BG63435B1 - Лечебни съединения - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до бензимидазолови производни и тяхното използване в лечебната медицина за лечение или профилактика на вирусни инфекции, по-специално на такива, причинени от вирусите на херпеса. Изобретението се отнася също до получаването на бензимидазоловите производни и на фармацевтичните препарати, които ги съдържат.

Description

претенции (54) ЛЕЧЕБНИ СЪЕДИНЕНИЯ

Област на техниката

Изобретението се отнася до бензимидазолови производни и тяхното използване в лечебната медицина,особено за лечение и профилактика на вирусни инфекции,такива като тези,причинени от херпесните вируси.Изобретението се отнася също до получаването на бензимидазоловите производни и до фармацевтичните препарати, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

От ДНК вирусите,тези от групата на херпеса са източник на най-разпространените вирусни, заболявания у човека.Групата включва вирусите тип 1 и 2 на херпес симплекс (HSV ),вируса на варицела зостер (VZV ),цитомегаловируса(CMV ), вируса на Епщтейн-Бар (EBV ),вируса на човешкия херпес тип 6 (HHV-6 ) и вируса на човешкия херпес тип 7 ( HHV-7 ).HS V-1 и HS V-2 са едни от най-обичайните инфекциозни агенти у човека.Повечето от тези вируси са способни да се запазят в неутрални клетки на приемника: веднъж инфектирани,индивидите са в състояние на риск от възобновяване на клиничните прояви на инфекцията,което може да бъде едновременно физически и психологически подтискащо.

HS V инфекцията често се характеризира с обширни и омаломощаващи увреждания на кожата,на устата и / или на гениталиите .Първични инфекции могат да бъдат субклинични,макар че проявяват тенденция да бъдат по-тежки от инфекции при индивиди,изложени предварително на въздействието на вируса.Очната инфекция с HS V може да доведе до кератити или катаракти,при което /

-2се застрашава зрението на приемника.Инфектирането на новородено, на пациенти с увредена имунна системА или проникването на инфекцията в централната нервна система може да бъде фатално.

V ZV е херпесен вирус,който причинява варицела и херпес зостер.Варицелата е първично заболяване,протичащо при пациенти без имунитет и при малките деца обикновено е леко заболяване,което се характеризира с мехурчест обрив и треска. Херпес зостер е възобновената форма на болестта,която се проявява при възрастни,които предварително са инфектирани с Vz V. Клиничните прояви на херпес зостер се характеризират с невралгия и мехурчест обрив по кожата,който е едностранен и дерматомален по разпространение.Разпространението на възпалението може да доведе до парализа или конвулсии.Може да настъпи кома, ако са засегнати менингите.У ZV е сериозна заплаха за пациенти, които приемат имуносупресори за целите на транспантация или при лечението на злокачествени тумори и представлява сериозно усложнение при пациенти със СПИН,което се дължи на разстроената им имунна система.

Също както и при другите херпесни вируси,инфекцията с CMV води до доживотна връзка между вирус и приемник. Инфектирането по време на раждането вследствие на инфекция на майката по време на бремеността може да доведе до проявата на клинични ефекти,такива като смърт или тежко заболяване(микроцефалия,хепатоспленомегалия,жълтеница,забавено умствено развитие) ,ретинити , водещи до слепота или до по-леки форми като забавен растеж, и податливост на гръдни и ушни инфекции.CMV инфекцията при пациенти,чиято имунна система е разстроена^води до злокачествени заболявания,лечението с имуносупресори след

-3трансплантация или инфекция с HIV ( вирус на имунна недостатъчност при човека),може да доведе до развитието на ритинити.пневмонити,стомашно-чревни разстройства и до неврологични заболявания .

Основното заболяване.причинено от EBV_?e острата или хроничните мононуклеозни инфекции ( гландуларна треска).Примери за други причинени от EBV или свързани с EBV заболявания включват лимфопролиферативно заболяване,което често се проявява при хора с натална или придобита клетъчна имунна недостатъчност , Х-свързано лимфопролиферативно заболяване,което се проявява главно при млади момчета, EBV-свързани В-клетъчни тумори,заболяването на Hodgkin ,назофарингиални тумори,лимфома на Burkitt , non-Hodgkin В -клетъчна лимфома,тимомна и орална тежка левкоплакиа.EBV инфекции също са установявани във връзка с множество произхождащи от епителни клетки.тумори на горните и долните дихателни пътища.включително белия дроб.

Оказва се,че HHV-6 е причинителят на инфантум субитум у децата и на отхвърляне на бъбреците и на интерститиалната пневмония на бъбреците и на костния мозък при трансплантацията им на пациенти,съответно.също този вирус може да се свърже и с други заболявания,такива като мултиплетната склероза. Има доказателство за подтискане на броя на основните клетки в костния мозък,трансплантиран на пациенти.HHV-7 е с неопределена етиология като причинител на болести.

Вирусът на хепатит В (HBV) е вирусен патоген, който има най-голямо значение в целия свят.Вирусът е свързан етиологически с първичния хепатоклетъчен карцином и се смята че причинява 80% от рак на черния дроб в целия свят.Клиничните

-4прояви на инфекцията с HBV са в границите от главоболие .треска, неразположение,гадене,повръщане,анорексиа до коремни болки. Репликацията на вируса обикновено се контролира с имунния отклик по време на възстановяването,което при хората трае седмици или месеци,но инфекцията може да бъде и по -сериозна и да доведе до трайни хронични чернодробни заболявания,споменати погоре .

В описания на РСТ заявки VV0 92/07867 и WO 94/ 08456 са описани някои антивирусни полизаместени бензимидазолови нуклеозидни аналози^включително В -D _ рибофуранозил рибозидни аналози.В описание на РСТ заявка № VVO 93/18009 са описани някои антивирусни бензимидазолови аналози,при които захарният остатък е заместен с карбоциклична група.

Техническа същност на изобретението

Сега се установи, че някои заместени с L-захари бензимидазолови производни,както е посочено по-долу,са полезни за лечението и профилактиката на някои вирусни инфекции. От една страна изобретението осигурява нови съединения със следната формула:

(I)

2 в която R означава водород, халогенен атом, групата -NR R

-s1 2 където R и R могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е избран от групата от водород, алкил, цианоС^^алкил, хидроксиС^^алкил, халоС^^алкил, С2_уЦиклоалкил,С^_^алкилС2

С_?_,алкинил, циклоалкил,С₂_б алкенил, циклоалкилС₁ _^апкия^ арил,арилС

2 ^^алкил, хетероциклилС^_^алкил, -СОС^_^ алкил или R R заедно сазотния атом,към който са свързани, образуват 3,4,5 или 6членен хетероцикличен пръстен и техните фармацевтично приемливи производни.

Друга подходяща група съединения от формулата (I) е тази с формула (1а):

в която R означава водород

2 или групата -NR R ,

2 където R и R могат да бъдат еднакви или различни и всеки един е избран от групата на водорода, алкил, цианоС^_^алкил, хидроксиС^ алкил, халоС^_^алкил, цикло алкил, С^_₇ циклоалкил алкил,С₂_б алкенил, С₂_^алкинил,арил, арилС^_^алкил, хетероцик1 2 лил алкил, -COCj_6 алкил ( при условие,че R и R не озна1 2 чават едновременно водород ) или R и R заедно с азотния атом,към който се прикрепени, образуват 3,4,5, или 6-членен хе-6тероцикличен пръстен и техните фармацевтично приемливи производни.

Примери на съединенията с формула (I) включват следните бета аномери с формулата (16):

(16)

в. която R означава халогенен атом или групата -NR R , където

2

R означава водород и R е избран от алкил, хидрокси

С^_^алкил, циклоалкил, алкил циклоалкил,

2 алкенил,С£_б алкинил, арил, арилалкил, или R и R .заедно с азотния атом,към който са прикрепени, образуват 3,4,5 или 6-членен хетероцикличен пръстен и техните фармацевтично приемливи произ водни.

Съответно, съединенията с формула (16) Са съединения, при които R означава халогенен атом или моноС^^ алкиламино, моноСС^б хидроксиалкил) амино, ди-С^^алкиламино, циклоалкиламино, алкил-С^циклоалкиламино, ^алкениламино,

Сг^алкиниламино, ариламино, арилалкиламино или група с формулата -М(СН2)_П , където п означава 2,3,4 или 5 и техните фармацевтично приемливи производни.

-7Други примери на съединения от формулата (I),посочена по-горе, включват Примерите от 1 до 38,както са описани по-долу тук.

	Както е използван тук^терминът алкил означава гру-
па или	част от група,която е алкилна и е с права или разклонена

верига.Такива алкилни групи за предпочитане съдържат 1-6 въглеродни атома,по-специално от 1 до 4 въглеродни атома и в частност включват метил,етил,изо-пропил,терц.-бутил.Означенията алкенилна група включват групи,които могат да бъдат в Е- или ~] -форма или смеси от тях и които,когато съдържат поне три въглеродни атома, могат да бъдат разклонени.Терминът халоген включва хлор,бром, флуор и йод-Терминът хало алкил означава алкилна група, в която един или повече водородни атома са заместени с халоген и за предпочитане съдържа един,два или три халогенни групи.Примерите за такива групи включват трифлуорометил и флуороизопропил. Терминът арил като група или част от група означава фенил,по желание заместен с един или повече заместителя,избрани от алкокси, ( например метокси ), нитро, халоген ,(например хлор ), амино,карбоксилат и хидрокси група.Терминът хетероцикличен означава наситен или частично наситен ( т.е. неароматен 3-, 4-, 5или 6- членен пръстен, съдър-жащ един или повече ( например от един до четири ) хетеро-атома,избрани независимо от азот,кислород и сяра.Примерите за такива групи включват пиролидин.

Изобретението включва в обхвата си всички възможни алфа и бета аномери на съединенията с формулата (I) и техните физиологически функционални производни,по същество свободни от другия аномер,това ще рече не повече от 5% VV/W от другия аномир,за предпочитане не повече от около 2¾ VV/WV,и по-специ

-8ално по-малко от 1% W/W, и смеси на такива алфа и бета аномери във всякакви съотношения.Съединенията от формула (I) в бета аномерна форма са предпочитани.

Предпочитаните съединения от формулата (16) включ12 1 ват онези, при които R представлява групата -IIR R ,в която R означава водород и R е избран от С алкил, С_{ч 7} циклоалкил 1-6 и халоС^б алкил и техните приемливи фармацевтични производни.

Особено предпочитани съединение от формулата(1б) включват онези,при които R означава изопропиламино,изобутиламино,сек.-бутиламино,циклопропиламино, циклопентиламино и 2-флуоро-1-метилетиламино и техните приемливи фармацевтични производни.

Съединенията с формула (I), които имат бета конфигурация и които представляват специален интерес като антивирусни средства, са 2-циклопропиламино-5,6-дихлоро-1-(бета-L,рибофуранозил)-1Н-бензимидазол, 5,6-дихлоро-2-(2-флуоро-1-метилетиламино)-1-(бета-L.-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6дихлоро-2-изопропиламино-1-( бета-L. -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол и техните фармацевтично приемливи производни.

Установи се,че съединението 5,6-дихлоро-2-изопропиламино-1- ( бета- L-рибофуранозил) -1Н-бензимидазол е особено полезно при лечението на CMV инфекции.

Съединенията с формула (I) включват съединенията с формула (1а) и (16) ,посочени по-горе, и техните фармацевтично приемливи производни и по-надолу тук се обозначават като съединенията,съгласно изобретението.

Фармацевтично приемливо производно ’’ означава вся каква фармацевтично или фармакологично приемлива сол,естер или

-9сол на такъв естер на съединение съгласно изобретението или всяко съединение,което въведено на приемника,е способно да осигури (директно или индиректно ) съединение съгласно изобретението или негов антивирусно активен метаболит или остатък.

Предпочитаните естери на съединенията съгласно изобретението са свободно избрани от следните групи : (1) естери на карбоксилова киселина,получени посредством естерификация на 2*-, 3’-, и / или 5’- хидрокси/Трупи,в които не-^карбонилната част на карбоксилната киселина от естерната група е избрана от алкил с права или разклонена верига ( например, метил,н-пропил,терц.-бутил или н-бутил ), алкоксиалкил ( например метоксиметил ), аралкил ( например бензил ), арилоксиалкил ( например феноксиметил) арил ( например ,фенил, заместен по желание, например с халоген, алкил, или алкокси или амино^Група ); (2) сулфонатни естери,такива като алкил- или аралкилсулфонил ( например,метансулфонил ); (3) естери на амино-киселини ( например L-валил, или 1_- изолевцил ); (4) фосфонатни естериj и ( 5) моно- или диили три-^фосфатни естери.Фосфатните естери могат допълнително да бъдат естерифицирани с например С₁₂₀ алкохол или негово реактивно производно, или с 2,3-ди ( ^6-24-) ^{ацил гли}н^еР^ин·

При такива естери,освен ако не е посочено друго, всяка алкилна част^налична в молекулата^съдържа предимно от 1 до 18 въглеродни атома,по’-специално от 1 до 6 въглеродни атома, в частност от 1 до 4 въглеродни атома.Всяка циклоалкилна част, налична в такива естери^съдържа предимно от 3 до 6 въглеродни атома.Всяка арилна част,налична в такива естери,представлява предимно фенилна група.

Предпочитаните естери на карбоксилови киселини

-10съгласно изобретението включват ацетат,бутират и валерат. I валилът е особено предпочитан естер на аминокиселина.

Всяко споменаване на което и да е от посочените по-горе съединения включва и неговите фармацевтично приемливи соли.

Фармацевтично приемливите соли включват соли на органични карбоксилови киселини,такива като аскорбинова,оцетна, лимонена,млечна,ябълчна,малеинова,изетионова,лактобионова,парааминобензоена и янтърна киселина;органични сулфонови киселини такива като метансулфоновата,етансулфоновата,бензенсулфоновата, и пара-толуенсулфоновата киселини и неорганични киселини,такива като солната,сярната,фосфорната,сулфаминовата и пирофосфорната киселини.

За целите на терапевтичното използване,солите на съединенията с формула (I) трябва да бъдат фармацевтично приемливи. Обаче солите на киселини и бази,които не са фармацевтично приемливи ,могат също да намерят приложение,например при приготовляването и пречистването на фармацевтично приемливо съединение. Всички соли,независимо дали произхождат от фармацевтично приемлива киселина или база, влизат в обхвата на изобретението.

Предпочитаните соли включват соли,образувани от солна, сярна, оцетна,янтърна,лимонена и аскорбинова киселини.

От друга страна изобретението осигурява използването на съединенията съгласно изобретението в лечебната медицина, по -специално за лечение и профилактика на вирусни инфекции, такива като херпесните вирусни инфекции.Съединениета съгласно изобретението са показали,че са активни срещу CMV инфекции,макар че първите резултати внушават,че тези съединения могат да бъдат активни и при инфекции,причинени от други вируси,такива

-11като HSV-1 и -'Σ, HHV 6 и 7, VZV,EBV и HBV инфекции.

Други вирусни заболявания,които могат да се лекуват съгласно изобретението, са описани в началото на описанието. Съединенията,съгласно изобретението,са особено подходящи за лечението и профилактиката на CMV инфекции и свързаните с тях състояния. Примери на Примери за CMV състояния,които могат да се лекуват , съгласно изобретението са разгледани в началото на описанието.

От друга страна изобретението осигурява метод за лечение или профилактика на симптоми или прояви на вирусна инфекция при заразени животни,например бозайници,включително и човека, който включва лечение на споменатото животно с терапевтично, ефективно количество от съединение,съгласно изобретението.Съгласно една от реализациите на изобретението вирусната инфекция е инфекция с херпесен вирус,такъв като CMV, HSv-l,HSV-2, VΖ V EBV, HHV6 или HHV7. От друга страна изобретението включва метод за лечението и профилактиката на симптомите или проявите на HBV инфекцията.

Понататък изобретението осигурява метод за лечението на клинични състояния на животно,например бозайник,включително и човека,като клиничните състояния включват онези,които са разгледани в началото на това описание,който включва лечение на споменатото животно с терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението.Изобретението включва също и метод за лечението и профилактиката на всяко от споменатите по-горе инфекции или състояния.

От друга страна изобретението осигурява използването на съединение съгласно изобретението за получаване на пре

-12парат за лечението или профилактиката на която и да е от споменатите по-горе вирусни инфекции или състояния.

Споменатите съединения съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи производни могат да се използват в комбинация с други лечебни средства за лечението на споменатите по-горе инфекции и състояния.Комбинираното лечение съгласно изобретението включва въвеждането на поне едно съединнение от формулата (I) или негово фармацевтично приемливо производно и поне един друг фармацевтично активен инградиент.Активният /ите/ инградиент /и/ и фармацевтично активните средства могат да се въвеждат едновременно било в един и същ или в различни фармацевтични препарати или последователно във всякакъв ред.Количествата на активния инградиент/и/ и фармацевтично активното средство /а/ и относителното време на дозирането им се подбират така,че да се постигне желания комбиниран терапевтичен ефект.За предпочитане комбинираното лечение включва въвеждането на едно съединение съгласно изобретението и едно средство от споменатите по-долу тук.

Примерите за такива допълнителни лечебни средства включват средства,които са ефективни при лечението на вирусните инфекции и свързаните с тях състояния,такива като ( 1 алфа, 2 бета, 3 алфа )-9-/2,З-бис ( хидроксиметил )циклобутил / гуанин /(-)BHCG , SQ- 34514 /, оксетаноцин - G /3,4-бис (хидроксиметил )-2- оксетанозил / гуанин, ациклични нуклеозиди ( например ацикловир, валацикловир, фамцикловир,ганцикловир,пенцикловир), ациклични нуклеозид фосфонати / например (S )-1-(3-хидрокси2-фосфонил-метоксипропил)цитозин (НРМС), инхибитори на рибонуклеотидна редуктаза,такива като 2-ацетилпиридин 5-/(2-хлороанилино) тиокарбонил / тиокарбонохидразон, 3»-азидо-3’-д_еОк

-13ситимидин, други 2’,3’- дидексинуклеозиди,такива като 2’,3’дидеоксицитидин, 2’,3’- дидеоксиаденозин и 2*,3’-дидеоксинозин, 2’,3’-дидехидротимидин, инхибитори на протеазата,такива като Ь1трет.-бутил-дехидро-2-/-2(R) -хидрокси-4-фенил/З( S)-(/N-(2хинолилкарбонил)-1_-аспаргинил /бутил)- (4aS , 8aS )-изохинолин3 ( S)-карбоксамид (Ro 31-8959), оксатиолан нуклеозидни аналози,такива като (-)-цис-1-(2-хидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил ) -цитозин (ЗТС) или цис-1-/2-( хидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил) -5-флуороцитозин ( FTC),3’-деокси-3’-флуоротимидин,5-хлоро-2’ , 3’-дидеокси-3’-флуороуридин, (-)-цис-4-/2-амино-б-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил /-2-циклопентен-1-метанол, рибавирин,9-/4хидрокси-2-(хидроксиметил)бут-1-ил/-гуанин ( H2G ), tat инхибитори, такива като 7-хлоро-5-(2-пирил)-ЗН-1,4-бензодиазепин-2 (Н) -он (Ro 5-3335), или 7-хлоро-1,3-дихидро-5-(1Н-пирол-2-ил )-ЗН1,4-бензодиазепин-2-амин ( Ro24-7429 ), интерферони,такива като алфа-интерферон, инхибитори на бъбречно отделяне,такива като пррбенецид,инхибитори на нуклеозидно пренасяне,такива като дипиридамол;пентоксифилин, N-Ацетилцистеин (N АС), Процистеин,алфатрихосантин, фосфономравчена киселина, както и имуномодулатори, такива като интерлевкин II или тимозин, фактори,стимулиращи гранулоцитна макрофагова колония,еритропоетин, разтворим CD ₄ и негови производни,получени по пътя на генното инженерство или инхибитори на не-нуклеозидна реверсивна транскриптаза, такива като невирапин (BI- RG-587 ), ловирид ( алфа-АРА) и делавуридин ( ВНАР) и фосфономравчена киселина.

Специално предпочитаното комбинирано лечение включва въвеждането на едно от споменатите по-горе средства и съединение от предпочитаните и особено предпочитаните подгрупи

-14с формула (I).посочени по-горе.Най-предпочитаното комбинирано лечение включва съвместното използване на едно от изброените по-горе средства заедно с едно от съединенията с формула (I), специално изброени тук.

Изобретението понататък включва използването на съединение съгласно изобретението за производството на препа рати за едновременно или последователно внасяне на същото с поне едно друго лечебно средство,такова като посочените по-горе.

Съединенията съгласно изобретението^също означавани тук като активен ингредиент,могат да се използват за лечение по всеки подходящ начин,включващ орална,ректална,назална, локална ( включително трансдермална,букална и сублингвална ),вагинална и парентерална ( включително субкутанна,интрамускулна, интравенозна,интрадермална и интравитреална ) употреба.Логично е да се разбира,че най-подходящият начин ще варира от състоянието , възрастта на пациента, естеството на инфекцията и избра ния активен инградиент.

Общо подходящата доза за всяко от споменатите погоре състояния е в границите от 0.01 до 250 мг / кг телесно тегло на приемника ( т.с. човека ) за ден, за предпочитане в грани ците от 0.1 до 100 мг за килограм телесно тегло за ден и по-специално в границите от 0.5 до 30 мг/ кг телесно тегло за ден и в частност в границите от 1.0 до 20 мг / кг телесно тегло за ден.

( Ако не е посочено друго, всички тегла на активния инградиент са изчислени като основно съединение от формулата (I) ; за него вите соли или естери теглата би трябвало да се увеличат пропорционално) .Желата доза може да бъде под формата на една,две,три, четири,пет,шест или повече под-дози,които да се внасят на подходящи интервали в продължение на деня.В някои случаи желаната

-15доза може да се дава в определени дни.Тези подлози могат да се дават под формата на единични дозажни форми,например,съдържащи 10 до 1000 мг или 50 до 500 мг,за предпочитане 20 до 500 мг, по-специално от 100 до 400 мг активен инградиент за единична дозажна форма.

Идеално, активният ингредиент би трябвало да се внася до достигането на пикови плазмени концентрации на активно съединение от около 0.025 до около 100 цМ,за предпочитане около 0.1 до 70 рМ,и по-специално около 0.25 до 50 μ М.Това може да се постигне,например, посредством интравенозно инжектиране на 0.1 до 5%-ен разтвор на активния инградиент, по желание във физиологичен разтвор, или посредством даване на болус през устата, съдържащ около 0.1 до около 250 мг/кг от активния инградиент .Желаните кръвни нива могат да се поддържат посредством непрекъсната инфузия,осигуряваща около 0.01 до около 5,0мг/кг/ час или посредством периодични инфузии,осигуряващи около 0.4 до около 15 мг/кг от активния инградиент.

Когато е възможно активният инградиент да се дава самостоятелно,за предпочитане е да бъде под формата на фармацевтичен препарат.Препаратите,съгласно изобретението,включват поне един активен инградиент,както е описано по-горе,заедно с един или повече приемливи носители и по желание други лекарствени средства.Всеки носител трябва да бъде приемлив” в смисъл да е съвместим с другите инградиенти на препарата и да не е вреден за пациента.Препаратите включват онези,подходящи за орална, ректална,назална,локална ( включително трансдермална,букална и сублингвална), вагинална или парентерална ( включително подкожна ,интрамускулна,интравенозна,интрадермална и интравитреална)

-16употреба.Препаратите обикновено могат да бъдат под формата на единични дозажни форми и могат да бъдат получени по който и да е от методите,познати в областта на фармацията.Такива методи включват етап на смесване на активния инградиент с носителя,който се състои от един или повече допълнителни ингредиенти.Общо,препаратите се получават посредством равномерно и интимно смесване на активния инградиент с течни носители или с фино раздробени твърди носители или и с двата вида, и след това е необходимо оформяне на продукта.

Изобретението по«ататък включва фармацевтичен препарат, както е описано по-горе,в който съединение от формулата (I) или негово фармацевтично приемливо производно и поне едно допълнително лечебно средство присъстват,отделно едно от друго, под формата на комплект от части.

Съставите,подходящи за трансдермална употреба,могат да бъдат под формата на отделни пластири,приспособени да останат в интимен контакт с епидермиса на пациента за продължителен период . Такива пластири обикновено съдържат активното съединение 1) под формата на буфериран по желание,воден разтвор или 2) разтворено и/ или диспергирано в адхезива или 3) диспергирано в полимер.Подходяща концентрация на активното съединение е около 1¾ до 25%,за предпочитане около 3¾ до 15 %.Като специал на възможност,активното съединение може да се доставя от пластира чрез електрофореза или йонофореза,както общо е описано във

Pharmaceutical Research , 3(6),318 (1986).

Препаратите,съгласно изобретението, за орална упопотреба могат да бъдат под формата на отделни единици,такива като капсули,прахчета или таблетки,всяка съдържаща предварително оп-17ределено количество активен ингредиент;под формата на прах или гранули;под формата на разтвор или суспензия във вода или н&-водна течност; или като течна емулсия масло-във-вода или течна емулсия вода-в -масло.Активният ингредиент може да бъде и под формата на болус,сироп или паста.

Таблетката може да бъде направена посредством пресоване или отливане;по желание с едно или повече спомагателни средства.Пресованите таблетки могат да бъдат получени чрез пресоване в подходяща машина на активния ингредиент в насипна форма, такава като прах или гранули,по желание смесен със свързващо средство ( например повидон,желатин,хидроксипропилметилцелулоза )омасляващо средство,инертен разредител,консервиращо средство,диспергиращо средство ( например натриев нишестен гликолат, омрежен повидон, омрежена натриева карбоксиметил целулоза ), повърхностно-активно средство или диспергиращо средство.Летите таблетки могат да бъдат получени посредством отливане в подходяща машина на прахообразното съединение,овлажнено с инертен течен разредител.Таблетките по желание може да бъдат с покритие или маркирани и могат да бъдат така приготвени,че да осигуряват бавно или контролирано освобождаване на активния ингредиент при употреба,например при използване на хидроксипропилметил целулоза в различни пропорции за осигуряване на желания профил на освобождаване.Таблетките по желание могат да бъдат с ентерично покритие,за да се осигури .освобождаване на места,различни от стомаха.

Препаратите за локално приложение в устата включват пилюли,съдържащи активния ингр-едиент в ароматизирана и подсладена основа, обикновено със захароза и акациево масло или трагакант;пастили,съдържащи активния ингредиент в инертна основа,та-18 кава като желатин и глицерин или захароза и акациево масло; и води за уста,съдържащи активния ингредиент в =подходящ течен носител.

Препаратите за ректално приложение могат да бъдат под формата на супозитории с подходяща основа,съдържаща например какаоово масло или салицилат.

Препаратите,подходящи за вагинално приложение,могат да бъдат под формата на маточни халки (песарии),тампони,кремове, гелове,пасти,пени или спрейове,съдържащи в допълнение към активния ингредиент такива носители,които са известни в тази област на техниката като подходящи за целта.

Фармацевтичните препарати,подходящи за ректално приложение, за предпочитане,когато носителят е твърдо вещество, са под формата на отделни дозажни единици.Подходящите носители включват какаовото масло и други материали,които обичайно се използват в тази област на техниката.Обикновено супозиториите могат да се получат посредством смесване на активния ингредиент с размекнатия или стопен носител (и),последвано от замразяване и придаване на желания профил чрез изливане в пресформа.

Препаратите,подходящи за парентерална употреба^включват водни и не>-водни изотонични стерилни инжекционни разтвори,които могат да съдържат антиокислители,буфериращи средства, бактериостатици и разтворени вещества,които правят препарата изотоничен с кръвта на съответния приемник; и водни и не^водни стерилни суспензии, които могат да включват суспендиращи средства и сгъстители. Препаратите могат да бъдат под формата на запечатани контейнери, съдържащи единична или множествена доза,например ампули или стъкленици^ могат да се съхраняват в изсушена чрез замразяване (лиофилизирана) форма,изискваща единствено добавянето на стерилния

-19течен носител,например вода за инжекции,непосредствено преди употреба.

Екстемпоралните инжекционни разтвори и суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове,гранули и таблетки,от типа,описан по-горе.

Предпочитаните препарати във вид на дозажни единици са онези,които съдържат дневната доза или единица,съдържаща подразделение на дозата,както бе описано по-горе, или подходяща част от активния инградиент.

Трябва да се подразбира,че в допълнение на специално споменатите по-горе ингредиенти,препаратите съгласно изобретението могат да включват и други средства,използвани обичайно в областта,имаща отношение към въпросните препарати,например, онези препарати,подходящи за орално приложение,могат да включват такива допълнителни средства като подсладители,сгъстители, и ароматизиращи средства.

Изобретението понататък включва следните методи, за получаване на съединенията от формула (I),посочена по-горе, и на техните производни:

(А) взаимодействие на съединение с формула (II)

(II)

-203 4 S в която L означава водород и R° , R* и R независимо един от друг означават хидрокси или защитена хидрокси група, с подходящо халогениращо средство,такова като N -бромсукцинимид или когато L означава подходящ отцепващ се атом или група,например халогенен атом ,такъв като бром или един органо (например алкил) сулфон или един органо ( например алкил или аралкил ) сулфат,такъв като метилсулфон ( MeS (0)2), метилсулфонат (MeS (Ο^θ) или тозилат (4-MePhS CO)^и R^> R⁴ и R$ имат посочените по12 1 2 горе значения, с амин с формулата H-NR R (където R и R имат посочените по-горе значения); или (Б) взаимодействие на съединение с формула (III)

в която R означава,както е посочено по-горе, със съединение с формулата (IV)

(IV)

4 5 в която R , R и R независимо един от друг означават хидрокси или защитена хидрокси група и L^X означава подходяща отцепваща се група в положение алфа- или бета-,например халогенен атом (например флуор,хлор, или бром ), алкил - или арилтио- ( например фенилтио), или арилна или алифатна естерна група,такава като бензоат или ацетат

-21и след това или едновременно с тях могат да се осъществят един или повече от следните допълнителни етапи,във всякаква желана или необходима последователност:

(I) отстраняване на всякаква останала защитна група /и/;

(II) превръщане на съединение от формулата (I) или негова защитена форма в друго съединение от формулата (I) или в неговата защитена форма;

(Ш)превръщане на съединение от формулата (I) или негова защитена форма във фармацевтично приемливо производно на съединението с формула (I) или в неговата защитена форма ;

(IV) превръщане на фармацевтично приемливо производно на съединението от формула (I) или на неговата защитена форма в съединението от формула (I) или неговата защитена форма;

(V) превръщане на фармацевтично приемливо производно на съединението с формула (I) или неговата защитена форма в друга фармацевтично приемливо производно на съединението с формула (I) или на неговата защитена форма;

(VI) когато е необходимо, разделяне на алфа и бета аномерите на съединението с формула (I) или на негово защитено производно или на негово фармацевтично приемливо производно от формула (I).

Методът А обикновено се прилага за получаването на съединение от формулата (I),в която R означава халоген.Такива съединения обикновено могат да се получат чрез взаимодействие на

4 съединение от формулата (II),в която L означава водород и R ,R „5 и К означават защитени хидрокси. групи,за предпочитане

ОС(О)СН^, с халогениращо средство.Халогенирането може да се осъществи по обичайния начин.например,бромиране при използване на

-22бромиращо средство,такова като v-бромсукцинимид ( NBS ) в апротен разтворител,такъв като тетрахидрофуран (ТХФ) или за предпочитане в 1,4-диоксан,при нагряване от 60-150°С ( за предпочитане при 100°С).

Съединения с формула (I), в която R означава

12

- NR R ( където R и R означават,както е посочено по-горе) могат предимно да бъдат получени от съединения с формула (II),в която означава халогенен атом, такъв като бром или хлор.Чрез взаи12 12 модействие с амин Н- NR R ( където R hR имат посочените по-горе значения ).Взаимодействието предимно се осъществява при повишена температура,например 70-80°С, в оргоничен разтворител,такъв като етанол или диметилсулфоксид.

Защитните групи могат да се отстранят по обичайните химически методики,добре познати на специалиста в дадената област на техниката.

Съединенията с формула (II), в която R³, R⁴ и R⁵ независимо един от друг означават хидрокси група,могат,например, да се получат от съответното съединение от формула (II), в която r3 , R⁴ и r5 независимо един от друг означават защитена хидрок3 4 5 силна група.За защита на R , R и R могат да се използват обичайните защитни групи.Предимно естерни групи,такива като онези,описани по-горе във връзка с естерите на съединенията от формула(1), могат да бъдат използвани.Тези защитни групи могат да бъдат отстранени по всяка от обичайните химически методики,такива като натриев карбонат в метанол или по ензимен начин, например при използване на ензим от свински черен дроб. Съответно r\ К⁴и могат да включват силилни защитни групи,такива като трет.-бутилдифенил-, трет.-бутил диметил-, триизопропил-силилни групи,които могат да бъдат отстранени при използване на източник на флуорид,например HF /Пиридин,

-23-n-Bu^NF или Et^NF или цикличен ацетал или кетал,такъв като бензилиденова или изопропилиденова групи,които могат да бъдат отстранени при кисели условия,например при използване на толуенсулфонова киселина и метанол.

Съответно,съединенията от формула (II), в която

4 5

R , R и R означават защитени хидрокси групи могат да взаимодействат със средство при условия,при които отцепващата се група се превръща в желаната група едновременно с отстраняването на защитните групи.Примери за такива средства са циклопропиламин и други първични и вторични амини,при условие,че тези средства са достатъчно нуклеофилни и не са пространствено запречени.

Съединения с формула (I), в която R означава,както е посочено по-горе, и съединения с формула (II), в която има посочените-по-горе значения могат да се получат посредством взаимодействие на съединение с формула (V)

(V) ( където X е еквивалентен на R или на L и има посочените погоре значения) със съединение с формулата (IV)

R⁵ (IV)

R³ R⁴

-243 4 S в която R, R и R независимо един от друг означават защитена хидрокси група и L¹ има посочените по-горе значения.

Взаимодействието на съединенията с формули (IV) и (V) може да се осъществи при използване на Люисова киселина, такава като триметилсилил трифлат,калаен тетрахлорид или борен трифлуорид.като първата е предпочитана.Взаимодействието обикновено се осъществява в апротен разтворител и при повишена температура,например, в ацетонитрил при 15-30°С или в 1,2-дихлороетан при 70-90°С.

При споменатите по-горе методики съединението с формула (V) предимно е триметилсилилирано в положение за подобряване на разтворимостта;например чрез взаимодействие с триметилсилил хлорид,хексаметил дисилазан или,за предпочитане N,0 -бис триметилсилил ацетамид (В SA ).Това силилиране може да се осъществи в разтворител,за предпочитане 1,2-дихлороетан или ацетонитрил за предпочитане при 70-80°С.След завършване на реакцията на силилиране, може да се прибави Люисовата киселина,последване от прибавянето на съединението с формула (IV).

Съединенията с формула (IV) могат да се получат по методи,добре познати на специалиста д дадената област на техниката, например по начин,аналогичен на този,известен за производните на D-рибозата или по методи,лесно достъпни в химическата литература,например, по методи,описани в Acton et al. J.Am.

Chem. Soc. 1964,86,5352.Предпочитано съединение c формула (iV) е съединението,при което r\ и и l3 поотделно означават 0С(0)CHj.Това съединение може да се получи по начин,аналогичен на този,описан за D-рибозата (R.D. Guthrie and S.C. Smith, Chemistry and Industry , 1968, стр. 547-548),последван

-25предимно от прекристализация из етанол.

Съединенията от формула (V), в която X означава

12

L или групата - NR R ( където L , R и R имат посочените погоре значения) могат да се получат в съответствие с методите, описани в РСТ заявка W0 92/07867 .включена тук за спрвка.

Съответно съединенията с формулата (V),b която X

12 означава R и R е групата -NR R .където R и R имат посочените по-горе значения,могат да се получат посредством взаимодействие на съединения с формулата (VI)

(VI) със средство или средсдтва,способни да циклизират диамина в бензимидазол.Обикновено съединенията с формула (I) могат да взаимодействат с изоцианат с формула (VII)

S = С = NR¹R² (VII)

2 в която R и R имат посхъчанлте по-горе значения.

Това взаимодействие може да се осъществи в присъствието на карбодиимид.такъв като дициклохексил карбодиимид или 1-циклохексил-З-(2-морфолиноетил)карбодиимид мето-пара-толуен сулфонат,обикновено в присъствието на апротен ароматен разтворител,такъв като толуен и по-специално пиридин,при повишена температура,за предпочитане 75-150°С.

Съединенията с формула (V).b която X означава водород^могат да се получат или от пазара^или съответно да се получат посредством взаимодействие на съединение с формулата (VI) *26* с формамидин във водно-кисели условия при стайна температура до 80°С.

Съединенията с формули (VI) и (VII) могат да се получат по методи,известни на специалистите в тази област ,които са лесно достъпни от химическата литература или могат да се купят на пазара.

Естерите съгласно изобретението могат да се получафо методи,известни в тази област на техниката.например, съединение с формула (I) може да се превърне във фармацевтично приемлив естер посредством взаимодействие с подходящо естерифициращо средство,например подходящ киселинен халид или анхидрид.

Съединение с формула (I) може да се превърне в съответния фармацевтично приемлив естер с формула (I) посредством взаимодействието с подходящо алкилиращо средство по обича йния начин.

Съединенията с формула (I),включително техните естери,могат да се превърнат във фармацевтично приемлива сол по обичайния начин,например посредством обработване с подходяща киселина. Естер или сол на естер с формула (I) може да се превърне в основното съединение .например посредством хидролиза.

Бета и алфа аномерите могат да се разделят и да се изолират в чист вид с помощта на хроматография върху силикагел при използване на един разтворител или на комбинация от разтворители, такива като метанол : дихлорометан, 1 : 20.

Изобретението включва също съединенията с формула (II),описани по-горе, като нови междинни продукти.Предпочитаните съединения с формула (II) включват онези,при които 1_ означава водород или халогенен атом,за предпочитане хлор или бром,

-273 4 5 и R , R и R означават хидрокси или защитени хидрокси групи, за предпочитане OC(O)CHj.

Особено предпочитани съединения с формула (II) са 2-бромо-5,6-дихлоро-1-(2,3,5-три-0-ацетил- β - L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и 2-бромо-5,6-дихлоро-1-( β - L- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол.

Изобретението също включва в обхвата си и междинните продукти с формула (V), в която X означава R и R означа12 1 ?

ва групата - NR R , в която R и R имат посочените по-горе зна1 2 чения,при условие,че R и R не са едновременно водород или метил.

Предпочитаните съединения с формула (V) включват

2-(циклопропиламино)-5,6-дихлоро-1Н-бензимидазол; 5,6-дихлоро-2( изопропиламино )- 1Н-бензимидазол и 5,6-дихлоро-2-(2-флуоро1-метилетиламино)-1Н-бензимидазол.

Примерно изпълнение на изобретението

Следните примери са предназначени само за илюстрация, а не ограничават обхвата на изобретението по никакъв начин. Терминът активен ингредиент ,както е използван във Фармацевтичните примери,означава съединение с формула (I) или негово фармацевтично приемливо производно.Терминът също покрива съединение с формула (I) или негово фармацевтично приемливо производно в комбинация с едно или повече лечебни средства.

Пример 1

2-Бромо-5,6-дихлоро-1-(2,3,5-три О-ацетил-бетаL -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ’2-Бромо-5,6-дихлоробензимидазол (0.1 г,3.8 ммола), N ,О-бис (триметилсилил)ацетамид ( Aldrich,0· 94 мл,3,8 ммола) и ацетонитрил ( Aldrich Sure Seal ,25 мл) се смесват и се

-28кипят на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 1 час.Разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавят триметилсилил трифлат ( Aldrich ,1.5 мл, 7,6 ммола).След 15 мин. се прибавя твърда 1,2,3,5-тетра-0-ацетил- L -рибофураноза (1,2г, 3.8 ммола), получена по метода на Guthrie и Smith (ChemisTry and Industry 1968,стр.547-548)c изключение на това^че като изходен продукт се използва L -рибоза.Разтворът се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 18 ч при стайна температура и след това се излива в 10 %-ен воден разтвор на натриев бикарбонат ( 100 мл ) и се екстрахира с дихлорометан ( 2 х 150 мл ). Органичните слоеве се сушат с магнезиев сулфат ( безводен ), филтруват се и се изпаряват,Суровият остатък се пречиства през колона със силикагел ( 5 х 20 см, 230-400 меша) с ацетон: дихлорометан 1 : 30 до получаването на 2-бромо-5,6-дихлоро-1-(3,4,5-три0-ацетил-бета- L -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (1.2 г, 2.2 ммола, 60 %); т.т. 142°С; /a/²°_D=(+) 87.4 ( с= 0.5 ДМФ); УВ Ι_Μ&χ

(е) pH = 7.0: 298 нм (7,600 ), 289 (7,400 ), 254 ( 8,800 );

0.1 N-на NaOH: 298 нм (7,600 ), 289 (7,400 ), 256 (7,300 );

МС (El) : m/z (отн, интензитет ) 524 ( 0.15, М+);ХН ЯМР

(DMSO - d6) d 8.08 .( s, 1H, Ar-H ), 801 ( s, 1H, Ar-H ),6.22

(d, 1H, H -1', J=71 Hz ), 5S6 (dd, 1H, H-2*, J=71 Hz, J=7.2 Hz),

545 (dd,lH, Η-З*, J=72 Hz, J=4.5 Hz ), 4.55 -4.47 (m, 2H, H-4*,

5*), 4.37 (d,lH, H-s”, J=9.7 Hz ), 2.15 (s, 3H, OAc ), 2.14

( s, 3H, OAc ), 2.01 ( s, 3H, OAc ).

Елементен анализ,изчислен за С₁₈ ^Н17 ^N2®7^i2I2^{Br : (2, 41}>²⁵ί

3.27; N, 5.34. Намерено: С, 41.16; Н, 3.39; N , 5.20.

В допълнение се получава малко количество от алфа аномера (2-бромо-5,6-дихлоро-1-(2,3,5-три-О-ацетил-алфа-L -29рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ) (0.11 г, 0.22 ммола, 6 % ), т,т. по-ниска от 65°С; /π/^θρ=(-) 206.8 ( с= 0.5 ДМФ ); МС (АР+ ): m / ζ (отн.интензивност ):524 (0.8 ,М+ ); ЯМР ( DMSO -d₆ ) d, 7.95 (s, 1H, Ar-H), 791 (s,lH,Ar-H),6.66 (d, 1H, H-l', J= 4.2 Hz ), 5.68 (t, 1H, H-2*, J= 4.6 Hz ),5.52 (t,lH, HI 1

3* , J= 5.9 Hz ), 4.87-4.81 ( m,lH, H-4 ), 4.37-4.24 ( m,2H, H-5 ) 2.08 ( s, 3H, OAc ), 2.03 ( s, 3H, OAc ), 1.51 ( s, 3H, OAc ).

Елементен анализ,изчислен за ^L8 ^L7 C^ В ^r : C, 41.25; H,

3.27; N ,5.34.Намерено: C, 41.39; H, 3.35; ^N , 5.29.

Пример 2

2-Бромо-5,6-дихлоро-1-(бета- 1-рибофуранозил)1Н-бензимидазол

Натриев карбонат (0.28 г,2.65 ммола) и 2-бромо-

5,6-дихлоро-1-(2,3,5-три-0-ацетил-бета- L-рибофуранозил )-1Нбензимидазол ( 1.39 г, 2.65 ммола ) се смесват с вода ( 4 мл ), метанол ( 20 мл ) и етанол ( 20 мл ) и се разбъркват при стайна температура в продължение на час и половина.Прибавя се оцетна киселина ( 0.3 мл, 5.3 ммола ) и суспензията се концентрира до получаване на твърдо вещество.Остатъкът се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 20 см, 230-400 меша ) с етанол : дихлорометан 1 : 9 до получаването на 2-бромо-5,6-дихлоро-1-бетаL-рибофуранозил -1Н-бензимидазол под формата на бяло аморфно вещество ( 0.79 г, 2.0 ммола, 75 % ); т.т. 169°С; /а/²% = (+) 105 ( с= 0.5 ДМФ ) ; УВ I (е): pH 7.0 : 298 нм (6,700 ), 289 ( 6,500 ), 255 ( 6,900 ); 0.1 N-_Ha N_aOH: 298 нм (6,700 ), 295 (5,400 )0 256 ( 6,700 ); МС (CI): m /ζ 399 (м+1 );^ХН ЯМР (DMSO - άθ) d 8.57 (s, 1H, Ar-H ), 7.96 ( s, 1H, Ar-H ), 5,89 ( d, J= 7.9 Hz, H-l ), 5.48 ( d, 1H, OH, J= 6.3 Hz ), 5.42 (t,

1H, OH, J= 4.5 Hz ), 5.29 ( d, 1H, OH, J= 4.2 Hz ), 4,43 ( приBHnedd, 1H, H-2 , J= 13.3 Hz, J= 6.1 Hz ), 4.14 (привиден t,

1H, н-з’,	J= 4.3 Hz ), 4.01 ( привиден d, 1H, H-4 , J= 1.7 Hz ),
3.77-3.63	( m, 2H, Н-s').
Елементен	анализ,изчислен заС^НцИгО^С^Вг .0.20 С2Н^О 57_
Η, 3.02 ;	N, 6.88 .Намерено : С, 36.68 ; Н, 2.85; N, 7.05 .

Пример 3

2-( Циклопропиламино)-5,6-дихлоро-1-(бета- рибофуранозил ) - 1Н- бензимидазол Цикхпопропил амин ( 5 мл ) и 2- бромо-5,6- дихло-

po-1- (2,3,5-три-0-ацетил-бета- L -рибофуранозил )-1Н-бинзимидазол ( 0.10 г, 0.25 ммола ) се смесват с абсолятен етанол ( 5 мл ) и се разбъркват при 75°С в продължение на 24 часа.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 14 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан , 1 : 20, до получаването на 0.073 г продукт.Този материал понататък се пречиства повторно върху колона със силикагел ( 2,5 х 10 см, 230-400 меша ) с метанол : етил ацетат : хексан ,1 : 5 : 5, до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.051 г, 0.14 ммола, 55 % ); т.т. 228-230°С ( с разлагане ); /а/^р = (-) 17.4 ( с= 0.5 Етанол,абсолютен ); УВ I _v (е) : pH ?. 0 : 303 нм (10,400 ), 274 ( 1,700),

259 ( 9,100 ); 0.1 N-на NaOH: 304 нм ( 10,700 ), 295 (1,900 ),

259 ( 8,800 ); МС (CI): m/z ( отн. интензивност ) 374 (13.2, М +1 ); ^ХН ЯМР (DMSO- d₆) d, 7.6 (s, 1H, Ar-H ), 7.42 ( s,lH,

Ar-H ), 5.71 ( d, 1H, J= 7.6 Hz, H-l'), 5.65 ( t, 1H,

4.3 Hz ), 5,25-5,21 ( m, 2H, OH ), 4.22 (

OH, J=

1H, H-2* привиден dd,

-31J= 13.4 Hz, J= 7.6 Hz ), 4.02 ( привиден t, IH, H-3 , J= 7.1

Hz ), 3.95 /s, IH, H-4¹) , 3.67-3.62 ( m,2H, Н-5*), 2.78-2.74 (m, IH, циклопропил -CH ), 0.67 ( d, 2H, J= 7.1 Hz, циклопропил- CH₂) , 0.53-0.47 m,

2H, циклопропил -CH

).

Елементен анализ , изчислен за ^C15^H16^N3°4^CI2·⁰·^{50 С}4^Н8°2 ·°·¹⁵

С.Н..: С, 49.98 ; Н, 5.18 ; Ν, 9.77 .

Намерено : С, 49.86; Н, 5.18 ; Ν, 9.80 .

Пример 4

2-(Алиламино )-5,6-дихлоро-1-(бета-L - рибофуранозил-1Н-бензимидазол

Алиламин ( 5 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1-(2,3,5три-О-ацетил-бета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (0.60 г, 1.14 ммола) се смесват с абсолютен етанол (10 мл ) и се разбъркват при 75°С в продължение на 24 ч. Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 20 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 9, до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.325 г, 0.87 ммола, 76 % ); т.т. 220°С ( с разлагане ); /а/²⁰ = (-) 16.0 ( с= 0.5 ДМФ ); УВ (е) :рН

7.0 : 303 нм ( 11,200 ), 275 ( 2,000),259 (9,900 ); 0.1 N-на NaOH: 304 нм (11,300 (, 275 (2,000 ), 259 ( 9,200 ); МС (CI): m/z ( отн,интензивност ) 374 ( 100, М+ 1 ); ^Н ЯМР (DMSO-d^) d 7,66 ( s, IH, Ar-H ), 7^35 ( s, IH, Ar-H), 5,98-5.85 ( m,lH, CH=CH₂ ), 5.76 ( d,lH, J=7.6 Hz, H-l')> 5.62 ( t, ΙΗ,ΟΗ, J=4,3 Hz ), 5.28 ( t, ΙΗ,ΟΗ, J=7.6 Hz ), 5.23 ( d, IH, OH, J=4.2 Hz ), 5.16 ( d, IH, CH=CH₂, J= 18.6 Hz ), 5.05 ( d, IH, CH=CH₂, J=

10.2 Hz ), 4,30 (привиден dd, IH, H-2', J=13.1 Hz, J=7.6 Hz ), 4.06 (привиден t, IH. IH, H-3’, J=5.6 Hz ), 3.97 ( br.s, IH, H-4' , CH₂CH=CH₂ ), 3.71-3.60 ( m, 2H, H-5' ).

-32Елементен анализ,изчислен за C.rH^^N

3°4^CI2‘

0.30 H₂O : C, 47.46; Η, 4.67; Ν, 11.07. Намерено: С, 47.50; Η, 4.68; Ν, 11.02.

Пример 5

5,6-Дихлоро-2-(изопропиламино )-1- (бета - Lрибофуранозил )-1Н- бензимидазол

Изопропиламин ( 10 мл ) и 2-брово-5,6-дихлоро-1(2,3,5-три-О- ацетил-бета - L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 1.0 г, 1.9 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 20 мл ) и се разбъркват при 75°С в продължение на 48 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 20, до получаването на продукт,онечистен с малко количество материал с по-високо Rf .Той се пречиства чрез повторна хроматография върху хроматотрон,снабден с 2 мм силикагел ротор, с метанол : дихлорометан , 1: 25, до получаването на бяло твърдо вещество (0.43 г, 1.15 ммола , 60¾ ); /а/^⁰ = (-) 22.4 ( с= 0.5 ДМФ ), УВ I v (е): pH 7.0 : 304 нм ( 9,500 ), 275 ( 1,800 ), 260 (8,300) ; 0.1 N -на NaOH: 304 нм ( 9,900 ), 275 ( 1,900 ), 260 ( 8,100 ); МС (CI) : m /ζ ( отн.интензитет ) 376 ( 100,М+1); ¹Н ЯМР (DMSO- d6) d 7.59 ( s, 1H, Ar-H ), 7.35 (s, 1H, Ar-H ), 6.90 Cd, 1H, NH, J= 7.8 Hz ), 5.73 ( d, 1H,H-1', J=6.5 Hz ), 5.62 ( t, 1H, OH, J= 4.2 Hz ), 5.27-5,23 ( m, 2H, OH ), 4.27 (d,'dd, 1H, J= 13.4 Hz, J= 7.6 Hz ), 4.11-3.99 ( m, 2H ), 3.97 ( br. s ,1H ), 3,72- 3.61 ( m, 2H, H-5' ), 1.18 ( d, 6H, CH(CH₃)₂ , J = 6.6 Hz ).

Елементен анализ,изчислен за N^O^CI ₂ *331.00 H₂O : С, 45,70; Н, 5.37 ; N ,10.66

Намерено : С,45.75 ; Н, 4.98; N, 10.50.

Пример 6

2-( Циклопентиламино)-5,6-дихлоро-1-(бета- L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Циклопентиламин ( 5 мл ) и 2-бромо - 5,6-дихлоро1- ( 2,3,5-три- О-ацетил- бета-L - рибофуранозил )-1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 70°С в продължение 24 ч. Реакционната смес се концентрира и пречиства върху колона със силикагел (2,5 х 16 см, 230-400 меша ) с етанол : дихлорометан, 1 : 9 , до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.27 г, 0.68 ммола, 59 % ); т.т.140°С ; /а/^° = (-) 24.0 ( с= 0.5 ДМФ); УВ Ι_ΜΗχ (е): pH 7.0: 305 нм ( 12,700 ), 276 ( 2,400 ), 260 ( 10,600 ), 245 ( 7,400);

0.1 N-на NaOH: 305 нм ( 12,600 ), 276 ( 2,200 ), 260 ( 9,900 ), 247 ( 7,300 ); МС (CI): m/z ( отн.интензитет ) 402 ( 100 ,М +1).

ХН Я1	MP ( DMSO-d6) d, 7.60 (	S,1H, Ar-H ), 7	.36 ( s,lH, Ar-H)	9
6.91	( d, 1Н, NH, J= 6.8 Hz	), 5.74 ( d,lH,	H-l' ,J= 7.6 Hz	),
5,61	( t,lH, OH, J= 4.2 Hz	), 5.26 (d, 1H,	OH, J= 8.1 Hz ),	5.	23
(d,	1H, OH, J= 5.5 Hz ), 4.	30-4.14 ( m, 2H,	NHCH, H-2' ), 4.	05
(d,.	t, 1H, H-3’, J= 4.9 Hz	), 3,96 (br.s ,	1H, H-4* ), 3.72-
3.59	(m, 2H, H-5* ), 1.91 (	br. s, 2H, CH2)	, 1.66 ( br.s , 2	H,
сн2)	, 1.52 ( br,s , 4H, CH	2 )
	Елементен ан	ализ, изчислен за	C17H21 N3°4CI2 ‘	0.	20

Н₂0 : С, 50.31; Н,5.31 ; N ,10.38.

Намерено : С, 50.13; Н, 5.31 ; N, 10.05.

-34Пример 7

2- (Бензиламино)- 5,6-дихлоро-1- (бета- Lрибофуранозил )-1Н- бензимидазол

Бензиламин ( 10 мл ) и 2-бромо- 5,6- дихлоро-1(2,3,5-три-О-ацетил-бета- L- рибофуранозил )-1Н- бензимидазол (1.0 г, 1.9 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 20 мл ) и се разбъркват при 70°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с етанол : дихлорометан, 1 : 9.Суровият продукт съдържа бензиламин.Материалът се пречиства допълнително върху втора колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ), с ацетон : хексани , 3 : 7, до получаването на продукт с малко количества онечиствания.За крайното пречистване се използва трета колона със силикагел,идентична на втората, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.26 г, 0.62 ммола, 32 % ); т.т. 123°С; /а/²° = (-) 4.6 (с =0.5 ДМФ ); УВ 1_мах (е): pH 7.0:

304	нм ( 10,600	), 276	(1,800 ), 260 (	9,60	0 ) ; 0.1 N-на NaOH
305	нм (10,500	), 276	( 1,500 ), 260 (	8,50	0 ) ; MC (CI) : m/z
( от	н.интензите	τ ) 424	(100, M+l ); 1H	ЯМР	( DMSO-d6 ) d 7.78
( t,	1Н, J= 57 9	Hz, NH	), 7.68 (s , 1H,	Ar-H	), 7.34 (s, lH,Ar-
н ),	7.34-7.18	( m,5H,	Ar-H ), 5.80 (d,	1H,	H-l’, J=7.6 Hz ),
5.67	( t,lH, OH	, J= 4.	1 Hz ), 5.32 ( d,	1H,	OH, J=7.6 Hz ),
5.25	(d, 1H, OH	, J=4.6	Hz ), 4.55 ( d,2	H, P	hCH2, J=5.7 Hz ),
4,34	( ap. dd,	1H, H-2	’ , J=13.1 Hz, J=	7.4	Hz ), 4.08 (ap.t,
1Н,	H-3’, J=3.8	Hz ),	4.00 ( br.s, 1H,	H-4'	), 3.73 -3.61 ( m,

2Н, Н-5' ),

Елементен анализ,изчислен за C^gH^gN ^O^CI₂ · 0.10

-35“

Н₂0: С, 53.56; Н, 4.54; N, 9.86.

Намерено : С, 53,23; Н, 4.62 ; N, 9.71. Пример 8

2-Азетидино-5,6- дихлоро-1- (бета-ь рибофуранозил -1Н- бензимидазол

Азетидин ( 1г ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1- (2,3,5три- 0- ацетил- бета- L-рибофуранозил ) -1Й- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 75°С в продължение на 72 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан ,1 : 20 , до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.35 г, 0.93 ммола , 82 % ) ; т.т. 244-245°С; /a/²D⁰ = (+) 69.6 (д=0.5 ДМФ); УВ ΙΜ&χ(β): pH

7.0:	305 нм ( 9,900 ), 275 (	1,500	), 260 (	9,800	); o. 1 n	-на
N аОН	:305 нм ( 9,800 ), 276	( 1,600 ), 260	( 7,80	0 ); MC	(CI):
m / ζ	( oth.интензитет ) 376	( 100,	. M +! ):	XH ЯМР	( DMSO	-<V
d 8.60	(s, 1H, Ar-H ), 7.49 (	s, 1H,	Ar- H),	5.43 (	d, 1H,	Hjl·
J= 7.6	Hz ), 5.33 ( d,OH, 1H,	J= 6.6	Hz ), 5.	26 (t,	1H, OH,	J=
4.7 Hz	) , 5.13 ( d, 1H, OH, J=	4.7 H	z ), 4.35	( ap.	dd,lH,	H-2’ ,
J= 12.1	6 Hz , J= 6.0 Hz ), 4.1	7 ( t,	4H, CH2,	J= 7.6	'Hz ),	4.07
ар- t,	1H, H-3’, J= 6.1 Hz ),	3.88 (	d,lH, H-	4’, J=	2.4 Hz	),
3.64 (	br.s , 2H, H-5’ ), 2.39	-2.29	( m, 2H,	сн2 ).

Елементен анализ,изчислен за ^ОдС1₂:

С, 48,14; Н, 4.58; N ,11.23.

Намерено : С, 48,00; Н, 4.59; N,11.15.

-36Пример 9

5,6- Дихлоро- 2- ( пропаргиламино )-1-(бета-Ьрибофуранозил )- 1Н- бензимидазол

Пропаргиламин ( 4 мл ) и 2- бромо-5.6- дихлоро-1(2,3,5-три-0-ацетил-бета- L- рибофуранозил )-1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 70°С в продължение на 4 ч. Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с етанол : дихлорометан ,1 : 20р до получаването на 0.18 г суров продукт.Този материал понататък се пречиства върху хроматотрон,снабден с 2мм ротор,при използване на метанол : дихлорометан, 1 : 9, до получаването на светло жълто твърдо вещество ( 0.135 г, 0.36 ммола , 32 % ); т.т. 182-184°С; /а/²⁰ =(-)9.2 ( с=0.5 ДМФ ); УВ I Ге) :рН 7,0: 300 нм ( 8,900 ), 272 ( 1,700)(

258 ( 8,300 ); 0.1 N-на NaOH : 301 нм ( 8,700 ), 272 ( 1,800 ),

259 ( 7,500 ); МС (CI): m/z (отн.интензитет ) 372 (100, М+1): ^ТН ЯМР ( DMSO-d₆ ) d 7.73 (s, 1Η, Ar- Η ), 7.58 ( t, 1H, J=5,5

Hz, NH ), 7.43 ( s, 1H, Ar-H ), 5.75 ( d, 1H, H-l’, J=5'.O Hz ), 5.66 ( t, 1H, OH, J=4.3 Hz ), 5.29 ( d, 1H, OH, J=7.6 Hz ), 5.24 ( d,lH, OH, J=4.2 Hz ), 4,28 ( ap. dd, 1H, H-2’, J=13.2 Hz, J= 7.4 Hz ), 4.11- 4.04 ( m, 3H, H-3’, CH₂ ), 3.97 ( br.s , 1H,H4’ ), 3.73 -3.61 ( m, 2H, H-5’ ), 3.10 ( s, 1H, CH ),

Елементен анализ.изчислен за C^^H^^NjO^CI^.0.75 Н₂О: С, 46.71; н, 4.31; N,10.89.

Намерено: С, 46.52; Н, 4.23; N, 10.72.

-37Пример 10

5,6- Дихлоро- 2- ( н-пропиламино)- 1- (бета-L рибофуранозил )-1Н- бензимидазол

Пропиламин ( 7 мл ) и 2- бромо-5,6-дихлоро-1-(2,3,

5-три-О- ацетил-бета- f рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.6 г,

1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 70°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230400 меша ) с етанол : дихлорометан, 1: 9, до получаването на бяло твърдо вещество (0.36 г, 0.96 ммола , 84 %) ; т,т. 231-233°С; /а/²⁰ =(-) 23.6 (с=0.5 ДМФ ) ; УВ I (е):pH 7.0 : 305 нм ( 9,900),

£) мах

275 ( 1,500 ), 260 ( 9,800 ); 0.1 χ-на NaOH: 305 нм ( 9,800 ),

276 ( 1,600 ), 260 ( 7,800 );МС (CI): щ /ζ ( отн,интензитет ) 376

( 100, м+	1) ; ХН ЯМР (	DMSO-d6)	d 7.60 ( s	, 1H, Ar-H )	, 7.35 ( s,
1Н,Аг-Н ),	7.15 ( t,!H,	J=5.4 H	z, NH ), 5.	74 ( d, 1H,	H-l’, J=
7.6 Hz ),	5.66 ( t, ΙΗ,	OH, J=	4.0 Hz ), 5	.28 ( d, 1H,	OH, J=
7.6 Hz ),	5.24 ( d, ΙΗ,	OH, J=	4.2 Hz ), 4	.34- 4.25 (	m, 1H, H-2’),
4.06 ( ар.	t, 1H, H-3’,	J= 4.7	Hz ), 4,00	( br.s , 1H,	H-4’ ),
3.72 -3.61	(m, 2H, H-5’	), 3.31	-3.24 ( m,	2H, NH2CH2	), 1.57

(q, 2Н, J=7.3 Hz ), 0'.88 ( t, ЗН, J= 7.5 Hz, СН₃ ).

Елементен анализ.изчислен за C^^H^gNjO^CI.0.25

Н₂0: С, 47.32; Н, 5.16; N,11.04.

Намерено : С, 47.43; Н, 5.20; N, 10.74.

Пример 11

5,6-Дихлоро- 2-( изобутиламино )-1- (бета-L ~ рибофуранозил ) -1Н- бензимидазол

Изобутиламин ( 10 мл ) и 2- бромо-5,6- дихлоро-1

-38(2,3,5-три-О-ацетгил- бета-L-рибофуранозил )-1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола) се смесват с абсолютен етанол ( 50 мл ) и се разбъркват при 75°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 20,(500 мл ), след това с метанол : дихборометан , 1 : 9,до получаването на червеникаво-кафяво твърдо вещество (0.39 г, 1.0 ммола, 90 % ); т.т. 136°С; /а/²⁰ =(-)28.4 ( с=0.5 ДМФ).

D

Елементен анализ, изчислен за : С, 48.13

Н, 5.55; _n,10.52.

Намерено: С, 48.08; Н, 5.57; Н 10.41. Пример 12

2-(( 5,6-Дихлоро-1- ( бета-Ь-рибофуранозил)1Н-бензимидазол-2-ил)амино)етанол Етаноламин ( 25 мл ) и 2-бромо-5,6- дихлоро-1(2,3,5-три-О-ацетил- бета- L- рибофуранозил )- 1Н-бензимидазол (0.62 г, 1.2 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 50 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан ,1 : 20 ( 500 мл) след това с метанол : дихлорометан , 1 : 9.Суровият продукт съдържа онечиствания и понататък се пречиства върху филтърен слой от силикагел с ацетон : дихлорометан, 1 :1, и след това с етанол : дихлорометан , 1 : 2.Допълнително се пречиства върху хроматотрон, снабден с 2 мм ротар, при използване на етанол : етил ацетат, 1 : 6, до получаването на чист продукт ( 0.064 г,0.17 ммола , 14¾); /а/²° = (-) 14.2 ( с= 0.5 ДМФ).

Елементен анализ,изчислен за jO₅CI₂.0.50

-39Н₂0: С, 43.43; Н, 4,69; N , 10.85,

Намерено: С, 43.74; Н, 5.02; N ,10.53.

Пример 13

5,6-Дихлоро-2- ((1-етилпропил )амино)-1- (бета-

L - рибофуранозил )-1Н-бензимидазол !- Етилпропиламин ( 5 мл ) и 2- бромо-5,6-дихлоро1-1 ( 2,3,5-три-0-ацетил-бета - £ рибофуранозил )-1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 20 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч. Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 15, до получаването на продукт ( 0.31 г ) с малко количество онечиствания.Този материал понататък се пречиства върху хроматотрон, снабден с 2 мм ротор, при използване на ацетон : дихлорометан, : 2 , до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.24 г, 0.59 ? η ммола, 52% ); /а/^^и =(-) 39.4 ( с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за С^уН

50.50; Н, 5.73; ^N , 10.39.

Намерено :С, 50.44; Н, 5.88; N,10-14.

Пример 14

2- ( Циклохексиламино )-5,6- дихлоро-1- ( бетаL - рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Циклохексиламин ( 5 мл ) и 2-бромо -5,6- дихлоро1- ( 2,3,5-три-О- ацетил-бета-L - рибофуранозил)-1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммол ) се смесват с абсолютен етанол и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч( използват се 20 мл етанол ).Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлороме

-40тан,1 : 15, до получаването на продукт с малко онечиствания ( 0.38 г).Този материал понататък се пречиства върху хроматотрон, снабден с 2 мм ротор, при използване на ацетон : дихлорометан, 1 : 2, до получаването на 0.25 г леко онечистен продукт и чист продукт под формата на бяло твърдо вещество ( 0.059 г, 0.14 ммола, 12 % ); /а/^⁰ = (-) 24.0 (с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за . 0.30

Н₂О: С, 51.27; Н, 5.64; N, 9.96.

Намерено : С, 51.18 ; Н, 5.68; N, 9.88. Пример 15

2-Анилино-5,6-дихлоро-1-(бета- L-рибофуранозил )

-1Н -бензимидазол

Анилин ( 5 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1- (2,3,5три-О- ацетил- бета- L -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (0.6 г,

1.1 ммола) се смесват с абсолютен етанол ( 35 мл ) и се разбъркват при 80 °C в продължение на 14 дни.Реакционната смес се концентрира и анилинът се дестилира във вакуум при 80°С.Кафявият остатък се разтваря в метанол ( 50 мл ) и се прибавя калиев карбонат.Този разтвор се разбърква в продължение на 18 ч.Разтворът се филтрува , концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 15, до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.024г, 0.06 ммола, 5% ).МС (АР№ ): m/z (отн.интензитет ) 410 (19.39, М+ 1); ¹Н ЯМР ( DMSO-d₆ ). d 9.09 ( s, 1Н, NH ), 7.83 ( S,1H, Ar-H ), 7.78 ( d, 1H, Ar-H, J= 7.9 Hz ), 7.58 ( s, 2H, Ar-H ), 7.31 ( t, 2H, Ar-H, J=7.9 Hz ), 6.99 ( t, 1H, Ar-H, J=7.5 Hz ),

5,95 ( d, 1H, H-l’, J= 7.8 Hz ), 5.86 ( t, 1H, OH, J= 4.4 Hz),

5.38 ( d, 1H, OH, J=7.6 Hz ), 5.30 ( d, 1H, OH, J= 4.2 Hz),

4.33 ( ap. dd, 1H, H-4', J= 13.4 Hz, J= 7.8 Hz ), 4.11 ( ap.t,

-411Н, H-2', J= 4.8 Hz ), 4.05 ( s, 1H, H-4’ ), 3.79-3.71 ( m, 2H, H- 5' ).

Пример 16

5,6- Дихлоро- 2- ( н-пентиламин )-1 -( бета- Lрибофуранозил )-1Н-бензимидазол н-Пентиламин ( 5 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1- ( 2,3,5-три-0-ацетил-бета-l -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.6 г, 1.1. ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80,°C в продължении на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см,230-400 меша ) с метанол : дихлорометан,1 : 15, до получаването на 0.55 г от продукта с малко онечиствания.Този материал се пречиства върху втора колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230-400 меша ), с метанол : дихлорометан, 1 : 20, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.40 г, 0.99 ммола, 87 % ); т,т. 102-103°С; /а/^⁰ =(-) 22.0 ( с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за С^7^2

50.50; Н, 5.73; N,10-40.

Намерено : С, 50.25; Н, 5.85 ; N, 10.26.

Пример 17

2-(( 5,5-Дихлоро-1- ( бета- L-рибофуранозил )1Н-бензимидазол-2-ил)амино)ацетонитрил

Амино ацетонитрил хидрохлорид ( 1.2 г, 13 ммола), триетиламин ( 5 мл ) и 2- бромо-5,6- дихлоро-1- (2,3,5-три-Оацетил- бета- l -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.6 г,1.1 ммола) се смесват с абсолютен етанол ( 40 мл ) и се разбъркват при 8 0°С в продължение на 3 дни.Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разрежда с етил ацетат ( 150 мл ) и се екстра-

-42хира с 10 %-ен разтвор на натриев бикарбонат ( 25 мл ),след това с вода ( 2 х 25 мл ).Етил ацетатният слой се суши над натриев сулфат, отдекантира се и се концентрира до получаването на кафяво масло (0.67 г ) и се пречиства върху колона със силикагел ( 2,5 х 18 см,230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 15,Двата основни продукта,които се получават от колоната^са 2-бромо-5,6-дихлоро-1(5-0-ацетил-бета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.32 г) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1- ( бета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.14 г).Материалът с по-ниско (0.19 г ) също се изолира и понататък се пречиства върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор при използване на метанол : дихлорометан , 1 : 20, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.024 г, 0.06 ммола)( 5 % ); МС (АР -) : m/z ( отн.интензитет ) 371 (80, М-2 ); ЯМР ( DMSO+

V	d 7.87 ( t,	ΙΗ,ΝΗ,	J=5.9 Hz ), 7.83	( s,	1H,	Ar-H ), 7.52
( S;	, 1Н, Ar-H ),	5.74	( d, 1H, H-l', J=	7.6	Hz )	, 5.68 ( t,lH,
ОН,	J=4.1 Hz ),	5.32 (	d, 1H, OH, J=7.1	Hz )	, 5.	23 ( d, 1H, OH,
J=4,	.2 Hz ), 4.37	( d,	2H, CH2CN, J= 5.3	Hz )	, 4.	28 ( ap. dd,lH,
Н-4 ’	' , J=13.0 Hz,	J=7.2	Hz ),4.07 ( ар. T, 1H	, H-	3’, J=3.5 Hz ),

3.98 ( s, 1Н, Н-3'), 3.73-3.63 ( m, 2Н, Н-5’ ).

Елементен анализ , изчислен за C-^H^N ₄О₄С1₂.0.30

СН₄О.0.15 CH₂CI₂: С, .43.88; Н, 3.95; N, 14.16.

Намерено :С, 43.81; Н, 3.90; N, 14.21.

Пример 18

2- ( н-Бутиламино)-5,6-дихлоро-1-( бета-L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол н-Бутиламин ( 5 мл ) и 2-бромо-5,6- дихлоро-1-(2,

3,5-три-О-ацетил-бета- L- рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (О.бг,

-43Елементен анализ, изчислен за C^H^N-O^CI

1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 18 ч.Реакционната смес се концентрира и пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 18 см, 230-400 меша ), с метанол : дихлорометан, 1 : 9.Получава се суров продукт ( 0.73 г ) ,който се пречиства допълнително върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор, при използване на ацетон : дихлорометан , 1 : 2, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.20 г, 0.51 ммола, 45 % ); т.т. 220-222°С; /а/^θ =(-) 17.2 ( с=0.5 ДМФ).

₂.1/10

Н,0.1/2 С.Н.О: С, 49.91; Η, 5.79;Ν,9.98.

Намерено: С, 49.75; Н,5.90; N ,10.16 .

Пример 19

1-(сек.- Бутиламино)-5,6-дихлоро-1-(бета-L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол сек.Бутиламин ( 3 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1(2,3,5-три-О-ацетил- бета-L -рибофуранозил )- 1Н- бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 18 ч.Реакционната смес се концентрира и пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 см х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 20,Суровият продукт,който се получава ( 0.37 г) се пречиства допълнително върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор, при използване на метанол : дихлорометан, 1 : 20, до получаването на белезникаво твърдо вещество,което е смес от диастереомери ( 0.21 г,0.55 ммола,48 % ), т.т. 121-122°С; /а/р° = (-) 23.8 ( с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за C₁₆H₂₁N₃O₄CI₂.7/10 Н₂0: С, 47.70; Н, 5.60; N, 10.43.

-44Намерено : С, 47.76; Н.5.51; и , 10.16.

Пример 20

2-(Циклобутиламино)-5,6-дихлоро-1- (бета-L рибофуранозил ) -1Н- бензимидазол

Циклобутиламин ( 3 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро1- (2,3,5-три-О-ацетил-бета-l -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречисдтва върху колона със силикагел ( 2.5 см х 18 см, 230-400 меша ) с ацетат : хексани, 2 : 1.Получава се суров продукт ( 0.42 г }, който понататък се пречиства многократно върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор, при използване на метанол : дихлорометан , 1 : 20, до до вещество ( 0.26 г, 0.67 ммола, 59 % получаването на бяло твър) ; т.т. 220-221°С; /а/²⁰= j , D (-) 22,4 ( с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за

49.50; Н,4.93; N, 10.82.

Намерено: С, 49.22; Н, 4.90; N , 10.61.

Пример 21

2- ((Циклохептиламино)-5,6-дихлоро-1-(бета-L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Циклохептиламин ( 2 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1бета - L -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.4г, 1.0 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 см х 18 см, 230-400 меша ) при използване на метанол : етил ацетат : хексани, 1 : 20 : 20 , до .получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.13

г, 0.3 ммола,	30 % ); т.т. 137-138°С; /а/20 =(-)21.6 (с=0.5 D
ДМФ ).	Елементен анализ .изчислен за N3O4CI2 ·
11/10 Н2О: С,	50.70; Н, 6.09; м, 9-33.

Намерено: С, 50.91; Н, 5.91; χ , 9.13.

Пример 22

5,6-Дихлоро-2- ((2- / 1-пиролидинил/етил)амино)-

1-(бета-£ -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

1-(2-Аминоетил )пиролидин ( 1.9 мл, 13.5 ммола), триетиламин ( 2 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1- ( бета-L -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 18 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2,5 см х 18 см, 230-400 меша )с метанол : дихлорометан, 1 : 20.Главният продукт ,получен от колоната, се разтваря в дейонизирана вода,неутрализирана, и се екстрахира с дихлорометан до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.26 г, 0.6 ммола, 53 % ),т.т. 123-124°С; /а/_п ²⁰=(-) 20.4 (с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за ^ig^H2^4θ4^^Ι2 ’^^²

Н₂О .1/2 C₄H_gO₂ : С, 47.82; Н, 6.22; N,11.15.

Намерено: С, 47.79; Н, 6.06; N, 10.97.

Пример 23

2- ((Циклопропилметил )амино)-5,6-дихлоро-1-(бетаL-рибофуранозил )-1Н- бензимидазол (Аминометил)циклопропан хидрохлорид ( 1.6г,15 ммола ), триетиламин ( 2 мл ) и 2- бромо-5,6-дихлоро-1-(бетаL -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.55 г, 1.05 ммола ) се

-46смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 6 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 см х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 20.Главният продукт от колоната се пречиства повторно върху колона със силикагел ( 2,5 см х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : етил ацетат : хексани, 1 : 10 : 10, до получаването на белезникаво твърдо вещество(0.30 г, 0.77 ммола ,74 % ), т.т. 229-230°С; /а/^⁰ =(-)24.8 ( с=0.5 ДМФ ) .

Елементен анализ,изчислен за 2: С,

49.50; Н, 4.93; _N, 10.83.

Намерено : С, 49.30; Н, 5.02; N,10.66.

Пример 24

2-(трет. Бутиламино)-5,6-дихлоро-1- (бетаL-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Разтвор на 2-трет.бутиламино )-5,6-дихлоро-1(2,3,5-три-О-ацетил-бета- l^- рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 2.0 г,3.9 ммола ) в метанол ( 40 мл ) и етанол ( 40 мл ) се смесва с разтвор на натриев карбонат ( 0.61г, 5.8 ммола) във вода ( 10 мл ). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 5 ч и след това метанолът и етанолът се отстраняват на ротиращ изпарител.След това разтворът се екстрахира с етил ацетат ( 150 мл ) и наситен разтвор на натриев хлорид (20 мл ).Органичните слоеве се събират и се пречистват върху колона със силикагел ( 2.5 см х 14 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан,! : 20, до получаването на бяло твърдо вещество(1.25 г, 3.2 ммола, 83 I ),т.т. 118-120°С; /а/^° =(-)30.2 ( с=0.5

ДМФ ).

-47Елементен анализ,изчислен за ^C16^H21^N3°4^CI2^:2^⁵ Н₂0. 2/5 СН₄О : С, 48.01; Н, 5.75; N ,10.24.

Намерено: С, Пример 25	48.20; Н, 5.73; N, 10.05. 2-((трет.Бутиламино)-5,6-дихлоро-1- (2,3,5-три-
	О-ацетил-бета-L -рибофуранозил)-1Н-бензимидазол
	Безводен 1,2- дихлорометан ( 15 мл ), 2-( трет.

бутиламино)-5,6-дихлоробензимидазол ( 1,5 г,5.84 ммола ), и N, О-бистриметилсилилацетамид ( 2.2 мл, 8.8 ммола ) се смесват и се разбъркват при 80°С в продължение на 30 мин.Прибавя се триметил силил трифлат ( 1.1 мл, 5,84 ммола ) и разтворът се разбърква при 80°С в продължение на 45 мин.Прибавя се твърд 1,2,3,4-тетраО-ацетил- L-рибофуранозид ( L-TAR ) ( 2.0 г, 6.42 ммола ) и разбъркването продължава при 80°С още 3 ч. Прибавя се допълнително L-TA R (0.5 г, 1.6 ммола ) в това време. След 1 час реакцията се прекъсва чрез прибавянето на студен наситен разтвор на натриев бикарбонат ( 40 мл ), след това се екстрахира с дихлорометан ( 2 х 150 мл ). Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат,отдекантира се и се концентрират до получаването на 4.0 г твърдо вещество. Този материал се пречиства върху колона със силикагел ( 5 см х 16 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан , 1 : 30, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 2.21 г, 4.3 ммола , 73 % ); /а/ρθ = (-) 28,4 ( с=0.*5 ДМФ) .

Елементен анализ,изчислен за C^H^N^O^CI₂ . 1

СН₄О : С, 50.37 ; Н, 5.70; N,7.66.

Намерено: С, 50.74; Н, 5.41; N, 7.28.

-48Пример 26

2-(трет.Бутиламино)-5,6-дихлоро-1Нбенздимидазол

4,5-Дихлорофенилен диамин ( 8.0 г, 45.2 ммола ) (Aldrich, Milwaukee, WI ) се смесва с трет.бутил изотиоцианат ( 6.3 мл, 49.7 ммола ) ( Aldrich, Milwaukee , WI ) в безводен пиридин ( 100 мл ).Разтворът се нагрява при 80θ0 в продължение на 1 ч в азотна атмосфера.Прибавят се 1-циклохексил -3-(2-морфолиноетил )карбодиимид мето-пара-толуен сулфонат (24.9 г, 58.8 ммола ) ( Fluka Chemika ) заедно с безводен пиридин ( 90 мл ).Този разтвор се нагрява при 90°С в продължение на два и половина часа.Пиридинът се отстранява на ротиращ изпарител и остатъкът се разтваря в етил ацетат ( 300 μ М) и се екстрахира с вода ( 4 х 100 мл ).Етилацетатният слой се обработва с активен въглен за обезцветяване и се промива през филтруващ слой от силикагел (4x8 см,230-400 меша ) с етил ацетат.Суровият продукт се пречиства върху колона със силика гел ( 5 см х 16 см, 230-400 меша ) при използване на етил аце тат : хексан (1:4 ).Суровите фракции се пречистват върху втора идентична колона при използване на етил ацетат : хексан (1:3 ).Чистите фракции от двете колони се събират до получаване на червеникаво-кафяво твърдо вещество ( 3.13 г, 12.1 ммола,27 % ); т.т. 219-221°С; МС (API + ): m/ζ (отн.интензитет)258 ( 100, М+1 ); ^ХН ЯМР ( DMSO-d₆ ) d 10.31 ( s, 1Н, NH ), 7.31 (s, 2H, Ar-H), 6.61 (s, 1H, NH ), 1.38 ( s,9H, t- C₄H_g).

Елементен анализ.изчислен за

С,

51.18& Н, 5.08; N, 16.28.

Намерено: С, 51.11; Н, 5.12; N , 16.18.

-49Пример 27

2-Амино-5,6-дихлоро-1- (бета- L-рибофуранозил -1Н-бензимидазол

Разтвор на 2-амино-5,6-дихлоро-1-( 2,3,5-три-Оацетил- бета-L рибофуранозил )-1Н- бензимидазол ( 1.0 г,2.2 ммола ) в метанол ( 17 мл ) и етанол ( 17 мл ) се смесва с разтвор на натриев карбонат ( 0.25 г, 2.4 ммола) във вода ( 4 мл). Разтворът се разбърква в продължение на 64 ч при стайна температура и след това метанолът и етанолът се отстраняват на ротиращ изпарител.След това разтворът се екстрахира с етил ацетат ( 2 х 100 мл ) и с наситен разтвор на натриев хлорид ( 20 мл ).Органичните слоеве се концентрират и пречистват върху колона със силикагел (2.5 см х 4 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 10, до получаването на бяло твърдо вещество ( 4.1 г, 1.24 ммола , 57 % );т.т. 110-112°С; /а/^° =(-)4.2 (с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за С₁₂Н₁₃.3/5 Н₂0 . 2/5 СН₄О: С, 41.63; Н, 4.45; N,11.74.

Наамерено : С, 41.47; Н, 4.27;N , 11.58.

Пример 28

2-Амино-5,6- дихлоро -1- (2,3,5-три-0-ацетилбета-L -рибофуранозил)-1Н-бензимидазол Безводен 1,2- дихлороетан ( 100 мл ), 2-амино-

5,6-дихлоро-бензимидазол ( 10 г,49.5 ммола ) (синтезиран по метода на Horner и Henry J. Med. Chem . 1968, 11,946-949 ) и

Ν ,О-бистриметилсилилацетамид (18.3 мл, 74.2 ммола ) се смесват и разбъркват при 80°С в продължение на 30 мин. до пълното разтваряне на всички твърди вещества.Прибавя се триметилсилил трифлат ( 9.3 мл, 48.3 ммола) и разтворът се разбърква при 8 0° С в продължение на 20 мин.На четири порции в продължение на 3 ч се прибавя твърд 1,2,3,4-тетра-О-анетил- L-рибофуранозил

-50( L-TAR) ( 17.3 г, 54.4 ммола ) при температура 80°С и непрекъснато разбъркване.Четиридесет и пет минути след последното прибавяне,реакцията се прекъсва чрез прибавяне на студен наситен разтвор на натриев бикарбонат ( 100 мл ), след това се екстра хира с дихлорометан ( 200 мл ).Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат, декантират се и се концентрират по получаването на 24.8 г гъсто червено масло.Този материал се пречиства върху колона със силикагел (5x20 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометано, 1 : 40.ЯМР спектърът показва наличието на продукт с по-високо Rf от колоната, който съдържа триметилсилилна група.Тези фракции взаимодействат с тетрабутил амониев флуорид в ТХФ ( тетрахидрооуран ) в продължение на 24 ч и се филтруват през слой от силикагел с метанол : дихлорометан, 1 : 10.

Целият продукт,съдържащ се във фракциите се събира и пречиства върху колона със силикагел ( 5 х 14 см ,230-400 меша ) с ацетон : дихлорометан , 1 : 1, до получаването на бе20 лезникаво твърдо вещество ( 3.4 г , 7.4 ммола , 15 % J ; /а/^ = ( + ) 48.0 ( с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за C^gH^gN^OyCI₂ -1/4 СН₂С1₂ .1/2 С₃Н₆О: С, 46.46; Н, 4.44; N ,8.23.

Намерено : С, 46.59; Н, 4.35; N, 8.07.

пример 29

5,6-Дихлоро-1- ( бета- L-рибофуранозил)-2((2,2,2, -трифлуороетил)амино)-1Н-бензимидазол Триетиламин ( 2 мл ), 2,2,2-трифлуороениламин (2 мл ) и 2-бромо-5,6- дихлоро-1- ( бета-L -рибофуранозил )1Н-бензимидазол ( 0.4г, 1.0 ммола ) се смесват с ДМСО (10 мл ) и се разбъркват,в запечатана тръба, при 80°С, в продължение на 17 дни.Реакционната смес се разпределя между вода ( 30 мл ) и дихлорометан ( 3 х 100 мл ).Органичните слоеве се събират и се пречистват многократно върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор при използване на ацетон : дихлорометан, 1:1, след това с метанол : дихлорометан, 1 : 15, до получаването на белезникаво твърдо вещество ( 0.02 г, 0.05 ммола, 5% ) ; МС (API +):m /ζ ( отн.интензитет ) 416 ( 100, М⁺ ).

Елементен анализ,изчислен за ^C14^H1A°4^FCI2-^1/2

Η,Ο. 4/S CH.O: C, 39.42; Γ, 4.13; N,9.25.

Намерено : C, 39.34; H, 3.9.5; N , 9.08.

Пример 30

5,6-Дихлоро-1- ( бета- ь~рибофуранозил )-

1Н- бензимидазол

Разтвор на 5,6-дихлоро-1- (2,3,5-три-О-ацетилбета- L-рибофуранозил )- 1Н-бензимидазол ( 0.43 г, 0.96 ммола ) в метанол ( 10 мл ) и етанол ( 10 мл ) се смесват с разтвор на натриев карбонат ( 0.15 г, 1.4 ммола ) във вода ( 2.5 мл).Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 24ч, след това метанолът и етанолът се отстраняват на ротиращ изпарител.След това разтворът се разпределя между етил ацетат ( 4 х 100 мл ) и наситен разтвор на натриев хлорид ( 20 мл ).Органичните слоеве се конценнтрират до получаването на аналитично чисто бяло твърдо вещество ( 0.27 г, 0.85 ммола ,88 %); т.т. 209-210° С; /а/²⁰ =(+) 63 ( с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за ^χ2^12^2θ4^^2

Н₂О .1/10 C₄H_gO₂: С, 44.44; Н, 4.09; N, 8.36.

Намерено: С, 44.49; Н, 3,91 ; N, 8.14.

-52Пример 31

5,6-Дихлоро-1- ( 2,3,5-три-О-ацетил-бета-Е рибофуранозил )-1Н- бензимидазол

Безводен ацетонитрил ( 20 мл ), 5,6-диихлоро-бензимидазол (EM S- Dottikon AG )( 0.59 г, 3.1 ммола ) и Ν,Ο-бистриметилсилилацетамид ( 0.77 мл, 3.1 ммола ) се смесват и се разбъркват при 80°С в продължение на 30 мин.Всички твърди вещества се разтварят.Прибавя се триметилсилил трифлат ( 0.75 мл,3.9 ммола) и разтворът се разбърква в продължение на 15 мин. при стайна температура, през време на което се образува голямо количество твърдо вещество.Прибавя се твърд 1,2,3,4-тетра-О-ацетил- -рибофуранозид, ( L-TAR ), ( 1.0 г,3.1 ммола ) и разтворът се нагрява до 80°С.Всички твърди вещества се разтварят.След час и половина реакцията се прекъсва чрез прибавянето на студен наситен разтвор на натриев бикарбонат ( 10 мл ), след това се екстрахира с дихлорометан ( 100 мл ).Органичните слоеве се сушат над натриев сулфат,декантира се и се концентрира до получаването на 1.7 г жълто масло.Този материал се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 40, до получаването на 1.37 г относително чист продукт.Втора хроматография върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см, 230400 меша ) с хексан : етил ацетат, 2:3, дава чист продукт като бяло твърдо вещество.(0.8 г, 1.78 ммола , 57 % );/а/^ = (+) 46.8 (с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ,изчислен за :С,

48.56; Н, 4.07; N, 6.29.

Намерено: С, 48.45; Н, 4.11; N, 6.19.

-53Пример 32

2-Ацетамидо-5,6-дихлоро-1- (бета- L-рибофуранозил) -1Н-бензимидазол

Разтвор на 2- ацетамидо-5,6-дихлоро-1-(2,3,5-три0-ацетил -бета- L-рибофуранозил)- 1Н-бензимидазол ( 0.35 г,0.75 ммола ) в метанол ( 8 мл ) и етанол ( 8 мл ) се смесва с разтвор на натриев карбонат ( 0.12 г, 1.1 ммола ) във вода ( 2 мл ) . Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 24 ч,след това метанолът и етанолът се отстраняват на ротиращ изпарител.След това разтворът се разпределя между етил ацетат ( 2 х 150 мл ) и наситен разтвор на натриев хлорид ( 20 мл ). Органичните слоеве се концентрират и пречистват многократно върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор, при използване на метанол : дихлорометан, 1 : 10, до получаването на твърдо бяло вещество ( 0.067 г, 0.18 ммола, 23 % ).Този материал се идентифицира с помощта на^Н ЯМР, МС и ВЕТХ, и се установява,че съдържа .7 I 2-амино-5,б-дихлоро-бета-L -рибофуранозил-1Н-бензимидазол, установено с ЯМР. ВЕТХ показва две малки онечиствания ( около 5 .% ) .

Пример 33

5,6-Дихлоро-2- (метиламино )-1- ( бета-L рибофуранозил ) -1Н- бензимидазол

Метиламин хидрохлорид ( 3.0 г, 45 ммола ) ,триетил амин ( 3 мл ) и Ζ-δροΜΟ-δ,ό-ΑΗΧΠορο-Ι- ( 2,3,5-три- 0- ацетил бета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (0.6 г, 1.1 ммола ) се смесват с абсолютен етанол ( 25 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се разпределя между наситен разтвор на натриев бикарбонат ( 50 мл ) и етил ацетат

-54( 150 мл ). Органичният слой се суши с натриев сулфат.концентрира се и се абсорбира върху силикагел ( 15 г ).Този материал се зарежда в сухо състояние върху колона със силикагел ( 5 см х 10 см, 230-400 меша ) и се пречиства с метанол : дихлорометан, 1 : 10.Главният проукт от колоната е бяло твърдо вещество ( 0.22 г , 0.62 ммола, 54 % ); т.т. 238.-240°С; /а/^⁰ = (-) 15.2 (с= 0.5 ДМФ ).

Елементен анализ, изчислен за .1/2 _{н 0} СН₄О: С, 44.52; Н, 4.7 0; N, 11.54. Намерено: С, 44.43; Н, 4.58; N , 11.36.

Пример 34

5,6-Дихлоро-2- (етиламино )-1- ( бета-L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Етиламин хидрохлорид ( 3.7 г, 46 ммола ),триетиламин ( 7 мл ) и 2- бромо-5,6-дихлоро-1- (2,3,5-три-0-ацетил-бетаL - рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.60 г, 1.1 ммола) се смесват с абсолютен етанол ( 20 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се разпределя между наситен разтвор на натриев бикарбонат ( 2 х 50 мл ) и етил ацетат ( 200 мл ).Органичните слоеве се сушат с натриев сулфат ,концентрират се и се пречистват върху колона със силикагел ( 2.5 х 18 см, 230400 меша ) с метанол : дихлорометан ,1 : 20.Основният продукт от колоната е бяло твърдо вещество ( 0.30 г, 0.96 ммола, 87 % ); т.т. 155-157°С; /а/²⁰ =(-) 20.6 (с=0.5 ДМФ ).

Елементен анализ, изчислен за C^H^N^O^Cl -1/2 Н₂О: С, 45.30; Н, 4,89; N, 11.32.

Намерено: С, 45.44; Н, 4.78; N, 11.18.

-55Пример 35

2-Циклопропиламино-5,6- дихлоро-1- ( алфа-L рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Циклопропиламин ( 10 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро -1-(2,3,5-три-О-ацетил-алфа- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол (0.60 г, 1.1. ммола ) ( получен като страничен продукт при синтезата на бета аномера, виж. Пример 1 ) се смесват с абсолютен етанол ( 50 мл ) и се разбъркват при 80°С в продължение на 24ч. Реакционната смес се концентрира и пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 16 см,230-400 меша ) с метанол : дихлорометан , 1 : 9 , до получаването на 0.25 г суров продукт.Този материал понататък се пречиства многократно върху хроматотрон,снабден с 1 мм ротор (силикагел ) с метанол : дихлорометан, 1 : 15, до получаването на бяло твърдо вещество ( 0.06ο г,0.14 ммола, % ); т.т. 140-141°С ; /а/²⁰ = (-) 51.8 ( с=0.5 ДМФ ); УВ I _ D мях (е): pH 7.0 : 303 нм ( 10,600 ),274 ( 1,700 ); O.lM-HaNaOH:

304 нм ( 10,800 ), 275 ( 2,400 ); МС (CI):m /ζ (отн.интензитет)

374 ( 29.70 М+1 ); ^ХН ЯМР (DMSO+d_& ) d 7.48 ( s, 1Н,Аг-Н ),7.38 ( s, 1H, Ar-H ), 7,08 ( br.s ,1H, NH ), 5.86 ( d, 1H, H-l’, J= 3.4 Hz ), 5.50 ( d,lH, OH, J=4.5 Hz ), 5.22 ( d, 1H, OH, J=7.1 Hz ), 4,84 ( ΐ,ΙΗ,ΟΗ, J= 5.7 Hz ), 4.15 ( dd,lH, H-2’, J=7.9 Hz, J= 4 Hz ), 4.10 ( dd, 1H, H-3’, J= 7.3 Hz, J= 4.5 Hz ), 4.054.01 ( m, 1H, H-4’ ), 3.66-3.61 ( m, 1H, H-5' ), 3.47-3.41 (m, 1H, H-5’’),2.74- 2.71 ( dd, 1H, циклопропил ~CH , J=6.7 Hz, J=3.3 Hz ), 0.69 ( d, 2H, J=6.9 Hz, циклопорипл -CH₂),0.510.45 ( m, 2H, циклопропил -CH₂)·

Елементен анализ.изчислен за ^ci5^Hi7^N3 О_дС1₂.0.60

СН₄О. 0.2 CH₂CI₂ : С, 46.24; Н, 4,86; N, 10.24.

-56Намерено: С, 46.13; Н, 4.83; N, 10.28.

Пример зб

5,6-Дихлоро-2- ( изопропиламино)-1- ( алфа-Lрибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Изопропиламин ( 10 мл ) и 2-бромо-5,6-дихлоро-1(2,3,5-три-О-ацетил-алфа-Ь -рибофуранозил)-1Н-бензимидазол (0.60 г,1.14 ммола ) ( получен като страничен продукт при синтеза на бета аномера ) се смесват с абсолютен етанол ( 10 мл ) и се разбърква при 80°С в продължение на 24 ч.Реакционната смес се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел ( 2.5 х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 15, до получаването на 0.39 г продукт( суров ).Този материал понататък се пречиства върху хроматотрон,снабден с 1 мм ротор от силикагел, с ацетон : дихлорометан, 1 : 2, до получаването на бяло твърдо вещество (0.29 г, 0.78 ммола , 68 $); т,т. 131-133°С; /а/²⁰ = (-) 41.4 (с= 0.5 ДМФ ); УВ I„,_v(e): pH 7.0: 304 нм ( 11,000 ), 276 ( 2,000 ); 0.1 N-на NaOH: 306 нм ( 11,000 ), 277 ( 2,500 ); МС (CI) : ш/ ζ(отн.интензитет ) 376 ( 34.8 ,М+ 1); ЯМР (DMSO-d^) d 7.46 ( s, 1Н, Ar-H ), 7.31 ( s, 1H, Ar-H ), 6.63 ( d, 1H, NH, J=7.4 Hz ),5,94 ( d, 1H, Η-Г , J= 3.4 Hz ), 5,53 ( d, 1H, OH, J=4.4 Hz ), 5.22 ( d, 1H, OH, J= 7.1 Hz ), 4.86 ( t, 1H, OH,J= 5.7 Hz ), 4.15 ( dd, 1H, H-2',J= 7.7 HzSJ=4,0 Hz ), 4.10 (dd,lH, H-3*, J=7.3 Hz,J=4.3 Hz ), 4,05-3.94 ( m, 2H, изопропил CH, H-4’ ), 3.96-3.63 ( m,lH, H-5’ ), 3.49-3.41 ( m, 1H, H-5” ), 1.19 ( d, 3H, J= 6.5 Hz, изопропил -CH^ ), 1.18 ( m, 3H, изопропил-CH₃ ).

Елементен анализ , изчислен за ^15^17^3θ4^^ 2 .0.4 CH₂CI₂ : C, 45.09; H, 4.86 ; N, 10.24.

-57Намерено : С , 45.10; Н, 4.97; N , 10.00

Пример 37

5.6-Дихлоро-2- (( 2-флуоро-1-метилетиламино)-1бета- L -рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

Натриев карбонат ( 0.032 г,0.30 ммола) и 5,6дихблоро-2-(2-флуороизопропиламино )-1-(2,3,5-три-0-ацетилбета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 0.10 г, 0.20 ммола) се смесват с вода ( 1 мл ),метанол ( 2.5 мл ) и етанол (2.5 мл ) и се разбъркват при стайна температура в продължение на 3 ч.Разтворът се концентрира за отстраняване на по-голямата част от метанола и етанола и след това се смесва с етил ацетат ( 75 мл ).Този разтвор се екстрахира с наситен разтвор на натриев хлорид ( 2 х 5 мл ). Органичните слоеве се сушат (натриев сулфат) декантират се и се концентрират.Пречистването на остатъка върху хроматотрон,снабден с 1 мм ротор, с метанол : дихлорометан, 1 : 10, дава бяло твърдо вещество ( 0.066 г,0.17 ммола,84 %); /а/ρθ =(-)24.8 ( с=0.5 ДМФ ); МС (АР +):щ /ζ (отн.интензитет) 394 (98 , М+ ); ^гН ЯМР ( DMSO-d₆ ) d 7.64 ( s, 1Н, Ar-H ), 7.37 ( s, 1H, Ar-H ), 7.13 ( d, OS H, NH, J=7.9 Hz ), 7,07 ( d,5H, NH, J=7.6 Hz ), 5.76 ( d,lH, J= 7.9 Hz, H-l' ),5.69 ( m, 1H, OH ), 5.31 -5.23 ( m,2H, OH ), 4.51- 4.45 ( m,lH, CH₂F ), 4.35-4.32 ( m, 1H, CH₂F ),4.29 -4.17 ( m, 2H, H-2’, H-3’ )S 4.06-3.97 ( m, 1H, NHCH ), 3.97 ( br. s, 1H, H-4’ ), 3.70-3.31 ( m, 2H, H-5’ ), 1.22-1.18 ( m, 3H, CH (CH₃)).

Елементен анализ,изчислен за Ο^Η^θΝ^Ο^Ι^.

0.40 Н₂0 : С, 44.88; Н, 4.72 ; N, 10.47.

Намерено: С, 44.98; Н, 4.76; N,10.46.

-58Пример 38

5,6-Дихлоро-2-((2-флуоро-1-метилетиламино )-1(2,3,5-три-О-ацетил-бета- -рибофуранозилЗ-1Нбензимидазол

Флуороацетон ( 5 г ) и 5,6-дихлоро-2-амино-1-(2,3,5 -три-О-ацетил-бета- L^- рибофуранозил)-1Н-бензимидазол ( 0.38г, 0.82 ммола ) се смесват с пара-толуенсулфонова киселина(0.050г, 0.26 ммола ) и се разбъркват при кипене на обратен хладник в колба, снабдена с уловител на Дин Старк.След 4 ч се прибавя натриев цианоборохидрид (0.16 г,2.4 ммола ) и кипенето на обратен хладник продължава 6 ч.Разтворът се разрежда с етил ацетат ( 200 мл ) и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид ( 2 х 50 мл ) и с вода ( 50 мл ).Органичните слоеве се сушат ( натриев сулфат), декантират се и се концентрират.Суровият продукт се пречиства върху колона със силикагел ( 2,5 х 18 см, 230-400 меша ) с метанол : дихлорометан, 1 : 25 , до получаването на 0.19 г суров продукт. Този материал се пречиства допълнително върху хроматотрон,снабден с 2 мм ротор, rt етил ацетат : хексани ,1 : 1, до получаването на светло жълто твърдо вещество ( 0.10 г,0.20 ммола,24 % ); МС (API+) m / ζ ( отн.интензитет )520 (62.63, М+ ); ^ХН ЯМР (DMSO -d^ ), d 7.66 ( s, 1H, Ar-H ), 7.51 ( s, 1H, Ar-H ), 7.30 ( d, 1H, NH, J= 7.6 Hz ), 6.25 ( d, 1H, H-l', J=7.5 Hz ), 5.31-5.23 ( m,lH,H-2' ), 5.48-5.44 ( m, 1H, H-3’ ), 4.63-4.26 ( m, 6H, СН₂₽, CH,H-4’,H-5’ )> 2.21 ( s, 3H, OAc ), 2.19 ( s, 3H, OAc ),2.02 ( s, 3H, OAc ), 1.24 (d, 3H, CH(CH₃), J=7.5 Hz )'.

Елементен анализ,изчислен за С^Н

48.47; Н, 4,65; N ,8.08 .

3°7^CIf ^:С’

-59Намерено : С,48,60; Н, 4.73; N,7.94.

Пример 39

5.6- Дихлоро-2-(изопропиламино)-1Н-бензимидазол

5.6- Дихлоро-1,2-фенилендиамин ( 0.61 г,3.4 ммола) и изопропил изотиоцианат (0.39 г, 3.8 ммола) се смесват с безводен пиридин ( 10 мл ) и се нагряват до 80°С в продължение на 15 мин.След това се прибавя дициклохексилкарбодиимид (1.06 г,5.14 ммола ) и получената в резултат ,смес се разбърква при 100°С в продължение на 5 ч.Прибавя се толуен ( 30 мл ) и сместа се концентрира на ротационен изпарител_?като се получава кафяв остатък. Продуктът понататък се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат : хексан : триетиламин, 6.5 : 3 : 0.5, до получаването на смолообразно вещество,което се прекристализира из ацетонитрил до получаването на 0.46 г ( 60 % ) червено-кафяво твърдо вещество; т.т.218-220°С.

Елементен анализ,изчислен за С^НцС^И^: С,49.20;

Н, 4.54; N, 17.21.

Намерено: С, 49.31; Н, 4.59; N, 17.33.

Обща методика I: Синтез на 2-(алкиламино)-1Н-бензимидазол при използване на 1-циклохексил-З-(2-морфолиноетил)карбодиимид метопара-толуенсулфонат като десулфуризирашо средство

Подходящият 1,2-фенилендиамин се смесва с подходящия изотиоцианат ( 1.0-1.25 ммола /ммола диамин ) и безводен пиридин ( 3-5 мл / ммол диамин).Получената в резултат смес се нагрява при 80°С в продължение на 30 мин, след това наведнъж като твърдо вещество се прибавя 1-циклохексил-З-(2-морфолиноетил )карбодиимид мето-пара-толуенсулфонат ( 1.1-1.35 ммола/ммол диамин ).

Получената в резултат смес се разбърква при 80-90°С в продълже-60ние на 3-20 часа,след което се оставя да се охлади до стайна температура. Останалата част от методиката е същата,както с подробности е описана по-горе, с изключение на това,че продуктът се пречиства или чрез хроматография върху силикагел или чрез прекристализация било из ацетонитрил или из 1,4-диоксан.

5.6- Дихлоро-2-(изопропиламин)-1Н-бензимидазол

5.6- Дихлоро-1,2-фенилендиамин ( 200 ,0 г, 1.13 мола), изопропил изотиоцианат ( 122.0 г, 1.21 мола), 1-циклохексил-3-(2-морфолиноетил)карбодиимид мето-пара-толуенсулфонат (622.0 г, 1.47 мола ) и пиридин ( 4 л ) се използват,съгласно общата методика I.Продуктът се прекристализира из ацетонитрил до получаването на 184 г (67 % ) кафяво твърдо вещество.Данните от анализа са съвместими с тези,посочени по-горе.

2-(Циклопропиламино)-5,6-дихлоро-1Н-бензимидазол

4,5-Дихлоро-1,2-фенилендиамин ( 6,04 г, 34.1 ммола ), циклопропил изотиоцианат ( 3.69 г, 37.2 ммола ),1-циклохексил-3-(2-морфолиноетил)карбодиимид мето пара-толуенсулфонат ( 2,.1 г, 47.4 ммола ) и пиридин ( 135 мл ) се използват съгласно общата методика I.Продуктът се прекристализира из ацетонитрил до получаването на 5.82 г ( 70 % ) от жълто вещество; т.т.223-225°С.

Елементен анализ,изчислен за С,49.61;

Н, 3,75 ; N ,17.36 .

Намерено : С, 49.53; Н, 3.78; N,17.12.

Обща методика II: Взаимодействие на 2-(алкиламино)-1Н-бензимидазоли с 1,2,3,5-три-0-ацетил-Ь -рибофураноза

Подходящият 2-(алкиламино)-1Н-бензимидазол се смесва с 1,2- дихлороетан (2-3 мл / ммол от бензимидазола ) и N,0-61бис(триметилсилил)ацетамид ( 1-1.25 ммола/ммол от бензимидазола) и получената в резултат смес се нагрява при 80°С в продължение на 30 мин.Триметилсилил трифлуорометансулфонатът (0.5-0.7 ммола/ ммола от бензимидазола ) се прибавя и сместа се разбърква при 80°С допълнително още 15 мин, след което на една порция в твърдо състояние се прибавя 1,2,3,5-тетра-О-ацетил- -рибофураноза ( 1- 1.25 ммола/ ммол от бензимидазола ).Получената в резултат смес се разбърква при 80°С в продължение на 2-20 ч, след което се оставя да се охлади до стайна температура.С лед това сместа се разрежда с 5%-ен воден разтвор на натриев бикар бонат ( 10 мл / ммола от бензимидазола ) и дихлорометан ( 3-5 мл / ммола от бензимидазола ) и двуфазната система се разбърква при стайна температура в продължение на 30 мин.Органичният слой се събира и водният слой се реекстрахира с допълнителна порция от дихлорометан ( 3-¾ мл /ммол от бензимидазола) и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат,филтруват се и разтворителите се отстраняват при понижено налягане с използването на ротационен изпарител.Продуктите понататък се пречистват чрез хроматография върху силикагел.

5.6- Дихлоро-2-(изопропиламино)-1- ( ,2,3,5три-О-ацетил -бета- L-рибофуранозил -ΙΗ- бензимидазол

5.6- Дихлоро-2- (изопропиламино )-1Н-бензимидазол (25 .0 г, 102 ммола), N ,Ο-бис (триметилсилил)ацетамид (25,9 мл, 21.3 г, 105 ммола, 1.03 екв. ), 1,2- дихлороетан ( 300 мл ) триметилсилил трифлуорометансулфонат ( 12.8 мл,14.7 г,66.2 ммола, 0.65 екв. ) и 1,2,3,5-три-О-ацетил-ь -рибофураноза (34.1 г,107 ммола, 1.05 екв.) се използват.съгласно общата методика 11.Пречистването с хроматография върху силикагел с из ползване на дихлорометан : метанол, 35 : 1, води до получаването на 39.6 г (77 % ) жълта пяна.МС (CI): м/_z 501 (М+1 ).

Обща методика III: Отцепване на защитните групи на 2-(алкиламино )-1-(2,3,5-три-О-ацетил-бета-j,-рибофуранозил) -1Н -бензимидазолите

Подходящият 2-( алкиламино)-1-(2,3,5-три-О-ацетил -бета- L-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол се разтваря в етанол (4-5 мл / ммола от триацетата ).В отделна колба се поставят натриев карбонат ( 1.0-1.3 ммола / ммола от триацетата ), вода (1-2 мл /ммол от триацетата ) и метанол ( 3 мл / ммол от триацетата). Суспензията на натриевия карбонат се прибавя към етанолния разтвор на триацетата при стайна температура, в една порция.Получената в резултата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 ч.След това сместа се разрежда с етил ацетат ( 25 мл / ммол от триацетата ).Органичният слой се събира и се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид ( 100 мл /ммол от триацетата ), суши се над магнезиев сулфат,филтрува се и разтворителите се отстраняват чрез ротационен езпарител.Продуктите се пречистват чрез хроматография върху силикагел.

5.6- Дихлоро-2-(изопропиламино)-1- ( бета-ь рибофуранозил )-1Н-бензимидазол

5.6- Дихлоро-2-(изрпропиламино)-1- (2,3,5-триО-ацетил-бета- L-рибофуранозил )-1Н-бензимидазол ( 7.50 г, 14.93 ммола), натриев карбонат (1.72 г, 16.23 ммола), вода (29 мл ), метанол ( 100 мл ) и етанол ( 100 мл ) се използват съгласно общата методика III.Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на дихлорометан :

метанол, 55 : 45, до получаването на 4.72 г ( 84 % ) бяла пяна. Данните от анализа са съвместими с посочената структура. Пример 40

Изследване с човешки цитомегаловирус(HCMV)

HCMV вид AD 169 се развива върху монослойни клетки от бял дроб на човешки ембрион ( MRC5 клетки ) в блюда с 96 ямки.След инфектирането на клетките в доза приблизително 0.01 инфектиращи вирусни частички на клетка, към избраните ямки в шест различни концентрации,всяка в трикратно повторение, се прибавя съединението, което ще бъде изследвано.Същите концентрации от съединението се прилагат към ямки,съдържащи монослоеве от неинфектирани клетки,за да се оцени цитотоксичността на съединението.Блюдата се инкубират в продължение на 5 дни и чрез микроскопски изследвания се оценява минималната цитотоксична дозаЛС^д за антивирусен ефект се оценява от измерванията на HCMV ДНК във всяка ямка чрез оцветяване и качествена специфична ДНК хибридизация,подобно на метода на Gadler .( Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374 ).

Пример	HMCV	MRC5 токсич.
	1С50	CC50
Пример 3	0.06-0.23 μΜ	30μΜ
Пример 4	0.91-2.5 μΜ	ΙΟΟμΜ
Пример 5	0.03-0.05μΜ	ΙΟΟμΜ
Пример 10	1.1-1.3 μΜ	ΙΟΟμΜ
Пример 8	41 μΜ	ΙΟΟμΜ
Пример 12	3.5 - 5.8 μΜ	ΙΟΟμΜ
Пример 34	0.75-0.85μΜ	ιοομΜ

-64 Пример 41

Получаване на таблетки

Следните препарати А и Б са получени чрез мокро

гранулиране на ингредиентите с разтвор на повидон, последвано
от добавянето на магнезиев стеарат и пресоване.
Препарат А
	мг/таблетка	мг/таблетка
(а) Активен ингредиент	250	250
(б) Лактоза В.Р.	210	26
(в) Повидон В.Р.	15	9
(г) Натриев нишестен гликолат	20	12
(д) Магнезиев стеарат	5	3
	500	300
Препарат Б
	мг/таблетка	мг/таблетка
(а) Активен ингредиент	250	250
(б) Лактоза	150	-
(в) Авицел РН 101	60	26
(г) Повидон В.Р.	15	9
(д) Натриев нишестен гликолат	20	12
(е) Магнезиев стеарат	5	3
	500	300
Препарат В
	мг/таблетка
Активен ингредиент	100
Лактоза	200
Нишесте	50
Повидон	5
Магнезиев стеарат	359

-65Следните препарати Г и Д са получени посредством директно пресоване на смесените инградиенти.Използваната в препарата Д лактоза е от типа за директно пресоване ( Dairy Crest Zeparon ’’).

Препарат Г мг/таблетка

Активен ингредиент250

Предварително клайстенизирано нишестеНБ 15150

400

Препарат Д мг/таблетка

Активен ингредиент250

Лактоза150

Авицел100

500

Препарат Е (Контролирано освобождаване )

Препаратът се получава посредством мокро гранулиране на ингредиентите ( по-долу ) с разтвор на повидон,последвано от добавянето на магнезиев стеарат и пресоване.

	мг/таблетка
(а) Активен ингредиент	500
(б) Хидроксипропилметилцелулоза	112
(Methocel К4М Premium )
(в) Лактоза В.Р.	53
(г) Повидон В.Р.С.	28
(д) Магнезиев стеарат	Т_

700

-66Пример 42:

препарати във вид на капсули

Препарат А

Капсулата се приготовлява чрез смесване на инградиентите на препарата Г от Пример 1,посочен по-горе, и пълнене в твърда желатинова капсула,състояща се от две части.Препаратът Б (по-долу ) се получава по подобен начин.

Препарат Б мг/таблетка

(а)	Активен	инградиент	250
(б)	Лактоза	В.Р.	143
(в)	Натриев	нишестен гликолат	25
(г)	Магнезиев стеарат	2

420

Препарат В

	мг/таблетка
(а) Активен ингредиент	250

(б) Mac rogol 4000 ВР 350

600

Капсурите се получават посредством стапяне на мас rogol 4000 ВР,диспергиране на активния ингредиент в стопилката и пълнене на стопилката в твърда желатинова капсилу,състояща се от две части.

Препарат Г мг/ таблетка

Активен ингредиент250

Лецитин100

Фзстъчено масло100

450

6ΊКапсулите се приготовляват чрез диспергиране на активния ингредиент в лецитина и фъстъченото масло и пълнене на дисперсията в меки,еластични желатинови капсули.

Препарат Д ( Капсула с контролирано освобождаване)

Следният капсулиран препарат се получава чрез екструдиране на ингредиентите а,б, и в при използване на екструдер,последвано от придаване на екструдата на формата на сферички и сушене.Изсушените пелети след това се покриват с мембра на (г) за контролирано освобождаване и се пълнят в твърда жела тинова капсула,състояща се от две части.

мг/табллетка (а) Активен ингредиент (б) Микрокристална целулоза (в) Лактоза В.Р.

(г) Етил целулоза

Пример 43

Препарат за инжектиране

Препарат А

Активен ингредиент

Разтвор на солна киселина,0.1 М-ен

Разтвор на натриев хидроксид,0.1 М-ен

Стерилна вода

Активният ингредиент се

-40°С) и pH на разтвора се нагласява между 4.0 и 7.0,в зави

250

125

125 _13

513

0.200 г до pH 4.0 до 7.0 до pH 4.0 до 7.0 до 10 мл разтваря във вода (35° симост от нуждите, със солна киселина или с натриев хидроксид. След това обемът на партидата се нагласява до необходимото с вода и се филтрува през стерилен микропорест филтър в десет-68-

милилитрови стерилни	ампули	от	янтърно	стъкло	( тип 1	) :
затварятсъс стерилна	капачка	и	отгоре	се запечатват.
Препарат Б
Активен ингрвдиент					0.125 г
Стерилен,свободен от	пироген	,фосфатен	буфер,pH	7, до	25 !
Пример 44
мускулна инжекция
Активен ингрвдиент					0.20	г
Бензилов алкохол					0.10	г
Гликофурфурол					1.45	г
Вода за инжекции					до 3.00	мл

Активният ингрвдиент се разтваря в гликофурфурола.След това се прибавя бензиновият алкохол и се разтваря, прибавя се вода до обем 3 мл.След това сместа се филтрува през стерилен микропорест филтър и се запечатва в тримилилитрови стерилни ампули от янтърно стъкло ( тип 1).

Пример 45

Сироп

Активен ингрвдиент

Разтвор на сорбитол

Глицерин

Натриев бензоат

Аромат,Праскова 17.42.3169

Пречистена вода

0.2500Г

1.5000г

2.0000г

0.0050Г

0.0125мл до 5.0000мл

Акитвният ингредиент се разтваря в смес от глицерин и по-голямата част от водата.След това към разтвора се прибавя разтвор на натриевия бензоат,последвано от приба-69вянето на разтвора на сорбитола и накрая на ароматизиращата добавка. Допълва се пречистена вода до жолания обем и се разбърква добре.

Пример 46

Супозитории мг/супозитория Активен ингредиент (631 м ) 250

Твърда мазнина,BP ( Witepsol H15-Dynamit Nobel) - 1770

2020

Активният ингредиент се използва под формата на прах, в който поне 90 % от частичките са с диаметър 631 микрона или по-малки.

Една пета от Witepsol Н15 се стапя в съд,снабден с кожух,затоплян с пара ,при температура 45°С най-много.Активният ингредиент се прекарва през 1001 м сито и се прибавя към стопената база при разбъркване,като се използва бъркачка с режеща глава, докато се получи равномерна дисперсия.Сместа се поддържа при температура 45°С, и към суспензията при разбъркване се прибавя останалото количество Witepsol Н15 до получаването на хомогенна смес.Суспензията се прекарва през сито от неръждаема стомана, 2501 м, при непрекъсната разбъркване и се оставя да се охлади до 40°С.При температура от 38° до 40°С, по 2.02 г от сместа се пълнят в подходяща двумилилитрова пластмасова пресформа.Супозиториите се оставят да се охладят до стайна температура.

Пример 47
Песарии	мг/песарии
Активен ингредиент ( 631 м)	250
Безводна декстроза	380
Картофено нишесте	363
Магнезиев стеарат	7

1000

Посочените по-горе ингредиенти се смесват директно и песариите се получават посредством директно пресоване на получената смес.

Claims (29)

1. Патентни претенции

   1. Съединение с формула в която R означава водород, халогенен атом, -NR’R², където R¹ и R², които са еднакви или различни, означават независимо един от друг водород, С₁₆ алкил, циано С₁₆ алкил, хидрокси С₁₆ алкил, хало С_{) 6} алкил, С₃₇ циклоалкил, С₁₆ алкил- С₃.₇ циклоалкил, С₂.₆ алкенил, С₃.₇ циклоалкил С₁₆ алкил, С₂.₆ алкинил, арил, арил С₁₆ алкил, хетероциклил С_Ь6 алкил, -СОС,_₆ алкил или R¹ и R² заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват 3, 4, 5 или 6-членен хетероцикличен пръстен и техните фармацевтично приемливи производни.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е под формата на бета-аномер.
3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е под формата на алфа-аномер.
4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има формула в която R означава халогенен атом или -NR'R², където R¹ означава водород и R² е избран от групата от С16 алкил, хидроксиС| 6 алкил, С3.7 циклоалкил, С16 алкил С3_7 циклоалкил, С2 6 алкенил, С2 6 алкинил, арил.арилалкил, или R¹ и R², които са еднакви или различни, означават С16 алкил, или R¹ и R² заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват 3, 4, 5 или 6-членен хетероцикличен пръстен и техните фармацевтично приемливи производни.
5. 5. Съединение съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращо се с това, че R означава -NR'R², където R¹ означава водород и R² е избран от групата от С_Ь6 алкил, С₃_₇ циклоалкил и хало С_Ь6 алкил и техните фармацевтично приемливи производни.
6. 6. Съединение съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращо се с това, че R означава изопропиламино, изобутиламино, сек.-бутиламино, циклопропиламино, циклопентиламино или 2-флуоро-1-метилетиламино и техните фармацевтично приемливи производни.
7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано между 5,6-дихлоро-2-изопропиламино-1 - (бета-L-рибофуранозил) -1 Н-бензимидазол, 2-циклопропиламино-5,6-дихлоро-1-(бета-Ь-рибофуранозил)-1Н-бензимидазол и 5,6-дихлоро-2-((2-флуоро-1 -метил-етиламино)-1 -(бета-Ь-рибо- фуранозил)-1Н-бензимидазол и техните фармацевтично приемливи производни.
8. 8. 5,6-дихлоро-2-изопропиламино-1 - (бета-Ь-рибофуранозил) -1 Н-бензимидазол.
9. 9. Фармацевтично приемливо производно на съединение съгласно претенции от 1 до 8.
10. 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че е под формата на сол.
11. 11. Производно съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че е под формата на естер.
12. 12. Производно съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че солта е избрана между солите на органични карбоксилови киселини, органични сулфонови киселини и неорганични киселини.
13. 13. Производно съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че естерът е избран между естерите на карбоксилова киселина, сулфонат, аминокиселина, фосфонат и моно-, ди- или трифосфати.
14. 14. Фармацевтичен препарат, съдържащ съединение с формула I, съгласно претенции от 1 до 13 или негово фармацевтично приемливо производно, заедно с фармацевтично приемлив носител.
15. 15. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 13 или препарат съгласно претенция 14 за лечение.
16. 16. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 13 за препарат за лечение или профилактика на вирусна инфекция.
17. 17. Използване съгласно претенция 16, при което вирусната инфекция е причинена от херпесен вирус.
18. 18. Използване съгласно претенция 17, при което инфекцията, причинена от херпесния вирус, е инфекция, причинена от херпес симплекс вирус 1, херпес симплекс вирус 2, вируса на варицела зостер, цитомегаловирус, вируса на Epstein Barr, човешки херпес вирус 6 и човешки херпес вирус 7.
19. 19. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 13 за препарат за едновременно или последователно внасяне в организма и на поне едно друго лечебно средство за лечение или профилактика на вирусна инфекция.
20. 20. Метод за лечение или профилактика на симптоми или резултати от вирусна инфекция при заразено животно, като животното се лекува с терапевтично ефективно количество от съединение, посочено в която и да е от претенции от 1 до 13.
21. 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че вирусната инфекция е причинена от херпесния вирус.
22. 22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че инфекцията, причинена от херпесния вирус, е причинена от херпес симплекс вирус 1, херпес симплекс вирус 2, вируса на варицела зостер, цитомегаловируса, вируса на Epstein Barr, човешки херпес вирус 6 и човешки херпес вирус 7.
23. 23. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 13, характеризиращ се с това, че включва:

    (А) взаимодействие на съединение с формула в която L означава водород и R³, R⁴ и R⁵ поотделно означават хидроксигрупа или защитена хидроксигрупа, с подходящо халогениращо средство или когато L означава подходящ отцепващ се атом или група и R³, R⁴ и R^J имат посочените погоре значения, с амин с формула Н- NR’R² (в която R¹ и R² имат посочените в претенция 1 значения); или (Б) взаимодействие на съединение с формула (III) в която R има посочените в претенция 1 значения, със съединение с формула (IV)

    R³ R⁴ в която R³, R⁴ и R⁵ поотделно означават хидроксигрупа или защитена хидроксигрупа и L¹ означава подходяща отцепваща се група в положение алфа или бета;

    и последващо или едновременно осъществяване на един или повече от следните допълнителни етапи, които могат да бъдат осъществени в последователността:

    (I) Отстраняване на всяка останала (и) защитна (и) група (и);

    (И) Превръщане на съединение от формула I или негово защитено производно в друго съединение от формула I или в негово защитено производно;

    (III) Превръщане на съединението от формула I или неговото защитено производно във фармацевтично приемливо производно на съединението от формула I или на неговото защитено производно;

    (IV) Превръщане на фармацевтично приемливо производно на съединението от формула I или на неговата защитена форма в съединението от формула I или в защитената му форма;

    (V) Превръщане на фармацевтично приемливо производно на съединението от формула I или на неговата защитена форма в друго фармацевтично приемливо производно на съединението от формула I или в неговата защитена форма;

    (VI) При необходимост, разделяне на алфа и бета аномерите на съединението от формула I или на неговата защитена форма или на фармацевтично приемливото производно на съединение от формулата I.
24. 24. Съединение с формула в която L означава водород или подходящ отцепващ се атом или група и R³, R⁴ и R⁵ поотделно означават хидроксилна група или защитена хидроксилна група.
25. 25. Съединение съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че L означава водороден атом или халогенен атом и R³, R⁴ и R⁵ поотделно означават хидроксигрупа или защитена хидроксигрупа, за предпочитане ОС(О)СН₃.
26. 26. 2-бромо-5,6-дихлоро-1 -(2,3,5-три-О-ацетил-бета-Ь-рибофуранозил) -1 Н-бензимидазол.
27. 27. 2-бромо-5,6-дихлоро-1 - (бета-Ь-рибофуранозил) -1 Н-бензимидазол.
28. 28. Съединение с формула в която X означава -NR'R², където R¹ и R² имат посочените в претенция 1 значения, при условие, че R¹ и R² не означават едновременно водород или метил.
29. 29. Съединение съгласно претенция 28, характеризиращо се с това, че е избрано между 2-(циклопропиламино)-5,6-дихлоро-1Н-бензимидазол, 5,6-дихлоро2- (изопропиламино) -2Н-бензимидазол и 5,6-дихлоро-2- (2-флуоро-1 -метил-етиламино) -1 Н-бензимидазол.