SK171499A3 - Benzimidazole derivatives, process for their production pharmaceutical composition containing said derivatives and use of said derivatives - Google Patents

Description

BENZIMIDAZOLOVÉ DERIVÁTY, SPÔSOB ICH VÝROBY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK OBSAHUJÚCI TIETO DERIVÁTY A POUŽITIE TÝCHTO DERIVÁTOV

Oblasť techniky

Vynález sa týka určitých benzimidazolových derivátov a ich použitia pre medicínske účely, najmä na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií, ktoré sú spôsobené vírusmi herpes. Vynález sa tiež týka postupu prípravy týchto benzimidazolových derivátov a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Vírusy skupiny herpes patria k DNA vírusom, sú najrozšírenejšou príčinou vírusových ochorení človeka. Do tejto skupiny patrí vírus Herpes simplex typu 1 a 2 (HSV), vírus Varicella zoster (VZV), cytomegalovírus (CMV), vírus Epsteina-Barrovej (EBV), ľudský herpetický vírus typu 6 (HHV-6), typu 7 (HHV-7) a typu 8 (HHV-8). HSV-1 a HSV-2 patrí k jedným z najrozšírenejších infekčných agens človeka. Väčšina týchto vírusov je schopná trvalého výskytu (perzistencie) v nervových bunkách hostiteľa a teda jedinci už raz infikovaní sú v neustálom nebezpečenstve znovu sa objavujúcich klinických príznakov infekcie, čo je ako fyzicky tak i psychicky vyčerpávajúce.

Infekcia HSV je často charakterizovaná extenzívnymi a oslabujúcimi léziami na koži, v ústach a/alebo genitáliách. Primárna infekcia môže byť subklinická, i keď spravidla býva silnejšia ako infekcia u jedincov v.2 . · ľ exponovaných vírusom. Očná infekcia HSV vedie ku keratitide (zápalu rohovky) alebo kataraktom (očným zákalom), a tým ohrozuje pacientov zrak. Infekcia novorodencov, pacientov s oslabenou imunitou, a alebo preniknutie infekcie do centrálneho nervového systému môže byť fatálne.

31350/H

VZV je herpetický vírus, ktorý spôsobuje ovčie kiahne a pásový opar (herpes zoster). Ovčie kiahne sú primárne ochorenie spôsobené hostiteľov, imunity a u malých detí ide spravidla o mierne ochorenie charakteristické pľuzgierikovou vyrážkou a horúčkou. Pásový opar alebo herpes zoster je opakovane sa objavujúca forma ochorenia, ktorá sa vyskytuje u dospelých, ktorý boli skôr infikovaní VZV. Klinické prejavy pásového oparu sú charakterizované neuralgiou a pľuzgierikovitou kožnou vyrážkou, ktorá je jednostranná a z hľadiska distribúcie je dermatomálna. Rozšírenie zápalu môže viesť až k paralýze alebo kŕčom. Pokiaľ sú zasiahnuté i mozgové blany, môže nastať kóma. VZV je vážnym nebezpečenstvo u pacientov, ktorí sú liečení imunosupresívnymi liekmi z dôvodu transplantácie alebo pri liečení malígnych neoplázií a je tiež vážnou komplikáciou u pacientov s AIDS vzhľadom na ich poškodený imunitný systém.

Rovnako ako je tomu všeobecne u iných herpetických vírusov, infekcia vírusom CMV vedie k celoživotnému spojeniu vírusu a hostiteľa. Vrodené ochorenie HCMV je charakterizované žltačkou, hepatosplenomegáliou (chorobných zväčšením pečene a sleziny), petechickou (bodkovou) vyrážkou a dysfunkciou mnohých orgánov a je spojená s dlhodobými následkami ako je strata sluchu a mentálna nedostatočnosť. Infekcia môže spôsobiť retinitídu (zápal sietnice) vedúcu až k slepote, v slabšej forme k poruchám vývoja a náchylnosti k pľúcnym a ušným infekciám. Infekcia CMV u pacientov, ktorí majú nezrelý imunitný systém alebo ktorí sú imunologický oslabení, napríklad z dôvodu malignity, liečenia imunosupresívnymi liekmi po transplantácii alebo infekcie HIV môžu spôsobiť retinitídu (zápal sietnice), kolitídu (zápal hrubého čreva), ezofagitídu (zápal pažeráka), hepatitídu (zápal pečene), meningoencefalitídu (zápal mozgu a mozgových blán), pneumonitídu (intersticiálny zápal pľúc), gastrointestinálne poruchy a neurologické ochorenia. Okrem toho syndrómy ochorení CMV môžu zasiahnuť i pacientov, ktorí nemajú oslabenú imunitu.

Hlavné ochorenie spôsobené EBV je akútna alebo chronická infekčná mononukleóza (žľazová horúčka). K ďalším ochoreniam spôsobených EBV

31350/H alebo spojených s EBV patrí lymfoproliferatívne ochorenie, ktoré sa často vyskytuje u ľudí s vrodenou alebo získanou nedostatočnosťou bunkovej imunity, lymfoproliferatívne ochorenia viazané na X, ktoré sa vyskytujú obzvlášť u malých chlapcov, nádory B-buniek spojené s EBV, Hodgkinova choroba, nazofaryngeálny karcinóm, Burkittov lymfóm, malígny lymfóm B-buniek nepatriaci k Hodgkinovmu typu, tymóm a orálna vlasová leukoplakia. Infekcie EBV sa tiež často vyskytujú v spojení s rôznymi nádormi pochádzajúcimi z epitelových buniek v horných a dolných dýchacích cestách vrátane pľúc.

HHV-6 bol potvrdený ako príčinné agens infantum subitum u detí a odhojení obličiek a intersticiálnej pneumónie (zápal pľúc) u pacientov po transplantácii obličiek a kostnej drene, a možno je spojený i s inými ochoreniami ako je napr. roztrúsená skleróza mozgovomiechová (sclerosis multipex). Bola tiež preukázaná represia počtu kmeňových buniek u pacientov po transplantácii kostnej drene. Pre HHV-7 nebola doposiaľ stanovená etiológia ochorenia. HHV-8 sa podieľa na rakovine.

Vírus hepatitídy B (HBV) je najvýznamnejší svetovo rozšírený vírusový patogén. Vírus je etiologicky spojený s primárnym hepatocelulárnym karcinómom a predpokladá sa, že spôsobuje 80 % výskytu rakoviny pečene na svete. Ku klinickým prejavom infekcie HBV patria bolesti hlavy, horúčka, nevoľnosť, nauzea, vracanie, anorexia a bolesti brucha. Replikácia vírusu je obvykle zastavená imunitným systémom, ale uzdravovanie u človeka trvá týždne až mesiace, pričom vážnejšia infekcia môže viesť k perzistentnému chronickému ochoreniu pečene uvedenému vyššie.

V patentoch Veľkej Británie č. GB 682 960, GB 690 119 a GB 696 952 sú uvádzané glykozidy, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na prípravu terapeutických látok. V publikácii Mochalin a kol. (SU 443035, Zh. Org. Khim. 12(1), 58-63 (1996)) je opisovaná syntéza určitých nesubstituovaných benzimidazolových pyranozidov. V publikácii Gosselin a kol. (Antiviral Chem. Chemother. 5 (4), 243-56, 1994) sa uvádza, že určité 5,6dichlórbenzimidazolarabinopyrazozylové zlúčeniny majú antivírusovú účinnosť. V publikácii Townsend a kol. (Chemical Reviews, Vol., 70 No. 3, 1970) sa

31350/H uvádzajú určité 1-glykozylbenzimidazoly. V patente Spojených štátov amerických č. 5 585 394 sa opisujú deriváty 1-benzénsulfonyl-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-ónov, ktoré prejavujú afinitu k vazopresinovým a oxytocinovým receptorom. V európskom patente EP 0 521 463 A2 sa opisujú určité cyklohexanolové analógy na antivírusové a antiparazitické použitie.

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu bolo objavené, že určité benzimidazolové deriváty obsahujúce šesťčlenný kruh sú vhodné na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií. Podľa prvého aspektu sa predmetný vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I:

(D v ktorom:

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ môžu byť .rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

31350/H kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka varylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupina R¹⁹R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov

31350/H uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti).

Z znamená substituent všeobecného vzorca (la), (Ib) alebo (lc):

v ktorých:

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov 1 uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén.

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov

31350/H uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén,

R¹² až R¹⁸ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo farmaceutický prijateľných derivátov odvodených od týchto zlúčenín, za predpokladu, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nemôže byť

- 2,5-dimetyl-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol aleh'',

- 5,6-d imetyl-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, a ďalej za predpokladu, že v prípade, keď Zje substituent všeobecného vzorca (la), potom (a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S, a ďalej za predpokladu, že v prípade Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ib), potom (a) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spc!:ľ< .s s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S, a ďalej za predpokladu, že v prípade Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ic), potom (a) v prípade, že R¹⁵ až R¹⁸ sú všetky atóm vodíka, potom R¹ nemôže byť hydroxyskupina, amínová skupina alebo SR²², v ktorej R²² znamená atóm vodíka, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

Medzi obzvlášť výhodné R¹ skupiny patrí atóm halogénu a skupina -NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ znamená atóm vodíka a R²⁰ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka (obzvlášť alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, pričom obzvlášť výhodná je izopropylová skupina), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka (cyklopropylová skupina je obzvlášť výhodná), alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú

I skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 8 atómov uhlíka a v cykloalkylovej časti 3 až 7 atómov uhlíka.

Obzvlášť sú výhodné zlúčeniny, v ktorých R² znamená atóm vodíka.

Medzi obzvlášť výhodné skupiny R³ a R⁴ patrí atóm vodíka, halogénu (obzvlášť výhodný je atóm chlóru), a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka (obzvlášť výhodná je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, pričom metoxyskupina je obzvlášť výhodná). V prípade obzvlášť výhodných zlúčenín podľa predmetného vynálezu jeden alebo dva substituenty R³ a R⁴ znamenajú atóm chlóru, výhodne obidva tieto substituenty sú atómy chlóru.

Podľa obzvlášť výhodného uskutočnenia v uvedených zlúčeninách podľa vynálezu R⁵ znamená atóm vodíka.

Medzi obzvlášť výhodné substituenty R⁶'¹⁸ je možné zahrnúť atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka (obzvlášť sú výhodné alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, pričom obzvlášť výhodná je metylová skupina a etylová skupina), a ďalej hydroxyalkylové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka (obzvlášť výhodné sú hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, pričom obzvlášť výhodná je hydroxymetylová skupina).

31350/H

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých substituent Zje substituent všeobecného vzorca (la).

Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť zlúčeniny, v ktorých Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ib).

Ďalším aspektom predmetného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

R (II) v ktorom:

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti,

31350/H hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupina R¹⁹R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčL,..·.), päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skuninu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov

31350/H uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka varylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti),

I

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka.

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén,

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín, za predpokladu, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nemôže byť

- 2,5-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol alebo

- 5,6-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-P-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, za predpokladu, že v prípade, keď Zje substituent všeobecného vzorca (la), potom (a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a

31350/H (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

*

Výhodnými zlúčeninami podľa predmetného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III):

v ktorom:

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoalkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skunimi obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8

31350/H atómov uhlika v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupina R¹⁹R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlika v alkylovej časti),

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov

I uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

31350/H

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén,

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín.

za predpokladu, že zlúčeninou všeobecného vzorca (I) nemôže byť:

- 2,5-dimetyl-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-3-D-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol alebo

- 5,6-dimetyl-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, a ďalej za predpokladu, že v prípade Zje substituent všeobecného vzorca (la) potom (a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ic) predstavujú ďalší aspekt predmetného vynálezu.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), (II) a (III) sú zlúčeniny, v ktorých:

R¹ znamená halogén,

31350/H

R² znamená atóm vodíka,

R³ a R⁴ znamenajú atóm halogénu,

R⁵ a R⁷ znamenajú atóm vodíka,

R⁶ znamená hydroxyskupinu alebo atóm vodíka,

R⁸ a R¹⁰ znamenajú hydroxyskupinu,

R⁹ a R¹¹ znamenajú atóm vodíka,

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov J alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka valkylovej časti,

R¹³ znamená hydroxyskupinu,

R¹⁴ až R¹⁸ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka alebo hydroxyskupinu alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od tejto zlúčeniny.

Výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (III) je 2-bróm-5,6-dichlór-l-βD-ribopyranozyl-1H-benzimidazol vzorca (XI)

(XI)

HO = =

HO ÔH

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vrátane zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) špecifikovaných vyššie a farmaceutický prijateľných derivátov odvodených od týchto zlúčenín, sú v opise predmetného vynálezu označované ako zlúčeniny podľa predmetného vynálezu.

31350/H

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a z tohto dôvodu sa vyskytujú vo forme racemátov a racemických zmesí, jednotlivých enantiomérov, diastereomérnych zmesí a jednotlivých diastereomérov. Všetky tieto izomérne formy uvedených zlúčenín výslovne patria do rozsahu predmetného vynálezu. Každý stereogénny uhlík môže mať R alebo S konfiguráciu. I napriek tomu, že sú v opise predmetného vynálezu uvádzané špecifické zlúčeniny, ktoré sú znázornené v určitých stereochemických konfiguráciách, patria do rozsahu predmetného vynálezu rovnako zlúčeniny s ľubovoľným opačným stereochemickým usporiadaním na danom chirálnom centre alebo zmesi týchto látok.

Do rozsahu predmetného vynálezu patria všetky možné α a β anoméry zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky funkčné deriváty, v podstate bez ďalšieho anoméru, to znamená obsahujúce maximálne asi 5 % hmotnostných ďalšieho anoméru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) νβ anomérnej forme predstavujú výhodné zlúčeniny podľa vynálezu.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť nasledujúce zlúčeniny:

- (3S,4R,5R,6S)-2-bróm-5,6-dichlór-l -(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol;

- (±)-trans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1 -yl)-cyklohexanol;

- (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1-yl)-1,2cyklohexándiol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-l -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

- 5,6-dichlór-N-( 1-metyletyl)-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol-2-amín;

- 2-bróm-5,6-dichlór-4-fluór-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl^-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-l -β-L-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

- 2-bróm-6-chlór-5-metyl-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

31350/H

- 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(4-deoxy-p-D-erytro-pentopyranozyl)-1 H-benzimidazol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(P-L-ribopyranozyl)-l H-benzimidazol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-l -(p-L-xylopyranozyl)-l H-benzimidazol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2-deoxy-a-D-etrytro-pentopyranozyl)-1 H-benzimidazol;

a farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín.

Termínom „alkylová skupina,,, ktorý je tu v tomto opise používaný samostatne alebo v kombinácii s iným termínom, znamená nasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje špecifikovaný počet atómov uhlíka, alebo v prípade, že nie je uvedený počet týchto atómov uhlíka, potom znamená výhodne zvyšok obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia zvyšok obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Ako príklad týchto alkylových zvyškov je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, ŕerc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izoamylovú skupinu, n-hexylovú skupinu a podobne ďalšie skupiny, pričom ale týmto vymenovaním nie je rozsah príkladných skupín v žiadnom prípade obmedzovaný, a z týchto skupín je výhodná metylová skupina a etylová skupina.

Termínom „alkenylová skupina,,, ktorý je použitý v opise predmetného vynálezu samostatne alebo v kombinácii s iným termínom, sa myslí monoalebo polynenasýtená alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim špecifikovaný počet atómov uhlíka, alebo v prípade, že tento počet atómov uhlíka nie je špecifikovaný, potom výhuuÍ.e obsahuje táto skupina 2 až 10 atómov uhlíka a podľa, ešte výhodnejšieho uskutočnenia 2 až 6 atómov uhlíka. Odkazy na alkenylové skupiny zahrňujú skupiny, ktoré môžu byť v E-forme alebo v Z-forme alebo sa môže jednať o zmesi týchto foriem, pričom tieto skupiny v prípade, že obsahujú prinajmenšom tri atómy uhlíka môžu byť rozvetvené. Ako príklad týchto alkenylových skupín je možné uviesť etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, E- a Z-butenylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu, E- a Z31350/H pentenylovú skupinu, E- a Z-hexenylovú skupinu, Ε.Ε-, E,Z- a Z,Zhexadienylové skupiny a podobne, pričom ale týmito príkladmi nie je rozsah predmetného vynálezu v žiadnom prípade obmedzený.

Termín „alkinylová skupina,, sa vzťahuje na uhľovodíkové skupiny, ktoré majú priamy alebo rozvetvený reťazec, a ktoré obsahujú jednu alebo viac trojitých väzieb, ktoré sa môžu objavovať na ľubovoľnom stabilnom mieste v reťazci, ako je napríklad etinylová skupina, propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina a podobné ďalšie skupiny.

Termínom „alkoxyskupina,, sa myslia alkyléterové zvyšky, pričom tento termín „alkyl,, má rovnaký význam ako bolo definované vyššie. Ako príklad vhodných alkyléterových zvyškov je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobne ďalšie skupiny, pričom ale týmito príkladmi nie je rozsah predmetného vynálezu v žiadnom prípade obmedzený, a výhodnou skupinou je v tomto prípade metoxyskupina.

Alkenylové a alkinylové substituenty môžu prípadne obsahovať jeden alebo viac heteroatómov, ako je napríklad dusík, síra alebo kyslík.

Termín „arylová skupina,,, či už samotný alebo v kombinácii s inými termínmi, sa vzťahuje na karbocyklický aromatický zvyšok (ako je napríklad fenylová skupina alebo naftylová skupina) obsahujúci špecifikovaný počet atómov uhlíka, vo výhodnom uskutočnení 6 až 14 atómov uhlíka a podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia 6 až 10 atómov uhlíka, prípadne môže byť táto skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka (aiu/je napríklad metoxyskupina), nitroskupina, halogény (ako je napríklad chlór), aminoskupina, karboxylová skupina a hydroxyskupina. Ako príklad týchto arylových skupín je možné uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu, antracenylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny, pričom ale týmito príkladmi nie je rozsah tohto vynálezu obmedzený.

31350/H

Termínom „heterocyklická skupina,, alebo „heterocyklický,,, pokiaľ nebude výslovne definované inak, sa myslí stabilný trojčlenný až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruh alebo osemčlenný až jedenásťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je či už nasýtený alebo nenasýtený a ktorý môže byť prípadne benzokondenzovaný, v prípade, že je monocyklický. Každý heterocyklus pozostáva z jedného alebo viacerých atómov uhlíka a z jedného až štyroch heteroatómov, vybraných zo súboru zahrňujúcich dusík, kyslík a síru. V opise predmetného vynálezu do rozsahu termínu „dusíkové a sírové heteroatómy,, patrí ľubovoľná oxidovaná forma dusíka a síry a kvarternizované formy ľubovoľného bázického dusíka. Heterocyklylový zvyšok môže byť pripojený na ľubovoľný endocyklický uhlíkový atóm alebo heteroatóm tak, aby vznikla stabilná štruktúra. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu tieto heterocykly zahrňujú päťčlenné až sedemčlenné monocyklické heterocykly a osemčlenné až desaťčlenné bicyklické heterocykly. Ako príklad tejto skupiny je možné uviesť imidazolylovú skupinu, imidazoiinoylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, indolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, indazolinolylovú skupinu, perhydropyridazylovú skupinu, pyridazylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, chinoxylylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyranylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, karbolinylovú skupinu, tetrazolyiovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, benzofuranoylovú skupinu, tiamorfolinylsulfonovú skupinu, oxazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, oxopiperidinylovú skupinu, oxopyrolidinylovú skupinu, oxoazepinylovú skupinu, azepinylovú

I skupinu, izoxozolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazoylovú skupinu, dioxolylovú skupinu, dioxinylovú skupinu, oxatiolylovú skupinu, benzodioxolylovú skupinu, ditiolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, tetrahydrotiofenyiovú skupinu, sulfolanylovú skupinu, dioxanylovú

31350/H skupinu, dioxolanylovú skupinu, tetrahydrofurodihydrofuranylovú skupinu, tetrahydropyranodihydrofuranylovú skupinu, dihydropyranylovú skupinu, tetrahydrofurofuranylovú skupinu a tetrahydropyranofuranylovú skupinu.

Medzi výhodné heterocyklické skupiny patrí imidazolylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.

Termínom „halogén,, sa v opise predmetného vynálezu myslí fluór, chlór, bróm alebo jód.

Termínom „halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka,, sa v opise predmetného vynálezu myslí alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorej je jeden alebo viac atómov uhlíka nahradených halogénom a výhodne táto skupina obsahuje jednu, dve alebo tri halogénové skupiny. Ako príklad týchto skupín je možné uviesť trifluórmetylovú skupinu a fluórizopropylovú skupinu.

Termínom „farmaceutický účinné množstvo,, sa v opise predmet''·¹*¹'? vynálezu myslí množstvo účinné na liečenie vírusových infekcií, ako je napríklad infekcia CMV alebo HBV u pacienta, pričom sa tým myslí ako monoterapeutické liečenie tak kombinované liečenie s inými ďalšími činidlami.

Termínom „liečenie,, sa v opise predmetného vynálezu myslí zmiernenie symptómov jednotlivých konkrétnych porúch u pacienta alebo zlepšenie zistiteľnej diagnózy spojené s jednotlivou poruchou, pričom tento termín môže zahrňovať potláčanie symptómu recidívy u asymptomatického pacienta, ako je napríklad pacient, u ktorého sa stala vírusová infekcia latentná. Termínom „profylaktický účinné množstvo,, sa v opise predmetného vynálezu myslí množstvo účinné pri prevencii vírusových ochorení, napríklad CMV a HBV infekcie, alebo pri prevencii výskytu symptómov takýchto infekcií u pacienta. Ako už bolo hore uvedené, termínom „pacient,, sa v opise predmetného vynálezu myslí cicavec, vrátane človeka.

Termínom „ farmaceutický prijateľný nosičový materiál alebo adjuvans,, sa v texte predmetného vynálezu myslí nosičová látka alebo adjuvans, ktorú je

31350/H možné podávať pacientom spoločne so zlúčeninou podľa predmetného vynálezu, a ktorá nespôsobuje zhoršenie farmakologickej účinnosti aktívnej látky (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu), pričom je táto látka netoxická pri podávaní v dávkach dostatočných na podávanie terapeutického množstva antivírusového činidla.

V opise predmetného vynálezu do rozsahu termínu zlúčeniny podľa vynálezu rovnako patria farmaceutický prijateľné deriváty alebo prekurzory týchto látok. Termínom „farmaceutický prijateľný derivát,, alebo „farmaceutický prijateľný prekurzor,, sa myslí ľubovoľná farmaceutický prijateľná soľ, ester, soľ esteru alebo iný derivát zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktorý po podaní príjemcovi je schopný uvoľniť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo jej inhibične aktívny metabolit alebo zvyšok. Najmä výhodnými derivátmi a prekurzormi sú látky, pomocou ktorých sa dosiahne lepšia biologická dostupnosť týchto zlúčenín podľa predmetného vynálezu, v prípadoch, že sú tieto zlúčeniny podávané cicavcovi (napríklad sa pri perorálnom podávaní zlúčeniny umožní jej ľahšia absorbovateľnosť do krvi) alebo látky, ktoré zlepšujú uvoľnenie základných zlúčenín do biologickej časti (ako napríklad do mozgu alebo lymfatického systému) v porovnaní so základnou látkou.

Uvedené zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné použiť vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Medzi tieto soli kyselín je možné zaradiť napríklad nasledujúce látky: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, hydrogensiričitan, butyrát, citronan, gáfran, gáforsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, flukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persíran, fenylpropinát, piktrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, tiokyanát, tosylát a undekanoát.

Medzi farmaceutický prijateľné solí* zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť soli odvodené od farmaceutický prijateľných

31350/H anorganických alebo organických kyselín alebo bázických látok. Ako príklad týchto vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu chloristú, kyselinu fumárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu glykolovú, kyselinu mliečnu, kyselinu salicylovú, kyselinu jantárovú, kyselinu toluén-p-sulfónovú, kyselinu vínnu, kyselinu octovú, kyselinu citrónovú, kyselinu metánsulfónnwú kyselinu etánsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu benzoovú, kyselinu malónovú, kyselinu naftalén-2-sulfónovú a kyselinu benzénsulfónovú. Medzi ďalšie kyseliny je možné zaradiť napríklad kyselinu oxalovú i keď sama o sebe nie je farmaceutický prijateľná môže byť použitá na prípravu solí vhodných ako medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa predmetného vynálezu a na prípravu farmaceutický prijateľných solí s kyselinami odvodených od zlúčenín podľa predmetného vynálezu.

Medzi soli odvodené od vhodných bázických látok je možné zaradiť soli s alkalickými kovmi (ako napríklad sodné soli), soli s kovmi alkalických zemín (ako sú napríklad horečnaté soli), amónne soli a N-W+4 (kde W znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka). Medzi fyziologicky prijateľné soli s vodíkom alebo aminoskupinou je možno zahrnúť soli alebo organické karboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina isetiónová, kyselina laktobionová a kyselina jantárová; organické sulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová, a anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamínová. Medzi fyziologicky prijateľné soli zlúčenín s hydroxyskupinou je možné zaradiť anión vyššie uvedenej zlúčeniny v kombinácii s vhodným katiónom, ako je napríklad Na⁺, NH4⁺ a NW4⁺ (kde W znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka).

Medzi farmaceutický prijateľné soli je možné zahrnúť soli s organickými karboxylovými kyselinami, ako je napríklad kyselina askorbová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina

31350/H izotiónová, kyselina laktobionová, kyselina p-aminobenzoová a kyselina jantárová, ďalej organické sulfonové kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfonová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina ptoluénsulfónová, a ďalej anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfámová a kyselina pyrofosforečná.

Na terapeutické použitie sa používajú soli zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Ale i soli kyselín a bázických látok, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné môžu rovnako nájsť použitie, napríklad pri príprave alebo čistení farmaceutický prijateľnej zlúčeniny.

Medzi výhodné soli zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť soli získané pomocou kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny octovej, kyseliny jantárovej, kyseliny citrónovej a kyseliny askorbovej.

Výhodné estery zlúčenín podľa predmetného vynálezu sú nezávisle vybrané z nasledujúcich skupín:

(1) estery karboxylových kyselín získané esterifikáciou hydroxyskupín, v ktorých nekarbonylová časť esterovej skupiny časti karboxylovej kyseliny je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom (ako je napríklad acetylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina alebo n-butylová skupina), alkoxyalkylové skupiny (ako je napríklad metoxymetylová skupina), aralkylové skupiny (ako je napríklad benzylová skupina), aryloxyalkylové skupiny (ako je napríklad fenoxymetylová skupina, arylové skupiny (ako je napríklad fenylová skupina, prípadne substituovaná napríklad halogénom, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo aminoskupinou), (2) sulfonátové estery, ako sú napríklad alkyl- alebo aralkylsulfonylové estery (napríklad metánsulfonyl), (3) estery aminokyselín (ako je napríklad L-valylester alebo Lizoleucylester), ^f (4) fosfonátové estery, a

31350/H (5) mono-, di- alebo trifosfátové estery.

Tieto fosfátové estery môžu byť ďalej esterifikované, napríklad alkoholom obsahujúcim 1 až 20 atómov uhlíka alebo jeho reaktívnym derivátom alebo 2,3-diacylglycerolom obsahujúcim v acylovej časti 6 až 24 atómov uhlíka.

V prípade uvedených esterov, pokiaľ nebude špecificky uvedené inak, potom akékoľvek prítomné alkylové časti obsahujú výhodne 1 až 18 atómov uhlíka, najmä výhodne 1 až 6 atómov uhlíka, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia 1 až 4 atómy uhlíka. Akékoľvek cykloalkylové skupiny prítomné v týchto esteroch vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka. Akékoľvek arylové časti prítomné v týchto esteroch výhodne obsahujú fenylovú skupinu.

Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sú výhodnými estery karboxylových kyselín odvodených od zlúčenín podľa predmetného vynálezu acetát, butyrát a valerát. Najmä výhodným esterom aminokyseliny je L-valylester.

Akékoľvek odkazy týkajúce sa zlúčenín podľa predmetného vynálezu rovnako zahrňujú odkazy na ich farmaceutický prijateľné soli.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález rovnako týka použitia zlúčenín podľa predmetného vynálezu na medicínske účely, najmä na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií, ako sú napríklad herpes vírusové infekcie. Podľa predmetného vynálezu bolo zistené, že tieto zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné voči SMV infekciám, i keď niektoré začiatočné výsledky rovnako indikujú, že by rovnako mohli byť účinné proti ďalším herpes vírusovým infekciám, ako je napríklad HSV-1, HSV-2, HHV 6, 7 a 8, VZV, EBV a rovnako tak HBV infekciám.

Ďalšie vírusové stavy, ktoré môžu byť liečené podľa predmetného vynálezu, boli diskutované v úvodnej časti. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú vhodné najmä na liečenie alebo profýlaxiu CMV infekcií a s tým súvisiacich stavov. Ako príklad CMV stavóv, ktoré je možné liečiť podľa

3*Ι«>ϋυ/Π predmetného vynálezu je možné uviesť stavy, ktoré boli diskutované vyššie v úvodnej časti.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia alebo prevencie symptómov alebo účinkov vírusových infekcií u infikovaných zvierat, napríklad u cicavcov, vrátane ľudí, ktorý zahrňuje liečenie uvedeného zvieraťa terapeuticky účinným množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Podľa zvláštneho aspektu tohto vynálezu je vírusovou infekciou infekcia vírusu herpes, ako je napríklad CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV6, HHV- alebo HHV-8. Medzi ďalšie aspekty predmetného vynálezu patrí spôsob prevencie symptómov alebo účinkov HBV infekcie.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné rovnako použiť pri adjuvans terapii pri liečení HIV infekcií alebo symptómov alebo účinkov spojených s HIV infekciami, ako je napríklad Kaposiho sarkóm.

Do rozsahu predmetného vynálezu ďalej patrí spôsob liečenia klinického stavu u zvierat, napríklad u cicavcov, vrátane ľudí, pričom medzi tieto klinické stavy je možné zaradiť stavy diskutované v úvodnej časti opisu predmetného vynálezu a do rozsahu predmetného vynálezu je možné teda zahrnúť liečenie zvieraťa terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí spôsob liečenia alebo profylaxie ľubovoľnej z vyššie uvedených infekcií alebo stavov.

Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka použitia zlúčenín podľa vynálezu k výrobe liečiva na liečenie alebo profylaxiu ľubovoľnej z vyššie uvedených vírusových infekcii alebo stavov.

Vyššie uvedené zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné deriváty je možné použiť v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami na liečenie vyššie uvedených infekcií alebo stavov. Kombinačná terapia podľa predmetného vynálezu zahrňuje podávanie prinajmenšom jednej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a prinajmenšom jednej farmaceutický účinnej látky. Účinná látka alebo látky a farmaceutické účinné činidlá môžu byť podávané súčasne či už v rovnakom farmaceutickom

31350/H prostriedku alebo v rôznych farmaceutických prostriedkoch, alebo môžu byť podávané postupne v ľubovoľnom poradí. Množstvo tejto účinnej látky alebo účinných látok a farmaceutický účinnej látky alebo látok a ich časové intervaly na podávanie je treba zvoliť takým spôsobom, aby sa dosiahol čo najvýhodnejší požadovaný kombinovaný terapeutický účinok. Vo výhodnom uskutočnení táto kombinačná terapia zahrňuje podávanie jednej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a jedného činidla uvedeného ďalej.

Ako príklad týchto ďalších terapeutických látok je možné uviesť činidlá, ktoré sú účinné na liečenie vírusových infekcií alebo s týmito infekciami spojených stavov, ako je napríklad (1α,2β,3α)-9-[2,3bis(hydroxymetyl)cyklobutyl]guanín [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4I bis-(hydroxymetyl)-2-oxetanozyl]guanín), acyklické nukleozidy (ako je napríklad acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acyklické nukleozidové fosfonáty (ako je napríklad (S)-1-(3-hydroxy-2fosfonylmetoxypropyl)cytozín (HPMPC), inhibítory ribonukleotidreduktázy, ako je napríklad 2-acetylpyridin-5-[(2-chlóranilino)tiokarbonyl)tiokarbonohydrazón, 3‘-deoxytymidín, ďalší 2‘,3‘-dideoxynukleozidy, ako je napríklad 2‘,3‘dideoxycytidín, 2‘,3‘-dideoxyadenozín, 2‘,3‘-dideoxyinozín, 2‘,3‘didehydrotymidín, proteázové inhibítory, ako je napríklad indinavri, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmetyl)propyl]tetrahydro-3-furanylester (141W94), oxatiolanové nukleozidové analógy, ako je napríklad (-)-c/s-1-(2-hydroxymetyl)1,3-oxatiolan-5-yl)-cytozín (lamivudin) alebo c/'s-1-(2-(hydroxymetyl)-1,3oxatiolan-5-yl)-5-fluórcytozín (FTC), 3‘-deoxy-3‘-fluórtymidín, 5-chlór-2‘.3‘dideoxy-3‘-fluóruridín, (-)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanol, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-but-1 -yljguanín (H2G) tat inhibítory, ako je napríklad 7-chlór-5-(2-pyryl)-3H-1,4-benzodiazepin2-(H)-ón (Ro5-3335), 7-chlór-1,3-dihydro-5-(1 H-pyrol-2-yl)-3H-1,4benzodiazepín-2-amín (Ro24-7429), interferóny, ako je napríklad a-interferón, inhibítory renálnej exkrécie, ako je napríklad probenecid, inhibítory nukleozidového transportu, ako je napríklad dipyridamol, pentoxifylín, N31350/H acetylcysteín (NAC), procysteín, α-trichosantín, kyselina fosfonomravčia, a rovnako tak imunomodulátory ako je napríklad interleukín il alebo tymozín, faktory stimulujúce granulocytové makrofágové kolónie, erytropoietín, rozpustný CD₄ a ich deriváty genetického inžinierstva, alebo inhibitory ne-nukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI), ako je napríklad vevírapín (BI-RG-587), lobirid (α-APA) a delavuridín (BHAP) a kyselina fosfonomravčia, a ďalej 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazín-2-óny NNRTI ako je napríklad (-)-6-chlór-4cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazín-2-ón (L-743,726 alebo DMP-266) a chinoxalín NNRTI, ako je napríklad izopropylester kyseliny (2S)-7-fluór-3,4-dihydro-2-etyl-3-oxo-1(2H)-chinoxalínkarboxylovej (HBY1293).

Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia táto kombinačná terapia zahrňuje podávanie jedného alebo viac vyššie uvedených činidiel a zlúčenín podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I) vybrané z niektoré! 10 z výhodných a obzvlášť výhodných podskupín, ktoré boli opísané vyššie. Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia táto kombinačná terapia zahrňuje spoločné použitie jedného z vyššie uvedených činidiel a jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so špecifickým názvom uvedenom v opise predmetného vynálezu.

Do rozsahu predmetného vynálezu ďalej patrí použitie zlúčenín podľa predmetného vynálezu na výrobu liečiv pre simultánne alebo postupné podávanie s prinajmenšom jedným iným ďalším terapeutickým činidlom, ako je napríklad činidlo definované vyššie .

Podľa ďalšieho aspektu patrí do rozsahu predmetného vynálezu spôsob liečenia alebo profylaxie restenózy podávaním zlúčeniny podľa predmetného vynálezu.

Restenóza je zúženie priechodu krvných ciev, čo je nutné vykonal μο poškodení steny cievy, napríklad po poškodení spôsobenom angioplastikou alebo inou chirurgickou metódou, pričom tento stav je charakterizovaný nadmernou proliferáciou buniek hlavného svalstva v stenách ošetrovaných krvných ciev. Restenóza po angioplastike (RFA) sa vykonáva u pacientov, ktorí boli liečení na ochorenie koronárnej artérie angioplastikou. Je známe, že u mnohých pacientov trpiacich RFA, vírusovými infekciami, obzvlášť CMV a/alebo

31350/H

HHV-6, zohráva hlavnú úlohu pri proliferácii buniek hladkého svalstva v ošetrenej koronárnej cieve.

Restenóza môže nastať po rade chirurgických techník, napríklad po chirurgickej transplantácii, po transplantácii vény, pri koronárnom bypasse a najčastejšie po angioplastike.

Angioplastika je chirurgická technika, pri ktorej sa aterosklerotická stenóza v periferálnej, renálnej a koronárnej vaskulatúre otvorí stlačením a/alebo odtrhnutím plaku na stene cievy, obvykle za pomoci natlakovaného rozťahovacieho katétra. Bohužiaľ v 25 až 50 % prípadov, obzvlášť tých prípadov, ktoré sa týkajú koronárnej vaskulatúry, sa u ošetrených ciev objavuje v priebehu niekoľkých mesiacov opäť restenóza, takže operáciu je nutné opakovať. Ako alternatíva k rozťahovacím katétrom boli vyvinuté pulzné lasery a rotačné prerezávače s cieľom znížiť alebo zabrániť restenóze po angioplastike, ale tieto alternatívne metódy zaznamenali len obmedzpnv úspech. Rovnako bola v tomto smere skúšaný celý rad liečiv vrátane antikoaguiantov a vazodilatátorov, ale s pochybnými výsledkami alebo s výsledkami, ktoré nesplnili očakávania.

V tomto odbore teraz existujú silné dôvody, vyplývajúce z prác uskutočnených ako in vitro tak i in vivo, ktoré naznačujú, že restenóza je proces ovplyvňovaný mnohými faktormi. Niektoré cytokíny a rastové faktory, pôsobiace súčasne, stimulujú migráciu a proliferáciu buniek vaskulárneho hladkého svalstva (SMC) a produkciu extracelulárneho matricového materiálu, ktorý sa akumuluje a okluduje v krvných cievach. Okrem toho rastové supresory pôsobia tak, že inhibujú proliferáciu SMC a produkciu extracelulárneho matricového materiálu.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a farmaceutický prijateľných derivátov odvodených od týchto zlúčenín, ktorý zahrňuje:

(A) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená

O A atóm vodíka a R , R a R majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a

31350/H

R⁵ až R¹⁸ majú rovnako ten istý význam ako bolo definované vyššie, s vhodným halogenačným činidlom, ako je napríklad N-brómsukcínimid (NBS), alebo v prípade, že R¹ znamená vhodný odštiepitelný atóm alebo skupinu, napríklad

I atóm halogénu, ako je napríklad bróm, alebo organosulfón (ako je napríklad alkylsulfón), alebo organosulfonát (ako je napríklad alkylsulfonát alebo aralkylsufonát), ako je napríklad metylsulfón (MeS(0)2-), metylsulfonát (MeS(O)2O-) alebo tosylát (4-MePhS(O)2O-), s nukleofilným činidlom, ako sú napríklad amíny, alkoxidy, merkaptidy.

(B) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):

v ktorom:

R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie), a

R², R³, R⁴ a R⁵ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Va); (Vb) alebo (Vc):

31350/H

R⁵ až R¹⁸ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a

L je vhodná odštiepitelná skupina, napríklad halogén (napríklad fluór, chlór alebo bróm), organosulfonyloxyskupina, alkylová skupina alebo aryltioskupina (ako napríklad fenyltioskupina), alebo arylová alebo alifatická esterová skupina, ako je napríklad benzoát alebo acetát, alebo metoxyskupiňa. V alternatívnom uskutočnení môžu byť uvedené medziprodukty všeobecného vzorca (Vb) a (Vc), v ktorých L znamená aminoskupinu, uvedené do reakcie s vhodnou aromatickou nitrozlúčeninou, ako je to opisované v medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške EO 96/07646. Potom alebo súčasne s touto reakciou je možné vykonať jeden alebo viac nasledujúcich ďalších stupňov v ľubovoľnom požadovanom alebo nevyhnutnom poradí:

i) odstránenie všetkých zostávajúcich chrániacich skupín (alebo skupiny) ii) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo chránenej formy tejto zlúčeniny na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenú formu, iii) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenej formy na farmaceutický prijateľný derivát tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenú formu, iv) prevedenie farmaceutický prijateľného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenej formy na zlúčeninu všeobecného vzorca (!) alebo jej chránenú formu,

v) prevedenie farmaceutický prijateľného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenej formy na ďalší iný farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo na jej chránenú formu, vi) v prípade potreby oddelenie enantiomérov a diastereomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chráneného derivátu alebo farmaceutický prijateľného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s použitím metód, ktoré

31350/H sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky všeobecne známe.

(A) Postup (A) je možné výhodne použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, v ktorých R¹ znamená atóm halogénu. Tieto zlúčeniny je možné výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a R² až R¹⁸ majú rovnaký výr“ · r. ako bolo definované vyššie, s halogenačným činidlom. Túto halogenáciu je možné vykonať obvyklým spôsobom použitím bromačného činidla, ako je napríklad N-brómsukcínimid (NBS) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) alebo výhodne 1,4-dioxán, pri zahrievaní na teplotu v rozpätí od 60 do 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, v ktorých R¹ znamená skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie), je možno výhodne pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená atóm halogénu, ako je napríklad bróm alebo chlór, reakciou s vhodným amínom HNR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie. Obvykle sa táto reakcia vykonáva pri zvýšenej teplote, v rozpätí od 70 do 80 °C, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol alebo dimetylsulfoxid. Amíny všeobecného vzorca HNR'’Fr^u sú bežne obchodne ľahko dostupné látky, alebo predstavujú látky, ktoré môže každý odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraviť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje skupinu -OR²¹ (v ktorej R²¹ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie), je možné ľahko pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená .atóm halogénu, ako je napríklad bróm alebo chlór, reakciou s'vhodným alkoholom všeobecného vzorca HOR²¹ (v ktorom R²¹ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie). Obvykle sa táto reakcia vykonáva pri teplote v rozpätí od - 20 °C do 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 25 °C, v prostredí HOR²¹ alebo v prítomnosti dimetylsulfoxidu ako rozpúšťadla a ďalej v prítomnosti silnej bázickej látky, ako je napríklad hydrid sodný. Alkoholy všeobecného vzorca HOR²¹ sú bežne obchodne dostupné látky, aiehn

31350/H predstavujú látky, ktoré môže každý odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraviť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje skupinu -SR²² (v ktorej R²² má rovnaký význam ako bolo definované vyššie), je možné ľahko pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená atóm halogénu, ako je napríklad bróm alebo chlór, reakciou s vhodným tiolom všeobecného vzorca HSR²² (v ktorom R²² má rovnaký význam ako bolo i

definované vyššie). Obvykle sa táto reakcia vykonáva pri teplote v rozpätí od - 20 °C do 100 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 25 °C, v prostredí N,Ndimetylformamidu alebo dimetyisulfoxidu ako rozpúšťadla a v prítomnosti silnej bázickej látky, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydríd draselný. Tioly všeobecného vzorca HSR²² sú bežne obchodne dostupné látky, alebo predstavujú látky, ktoré môže každý odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraviť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ alebo R⁴ predstavujú arylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, a R⁵ až R¹⁸ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R³ a R⁴ znamenajú atóm halogénu, ako je napríklad atóm brómu, reakciou s arylovým alebo heterocyklickým trialkylcíničitým reakčným činidlom. Táto reakcia sa obvykle vykonáva za prítomnosti paládiového katalyzátore, ~' z je napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0), acetát paladnatý alebo bis(acetonitril)chlorid paladnatý, pričom sa táto reakcia rovnako vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a pri zvýšenej teplote, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu pri teplote 90 ’C. Vyššie uvedené požadované arylové alebo heterocyklické trialkyleíničité reakčné činidlo je možné bežne získať na trhu alebo predstavuje látku, ktorú môže každý odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraviť.

Chrániace skupiny je možné ľahko odstrániť bežnými chemickými technikami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore všeobecne * známe.

31350/H

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých ľubovoľný zo substituentov R⁶ až R¹⁸ znamená hydroxyskupinu alebo substituenty R⁶ až R¹¹ ľubovoľne znamenajú hydroxyskupinu alebo atóm fluóru a substituenty R¹ až R⁵ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých ľubovoľný zo substituentov R⁶ až R¹⁸ znamená chránenú hydroxyskupinu alebo R⁶ až R¹¹ znamenajú chránenú hydroxyskupinu alebo atóm fluóru. V prípade substituentov R⁶ až R¹⁸ je možné použiť ľubovoľne bežne známe a používané chrániace skupiny. Vo výhodnom uskutočnení je možné použiť esterqvé skupiny, ako napríklad esterové skupiny uvádzané vyššie v súvislosti s estermi zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Tieto chrániace skupiny je možné ľahko odstrániť ľubovoľne bežne používanou chemickou metódou, ako je napríklad použitie uhličitanu sodného vo vode a metanolu alebo je možné použiť enzymatický postup, napríklad je možné použiť esterázy z prasačej pečene. V alternatívnom uskutočnení môžu substituenty R⁶ až R¹⁸ zahrňovať silylétery, ako je napríklad ŕerc-butyldifenyléter, ŕerc-butyldimetyléter a triizopropylsilyléter, ktoré je možné podrobiť odstráneniu chrániacej skupiny, čím sa získa hydroxylová skupina použitím vhodného fluoridového zdroja, ako je napríklad HF/pyridín, Bu₄NF alebo cyklický acetal alebo ketal, ako je napríklad benzylidén alebo izopropylidén, ktoré je možné odstrániť za acidických podmienok, ako napríklad použitím kyseliny tosovej a metanolu.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorce (,_f, v ktorom ľubovoľný zo substituentov R⁶ až R¹⁸ znamená chránenú hydroxyskupinu alebo R⁶ až R¹¹ znamenajú či už chránenú hydroxyskupinu alebo atóm fluóru a R², R³, R⁴ a R⁵ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, uviesť do reakcie s činidlom alebo za podmienok, pri ktorých sa odštiepitelná skupina R¹ prevedie na požadovanú R¹ skupinu súčasne s odstránením chrániacich skupín. Ako príklad týchto činidiel je možné uviesť cyklopropylamín a iné primárne a sekundárne amíny, za predpokladu, že tieto činidlá sú dostatočne nukleofilné a nie sú sféricky obmedzované.

(B) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ má rovnaký význam ako bcio definované vyššie, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R¹ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie a R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v ktorom substituenty R⁵ až R¹⁸ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, pričom sú v prípade potreby chránené, a L má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) je možné vykonať použitím Lewisovej kyseliny, ako je napríklad trimetylsilyltrífluórmetánsulfonát, chlorid cíničitý alebo fluorid boritý, pričom použitie prvej z uvedených látok je výhodné. Túto reakciu je možné všeobecne vykonať vaprotickom rozpúšťadle é. *_r.*i zvýšenej teplote, napríklad v acetónitrile pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 15 do 30 °C alebo v dichlóretáne pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 70 do 90 °C. V alternatívnom uskutočnení je možné reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) vykonať aplikáciou postupov vzťahujúcich sa k syntéze pyrimidinových nukleozidov, čo je opisované napríklad v publikácii Tohru Ueda, Chemistry of Nucieosides and Nucleotides, Vol. 1 (Leroy B. Townsend, ed.), str. 1-112, Plénum Press, New York, 1988, a v referenciách tejto publikácie, alebo k syntéze purínových nukleozidov, čo je opisované napríklad v publikácii Prem C. Srivastva, Roland K. Roobins a Rich B. Meyer, Jr. Ibid. str. 113-281, a v referenciách tejto publikácie, alebo k syntéze pyranozových nukleozidov, čo'je opisované v publikácii P. Herdewijn, A. Van Aerschot, J. Balzarini a E. De Clerq, Nucieosides and Nucleotides, Vol. 10, 1991, str. 119-127, a v referenciách tejto publikácie, a ďalej v pateme Spojených štátov amerických č. 5 399 580, ktoré sú tu uvedené ako odkazové materiály.

Zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu trimetylsilylovaná zlúčenina na Nrpolohe, čo je výhodné pri uskutočňovaní vyššie uvedeného postupu, lebo sa zlepší rozpustnosť, napríklad je možné spracovanie Λ/ykonať trimetylsilylchloridom, hexametyldisilazanom alebo najvýhodnejšie N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom (BSA). Silyláciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení

31350/H je možné použiť 1,2-dichlóretán alebo acetonitril, vo výhodnom uskutočnení sa tento postup uskutočňuje pri teplote 70 až 80 °C Po dokončení tejto silylačnej reakcie je možné pridať Lewisovú kyselinu, pričom nasleduje prídavok zlúčeniny všeobecného vzorca (V).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) je možné získať napríklad od firmy Aldrich (Milwaukee, II.) alebo Phanstiehl (Waukegan, II.) alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť postupmi známymi z literatúry, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známe, napríklad je možné uviesť publikáciu Bargat a kol, Carbohydrate Research, 116 (1983), str. 312-316; M. Fuertes a kol., J. Org. Chem., 40 (1975), str. 2372-2377; L. Lemer a kol., J. Med. Chem., 30 (1987), str. 1521-1525.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va), v ktorých R⁵ má rovnaký výz.j».. ako bolo definované vyššie, pričom len jeden zo substituentov R⁶ až R¹¹ znamená nechránenú hydroxylovú skupinu a L znamená metoxyskupinu, je možné podrobiť deoxygenácii pomocou fenyltiokarbonátu, pripraveného reakciou voľnej hydroxylovej skupiny s chlórtionomravčanom, ako je napríklad fenylchlórtiomravčan. Medziprodukt, tionokarbonát, je možné odstrániť redukčným činidlom, ako je napríklad tributylcínhydrid. Táto reakcia sa obvykle vykoná v prítomnosti radikálového iniciátora, napríklad 2,2'azobisizobutyronitrilu, a v prítomnosti aromatického rozpúšťadla, ktorým môže byť napríklad toluén. Tento medziprodukt je možné prípadne previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (Va), v ktorej sú hydroxylové skupiny chránené ako esterové skupiny, napríklad acetylestery, reakciou s kyselinou, napríklad s kyselinou octovou, a acylačným činidlom, napríklad s anhydridom kyseliny octovej. Túto reakciu je možné obvykle vykonať vacylačnom činidle ako rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od 0 do 100 °C, alternatívne je možné vykonať deoxygenáciu, čo je možné vykonať metódou opísanou napríklad v publikácii P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 213, alebo v odkazoch v tejto publikácii.

I

Fluorované zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) je možné pripraviť metódami odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známymi, napríklad

31350/H reakciou nechránenej hydroxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca s fluoračným činidlom, napríklad s dietylaminosulfotrichloridom. Táto reakcia sa obvykle vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo toluén a pri zvýšenej teplote, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 75 °C. Fluorované iné halogénované deoxycukry všeobecného vzorca (Va) je možné rovnako pripraviť analogickým spôsobom, ako je opísané pre rovnaké alebo odlišné karbohydráty v literatúre, viď napríklad publikácia P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, Λ/ew York, str. 248-262, a odkazy tu uvedené.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va), v ktorých R⁵ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie, pričom len jeden zo substituentov R⁶ až R¹¹ je nechránená hydroxyskupina, je možné oxidovať na ketón metódami, ktoré sú odborníkom bežne známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad metódami t

opísanými v publikáciách R. C. Petier a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662, S. Czemecki a kol., Tetrahedron Letters, 26 (1985), str. 1699-1702, alebo M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry ACS Monographr 186 (1990), American Chemical Society, Washington D. C. Tieto ketónové zlúčeniny je možné potom spracovať vhodným Grignardovým reakčným činidlom alebo alkylkovovým reakčným činidlom a uhlíkovým nukleofilným činidlom na vykonanie alkylácie, čím sa získa nová zlúčenina všeobecného vzorca (Va), napríklad postupom uvedeným v publikácii P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 3092, a v odkazoch tu uvedených. Okrem toho je možné použiť Wittigové reakčné činidlá na prípravu olefínov všeobecného vzorca (Va), napríklad je možné použiť postupy podľa publikácie P. Collins a R. Ferrier, Ibid, str. 263 a v odkazoch tu uvedených, alebo je možné použiť metódy opísané v publikácii R.C. Petier a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662. Hydroboráciaoxidácia olefínov všeobecného vzorca (Va) s použitím postupov opísaných v publikácii H. Redlich a kol., Synthesis (1992), str. 1112-1118, alebo postupov opísaných v publikácii Acton a kol., Journal crf Medicinal Chemistry, 22 (1972), str. 518-526), vedie k získaniu hydroxyImetylových derivátov všeobecného

31350/H vzorca (Va). Okrem toho je možné použiť na vykonanie inverzie hydroxylového stereochemického usporiadania R⁶ až R¹¹ u vyšš-e opísaného ketónu t

hydridových reakčných činidiel, pričom sa použijú metódy, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky bežne známe za súčasného aplikovania všeobecne známych vhodných metód karbonylovej redukcie, ako sú napríklad metódy známe z publikácie M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical Society, Washington, D.C., str. 149-190.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vb) a (Vc) je možné pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore všeobecne známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R¹ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia chlóru alebo brómu, a R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ak bolo definované vyššie, je možné pripraviť postupom publikovaným v PCT zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/07867, ktorá je tu uvedená ako odkazový materiál. V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R¹ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia chlór alebo bróm, a R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, pripraviť postupom opísaným v publikácii Leroy Townsend a kol., J. Med. Chem., Vol. 38, 1995, str. 4098.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorých R¹ znamená skupinu -NR¹⁹R²⁰, pričom R¹⁹ a R²⁰ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI:

(VI)

31350/H v ktorom:

R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, s činidlom schopným cyklizovať tento diamín na benzimidazol. Obvykle je t

možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) uviesť do reakcie s izotiokyanátom všeobecného vzorca (VII):

S=C=NR¹⁹ (VII) v ktorom R¹⁹ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie. Túto reakciu je možné vykonať v prítomnosti činidla na promotovanie cyklizácie, ako je napríklad metyljodid alebo karbodiimid, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-cyklohexyl-3-(2-morfolínetyl)karbodiimid metop-toluénsulfonát, a v prítomnosti aprotického aromatického rozpúšťadla, ako je napríklad toluén a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia pyridín, a pri zvýšenej teplote, výhodne v rozpätí od 75 do 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) je možné pripraviť metódami odborníkom pracujúcim v danom odbore všeobecne známymi z chemickej literatúry podľa doterajšieho stavu techniky, alebo je možné tieto zlúčeniny ľahko získať na trhu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorých R¹ znamená atóm vodíka, je možné získať komerčným spôsobom alebo alternatívne je možné tieto zlúčeniny pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorých R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako je definované vyššie, s formamidom alebo najvýhodnejšie s kyselinou mravčou pri teplote v rozpätí od teploty okolia do 100 °C, výhodne pri teplote 80 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je možné získať bežným spôsobom na trhu alebo ich možno pripraviť metódami všeobecne známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore z chemickej literatúry podľa doterajšieho stavu techniky.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) bežným spôsobom pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):

31350/H

v ktorom:

R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, v prítomnosti redukčného činidla, napríklad redukovaného železa, a v prítomnosti kyseliny, najvýhodnejšie v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, a v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad etylalkohol, pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 50 do 78 °C (viď publikácia B. Fox a T. L. Threlfall, Org. Syn. Coli,, Vol. 5, 1973, sír. 346). V alternatívnom uskutočnení je možné tieto orto fenyléndiamíny pripraviť v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad Raneyov nikel, a rovnako v prítomnosti vodíka. Túto reakciu je možné rovnako vykonať v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad etylakohol, pri teplote okolia (viď publikácia K. Dimroth a kol., Org. Syn. Coli. Vol. 5, 1973, str. 1130). V alternatívnom uskutočnení je možné tieto orto fenyléndiamíny rovnako pripraviť v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad hydrogensiričitan sodný. Obvykle sa táto reakcia vykonáva v prítomnosti polárneho protického rozpúšťadla, vo výhodnom uskutočnení sa používa zmes vody a etanolu, a pri zvýšenej teplote, vo výhodnom uskutočnení pri teplote varu pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je možné pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky všeobecne známe, alebo tieto zlúčeniny predstavujú komerčne bežne dostupné látky. V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorých R² znamená atóm halogénu, ako je napríklad atóm fluóru, chlóru alebo brómu, a R³ a R⁴ majú rovnaŔý význam ako bolo definované vyššie, pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (VIII), v ktorých R² zn-»·*-,-* atóm vodíka, reakciou s vhodným halogenačným činidlom, ako je napríklad 131350/H fluór-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktán bis(tetrafluórborát), N-chlórsukcínimid alebo N-brómsukcínimid, v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril alebo Ν,Ν-dimetylformamid, a pri zvýšenej teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 50 do 100 °C.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorých R⁴ znamená skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ má rovnaký význam ako bolo definované vyššie), pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca v v ktorých R⁴ znamená atóm halogénu a R² a R³ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, reakciou s HSR²⁴. Táto reakcia sa obvykle vykonáva v prítomnosti silnej bázickej zlúčeniny, ako je napríklad hydrid sodný alebo hydrid draselný a v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylsulfoxid, podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia Ν,Ν-dimetylformamid, pri teplote okolia.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) výhodne pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX):

v ktorom:

R²⁵ znamená atóm vodíka,

R²⁶ je chrániaca skupina, ako je amidová skupina, napríklad trifiuóracetamidová skupina, a

R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, reakciou s nitričným činidlom, ako je napríklad kyselina dusičná. Túto reakciu je možné vykonať v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina sírová, pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od -20 do 25 °C,'.najvýhodnejšie pri teplote 0 °C. Chrániacu skupinu R²⁶ je možné na konci reakčného postupu odstrániť

31350/H štandardným, bežne známym spôsobom, pričom sa použije či už kyselina, ako je napríklad 2 N roztok kyseliny sírovej, alebo bázická látka, ako je napríklad uhličitan sodný v metanole a vode, pričom sa tento postup vykonáva pri teplote 25 až 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorých R²⁵ znamená atóm vodíka a R²⁶ znamená chrániacu skupinu, ako je amidová skupina, napríklad chlóracetamidová skupina a R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca riXl v ktorých R²⁵ a R²⁶ znamenajú atóm vodíka a R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, reakciou s vhodným acylačným činidlom, ako je napríklad anhydrid kyseliny trifluoroctovej. Tieto reakcie je možné vykonávať v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril, najvýhodnejšie 1,4-dioxán, pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od -10 do 40 °C, vo výhodnom uskutočnení pri 0 °C.

V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorých R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (X):

v ktorom:

R²⁷ znamená atóm halogénu, napríklad fluóru alebo chlóru, reakciou s amoniakom. Tieto reakcie je možné obvykle vykonávať v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad etylalkohol alebo 1,4-dioxán, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorých R²⁵ a R²⁶ znamenajú atóm o j vodíka a R , R a R majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, je

31350/H možné pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore z chemickej literatúry podľa doterajšieho stavu techniky bežne známe, alebo je možné tieto zlúčeniny získať na trhu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) je možné ľahko získať na trhu alebo tieto zlúčeniny môže odborník pracujúci v danom odbore ľahko pripraviť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ib) je možné pripraviť postupom ilustrovaným v nasledujúcej reakčnej schéme I alebo metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známe.

31350/H

Reakčná schéma I (znázornené v uskutočnení odvodenom od D-glukózy)

Deoxy-uskutočnenie ro •IIOH ^a· b (65%)

HO

c.d (86%)

Hď l-D aleco L

Tetrahedron Letters (1996, 8147)

Rď ,|— R = Ac L-^r = h u, alebo L)

HO

D aieco i,

Ribo-uskutočnenie

2-D aiesc L

-*- -a. O—< r (50%) TESO^V'y nď

TESO

Λ O-\ v?

<^/Nxx^c:.

N^Xí^ci «ΥΎ

N-'Xí^ci (88%)

HO

g. h o

-*- TESO (94%)

Hď ΌΗ <„xx d -.O

-·- AcO (83%) (81%)

-<χγ^α /\Qz^N'^^a

Acď OAc

Br-< Jj T _RNh₂ (81%) ^H0^_y ^(Ξ(^^8%)

R = NHc-Pr R = hPr

D aleso L ^r<TŤ p-n. N-^ŕ^-ci ho^sZ y

Hď ÔH R = NHc-Pr (D aleco L) R = i-Pr

31350/H

Poznámky k reakčnej schéme:

(a) 5,6-dichlórbenzimidazol 1a, PPh₃, DEAD, THF, 12 hodín, (b) 0,1 N roztok HCI, THF, teplota miestnosti, 12 hodín, (c) Ac₂O, pyridín, (d) 2 ekvivalenty NBS, reflux THF, 10 minút, (e) 1 ekvivalent Na₂CO_3l MeOH, EtOH, H₂O, 2 hodiny, (f) TBDMSCI, imid., DMF, (g) MsCI, TEA, CH₂CI_2i 0 °C, (h) DBU, tol. reflux, 10 hodín, (i) katalyzátor OsO_4l NMO, acetón/voda, 12 hodín,

0) NH₂c-Pr, EtOH, reflux.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená substituent všeobecného vzorca (Vb) alebo (Vc) je možné pripraviť postupom podľa patentov Spojených štátov amerických č. 5 399 580, č. 5 534 535 a podľa medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky č. WO96/07646, ktoré sú tu uvedené ako odkazový materiál.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré sa v opise predmetného vynálezu označujú ako aktívne látky, je možné podávať za účelom terapeutického pôsobenia ľubovoľným vhodným spôsobom, vrátane orálneho podávania, rektálneho podávania, nazálnej aplikácie, topickej aplikácie (vrátane transdermálneho podávania, bukálneho podávania a sublinguálneho podávania), ďalej je možné ich aplikovať vaginálne a parenterálne (vrátane subkutánneho podávania, intramuskulárneho podávania, intravenózneho podávania). V danom prípade je zrejmé, že vhodný spôsob podávania bude závisieť od stavu a veku príjemcu, od povahy infekcie a od zvolenej pwívnoi látky.

Všeobecne je možné uviesť, že vhodná dávka pre každý vyššie uvedený stav sa pohybuje v rozpätí od 0,01 miligramu do 250 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu (ako je napríklad človek) za deň, vo výhodnom uskutočnení v rozpätí od 0,1 miligramu do 100 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň a najvýhodnejšie v rozpätí od 0,5 do 30 miligramov na

31350/H kilogram telesnej hmotnosti za deň a najmä v rozpätí od 1,0 miligramu do 20 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Pokiaľ nebude vyo.v/.,^ uvedené inak, potom všetky hmotnosti aktívnej látky sú vypočítané ako hmotnosť základnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom v prípade solí alebo esterov tejto zlúčeniny hmotnosti proporcionálne vzrastajú. Požadovaná dávka môže predstavovať jednu, dve, tri, štyri, päť, šesť alebo viac rozdelených dávok podávaných vo vhodných časových intervaloch počas dňa. V niektorých prípadoch môže byť požadovaná dávka podávaná obdeň. Tieto rozdelené dávky môžu byť podávané v jednotkových dávkových formách, napríklad obsahujúcich 10 miligramov až 1000 miligramov aktívnej látky, alebo 50 miligramov až 500 miligramov a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia 100 miligramov až 400 miligramov aktívnej látky na jednotkovú dávkovaciu formu.

I keď je možné aktívnu látku podávať samotnú je výhodné ju formulovať do formy farmaceutického prostriedku. Tieto prostriedky podľa predmetného vynálezu obsahujú prinajmenšom jednu aktívnu látku, definovanú vyššie, spoločne s jedným alebo viac prijateľnými nosičovými látkami a prípadne s inými terapeutickými činidlami. Každá nosičová látka musí byť akceptovateľná v tom zmysle, že musí byť kompatibilná s ďalšími zložkami prítomnými v tomto prostriedku a nesmie byť nevhodná pre pacienta.

Medzi prostriedky je možné zahrnúť také farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na orálne podávanie, rektálne podávanie, nazálnu aplikáciu, topickú aplikáciu (vrátane transdermálneho podávania, bukálneho podávania a sublinguálneho podávania), ďalej pre vaginálne alebo parenterálne podávanie (vrátane subkutánneho podávania, intramuskulárneho podávania, intravenózneho podávania, intradermálneho podávania, a intravitreálneho podávania). Tieto prostriedky je možné vhodným spôsobom vytvoriť v jednotkovej dávkovej forme, pričom ich prípravu je možné vykonať vč:;¹ známymi metódami z doterajšieho stavu techniky v odbore farmácia. Tieto metódy reprezentujú ďalší znak predmetného vynálezu, pričom tieto postupy zahrňujú uvedenie aktívnej látky do spojenia s nosičovým materiálom, ktorý predstavuje jednu alebo viac prídavných látok. Všeobecne je možné uviesť, že

31350/H tieto prostriedky je možné pripraviť tak, že sa aktívne látky rovnomerne a intenzívne uvedú do spojenia s kvapalnými nosičovými látkami alebo s jemne rozomletými pevnými nosičovými látkami alebo s obidvoma týmito látkami a potom sa v prípade potreby tvarujú do formy konečného produktu.

Do rozsahu predmetného vynálezu ďalej patrí farmaceutický prípravok, ktorý bol definovaný vyššie, pričom sú zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľný derivát tejto zlúčeniny a prinajmenšom jedno ďalšie terapeuticky aktívne činidlo umiestnené navzájom oddelene vo forme kitu alebo jednotlivých častí.

Prostriedky vhodné na transdermálne podávanie môžu byť vytvorené ako diskrétne náplasti prispôsobené na udržanie tesného kontaktu s pokožkou príjemcu na dlhé časové intervaly. Tieto náplasti vhodne obsahujú aktívnu zlúčeninu (1) v prípadne pufrovanom vodnom roztoku, alebo (2) rozpustenú a/alebo dispergovanú v adhezive alebo (3) dispergovanú v polyméri. Vhodná koncentrácia aktívnej látky sa pohybuje v rozpätí od asi 1 % hmotnostného do 25 % hmotnostných, vo výhodnom uskutočnení v rozpätí od asi 3 % hmotnostných do 15 % hmotnostných. Podľa jednej z možností môže byť aktívna zlúčenina uvoľňovaná z náplasti elektrotransportom alebo ionoforézou, čo je všeobecne opisované v publikácii Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986).

Prostriedky podľa predmetného vynálezu vhodné na orálne podávanie môžu byť vytvorené vo forme diskrétnych jednotiek, ako sú napríklad kapsuly, tobolky alebo tablety, každá obsahujúce vopred stanovené množstvo aktívnych látok, ďalej vo forme práškov alebo granúl, ďalej vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline, alebo vo forme kvapalnej emulzie typu olej vo vode alebo kvapalnej emulzie typu voda v oleji. Aktívna látka môže byť rovnako prítomná vo forme bolusu, sirupu alebo pasty.

Tabletu je možné vyrobiť lisovaním alebo tvarovaním, prípadne alebo viacerými prídavnými pomocnými látkami. Komprimované tablety je možné pripraviť lisovaním vo vhodnom zariadení, v ktorom sa komprimuje aktívna látka vo voľne tečúcej forme, ako je napríklad prášok alebo granuly,

31350/H prípadne zmiešané so spojivom (ako je napríklad povidón, želatína, hydroxypropylmetylcelulóza), mazivo, inertné rozpúšťadlo, konzervačná prísada, dezintegračné činidlo (ako je napríklad sodná soľ glykolátu škrobu, zosietený povidón, zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy), povrchovo aktívne činidlo alebo dispergačné činidlo. Tvarované tablety je možné vyiuóu tvarovaním zmesi obsahujúcej práškovú zlúčeninu zvlhčenú inertným kvapalným rozpúšťadlom vo vhodnom zariadení. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo vybavené drážkou, pričom je možné ich formulovať tak, aby poskytovali malé alebo kontrolované uvoľňovanie aktívnych látok v nich obsiahnutých s použitím napríklad hydroxypropylmetylcelulózy v meniacich sa proporciách, čím sa získa požadovaný profil uvoľňovania. Tablety je možné prípadne vybaviť enteroseolventným poťahom, čím sa dosiahne uvoľňovania v priestore čreva a nie v žalúdku.

Medzi prostriedky, ktoré sú vhodné na topické podávanie v ústach, patria tabletky obsahujúce aktívnu látku vo vonnej báze, obvykle ide o sacharózu a akáciu alebo tragant, ďalej pastilky obsahujúce aktívnu látku v inertnej bázickej látke, ako je napríklad želatína a glycerín, alebo sacharóza a akácia, a ďalej ústne vody obsahujúce aktívnu látku vo vhodnej kvapalnej nosičovej látke.

Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť vytvorené ako čapíky pripravené na použitie vo vhodnej báze obsahujúce napríklad kakaové maslo alebo salicylát.

Prostriedky vhodné na vaginálne podávanie môžu byť vytvorené ako pesary, tampóny, krémy, želé, pasty, peny alebo sprejové prípravky, obsahujúce okrem aktívnej látky nosičové látky, ktoré sú v tomto odbore z doterajšieho stavu techniky bežne známe.

Farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na rektálne podávanie, a v ktorých bola ako nosičová látka použitá pevná látka, sú podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia podľa vynálezu pripravené vo forme jednotkových dávok. Medzi vhodné nosičové materiály patrí kakaové maslo a iné látky, ktoré sú v tomto odbore bežne používané. Tieto čapíky môžu byť v obvyklom vyhotovení pripravené vo forme zmesi aktívnej látky v kombinácii so

31350/H zmäkčeným alebo roztaveným nosičovým materiálom alebo materiálmi, pričom potom nasleduje ochladenie a tvarovanie vo formách.

Medzi prostriedky vhodné na parenterálne podávanie patria vodné a nevodné izotonické sterilné roztoky pre injekcie, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky, pomocou ktorých sa dosiahne u týchto prostriedkov izotonicity s krvou uvažovaného príjemc·.·, ' ''j môžu byť tieto prostriedky vo forme vodných a nevodných sterilných suspenzii, medzi ktoré patria suspendačné činidlá a zahusťovadlá a ďalej vo forme lipozómov alebo iných mikročasticových systémov, ktoré sú určené na zacielenie zlúčenín na krvné komponenty alebo na jeden alebo viac orgánov. Tieto prostriedky môžu byť vytvorené vo forme jednotkovej dávky alebo vo forme zapečatených zásobníkov na viacnásobné dávky, napríklad ampulky alebo fľaštičky vysušované zmrazovaním (v lyofilizovanej forme), ktorá potom pred bezprostredným použitím vyžaduje len prídavok sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody pre injekcie. Roztoky a suspenzie pre injekcie, pripravované v okamihu potreby, môžu byť pripravené zo sterilných práškov, granúl a tabliet typu, ktorý už bol vyššie opísaný.

Výhodné jednotkové dávkové formulácie predstavujú také prípravky, ktoré obsahujú dennú dávku alebo dennú čiastočnú dávku aktívnej látky, Ktorá bola špecifikovaná vyššie, alebo jej vhodnú frakciu.

V tejto súvislosti je treba poznamenať, že okrem zložiek, ktoré už boli špecificky zmieňované vyššie, môžu prípravky a prostriedky podľa predmetného vynálezu obsahovať i ďalšie iné činidlá, ktoré sa v tomto odbore bežne používajú a ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, pričom závisí len na type uvažovanej formulácie, napríklad formulácie, ktoré sú vhodné na orálne podávané, môžu obsahovať ako ďalšie látky sladidlá, zahusťovadlá alebo vonné (aromatizačné) prísady.

31350/H

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalšom opise budú uvedené konkrétne príklady zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ich postupy prípravy a použitie, vrátane farmakologických testov a výsledkov týchto testov, v ktorých boli použité zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, a ďalej praktické formy prostripHknw podľa vynálezu. Tieto príklady sú uvedené len s cieľom ďalej objasniť riešenie podľa predmetného vynálezu, pričom je treba zdôrazniť, že ide len o ilustratívne príklady, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu. Termín „aktívna látka,,, ktorý je používaný v týchto príkladoch znamená zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo kombináciu viacerých látok podľa vynálezu alebo fyziologicky funkčný derivát ľubovoľných vyššie uvedených zlúčenín.

Všeobecné postupy

Všeobecný postup I:

Redukovanie substituovaných nitroanilínov na substituované fenyléndiamíny.

Podľa tohto postupu sa použili vhodné substituované nitroanilíny (11b až 145 mmol), etanol a Raneyov nikel (7 až 8 g vo vlhkej forme) (producent Aldrich, Milwaukee), pričom tieto zložky boli skombinované v premiešavanom Parrovom reaktore, ktorý bol natlakovaný vodíkom (s tlakom v rozpätí 200 až 300 psig (čo zodpovedá 1379 kPa až 2068,5 kPa). Táto reakčná zmes sa potom ponechala premiešavať pri teplote miestnosti cez noc, na čo po tomto reakčnom intervale bol reaktor odtlakovaný a získaná reakčná zmes bola prefiltrovaná cez celit, na čo boli použité rozpúšťadlá odstránené vo vákuu, čím bol získaný pevný produkt vhodný na uzavretie reťazca na benzimidazol, ako to bude opisované v nasledujúcom všeobecnom postupe II.

31350/H

Všeobecný postup II:

Syntéza substituovaných benzimidazolových báz zo substituovanycn fenyléndiamínov

Podľa tohto postupu bol použitý vhodný substituovaný fenyléndiamín, ktorý bol rozpustený v dostatočnom množstve vodného 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej tak, aby bol získaný 100 mM roztok, ku ktorému bolo pridané 1,25 až 1,3 ekvivalentu/fenyléndiamín vodného roztoku 88 % kyseliny mravčej. Výsledný roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 až 18 hodín, na čo potom nasledovalo ochladenie na teplotu miestnosti a neutralizácia na hodnotu pH 7, čo bolo stanovené indikačným papierikom, pričom táto neutralizácia bola vykonaná buď vodným roztokom hydroxidu sodného alebo hydroxidu amónneho. Výsledná pevná látka bola prefiitrovaná do sintrovaného skleneného lievika, premytá dostatočným množstvom vody, produkt bol sušený na vzduchu a potom vo vákuu pri teplote 50 °C počas 24 hodín alebo dlhšie. Takto pripravené benzimidazoly sú potom vhodné na adovanie na peracetylovanú ribopyranózu.

Všeobecný postup III:

Adovanie 2-bróm-1 H-benzimidazolov alebo 2-substituovaných benzimidazolov na peracetylovanú pyranózu.

Podľa tohto uskutočnenia bol vhodný benzimidazol premiešavaný pomocou magnetického miešadla pod atmosférou dusíka v nádobke s guľatým dnom, ktorá bola vybavená miešacou tyčinkou a spätným kondenzátorom, za súčasného sušenia v peci v prostredí bezvodého 1,2-dichlóretánu (Aldrich, Milwaukee) alebo acetonitrilu (Aldrich, Milwaukee). K takto premiešavanej suspenzii bol pridaný 1 ekvivalent/benzimidazol N,O-bis(trimetylsilyl)acet£r<·'-..: a takto získaná výsledná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 až 3 hodín. Výsledný roztok bol potom ponechaný ochladiť sa na teplotu miestnosti. K tomuto roztoku bol potom pridaný 1 ekvivalent/benzimidazol peracetylovanej pyranózy, na čo potom nasledoval

31350/H prídavok 0,50 až 1,1 ekvivalentu/benzimidazol trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (Aldrich, Milwaukee) alebo 1,4 až 5 ekvivalentov chloridu cíničitého/benzimidazol v 1 M roztoku dichlórmetánu (Aldrich, Milwaukee). Takto získaná zmes bola potom zahrievaná na olejovom kúpeli pri tepióie približne 85 °C v rozpätí od 0,5 do 24 hodín, pričom bola sledovaná konverzia východiskovej látky na požadovaný produkt (produkty) metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve). Táto reakcia bola potom zakončená naliatím tejto reakčnej zmesi do približne 7 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaním dichlórmetánom alebo etylacetátom, pokiaľ nebolo zrejmé, že sa vo vodnej vrstve vytvoril produkt. Organická vrstva bola potom sušená použitím síranu horečnatého, na čo bola prefiltrovaná a použité rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke. Získané produkty boli ďalej čistené v chromatografickej kolóne naplnenej silikagélom.

Všeobecný postup IV:

Bromácia N-1 benzimidazolpyranozidov nesubstituovaných v polohe C-2

Podľa obvyklého uskutočnenia sa benzimidazolpyranozid nesubstituovaný v polohe C-2 rozpustí v dostatočnom množstve THF tak, aby bol získaný roztok s koncentráciou 10 až 30 mM. Tento roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom v nádobe s guľatým dnom s pripojeným refluxným kondenzátorom a magnetickým miešadlom, čo bolo vykonané pod atmosférou dusíka na olejovom kúpeli zahrievané na teplotu približne 85 °C. Potom boli pridané 2 ekvivalenty/benzimidazol pyranozidu Nbrómsukcínimidu (NBS, Aldrich, Milwaukee), pričom prídavok tejto látky bol vykonávaný každých 15 minút do refluxujúceho roztoku tak dlho pokiaľ bromácia východiskovej látky nebola dokončená, čo bolo zisťované metódou TLC. Reakcia bola potom ukončená naliatím tejto reakčnej zmesi do chladného 7 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovaním tejto zmesi dichlórmetánom, čo bolo vykonávané tak dlho pokiaľ sa neobjavil vo vodnej vrstve požadovaný produkt. Dichlórmetánová vrstva bola potom premytá 4 ekvivalentnými objemami vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a

31350/H potom objemom vody. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a použité rozpúšťadlo bolo odstránené použitím rotačnej odparky. Produkty boli potom prečistené v chromatografickej kolóne naplnené silikagélom.

Všeobecný postup V:

Odstránenie chrániacej skupiny z N-1 2-brómbenzimidazolacetylovaných pyranozidov pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho.

Podľa tohto postupu bol vhodný N-1 2-brómbenzimidazolacetylovaný pyranozid rozpustený v dostatočnom množstve dioxánu s cieľom pripraviť roztok 100 až 200 mM. K takto získanému roztoku bolo potom pridaných 1,3 ekvivalentu vodného roztoku 1 M hydroxidu lítneho na deblokáciu acetátu. Táto zmes sa potom ponechala premiešavať počas 0,25 hodiny až 1 hodinu, na čo potom nasledoval prídavok dostatočného podielu fosfátového pufra na úpravu pH na neutrálnu hodnotu 7 (VWR, West Chester), pričom neutralita tohto roztoku bola sledovaná indikačnými páskami. Takto získaná zmes bola pcL·..'. extrahovaná etylacetátom tak dlho, pokiaľ vo vodnej vrstve nebol pr»~.-_ró žiaden produkt, čo bolo indikované metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve). Etylacetátová vrstva bola potom premytá 1 ekvivalentným objemom vody, na čo bol tento podiel usušený pomocou síranu horečnatého, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlo bolo odstránené použitím rotačnej odparky. Získané produkty boli ďalej čistené trituráciou pevnej látky v dichlórmetáne a oddelením pevného produktu vákuovou filtráciou použitím sintrovaného skleného lievika.

Obecný postup V!:

Odstránenie chrániacej skupiny z N-1 2-brómbenzimidazolacetylovaných pyranozidov pomocou uhličitanu sodného v zmesi etanolu, metanolu a vody v pomere 4:4:1.

Pri tomto postupe bolo každých 100 mg vhodného N-1 231350/H brómbenzimidazolacetylovaného pyranozidu rozpustené v 4 ml metanolu, na čo nasledoval prídavok ekvivalentného objemu etanolu. Potom bolo pridávané k tomuto alkoholickému roztoku vo vodnom roztoku jedna štvrtina objemu metanolu použitého predtým, postupne po kvapkách 2,2 ekvivalentu uhličitanu sodného na odstránenie acetátovej skupiny ako chrániacej skupiny. Takto získaná suspenzia sa potom ponechala premiešavať počas 2 až 24 hodín. Potom čo bolo indikované.metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstvľ). odstránenie acetátových chrániacich skupín z pyranozidu bolo kompletné, bola takto získaná suspenzia prefiltrovaná, zriedená vodou a získaný roztok bol upravený na neutrálnu hodnotu pomocou kyseliny octovej, pričom neutralita bola zisťovaná pH indikačným papierikom. Takto získaná reakčná zmes bola potom rozdelená medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva bola potom opakovane extrahovaná etylacetátom tak dlho, pokiaľ všetok produkt neprešiel do organickej vrstvy. Spojený podiel etylacetátových extraktov bol potom usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a odparený na rotačnej odparke. Získané produkty boli ďalej sušené triturovaním výslednej pevnej látky v dichlórmetáne, pričom nový podiel pevnej látky bol prefiltrovaný vo vákuu na sintrovanom sklenenom lieviku

Príklady syntéz

Príklad 1

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý postup opísaný vo všeobecnom postupe III, pričom bol skombinovaný 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol (v množstve 4,0 g, čo je 15 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, použitých 3,7 ml, 15 mmol) a 1,2-dichíóretán (Aldrich Súre Seal, 75 ml) a táto zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 0,5 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladzovaný na teplotu

31350/H miestnosti, na čo bol pridaný trimetylsilyltriflát (trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát) (Aldrich, použitých 3,2 ml, čo je 16 mmol). Potom bolo okamžite pridaných 4,8 g (15 mmol) pevnej 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-ribopyranózy (1,2,3,4-tetraacetát βD-ribopyranózy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka pri teplote varu pod spätným chladičom počas 0,5 hodiny, na čo bol tento podiel naliaty do 7 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom bol extrahovaný dichlórmetánom. Organické vrstvy boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený l

síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaný a odparený. Surový zvyšok bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (5 x 20 centimetrov, 230-400 mesh), pričom ako elučné činidlo bol použitý dichlórmetán CH2CI2 a týmto spôsobom bol získaný 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-Dribopyranozyl)-1H-benzimidazol, ktorý bol podrobený frakcionácii eluovaním vo dvoch dieloch. Rýchlejšia frakcia produktu bola znečistená (1,9 g), na čo bola čistená druhej kolóne a získaných bolo 1,4 g (2,7 mmol) produktu, pričom pomalšia frakcia produktu bola získaná v celkovom výťažku 56 % (3,0 g, 5,7 mmol).

Teplota topenia: 100 -110 °C ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H), 4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz), 4,OÚ - u,Ju (prekryté dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).

Analýza pre CieH^^OyC^Br vypočítané: 41,25% C 3,27 % H 5,34 % N nájdené: 41,35% C 3,28 % H 5,38 % N

Príklad 2

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu sa použilo 3,0 g (5,7 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-1(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu, ktorý bol zbavený

31350/H chrániacich skupín ako je uvedené vo všeobecnom postupe V, pričom pri tomto postupe bola táto látka rozpustená v 60 ml dioxánu a výsledný roztok bol potom ochladený na ľadovom kúpeli s teplotou v rozpätí od 0 do 5 °C. K tomuto roztoku bolo potom naraz pridaných 22 ml (22 mmol) 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Táto reakčná zmes bola potom odobratá z ľadového kúpeľa a ponechaná premiešavať pri teplote okolia počas 1 hodiny. Získaná zmes bola potom zriedená 120 ml fosfátového pufra s pH 7, na čo bol tento podiel extrahovaný etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a použité rozpúšťadlá boli odparené. Zvyšok bol triturovaný dichlórmetánom, pričom po filtrovaní vo vákuu získaných 1,7 g (čo je 4,3 mmol, výťažok 75 %) 2-bróm-5,6-dichlór-1-p-Dribopyrazozyl-1 H-benzimidazolu. Tento produkt bol potom sušený vo vákuovej peci pri teplote 50 °C cez noc.

Teplota topenia: 175 °C (za rozkladu) ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,96 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,64 - 5,62 (d, J = 9,2 Hz), 5,19 - 5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,13 - 5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,86 - 4,84 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H).

Analýza pre Ci2H₁₁N₂O₄CI₂Br

vypočítané: 36,21 % C	2,79 % H	7,04 % N
nájdené: 36,18% C	2,91 % H	6,88 % N
Príklad 3
Postup prípravy	5,6-dichlór-N-1-(1-metyletyl-1-p-D-ribopyranozyl-1H-
benzimidazol-2-amínu.

Podľa tohto postupu bol použitý 2-bróm-5,6-dichlór-l-β-D-ribopyranozyl1 H-benzimidazol (v množstve 0,15 g, čo je 0,29 mmol), ktorý bol rozpustený v 5 ml izopropylamínu (Fluka, Ronkonkoma, NY) zahrievaný v sklenej natlakovanej trubici (Ace, Vineland, NJ) a za súčasného premiešavania magnetickou miešacou tyčinkou. Táto trubica bola utesnená skrutkovým uzáverom a

31350/H zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 85 °C počas 3 dní. Po tomto časovom intervale bola metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve) zistená úplná konverzia východiskovej látky, na čo boli použité rozpúšťadlá odstránené na rotačnej odparke. Získaný zvyškový produkt bol triturovaný v dichlórmetáne, čím bol získaný požadovaný 5,6-dichlór-N-1-(1-metyletyl-1-p-D-ribopyranozyl1H-benzimidazol-2-amín vo forme červenohnedej pevnej látky.

Výťažok: 0,070 g (0,19 mmol), 66 %.

MS (EI+): m/z (rel. intenzita) 375,9 (1,0, M⁺);

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,47 - 6,45 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,36 - 5,34 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,08 - 5,07 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,93 - 4,91 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), ľ,Z 4,82 (d, 1H, J = 6 5 Hz), 4,10 - 3,90 (prekryté m, 3H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,71 3,65 (prekryté dd, 1H), 3,62 - 3,59 (dd, 1H), 3,14 - 3,13 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 1,19 -1,17 (d, 1H, J = 6,5 Hz).

Príklad 4

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p- L-ribopyranozyl)-1Hbenzimidazoiu.

Podľa tohto príkladu bol použitý všeobecný postup III, pričom boli skombinované 2-bróm-5,6-dichlór-benzímidazol (v množstve 2,0 g, čo je 7,6 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, použitých 1,9 ml, čo je 7,6 mmol) a acetonitril (Aldrich Súre Seal, 75 ml) a tento spojený podiel bol zahrievaný pri teplote pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 0,5 hodiny. , «.Ro získaný roztok bol potom ochladený na teplotu miestnosti, na čo bol pridaný 1,0 M roztoku chloridu cíničitého v dichlórmetáne (Aldrich, použitých 15,2 ml, čo je 15 mmol). Potom bolo okamžite pridaných 2,4 g (7,6 mmol) pevného 1,2,3,4tetra-O-acetyl-p-L-ribopyranózy (pripravené a opísané pre D-tetraacetát v publikácii H.M.Kissman, C.Pidacks a B.R. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 18-24, teplota topenia 110 °C). Tento roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka pri teplote varu pod spätných chladičom cez noc, na čo bol

31350/H tento podiel naliaty do 7 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a tento podiel bol potom extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Surový zvyšok bol prečistený v kolóne a naplnenej silikagélom (2 x 20 centimetrov, 230 - 400 mesh), s použitím hexánov ako elučného činidla a postupné gradientové elúcie s použitím 10 až 20 % etylacetátu, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-L-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazol.

Výťažok: 1,61 g (3,1 mmol), 40 %.

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 524 (0,17, M⁺);

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,39 (s, 1 H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H), 4,13 - 4,09 (dd, 1 H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz), 4,00 - 3,«0 (prekryté dd, 1 H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).

Príklad 5

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-1-p-L-ribopyranozyl-1-benzimidazolu

Podľa tohto príkladu sa použil alkoholický roztok 2-bróm-5,6-dichlór-l(2,3,4-tri-O-acetyl-3-L-ribopyranozyl)-1H-benzimidazolu (použitých 0,5 g, čo je 0,95 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý všeobecný postup VI a uhličitan sodný v 5 ml vody. Po premiešaný, ktoré bolo vykonávané cez noc pri teplote okolia, bola získaná zmes prefiltrovaná a spracovaná postupom podľa všeobecného postupu VI, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-bróm-5,6-dichlór-l-p-L-ribopyrann™n 1. benzimidazol.

Výťažok: 0,27 g (0,68 mmol), 72 %.

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 398 (1,0, M⁺);

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,96 (s, 1 H), 7,07 (s, 1H), 5,64 - 5,62 (d, J = 9,2 Hz), 5,19 - 5,17 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,13 - 5,12 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,86 - 4,84 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,12 - 4,06

31350/H (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H).

Príklad 6

Postup prípravy 5,6-dichlór-N-1-(1-metyletyl)-1-p-L-ribopyranozyl-1 Hbenzimidazol-2-amínu

Podľa tohto príkladu bol použitý 2-bróm-5,6-dichlór-1-(2,3,4-tri-O-acetylβ-L-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol (v množstve 1,0 g, čo je 1,9 mmol), ktorý bol rozpustený v 5 ml etanolu a tento podiel bol potom spracovaný 8 ml izopropylamínu v sklenej natlakovanej trubici (Ace) za súčasného premiešavania magnetickou miešacou tyčinkou. Táto trubica bola potom utesnená skrutkovacím uzáverom a reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C počas 3 dní. Po tomto časovom intervale bola metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve) zistená úplná konverzia východiskového materiálu, pričom použité rozpúšťadlá boli potom odstránené na rotačnej odparke. Získaný zvyšok produktu bol triturovaný v dichlórmetáne, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný 5,6-dichlór-N-1-(1-metyletyl)-1-p-Dribopyranozyl-1 H-benzimidazol-2-amín, vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 0,070 g (0,19 mmol), 66 %

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 376 (1,0, M⁺);

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,476 - 6,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,36 - 5,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,08 - 5,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,93 - 4,91 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 4,82 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,10 - 3,90 (bs, 3H), 3,90 - 3,80 (bs, 1H), 3,71 - 3,65 (prekryté dd, 1H), 3,62-3,59 (prekryté dd, 1H), 1,19-1,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz).

Príklad 7

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu boli skombinované 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol

31350/H (v množstve 0,25 g, čo je 0,94 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, použitých 1,4 ml, čo je 5,6 mmol) a acetonitril (Aldrich Súre Seal, 20 ml), pričom táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pomocou magnetického miešarila pod atmosférou dusíka počas 1,5 hodiny. K tejto silylovej báze bolo potom pridaných 0,30 g (0,94 mmol) 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-xylopyranózy (Aldrich, Milwaukee), na čo nasledoval prídavok chloridu cíničitého (použitých 1,4 mmol, čo je 0,12 ml; Aldrich, Milwaukee). Získaný roztok bol premiešavaný pod atmosférou dusíka cez noc, na čo bol nasledujúci deň pridaný ďalší podiel chloridu cíničitého (0,35 ml, čo je 4,1 mmol) Jednu hodinu po druhom prídavku chloridu cíničitého bola táto reakčná zmes naliata do nasýteného vodného roztoku síranu sodného a potom bola prefiltrovaná cez celitovú vrstvu, ktorá bola potom premytá chloroformom a vodou. Filtrátové vrstvy boli potom oddelené. Chloroformová vrstva bola potom premytá dvoma podielmi 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom jedným podielom 150 ml vody. Organická vrstva bola usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Surový zvyšok bol prečistený « ''Λ'·' naplnenej silikagéiom (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh), pričom ako elučné činidlo boli použité hexány a gradientové elúcie s použitím 0 až 25 % etylacetátu, pričom týmto vyššie uvedeným spôsobom bol získaný požadovaný produkt 2bróm-5,6-dichlór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1H-benzimidazol. Výťažok: 0,13 g (0,24 mmol), 26 %.

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,47 - 8,42 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,07 - 6,02 (bs, 1H), 5,66 - 5,54 (bs, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1 H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (bs, 3H). Analýza pre C^H^^OyC^Br vypočítané: 41,25% C 3,27 % H 5,34 % N nájdené: 41,32% C 3,29 % H 5,31 % N.

Príklad 8

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-β-D-xylopyranozyl-l H-benzimidazolu.

31350/H

Podľa tohto príkladu sa použil 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-O-acetyl-p-Dxylopyranozyl)-1 H-benzimidazolu (v množstve 0,083 g, čo je 0,16 mmol), ktorý bol premiešavaný magnetickým miešadlom spoločne so 7 ml tetrahydrofuránu, na čo do tejto reakčnej zmesi bol pridaný uhličitan sodný (použitých 0,13 g, čo je 1,2 mmol) v 1 ml vody. Táto zmes sa ponechala premiešavať pri teplote okolia počas 7 dní, na čo bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Potom bola táto reakčná zmes ochladená pri teplote miestnosti, neutralizovaná kyselinou octovou (v množstve 0,059 ml, 1,0 mmol) a premiešavaná počas ďalšej 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Takto získaný produkt, 2-bróm-5,6-dichlór-1-P-D-xylopyranozyl-1H-benzimidazol bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 10 centimetrov, 230-400 mesh), pričom ako elučné činidlo bol použitý etylacetát.

Výťažok: 0,40 g (0,10 mmol), 63 %.

Teplota topenia: 148,6 °C (za rozkladu).

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,95 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (bs, 1H), 5,48 - 5,46 (d, J = 5,2 Hz), 5,40 - 5,30 (bs, 1H), 5,23 - 5,19 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,85 - 3,50 (2 prekryté bs, 2H), 3,43 - 3,20 (m, 2H pozorované na HOD piku).

Príklad 9

Postup prípravy 6-chlór-5-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu a 5-chlór-6-metyl-(2₁3,4-tri-O-acetyl-3-D-ribopyranozyy- i.ibenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý všeobecný postup ill, pričom bol 5-chlór6-metylbenzimidazol (použitý 1,0 g, čo je 6 mmol), N,Obis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,3 ml, 5,2 mmol) a 1,2-dichlóretán (Aldrich Súre Seal, 30 mi) skombinovaný a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 0,5 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu miestnosti, na čo bol pridaný trimetylsilyltriflát (trimetylsilyltrifluórmetylsufonát) (Aldrich, 1,3 ml, 6,7

31350/H mmol). Potom boli okamžite pridané 2,0 g (6,3 mmol) pevného 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-b-D-ribopyranózy (1,2,3,4-tetraacetát β-D-ribopyranózy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc, na čo bol naliaty do 7 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podiel 2 J extrahovaný chloroformom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Takto získaný surový produkt bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (5 x 20 centimetrov 230400 mesh), pričom bola použitá gradientová elúcia použitím 0,25 až 2,5 % metanolu v chloroforme a týmto vyššie uvedeným postupom bol získaný požadovaný 5-chlór-6-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1Hbenzimidazol:

Výťažok: 0,07 g (0,16 mmol)

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 447 (1,0, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-de) 5:

8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,72 5,69 (m, 2H), 5,41 - 5,40 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);

a 6-chlór-5-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol:

Výťažok: 0,090 g (0,21 mmol) ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,99 - 5,96 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,73 5,66 (m, 2H), 5,45 - 5,40 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);

a 0,13 g (0,31 mmol) zmesi týchto dvoch regioizomérov (11 % celkový výťažok).

31350/H

Príklad 10

Postup prípravy 2-bróm-5-chlór-6-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)1 H-benzimidazolu.

Požadovaná vyššie uvedená zlúčenina v záhlaví bola podľa tohto príkladu pripravená postupom opísaným vo všeobecnom postupe IV, nrič^m bol použitý 5-chlór-6-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazol (v množstve 0,12 g, čo je 0,28 mmol), 20 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkom 2,0 g (11 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridaný v intervale 2 hodín. Získaný produkt bol spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe IV, pričom získaný produkt bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 centimetrov, 230400 mesh), v ktorej ako elučné činidlo bol použitý dichlórmetán obsahujúci 0,5 % metanolu a týmto vyššie opísaným spôsobom bol pripravený požadovaný 2bróm-5-chlór-6-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol s dostatočnou čistotou na použitie pre ďalší stupeň.

Výťažok: 0,097 g ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,93 - 5,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,69 - 5,62 (m, 3H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Príklad 11

Postup prípravy 2-bróm-5-chlór-6-metyl-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu sa použil 2-bróm-5-chlór-6-metyl-(2,3,4-tri-O-acetylp-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (v množstve 0,097 g), ktorý bol zbavený chrániacich skupín postupom, ktorý je opísaný vyššie vo všeobecnom postupe V, pričom táto látka bola rozpustená v 5 ml dioxánu a výsledný roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli na teplotu v rozpätí od 0 do 5 °C. Do tohto roztoku bolo pridaných jednorázovo 0,78 ml (0,78 mmol) 1 M vodného roztoku

31350/H hydroxidu lítneho. Táto reakčná zmes bola potom odstránená z ľadového kúpeľa, na čo sa ponechala premiešavať pri teplote okolia počas 0,5 hodiny. Takto získaná reakčná zmes bola potom zriedená 50 ml fosfátového pufra s pH 7 a potom bol tento podiel extrahovaný etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a použité rozpúšťadlá boli odparené. Získaný zvyšok bol potom triturovaný v dichlórmetáne, na čo bolo vákuovou filtráciou získaných 0,028 g (čo je 0,074 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-1-p-D-ribopyranozyl-1H-benzimidazolu. Produkt bol potom sušený vo vákuovej peci pri teplote 50 °C cez noc.

Teplota topenia: 150 °C (pena).

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 400 (1,0, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,67 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H), 5,62 - 5,60 (d, J = 8,9 Hz), 5,13 (bs, 2H), 4,88 - 4,87 (m, 1H), 4,13 (bs, 1H), 4,00 (bs, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).

Príklad 12

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-5-metyl-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)1H-benzimidazolu.

Táto požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV. pričom sa použilo 6-chlór-5-metyl(ľ.SAtri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyO-IH-benzimidazolu (v množstve 0,37 g, čo je 0,87 mmol), 30 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee), a celkom 1.2 g (čo je 7,0 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridávaný vo forme 2 ekvivalentov/benzimidazol každých 15 minút v intervale 1 hodiny. Získaný produkt bol potom spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo vyššie opísanom všeobecnom postupe IV, pričom produkt bol prečistený v chromatografickej kolóne na silikagéli (2,5 x 20 centimetrov, 230-400 mesh), kde ako elučné činidlo bol použitý dichlórmetán obsahujúci 0,5 % metanolu, a týmto vyššie opísaným spôsobom bol získaný požadovaný 2-bróm-6-chlór-5metyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol.

O I w

Výťažok: 0,33 g (0,66 mmol), 75 %.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 526 (1,0 M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,97 - 5,904 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,78 - 5,60 (m, 3H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 178 (s, 3H)

Príklad 13

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-5-metyl-1-P-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol 2-bróm-6-chlór-5-metyl-(2,3,4-tri-O-ace«ýip-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (použitých 0,097 g) zbavený chrániacich skupín rovnakým spôsobom ako je uvedené vo vyššie opísanom všeobecnom postupe V, pričom vyššie uvedená zlúčenina bola rozpustená v 6 ml dioxánu pri teplote okolia. Do tohto roztoku bolo naraz pridaných 2,6 ml (čo je 2,6 mmol) 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Táto reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote okolia počas 0,25 hodiny. Táto zmes bola potom zriedená 50 ml fosfátového pufra s pH 7 a potom bol tento podiel extrahovaný etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), tento podiel bol prefiltrovaný a použité rozpúšťadlá boli odparené. Zvyšok bol triturovaný v dichlórmetáne a požadovaný 2-bróm-6-chlór-5-metyl-1-p-Dribopyranozyl-1 H-benzimidazol bol potom oddelený vákuovou filtráciou. Tento produkt bol potom sušený vo vákuovej peci pri teplote 50 °C cez noc, pričom stále ešte obsahoval 0,2 mol dichlórmetánu, čo bolo zistené mikroanalýzou a metódou ¹H NMR.

Výťažok: 0,15 g (57 %),

Teplota topenia: 170 - 175 °C (za rozkladu).

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 5,67 - 5,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,92 - 4,89 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).

31350/H

Analýza pre Ci3Hi₄N2O₄CIBr. 0,20 CH2CI2 vypočítané: 40,18% C 3,38 % H 7,10 % N nájdené: 40,16% C 3,66 % H 7,13% N.

Príklad 14

Postup prípravy 6-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-P-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu a 5-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

Rovnako ako je to opísané vo všeobecnom postupe III bola podľa tohto uskutočnenia reakčná zmes obsahujúca 5-chlór-1 H-benzimidazol (v množstve 1,0 g, čo je 6,5 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (použitých 1,6 ml, čo je 6,6 mmol) v 50 ml 1,2-dichlóretánu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) zahrievaná pri teplote 85 °C počas 0,75 hodiny pod atmosférou dusíka, na čo bola táto reakčná zmes ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,4 ml, 7,2 mmol) a 2,0 g (6,3 mmol) pevnej 1,2,3,4-tetra-O-p-D-ribopyranózy (tetraacetát β-Dribopyranózy, Aldrich Milwaukee), na čo bola táto reakčná zmes zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 85 °C počas 24 hodín pod atmosférou dusíka. Získaná reakčná zmes bola potom naliata do 7 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Surový zvyšok bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 centimetrov, 230-400 mesh) s použitím dichlórmetánu a gradientovej elúcie so zvyšujúcim sa podielom metanolu od 0,25 % do 5 %, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme zmesi regioizomérov. Tieto regioizoméry boli potom oddelené metódou HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) na semipreparatívnej kolóne Chiralpak OD 1ot No. 369-71230802, pričom ako elučné činidlo bola použitá mobilná fáza 90 % hexánov a 10 % etanolu a spracovávanie prebiehalo pri prietoku 8,0 ml/minúta a tlaku 260 psi (1792 kPa) so signálnou detekciou pri 254 nM. Najskôr eluoval 5-chlór-(2,3,4tri-O-acetyl^-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (RT = 18,8 minúty), pričom po

31350/H odparení rozpúšťadla bolo získaných 0,13 g produktu.

¹H NMR (DMSO-de) Ô:

8,46 (s, 1H), 7,94 - 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 - 7,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30

- 7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 6,02 - 6,00 (d, 1H , J = 9,1 Hz), 5,70 5,67 (m, 2H), 5,48 - 5,34 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).

Posledný eluoval z chirálnej kolóny 6-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-Dribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (RT = 28,9 minúty), pričom po odparení rozpúšťadla sa získalo 0,20 g produktu.

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,43 (s, 1H), 8,10 - 8,09 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,64 - 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,23 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 6,03 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,76

- 5,60 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1 >,

3H),1,69 (s, 3H).

Príklad 15

Postup prípravy 2-bróm-5-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu

Táto zlúčenina uvedená v záhlaví bola pripravená rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV, pričom sa použil 5-chlór-(2,3,4-triO-acetyl-P-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (v množstve 0,17 g, čo je 0,41 mmol), 30 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkovo 2,6 g (7,0 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý sa pridával v intervale 2 hodín. Získaný produkt bol potom spracovaný rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV, pričom získaný produkt sa prečistil v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh), kde ako elučné činidlo sa použil dichlórmetán obsahujúci 1,0 % metanolu a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný 2-bróm-5-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-P-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol.

31350/H

Výťažok: 0,15 g (0,31 mmol), 76 %.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,25, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,02 - 8,00 (d, 1H, J = 8,7), 7,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30 - 7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz), 5,96 - 5,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,67 - 5,62 (m, 2H), 5,55 - 5,45 (m, 1H), 4,20 - 3,90 (m, 2H), 2,20 (s,'3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Príklad 16

Postup prípravy 2-bróm-5-chlór-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol 2-bróm-5-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-Dribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (použitých 0,15 g, čo je 0,31 mmol) zbavený chrániacich skupín, čo bolo vykonané rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe V, pričom pri tomto postupe bola uvedená zlúčenina rozpustená v 5 ml dioxánu pri teplote okolia. K tomuto roztoku sa potom pridalo naraz 1,2 ml (1,2 mmol) 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Táto re^olz*r^A zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia počas 0,25 hodiny. Získaná reakčná zmes bola potom zriedená 15 ml fosfátového pufra s pH 7 a tento podiel bol extrahovaný etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola potom sušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiitrovaná a použité rozpúšťadlá boli odparené. Zvyšok bol triturovaný v dichlórmetáne a po vákuovej filtrácii bol získaný požadovaný 2-bróm-5-chlór-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazol. Tento produkt bol sušený vo vákuovej peci pri teplote 50 °C.

Výťažok: 0,041 g (0,11 mmol), 37 %.

Teplota topenia: 120 °C (pena), 150 °C (rozklad).

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,16 (bs, 1H), 4,07 - 4,05 (prekryté dd, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 1H), 3,68 - 3,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz).

31350/H

Príklad 17

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Táto požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV, pričom sa použil 6-chlór-(2,ú,-r L. O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol (v množstve 0,20 g, 0,41 mmol), 30 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkovo 0,3 g (0,17 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridaný v intervale 0,5 hodiny. Získaný produkt bol spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe IV, pričom bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) s použitím dichlórmetánu obsahujúceho 1,0 % metanolu ako elučného činidla, a týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-bróm-6-chlór^.S^-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozylj-IH-benzimidazol.

Výťažok: 0,11 g (0,22 mmol), 54 %,

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,10, M⁺23(Na));

Ή NMR (DMSO-de) δ:

8,16 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28 - 7,26 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz .I = 8.6 Hz), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,67 - 5,60 (m, 3H), 4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 9,2 Hz), 4,00 - 3,90 (prekryté dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).

Príklad 18

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol 2-bróm-6-chlór-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-Dribopyranozyl)-1H-benzimidazol (použitých 0,11 g, čo je 0,22 mmol) zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý rovnaký postup ako je uvedený vo všeobecnom postupe V, pri ktorom bola vyššie uvedená zlúčenina rozpustená v 5 ml dioxánu pri teplote okolia. Do tohto roztoku bolo potom pridaných vo forme jednorazového prídavku 0,86 ml (0,86 mmol) 1M vodného roztoku hydruA.’uu

31350/H litneho. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia počas 0,25 hodiny. Získaná reakčná zmes bola zriedená 15 ml fosfátového pufra s pH 7, na čo bol potom tento podiel extrahovaný etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a použité rozpúšťadlá boli odparené. Získaný zvyšok bol triturovaný v dichlórmetáne, na čo bol požadovaný produkt, 2-bróm-6-chlór-1-p-D-ribopyranozyl-1Hbenzimidazol, oddelený vákuovou filtráciou. Tento produkt bol potom usne»^» vo vákuovej peci pri teplote 50 °C.

Výťažok: 0,028 g (0,077 mmol), 35 %,

Teplota topenia: 100 °C (pena), 140 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,74 - 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7), 7,26 - 7,23 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,13 (bs, 1H), 4,12 4,10 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,67 3,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Príklad 19

Postup prípravy 5,6-d ifluór-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Rovnako ako je to opísané vo všeobecnom postupe III bola podľa tohto uskutočnenia reakčná zmes obsahujúca 5,6-difluór-1 H-benzimidazol (v množstve 1,0 g, čo je 6,5 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (použitých 1,6 ml, čo je 6,5 mmol) v 50 ml 1,2-dichlóretánu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) zahrievaná pri teplote 85 °C počas 2,5 hodiny pod atmosférou dusíka, na čo bola táto reakčná zmes ponechaná ochladiť na teplotu miestnosti ⁺η^:*^Λ reakčnej zmesi bol potom pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (1,4 ml, 7,2 mmol) a 2,0 g (6,3 mmol) pevného 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-ribopyranózy (tetraacetát β-D-ribopyranózy, Aldrich Milwaukee), na čo bola táto reakčná zmes zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 85 °C počas 24 hodín pod atmosférou dusíka. Získaná reakčná zmes bola potom naliata do 7 %-ného

31350/H vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Surový zvyšok bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 centimetrov, 230-400 mesh) s použitím dichlórmetánu a gradientovej elúcie so zvyšujúcim sa podielom metanolu od 0,5 % do 2 %, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 1,1 g (2,6 mmol), 40 %,

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 524 (0,10, M⁺1);

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,47 (s, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 6,02 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,75 - 5,69 (m, 2H), 5,53 - 5,40 (m, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1 H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Príklad 20

Postup prípravy 2-bróm-5,6-difluór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1Hbenzimidazolu.

Táto požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV, pričom sa použil 5,6-difluór-(2,3,4tri-O-acetyl-PD-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol (v množstve 1,1 g, 2,6 mrnnl). 60 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkove 2,8 g (16 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridaný vo forme 3 približne ekvivalentných podielov. Získaný produkt bol spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe IV, pričom bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) s použitím gradientovej elúcie, pri ktorej boli použité hexány so zvyšujúcim sa podielom etylacetátu od 5 % do 20 %.

Výťažok: 1,0 g (2,0 mmol), 77 %,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 514 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

31350/H

8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 5,93 - 5,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,69 5,62 (m, 3H), 4,11 - 3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Príklad 21

Postup prípravy 2-bróm-5,6-difluór-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bolo na prípravu vyššie uvedeného produktu, 2bróm-5,6-difluór-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu, použitých 2-bróm-5,6difluór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu (v množstve 0,88 g, čo je 1,8 mmol), 20 ml dioxánu a 7 ml (7 mmol) 1 M vodného rn^.¹' hydroxidu lítneho, a rovnaký postup ako je uvedené vo všeobecnom postupe V.

Výťažok: 0,23 g (0,63 mmol), 35 %,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 388 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 5,62 - 5,60 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,10 4,08 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 3,97 - 3,95 (bs, 2H), 3,67 - 3,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

Príklad 22

Postup prípravy 5,6-dichlór-4-fluór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý všeobecný postup III, pričom podľa tohto uskutočnenia boli 5,6-dichlór-4-fluórbenzimidazol (použitých 1,3 g, čo je 6,3 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,6 ml, 6,3 mmol) a 1,2dichlóretán (Aldrich Súre Seal, 30 ml) skombinované a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 0,5 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu miestnosti, na čo bol pridaný trimetylsilyltriflát (trifluórmetylsulfonát) (Aldrich, 0,67 ml, 3,5 mmol). Potom sa okamžite pridali 2,0 g (6,3 mmol) pevnej 1,2,3,4tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranózy (1,2,3,4-tetraacetát β-D-ribopyranózy, Aldrich Milwaukee). Takto získaný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou

31350/H dusíka pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc, na čo bol naliaty do 7 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podiel bol extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaná a odparená. Takto získaný surový produkt bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (5 x 20 centimetrov 230400 mesh), pričom sa použilo 0,5 % metanolu v chloroforme ako elučného činidla a potom nasledovalo prečistenie v kazetovom systéme Biotage na vykonanie strednotlakovej chromatografie, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a hexánov, pričom týmto vyššie uvedeným spôsobom bol pripravený požadovaný 5,6-dichlór-4-fluór-1-(2,3,4-tri0-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol.

Výťažok: 1,3 g (2,8 mmol), 44 %,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 485 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,07 - 6,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,74 - 5,67 (m, 2H). 5,49 - 5,40 (m, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).

Príklad 23

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-4-fluór-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-3-Dribopyranozyl)-1H-benzimidazolu.

Táto požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je opísané vo všeobecnom postupe IV, pričom sa použil 5,6-dichlór-4-fluór1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol (v množstve 1,3 g, 2,8 mmol), 30 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkove 5,0 g (28 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridaný vo forme 5 približne ekvivalentných podielov v intervale 35 minút. Získaný produkt bol spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe IV, pričom bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) s použitím 0,5 % metanolu v dichlórmetáne, pričom týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt, 2-bróm-5,6-dichlór-4-fluór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl31350/H

P-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol.

Výťažok: 1,5 g (2,8 mmol),

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 564 (,02, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,31 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,70 - 5,62 (m, 3H), 4,14 - 4,10 (dd, 1H), 4,02 - 3,97 (prekryté dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).

Príklad 24

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-4-fluór-1-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol na prípravu vyššie uvedeného produktu, 2bróm-5,6-dichlór-l -fluór-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazolu, použitý 2-bróm5,6-difluór-4-fluór-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu (v množstve 1,5 g. čo je 2,8 mmol), 25 ml dioxánu a 11 ml (11 mmol) 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho, a rovnaký postup ako je uvedený vo všeobecnom postupe V.

Výťažok: 0,57 g (1,3 mmol), 46 %,

Teplota topenia: 165 °C (pena),

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 438 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-de) δ:

94 - (s, 1H), 5,72 - 5,69 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,28 - 5,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,22 - 5,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,93 - 4,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (bs, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H).

Analýza pre C^HioNzO^FCfeBr

vypočítané:	34,64 % C	2,42 % H	6,73 % N
nájdené:	34,47 % C	2,48 % H	6,69 % N
Príklad 25
Postup	prípravy	6-ch lór-5-fluór-1 -(2,3,4-triacety Ι-β-D-ribopyran ozyl)-1 H-

31350/H benzimidazolu a 5-chlór-6-fluór-1-(2₎3,4-triacetyl-3-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto postupu bol použitý 6-chlór-5-fluórbenzimidazol (Maybridge, v množstve 0,536 g, čo je 3,1 mmol), ktorý bol suspendovaný v 1,2-dichloretáne (Aldrich Súre Seal, použitých 35 ml). K tejto zmesi bol pridaný BSA (Aldrich, 388 μΙ, čo je 1,5 mmol, 1 ekvivalent) a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom na olejovom kúpeli s teplotou 90 °C počas 1 hodiny. Vo vriacom toluéne bol usušený 2,3,4triacetyl-p-D-pyranozid (Aldrich, použitý 1,0 g, 3,1 mmol, čo je 1 ekvivalent). Zvyšok toluénu bol odstránený vo vákuu. Získaný karbohydrát bol rozpustený v 1,2-dichlóretáne (15 ml), na čo bol pridaný do reakčnej zmesi pomocou kanyly. Ďalej bol opatrným spôsobom pridaný trifluórmetyltriflát (Aldrich, použitých 668 μι, 3,4 mmol, čo je 1,1 ekvivalentu) a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti a premytá soľankou (trikrát), pokiaľ hodnota nH nebola priôiižne 7. Dichlóretánový roztok bol potom usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Získané produkty v pomere 1 : 1 boli ako zmes čistené chromatografickou metódou v kolóne naplnenej 300 g silikagélu, pričom ako elučné činidlo bol použitý etylacetát a hexán v objemovom pomere 2 : 1, na čo nasledovala elúcia čistým etylacetátom.

Výťažok: 0,45 g, 33 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,48 (d, 1H, Ar-H, J = 9 Hz), 8,29 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,15 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,87 (d, 1 H). Ar-H, J = 6 Hz), 7,69 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 6,0 (m, 2H, H-ľ), 5,7 (m, 2H), 5,65 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 2,2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát), 1,95 (s, etylacetát), 1,70 (s, 6H, acetát), 1,14 (t, etylacetát).

31350/H

Príklad 26

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-5-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzímidazolu a 2-bróm-5-chlór-6-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu. ₍

Podľa tohto postupu boli 6-chlór-5-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-D-pyranozyl)1 H-benzimidazo! a 5-chlór-6-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-D-pyranozyl)-1 Hbenzimidazol (použitých 0,39 g, čo je 0,91 mmol) čistené vo vriacom toluéne. Zvyšok toluénu bol odstránený vo vákuu. Potom bol pridaný THF (Aldrich Súre Seal, 13 ml) a roztok bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom na olejovom kúpeli s teplotou 85 °C. K tejto reakčnej zmesi bol pridaný NBS (Aldrich, v množstve 0,31 g, čo je 1,8 mmol, 2 ekvivalenty) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 7 minút. Táto reakčná zmes bola ochladená a naliata do ochladeného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkty boli potom extrahované etylacetátom. Organický roztok bol usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený chromatografickým spôsobom na 40 g silikagélu, pričom ako elučné činidlo bôia použitá zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1 : 2. Frakcie obsahujúce produkt boii spojené a použité rozpúšťadlá boli odstránené. Požadované produkty boli získané v pomere 1 : 1 vo výťažku 0,14 g (30 %).

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,34 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,22 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,36 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,69 (d, 1 H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,95 (m, 2H, H-ľ), 5,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 2,2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát), 1,95 (s, etylacetát), 1,70 (s, 6H, acetát), 1,14 (t, etylacetát).

Príklad 27

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-5-fluór-1-(P-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazniu a 2-bróm-5-chlór-6-fluór-1 -(P-D-ribopyranozyl)-l H-benzimidazolu.

31350/H

Podľa tohto postupu boli 2-bróm-6-chlór-5-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-3-Dpyranozyl)1 H-benzimidazol a 2-bróm-5-chlór-6-fluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-Dpyranozyl)-1 H-benzimidazol (v množstve 0,14 g, čo je 0,28 mmol) rozpustené v dioxáne (Aldrich, 5 ml). Hydrát hydroxidu lítneho (Aldrich, 0,037 g, čo je 0,88 mmol, 3 ekvivalenty) bol rozpustený vo vode (2,0 ml) a tento podiel bol pridaný do reakčnej zmesi. Získaný roztok bol potom premiešavaný pri teplote

I miestnosti počas 1 hodiny. Hodnota pH tejto reakčnej zmesi bola potom upravená na 7 použitím 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získané produkty boli extrahované etylacetátom (dvakrát), usušené síranom horečnatým, prefiltrované a použité rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na 30 g silikagélu, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu (v objemovom pomere 2:1). Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a použité rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu. Požadované produkty boli získané v približnom pomere 1 : 1 vo výťažku 0,14 g (50 %).

MS (FAB+): m+1/ζ, 381 ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,90 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,85 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,79 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 7,68 (d. 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,6 (m, 2H, H-ľ), 5,2 (brs, 4H, OH), :,3 (brs, 2H, OH), 4,1 (m, 2H), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 3,65 (m, 4H), 1,95 (s, etylacetát), 1,14 (t, etylacetát).

Príklad 28

Postup prípravy 5,6-dicnlór-1 -β-D-ribopyranozyl-lH-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol najprv pripravený 5,6-dichlór-1-(2,3,4-triacetyl-pD-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol z východiskového 5,6-dichlór-benzimidazolu (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389), pričom na prípravu bol použitý rovnaký postup ako v príklade 25. Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená z triacetylového produktu rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 26.

31350/H

MS (APCH(-))·. m-1/ζ, 317, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,43 (s, 1H, H-2), 7,97 (s, 1H, Ar-H). 7,92 (s, 1H, Ar-H), 5,45 (d, 1H, H-1‘, J = 9 Hz), 5,1 (brs, 2H, OH), 4,86 (brs, H H, OH), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), |j95 (s, etylacetát), 1,14 (t, etylacetát).

Príklad 29 ;

Postup prípravy 4,5,6-tnfluórbenziijhidazofu.

I

Podľa tohto postupu bol použitý 2,3,4-trifluór-6-nitroanilín (Maybridge, použitých 30 g, 156 mmol), ktorý) bol rozpustený v etanole (200 ml). K tejto zmesí bola pridaná voda (10 ml), I la čo nasledoval prídavok Raneyovho niklu ako katalyzátora (3 g, vo vlhkej forme). Redukcia prebiehala pri 50 psi (344,7 kPa) vodíkom počas 4 hodín. Zíi.kaná reakčná zmes bola prefiitrovaná a použité rozpúšťadlá boli odstránený vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozpustený v i

N kvseline chlorovodíkovej (1 I) ajialej bola pridaná kyselina mravčia (6,5 ml,

1,1 ekvivalentu). Táto reakčná zmeý bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc. Po piiefiltrovaní bola hodnota pH upravená na 7 použitím hydroxidu sodného (5N roztok). Surový produkt (24 g) bol oddelený filtráciou, pričom tento produkt ^>ol potom prečistený chromatografickou metódou na silikagéli (500 g), kde jako elučné činidlo boli použité etylaceĽ.* a hexán (v objemovom pomere 7 : 1 )i použité rozpúšťadlá boli odstránené vo výťažku 19 g (71 %)

Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a vo vákuu. Požadovaný produkt bol získaný

MS (APCH(+)): m+1/ζ, 173, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,31 (s, 1H, H-2), 7,49 (m, 1H, H-7).

Príklad 30

Postup prípravy 1-(2,3,4-tríacetyl-p-D-ribopyranozyl)-4,5,6-trifluór-1 H31350/H benzimidazolu a 1-(2,3_l4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-5_I6,7-trifluór-1 Hbenzimidazolu.

Produkt podľa príkladu 6 bol podľa tohto postupu konvertovaný na požadovanú titulnú zlúčeninu metódou, ktorá je opísaná v príklade 25. Požadované produkty boli získané v pomere 1 : 5, pričom išlo o 7-F/4-F izoméry. Pomer týchto izomérov bol potvrdený koreláciou metódou NMRNOESY. V prípade 4-fluórového analógu, bol jasne prítomný NOE zo 7-H na cukrové protóny, zatiaľ čo v prípade 7-fluórového analógu nebol NOE pozorovaný.

MS (APCH(+)): m+1/ζ, 431, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ:

8,56 (s, 0,2 H, H-2), (7-fluórový arialóg)), 8,53 (s, 1H, H-2), (4-fluórový analóg)),

8,1 (m, 1H, H-7), (4-flucrový analóg)), 7,65 (m, 0,2H, H-4), (7-fluórový analóg)), 6,02 (d, 1,2H, H-1‘), J = 10 Hz), 5,7 (m, 2H), 5,55 (m, 0,2H), 5,45 (m, 2H), 5,25 (m, 0,2 H), 4,0 (m, preKryté etylacetátom), 2,2 (s, 3,6H, acetát), 1,97 (s, 3,6H, acetát), 1,95 (s, etylaceíát), 1,70 (s, 3,6H, acetát), 1,14 (t, etylacetát).

Príklad 31

Postup prípravy 2-bróm-1-(2_>3,4-triacetyl-3-D-ribopyranozyl)-4,5,6-trifluór-1 Hbenzimidazolu a 2-bróm-1 -(2,3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-5,6,7-trifluór-1 Hbenzimidazolu.

Požadované titulné zlúčenihy boli získané konvertovaním produktov získaných postupom podľa príkladu 30, pričom bol použitý postup opísaný v príklade 26.

MS (El(+)): m+1/ζ, 508.

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,15 (m, 1H, H-7, (4-fluórový analóg)), 7,7 (m, 0,2H, H-4), (7-fluórový analóg)), 6,51 (d, 0,2H, J = 5 Hz), 5,7 (m, 0,^H), 5,6 (m, 2,4H), 5,3 (d, 0.12H), 4,2 (m, 0.2H), 4,1 (m, 1.15H), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 2,2 (s, 6H, acetát), 1,97

31350/H (s, 6H, acetát), 1,95 (s, etylacetát), 1,70 (s, 6H, acetát), 1,14 (t, etylacetát).

Príklad 32 ii

Postup prípravy 2-bróm-1 -(P-D-riÉ>opyranozyl)-4,5,6-trifluór-1 H-benzimidazolu a 2-bróm-1 -(3-D-ribopyrar:ozyl)-5,6,7-trifluór-1 H-benzimidazolu.

Požadované titulné zlúčeniny boli získané konvertovaním produktov získaných postupom podľa príkladu 31, pričom bol použitý postup opísaný v príklade 27. Parciálnym prečisté ním chromatografickou metódou boli získané 7-fluór/4-fluór zlúčeniny v pomere 1 : 7.

¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,75 (m, 1H, H-2, (4-fluórový anaiog)), 7,65 (s, 0,15H, H-2, (7-fluórový analóg)), 5,63 (d, 1H, H-1 ’, J = 9 Hz), 5,25 (brs, 0,15H, OH), 5,2 (m, 1,15H, OH), 5,15 (d, 1H, OH), 4,95 (d, 0,15 OH), 4,89 (d, 1H, OH), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, 2,3H), 3,65 (m, 2,3H).

I

Analýza pre Ci₂HioBrFsN₂0₄.1/10|H₂O . 2/10 C₄HeO₂ vypočítané: 38,19 % C 2,95% H 6,96 % N nájdené: 38,19% C 3,10% H 6,81 % N.

Príklad 33

Postup prípravy 6-chlór-4,5-difluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu a 5-chlór-6,7-difluór-1 -(2,3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

(a) Postup prípravy 4-ch!ór-2,3-difluór-6-nitroanilínu.

Podľa tohto uskutočnenia boli spojené 2,3-difluór-6-nitroanilín (v množstve 15,4 g, čo je 88,7 mmol), N-chlórsukcínimid (použitých 14,9 g, čo je 111,4 mmol) a N,N-dimetylformamid (250 ml) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 až 90 ’C počas niekoľkých hodín, pričom po tomto

31350/H intervale bola zmes naliata do ľadovej vody. získaný produkt bol extrahc—rý etylacetátom, na čo bol získaný podiel premytý vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, usušený síranom ^orečnatým, prefiltrovaný a boli odstránené rozpúšťadlá vo vákuu, pričom itýmto postupom bol získaný

I požadovaný produkt vo forme žltého viskózového oleja.

¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,03 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz 1 H, Ar-H), 7,65 (br s, 2H, NH₂).

(b) Postup prípravy 6-ch!ór-4,5-difluórbenzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol 4-chlór-2,3-difluór-6-nitroanilín (použitých 6 g, čo je 28,8 mmol) konvertovaný na požadovanú titulnú zlúčeninu, pričom bol použitý postup podľa príkladu 6. j

MS (APCH(-)): m-1/ζ, 187, ^!, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,36 (s, 1H, H-2), 7,61 (m, 1H, H-7).

(c) Postup prípravy 6-chlór-4,5-difluór-1-(2,3,4-tιiacetyl-β-D-ribopyranozyl)-1Hbenzimidazolu a 5-chlór-6,7-difluór-1-(2,3,4-triacetyl^-D-ribopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol produkt podľa príkladu 33 (b) konvertovaný na požadovanú titulnú zlúčeninu použitím postupu podľa príkladu 1. Produkty boli získané v pomere 1 : 6 ako 7-F/4-F izoméry. Flomer izomérov bol potvrdený NMR-BOESY koreláciou. V prípade 4-fluórového analógu bol jasné prítomný NOE zo 7-H do cukrových protónov, zatiaľ čo v prípade 7-fluórového dna.^_au žiadny NOE nebol pozorovaný.

MS (APCH(+)): m+Na/z. 469, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,57 (s, 1,15H, H-2), 8,2 (m, 1H, Hr7, (4-fluór ana|Ďg)), 7,8 (m, 0,15H, H-4, (731350/H fluór analóg)), 6,1 (m, 1,15H, H-ľ), 5,7 (m, 2,3H), 5,55 (m, 0,15H), 5,45 (in, 1H), 5,25 (m, 0,15H), 4,0 (m, 2,3H), 2,2 (s, 3,45H, acetát), 1,97 (s, 3.45H, acetát), 1,70 (s, 3.45H, acetát).

Príklad 34 i

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-4,5-difluór-1 -(2[3,4-triacetyl-p-D-ribopyranozyl)1 H-benzimidazolu a 2-bróm-5-chlór-6,7-difluór-1-(2,3,4-triacetyl-p-Dribopyranozyl)-1 H-benzimidazolui. '

I

Podľa tohto príkladu boli produkty získané postupom podľa príkladu 33 (c) konvertované na požadovanej titulné Zlúčeniny podľa príkladu 2. Čiastočným prečistením chromátografickou metódou boli získané 7-fluór/4-fluór zlúčeniny v pomere 1:5.

MS (El(+)): m+1/ζ, 524 ¹H NMR (DMSO-de) δ:

i

8,23 (d, 1H, H-7, J = 5 Hz, (4-fluórový analóg)), 7*,82 (d, 0,2H, H-4, J = 6 Hz, (7fluórový analóg)), 5,95 (m, 1,02 H), 5,7 (m, 2,4H), 5,3 (m, 0,2H), 5,1 (m, 0,2H),

4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 0,2H), 4,0 (m, prekryté etylacetátom), 3,9 (m, 0,2H), 3,5 (t, 0,4H), 2,2 (s, 3,4H, acetát), 1,97 (s, 3,4H, acétát), 1,95 (s, etylacetát), 1,70 (s, 3,4H, acetát), 1,14 (í, etylacetát).

Príklad 35

Postup prípravy 2-bróm-6-chlór-4,5-difiuór-1 -(p-D-ribopyranozyl)-l Hbenzimidazolu. ;

I

Podľa tohto uskutočnenia bol produkt podľa príkladu 34 konvertovaný na požadovanú titulnú zlúčeninu použitím metódy podľa príkladu 27. Požadovaná zlúčenina uvedená v záhlaví bola oddelená chromutografickou metódou.

MS (FAB+): m+1/ζ, 399, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,8 (m, 1H, H-7), 5,64 (d, 1H, H-ľ, J = 9

(d, 1H, OH, J = 6 Hz), 5,14

31350/H (d, 1 H, OH, J = 3 Hz), 4,85 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 2H, etylacetát), 3,65 (m, 2H), 1,95 (s, etylacetát), 1 Jl4 (t, etylacetát).

Príklad 36 t

Postup prípravy (3S,5S,6R)-2-bróm-5,6-dichlór-1 -(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

(a) Postup prípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu boli použité 2R,4-a-Ŕ,7R,8-a-S-perhydro-7-hydroxyi

2-fenylpyrano(3,2-D)-1,3)dioxín (viď publikácia Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a referencie tu citované) (v množstve 2,50 g, Čo je 10,6 mmol), trifenylfosfín (Aldrich, použitých 4 16 g, 15,87 mmol, ako 99 % látka) a 5,6dichlórbenzimidazol (vsď publikácia Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389 a referencie tu citované) (použité 3,00 g, čo je 15,87 mmol), pričom tieto látky boli premiešavané v bezvodoiin tetrahydrofuráne (50 m·' •'•t teplote 0 °C (napojenie na ľadový kúpeľ) pod atmosférou dusíka, na čo bol pridaný roztok dietylazodikarboxylátu (Aldrich, pbužitých 2,60 ml, čo je 15,87 mmol, vo forme 97 % roztoku) v tetrahydrofuráne (10 ml), pričom tento prídavok bol vykonaný počas intervalu 30 minút. Táto reakčná zmes sa potom ponechala zohriať na teplotu miesmosti, na čo bola premiešavaná počas 72 hodín, potom bola zriedená chloroformom (300 ml) a premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu socného (100 ml). Organická vrstva bola potom usušená (síran sodný), na čo bol tento podiel prefiltrovaný a použité rozpúšťadlá boli odparené za zníženého tlaku. Zvyšková gumovitá látka bola spracovávaná 300 ml 80 % vodného roztoku kyseliny octovej pri teplote 80 °C počas 1 hodiny. Táto reakčná zmes bola potom zriedená 10)0 ml vody a potom bola extrahovaná dietyléterom (4 podiely po 100 m)l). Vodná fáza bola potom skoncentrovaná a prečistená metódou okamžitej! chromatografie na silikagéli

I

60. Požadovaná titulná zlúčenina bola potom e|uovaná 5-25 % metanolom

31350/H

I

I

I

I

I v chloroforme vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 2,20 g (65 %),

Teplota topenia: 197 °C.

¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ:

8,56, 8,09, 7,99 (s, každá 1H), 4,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,87 (bs, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,9, 2,7 Hz, 1H), 3,71 2,53 (m, 4H), 2,28 - 2,25 (m, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H).

Analýza pre C13H14N2O3CI2 vypočítané: 49,23 % C 4,45 % H 8,83 % N 22,36 % Cl nájdené: 49,31 % C 4,48 % H 8,80 % N 22,26 % Cl (b) Postup prípravy (3S,5S,6R)-2-bróm-1-(5-acetoxy-6-acetoxymetyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý premiešavaný roztok (3S,5S,6R)-5,6dichlór-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazol (viď stupeň (a) podľa tohto príkladu) (použitý 1,00 g, čo je 3,47 mmol) v bezvodom pyridíne (10 ml), pričom k tomuto roztoku bol potom pridaný anhydrid kyseliny octovej (použitých 1,30 ml, čo je 13,9 mmol). Po 12 hodinách bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku, na čo bola súčasne odparovaná s toluénom na viskózny olej. Potom bol pridaný etanol (asi 5 ml) (za súčasného vonkajšieho chladenia na ľade) a takto pripravená zmes bola potom znovu podrobená súčasnému odparovaniu s toluénom (dvakrát) pokiaľ nebol zaznamenaný pach kyseliny octovej. Olejový produkt bol potom znovu rozpustený v chloroforme (200 ml) a premytý postupne 0,1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a soľankou (50 ml). Organická vrstva bola potom usušená (síran sodný), na čo bola odfiltrovaná za súčasného odsávania okamžitou metódou na silikagéli 60 (3 x 4 centimetre), potom bolo vykonané premytie etylacetátom. Odparením použitých rozpúšťadiel za zníženého tlaku zostal šedivý biely polopevný pevný zvyšok (1,37 g). Roztok tohto pevného produktu v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) bol zahrievaný pni teplote varu

31350/H pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka, na čo bol pridaný Nbrómsukcínimid (Aldrich, použitých 1,22 g, čo je 6,83 mmol) vo forme jediného prídavku. Po 10 minútach zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bol získaný žltý roztok, ktorý bol ochladený na teplotu miestnosti, zriedený chloroformom (75 ml) a premytý nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (tri podiely po 50 ml). Organická vrstva bola potom usušená (síran sodný), prefiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku, pričom týmto spôsobom bolo získaných 1,95 g (86 %) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme hnedej gumovitej látky, ktorá bola použitá bez ďalšieho prečisťovania.

¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ:

8,45, 7,98 (s, každá 1 H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1 H), 4,45 - 3,81 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).

(c) Postup prípravy (3S,5S,6R)-2-bróm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Pri uskutočňovaní tohto postupu bol použitý (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-1(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (viď časť (b) podľa tohto príkladu (použitých 0,80 g, čo je 1,67 mmol), ktorý bol premiešavaný v zmesi metanolu a etanolu v pomere 1 : 1 (10 ml) s roztokom uhličitanu sodného (použitých 0,200 g, čo je 1,68 mmol) vo vode (5 ml) počas 5 hodín pri teplote miestnosti, na čo nasledovalo spracovávanie počas 2 hodín pri teplote 60 °C. Hodnota pH tejto zmesi bola potom upravená na 5 pomocou ľadovej kyseliny octovej, na čo boli použité rozpúšťadlá odparené vo vákuu. Zvyšková pevná látka bola potom suspendovaná vo vode, suspenzia bola prefiltrovaná a usušená vo vákuu, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 0,500 g (90 %),

Teplota topenia: 286 - 288 °C, [a]²⁰D -47,2° (c = 0,125, EtOH a CHCI₃ v pomere 1:1),

31350/H ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ:

8,60, 7,93 (s, každá 1H), 5,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74 - 3,39 (m, 4H), 2,18 (m, 2H).

Analýza pre C₁₃Hi3BrCI₂N2O3 vypočítané: 39,42 % C 3,31 % H 7,07 % N 17,90 % Cl (ako halogén celkom) nájdené: 39,51 % C 3,35 % H 6,98% N 17,88 % Cl (ako halogén celkom).

Príklad 37

Postup prípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-1-tetrahydro-5hydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci (3S,5S,6R)-2-bróm5,6-dichlór-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazol (viď stupeň (c) v predchádzajúcom príklade) (použitý 1,00 g, čo je 2,08 mmol) a cyklopropylamín (Aldrich, 1,50 ml, 20,0 mmol) v absolútnom etanole (20 ml), pričom táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 24 hodín a po tomto intervale bolo metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve, silikagélové dosky boli vyvíjané 5 % metanolom v chloroforme) zistené, že konverzia bola úplne na nižší Rf produkt. Potom bol pridaný 1 N roztok hydroxidu sodného (2,10 ml) a táto reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyškový podiel pevných látok bol potom spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli 60. Požadovaná titulná zlúčenina bola eluovaná 10%-ným metanolom v chloroforme, pričom bol po odparení použitých rozpúšťadiel získaný konečný produkt vo forme peny.

Výťažok: 0,60 g (75 %),

Teplota topenia: 130 °C [a]²⁰D + 24,8° (c = 0,25, EtOH),

31350/H ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

7,77 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 4,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, dd, J = 13,9 Hz, 4 Hz, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,12-1,75 (m, 2H), 0,75 - 0,48 (m, 4H).

Analýza pre C₁₆Hi9CI₂N₃O . 0,5 H₂O vypočítané: 50,41 % C 5,29 % H' 11,02 % N 18,60 % Cl nájdené: 50,29 % C 5,29 % H 11,00% N 18,66 % Cl

Príklad 38

Postup prípravy (3S,5R,6S)-2-bróm-5,6-dichlór-l -(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bola vyššie uvedená titulná zlúčenina vyrobená rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1, pričom v tomto prípade bola ako východisková látka použjtý L-glukózo-derivát 2S,a-S,7S,8-a-R-perhydro-7hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)-1,3)dioxín (viď publikácia Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy tu citované).

Teplota topenia: 286 - 287 °C, [a]²⁰o +0,16° (c = 0,62, MeOH/CHCI₃ v pomere 1:1) ¹H NMR (CDCI_3| 200 MHz) hodnoty rovnaké ako v prípade enantioméru (príklad 36).

Analýza pre C₁₃Hi₃BrCI₂N₂O₃ vypočítané: 39,42 % C 3,31 % H 7,07 % N 17,90 % Cl (ako halogén celkom), nájdené: 39,70 % C 3,45 % H 7,02 % N 17,85 % Cl (ako halogén celkom).

Príklad 39

Postup prípravy (3R,5R,6S)-5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-5hydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

31350/H

Táto titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako je postup prípravy enantioméru (viď príklad 37), pričom v tomto prípade bola ako východisková látka použitá L-glukózový derivát 2S, 4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)dioxínu (viď publikácia Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a citácie tu uvedené).

Teplota topenia: 98 - 99 °C, [a]²⁰D -23,2° (c = 0,28, EtOH), ¹H NMR (CDCb, 200 MHz) hodnoty identické ako v prípade enantioméru (príklad 37).

Analýza pre Ci₆H₁₉Cl2N₃O3. 3,0 H2O vypočítané: 45,08 % C 5,91 % H 9,86 % N 16,63 % nájdené: 45,00% C 5,87% H 9,79 % N 16,70%

Príklad 40

Postup prípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brôm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

(a) Postup prípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-1-(6-(((terc-butyldimetylsilyl)oxy)metyl)tetrahydro-5-hydroxy-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bola použitá premiešavaná suspenzia obsahujúca (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymetyl)2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazol (viď príklad 36, použitých 1,50 g, čo je 4,73 mmol) v 15 ml suchého DMF s teplotou 0 °C, pričom k tejto suspenzii bol pridaný imidazol (0,40 g, čo je 5,68 mmol), na čo potom nasledoval prídavok ŕerc-butyldimetylsilylchloridu (0,81 g, čo je 5,20 mmol). Táto reakčná zmes sa potom ponechala zahrievať pri teplote miestnosti, potom bola premiešavaná cez noc a potom bola zriedená vodou (100 ml) a extrahovaná chloroformom (100 ml). Organická vrstva bola usušená síranom sodným prefiltrovaná a použité rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku. Získaný produkt bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli 60, pričom ako

31350/H elučné činidlo bol použitý 50 % etylacetát v hexánoch a týmto vyššie opísaným spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 1,00 g (50 %), spoločne s 0,40 g regenerovanej východiskovej látky, Teplota topenia: 143 -155 °C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8,51, 8,09, 8,00 (s, každá 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 2,29 2,19 (m, 1H), 1,97 -1,83 (m, 1H), 0,19 (s, 9H), 0,97, 0,78 (s, každá 3H).

Analýza pre C19H28CI2N2O3SÍ. 0,4 H₂O vypočítané: 52,03% C 6,62 % H 6,39 % N 16,16 % Cl nájdené: 52,20 % C 6,57 % H 6,39 % N 16,02 % Cl.

(b) Postup prípravy (3S,6R)-5,6-dichlór-l-(3,6-dihydro-6-(((ŕerc-butyldimetylsilyl)oxy)metyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto postupu bol použitý premiešavaný roztok obsahujúci (3S,5S,6R)-5,6-dichlór-1-(6-((ŕerc-butyldimetylsilyl)oxy)metyl)tetrahydro-5hydroxy-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazol (viď stupeň (a) postupu podľa tohto príkladu, použitých 1,51 g, čo je 3,58 mmol) v 20 ml bezvodého metylénchloridu s teplotou 0 °C, do ktorého bol pridaný trietylamín (1,50 ml, čo je 10,74 mmol), na čo nasledoval prídavok metánsulfonylchloridu (0,42 ml, čo je 5,37 mmol), ktorý bol uskutočnený po kvapkách. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 10 minút a potom bola naliata do kúpeľa vody s ľadom (50 ml) a tento podiel bol extrahovaný metylénchloridom (dva podiely po 50 ml). Organické extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol premytý postupne nasýteným roztokom chloridu amónneho a soľankou (každý podiel 50 ml), na čo bol tento podiel usušený síranom sodným. Prefiltrovaním a odstránením rozpúšťadiel za zníženého tlaku bol získaný surový mesylát (1,83 g) vo forme bielej peny, ktorá bola potom rozpustená v toluéne (25 ml), na čo bol tento produkt spracovaný 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeo-7-énom (použitých 1,40 ml, čo je 8,95 mmol) a potom bol tento produkt zahrievaný pri teplote varu pod

31350/H spätným chladičom počas 48 hodín. Získaná reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti, zriedená etylacetátom (100 ml) a premytá nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a potom soľankou (50 ml). Organické extrakty boli prefiltrované za súčasného odsávania cez vrstvu silikagélu, na čo bola táto vrstva premytá ďalším prídavkom etylacetátu (50 ml) a použité rozpúšťadlá boli odparené za zníženého tlaku a týmto vyššie uvedeným spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme červenohnedého oleja.

Výťažok: 1,37 g (94%).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ :

8,39, 8,14, 7,98 (s, každá 1H), 6,25 (bd, J = 10,5 Hz, 1H), 6,10 (bd, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,11, 0 97 í* každá 3H).

(c) Postup prípravy (3R,4S,5S,6R)-1-(6-(((ferc-butyldimetylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6-dichlór-l H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý premiešavaný roztok olefínu (viď stupeň (b) podľa tohto príkladu, použitých 1,30 g, čo je 3,14 mmol) v 30 ml zmesi acetónu a vody v pomere 8:1), pričom k tomuto roztoku bol pridaný 4metylmorfolín-N-oxid (v množstve 0,42 g čo je 3,45 mmol), na čo nasledoval prídavok tetroxidu osmia (0,60 ml 2,5 % roztoku v terc-butanole). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 24 hodín, na čo bola spracovaná ďalším podielom 0,6 ml roztoku tetroxidu osmia a potom bol tento roztok premiešavaný počas 24 hodín. Získaná reakčná zmes bola skoncentrovaná a spracovaná chromatografickou metódou na silikagéli 60. Požadovaná titulná zlúčenina bola získaná elúciou 2 % metanolom v chloroforme po odparení použitých rozpúšťadiel vo forme bielej sklovitej látky.

Výťažok: 1,14 g (81 %).

Teplota topenia: 128- 130 °C, ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ :

31350/H

8,52, 8,01, 7,98 (s, každá 1s), 5,49 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,42 1H), 0,90 (s, 9H), 0,96, 0,70 (s, každá 3H).

Analýza pre C19H28CI2N2O4SÍ. 1,0 H₂O vypočítané: 49,03 % C 6,50 % H 6,02 % N 15,23 % Cl nájdené: 49,03 % C 6,54 % H ' 5,98 % N 15,13 % Cl (d) Postup prípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlór-l-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý roztok obsahujúci (3R,4S,5S,6R)1-(6-((ŕerc-butyldimetylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6dichlór-1H-benzimidazol (viď časť (c) tohto príkladu), použitých 1,08 g, čo je 3,00 mmol) v THF (100 ml) a 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (3 ml), pričom tento roztok bol premiešavaný cez noc. Táto reakčná zmes bola .. skoncentrovaná za zníženého tlaku, pričom surový získaný zvyšok bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli 60. Požadovaná titulná zlúčenina bola získaná eluovaním pomocou 10 % metanolu v chloroforme, a tento produkt bol získaný po odparení použitých rozpúšťadiel vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

Výťažok: 0,704 g (88 %).

Teplota topenia: 160- 162 °C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8,59, 8,00 (s, každá 1 H). 5,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,73 (d, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 - 3,39 (m, 4H).

Analýza pre C13H14CI2N2O4.1,5 H₂O vypočítané: 43,35 % C 4,76 % H 7,78 % N 19,69 % Cl nájdené: 43,63 % C 4,60 % H 7,53 % N 19,94 % Cl (e) Postup prípravy (3R,4S,5S,6R)-2-bróm-5,6-dichlór-l-(4,5-diacetoxy-6(acetoxymetyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

31350/H

Podľa tohto postupu bol použitý premiešavaný roztok obsahujúci (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5-dihydro-6-(hydroxymetyl)-2Hpyran-3-yl)-1H-benzimidazol (viď stupeň (d) podľa tohto príkladu, použitých 0,600 g, čo je 1,80 mmol) v bezvodom pyridíne (50 ml), pričom k L»·., roztoku bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (2,00 ml, čo je 21,0 mmol). Po 12 hodinách bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku, na čo bola podrobená súčasnému odparovaniu s toluénom až vznikol viskózny olej. K tomuto produktu bol potom pridaný etanol (asi 5 ml) (za súčasného vonkajšieho chladenia na ľade) a táto reakčná zmes bola potom znovu podrobená súčasnému odparovaniu toluénom (dvakrát) dokiaľ nebol cítiť zápach kyseliny octovej. Získaný olej bol potom znovu rozpustený v chloroforme (500 ml) a premytý postupne 0,1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (50 ml). Organická vrstva bola potom sušená (síranom sodným) a prefiltrovaná za súčasného odsávania cez vrstvu okamžitého silikagélu 60 (3 x 4 centimetre), na čo bola potom táto vrstva premytá chloroformom. Odparením použitých rozpúšťadiel za zníženého lieku bol potom získaný šedivý penový materiál (0,867 g, čo je 1,89 mmol), ktorý bol potom rozpustený v bezvodom tetrahydrofuráne (Aldrich Súre Seal, 15 ml), a tento roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka za súčasného premiešavania, na čo bol pridaný Nbrómsukcínimid (Aldrich, 0,670 g, čo je 3,78 mmol) vo forme jednorazového prídavku. Po 10 minutiach zahrievania pri teplote varu pod spätným chladičom bol získaný produkt spracovaný metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve) na silikagélových platniach, ktoré boli vyvíjané 10 % metanolom v chloroforme, a týmto spôsobom bolo zistené či reakcia prebieha úplne. Získaný žltý roztok bol potom ochladený na teplotu miestnosti, zriedený chloroformom (200 ml) a premytý nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (tri podiely po 50 ml). Organická vrstva bola potom usušená (síranom sodným), prefiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný surový zvyšok ôol potom prečistený okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli 60. Produkt bol eluovaný pomocou 2 % metanolu v chloroforme, čím bol získaný po

31350/H odstránení použitých rozpúšťadiel žltý penový materiál. Trituráciou v zmesi etanolu a vody a filtráciou bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

Výťažok: 0,98 g (83 %).

Teplota topenia: 196- 199 °C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8,27, 8,00 (s, každá 1H), 5,58 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 2,8 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,55 - 4,17 (m, 5H), 2,15, 2,04, 1,93 (s, každá 3H).

Analýza pre CigH-igBrChNaO?

vypočítané: celkom)	42,40 % C	3,56 % H	5,21 % N	13,18 % Cl (ako halogén
nájdené: celkom)	42,58 % C	3,64 % H	5,16% N	13,22 % Cl (ako halogén
(f) Postup	prípravy	(3R,4S,5S,6R)-2-bróm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5'

dihydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý (3R,4S,5S,6R)-2-bróm-5,6-dichlór1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazol (viď stupeň (e) postupu podľa tohto príkladu, použitých 0,810 g, čo je 1,53 mmol), pričom táto látka bola rozpustená v zmesi metanolu a etanolu v pomere 1 : 1 (100 ml) a tento podiel bol potom spracovaný roztokom uhličitanu sodného (0,163 g, čo je 1,53 mmol) vo vode (10 ml). Po 0,5 hodine pri teplote miestnosti bola analýzou metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve) zistená jediná nová škvrna (silikagél, 10 % metanol v chloroforme). Hodnota pH bola potom upravená na 5 pomocou ľadovej kyseliny octovej, pričom použité rozpúšťadlá boli odparené vo vákuu. Zvyškový podiel pevných látok bol suspendovaný vo vode až bola pevná látka voľne plávajúca, na čo bola táto suspenzia prefiltrovaná za súčasného odsávania a produkt bol sušený cez noc vo vákuu a týmto vyššie opísaným spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

31350/H

Výťažok: 0,510 g (81 %)

Teplota topenia: 207 - 209 °C [a]²⁰D-162° (c = 0,26, EtOH);

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ :

8,30, 8,28 (s, každá 1H), 5,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33 - 4,00 (m, 3H), 3,84 - 3,68 (m, 3H).

Analýza pre Ci3H₁₃BrCl2N₂O₄ vypočítané: 37,89 % C 3,18% H 6,80 % N 17,20 % Cl (ako halogén celkom) nájdené: 38,08 % C 3,20 % H 6,86 % N 17,15 % Cl (ako halogén celkom).

Príklad 41

Postup prípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro4,5-dihydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci (3R,4S,5S,6R)-2bróm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxv-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)1 H-benzimidazol (viď príklad 40, časť (e), použitých 0,300 g, čo je 0,728 rp'r^|) a cyklopropylamín (Aldrich, 2,50 ml, 36 mmol) v absolútnom etanole (10 ml), pričom tento roztok bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný 1N roztok hydroxidu sodného (0,73 ml) a táto reakčná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyškový podiel pevných látok bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli 60. Požadovaná titulná zlúčenina bola potom po odparení rozpúšťadiel eluovaná 10 % metanolom v chloroforme, pričom bol získaný produkt vo forme bielej peny.

Výťažok: 0,10 g (34 %),

Teplota topenia: 244 °C (rozklad), [a]²°o +6,4° (c = 0,25, MeOH);

31350/H ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

7,65, 7,41 (s, každá 1H), 7,37 (bs, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 3H), 3,69 (m,' 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 0,72 - 0,51 (m, 4H).

Analýza pre C16H19CI2N3O4.3,0 H2O vypočítané: 43,10% C 5,74% H 9,42 % N 15,90 % Cl nájdené: 43,27 % C 5,56 %H 9,37 % N 15,64 % Cl

Príklad 42

Postup prípravy (3S,4R,5R,6S)-2-bróm-5,6-dichlór-1 -(tetrahydro-4,5-dihydroxy6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Táto zlúčenina uvedená v záhlaví bola podľa tohto príkladu pripravená rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v prípade enantioméru v príklade 40, pričom ako východisková látka bol požitý L-glukózový derivát 2S,4-a-S,7S,8-aR-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano-(3,2-D)-1,3)dioxínu (viď publikácia Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy tu uvádzané).

Teplota topenia: 207 - 208 °C, [a]²⁰D+175° (c = 0,25, EtOH);

¹H NMR (CDCI3, 200 MHz): hodnoty sú identické ako u enantioméru,

Analýza pre Ci3H₁₃BrCI₂N2O₄ vypočítané: 37,89 % C 3,18% H 6,80 % N 17,20 % Cl (ako haiugci.

celkovo) nájdené: 38,17% C 3,24 % H 6,76 % N 17,13 % Cl (ako halogén celkovo).

Príklad 43

Postup prípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-1 -(tetrahydro4,5-dihydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

Táto zlúčenina uvedená v záhlaví bola podľa tohto príkladu pripravená

31350/H rovnakým spôsobom ako bolo uvedené v prípade enantioméru v príklade 41, pričom ako východisková látka bol použitý L-glukózový derivát 2S,4-a-S,7S,8a-R-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano-(3,2-D)-1,3)dioxínu (viď publikácia Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy tu uvádzané).

Teplota topenia: 164 °C, [α]^2θο -8,4° (c = 0,25, MeOH);

¹H NMR (CDCb, 200 MHz): hodnoty sú rovnaké ako v príklade 41.

Analýza pre C₁6Hi9CI₂N₃O4.0,60 H₂O vypočítané: 48,16% C 5,10% H 10,53% N 17,77 % Cl nájdené: 48,18% C 5,05 % H 10,38 % N 17,65 % Cl

Príklad 44

Postup prípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -tetrahydro-4,5dihydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci (3S,4R,5R,6S)-2bróm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)1 H-benzimidazol (viď príklad 42, použitých 0,328 g, čo je 0,795 mmol) v izopropylamíne (10 ml), pričom tento roztok bol zahrievaný pri teplote 100 °C v utesnenej trubici cez noc. Potom bol pridaný 1 N roztok hydroxidu sodného (0,80 ml) a takto získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyškový podiel pevných látok bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli 60. Požadovaná titulná zlúčenina bola získaná eluovaním 2 až 10 % metanolom v chloroforme, pričom získaná zlúčenina bola po odparení rozpúšťadiel vo forme peny.

Výťažok: 0,15 g (51 %),

Teplota topenia: 122 °C, [a]²⁰D -23,6 °C (c = 0,25, MeOH);

¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

7,59, 7,39 (s, každá 1H), 7,15 (bs, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,39 (m, 1 H), 4,14 - 3,61 (m, 7H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

31350/H

Analýza pre C16H21CI2N3O . 0,30 H2O . 0,20 EtOH vypočítané: 48,82 % C 5,66 % H 10,17% N nájdené: 48,84 % C 5,69 % H 10,08 % N

17,16 %CI 17,07 %CI

Príklad 45

Postup prípravy (±)-ŕrans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1-yl)cyklohexanolu.

(a) Príprava (±)-ŕrans-2-(5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1-yl)cyklohexanolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý 5,6-dichlórbenzimidazol (viď publikácia Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389) a odkazy tu citované) (použitých 5,00 g, čo je 26,0 mmol), ktorý bol rozpustený v N,Ndimetylformamide (65 ml), na čo bol pridaný hydrid sodný (60 % olejovej disperzie, 50 mg). Takto získaný roztok bol zahriaty na teplotu 145 °C a potom bol vo forme 3 podielov v intervale 3 hodín pridaný cyklohexénoxid (Aldrich, 7,8 g. čo je 26 mmol). Takto získaný roztok bol potom neutralizovaný 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparený za vzniku purpurovo sfarbenej pevnej látky. Táto pevná látka bola potom rekryštalizovaná z etanolu, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme ružových kryštálov.

Výťažok: 12,55 g (88 %),

Teplota topenia: 236 - 238 °C,

Analýza pre C13H14CI2N2O vypočítané: 54,75 % C 4,95 % H 9,82 % N 24,86 % Cl nájdené: 54,91 % C 4,84 % H 9,80 % N 24,93 % Cl (b) Príprava (±)-trans-2- (5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1-yl)cyklohexylacetátu.

Podľa tohto postupu bol použitý (±)-ŕrans-2-(5,6-dichlór-1H-benzimidazol1-yl)cyklohexanol (viď stupeň (a) podľa tohto príkladu, použitých 6,25 g, čo je 21,9 mmol), ktorý bol premiešavaný vanhydride kyseliny octovej (3 ml) a pyridine (50 ml) počas 18 hodín. Podiel prchavých látok bol odparený a získaný

31350/H zvyšok bol rozdelený medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Chloroformový roztok bol prefiltrovaný cez celit/aktívne uhlie a tento podiel bol odparený, čím bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedivo bielej pevnej látky.

Výťažok: 6,92 % g (97 %),

Teplota topenia: 145-147 °C,

Analýza pre C15H16CI2N2O2 vypočítané: 55,06 % C 4,93 % H 8,56 % N 21,67 % Cl nájdené: 55,15% C 4,88 % H 8,64 % N 21,77 % Cl (c) Príprava (±)-ŕrans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1-yl)cyklohexylacetátu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý (±)-ŕrans-2-(5,6-dichlór-1Hbenzimidazol-1-yl)cyklohexylacetát (viď stupeň (b) podľa tohto piIkL--, použitých 6,62 g, čo je 20,2 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml), pričom tento roztok bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom za súčasného pridávania N-brómsukcínimidu (7,20 g, čo je 40,5 mmol), pričom tento prídavok bol uskutočnený jednorazovo. Potom zahrievaním pri teplote varu pod spätným chladičom pokračovalo počas 10 minút. Získaný roztok bol ochladený a zriedený chloroformom (200 ml). Chloroformový roztok bol extrahovaný vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom vodou a nakoniec bol tento podiel usušený (síran sodný). Odparením prchavých látok vo vákuu boli po triturovaní z etylacetátu a hexánu získané biele kryštáliky požadovaného produktu.

Výťažok: 5,77 g (70 %),

Teplota topenia: 167 - 169 °C.

i

Analýza pre C₁5H₁₅BrCl2N₂O2 vypočítané: 44,37 % C 3,72 % H 6,90 % N 26,19 % Cl (ako halogén celkovo) nájdené: 44,41 % C 3,69 % H 6,84 % N 26,19 % Cl (ako halogén

31350/H celkovo).

(d) Príprava (±)-ŕrans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1 -y l)cyklohexanolu

Podľa tohto postupu bol použitý (±)-frans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1Hbenzimidazol-1-yl)cyklohexylacetát (viď stupeň (c) postupu podľa tohto príkladu, použitých 500 mg, čo je 1,23 mmol), ktorý bol rozpustený v metanole z polovice nasýteným amoniakom (pri teplote 0 ’C) a takto získaný roztok bol premiešavaný pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Podiel prchavých látok bol odparený a zvyškový podiel pevných látok bol rekryštalizovaný zo zmesi metanolu a vody, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov.

Výťažok: 350 mg (78 %),

Teplota topenia: 186- 188 ’C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8,23, 7,93 (obidve s, každá 1, 2 aromatický CH), 4,99 (d, J = 4,7 Hz, 1, OH), h,o

- 4,1 (m, 2, OCH a NCH), 2,4 -1,3 (m, 8, 4CH₂). Analýza pre CnH^BrCh^O vypočítané: 42,89 % C 3,60 % H 7,70 % N nájdené: 42,99 % C 3,68 % H 7,61 % N

29,21 % Cl 29,14 % Cl (e) Rozdeľovanie enantiomérov (±)-ŕra/7s-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1H-benzimidazol-1-yl)cyklohexanolu.

Enantioméry (±)-ŕrans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1 yl)cyklohexanolu boli rozdelené na zariadenie Rainin na vykonanie preparatívnej chirálnej HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografía) použitím 2 cm Chiralpak^R amylózovej kolóny (Chiral Technology Inc., Exton, Pennsylvania). Ako mobilná fáza bolo použitých 90 % hexánov a 10 % izopropylalkoholu a prietoková rýchlosť zodpovedala 6,0 ml/minúta, pričom

31350/H enantioméry boli eluované s retenčnými časmi 10,40 minúty a 13,68 minúty. Frakcie obsahujúce každý pík boli zhromaždené a použité rozpúšťadlá boli odparené. V prípade každého enantioméru bolo zistené, že neobsahuje druhý enantiomér, čo bolo indikované analytickou chirálnou HPLC metódou s použitím analytickej amylózovej kolóny Chiralpak^R AD (Chiral Technology Inc., Exton, Pennsylvania). Enantiomér s retenčným časom 10,40 minúty '. izolovaný, pričom po odparení rozpúšťadiel a sušení pri tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) bol získaný požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.

Teplota topenia: 206 - 207 °C, ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): hodnoty identické s hodnotami pre racemát, viď stupeň (d) v tomto príklade.

Analýza pre Ci₃Hi₃BrCI₂N₂O . 0,225 hexánov vypočítané: 44,95 % C 4,25 % H 7,31 % N 27,74 % Cl (ako halogény celkovo) nájdené: 45,00% C 4,02 % H 7,26 % N 27,59 % Cl (ako halogény celkovo).

Enantiomér s retenčným časom 13,79 minúty bol izolovaný, pr:č:~ . * odparení rozpúšťadiel a usušení pri 0,1 mm Hg (13,3 Pa) bol získaný požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.

Teplota topenia: 201 - 202 °C, ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): hodnoty identické ako u racemátu, viď stupeň (d) podľa tohto príkladu.

Analýza pre Ci₃Hi₃BrCI₂N₂O . 0,285 hexánov vypočítané: 45,46 % C 4,41 % H 7,21 % N 27,37 % Cl nájdené: 45,67 % C 4,13% H 7,17% N 27,07 % Cl.

Príklad 46

Postup pripravy(±)-ŕrans-2-[5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-lH-benzimidazol31350/H

100

1-yl]cyklohexanolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý (±)-frans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1Hbenzimidazol-1-yl)cyklohexylacetát (viď príklad 45, stupeň (d), použitý 1,00 g, čo je 2,46 mmol) a cyklopropylamín (5,0 ml), pričom táto zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v absolútnom etanole (15 ml) počas 3 dní. Tento roztok bol potom ochladený, na čo bol pridaný 1 N roztok hydroxidu sodného (2,4 ml). Zvyškový podiel pevných látok bol potom kryštalizovaný zo zmesi etanolu a vody, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedivo bieleho prášku.

Výťažok: 0,56 g (67 %).

Teplota topenia: 149-151 °C, ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:

7,55, 7,39 (obidve s, každá 1, 2 aromatická CH), 6,90 (m, 1, NH), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 1, OH), 4,1 - 3,8 (m, 2, OCH a NCH), 2,8 - 2,65 (m, 1, CHNH), 2,2 - 1,9 a 1,8 -1,2 (m, 8,4CH₂), 0,75 - 0,45 (m, 4, 2 cyklopropyl CH₂)

Analýza pre C^H^BrC^NaO vypočítané: 55,89 % C 5,69 % H 12,22% N 20,62 % Cl nájdené: 55,90 % C 5,78 % H 12,22% N 20,67 % Cl

Príklad 47

Postup prípravy (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 -yl)1,2-cyklohexánaiolu (a) Príprava (+)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(4,5-dichlór-2-nitroanilín)-1,2-cyklohexándiyldiacetátu.

Podľa tohto postupu bol použitý hydrochlorid (±)-(1R*,2S*,3R*)-3aminocyklohexán-1,2-diol (viď publikácia Tetrahedron Letters 1984, 285:3259) (použitých 6,42 g, čo je 38,3 mmol), pričom táto látka bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom v t-butylakohole (50 ml) spoločne

31350/H

101 s bezvodým uhličitanom draselným (Aldrich, použitých 16,2 g, čo je 0,115 mmol ako 98 % látka) a 1,2,4-trichlór-5-nitrobenzénu (v množstve 9,10 g, čo je 39 mmol, vo forme 97 % látky) počas dvoch dni. Prchavé podiely boli potom odparené a zvyšok bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli. Eluovanim pomocou 1 % metanolu v chloroforme bol získaný hlavný produkt vo forme žltého prášku (získaných 4,77 g, čo je výťažok 39 %) po kryštalizácii zo zmesi etanolu a vody. Táto látka bola potom premiešavaná v pyridíne (45 ml a anhydride kyseliny octovej (8,4 ml) počas dvoch dní. Prchavé podiely boli odparené a zvyšok bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli. Požadovaná titulná zlúčenina bola eluovaná chloroformom, pričom po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu bol získaný požadovaný produkt vo forme oranžových kryštálikov.

Výťažok: 4,30 g (71 %),

Teplota topenia: 178- 180 °C,

Analýza pre CieHieChNsOe vypočítané: 47,42 % C 4,48 % H 6,91 % N 17,50 % Cl nájdené: 57,50 % C 4,47 % H 6,90 % N 17,41 % Cl (b) Príprava (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(5,6-dichlór-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklohexándiyldiacetátu.

Podľa tohto postupu bol použitý (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(4,5-dichlór-2nitroanilín)-1,2-cyklohexándiyldiacetát (viď stupeň (a) postupu podľa tohto príkladu, použitých 5,65 g, čo je 13,9 mmol) v n-propanole (250 ml), pričom táto zmes bola pretrepávaná s Raneyovým niklom (Aldrich, použitých približne 0,50 g) a hydrogenácia sa uskutočňovala použitím vodíka (50 psi, čo je 344,7 kPa) počas 2 hodín. Filtráciou tohto produktu cez Celit a odparením rozpúšťadla bol získaný 5,6-diaminobenzimidazolový medziprodukt. K tomuto produktu bol pridaný trietylortomravčan (250 ml) a 4 kvapôčky metánsulfónovej kyseliny, pričom tento roztok bol potom premiešavaný pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Prchavé podiely boli odparené vo vákuu a zvyšok bo spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli. Požadovaná titulná zlúčenina bola

31350Ή

102 eluovaná pomocou 2 % metanolu v etylacetáte, pričom produkt bol získaný vo forme šedivo bielej pevnej látky.

Výťažok: 1,87 g (35%),

Teplota topenia: 163- 165 °C,

Analýza pre C17H18CI2N2O4 vypočítané: 53,00 % C 4,71 % H 7,27 % N 18,41 % Cl nájdené: 52,85 % C 4,72 % H 7,17% N 18,35 % Cl (c) Príprava (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 -yl)-1,2cyklohexándiyldiacetátu.

Podľa tohto postupu bol použitý (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(5,6-dichlór-l Hbenzimidazol-1-yl)-1,2-cyklohexándiyldiacetát (viď stupeň (b) postupu podľa tohto príkladu, použitých 1,58 g, čo je 4,10 mmol), ktorý bol rozpustený v suchom N,N-dimetylformamide (6,4 ml) a táto reakčná zmes bola potom udržovaná pri teplote 65 °C pod atmosférou dusíka, pričom bol pridaný Nbrómsukcínimid (1,46 g, čo je 8,2 mmol) vo forme dvoch podielov počas intervalu 1 hodiny. Prchavé podiely boli odparené vo vákuu a zvyšok bol spracovaný chromatografickou metódou na silikagéli. Požadovaná titulná zlúčenina bola eluovaná etylacetátom a tento produkt bol získaný vo forme šedivo bieleho pevného prášku.

Výťažok: 0,95 g (49 %),

Teplota topenia: 71-79 °C,

Analýza pre Ci7Hi7BrCl2N₂O₄ vypočítané: 43,99 % C 3,69 % H 6,04 % N 22,92 % Cl (ako halogén celkovo) nájdené: 44,04 % C 3,83 % H 6,01 % N 22,85 % Cl (ako halogén celkovo).

(d) Príprava (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,231350/H

103 cyklohexándiolu.

Podľa tohto postupu bol použitý (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklohexándiyldiacetát (viď stupeň (c) postupu podľa tohto príkladu, použitých 700 mg, čo je 1,51 mmol), ktorý bol rozpustený v zmesi etanolu (12 ml), metanolu .(12 ml) a vody (3 ml). Potom bol pridaný uhličitan sodný (160 mg, čo je 1,5 mmol) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná intenzívne počas 3 hodín. Prchavé podiely boli odparené vo vákuu a zvyškový podiel pevných látok bol suspendovaný vo vode. Pevná látka bola rekryštalizovaná z etanolu, čím bola pripravená požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.

Výťažok: 260 mg (45 %),

Teplota topenia: 197- 199 °C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8.26 a 7,92 (obidve s, každá 1, 2 aromatická CH), 4,8 - 4,6 (m, 3, OCH a 2OH),

4.26 - 4,20 (m, 1, NCH), 4,17 - 3,98 (m, 1, OCH), 2,24 - 2,19 (m, 1, 1/2 CH₂), 1,84- 1,74 (m, 4, 2CH₂), 1,60 - 1,53 (m, 4, 1, 1/2 CH₂).

Analýza pre C₁₃Hi₃BrCI₂N₂O₂ vypočítané: 41,08% C 3,45 % H 7,37 % N 27,98 % Cl (ako halogény celkovo), nájdené: 41,18% C 3,49 % H 7,31 % N 27,92 % Cl (ako halogény celkovo).

(e) Rozdeľovanie enantiomérov (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-1Hbenzimidazol-1 -y I)-1,2-cyklohexándiolu.

Enantioméry (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-1H-benzimidazol-1yl)-1,2-cyklohexándiolu boli rozdelené na zariadení Rainin na uskutočnenie preparatívnej chirálnej HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) použitím 2 cm Chiralpak^R AD amylózovej kolóny (Chiral Technology Inc., Exton, Pennsylvania). Ako mobilná fáza bolo použitých 90 % hexánov a 10 % izopropylalkoholu a prietoková rýchlosť zodpovedala 6,0 ml/minúta, pričom

31350/H

104 enantioméry boli eluované s retenčnými časmi 14,28 minúty a 19,25 minúty. Frakcia obsahujúca každý pík bola zhromaždená a použité rozpúšťadlá holi odparené. V prípade každého enantioméru bolo zistené, že neobsahuje druhý enantiomér, čo bolo indikované analytickou chirálnou HPLC metódou použitím analytickej amylózovej kolóny Chiralpak^R (Chiral Technology Inc., Exton, Pennsylvania). Po odparení rozpúšťadiel a sušení pri tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) boli izolované obidva enantioméry vo forme bieleho prášku.

Teplota topenia: 200 °C, ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): hodnoty boli identické ako u racemátu, ktorý je uvedený v časti (d) podľa tohto príkladu.

Príklad 48

Postup prípravy (±)-(1 R*,2S*,3R*)-3-[5,6-dichlór-2-(cyklopropylamino)-1 Hbenzimidazol-1 -yl]-1,2-cyklohexándiolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol použitý (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6dichlór-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklohexándiyldiacetát (použitých 464 mg, čo je 1,00 mmol) a cyklopropylamín, ktoré boli uvedené do reakcie rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 46. Získaný roztok bol ochladený a potom bol pridaný 1N roztok hydroxidu sodného Qeden ekvivalent). Prchavé podiely boli odparené vo vákuu a zvyšková pevná látka bola rekryštalizovaná z metanolu, čím bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme šedivo bieleho prášku.

Výťažok: 271 mg (76 %),

Teplota topenia: >250 °C, ¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

7,62, 7,44 (obidve, s každá 1,2 aromatická CH), 7,00 - 6,95 (m, 1 NH), -r,^

J = 6,2 Hz, 1, OH), 4,56 (d, J = 2,7 Hz, 1, OH), 4,3 - 3,9 (m, 3, 2 OCH a NCH),

2,8 - 2,65 (m, 1, NCH), 2,1 - 1,4 (m, 6, 3 CH₂), 0,75 - 0,45 (m, 4, 2 CH₂ cyklopropyl).

Analýza pre Ci₆Hi9CI₂N₃O

31350/H

105 vypočítané:

nájdené:

54,09 % C 53,81 % C

5,39 % H 5,44 % H

11,83% N 11,60% N

19,69 %CI 19,98 %CI

Príklad 49

Postup prípravy (±)-( 1 R*, 2S*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1yl)cyklohexán-1,2-diolu.

(a) Príprava (±)-{1 -[2-(trimetylsilyl)etyl]oxykarbonylamino}cyklohex-3-énu.

Podľa tohto postupu bol difenylfosforylazid (v množstve 8,58 ml, čo je 39,64 mmol) pridaný do trietylamínu (5,52 ml, čo je 39,64 mmol) v toluéne (80 ml) a táto reakčná zmes bola potom zahriata na teplotu 75 °C. Potom bola pridaná (±)-cyklohex-3-én-karboxylová kyselina (5,00 g, čo je 39,64 mmol) v toluéne (20 ml), pričom tento prídavok bol uskutočňovaný po kvapkách a získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny. V ďalšom postupe bol pridaný 2-(trimetylsilyl)etanol (6,53 ml, čo je 47,56 mmol) a táiu zmes bola premiešavaná pri teplote 60 °C počas 17 hodín. Táto reakčná zmes bola ochladená a potom bol pridaný 1,0 N roztok hydroxidu sodného. Získaná reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom, na čo bola usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou v kolóne, pričom ako elučné činidlo bol použitý etylacetát a hexány (v pomere 1 : 9) a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 7,46 g (78 %),

Rf = 0,40 (etylacetát: hexán 1 : 4) ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ:

5,67 - 5,55 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,12 (t, 2H, J - 8), 3,80 (s, 1H), 2,36 (d, 1H, J = 7), 2,09 (m, 2H), 1,89 -1,81 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m. 1H), 0,95 (t, 2H, J = 8), 0,01 (s, 9H);

MS (ES) M + Na = 264.

31350/H

106 (b) Príprava (±)-(1 R*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-(2,2-dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)amínu a (±)-(1S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-(2,2dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)amínu.

Podľa tohto postupu bol N-oxid 4-metylmofrolín (použitých 4,85 g 41,42 mmol) pridaný k (±)-{1-[2-(trimetylsilyl)etyl]oxykarbonylamino}cyklohex-3énu (viď stupeň (a) postupu podľa tohto príkladu) (použitých 10,00 g, čo je 41,42 mmol) v acetóne a vode (v pomere 9 : 1, 83 ml), na čo bol pridaný oxid osmičelý (použitých 10,5 g, čo je 41,4 mmol) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 15 hodín a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou v kolóne, pričom ako elučné činidlo bol použitý etylacetát a týmto spôsobom boli získané dioly ako zmes izomérov (1:1) (získaných 10,53 g, čo je 93 %). Tento produkt bol potom premiestnený do acetónu (192 ml) a potom bol pridaný pyridínium-paratoluénsulfonát (960,8 mg, čo je 3,82 mmol). Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 19 hodín, na čo bola ochladená a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo boli použité etylacetát a hexán (v pomere 2 : 3), čím boli _ acetonidy (9,20 g, čo je 76 %). Zvyšok bol vložený do acetonitrilu (146 ml) a potom bol pridaný hydrát tetraetylamóniumfluoridu (5,37 g, čo je 32,08 mmol). Táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 19 hodín, na čo bola ochladená a skoncentrovaná. Získaný zvyšok bol vložený do dioxánu (146 ml) a potom bol pridaný uhličitan draselný (8,06 g, čo je 58,32 mmol). V ďalšom postupe bol pridaný 2-fluór-4,5-dichlórnitrobenzén (6,43 g, čo je 30,62 mmol) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 70 °C počas 66 hodin. Získaná zmes bola ochladená, na čo bola pridaná soľanka a tento podiel bol extrahovaný etylacetátom, usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a skoncentrovaný. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánov (v pomere 1 : 4) a týmto vyššie uvedeným spôsobom boli získané požadované titulné zlúčeniny.

31350/H

107

Výťažok: 8,54 g (81 %).

Rf = 0,24 (etylacetát: hexán v pomere 1 : 4) ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ :

8,26 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7), 6,99 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,17 (q, 1H, J = 8),

3,78 (m, 1H), 2,41 (d, 1H, J = 14), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,84 -1,62 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 - 1,32 (m, 1 H), 1,35 (s, 3H);

MS (ES) M + Na = 384.

Rf = 0,15 (etylacetát: hexán v pomere 1 : 4);

¹H NMR (CDCb, 300 MHz) δ :

8,57 (d, 1H, J = 7), 8,27 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,29 (q, 1H, J = 5), 4,16 (q, 1H, J = 6), 3,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,91 -1,67 (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ES) M + H = 361.

(c) Príprava (±)-(1 R*,3S*,5R*)-4,5-dichlór-N-[2,2-dimetylhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl]benzén-1,2-diamínu.

Podľa tohto postupu bol Raneyov nikel (použitých 1,21 g, 100 % hmotnostných) pridaný ku (±)-(1R*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-2,2dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu a (±)-(1 R*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5dichlórfenyl)-(2,2-dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu (viď stupeň (b) postupu podľa tohto príkladu, použitých 1,21 g, čo je 3,35 mmol) v metanole (17 ml) pri teplote miestnosti a pod atmosférou argónu. Táto reakčná zmes bola napojená na vodíkový zásobník, opakovane bol priestor evakuovaný a vyčistený vodíkom, na čo bola reakčná zmes ponechaná miešať počas 3 hodin. Táto reakčná zmes bola potom prečistená dusíkom, prefiltrovaná cez celit a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu (v pomere 3 : 2) a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 720 mg (65 %),

Rf = 0,29 (etylacetát: hexán v pomere 3 : 2);

31350/H

108 ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

6,74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,36 (q, 1H, J = 5), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 15), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H);

MS (ES)M + H = 331.

(d) Príprava (±)-(1 R*,3S*,5R*)-5,6-dichlór-1-(2,2-dimetylhexahydrobenzo[1,3]d ioxol-5-y l]-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto postupu bol použitý (+)-(1R*,3S*,5R*)-4,5-dichlór-N-[2,2dimetylhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl]benzén-1,2-diamín (viď stupeň (c) postupu podľa tohto príkladu, použitých 720 mg, čo je 2,17 mmol), pričom táto látka bola vložená do trietylortomravčanu (11 ml) a získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 14 hodín a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 99) a týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 673,1 mg (91 %),

Rf = 0,23 (etylacetát);

¹H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ :

8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,12 - 2,02H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,36 (s, 3H);

MS (ES) M + H = 341.

(e) Príprava (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-(5,6-dichlór-1H-benzimidazol-1-yl)cyklohexán1,2-diolu.

Podľa tohto postupu bol pyridínium-paratoluénsulfonát (použitých 33,6 mg, čo je 134,7 mmol) pridaný do (±)-(1R*,3S*,5R*)-5,6-dichlór-1-(2,2-dimetylhexahydrobenzo[1,3]dioxol-5-yl]-1 H-benzimidazolu (viď stupeň (d) postupu

31350/H

I

109 podľa tohto príkladu, použitých 459,6 mg, čo je 1,35 mmol) v metanole (7 ml) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 19 hodín a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bol použitý metanol a etylacetát (v pomere 1 : 9) a týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenia.

Výťažok: 184,4 mg (45 %),

Rf = 0,19 (metanol: etylacetát v pomere 1: 9);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,70 (tt, 1H, J = 12,4), 4,11 (d, 1H, J = 3), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 2,26 (dq, 1H, J = 13,3), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 2,06 ^Λ '2 (m, 2H), 1,88- 1,85 (m, 1H);

MS (ES)M + H = 301.

(f) Príprava (±)-(1 R*,3S*,5R*)-2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,2-dimetylhexahydrobenzo[1,3]d ioxol-5-ylj-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto uskutočnenia bol N-brómsukcínimid (použitých 702 g, čo je 3,94 mmol) pridaný ku (±)-(1 R*,2S*,4R*)-4-(5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu (viď stupeň (e) podľa tohto príkladu, použitých 673,1 mg, čo je 1,97 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml), čo bolo uskutočnené pri teplote varu pod spätným chladičom a získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 15 minút. Takto pripravená reakčná zmes bola naliata do vody a ľadu, na čo bol pridaný hydrogenuhličitan sodný, zmes bola extraiiuvc.·.._a etylacetátom, usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlá bola použitá zmes etylacetátu a hexánov v pomere 2:3a týmto vyššie uvedeným postupom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina (výťažok 187,7 mg, 23 %) a regenerovaná východisková látka (459,6 mg, 68 %). Rf = 0,35 (etylacetát: hexán v pomere 2 : 3);

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ:

31350/H

110

7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 1H), 4,50 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 2,39 (dt, 1H, J = 14,3), 2,16 -1,92 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); MS (ES)M + H = 421.

(g) Príprava (+)-(1 R*,2S*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu.

Podľa tohto postupu bol pyrídíniumparatoluénsulfonát (v množstve 11,2 mg, čo je 44,7 mmol) pridaný ku (+)-(1 R*,3S*,5R*)-2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,2dimetylhexahydrobenzo[1,3]dioxol-5-yl)-1 H-benzimidazolu (viď stupeň (f) podľa tohto príkladu, použitých 187,7 mg, čo je 446,8 mmol) v metanole (9 ml) a takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 14 hodin a potom bola skoncentrovaná. Zvyšok bol preč^ie*'ý v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo boli použité zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 99 a týmto vyššie opísaným spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 130,2 g (77 %),

Rf = 0,23 (etylacetát);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,03 (tt, 1H, J = 13,4), 4,12 (s, 1H), 3,86 (dt, 1H), J = 11,4), 2,54 (dt, 1H, J = 13,2), 2,38 (dq, 1H, J = 13,5), 2,05 - 1,83 (m, 4H);

MS (ES) M + H = 381.

Príklad 50

Postup prípravy (+)-(1 R*, 2S*, 4R*)-4-(2-izopropylamino-5,6-dichlor-1 r-ibenzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu.

Podľa tohto príkladu bol izopropylamín (v množstve 99,5 g, čo je 1,68 mmol) pridaný ku (±)-(1 R*,2S*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu (viď príklad 49, stupeň (g), použitých 64,0 mg, čo je

168,4 mmol) v etanole (3,4 ml) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote

31350/H

111

100 °C v utesnenej trubici počas 67 hodín. Získaná reakčná zmes bola potom ochladená, na čo bol pridaný nasýtený roztok uhličitanu sodného, tento nnHi^i bol extrahovaný etylacetátom, usušený síranom horečnatým a skoncentrovaný. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 19) a týmto vyššie opísaným spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 47,9 mg (79 %),

Rf = 0,24 (metanol: etylacetát v pomere 1 : 19), ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,44 (tt, 1H, J = 13,4), 4,11 (s, 1H), 4,05 (h, 1H, J = 7), 3,82 (dt, 1H, J = 10, 4), 2,41 (dt, 1H, J = 13, 2), 2,26 (dq, 1H, J = 13,4), 2,04 -1,75 (m, 4H), 1,29 (d, 6H, J = 6);

MS (ES) M + H = 358.

Príklad 51

Postup prípravy (±)-(1 S*, 2R*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu.

(a) Príprava (±)-(1 S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1-yl)cyklohexán1,2-diolu.

Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto vyhotovenia bol použitý Raneyov nikel (v množstve 1,81 g, 25 % hmotnostných), ktorý bol pridaný ku zmesi (±)(1R*_l3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-(2,2-dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol5-yl)amínu a (±)-(1 S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-(2,2-dimetylhexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)amínu (viď príklad 49 stupeň (b), použitých 7,25 g, čo je 20,07 mmol) v metanole (100 ml), čo bolo uskutočnené pri teplote okolia a pod atmosférou argónu. Táto reakčná zmes bola napojená na vodíkový zásobník a priestor bol opakovane evakuovaný a vyčistený vodíkom a potom bol ponechaný premiešavať počas 15 hodín. Táto reakčná zmes bola prečistená

31350/H

112 dusíkom, prefiltrovaná cez celit a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 99), a týmto spôsobom bol získaný benzimidazoldiol (výťažok 2,88 g, 49 %) a rovnako tak druhý izomér. Zvyčs'·~! potom vložený do trietylortomravčanu (49 ml) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 17 hodín, na čo bola skoncentrovaná. Tento zvyšok bol potom prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 19), čím bol získaný zvyšok vo forme zmesi ortoesterových izomérov (výťažok 3,39 g, 96 %). Časť tohto zvyšku (v množstve 1,04 g, čo je 2,91 mmol) bola vložená do 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v tetrahydrofuráne (v pomere 1:1, použitých 14,6 ml) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 16 hodín. Potom bol pridaný nasýtený roztok uhličitanu sodného a získaná zmes bola extrahovaná etylacetátom, usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 9), a týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 753,2 mg (86 %),

Rf = 0,19 (metanol: etylacetát v pomere 1 : 9);

¹H NMR (CD₃OD), 300 MHz) δ:

8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,48 (tt, 1H, J = 12,4), 3,99 (d, 1H, J = 3), 3,79 (dt, 1H, J = 11,4), 2,29 (q, 1H, J = 12), 2,18 (dq, 1H, J = 13,4), 2,08 1,97 (m, 2H), 1,86- 1,66 (m, 2H);

MS (ES) M + H = 301.

(b) Príprava (+)-(1 S*,2R*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1-yl)cyklohexán-1,2-diolu.

Podľa tohto postupu bol trietylamín (použitých 694,7 mg, čo je 6,86 mmol) pridaný ku (+)-(1 S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlór-l H-benzimidazol-1 yl)cyklohexán-1,2-diolu (viď stupeň (a) podľa tohto príkladu, použitých 689,2

31350/H

113 mg, čo je 2,29 mmol) v metylénchloride (23 ml). Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný 4-dimetylaminopyridín (v množstve 28,2 mg, čo je 0,23 mmol) na čo nasledoval prídavok anhydridu kyseliny octovej (475,0 ml, čo je 5,03 mmol) a takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná počas 14 hodín. Táto zmes bola potom spracovaná uhličitanom sodným, získaný podiel bol extrahovaný metylénchloridom, usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný ¹ a skoncentrovaný. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu (v pomere 9 :1), čím boli získané acetáty (výťažok 834,2 mg, 95 %). Zvyšok bol vložený do tetrahydrofuránu (20 ml) a potom bol k tejto reakčnej zmesi pri teplote varu pod spätným chladičom pridaný N-brómsukcínimid (706,2 mg, čo je 3,97 mmol). Po 15 minútach bola táto reakčná zmes naliata do vody a ľadu, na čo bol pridaný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom, usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánov (v pomere 1 : 1), a týmto spôsobom bol získaný bromid (výťažok 623,3 mg, čo je 68 %). Zvyšok bol potom vložený do zmesi dioxánu a vody (v pomere 1:1, použitých 9 ml), na čo bol pridaný monohydrát hydroxidu lítneho (v množstve 316,6 mg, čo je 7,54 mmol) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná etylacetátom, usušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bola použitá zmes metanolu a etylacetátu (v pomere 1 : 9), a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 326,3 mg (91 %),

Rf = 0,26 (etylacetát);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,01 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,68 (tt, 1H, J = 13,4), 4,00 (s, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 2H);

MS (ES) M + H = 381.

31350/H

114

Príklad 52

Postup prípravy (±)-(1 S*,2R*,4R*)-4-(2-izopropylamino-5,6-dichlór-1 Hbenzimidazol-1-yl)cyklohexán-1,2-diolu.

Pri uskutočňovaní tohto postúpu bol izopropylamín (použitých 227,8 mg, čo je 3,85 mmol) pridaný ku (±)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-bróm-5,6-dichlór-1Hbenzimidazol-1-yl)cyklohexán-1,2-diolu (viď príklad 51, stupeň (b), použitých

146,5 mg, čo je 385,4 mmol) v etanole (3,9 ml) a takto získaná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 100 °C v utesnenej trubici počas 68 hodín. Získaná reakčná zmes bola ochladená, na čo bol pridaný nasýtený roztok uhličitanu sodného, potom bol tento podiel extrahovaný etylacetátom, usušený síranom horečnatým a skoncentrovaný. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne, kde ako elučné činidlo bol použitý metanol a etylacetát (v pomere 1 : 19) a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 104,1 mg (75 %),

Rf = 0,20 (metanol: etylacetát v pomere 1 : 19);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ:

7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,31 (tt, 1H, J = 13,4), 4,06 (h, 1H, J = 7), 3,97 (s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 2,50 (q, 1H, J = 12), 2,39 (dq, 1H, J = 13,4), 2,C? 1,96 (m, 1H), 1,78 - 1,49 (m, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 7), 1,28 (d, 3H, J = 7);

MS (ES) M + H = 358.

Príklad 53

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-1-(4-deoxy-p-D-erytropentopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol (v množstve 0,5 g, čo je 1,9 mmol), ktorý je možné pripraviť metódou podľa Townsenda a Dracha (viď patent Spojených štátov amerických č. 5 248 672), pričom táto látka bola pridaná do 1,2-dichlóretánu (Aldrich, Súre Seal, 35 ml).

31350/H

115

V ďalšom postupe bol pridaný N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (použitých 0,23 ml, čo je 0,95 mmol, alebo 1 ekvivalent) a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 30 minút na olejovom kúpeli zahrievanom na 95 °C. Ďalej bol 4-deoxy-1-metoxy-2,3-diacetyl-D-erytropentopyranozid (v množstve 0,5 g, čo je 2,1 mmol), ktorý je možné pripraviť metódou podľa Kinoshita a kol. (Carbohydrate Research, 1982, 102, 298 - 301) bol zahrievaný v toluéne za účelom odstránenia vody. Prebytok toluénu bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 1,2-dichlóretáne (15 ml). Karbohydrátový roztok bol pridaný do tejto reakčnej zmesi, na čo nasledoval prídavok trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (0,5 ml, 2,3 mmol, 1,2 ekvivalentu). Táto reakčná zmes bola zahrievaná počas 18 hodín. Potom bola pridaná voda s ľadom (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, na čo nasledovalo premytie soľankou. Organický roztok bol sušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Získaný produkt bol prečistený v chromatografickej kolóne (2,5 x 10 centimetrov, naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes chloroformu a metanoiu v objemovom pomere 98 : 2). Frakcie obsahujúce produkt bola spojené a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Týmto spôsobom bol získaný 2-bróm-5,6-dichlór-1-(4deoxy-p-D-erytropentopyranozyl)-1 H-benzimidazol vo výťažku 65 %.

MS (GC - CI+): m/z, 465, M + H*.

Časť tejto diacetylovej zlúčeniny (v množstve 0,11 g, 0,24 mmol) bola zbavená chrániacich skupín spracovaním v EtOH/H₂O (v objemovom pomere 1/1, použitých 16 ml) s použitím uhličitanu sodného (0,1 g, čo je 0,95 mmol, 4 ekvivalenty) a spracovávanie sa uskutočňovalo pri teplote okolia počas 1 hodiny. Získaný produkt bol prečistený chromatografickou metódou v kolóne 4 x 6,5 centimetrov naplnenej silikagélom, pričom eluovanie bolo vykonávané etylacetátom a hexánom (v objemovom pomere 1:1).

MS (GC - CI+): m/z, 381, M + H⁺.

¹H NMR (DMSO-de) δ :

7,98 (s, 1H, aryl), 7,92 (s, 1H), aryl), 5,67 (d, 1H, H-1‘, J_r2· = 9 Hz), 5,18 (bs,

3;

116

1Η, OH), 5,02 (bs, 1H, OH), 4,06 (m, 2H, H-2',3'), 3,8 (m, 2H, H-5‘), 2,1 (m, 1H, H-4‘), 1,67 (m, 1H, H-4‘).

Príklad 54

Postup prípravy 1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-lyxopyranozyl)-2,5,6-trichlórbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bola použitá trojhrdlová banka s guľatým dnom s objemom 100 ml vybavená miešadlom, do ktorej bol vsadený 2,5,6trichlórbenzimidazol (ktorý bol pripravený postupom opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške WO92/07867, použitých 354 mg, čo je 1,6 mmol) a tento systém bol evakuovaný a spätne prepláchnutý argónom. Potom bol k tejto suspenzii pridaný suchý acetonitril (40 ml), na čo nasledoval prídavok N,Obis(trimetylsilyl)acetamidu (325 mg, čo je 1,6 mmol). K tomuto premiešavanému roztoku bol pridaný 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-a-L-lyxopyranozid (viď publikácia M. Fuertes, J. T. Witkowski a R.K.Robins, J. Org. Chem., 40 (1975), str. 23722377, použitých 488 mg, čo je 1,53 mmol), na čo nasledoval okamžite prídavok trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (466 mg), čo je 2,1 mmol) prostredníctvom plynotesnej striekačky. Reakcia sa potom ponechala prebiehať pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, čím bol získaný žltý olej, ktorý bol podrobený spracovávaniu v chromatografickej kolóne (oxid kremičitý, 40 x 200 mm, 2 % metanol v dichlórmetáne). Vhodné frakcie boli potom skombinované, čím bola získaná konečná požadovaná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 303 mg (42,7 %).

¹H NMR (DMSO-de, 200 MHz) δ :

8,012 (s, 1H), 6,013 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,502 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 5,426 (s, 1H), 5,051 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 4,220 (dd, 2H, J = 13,70 Hz, J = 22,45 Hz), 2,269 (s, 3H), 1,801 (s, 3H).

Príklad 55

31350/H

117

Postup prípravy 1 -(a-L-lyxopyranozyl)-2,5,6-trichlórbenzimidazolu).

Pri tomto postupe bola použitá nádobka s guľatým dnom s objemom 100 ml, do ktorej bol pridaný 1-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-lyxopyranozyl)-2,5,6trichlórbenzimidazol (v množstve 303 mg, čo je 0,65 mmol) a táto látka bola rozpustená v 50 ml ekvimolárnej zmesi etanolu a vody. Do tohto premiešavaného roztoku bol potom pridaný bezvodý uhličitan sodný (212 mg, čo je 2,0 mmol) a táto reakčná zmes sa ponechala premiešavať pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Takto získaný roztok bol potom neutralizovaný kyselinou octovou a použité rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, pričom výsledná pevná látka bola rozpustená v etylacetáte a táto látka bola postupne premytá vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného (vždy jeden podiel po 50 ml). Organická vrstva bola potom sušená síranom sodným a použité rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, pričom po vákuovom vysušení bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 205 mg (89,1 %),

Teplota topenia: 184 - 184,5 °C.

¹H NMR (DMSO-de, 360 MHz) δ :

7,980 (s, 1H), 7,922 (s, 1H), 5,644 (d, 1H, J = 9,26 Hz), 5,489 (d, 1H, J = 3,24 Hz), 5,401 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 5,266 (d, 1H, J = 6,52 Hz), 4,245 (m, 1H), 3,924 (d, 1H, J = 2,81 Hz), 3,905 (dd, 2H, J = 11,64 Hz, J = 72,50 Hz).

Analýza vypočítané: 40,76 % C 3,14 % H 7,92 % N nájdené : 40,78 % C 3,28 % H 7,75 % N

Príklad 56

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-1-(3'-deoxy-3‘-C-hydroxymetyl-p-Dribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

31350/H

118 (a) Príprava 2,4-di-O-acetyl-1,6-anhydro-3-deoxy-3-C-hydroxymetyl-a-Dribopyranózy.

Pri tejto príprave bola použitá 3-deoxy-3-C-hydroxymetyl-1,2izopropylidén-a-D-ribofuranóza (v množstve 2,8 g, čo je 13,7 mmol), ktorá bola pripravená metódou podľa Actona,. Goernera a kol., (viď publikácia J. Med. Chem. (1979), 22(5), 518-25), pričom táto látka bola rozpustená v dioxáne (75 ml) a 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (75 ml) a získaná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C na olejovom kúpeli cez noc. Hodnota pH tejto reakčnej zmesi bola veľmi opatrným spôsobom upravená na 5 s použitím 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Väčšina vody bola odstránená odparením vo vákuu. Potom bol pridaný toluén a vykonané bolo odparovanie (3x). Získaný zvyšok bol rozpustený v suchom pyridíne (50 ml, bezvodá forma, Aldrich Chemical Co.) a potom bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (10,4 ml, 110 mmol). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti cez

I noc. Potom bol pridaný metanol a použité rozpúšťadlá boli odparené vo vákuu. Potom bol pridaný toluén (50 ml) vo vákuu (5x) na odstránenie zvyškového pyridínu, anhydridu kyseliny octovej a kyseliny octovej. Získaný produkt bol oddelený chromatografickou metódou v kolóne 4 x 15 centimetrov naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo bol použitý hexán a etylacetát (v objemovom pomere 7 : 3).

MS (GC - CI+): m/z, 350, M + NH₄ ⁺, ¹H NMR (DMSO-de) δ :

5,2 (s, 1 H, Hi), 4,9 (m, 1H, H₄), 4,75 (s, 1H, H-2), 4,1 (d, 1H, H-6), 3,85 (dd, 1H, H-6), 3,75 (dd, 1H, H-5), 3,2 (t, 1H, H-5), 2,8 (m, 1H, H-3), 2,05 (s, 6H, acetyly).

(b) Príprava 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymetyl-D-ribopyranózy.

Podľa tohto postupu bola 2,4-di-O-acetyl-1,6-anhydro-3-deoxy-3-Chydroxymetyl-a-D-ribopyranóza (použitých 0,5 g, čo je 1,5 mmol) rozpustená vanhydride kyseliny octovej (75 ml) a kyseline octovej (19,5 ml). Potom bola pridaná koncentrovaná kyselina sírová (1,3 ml) a táto reakčná zmes bola

31350/H

119 premiešavaná pri teplote miestnosti cez noc. Metódou GC-MS bola indikovaná tvorba dvoch hlavných produktov v pomere približne 1 : 1 spoločne s 2 minoritnými produktmi. Potom bol do tejto reakčnej zmesi pridaný ľad (50 g). Získané produkty boli extrahované éterom (dvakrát). Organický rozto* ύυι potom usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu Potom bol pridaný toluén k takto získanému zvyšku a zmes bola podrobená odparovaniu vo vákuu (3x) za účelom odstránenia zvyškovej vody. Požadovaný produkt, 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymetylD-ribopyranóza, bol oddelený vo forme zmesi anomérov spoločne s druhým produktom chromatografickou metódou v kolóne 4 x 15 cm, naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo boli použité zmesi hexánu a etylacetátu (v objemovom pomere 7:3). Táto zmes bola použitá pre nasledujúci stupeň bez ďalšieho čistenia.

(b) Príprava 2-bróm-5,6-dichlór-l-(3‘-deoxy-3‘-C-hydroxymetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

Pri tomto postupe bol 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol (použitých 0,36 g, čo je 1,4 mmol), ktorý bol pripravený metódou podľa Townsenda a Dracha (viď patent Spojených štátov amerických č. 5 248 672), pridaný do 1,2-dichlóretánu (Aldrich, Súre Seal, 20 ml). V ďalšom postupe bol pridaný N,Obis(trimetylsilyl)acetamid (použitých 0,19 ml, čo je 0,76 mmol, 1 ekvivalent), a táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 95 °C na olejovom kúpeli. V ďalšom postupe bola 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymetyl-Dribopyranóza (0,45 g, čo je 1,4 mmol, 1 ekvivalent) zahrievaná v toluéne za účelom odstránenia vody. Zvyšný toluén bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v 1,2-dichlóretáne (15 ml). K tejto reakčnej zmesi bol pridaný karbohydrátový roztok, pričom nasledoval prídavok trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (v množstve 0,365 ml, čo je 1,7 mmol, 1.2 ekvivalentu). Táto reakčná zmes bola zahrievaná počas 50 minút v olejovom kúpeli s teplotou 85 °C. Táto reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti, na čo bola pridaná ľadová voda (100 ml). Organická vrstva bola

31350/H

120 oddelená a premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organický roztok bol usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a použité rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Produkt bol prečistený v chromatografickej kolóne 4 x 15 centimetrov naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes chloroformu a metanolu (v objemovom pomere 98 : 2). Frakcie obsahujúce produkt boli spojené a použité rozpi:?⁴’ boli odstránené vo vákuu.

Izolovanie finálneho produktu bolo vykonané odstránením acetylových skupín ako chrániacich skupín. Acetylovaný produkt bol rozpustený v 15 ml zmesi etanolu a vody (v objemovom pomere 1 : 1), na čo bol pridaný uhličitan sodný (1,2 g) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti cez noc. Táto reakčná zmés bola potom neutralizovaná prídavkom 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, na čo bola zriedená nasýteným roztokom chloridu sodného (1 objem). Získaný produkt bol extrahovaný etylacetátom (2x). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu bol produkt izolovaný chromatografickou metódou v kolóne 4x6 centimetrov na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes chloroformu a metanolu (v objemovom pomere 95 : 5).

MS (ES+): m/z, 411.M + H*

Bola zaznamenaná štruktúra 1-Br, 2-CI.

¹H NMR (DMSO-de) δ .

7,99 (s, 1H, aryl), 7,96 (s, 1H, aryl), 5,94 (d, 1H, H-í, J_r,₂· = 9 Hz), 5,45 (bs, 1H, OH), 5,25 (bs, 1H, OH), 4,45 (bs, 1H, OH), 4,25 (m, 1H, H-2'), 4,1 (m, 1H, H-4*), 4,0 (m, 2H, H-6‘), 3,8 (m, 1H, H-5‘), 3,7 (m, 1 H, H-5‘), 2,3 (m, 1H, H-3‘).

Príklad 57

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-β-L-xylopyranozyl-l H-benzimidazolu.

(a) Príprava 1,2,3,4-tetra-O-acetyl^-L-xylopyranózy.

Podľa tohto uskutočnenia bola L-xylóza (použitých 11,48 g, čo ie 76 5

31350/H

121 mmol) skombinovaná s pyridínom (Aldrich, použitých 250 ml), a objem bol potom zredukovaný na 50 ml. Tento roztok bol potom ochladený na ľadovom kúpeli, na čo bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (Aldrich, 30 ml, 321 mmol), pričom tento prídavok bol uskutočnený po kvapkách počas intervalu 30 minút. Po 4 hodinách bola táto reakčná zmes zahriata na teplotu miestnosti a ponechaná premiešavať cez noc. K tejto zmesi bol pridaný etanol (100 ml) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 1 hodiny. Získaná reakčná zmes bola skoncentrovaná na 50 ml, na čo bola zriedená 200 ml etanolu a nntnm odparená. Zvyšok bol rozdelený medzi etylacetát a vodu. Etylacetátový podiel bol premytý postupne vodou, 7 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, na čo bol tento podiel usušený pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparený. Zvyšok bol ochladený a výsledná pevná látka bola skryštalizovaná z izopropanolu, čím bol získaný požadovaný produkt, I^.S^-tetra-O-acetyl-p-L-xylopyranóza.

Výťažok: 13,99 g (44,0 mmol), 57 %.

¹H NMR (DMSO-de) δ :

5,79 - 5,77 (d, 1H), 5,28 - 5,24 (t, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (dd, 1H), 3,67 - 3,62 (dd, 1 H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

(b) Príprava 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-L-xylopyranozy!) ;

benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý postup opísaný vo všeobecnom postupe III, pričom boli skombinované 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol (v množstve 1,0 g, čo je 3,8 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, použitý 1 ml, 3,8 mmol) a 1,2-dichlóretán (Aldrich Súre Seal, 25 ml) a táto zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 0,5 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu 50 °C, na čo bol pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (Aldrich, použitých 0,8 ml, čo je 4,1 mmol). Potom bolo okamžite pridaných 1,4 g (4,4 mmol) pevnej 1,2,3,4tetra-O-acetyl-p-L-ribopyranózy. Takto získaný roztok bol potom premiešavaný

31350/H

122 pod atmosférou dusíka pri teplote varu pod spätným chladičom počas 0,25 hodiny, na čo bol tento podiel naliaty do 7 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom bol extrahovaný dichlórmetánom. Organické vrstvy boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaný a odparený. Surový zvyšok bol potom kryštalizovaný zo zmesi chloroformu a hexánu, čím bol získaný požadovaný produkt, 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-|i“L· xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol.

Výťažok: 1,11 g (56%), ¹H NMR (CDCb) δ :

7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,68 - 5,64 (m, 1H), 5,55 - 5,51 (m, 1H), 5,32 - 5,25 (m, 1H), 4,48-4,43 (dd, 1H), 3,69-3,61 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).

(c) Príprava 2-bróm-5,6-dichlór-1-p-L-xylopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto postupu bol použitý etanolický roztok 2-bróm-5,6-dichlór-1(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazolu (0,81 g, čo je 1,54 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bola použitá modifikovaná metóda podľa všeobecného postupu VI použitím 0,64 g (6,03 mmol) uhličitanu sodného v 5 ml vody. Po premiešavaní cez noc pri teplote okolia bola reakčná zmes spracovaná spôsobom uvedeným vo všeobecnom postupe VI, čim bol získaný surový produkt, ktorý bol rekryštalizovaný z 1-chlórbutánu, etylacetátu a hexánu, a týmto spôsobom bol získaný požadovaný 2-bróm-5,6-dichlór-1-p-Lxylopyranozyl-1 H-benzimidazol.

Výťažok: 0,21 g (0,53 mmol), 34 %,

Teplota topenia: 164-165 °C, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,04 (s. 1H), 7,38 (s, 1H), 5,53 - 5,50 (d, 1H), 4,14 - 4,09 (dd, 1 H). 3,93 (bm, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 2H).

31350/H

123

Príklad 58

Postup prípravy 5,6-dichlór-N-1 -(1 -metyletyl)-1 -β-L-xylopyranozyl-l Hbenzimidazol-2-amínu.

Podľa tohto postupu bol použitý 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetylβ-L-xylopyranozyl)-1H-benzimίdazol (v množstve 0,25 g, čo je 0,48 mmol), ktorý bol rozpustený v 10 ml absolútneho etanolu, na čo bol tento podiel spracovaný 5 ml izopropylamínu (Fluka, Ronkonkoma, NY), zahrievaný v sklenenej natlakovanej trubici (Ace, Vineland, N J) a za súčasného premiešavania magnetickou miešacou tyčinku. Táto trubica bola utesnená skrutkovacím uzáverom a zahrievaná na olejovom kúpeli pri teplote 85 °C počas 40 hodín. Po tomto časovom intervale bola metódou TLC (chromatografie na tenkej vrQtwi zistená úplná konverzia východiskovej látky, na čo boli použité rozpúšťadlá odstránené na rotačnej odparke. Získaný zvyškový produkt bol prečistený filtráciou na silikagéiovej vrstve, pričom ako elučné činidlo bol použitý 10 % metanol v chloroforme, čim bol získaný požadovaný produkt, 5,6-dichlór-N-1-(1metyletyl)-1 -β-L-xylopyranozyl-l H-benzimidazol-2-amín.

Výťažok: 0,15 g (0,40 mmol, 83 %), ¹H NMR (DMSO-de) δ :

7.38 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,34 - 5,31 (d, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (t, 1 H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (d, 3H).

Príklad 59

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-(3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-a-D-eryiíopentopyranozyl)-1 H-benzimidazolu a 2-bróm-5,6-dichlór-l-(3,4-di-O-acetyl-2deoxy^-D-erytropentopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

V tomto prípade bol použitý rovnaký postup ako je uvedené vo všeobecnom postupe III, pričom bol použitý 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazol (0,52 g, čo sú 2 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, 0,53 ml, 2,2 mmol) a 1,2-dichlóretán (Aldrich Súre Seal, 20 ml), a tieto látky boli

31350/H

124 skombinované a potom bola reakčná zmes zahrievaná pri teplote vaiu spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 0,25 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu 50 °C, na čo bol pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (Aldrich, 0,42 ml, 2,2 mmol). Potom bolo okamžite pridaných 0,51 g (2,0 mmol) pevnej 1,3,4-tri-O-acetyl-2-deoxy-Derytropentopyranózy (pripravenej postupom podľa publikácie R. Allerton a W. G. Overend, J. Chem. Soc., 1951, 1480-1484). Získaný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka pri teplote 50 °C počas 0,5 hodiny, na čo bol naliaty do 7 %-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým (bezvodým) prefiltrovaná a odparená. Surový zvyšok bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom s použitím gradientovej elúcie, kde ako elučné činidlo bol použitý 0,1 % až 1 % metanol v dichlórmetáne, a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkťzbróm-5,6-dichlór-l-(3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-a-D-erytro-pentopyranozyl)-1Hbenzimidazol;

Výťažok: 0,47 g (1,0 mmol), 52 %, ¹H NMR (CD3OD) δ :

8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 6,11 - 6,07 (dd, 1 H). 5,37 - 5,32 (m. 2H), 4,24 - 4,19 (dd, 1 H). 4,05 - 4,00 (dd, 1H), 2,68 - 2,56 (q, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H);

a 2-bróm-5,6-dichlór-l-(3,4-di-O-acetyl-2-deoxy-p-D-erytropentopyranozyl)-1 Hbenzimidazol;

výťažok: 0,13 g (0,28 mmol), 14 %, ¹H NMR (CD₃OD) δ :

t

8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 6,13 - 6,10 (d, 1H), 5,62 (bs, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H),

4,15 - 4,03 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (t, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,14 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H).

31350/H

125

Príklad 60

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2-deoxy-a-D-erytropentopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý etanolický roztok 2-bróm-5,6-dichlór-l (3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-a-D-erytropentopyranozyl)-1 H-benzimidazolu (použitých 0,21 g, čo je 0,45 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý všeobecný postup VI a 0,12 g (čo je 1,17 mmol) uhličitanu sodného v 1 ml vody. Po premiešaní, ktoré bolo vykonávané cez noc pri teplote okolia, bola získaná zmes spracovaná postupom podľa všeobecného postupu VI. Surový produkt bol triturovaný v etylacetáte, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt, 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2-deoxy-a-D-erytropentopyranozyl)-1H-benzimidazol.

Výťažok: 0,11 g (0,29 mmol), 65 %, ¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,80 - 5,77 (d, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,97 (m, 1H) *

3,90 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 1H).

Príklad 61

Postup prípravy 5,6-dichlór-N-1 -(1 -metyletyl)-1 -(2-deoxy-a-D-erytropentopyranozyl)-1H-benzimidazol-2-aminu.

Podľa tohto príkladu bol použitý 2-bróm-5,6-dichlór-l-(3,4-di-O-2-deoxya-D-erytropentopyranozyl)-1H-benzimidazol (v množstve 0,098 g, čo je 0,21 mmol), ktorý bol rozpustený v 4 m! etanolu a tento podiel bol potom spracovaný 2 ml izopropylamínu (Fluka, Ronkonkoma, NY) a tento podiel bol potom zahrievaný v sklenenej natlakovanej trubici (Ace, Vineland, N J) za súčasného premiešavania magnetickou miešacou tyčinkou. Táto trubica bola potom utesnená skrutkovacím uzáverom a reakčná zmes bola zahrievaná pri tepioie 85 °C počas 24 hodín. Po tomto časovom intervale bola metódou TLC (chromatografia na tenkej vrstve) zistená úplná konverzia východiskového

31350/H

126 materiálu, pričom použité rozpúšťadlá boli potom odstránené na rotačnej odparke. Získaný zvyšok produktu bol triturovaný v dichlórmetáne, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný 5,6-dichlór-N-1-(1-metyletyl)-1-(2-deoxy-aD-erytropentopyranozyl)-1H-benzimidazol-2-amín.

Výťažok: 0,062 g (0,17 mmol), 82 %..

¹H NMR (DMSO-de) δ :

7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1 H). 5,64 - 5,60 (d, 1H), 5,06 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (d, 1H), 2,41 - 2,29 (q, 1H), 1,68 -1,65 (d, 1 H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

Príklad 62

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-1-(2-deoxy^-D-erytropentopyranozyl)-1 Hbenzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý etanolický roztok 2-bróm-5,6-dichlór-1(3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-a-D-erytropentopyranozyl)-1H-benzimidazolu (použitých 0,13 g, čo je 0,28 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý všeobecný postup VI, pričom bolo použitých 0,077 g (co je 0,73 mmol) uhličitanu sodného v 1 ml vody. Po premiešaní, ktoré bolo vykonávané cez noc pri teplote okolia, bola získaná zmes spracovaná postupom podľa všeobecného postupu VI. Surový produkt bol triturovaný v dichlórmetáne a hexáne, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt, 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(2-deoxy-3-D-erytropentopyranozyl)-1 Hbenzimidazol.

Výťažok: 0,06 g (0,16 mmol), 56 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,96 - 5,94 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,90 - 4,89 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,72 (d, 2H), 2,42 - 2,39 (m, 1H), 1,90 1,87 (d, 1H).

31350/H

127

Príklad 63

Postup prípravy benzimidazolu a benzimidazolu

2-bróm-5-chlór-6-metyltio-1 -β-D-ribopyranozyl-l H2-bróm-6-chlór-5-metyltio-1 -β-D-ribopyranozyl-l H(a) Príprava 4-chlór-2-nitro-5-metyltionanilínu.

Podľa tohto postupu bol metántiolát sodný (použitých 4,06 g, čo je 58,0 mmol, Aldrich) suspendovaný v 80 ml dimetylformamidu. Potom bol po častiach pridaný k tejto reakčnej zmesi 4,5-dichlór-2-nitroanilín (v množstve 10,0 g, čo je

48,3 mmol, Aldrich). Potom bol počas niekoľkých hodín pridaný ďalší podiel metántiolátu sodného (4,38 g, 62,5 mmol), dokiaľ nebol všetok východiskový materiál spotrebovaný. Takto získaná reakčná zmes bola naliata do vody (400 ml) za vzniku zrazeniny, ktorá bola oddelená filtráciou a usušená a týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 9,05 g (41,4 mmol), 86 %, ¹H NMR (CDCI₃) δ :

8,15 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).

(b) Príprava 3-chlór-4-metyltio-1,2-fenyldiamínu.

Podľa tohto postupu bola použitá zmes obsahujúca 9,05 g (41,4 mmol) 4-chlór-2-nitro-5-metyltionanilínu a 28,82 g (165,6 mmol, Aldrich) hydrogensiričitanu sodného, pričom táto zmes bola s 200 ml etanolu a 80 ml vody zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Táto reakčná zmes bola potom odparená, zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný dichlórmetánom. Dichlórmetánové vrstvy boli premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom bol tento podiel usušený bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovaný. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, a týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Výťažok: 7,58 g (40,2 mmol), 97 %,

31350/H

128 ¹H NMR (CDCb) δ :

6,79 (s, 1 H), 6,73 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).

(c) Príprava 5-chlór-6-metyltiobenzimidazolu.

Pri tomto postupe bol použitý roztok obsahujúci 3-chlór-4-metyltio-1,2fenyléndiamín (5,0 g, čo je 26,5 mmol) v 75 ml etanolu, pričom tento roztok bol spracovaný trietylortomravčanom (6,6 ml, čo je 39,7 mmol, Aldrich) a kyselinou trifluóroctovou (0,51 ml, 6,6 mmol, Aldrich). Po premiešaní, ktorí vykonávané 0,25 hodiny, bola táto reakčná zmes skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi dichlórmetánu, etylacetátu a hexánu, čím bolo pripravených 2,19 g požadovanej titulnej zlúčeniny ako prvý podiel a 1,54 g druhého podielu.

Výťažok: 3,73 g (18,8 mmol), 71 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ :

8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).

(d) Príprava 5-chlór-6-metyltio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl-1 Hbenzimidazolu a 6-chlór-5-metyltio-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl-1 Hbenzimidazolu.

V tomto prípade bol použitý rovnaký postup ako je uvedené vo všeobecnom postupe III, pričom bol použitý 5-chlór-6-metyltiobenzimidazol (3,73 g, čo je 18,8 mmol), N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (Aldrich, 4,9 ml, 20,7 mmol) a 1,2-dichlóretán (Aldrich Súre Seal, 100 ml) a tieto látky boli skombinované a potom bola reakčná zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 0,25 hodiny. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu 40 °C, na čo bol pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (Aldrich, 4,0 ml, 20,7 mmol). Potom bolo okamžite pridaných 7,17 g (22,5 mmol) pevnej 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-Dribopyranózy. Získaný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka

31350/H

129 pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, na čo bol naliaty do 7 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný dichlórmetánom. Organické vrstvy boli potom spojené a tento podiel bol usušený síranom horečnatým (bezvodým), prefiltrovaný a odparený. Zvyšok bol potom prečistený vo dvoch za sebou zaradených kolónach naplnených silikagélom použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a gradientovej elúcie, kde ako elučné činidlo bolo použitých 0 až 50 % acetónu, a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme regioizomérnej zmesi (približne 1,7 : 1).

Výťažok: 0,36 g (0,8 mmol), 4 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ :

8,46 (s, 1,6H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 0,6H), 7,72 (s, 0,6H), 7,58 (s, 1H), 6,12 6,03 (m, 1,6H), 5,79 - 5,76 (m, 3,2H), 4,06 - 4,00 (m, 3,2H), 2,63 (s, 3H), 2,27 2,26 (d, 7,8H), 1,76 (s, 6,6H).

(e) Príprava 2-bróm-5-chlór-6-metyltio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)1 H-benzimidazolu a 2-bróm-6-chlór-5-metyltio-1-(2,3,4-tri-O-acetyl^-Dribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu.

Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená postupom podľa všeobecného postupu IV, pričom boli použité 5-chlór-6-metyltio-1-(2,3,4-tri-Oacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu a 6-chlór-5-metyltio-1-(2,3,4-tri-Oacetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazolu vo forme zmesi regioizomérov /v množstve 0,36 g, čo je 0,79 mmol), 30 ml tetrahydrofuránu (Aldrich Súre Seal, Milwaukee) a celkom 1,68 g (9,4 mmol) N-brómsukcínimidu, ktorý bol pridaný počas intervalu 2 hodín. Takto získaný produkt bol potom spracovaný rovnakým spôsobom ako je uvedené vo všeobecnom postupe IV, pričom bol prečistený v kolóne naplnenej silikagélom, kde ako elučné činidlo bol použitý dichlórmetán a gradientová elúcia 0 až 0,5 % metanolu. Týmto spôsobom bolo získaných 0,18 g (0,34 mmol) požadovanej titulnej zlúčeniny vo forme zmesi regioizomérov. Tieto regioizoméry boli potom oddelené metódou SFC na

31350/H

130 semipreparatívnej Chiralcel OD lot No. S017OD00CJ-HC001, pričom ako elučné činidlo bola použitá mobilná fáza 90 % oxidu uhličitého a 10 % metanolu pri prietokovej rýchlosti 2,0 ml/minúta a tlaku 3000 psi (2068 kPa) pri teplote 40 °C so signálnou detekciou 254 nm. Najskôr eluoval 2-bróm-5-chlór-6-metyltio-1(2,3,4-tri-O-acetyl^-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (RT = 5,78 minúty), pričom po odparení použitého rozpúšťadla bolo získaných 0,047 g tejto látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ :

7.79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,03 - 6,00 (d, 1H), 5,78 - 5,74 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (t, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),

1.80 (s, 3H).

Z chirálnej kolóny posledný eluoval 2-bróm-6-chlór-5-metyltio-1-(2,3,4-triO-acetyl-P-D-ribopyranozyl)-1H-benzimidazol (RT = 7,22 minúty), prč““* * odparení rozpúšťadla bolo získaných 0,057 g tejto látky.

¹H NMR (DMSO-de) δ :

8,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,98 - 5,95 (d, 1H), 5,78 - 5,72 (m, 3H), 4,17 - 4,16 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (t, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).

(f) Príprava 2-bróm-5-chlór-6-metyltio-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý etanolický roztok 2-bróm-5-chlór-6metyltio-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (použitých 0,047 g, čo je 0,09 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý modifikovaný všeobecný postup VI, a ďalej bolo použitých 0,036 g (čo je 0,34 mmol) uhličitanu sodného v 0,5 ml vody. Po premiešavaní ktoré bolo vykonávané počas 1 hodiny pri teplote okolia, bola získaná zmes spracovaná postupom podľa všeobecného postupu VI. Takto získaný produkt bol sušený cez noc vo vákuu, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt, 2bróm-5-chlór-6-metyltio-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol.

Výťažok: 0,035 g (0,09 mmol), 98 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ :

31350/H

131

7,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,63 - 5,60 (d, 1H), 5,16 - 5,14 (m, 2H), 4,19 - 4,89 (d, 1H), 4,00 - 3,99 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 2,52 (s, 3h/. ' (g) Príprava 2-bróm-6-chlór-5-metyltio-1-p-D-ribopyranozyl-1 H-benzimidazolu.

Podľa tohto príkladu bol použitý etanolický roztok 2-bróm-6-chlór-5metyltio-1 -(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol (použitých 0,057 g, čo je 0,09 mmol), ktorý bol zbavený chrániacich skupín, pričom bol použitý modifikovaný všeobecný postup VI, a ďalej bolo použitých 0,044 g (čo je 0,41 mmol) uhličitanu sodného v 0,5 ml vody. Po premiešaní, ktoré bolo vykonávané počas 1,5 hodiny pri teplote okolia, bola získaná zmes spracovaná postupom podľa všeobecného postupu VI. Takto získaný produkt bol sušený cez noc vo vákuu, pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt, 2bróm-6-chlór-5-metyltio-1 -β-D-ribopyranozyi-l H-benzimidazol.

Výťažok: 0,042 g (0,08 mmol), 98 %, ¹H NMR (DMSO-de) δ:

7,79 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,61 - 5,59 (d, 1H), 5,16 - 5,12 (m, 2H), 4,86 (d, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).

Príklady 64 až 68

Reakčná schéma 1 :

31350/H

132

Všeobecný chemický postup: Teploty topenia boli zmerané na prístroji Thomas Hoover, pričom boli nekorigované. Pre chromatografické kolóny bol použitý silikagél, SilicAR 40-63 mikrónov 230-400 mesh (Mallinckrodt). Chromatografia na tenkej vrstve (TLC metóda) bola vykonávaná na vopred definovaných SilicAR 7GF platniach (Analtech, Newark, DE). TLC platne boli vyvíjané nasledujúcim rozpúšťadlovým systémom :

systém 1 (35 % EtOAc/hexány, obj./obj.), systém 2 (54 % EtOAc/hexány, obj./obj.), systém 3 (10 % MeOH/CH₂CI₂, obj./obj.), systém 4 (15 % MeOH/CH₂CI₂, obj./obj.).

Zlúčeniny boli vizuálne iluminované UV svetlom (254 nm) a/aieuu spracované 10 % metanolickým roztokom kyseliny sírovej, na čo nasledovala pyrolýza na horúcej platni. Odparovanie bolo vykonávané za zníženého tlaku (vodný aspirátor), pričom teplota neprevyšovala 50 °C, pokiaľ nebude výslovne uvedené inak. NMR spektrá boli zaznamenávané pomocou prístroja Brúker pri teplote 300 alebo 500 MHz. Chemické posuny sú vyjadrené ako d-hodnoty (ppm), vztiahnuté na chemické posuny zvyškového DMSO-d₅ (d 2,50 ppm) obsiahnutého v rozpúšťadle DMSO-d6- Všetky uvádzané NMR hodnoty boli zistené homonukleárnymi dekopulačnými experimentmi. Pokiaľ nebude uvedené inak, potom všetky látky boli získané od bežných komerčných dodávateľov.

Príklad 64

Postup prípravy 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranózy (1):

Podľa tohto postupu bol anhydrid kyseliny octovej (použitých 23 ml, čo je

31350/H

133

240 mmol) pridaný k premiešavanému roztoku D-lyxózy (4,5 g, čo je 30 mmol) vpyridíne (90 ml) pri teplote miestnosti. Po 15 hodinách bola získaná reakčná zmes naliata do ľadovej vody (200 ml) a tento podiel bol extrahovaný dichlórmetánom (raz 300 ml). Organický extrakt bol premytý vodou (raz 50 ml), usušený za pomoci síranu sodného, prefiltrovaný a filtrát bol skoncentrovaný za . I zníženého tlaku. Po niekoľkých súčasných odpaľovacích procesoch s toluénom (trikrát po 10 ml) bol zvyšok podrobený chromatografickému spracovaniu na silikagéli (kolóna 5x15 centimetrov) s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (v objemovom pomere 1 : 1). Frakcia 7 obsahovala 1,6 g (17 %) čistého anoméru 1 [Rf (systém 1): 0,40], ktorý kryštalizoval po usušení a frakcie 8-40 obsahovali 6,8 g (71 %) zmesi anomérov 1 [R_f (systém 1) : 0,40 (hlavná) a 0,35 (minoritná)], ktorý rovnako kryštalizoval po usušení.

Charakteristika čistého anoméru :

Teplota topenia: 96 - 98 °C, ¹H NMR (DMSO-de) δ :

5,89 (d, 1H, J = 3,1 Hz, H-1), 5,20 (dd, 1H, J = 9,1 a 3,4 Hz, H-3), 5,12 (t, 1H, J = 3,3 Hz, H-2), 5,1 - 5,0 (m, 1H, H-4), 3,92 (dd, 1 H, J = 11,6 a 4,9 Hz, H-5), 3,7 -3,6 (m, 1H, H-5‘).

Analýza pre (Ci₃Hi₈O₉) C, H

Charakteristika zmesi anomérov:

Teplota topenia: 87 - 89 °C.

Príklad 65

Postup prípravy 2,5,6-trichlór-1-(a-D-lyxopyranozyl)benzimidazolu (4)

Podľa tohto príkladu bol 2,5,6-trichlórbenzimidazol (použité 3,0 g čo je 13,6 mmol) suspendovaný v acetónitrile (250 ml) a takto pripravená zmes bola premiešavaná pri teplote 55 °C. Potom bol pridaný BSA (4,9 ml, čo je 20 mmol) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas ďalších 15 minút. Do číreho roztoku bola potom pridaná zlúčenina 1 (v množstve 4,8 g, čo je 15 mm'oi)

31350/H

134 v acetonitrile (20 ml) a TMSOTf (3,8 ml, čo je 20 mmol) a získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 55 °C počas ďalších 18 hodín. Potom bol pridaný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a táto reakčná zmes bola potom zriedená etylacetátom (100 ml). Organický extrakt bol potom premytý vodou (tri podiely po 10 ml), sušený bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a skoncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografickému spracovaniu v kolóne naplnenej silikagélom (5 x 15 cm. elučné činidlo: gradient metanolu (0-1 %) v dichlórmetáne). Zlúčenina (4,9 g), izolovaná z frakcií 9-48 [Rf (systém 1): 0,16] bola rozpustená v roztoku etanolu a vody (v objemovom pomere 9 : 1, 150 ml), na čo bol potom pridaný uhličitan sodný (6,5 g, 61 mmol). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 18 hodín, na čo bola pridaná kyselina octová (3 ml) a táto zmes bola potom odparená do sucha. Zvyšok bol suspendovaný vo vriacom dichlórmetáne (50 ml) a potom bol pridávaný metanol až do úplného rozpustenia. Z tohto roztoku vykryštalizovala zlúčenina 4.

Výťažok: 2,47 g (44 %),

Rf (systém 3): 0,24,

Teplota topenia: 170 - 172 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-de) δ :

8,00 a 7,97 (2s, 2H, H-4 a H-7), 5,64 (d, 1H, J = 9,2 Hz, H-ľ), 5,50 (d, 1 H, J = 2,9 Hz, D₂O zameniteľný), 5,41 (d, 1H, J = 3,6 Hz, D₂O zameniteľný), 5,28 (d, 1H, J = 6,4 Hz, OH-2‘), 4,2 (m, 1H, H-2‘), 4,02 (d, 1 H, J = 11,9 Hz), 3,92 (m, 1H), 3,8-3,6 (m, 2H, H-5* a H-5“);

Analýza pre (C₁₂HnCl3N₂O₄ . 1/4 H₂O) C, H, N.

Príklad 66

Postup prípravy 2-bróm-5,6-dichlór-1-(a-D-lyxopyranozyl)benzimidazolu (5)

Podľa tohto príkladu bol 2-chlór-5,6-dichlórbenzimidazol (použitých 1,06 g, čo sú 4 mmol) suspendovaný v acetonitrile (70 ml) a takto pripravená zmes bola premiešavaná pri teplote 35 °C. Potom bol pridaný BSA (1,46 ml, čo je 6

31350/H

135 mmol) a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas ďalších 5 minút. Do číreho roztoku bola potom pridaná zlúčenina 1 (v množstve 1,52 g, čo je 4,8 mmol) v acetónitrile (10 ml) a TMSOTf (1,15 ml, čo je 1,5 mmol) a získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 35 °C počas ďalších 17 hodín. Potom bol pridaný nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (5 ml) a táto reakčná zmes bola potom zriedená etylacetátom (20 ml). Organický extrakt bol potom premytý vodou (tri podiely po 5 ml), sušený bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a skoncentrovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol podrobený chromatografickému spracovaniu v kolóne naplnenej silikagélom x 15 cm, elučné činidlo: gradient metanoiu (0 - 1%) v chloroforme). Zlúčenina (1,15 g), izolovaná z frakcií 8-21 [Rf (systém 1): 0,18] bola rozpustená v roztoku etanolu a vody (v objemovom pomere 9 : 1, 46 ml), na čo bol potom pridaný uhličitan sodný (1,5 g, 14 mmol). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 17 hodín, na čo bola pridaná kyselina octová (1 ml) a táto zmes bola potom odparená do sucha. K takto získanému zvyšku bola potom pridaná voda (30 ml) a výsledná zrazenina bola premytá ďalším podielom vody (dvakrát 10 ml), a potom bol tento podiel suspendovaný vo vriacom dichlórmetáne. Potom bol pridávaný metanol až do úplného rozpustenia pevnej látky. Z tohto roztoku vykryštalizovala zlúčenina 5 (výťažok 220 mg, 26 %) a rovnako z vodnej vrstvy (výťažok 150 mg, 18 %). Obidva podiely mali rovnaké hodnoty NMR. Látka 5 vykryštalizovala z vody.

Rf (systém 3): 0,25

Teplota topenia: 169-171 °C (rozklad) ¹H NMR (DMSO-de) δ :

7,99 a 7,95 (2s, 2H, H-4 a H-7), 5,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz, H-1‘), 5,49 (bs, 1H, D₂O zameniteľný), 5,41 (bs, 1H, D₂O zameniteľný), 5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH2‘), 4,24 (m, 1H, H-2'), 4,0 - 3,8 (m, 2H, H-3‘ a H-4‘), 3,8 - 3,6 (m, 2H, H-5‘ a H5“)

Analýza pre (C12HHCI2N2O4 . H₂O) C, H, N.

31όί>ύιΗ

136

Príklad 67

Postup prípravy 5,6-dichlór-2-izopropylamino-1 -(a-D-lyxopyranozyl)benzimidazolu (6)

Podľa tohto príkladu bola zlúčenina 4 (v množstve 300 mg, čo je 0,85 mmol) rozpustená v etanole (6 ml). K tomuto roztoku bol potom pridaný izopropylamín (5,5 ml, čo je 65 mmol) a nádoba bola potom utesnená a reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 60 °C počas 2 dní. Získaná zmes bola potom dekantovaná a odparená do sucha. Zvyšok získaný z odparenia bol potom rozpustený v etylacetáte (50 ml) a potom bol premytý vodou (tri podiely po 5 ml). Organický extrakt bol potom usušený síranom sodným, prefiltrovaný a filtrát bol odparený za zníženého tlaku. Zvyšok bol potom podrobený chromatografickému spracovaniu v kolóne naplnenej silikagélom (2 x 15 cm, eluent: gradientová elúcia s použitím metanolu (5 - 8 %) v dichlórmetáne). Frakcie, ktoré obsahovali hlavnú škvrnu (Rf (systém 3): 0,24) boli odparené a výsledný podiel pevných látok bol potom suspendovaný vo vriacom chloroforme. Potom bol pridaný metanoi až do úplného rozpustenia pevnej látky. Z tohto roztoku vykryštalizovala zlúčenina 6 (výťažok 260 mg, 81 %). Všetky snahy získať zlúčeninu 6 bez chloroformu zlyhali.

Rf (systém 3): 0,24,

Teplota topenia: 214 - 218 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-de) δ :

7,55 a 7,36 (2s, 2H, H-4 a H-7), 6,47 (d, 1H, NH, J = 6,8 Hz), 5,5 - 5,3 (m, 3H, H-ľ, OH-4' a OH-3‘), 4,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz, OH-2‘), 4,2 (m, 1H, H-2'), 4,1 - ύ,ύ (m, 3H, H-3‘, H-4‘ a CH(CH₃)₃), 3,7 (m, 2H, H-5', 5), 1.21 (d, 6H, CH(CH₃)₃, J = 6,4 Hz);

Analýza pre (C₁₅H₁₉Cl2N₃O4 . 1/10 CHCI₃) C, H, N.

Príklad 68

Postup prípravy 2-cykloheptylamino-5,6-dichlór-1 -(a-D-lyxopyranozyl)benzimidazolu (7)

31350/H

137

Podľa tohto príkladu bola zlúčenina 4 (v množstve 200 mg, čo je 0,57 mmol) rozpustená v etanole (4 ml). K tomuto roztoku bol potom pridaný cykloheptylamín (3,6 ml, čo je 28 mmol) a nádoba bola potom utesnená a reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 60 °C počas 2 dní. Získaná zmes bola potom dekantovaná a odparená do sucha pri teplote 65 °C vo vákuu. Zvyšok získaný z odparenia bol potom rozpustený v etylacetáte (20 ml) a kryštály cykloheptylamóniumchloridu boli potom odstránené filtráciou. Organický extrakt bol potom usušený síranom sodným, prefiltrovaný a filtrát bol odparený za zníženého tlaku. Zvyšok bol potom podrobený chromatografickému spracovaniu v kolóne naplnenej silikagélom (2 x 15 cm, eluent: gradientová elúcia použitím metanolu (0-6 %) v dichlórmetáne). Frakcie, ktoré obsahovali hlavnú škvrnu (Rf (systém 3): 0,30) boli odparené a výsledný podiel pevných látok bol potom suspendovaný vo vriacom dichlórmeU.',-. Potom bol pridávaný metanol až do úplného rozpustenia pevnej látky. Z tohto roztoku vykryštalizovala zlúčenina 7.

Výťažok: 150 mg (61 %),

R_f (systém 3): 0,30 ,

Teplota topenia: 160 - 165 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-d₆) δ:

7,52 a 7,36 (2s, 2H, H-4 a H-7), 6,43 (d, 1H, NH, J = 7,0 Hz), 5,5 - 5,3 (m, 3H, H-ľ, OH-4‘ a OH-3‘), 4,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz, OH-2‘), 4,2 (m, 1H, H-2‘), 4,0 - 3,9 (m, 3H, H-3‘, H-4‘ a CH(CH₂)n), 3,7 (m, 2H, H-5‘, 5“), 2,0 - 1,9 (bs, 2H, cykloheptyl), 1,7 -1,4 (m, 10 H, cykloheptyl);

Analýza pre (Ci9H2₅CI₂N3O₄) C, H, N.

Príklad 69

Test s ľudským cytomegalovírusom.

Kmeň HCMV AD169 bol kultivovaný na monovrstve (jednobunkovej vrstve) ľudských embryonálnych pľúcnych buniek (bunky MRC5) na 96jamkových doštičkách. Po infekcii buniek v pomere približne 0,01 infekčnej

31350/H

138 vírusovej častice na jednu bunku boli testované zlúčeniny pridané do vybraných jamiek v šiestich rôznych koncentráciách a to vždy v troch opakovanie^,.. Rovnaké koncentrácie zlúčenín boli aplikované do jamiek obsahujúcich monovrstvu neinfikovaných buniek na hodnotenie cytotoxicity testovaných zlúčenín. Doštičky boli inkubované 5 dní a minimálna cytotoxická dávka bola stanovená pomocou mikroskopického vyšetrenia. Hodnota IC50 pre antivírusový účinok bola stanovená na základe merania HCMV DNA v každej jamke kapilárnym prenosom (blotovaním) a kvantitatívna DNA špecifickou hybridizáciou podobným spôsobom, ako je postup známy z literatúry, viď Gadler (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374).

Príklad

HCMV, IC50 1,0 μΜ 0,7 μΜ 22 μΜ 6 μΜ 0,9 μΜ

Príklad 70

Test na vírus hepatitídy B

Účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu oproti vírusu hepatitídy B bol odhadnutý metódou opísanou v publikácii Jansen, R. a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 37, No. 3, str. 441-447. Reprezentatívne IC50 hodnoty pre zlúčeninu podľa vynálezu boli v rozpätí od 0,001 až 10 μΜ.

Príklad 71

Formulácia tablety

Granuláciou nasledujúcich zložiek za vlhka s roztokom povidónu, po

31350/H

139 ktorej nasledoval prídavok stearátu horečnatého a lisovaním, boli pripravené nasledujúce formulácie A, B a C:

Formulácia A
Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	250
Laktóza B.P.	210
Povidon B.P.	15
Sodná soľ glykolátu škrobu	20
Stearát horečnatý	5 500
Formulácia B
Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	250
Laktóza B.P.	150
Avicel PH 101	60
Povidon B.P.	15
Sodná soľ glykolátu škrobu	20
Stearát horečnatý	5 500
Formulácia C
Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	250
Laktóza B. P.	200
Škrob	50
Povidon B.P.	5
Stearát horečnatý	4

359

31350/H

140

Nasledujúce formulácie D a E boli pripravené priamou komprimáciou zmiešaných zložiek. Laktóza vo formulácii E je typ na priame komprimovanie (Dairy Crest-„Zeparox„).

Formulácia D

Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	250
Vopred želatínovaný škrob NF15	150 400
Formulácia E
Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	250
Laktóza	150
Avicel	100 500
Formulácia F
(Formulácia s kontrolovaným uvoľňovaním)

Táto formulácia bola pripravená vlhkým granulovaním zložiek s rozteč,, povidónu, na čo nasledoval prídavok stearátu horečnatého a komprimovanie.

Zložka	mg/tableta
Aktívna látka	500
Hyd roxypropylmetylcelu lóža (Metocel K4M Premium) Laktóza B.P.	112 53
Povidon B.P.	28
Stearát horečnatý	7 700
Uvoľňovanie liečiva nastalo počas kompletné po 12 hodinách.	intervalu asi 6-8 hodín a bolo

31350/H

141

Príklad 72

Formulácia kapsúl

Formulácia A

Formulácia pre kapsuly bola pripravená zmiešaním zložiek formulácie D v príklade 1 viď vyššie a naplnením tohto materiálu do dvojdielnej tvrdej želatínovej kapsuly. Formulácia B (viď ďalej) bola pripravená podobným spôsobom.

Formulácia B

Zložka	mg/kapsula
Aktívna látka	250
Laktóza B.P.	143
Sodná soľ glykolátu škrobu Stearát horečnatý	25 2 420
Formulácia C
Zložka	mg/kapsula
Aktívna látka	250
Makrogel 4000 B.P.	350 600

Kapsuly z formulácie C boli pripravené roztavením Macrogelu 4000 B.P., dispergovaním aktívnej zložky v tejto tavenine a plnením tejto taveniny do dvojdielnej tvrdej želatínovej kapsuly.

Formulácia D

Zložka	mg/kapsula
Aktívna látka	250
Lecitín	100
Arašidový olej	100 450

31350/H

142

Kapsuly z formulácie D boli pripravené dispergovaním aktívnej látky v lecitíne a arašidovom oleji a plnením tejto disperzie do mäkkých, elastických želatínových kapsúl.

Formulácia E

Zložka Aktívna látka Vitamín E TPGS Polyetylénglykol 400 NF Propylénglykol USP mg/kapsula

150,0

400,0

200,5 kg Vitamínu E TPGS (získané od firmy Eastman Chemical Co.) boli zahrievané pri teplote 50 °C až bolo dosiahnuté skvapalnenie. K tomuto skvapalnenému Vitamínu E TPGS bolo pridaných 2,005 kg polyetylénglykolu 400 (PEG 400) (nízky obsah aldehydu, <10 ppm, získaný od firmy Union Carbide alebo Dow Chemical Co.), ktorý bol zahriaty na 50 °C, pričom zmes bola premiešavaná pokiaľ sa nevytvoril homogénny roztok. Výsledný roztok bol potom zahriaty na teplotu 65 °C. Potom bolo 1,5 kg aktívnej látky rozpustené v skvapalnenom roztoku Vitamínu E TPGS a PEG 400. Pridaných bolo 0,395 kg propylénglykolu pri teplote miestnosti a zmes bola premiešavaná až do dosiahnutia homogénneho roztoku. Tento roztok bol potom ochladený na 28-35 °C. Tento roztok bol potom odplynený. Zmes bola výhodne zapuzdrená pri teplote 28-35 °C do plniaceho hmotnostného ekvivalentu 150 mg zlúčeniny zbavenej prchavých látok, forma predĺžená Size 12, za vzniku bielych nepriehľadných mäkkých želatínových kapsúl, na čo sa použilo plniace zariadenie. Puzdro kapsúl bolo usušená na konštantnú vlhkosť 3-6 % vody, pričom tvrdosť puzdra bola 7-10 Newtonov, na čo boli tieto kapsuly umiestnené do vhodných zásobníkov.

Formulácia F (kapsuly s kontrolovaným uvoľňovaním)

31350/H

143

Nasledujúca formulácia pre kapsuly s kontrolovaným uvoľňovaním bola pripravená extrudovaním zložiek a, b a c s použitím extrudéra, na čo nasledovala sferoidácia extrudátu a sušenie. Vysušené pelety boli potom potiahnuté membránou na kontrolované uvoľňovanie (d) a potom bolo vykonané plnenie do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

Zložka	mg/kapsula
(a) Aktívna látka	250
(b) Mikrokryštalická celulóza	125
(c) Laktóza B.P.	125
(d) Etylcelulóza	13
	513

Príklad 73 (formulácia pre injekcie)

Formulácia A

Zložka	mg
Aktívna látka	200
Roztok kyseliny chlorovodíkovej, 0,1 M alebo
roztok hydroxidu sodného, 0,1 M na úpravu pH	4,0 až 7,0
Sterilná voda doplnok do	10 ml

Aktívna látka bola rozpustená vo väčšom podiele vody (35 - 40 C°) a hodnota pH bola upravená na 4,0 až 7,0 roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo roztokom hydroxidu sodného, podľa potreby. Tento podiel bol potom upravený na požadovaný objem vodou a potom bol prefiltrovaný cez sterilný mikroporézny filter do sterilnej sklenej fľaštičky s objemom 10 ml (typ 1) a nakoniec bola táto fľaštička utesnená sterilným uzáverom a zapečatená.

31350/H

144

Formulácia B

Zložka mg

Aktívna látka 125

Sterilný, pyrogén neobsahujúci fosfát s pH 7

Pufor, doplnok do 25 ml

Formulácia C (Intramuskuláma injekcia)

Zložka
Aktívna látka	200 mg
Benzylalkohol	0,10 g
Glycofurol 75	1,45 g
Voda pre injekcie, doplnok do	3,00 ml

Aktívna látka bola rozpustená v glykofurole. Potom bol pridaný benzylakohol, ktorý bol rozpustený, na čo bola pridaná voda na doplnenie objemu na 3 ml. Táto zmes bola potom prefiltrovaná cez sterilný mikropórový filter a utesnená v sterilnej jantárovej sklenej nádobke s objemom 3 ml (typ 1).

Príklad 74 (Sirup)

Zložka

Aktívna látka	250 mg
Roztok sorbitolu	1,50 g
Glycerol	2,00 g
Benzoát sodný	0,005 g
Aromatizačná prísada, (broskyňa 17.42.3169)	0,0125 ml
Čistená voda, doplnok do	5,00 ml

31350/H

145

Aktívna zložka bola rozpustená v zmesi glycerolu a väčšieho podielu čistenej vody. Potom bol k tomuto roztoku pridaný vodný roztok benzoátu sodného, na čo nasledoval prídavok roztoku sorbitolu a nakoniec bola ρηυοιιο prichuťová zložka (aromatizačné činidlo). Objem bol upravený čistenou vodou a dobre premiesený.

Príklad 75 (Čapík)

Zložka mg/kapsula Čapíku

Aktívna zložka 250

Tvrdý tuk, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770

2020

Jedna pätina Wítepsolu H15 bola roztavená na panvici sparným plášťom pri teplote 45 °C (maximálne). Aktívna látka bola preosiata cez sito onn pm a potom bola pridaná roztavená báza za súčasného premiešavania, pričom bol použitý prístroj Silverson opatrený rezacou hlavou, a premiešavanie bolo vykonávané tak dlho, pokiaľ nebola získaná hladká disperzia. Tento materiál bol potom udržovaný pri teplote 45 °C, na čo bol k tejto suspenzii pridaný zostávajúci Witepsol H15 a materiál bol opäť premiešavaný tak, aby bola získaná homogénna zmes. Celá táto suspenzia bola potom pretlačovaná cez nehrdzavejúce sito s veľkosťou ôk 250 μιη za súčasného premiešavania, a potom bol tento materiál ochladený na teplotu 45 °C. Pri teplote 38 °C až 40 °C bolo 2,02 g zmesi plnené do stabilných plastikových foriem s objemom 2 ml. Čapíky boli potom ponechané ochladiť na teplotu miestnosti.

31350/H

146

Príklad 76 (Pesary)

Zložka mg/pesar

Aktívna látka 250

Anhydrodextróza 380

Zemiakový škrob 363

Stearát horečnatý 7

1000

Pri príprave pesaru boli vyššie uvedené zložky priamo zmiešané.

31350/H

147

Claims (22)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):

v ktorej :

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú sk__rj. _ obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a valkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlika, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a valkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlika, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujú 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú t

skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka

31350/H

148 v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfc:'./ skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupina R¹⁹R²⁰ spoločne s atómov dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlika alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka, alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlika alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti),

Z znamená substituent všeobecného vzorca (la), (Ib) alebo (lc):

(Ib) (lc)

31350/H

149 v ktorých :

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénaikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka aiphn alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénaikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénaikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén,

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 a? 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénaikylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén,

R¹² až R¹⁸ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín, s tou podmienkou, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nemôže byť

- 2,5-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol alebo

- 5,6-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, a ďalej s tou podmienkou, že v prípade, keď Zje substituent všeobecného vzorca (la), potom

31350/H

150 (a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S, a ďalej s tou podmienkou, · že v prípade, že Z znamená substituent všeobecného vzorca (lb), potom (a) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S, a ďalej s tou podmienkou, že v prípade, že Z znamená substituent všeobecného vzorca (Ic), potom (a) v prípade, že R¹⁵ až R¹⁶ sú všetky atóm vodíka, potom R¹ nemôže byť hydroxyskupina, amínová skupina alebo SR²², v ktorej R²² znamená atóm vodíka, a

Φ) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R^:9 a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

v ktorom:

31350/H

151

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ môžu byť rovnaké alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbcr.,' · skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupinu R¹⁹R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

31353/H

152

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorom R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti),

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén.

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín, s tou podmienkou, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) nemôže byť

31350/H

153

- 2,5-dimetyl-1 -(2,3.44ri-O-acetyl^-D-xylopyranozy 1)-1 H-benzimidazol alebo

- 5,6-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acety!-3-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, a ďalej s tou podmienkou, že :

(a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):

v ktorom :

R¹ znamená halogén, hydroxyskupinu, azidovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinvlovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkenylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkenylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, arylalkinylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 14 atómov uhlíka a v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinu -NR¹⁹R²⁰ (v ktorej R¹⁹ a R²⁰ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, kyanoalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti,

31350/H

154 hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej caiu, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, alebo skupina R¹⁹R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria trojčlenný, štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh), ďalej skupinu OR²¹ (v ktorej R²¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka), alebo skupinu SR²² (v ktorej R²² znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka),

R² znamená atóm vodíka alebo halogénu,

R³ a R⁴ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom predstavujú atóm vodíka, halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka, heterocykloarylovú skv. obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo skupinu -SR²⁴ (v ktorej R²⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 14 atómov uhlíka varylovej

31350/H

155 časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti),

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria ketón alebo alkén.

R⁸ až R¹¹ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, halogénalkyiovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alebo ľubovoľne R⁸ a R⁹ alebo R¹⁰ a R¹¹ spoločne tvoria ketón alebo alkén, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín, s tou podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca (III) nemôžu byť

- 2,5-dimetyl-1-(2,3,

4-tri-O-acetyl-p-D-xylopyranozyl)-1 H-benzimidazol alebo

- 5,6-dimetyl-1-(2,3,4-tri-O-acetyl-0-D-arabinopyranozyl)benzimidazol-2-tión, a ďalej s tou podmienkou, že (a) R², R³ a R⁴ nemôžu byť všetky vodík, a (b) R¹ nemôže byť skupina NR¹⁹R²⁰, v ktorej R¹⁹ a R²⁰ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci S.

31350/H

156 v ktorom:

Z znamená substituent všeobecného vzorca (la), (lb) alebo (Ic):

v ktorých :

R¹ znamená halogén,

R² znamená atóm vodíka,

R³ a R⁴ znamenajú atóm halogénu,

R⁵ a R⁷ znamenajú atóm vodíka,

R⁶ znamená hydroxyskupinu alebo atóm vodíka,

R a R znamenajú hydroxyskupinu,

R⁹ a R¹¹ znamenajú atóm vodíka,

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka v a!!:/·. \ časti,

31350/H

157

R¹³ znamená hydroxyskupinu,

R¹⁴ až R¹⁸ môžu byť rovnaké alebo odlišné, pričom predstavujú atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, a alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od tejto zlúčeniny.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):

v ktorom :

R¹ znamená halogén,

R² znamená atóm vodíka,

R³ a R⁴ znamenajú atóm halogénu,

R⁵ a R⁷ znamenajú atóm vodíka,

R⁶ znamená hydroxyskupinu alebo atóm vodíka,

R⁸ a R¹⁰ znamenajú hydroxyskupinu,

R⁹ a R¹¹ znamenajú atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od tejto zlúčeniny.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II!):,

31350/H

158 v ktorom :

R¹ znamená halogén,

R² znamená atóm vodíka,

R³ a R⁴ znamenajú atóm halogénu,

R⁵ a R⁷ znamenajú atóm vodíka,

R⁶ znamená hydroxyskupinu alebo atóm vodíka. “

R⁸ a R¹⁰ znamenajú hydroxyskupinu,

R⁹ a R¹¹ znamenajú atóm vodíka, alebo farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od tejto zlúčeniny.

7. Zlúčenina vybraná zo skupiny nasledujúcich Zlúčenín:

- (3S,4R,5R,6S)-2-bróm-5,6-dichlór-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6(hydroxymetyl)-2H-pyran-3-yl)-1 H-benzimidazol;

- (±)-ŕrans-2-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1 -yl)cyklohexanol;

- (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-(2-bróm-5,6-dichlór-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2cyklohexándiol;

- 2-bróm-5,6-dichlór-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

I

- 5,6-dichlór-N-(1-metyletyl)-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol-2-amín;

- 2-bróm-5,6-dichlór-4-fluór-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol;

31350/H

159

- 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-p-D-ribopyranozyl)-1 H-benzimidazol;

- 2-bróm-5_l6-dichlór-1-3-L-ribopyranozyl-1 H-benzimidazol;

- 2-bróm-6-chlór-5-metyl-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol; a

- 2-bróm-5,6-dichlór-l-(4-deoxy-p-D-erytropentopyranozyl)-1 H-benzimidazol;

a farmaceutický prijateľné deriváty odvodené od týchto zlúčenín.

8. -Farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny podľa niektorého z nárokov

1 až 7.

9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v niektorom z nárokov 1 až 7 spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou pre túto zlúčeninu.

10. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií.

11. Spôsob liečenia vírusových infekcií u zvierat, vyznačujúci sa tým, že sa toto zviera lieči terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny definovanej podľa niektorého z nárokov 1 až 7.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že vírusovou infekciou je vírusová infekcia herpes.

13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že vírusovou infekciou je infekcia cytomegalovírus.

14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že vírusovou infekciou je vírusová infekcia Hepatitída B.

15. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (IX):

ci ci

Br

HO

KO OH (IX)

31350/H

160 alebo farmaceutický prijateľný derivát tejto zlúčeniny.

16. 2-bróm-5,6-dichlór-1 -β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol.

17. Farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny podľa nárokov 15 alebo

16.

18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2bróm-5,6-dichlór-1-β-D-ribopyranozyl-l H-benzimidazol spoločne s farmaceutický prijateľnou nosičovou látkou pre túto zlúčeninu.

19. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 15 alebo 16 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií.

20. Spôsob liečenia alebo prevencie symptómov alebo účinkov vírusových infekcií u infikovaných zvierat, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje liečenie tohto zvieraťa terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 15 alebo 16.

21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že vírusovou infekciou je vírusová infekcia herpes.

22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že vírusovou infekciou je infekcia cytomegalovírus.