017-04-25 | The Regents Of The Univerity Of Michigan | Method for treating hearing loss |
US7951845B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-05-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating hearing loss |
US8338397B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-12-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating side effects from antibiotic treatment |
US9889156B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-02-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating noise-induced hearing loss (NIHL) |
US9919008B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-03-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating age-related hearing loss (ARHL) |
US8088904B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-01-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
US8987468B2 (en) * | 2008-02-04 | 2015-03-24 | The Translational Genomics Research Institute | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives |
EP2265627A2 (en) | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
MX2011003239A (es) | 2008-09-26 | 2011-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos. |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
MX2011004505A (es) | 2008-10-29 | 2011-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos. |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2010090969A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
US20120021515A1 (en) | 2009-02-06 | 2012-01-26 | Swayze Eric E | Oligomeric compounds and methods |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
KR101869570B1 (ko) | 2010-04-28 | 2018-06-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드 및 그로부터 제조된 올리고머 화합물 |
US8546344B2 (en) | 2010-10-28 | 2013-10-01 | Viropharma Incorporated | Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole |
US9382294B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-07-05 | Los Alamos National Security, Llc | Broad spectrum antibiotic compounds and use thereof |
US9926556B2 (en) | 2014-04-28 | 2018-03-27 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
US10077242B2 (en) * | 2014-12-01 | 2018-09-18 | Virginia Commonwealth University | Convergent approach to the total synthesis of telmisartan via a suzuki cross-coupling reaction |
RU2629670C2 (ru) * | 2016-08-04 | 2017-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | 2-Амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазол, способ получения и противовирусная активность его в отношении вируса герпеса простого 1-го типа |
KR102583547B1 (ko) | 2020-03-30 | 2023-10-06 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 용도 |
EP3907230A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-11-10 | Biometrix Technology Inc. | Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent comprising the same |
JP7376108B2 (ja) | 2020-06-23 | 2023-11-08 | バイオメトリックス テクノロジーズ インコーポレイテッド | 新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその抗癌剤または抗ウイルス剤としての用途 |
KR102449266B1 (ko) | 2020-06-23 | 2022-09-30 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 |
KR102342313B1 (ko) | 2021-08-27 | 2021-12-24 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1491244A (fr) | 1966-03-09 | 1967-08-11 | Nouveaux benzimidazoles solubles | |
FR1476350A (fr) | 1966-04-18 | 1967-04-07 | Yale & Towne G M B H | Ferme-porte automatique à frein |
US3655901A (en) | 1970-07-30 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles |
DE2130030A1 (de) | 1971-06-18 | 1972-12-21 | Bayer Ag | Fungizide und bakterizide Mittel |
ES8101067A1 (es) | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
EP0304624A3 (de) | 1987-07-29 | 1989-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzimidazol-2-yl-pyridiniumverbindungen |
IT1226100B (it) | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
US5248672A (en) | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
ZA923641B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
EP0521463A3 (en) | 1991-07-04 | 1993-04-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents |
GB9205071D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
AU5447094A (en) | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Michigan, The | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents |
US5399580A (en) | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
GB9413724D0 (en) * | 1994-07-07 | 1994-08-24 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
-
1998
- 1998-06-08 JP JP50153899A patent/JP4548866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 AP APAP/P/1999/001707A patent/AP1262A/en active
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003380 patent/WO1998056761A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 BR BR9810745-3A patent/BR9810745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 DE DE69816992T patent/DE69816992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CN98807910A patent/CN1265665A/zh active Pending
- 1998-06-08 AT AT98936306T patent/ATE246700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 MA MA25102A patent/MA26504A1/fr unknown
- 1998-06-08 PL PL98337773A patent/PL337773A1/xx unknown
- 1998-06-08 DK DK98936306T patent/DK0994890T3/da active
- 1998-06-08 EE EEP199900564A patent/EE9900564A/xx unknown
- 1998-06-08 ES ES98936306T patent/ES2205527T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PT PT98936306T patent/PT994890E/pt unknown
- 1998-06-08 US US09/424,934 patent/US6455507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 EP EP98936306A patent/EP0994890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 NZ NZ501415A patent/NZ501415A/en unknown
- 1998-06-08 AU AU85360/98A patent/AU740792C/en not_active Ceased
- 1998-06-08 SK SK1714-99A patent/SK171499A3/sk unknown
- 1998-06-08 EA EA199901031A patent/EA002305B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 KR KR1019997011599A patent/KR20010020465A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 ID IDW20000038A patent/ID24054A/id unknown
- 1998-06-08 TR TR1999/03053T patent/TR199903053T2/xx unknown
- 1998-06-08 IL IL13328598A patent/IL133285A0/xx unknown
- 1998-06-08 CA CA002293470A patent/CA2293470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 HU HU0002224A patent/HUP0002224A3/hu unknown
- 1998-06-09 PE PE1998000488A patent/PE84099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 TW TW087109162A patent/TW565566B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MY MYPI98002560A patent/MY132872A/en unknown
- 1998-06-09 HR HR980303A patent/HRP980303B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CO CO98032828A patent/CO4970737A1/es unknown
- 1998-06-10 AR ARP980102756A patent/AR012964A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-06 IS IS5285A patent/IS5285A/is unknown
- 1999-12-09 OA OA9900275A patent/OA11230A/en unknown
- 1999-12-09 NO NO19996086A patent/NO314847B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-18 HK HK00102973A patent/HK1024921A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA002305B1 (ru) | Производные бензимидазола | |
FI117629B (fi) | Terapeuttisia yhdisteitä | |
DK168323B1 (da) | Anvendelse af visse pyrimidinnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod VZV-infektioner; hidtil ukendte pyrimidinnucleosider, sådanne forbindelser til anvendelse i human terapi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
JP2001097973A (ja) | 鏡像異性的に純粋なβ−D−(−)−ジオキソラン−ヌクレオシド | |
CA2880040A1 (en) | N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as a2a agonists | |
JP2722215B2 (ja) | 新規なアリステロマイシン/アデノシン誘導体類 | |
EA001770B1 (ru) | Производные бензимидазола и их применение для лечения вирусных инфекций | |
EP0970100B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
AU2010266313A1 (en) | Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2A R agonists | |
CZ448299A3 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
MXPA99011562A (en) | Benzimidazole derivatives | |
US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
CA2193665C (en) | Benzimidazole derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |