FI117629B - Terapeuttisia yhdisteitä - Google Patents

Terapeuttisia yhdisteitä Download PDF

Info

Publication number
FI117629B
FI117629B FI970032A FI970032A FI117629B FI 117629 B FI117629 B FI 117629B FI 970032 A FI970032 A FI 970032A FI 970032 A FI970032 A FI 970032A FI 117629 B FI117629 B FI 117629B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
ester
benzimidazole
alkyl
Prior art date
Application number
FI970032A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970032A0 (fi
FI970032A (fi
Inventor
George Walter Koszalka
Stanley Dawes Chamberlain
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI970032A0 publication Critical patent/FI970032A0/fi
Publication of FI970032A publication Critical patent/FI970032A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117629B publication Critical patent/FI117629B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

117629 - ' 1 Terapeuttisia yhdisteitä
Keksintö liittyy bentsimidatsolijohdannaisiin ja niiden käyttöön lääketieteellisessä hoidossa, erityisesti 5 virusinfektioiden, kuten herpesvirusten aiheuttamien virusinfektioiden, hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. Keksintö liittyy myös bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseen ja näitä sisältäviin farmaseuttisiin formulaatioihin.
DNA-viruksista puhuttaessa ovat ihmisen yleisimmät 10 virussairaudet lähtöisin herpes-ryhmään kuuluvien virusten piiristä. Tämä ryhmä sisältää herpes simplex -virustyypit 1 ja 2 (HSV), varicella zoster -viruksen (VZV), syto-megaloviruksen (CMV), Epstein-Barr-viruksen (EBV), tyypin 6 humaaniherpesviruksen (HHV-6) ja tyypin 7 humaaniherpes-15 viruksen (HHV-7). HSV-1 ja HSV-2 ovat eräitä yleisimpiä infektioiden aiheuttajia ihmisellä. Useimmat näistä viruksista kykenevät säilymään isännän hermosoluissa; yksilöiden vaarana on infektion kliinisten ilmenemismuotojen uusiutuminen infektion jälkeen, mikä voi aiheuttaa sekä 20 fyysisiä että psyykkisiä kärsimyksiä. g HSV-infektiolle tyypillisenä piirteenä on usein ; ihon, suun ja/tai sukuelinten laajat ja toimintakuntoa % • * .1.* heikentävät vauriot. Primaariset infektiot voivat jäädä ;'i • · · · J • · *..* ilman merkkiä näkyvästä sairaudesta vaikkakin ne ovat va- • · *;··’ 25 kavampia kuin infektiot potilailla, jotka ovat aikaisemmin • · *···* altistuneet virukselle. Jos HSV infektoi silmän, niin tämä • · : " voi johtaa keratiittiin tai harmaakaihiin, mistä syystä • · φ V : potilaan näkökyky voi olla vaarassa. Infektio, joka esiintyy vastasyntyneellä tai potilaalla, jonka immunologinen ; : 30 järjestelmä on heikentynyt, tai infektion tunkeutuminen 4 • · · · g· .**’· keskushermostoon, voi osoittautua kuolemaan johtavaksi. ! • · · VZV on herpesvirus, joka saa aikaan vesirokkoa ja lit i *·[·* vyöruusua. Vesirokko on se ensisijainen sairaus, joka syn- • · *·♦*’ tyy potilaassa, jolla ei ole immunologista puolustusta, ja • 35 tämä on nuorilla lapsilla tavallisesti lievä sairaus, joi- ·** · ·»··* 2 .
117629 ί le on luonteenomaista rakkulaihottuma ja kuume. Vyöruusu eli zoster on sairauden uusiva muoto, joka esiintyy VZV-infektion aikaisemmin saaneilla aikuisilla. Vyöruusun kliinisille ilmenemismuodoille on luonteenomaista neural-5 gia ja rakkulaihottuma, joka on unilateraalinen ja jonka jakautuma seuraa dermatomeja. Tulehduksen leviäminen voi johtaa halvaukseen tai kouristuksiin. Jos tauti iskee aivokalvoihin, niin voi esiintyä koomaa. VZV on vakava huolenaihe potilailla, joille annetaan immunosupressiivi-10 siä aineita elintensiirtotarkoituksia varten tai malignin ' neoplasian hoitoon, ja se esiintyy komplikaationa AIDS-potilailla siitä syystä, että näiden immuunijärjestelmän toiminta on heikentynyt.
Yhteisenä piirteenä muiden herpesvirusten kanssa 15 johtaa CMV-infektio viruksen ja isännän elinikäiseen assosioitumiseen. Äidin raskauden aikaisesta infektiosta seu-raava synnynnäinen infektio voi aiheuttaa kliinisiä seu- i rauksia, kuten kuoleman tai selvänä ilmenevän taudin, (mikrokefalian, hepatosplenomegalian, keltataudin, henki-20 sen jälkeenjääneisyyden), sokeuteen johtavan retiniitin, tai vähemmän vakavissa muodoissa heikkokasvuisuuteen, ja f » . keuhkojen ja korvien infektioalttiuteen. CMV-infektio po- 1: • · · “ tilaissa, joiden immunologisen järjestelmän toiminta on • · · : ·1 heikentynyt pahanlaatuisten kasvainten johdosta, elimen • · · 25 siirron jälkeen jälkeen annettavan immunosupressiivisilla * 1 1 lääkeaineilla suoritettavan hoidon johdosta tai humaani-: immuunikatoviruksen johdosta, voi johtaa retiniittiin, pneumoniittiin, gastrointestinaalisiin sairauksiin tai • neurologisiin sairauksiin.
. .·, 30 Tärkein EBV:n aiheuttama sairaus on akuutti tai • · · .···. krooninen mononukleoosi (rauhaskuume) . Esimerkkejä muista « · EBVtn aiheuttamista taudeista tai EBV-.hen liittyvistä tau- * 1 deista ovat lymfoproliferatiivinen sairaus, joka esiintyy • · 1 :,,,ί usein potilailla, joilla on synnynnäinen tai hankittu * : .·, 35 soluvälitteinen immuunivajavuustila, X-kromosomiin liitty- • · · • 1 · · · 3 117629 vä lymfoproliferatiivinen sairaus, joka esiintyy nimenomaan nuorilla pojilla, EBV:hen liittyvät B-solujen tuumorit, Hodgkinin tauti, nasofaryngeaalinen karsinooma, Bur-kittin lymfooma, ei-Hodgkinin β-solulymfooma, tymoomat ja 5 suun karvainen valkotäpläisyys. EBV-infektioita on myös havaittu ylempien ja alempien hengitysteiden, mukaan lukien keuhkojen, useiden erilaisten epiteelisoluperäisten tuumorien yhteydessä.
HHV-6:n on osoitettu olevan lapsilla esiintyvän 10 äkkikuoleman aiheuttaja ja munuaisten hyljinnän sekä interstitiaalipneumonian aiheuttaja munuais- ja luuydin-siirtopotilaissa, mainitussa järjestyksessä ilmoitettuna, I
ja se voi liittyä muihin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin. On myös todisteita siitä, että luuydinsiirto-15 potilailla esiintyy kantasolujen lukumäärän pienenemistä.
HHV-7:n aiheuttamien sairauksien etiologiaa ei ole määritetty. f
Hepatiitti-B-virus (HBV) on viruspatogeeni, jonka merkitys maailmanlaajuisesti on suuri. Virus liittyy etio-20 logisesti primaariseen hepatosellulaariseen karsinoomaan ja sen arvellaan aiheuttavan 80 % maailman maksasyövistä.
, , HBV-infektion kliinisiä vaikutuksia ovat pääsärky, kuume, • 1 1 ** 1· huonovointisuus, pahoinvointi, kuvotus, oksentaminen, ano- ' • · · i .1 reksia ja vatsakivut. Immuunivaste pitää ihmisillä viruk- * ♦ · 25 sen replikaation tavallisesti hallinnassa ja toipuminen * 1 1 ί,.,ί , kestää useita useita viikkoja tai kuukausia, mutta infek- tio voi olla vakavampi ja johtaa edellä hahmoteltuun pysy- :1·1; vään krooniseen maksasairauteen.
PCT-patenttijulkaisuissa nro WO 92/07 867 ja WO
. .·. 30 94/08 546 kuvataan tiettyjä antiviraalisia monilla substi- * · · tuenteilla substituoituja bentsimidatsolinukleosidi- * · *!1 analogeja, /3-D-ribofuranosyyliribosidianalogit mukaan * · luettuna. PCT-patentti julkaisussa nro WO 93/18 009 kuva- t · taan tiettyjä antiviraalisia bentsimidatsolianalogeja, : [·. 35 joissa sokeriryhmän tilalla on karbosyklinen ryhmä.
t 1 · * · 1 · 1 1 1 · • · 4 117629 Tässä keksinnössä on tehty se havainto, että tietyt tuonnempana kuvattavat L-sokerilla substituoidut bents-imidatsoliyhdisteet ovat käyttökelpoisia tiettyjen virusinfektioiden hoitoon tai ennakolta ehkäisyyn. Tämän kek-5 sinnön ensimmäisen kohteen mukaisesti siitä saadaan käyttöön uusia yhdisteitä, joilla on kaava (I) : Ύτν 10 es- ' *V ,1)
H
OH OH
15 jossa R on vety, halogeeniatomi, -NR1R2, jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, C-^g-alkyyli, syaani-C^g-ai -kyyli, hydroksi-C-^g-alkyyli, halogeeni_6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, C1_6-alkyyli-C3_7-sykloalkyyli, C2_6-alkenyy- 20 li, C3.7-sykloalkyyli-C1_6-alkyyli, C2.6-alkynyyli, aryyli, aryyli-Cj.g-alkyyli, heterosyklinen C^.g-alkyyli, -COC-^g- f . alkyyli tai R-'-R2 yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat » i· .* liittyneet, muodostavat 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenisen hetero- • · » *..* syklisen renkaan, sekä näiden farmaseuttisesti hyvaksyttä- • · *···* 25 viä johdannaisia.
• · ’···* Vielä yksi sopiva ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdis- • · : ·· teitä ovat yhdisteet, joilla on kaava (Ia)
;±: ’· Γγ ·· ,M M
• tr ··· ^ —
'*:·* OH OH
: 35
• « t J J
• · · · #··*· 5 117629 jossa R on vety tai -NR1R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli, syaani-Ci-g-alkyyli, hydroksi-Ci-6-alkyyli, ha-logeeni-Ci-Ce-alkyyli, C3-7-sykloalkyyli, C3-7-sykloalkyyli-5 Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C2-6-alkynyyli, aryyli, aryyli-Ci-6-alkyyli, heterosyklinen Ci-6-alkyyli, -C0Ci-6-alkyyli (edellyttäen, että kumpikaan ryhmistä R1R2 ei ole vety) tai R1RZ yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ren-10 kaan, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat β-anomeerit, joilla on kaava (Ib) cYYV« • ; -—oh o
H
1R OH OH r r l 15
• I
• * * -s *· jossa R on halogeeniatomi tai -NRXR , jossa R1 on vety ja R2 » · · ‘ .* on Ci-6-alkyyli, hydroksi-Ci-6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, • · ·
Ci-6~alkyyli-C3-7-sykloalkyyli, C2-6-alkenyyli, C2-6-alkynyyli, 1 ··♦ 12 '' 20 aryyli, aryylialkyyli, tai R ja R , jotka voivat olla sa- I*·,. manlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin Ci-e-alkyyli, tai RXR2 yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ren- , .*. kaan, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannai- • · * ... 25 set.
• · « ·
Toisessa vaihtoehdossa ovat kaavan (Ib) mukaiset * · yhdisteet yhdisteitä, joissa R on halogeeniatomi tai mono- • · · ϊ.,,ϊ Ci-6-alkyyliamino, mono (Ci-e-hydroksialkyyli) amino, di-Ci-6- : .·, alkyyliamino, C3_7-sykloalkyyliamino, Ci-6-alkyyli-C3-7- • · · 30 sykloalkyyliamino, Ca-6-alkenyyliamino, C2-6-alkynyyli- * · 6 117629 amino, aryyliamino, aryylialkyyliamino, tai ryhmä, jolla on kaava -N~(CH2)n, ^ 5 ^ jossa n on 2, 3, 4 tai 5, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia.
Vielä muita esimerkkejä edellä olevan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edempänä kuvattavat esi-10 merkkien 1-38 mukaiset yhdisteet.
Tässä keksinnössä termi alkyyli tarkoittaa ryhmänä tai ryhmän osana suora- tai haaraketjuista alkyyliryhmää. Tällaisissa alkyyliryhmissä on edullisesti 1 - 6 ja edullisimmin 1-4 hiiliatomia ja niitä ovat metyyli, etyyli,
15 i-propyyli, t-butyyli. Alkenyyliryhmiksi nimitettyjä ryhmiä ovat E- tai Z-muodossa tai näiden seoksena esiintyvät ryhmät, jotka vähintään kolme hiiltä sisältäessään voivat J
r olla haaroittuneita. Termiin halogeeni sisältyvät kloori, bromi, fluori ja jodi. Termi halogeenialkyyli tar- 20 koittaa alkyyliryhmää, jossa halogeeni korvaa yhden tai useamman vedyistä, ja nämä sisältävät edullisesti yksi, . , kaksi tai kolme haiogeeniryhmää. Esimerkkejä näistä ryh- · · *; ** ' mistä ovat f luorimetyyli ja fluori - isopropyyli. Termi • · • ·* aryyli tarkoittaa ryhmänä tai ryhmän osana fenyyliä, joka 25 on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla subs- * * · tituentilla, jotka ovat C1_6-alkoksi, (esimerkiksi metok- • t I *·. si) , nitro, halogeeni, (esimerkiksi kloori) , amino, kar- λ :T: boksylaatti tai hydroksi. Termi heterosyklinen tarkoittaa tyydyttynyttä tai osittain tyydyttynyttä (toisin sanoen . 30 ei-aromaattista) 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenistä rengasta, joka * * * , .···. sisältää yhden tai useamman (esimerkiksi yhdestä neljään) • · *·* heteroatomin, jotka ovat toisistaan riippumatta typpi, ·.*.* happi tai rikki. Yksi esimerkki näistä ryhmistä on pyrro- lidiini.
• · • * · ·*·· • "S.
* * i : : 7 117629 Tämän keksinnön suojapiiriin sisältyy kukin mahdollinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti toiminnallisten johdannaisten alfa- ja beeta-ano-meeri, jossa ei ole huomattavasti toista anomeeria, toisin 5 sanoen korkeintaan noin 5 % w/w toista anomeeria, jota on edullisesti korkeintaan noin 2 % w/w, ja erityisesti alle 1 % w/w, sekä näiden alfa- ja beeta-anomeerien seokset kaikenlaisissa seossuhteissa. Edullisia ovat beeta-ano-meerimuodossa olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet.
10 Kaavan (Ib) mukaisia edullisia yhdisteitä ovat yh disteet, joissa R on -NR1R2, jossa R1 on vety ja R2 on 01-6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli ja halogeeni-C^g-alkyyli, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.
Erityisen edullisia kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä 15 ovat yhdisteet, joissa R on isopropyyliamino, isobutyyli- amino, sek.-butyyliamino, sykiopropyyliamino, syklo- ' pentyyliamino ja 2-fluori-l-metyylietyyliamino, sekä näi- ^ den farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.
Antiviraalisina aineina erityisen mielenkiintoisia 20 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden konfiguraatio on beeta, ovat 2-syklopropyyliamino-5,6-trikloori-i-(/3-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli, 5,6-dikloori-2-((2- ' • · · *· *! fluori-l-metyylietyyliamino)-1-(jS-L-ribofuranosyyli)-1H- , : *.· bentsimidatsoli ja 5,6-dikloori-2-isopropyyliamino-l-(jS-L-
f M
Ι.,.ί 25 ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli, sekä näiden far- maseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset.
5,6-dikloori-2-isopropyyliamino-l-(0-L-ribofurano-.*j*. syyli) -lH-bentsimidatsoli-yhdisteen on havaittu olevan erityisen käyttökelpoinen CMV-infektioiden hoidossa.
' 30 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, mukaan lukien .
• ♦ · \ edellä olevien kaavojen (ia) ja (Ib) mukaisista yhdisteis- "* tä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä johdannai- • * V,: sista käytetään edempänä nimitystä tämän keksinnön mukai- :**]: set yhdisteet. , * · • · · • · · ·····' ····· ...
* * · .
8 117629
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen" tarkoittaa mitä tahansa tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti tai farmakologisesti hyväksyttä-vää suolaa, esteriä tai tämän esterin suolaa, tai mitä 5 tahansa yhdistettä, josta potilaalle annettuna pystyy muodostumaan (suoraan tai epäsuorasti) tämän keksinnön mukainen yhdiste tai tämän antiviraalisesti aktiivinen metabo-liitti tai ryhmä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisia ^ 10 estereitä ovat toisistaan riippumatta ryhmät, jotka ovat: (1) karboksyylihappoesterit, joita saadaan aikaan esteröi-mällä 2'-, 3'- ja/tai 5'-hydroksiryhmiä ja joissa esteri- i ryhmittymän karboksyylihappo-osan ei-karbonyyliryhmä on ; 1 suora- tai haaraketjuinen alkyyli (esimerkiksi n-propyyli, 15 t-butyyli tai n-butyyli), alkoksialkyyli (esimerkiksi metoksimetyyli), aralkyyli (esimerkiksi bentsyyli), aryylioksialkyyli (esimerkiksi fenoksimetyyli), aryyli (esimerkiksi fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu esimerkiksi halogeenilla, C1.4-alkyylilla tai C1_4-alkok- 20 silla tai aminolla); (2) jokin sulfonaattiesteri, kuten alkyyli- tai aralkyylisulfonyyli (esimerkiksi metaani- . , sulfonyyli); (3) jokin aminohappoesteri (esimerkiksi L-va- . i • · 1 ]· ]· lyyli tai L-isoleusyyli) ; (4) jokin fosfonaattiesteri ja ^ • · · • (5) jokin mono-, di- tai trifosfaattiesteri. Fosfaatti-··« 25 esterit voivat olla lisäksi esteröityjä esimerkiksi C-^cr ··· ϊ,,,ϊ alkoholilla tai tämän reagointikykyisellä johdannaisella, tai 2,3-di ( C6-24) asyyliglyserolilla. , :1·1· Ellei toisin ole mainittu, niin mikä tahansa näissä estereissä esiintyvä alkyyliryhmä sisältää edullisesti 1 -. ,·. 30 18 hiiliatomia, erityisesti 1-6 hiiliatomia, erityisem- • i · min 1-4 hiiliatomia. Mikä tahansa näissä estereissä • · "1 esiintyvä sykioalkyyliryhmä sisältää edullisesti 3 - *.V 6 hiiliatomia. Mikä tahansa näissä estereissä esiintyvä • 1 » aryyliryhmä sisältää edullisesti fenyyli ryhmän.
m • * · - ···.'··· ·1#·' · · · 1 • · ' 117629 y Tämän keksinnön mukaisia edullisia karboksyyli-happoestereitä ovat asetaatti-, butyraatti- ja valeraatti-esterit. Erityisen edullinen aminohappoesteri on L-valyy- ; li.
5 Kaikkiin edellä oleviin yhdisteisiin viitattaessa niihin sisältyvät myös näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat orgaanisten karboksyylihappojen, kuten askorbiini-, etikka-, 10 sitruuna-, maito- viini-, omena-, maleiini-, isetioni-, laktobioni-, p-aminobentsoe- ja meripihkahappojen suolat; orgaanisten sulfonihappojen, kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni- ja p-tolueenisulfoni-happojen suolat, ja epäorgaanisten happojen, kuten suola-, 15 rikki-, fosfori-, sulfaarni- ja pyrofosforihapon suolat.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat ovat terapeuttista käyttöä varten farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kuitenkin sellaisten happojen ja emästen suoloilla, jotka eivät ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voi myös olla 20 käyttöä esimerkiksi farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistuksessa tai puhdistuksessa. Tämän keksinnön suoja- . , piiri kattaa kaikki suolat katsomatta siihen, ovatko ne « * * "· *· peräisin farmaseuttisesti hyväksyttävästä haposta vai ei- • · · : .* vät.
• · · :...· 25 Edullisia suoloja ovat suola-, rikki-, etikka-, ··· ί.,.ϊ meripihka-, sitruuna- ja askorbiinihappojen suolat.
t Vielä yhdessä tämän keksinnön kohteessa siitä saa- :*·*: daan käyttöön tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka • on tarkoitettu käytettäväksi lääketieteellisessä hoidossa ..·, 30 erityisesti virusinfektioiden, kuten herpesvirusinfektioi- • · · ,···. den, hoitoon tai ennakolta ehkäisyyn. Tämän keksinnön mu- ♦ · *!* kaisten yhdisteiden on osoitettu olevan aktiivisia CMV- t · V.: infektioita vastaan vaikkakin alustavat tulokset viittaa- • vat siihen, että nämä yhdisteet voisivat myös olla aktii- i • · • · · • · · * · · s *···« * · ί 10 117629 visia muita herpesvirusinfektioita, kuten HSV-1- ja -2-, HHV 6- ja -7-, VZV-, EBV- ja HBV-infektioita, vastaan.
Edellä olevassa johdannossa on tarkasteltu muita virusinfektioita, joita voidaan hoitaa tämän keksinnön 5 mukaisesti. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti CMV-infektioiden ja niihin liittyvien sairauksien hoitoon tai ennakolta ehkäisyyn. Esimerkkejä CMV:n aiheuttamista sairauksista, joita voidaan hoitaa tämän keksinnön mukaisesti, on tarkasteltu edellä olevassa joh-10 dannossa.
Vielä yhden kohteen mukaisesti tästä keksinnöstä saadaan käyttöön menetelmä, joka soveltuu infektion saaneella eläimellä, esimerkiksi nisäkkäällä, joita ovat ih- t miset, esiintyvien virusinfektion oireiden tai vaikutusten 15 hoitoon tai ehkäisyyn, joka menetelmä käsittää sen, että mainittua eläintä hoidetaan terapeuttisesti tehokkaalla .i määrällä tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Tämän kek-sinnön tämän kohteen erityisen sovellutusmuodon mukaisesti virusinfektio on herpesvirusinfektio, kuten CMV-, HSV-1-, 20 HSV-2-, VZV-, EBV-, HHV6- tai HHV7-infektio. Vielä yksi tämän keksinnön kohde sisältää menetelmän HBV-infektion , , oireiden tai vaikutusten hoitamiseen tai ehkäisemiseen. S: • · · *· Tästä keksinnöstä saadaan lisäksi käyttöön menetel- * * · Ϊ ·* mä eläimellä, esimerkiksi nisäkkäällä, mukaan lukien ihmi- · *...· 25 nen, esiintyvän kliinisen sairauden hoitamiseksi, joita ·.
**· :...J kliinisiä sairauksia ovat tässä keksinnössä edellä olevas- j sa johdannossa tarkastellut sairaudet, joka menetelmä si- : sältää sen, että mainittua eläintä hoidetaan terapeuttisesti tehokkaalla määrällä tämän keksinnön mukaista yhdis- , ,·, 30 tettä. Tämä keksintö sisältää myös menetelmän minkä tähän- • · · ,···, sa edellä mainitun infektion tai sairauden hoitoa tai en- • · *" nakolta ehkäisyä varten.
• · V.: Vielä yhdessä kohteessa tästä keksinnöstä saadaan • ti ·,„ϊ käyttöön tämän keksinnön mukaisen yhdisteen käyttötapa • .·. 35 sellaisen lääkkeen valmistamisessa, joka on tarkoitettu • · · • ♦ · * .
«#··· • · 11 117629 edellä mainittujen virusinfektioiden tai virustautien hoitoon tai ennakolta ehkäisyyn.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdannaisia voidaan käyttää 5 yhdessä muiden edellä olevien infektioiden tai sairauksien -hoitoon tarkoitettujen terapeuttisten aineiden kanssa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdistelmähoidot sisältävät sen, että potilaalle annetaan vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää 10 johdannaista ja vähintään yhtä muuta farmaseuttisesti aktiivista ainesosaa. Aktiivista(ia) ainesosaa(ia) ja farmaseuttisesti aktiivisia aineita voidaan antaa samanaikaisesti joko samoissa tai eri farmaseuttisissa formu- 3 laatioissa tai peräkkäin missä tahansa järjestyksessä.
15 Aktiivis(t)en ainesosan(ien) ja farmaseuttisesti aktiiviseen aine(id)en ja annostelun suhteelliset ajoitukset 'f valitaan siinä tarkoituksessa, että haluttu yhdistetty ; terapeuttinen vaikutus saadaan aikaan. Yhdistelmähoito sisältää edullisesti sen, että potilaalle annetaan yhtä
20 tämän keksinnön mukaista yhdistettä ja yhtä alla mainituista aineista. I
• , Esimerkkejä näistä muista virusinfektioiden tai tai *· '· näihin liittyvien sairauksien hoitoon tehokkaista terä- • · · ϊ .1 peuttisista aineista ovat aineet, kuten (1 alfa, 2 beeta, ··· ·,,,· 25 3 alfa)-9-[2,3-bis (hydroks ime tyyli) syklobutyyli] guaniini [(-)BHCG, SQ-34514] , oksetanosiini-G (3,4-bis - (hydroksi- metyyli)-2-oksetanosyyli] guaniini) , asykliset nukleosidit ;1·1· (esimerkiksi asykloviiri, valasikloviiri, famsikloviiri, gansikloviiri, pensikloviiri) , asykliset nukleosidi fos- , 30 fonaatit (esimerkiksi (S)-1-(3-hydroksi-2-fosfonyyli- • · · metoksipropyyli) sytosiini (BPMC), ribonukleotidireduktaa- • · *" sin inhibiittorit, kuten 2-asetyylipyridiini-5-[(2-kloori- V.: aniliini)tiokarbonyyli)tiokarbonohydratsoni,3'-atsido-3'- • •e.··-.
deoksitymidiini, muut 2' , 3' -dideoksinukleosidit, kuten ί 1·. 35 2' , 3 ' dideoksisytidiini, 2' , 3' -dideoksiadenosiini ja 2' , 3 ' - • · · « · · · · · · 1 • · 12 \ i 117629 .
dideoksi-inosiini, 2',3'-didehydrotymidiini, proteaasi-inhibiitorit, kuten N-tert-butyyli-dehydro-2-[-2(R)-hyd-roksi-4-fenyyli-3(S)-[[N-(2-kinolyylikarbonyyli)-L-as-parginyyli]butyyli] - (4aS, 8aS)-isokinoliini-3 (S) -karboks-5 amidi (Ro 31-8959), oksatiolaaninukleosidianalogit, kuten (-)-cis-1-(2-hydroksimetyyli)-1,3-oksatiolan-5-yyli)-syto-siini (3TC) tai cis-1-(2-(hydroksimetyyli)-1,3-oksatiolan-5-yyli)-5-fluorisytosiini (FTC), 3'-deoksi-3'-fluori-tymidiini, 5-kloori-2',3'-dideoksi-3'-fluoriuridiini, (-)-10 cis-4-[2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli, ribaviriini, 9-[4-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)but-1-yyli]-guaniini (H2G), tat-inhibiit-torin, kuten 7-kloori-5-(2-pyrryyli)-3H-1,4-bentsodi-atsepin-2(H)-oni (Ro5-3335), tai 7- kloori-1,3-dihydro-5-15 (lH-pyrrol-2-yyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-amiini (Ro 24-7429), interferonit, kuten a-interferoni, inhibiitto- .
rit, kuten probenisidi, jotka vaikuttavat munuaisten eritystoimintaan, nukleosidien kuljetuksen inhibiittorit, kuten dipyridamoli; pentoksifylliini, N-asetyylikysteiini 20 (NAC), prokysteiini, a-trikosantiini, fosfonomuurahais- happo, sekä immunodulaattorit, kuten interleukiini II tai | ; tymosiini, granulosyyttimakrofagipesäkestimulaatiotekijät, s • · · ;·./ erytropoetiini, liukoinen CD4, ja näiden geneettisesti • · .1 muokatut johdannaiset, tai ei-nukleosidityyppiset • · ;** 25 käänteistranskriptaasin inhibiittorit, kuten nevirapiini * · ]"·* (BI-RG-587), loviridi (a-APA) ja delavuridiini (BHAP) ja • · : ** fosfonomuurahaishappo.
• · · *.· · Yhdistelmähoito sisältää edullisemmin sen, että potilaalle annetaan yhtä edellä mainituista aineista sekä 30 yhtä kaavaan (I) , sellaisena kuin tämä on kuvattu edellä, kuuluvan edullisen tai erityisen edullisen alaryhmän mu- kaista yhdistettä. Yhdistelmähoito sisältää edullisimmin • * · u • · · M sen, että siinä käytetään yhtä edellä mainituista aineista ; · ·;·* yhdessä yhden tässä keksinnössä nimenomaan nimetyn kaavan ^ • · !.: J 35 (I) mukaisen yhdisteen kanssa.
* * » * · ''·- • · 13 117629 Tämä keksintö sisältää lisäksi sen, että tämän keksinnön mukaista yhdistettä käytetään sellaisen lääkkeen valmistamisessa, joka on tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti tai peräkkäin vähintään yhden muun terapeutti-5 sen aineen, kuten edellä kuvatun aineen, kanssa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joista tässä keksinnössä käytetään myös nimitystä aktiivinen ainesosa, voidaan antaa hoitoa varten käyttäen mitä tahansa sopivaa annostelutietä, mukaan lukien annostelu suun kautta, perä-10 suolen kautta, nenän kautta, paikallisesti (mukaan lukien transdermaalisesti, poskiontelon kautta ja kielenalaises-ti, emättimen kautta ja parenteraalisesti (mukaan lukien Λ antamisen ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, intradermaalisesti ja intravitreaalisesti). On 15 selvää, että edullinen annostelutie on erilainen potilaan kunnon ja iän, infektion tyypin ja valitun aktiivisen ainesosan mukaan.
Sopiva annos kuhunkin edellä mainittuun sairauteen on tavallisesti alueella 0,01 - 250 mg potilaan (esi- 20 merkiksi ihmisen) ruumiinpainokiloa kohti päivässä, ja edullisesti alueella 0,1 - 100 mg ruumiinpainokiloa kohti : päivässä ja edullisimmin alueella 0,5 - 30 mg ruumiin- • · · .1/ painokiloa kohti päivässä ja nimenomaan alueella 1,0 - 20 mg ruumiinpainokiloa kohti päivässä (ellei toisin ole • · ***** 25 mainittu, ovat kaikki aktiivisen ainesosan painot laskettu • · *···2 kaavan (I) mukaisena lähtöyhdisteenä; tämän suolojen tai • 1 : 3 esterien kyseessä ollessa on painomääriä lisättävä samassa • · ♦ V : suhteessa). Haluttua annosta voidaan käyttää yhtenä, kah tena, kolmena, neljänä, viitenä, kuutena tai useampana • ;1; 30 jaettuna annoksena, joka annetaan asiaankuuluvin aika- * 2 1 .3. välein päivän mittaan. Joissakin tapauksissa haluttu annos • 1 · ,1. voidaan antaa joka toinen päivä. Näitä jaettuja annoksia • · · *·11 voidaan antaa kerta-annosmuodoissa, esimerkiksi sellaisis- • 1 1 *...1 sa kerta-annosmuodoissa, jotka sisältävät 10 - 1000 mg tai • · • · · • # · * · · · ·. 1 2 ***«· 3 • · 14 1 1 7629 _.·ι 50 - 500 mg, edullisesti 20 - 500 mg ja edullisimmin 100 -400 mg aktiivista ainesosaa kerta-annoslääkemuotoa kohti.
Aktiivista ainetta on ihannetapauksessa annettava siten, että tällä saavutetaan aktiivisen yhdisteen sellai-5 set huippukonsenstraatiot veriplasmassa, että ne ovat noin 0,025:sta noin 100 μΜ-.een, ja edullisesti noin 0,1 -70 μΜ, edullisimmin noin 0,25 - 50 μΜ. Tähän voidaan esimerkiksi käyttää suonensisäistä annostelua aktiivisen ainesosan 0,1 - 5-%:isella liuoksella, joka on mahdolli-10 sesti valmistettu fysiologiseen suolaliuokseen, tai tätä ./ voidaan antaa oraalisesti isona annoksena, joka sisältää aktiivista ainesosaa noin 0,1 - noin 250 mg/kg. Halutut pitoisuudet veressä voidaan säilyttää infusoimalla yhdistettä jatkuvasti siten, että tällä saadaan aktiivista 15 ainesosaa noin 0,01 - noin 5,0 mg/kg tunnissa tai infusoimalla tietyin aikavälein infuusioliuosta, joka sisältää aktiivista ainesosaa noin 0,4 - noin 15 mg/kg.
Vaikkakin aktiivista ainesosaa on mahdollista antaa yksinään, on edullista käyttää sitä farmaseuttisena formu-20 laationa. Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset formu-laatiot sisältävät vähintään yhtä aktiivista ainesosaa, .·. : sellaisena kuin tämä on kuvattu edellä, yhdessä tämän yh- den tai useamman hyväksyttävän kantaja-aineen ja mahdol- * 1 *..! listen muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Kunkin kan- • · *;"1 25 taja-aineen on oltava “hyväksyttävä” siinä mielessä, että • · *···1 se on yhteensopiva formulaation muiden ainesosien kanssa ϊ 1· eikä ole haitallinen potilaalle. Formulaatioita ovat sei- • · 1 1 laiset formulaatiot, jotka soveltuvat annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta, nenän kautta, paikallisesti ϊ 30 (mukaan lukien antamisen transdermaalisesti, poskiontelon • ♦ · kautta ja kielen alaisesti), emättimen kautta tai parente- ··· raalisesti (mukaan lukien ihonalaisen, lihaksensisäisen, • m · *·1·1 suonensisäisen, ihonsisäisen ja int ravit reaali s en annoste- • · '···1 lun) . Formulaatioita voidaan käyttää asiaankuuluvalla ta- • ·1· 35 valla kerta-annos muodossa ja niitä voidaan valmistaa mil- ·1♦ f · 15 117629 lä tahansa farmaseuttisen aineen valmistuksen alalla tunnetulla menetelmällä. Näihin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen ainesosa saatetaan yhteyteen kantaja-aineen kanssa, joka muodostaa yhden tai useamman apuaineen.
5 Formulaatiot valmistetaan tavallisesti saattamalla aktiivinen ainesosa tasa-aineisesti ja tiiviisti yhteyteen nestemäisten kantaja-aineiden tai hienojakoisten kiinteiden kantaja-aineiden tai näiden molempien kanssa, minkä jälkeen tuote saatetaan tarvittaessa oikeaan muotoonsa.
10 Tämä keksintö sisältää lisäksi edellä kuvatun far maseuttisen formulaation, jossa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista ja vähintään yhtä muuta terapeuttista ainetta käytetään toisistaan erossa ja osista muodostettuna reagenssi-15 pakkauksena.
Transdermaaliseen annosteluun soveltuvia koostumuksia voidaan käyttää erillisinä laastareina, jotka on tehty « pysymään tiiviissä kosketuksessa potilaan ihon kanssa pitkän ajan kuluessa. Nämä laastarit sisältävät edullisesti 20 aktiivista yhdistettä 1) mahdollisesti puskuroidussa vesipitoisessa liuoksessa tai 2) liuotettuna ja/tai dispergoi- : tuna liimaan tai 3) dispergoituna polymeeriin. Sopiva ak- * * · tiivisen yhdisteen konsentraatio on noin 1 - 25 % ja se on * · edullisesti noin 3 - 15 %. Yhtenä tiettynä nimenomaisena • « 25 mahdollisuutena voidaan aktiivista yhdistettä antaa laas- * m *···* täristä kuljettamalla sähkön avulla eli iontoforeesilla * * : " sellaisena kuin tämä on kuvattu yleisesti julkaisussa • · · · Pharmaceutical Research 3 (6) (1986) 318.
Oraaliseen antamiseen soveltuvia tämän keksinnön ϊ 30 mukaisia formulaatioita voidaan käyttää erillisinä kerta- * · · annoksina, kuten kapseleina, annospusseina tai tablettei- • · · na, jotka kukin sisältävät ennakolta määrätyn määrän ak- ♦ · ·*·* tiivistä ainesosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai ··#··· ’ J ' • · *···* suspensiona vesipitoisessa tai vedettömässä nesteessä; tai : 35 nestemäisenä öljy-vesi-emulsiona tai nestemäisenä vesi- • · 16 -1 117629 öljy-emulsiona. Aktiivista ainesosaa voidaan myös käyttää suurena annoksena, lääkepuurona tai tahnana.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla mahdollisesti yhden tai useamman apuaineen kanssa.
5 Puristetta ja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivista ainesosaa, joka on vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, ja joka on mahdollisesti yhdistetty sideaineeseen (esimerkiksi povidoniin, gelatiiniin, hydroksipropyylimetyylisellu-10 loosaan), voiteluaineeseen, inerttiin laimentimeen, säilyteaineeseen, hajoamista edistävään aineeseen (esimerkiksi natriumtärkkelysglykollaattiin, silloitettuun povidoniin, silloitettuun natriumkarboksimetyyliselluloo- saan), pinta-aktiiviseen aineeseen tai dispergointiainee-15 seen. Valettuja tabletteja voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa seos, joka sisältää jauhemaista yhdistettä kostutettuna inertillä nestemäisellä laimentimella. ί
Tabletit voidaan mahdollisesti päällystää tai varustaa uurteilla ja ne voidaan formuloida vapauttamaan niiden 20 sisältämä aktiivinen ainesosa hitaasti tai pitkän ajan kuluessa käyttämällä halutun vapautumisprof iilin aikaan- : .·,: saamiseksi esimerkiksi vaihtelevia määriä hydroksipro- • * · ··./ pyylimetyyliselluloosaa. Tableteissa voidaan mahdollisesti * · *..! käyttää enteropäällystettä lääkeaineen vapautumisen * t 25 aikaansaamiseksi muissa suolen osissa kuin mahassa.
* * *;··* Suussa tapahtuvaan paikallisannosteluun käytettäviä ϊ ** formulaatioita ovat imeskelytabletit, jotka sisältävät * * · V · aktiivista ainesosaa aromiainepohjassa, joka on tavalli sesti sakkaroosia ja arabikumia tai traganttia; lääke-tj'i 30 pastillit, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa reagoi- ;***; mattomassa perusaineessa, kuten gelatiinissa ja glyse- * * * .*. riinissä tai sakkaroosissa tai arabikumissa; ja suu- * i * ;[;* huuhteet, jotka sisältävät aktiivista ainesosaa sopivassa • · **y* nestemäisessä kantaja-aineessa.
• · • · · • · · » · · ··*··, 17 117629
Rektaaliseen antamiseen soveltuvia formulaatioita voidaan käyttää peräpuikkona, käyttämällä sopivaa perusainetta, joka sisältää esimerkiksi kaakaovoita tai sali-sylaattia.
5 Emättimen kautta tapahtuvaan annosteluun soveltuvia formulaatiota voidaan käyttää pessaareina, tamponeina, rasvavoiteinä, geeleinä, tahnoina, vaahtoina tai sumutus-formulaatioina, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan lisäksi sellaisia kantaja-aineita, joiden tällä alalla tie-10 detään olevan asiaankuuluvia. r
Rektaaliseen annosteluun sopivia farmaseuttisia formulaatioita, joissa kantaja-aine on kiinteä, käytetään edullisimmin kerta-annosperäpuikkoina. Sopivia kantaja-aineita ovat kaakaovoi ja muut tällä alalla tavallisesti ’ 15 käytetyt materiaalit. Peräpuikkoja voidaan muodostaa kätevästi sekoittamalla aktiivinen yhdistelmä pehmitetty (ihin) tai sulatettuun(uihin) kantaja-aineeseen(isiin), minkä jälkeen nämä jäähdytetään ja muotoillaan muoteissa.
Parenteraaliseen antamiseen soveltuvia formulaa- 20 tioita ovat vesipitoiset ja ei-vesipitoiset isotoniset steriilit injektioliukset, jotka voivat sisältää anti- i ,·, : oksidantteja, puskureita, bakteriostaatteja ja liuotettuja ί • · · .* .* aineksia, jotka tekevät formulaation isotoniseksi sen vas- t • · · • · taanottajan veren suhteen, jolle f ormulaatiota aiotaan • · ';;;* 25 antaa; ja vesipitoiset ja ei-vesipitoiset steriilit sus- • · *·*·* pensiot, jotka voivat sisältää suspendointiaineita ja sa- • · : ** keutteita. Formulaatiota voidaan käyttää suljetuissa ker- * · · V ! ta-annossäiliöissä tai moniannoksisissa säiliöissä, esi merkiksi ampulleissa ja lääkepulloissa, ja niitä voidaan : 30 varastoida kylmäkuivatussa (lyofilisoidussa) tilassa, mikä ··· ·***· vaatii ainoastaan sen, että formulaatioihin on välittömäs- • · · .*. ti ennen käyttöä lisättävä steriiliä nestemäistä kantaja- a * · ' % *·*·* ainetta, esimerkiksi injektiovettä.
• · · ' -* • · '·;·* Ex tempore -menetelmällä valmistettavia injektio- ! 35 liuoksia ja suspensioita voidaan valmistaa aikaisemmin «MM • · 117629
18 :S
kuvatun tyyppisistä steriileistä jauheista, rakeista ja tableteista.
Edullisia kerta-annosformulaatioita ovat sellaiset formulaatiot, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan 5 päivittäisannoksen tai kerta-annoksen, päivittäisen jaetun ·. ; annoksen, sellaisena kuin se on esitetty edellä, tai tämän asiaankuuluvan osan.
On selvää, että edellä erityisesti mainittujen ainesosien lisäksi voivat tämän keksinnön mukaiset formu-10 laatiot sisältää muita tällä alalla tavanomaisia aineita ottaen huomioon kysymyksessä olevan formulaatiotyypin, esimerkiksi formulaatiot, jotka soveltuvat oraalisesti annettaviksi, voivat sisältää sellaisia muita aineita kuten makeutteita, sakeutteita ja aromiaineita.
15 Tämä keksintö sisältää lisäksi seuraavat menetel mät, jotka on tarkoitettu edellä olevan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden johdannaisten valmistamiseksi, ja jotka sisältävät sen, että: 20 (Λ) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 'M YTV1 1 ;v: CK^N 5 (Π) 9 1 tf ·2 i 1 ·· i • · 2 — R^ ··· jossa L on vety ja kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 on hydroksi- it;ti 30 ryhmä tai suojattu hydroksi ryhmä, reagoimaan sopivan halo- :***: genointireagenssin, kuten N-bromisukkinamidin, kanssa tai • · · silloin kun L on sopiva poistuva atomi tai ryhmä, esi- • f 1 *,1 merkiksi halogeeniatomi, kuten bromi tai orgaaninen (esi- • *"·1 merkiksi alkyyli-) sulfoni tai orgaaninen (esimerkiksi • · • 4· · 35 alkyyli- tai aralkyyli-) sulfaatti, kuten metyyli sulfoni · · · 1 2 • e·.·.
: 117629 19 ; (MeS(0)2), metyylisulfonaatti (MeS(0)20) tai tosylaatti (4-MePhS(O)20) -ryhmä, ja R3, R4 ja R5 ovat edellä olevan $ kuvauksen mukaiset, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava H-NR^2 (jossa R1 ja R2 ovat edellä olevan määrityk-5 sen mukaiset); tai . \ -i (B) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (III) 10 jossa R on edellä olevan kuvauksen mukainen, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) 15 ·. d5 L1 (IV) R3 R4 20 jossa kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 on hydroksiryhmä tai suo- f · ..
·,1·· jattu hydroksiryhmä ja L·1 on a- tai β-asemassa esiintyvä ? : sopiva poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeniryhmä (esi- :*’1· merkiksi fluori-, kloori- tai bromi ryhmä) , alkyyli- tai *·· ;*·1. 25 aryylitioryhmä (esimerkiksi fenyylitioryhmä) tai aryyli- *«« esteriryhmä tai alifaattinen esteriryhmä, kuten bentsoaat- • ·» ,···, ti tai asetaatti.
ti! ja tämän jälkeen tai samanaikaisesti tämän kanssa , voidaan lisäksi suorittaa missä tahansa halutussa tai tar- • # * 30 peellisessa järjestyksessä yksi tai useampi seuraavista • l *···1 lisävaiheista: :V: (i) poistetaan mi(t)kä tahansa jäljellä oleva(t) :***· suojaava(t) ryhmä (t) ; *·# • · . 7 t · · ··· *«· · « 20 117629 (ii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai tämän suojattu muoto vielä yhdeksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai tämän suojatuksi muodoksi; (iii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai 5 tämän suojattu muoto kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai tämän suojatuksi muodoksi; (iv) muunnetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen tai tämän suojattu 10 muoto kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai tämän suojatuksi muodoksi; (v) muunnetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä johdannainen tai tämän suojattu muoto vielä yhdeksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen far- 15 maseuttisesti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai tämän suojatuksi muodoksi; - i (vi) erotetaan tarvittaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai tämän suojatun muodon tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaisen 20 alfa- ja beeta-anomeerit.
Menetelmää A voidaan käyttää kätevästi sellaisen ·*·,· kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseen, jossa R on * ♦ r;.
!·.·. halogeeni. Tällaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käteväs- i • · .*··. ti saattamalla sellaisen kaavan (II) mukainen yhdiste, « * III 25 jossa L on vety ja R3, R4 ja R5 ovat suojattuja hydroksi- • · ryhmiä, edullisesti ryhmiä 0C(0)CH·,, reagoimaan halo- • * •mtm genointireagenssin kanssa. Halogenointi voidaan suorittaa Φ · * *·* tavanomaiseen tapaan esimerkiksi bromaamalla käyttäen bromausreagenssia, kuten N-bromisukkinimidiä (NBS), joka \j.: 30 on valmistettu aproottiseen liuottimeen, kuten THF:ään tai ··· edullisesti 1,4-dioksaaniin, joka on kuumennettu 60 - .V. 150 °C:seen, edullisesti 100 °C:seen.
• « ·
Sellaisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R
‘I* on -NR1R2 (jossa R1 ja R2 ovat edellä olevan kuvauksen mu- • · !.· i 35 kaiset) , voidaan valmistaa edullisesti sellaisen kaavan « • « 2i 1 1 7629 (II) mukaisista yhdisteistä, jossa L on halogeeniatomi, kuten bromi tai klooriatomi, saattamalla tämä reagoimaan amiinin H-NR1R2 kanssa (jossa R1 ja R2 ovat edellä olevan kuvauksen mukaiset). Reaktio suoritetaan edullisesti kor-5 keassa lämpötilassa, esimerkiksi 70 - 80 °C:ssa, orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetyylisulf-oksidissa.
Suojaavat ryhmät voidaan poistaa alan ammattikokemuksen perusteella tunnetuin tavanomaisin kemiallisin melo netelmin.
Sellaisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R3, R4 ja R5 ovat kukin hydroksiryhmä, voidaan esimerkiksi -< valmistaa vastaavasta sellaisen kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 on suojattu 15 hydroksiryhmä. R3, R4 ja R5:n kyseessä ollessa voidaan käyttää tavanomaisia suojaavia ryhmiä. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden estereiden kyseessä ollessa voidaan käyttää edullisesti esteriryhmiä, kuten edellä kuvattuja esteriryhmiä. Nämä suojaavat ryhmät voidaan poistaa joko 20 tavanomaisin kemiallisin menetelmin, kuten natrium- karbonaatilla metanolissa, tai entsymaattisesti, esi-•\j merkiksi käyttäen sian maksan entsyymiä. Vaihtoehtoisesti
• * , T Λ , C
!*.*. voivat R , R ja R sisältää suojaavia silyyliryhmiä, kuten .···, tert-butyylidif enyyli-, tert-butyylidime tyyli-, tri-iso- * * 25 propyylisilyyliryhmiä, jotka voidaan poistaa käyttäen so- ,y* pivaa fluoridilähtömateriaalia, esimerkiksi HF:n ja pyri- • · diinin seosta, N-Bu4NF:ää tai Et4NF:ää tai syklistä asetaa- *·* * lia tai ketaalia, kuten bentsylideeni- tai isopropyli- deeniryhmiä, jotka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa 30 esimerkiksi käyttäen tolueenisulf onyylihappoa ja me- :***: tanolia.
··· · ' #·|· Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisen kaavan (II) mu- • · · βΓ·Ι kainen yhdiste, jossa R3, R4 ja R5 ovat suojattuja hydroksiryhmiä, saattaa reagoimaan reagenssin kanssa tai • ·
·.· · 35 sellaisissa olosuhteissa, joiden avulla poistuva ryhmä L
• · 22 117629 muuntuu halutuksi ryhmäksi R suojaavien ryhmien samanaikaisesti poistuessa. Esimerkkejä näistä reagensseista ovat sykiopropyyliamiini ja muut primaariset ja sekundaariset amiinit, edellyttäen, että nämä reagenssit ovat 5 riittävän nukleofiilisiä eivätkä ole steerisesti estettyjä reagoimasta.
Sellaisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R on edellä olevan kuvauksen mukainen ja sellaisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jossa L on edellä olevan kuvauk-10 sen mukainen, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V) CYY\_X oo 15 οΛΛν' rl (jossa X vastaa edellä olevan kuvauksen mukaista R:ää tai L:ää), reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on 20 kaava (IV) V-*5 : V L1 (IV) * · · I * 25 £ = :V*: r3 r4 * · *1« • · · "IA e *·* (jossa kukin ryhmistä R , R* ja Rs on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä ja L1 on edellä olevan kuvauksen 3 0 mukainen) .
Kaavan (IV) ja kaavan (V) mukaiset yhdisteet voi-,*[·, daan saattaa reagoimaan käyttäen Lewisin happoa, kuten trimetyylisilyylitrif luoriasetaattia, tina (4) tetrakloridia • · T tai booritrifluoridia, joista edellinen on edullinen.
• · :.·: 35 Reaktio suoritetaan tavallisesti aproottisessa liuottimes- 23 117629 sa ja korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi asetonitriilissä 15-30 °C:ssa, tai 1,2-dikloorietaanissa 70 - 90 °C:Ssa.
Kaavan (V) mukainen yhdiste on liukoisuuden parantamiseksi edellä olevissa toimenpiteissä trimetyyli-5 silyloitu N1-asemasta; esimerkiksi käsittelemällä tri-metyylisilyylikloridilla, heksametyylidisilatsaanilla tai edullisimmin N,O-bistrimetyylisilyyliasetamidilla (BSA).
Tämä silylointi voidaan suorittaa liuottimessa, edullisesti 1,2-dikloorietaanissa tai asetonitriilissä, edullisesti 10 70-80 °C:ssa. Kun silylointireaktio on mennyt loppuun, niin seokseen voidaan lisätä Lewis’in happoa, minkä jälkeen seokseen lisätään kaavan (IV) mukaista yhdistettä.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alan ammattikokemuksen perusteella tunnetuilla menetelmil-15 lä, esimerkiksi analogiseen tapaan sen suhteen, mitä tiedetään käytettävän D-riboosijohdannaisten kyseessä ollessa, tai menetelmillä, joita on vaikeuksitta hankittavissa kemian alan ammattikirjallisuudesta, esimerkiksi käyttämällä julkaisussa Acton, et ai., J. Am. Chem. Soc, 86 20 (1964) 5352, kuvattuja menetelmiä. Edullinen kaavan (IV) 1 mukainen yhdiste on yhdiste, jossa R3, R4, R5 ja L1 ovat i ,·, j kukin 0C(0)CH3. Tätä yhdistettä voidaan valmistaa analogi- ΐ • ·« sesti D-riboosille kehitetyn menetelmän suhteen (Guthrie, *,,) R.D. ja Smith., S.C., Chemistry and Industry (1968) 547 - · *;;;* 25 548) , minkä jälkeen tuote kiteytetään edullisesti uudel- • · *···* leen etanolista.
•A-.''
Ϊ **· Sellaisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa X
V 1 on L tai -NR R -ryhmä (jossa L, Rx ja R ovat edellä olevan kuvauksen mukaiset) , voidaan valmistaa PCT-patentti- ! ·*: 30 julkaisussa WO92/07 867 kuvattujen menetelmien mukaisesti, t «·· .***. joka julkaisu on liitetty tähän keksintöön siihen oikeut- ··· ,·. tavien säännösten nojalla.
• · · ***** Vaihtoehtoisesti voidaan sellaisen kaavan (V) mu- ··« ' *.··* kaisia yhdisteitä, jossa X on R ja R on ryhmä -NRXR , jossa • · • * · * · ·
• M
···»· * · 24 117629 R1 ja R2 ovat edellä olevan kuvauksen mukaiset, valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VI): 5 o* 10 reagoimaan reagenssin tai reagenssien kanssa, jotka kykenevät syklisoimaan diamiinin bentsimidatsoliksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tyypillisesti saattaa rea- goimaan sellaisen isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava (VII) 15 S=C=NR1R2 (VII) jossa R1 ja R2 ovat edellä olevan kuvauksen mukaiset.
Reaktio voidaan suorittaa karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai l-sykloheksyyli-3-(2- ? morfoliinietyyli)karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaatin, 20 läsnäollessa ja kätevästi aproottisen aromaattisen liuottimen, kuten tolueenin ja edullisimmin pyridiinin, kanssa, •\j ja korkeassa lämpötilassa, edullisesti 75 - 150 °C:ssa.
• *
,··.·. Sellaisia kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, jossa X
♦ · » i ,···, on vety, voidaan saada kaupallisesti, tai niitä voidaan • * I” 25 valmistaa vaihtoehtoisesti saattamalla kaavan (VI) mukai- • * * · ."* nen yhdiste reagoimaan formamidiinin kanssa vesipitoisissa • * * · , happamissa olosuhteissa huoneenlämpötilasta 80 °C:een. · : * · t ’·* * Kaavan (VI) ja (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alan ammattikokemuksen perusteella tai kemian 30 alan ammattikirjallisuudesta vaikeuksitta saatavilla mene- • » · telmillä tai niitä voidaan saada kaupallisesti.
Tämän keksinnön mukaisia estereitä voidaan vai- I i · !.! mistaa tällä alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kaa- • · • « *" van (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa farmaseuttisesti • · ·.· · 35 hyväksyttäväksi esteriksi saattamalla tämä reagoimaan * * 4 25 117629 asiaankuuluvan esteröintireagenssin, esimerkiksi asiaankuuluvan happohalogenidin tai -anhydridin kanssa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vaksi eetteriksi saattamalla tämä reagoimaan asiaankuuluvan alkylointireagenssin kanssa tavanomaiseen tapaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, mukaan lukien näiden esterit, voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen, tavanomaiseen tapaan esimerkiksi käsittele-10 mällä niitä sopivalla hapolla. Kaava (I) mukainen esteri tai esterisuola voidaan muuntaa lähtöyhdisteeksi hydro- i lysoimalla.
Beeta- ja alfa-anomeerit voidaan erottaa ja eristää * puhtaassa muodossa käyttämällä silikageelikromatografiaa, 15 jossa käytetään yhtä liuotinta tai liuottimien yhdistelmää, kuten metanolin ja dikloorimetaanin seosta, jonka seossuhde on 1:20. / Tämä keksintö sisältää lisäksi uusina välituotteina kaavan (II) mukaisia yhdisteitä sellaisena kuin ne on ku-20 vattu edellä. Edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä t ; ovat ne yhdisteet, joissa L on vety tai halogeeniatomi, .‘.tj edullisesti kloori- tai bromiatomi ja R3 ja R4 ja R5 ovat f • · hydroksiryhmiä tai suojattuja hydroksiryhmiä, edullisesti { • OC (O) ch3 .
• · I" 25 Erityisen edullisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä • ovat 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-0-asetyyli-S-L-ri- • · • ” bofuranosyyli)-1H-bent s imi dat soli ja 2-bromi-5,6-dikloori- • · ' *·* * 1-(β-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli .
Tämä keksintö sisältää myös sellaisen kaavan (V) * - Λ ί.·,ϊ 30 mukaisia välituotteita, jossa X on R ja R on ryhmä -NR-'-R , jossa R1 ja R2 ovat edellä olevan kuvauksen mukaiset, edel-lyttäen, että kumpikin ryhmistä R1 ja R2 ei ole vety tai • · · M metyyli.
• · *;* Edullisia kaavan (V) mukaisia yhdisteitä ovat 2- * · !,· · 35 (syklopropyyliamino)-5,6-dikloori-lH-bentsimidatsoli; 5,5- • · 26 117629 trikloori-2-isopropyyliamino)-ΙΗ-bentsimidatsoli ja 5,6-dikloori-2-(2-fluori-l-metyylietyyliamino) -ΙΗ-bentsimid-atsoli.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitettu ainoastaan 5 keksinnön kuvaamiseksi eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa sen suojapiiriä millään tavoin. Termi “aktiivinen . ainesosa" tarkoittaa sellaisena kuin sitä käytetään farmaseuttisissa esimerkeissä, kaavan (I) mukaista yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista.
10 Tämä termi kattaa myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävän johdannaisen yhdessä yhden tai useamman terapeuttisen aineen kanssa.
Esimerkki 1 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-15 L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli 2-bromi-5,6-diklooribentsimidatsolia (1,0 g, 3,8 mmol), N,O-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (Aldrich, 0,94 ml, 3,8 mmol) ja asetonitriiliä (Aldrich Sure Seal, 25 ml) yhdistettiin keskenään ja palautusjäähdytettiin 20 typessä 1 h ajan. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja siihen lisättiin trimetyylisilyylitrifluorietikkahappoa Ϊ**.: (Aldrich, 1,5 ml, 7,6 mmol). Seokseen lisättiin 15 minuu- • « ·*·’; tin kuluttua kiinteää 1,2,3,5-tetra-O-asetyyli-L-ribo- • · .**·. furanoosia (1,2 g, 3,8 mmol), joka oli valmistettu • · · .···, 25 Guthrie'n ja Smith'in [Chemistry and Industry (1968) 547 - • · ··]* 54 8] menetelmällä sitä lukuunottamatta, että lähtöaineena * ·· käytettiin L-riboosia. Liuosta sekoitettiin typessä * · t • huoneenlämmössä 18 h, minkä jälkeen se yhdistettiin 10-% : iseen vesipitoiseen natriumvetykarbonaattiin (100 ml) * **· *·ί·* 30 ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Orgaaniset :i ··· *...· kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla (vedetön laatu) , •V. suodatettiin ja haihdutettiin. Puhdistamaton jäännös puh- i * * .♦··, distettiin silikageelikolonnissa (5 x 20 cm, 230 - • · *" 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:30 valmistettua asetonin ja • ·*· : 35 CH2Cl2:n seosta, mistä saatiin 2-bromi-5,6-dikloori-l- · , 2i 1 1 7629 (3,4,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-ΙΗ-bents-imidatsolia (1,2 g, 2,2 mmol, 60 %) ; sp. 142 °C; [a]20D = ( + ) 87,4 (c = 0,5 DMF) ; UV lmax (e) pH = 7,0: 298 nm (7 600), 289 (7 400), 254 (8 800); 0,1 N NaOH: 298 nm 5 (7 600), 289 (7 400), 256 (7 300); MS (EI): m/z (suhteel linen voimakkuus) 524 (0,15, M+); 1H-NMR (DMSO-dg) d 8,08 (S, 1 H, Ar-H), 8,01 (S, 1 H, Ar-H), 6,22 (d, 1 H, H-l', J - 7,1 Hz), 5,56 (dd, 1 H, H-2', J = 7,1 Hz, J = 7,2 Hz), 5,45 (dd, 1 H, H-3', J = 7,2 Hz, J = 4,5 Hz), 4,55 - 4,47 10 (m, 2 H, H-4' ja 5'), 4,37 (d, 1H, H-5", J = 9,7 Hz), 2,15 (S, 3 H, OAc) , 2,14 (s, 3 H, OAc) , 2,01 (s, 3 H, OAc) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle ;i C18H17N2°7Cl2Br: c' 41,25; H, 3,27; N, 5,34.
15 Havaittu tulos: C, 41,16; H, 3,39; N, 5,20.
Saatiin lisäksi pieni määrä alfa-anomeeria (2-bro- mi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-alfa-L-ribofurano- syyli)-lH-bentsimidatsolia) (0,11 g, 0,22 mmol, 6 %); sp.
<65 °C; [a] 20d = (-) 206,8 (c = 0,5 DMF); MS (AP+) : m/z 20 (suhteellinen voimakkuus): 524 (0,8, M+) ; 1H-NMR (DMSO-d6) d 7,95 (s, 1 H, Ar-H), 7,91 (s, 1 H, Ar-H), 6,66 (d, 1 H, .·. j H-l', J = 4,2 Hz), 5,68 (t, 1 H, H-2, J = 4,6 Hz), 5,52 • ·· (t, 1 H, H-3', J * 5,9 Hz), 4,87 - 4,81 (m, 1 H, H-4'), ) 4,37 - 4,24 (m, 2 H, H-5'), 2,08 (s, 3 H, OAc), 2,03 (s, • · *;;;* 25 3 h, oac) , 1,51 (s, 3 h, oac) .
*···* Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle : *·· C18H17N207Cl2Br: C, 41,25; H, 3,27; N, 5,34.
• · · .* v * Havaittu tulos: C, 41,39; H, 3,35; N, 5,29.
Esimerkki 2 : 30 2-bromi-5,6-dikloori-l- (beeta-L-ribofuranosyyli) - * * · lH-bentsimidatsoli * • · · .*. Natriumkarbonaattia (0,28 g, 2,65 mmol) ja 2-bromi- • * * 5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofurano- * * *·;·* syyli)-lH-bentsimidatsolia (1,39 g, 2,65 mmol) yhdistet- • :*: 35 tiin veteen (4 ml), metanoliin (20 ml) ja etanoliin «··· * * 28 117629 (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 h.
Seokseen lisättiin etikkahappoa (0,3 ml, 5,3 mmol) ja suspensio konsentroitiin kiinteäksi. Kun jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 x 20 cm, 230 - 400 mesh) 5 käyttäen suhteessa 1:9 valmistettua etanolin ja CH2Cl2:n seosta, niin saatiin 2-bromi-5,6-dikloori-l-beeta-L-ribo-furanosyyli-lH-bentsimidatsolia valkeana amorfisena kiinteänä aineena (0,79 g, 2,0 mmol, 75 %); sp. 169 °C; [a]20d = (+) 105 (c = 0,5 DMF); UV lmax (e): pH 7,0: 298 nm 10 (6 700), 289 (6 500), 255 (6 900); 0,1 N NaOH: 298 nm (6 700), 295 (5 400), 256 (6 700); MS (CI): m/z 399 (M + 1); 1H-NMR (DMSO-dg) d 8,57 (s, 1 H, Ar-H), 7,96 (s, 1 H,
Ar-H), 5,89 (d, J = 7,9 Hz, H-l'), 5,48 (d, 1 H, OH, J = 6,3 Hz), 5,42 (t, 1 H, OH J = 4,5 Hz), 5,29 (d, 1 H, OH, 15 J = 4,2 Hz), 4,43 (näennäinen dd, 1 H H-2', J = 13,3 Hz, J = 6,1 Hz), 4,14 (näennäinen t, 1 H, H-3', J =4,3 Hz), 4,01 (näennäinen d, 1 H, H-4', J = 1,7 Hz), 3,77 - 3,63 (m, 2 H, H-5') .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle 20 C12H11N204Cl2Br · 0,20 C2H60: C, 36,57; H, 3,02; N, 6,88.
Havaittu tulos: C, 36,68; H, 2,85; N, 7,05. ^ : Esimerkki 3 • · * • * 2-(syklopropyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L- ]···. ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli • * 25 Syklopropyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-di- • · ."* kloori-1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) - * · lH-bentsimidatsolia (0,10 g, 0,25 mmol) yhdistettiin abso- * · · *·* luuttiseen etanoliin (5 ml) ja seosta sekoitettiin 75 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdis- * 30 tettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 14 cm, 230 - % : : 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:20 valmistettua metanolin • · · ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin 0,073 g tuotet- * · · ta. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus toi- *;· sessa silikageelikolonnissa (2,5 cm x 10 cm, 230 - 400 • · : 35 mesh) käyttäen suhteissa 1:5:5 valmistettua metanolin, • · 29 117629 etyyliasetaatin ja heksaaniseoksen seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,051 g, 0,14 mmol, 55 %) ; sp.
228 - 230 °C (haj.); [a]20D = (-) 17,4 (c = 0,5 absoluuttinen etanoli); UV lmax (e): pH 7,0: 303 nm (10 400), 274 5 (1 700), 259 (9 100); 0,1 N NaOH: 304 nm (10 700), 295 (1 900), 259 (8 800); MS (CI): m/z (suhteellinen voimakkuus) 374 (13,2, M + 1); 1H-NMR (DMSO-dg) d 7,6 (s, 1 H,
Ar-H) , 7,42 (s, 1 H, Ar-H) , 5,71 (d, 1 H, J = 7,6 Hz, H-1'), 5,65 (t, 1 H, OH, J = 4,3 Hz), 5,25 - 5,21 (m, 2 H, 10 OH), 4,22 (näennäinen dd 1 H, H-2', J = 13,4 Hz, J = 7,6 Hz), 4,02 (näennäinen t, 1 H, H-3', J = 7,1 Hz), 3,95 (s, .
1 H, H-4'), 3,67-3,62 (m, 2 H, H-5'), 2,78-2,74 (m, 1 H, syklopropyyli-CH), 0,67 (d, 2 H, J = 7,1 Hz, syklo- propyyli-CH2), 0,53 - 0,47 (m, 2 H, syklopropyyli-CH2).
15 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H16N3°4C12 * °'50 C4H8°2 ' °'15 C6H14: C' 49,98; H, 5,18; n, 9,77. ;
Havaittu tulos: C, 49,86; H, 5,18; N, 9,80.
Esimerkki 4 20 2 - (allyyliamino)- 5,6-dikloori-1-(beeta-L-ribo- furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli : Allyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- • »· Λ Λ . :·ι • · (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-ΙΗ-bents- i • · L' imidatsolia (0,60 g, 1,14 mmol) yhdistettiin absoluutti- • * 25 seen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 75 °C:ssa * * t;·** 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silika- • * : geelikolonnissa (2,5 cm x 20 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen • · · *.* * suhteessa 1:9 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta ; 30 (0,325 g, 0,87 mmol, 76 %) ; Sp. 220 °C (haj.); [a] 20D 16,0 (c = 0,5 DMF) ; UV lmax (e): pH 7,0: 303 nm (11 200), 275 ··· (2 000), 259 (9 900); 0,1 N NaOH: 304 nm (11 300), 275 (2 000), 259 (9 200); MS (CI): m/z (suhteellinen voimak- • · *·;·* kuus) 374 (100, M + 1); 1H-NMR (DMSO-dg) d 7,66 (s, 1 H, 35 Ar-H), 7,35 (s, 1 H, Ar-H), 5,98 - 5,85 (m, 1 H, CH=CH2) , • · 30 117629 5,76 (d, 1 H, J = 7,6 Hz, H-l' ) , 5,62 (t, 1H, OH, J = 4,3 Hz), 5,28 (d, 1 H, OH, J = 7,6 Hz), 5,23 (d, 1 H, OH, J = 4,2 Hz), 5,16 (d, 1 H, CH=CH2, J = 18,6 Hz), 5,05 (d, 1 H, CH=CH2, J = 10,2 Hz), 4,30 (näennäinen dd, 1 H, H-2', 5 J = 13,1 Hz, J = 7,6 Hz), 4,06 (näennäinen t, 1 H, H-3', J = 5,6 Hz), 3,97 (br. s, 1 H, H-4', CH2CH-CH2), 3,71 - 3,60 (m, 2 H, H-5') .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H17N3°4C12 ’ °'30 H20: C' 47,46; H, 4,67; N, 11,07.
10 Havaittu tulos: C, 47,50; H, 4,68; N, 11,02.
Esimerkki 5 5,6-dikloori-2-(isopropyyliamino)-1-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli r:
Isopropyyliamiinia (10 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-15 1- (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents- imidatsolia (1,0 g, 1,9 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml) ja seosta sekoitettiin 75 °C:ssa 48 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh-20 teessä 1:20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin tuotetta, joka oli kontaminoitunut pienellä määrällä materiaalia, jonka Rf-arvo oli suurempi. ! • 1 Tämä puhdistettiin uudelleen chromatotron-laitteessa, jo- • φ hon oli kiinnitetty 2 mmm silikageeliroottori, käyttäen * 25 suhteessa 1:25 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin • · ."1 seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,43 g, : " 1,15 mmol, 60 %); [a]20D = (-) 22,4 (c = 0,5 DMF); UV lmax : (e): pH 7,0: 304 nm (9 500), 275 (1 800), 260 (8 300); 0,1 N NaOH: 304 nm (9 900), 275 (1 900), 260 (8 100); MS *.·.ϊ 30 (CI): m/z (suhteellinen voimakkuus) 376 (100, M + 1) ; 1H-NMR (DMSO-dg) d 7,59 (s, 1 H, Ar-H) , 7,35 (s, 1 H, .V, Ar-H), 6,90 (d, 1 H, NH, J = 7,8 Hz), 5,73 (d, 1 H, H-l', J = 6,5 Hz), 5,62 (t, 1 H, OH, J = 4,2 Hz), 5,27 - 5,23 • · (m, 2 H, OH), 4,27 (näennäinen dd, 1 H, J = 13,4 Hz, • · • · » • · · • 1 · · · · · · • · 31 ' 117629 J = 7,6 Hz), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,97 (br. s, 1H), 3,72 - 3.61 (m, 2 H, H-5'), 1,18 (d, 6 H, CH(CH3)2, J = 6,6 Hz).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H19N3°4C12 · 1»00 H20: C> 45,70; H, 5,37; N, 10,66.
5 Havaittu tulos: C, 45,75; H, 4,98; N, 10,50.
Esimerkki 6 2-(syklopentyyliamino)-5,6-dikloori-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Syklopentyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-di-10 kloori-1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistet- , j.
tiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 15 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 9 valmistettua etanolin ,
ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,27 g, 0,68 mmol, 59 %); sp. 140 °C; [a]20D = (-) S
24,0 (c = 0,5 DMF); UV lmax (e): pH 7,0: 305 nm (12 700), 276 (2 400), 260 (10 600), 245 (7 400); 0,1 NNaOH: 305 nm 20 (12 600), 276 (2 200), 260, (9 900), 247 (7 300); MS (CI):
m/z (suhteellinen voimakkuus) 402 (100, M + 1); 1H-NMR
: (DMSO-dg) d 7,60 (s, 1 H, Ar-H) , 7,36 (S, 1 H, Ar-H) , 6,91 J
(d, 1 H, NH, J = 6,8 Hz), 5,74 (d, 1 H, H-l', J = 7,6 Hz), I
• · * 5.61 (t, 1 H, OH, J - 4,2 Hz), 5,26 (d, 1 H, OH, J = • Φ *;;;* 25 8,1 Hz), 5,23 (d, 1 H, OH, J = 5,5 Hz), 4,30 - 4,14 (m, *···* 2 H, NHCH, H-2' ) , 4,05 (näennäinen t, 1 H, H-3', J = * · : *" 4,9 Hz), 3,96 (br. s, 1 H, H-4'), 3,72 - 3,59 (m, 2 H, H-5'), 1,91 (br. s, 2 H, CH2) , 1,66 (br. S, 2 H, CH2) , 1,52 (br. s, 4 H, CH2) . 51 : 30 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle * · · C17H21N304C12 · °'20 H2° · C, 50,31; H, 5,31; N, 10,38.
* · *
Havaittu tulos: C, 50,13; H, 5,31; N, 10,05.
• · · • * • · ♦ t t · ··* • · • · Φ »; • · · • · · · » • · · · f • · - ΐ 32 ‘ , 117629
Esimerkki 7 2 -(bentsyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Bentsyyliamiinia (10 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-5 (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents- imidatsolia (1,0 g, 1,9 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (20 ml) ja seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-' kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- 10 teessä 1 : 9 valmistettua etanolin ja dikloorimetaanin seosta. Raakatuote sisälsi bentsyyliamiinia. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus toisessa silika-geelikolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 3 : 7 valmistettua asetonin ja heksaaniseoksen 15 seosta, mistä saatiin tuotetta, joka sisälsi pienen määrän epäpuhtautta. Lopulliseen puhdistamiseen käytettiin toisen kolonnin suhteen identtistä kolmatta silikageelikolonnia, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta (0,26 g, 0,62 mmol, 32 %) ; sp. 123 °C; [a]20D 4,6 (c = 0,5 DMF); UV 20 lmax (e): pH 7,0: 304 nm (10 600), 276 (1 800), 260 (9 600); 0,1 N NaOH: 305 nm (10 500), 276 (1 500), 260 (8 500) ; MS (CI) : m/z (suhteellinen voimakkuus) 424 (100, .! .* M + 1) ; 1H-NMR (DMSO-dfi) d 7,78 (t, 1 H, J = 5,9 Hz, NH) , 7,68 (s, 1 H, Ar-H) , 7,34 (s, 1 H, Ar-H) , 7,34 - 7,18 (m, 25 5 H, Ar-H), 5,80 (d, 1 H, H-l', J = 7,6 Hz) , 5,67 (t, 1 H, J...: OH, J = 4,1 Hz), 5,32 (d, 1 H, OH, J = 7,6 Hz), 5,25 (d, ·· l : **· 1 H, OH, J = 4,6 Hz), 4,55 (d, 2 H, PhCH2, J = 5,7 Hz), i.· : 4,34 (näennäinen dd, 1 H, H-2', J = 13,1 Hz, J = 7,4 Hz), 4,08 (näennäinen t, 1 H, H-3', J = 3,8 Hz), 4,00 (br. s, ' : 30 1 H, H-4'), 3,73 - 3,61 (m, 2 H, H-5').
··· .***. Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle Λ C19H19N304C12 . 0,10 H20: C, 53,56; H, 4,54; N, 9,86.
*·[·* Havaittu tulos: C, 53,23 ; H, 4,62 ; N, 9,71.
• · • · • · · ?·: ♦ · • · · • · · ······ f • « · · » • # 33 117629
Esimerkki 8 2-atsetidiini-5,6-dikloori-1-(beeta-L-ribofurano-syyli)-lH-bentsimidatsoli
Atsetidiinia (1 gramma) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-5 (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) -lH-bents- imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 75 °C:ssa 72 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh-10 teessä 1 : 20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta (0,35 g, 0,93 mmol, 82 %) ; sp. 244 - 245 °C; [a]20D = (+) 69.6 (c = 0,5 DMF); UV lmax (e): pH 7,0: 305 nm (9 900), 275 (1 500), 260 (9 800); 0,1 N NaOH: 305 nm (9 800), 276 15 (1 600), 260 (7 800); MS (CI): m/z (suhteellinen voimak kuus) 376 (100, M + 1); ^-NMR (DMSO-d6) d 8,60 (s, 1 H,
Ar-H) , 7,49 (s, 1 H, Ar-H) , 5,43 (d, 1 H, H-l', J = 7.6 Hz), 5,33 (d, 1 H, OH, J = 6,6 Hz), 5,26 (t, 1 H, OH, ? J = 4,7 Hz), 5,13 (d, 1 H, OH, J = 4,7 Hz), 4,35 (näen- 20 näinen dd, 1 H, H-2', J = 12,6 Hz, J = 6,0 Hz), 4,17 (t, " 4 H, CH2, J = 7,6 Hz), 4,07 (näennäinen t, 1 H, H-3', J - .
6,1 Hz), 3,88 (d, 1 H, H4, J = 2,4 Hz), 3,64 (br. s, 2 H, |\\ H-5' ) , 2,39 - 2,29 (m, 2 H, CH2) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle [::.** 25 C15H17N304C12: C, 48,14,* H, 4,58; N, 11,23. : * [;·** Havaittu tulos: C, 48,00; H, 4,59; N, 11,15.
• · • Esimerkki 9 * · · • · · *.* * 5,6-dikloori-2-(propargyyliamino)-1-(beeta-L-ribo- furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli ϊ,Ι,ϊ 30 Propargyyliamiinia (4 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori- 1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen • · · etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 4 h.
• · *·· Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli- • · · 35 kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- »»·»« • · ! 34 117629 teessä 1:20 valmistettua etanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin 0,18 g raakatuotetta. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus chromatotron-lait-teessa,, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen 5 suhteessa 1 : 9 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta (0,135 g, 0,36 mmol, 32 %); sp. 182 - 184 °C; [a]20D = (-) 9.2 (c = 0,5 DMF) ; UV lmax (e): pH 7,0: 300 nm (8 900), 272 (1 700), 258 (8 300); 0,1 N NaOH: 301 nm (8 700), 272 10 (1 800), 259 (7 500); MS (CI): m/z (suhteellinen voimakkuus) 372 (100, M + 1); 1H-NMR (DMS0-d6) d 7,73 (s, 1 H,
Ar-H), 7,58 (t, 1 H, J = 5,5 Hz, NH), 7,43 (s, 1 H, Ar-H), 5,75 (d, 1 H, H-1' , J = 5,0 Hz), 5,66 (t, 1 H, OH, J = 4.3 Hz), 5,29 (d, 1 H, OH, J = 7,6 Hz), 5,24 (d, 1 H, OH, 15 J = 4,2 Hz), 4,28 (näennäinen dd, 1 H, H-2', J = 13,2 Hz, J = 7,4 Hz) , 4,11 - 4,04 (m, 3 H, H-3', CH2) , 3,97 (br. s, 1 H, H4), 3,73 - 3,61 (m, 2 H, H-5'), 3,10 (s, 1 H, CH).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H15N3°4Cl2 ' °'75 H20: C> 46,71; H, 4,31; N, 10,89.
20 Havaittu tulos: C, 46,52; H, 4,23; N, 10,72.
Esimerkki 10 5,6-dikloori-2-(n-propargyyliamino)-1-(beeta-L- t 1 2 3 ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli * · ]·«, Propyyli amiini a (7 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- "I 25 (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents- • · ,"1 imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen • · etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 24 h.
• M
2 · · 3 1 Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli- kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh-30 teessä 1 : 9 valmistettua etanolin ja dikloorimetaanin ··· : : seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta • •e .v, (0,36 g, 0,96 mmol, 84 %) ; sp. 231 - 233 °C; [a] 20D = (-) l.'% 23,6 (c = 0,5 DMF); UV lmax (e): pH 7,0: 305 nm (9 900), 275 (1 500), 260 (9 800); 0,1 N NaOH: 305 nm (9 800), 276 ·,· 1 35 (1 600) , 260 (7 800) ; MS (Cl) : m/z (suhteellinen voimak- • · 35 1 1 7629 kuus) 376 (100, M + 1); 1H-NMR (DMSO-d6) d 7,60 (S, 1 H,
Ar-H), 7,35 (s, 1 H, Ar-H), 7,15 (t, 1 H, J = 5,4 Hz, NH), 5,74 (d, 1 H, H-l' , J = 7,6 Hz), 5,66 (t, 1 H, OH, J = 4,0 Hz), 5,28 (d, 1 H, OH, J = 7,6 Hz), 5,24 (d, 1 H, OH, 5 J = 4,2 Hz), 4,34 - 4,25 (m, 1 H, H-2'), 4,06 (näennäinen tl H, H-3', J = 4,7 Hz), 4,00 (br. S, 1 H, H-4'), 3,72 - 3,61 (tn, 2 H, H-5'), 3,31 - 3,24 (m, 2 H, NH2CH2) , 1,57 (q, 2 H, J = 7,3 Hz, CH2), 0,88 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle 10 C15H19N304C12 1 0,25 H20: C, 47,32; H, 5,16; N, 11,04.
Havaittu tulos: C, 47,43; H, 5,20; N, 10,74.
Esimerkki 11 5,6-dikloori-2-(isobutyyliamino)-1-(beeta-L-ribofu- ranosyyli)lH-bentsimidatsoli 15 Isobutyyliamiinia (10 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori- 1- (2,3,5-tri-0-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (50 ml) ja seosta sekoitettiin 75 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-20 kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh teessa 1 : 20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin S, · seosta (500 ml) , ja sitten suhteessa 1 : 9 valmistettua • «· .* metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin i • 1 * kullanruskeaa kiinteää ainetta (0,39 g, 1,0 mmol, 90 %) ; • · *;;·1 25 sp. 136 °C; [a]20D 28,4 (c = 0,5 DMF) . Laskennallinen alku- *···* aineanalyysitulos yhdisteelle C16H21N304C12: C, 48,13; H, i 1·· 5,55; N, 10,52.
\*"i Havaittu tulos: C, 48,08; H, 5,57; N, 10,41.
Esimerkki 12 ; 30 2-( (5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranösyyli)-1H- M· ;***. bentsimidatsol-2-yyli) amino) etanoli ···
Etanoliamiinia (25 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- • f · **]·1 (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents- • · *·"1 imidatsolia (0,62 g, 1,2 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen : :1i 35 etanoliin (50 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h.
··· Φ ’ 117629
Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta (500 ml), ja sitten suhteessa 1:9 valmistettua me-5 tanolin ja dikloorimetaanin seosta. Saatiin raakatuotetta, jolle suoritettiin jatkopuhdistus silikageelikerroksen sisältävää suodatinta käyttäen suhteessa 1:1 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin seosta ja tämän jälkeen käyttäen suhteessa 1:2 valmistettua etanolin ja dikloorimetaa-10 nin seosta. Jatkopuhdistuksesta chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1:6 valmistettua etanolin ja etyyliasetaatin seosta, saa- >
tiin puhdasta tuotetta (0,064 g, 0,17 mmol, 14 %); [a]20D
14,2 (c = 0,5 DMF)...
15 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C14H17N3°5C12 ' °'50 H20: C' 43,43; H, 4,69; N, 10,85.
Havaittu tulos: C, 43,74; H, 5,02; N, 10,53.
Esimerkki 13 5,6-dikloori-2 -((l-etyylipropyyli)amino)-1-(beeta-20 L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli 1-etyylipropyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-di- :*·.· kloori-1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) - • · lH-bentsimidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin abso- • · ,··*, luuttiseen etanoliin (20 ml) ja seosta sekoitettiin • · .···, 25 80 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistet- • ♦ tiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 23 0 - • ·· 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:15 valmistettua metanolin • · · *·’ ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin tuotetta (0,31 g), joka sisälsi pienen määrän epäpuhtautta. Tälle 30 materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus chromatotron- • · · *...· laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyt- täen suhteessa 1:2 valmistettua asetonin ja dikloori-
« t « J
• · ,···, metaanin seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta * · *" (0,24 g, 0,59 mmol, 52 %) ; [a] 20D *= (-) 39,4 (c = 0,5 DMF).
• · · • · » • · · · * • · · · » • · 1 - 37 117629
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C17H23N3°4C12 : C' 50,50; H, 5,73; N, 10,39.
Havaittu tulos: C, 50,44; H, 5,88 ; N, 10,14.
Esimerkki 14 5 2-(sykloheksyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L- ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Sykloheksyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) -lH-bentsimidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin abso-10 luuttiseen etanoliin (20 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 -400 mesh) käyttäen suhteessa 1:15 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin tuotetta 15 (0,38 g), joka sisälsi pienen määrän epäpuhtautta. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1:2 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin seosta, mistä 0,25 g:n suuruisen hieman epäpuhtaan 20 materiaalin lisäksi saatiin puhdasta tuotetta valkeana : kiinteänä aineena (0,059 g, 0,14 mmol, 12 %) ; [a]20n 24,0 • «t u ;*./ (C = 0,5 DMF) .
» · · ]..! Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C18H23N3°4C12 · 0,30 H20; C, 51,27; H, 5,64,- N, 9,96.
f ];*·* 25 Havaittu tulos: C, 51,18; H, 5,68; N, 9,88.
: ** Esimerkki 15 #*·*· ' 2-aniliini-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyy- li)-lH-bentsimidatsoli
Aniliinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-30 tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatso-lia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etano- • « »
h! liin (35 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 14 päivää. J
• · ··** Reaktioseos konsentroitiin ja aniliini erotettiin tislaa- • · ·.· · maila voimakkaassa vakuumissa 80 °C:ssa. Ruskea jäännös *:·*: 35 liuotettiin metanoliin (50 ml) ja seokseen lisättiin j : \ , . 38 117629 K2C03;a. Tätä liuosta sekoitettiin 18 h. Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnis-sa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:15 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, 5 mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,024 g, 0,06 mmol, 5 %) . MS (AP+) : m/z (suhteellinen voimakkuus) 410 (19,39, M + 1); , ^ 1H-NMR (DMSO-dg) d 9,09 (s, 1 H, NH) , 7,83 (s, 1 H,
Ar-H) , 7,78 (d, 1 H, Ar-H, J = 7,9 Hz), 7,58 (s, 2 H, 10 Ar-H), 7,31 (t, 2 H, Ar-H, J = 7,9 Hz), 6,99 (t, 1 H,
Ar-H, J = 7,5 Hz), 5,95 (d, 1 H, H-l', J = 7,8 Hz), 5,86 (t, 1 H, OH, J = 4,4 Hz), 5,38 (d, 1 H, OH, J = 7,6 Hz), 5,30 (d, 1 H, OH, J = 4,2 Hz), 4,33 (näennäinen dd, 1 H, | H4', J = 13,4 Hz, J = 7,8 Hz), 4,11 (näennäinen t, 1 H, 15 H-2' , J = 4,8 Hz), 4,05 (s, 1 H, Η-4'), 3,79 - 3,71 (m, 2 H, H-5'). |
Esimerkki 16 5,6-dikloori-2-(n-pentyyliamino)-1-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli 20 n-pentyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- > (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-**.fj imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen • · s [f :v, etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h. 1 • · 5: t···, Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli- • * V.‘. 25 kolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- • · • * teessä 1:15 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin • · • seosta, mistä saatiin 0,55 g tuotetta, joka sisälsi jonkin i • · · w ^ • · · *.* * verran epäpuhtauksia. Tämä materiaali puhdistettiin uudelleen toisessa silikageelikolonnissa (2,5 cm x 16 cm, 230 - , • jl;1 ·.·/ 30 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:20 valmistettua metanolin | : : ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa
Ml kiinteää ainetta (0,40 g, 0,99 mmol, 87 %) sp. 102 -*:!f 103 °C; ta] 20D = (-) 22,0 (c = 0,5 DMF) .
*·;·* Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle 35 c17h23n3o4ci2: c, 50,50,· h, 5,73,· n, 10,40.
·:·*: Havaittu tulos: C, 50,25; H, 5,85; N, 10,26.
39 117629
Esimerkki 17 2 - ((5,6-dikloori-1-(beeta-L-ribofuranosyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli)amino)asetonitriili
Aminoasetonitriilihydrokloridia (1,2 g, 13 mmol), 5 trietyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5- tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) -ΙΗ-bentsimid- ,·' atsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (40 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 3 päivää. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös laimennettiin 10 etyyliasetaatilla (150 ml) ja uutettiin 10-%:isella natriumvetykarbonaatilla (25 ml) ja tämän jälkeen vedellä (2 x 25 ml) . Etyyliasetaattikerros kuivattiin (Na2S04) , dekantoitiin ja konsentroitiin ruskeaksi öljyksi (0,67 g) ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 15 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1:15 valmistettua me- tanolin ja dikloorimetaanin seosta. Kolonnista tulleet kaksi päätuotetta olivat 2-bromi-5,6-dikloori-l-(5-O-ase-tyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli(0,32 g) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli)-1H-20 bentsimidatsoli (0,14 g). Eristettiin myös materiaalia, jonka Rf-arvo oli pienempi (0,19 g), ja sille suoritettiin .’•tj jatkopuhdistus chromatotron-laitteessa, johon oli kiinni- • · j·.·, tetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1:20 valmistet- 1 • · .···, tua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin • ♦ 25 kellanvalkeaa kiinteää ainetta (0,024 g, 0,06 mmol, 5 %) ; ’ .*** MS (AP-): m/z (suhteellinen voimakkuus) 371 (80, M-2) ; • 1 2 3 1H-NMR (DMSO-dg) d 7,87 (t, 1 H, NH, J = 5,9 Hz), 7,83 (s, *·1 1 1 H, Ar-H) , 7,52 (s, 1 H, Ar-H) , 5,74 (d, 1 H, H-l', J = 7,6 Hz), 5,68 (t, 1 H, OH, J = 4,1 Hz), 5,32 (d, 1 H, OH, 30 J = 7,1 Hz), 5,23 (d, 1 H, OH, J = 4,2 Hz), 4,37 (d, 2 H, S.„! CH2CN, J = 5,3 Hz), 4,28 (näennäinen dd, 1 H, H-4', J =1 13,0 Hz, J = 7,2 Hz), 4,07 (näennäinen t, 1 H, H-3', J = Φ e e 3,5 Hz), 3,98 (s, 1 H, H-3'), 3,73 - 3,63 (m, 2 H, H-5')· • • ti · * · · 2 • m · 3 « • 40 117629
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C14H14N4°4C12 * °/30 CH4° * O/35 CH2Cl2: C, 43,88; H, 3,95; N, 14,16.
Havaittu tulos: C, 43,81; H, 3,90; N, 14,21.
5 Esimerkki 18 2 -(n-butyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli n-butyyliamiinia (5 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-0-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) -1H-bent ΒΙΟ imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 18 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- ' teessä 1:9 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin 15 seosta. Saatiin raakatuotetta (0,73 g), jolle suoritettiin jatkopuhdistus chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1:2 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellan-valkeaa kiinteää ainetta (0,20 g, 0,51 mmol, 45 %) sp.
20 220 - 222 °C; [a]20D = (-) 17,2 (c = 0,5 DMF).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle : C16H21N304C12 · 1/10 H20 · l/2 C3H60: C, 49,91; H, 5,79; N, • · · 9,98.
• · · ' • ·
Havaittu tulos: C, 49,75; H, 5,90; N, 10,16.
25 Esimerkki 19 " * ];··* 2-(sek. -butyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribo- • · I ** furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli * * * \* * sek. -butyyliamiinia (3 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori- 1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-:: : 30 imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 18 h.
• · ·
Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli- * * * kolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- • · 1 *···’ teessä 1:20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin ; 35 seosta. Saatiin raakatuotetta (0,37 g), jolle suoritettiin ··· · ·····'- ^ • * 41 117629
jatkopuhdistus chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1:20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta, joka oli diastereomeerien 5 seos (0,21 g, 0,55 mmol, 48 %) sp. 121 - 122 °C; [a] 20D
23,8 (c = 0,5 DMF).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C16H21N3°4Cl2 1 7/10 H20: C' 47,70; H, 5,60; N, 10,43.
Havaittu tulos: C, 47,76; H, 5,51; N, 10,16.
10 Esimerkki 20 2-(syklobutyyliamino)-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Syklobutyyliamiinia (3 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-15 imidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 2:1 valmistettua etyyliasetaatin ja heksaaniseoksen 20 seosta. Saatiin raakatuotetta (0,42 g), jolle suoritettiin jatkopuhdistus käyttämällä moninkertaisia puhdistussyklejä chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n * · ' .\i
roottori, käyttäen suhteessa 1:20 valmistettua metanolin J
* · #-.»t ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää 1
25 ainetta (0,26 g, 0,67 mmol, 59 %) sp. 220 - 221 °C; [a] 20D
]"·1 22,4 (c = 0,5 DMF) .
• · • 1’ Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle : C16H19N304C12: C, 49,50; H, 4,93; N, 10,82.
Havaittu tulos: C, 49,22; H, 4,90; N, 10,61.
!t1t! 30 Esimerkki 21 2-(syklohep tyyli amino)-5,6-dikloori -1-(beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli * · · UI Sykloheptyyliamiinia (2 ml) ja 2-bromi-5,6-di- • · "1 kloori-1-(beeta-L-riboturanosyyli)-lH-bentsimidatsolia • · · 35 (0,4 g, 1,0 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin 1 · 1 · • · 117629 42 (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:Ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteissa 1 : 20 : 20 valmistettua metanolin, etyyliasetaatin ja heksaani-5 seoksen seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinteää ainetta (0,13 g, 0,3 mmol, 30 %) sp. 137 - 138 °C; [a]20D = (-) 21,6 (c = 0,5 DMF) , ;
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C16H19N3°4C12 1 11/10 H20: C, 50,70; H, 6,09; N, 9,33.
10 Havaittu tulos: C, 50,91; H, 5,91; N, 9,13.
Esimerkki 22 5,6-dikloori-2-((2-(1-pyrrolidinyyli) etyyli)amino) -1-(beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli 1-(2-aminoetyyli)pyrrolidiiniä (1,9 ml, 13,5 mmol), 15 trietyyliamiinia (2 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli) -lH-bentsimidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 18 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 -20 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta. Kolonnista tullut päätuote . . liuotettiin deionisoituun veteen, neutraloitiin ja uutet- II· ' -» * · · .* tiin dikloorimetaaniin, mistä saatiin kellanvalkeaa kiin- • · » :,,f teää ainetta (0,26 g, 0,6 mmol, 53 %) sp. 123 - 124 °C; 25 [a] 20D - (-) 20,4 (c = 0,5 DMF).
* · *...1 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle • * : 1·· C18H24N4°4C12 · 3/2 H2° · !/2 C4H802: C, 47,82; H, 6,22; N, ; :T: ii,i5.
Havaittu tulos: C, 47,79; H, 6,06; N, 10,97. ; • ;*; 30 Esimerkki 23 • 1 · .***. 2-( (syklopropyylimetyyli) amino)-5,6-dikloori-l- • · · t\ (beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli • 1 · *·|·1 (Aminometyyli) syklopropaanihydrokloridia (1,6 g, *..φ1 15 mmol), trietyyliamiinia (2 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori- • :1: 35 1-(beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia (0,55 g, • · · · · 117629 43 1,05 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 6 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 20 valmis-5 tettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta. Kolonnista tullut päätuote puhdistettiin uudelleen silikageelikolonnissa (2,5 cm x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteissa l : 10 : 10 valmistettua metanolin, etyyliasetaatin ja heksaaniseoksen seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa 10 kiinteää ainetta (0,30 g, 0,77 mmol, 74 %) sp. 229 - i 230 °C; [a]20d = (-) 24,8 (c = 0,5 DMF).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C16H19N3°4C12: c, 49,50; H, 4,93; N, 10,83. /
Havaittu tulos: C, 49,30; H, 5,02; N, 10,66.
15 Esimerkki 24 2-(tert-butyyliamino) -5,6-dikloori-l- (beeta-L-ribo-furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Liuos, joka sisälsi 2-(tert-butyyliamino)-5,6-dikloori-l- (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-20 lH-bentsimidatsolia (2,0 g, 3,9 mmol) metanolissa (40 ml) ja etanolissa (40 ml), yhdistettiin liuokseen, joka sisäl- : si natriumkarbonaattia (0,61 g, 5,8 mmol) vedessä (10 ml). ji * · ·
Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 h, minkä jälkeen • · metanoli ja etanoli poistettiin pyöröhaihduttajalla. Tämän
I I
25 jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatin (150 ml) ja kyl- • ·
*···' Iäisen NaCl:n (20 ml) kesken. Orgaaniset faasit konsent- S
: 1·1 roitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x • · · * 14 cm, 230 - 4 00 mesh) käyttäen suhteessa 1 .1 20 valmis tettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin ; 30 valkeaa kiinteää ainetta (1,25 g, 3,2 mmol, 83 %) sp.
♦ ♦ · .·1·. 118 - 120 °C; [a]20D - (-) 30,2 (c = 0,5 DMF).
··· .·. Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C16H21N304C12: 2/5 H20 · 2/5 CH40: C, 48,01; H, 5,75; N, i :...J 10,24.
: 35 Havaittu tulos: C, 48,20; H, 5,73; N, 10,05.
• · · · 44 117629
Esimerkki 25 2-(tert-butyyliamino)-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Vedetöntä l,2-dikloorietaania (15 ml), 2-(tert- ί 5 butyyliamino)-5,6-diklooribentsimidatsolia (1,5 g, 5,84 mmol) ja N,O-bistrimetyylisilyyliasetamidia (2,2 ml, 8,8 mmol) yhdistettiin keskenään ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin trimetyylisi-lyylitrifluoriasetaattia (1,1 ml, 5,84 mmol) ja liuosta 10 sekoitettiin 80 °C:ssa 45 minuuttia. Seokseen lisättiin kiinteää 1,2,3,4-tetra-O-asetyyli-L-ribofuranosidia (L-TAR) (2,0 g, 6,42 mmol) ja sekoitusta jatkettiin 80 °C:ssa 3 h. Seokseen lisättiin tässä vaiheessa vielä lisää L-TAR:a (0,5 g, 1,6 mmol). Reaktio lopetettiin 1 h kulut-15 tua kylmällä kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (40 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (natriumsulfaatti), dekantoitiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 4,0 g kullankeltaista kiinteää ainetta. Tämä materiaali puhdis-20 tettiin silikageelikolonnissa (5 cm x 16 cm, 230 -400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 30 valmistettua metanolin .·. ; ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa • · · kiinteää ainetta (2,21 g, 4,3 mmol, 73 %) ; [a]20D = (-) 28,4 (C = 0,5 DMF) .
♦ · *···1 25 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C22H27N3°7C12 1 1 CH40: C, 50,37; H, 5,70 ; N, 7,66 .
: 1·· Havaittu tulos: C, 50,74; H, 5,41; N, 7,28.
··» V· Esimerkki 26 2 -(tert-butyyliamino)-5,6-dikloori-lH-bentsimid- : 30 atsoli Φ · 1 ...
4,5-dikloorifenyleenidiamiinia (8,0 g, 45,2 mmol) • · · (Aldrich, Milwaukee, WI) yhdistettiin tert-butyyli-isotio- • tl syanaattiin (6,3 ml, 49,7 mmol) (Aldrich, Milwaukee, WI) • · *···1 vedettömässä pyridiinissä (100 ml) . Liuosta kuumennettiin • · 35 80 °C:ssa 1 h typen alla. Seokseen lisättiin l-syklo- ··· ♦ 45 117629 heksyyli-3-(2-morfoliinietyyli)karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia (24,9 g, 58,8 mmol) (Fluka Chemika) sekä tämän ohella vedetöntä pyridiiniä (90 ml). Tätä liuosta kuumennettiin 90 °C:ssa 2,5 h. Pyridiini poistet-5 tiin pyöröhaihduttamalla ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (300 μΜ) ja uutettiin vedellä (4 x 100 ml). Etyyliasetaattikerrosta käsiteltiin värinpoistohiilellä ja > pestiin suodattimelle valmistetun silikageelikerroksen avulla (4x8 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen etyyliasetaat-10 tia. Raakatuote puhdistettiin silikageelikolonnissa (5 x 16 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen etyyliasetaatin ja heksaa-nin seosta (1 : 4) . Puhdistamattomat fraktiot puhdistet- j tiin uudelleen toisessa identtisessä kolonnissa käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1 : 3) . Näistä kah-15 desta kolonnista saadut puhtaat fraktiot yhdistettiin, mistä saatiin kullanruskeaa kiinteää ainetta (3,13 g, ' 12,1 mmol, 27 %); sp. 219 - 221 °C; MS (API+): m/ z (suhteellinen voimakkuus) 258 (100, M + 1) ; 1H-NMR (DMS0-d6) d 10,31 (S, 1 H, NH) , 7,31 (s, 2 H, Ar-H) , 6,61 (s, 1 H, 20 NH), 1,38 (s, 9 H, t-butyyli).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle : C11H13N3C12: C, 51,18; H, 5,08; N, 16,28. ; $ ··./ Havaittu tulos: C, 51,11; H, 5,12 ; N, 16,18 . <
Esimerkki 27 t · 25 2-amino-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli)- • · *···* lH-bentsimidatsoli • • * ί ** Liuos, joka sisälsi 2-amino-5,6-dikloori-l-(2,3,5- V : tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimid- atsolia (1,0 g, 2,2 mmol) metanolissa (17 ml) ja etanolis- 30 sa (17 ml), yhdistettiin liuokseen, joka sisälsi natrium- ·***· karbonaattia (0,25 g, 2,4 mmol) vedessä (4 ml) . Liuosta - ·#· sekoitettiin huoneenlämmössä 64 h ja metanoli ja etanoli • · *.** poistettiin sitten pyöröhaihduttajassa. Tämän jälkeen • · '♦;** liuos uutettiin etyyliasetaatin (2 x 100 ml) ja kylläisen jj*: 35 NaCl:n (20 ml) kesken. Orgaaniset faasit konsentroitiin ja • · 117629 46
puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 cm x 14 cm, 230 -400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 10 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (4,1 g, 1,24 mmol, 57 %) sp. 110 - 112 °C; [a]20D
5 = (-) 4,2 (C = 0,5 DMF) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C12H13N3°4C12 ' 3/5 H20 · 2/5 CH40: C, 41,63; H, 4,45; N, 11,74.
Havaittu tulos: C, 41,47; H, 4,27; N, 11,58.
10 Esimerkki 28 2-amino-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli '1
Vedetöntä 1,2-dikloorietaania (1Ö0 ml), 2-amino-5, 6-dikloori-bentsimidatsolia (10 g, 49,5 mmol) (syntetoi- >; 15 tu Homer'in ja Henry'n, J. Med. Chem. il (1968) 946 - 949, menetelmällä), ja N,O-bistrimetyylisilyyliasetamidia (18,3 ml, 74,2 mmol) yhdistettiin ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 30 minuuttia, kunnes kaikki kiinteät aineet olivat liuenneet. Seokseen lisättiin trimetyylisilyylitri-20 fluoriasetaattia (9,3 ml, 48,3 mmol) ja liuosta sekoitet tiin 80 °C:ssa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin neljässä ; erässä 3 tunnin aikana kiinteää 1,2,3,4-tetra-O-asetyyli- .1 .2 L-ribofuranosidia, (L-TAR) , (17,3 g, 54,4 mmol) jatkaen • · · * · *..t samalla sekoitusta 3 h ajan 80 °C:Ssa. Neljäkymmentäviisi j · ; *;”1 25 minuuttia viimeisen lisäyksen jälkeen reaktio lopetettiin • · *···2 kylmällä kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (100 ml) ja : 1·· seos uutettiin sitten dikloorimetaanilla (200 ml) . Yhdis- ΐ • « ·
Vi tetyt orgaaniset faasit kuivattiin (natriumsulfaatti), dekantoitiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 24,8 g sa- * 30 keaa punaista öljyä. Tämä materiaali puhdistettiin silika- ··· .3. geelikolonnissa (5 x 20 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suh- ··· .·. teessä 1 : 40 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin • · · *;]1 seosta. Kolonnista tullut tuote, jonka Rf-arvo oli suuri, • · *···1 sisälsi NMR:n mukaan trimetyylisilyyliryhmän. Nämä frak- 35 tiot saatettiin reagoimaan tetrabutyyliammoniumfluoridin 2 " 1· 1 3 *««·· • · 117629 47 kanssa THF:ssä 24 h ja seos suodatettiin silikageeli-kerroksen sisältävällä suodattimena käyttäen suhteessa 1 : 10 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta.
Kaikki tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja * 5 puhdistettiin uudelleen silikageelikolonnissa (5 x 14 cm, ; 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 1 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellan-valkeaa kiinteää ainetta (3,4 g, 7,4 mmol, 15 %); [a]20D = (+) 48,0 (c = 0,5 DMF). Laskennallinen alkuaineanalyysi-10 tulos yhdisteelle C18H19N307C12 · 1/4 CH2C12 · 1/2 C3H60: C, 46,46; H, 4,44; N, 8,23.
Havaittu tulos: C, 46,59; H, 4,35; N, 8,07 .
Esimerkki 29 5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli) -2-((2,2,2-15 trifluorietyyli)amino)-lH-bentsimidatsoli
Trietyyliamiinia (2 ml), 2,2,2-trifluorietyyli-amiinia (2 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli) -lH-bentsimidatsolia (0,4 g, 1,0 mmol) yhdistettiin DMSO:hon (10 ml) ja seosta sekoitettiin suljetussa 20 koeputkessa 80 °C:ssa 17 päivää. Reaktioseos uutettiin veden (30 ml) ja dikloorimetaanin (3 x 100 ml) kesken.
; Orgaaniset faasit konsentroitiin ja puhdistettiin monin- • · · .* kertaisilla puhdistus sykleillä chromatotron-laitteessa, • · · • · johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa • · ’···" 25 1:4 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin seosta, ja » * *··.* tämän jälkeen suhteessa l : 15 valmistettua metanolin ja % m i **· ; : dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin kellanvalkeaa kiinni · teää ainetta (0,02 g, 0,05 mmol, 5 %) ; MS (API + ) : m/z (suhteellinen voimakkuus) 416 (100, M+).
: 30 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle • · · C14H14N304FC12 · 1/2 H20 4/5 CH40: C, 39,42; H, 4,13; N, [ ] • •f , 9,25.
• · · *·]·* Havaittu tulos: C, 39,34; H, 3,95; N, 9,08.
• · • · • · · * • ♦ ♦ · · ' ' • · · ' ••Λ·····.·' • · 48 117629
Esimerkki 30 5.6- dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyyli)-ΙΗ-bents-imidatsoli
Liuos, joka sisälsi 5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-0-asetyyli-5 beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia (0,43 g, 0,96 mmol) metanolisa (10 ml) ja etanolissa (10 ml), yhdistettiin liuokseen, joka sisälsi natriumkarbonaattia (0,15 g, 1,4 mmol) vedessä (2,5 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 h, ja metanoli ja etanoli poistettiin 10 sitten pyöröhaihduttajassa. Tämän jälkeen liuos uutettiin etyyliasetaatin (4 x 100 ml) ja kylläisen NaCl:n (20 ml) kesken. Orgaaniset faasit konsentroitiin, mistä saatiin analyyttisesti puhdasta valkeaa kiinteää ainetta (0,27 g, ,? 0,85 mmol, 88 %) sp. 209 - 210 °C; [a] 20D ( + ) 63 (c = 0,5 15 DMF). |
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle f C12H12N2°4C12 · 2/5 H2° * 1/10 C4H8°2: C' 44,44; H, 4,09; N, . j 8,36. ·;
Havaittu tulos: C, 44,49; H, 3,91; N, 8,14.
20 Esimerkki 31 5.6- dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribo- ; furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli .
• · · *r
Vedetöntä asetonitriiliä (20 ml), 5,6-dikloori-bentsimidatsolia (EMS-Dottikon AG) (0,59 g, 3,1 mmol) ja • · 25 N,O-bistrimetyylisilyyliasetamidia (0,77 ml, 3,1 mmol) • * *···* yhdistettiin ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 30 minuut- : *· tia. Kaikki kiinteät aineet liukenivat. Seokseen lisättiin • · · V: trimetyylisilyylitrifluoriasetaattia (0,75 ml, 3,9 mmol) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 15 minuuttia, jona : 30 aikana muodostui suuri määrä kiinteää materiaalia. Seok- • · * seen lisättiin kiinteää 1,2,3,4-tetra-O-asetyyli-L-ribo- • · · .*. furanosidia, (L-TAR) , (1,0 g, 3,1 mmol), minkä jälkeen i • · · 'mm\l liuos lämmitettiin 80 °C:een. Kaikki kiinteät aineet liu- ; • · *·”* kenivat. Reaktio lopetettiin 1,5 h kuluttua kylmällä kyl- • · :*: 35 Iäisellä natriumvetykarbonaatilla (10 ml) ja seos uutet- 117629 49 tiin sitten dikloorimetaanilla (100ml). Orgaaniset faasit kuivattiin (natriumsulfaatti), dekantoitiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 1,7 g keltaista öljyä. Tämä materiaali puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 x 18 cm, 230 -5 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 40 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin 1,37 g osittain puhdasta tuotetta. Toisesta silikageelikolonnista (2,5 x 16 cm, 230 - 400 mesh) saatiin käyttämällä suhteessa 2 : 3 valmistettua heksaanin ja etyyliasetaatin seosta puhdasta 10 tuotetta valkeana kiinteänä aineena (0,8 g, 1,78 mmol, 57 %); [a] 20d 46,8 (c = 0,5 DMF) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C18H18N2°7C12: C, 48,56; H, 4,07; N, 6,29.
Havaittu tulos: C, 48,45; H, 4,11; N, 6,19.
15 Esimerkki 32 2-asetamido-S,6-dikloori-l-(beeta-L-ribofuranosyy-li)-lH-bentsimidatsoli
Liuos, joka sisälsi 2-asetamido-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-20 imidatsolia (0,35 g, 0,75 mmol) metanolissa (8 ml) ja etanolissa (8 ml), yhdistettiin liuokseen, joka sisälsi : natriumkarbonaattia (0,12 g, 1,1 mmol) vedessä (2 ml).
• 1 · ·· ·1 Liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 h ja metanoli ja * 1 · -1 • · ’..I etanoli poistettiin sitten pyöröhaihduttajalla. Tämän jäl- 25 keen liuos uutettiin etyyliasetaatin (2 x 150 ml) ja kyl- • · ]···1 Iäisen NaCl:n (20 ml) kesken. Orgaaniset faasit konsent- * 1 ί 2 roitiin ja puhdistettiin suorittamalla näille monin- • 1 · V : kertaisia puhdistussyklejä chromatotron-laitteessa, johon oli kiinnitetty 2 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1 : 10 · : 30 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta, mistä • · saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,067 g, 0,18 mmol, • · 1 .1. 23 %) ; tämä materiaali tunnistettiin 1H-NMR:n, MS:n ja * · · HPLC:n perusteella, se sisälsi 1H NMR:n perusteella noin · ’·;2 7 %2-amino-5,6-dikloori-beeta-L-ribofuranosyyli-lH-bents- • · • 1 · • · · • « · · ‘ »···· 2 • 1 so 1 1 7629 .: -λ imidatsolia. HPLCillä havaittiin kaksi pientä (~5 %) epäpuhtautta.
Esimerkki 33 5,6-dikloori-2-(metyyliamino)-1-(beeta-L-ribo-5 furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Metyyliamiinihydrokloridia (3,0 g, 45 mmol), tri-etyyliamiinia (3 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-0-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia (0,6 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin 10 (25 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h. Reaktioseos erotettiin komponenteikseen kylläisen natriumvetykarbonaa-tin (50 ml) ja etyyliasetaatin kesken (150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, konsentroitiin ja absorboitiin silikageeliin (15 g). Tämä materiaali lisät-15 tiin kuivana silikageelikolonniin (5 cm x 10 cm, 230 -400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 10 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta. Kolonnista ulos tullut päätuote saatiin valkeana kiinteänä aineena (0,22 g, 0,62 mmol, 54 %) sp. 238 - 240 °C; [a] 20D 15,2 (c = 0,5 20 DMF).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle : C13H15N3°4C12 · !/2 CH4°: C' 44,52; H, 4,70; N, 11,54.
Havaittu tulos: C, 44,43; H, 4,58; N, 11,36.
’...* Esimerkki 34 Φ · 25 5,6-dikloori-2-(etyyliamino)-1- (beeta-L-ribofurano- ΐ • * *···* syyli)-lH-bentsimidatsoli : ** Etyyliamiinihydrokloridia (3,7 g, 46 mmol), tri- * « · : etyyliamiinia (7 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri- O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia : 30 (0,60 g, 1,1 mmol) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin • ♦ · ^ .f (20 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h. Reaktioseos φ · * erotettiin komponenteikseen kylläiset natriumvetykarbo- • * * naatin (2 x 50 ml) ja etyyliasetaatin (200 ml) kesken.
• · *···* Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, konsent- : 35 roitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 x • m 117629 51 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 20 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seosta. Kolonnista ulos tullut päätuote saatiin valkeana kiinteänä aineena (0,30 g, 0,96 mmol, 87 %) sp. 155 - 157 °C; [a]20D (-) 20,6 5 (c = 0,5 DMF) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C14H17N3°4C12 ' !/2 h20: C' 45,30; H, 4,89; N, 11,32.
Havaittu tulos: C, 45,44; H, 4,78; N, 11,18.
Esimerkki 35 10 2-syklopropyyliamino-5,6-dikloori-l-(alfa-L-ribo- furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Syklopropyyliamiinia (10 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori-l- (2,3,5-tri-O-asetyyli-alf a-L-ribofuranosyyli)-1H-bentsimidatsolia (0,60 g, 1,1 mmol) (saatu sivutuotteena 15 beeta-anomeerin synteesistä, ks. esimerkki 1) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (50 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageelikolonnissa (2,5 x 16 cm, 230 - 400 mesh) * käyttäen suhteessa 1 : 9 valmistettua metanolin ja 20 dikloorimetaanin seosta, mistä saatiin 0,25 g raakatuotet-ta. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus käyt- : tämällä moninkertaisia puhdistussyklejä chromatotron-lait- i • · teessä, johon oli kiinnitetty 1 mm:n silikageeliroottori, * * käyttäen suhteessa 1 : 15 valmistettua metanolin ja di- * · 25 kloorimetaanin seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ai- * ·
];*·* netta (0,060 g, 0,14 mmol, 14 %) ; sp. 140 - 141 °C; [a] 20D
: *' = (-) 51,8 (c = 0,5 DMF); UV lmax (e): pH 7,0: 303 nm V ·* (10 600), 274 (1 700); 0,1 N NaOH: 304 nm (10 800), 275 (2 400); MS (CI): m/z (suhteellinen voimakkuus) 374 (29,7, \;V 30 M + 1); 1H-NMR (DMS0-d6) d 7,48 (s, 1 H, Ar-H) , 7,38 (s, 1 H, Ar-H), 7,08 (br. s, 1 H, NH) , 5,86 (d, 1 H, H-l' , J = ^ ,V. 3,4 Hz), 5,50 (d, 1 H, OH, J = 4,5 Hz), 5,22 (d, 1 H, OH, J = 7,1 Hz), 4,84 (t, 1 H, OH, J = 5,7 Hz), 4,15 (dd, 1 H, • · H-2' , J = 7,9 Hz, J = 4 Hz) , 4,10 (dd, 1 H, H-3', J = 35 7,3 Hz, J = 4,5 Hz), 4,05 - 4,01 (m, 1 H, H-4'), 3,66 - * * · · · * • · 117629 52 3,61 (m, 1 H, H-5') , 3,47 - 3,41 (m, 1 H, H-5"), 2,74 - 2,71 (dd, 1 H, syklopropyyli-CH, J = 6,7 Hz, J = 3,3 Hz), 0,69 (d, 2 H, J = 6,9 Hz, sykiopropyyli-CH2) , 0,51 - 0,45 , (m, 2 H, sykiopropyyli-CH2) .
5 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H17N3°4C12 · °'60 CH4° ’ °'2 CH2C12: C, 46,24; H, 4,86; N, 10,24.
Havaittu tulos: C, 46,13; H, 4,83; N, 10,28.
Esimerkki 36 10 5,6-dikloori-2- (isopropyyliamino)-1-(alfa-L-ribo- furanosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Isopropyyliamiinia (10 ml) ja 2-bromi-5,6-dikloori- ' 1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-alfa-L-ribofuranosyyli)-lH-bents-imidatsolia (0,60 g, 1,14 mmol) (saatu sivutuotteena bee-15 ta-anomeerin synteesistä) yhdistettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:Ssa 24 h. Reaktioseos konsentroitiin ja puhdistettiin silikageeli-kolonnissa (2,5 x 18 cm, 230 - 400 mesh) käyttäen suhteessa 1 : 15 valmistettua metanolin ja dikloorimetaanin seos-20 ta, mistä saatiin 0,39 g raakatuotetta. Tälle materiaalille suoritettiin jatkopuhdistus chromatotron-laitteessa, ;*·,· johon oli kiinnitetty 1 mm:n silikageeliroottori, käyttäen t · ϊ\*. suhteessa l : 2 valmistettua asetonin ja dikloorimetaanin * · “* * · .*··. seosta, mistä saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,29 g, * * 25 0,78 mmol, 68 %) ; sp. 131 - 133 °C; [a] 20D = (-) 41,4 (c = O, 5 DMF) ; UV lmax (e): pH 7,0: 304 nm (11 000), 276 - • ·
(2 000); 0,1 N NaOH: 306 nm (11 500), 277 (2 500); MS
* · · . ' *·* (Cl): m/z (suhteellinen voimakkuus) 376 (34,8, M + 1) ,· 1 H-NMR (DMS0-d6) d 7,46 (s, 1 H, Ar-H), 7,31 (s, 1 H, 9 30 Ar-H), 6,63 (d, 1 H, NH, J = 7,4 Hz), 5,94 (d, 1 H, H-l', J = 3,4 Hz), 5,53 (d, 1 H, OH, J = 4,4 Hz), 5,22 (d, 1 H, .*!·. OH, J = 7,1 Hz), 4,86 (t, 1 H, OH, J = 5,7 Hz), 4,15 (dd, * · ·
.·*··*. 1 H, H-2' , J = 7,7 HZ, J = 4,0 Hz), 4,10 (dd, 1 H, H-3', J
”·[ = 7,3 Hz, J = 4,3 Hz), 4,05 - 3,94 (m, 2 H, iso- : 35 propyyli-CH, H-4' ) , 3,69 - 3,63 (m, 1 H, H-5'), 3,49 - * · · · « * · ' 53 117629 3,41 (m, 1 H, H-5"), 1,19 (d, 3 H, J = 6,5 Hz, iso- propyyli-CH3) , 1,18 (m, 3 H, isopropyyli-CH3) .
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H17N3°4C12 ‘ °-4 CH2C12: C, 45,09; H, 4,86; N, 10,24.
5 Havaittu tulos: C, 45,10; H, 4,97; N, 10,00.
Esimerkki 37 5,6-dikloori-2-((2-fluori-l-metyylietyyliamino)-1-(beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli
Natriumkarbonaattia (0,032 g, 0,30 mmol) ja 5,6-10 dikloori-2-(2-f luori-isopropyyliamino)-1-(2,3,5-tri-0-ase-tyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia (0,10 g, 0,20 mmol) yhdistettiin veteen (1 ml), metanoliin (2,5 ml) ja etanoliin (2,5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 h. Liuos konsentroitiin, minkä tarkoi-15 tuksena oli poistaa suurin osa metanolista ja etanolista, ja tämä yhdistettiin sitten etyyliasetaattiin (75 ml) .
Tämä liuos uutettiin kylläisellä NaCl:lla (2x5 ml). Orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04) , dekantoitiin ja konsentroitiin. Kun jäännös puhdistettiin chromatotron-lait-20 teessä, johon oli kiinnitetty 1 mm:n roottori, käyttäen suhteessa 1 : 10 valmistettua metanolin ja CH2Cl2:n seosta, ,1. ϊ niin saatiin valkeaa kiinteää ainetta (0,066 g, 0,17 mmol, • 1 · :v! 84 %) ; [a] 20d = (-) 24,8 (c = 0,5 DMF) ; MS (AP+) : m/z (suh- • · 1 teellinen voimakkuus) 394 (98, M+) ; 1H-NMR (DMS0-dfi) d 25 7,64(s, 1 H, Αγ-Η) , 7,37 (S, 1 H, Ar-H), 7,13 (d, 0,5 H, • · ["· NH, J = 7,9 Hz), 7,07 (d, 0,5 H, NH, J = 7,6 Hz), 5,76 (d, ί 2 1 H, J = 7,9 Hz, H-1' ) , 5,69 (m, 1 H, OH), 5,31 - 5,23 (m, ·»1 V : 2 H, OH), 4,51 - 4,45 (m, 1 H, CH2F), 4,35 - 4,32 (m, 1 H, CH2F) , 4,29 - 4,17 (m, 2 H, H-2' ja H-3'), 4,06 - 3,97 (m, S.:]: 30 1 H, NHCH) , 3,97 (br. S, 1 H, H-4'), 3,70 - 3,31 (m, 2 H, h-5'), 1,22 - 1,18 (m, 3 H, CH(CH3)).
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C15H18N304C12F · 0,40 H20: C, 44,88; H, 4,72; N, 10,47.
*;2 Havaittu tulos: C, 44,98 ; H, 4,76 ; N, 10,46 .
• « • · · * · · * 1 · · »Ml 2 • · 54
Esimerkki 38 117629 5,6-dikloori-2-((2-fluori-l-metyyliamino)-1- (2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli) -lH-bentsimidatsoli
Fluoriasetonia (5 g) ja 5,6-dikloori-2-amino-l-5 (2,3( 5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bents- imidatsolia (0,38 g, 0,82 mmol) yhdistettiin tolueeni-sulfonihappoon (0,050 g, 0,26 mmol) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen keittopullossa, johon oli kiinnitetty Deanin ja Starkin loukku. Seokseen lisättiin neljän tunnin 10 kuluttua natriumsyaaniboorihydridiä (0,16 g, 2,4 mmol) ja palautusjäähdytystä jatkettiin kuuden tunnin ajan. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja pestiin kyl-Iäisellä NaCl:lla (2 x 50 ml) ja vedellä (50 ml) . Orgaaniset faasit kuivattiin (Na2S04) , dekantoitiin ja konsentroi-15 tiin. Raakatuote puhdistettiin silikageelikolonnissa (230 -400 mesh, 2,5 x 18 cm) käyttäen suhteessa 1 : 25 valmistettua metanolin ja CH2Cl2:n seosta, mistä saatiin 0,19 g raakatuotetta. Tälle materiaalille suoritettiin jatko-puhdistus chromatotron-laitteessa (2 mm:n roottori), käyt-20 täen suhteessa 1 .· 1 valmistettua etyyliasetaatin ja heksaaniseoksen seosta, mistä saatiin vaaleankeltaista :1 2 3·,· kiinteää ainetta (0,10 g, 0,20 mmol, 24 %) ; MS (API+; m/z % * · t (suhteellinen voimakkuus) 520 (62,63, M+) ; 1H-NMR (DMSO-d6) r !···. d 7,66 (s, 1 H, Ar-H) , 7,51 (s, 1 H, Ar-H) , 7,30 (d, 1 H, • · 25 NH, J = 7,6 Hz), 6,25 (d, 1 H, H-l', J = 7,5 Hz), 5,31 - !.**** 5,23 (m, 1 H, H- 2' ) , 5,48 - 5,44 (m, 1 H, H-3'), 4,63 - • » 4,26 (m, 6 H, CH2F, CH, H-4' ja 5'), 2,21 (s, 3 H, OAc) , *·1 1 2,19 (s, 3 H, OAc), 2,02 (s, 3 H, OAc), 1,24 (d, 3 H, CH (CII,) , J = 7,5 Hz) .
* ° :.:V 30 Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle C21H24N307C12F: C' 48'47; H' 4<65; N- 8,08.
Havaittu tulos: C, 48,60 ; H, 4,73 ; N, 7,94 .
· · • · ··1 • · ··· • · • · · * · 1 ··· ·
':T
2 «···· 3 • · 55
Esimerkki 39 117629 5,6 -dikloori-2 -(isopropyyliamino)-lH-benfcsimid- atsoli 5,6-dikloori-1,2 - fenyleenidiamiinia (0,61 g, 5 3,4 mmol) ja isopropyyli-isotiosyanaattia (0,39 g, 3,8 mmol) yhdistettiin vedettömään pyridiiniin (10 ml) ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin sitten disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,06 g, 5,14 mmol) ja tulokseksi saadun seoksen annettiin jäädä 10 sekoittumaan 100 °C:eeseen 5 h ajaksi. Seokseen lisättiin tolueenia (30 ml) ja seos konsentroitiin pyöröhaihdutta-malla, mistä jäi jäljelle ruskea jäännös. Tuotteelle suoritettiin lisäpuhdistus silikageelikromatografiällä käyttäen suhteissa 6,5 : 3 : 0,5 valmistettua etyyliasetaatin, 15 heksaanin ja trietyyliamiinin seosta, mistä saatiin kumi-maista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, mistä saatiin 0,46 g (60 %) kullanruskeaa kiinteää ainetta,· sp. 218 - 220 °C.
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle 20 C10HllC12N3: C' 49,20; H, 4,54; N, 17,21.
Havaittu tulos: C, 49,31; H, 4,59; N, 17,33 .
j*.4i Yleinen menetelmä I: 2-(alkyyliamino)-lH-bents- • · ··,·. imidatsolien synteesi käyttäen rikinpoistoreagenssina 1- • · f··^ sykloheksyyli-3-(2-morfoliinietyyli) karbodi-imidi-meto-p- !!! 25 tolueenisulfonaattia : : ,*** Asianmukainen 1,2-fenyleenidiamiini yhdistetään , * " asianmukaiseen isotiosyanaattiin (1,0 - 1,25 mmol yhtä di- • · · *·* * amiinimillimoolia kohti) ja vedettömään pyridiiniin (3 - 5 ml yhtä diamiinimillimoolia kohti). Tulokseksi saatua * ·,·,· 30 seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 30 minuuttia ja seokseen !>4*ϊ lisätään sitten yhtenä eränä kiinteää 1-syklohek- ,·)·, syyli-3-(2-morfoliinietyyli) karbodi-imidimeto-p-tolueeni- • · · M sulfonaattia (1,1 - 1,35 mmol yhtä diamiinimillimoolia * J • · “ ; kohti). Tulokseksi saadun seoksen annetaan jäädä sekoittu- • · :,· * 35 maan 80 - 90 °C:Ssa 3 - 20 h, minkä ajan kuluttua sen an- • •••e * · 56 1 1 7629 nettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Loppuosa menetelmästä on samanlainen kuin mitä on kuvattu yksityiskohdittain edellä lukuunottamatta sitä, että tuote puhdistetaan joko käyttäen silikageelikromatografiaa tai käyttämällä uudelleen-5 kiteytystä joko asetonitriilistä tai 1,4-dioksaanista.
5.6- dikloori-2-(isopropyyliamino)-lH-bentsimidat- soli 5.6- dikloori-l,2-fenyleenidiamiinia (200,0 g, 1,13 mol), isopropyyli-isotiosyanaattia (122,0 g, 10 1,21 mol), l-sykloheksyyli-3-(2-morfoliinietyyli)karbodi- imidimeto-p-tolueenisulfonaattia (622,0 g, 1,47 mol) ja pyridiiniä (4 1) käytettiin yleisen menetelmän I mukaisesti. Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, mistä saatiin 184 g (67 %) ruskeaa kiinteää ainetta. Analyytti-15 set koetulokset olivat yhdenmukaiset edellä raportoitujen tulosten suhteen.
2-(syklopropyyliamino)-5,6-dikloori-lH-bentsimid- atsoli 4,5-dikloori-l,2-fenyleenidiamiinia (6,04 g, 20 34,1 mmol), syklopropyyli-isotiosyanaattia (3,69 g, 37,2 mmol),l-sykloheksyyli-3-(2-morfoliinietyyli)karbodi-imidimeto-p-tolueenisulfonaattia (20,1 g, 47,4 mmol) ja • * pyridiiniä (135 ml) käytettiin yleisen menetelmän I mukai- • · .···. sesti. Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, mis- • · 25 tä saatiin 5,82 g (70 %) keltaista kiinteää ainetta; sp.
223 - 225 °C. ΐ • · ·*?
Laskennallinen alkuaineanalyysitulos yhdisteelle *·** 1 C10H9C12N3: C, 4 9,61; H, 3,75; N, 17,36.
Havaittu tulos: C, 49,53; H, 3,78; N, 17,12.
:,·,ϊ 30 Yleinen, menetelmä II: 2-(alkyyliamino)-lH-bents- itj*i imidatsolien kytkeminen 1,2,3,5-tri-O-asetyyli-L-ribo- ,·[·. furanoosiin • » · M Asianmukainen 2-(alkyyliamino)-lH-bentsimidatsoli • * § *1* yhdistettiin 1,2-dikloorietaaniin (2 - 3 ml yhtä bents- • · :.· · 35 imidatsolimillimoolia kohti) ja N, O-bis (trimetyylisilyy- ····# • · ...
: ' 1 1 7629 57 li)asetamidiin (1 - 1,25 mmol yhtä bentsimidatsolimilli-moolia kohti) ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 80 °C;ssa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin tri-metyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaattia (0,5 - 0,7 mmol 5 yhtä bentsimidatsolimillimoolia kohti) ja seoksen annettiin jäädä sekoittumaan 80 °C:eeseen vielä 15 minuutiksi, jonka ajan kuluttua umpeen seokseen lisättiin kiinteässä muodossa yhtenä eränä 1,2,3,5-tetra-O-asetyyli-L-ribofura-noosia (1 - 1,25 mmol yhtä bentsimidatsolimillimoolia koh-10 ti). Tulokseksi saadun seoksen annettiin jäädä sekoittumaan 80 °C:eeseen 2-20 tunniksi, jonka ajan kuluttua umpeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Tämän jälkeen se laimennettiin 5-%:isella vesipitoisella natriumvety-karbonaatilla (10 ml yhtä bentsimidatsolimillimoolia koh-15 ti) ja dikloorimetaanilla (3 - 5 ml yhtä bentsimidatsolimillimoolia kohti) ja kaksifaasista seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Orgaanien kerros koottiin talteen ja vesipitoinen kerros uutettiin takaisin vielä uudella erällä dikloorimetaania (3 - 5 ml yhtä bents- 20 imidatsolimillimoolia kohti) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin •\! ja käytetyt liuottimet poistettiin alipaineessa käyttäen • · > pyöröhaihduttajaa. Tuotteille suoritettiin lisäpuhdistus • · * silikageelikromatograf iällä.
• · 25 5,6-dikloori-2-(isopropyyliamino)-1-(2,3,5-tri-O- • · ,*** asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli ♦ · • " 5,6-dikloori-2~ (isopropyyliamino)-lH-bentsimidatso- *·* * lia (25,0 g, 102 mmol), N, O-bis {trimetyylisilyyli) asetami- dia (25,9 ml, 21,3 g, 105 mmol, 1,03 eq.), 1,2-dikloori- 9 30 etaania (300 ml) , trimetyylisilyylifluorimetaanisulfonaat-tia (12,8 ml, 14,7 g, 66,2 mmol, 0,65 eq.) ja 1,2,3,5-tri- ,·)·. O-asetyyli-L-ribofuranoosia (34,1 g, 107 mmol, 1,05 eq.) • * · 1*1 käytettiin yleisen menetelmän II mukaisesti. Kun seokselle • · *!* suoritettiin silikageelikromatografia käyttäen suhteessa * · : 35 35 : 1 valmistettua dikloorimetaanin ja metanolin seosta, M·*! • · 58 ' 117629 niin saatiin 39,6 g (77 %) keltaista vaahtoa. MS (Cl): m/z 501 (M + 1).
Yleinen menetelmä III: suojauksen poisto 2-(al- kyyliamino)-1-(2,3,5-tri-O-asetyyli-beeta-L-ribofuranosyy-5 li)-lH-bentsimidatsoleista +
Asiaankuuluvaa2-(alkyyliamino)-l-(2,3,5-tri-0-ase-tyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia liuotettiin etanoliin (4-5 ml yhtä triasetaattimillimoolia kohti). Erilliseen keittopulloon lisättiin natrium-10 karbonaattia (1,0 - 1,3 mmol yhtä triasetaattimillimoolia kohti), vettä (1 - 2 ml yhtä triasetaattimillimoolia kohti) ja metanolia (3 ml yhtä triasetaattimillimoolia kohti) . Natriumkarbonaattisuspensio lisättiin huoneenlämmössä % * ja yhdessä erässä triasetaatin etanoliliuokseen. Tuloksek-15 si saadun seoksen annettiin jäädä sekoittumaan huoneen lämpöön 18 tunniksi. Tämän jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml yhtä triasetaattimillimoolia kohti) . Orgaaninen kerros koottiin talteen ja pestiin kylläisellä vesipitoisella suolaliuoksella (100 ml yhtä tri-20 asetaattimillimoolia kohti), kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, suodatettiin ja liuottimet poistettiin pyörö-»•.J haihduttamalla. Tuotteille suoritettiin jatkopuhdistus • t .··,·. silikageelikromatograf iällä.
* · 5.6- dikloori-2 -(isopropyyliamino)-1-(beeta-L-ribo- • · III 25 furanosyyli) -lH-bentsimidatsoli « · 5.6- dikloori-2-(isopropyyliamino)-1-(2,3,5-tri-O- * · • I* asetyyli-beeta-L-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsolia *·* * (7,50 g, 14,93 mmol), natriumkarbonaattia (1,72 g, 16,23 mmol), vettä (29 ml), metanolia (100 ml) ja etanolia •,ϊ,ϊ 30 (100 ml) käytettiin yleisen menetelmän III mukaisesti.
Tuote puhdistettiin silikageelikromatograf iällä käyttäen suhteessa 55 : 45 valmistettua dikloorimetaanin ja me- • t · I.I tanolin seosta, mistä saatiin 4,72 g (84 %) valkeaa vaah- • t "* toa. Analyyttiset koetulokset olivat yhdenmukaiset yhdis- • · ·.· · 35 teelle esitetyn rakenteen suhteen.
• · · · Φ * ·
Esimerkki 40 59 117629
Humaanisytomegalovirus (HCMV) -määritys HCMV-kantaa AD169 kasvatettiin 96-kuoppaisessa levyissä embryonisten keuhkosolujen (MRC5-solujen) yksisolu-5 kerroksissa. Kun solut oli infektoitu käyttäen infektoi- vien viruspartikkelien suhteena solua kohti 0,01, lisät- ΐ tiin tutkittavia yhdisteitä valittuihin kuoppiin kuudessa eri konsentraatiossa kukin kolmena rinnakkaisena. Samoja yhdisteiden konsentraatioita lisättiin infektoimattomia 10 soluja sisältäviin kuoppiin yhdisteen sytotoksisuuden määrittämiseksi. Levyjä inkuboitiin viisi päivää ja pienin sytotoksinen annos arvioitiin mikroskooppitutkimuksen perusteella. Antiviraalisen vaikutuksen IC50-arvo arvioitiin HCMV:n DNA:n määrityksistä kussakin kuopassa käyttämällä 15 blottausta ja kvantitatiivista spesifisen DNA:n hybridisaatiota, joka oli samanlainen kuin Gadler’in (Anti- ^ microb. Agents Chemother. 24 (1983) 370 - 374) mukainen menetelmä.
20 Esimerkki HCMV IC50 MRCS-toksi- suus CC50 • · *. 1: Esimerkki 3 0,06 - 0,23 μΜ 30 μΜ * · · • ·2 Esimerkki 4 0,91 - 2,5 μΜ 100 μΜ • · *···1 Esimerkki 5 0,03 - 0,05 μΜ 100 μΜ • · [···2 Esimerkki 10 1,1 - 1,3 μΜ 100 μΜ • · *... 25 Esimerkki 8 41 μΜ 100 μΜ * · • · ·
Esimerkki 12 3,5 - 5,8 μΜ 100 μΜ φ Esimerkki 34 0,75 - 0,85 μΜ 100 μΜ • · · .
···.· ·1♦ • ·
Esimerkki 41 ·2·1· 30 Tablettiformulaatiot • 2 .***; Seuraavat formulaatiot A ja B valmistettiin rakeis-
• M
. ♦, tamalla ainesosat märkänä povidonin liuoksella, minkä jäi- • · 1 * · · •M · » · · « 2 • · 6° 117629 keen seokseen lisättiin magnesiumstearaattia ja se puristettiin.
Formulaatio A
mg/tab- mg/tabletti letti 5 (a) Aktiivinen ainesosa 250 250 (b) Laktoosi B.P. 210 26 (c) Povidoni B.P. 15 9 (d) Natriumtärkkelys- 20 12 glykoliani1i 10 (e) Magnesiumstearaatti 5 3 500 300
Formulaatio B
mg/tab- mg/ tab- _·.
letti letti 15 (a) Aktiivinen ainesosa 250 250 (b) Laktoosi 150 - (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Povidoni B.P. 15 9 :1·.· (e) Natriumtärkkelysgly- 20 12 .1 .1 20 kollaatti • i · • · (f) Magnesiumstearaatti 5 3 • · .···. 500 300 • 1 ·1 *
: '1 Formulaatio C
• · · .
* · 1 * · 1 25 mg/tab letti
Aktiivinen ainesosa 100 ♦ 1 · *·..1 Laktoosi 200 ί!/ Tärkkelys 50 ··1 1
Povidoni 5 • ;1· 30 Magnesiumstearaatti 359 ·1· t · · 1 · • 1 7 117629 61
Seuraavat formulaatiot D ja E valmistettiin puristamalla yhdistetyt ainesosat suoraan. Formulaatiossa E käytetty laktoosi oli tyyppiä Dairy Crest “Zeparox" ).
Formulaatio D
5 mg/tab- letti
Aktiivinen ainesosa 250
Esigelatinoitu tärkkelys 150 NF15400 400 10
Formulaatio E
mg/tab- letti
Aktiivinen ainesosa 250
Laktoosi 150 15 Avicel 500
Formulaatio F (lääkeainetta pitkään vapauttava for-mulaatio)
Formulaatio valmistettiin märkägranuloimalla aines- • ft ·.*·· 20 osat (alla) povidoniliuoksella, minkä jälkeen seokseen : * : lisättiin magnesiumstearaatti ja se puristettiin. i ·*** ' *...* mg/tab- .··*. letti ··* ·*·.. (a) Aktiivinen ainesosa 500 (b) Hydroksipropyylimetyyli- 112 25 selluloosa (Metocel K4M Pre- i mium) ^ a *·:.* (c) Laktoosi B.P. 53 \ #··· '· £ ’···* (d) Povidoni B.P.C. 28 • · (e) Magnesiumstearaatti 7 ' 30 700 | • · • · · • · · ··· · 1 • · · s • · 62 117629
Esimerkki 42 Kapseliformulaatiot Formulaatio A
Valmistettiin kapseliformulaatio yhdistämällä esi-5 merkissä 1 käytetyn formulaation D ainesosat ja lisäämällä ne kaksiosaiseen kovaan gelatiinikapseliin. Formulaatio B (edellä) valmistettiin samalla tavoin.
Formulaatio B
mg/tabletti 10 (a) Aktiivinen ainesosa 250 (b) Laktoosi B.P. 143 a (c) Natriumtärkkelysgly- 25 kollaatti (d) Magnesiumstearaatti 2 15 420
Formulaatio C
mg/t. ab- letti i (a) Aktiivinen ainesosa 250 20 • * · ti* '· (b) Macrogol 4000 BP 350 . / ! ' : ·>· * * 600 • i* • · • · *·* ··· ϊ,,.ϊ Kapselit valmistettiin sulattamalla Macrogol 4000 j 25 BP, dispergoimalla aktiivinen ainesosa sulatettuun mate- ;; ;*·*: riaaliin ja täyttämällä kaksiosainen kova gelatiinikapseli t sulatteella.
, Formulaatio D 1 • * · • · · :***; mg/tab J’ "* letti • · • · · *·’·* 30 Aktiivinen ainesosa 250 ' • · · • * **··* Lesitiini 100 · : Maapähkinäöljy 100 * · · · φ * * 450 63 1 1 7629
Kapselit valmistettiin dispergoimalla aktiivinen ainesosa lesitiiniin ja maapähkinäöljyyn ja täyttämällä pehmeät elastiset gelatiinikapselit tällä dispersiolla.
Formulaatio E (lääkeainetta pitkään vapauttava kap- 5 seli)
Valmistettiin seuraava lääkeainetta pitkään vapauttava kapseliformulaatio ekstrudoimalla ainesosia A, B ja C käyttäen ekstruuderia, minkä jälkeen ekstrudaatti sferoni-soitiin ja kuivattiin. Kuivatut pelletit päällystettiin 10 tämän jälkeen lääkeainetta pitkään vapauttavalla membraa-nilla (D) ja kaksiosainen kova gelatiinikapseli täytettiin seoksella.
mg/tab- letti (a) Aktiivinen ainesosa 250 ; 15 (b) Mikrokiteinen sellu- 125 loosa (c) Laktoosi BP 125 (d) Etyyliselluloosa 13 513 20
Esimerkki 43 • · ·<·'
In j ektiof ormulaatio • ·
Formulaatio A
**· : : Aktiivinen ainesosa 0,200 g **· r m · * *·* 25 Kloorivetyhappoliuos, riittävästi pH-ar- 0,1 M voon 4,0-7,0 • · · *
Natriumhydroksidiliuos, riittävästi pH-ar-0,1 M voon pH 4,0 - 7,0 • · ·
Steriiliä vettä, täydennetään : : 10 ml:ksi ♦ · · 3 0 . . . ' • · ·
Aktiivinen ainesosa liuotettiin suurimpaan osaan • · '·;·* vettä (35 - 40 °C) ja pH säädettiin arvojen 4,0 ja 7,0 vä- ; lille suolahapolla tai natriumhydroksidilla sen mukaan, 117629 5 . 64 kumman käyttö oli asiaankuuluvaa. Tämän jälkeen valmistus-erä säädettiin lopulliseen tilavuuteensa vedellä ja suodatettiin steriilin mikropore-suodattimen läpi steriiliin 10 ml:n vetoiseen ruskeaan lääkepulloon (tyyppi 1) ja sul-5 jettiin steriileillä tulpilla ja peitinkapseleilla.
Formulaatio B
Aktiivinen ainesosa 0,125 g
Steriili, pyrogeeniton Täydennetään 25 ml:ksi fosfaattipuskuri, pH 7 10
Esimerkki 44
Liuos lihaksensisäistä injektiota varten
Aktiivinen ainesosa 0,20 g
Bentsyylialkoholi 0,10 g 15 Glykofuroli 1,45 g
Injektiovettä täydennetään 3,00 ml:ksi
Aktiivinen ainesosa liuotettiin glykofuroliin. Tämän jälkeen seokseen lisättiin bentsyylialkoholia ja tämä 20 liuotettiin ja seokseen lisättiin sellainen määrä vettä, 4 t että sen tilavuudeksi tuli 3 ml. Tämän jälkeen seos suoda- ,¾ t I | V · S* y " tettiin steriilin mikropore-suodattimen läpi ja suljettiin : .· steriileihin 3 ml:n vetoisiin ruskeasta lasista valmistet-
• M
tuihin lääkepulloihin (tyyppi l) .
: : 25 Esimerkki 45 • ♦ · Lääkesiirappi v : Aktiivinen ainesosa 0,2500 g
Sorbitoiiliuos 1,5000 g *·!.* Glyseroli 2,0000 g * · · • · *·;♦* 30 Natriumbentsoaatti 0,0050 g • · :.:.J Aromi, Persikka 0,0125 ml 17.42.3169 • · * · * ,*. Puhdistettua vettä täydennetään 5,0000 : ml :ksi ··**· • · 117629 65
Aktiivinen ainesosa liuotettiin seokseen, joka sisälsi glyserolin ja suurimman osan puhdistetusta vedestä.
Tämän jälkeen liuokseen lisättiin natriumbentsoaatin vesipitoinen liuos, minkä jälkeen seokseen lisättiin sorbi-5 toliliuos ja viimeiseksi aromiaineet. Seos saatettiin lopulliseen tilavuuteensa puhdistetulla vedellä ja se sekoitettiin hyvin.
Esimerkki 46 Peräpuikko 10 Aktiivinen ainesosa (631m)1 250
Kova rasva BP (Witepsol H15 - 1770
Dynamit Nobel) 2020 15 1Aktiivista ainesosaa käytettiin jauheena, jossa vähintään 90 % partikkeleista oli läpimitaltaan 631 m tai tätä pienempiä.
Viidesosa Witepsol H15:sta sulatettiin höyryvaipal-20 la varustetussa astiassa korkeintaan 45 °C:Ssa. Aktiivinen ainesosa seulottiin 1001 m seulalla ja lisättiin sulatettuun perusaineeseen tätä samalla sekoittaen käyttäen sil- . . verson-homogenisaattoria, joka oli varustettu leikkuu- • · » • · · ,1 .1 päällä, siihen asti kunnes saatiin tasainen dispersio.
* · · 25 Jäljellä oleva Witepsol H15 lisättiin suspensioon pitäen • « *···1 seosta 45 °C:ssa ja sitä sekoitettiin sen varmistamiseksi, • · · *...1 että sekoituksesta tuli homogeeninen. Suspensio pakotet- ·· • 1·· tiin kokonaisuudessaan ruostumattomasta teräksestä valmis- • · · : tetun 251 m verkon läpi ja sen annettiin jäähtyä 40 °C:een 30 seosta samalla sekoittaen. 2,02 g tätä seosta lisättiin • ·1. sopiviin 2 ml:n muovista valmistettuihin muotteihin 38 - - • · · .···. 40 °C;n lämpötilassa. Peräpuikkojen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön.
• · · • · ·1· • · • ♦ • · · Φ • · • 1 · • · · · · · · φ
• ♦ 4 V
; 6G 1 1 7629
Esimerkki 47 Pessaarit mg/pes- saari
Aktiivinen ainesosa (631m) 250 5 Vedetön glukoosi 380
Perunatärkkelys 363
Magnesiumstearaatti 7 1000 10 Edellä olevat ainesosat yhdistettiin suoraan ja pessaareja valmistettiin tulokseksi saatu seos suoraan.
• · • 1 1 • ·· • · #·· * « · • · • · · • · * 1 1 * · « · * · · « ·' • · * · 1 • · · * i · • · 1 • ;
• I
* 1 • · · ·· · * · · • · * · • 1 · * • · « ♦ 1· • · • · · • · • 1 *·· • · * · • 1 · ··· · ·

Claims (24)

  1. 67 : 117629
  2. 1. Yhdiste, jolla on kaava (!) VYV Cr i »—OH (I) tr OH OH 5 jossa R on vety, halogeeniatomi, -NR^2, jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, Ci-6-alkyyli, syaani-Ci_6-alkyy-10 li, hydroksi-Ci-6-alkyyli, halogeeni-Ci-6-alkyyli, C3_7-syklo- alkyyli, Cx-g-alkyyli-Cs-T-sykloalkyyli, C2-6-alkenyyli, C3_7- f sykloalkyyli-Ci_6-alkyyli, C2-6-alkynyyli, aryyli, aryyli- ·$[ Ci-6-alkyyli, heterosyklinen-Ci-6-alkyyli, -COCi-6-alkyyli tai RXR2 yhdessä muodostavat sen N-atomin kanssa, johon ne ovat 15 liittyneet, 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ren- ..c kaan, sekä tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, es- • · · *. " terit tai esterien suolat. ·· · : V 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste β-anomee- * * * ί.,,ί rin muodossa. ;
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste a-anomee- rin muodossa. • ·*·*· 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on 'j kaava (Ib) • ·*· pi y-M. Tn V-R | «—OH O5) s ; tf • · - £, •·ί J OHOH * 117629 jossa R on halogeeniatomi tai -NR^2, jossa R1 on vety ja R2 on Ci_6-alkyyli, CV6_hydroksialkyyli, C3-7-sykloalkyyli, Ci-6-alkyyli-C3-7-sykloalkyyli, C2-6-alkenyyli, C2-6-alkynyyli, aryyli, aryylialkyyli, tai R1 ja R2, jotka voivat olla sa-5 manlaiset tai erilaiset, ovat kumpikin Ci-g-alkyyli, tai R1R2 yhdessä sen N-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan, ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit tai esterien suolat.
  4. 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai nen yhdiste, jossa R on -NR1R2, jossa R1 on vety ja R2 on Ci-e-alkyyli, C3-7-sykloalkyyli tai halogeeni-Ci-6-alkyyli, ja : tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit tai esterien suolat.
  5. 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mukai nen yhdiste, jossa R on isopropyyliamino, isobutyyliamino, sek.-butyyliamino, syklopropyyliamino, syklopentyyliamino tai 2-fluori-l-metyylietyyliamino, ja tämän farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit tai esterien suolat.
  6. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5,6-dikloori-2-isopropyyliamino-l-(β-L-ribofuranosyyli)-1H- .·,· bentsimidatsoli, 2-syklopropyyliamino-5,6-dikloori-l-(β-L- • ·· ;·,·] ribofuranosyyli)-lH-bentsimidatsoli tai 5, 6-dikloori-2-((2- * * V fluori-l-metyyli-etyyliamino)-1-(β-L-ribofuranosyyli)-1H- 5 • · *** 25 bentsimidatsoli ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät s • ♦ *···* suolat, esterit tai esterien suolat. ·· • · - ϊ ** 8. 5,6-dikloori-2-isopropyyliamino-l-(β-L-ribofura- • · · - b : nosyyli)-lH-bentsimidatsoli.
  7. 9. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-8 mukaisti 30 sen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esteri ' j :***: tai esterin suola. • · /. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen johdannainen ! • · · suolan muodossa. • · *·;*’ 11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen johdannainen es- : :: 35 terin muodossa. *·· · ·»··» • · ; V 117629
  8. 12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen johdannainen, jossa suola on orgaanisten karboksyylihappojen, orgaanisten sulfonihappojen tai epäorgaanisten happojen suola.
  9. 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen johdannainen, 5 jossa esteri on karboksyylihappoesteri, sulfonaattiesteri, aminohappoesteri, fosfaattiesteri tai mono-, di- tai tri-fosfaattiesteri.
  10. 14. Farmaseuttinen formulaatio, joka sisältää missä tahansa patenttivaatimuksista 1-13 määriteltyjä kaavan 10 (I) mukaista yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esteriä tai esterin suolaa yhdessä tälle | soveltuvan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
  11. 15. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-13 mu- 15 kainen yhdiste tai patenttivaatimuksen 14 mukainen formulaatio käytettäväksi hoidossa.
  12. 16. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-13 mukaisen yhdisteen käyttö sellaisen lääkkeen valmistamiseen, joka on tarkoitettu virusinfektion hoitoa tai ennaltaeh- 20 käisyä varten. - 7
  13. 17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen käyttö, jossa .·. : virusinfektio on herpesvirusinfektio. • · · ··,·! 18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen käyttö, jossa i · *..! herpesvirusinfektio on herpes simplex virus 1 -infektio, • · 25 herpes simplex virus 2 -infektio, varicella zoster -virus- . • « ' \ ]·*·* infektio, sytomegalovirusinfektio, Epstein-Barr-virusinfek- • # : ** tio, humaaniherpesvirus 6 -infektio tai humaaniherpesvirus • · · V* : 7 -infektio. :l
  14. 19. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-13 mu- 30 kaisen yhdisteen käyttö sellaisen lääkkeen valmistamiseen, jota käytetään samanaikaisesti tai peräkkäisesti suoritet- • · · y. tavaan annosteluun yhdessä vähintään yhden muun terapeutti- • · · ‘„1 sen aineen kanssa virusinfektion hoitoa tai ennaltaehkäisyä . • ♦ 1 *···* varten. • » • · · • ♦ · *·· f ···»« ♦ · 70 - 117629
  15. 20. Menetelmä missä tahansa patenttivaatimuksista 1-13 määritellyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä (A) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 5 ' · s €ΎΎ\ί »5 (Π) H R3 R4 jossa L on vety ja kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 on hydroksi-ryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, reagoimaan sopivan halo-10 genointireagenssin kanssa tai kun L on sopiva poistuva atomi tai ryhmä ja R3, R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, rea- 1 goimaan amiinin kanssa, jolla on kaava H-NR1R2 (jossa R1 ja R2 ovat määriteltyjä kuten patenttivaatimuksessa 1); tai (B) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (III) s ” xix « .···. H • · .··..·· ··· ··# • · • · · :·. jossa R on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1, rea- « «· t goimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) • · · * 20 ··' ^ — • · 1 : “ • · # — — R3 R4 • · · • · m ···1- · · 1 *···.· ^ V1 1 1 7629 jossa kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä ja L1 on a- tai β-asemassa esiintyvä sopiva poistuva ryhmä, . . . ja tämän jälkeen tai samanaikaisesti tämän kanssa 5 voidaan suorittaa missä tahansa halutussa tai tarpeellisessa järjestyksessä yksi tai useampi seuraavista lisävaiheista: (i) poistetaan mikä tahansa jäljellä oleva(t) suo-jaava(t) ryhmä(t); 10 (ii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai tämän suojattu muoto kaavan (I) mukaiseksi muuksi yhdisteeksi ; tai tämän suojatuksi muodoksi; (iii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai tämän suojattu muoto kaavan (I) mukaisen yhdisteen far- . 15 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, esteriksi tai esterin suolaksi tai tämän suojatuksi muodoksi; (iv) muunnetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esteri tai esterin suola tai tämän suojattu muoto kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi 20 tai tämän suojatuksi muodoksi; (v) muunnetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen far- ; · maseuttisesti hyväksyttävä suola, esteri tai esterin suola ? • * · .1 .* tai tämän suojattu muoto toiseksi kaavan (I) mukaisen yh- • · *,.! disteen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai ; t # *···* 25 tämän suojatuksi muodoksi; ; ··· -1 • · *···* (vi) erotetaan tarvittaessa kaavan (I) mukaisen yh- • * : '** disteen tai tämän suojatun muodon tai kaavan (I) mukaisen t · · . V · yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai esterin suolan alfa- ja beeta-anomeerit. • · · *·· • « « • · · - ' ·¥ • · * · • · * ’ ·*·· • · · · ··· • · ··· • · * · · • · » p · · • · · · · • · 72 1 1 7629
  16. 21. Yhdiste, jolla on kaava (II) YTV _r5 en) tr R3 R4 5 jossa L on vety tai sopiva poistuva atomi tai ryhmä ja R3, R4 ja R5 ovat kukin hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryh-mä.
  17. 22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen yhdiste, jossa L on vety tai halogeeniatomi ja kukin ryhmistä R3, R4 ja R5 10 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, ja se on edullisesti 0C(0)CH3.
  18. 23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on ; 2-bromi-5,6-dikloori-l-(2,3,5-tri-0-asetyyli-p-L-ribofura- l nosyyli)-lH-bentsimidatsoli.
  19. 24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 2-bromi-5, 6-dikloori-l-(β-ribofuranosyyli)-lH-bentsimidat- ·1 2 3 4 5 .1 soli. · · • · • « ··· • · • · • 1 · * · · • · • · • · #· • · • ·· • n ··· · * · · ♦ ···.· * « · · * · · \ • · 1 ··· # · j · : . ··· · • · ♦ * · • 1 ···..’ • · • · 1 · 2 • ♦ ♦ 3 · 4 • 5 * 1 73 1 1 7629
FI970032A 1994-07-07 1997-01-03 Terapeuttisia yhdisteitä FI117629B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9413724A GB9413724D0 (en) 1994-07-07 1994-07-07 Therapeutic nucleosides
GB9413724 1994-07-07
GB9501597 1995-07-06
PCT/GB1995/001597 WO1996001833A1 (en) 1994-07-07 1995-07-06 Therapeutic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970032A0 FI970032A0 (fi) 1997-01-03
FI970032A FI970032A (fi) 1997-01-03
FI117629B true FI117629B (fi) 2006-12-29

Family

ID=10757983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970032A FI117629B (fi) 1994-07-07 1997-01-03 Terapeuttisia yhdisteitä

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6077832A (fi)
EP (1) EP0769017B1 (fi)
JP (1) JP3225045B2 (fi)
KR (1) KR100376075B1 (fi)
CN (2) CN1052010C (fi)
AP (1) AP736A (fi)
AT (1) ATE193298T1 (fi)
AU (1) AU702248B2 (fi)
BG (1) BG63435B1 (fi)
BR (1) BR9508237A (fi)
CY (1) CY2249B1 (fi)
CZ (1) CZ290800B6 (fi)
DE (1) DE69517172T2 (fi)
DK (1) DK0769017T3 (fi)
EE (1) EE03568B1 (fi)
ES (1) ES2147294T3 (fi)
FI (1) FI117629B (fi)
GB (1) GB9413724D0 (fi)
GE (1) GEP20002298B (fi)
GR (1) GR3033744T3 (fi)
HK (1) HK1003711A1 (fi)
HR (1) HRP950382B1 (fi)
HU (1) HU227679B1 (fi)
IL (1) IL114492A (fi)
IS (1) IS1812B (fi)
MD (1) MD1838G2 (fi)
MX (1) MX9606732A (fi)
MY (1) MY117892A (fi)
NO (1) NO308854B1 (fi)
NZ (1) NZ288722A (fi)
OA (1) OA10339A (fi)
PL (1) PL181136B1 (fi)
PT (1) PT769017E (fi)
RO (1) RO117699B1 (fi)
RU (1) RU2145963C1 (fi)
SA (1) SA95160202B1 (fi)
SK (1) SK282046B6 (fi)
TJ (1) TJ270B (fi)
TR (1) TR199500832A2 (fi)
TW (1) TW418196B (fi)
UA (1) UA66744C2 (fi)
WO (1) WO1996001833A1 (fi)
YU (1) YU49443B (fi)
ZA (1) ZA955644B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
EP0845001B1 (en) * 1995-08-18 2002-11-13 The Regents of The University of Michigan 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
GB9518465D0 (en) * 1995-09-09 1995-11-08 Smithkline Beecham Seiyaku Kk Pharmaceuticals
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
GB9600143D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
WO1997027205A1 (en) * 1996-01-23 1997-07-31 The Regents Of The University Of Michigan Imidazo[1,2-a]pyridine c-nucleosides as antiviral agents
US6475388B1 (en) 1996-11-13 2002-11-05 Transgenomic, Inc. Method and system for RNA analysis by matched ion polynucleotide chromatography
US6576133B2 (en) 1996-11-13 2003-06-10 Transgenomic, Inc Method and system for RNA analysis by matched ion polynucleotide chromatography
GB2319961A (en) * 1996-12-07 1998-06-10 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition for treatment of restenosis
JP2001512453A (ja) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
WO1998056761A2 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
EP1000080A1 (en) 1997-07-30 2000-05-17 The Regents of The University of Michigan Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US6258264B1 (en) 1998-04-10 2001-07-10 Transgenomic, Inc. Non-polar media for polynucleotide separations
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
GB9807355D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6576265B1 (en) 1999-12-22 2003-06-10 Acell, Inc. Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof
GB0008939D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
WO2005002601A1 (en) 2003-06-25 2005-01-13 Badylak Stephen F Conditioned matrix compositions for tissue restoration
ATE537181T1 (de) * 2003-12-26 2011-12-15 Kissei Pharmaceutical Benzimidazolderivate und deren medizinische verwendungen
JPWO2006115137A1 (ja) * 2005-04-22 2008-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
EA008737B1 (ru) * 2005-12-07 2007-08-31 Леонид Андреевич Кожемякин Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения
US8940707B2 (en) 2010-10-28 2015-01-27 Viropharma Incorporated Maribavir isomers, compositions, methods of making and methods of using
US8541391B2 (en) 2010-10-28 2013-09-24 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole
US8546344B2 (en) 2010-10-28 2013-10-01 Viropharma Incorporated Crystalline phases of 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole
US9447050B2 (en) 2011-04-05 2016-09-20 The Translational Genomics Research Institute Solid forms of curcumin
EP2867010A1 (en) 2012-06-29 2015-05-06 The Procter & Gamble Company Textured fibrous webs, apparatus and methods for forming textured fibrous webs
ES2885424T3 (es) 2013-03-15 2021-12-13 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-B)piridin-2-il amidas como activadores del canal Kv7
US9481653B2 (en) 2014-09-12 2016-11-01 Knopp Biosciences Llc Benzoimidazol-1,2-yl amides as Kv7 channel activators
WO2016086060A1 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating a cytomegalovirus infection
RU2629670C2 (ru) * 2016-08-04 2017-08-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) 2-Амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазол, способ получения и противовирусная активность его в отношении вируса герпеса простого 1-го типа
US10851067B2 (en) 2018-03-19 2020-12-01 Knopp Biosciences Llc Kv7 channel activators compositions and methods of use
US20210395289A1 (en) 2020-06-23 2021-12-23 Biometrix Technology Inc Novel benzimidazole derivatives, preparation method thereof and use thereof as anti-cancer agent or anti-virus agent comprising the same
WO2024081308A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of preparing maribavir

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3399987A (en) * 1965-08-02 1968-09-03 United States Borax Chem 2-alkylaminobenzimidazoles as herbicides
CH443777A (de) * 1965-08-06 1968-02-15 Agripat Sa Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens
US3655901A (en) * 1970-07-30 1972-04-11 Merck & Co Inc Method of inhibiting the formation of phenylethanalamine-n-methyl transferase with 2-aminobenzimidazoles
DE2130030A1 (de) * 1971-06-18 1972-12-21 Bayer Ag Fungizide und bakterizide Mittel
US4002623A (en) * 1974-08-07 1977-01-11 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
FR2549938B1 (fr) * 1983-07-25 1987-08-07 Fonderie Soc Gen De Bruleur a premelange gazeux et chaudiere equipee d'un tel bruleur
FR2551442B1 (fr) * 1983-09-05 1987-04-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives furaniques, leur preparation et leur application
DK405988A (da) * 1987-07-29 1989-01-30 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5248672A (en) * 1990-11-01 1993-09-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
WO1994008456A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 The Regents Of The University Of Michigan Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents
US5399580A (en) * 1993-03-08 1995-03-21 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides-uses
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
JP6217655B2 (ja) * 2015-01-15 2017-10-25 トヨタ自動車株式会社 電力変換装置

Also Published As

Publication number Publication date
UA66744C2 (en) 2004-06-15
HUT77285A (hu) 1998-03-30
WO1996001833A1 (en) 1996-01-25
IS4394A (is) 1996-12-09
EE03568B1 (et) 2001-12-17
FI970032A0 (fi) 1997-01-03
SA95160202B1 (ar) 2005-04-16
GEP20002298B (en) 2000-11-25
CZ290800B6 (cs) 2002-10-16
DE69517172T2 (de) 2000-10-19
ZA955644B (en) 1997-01-06
NZ288722A (en) 1998-07-28
PL318062A1 (en) 1997-05-12
CY2249B1 (en) 2003-07-04
CN1236616A (zh) 1999-12-01
ATE193298T1 (de) 2000-06-15
OA10339A (en) 1997-10-07
NO970040L (no) 1997-01-29
MD1838G2 (ro) 2002-08-31
NO308854B1 (no) 2000-11-06
SK282046B6 (sk) 2001-10-08
CZ4097A3 (en) 1997-08-13
GR3033744T3 (en) 2000-10-31
TJ270B (en) 2000-08-07
PT769017E (pt) 2000-09-29
YU45095A (sh) 1999-03-04
MY117892A (en) 2004-08-30
US6077832A (en) 2000-06-20
HU227679B1 (en) 2011-11-28
IS1812B (is) 2002-05-15
EE9700013A (et) 1997-06-16
RU2145963C1 (ru) 2000-02-27
EP0769017B1 (en) 2000-05-24
JPH10502356A (ja) 1998-03-03
TR199500832A2 (tr) 1996-06-21
SK168896A3 (en) 1997-09-10
US5998605A (en) 1999-12-07
MX9606732A (es) 1997-04-30
NO970040D0 (no) 1997-01-06
IL114492A (en) 2002-05-23
DE69517172D1 (de) 2000-06-29
AP9600895A0 (en) 1997-01-31
YU49443B (sh) 2006-03-03
PL181136B1 (pl) 2001-06-29
AP736A (en) 1999-03-09
HU9700034D0 (en) 1997-02-28
EP0769017A1 (en) 1997-04-23
RO117699B1 (ro) 2002-06-28
AU2805195A (en) 1996-02-09
ES2147294T3 (es) 2000-09-01
JP3225045B2 (ja) 2001-11-05
DK0769017T3 (da) 2000-09-11
HK1003711A1 (en) 1998-11-06
HRP950382A2 (en) 1997-08-31
IL114492A0 (en) 1995-11-27
BR9508237A (pt) 1999-06-01
KR100376075B1 (ko) 2004-02-18
TW418196B (en) 2001-01-11
MD1838F2 (en) 2002-01-31
FI970032A (fi) 1997-01-03
BG63435B1 (bg) 2002-01-31
CN1052010C (zh) 2000-05-03
AU702248B2 (en) 1999-02-18
CN1159194A (zh) 1997-09-10
US6307043B1 (en) 2001-10-23
GB9413724D0 (en) 1994-08-24
HRP950382B1 (en) 2000-12-31
US20010003744A1 (en) 2001-06-14
BG101118A (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI117629B (fi) Terapeuttisia yhdisteitä
AU740792B2 (en) Benzimidazole derivatives
NZ249554A (en) Hydroxy derivatives of n-cyclopentyl benzimidazole; medicaments
US6617315B1 (en) Therapeutic compounds
EP0970100B1 (en) Benzimidazole derivatives
CA2193665C (en) Benzimidazole derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infections
CZ448299A3 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 117629

Country of ref document: FI

MA Patent expired