ES2205527T3 - Derivados de bencimidazol. - Google Patents
Derivados de bencimidazol.Info
- Publication number
- ES2205527T3 ES2205527T3 ES98936306T ES98936306T ES2205527T3 ES 2205527 T3 ES2205527 T3 ES 2205527T3 ES 98936306 T ES98936306 T ES 98936306T ES 98936306 T ES98936306 T ES 98936306T ES 2205527 T3 ES2205527 T3 ES 2205527T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- benzimidazole
- halogen
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
Abstract
La presente invención se refiere a ciertos derivados de bencimidazol y a su uso en terapia médica, particularmente para el tratamiento o la profilaxis de infecciones víricas tales como las causadas por herpesvirus. La invención se refiere también a la preparación de los derivados de bencimidazol y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Description
Derivados de bencimidazol.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de bencimidazol y a su uso en terapia médica
particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones
víricas tales como las provocadas por los virus del herpes. La
invención también se refiere a la preparación de los derivados de
bencimidazol y a las formulaciones farmacéuticas que los
contienen.
De los virus ADN, aquéllos del grupo herpes son
la fuente de la mayoría de las enfermedades virales en los hombres.
El grupo incluye virus del herpes simple del tipo 1 y 2 (HSV),
virus de varicela-zoster (VZV), citomegalovirus
(CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus del
herpes humano tipo 6 (HHV-6) y virus del herpes
humano tipo 7 (HHV-7) y tipo 8 (HHV).
HSV-1 y HSV-2 son algunos de los
agentes infecciosos más comunes de los seres humanos. La mayoría de
estos virus son capaces de persistir en las células neuronales del
hospedador; una vez infectados, los individuos están en peligro de
constantes manifestaciones clínicas de infección que pueden ser
tanto física como fisiológicamente dolorosas.
La infección por HSV normalmente se caracteriza
por lesiones extensas y que debilitan la piel, la boca y/o los
genitales. Las infecciones primarias pueden ser asintomáticas
aunque tienden a ser más graves que las infecciones en individuos
expuestos previamente al virus. La infección ocular por HSV puede
provocar queratitis o cataratas por lo que ponen en peligro la vista
del hospedador. La infección en los recién nacidos, en pacientes
inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema
nervioso central puede ser fatal.
VZV es un virus del herpes que provoca varicela y
herpes zoster. La varicela es la enfermedad primaria producida en un
hospedador sin inmunidad, y en los niños jóvenes normalmente es una
enfermedad suave caracterizada por una erupción vesicular y fiebre.
El herpes zoster o zoster es la forma recurrente de la enfermedad
que aparece en adultos que fueron infectados previamente con VZV.
Las manifestaciones clínicas del herpes zoster se caracterizan por
neuralgia y una erupción cutánea vesicular que tiene una
distribución unilateral y dermatómica. La extensión de la
inflamación puede provocar parálisis o convulsiones. Puede tener
lugar el coma si se las meninges se ven afectadas. VZV es de gran
importancia en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para
propósitos de trasplantes o para el tratamiento de neoplasia maligna
y es una complicación grave de pacientes con SIDA debido a su
sistema inmune afectado.
En común con otros virus del herpes, la infección
por CMV da lugar a una asociación de toda la vida del virus y del
hospedador. La enfermedad HCMV congénita se caracteriza por
ictericia, hepatoesplenomegalia, erupción petequial y disfunción de
múltiples órganos y se asocia con secuelas a largo plazo tales como
pérdida de oído y deficiencia mental. La infección puede provocar
retinitis que da lugar a ceguera o, en las formas menos graves,
retraso del desarrollo, y susceptibilidad a infecciones de pecho y
oído. La infección por CMV en pacientes cuyos sistemas inmunes son
inmaduros o que están inmunocomprometidos por ejemplo como resultado
de una malignidad, tratamiento con fármacos inmunosupresores seguido
de trasplante o infección con Virus de Inmunodeficiencia Humana,
pueden dar origen a retinitis, colitis, esofagitis, hepatitis,
meningoencefalitis, neumonitis, trastornos gastrointestinales y
enfermedades neurológicas. Además, estos síndromes de enfermedades
por CMV pueden afectar a pacientes que no están
inmunocomprometidos.
La enfermedad principal provocada por EBV es
mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Los
ejemplos de otros EBV o enfermedades asociadas a EBV incluyen
enfermedad linfoproliferativa que tiene lugar frecuentemente en
personas con deficiencia inmune celular congénita o adquirida,
enfermedad linfoproliferativa ligada a X que tiene lugar
concretamente en chicos jóvenes, tumores de células B asociados a
EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma Burkitt,
linfoma de células B no Hodgkin, timomas y leucoplaquia pilosa oral.
También se han descubierto infecciones por EBV en asociación con
varios tumores derivados de células epiteliales de los tractos
respiratorios inferior y superior incluyendo el pulmón.
Se ha demostrado que HHV-6 es un
agente causante de infartum subitum en niños y del rechazo
renal y neumonía intersticial pacientes de trasplante de riñón y
médula ósea, respectivamente, y puede asociarse con otras
enfermedades como esclerosis múltiple. También hay pruebas de
represión de la cantidad de células madre en pacientes de trasplante
de médula ósea. HHV-7 es de etiología de enfermedad
indeterminada. HHV-8 se ha implicado en el
cáncer.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno
viral de gran importancia en todo el mundo. El virus se asocia
etiológicamente con carcinoma hepatocelular primario y se cree que
provoca el 80% del cáncer de hígado en todo el mundo. Los efectos
clínicos de la infección con HBV varían de dolor de cabeza, fiebre,
malestar, nauseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. La
replicación del virus normalmente se controla por la respuesta
inmune, con un curso de recuperación que dura semanas o meses en
seres humanos, pero la infección puede ser más grave provocando la
enfermedad hepática crónica persistente indicada anteriormente.
Los documentos GB 682.960, GB 690.119 y GB
696.952 describen glicósidos de bencimidazol útiles como intermedios
en la preparación de sustancias terapéuticas. Mochalin et. al. (SU
443035; Zh. Org. Khim. 12 (1), 58-63 (1976))
describen la síntesis de ciertos piranósidos de bencimidazol no
sustituidos. Gosselin et. al. (Antiviral Chem. Chemother.
5(4), 243-56, 1994) describen ciertos
compuestos 5,6-diclorobencimidazol arabinopiranosilo
con actividad antiviral. Townsend et. al. (Chemical Reviews,
vol. 70 Nº 3, 1970) describen ciertos
1-glicosilbencimidazoles. La Patente de Estados
Unidos Nº 5.585.394 describe derivados de
1-bencenosulfonil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
que tienen afinidad para los receptores vasopresina y oxitocina. El
documento EP 0 521 463 A2 describe ciertos análogos de ciclohexanol
para uso antiviral y anti-parasitario.
Actualmente se ha descubierto que ciertos
derivados de bencimidazol que contienen anillos de 6 miembros son
útiles para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales. De
acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6} o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
Z es un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ib):
en la
que:
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8} o
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8} o
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, o R^{6} y R^{7} juntos forman
una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
R^{12}-R^{14} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-8} o hidroxialquilo
C_{1-8};
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ia):
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no pueden ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ib):
a) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
Los grupos R^{1} particularmente preferidos
incluyen halógeno y -NR^{19}R^{20} donde R^{19} es hidrógeno
y R^{20} es alquilo C_{1-8} (particularmente
alquilo C_{1-3}, prefiriéndose especialmente
isopropilo), cicloalquilo C_{3-7} (se prefiere
especialmente ciclopropilo), alquil
C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}.
En ciertos compuestos particularmente preferidos,
R^{2} es hidrógeno.
Los grupos R^{3} y R^{4} particularmente
preferidos incluyen hidrógeno, halógeno (se prefiere especialmente
cloro) y alcoxi C_{1-8}, (particularmente alcoxi
C_{1-3}, prefiriéndose especialmente metoxi). En
ciertos compuestos particularmente preferidos, uno o ambos R^{3} y
R^{4} son cloro, deseablemente ambos.
En ciertos compuestos especialmente preferidos,
R^{5} es hidrógeno.
Los sustituyentes particularmente preferidos en
R^{6-14} incluyen hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-8} (particularmente alquilo
C_{1-3}, prefiriéndose especialmente metilo y
etilo) e hidroxialquilo C_{1-8} (particularmente
hidroxialquilo C_{1-3}, prefiriéndose
especialmente hidroximetilo).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
compuestos en los que Z es un sustituyente de fórmula (Ia).
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
compuestos en los que Z es un sustituyente de fórmula (Ib).
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporcionan compuestos de fórmula (II)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6}, o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}; o R^{6} y R^{7} conjuntamente
forman una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ia):
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no puede ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos de fórmula (III)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6}, o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, o
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, o R^{6} y R^{7} juntos forman
una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ia):
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no pueden ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
Los compuestos preferidos de fórmula (I), (II) y
(III) son aquellos en los que:
R^{1} es halógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} y R^{4} son halógeno;
R^{5} y R^{7} son hidrógeno;
R^{6} es hidroxi o hidrógeno;
R^{8} y R^{10} son hidroxi;
R^{9} y R^{11} son hidrógeno;
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, o hidroxialquilo
C_{1-8};
R^{13} es hidroxi;
R^{14} es hidrógeno o hidroxi;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un compuesto preferido de Fórmula (III) es
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol,
representado por la fórmula (XI):
Los compuestos de fórmula (I) incluyendo los
compuestos de fórmula (II) y (III) anteriores y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se referirán en lo sucesivo como
compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera
aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos,
mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas
formas isoméricas de estos compuestos se incluyen de forma expresa
en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de
configuración R o S. Aunque los compuestos específicos
ejemplificados en esta solicitud pueden representarse en una
configuración estereoquímica particular, también se incluyen los
compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en cualquier centro
quiral dado o las mezclas de los mismos.
La presente invención incluye en su ámbito cada
posible anómero alfa y beta de los compuestos de fórmula (I) y sus
derivados fisiológicamente funcionales, sustancialmente libres de
otro anómero, lo que quiere decir que no tiene más de
aproximadamente el 5% p/p del otro anómero.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
forma anomérica beta.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
(3S,4R,5R,6S)-2-Bromo-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimida
zol;
zol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
5,6-dicloro-N-(1-metiletil)1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol-2-amina;
2-bromo-5,6-dicloro-4-fluoro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-L-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
2-bromo-6-cloro-5-metil-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
y
2-bromo-5,6-dicloro-1-(4-desoxi-\beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol;
2-Bromo-5,6-dicloro-1-(beta-L-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
2-Bromo-5,6-dicloro-(beta-L-xilopiranosil)-1H-bencimidazol;
2-Bromo-5,6-dicloro-1-(2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol;
o los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
El término "alquilo", sólo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo
alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se
especifica ningún número, preferiblemente de 1-10 y
más preferiblemente de 1-6 átomos de carbono. Los
ejemplos de radicales alquilo incluyendo, pero sin limitación,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isoamilo,
n-hexilo y similares, prefiriéndose metilo y
etilo.
El término "alquenilo", sólo o en
combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical
hidrocarburo alifático mono- o poli-insaturado de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número
especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica ningún
número, preferiblemente de 2-10 átomos de carbono y
más preferiblemente, de 2-6 átomos de carbono. Las
referencias a grupos alquenilo incluyen grupos que pueden estar en
la forma E o Z o una mezcla de los mismos y que cuando contienen al
menos tres átomos de carbono, pueden estar ramificados. Los ejemplos
de radicales alquenilo incluyen, pero sin limitación, E- y
Z-propenilo, isopropenilo, E- y
Z-butenilo, E- y Z-isobutenilo, E-
y Z-pentenilo, E- y Z-hexenilo,
E,E-, E,Z-, Z-E- y Z,Z-hexadienilo
y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de configuración lineal o ramificada con uno o más
triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer
en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como
etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical
éter de alquilo, en el que el término "alquilo" es como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos de radicales éter de alquilo
adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares, prefiriéndose metoxi.
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares, prefiriéndose metoxi.
Los sustituyentes alquenilo y alquinilo pueden
contener opcionalmente uno o más heteroátomos tales como nitrógeno,
azufre u oxígeno.
El término "arilo", sólo o en combinación
con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático
carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene de
6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente de
6-10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi
C_{1-6} (por ejemplo metoxi), nitro, halógeno,
(por ejemplo cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de
radicales arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo,
indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y
similares.
Los términos "heterociclo" y radical
"heterocíclico", a menos que se definan de otro modo en este
documento, se refieren a un anillo heterocíclico monocíclico de
3-7 miembros estable o a un anillo heterocíclico
bicíclico de 8-11 miembros que está saturado o
insaturado, y que puede estar benzocondensado opcionalmente si es
monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de
carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usan en este
documento, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre"
incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma
cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo
puede unirse en cualquier carbono endocíclico o heteroátomo que da
como resultado la creación de una estructura estable. Los
heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de
5-7 miembros y heterociclos bicíclicos de
8-10 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen
imidazolilo, imidazolinoílo, imidazolidinilo, quinolilo,
isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo,
perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo,
piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo,
tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo,
tiamorfolinilsulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo,
oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo,
isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo,
benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo,
sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo,
tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo,
tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
Los heterociclos preferidos incluyen imidazolilo,
pirrolilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
El término "halógeno" se refiere a un
radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo
C_{1-8}" significa un grupo alquilo
C_{1-8} en el que uno o más hidrógenos se
reemplazan con halo y preferiblemente contienen uno, dos o tres
grupos halo. Los ejemplos de tales grupos incluyen trifluorometilo y
fluoroisopropilo.
El término "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento de una
invención vírica, por ejemplo una infección por CMV o HBV, en un
paciente como monoterapia o en combinación con otros agentes. El
término "tratar" como se usa en este documento se refiere al
alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente, o
la mejora del diagnóstico asegurable asociado con un trastorno
particular, y puede incluir la supresión de la recurrencia
sintomática en un paciente asintomático tal como un paciente en el
que una infección vírica se ha vuelto latente. El término
"cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad
eficaz en la prevención de una infección vírica, por ejemplo una
infección por CMV o HBV, o la prevención de la aparición de síntomas
de tal infección en un paciente. Como se usa en este documento, el
término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un
humano.
El término "vehículo o adyuvante
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante
que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de
esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del
mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para
liberar una cantidad terapéutica del agente antivírico.
Como se usan en este documento, los compuestos de
acuerdo con la invención pretenden incluir derivados y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado
farmacéuticamente aceptable" o "profármaco farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u
otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta
invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta
invención o un metabolito o residuo del mismo con actividad
inhibidora. Los derivados y profármacos particularmente preferidos
son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de
esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero
(por ejemplo, dejando que un compuesto administrado oralmente se
absorba rápidamente en la sangre) o que mejoran la liberación del
compuesto padre en el compartimento biológico (por ejemplo, el
cerebro o el sistema linfático) relativo a las especies padre.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Incluidas entre tales sales ácidas, por ejemplo, están
las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de acuerdo con la invención incluyen aquellas derivadas
de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico,
benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el oxálico, mientras que
no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse
en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención
de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen
de metales alcalinos (por ejemplo sódica), de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, de magnesio), amónicas y de
N-W+4 (donde W es alquilo
C_{1-4}). Las sales fisiológicamente aceptables de
un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales o ácidos
carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, láctico,
tartárico, málico, isotiónico, lactobiónico y succínico; ácidos
sulfónicos orgánicos tales como ácidos metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico y
p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como
ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi
incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión
adecuado tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NW_{4}^{+} (donde W
es un grupo alquilo C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético,
cítrico, tartárico, málico, isotiónico, lactobiónico,
p-aminobenzoico y succínico; ácidos sulfónicos
orgánicos tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos
inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
sulfámico y pirofosfórico.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos
de la invención serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las
sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables
también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Las sales preferidas incluyen sales formadas a
partir de ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico
y ascórbico.
Los ésteres preferidos de los compuestos de la
invención se seleccionan independientemente entre los siguientes
grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por
esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no
carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento de
éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por
ejemplo, acetilo, n-propilo,
t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo
(por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo),
ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo,
fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1-4}, o alcoxi C_{1-4} o
amino), (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácido (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo);
(4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-diacil (C_{6-24})-glicerol.
(4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o mediante un 2,3-diacil (C_{6-24})-glicerol.
En tales ésteres, a menos que se especifique otra
cosa, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1
a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono,
más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto
cicloalquilo presente en tales ésteres contiene ventajosamente de 3
a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales
ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.
Los ésteres de ácido carboxílico preferidos de
compuestos de acuerdo con la invención incluyen los ésteres de
acetato, butirato y valerato. L-valilo es el éster
de aminoácido particularmente preferido.
Cualquier referencia a cualquiera de los
compuestos anteriores también incluye una referencia a las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención se
proporcionan los compuestos de acuerdo con la invención para el uso
en terapia médica particularmente para el tratamiento o profilaxis
de infecciones víricas tales como infecciones virales de herpes. Se
ha mostrado que los compuestos de acuerdo con la invención son
activos frente a las infecciones por CMV, aunque los resultados
recientes sugieren que estos compuestos también podrían ser activos
frente a otras infecciones virales de herpes tales como
HSV-1 y -2, HHV 6, 7 y 8, VZV, EBV así como frente a
infecciones por HBV.
Otras afecciones virales que pueden tratarse de
acuerdo con la invención se han discutido en la introducción de este
documento mostrada anteriormente. Los compuestos de acuerdo con la
invención son particularmente adecuados para el tratamiento o
profilaxis de infecciones por CMV y afecciones asociadas. Los
ejemplos de afecciones por CMV que pueden tratarse de acuerdo con la
invención se han discutido en la introducción de este documento
mostrada anteriormente.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención
de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal
infectado, por ejemplo, un mamífero incluyendo un ser humano, que
comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. De acuerdo con
una realización particular de este aspecto de la invención, la
infección viral es una infección del virus del herpes, tal como
CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV,
HHV-6, HHV- o HHV-8. Un aspecto
adicional de la invención incluye un método para el tratamiento o la
prevención de los síntomas o efectos de una infección por HBV.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden usarse en terapia de adyuvantes en el tratamiento de
infecciones por VIH o síntomas o efectos asociados con VIH, por
ejemplo sarcoma de Kaposi.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
cualquiera de las infecciones o afecciones virales mencionadas
anteriormente.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la
invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden
emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el
tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias
de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de al menos un compuesto de la presente invención y
al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El ingrediente o
los ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos
pueden administrarse de forma simultánea en la misma o en diferentes
formulaciones farmacéuticas o de forma secuencial en cualquier
orden. Las cantidades del ingrediente o de los ingredientes activos
y agente o agentes farmacéuticamente aceptables y los momentos
relativos de administración se seleccionarán con el fin de
conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Preferiblemente
la terapia de combinación implica la administración de un compuesto
de acuerdo con la invención y uno de los agentes mencionados más
adelante en este documento.
Los ejemplos de tales agentes terapéuticos
adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de
infecciones virales o afecciones asociadas tales como (1 alfa, 2
beta, 3
alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina
[(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G
(3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina),
nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir,
famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos
acíclicos (por ejemplo
(S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina
(HPMPC), inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como
2-acetilpiridina-5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona,
3'-azido-3'-desoxitimidina,
otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como
2',3'-diidesoxicitidina,
2',3'-didesoxiadenosina,
2',3'-didesoxiinosina,
2',3'-didehidrotimidina, inhibidores de proteasa
tales como indinavir, ritonavir, nelfinavir,
[3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]tetrahidro-3-furaniléster
(14W94), análogos de oxatiolanonucleósidos tales como
(-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina
(FTC),
3'-desoxi-3'-fluorotimidina,
5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina,
(-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol,
ribavirina,
9-[4-hidroxi-2-(hodroximetil)but-1-il]-guanina
(H2G), inhibidores tat tales como
7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiacepin-2-(H)ona
(Ro5-3335),
7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiacepin-2-amina
(Ro24-7429), interferonas tales como interferón
\alpha, inhibidores de excreción renal tales como probenecid,
inhibidores de transporte de nucleósidos tales como dipiridamol;
pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), Procisteína,
\alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así
como inmunomoduladores tales como interleuquina II o timosina,
factores estimuladores de colonias de macrófagos y granulocitos,
eritropoyetina, CD_{4} soluble y derivados del mismo modificados
por ingeniería genética, o inhibidores de la transcriptasa inversa
no nucleósidos (NNRTI) tales como nervirapina
(BI-RG-587), lovirida
(\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido
fosfonofórmico, y NNRTI de
1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-2-onas
tales como
(-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin-2-ona
(L-743, 726 o DMP-266), y NNRTI de
quinoxalina tales como
(2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalinacarboxilato
de isopropilo (HBY1293).
Más preferiblemente, la terapia de combinación
implica la administración de uno de los agentes mencionados
anteriormente y un compuesto dentro uno de los preferidos o
particularmente de los subgrupos preferidos en la fórmula (I) como
se ha descrito anteriormente. Más preferiblemente, la terapia de
combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes
mencionados anteriormente junto con uno de los compuestos de fórmula
(I) nombrados específicamente en este documento.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un
medicamento para la administración simultánea o secuencial con al
menos otro agente terapéutico, tal como los definidos anteriormente
en este documento.
En un aspecto más de la presente invención se
proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la
reestenosis.
La reestenosis es el estrechamiento de los vasos
sanguíneos que puede tener lugar tras una lesión de la pared del
vaso, por ejemplo una lesión provocada por angioplastia de globo u
otras técnicas quirúrgicas, y se caracteriza por la proliferación
excesiva de células del músculo liso en las paredes del vaso
sanguíneo tratado. La reestenosis tras la angioplastia (RFA) tiene
lugar en pacientes que han sido tratados de enfermedades de la
arteria coronaria mediante angioplastia de globo. Se cree que en
muchos pacientes que padecen RFA, la infección viral,
particularmente por CMV y/o HHV-6, de los pacientes
juega un papel fundamental en la proliferación de las células del
músculo liso en el vaso coronario tratado.
La reestenosis puede tener lugar tras varias
técnicas quirúrgicas, por ejemplo, trasplante quirúrgico, injerto de
vena, injerto de by-pass coronario y, más
comunmente, tras la angioplastia.
La angioplastia es una técnica quirúrgica en la
que las estenosis ateroscleróticas en la vasculatura periférica,
renal y coronaria se abren comprimiendo y/o desgarrando la placa
sobre las paredes del vaso, típicamente por medio de un catéter de
globo presurizado. Desafortunadamente, en el 25 a 50% de los casos,
particularmente aquellos que implican la vasculatura coronaria, el
vaso tratado se vuelve a estenosar en unos meses ya que la operación
debe repetirse. Se han desarrollado alternativas del catéter de
globo, tales como láseres por pulsos y cúteres rotatorios, en vista
a reducir o prevenir la reestenosis tras la angioplastia, pero se
ha encontrado con un éxito limitado. Se han ensayado varios
fármacos incluyendo anti-coagulantes y
vasodilatadores con resultados defraudantes o equívocos.
Actualmente hay una gran cantidad de pruebas, a
partir del trabajo realizado in vitro e in vivo, que
indican que la reestenosis es un proceso multifactorial. Varias
citoquinas y factores de crecimiento, que actúan conjuntamente,
estimulan la migración y la proliferación de las células del
músculo liso vasculares (SMC) y la producción de material de matriz
extracelular, que se acumulan para ocluir el vaso sanguíneo. Además,
los supresores del crecimiento actúan para inhibir la proliferación
de SMC y la producción de material de matriz extracelular.
La presente invención incluye además un proceso
para la preparación de compuestos de fórmula (I) y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprenden:
A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como
se han definido anteriormente en este documento, y
R^{5}-R^{14} son como se han definido
anteriormente en este documento, con un agente de halogenación
adecuado tal como N-bromosuccinimida (NBS); o cuando
R^{1} es un átomo o grupo saliente adecuado, por ejemplo, un átomo
de halo tal como bromo o una organo (por ejemplo alquil) sulfona, u
organo (por ejemplo alquil o aralquil) sulfonato tal como
metanosulfona (MeS(O)_{2}-), metilsulfonato
(MeS(O)_{2}O-) o tosilato
(4-MePhS(O)_{2}O-), con un
nucleófilo tal como aminas, alcóxidos, mercapturos; o
B) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R^{1} es hidrógeno, un átomo de halo,
-NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y R^{20} son como se han
definido anteriormente en este documento), y R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se han descrito anteriormente en este
documento con un compuesto de fórmula (Va) o
(Vb)
en las que R^{5}-R^{14} son
como se han definido anteriormente en este documento y L es un
grupo saliente adecuado, por ejemplo, un halo (por ejemplo, flúor,
cloro o bromo), un organosulfoniloxi, un alquil o ariltio (por
ejemplo, feniltio) o un grupo éster de arilo o alifático tal como
benzoato o acetato, o un metoxi. Como alternativa, los intermedios
de fórmula (Vb) en la que L es amino pueden hacerse reaccionar con
compuestos nitro aromáticos apropiados como se describe en el
documento WO96/07646. Puede realizarse adicionalmente de ahora en
adelante o de forma simultánea con uno o más de las siguientes
etapas adicionales en cualquier orden deseado o
necesario:
(i) retirar cualquier grupo(s)
protector(es) restante(s);
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una
forma protegida del mismo en un compuesto adicional de fórmula (I) o
en una forma protegida del mismo;
(iii) convertir el compuesto de fórmula (I) o una
forma protegida del mismo en un derivado farmacéuticamente aceptable
del compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
(iv) convertir un derivado farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del
mismo en el compuesto de fórmula (I) o forma protegida del
mismo;
(v) convertir un derivado farmacéuticamente
aceptable del compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del
mismo en otro derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de
fórmula (I) o en una forma protegida del mismo;
(vi) donde sea necesario, separar los
enantiómeros y diastereómeros del compuesto de fórmula (I) o un
derivado protegido del mismo o de un derivado farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula (I) usando métodos conocidos
por los especialistas en la técnica.
A. El proceso A puede usarse convenientemente
para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1}
es halógeno. Tales compuestos pueden prepararse convenientemente
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es
hidrógeno y R^{2}-R^{14} son como se han
definido anteriormente en este documento con un agente de
halogenación. La halogenación puede realizarse de una manera
convencional, por ejemplo, bromación usando un agente de bromación
tal como N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente
aprótico tal como tetrahidrofurano (THF) o preferiblemente
1,4-dioxano calentado a
60-150ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}
es -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y R^{20} son como se han
definido anteriormente en este documento) pueden prepararse
convenientemente a partir de compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es un átomo de halo, tal como un átomo de bromo o cloro,
por reacción con una amina apropiada HNR^{19}R^{20}, donde
R^{19} y R^{20} son como se han definido anteriormente en este
documento. Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura
elevada, de 70-80ºC, en un disolvente orgánico tal
como etanol o dimetilsulfóxido. Las aminas de fórmula
HNR^{19}R^{20} están disponibles en el mercado o se preparan
fácilmente por un especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}
es OR^{21} (donde R^{21} es como se ha definido anteriormente
en este documento) pueden prepararse convenientemente a partir de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un átomo de halo,
tal como un átomo de bromo o cloro, por reacción con un alcohol
apropiado de fórmula HOR^{21} (donde R^{21} es como se ha
definido anteriormente en este documento). Típicamente, la reacción
se realiza a de -20 a 100ºC, preferiblemente a 25ºC, en HOR^{21} o
dimetilsulfóxido como disolvente y en presencia de una base fuerte
tal como hidruro sódico. Los alcoholes de fórmula HOR^{21} están
disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por un
especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}
es -SR^{22} (donde R^{22} es como se ha definido anteriormente
en este documento) pueden prepararse convenientemente a partir de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un átomo de halo,
tal como un átomo de bromo o cloro, por reacción con un tiol
apropiado de fórmula HSR^{22} (donde R^{22} es como se ha
definido anteriormente en este documento). Típicamente, la reacción
se realiza a de -20 a 100ºC, preferiblemente a 25ºC, en
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido como
disolvente y en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico
o potásico. Los tioles de fórmula HSR^{22} están disponibles en el
mercado o pueden prepararse fácilmente por un especialista en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} o
R^{4} es un grupo arilo o heterocíclico, y
R^{5}-R^{18} son como se han definido
anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es un átomo de
halo, tal como un átomo de bromo, por reacción con un reactivo
arilo o trialquilestaño (IV) heterocíclico. Estas reacciones se
realizan típicamente en presencia de un catalizador de paladio tal
como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de
paladio (II) o bis(acetonitrilo) de cloruro de paladio (II)
también en presencia de un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida y a una temperatura elevada,
preferiblemente a 90ºC. El reactivo arilo o trialquilestaño (IV)
heterocíclico puede obtenerse en el mercado o puede prepararse
fácilmente por un especialista en la técnica.
Los grupos protectores pueden retirarse mediante
técnicas químicas convencionales bien conocidas para los
especialistas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que
cualquiera de R^{6}-R^{14} es un grupo hidroxi
o R^{6}-R^{11} es un grupo hidroxi o un átomo de
flúor y R^{1}-R^{5} son como se han definido
anteriormente en este documento pueden prepararse a partir de un
compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
R^{6}-R^{14} es un grupo hidroxi protegido o
R^{6}-R^{11} es un grupo hidroxi protegido o un
átomo de flúor. Pueden usarse grupos protectores convencionales
para R^{6}-R^{14}. Ventajosamente, pueden
usarse los grupos éster tales como los descritos anteriormente en
relación con los ésteres de compuestos de fórmula (I). Estos grupos
protectores pueden retirarse por técnicas químicas convencionales
tales como carbonato sódico en agua y metanol o enzimáticamente, por
ejemplo, usando estearato de hígado de cerdo. Como alternativa,
R^{6}-R^{14} pueden incluir éteres de sililo
tales como ésteres de terc-butildifenilo,
terc-butildimetilo, y triisopropilsililo que pueden
desprotegerse para dar un grupo hidroxilo usando una fuente de flúor
apropiada, por ejemplo HF/piridina, Bu_{4}NF o Et_{4}NF o un
acetal o cetal cíclico tal como bencilideno o isopropilideno que
puede retirarse en condiciones ácidas, por ejemplo, usando ácido
tósico y metanol.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que cualquiera de R^{6}-R^{14} es un grupo
hidroxi protegido o R^{6}-R^{11} es un grupo
hidroxi protegido o un átomo de flúor y R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se han definido anteriormente en este documento
pueden hacerse reaccionar con un agente o en condiciones por las que
el grupo saliente R^{1} se convierte en el grupo R^{1} deseado
simultáneamente con la retirada de los grupos protectores. Los
ejemplos de tales agentes incluyen ciclopropilamina y otras aminas
primarias y secundarias con la condición de que estos agentes sean
suficientemente nucleófilos y no estén impedidos estéricamente.
B. Los compuestos de fórmula (I) en los que
R^{1} es como se ha definido anteriormente en este documento
pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) en la
que R^{1} es como se ha definido anteriormente en este documento
y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente
en este documento, con un compuesto de fórmula (V) en la que
R^{5}-R^{14} son como se han definido y
protegido anteriormente en este documento cuando sea apropiado y L
es como se ha definido anteriormente en este documento. La reacción
de los compuestos de fórmula (IV) con aquellos de fórmula (V) puede
realizarse usando un ácido de Lewis tal como
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, cloruro de estaño o
trifluoruro de boro, prefiriéndose el formador. La reacción se
realiza generalmente en un disolvente aprótico y a una temperatura
elevada, por ejemplo, en acetonitrilo a 15-30ºC o
1,2-dicloroetano a 70-90ºC. Como
alternativa, las reacciones de los compuestos de fórmula (IV) con
aquellos de fórmula (V) puede realizarse aplicando procedimientos de
síntesis de nucleósidos pirimidina como se describe y se hace
referencia por Tohru Ueda en Chemistry of Nucleosides and
Nucleotides, vol. 1 (Leroy B. Townsend, ed.) páginas
1-112, Plenum Press, Nueva York, 1988 o síntesis de
nucleósidos de purina como se describe y se hace referencia por Prem
C. Sirvastva, Roland K. Robins y Rick B. Meyer, Jr., ibid,
páginas 113-281 o síntesis de nucleósidos piranosa
como se describe y se hace referencia por P. Herdewiijn, A. Van
Aerschot, J. Balzarini y E. De Clerq en Nucleosides and
Nucleotides, Volumen 10, 1991, páginas 119-127,
y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.399.580, incorporados en este
documento como referencia.
El compuesto de fórmula (IV) se trimetilsilila
ventajosamente en la posición N_{1} en los procedimientos
anteriores para mejor solubilidad; por ejemplo, por tratamiento con
cloruro de trimetilsililo, hexametildisilazano o, más
preferiblemente,
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA).
La sililación puede realizarse en un disolvente, preferiblemente
1,2-dicloroetano o acetonitrilo, preferiblemente a
70-80ºC. Después de que se complete la reacción de
sililación, puede añadirse un ácido de Lewis, seguido de la adición
del compuesto de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (Va) pueden adquirirse,
por ejemplo, de Aldrich (Milwaukee, IL.) o Pfanstiehl (Waukegan,
IL.) o pueden prepararse por métodos bibliográficos bien conocidos
para los especialistas en la técnica, por ejemplo J. Barbat et
al., Carbohydrate Research, 116 (1983), páginas
312-316; M. Fuentes et al., J. Org. Chem.,
40 (1975), páginas 2372-2377; L. Lerner et
al., J. Med. Chem., 30 (1987), páginas
1521-1525.
Los compuestos de fórmula (Va) en la que R^{5}
es como se ha definido anteriormente en este documento y únicamente
uno de R^{6}-R^{11} es un hidroxilo no
protegido y L es metoxi puede sufrir desoxigenación mediante un
tiocarbonato de fenilo preparado por reacción del hidroxilo libre
anterior con un clorotioformiato tal como fenilclorotioformiato. El
tionocarbonato intermedio se retira mediante un agente reductor, tal
como hidruro de tributilestaño. Esta reacción se realiza típicamente
en presencia de un iniciador radical,
2,2'-azobisisobutironitrilo, por ejemplo, y en
presencia de un disolvente aromático, por ejemplo tolueno. Después,
este intermedio puede convertirse eventualmente en un compuesto de
fórmula (Va) en el cual los hidroxilos se protegen como ésteres, por
ejemplo ésteres de acetilo, por reacción con un ácido, por ejemplo
ácido acético, y un agente acilante, por ejemplo anhídrido acético.
Esta reacción se realiza típicamente en el agente acilante como
disolvente a 0-100ºC. Como alternativa, puede
realizarse la desoxigenación. Por ejemplo, como se describe por P.
Collins y R. Ferrier en Monosaccharides (1995), John Wiley
& Sons, Nueva York, p. 213, y en las referencias del mismo.
Los compuestos fluorados de fórmula (Va) pueden
prepararse por métodos conocidos por un especialista en la técnica,
por ejemplo, por reacción de un grupo hidroxilo no protegido de un
compuesto de fórmula (Va) con un agente de fluoración, por ejemplo
trifluoruro de dietilaminoazufre. Esta reacción se realiza
típicamente en un disolvente aprótico, tal como cloroformo o
tolueno, y a una temperatura elevada, ventajosamente a 75ºC. Los
azúcares desoxi fluorados y otros halogenados de fórmula (Va)
también pueden prepararse de manera análoga a la descrita para
carbohidratos similares o diferentes por P. Collins y R. Ferrier en
Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, Nueva York,
páginas 248-262 y en las referencias del mismo.
Los compuestos de fórmula (Va) en la que R^{5}
es como se ha definido anteriormente en este documento y únicamente
uno de R^{6}-R^{11} es un hidroxi no protegido
pueden oxidarse en una cetona por métodos conocidos por los
especialistas en la técnica, por ejemplo métodos descritos o
referenciados por R. C. Petter et al. en Tetrahedron
Letters, 30 (1989), páginas 659-662, S.
Czernecki et al. en Tetrahedron Letters, 26 (1985), páginas
1699-1702, o M. Hudlicky en Oxidations in
Organic Chemistry ACS Monograph 186 (1990), American Chemical
Society, Washington D. C. Tales compuestos de cetona pueden tratarse
con reactivos de Grignard apropiados o reactivos de metales
alcalinos y nucleófilos de carbono para realizar la alquilación
para dar un nuevo compuesto de fórmula (Va), por ejemplo, como se
describe por P. Collins y R. Ferrier en Monosaccharides
(1995), John Wiley & Sons, Nueva York, pág 3092 y en las
referencias del mismo. Además, pueden emplearse reactivos de Wittig
para preparar olefinas de fórmula (Va), por ejemplo, como se
describe por P. Collins y R. Ferrier, ibid, pág 263 y en las
referencias del mismo o como se describe por R. C. Petter et al. en
Tetrahedron Letters, 30 (1989), páginas
659-662. La hidroboración-oxidación
de las olefinas de fórmula (Va) usando procedimientos descritos por
H. Redlich et al. en Synthesis, (1992), páginas
1112-1118 o como se describe por Acton et al. en
The Journal of Medicinal Chemistry, 22 (1972), páginas
518-526, conduce a derivados de hidroxilmetilo de
fórmula (Va). Además, pueden usarse reactivos hidruro para realizar
la inversión de la estereoquímica de hidroxilo de
R^{6}-R^{11} a partir de tales cetonas descritas
mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica y
usando prácticas apropiadas comúnmente aceptadas de reducción de
carbonilo como se describe por M. Hudlicky en Reductions in
Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical
Society, Washington, D. C., páginas 149-190.
Los compuestos de fórmula (Vb) y (Vc) pueden
fabricarse por métodos conocidos para los especialistas en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{1}
es hidrógeno o un átomo de halo, más preferiblemente cloro o bromo,
y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente
en este documento, pueden prepararse de acuerdo con los métodos
descritos en la especificación PCT WO92/07867 incorporada en este
documento como referencia. Como alternativa, los compuestos de
fórmula (IV), en la que R^{1} es hidrógeno o un átomo de halo, más
preferiblemente cloro o bromo, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como
se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse
de acuerdo con los métodos descritos por Leroy Townsend, et al.
J. Med. Chem., Vol. 38, 1995, pág 4098.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV)
en la que R^{1} es -NR^{19}R^{20} donde R^{19} y R^{20}
son como se han definido anteriormente en este documento, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido anteriormente en este documento, con un agente capaz
de ciclar la diamina en un bencimidazol. Típicamente, los compuestos
de fórmula (VI) pueden hacerse reaccionar con un isotiocianato de
fórmula
(VII)
(VII)S
\trequalC
\trequalNR^{19}
en la que R^{19} es como se ha definido
anteriormente en este documento. La reacción puede realizarse en
presencia de un agente para promover la ciclación tal como yoduro de
metilo o una carbodiimida tal como
meto-p-toluenosulfonato de
diciclohexilcarbodiimida o
1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida
en presencia de un disolvente aromático aprótico tal como tolueno y
más preferiblemente piridina y a una temperatura elevada,
preferiblemente a
75-150ºC.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse
por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica o
están fácilmente disponibles en la bibliografía química o se
obtienen en el mercado.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{1}
es hidrógeno pueden obtenerse en el mercado o como alternativa
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente en este documento con formamidina o más
preferiblemente ácido fórmico a una temperatura de 100ºC,
ventajosamente a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse
en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos para los
especialistas en la técnica o están disponibles fácilmente en la
bibliografía química.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (VI)
pueden prepararse convenientemente a partir de compuestos de fórmula
(VIII)
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido anteriormente en este documento, en presencia de un
agente reductor, por ejemplo hierro reducido, y en presencia de un
ácido, más preferiblemente ácido clorhídrico, y en presencia de un
disolvente tal como alcohol etílico y en rango de temperatura de
50-78ºC (B. Fox y T. L. Threlfall, Org. Syn. Coll.
Vol. 5, 1973, pág 346). Como alternativa, tales
ortofenilenodiaminas pueden prepararse en presencia de un agente
reductor tal como níquel Raney también en presencia de hidrógeno.
Esta reacción también se realiza en presencia de un disolvente, por
ejemplo alcohol etílico, a temperatura ambiente (K. Dimroth, et
al, Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, pág 1130). Como alternativa,
tales ortofenilenodiaminas pueden prepararse en presencia de un
agente reductor tal como hidrosulfito sódico. Típicamente esta
reacción se realiza en presencia de un disolvente prótico, polar,
preferiblemente una mezcla de agua y etanol, y a una temperatura
elevada, preferiblemente a
reflujo.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse por métodos bien conocidos por un especialista o están
fácilmente disponibles en el mercado. Como alternativa, los
compuestos de fórmula (VIII), en la que R^{2} es un átomo de
halógeno tal como un átomo de flúor, cloro o bromo, y R^{3} y
R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento,
pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) en la que
R^{2} es hidrógeno por reacción con un agente de halogenación
apropiado tal como bis(tetrafluoroborato) de
1-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano,
N-clorosuccinimida o
N-bromosuccinimida, en presencia de un disolvente
aprótico tal como acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida y a una temperatura elevada de
50-100ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII)
en la que R^{4} es -SR^{24} (donde R^{24} es como se ha
definido anteriormente en este documento) pueden prepararse a partir
de compuestos de fórmula (VIII) en la que R^{4} es un átomo de
halo y R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente en
este documento por reacción con HSR^{24}. Esta reacción se
realiza típicamente en presencia de una base fuerte tal como
hidruro sódico o potásico y en presencia de un disolvente tal como
dimetilsulfóxido, más preferiblemente
N,N-dimetilsulfonamida a temperaturas ambientes.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(VIII) pueden prepararse ventajosamente a partir de compuestos de
fórmula (IX),
en la que R^{25} es hidrógeno, R^{26} es un
grupo protector tal como una amida, por ejemplo trifluoroacetamida,
y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente
en este documento, por reacción con un agente de nitración tal como
ácido nítrico. Esta reacción se realiza en un disolvente tal como
ácido sulfúrico a temperaturas de -20 a 25ºC, más preferiblemente a
0ºC. El grupo protector, R^{26}, puede retirarse convenientemente
al final de la secuencia de reacción con ácido, por ejemplo ácido
sulfúrico 2 normal, o base, por ejemplo carbonato sódico y agua, a
temperaturas de
25-100ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R^{25}
es hidrógeno y R^{26} es un grupo protector tal como una amida,
por ejemplo trifluoroacetamida, y R^{2}, R^{3} y R^{4} son
como se han definido anteriormente en este documento, pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) en la que R^{25}
y R^{26} son hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido anteriormente en este documento por reacción con un
agente acilante apropiado tal como anhídrido trifluoroacético. Estas
reacciones se realizan en presencia de un disolvente aprótico tal
como acetonitrilo, más preferiblemente 1,4-dioxano,
de -10 a 40ºC, preferiblemente a 0ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(VIII) en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han
definido anteriormente en este documento pueden prepararse a partir
de compuestos de fórmula (X)
en la que R^{27} es un átomo de halo, por
ejemplo un átomo de flúor o cloro, por reacción con amoniaco. Estas
reacciones se realizan típicamente en presencia de un disolvente tal
como alcohol etílico o 1,4-dioxano y a temperaturas
elevadas, ventajosamente a
100ºC.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R^{25}
y R^{26} son hidrógeno y R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido anteriormente en este documento pueden prepararse por
métodos bien conocidos por un especialista o están fácilmente
disponibles en la bibliografía química o se obtienen en el
mercado.
Los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse en
el mercado o pueden prepararse fácilmente por un especialista en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es un
sustituyente de fórmula (Ib) pueden fabricarse de acuerdo con el
Esquema I o por cualquier método conocido por los especialistas en
la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es un
sustituyente de fórmula (Vb) pueden fabricarse de acuerdo con la
Patente de Estados Unidos Nº 5.399.580, la Patente de Estados Unidos
Nº 5.534.535 y el documento WO96/07646.
Los compuestos de acuerdo con la invención,
también referidos en este documento como el ingrediente activo,
pueden administrarse para terapia por cualquier vía adecuada
incluyendo oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica,
bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica e intravítrea). Se
apreciará que la vía preferida variará con la afección y la edad del
receptor, la naturaleza de la infección y el ingrediente activo
seleccionado.
En general, una dosis adecuada para cada una de
las afecciones mencionadas anteriormente estará en el intervalo de
0,01 a 250 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por
ejemplo un ser humano) por día, preferiblemente en el intervalo de
0,1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día y más
preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 30 kg por kilogramo de
peso corporal por día y particularmente en el intervalo de 1,0 a 20
mg por kilogramo de peso corporal por día. A menos que se indique
otra cosa, todos los pesos del ingrediente activo se calculan como
el compuesto parental de fórmula (I); para las sales o ésteres de
los mismos, los pesos se incrementarían proporcionalmente. La dosis
deseada puede presentarse en forma de una, dos, tres, cuatro, cinco,
seis o más sub-dosis administradas a intervalos
apropiados a lo largo del día. En algunos casos, la dosis deseada
puede suministrarse en días alternativos. Estas
sub-dosis pueden administrarse en formas de
dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen de 10 a 100 mg o
de 50 a 500 mg, preferiblemente de 20 a 500 mg, y más
preferiblemente de 100 a 400 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Aunque es posible para el ingrediente activo
administrarse solo, es preferible presentarlo en forma de una
formulación farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención
comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido
anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables del mismo y
opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser
"aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y de no ser perjudicial para el
paciente.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas
para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo
transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosas, intradérmica e
intravítrea). Las formulaciones pueden estar presentes
convenientemente en formas de dosificación unitaria y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Tales métodos representan una característica
adicional de la presente invención e incluyen la etapa de asociar
los ingredientes activos con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
mediante asociando uniforme e íntimamente los ingredientes activos
con vehículos líquidos o vehículos sólidos divididos finamente o
ambos, y después si es necesario moldeando el producto.
La presente invención incluye además una
formulación farmacéutica como se ha definido anteriormente en este
documento en la que un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente
terapéutico más se presentan separadamente entre sí en forma de un
kit de partes.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados
para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor
durante un período de tiempo prolongado. Tales parches contienen
adecuadamente el compuesto activo 1) en una solución acuosa
opcionalmente tamponada o 2) disuelto y/o disperso en un adhesivo o
3) disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto
activo es de aproximadamente un 1% a un 25%, preferiblemente de
aproximadamente un 3% a un 15%. Como posibilidad particular, el
compuesto activo puede liberarse del parche por electrotransporte o
iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical
Research 3 (6), 318 (1986).
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de
unidades discretas tales como cápsulas, caplets, cachets o
comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de
ingredientes activos; en forma de polvo o gránulos; en forma de una
solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en
forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión
líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar
presente en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada
los ingredientes activos en una forma sin flujo tal como un polvo o
gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo
pividona, gelatina, hidroxipropilmetil celulosa), lubricante,
diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo glicolato de
almidón sódico, povidona entrecruzada, carboximetil celulosa sódica
entrecruzada) tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados
pueden fabricarse moldeando una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.
Los comprimidos pueden recubrirse o marcarse opcionalmente y pueden
formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada de los
ingredientes activos que se usen, por ejemplo, hidroxipropilmetil
celulosa en porciones variantes para proporcionar el perfil de
liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse
opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la
liberación en partes del intestino además del estómago.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden los
ingredientes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y
goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente
activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa
y goma arábiga; y lavados bucales que comprenden el ingrediente
activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar presentes en forma de un supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un
salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden estar presentes como supositorios vaginales,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de
nebulización que contienen además del ingrediente activo tales
vehículos que en la técnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal en las que el vehículo es un sólido están
presentes más preferiblemente en forma de supositorios de
dosificación unitaria. Tales vehículos incluyen manteca de cacao y
otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios
pueden formarse convenientemente mezclando la combinación activa con
el vehículo o los vehículos suavizados o fundidos seguido de
enfriamiento y moldeo en moldes.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen soluciones por inyección estéril isotónica
acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones,
bacteriostatos, y solutos que vuelven la formulación isotónica con
la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y
no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes; y liposomas u otros sistemas de microparticulados que
están diseñados para dirigir el compuesto a componentes sanguíneos o
a uno o a más órganos. Las formulaciones pueden estar presentes en
recipientes sellados de dosis unitaria o de
multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y
pueden almacenarse en una condición de liofilización (liofilizados)
que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las
soluciones y suspensiones por inyección extemporánea pueden
prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del
tipo descrito previamente.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o subdosis
diarias de los ingredientes activos, como se ha indicado
anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de los
mismos.
Debería entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta
invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica
que hacen referencia al tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir
tales agentes adicionales como agentes edulcorantes, espesantes y
aromatizantes.
Los siguientes ejemplos intentan ilustrar
únicamente y no limitar de forma alguna el alcance de la invención.
"Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con
la invención o múltiplos del mismo o a un derivado fisiológicamente
funcional de cualquiera de los compuestos mencionados
anteriormente.
Procedimiento general
I
La nitroanilina substituida apropiada
(115-145 mmol), etanol y níquel Raney
(7-8 g húmedo) (Aldrich, Milwaukee) se combinaron en
un reactor Parr agitado que se presurizó con hidrógeno (entre
1378,951 y 2068,427 kPag). La mezcla se dejó en agitación a t.a.
durante una noche, tiempo después del cual el reactor se
despresurizó y la mezcla se filtró a través de Celite y los
disolventes se retiraron al vacío para producir un sólido apropiado
para la clausura del anillo en un bencimidazol como se describe en
el Procedimiento General II.
Procedimiento general
II
A la fenilenodiamina sustituida apropiada
disuelta en suficiente HCl 4 N acuoso para fabricar una solución 100
mM se le añadieron 1,25-1,3
equivalentes/fenilenodiamina de ácido fórmico acuoso al 88%. La
solución resultante se calentó a reflujo entre 3 y 18 h seguido de
enfriamiento a t.a. y neutralización a pH 7, como se determinó por
el papel indicador, con hidróxido sódico acuoso o hidróxido amónico.
El sólido resultante se filtró en un embudo de cristal sinterizado,
se lavó con cantidades copiosas de agua, se secó al aire y después
se secó al vacío a 50ºC durante 24 h o más. Los bencimidazoles
preparados de esta manera fueron adecuados para el acoplamiento a
ribopiranosa peracetilada.
Procedimiento general
III
El bencimidazol apropiado se agitó magnéticamente
en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo secado
al horno equipado con una barra agitadora y condensador de reflujo
en 1,2-dicloroetano anhidro (Aldrich, Milwaukee) o
acetonitrilo (Aldrich, Milwaukee). A esta suspensión agitada se le
añadió 1 equivalente/bencimidazol de
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante de 1 a 3 h. La
solución resultante se dejó enfriar a t.a. A esta solución se le
añadió 1 equivalente/bencimidazol de una piranosa peracetilada
seguido de 0,5 a 1,1 equivalentes/bencimidazol de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (Aldrich, Milwaukee) o
1,4 a 5 equivalentes cloruro estánnico/bencimidazol de una solución
1 m en diclorometano (Aldrich, Milwaukee). Después, la nueva mezcla
se calentó en un baño de aceite a aprox. 85ºC entre 0,5 a 24 h como
se determinó por la conversión del material de partida en
producto(s) por TLC. Las reacciones se interrumpieron
vertiendo la reacción en bicarbonato sódico acuoso a aprox. el 7% y
se extrajeron con diclorometano o acetato de etilo hasta que el
producto no apareció en la capa acuosa. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró
usando un evaporador rotatorio. Los productos se purificaron
adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Procedimiento general
IV
Típicamente, un bencimidazol piranósido no
sustituido en C-2 se disuelve en suficiente THF para
fabricar una solución entre 10 y 30 mM. La solución se calentó a
reflujo en un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo
unido y agitación magnética en una atmósfera de nitrógeno mediante
un baño de aceite a aprox. 85ºC.
\newpage
A la solución a reflujo se le añadieron 2
equivalentes/bencimidazol piranósido de
N-bromosuccinimida (NBS, Aldrich, Milwaukee) cada 15
min hasta que la bromación del material de partida se completó como
se probó por TLC. La reacción se inactivó vertiendo en bicarbonato
sódico enfriado acuoso al 7% y se extrajo con diclorometano hasta
que el producto no apareció en la capa acuosa. La capa de
diclorometano se lavó adicionalmente con 4 volúmenes equivalentes de
bicarbonato sódico acuoso y después con 1 volumen de agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio. Los productos
se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel
de sílice.
Procedimiento general
V
El
N-1-2-bromobencimidazol
piranósido acetilado apropiado se disolvió en suficiente dioxano
para fabricar una solución entre 100 y 200 mM. A la solución se le
añadieron 1,3 equivalentes/acetato para desbloquearla del LiOH 1 M
acuoso. La mezcla se dejó en agitación entre 0,25 y 1 h seguido de
la adición de suficiente tampón fosfato a pH 7 (VWR, West Chester)
para hacer neutral la solución resultante como se muestra por las
tiras indicadoras de pH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo
hasta que el producto no estuvo presente en la capa acuosa como se
indicó por TLC. La capa de acetato de etilo se lavó con 1 volumen
igual de agua, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y el disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio. Los
productos se purificaron adicionalmente por trituración del sólido
en diclorometano y recolección del sólido por filtración al vacío
en un embudo de cristal sinterizado.
Procedimiento general
VI
Cada 100 mg del
N-1-2-bromobencimidazol
piranósido acetilado se disolvieron en 4 ml de metanol seguido de la
adición de un volumen equivalente de etanol. A la solución
alcohólica se le añadieron gota a gota 2,2 equivalentes de
carbonato/acetato sódico para desprotegerse en una solución de un
cuarto del volumen de metanol usado previamente. La suspensión se
dejó en agitación entre 2 y 24 horas. Cuando la TLC indicó que la
desprotección de los acetatos de piranósido se había completado, la
suspensión se filtró, se diluyó con agua y la solución se hizo
neutra con ácido acético como se demostró mediante papel indicador
de pH. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
acuosa se extrajo repetidamente con acetato de etilo hasta que todo
el producto estuvo en la capa orgánica. Los extractos de acetato de
etilo se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron en un evaporador rotatorio. Los productos se purificaron
adicionalmente por trituración del sólido resultante en
diclorometano y recolección del nuevo sólido por filtración al vacío
en un embudo de cristal sinterizado.
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(4,0 g, 15 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 3,7 ml, 15 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 75 ml) y se calentaron a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió triflato de trimetilsililo
(Aldrich, 3,2 ml, 16 mmol). Inmediatamente, se añadieron 4,8 g (15
mmol) de 1,2,3,
4-tetra-O-acetil-b-D-ribopiranosa
sólida (1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
reflujo durante 0,5 h, después se vertió en bicarbonato sódico
acuoso al 7% y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se
secaron con sulfato de magnesio (anhidro), se filtraron y se
evaporaron. El residuo bruto se purificó sobre una columna de gel de
sílice (5 x 20 cm, malla de 230-400) con
CH_{2}Cl_{2} para dar
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
que se fraccionó en dos partes basadas en la elución. La fracción
de producto más rápida fue impura (1,9 g) y se purificó mediante una
segunda columna para dar 1,4 g (2,7 mmol); la fracción de producto
más lenta se (3,0 g, 5,7 mmol) para un rendimiento total del 56%;
p.f. 100-110ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
5,95-5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz),
5,73-5,70 (d, 1H, J 9,6 Hz), 5,67 (s a, 2H),
4,13-4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz y J = 5,8 Hz),
4,00-3,95 (solapamiento de dd, 1H), 2,19 (s, 3H),
1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{2}O_{7}Cl_{2}Br: C, 41,25; H, 3,27; N,
5,34.
Encontrado: C, 45,35; H, 3,28; N, 5,38.
Se desprotegieron 3,0 g (5,7 mmol) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
como se ha indicado en el Procedimiento General V disolviéndose en
60 ml de dioxano y la solución resultante se enfrió en un baño de
hielo entre 0 y 5ºC. A esta solución se le añadió todo de una vez,
22 ml (22 mmol) de LiOH acuoso 1 M. La mezcla se retiró del baño de
hielo y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se diluyó con 120 ml de tampón fosfato a pH 7 y se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre
sulfato de magnesio (anhidro), se filtró y los disolventes se
evaporaron. El residuo se trituró en diclorometano y se recogieron
1,7 g (4,3 mmol, rendimiento del 75%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración al vacío. El producto se secó en un horno de vacío
a 50ºC durante una noche; p.f. 175ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H),
5,64-5,62 (d, J = 9,2 Hz),
5,19-5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz),
5,13-5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz),
4,86-4,84 (d, 1H, J = 6,5 Hz),
4,12-4,06 (m, 1H), 3,98-3,92 (m,
2H), 3,68-3,63 (m, 2H).
Análisis calculado para
C_{12}H_{11}N_{2}O_{4}Cl_{2}Br: C, 36,21; H, 2,79; N,
7,04.
Encontrado: C, 36,18; H, 2,91; N, 6,88.
Se disolvió
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,15 g, 0,29 mmol) en 5 ml de etanol absoluto, se trató con 5 ml de
isopropilamina (Fluka, Ronkonkoma, NY), se calentó en un tubo de
cristal a presión (Ace, Vineland, NJ) y se agitó con una barra
agitadora magnética. El tubo se cerró herméticamente con una tapa a
rosca y se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 3 días. En
este momento, la TLC indicó la completa conversión del material de
partida y los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio.
El residuo del producto se trituró en diclorometano para dar
5,6-dicloro-N-1(1-metiletil)-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol-2-amina
(0,070 g, 0,19 mmol, rendimiento del 66%) en forma de un sólido
castaño; MS (EI+): m/z (intensidad relativa) 375,9 (1,0,
M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,37
(s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,47-6,45 (d, 1H, J = 7,5
Hz), 5,36-5,34 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
5,08-5,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz),
4,93-4,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
4,84-4,82 (d, 1H, J = 6,5 Hz),
4,10-3,90 (solapamiento de m, 3H),
3,90-3,80 (m, 1H), 3,71-3,65
(solapamiento de dd, 1H), 3,62-3,59 (dd, 1H),
3,14-3,13 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
1,19-1,17 (d, 1H, J = 6,5 Hz).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(2,0 g, 7,6 mmol), N,
O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 1,9 ml, 7,6 mmol) y acetonitrilo (Aldrich Sure Seal, 75
ml) y se calentaron a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
0,5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió
una solución 1,0 M de cloruro de estaño en diclorometano (Aldrich,
15,2 ml, 15 mmol). Inmediatamente, se añadieron 2,4 g (7,6 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-beta-L-ribopiranosa
sólida (como se preparó y se describió para el
D-tetraacetato por H. M. Kissman, C. Pidacks y B. R.
Baker en J. Am. Chem. Soc. 1995, 77,
18-24; p.f. 110ºC). La solución se agitó en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante una noche,
después se vertió en bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de
magnesio (anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo bruto se
purificó sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de
230-400) con hexanos y una etapa gradiente de
acetato de etilo del 10 al 20% para dar
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-L-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(1,61 g, 3,1 mmol, 40%); MS (API+); m/z (intensidad relativa)
524 (0,17, M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,39 (s, 1H), 91 (s, 1H), 5,95-5,92 (d,
1H, J = 9,6 Hz), 5,73-5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz),
5,67 (s a, 2H), 4,13-4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz y J =
5,8 Hz), 4,00-3,95 (solapamiento de dd, 1H), 2,19
(s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Una solución alcohólica de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-L-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,50 g, 0,95 mmol) se desprotegió de acuerdo con el Procedimiento
General VI con 0,61 g (5,8 mmol) de carbonato sódico en 5 ml de
agua. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la
mezcla se filtró y se trató como se ha descrito en el Procedimiento
General VI para dar
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-L-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,27 g, 0,68 mmol, rendimiento del 72%); MS (API+): m/z
(intensidad relativa) 398 (1,0, M^{+}); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,0 (s, 1H),
5,64-5,62 (d, J = 9,2 Hz),
5,19-5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz),
5,13-5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz),
4,86-4,84 (d, 1H, J = 6,5 Hz),
4,12-4,06 (m, 1H), 3,98-3,92 (m,
2H), 3,68-3,63 (m, 2H).
Se disolvió
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-L-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(1,0 g, 1,9 mmol) en 5 ml de etanol y se trató con 8 ml de
isopropilamina en un tubo de cristal a presión (Ace) con una barra
agitadora magnética. El tubo se cerró herméticamente con una tapa a
rosca y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 días. En este
momento, la TLC indicó la completa conversión del material de
partida y los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio.
El residuo del producto se trituró en diclorometano para dar
5,6-dicloro-N-1(1-metiletil)-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol-2-amina
(0,070 g, 0,19 mmol, rendimiento del 66%) en forma de un sólido
blanco; MS (API+): m/z (intensidad relativa) 376 (1,0,
M^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,37
(s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,476-6,45 (d, 1H, J = 7,0
Hz), 5,36-5,34 (d, 1H), J = 8,8 Hz),
5,08-5,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
4,93-4,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
4,84-4,82 (d, 1H, J = 6,3 Hz),
4,10-3,90 (s a, 3H), 3,90-3,80 (s a,
1H), 3,71-3,65 (solapamiento de dd, 1H),
3,62-3,59 (solapamiento de dd, 1H),
1,19-1,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz).
Se combinaron
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(0,25 g, 0,94 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 1,4 ml, 5,6 mmol) y acetonitrilo (Aldrich Sure Seal, 20
ml) y se agitaron magnéticamente en una atmósfera de nitrógeno
durante 1,5 h. A la base sililada se le añadieron 0,30 g (0,94 mmol)
de 1,2,3,
4-tetra-O-acetil-xilopiranosa
(Aldrich, Milwaukee) seguido de cloruro de estaño (1,4 mmol, 0,12
ml, Aldrich, Milwaukee). La solución se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante una noche y se le añadió más cloruro de estaño
(0,35 ml, 4,1 mmol) al siguiente día. Una hora después de la segunda
adición de cloruro de estaño, la reacción se vertió en sulfato
sódico acuoso saturado y se filtró a través de una capa de celite
que se lavó con cloroformo y agua. Las capas del filtrado se
separaron. La capa de cloroformo se lavó con 2 x 150 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado y después con 1 x 150 ml de agua.
La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio (anhidro), se
filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó sobre una columna
de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de 230-400) con
hexanos y una etapa gradiente de acetato de etilo del 0 al 25% para
dar el producto,
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,13 g, 0,24 mmol, 26%); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,47-8,42
(s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,07-6,02 (s a, 1H),
5,66-5,54 (s a, 3H), 4,18-4,13 (m,
1H), 3,95-3,89 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),
1,77 (s a, 3H).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{2}O_{7}Cl_{2}Br: C, 41,25; H, 3,27; N,
5,34.
Encontrado: C, 41,37; H, 3,29; N, 5,31.
A
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,083 g, 0,16 mmol) agitado magnéticamente en 7 ml de
tetrahidrofurano se le añadió carbonato sódico (0,13 g, 1,2 mmol) en
1 ml de agua. La mezcla se dejó en agitación a t.a. durante 7 días y
después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a
t.a., se neutralizó con ácido acético (0,059 ml, 1,0 mmol) y se
agitó durante 0,5 h más a t.a. El producto,
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-D-xilopiranosil-1H-bencimidazol,
se purificó sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 10 cm, malla
de 230-400) eluyendo con acetato de etilo (0,40 g,
0,10 mmol, 63%); p.f. 149,6ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (s, 1H),
7,90-7,80 (s a, 1H), 5,48-5,46 (d, J
= 5,2 Hz), 5,40-5,30 (s a, 1H),
5,23-5,19 (m, 2H), 3,96-3,90 (m,
1H), 3,85-3,50 (2 solapamientos de s a, 2H),
3,43-3,20 (m, 2H oscurecido por pico HOD).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
5-cloro-6-metilbencimidazol
(1,0 g, 6 mmol),
N,I-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 1,3 ml, 5,2 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 30 ml) y se calentaron a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió triflato de trimetilsililo
(Aldrich, 1,3 ml, 6,7 mmol). Inmediatamente, se añadieron 2,0 g
(6,3 mmol) de 1,2,3,
4-tetra-O-acetil-b-D-ribopiranosa
sólida (1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
reflujo durante una noche, después se vertió en bicarbonato sódico
acuoso al 7% y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
con sulfato de magnesio (anhidro), se filtró y se evaporó. El
residuo bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice (5 x
20 cm, malla de 230-400) eluyendo con una etapa
gradiente de metanol del 0,25 al 2,5% en cloroformo para dar 0,07 g
(0,16 mmol) de
5-cloro-6-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
MS (AP+): m/z (intensidad relativa) 447 (1,0 M^{+}23
(Na)) ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (s,
1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,97-5,95 (d, 1H, J
= 9,1 Hz), 7,52-5,69 (m, 2H),
5,41-5,40 (m, 1H), 4,02-3,92 (m,
2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H) y 0,090
g (0,21 mmol) de
6-cloro-5-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (s, 1H),
8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,99-5,96 (d, 1H, J =
9,6 Hz), 5,73-5,66 (m, 2H),
5,45-5,40 (m, 1H), 4,02-3,92 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H) y 0,13 g
(0,31 mmol) de una mezcla de los dos regioisómeros (rendimiento
total del 11%).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
5-cloro-6-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,12 g, 0,28 mmol), 20 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 2,0 g (11 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadió durante 2 h. El
producto del tratamiento mediante el Procedimiento General IV se
purificó parcialmente sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20
cm, malla de 230-400) con diclorometano que contenía
metanol al 0,5% para dar
2-bromo-5-cloro-6-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,097 g) de suficiente pureza para la siguiente etapa; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,99 (s, 1H), 7,66 (s,
1H), 5,93-5,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
5,69-5,62 (m, 3H), 4,02-3,92 (m,
2H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Se desprotegió
2-bromo-5-cloro-6-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,097 g) como se ha indicado en el Procedimiento General V
disolviéndose en 5 ml de dioxano y la solución resultante se enfrió
en un baño de hielo entre 0 y 5ºC. A ésta se le añadieron todo de
una vez, 0,78 ml (0,78 mmol) de LiOH acuoso 1 M. La mezcla se retiró
del baño de hielo y se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con 50 ml de tampón fosfato a pH
7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
secó sobre sulfato de magnesio (anhidro), se filtró y los
disolventes se evaporaron. El residuo se trituró en diclorometano y
se recogieron 0,028 g (0,074 mmol) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración al vacío. El producto se secó en un horno de vacío a
50ºC durante una noche; p.f. 150ºC (espumas); MS (AP+): m/z
(intensidad relativa) 400 (1,0, M^{+}23 (Na)); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,67 (s, 1H), 7,65 (s,
1H), 5,62-5,60 (d, J = 8,9 Hz), 5,13 (s a, 2H),
4,88-4,87 (m, 1H), 4,13 (s a, 1H), 4,00 (s a, 2H),
3,93 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
6-cloro-5-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,37 g, 0,87 mmol), 30 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 1,2 g (7,0 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadieron en aprox. 2
equivalentes/bencimidazol cada 15 minutos durante 1 h. El producto
del tratamiento del Procedimiento General IV se purificó sobre una
columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de
230-400) con diclorometano que contenía metanol al
0,5% para dar
2-bromo-6-cloro-5-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,33 g, 0,66 mmol, 75%); MS (ES+): m/z (intensidad
relativa) 526 (1,0, M^{+}23 (Na)); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (s, 1H), 7,62 (s,
1H), 5,97-5,904 (d, 1H, J = 9,4 Hz),
5,78-5,60 (m, 3H), 4,20-4,10 (m,
1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,04 (s, 3H), 1,78 (s, 3H).
Se desprotegió
2-bromo-6-cloro-5-metil-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,097 g) como se ha indicado en el Procedimiento General V
disolviéndose en 6 ml de dioxano a t.a. A esta solución se le
añadieron todo de una vez, 2,6 ml (2,6 mmol) de LiOH acuoso 1 M. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. La mezcla se
diluyó con 50 ml de tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de
magnesio (anhidro), se filtró y los disolventes se evaporaron. El
residuo se trituró en diclorometano y se recogió
2-bromo-6-cloro-5-metil-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración al vacío. El producto se secó en un horno de vacío
a 50ºC durante una noche y todavía contenía 0,2 mol de diclorometano
como se probó por microanálisis y ^{1}H RMN; 0,15 g (57%); (p.f.
170-175ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,76 (s, 1H), 7,62 (s,
1H), 5,67-5,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
5,20-5,15 (m, 2H), 4,92-4,89 (d, 1H,
J = 6,6 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H),
3,98-3,90 (m, 1H), 3,75-3,70 (m,
2H), 2,42 (s, 3H).
Análisis Calculado para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}ClBr 0,20 CH_{2}Cl_{2}: C, 40,18;
H, 3,68; N, 7,10.
Encontrado: C, 40,16; H, 3,66; N, 7,13.
Como por el Procedimiento General III, se
calentaron
5-cloro-1H-bencimidazol
(1,0 g, 6,5 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,6
ml, 6,6 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano (Aldrich
Sure Seal, Milwaukee) a 85ºC durante 0,75 h en una atmósfera de
nitrógeno y después se dejaron enfriar a t.a. Se añadieron
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,4 ml, 7,2 mmol) y 2,0
g (6,3 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-b-D-ribopiranosa
sólida (1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 85ºC
durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se
vertió en bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio
(anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó
sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de
230-400) con CH_{2}Cl_{2} y un gradiente en
incremento de metanol del 0,25 al 0,5% para proporcionar los
compuestos del título en forma de una mezcla de regioisómeros. Los
regioisómeros se separaron por HPLC sobre un Chiralpak OD
semi-preparativo lote Nº
369-712-30802 eluyendo con una fase
móvil de hexanos al 90% y etanol al 10% a un caudal de 8,0 ml/min y
a una presión de 1792,637 kPa con detección de señal a 254 nM. El
5-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
eluyó primero (RT = 18,8 min) y se obtuvieron 0,15 g después de la
evaporación del disolvente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,46 (s, 1H),
7,94-7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
6,02-6,00 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
5,70-5,67 (m, 2H), 5,48-5,34 (m,
1H), 4,04-3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),
1,69 (s, 3H). El
6-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
eluyó a partir de la última columna quiral (RT = 28,9 min) y se
obtuvieron 0,20 g después de la evaporación del disolvente. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,43 (s, 1H),
8,10-8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,64-7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,25-7,23 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz),
6,03-6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz),
5,76-5,60 (m, 2H), 5,50-5,40 (m,
1H), 4,04-3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),
1,69 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
5-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,17 g, 0,41 mmol), 30 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 2,6 g (7,0 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadieron durante 2 h. El
producto del tratamiento del Procedimiento General IV se purificó
sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm malla de
230-400) con diclorometano que contenía metanol al
1,0% para dar
2-bromo-5-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,15 g, 0,31 mmol, 76%); MS (ES+): m/z (intensidad
relativa) 511 (0,25, M^{+}23 (Na)) ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,02-8,00
(d, 1H, J = 8,7), 7,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
7,30-7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz),
5,96-5,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
5,67-5,62 (m, 2H), 5,55-5,45 (m,
1H), 4,20-3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),
1,73 (s, 3H).
Se desprotegió
2-bromo-5-cloro-(2,3,4,-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,15 g, 0,31 mmol) como se ha indicado en el Procedimiento General
V disolviéndose en 5 ml de dioxano a t.a. A esta solución se le
añadieron todo de una vez, 1,2 ml (1,2 mmol) de LiOH acuoso 1 M. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. La mezcla se
diluyó con 15 ml de tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de
magnesio (anhidro), se filtró y los disolventes se evaporaron. El
residuo se trituró en diclorometano y se recogió
2-bromo-5-cloro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración al vacío. El producto se secó en un horno de vacío
a 50ºC (0,041 g, 0,11 mmol, 37%); p.f. 120ºC (espumas), 150ºC
(descomposición); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,70-7,67 (m, 2H),
7,24-7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
5,64-5,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,16 (s a, 1H),
4,07-4,05 (solapamiento de dd, 1H), 3,98 (s a, 1H),
3,87-3,66 (m, 1H), 3,68-3,66 (d, 2H,
J = 8,5 Hz).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
6-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,20 g, 0,41 mmol), 30 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 0,30 g (0,17 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadieron durante 0,5 h.
El producto del tratamiento del Procedimiento General IV se purificó
sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de
230-400) con diclorometano que contenía metanol al
1,0% para dar
2-bromo-6-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,11 g, 0,22 mmol, 54%); MS (AP+): m/z (intensidad relativa)
511 (0,10, M^{+}23 (Na)) ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H),
7,60-7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,28-7,26 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,6 Hz),
5,95-5,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz),
5,67-5,60 (m, 3H), 4,13-4,09 (dd,
1H, J = 5,3 Hz, J = 9,2 Hz), 4,00-3,90
(solapamiento de dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s,
3H).
Se desprotegió
2-bromo-6-cloro-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,11 g, 0,22 mmol) como se ha indicado en el Procedimiento General
V disolviéndose en 5 ml de dioxano a t.a. A esta solución se le
añadieron todo de una vez, 0,86 ml (0,86 mmol) de LiOH acuoso 1 M.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,25 h. La mezcla
se diluyó con 15 ml de tampón fosfato a pH 7 y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato
de magnesio (anhidro), se filtró y los disolventes se evaporaron. El
residuo se trituró en diclorometano y se recogió
2-bromo-6-cloro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
por filtración al vacío. El producto se secó en un horno de vacío
a 50ºC (0,028 g, 0,077 mmol, 35%); p.f. 100ºC (espumas), 140ºC
(descomposición); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,74-7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7,60-7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,26-7,23 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz),
5,64-5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,13 (s a, 1H),
4,12-4,10 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 1H),
3,94-3,90 (m, 1H), 3,68 (s, 1H),
3,67-3,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz).
Como por el Procedimiento General III, se
calentaron
5,6-difluoro-1H-bencimidazol
(1,0 g, 6,5 mmol) y
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,6
ml, 6,5 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano (Aldrich
Sure Seal, Milwaukee) a 85ºC durante 2,5 h en una atmósfera de
nitrógeno y después se dejaron enfriar a t.a. Se añadieron
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,4 ml, 7,2 mmol) y 2,0
g (6,3 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-b-D-ribopiranosa
sólida (1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 85ºC
durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se
vertió en bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio
(anhidro), se filtró y se evaporó. EL residuo bruto se purificó
sobre una columna de gel de sílice (2,5 x 20 cm, malla de
230-400) con CH_{2}Cl_{2} y un gradiente en
incremento de metanol del 0,5 al 2% para proporcionar el compuesto
del título en forma de una espuma blanca (1,1 g, 2,6 mmol, 40%); MS
(API+): m/z (intensidad relativa) 524 (0,10, M^{+}1);
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (s, 1H),
8,20-8,16 (m, 1H), 7,76-7,71 (m,
1H), 6,02-6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz),
5,75-5,69 (m, 2H), 5,53-5,40 (m,
1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
1,73 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
5,6-difluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(1,1 g, 2,6 mmol), 60 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 2,8 g (16 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadieron en aprox. 3
porciones equivalentes. El producto del tratamiento del
Procedimiento General IV se purificó sobre una columna de gel de
sílice (2,5 x 20 cm, malla de 230-400) con hexanos
y un gradiente en incremento de acetato de etilo del 5% al 20% para
dar 1,0 g (2,0 mmol, rendimiento del 77%); MS (ES+): m/z
(intensidad relativa) 514 (1,0, M^{+}23 (Na)); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,26-8,21
(m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H),
5,93-5,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
5,69-5,62 (m, 3H), 4,11-3,90 (m,
2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Se usaron
2-bromo-5,6-difluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,88 g, 1,8 mmol), 20 ml de dioxano y 7 ml (7 mmol) de LiOH
acuoso 1 M para preparar
2-bromo-5,6-difluoro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,23 g, 0,63 mmol, rendimiento del 35%) de acuerdo con el
Procedimiento General V; MS (ES+): m/z (intensidad relativa)
388 (1,0, M^{+}23 (Na)); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,83-7,79
(m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H),
5,63-5,60 (d, 1H, J = 9,4 Hz),
4,10-4,08 (d, 1H, J = 9,4 Hz),
3,97-3,95 (s a, 2H), 3,67-3,65 (d,
2H, J = 8,2 Hz).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
5,6-dicloro-4-fluorobencimidazol
(1,3 g, 6,3 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 1,6 ml, 6,3 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 30 ml) y se calentaron a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió triflato de trimetilsililo
(Aldrich, 0,67 ml, 3,5 mmol). Inmediatamente, se añadieron 2,0 g
(6,3 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-b-D-ribopiranosa
sólida (1,2,3,4-tetraacetato de
beta-D-ribopiranosa, Aldrich,
Milwaukee). La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura de reflujo durante una noche, después se vertió en
bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se secó con sulfato de magnesio (anhidro), se filtró y
se evaporó. El residuo bruto se purificó sobre una columna de gel de
sílice (5 x 20 cm, malla de 230-400) con metanol al
5% en cloroformo seguido de purificación sobre un sistema de
cromatografía de media presión Biotage eluyendo con una mezcla 1:1
de acetato de etilo y hexanos para dar 1,3 g (2,8 mmol, 44%) de
5,6-dicloro-4-fluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
MS (ES+): m/z (intensidad relativa) 485 (1,0, M^{+}23
(Na)); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,57
(s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,07-6,04 (d, 1H, J = 9,6
Hz), 5,74-5,67 (m, 2H), 5,49-5,40
(m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s,
3H), 1,71 (s, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
5,6-dicloro-4-fluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(1,3 g, 2,8 mmol), 30 ml de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal,
Milwaukee) y un total de 5,0 g (28 mmol) de
N-bromosuccinimida que se añadieron en aprox. 5
porciones equivalentes durante 35 min. El producto del tratamiento
del Procedimiento General IV se purificó sobre una columna del gel
de sílice (2,5 x 20 cm, malla de 230-400) con
metanol al 0,5% en diclorometano para dar 1,5 g (2,8 mmol) de
2-bromo-5,6-dicloro-4-fluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
MS (AP+): m/z (intensidad relativa) 564 (,02, M^{+}23
(Na)); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (s,
1H), 5,97- 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,70-5,62 (m,
3H), 4,14-4,10 (dd, 1H), 4,02-3,97
(solapamiento de dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,75 (s,
3H).
Se usaron
2-bromo-5,6-dicloro-4-fluoro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(1,5 g, 2,8 mmol), 25 ml de dioxano y 11 ml (11 mmol) de LiOH
acuoso 1 M para preparar
2-bromo-5,6-dicloro-4-fluoro-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,57 g, 1,3 mmol, rendimiento del 46%) de acuerdo con el
Procedimiento General V; p.f. 165ºC (espumas); MS (ES+): m/z
(intensidad relativa) 438 (1,0, M^{+}23 (Na)); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,94 (s, 1H),
5,72-5,69 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
5,28-5,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz),
5,22-5,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz),
4,93-4,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
4,16-4,11 (m, 1H), 4,05-3,95 (s a,
2H), 3,69-3,60 (m, 2H).
Análisis Calculado para
C_{12}H_{10}N_{2}O_{4}FCl_{2}Br: C, 34,64; H, 2,42; N,
6,73.
Encontrado: C, 34,47; H, 2,48; N, 6,69.
Se suspendió
6-cloro-5-fluorobencimidazol
(Maybridge, 0,536 g, 3,1 mmol) en 1,2-dicloroetano
(Aldrich, Sure Seal, 35 ml). Se añadió BSA (Aldrich, 388 \mul,
1,5 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo en un baño de
aceite a 90ºC durante 1 h. Se secó
2,3,4-triacetil-beta-D-piranósido
(Aldrich, 1,0 g, 3,1 mmol, 1 equiv.) hirviendo en tolueno. El exceso
de tolueno se retiró al vacío. El carbohidrato se disolvió en
1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadió a la reacción
mediante una cánula. Se añadió cuidadosamente trifluorometiltriflato
(Aldrich, 668 \mul, 3,4 mmol, 1,1 equiv.) y la reacción se
calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se lavó con salmuera (3 x) hasta que el pH
fue de 7. La solución de dicloroetano se secó con MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se retiró al vacío. Los productos, relación
1:1, se purificaron en forma de una mezcla por cromatografía sobre
300 g de gel de sílice eludía con acetato de etilo/hexano (2:1, v/v)
seguido de acetato de etilo neto con un rendimiento del 33%, 45%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,48 (d, 1H,
Ar-H, J = 9 Hz), 8,29 (d, 1H, Ar-H,
J = 7 Hz), 8,15 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,87 (d,
1H, Ar-H, J = 6 Hz), 7,69 (d, 1H,
Ar-H, J = 10 Hz), 6,0 (m, 2H, H-1'),
5,7 (m, 2H), 5,65 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 4,0 (m, solapamiento con
acetato de etilo), 2,2 (s, 6H, acetato), 1,97 (s, 6H, acetato), 1,95
(s, acetato de etilo), 1,70 (s, 6H, acetato), 1,14 (t, acetato de
etilo).
Se secaron
6-cloro-5-fluoro-1-(2,3,4-triacetil-beta-D-piranosil)-1H-bencimidazol
y
5-cloro-6-fluoro-1-(2,3,4-triacetil-beta-D-piranosil)-1H-bencimidazol
(0,39 g, 0,91 mmol) por ebullición con tolueno. El exceso de tolueno
se retiró al vacío. Se añadió THF (Aldrich, Sure Seal, 13 ml) y la
solución se calentó a reflujo en un baño de aceite a 85ºC. Se
añadió NBS (Aldrich, 0,31 g, 1,8 mmol, 2 equiv.) y la reacción se
calentó a reflujo durante 7 minutos. La reacción se enfrió y se
vertió en una solución saturada enfriada de bicarbonato sódico. Los
productos se extrajeron con acetato de etilo. La solución orgánica
se secó con MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se retiraron al
vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre 40
g de gel de sílice eluidos con acetato de etilo/hexano (1:2, v/v).
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y los
disolventes se retiraron. Se obtuvieron los productos en una
relación de aproximadamente 1:1 con un rendimiento del 30%, 0,14 g.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,34 (d, 1H,
Ar-H, J = 7 Hz), 8,22 (d, 1H, Ar-H,
J = 10 Hz), 7,86 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,69 (d,
1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,95 (m, 2H,
H-1'), 5,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,0 (m,
solapamientos con acetato de etilo), 2,2 (s, 6H, acetato), 1,97 (s,
6H, acetato), 1,95 (s, acetato de etilo), 1,70 (s, 6H, acetato),
1,14 (t, acetato de etilo).
Se disolvieron
2-bromo-6-cloro-5-fluoro-1-(2,3,4-triacetil-beta-D-piranosil)-1H-bencimidazol
y
2-bromo-5-cloro-6-fluoro-1-(2,3,4-triacetil-beta-D-piranosil)-1H-bencimidazol
(0,14 g, 0,28 mmol) en dioxano (Aldrich, 5 ml). Se disolvió
hidrato de hidróxido de litio (Aldrich, 0,037 g, 0,88 mmol, 3
equiv.) en agua (2,0 ml) y se añadió a la reacción. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El pH de la reacción se
ajustó a 7 con HCl 1 N. Los productos se extrajeron con acetato de
etilo (2 x), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y los
disolventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre 30 g de gel de sílice eluidos con acetato de
etilo/hexano (2:1, v/v). Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y los disolventes se retiraron al vacío. Se obtuvieron
los productos en una relación de aproximadamente 1:1 con un
rendimiento del 50%, 0,14 g. MS (FAB+): m+1/z, 381, ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,90 (d, 1H,
Ar-H, J = 7 Hz), 7,85 (d, 1H, Ar-H,
J = 7 Hz), 7,79 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,68 (d,
1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,6 (m, 2H,
H-1'), 5,2 (s a, 4H, OH), 4,8 (s a, 2H, OH), 4,1
(m, 2H), 4,0 (m, solapamientos con acetato de etilo), 3,65 (m, 4H),
1,95 (s, acetato de etilo), 1,14 (t, acetato de etilo).
Se preparó
5,6-Dicloro-1-(2,3,4-triacetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
partiendo con
5,6-dicloro-bencimidazol (Townsend y
Revenkar, Chem. Rev. 1970, 70:389) mediante el procedimiento
usado en el ejemplo 25. El compuesto del título se preparó a partir
del producto de triacetilo mediante el método del ejemplo 26. MS
(APCH(-)): m-1/z 317 ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,43 (s, 1H,
H-2), 7,97 (s, 1H, Ar-H), 7,92 (s,
1H, Ar-H), 5,54 (d, 1H, H-1', J = 9
Hz), 5,1 (s a, 2H, OH), 4,86 (s a, 1H, OH), 4,0 (m, solapamientos
con acetato de etilo), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,95
(s, acetato de etilo), 1,14 (t, acetato de etilo).
Se disolvió
2,3,4-trifluoro-6-nitroanilina
(Maybridge, 30 g, 156 mmol) en etanol (200 ml). Se añadió agua (10
ml) seguido de catalizador de Níquel Raney (3 g, húmedo). La
reducción en una atmósfera de H_{2} a 344,737 kPa se continuó
durante 4 h. La reacción se filtró y los disolventes se retiraron al
vacío. El residuo se disolvió en HCl 4 N (1 l) y se añadió ácido
fórmico (6,5 ml, 1,1 equiv.). La reacción se calentó a reflujo
durante una noche. Después de la filtración, el pH se ajustó a 7
con NaOH (5 N). El producto bruto (24 g) se recogió por filtración y
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluido
con acetato de etilo/hexano (7:1, v/v). Las fracciones que contenían
el producto se combinaron y los disolventes se retiraron al vacío.
Se obtuvo el producto con un rendimiento del 71%. MS (APCH(+)):
m+1/z 173, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,31
(s, 1H, H-2), 7,49 (m, 1H,
H-7).
El producto del ejemplo 6 se convirtió en los
compuestos del título mediante los métodos usados en el ejemplo 25.
Los productos se obtuvieron en una relación de 1:5, isómeros
7-F/4-F. Las relaciones de los
isómeros se confirmaron mediante la correlación de
RMN-NOESY. En el caso del análogo
4-fluoro, se presentó claramente NOE a partir de
7-H en los protones de azúcar mientras que en el
caso del análogo 7-fluoro no se observó NOE. MS
(APCH(+)): m+1/z 431, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,56 (s, 0,2H, H-2, (análogo
7-fluoro)), 8,53 (s, 1H, H-2,
(análogo 4-fluoro)), 8,1 (m, 1H,
H-7, (análogo 4-fluoro)), 7,65 (m,
0,2H, H-4, (análogo 7-fluoro)), 6,02
(d, 1,2H, H-1', J = 10 Hz), 5,7 (m, 2H), 5,55 (m,
0,2H), 5,45 (m,2 H), 5,25 (m, 0,2H), 4,0 (m, solapamientos con
acetato de etilo), 2,2 (s, 3,6H, acetato), 1,97 (s, 3,6H, acetato),
1,95 (s, acetato de etilo), 1,70 (s, 3,6H, acetato),1,14 (t,
acetato de etilo).
Los productos del Ejemplo 30 se convirtieron en
los productos del título mediante el método usado en el ejemplo 26.
MS (EI(+)): m+1/z 508, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,15 (m, 1H, H-7, (análogo
4-fluoro)), 7,7 (m, 0,2H, H-4,
(análogo 7-fluoro)), 6,51 (d, 0,2H, J = 5 Hz), 5,7
(m, 0,2H), 5,6 (m, 2,4H), 5,3 (d, 0,12H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m,
1,15H), 4,0 (m, solapamientos con acetato de etilo), 2,2 (s, 6H,
acetato), 1,97 (s, 6H, acetato), 1,95 (s, acetato de etilo), 1,70
(s, 6H, acetato), 1,14 (t, acetato de etilo).
Los productos del ejemplo 31 se convirtieron en
los compuestos del título mediante el método usado en el ejemplo
27.
La purificación parcial por cromatografía dio
como resultado una relación de 1:7 para los compuestos
7-fluoro/4-fluoro. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (m, 1H,
H-2, (análogo 4-fluoro)), 7,65 (s,
0,15H, H-2, (análogo 7-fluoro)),
5,63 (d, 1H, H-1', J = 9 Hz), 5,25 (s a, 0,15H,
OH), 5,2 (m, 1,15H, OH), 5,15 (d, 1H, OH), 4,95 (d, 0,15H, OH),
4,85 (d, 1H, OH), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, 2,3H), 3,65 (m, 2,3H).
Análisis:
(C_{12}H_{10}BrF_{3}N_{2}O_{4}-1/10H_{2}O-2/10
C_{4}H_{8}O_{2}), calculado: C-38,19,
H-2,95, N-6,96. Encontrado
C-38,19, H-3,10,
N-6,81.
Se combinaron
2,3-difluoro-6-nitroanilina
(15,4 g, 88,7 mmol), N-clorosuccinimida (14,9 g,
111,4 mmol) y N,N-dimetilformamida (250 ml) y se
calentaron a 80-90ºC durante varias horas, tiempo
después del cual la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo. El
producto se extrajo con acetato de etilo que después e lavó con
agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y los disolventes se retiraron al vacío para
dejar un aceite viscoso amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,03 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz,
1H, Ar-H), 7,65 (s a, 2H, NH_{2}).
Se convirtió
4-cloro-2,3-difluoro-6-nitroanilina
(6 g, 28,8 mmol) en el compuesto del título mediante el método usado
en el ejemplo 6. MS (APCH(-)): m-1/z 187, ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (s, 1H,
H-2), 7,61 (m, 1H, H-7).
El producto del ejemplo 33b se convirtió en los
compuestos del título mediante el método usado en el ejemplo 1. Se
obtuvieron los productos con una relación de 1:6, isómeros
7-F/4-F. Las relaciones de los
isómeros se confirmaron mediante la correlación de
RMN-NOESY. En el caso del análogo
4-fluoro, se presentó claramente NOE a partir de
7-H en los protones de azúcar mientras que en el
caso del análogo 7-fluoro no se observó NOE. MS
(APCH(+)): m+Na/z 469, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,57 (s, 1,15H, H-2), 8,2 (m, 1H,
H-7, (análogo 4-fluoro)), 7,8 (m,
0,15H, H-4, (análogo 7-fluoro)), 6,1
(m, 1,15H, H-1'), 5,7 (m, 2,3H), 5,55 (m, 0,15H),
5,45 (m, 1H), 5,25 (m, 0,15H), 4,0 (m, 2,3H), 2,2 (s, 3,45H,
acetato), 1,97 (s, 3,45H, acetato), 1,70 (s, 3,45H, acetato).
Los productos del ejemplo 33c se convirtieron en
los compuestos del título mediante el método usado en el ejemplo 2.
La purificación parcial por cromatografía dio como resultado una
relación de 1:5 de los compuestos
7-fluoro/4-fluoro. MS (EI(+)): m+1/z
524, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,23 (d,
1H, H-7; J = 5 Hz, (análogo
4-fluoro)), 7,82 (d, 0,2H, H-4, J =
6 Hz, (análogo 7-fluoro)), 5,95 (m, 1,2H), 5,7 (m,
2,4H), 5,3 (m, 0,2H), 5,1 (m, 0,2H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 1,2H),
4,0 (m, solapamientos con acetato de etilo), 3,9 (m, 0,2H), 3,5 (t,
0,4H), 2,2 (s, 3,4H, acetato), 1,97 (s, 3,4H, acetato), 1,95 (t,
acetato de etilo), 1,70 (s, 3,4H, acetato), 1,14 (t, acetato de
etilo).
El producto del ejemplo 34 se convirtió en el
compuesto del título mediante el método usado en el ejemplo 27. El
compuesto del título se aisló por cromatografía. MS (FAB+): m+1/z
399, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (m,
1H, H-7), 5,64 (d, 1H, H-1', J = 9
Hz), 5,20 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 5,14 (d, 1H, OH, J = 3 Hz), 4,85
(d, 1H, OH, J = 6 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 2H + acetato de etilo),
3,65 (m, 2H), 1,95 (s, acetato de etilo), 1,14 (t, acetato de
etilo).
Se agitaron
2R,4-\alpha-R,7R,8-\alpha-S-perhidro-7-hidroxi-2-fenilpirano(2,3-D)1,3)dioxina
(Tetrahedron Letters, 1996, 8147 y referencias citadas en ese
documento) (2,5 g, 10,6 mmol), trifenilfosfina (Aldrich, 4,16 g,
15,87 mmol como un 99%) y 5,6-diclorobencimidazol
(Townsend y Revenkar, Chem. Rev. 1970, 70:389, y referencias citadas
en ese documento) (3,00 g, 15,87 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(50 ml) a 0ºC (baño de hielo externo) en una atmósfera de nitrógeno
y se añadió una solución de azodicarboxilato de etilo (Aldrich, 2,60
ml, 1,587 mmol como un 97%) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente, se agitó durante 72 horas, después se diluyó con
cloroformo (300 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado
(100 ml). La capa orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y los
disolventes se evaporaron a presión reducida. la goma residual se
trató con 300 ml de ácido acético acuoso al 80% a 80ºC durante 1 h.
La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con
éter dietílico (4 x 100 ml). La fase acuosa se concentró y se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60. El
compuesto del título se eluyó con metanol al
5-25%-cloroformo en forma de un sólido blanco (2,20
g, 65%); p.f. 197ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 200
MHz): \delta 8,56, 8,09, 7,99 (s, cada 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 4,87 (s a, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz,
1H), 3,91 (dd, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 3,71-2,53 (m,
4H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,97-1,89
(m, 1H).
Análisis calculado para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{3}Cl_{2}: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83;
Cl, 22,36.
Encontrado: C, 49,31; H, 4,48; N, 8,80; Cl,
22,26.
A una solución agitada de
(3S,5S,6R)-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(parte a de este ejemplo, 1,00 g, 3,47 mmol) en piridina anhidra
(10 ml) se le añadió anhídrido acético (1,30 ml, 13,9 mmol). Después
de 12 horas la mezcla de reacción se concentró a presión reducida,
coevaporando con tolueno hasta un aceite viscoso. Se añadió etanol
(aprox. 5 ml) (con enfriamiento externo con hielo) y la mezcla se
coevaporó de nuevo con tolueno (2 x) hasta que desapareció el olor a
ácido acético. El aceite se disolvió de nuevo en cloroformo (200 ml)
y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (50 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó
(sulfato sódico) y después se filtró por succión a través de gel de
sílice 60 ultrarrápido (3 x 4 cm), lavando con acetato de etilo. La
evaporación de los disolventes a presión reducidas dejó un residuo
semisólido blanquecino (1,37 g). Una solución de este sólido en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se calentó a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno mientras que se añadía en una porción
N-bromosuccinimida (Aldrich, 1,22 g, 6,83 mmol).
Después de 10 min a reflujo, la solución amarilla se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (75 ml) y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 50 ml). La capa orgánica se
secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida,
produciendo 1,95 g (86%) del compuesto del título en forma de una
goma parda que se usó sin purificación adicional: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 8,45, 7,98 (s,
cada 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,45-3,81 (m,
5H), 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Se agitó
(3S,5S,6R)-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(parte b de este ejemplo, 0,80 g, 1,67 mmol) en 1:1 de
metanol-etanol (10 ml) con una solución de carbonato
sódico (0,200 g, 1,68 mmol) en agua (5 ml) durante 5 horas as
temperatura ambiente seguido de 2 horas a 60ºC. Después, el pH se
ajustó a 5 con ácido acético glacial y los disolventes se evaporaron
al vacío. El sólido residual se suspendió en agua, se filtró y se
secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,500 g, 90%); p.f. 286-288ºC;
[\alpha]20D -47,2ºC (c 0,125, 1:1 de
EtOH-CHCl_{3}); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 8,60, 7,93 (s,
cada 1H), 5,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,86 (t, J = 4,9
Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74-3,39 (m,
4H), 2,18 (m, 2H).
Análisis calculado para
C_{13}H_{13}BrCl_{2}N_{2}O_{3}: C, 39,42; H, 3,31; N,
7,07; halógeno total como Cl, 17,90. Encontrado: C, 39,51; H, 3,35;
N, 6,98; halógeno total como Cl, 17,88.
Una solución de
(3S,5S,6R)-2-bromo-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(parte c del ejemplo anterior, 1,00, 2,08 mmol) y ciclopropilamina
(Aldrich, 1,50 ml, 20,0 mmol) en etanol absoluto (20 ml) se calentó
a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, momento en
el que la TLC (placas de gel de sílice desarrolladas con metanol al
5%-cloroformo) indicó la completa conversión en el producto Rf
inferior. Se añadió hidróxido sódico 1 N (2,10 ml) y la mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. Los sólidos residuales se
cromatografiaron sobre gel de sílice 60. El compuesto del título
eluyó con metanol al 10%-cloroformo en forma de una espuma blanca,
después de la evaporación de los disolventes (0,60 g, 75%); p.f.
130ºC; [\alpha]20D +24,8ºC (c 0,25, EtOH);
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz)
\delta: 7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 4,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,83
(t, J = 5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, dd, J =
13,9 Hz, 4 Hz, 1H), 3,71-3,55 (m, 3H), 3,33 (m,
1H), 2,79 (m, 1H), 2,12-1,75 (m, 2H),
0,75-0,48 (m, 4H).
Análisis calculado para
C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,5H_{2}O: C, 50,41; H,
5,29; N, 11,02; Cl, 18,60. Encontrado: C, 50,29; H, 5,29; N, 11,00;
Cl, 18,66.
El compuesto del título se preparó como se ha
descrito en el ejemplo 1, partiendo de
2S,4-\alpha-S,7S,8-\alpha-R-perhidro-7-hidroxi-2-fenilpirano(2,3-D)1,3)dioxina
derivada de L-glucosa ((Tetrahedron Letters, 1996,
8147 y referencias citadas en ese documento): p.f.
286-287ºC; [\alpha]20D + 0,16 (c 0,62, 1:1
de MeOH/CHCl_{3}); los datos de ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz) fueron idénticos a los del enantiómero
(ejemplo 36).
Análisis calculado para
C_{13}H_{13}BrCl_{2}N_{2}O_{3}: C, 39,42; H, 3,31; N,
7,07; halógeno total como Cl, 17,90. Encontrado: C, 39,70; H, 3,45;
N, 7,02; halógeno total como Cl, 17,85.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el enantiómero (ejemplo 37), partiendo de
2S,4-\alpha-S,7S,8-\alpha-R-perhidro-7-hidroxi-2-fenilpirano(3,2-D)1,3)dioxina
derivada de L-glucosa ((Tetrahedron Letters, 1996,
8147 y referencias citadas en ese documento): p.f.
98-99ºC; [\alpha]20D -23,2ºC (c 0,28,
EtOH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) idéntica a
la delenantiómero (ejemplo 37).
Análisis calculado para
C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdot3,0H_{2}O: C, 45,08;
H, 5,91; N, 9,86; Cl, 16,63. Encontrado: C, 45,00; H, 5,87; N, 9,79;
Cl, 16,70.
A una suspensión agitada de
(3S,5S,6R)-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(ejemplo 36, 1,50 g, 4,73 mmol) en 15 ml de DMF seca a 0ºC se le
añadió imidazol (0,40 g, 5,68 mmol) seguido de cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,81 g, 5,20 mmol). La
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante
una noche, después se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con
cloroformo 8100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida. La
purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60
eluyendo con acetato de etilo al 50%-hexanos produjo el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (1,00 g, 50%) junto con 0,40
g de material de partida recuperado; p.f. 143-155ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz)
\delta: 8,51, 8,09, 8,00 (s, cada 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H),
3,55-3,42 (m, 1H), 3,32-3,24 (m,
2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,97-1,83
(m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,97, 0,78 (s, cada 3H).
Análisis calculado para
C_{19}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{3}Si\cdot0,40 H_{2}O: C,
52,03; H, 6,62; N, 6,39; Cl, 16,16. Encontrado: C, 52,20; H, 6,57;
N, 6,39; Cl, 16,02.
A una solución agitada de
(3S,5S,6R)-5,6-dicloro-1-(6-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-tetrahidro-5-hidroxi-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(parte a de este ejemplo, 1,51 g, 3,58 mmol) en 20 ml de cloruro de
metileno anhidro a 0ºC se le añadió trietilamina (1,50 ml, 10,74
mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de
metanosulfonilo (0,42 ml, 5,37 mmol). La reacción se agitó 10
minutos, después se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con cloruro amónico
saturado y salmuera (50 ml cada uno) y después se secaron sobre
sulfato sódico. La filtración y la retirada de los disolventes a
presión reducida produjo el mesilato bruto (1,83 g) en forma de una
espuma blanca que se disolvió en tolueno (25 ml), se trató con
1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(1,40 ml, 8,95 mmol) y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato
de etilo (100 ml) y se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (50
ml) y después con salmuera (50 ml). Los extractos orgánicos se
filtraron por succión a través de un lecho de gel de sílice
ultrarrápido, lavando con más acetato de etilo (50 ml) y los
disolventes se evaporaron a presión reducida produciendo 1,37 g
(94%) del compuesto del título en forma de un aceite castaño;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200
MHz) \delta: 8,39, 8,14, 7,98 (s, cada 1H), 6,25 (d a, J = 10,5
Hz, 1H), 6,10 (d a, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),
3,84 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,11, 0,97 (s, cada 3H).
A una solución agitada de la olefina (parte b de
este ejemplo, 1,30 g, 3,14 mmol) en 30 ml de
acetona-agua (8:1) se le añadió N-óxido de
4-metilmorfolina (0,42 g, 3,45 mmol) seguido de
tetraóxido de osmio (0,60 ml de una solución al 2,5% en
terc-butanol). La reacción se agitó 24 h, después se
trató con 0,6 ml más de solución de tetraóxido de osmio y se agitó
24 horas más. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió
sobre gel de sílice 60. El compuesto del título eluyó con metanol
al 2%-cloroformo en forma de un cristal blanco, después de la
evaporación de los disolventes (1,14 g, 81%); p.f.
128-130ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta: 8,52, 8,01, 7,98
(s, cada 1s), 5,49 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),3 ,95 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (m,
1H), 3,48 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,96, 0,07 (s, cada 3H).
Análisis calculado para
C_{19}H_{28}Cl_{2}N_{2}O_{4}Si\cdot1,0H_{2}O: C,
49,03; H, 6,50; N, 6,02; Cl, 15,23. Encontrado: C, 49,03; H, 6,54;
N, 5,98; Cl, 15,13.
Una solución de
(3R,4S,5S,6R)-1-(6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-tetrahidro-4,5-dihidroxi-2H-piran-3-il)-5,6-dicloro-1H-bencimidazol
(parte c de este ejemplo, 1,08 g, 3,00 mmol) en THF (100 ml) y HCl
1 N (3 ml) se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 60. El compuesto del
título eluyó con metanol al 10%-cloroformo en forma de un sólido
cristalino blanco, después de la evaporación de los disolventes
(0,704 g, 88%); p.f. 160-162ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz)
\delta: 8,59, 8,00 (s, cada 1H), 5,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,72
(t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96
(m, 1H), 3,70-3,39 (m, 4H).
Análisis calculado para
C_{13}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 43,35;
H, 4,76, N, 7,78, Cl 16,69. Encontrado: C, 43,63; H, 4,60, N, 7,53,
Cl, 19,94.
A una solución agitada de
(3R,4S,5S,6R)-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(parte d de este ejemplo, 0,600 g, 1,80 mmol) en piridina anhidra
(50 ml) se le añadió anhídrido acético(2,00 ml, 21,0 mmol).
Después de 12 horas la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, coevaporando con tolueno hasta un aceite viscoso. Se
añadió etanol (aprox. 5 ml) (con enfriamiento externo con hielo) y
la mezcla se coevaporó de nuevo con tolueno (2 x) hasta que
desapareció el olor a ácido acético. El aceite se disolvió de nuevo
en cloroformo (500 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (100
ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (50 ml).
La capa orgánica se secó (sulfato sódico) y se filtró por succión a
través de un lecho (3 x 4 cm) de gel de sílice ultrarrápido 60,
lavando con cloroformo. La evaporación de los disolventes a presión
reducida dejó una espuma blanquecina (0,867 g, 1,89 mmol) que se
disolvió en tetrahidrofurano anhidro (Aldrich Sure Seal, 15 ml), se
calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno con agitación y se
añadió en una porción N-bromosuccinimida (Aldrich,
0,670 g, 3,78 mmol). Después de 10 min a reflujo, la TLC sobre
placas de gel de sílice desarrollada con metanol al 10%-cloroformo
indicó que la reacción se completó. La solución amarilla se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó
con bicarbonato sódico acuoso saturado (3 x 50 ml). La capa orgánica
se seco (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión
reducidas. El residuo bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice 60. La elución con metanol al
2%-cloroformo produjo una espuma amarilla tras la retirada de los
disolventes. La trituración en etanol-agua y la
filtración dieron el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (0,98 g, 83%); p.f. 196-199ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz)
\delta: 8,27, 8,00 (s, cada 1H), 5,58 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H),
5,17 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,45-4,15
(m, 5H), 2,15, 2,04, 1,93 (s, cada 3H).
Análisis calculado para
C_{19}H_{19}BrCl_{2}N_{2}O_{7}: C, 42,40; H, 3,56; N,
5,21; halógeno total como Cl, 13,18. Encontrado: C, 42,58; H, 3,64;
N, 5,16; halógeno total como Cl, 13,22.
Se disolvió
(3R,4S,5S,6R)-2-bromo-5,6-dicloro-1-(4,5-diacetoxi-6-(acetoximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-
bencimidazol (parte e de este ejemplo, 0,810 g, 1,53 mmol) en 1:1 de metanol-etanol (100 ml) y se trató con una solución de carbonato sódico (0,163 g, 1,53 mmol) en agua (10 ml). Después de 0,5 h a temperatura ambiente, el análisis TLC indicó una única mancha nueva (gel de sílice, metanol al 10%-cloroformo). Después, el pH se ajustó a 5 con ácido acético glacial y los disolventes se evaporaron al vacío. El sólido residual se suspendió en agua hasta que los sólidos estuvieron libres de flujo, después se filtró por succión y se secó durante una noche al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,510 g, 81%); p.f. 207-209ºC; [\alpha]20D -162ºC (c 0,26, EtOH); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta: 8,30, 8,28 (s, cada 1H), 5,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33-4,00 (m, 3H), 3,84-3,68 (m, 3H).
bencimidazol (parte e de este ejemplo, 0,810 g, 1,53 mmol) en 1:1 de metanol-etanol (100 ml) y se trató con una solución de carbonato sódico (0,163 g, 1,53 mmol) en agua (10 ml). Después de 0,5 h a temperatura ambiente, el análisis TLC indicó una única mancha nueva (gel de sílice, metanol al 10%-cloroformo). Después, el pH se ajustó a 5 con ácido acético glacial y los disolventes se evaporaron al vacío. El sólido residual se suspendió en agua hasta que los sólidos estuvieron libres de flujo, después se filtró por succión y se secó durante una noche al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,510 g, 81%); p.f. 207-209ºC; [\alpha]20D -162ºC (c 0,26, EtOH); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta: 8,30, 8,28 (s, cada 1H), 5,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33-4,00 (m, 3H), 3,84-3,68 (m, 3H).
Análisis calculado para
C_{13}H_{13}BrCl_{2}N_{2}O_{4}: C, 37,89; H, 3,18; N,
6,80; halógeno total como Cl, 17,20. Encontrado: C, 38,08; H, 3,2;
N, 6,86; halógeno total como Cl, 17,15.
Una solución de
(3R,4S,5S,6R)-2-bromo-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(Ejemplo 40, parte e, 0,300 g, 0,728 mmol) y ciclopropilamina
(Aldrich, 2,50 ml, 36 mmol) en etanol absoluto (10 ml) se calentó a
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se añadió
hidróxido sódico 1 N (0,73 ml) y la mezcla de reacción se concentró
a presión reducida. Los sólidos residuales se cromatografiaron sobre
gel de sílice 60. El compuesto del título se eluyó con metanol al
10%-cloroformo en forma de una espuma blanca, después de la
evaporación de los disolventes (0,100 g, 34%); p.f. 244ºC
(descomposición); [\alpha]20D +6,4 (c 0,25, MeOH);
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200
MHz) \delta: 7,65, 7,41 (s, cada 1H), 7,37 (s a, 1H), 5,33 (m,
1H), 4,91 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 3H),
3,69 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 0,72-0,51
(m, 4H).
Análisis calculado para
C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}\cdot3,0H_{2}O: C, 43,10;
H, 5,74,; N, 9,42; Cl, 15,90. Encontrado: C, 43,27; H, 5,56; N,
9,37; Cl, 15,64.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el enantiómero descrito en el ejemplo 40 partiendo de
2S,4-\alpha-S,7S,8-\alpha-R-perhidro-7-hidroxi-2-fenilpirano(3,2-D)1,3)dioxina
derivada de L-glucosa ((Tetrahedron Letters, 1996,
8147 y referencias citadas en ese documento): p.f.
207-208ºC; [\alpha]20D +175 (c 0,25, EtOH);
los datos de ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) fueron idénticos a los del
enantiómero.
Análisis calculado para
C_{13}H_{13}BrCl_{2}N_{2}O_{4}: C, 37,89, H, 3,18; N,
6,80; halógeno total como Cl, 17,20. Encontrado: C, 37,17; H, 3,24;
N, 6,76; halógeno total como Cl, 17,13.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el enantiómero (ejemplo 41) partiendo de
2S,4-\alpha-S,7S,8-\alpha-R-perhidro-7-hidroxi-2-fenilpirano(3,2-D)1,3)dioxina
derivada de L-glucosa ((Tetrahedron Letters, 1996,
8147 y referencias citadas en ese documento): p.f. 164ºC;
[\alpha]20D -8,4 (c 0,25, MeOH);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) idéntica a la
informada en el ejemplo 41.
Análisis calculado para
C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}\cdot0,60H20: C, 48,16; H,
5,10, N, 10,53, Cl, 17,77. Encontrado: C, 48,18; H, 5,05, N, 10,38,
Cl, 17,65.
Una solución de
(3S,4R,5R,6S)-2-bromo-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimidazol
(Ejemplo 42, 0,328 g, 0,795 mmol) en isopropilamina (10 ml) se
calentó a 100ºC en un tubo sellado durante una noche. Se añadió
hidróxido sódico 1 N (0,80 ml) y la mezcla de reacción se concentró
a presión reducida. Los sólidos residuales se cromatografiaron sobre
gel de sílice 60. El compuesto del título se eluyó con metanol al
2-10%-cloroformo en forma de una espuma blanca,
después de la evaporación de los disolventes (0,15 g, 51%); p.f.
122ºC; [\alpha]20D -23,6 (c 0,25, MeOH);
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz)
\delta 7,59, 7,39 (s, cada 1H), 7,15 (s a, 1H), 5,44 (m, 1H),
4,90 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,14-3,61 (m, 7H), 1,23
(d, J = 6,4 Hz, 6H).
Análisis calculado para
C_{16}H_{21}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,30H_{2}O\cdot0,20EtOH:
C, 48,82; H, 5,66; N, 10,176; Cl, 17,16. Encontrado: c, 48,84; H,
5,69; N, 10,08; Cl, 17,07.
Se añadió
2-bromo-5,6-dicloro-bencimidazol
(0,5 g, 1,9 mmol) que puede prepararse por el método de Townsend y
Drach (Patente de Estados Unidos 5.248.672) a
1,2-dicloroetano (Aldrich, Sure Seal, 35 ml). Se
añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,23
ml, 0,95 mmol, 1 equiv.) y la reacción se calentó a reflujo durante
treinta minutos en un baño de aceite a 95ºC. Se calentó a ebullición
4-desoxi-1-metoxi-2,3-diacetil-D-eritro-pentopiranósido
(0,5 g, 2,1 mmol) que puede prepararse por el método de Kinoshita,
et. al. (Carbohydrate Research, 1982, 102, 298-301)
en tolueno para retirar el agua. El exceso de tolueno se retiró al
vacío y el residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano
(15 ml). La solución de carbohidrato se añadió a la reacción seguido
de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,5 ml, 2,3 mmol, 1,2
equiv.). La reacción se calentó durante 18 h. Se añadió agua
enfriada con hielo (100 ml). La capa orgánica se recogió y se lavó
con bicarbonato sódico saturado seguido de salmuera. La solución
orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró
al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre una
columna de 2,5 x 10 cm de gel de sílice eluida con
cloroformo/metanol (98:2, v/v). Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y los disolventes se retiraron al vacío. Se
obtuvo un rendimiento del 65% de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(4-desoxi-2,3-diacetil-\beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol.
MS (GC-Cl+): m/z, 465, M+H^{+}. Una porción del
compuesto de diacetilo (0,11, g, 0,24 mmol) se desbloqueó por
tratamiento en EtOH/H_{2}O (1/1, v/v, 16 ml) con Na_{2}CO_{3}
(0,1 g, 0,95 mmol, 4 equiv.) a t.a. durante 1 h. El producto se
purificó por cromatografía sobre una columna de 4 x 6,5 cm de gel de
sílice eluida con acetato de etilo/hexano (1:1, v/v): MS
(GC-Cl+): m/z, 381, M+H^{+}.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,98 (s, 1H, arilo), 7,92 (s, 1H, arilo), 5,67 (d, 1H,
H-1', J_{1',2'} = 9 Hz), 5,18 (s a, 1H, OH), 5,02
(s a, 1H, OH), 4,06 (m, 2H, H-2',3'), 3,8 (m, 2H,
H-5'), 2,1 (m, 1H, H-4'), 1,67 (m,
1H, H-4').
Un matraz de fondo redondo de 100 ml de tres
bocas con un agitador se cargó con
2,5,6-triclorobencimidazol (que puede prepararse de
acuerdo con los métodos descritos en las especificaciones PCT
WO92/07867, 354 mg; 1,6 mmol) y el sistema se evacuó y se lavó
abundantemente con argón. A esta suspensión se le añadió
acetonitrilo seco (40 ml) seguido de la adición de N,O-
bis(trimetilsilil)acetamida (325 mg, 1,6 mmol). A la
solución agitada se le añadió
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\alpha-L-lixopiranósido
(M. Fuertes, J. T. Witkowski y R. K. Robins, J. Org. Chem., 40,
(1975), páginas 2372-2377, 488 mg, 1,53 mmol)
seguido inmediatamente de la adición de trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (466 mg, 2,1 mmol) mediante una jeringa hermética a
los gases. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 18
h. El disolvente se evaporó al vacío para producir un aceite
amarillo que se sometió a cromatografía en columna (sílice, 40 x 200
mm, metanol al 2% en diclorometano). Las fracciones apropiadas se
combinaron para producir 303 mg (42,7%) del compuesto del título en
forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 8,012 (s, 1H),
6,013 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,502 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 5,426 (s,
1H), 5,051 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 4,220 (dd, 2H, J = 13,70 Hz, J =
22,45 Hz), 2,269 (s, 3H), 1,801 (s, 3H).
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con
1-(2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-L-lixopiranosil)-2,5,6-triclorobencimidazol
(303 mg, 0,65 mmol) y éste se disolvió en 50 ml de una mezcla
equimolar de etanol y agua. A la solución agitada se la añadió
carbonato sódico anhidro (212 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción
se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La
solución se neutralizó con ácido acético y el disolvente se evaporó
al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo y
éste se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de
NaHCO_{3} y solución saturada de NaCl (1 x 50 ml cada vez). La
capa orgánica se secó sobre sulfata sódico y el disolvente se
evaporó al vacío para producir, tras el secado al vacío, 205 mg
(89,1%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
P.f. 184-184,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 360 MHz) \delta 7,980 (s, 1H),
7,922 (s, 1H), 5,644 (d, 1H, J = 9,26 Hz), 5,489 (d, 1H, J = 3,24
Hz), 5,401 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 5,266 (d, 1H, J = 6,52 Hz), 4,245
(m, 1H), 3,924 (d, 1H, J = 2,81 Hz), 3,905 (dd, 2H, J = 11,64 Hz, J
= 72,50 Hz). Análisis calculado para C, 40,76; H, 3,14; N, 7,92.
Encontrado: C, 40,78; H, 3,28; N, 7,75.
Se disolvió
3-desoxi-3-C-hidroximetil-1,2-isopropilideno-\alpha-D-ribofuranosa
(2,8 g, 13,7 mmol), que puede prepararse por el método de Acton,
Goerne, y etc., (J. Med. Chem. (1979), 22(5),
518-25) en dioxano (75 ml) y HCl 0,1 N (75 ml) y se
calentó en un baño de aceite a 80ºC durante una noche. El pH de la
reacción se ajustó muy cuidadosamente a 5 con NaOH 0,1 N. La mayor
parte del agua se retiró por evaporación al vacío. Se añadió etanol
y se evaporó al vacío (3 x) para retirar el agua residual. Se
añadió tolueno y se evaporó (3 x). El residuo se disolvió en
piridina seca (50 ml, anhidra, Aldrich Chemical Co.) y se añadió
anhídrido acético (10,4 ml, 110 mmol). La reacción se agitó a TA
durante una noche. Se añadió metanol y los disolventes se retiraron
al vacío. Se añadió tolueno (50 ml) y se retiró al vacío (5 x) para
retirar la piridina residual, el anhídrido acético y el ácido
acético. El producto se aisló por cromatografía sobre una columna de
4 por 15 cm de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo
(7,3, v/v). MS (GC-Cl+): m/z, 350, M+NH_{4}^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,2 (s, 1H,
H1), 4,9 (m, 1H, H4), 4,75 (s, 1H, H-2), 4,1 (d, 1H,
H-6), 3,85 (dd, 1H, H-6), 3,75 (dd,
1H, H-5), 3,2 (t, 1H, H-5), 2,8 (m,
1H, H-3), 2,5 (s, 6H, acetilos).
Se disolvió
2,4-di-O-acetil-1,6-anhidro-3-desoxi-3-C-hidroximetil-\alpha-D-ribopiranosa
(0,5 g, 1,5 mmol) en anhídrido acético (7,5 ml) y ácido acético
(19,5 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,3 ml) y la
reacción se agitó a TA durante una noche. La GC-MS
indicó la formación de dos productos mayoritarios en aproximadamente
una relación 1:1 junto con 2 productos minoritarios. A la reacción
se le añadió hielo (50 g). Los productos se extrajeron con éter (2
x). La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró
y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió tolueno al residuo y
se evaporó al vacío (3 x) para retirar el agua residual. El
producto deseado;
1,2,4-triacetil-3-desoxi-3-C-hidroximetil-D-ribopiranosa,
se aisló en forma de una mezcla de anómeros junto con un segundo
producto por cromatografía sobre una columna de 4 por 15 cm de gel
de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (7:3, v/v). La mezcla
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió
2-bromo-5,6-dicloro-bencimidazol
(0,36 g, 1,4 mmol) que puede prepararse por el método de Townsend y
Drach (Patente de Estados Unidos 5.248.672) a
1,2-dicloroetano (Aldrich, Sure Seal, 20 ml). Se
añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,19
ml, 0,76 mmol, 1 equiv.) y la reacción se calentó a reflujo durante
treinta minutos en un baño de aceite a 95ºC. Se calentó a ebullición
1,2,4-triacetil-3-desoxi-3-C-hidroximetil-D-ribopiranosa
(0,45 g, 1,4 mmol, 1 equiv.) en tolueno para retirar el agua. El
exceso de tolueno se retiró y el residuo se disolvió en
1,2-dicloroetano (15 ml). La solución de
carbohidrato se añadió a la reacción seguido de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,365 ml, 1,7 mmol, 1,2
equiv.). La reacción se calentó durante 50 min en un baño de aceite
a 85ºC. La reacción se enfrió a TA y se añadió agua enfriada con
hielo (100 ml). La capa orgánica se recogió y se lavó con
bicarbonato sódico saturado y salmuera. La solución orgánica se secó
con MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El
producto se purificó por cromatografía sobre una columna de 4 x 15
cm de gel de sílice eluida con cloroformo/metanol (98:2, v/v). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y los disolventes
se retiraron al vacío.
El aislamiento del producto final se realizó por
desprotección de los grupos de acetilo. El producto acetilado se
disolvió en 15 ml de etanol/agua (1:1, v/v), se añadió
Na_{2}CO_{3} (1,2 g) y la reacción se agitó a TA durante una
noche. La reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N y
después se diluyó con NaCl saturado (1 vol.). El producto se extrajo
con acetato de etilo (2 x). Después de la retirada del disolvente
al vacío, el producto se aisló por cromatografía sobre una columna
de 4 por 6 cm de gel de sílice eluida con cloroformo/metanol (95:5,
v/v). MS (ES+): m/z, 411, M+H^{+}. No se notó el patrón
1-Br, 2-Cl. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (s, 1H, arilo), 7,96
(s, 1H, arilo), 5,94 (d, 1H, H-1', J_{1',2'} = 9
Hz), 5,45 (s a, 1H, OH), 5,25 (s a, 1H, OH), 4,45 (s a, 1H, OH),
4,25 (m, 1H, H-2'), 4,1 (m, 1H,
H-4'), 4,0 (m, 2H, H-6'), 3,8 (m,
1H, H-5'), 3,7 (m, 1H, H-5'), 2,3
(m, 1H, H-3').
Se combinó L-xilosa (11,48 g,
76,5 mmol) con piridina (Aldrich, 250 ml) y se concentró hasta un
volumen de 50 ml. la solución se enfrió en un baño de hielo y se
añadió gota a gota anhídrido acético (Aldrich, 30 ml, 321 mmol)
durante 30 min. Después de 4 h, la reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió etanol (100 ml) y
la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se concentró hasta 50
ml, se diluyó con 200 ml de etanol y se evaporó. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lavó
sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso al 7% y cloruro
sódico acuoso saturado, después se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se evaporó. El residuo se enfrió y el sólido resultante se
recristalizó en isopropanol para producir 13,99 g (44,0 mmol,
rendimiento del 57%) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-beta-L-xilopiranosa.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
5,79-5,77 (d, 1H), 5,28-5,24 (t,
1H), 4,89-4,82 (m, 2H), 3,98-3,94
(dd, 1H), 3,67-3,62 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98
(s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(1,0 g, 3,8 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 1,0 ml, 4,1 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 25 ml) y se calentaron a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La solución se enfrió a 50ºC y
se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (Aldrich, 0,8
ml, 4,1 mmol). Inmediatamente, se añadieron 1,4 g (4,4 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-beta-L-xilopiranosa
sólida. La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura de reflujo durante 0,25 h, después se vertió en
bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo con diclorometano. Las
capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio (anhidro), se
filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se cristalizó en
cloroformo y hexano para dar 1,11 g (rendimiento del 56%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-L-xilopiranosil)-1H-bencimidazol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
5,68-5,64 (m, 1H), 5,55-5,51 (m,
1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 4,48-4,43
(dd, 1H), 3,69-3,61 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s,
3H), 1,90 (s, 3H).
Una solución etanólica de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-alfa-L-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,81 g, 1,54 mmol) se desprotegió en una modificación del
Procedimiento General VI con 0,64 g (6,03 mmol) de carbonato sódico
en 5 ml de agua. Después de agitar durante una noche a temperatura
ambiente, la mezcla se trató como se ha descrito en el Procedimiento
General VI para dar el producto bruto que se recristalizó en
1-clorobutano, acetato de etilo y hexano para dar
0,21 g 80,53 mmol, rendimiento del 34%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-beta-L-xilopiranosil-1H-bencimidazol,
p.f. 164-165ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,53-5,50 (d, 1H),
4,14-4,09 (dd, 1H), 3,93 (m a, 1H),
3,83-3,75 (m, 1H), 3,55-3,46 (m,
2H).
Se disolvió
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-L-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,25 g, 0,48 mmol) en 10 ml de etanol absoluto, se trató con 5 ml
de isopropilamina (Fluka, Ronkonkoma, NY), se calentó en un tubo de
cristal a presión (Ace, Vineland, NJ) y se agitó con una barra
agitadora magnética. El tubo se cerró herméticamente con una tapa a
rosca y se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 40 h. En este
momento, la TLC indicó la completa conversión del material de
partida y los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio.
El residuo del producto se purificó por filtración a través de una
capa de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en cloroformo
para dar
5,6-dicloro-N-1(1-metiletil)-1-beta-L-xilopiranosil-1H-bencimidazol-2-amina
(0,15 g, 0,40 mmol, rendimiento del 83%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,38 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,34-5,31 (d,
1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,90-3,84
(t, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H),
3,51-3,42 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(0,52 g, 2,0 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 0,53 ml, 2,2 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 20 ml) y se calentaron a reflujo en una
atmósfera de nitrógeno durante 0,25 h. La solución se enfrió a 50ºC
y se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (Aldrich,
0,42 ml, 2,2 mmol). Inmediatamente, se añadieron 0,51 g (2,0 mmol)
de
1,3,4-tri-O-acetil-2-desoxi-D-eritro-pentopiranosa
sólida (como se preparó y se describe por R. Allerton y W. G.
Overend en J. Chem. Soc. 1951, 1480-1484). La
solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 50ºC durante 0,5
h, después se vertió en bicarbonato sódico acuoso al 7% y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio
(anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó
sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una etapa gradiente
de metanol del 0,1% al 1% en diclorometano para dar 0,47 g (1,0
mmol, rendimiento del 52%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(3,4-di-O-acetil-2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol;
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),
6,11-6,07 (dd, 1H), 5,37-5,32 (m,
2H), 4,24-4,19 (dd, 1H), 4,05-4,00
(dd, 1H), 2,68-2,56 (c, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,20-2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H); y 0,13 g (0,28
mmol, rendimiento del 14%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(3,4-di-O-acetil-2-desoxi-beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol;
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),
6,13-6,10 (d, 1H), 5,62 (s a, 1H),
5,29-5,23 (m, 1H), 4,15-4,03 (m,
2H), 2,76-2,70 (t, 1H), 2,19 (s, 3H),
2,15-2,14 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
Una solución etanólica de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(3,4-di-O-acetil-2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,21 g, 0,45 mmol) se desprotegió en una modificación del
Procedimiento General VI con 0,12 g (1,17 mmol) de carbonato sódico
en 1 ml de agua. Después de agitar durante una noche a temperatura
ambiente, la mezcla se trató como se ha descrito en el Procedimiento
General VI. El producto bruto se trituró en acetato de etilo para
dar 0,11 g (0,29 mmol, rendimiento del 65%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (s, 1H),
7,96 (s, 1H), 5,80-5,77 (d, 1H), 5,12 (s a, 1H),
4,97 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 2H),
3,78-3,70 (m, 2H), 2,42-2,35 (m,
1H), 1,83-1,79 (m, 1H).
Se disolvió
2-bromo-5,6-dicloro-1-(3,4-di-O-acetil-2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,098 g, 0,21 mmol) en 4 ml de etanol absoluto, se trató con 2 ml de isopropilamina (Fluka, Ronkonkoma, NY), se calentó en un tubo de cristal a presión (Ace, Vineland, NJ) y se agitó con una barra agitadora magnética. El tubo se cerró herméticamente con una tapa a rosca y se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 24 h. En este momento, la TLC indicó la completa conversión del material de partida y los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró en diclorometano para dar 0,062 g (0,17 mmol, rendimiento del 82%) de 5,6-dicloro-N-1(1-metiletil)-1-(2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol-2-amina. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,64-5,60 (d, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,93 (s a, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,60-3,55 (d, 1H), 2,41-2,29 (c, 1H), 1,68-1,65 (d, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
(0,098 g, 0,21 mmol) en 4 ml de etanol absoluto, se trató con 2 ml de isopropilamina (Fluka, Ronkonkoma, NY), se calentó en un tubo de cristal a presión (Ace, Vineland, NJ) y se agitó con una barra agitadora magnética. El tubo se cerró herméticamente con una tapa a rosca y se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 24 h. En este momento, la TLC indicó la completa conversión del material de partida y los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró en diclorometano para dar 0,062 g (0,17 mmol, rendimiento del 82%) de 5,6-dicloro-N-1(1-metiletil)-1-(2-desoxi-alfa-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol-2-amina. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,64-5,60 (d, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,93 (s a, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,60-3,55 (d, 1H), 2,41-2,29 (c, 1H), 1,68-1,65 (d, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Una solución etanólica de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(3,4-di-O-acetil-2-desoxi-beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,13 g, 0,28 mmol) se desprotegió en una modificación del
Procedimiento General VI con 0,077 g (0,73 mmol) decarbonato sódico
en 1 ml de agua. Después de agitar durante una noche a temperatura
ambiente, la mezcla se trató como se ha descrito en el Procedimiento
General VI. El producto bruto se trituró en diclorometano y hexano
para dar 0,06 g (0,16 mmol, rendimiento del 56%) de
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2-desoxi-beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (s, 1H),
7,92 (s, 1H), 5,96-5,94 (d, 1H), 5,02 (s, 1H),
4,90-4,89 (d, 1H), 4,01 (s, 1H),
3,94-3,86 (m, 1H), 3,74-3,72 (d,
2H), 2,42-2,39 (m, 1H - señal DMSO residual
parcialmente por debajo), 1,90-1,87 (d, 1H).
Se suspendió metanotiolato sódico (4,06 g, 58,0
mmol, Aldrich) en 80 ml de dimetilformamida. Se añadió en porciones
4,5-dicloro-2-nitroanilina
(10,0 g, 48,3 mmol, Aldrich). Se añadió más metanotiolato sódico
(4,38 g, 62,5 mmol) durante varias h hasta que se consumió el
material de partida. La mezcla de reacción se vertió en agua (400
ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó
para dar 9,05 g (41,4 mmol, rendimiento del 86%) del compuesto del
título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 6,44 (s,
1H), 2,52 (s, 3H).
Una mezcla de 9,05 g (41,4 mmol) de
4-cloro-2-nitro-5-metiltioanilina
y 28,82 g (165,6 mmol, Aldrich) de hidrosulfito sódico se calentó a
reflujo en 200 ml de etanol y 80 ml de agua durante 1 h. La mezcla
de reacción se evaporó, el residuo se diluyó con agua y se extrajo
con diclorometano. las capas de diclorometano se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para dar
7,58 g (40,2 mmol, rendimiento del 97%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,79 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,44
(s, 3H).
Una solución de
3-cloro-4-metiltio-1,2-fenilenodiamina
(5,0 g, 26,5 mmol) en 75 ml de etanol se trató con
trietilortoformiato (6,6 ml, 39,7 mmol, Aldrich) y ácido
trifluoroacético (0,51 ml, 6,6 mmol, Aldrich). Después de agitar
0,25 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
residuo se cristalizó en diclorometano, acetato de etilo y hexano
para dar 2,19 g del compuesto del título en el primer cultivo y
1,54 g en el segundo cultivo. El rendimiento total fue de 3,73 g
(18,8 mmol, rendimiento del 71%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,52 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).
Como se ha descrito en el Procedimiento General
III, se combinaron
5-cloro-6-metiltiobencimidazol
(3,73 g, 18,8 mmol),
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
(Aldrich, 4,9 ml, 20,7 mmol) y 1,2-dicloroetano
(Aldrich Sure Seal, 100 ml) y se calentaron a reflujo durante 0,25
h. La solución se enfrió a 40ºC y se añadió trifluorometanosulfonato
de trimetilsililo (Aldrich, 4,0 ml, 20,7 mmol). Inmediatamente, se
añadieron 7,17 g (22,5 mmol) de
1,2,3,4-tetra-O-acetil-beta-D-ribopiranosa
sólida. La solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura de reflujo durante 3 h, después se vertió en bicarbonato
sódico acuoso al 7% y se extrajo con diclorometano. Las capas
orgánicas se secaron con sulfato de magnesio (anhidro), se filtraron
y se evaporaron. El residuo se purificó mediante dos columnas
sucesivas de gel de sílice eluyendo con diclorometano y una etapa
gradiente de acetona del 0 al 50% para dar 0,36 g (0,8 mmol,
rendimiento del 4%) de los compuestos del título en forma de una
mezcla regioisomérica (\sim1,7:1). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (s, 1,6H), 8,22 (s,
1H), 7,82 (s, 0,6H), 7,72 (s, 0,6H), 7,58 (s, 1H);
6,12-6,03 (m, 1,6H), 5,79-7,76 (m,
3,2H), 4,06-4,00 (m, 3,2H), 2,63 (s, 3H),
2,27-2,26 (d, 7,8H), 1,76 (s, 6,6H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el Procedimiento General IV usando
5-cloro-6-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
y
6-cloro-5-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
en forma de una mezcla de regioisómeros (0,36 g, 0,76 mmol), 30 ml
de tetrahidrofurano (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) y un total de
1,68 g (9,4 mmol) de N-bromosuccinimida que se
añadió durante 2 h. El producto del tratamiento del Procedimiento
General IV se purificó sobre una columna sobre gel de sílice con
diclorometano y una etapa gradiente de metanol al
0-0,5%. Esto proporcionó 0,18 g (0,34 mmol) de los
compuestos del título en forma de una mezcla de regioisómeros. Los
regioisómeros se separaron por SFC sobre una Chiralcel OD
semi-preparativa lote Nº
S017OD00CJ-HC001 eluyendo con una fase móvil de
dióxido de carbono al 90% y metanol al 10% a un caudal de 2,0 ml/min
y a una presión de 20684,271 kPa a una temperatura de 40ºC con
detección de señal a 254 nm. El
2-bromo-5-cloro-6-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
eluyó primero (RT = 5,78 min) y se obtuvieron 0,047 g después de la
evaporación del disolvente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),
6,03-6,00 (d, 1H), 5,78-5,74 (m,
2H), 5,57 (m, 1H), 4,23-4,1 (m, 1H),
4,09-4,01 (t, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,04
(s, 3H), 1,80 (s, 3H). El
2-bromo-6-cloro-5-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
eluyó a partir de la última columna quiral (RT = 7,22 min) y se
obtuvieron 0,057 g después de la evaporación del disolvente. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (s, 1H), 7,51 (s,
1H), 5,98-5,95 (d, 1H), 5,78-5,72
(m, 3H), 4,17-4,16 (m, 1H),
4,06-3,98 (t, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,79
(s, 3H).
Una solución etanólica de
2-bromo-5-cloro-6-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,047 g, 0,09 mmol) se desprotegió en una modificación del
Procedimiento General VI con 0,036 g (0,34 mmol) de carbonato sódico
en 0,5 ml de agua. Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, la
mezcla se trató como se ha descrito en el Procedimiento General VI.
El producto se secó durante una noche al vacío para dar
2-bromo-5-cloro-6-metiltio-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,035 g, 0,09 mmol, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H),
5,63-5,60 (d, 1H), 5,16-5,14 (m,
2H), 4,91-4,89 (d, 1H), 4,00-3,99
(m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 2H), 2,52 (s,
3H).
Una solución etanólica de
2-bromo-6-cloro-5-metiltio-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol
(0,057 g, 0,09 mmol) se desprotegió en una modificación del
Procedimiento General VI con 0,044 g (0,41 mmol) de carbonato sódico
en 0,5 ml de agua. Después de agitar 1,5 h a temperatura ambiente,
la mezcla se trató como se ha descrito en el Procedimiento General
VI. El producto se secó durante una noche al vacío para dar
2-bromo-6-cloro-5-metiltio-1-beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol
(0,042 g, 0,08 mmol, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),
5,61-5,59 (d, 1H), 5,16-5,12 (m,
2H), 4,86-4,84 (d, 1H), 3,98 (m, 3H),
3,68-3,65 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplos
56-60
Los puntos de fusión se determinaron sobre un
aparato Thomas-Hoover y están sin corregir. Se usó
gel de sílice, SilicAR de 40-63 micras y malla de
230-400 (Mallinckrodt) para la cromatografía en
columna. La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó sobre placas
SilicAR 7GF premarcadas (Analtech, Newark, DE). Las placas de TLC se
desarrollaron en los siguientes sistemas disolventes: sistema 1
(EtOAC al 35%/Hexanos, v/v), sistema 2 (EtOAc al 50%/Hexanos, v/v),
sistema 3 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}, v/v), sistema 4 (MeOH al
15%/CH_{2}Cl_{2}, v/v). Los compuestos se visualizaron
iluminando con luz UV (254 nm) y/o por tratamiento con ácido
sulfúrico metanólico al 10% seguido de carbonización en una placa
caliente. Las evaporaciones se realizaron a presión reducida
(aspirador de agua) sin que la temperatura del baño excediese los
50ºC, a menos que se especifique otra cosa. El espectro de RMN se
registró sobre un instrumento Brûker de 300 ó 500 MHz. Los cambios
químicos se expresan en valores d (ppm) relativos al cambio químico
del DMSO-d_{5} residual (d 2,50 ppm) contenido en
el disolvente DMSO-d_{6}. Todas las asignaciones
de RMN informadas se realizaron mediante experimentos de
desacoplamiento homonuclear. A menos que se indique otra cosa, todos
los materiales se obtuvieron a partir de proveedores
comerciales.
Se añadió anhídrido acético (23 ml, 240 mmol) a
una solución agitada de D-lixosa (4,5 g, 30 mmol) en
piridina (90 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 h, la mezcla
de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se
extrajo con diclorometano (1 x 300 ml). El extracto orgánico se lavó
con agua (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. Después de varias
coevaporaciones con tolueno (3 x 10 ml), el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (5 x 15 cm) usando una solución de
acetato de etilo y hexano (1:1, v/v). La fracción 7 contenía 1,6 g
(17%) del anómero a puro de 1 [R_{f} (sistema 1): 0,40] que
cristalizó tras el secado, y las fracciones 8-40
contenían 6,8 g (71%) de una mezcla de anómeros de 1 [R_{f}
(sistema 1): 0,40 (mayoritario) y 0,35 (minoritario)] que también
cristalizó tras el secado. Características del anómero a puro:
P.f.: 96-98ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 5,89 (d, 1H, J = 3,1 Hz,
H-1), 5,20 (dd, 1H, J = 9,1 Hz y 3,4 Hz,
H-3), 5,12 (t, 1H, J = 3,3 Hz, H-2),
5,1-5,0 (m, 1H), H-4), 3,92 (dd,
1H, J = 11,6 h y 4,9 Hz, H-5),
3,7-3,6 (m, 1H, H-50). Anál.
(C_{13}H_{18}O_{9}) C, H.
Características de la mezcla de anómeros: p.f.:
87-89ºC.
Se suspendió
2,5,6-triclorobencimidazol (3,0 g, 13,6 mmol) en
acetonitrilo (250 ml) y la mezcla se agitó a 55ºC. Se añadió BSA
(4,9 ml, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min
más. El compuesto 1 (4,8 g, 15 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y
TMSOTf (3,8 ml, 20 mmol) se añadió a la solución transparente y la
mezcla se agitó a 55ºC durante 18 h más. Se añadió una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} 810 ml) y la mezcla se diluyó con
acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (3
x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice [5 x 15 cm, eluyente: gradiente de metanol
(0-1%) en diclorometano]. El compuesto (4,9 g) se
aisló en las fracciones 9-48 [R_{f} (sistema 1):
0,16], se disolvió en una solución de etanol y agua (9:1, v/v, 150
ml) y después se añadió carbonato sódico (6,5 g, 61 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 18 h, después se añadió ácido acético
(3 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. Al residuo se le
añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). El extracto
orgánico se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se
suspendió en diclorometano en ebullición (50 ml) y se añadió metanol
hasta que se completó la disolución. El compuesto 4 cristalizó a
partir de esta solución (2,47 g, 44%).
R_{f} (sistema 3): 0,24; p.f.:
170-172ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): d 8,00 y 7,97 (2 s, 2H,
H-4 y H-7), 5,64 (d, 1 H, J = 9,2
Hz, H-1'), 5,50 (d, 1H, J = 2,9 Hz, D_{2}O
intercambiable), 5,41 (d, 1H, J = 3,6 Hz, D_{2}O intercambiable),
5,28 (d, 1H, J = 6,4 Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H,
H-2'), 4,02 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 3,92 (m, 1H),
3,8-3,6 (m, 2H, H-5' y
H-5''); Anál.
(C_{12}H_{11}Cl_{3}N_{2}O_{4}\cdot1/4H_{2}O) C, H,
N.
Se suspendió
2-bromo-5,6-diclorobencimidazol
(1,06 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (70 ml) y la mezcla se agitó a
35ºC. Se añadió BSA (1,46 ml, 6,0 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 5 min más. El compuesto 1 (1,52 g, 4,8 mmol) en
acetonitrilo (10 ml) y TMSOTf (1,15 ml, 1,5 mmol) se añadió a la
solución transparente y la mezcla se agitó a 35ºC durante 17 h más.
Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y la
mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico
se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se
cromatografió sobre una columna de gel de sílice [3 x 15 cm,
eluyente: gradiente de metanol (0-1%) en
cloroformo]. El compuesto (1,15 g), aislado a partir de las
fracciones 8-21 [R_{f} (sistema 1): 0,18], se
disolvió en una solución de etanol y agua (9:1, v/v, 46 ml) y se
añadió carbonato sódico (1,5 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se
agitó 17 h, después se añadió ácido acético (1 ml) y la mezcla se
evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (30 ml) y el
precipitado resultante se lavó (2 x 10 ml) con más agua y después se
suspendió en diclorometano en ebullición. Se añadió metanol hasta
que se completó la disolución del sólido. 5 cristalizó a partir de
esta solución (220 mg, 26%) y también a partir de la capa acuosa
(150 mg, 18%). Ambos lotes tuvieron la misma RMN. Características de
5 cristalizado en agua.
R_{f} (sistema 3): 0,25; p.f.:
169-171ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,99 y 7,95 (2 s, 2H,
H-4 y H-7), 5,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz,
H-1'), 5,49 (s a, 1H, D_{2}O intercambiable),
5,41 (s a, 1H, D_{2}O intercambiable), 5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz,
OH-2'), 4,24 (m, 1H, H-2'),
4,0-3,8 (m, 2H, H-3' y
H-4'), 3,8-3,6 (m, 2H,
H-5' y H-5''); Anál.
(C_{12}H_{11}BrCl_{2}N_{2}O_{4}\cdotH_{2}O) C, H,
N.
El compuesto 4 (300 mg, 0,85 mmol) se disolvió en
etanol (6 ml). A la solución se le añadió isopropilamina (5,5 ml, 65
mmol), el matraz se selló y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC
durante 2 días. La mezcla se decantó y se evaporó a sequedad. El
residuo de la evaporación se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y
después se lavó con agua (3 x 5 ml). El extracto orgánico se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se evaporó a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice
[2 x 15 cm, eluyente: gradiente de metanol (5-8%) en
diclorometano]. Las fracciones que contenían la mancha mayoritaria
[R_{f} (sistema 3): 0,24] se evaporaron y el sólido resultante se
suspendió en cloroformo en ebullición. Se añadió metanol hasta la
completa disolución del sólido. El compuesto 6 cristalizó a partir
de esta solución (260 mg, 81%). Todos los intentos para obtener 6
libre de cloroformo fallaron.
R_{f} (sistema 3): 0,24; p.f.:
214-218ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,55 y 7,36 (2 s, 2H,
H-4 y H-7), 6,47 (d, 1H, NH, J = 6,8
Hz), 5,5-5,3 (m, 3H, H-1',
OH-4' y OH-3'), 4,94 (d, 1H, J = 7,9
Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H, H-2'),
4,1-3,9 (m, 3H, H-3',
H-4' y CH(CH_{3})_{3}), 3,7 (m,
2H, H-5',5''), 1,21 (d, 6H,
CH(CH_{3})_{3}, J = 6,4 Hz); Anál.
(C_{15}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}\cdot1/1CHCl_{3}), C, H,
N.
El compuesto 4 (200 mg, 0,57 mmol) se disolvió en
etanol (4 ml). Se añadió cicloheptilamina (3,6 ml, 28 mmol), el
matraz se selló y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2
días. La mezcla se decantó y se evaporó a sequedad a 65ºC a alto
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y los
cristales de cloruro de cicloheptilamonio se retiraron por
filtración. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice [2 x 15 cm, eluyente:
gradiente de metanol (0-6%) en diclorometano]. Las
fracciones que contenían la mancha mayoritaria [R_{f} (sistema
3)\cdot 0,30] se evaporaron y el sólido resultante se
suspendió en diclorometano en ebullición. Se añadió metanol hasta la
completa disolución del sólido. El compuesto 7 cristalizó a partir
de esta solución (150 mg, 61%).
R_{f} (sistema 3): 0,30; p.f.:
160-165ºC (descomposición); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): d 7,52 y 7,36 (2 s, 2H,
H-4 y H-7), 6,43 (d, 1H, NH, J = 7,0
Hz), 5,5-5,3 (m, 3H, H-1',
OH-4' y OH-3'), 4,95 (d, 1H, J = 8,0
Hz, OH-2'), 4,2 (m, 1H, H-2'),
4,0-3,9 (m, 3H, H-3',
H-4' y CH(CH_{2})_{n}), 3,7 (m,
2H, H-5',5''), 2,0-1,9 (s a, 2H,
cicloheptilo), 1,71,4 (m, 10H, cicloheptilo); Anál.
(C_{19}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{4}) C, H, N.
La cadena AD169 de HCMV se cultivó en monocapas
de células pulmonares embrionarias humanas (células MRC5) en placas
de 96 pocillos. Después de la infección de las células a una
relación de aproximadamente 0,01 partículas de virus infecciosas por
célula, los compuestos a ensayar se añadieron a los pocillos
seleccionados en seis concentraciones diferentes, cada una por
triplicado. Las mismas concentraciones de compuesto se aplicaron
también a pocillos que contenían monocapas de células no infectadas
con el fin de calcular la citotoxicidad del compuesto. Las placas se
incubaron durante 5 días, y la dosis citotóxica mínima se estimó a
partir del examen microscópico. El CI50 para el efecto antivírico se
estimó a partir de mediciones de ADN de HCMV en cada pocillo
mediante manchado e hibridación específica cuantitativa de ADN,
similar al método de Gadler (Antimicrob. Agents. Chemother. 1983,
24, 370-374).
Ejemplo | HCMV |
CI50 | |
1 | 1,0 \muM |
2 | 0,7 \muM |
3 | 22 \muM |
13 | 6 \muM |
24 | 0,9 \muM |
\newpage
La actividad de los compuestos frente al Virus de
la Hepatitis B se calculó como se describe en Jansen, R. et. al.,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 37, Nº 3,
páginas 441-447, 1993. Los valores IC_{50}
representativos para los compuestos de acuerdo con la invención
estuvieron en el rango de 0,001-10 \muM.
Las siguientes formulaciones A, B y C se
prepararon por granulación húmeda de los ingredientes con una
solución de povidona, seguido de la adición de estearato de magnesio
y la compresión.
Formulación
A
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lactosa B. P. | 210 | |
Povidona B. P. | 15 | |
Glicolato de Almidón Sódico | 20 | |
Estearato de Magnesio | 5 | |
\overline{500} |
Formulación
B
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lactosa B. P. | 150 | |
Avicel PH 101 | 60 | |
Povidona B. P. | 15 | |
Glicolato de Almidón Sódico | 20 | |
Estearato de Magnesio | 5 | |
\overline{500} |
Formulación
C
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lactosa B. P. | 200 | |
Almidón | 50 | |
Povidona | 5 | |
Estearato de Magnesio | 4 | |
\overline{359} |
Las siguientes formulaciones, D y D, se preparan
por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa en
la formulación E es de tipo de compresión directa (Dairy
Crest-"Zeparox").
Formulación
D
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Almidón NF15 Pregelatinizado | 150 | |
\overline{400} |
Formulación
E
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lactosa B. P. | 150 | |
Avicel | 100 | |
\overline{500} |
Formulación F (Formulación de liberación
controlada)
La formulación se prepara por granulación de los
ingredientes con una solución de povidona seguido de la adición de
estearato de magnesio y la compresión.
mg/comprimido | ||
Ingrediente Activo | 500 | |
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium) | 112 | |
Lactosa B. P. | 53 | |
Povidona B. P. | 28 | |
Estearato de Magnesio | 7 | |
\overline{700} |
La liberación del fármaco tiene lugar durante un
periodo de aproximadamente 6-8 horas y se completa
después de 12 horas.
Formulación
A
Una formulación de cápsula se prepara mezclando
los ingredientes de la formulación D del Ejemplo 1 anterior y
rellanando en una cápsula de gelatina dura de dos partes. La
Formulación B (infra) se prepara de una manera similar.
Formulación
B
mg/cápsula | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lactosa B. P. | 143 | |
Glicolato de Almidón Sódico | 25 | |
Estearato de Magnesio | 25 | |
\overline{420} |
Formulación
C
mg/cápsula | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Macrogel 4000 B. P. | 350 | |
\overline{600} |
Las cápsulas de la formulación C se preparan
fundiendo el Macrogel 4000 B. P., dispersando el ingrediente activo
en el fundido y rellenando el fundido en una cápsula de gelatina
dura de dos partes.
Formulación
D
mg/cápsula | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Lecitina | 100 | |
Aceite de Arachis | 100 | |
\overline{450} |
Las cápsulas de la formulación D se preparan
dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de
arachis y rellenando la dispersión en cápsulas de gelatina blandas
elásticas.
Formulación
E
mg/cápsula | ||
Ingrediente Activo | 150,0 | |
Vitamina E TPGS | 400,0 | |
Polietilenglicol 400 NF | 200,5 | |
Propilenglicol USP | 39,5 |
Cuatro (4) kilogramos (kg) de Vitamina E TPGS
(obtenidos de Eastman Chemical Co.) se calentaron a 50ºC hasta que
se licuaron. A la Vitamina E TPGS licuada, se le añadieron 2,005 kg
de polietilenglicol 400 (PEG400) (aldehído bajo, <10 ppm,
obtenido de Union Carbide o Dow Chemical Co.) calentados a 50ºC y se
mezclaron hasta que se formó una solución homogénea. La solución
resultante se calentó a 65ºC. Se disolvieron 1,5 kg de ingrediente
activo en la solución licuada de Vitamina E TPGS y PEG400. Se
añadieron 0,395 kg de propilenglicol a temperatura ambiente y se
mezcló hasta que se formó una solución homogénea. La solución se
enfrió a 28-35ºC. Después, la solución se
desgasificó. La mezcla se encapsuló preferiblemente a
28-35ºC a un peso de relleno equivalente a 150 mg de
compuesto libre de volátiles, en Size 12 alargado, cápsulas de
gelatina blandas opacas blancas usando una máquina de relleno de
cápsulas. La cáscara de las cápsulas se secó hasta una humedad del
relleno constante de agua al 3-6% y una dureza de
cáscara de 7-10 Newtons, y se pusieron en un
contenedor adecuado.
Formulación
F
La siguiente formulación de cápsulas de
liberación controlada se prepara extruyendo los ingredientes a, b y
c usando un extrusor, seguido de esferonización del extruido y del
secado. Después, las perlas secadas serecubren con membrana de
control de liberación (d) y se rellenan en cápsulas de gelatina
duras de dos piezas.
mg/cápsula | ||
(a) Ingrediente Activo | 250 | |
(b) Celulosa Microcristalina | 125 | |
(c) Lactosa B. P. | 125 | |
(d) Etilcelulosa | 13 | |
\overline{513} |
Formulación
A
mg | ||
Ingrediente Activo | 200 | |
Solución de Ácido Clorhídrico 0,1 M o | 4,0 a 7,0 | |
Solución de Hidróxido Sódico 0,1 M | ||
c.s.a pH | ||
Agua Estéril q.s. a | 10 ml |
El ingrediente activo se disuelve en la mayor
parte del agua (35º-40ºC) y el pH se ajusta a entre 4,0 y 7,0 con
el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico, como sea apropiado.
Después, el lote se aumenta de volumen con agua y se rellena a
través de un filtro de microporos estéril en un vial de cristal
ámbar de 10 ml estéril (tipo 1) y se sella con cierres y
sobresellados estériles.
Formulación
B
Ingrediente Activo | 125 mg | |
Tampón Fosfato a pH 7, Estéril, sin pirógenos, c.s. a | 25 ml |
\newpage
Formulación
C
Ingrediente Activo | 200 mg | |
Alcohol Bencílico | 0,10 g | |
Glicofurol 75 | 1,45 g | |
Agua para inyección q.s. a | 3,00 ml |
El ingrediente activo se disuelve en el
glicofurol. Después, se añade y se disuelve el alcohol bencílico, y
se añade agua a 3 ml. Después, la mezcla se filtra a través de un
filtro de microporos estéril y se sella en viales de cristal ámbar
de 3 ml estériles (tipo 1).
Ingrediente Activo | 250 mg | |
Solución de Sorbitol | 1,50 g | |
Glicerol | 2,00 g | |
Benzoato Sódico | 0,005 g | |
Aroma, Melocotón 17.42.3169 | 0,0125 ml | |
Agua Purificada c.s. a | 5,00 ml |
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de glicerol y en la mayor parte del agua purificada. Después, a la
solución se le añade una solución acuosa de benzoato sódico,
seguido de la adición de la solución de sorbitol y finalmente el
aroma. El volumen se aumenta con agua purificada y se mezcla
bien.
mg/cápsula supositorio | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Grasa Hidrogenada, B. P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) | 1770 | |
\overline{2020} |
Un quinto del Witepsol H15 se funde en un
recipiente con una camisa calefactora de vapor a 45ºC como máximo.
El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y
se añade a la base fundida con mezclado, usando un Silverson
ajustado con una cabeza de corte, hasta que se consigue una
dispersión suave. Manteniendo la temperatura a 45ºC, se añade el
Witepsol H15 restante a la suspensión y se agita para garantizar una
mezcla homogénea. La suspensión entera se pasa a través de una
pantalla de acero libre de estaño y, con agitación continua, se deja
enfriar a 45ºC. A una temperatura de 38ºC a 40ºC, se rellenan 2,02 g
de la mezcla en moles de plástico de 2 ml adecuados. Los
supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.
mg/supositorio vaginal | ||
Ingrediente Activo | 250 | |
Dextrosa Anhidra | 380 | |
Almidón de Patata | 363 | |
Estearato de Magnesio | 7 | |
\overline{1000} |
Los ingredientes anteriores se mezclan
directamente.
Claims (24)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6} o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
Z es un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ib):
en la
que:
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8} o
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8} o
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, o R^{6} y R^{7} juntos forman
una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
R^{12}-R^{14} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-8} o hidroxialquilo
C_{1-8};
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ia):
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no pueden ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S;
con la condición adicional de que cuando Z es un
sustituyente de fórmula (Ib):
a) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
2. Un compuesto de Fórmula (II)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6}, o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}; o R^{6} y R^{7} conjuntamente
forman una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(II) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que:
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no puede ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
3. Un compuesto de Fórmula (III)
en la
que:
R^{1} es halógeno, hidroxi, azido, alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquenilo
C_{2-6}, aril
C_{6-14}-alquinilo
C_{2-6}, o -NR^{19}R^{20} (donde R^{19} y
R^{20} pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cianoalquilo C_{1-8},
hidroxialquilo C_{1-8}, haloalquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
alquil C_{1-8}-cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-6},
arilo C_{6-14}, aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, heterocicloalquilo
C_{1-8}, alquilcarbonilo
C_{1-8}, arilsulfonilo
C_{6-14}, o R^{19}R^{20} junto con el átomo de
N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros), OR^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7},
o arilo C_{6-14}), o SR^{22} (donde R^{22} es
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-7}, o
arilo C_{6-14});
R^{2} es hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes
y son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, heterocicloarilo
C_{6-14}, alcoxi C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8} o -SR^{24} (donde R^{24}
es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-14}, o aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-8});
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8}, o
alcoxi C_{1-8};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8};
R^{7} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxi C_{1-8}, o R^{6} y R^{7} juntos forman
una cetona o alqueno;
R^{8}-R^{11} pueden ser
iguales o diferentes y son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
haloalquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-8}, o cualquiera de R^{8} y R^{9} o
R^{10} y R^{11} juntos forman una cetona o alqueno;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
con la condición de que un compuesto de fórmula
(I) no puede ser
2,5-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-xilopiranosil)-1H-bencimidazol
o
5,6-dimetil-1-(2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-arabinopiranosil)-bencimidazol-2-tiona;
con la condición adicional de que:
a) R^{2}, R^{3} y R^{4} no pueden ser todos
hidrógeno; y
b) R^{1} no puede ser NR^{19}R^{20} donde
R^{19} y R^{20} junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S.
4. Un compuesto de Formula (I)
en la que Z es un sustituyente de fórmula (Ia) o
(Ib)
y en la que R^{1} es halógeno; R^{2} es
hidrógeno; R^{3} y R^{4} son halógeno; R^{5} y R^{7} son
hidrógeno; R^{6} es hidroxi o hidrógeno; R^{8} y R^{10} son
hidroxi; R^{9} y R^{11} son hidrógeno; R^{12} es hidrógeno,
alquilo C_{1-8}, o hidroxialquilo
C_{1-8}; R^{13} es hidroxi; R^{14} es
hidrógeno o hidroxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de Fórmula (II)
en la que R^{1} es halógeno; R^{2} es
hidrógeno; R^{3} y R^{4} son halógeno; R^{5} y R^{7} son
hidrógeno; R^{6} es hidroxi o hidrógeno; R^{8} y R^{10} son
hidroxi; R^{9} y R^{11} son hidrógeno; o un derivado
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de Fórmula (III)
en la que R^{1} es halógeno; R^{2} es
hidrógeno; R^{3} y R^{4} son halógeno; R^{5} y R^{7} son
hidrógeno; R^{6} es hidroxi o hidrógeno; R^{8} y R^{10} son
hidroxi; R^{9} y R^{11} son hidrógeno; o un derivado
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por
(3S,4R,5R,6S)-2-Bromo-5,6-dicloro-1-(tetrahidro-4,5-dihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-piran-3-il)-1H-bencimida-
zol;
zol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
5,6-dicloro-N-(1-metiletil)-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol-2-amina;
2-bromo-5,6-dicloro-4-fluoro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-(2,3,4-tri-O-acetil-\beta-D-ribopiranosil)-1H-bencimidazol;
2-bromo-5,6-dicloro-1-\beta-L-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
2-bromo-6-cloro-5-metil-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol;
y
2-bromo-5,6-dicloro-1-(4-desoxi-\beta-D-eritro-pentopiranosil)-1H-bencimidazol;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
8. Un derivado farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
9. Un derivado de acuerdo con la reivindicación
8, que es una sal, un éster o una sal de un éster.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, o un derivado como se define en la reivindicación 8 ó 9, junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado como se
define en la reivindicación 8 ó 9, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección
viral.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la infección vírica es una infección por el virus del
herpes.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la infección vírica es una infección por citomegalovirus.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la infección vírica es una infección por el virus de la
\hbox{Hepatitis B.}
15. Un compuesto de fórmula (XI):
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16.
2-Bromo-5,6-dicloro-1-\beta-D-ribopiranosil-1H-bencimidazol.
17. Un derivado farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16.
18. Un derivado de acuerdo con la reivindicación
17, que es una sal, un éster o una sal de un éster.
19. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en la reivindicación 15 ó 16, o un derivado
como se define en la reivindicación 17 ó 18, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
20. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 15 ó 16, o un derivado como se define en la
reivindicación 17 ó 18, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o profilaxis de una infección vírica.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20,
donde la infección vírica es una infección por el virus del
herpes.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20,
donde la infección vírica es una infección por citomegalovirus.
23. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 15 y 16, o un derivado
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9, 17 y
18, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de una reestenosis.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 21,
en el que la infección por el virus del herpes se selecciona entre
virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, virus de
Varicela Zoster, virus de Epstein Barr, virus del herpes humano 6,
virus del herpes humano 7 y virus del herpes humano 8.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9711982 | 1997-06-10 | ||
GBGB9711982.0A GB9711982D0 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Benzimidazole derivatives |
GB9714552 | 1997-07-11 | ||
GBGB9714552.8A GB9714552D0 (en) | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Benzimidazole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2205527T3 true ES2205527T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=26311687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98936306T Expired - Lifetime ES2205527T3 (es) | 1997-06-10 | 1998-06-08 | Derivados de bencimidazol. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6455507B1 (es) |
EP (1) | EP0994890B1 (es) |
JP (1) | JP4548866B2 (es) |
KR (1) | KR20010020465A (es) |
CN (1) | CN1265665A (es) |
AP (1) | AP1262A (es) |
AR (1) | AR012964A1 (es) |
AT (1) | ATE246700T1 (es) |
AU (1) | AU740792C (es) |
BR (1) | BR9810745A (es) |
CA (1) | CA2293470C (es) |
CO (1) | CO4970737A1 (es) |
DE (1) | DE69816992T2 (es) |
DK (1) | DK0994890T3 (es) |
EA (1) | EA002305B1 (es) |
EE (1) | EE9900564A (es) |
ES (1) | ES2205527T3 (es) |
HK (1) | HK1024921A1 (es) |
HR (1) | HRP980303B1 (es) |
HU (1) | HUP0002224A3 (es) |
ID (1) | ID24054A (es) |
IL (1) | IL133285A0 (es) |
IS (1) | IS5285A (es) |
MA (1) | MA26504A1 (es) |
MY (1) | MY132872A (es) |
NO (1) | NO314847B1 (es) |
NZ (1) | NZ501415A (es) |
OA (1) | OA11230A (es) |
PE (1) | PE84099A1 (es) |
PL (1) | PL337773A1 (es) |
PT (1) | PT994890E (es) |
SK (1) | SK171499A3 (es) |
TR (1) | TR199903053T2 (es) |
TW (1) | TW565566B (es) |
WO (1) | WO1998056761A2 (es) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997027205A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Imidazo[1,2-a]pyridine c-nucleosides as antiviral agents |
CN1272113A (zh) | 1997-07-30 | 2000-11-01 | 密歇根大学董事会 | 作为抗病毒剂的来苏呋喃糖基苯并咪唑类化合物 |
DE19741715A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Ag | Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung |
GB0008939D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
DK1368028T3 (da) | 2001-03-12 | 2007-12-27 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazolforbindelser til IgE-modulering og inhibering af cellulær profi-ferering |
WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
AU2004261663A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides |
WO2005049582A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparation of novel nucleoside analogs and uses |
EA014445B1 (ru) * | 2005-02-22 | 2010-12-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения |
DE102005019549A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-12-14 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Diaminobenzimidazol |
US7989422B2 (en) * | 2005-12-22 | 2011-08-02 | Alchemia Limited | Antibacterial agents |
US9770433B2 (en) | 2006-01-19 | 2017-09-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating tinnitus |
US10238599B2 (en) | 2006-01-19 | 2019-03-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method for treating congenital cytomegalovirus induced hearing loss |
US8338397B2 (en) | 2006-01-19 | 2012-12-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating side effects from antibiotic treatment |
US7951845B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-05-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition and method of treating hearing loss |
USRE46372E1 (en) | 2006-01-19 | 2017-04-25 | The Regents Of The Univerity Of Michigan | Method for treating hearing loss |
US9889156B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-02-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating noise-induced hearing loss (NIHL) |
US8927528B2 (en) | 2006-01-19 | 2015-01-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Composition for treating hearing loss |
US9919008B2 (en) | 2006-01-19 | 2018-03-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating age-related hearing loss (ARHL) |
EP2188298B1 (en) | 2007-08-15 | 2013-09-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
WO2009100045A1 (en) * | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Translational Genomics Research Institute | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives |
WO2009100320A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
WO2010036613A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8410284B2 (en) | 2008-10-22 | 2013-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2012507530A (ja) | 2008-10-29 | 2012-03-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病剤である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010090969A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
EP2393825A2 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
EP2538784B1 (en) | 2010-02-25 | 2015-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
US8546344B2 (en) | 2010-10-28 | 2013-10-01 | Viropharma Incorporated | Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole |
US9382294B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-07-05 | Los Alamos National Security, Llc | Broad spectrum antibiotic compounds and use thereof |
EP3647318B1 (en) | 2014-04-28 | 2021-06-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Linkage modified oligomeric compounds |
US10077242B2 (en) * | 2014-12-01 | 2018-09-18 | Virginia Commonwealth University | Convergent approach to the total synthesis of telmisartan via a suzuki cross-coupling reaction |
RU2629670C2 (ru) * | 2016-08-04 | 2017-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | 2-Амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазол, способ получения и противовирусная активность его в отношении вируса герпеса простого 1-го типа |
KR102583547B1 (ko) | 2020-03-30 | 2023-10-06 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 용도 |
EP3907230A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-11-10 | Biometrix Technology Inc. | Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent comprising the same |
CN114096549A (zh) * | 2020-06-23 | 2022-02-25 | 博美利克斯技术公司 | 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途 |
KR102449266B1 (ko) | 2020-06-23 | 2022-09-30 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 |
KR102342313B1 (ko) | 2021-08-27 | 2021-12-24 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1491244A (fr) | 1966-03-09 | 1967-08-11 | Nouveaux benzimidazoles solubles | |
FR1476350A (fr) | 1966-04-18 | 1967-04-07 | Yale & Towne G M B H | Ferme-porte automatique à frein |
US3655901A (en) | 1970-07-30 | 1972-04-11 | Merck & Co Inc | Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles |
DE2130030A1 (de) | 1971-06-18 | 1972-12-21 | Bayer Ag | Fungizide und bakterizide Mittel |
ES482789A0 (es) | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
EP0304624A3 (de) | 1987-07-29 | 1989-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzimidazol-2-yl-pyridiniumverbindungen |
IT1226100B (it) | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
US5248672A (en) | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
ZA923641B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
EP0521463A3 (en) | 1991-07-04 | 1993-04-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents |
GB9205071D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
AU5447094A (en) | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Michigan, The | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents |
US5399580A (en) | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
GB9413724D0 (en) * | 1994-07-07 | 1994-08-24 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
-
1998
- 1998-06-08 HU HU0002224A patent/HUP0002224A3/hu unknown
- 1998-06-08 DK DK98936306T patent/DK0994890T3/da active
- 1998-06-08 DE DE69816992T patent/DE69816992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 PL PL98337773A patent/PL337773A1/xx unknown
- 1998-06-08 NZ NZ501415A patent/NZ501415A/en unknown
- 1998-06-08 AU AU85360/98A patent/AU740792C/en not_active Ceased
- 1998-06-08 BR BR9810745-3A patent/BR9810745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 JP JP50153899A patent/JP4548866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 EE EEP199900564A patent/EE9900564A/xx unknown
- 1998-06-08 IL IL13328598A patent/IL133285A0/xx unknown
- 1998-06-08 EP EP98936306A patent/EP0994890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 WO PCT/EP1998/003380 patent/WO1998056761A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 KR KR1019997011599A patent/KR20010020465A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 AT AT98936306T patent/ATE246700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 EA EA199901031A patent/EA002305B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 ES ES98936306T patent/ES2205527T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 MA MA25102A patent/MA26504A1/fr unknown
- 1998-06-08 SK SK1714-99A patent/SK171499A3/sk unknown
- 1998-06-08 PT PT98936306T patent/PT994890E/pt unknown
- 1998-06-08 CA CA002293470A patent/CA2293470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 CN CN98807910A patent/CN1265665A/zh active Pending
- 1998-06-08 ID IDW20000038A patent/ID24054A/id unknown
- 1998-06-08 AP APAP/P/1999/001707A patent/AP1262A/en active
- 1998-06-08 US US09/424,934 patent/US6455507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-08 TR TR1999/03053T patent/TR199903053T2/xx unknown
- 1998-06-09 TW TW087109162A patent/TW565566B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 HR HR980303A patent/HRP980303B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 PE PE1998000488A patent/PE84099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 CO CO98032828A patent/CO4970737A1/es unknown
- 1998-06-09 MY MYPI98002560A patent/MY132872A/en unknown
- 1998-06-10 AR ARP980102756A patent/AR012964A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-06 IS IS5285A patent/IS5285A/is unknown
- 1999-12-09 OA OA9900275A patent/OA11230A/en unknown
- 1999-12-09 NO NO19996086A patent/NO314847B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-18 HK HK00102973A patent/HK1024921A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2205527T3 (es) | Derivados de bencimidazol. | |
AP736A (en) | Benzimidazole derivatives and their use in medical therapy particularly for the treatment of virus infections. | |
IL99933A (en) | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US6204249B1 (en) | L-benzimidazole nucleosides | |
EP0970100B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
MXPA99011562A (es) | Derivados de bencimidazol | |
CZ448299A3 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů |