CN114096549A - 新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途 - Google Patents

新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供由以下化学式1表示的苯并咪唑‑碳水化合物偶联物、其制备方法以及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途：[化学式1]
Figure DDA0002753088000000011
(上述式中，R1、R2、R3及X如说明书及权利要求书定义)。

Description

新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病 毒剂的用途
技术领域
本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途。
背景技术
苯并咪唑(benzimidazole)为苯环上键合有咪唑环的化合物，具有各种生物活性及生理作用，因此作为各种药物的母核备受关注。据报告，具有该苯并咪唑结构的化合物根据不同取代基对各种疾病具有治疗效果，例如，开发出了消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗癌剂、驱虫剂，抗组胺剂等。
多数论文已发表，苯并咪唑具有通过细胞壁进入细胞内并抑制微管(microtubule)形成的特性(参考：Chem Biol Drug Des.，2017Jul；90(1)：40-51；Scientific REPORTS，2018，8：11926；and ANTICANCER RESEARCH，29：3791-3796，2009)。但是，苯并咪唑进入细胞时不分正常细胞和非正常细胞(即，癌-表达细胞以及病毒-感染细胞)，因此在正常细胞和非正常细胞中同样起到抑制微管形成的作用。
此外，据报告，癌细胞以及病毒-感染细胞等表现出吸收大量的葡萄糖的特性，为了将GLUT通道移动至细胞壁必须利用微管，而癌细胞相比于正常细胞生成1000倍左右的GLUT通道(参考：L.Quan et al./Journal of Molecular Structure1203(2020)127361)。
因此，如果通过将苯并咪唑衍生物集中投入到非正常细胞的癌细胞或者病毒-感染细胞中以抑制微管的形成，则可抑制GLUT通道生成且能够阻断葡萄糖摄取，其结果显示，能够显著地抑制癌细胞的繁殖或者病毒-感染细胞内的病毒的繁殖，由此，体内免疫系统会攻击所述繁殖被抑制的癌细胞或者病毒-感染细胞，从而实现抗癌效果或者抗病毒效果(参考：EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE13：595-603，2017)。
但是，据报告显示苯并咪唑衍生物通常因低水溶性具有较低的生物体吸收率，因此为了有效地抑制癌细胞繁殖或者病毒-感染细胞内的病毒繁殖，需要投入高浓度或者大量的苯并咪唑衍生物，此时正常细胞中也会出现大量的副作用(参考：VojnosanitPregl.2008Jul；65(7)：539-44，Infect Chemother 2018；50(1)：1-10)。
因此，提出了将苯并咪唑衍生物与可改善胃肠管吸收的药物(例如，如甲氰咪胍的H2受体阻断剂或者胃酸分泌抑制剂)一起服用或者为了改善苯并咪唑衍生物自身的水溶性而引入水溶性取代基的方法。
例如，专利文献1(国际专利公开WO1998/051304，1998年11月19日公开)中虽然公开了2-氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物能够抑制哺乳动物的肿瘤及癌细胞繁殖，且能够治疗病毒性感染症，但是由于水溶性以及生物体吸收率比较低，药理效果不充分。
专利文献2(国际专利公开WO2005/058870，2005年6月30日公开)中虽然公开了将在1-芳香基-2-氨基苯并咪唑衍生物的2-氨基上键合可提高水溶性的取代基如3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基或2-甲酰胺基乙基的化合物作为呼吸道合胞病毒繁殖的抑制剂而使用，但是水溶性以及生物体吸收率不充分。
专利文献3(国际专利公开WO1998/056761，1998年12月17日公开)中公开了在苯并咪唑衍生物的1-位置的氮原子的位置上置换源于β-D-吡喃核糖(ribopyranose)的吡喃糖环而形成的化合物及使用其的病毒感染的治疗以及预防中的用途。上述专利文献中的吡喃糖环可包括2～3个以上的羟基，从而可大幅提高苯并咪唑衍生物的水溶性，而且还公开了作为注射剂的可使用性。但是，只公开了吡喃糖环连接在苯并咪唑的1-位置上的衍生物，在苯并咪唑含有2-氨基的情况下仍选择避免在2-氨基上反应的反应路径。
随着这些苯并咪唑衍生物中作为驱虫剂的阿苯达唑、芬苯达唑、甲苯咪唑、氟苯达唑等2-氨基苯并咪唑衍生物被告知具有惊人的抗癌效果，苯并咪唑衍生物又重新受到瞩目，而且能够改善它们的水溶性及生物体利用率的方案也同样受到关注。
作为驱虫剂使用的阿苯达唑和芬苯达唑是苯并咪唑氨基甲酸酯(benzimidazolecarbamate)系列的化合物，细胞吸收时由于通过细胞壁吸收因此同时被病毒感染细胞和正常细胞吸收。因此，该化合物很难选择性地只被癌细胞或者病毒感染细胞吸收。
另外，多数文献报告显示，作为所有细胞能量源的葡萄糖通过细胞的GLUT通道被吸收，病毒感染的细胞相比于正常细胞使用大量的葡萄糖作为能量源(参考：BMC Biology(2019)17：59)，(JVirol89：2358-2366。)，(Virology.2013；444(1-2)：301-9)。而且根据报告显示，病毒感染细胞为了比正常细胞使用更多的葡萄糖作为能量源，使宿主细胞的能量代谢变形且GLUT通道比正常细胞被更加激活，从而葡萄糖通过GLUT通道被快速吸收并进行病毒繁殖(参考：Mol Cancer Ther.2012January；11(1)：14-23)。
总而言之，癌细胞和病毒感染的细胞相比于正常细胞或者非病毒感染细胞，可吸收相对更多的包括葡萄糖的糖化合物。
考虑到上述问题，旨在开发一种通过将癌细胞及病毒感染细胞相比于正常细胞或者非病毒感染细胞过量吸收包括葡萄糖的糖化合物(sugar compound)的现象应用于新型苯并咪唑衍生物的设计中且通过简单工艺及经济成本来制备新型苯并咪唑衍生物的方法。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，设计一种能够解决上述问题的新型苯并咪唑衍生物，并提供其简单且经济的制备方法以及其作为抗癌剂或抗病毒剂的用途。
本发明解决的技术问题不限于上述提及的技术问题，本技术领域的技术人员基于以下记载能够清楚地理解未提及的其他技术问题。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供由化学式1表示的新型苯并咪唑-碳水化合物偶联物。
[化学式1]
Figure BDA0002753087980000031
在上述式中，
R1作为碳水化合物的残基，所述碳水化合物选自四碳醛糖(例如，赤藓糖、苏阿糖)、五碳醛糖(例如，核糖、阿戊糖、木糖、来苏糖)、六碳醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、四碳酮糖(例如，赤藓酮糖)、五碳酮糖(例如，核酮糖、木酮糖)、六碳酮糖(例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、它们的异构体、氧化物(由CHO变换为-COOH)、脱氧衍生物(由-OH变换为-H，例如，2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖)，氨基糖(由-OH变换为-NH，例如，N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺)、配糖体或它们的二糖类，优选地选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或者木糖，
R2和R3相同或者不相同，且作为氢或可置换的烃基，例如表示为1～10个碳原子的烷基、3～10个环原子的芳香基或杂芳基，所述烷基、芳香基及杂芳基置换为选自卤素、氰基、羟基、硫醇、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳香基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基、芳香基或杂芳基中的取代基，以及
X选自由-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-N(R2)-、-CH2-、-CH(R2)-、-CO-组成的群。
根据本发明的一实施例，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物可以是由以下化学式2表示的化合物：
[化学式2]
Figure BDA0002753087980000041
(上述式中，R1，R2及X的定义同上)。
根据本发明的一实施例，在上述化学式1或者化学式2中，-NH-R1部分可具有以下结构中的一个：
Figure BDA0002753087980000042
(2-氨基葡糖残基)
Figure BDA0002753087980000043
(2-氨基果糖残基)
Figure BDA0002753087980000051
(2-氨基半乳糖残基)
Figure BDA0002753087980000052
(2-氨基甘露糖残基)。
根据本发明的一实施例，在上述化学式1或者化学式2中，苯并咪唑部分可具有以下结构中的一个：
Figure BDA0002753087980000053
(2-氨基甲酸酯被去除的阿苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000054
(2-氨基甲酸酯被去除的芬苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000055
(2-氨基甲酸酯被去除的氟苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000056
(2-氨基甲酸酯被去除的甲苯咪唑残基)。
根据本发明的一实施例，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物可从以下化合物中选择：
作为阿苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为芬苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为氟苯达唑-D-碳水化合物偶联物选自6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为甲苯咪唑-D-碳水化合物偶联物选自6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上。
为了实现上述目的，本发明提供一种苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法，将以下化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物和碳水化合物进行反应，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物由以下化学式1表示。具体地，本发明将化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物的2-氨基和碳水化合物的醛基或者酮基进行反应并形成亚胺键，而且碳水化合物部分被环化，并制备化学式1表示的苯并咪唑-碳水化合物偶联物：
[化学式1]
Figure BDA0002753087980000061
[化学式1a]
Figure BDA0002753087980000062
(上述化学式1和化学式1a中，R1、R2、R3及X的定义同上)。
为了实现上述目的，本发明提供一种含有上述化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的药学组合物。
根据本发明的一实施例，上述化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物可抑制所述微管的形成，而且抑制碳水化合物的吸收，优选抑制包括葡萄糖的糖化合物的吸收。
根据本发明的一实施例，上述化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物可表现出抗癌或者抗病毒活性。
有益效果
本发明提供具有抗癌或者抗病毒活性的新型苯并咪唑-碳水化合物偶联物及其制备方法。
本发明的效果不限于上述效果，应理解为包括基于本发明的详细说明或者权利要求书中记载的发明的构成可推导出的所有效果。
附图说明
图1是通过减少在GLUT通道上的葡萄糖吸收来抑制病毒繁殖的示意图。
图2是抑制癌细胞株生长的效果图，显示肺癌细胞株上的毒性试验(24小时)的结果。
图3是抑制癌细胞株生长的效果图，显示肺癌细胞株上的毒性试验(72小时)的结果。
图4是正常细胞株上的细胞生存率的示图，显示正常细胞株上的毒性试验(72小时s)的结果。
图5是实施例1-A中制备的阿苯达唑-葡萄糖偶联物的1H-NMR光谱。
图6是实施例1-B中制备的芬苯达唑-葡萄糖偶联物的1H-NMR光谱。
图7是实施例2-A中制备的氟苯达唑-葡萄糖偶联物的1H-NMR光谱。
图8是实施例2-B在制备的甲苯咪唑-葡萄糖偶联物的1H-NMR光谱。
具体实施方式
在详细说明本发明之前，需要说明的是，本说明书中使用的术语或者词语不应无条件地以通常或者词典上的含义进行解释，本发明的发明人为了以最佳的方式说明该发明，可以适当地定义各种术语的概念后使用，进而该术语或者词语应该以符合本发明的技术思想的含义和概念进行解释。
即，本说明书中使用的术语仅用于说明本发明的优选实施例，并非用于具体限定本发明的内容，需要说明的是，这些术语是基于本发明的各种可能性而定义的术语。
此外，需要说明的是，本说明书中单数表述包括复数，除非上下文中明确地指出不同的含义，即使是类似于复数的表述仍包含单数的含义。
在通篇本说明书中，当一组成要素被描述为“包括”另一组成要素时，只要没有记载明确相反的含义，一般是指还包括另一组成要素而非排除任意另一组成要素。
此外，下面在说明本发明的过程中，对于可混淆本发明主旨的构件，例如，包括现有技术的公知技术，可省略其详细说明。
首先，为了便于理解本发明，下面将进行简单定义本说明书中使用的术语。但是，所述用意或术语的定义不能限定本发明。
“抗癌剂”是指抑制癌细胞的发育或繁殖的物质或者类似的药物。
“抗病毒”是指抑制被病毒感染的细胞的繁殖，而且“抗病毒剂”是指用于抑制被病毒感染的细胞的繁殖的物质或者类似的药物。
“碳水化合物”(carbohydrate)作为由糖(sugar)构成的有机化合物的总称而使用。
“抑制糖化合物吸收”是指抑制糖化合物在细胞内吸收或者进入细胞内。
“微管蛋白(tubulin)”是指构成生物体的几乎所有细胞中存在的微管(microtubule)的蛋白质。
“微管(microtubule)”是指由称之为微管蛋白的蛋白质的聚合物构成并构成细胞支架且用以搬运细胞内的物质的管。
“细胞分裂(cell division)”是指生物的一个母细胞经过核分裂和细胞质分裂形成两个细胞的现象。
下面进一步说明本发明。
(1)苯并咪唑-碳水化合物偶联物
本发明的第一个目的是提供由以下化学式1表示的苯并咪唑-碳水化合物偶联物：
[化学式1]
Figure BDA0002753087980000081
(上述式中，
R1作为碳水化合物的残基，所述碳水化合物选自四碳醛糖(例如，赤藓糖、苏阿糖)、五碳醛糖(例如，核糖、阿戊糖、木糖、来苏糖)、六碳醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、四碳酮糖(例如，赤藓酮糖)、五碳酮糖(例如，核酮糖、木酮糖)、六碳酮糖(例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、它们的异构体、氧化物(由CHO变换为-COOH)、脱氧衍生物(由-OH变换为-H，例如，2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖)，氨基糖(由-OH变换为-NH，例如，N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺)、配糖体或它们的二糖类，优选地选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或者木糖，
R2和R3相同或者不相同，且作为氢或可置换的烃基，例如表示为1-10个碳原子的烷基、3-10个环原子的芳香基或杂芳基，所述烷基、芳香基及杂芳基置换为选自卤素、氰基、羟基、硫醇、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳香基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基、芳香基或杂芳基中的取代基，以及
X选自由-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-N(R2)-、-CH2-、-CH(R2)-、-CO-组成的群)。
可理解的是，上述化学式1的化合物为2-氨基苯并咪唑结构体的2-氨基上结合有碳水化合物残基的形态或者苯并咪唑结构体的2-位置上结合有氨基碳水化合物的形态。
根据本发明的一实施例，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物可以是由以下化学式2表示的化合物：
[化学式2]
Figure BDA0002753087980000091
(上述式中，R1、R2及X的定义同上)。
根据本发明的一实施例，在上述化学式1或者化学式2中，-NH-R1部分可具有以下结构中的一个：
Figure BDA0002753087980000101
(2-氨基葡糖残基)
Figure BDA0002753087980000102
(2-氨基果糖残基)
Figure BDA0002753087980000103
(2-氨基半乳糖残基)
Figure BDA0002753087980000104
(2-氨基甘露糖残基)。
根据本发明的一实施例，在上述化学式1或者化学式2中，苯并咪唑部分可具有以下结构中的一个：
Figure BDA0002753087980000105
(2-氨基甲酸酯被去除的阿苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000106
(2-氨基甲酸酯被去除的芬苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000107
(2-氨基甲酸酯被去除的氟苯达唑残基)
Figure BDA0002753087980000111
(2-氨基甲酸酯被去除的甲苯咪唑残基)。
根据本发明的一实施例，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物可从以下化合物中选择：
作为阿苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为芬苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为氟苯达唑-D-碳水化合物偶联物选自6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为甲苯咪唑-D-碳水化合物偶联物选自6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上。
根据本发明的苯并咪唑-碳水化合物偶联物，碳水化合物部分具有两种结构，即链状结构和环状结构，在五碳糖和六碳糖中，从热力学角度考虑链状结构更为稳定，然而由于在溶液中链状结构和环状结构保持平衡，因此即使两者中只有一个具有药效，整体药理学效果也不会受到影响。
(2)苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法
为了实现上述目的，本发明提供一种将以下化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物和碳水化合物进行反应并形成亚胺键且所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物由以下化学式1表示的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法。具体地，本发明可以将化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物的2-氨基和碳水化合物的醛基或者酮基进行反应并形成亚胺键，而且碳水化合物部分被环化，从而制备由化学式1表示的苯并咪唑-碳水化合物偶联物。
[化学式1]
Figure BDA0002753087980000121
[化学式1a]
Figure BDA0002753087980000122
(上述化学式1和化学式1a中，R1、R2、R3及X的定义同上)。
根据本发明的一实施例，对化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物中可进行亚胺反应的取代基进行预先保护或者遮蔽。
根据本发明的苯并咪唑-碳水化合物偶联物可通过各种方法制备，下面将举一示例介绍其制备方法。
作为制备根据本发明的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的一个示例，将给出以下反应式1。
反应式1示出了在作为阿苯达唑或者芬苯达唑的前驱体的6-烷硫基-2-氨基苯并咪唑的2-氨基上结合D-葡萄糖单位的反应。
[反应式1]
Figure BDA0002753087980000123
Figure BDA0002753087980000131
在反应式1中，通过将氨基苯并咪唑的2-氨基与D-葡萄糖(open chain form)的醛基进行反应形成亚胺键，从而制备苯并咪唑-碳水化合物偶联物，即苯并咪唑-D-葡萄糖(open chain form)偶联物。
所述苯并咪唑-D-葡萄糖(open chain form)偶联物可变换为热力学稳定的环形(cyclic form)苯并咪唑-D-葡萄糖偶联物。
作为制备根据本发明的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的另一示例，可介绍以下反应式2。
反应式2示出了在作为氟苯达唑或者甲苯咪唑的前驱体的6-烷基羰基-2-氨基苯并咪唑的2-氨基上结合D-葡萄糖单位的反应。
[反应式2]
Figure BDA0002753087980000132
Figure BDA0002753087980000141
在上述反应式1和反应式2中结合的苯并咪唑-碳水化合物偶联物通过常规方法进行分离和/或纯化后用光谱学方法(例如，1H-NMR)等进行确认。
(3)苯并咪唑-碳水化合物偶联物的药理学上的效果及用途
本发明的第三个目的是提供一种含有上述化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的药学组合物或者药理学组合物。
根据本发明的一实施例，由于化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物可表现出抑制微管的形成，而且抑制碳水化合物优选为包括葡萄糖的糖化合物(sugar compound)的吸收的药理学效果，因此在治疗包括葡萄糖的碳水化合物摄取障碍或者代谢障碍的疾病中可作为有用的药理学组合物而提供。
根据本发明的一实施例，化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物表现出抗癌或者抗病毒活性，因此可作为具有抗癌或者抗病毒活性的药学组合物而提供。
本发明的特征之一是，作为苯并咪唑-碳水化合物偶联物之一的芬苯达唑-葡萄糖化合物(FB-G)设计成以下形式：以芬苯达唑上结合有葡萄糖的形态被细胞吸收时，基于该化合物上结合的葡萄糖通过非细胞壁的GLUT通道吸收。据悉，相比于正常细胞，GLUT通道在癌细胞或者病毒感染细胞中会被更加激活。据报告显示，特别是相比于正常细胞，在癌细胞中形成有1000倍左右的GLUT通道。据预测，根据本发明的苯并咪唑-碳水化合物偶联物相比于正常细胞在GLUT通道活化的癌细胞和病毒感染细胞中被集中吸收(参考：L.Quan etal./Journal of Molecular Structure 1203(2020)127361)。
根据本发明的一实施例，提供一种化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物通过GLUT通道而非细胞壁吸收的药理学的组合物。
根据本发明的化学式1的苯并咪唑-碳水化合物偶联物表现出的抗病毒活性可说明如下。
病毒是比细菌还小且用细菌过滤器(0.22um)也不能过滤出的小粒子(平均0.1um以下)，其生存所需的物质为核酸(DNA或者RNA)和少量的蛋白质，是寄存于宿主的生命体，如果人体受到感染则会引起病毒性疾病。
病毒的大部分性质与细菌不同，一般的抗生素无法抑制病毒繁殖。作为病毒性疾病的治疗剂，弱化或者消灭侵入体内的病毒作用的药物被称为抗病毒治疗剂，现有抗生素很难治疗病毒感染症，因此只能使用抗病毒治疗剂进行治疗。
目前开发并使用的抗病毒制剂是通过抑制病毒的繁殖过程即通过抑制被病毒感染的细胞内的病毒繁殖速度，最终达到抑制被病毒感染的细胞的增加，进而使体内免疫体系攻击被病毒感染的细胞从而将病毒的繁殖过程抑制在可去除的水平以下的药物。
抑制病毒繁殖的抗病毒制剂是在细胞内通过妨碍病毒繁殖过程中的特定步骤来抑制病毒繁殖达到治疗目的的药物。
抗病毒剂根据需治疗的疾病种类分类为流感治疗剂、疱疹治疗剂、B型肝炎治疗剂、C型肝炎治疗剂、艾滋病治疗剂等，而且根据药物特性还可以用于各种疾病。
作为流感治疗剂使用的抗病毒剂用于治疗A型流感和B型流感病毒感染，典型的有特敏福
Figure BDA0002753087980000151
瑞乐沙罗迪克
Figure BDA0002753087980000152
帕拉米韦
Figure BDA0002753087980000153
等。
作为疱疹治疗剂，用于治疗单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)及水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus，VZV)感染的抗病毒剂中典型的有阿昔洛韦
Figure BDA0002753087980000154
维德思
Figure BDA0002753087980000155
泛昔洛韦
Figure BDA0002753087980000156
Figure BDA0002753087980000157
等。
C型肝炎治疗剂是通过抑制C型肝炎病毒的繁殖并用于延迟疾病的扩散的药物。长久以来，为增强免疫系统而使用了干扰素注射剂和三唑核苷的病用疗法，但是近来直接作用抗病毒药剂(direct acting antivirals，DAA)得到开发，仅通过口服药剂便可进行治疗，典型的有
Figure BDA0002753087980000161
等。
艾滋病治疗剂作为通过抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)的繁殖来延迟疾病的扩散的药物，通过使用同时服用三种以上的药剂的鸡尾酒疗法来防止抗性表达，典型的有
Figure BDA0002753087980000162
等。
作为其他抗病毒剂有通过增强或者调节人体的免疫反应从而抑制病毒繁殖的药物，感染时由免疫细胞中生成且分泌的物质具有抗病毒效果和调节免疫能力，典型的有
Figure BDA0002753087980000163
等(参考：Korea PharmaceuticalInformation Center)。
但是截止目前为止，由于成功治疗病毒感染的抗病毒制剂的种类或者数量十分贫乏，因此大部分的病毒感染症希望基于患者的免疫功能得到自愈(Rider et al.，2011)。
因此，目前急需开发一种通过抑制被病毒感染的细胞内的病毒繁殖速度，最终达到抑制被病毒感染的细胞增加，从而使体内免疫系统攻击被病毒感染的细胞，进而使病毒的繁殖过程抑制在可去除的水平以下。
本发明的优点之一是：根据本发明的新型苯并咪唑-碳水化合物偶联物相比于正常细胞，主要被癌细胞和病毒-感染细胞吸收，然后如现有的苯并咪唑化合物衍生物的特性，结合在形成微管的微管蛋白上来妨碍微管形成，进而阻碍细胞分裂，由此阻断作为细胞能量源的包括葡萄糖的碳水化合物(carbohydrate)的吸收，从而能够有效地诱导杀灭癌细胞和病毒感染细胞。
因此，根据本发明的新型苯并咪唑-碳水化合物偶联物不仅设计成主要被癌细胞和病毒-感染细胞集中吸收，从而使正常细胞中毒性最小化，而且可期待用作治疗癌症和病毒感染的抗癌和抗病毒剂化合物。
本发明的最佳实施例
下面，通过实施例将对本发明进行更加详细的说明。但是，以下记载的实施例只是用于进一步具体说明本发明，而并非用于限定本发明的范围。在本发明的范围内,本技术领域的技术人员可以对下述实施例进行适当的修改和变更。
实施例
实施例1-A：阿苯达唑-葡萄糖偶联物
Figure BDA0002753087980000171
根据上述反应式制备出阿苯达唑-葡萄糖偶联物，反应步骤和条件参照了文献(Gokhale，Kearney，and Kirsch，AAPS Pharm SciTech，Vol.10，No.2，June 2009)中的方法。
在盐酸溶液(pH3.45)中添加1.2mM的氨基阿苯达唑(CAS#80983-36-4)(商品名：Albendazole amine)和0.5M葡萄糖以制成反应混合物，在涂覆特氟隆的橡胶塞的玻璃小瓶中以40±1℃进行反应后，用醋酸盐缓冲液(0.5M，pH5.8)稀释并结束反应。
去除溶剂并利用二氯甲烷和10％的甲醇通过柱层析法(column chromatography)进行纯化，进而获得62％收率的阿苯达唑-葡萄糖偶联物。
对所述生成物进行1H-NMR光谱分析，并确认生成阿苯达唑-葡萄糖偶联物(参照图5)。
实施例1-B：芬苯达唑-葡萄糖偶联物
Figure BDA0002753087980000172
Figure BDA0002753087980000181
除了使用氨基芬苯达唑(CAS#1448346-29-9)(盐酸盐形态)代替氨基阿苯达唑以外，进行方式与实施例1-A相同，进而获得作为苯并咪唑-碳水化合物偶联物的66％收率的芬苯达唑-葡萄糖偶联物。
对所述生成物进行1H-NMR光谱分析，并确认生成芬苯达唑-葡萄糖偶联物(参照图6)。
实施例2-A：氟苯达唑-葡萄糖偶联物
Figure BDA0002753087980000182
根据上述反应式制备氟苯达唑-葡萄糖偶联物，反应步骤和条件可参考了文献(Gokhale，Kearney，and Kirsch，AAPS PharmSci Tech，Vol.10，No.2，June 2009)中的方法。
在盐酸溶液(pH3.45)中添加1.2mM的氨基氟苯达唑(CAS#82050-13-3)(商品名：2-氨基氟苯达唑)和0.5M葡萄糖以制成反应混合物，在涂覆特氟隆的橡胶塞的玻璃小瓶中以40±1℃进行反应后，用醋酸盐缓冲液(0.5M，pH5.8)稀释并结束反应。
去除溶剂并利用二氯甲烷和10％的甲醇通过柱层析法进行纯化，进而获得68％收率的氟苯达唑-葡萄糖偶联物。
对所述生成物进行1H-NMR光谱分析，并确认生成氟苯达唑-葡萄糖偶联物(参照图7)。
实施例2-B：甲苯咪唑-葡萄糖偶联物
Figure BDA0002753087980000191
除了使用氨基甲苯咪唑(CAS#52329-60-9)代替氨基氟苯达唑以外，进行方式与实施例2-A相同，进而获得66％收率的甲苯咪唑-葡萄糖偶联物。
对所述生成物进行1H-NMR光谱分析，并确认生成甲苯咪唑-葡萄糖偶联物(参照图8)。
试验例1：癌细胞株生长抑制试验
人体肺癌细胞株A549、子宫颈部癌细胞株Hela、大肠癌细胞株HT-29源自韩国细胞株银行(KCLB，韩国首尔)，在培养基进行培养。
DMEM，使用10％培养瓶并在37℃下含有5％CO2的加湿的细胞培养箱内，根据KCLB提供的指南对牛胎儿血清(FBS)、0.1mM MEM非必需氨基酸(NEAA)、2mM L-谷氨酰胺以及1％青霉素-链霉素(Penicillin-Streptomycin)每2～3天进行胰蛋白酶处理，以此传代培养细胞。培养到培养物达到为80-90％汇合，并且为了进行癌细胞株成长抑制试验将细胞持续移入培养瓶。
将受试癌细胞株(人体肺癌细胞株A549，子宫颈部癌细胞株Hela及大肠癌细胞株HT-29)在96孔板上以每个孔约10000个细胞进行接种(seeding)。24小时后，将下表1中记载的三种化合物分别以七种浓度添加到每个孔中，培养72小时。
【表1】
Figure BDA0002753087980000192
Figure BDA0002753087980000201
在上述表1中，氨基芬苯达唑和阿霉素使用了市面上销售的化合物，芬苯达唑-葡萄糖偶联物使用了在实施例1-B中制备的。
培养后，将培养基丢掉并使用WST-8细胞存活率分析试剂盒(Quanti-MaxTM，BIOMAX)，根据制备商的指示测试各孔中的细胞生存率。
分析方法使用存活细胞的脱氢酶通过分解四唑盐(tetrazolium salt)生成甲腊(formazan)的原理，基于此对存活的细胞进行定量分析。
还原的甲腊盐(formazan salt)在细胞培养基中为可溶性，而且甲腊的量与存活的细胞的数成正比(参考：Slater，T.et al.(1963)Biochem.Biophys.Acta77：383；van deLoosdrecht，A.A.，et al.J.Immunol.Methods 174：311-320，1994.Alley，M.C.，et al.；and Cancer Res.48：589-601，1988.)
本试验例中进行的癌细胞株成长抑制试验结果如图2和图3所示。图2为肺癌细胞株中的毒性试验(24小时)的结果，图3为肺癌细胞株中的毒性试验(72小时)的结果。
试验例2：正常细胞株中的毒性试验
正常肺细胞株MRC-5和正常结肠CCD-18Co细胞株源于韩国细胞株银行(KCLB，韩国首尔)，并在培养基进行培养。
DMEM，使用10％培养瓶并在37℃下含有5％CO2的加湿的细胞培养箱内，根据KCLB提供的指南将牛胎儿血清(FBS)、0.1mM MEM非必需氨基酸(NEAA)、2mM L-谷氨酰胺以及1％青霉素-链霉素每2～3天进行胰蛋白酶处理，以此传代培养细胞。培养到培养物为80-90％汇合，并且为了进行癌细胞株成长抑制试验将细胞持续移入培养瓶。
将正常细胞株(MRC-5和CCD-18Co)在96孔板上以每个孔约10000个细胞进行接种(deeding)。24小时后，将下表2中记载的三种化合物分别以七种浓度添加到每个孔中，培养72小时。
【表2】
化合物 浓度
氨基芬苯达唑 0μm、0.1μm、1μm、10μm、30μm、50μm、100μm
芬苯达唑-葡萄糖偶联物 0μm、0.1μm、1μm、10μm、30μm、50μm、100μm
阿霉素(doxorubicin) 0μm、0.1μm、1μm、10μm、30μm、50μm、100μm
与试验例1相同，对正常细胞株中的细胞生存率进行了分析，正常细胞株中的毒性试验(72小时)的结果如图4所示。下表3显示将氨基芬苯达唑和芬苯达唑-葡萄糖偶联物的试验结果与阿霉素进行比较并进行相对评价的结果。
【表3】
Figure BDA0002753087980000211
如上述表3中可知，现有技术的氨基芬苯达唑相比于阿霉素，正常细胞株毒性试验结果十分优秀(AAA)，但癌细胞株成长抑制试验结果为一般(C)。然而，通过试验确认到，根据本发明的芬苯达唑-葡萄糖偶联物相比于阿霉素，癌细胞株成长抑制试验和正常细胞株毒性试验结果者都十分优秀(AAA)。
以上，对根据本发明的新型苯并咪唑衍生物、其制备方法以及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途有关的具体实施例进行了说明，但是在不超出本发明范围的条件下显而易见可进行各种变形。
因此，本发明的范围不应局限于上述实施例，而应该根据附上的权利要求书及与该权利要求书等同的内容来确定。
也就是说，上述实施例在各个方面均属于例示性的而并非用于限定本发明，本发明的范围取决于附上的权利要求书而不是详细说明部分，权利要求书的含义和范围及其等同的概念导出的所有可变更及变形的形态均属于本发明的范畴。
产业可利用性
本发明在医药、医疗及保健领域中具有可利用性。

Claims (11)

1.由以下化学式1表示的苯并咪唑-碳水化合物偶联物：
[化学式1]
Figure FDA0002753087970000011
(在上述式中，
R1作为碳水化合物的残基，所述碳水化合物选自四碳醛糖(例如，赤藓糖、苏阿糖)、五碳醛糖(例如，核糖、阿戊糖、木糖、来苏糖)、六碳醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、四碳酮糖(例如，赤藓酮糖)、五碳酮糖(例如，核酮糖、木酮糖)、六碳酮糖(例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、它们的异构体、氧化物(由CHO变换为-COOH)、脱氧衍生物(由-OH变换为-H，例如，2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖)，氨基糖(由-OH变换为-NH，例如，N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺)、配糖体或者它们的二糖类，优选地选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或者木糖，
R2和R3相同或者不相同，且作为氢或者可置换的烃基，例如表示为1～10个碳原子的烷基、3～10个环原子的芳香基或者杂芳基，所述烷基、芳香基及杂芳基置换为选自卤素、氰基、羟基、硫醇、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳香基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基、芳香基或者杂芳基中的取代基，以及
X选自由-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-N(R2)-、-CH2-、-CH(R2)-、-CO-组成的群)。
2.如权利要求1所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物，其特征在于，苯并咪唑-碳水化合物偶联物选自由以下化学式2表示的化合物：
[化学式2]
Figure FDA0002753087970000012
(上述式中，R1，R2及X的定义同上)。
3.如权利要求1所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物，其特征在于，在化学式1或者化学式2中，-NH-R1部分具有以下结构中的一个：
Figure FDA0002753087970000021
4.如权利要求1所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物，其特征在于，在化学式1或者化学式2中，苯并咪唑部分具有以下结构中的一个：
Figure FDA0002753087970000022
Figure FDA0002753087970000031
5.如权利要求1所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物，其特征在于，作为阿苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为芬苯达唑-D-碳水化合物偶联物，选自6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为氟苯达唑-D-碳水化合物偶联物选自6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖以及6-(4-氟苯甲酰)-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上；
作为甲苯咪唑-D-碳水化合物偶联物选自6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基葡糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基果糖、6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基半乳糖、以及6-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-氨基甘露糖组成的群中的一个以上。
6.一种苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法，将以下化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物和碳水化合物进行反应并形成亚胺键，所述苯并咪唑-碳水化合物偶联物由以下化学式1表示：
[化学式1]
Figure FDA0002753087970000032
[化学式1a]
Figure FDA0002753087970000041
(上述化学式1和化学式1a中，
R1作为碳水化合物的残基，所述碳水化合物选自四碳醛糖(例如，赤藓糖、苏阿糖)、五碳醛糖(例如，核糖、阿戊糖、木糖、来苏糖)、六碳醛糖(例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、四碳酮糖(例如，赤藓酮糖)、五碳酮糖(例如，核酮糖、木酮糖)、六碳酮糖(例如，阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、它们的异构体、氧化物(由CHO变换为-COOH)、脱氧衍生物(由-OH变换为-H，例如，2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖)，氨基糖(由-OH变换为-NH，例如，N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺)、配糖体或者它们的二糖类，优选地选自葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或者木糖，
R2和R3相同或者不相同，且作为氢或者可置换的烃基，例如表示为1～10个碳原子的烷基、3～10个环原子的芳香基或者杂芳基，所述烷基、芳香基及杂芳基置换为选自卤素、氰基、羟基、硫醇、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳香基、芳氧基、芳氨基、二芳氨基、芳香基或者杂芳基中的取代基，以及
X选自由-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-N(R2)-、-CH2-、-CH(R2)-、-CO-组成的群)。
7.如权利要求6所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法，其特征在于，对化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物中可进行亚胺反应的取代基进行预先保护或者遮蔽。
8.如权利要求6所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物的制备方法，其特征在于，对化学式1a的2-氨基苯并咪唑化合物中可进行亚胺反应的取代基进行预先保护或者遮蔽。
9.一种药学组合物，其含有权利要求1所述的苯并咪唑-碳水化合物偶联物。
10.如权利要求9所述的药学组合物，其特征在于，苯并咪唑-碳水化合物偶联物抑制所述微管的形成，而且抑制碳水化合物的吸收，优选抑制包括葡萄糖的糖化合物的吸收。
11.如权利要求9所述的药学组合物，其特征在于，表现出抗癌或者抗病毒活性。
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