SA95160202B1 - مضادات للفيروسات من مشتقات بنزاميداوزل نيكلوسيدية وطريقة تحضيرها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الإختراع بمشتقات benzamidazole وإستخدامها في العلاج الطبي وبخاصة لعلاج، أو الوقاية من إصابات فيروسية مثل تلك التي تحدثها فيروسات الهربس herpes virus. ويتعلق الاختراع أيضا بتحضير مشتقات benzamidazole وصياغات صيدلية تحتوي عليها.

Description

الإ مضادات للفيروسات من مشتقات بنزاميداوزل نيكلوسيدية ‎benzamidazole nucleoside‏ ‎analogues‏ وطريقة تحضيرها الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق هذا الإختراع بمشتقات ‎benzamidazole‏ وإستخدامها في العلاج الطبي

وخاصة لعلاج؛ أو الوقاية من إصابات فيروسية مثل تلك التي تحدثها فيروسات الهربس ‎herpes virus |‏ ويتعلق الإختراع ‎Lead‏ بتحضير مشتقات ‎benzamidazole‏ وصياغات ° من فيروسات ‎DNA‏ تلك التي بمجموعة الهربس ‎herpes group‏ وهي من مصادر

الأمراض الفيروسية ‎Viral illnesses‏ الأكثر شيوعاً في الإنسان. وتتضمن المجموعة ‎Varicella zoster virus (VZV) Herpes simplex virus types 1 and 2‏ و ‎cytomegalovirus (CMV)‏ و ‎Epstein-Barr virus (EBV)‏ و ‎human herpes virus type‏

2 gHSV-1 ‏تعتبر فيروسات‎ human herpes virus type 7 (HHV-7) ‏و‎ 6 (HHV-6) ‏بعض أكثر العوامل المعدية في الإنسان. معظم هذه الفيروسات قادرة على‎ 1187-2 ٠ ‏الإستمرار في الخلايا العصبية للعائل؛ وما أن تتم الإصابة؛ حتى يكون الأفراد معرضين‎ ‏لخطر المظاهر الإكلينيكية المتكررة للإصابة والتي يمكن أن تكون مزعجة جسدياً ونفسياً.‎ ‏غالباً بإصابات واسعة وموهنة بالجلد؛ الفم و/ أو‎ HSV ‏وتتميز الإصابة بفيروس‎ ‏برغم‎ subclinical ‏الأعضاء التناسيلية ويمكن أن تكون الإصابات الأولية تحت إكلينيكية‎ ‏أنها تميل لأن تكون أكثر شدة من الإصابات في الأفراد الذين تعرضوا من قبل للفيروس.‎ No ‏أو إعتام عدسة‎ keratitis ‏إلى إلتهاب القرنية‎ HSV ‏ويمكن أن تؤدي إضابة العين بفيروس‎ ‏مهددة بذلك بصر العائل. ويمكن أن تكون الإصابة في حديثي الولادة؛ أو‎ cataracts ‏العين‎ ‏أو إختراق الإصابة إلى‎ dmmunocompromised ‏في المرضى ذوي المناعة الناقصة‎

الجهاز العصبي المركزي ‎«central nervous system‏ قائلة. ‎YAA |‏ ye ‏الجدري هو‎ shingles ‏وداء المنطقة‎ chickenpox ‏يسبب‎ 8 virus ‏هو‎ VZV ‏المرض الأولي الناتج في عائل بدون مناعة؛ ويكون في الأطفال الصغار عادة مرضاً‎ ‏داء المنطقة أو القوباء‎ vesicular rash ‏حويصلي وحمي‎ gala ‏معتدلاً يتميز بطفح‎ ‏هو الصورة المتكررة من المرض التي تحدث في البالغين المصابين من‎ zoster ‏المنطقية‎ ‏عصبي‎ ally zoster ‏وتتميز المظاهر الإكلينيكية للقوباء المنطقية‎ VZV ‏قبل بفيروس‎ © ‏ض وطفح جلدي حويصيلي أحادي الجنب وله توزيع بمساحات معينة من الجلد. ويمكن أن‎ ‏يؤدي إنتشار الالتهاب إلى الشلل أو التشنجات. ويمكن حدوث غيبوبة إذا أصيبت الأعشية‎ ‏أهمية شديدة في المرضى الذين يتلقون عقاقير‎ VZV ‏ولفيروس‎ .meninges ‏الدماغية‎ ‏أو لعلاج أورام خبيثة‎ transplant ‏لأزدراع‎ ١ ‏متبطة للمناعة لأغراض‎ ‏وهو من المضاعفات الخطيرة لمرضى متلازمة نقص المناعة‎ malignant neoplasia Ve ‏بسبب جهازهم المناعي الضعيف.‎ AIDS ‏المكتسب‎ ‏إلى ترافق‎ CMV ‏الأخرى. تؤدي الإصابة بفيروس‎ herpes virus ‏وعلى غرار‎ ‏بين الفيروس والعائل يمتد مدى الحياة. ويمكن أن تؤدي الإصابة الخلقية التي تلي إصابة‎ ‏الموت أو مرض جسيم (صغر حجم الرأس‎ ie ‏الأم أثنا ء الحمل إلى آثار إكلينيكية‎ jaundice ‏الصتراء‎ chepatosplenomegaly ‏تضخم الكبد والطحال‎ cmicrocephaly ٠ ‏مما يؤدي إلى العمى أو‎ retinitis ‏إلتهاب الشبكية‎ «(mental retardation ‏التخلف العقلي‎ ‏والتعرض لإصابات الصدر والأذن. ويمكن أن تؤدي‎ call ‏في الأشكال الأقل حدة؛ عدم‎ ‏في المرضى ذوي المناعة الضعيفة مثلاً كنتيجة للأورام الخبيثة,‎ CMV ‏الإصابة بفيروس‎ ‏أو الإصابة بفيروس نقص المناعة‎ ctransplan ‏أو العلاج بالعقاقير المبئطة بعد الإزدراع‎ ‏واعتلالات معدية‎ pneumonitis ‏إلى التهاب الشبكية؛ والالتهاب الرئوي‎ AIDS ‏المكتسب‎ ٠ ‏وأمراض عصبية.‎ gastrointestinal ‏هو زيادة عدد الخلايا أحادية النواة‎ EBV ‏المرض الرئيسي الذي يحدثه‎ ‏(الحمى المعدية). وتتقضمن‎ chronic infectious mononucleosis ‏المعدي الحاد أو المزمن‎ ‏مرض التكائر الليمفاوي‎ EBV ‏أو المصاحبة‎ EBV ‏الأمثلة الأخرى للأمراض‎ ‏(الذي يحدث عادة في الأفراد ذوي القصور المناعي‎ lymphoproliferative disease Yo

YAA

سو الخلوي الخلقي أو المكتسبء ومرض التكاثر الليمفاوي ‎Jai yal‏ بالعامل ‎linked X‏ والذي يحدث بالتحديد في الأو لاد الصغار ؛ و ‎B-cell tumours‏ المصاحب لفيروس ‎(EBV‏ ‏ومرض هودحكين ‎Hodgkin's disease‏ وسرطان البلعسوم الأقفي ‎«nasopharyngeal carcinoma‏ وورم بيركيت الليمقاري ‎non- «Burkitt lymphoma‏ ‎«Hodgkin B-cell lymphoma ©‏ وأورام الغدة التيموسية ‎cthymomas‏ والبقع البيضاء الفمية المكسوة بالشعر ‎oral hairy leukoplakia‏ وقد وجدت إصابات ‎Lia J EBV‏ مصاحبة لمجموعة الأورام المشتقة من الخلايا الطلائية ‎ou depithelial-cell‏ العلوي والسفلي ‎٠‏ ‏متضمناً الرئة ‎the lung‏ ْ ض وقد ظهر أن فيروس ‎HHV-6‏ هو عامل يسبب ‎infantum subitum‏ في الأطفال ‎٠‏ ولنبذ الكلية والالتهاب الرئوي بين النسيجي ‎peneumoia‏ 8 في مرضى إزدراع الكلى ونخاع العظم ‎bone marrow‏ على التوالي؛ ويمكن أن يكون مصاحباً لأمراض أخرى مثل تصلب الأنسجة المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وهناك دليل أيضاً على تراجع عدد الخلايا المصدرية في مرضى إزدراع نخاع العظم. فيروس 1117-7 له سبب مرض غير محدد. ‎Vo‏ فيروس الإتهاب الكبدي ب ‎Hepatitis B virus‏ هو مسبب مرض فيروسي له أهمية رئيسية عالمية. ويرتبط القيروس سبيياً بسرطان الخلإيا الكبدية الأولي ‎hepatocellular carcinoma‏ ويعتقد أنه يسبب 77860 من سرطان الكبد بالعالم ‎٠‏ وتتراوح الآثار الأكلينيكية للإصابة بفيروس الإلتهاب الكبدي ب من الصداع؛ والحمى؛ ‎lo lly‏ الغثيان» والقئ وفقدان الشهية؛ وآلام البطن ويتم التحكم في تضاعف الفيروس عادة ‎Yo‏ بواسطة الإستجابة ‎elu)‏ مع فترة شفاء تمتد إلى أسابيع أو شهور في ‎oma)‏ ولكن يمكن أن تكون الإصابة أكثر شدة مؤدية إلى مرض الكبد المزمن الدائم المذكور أعلاه. تصف مواصفات براءة الإختراع الدولية ‎PCT‏ رقم ‎WO AY [YAY‏ ورقم ‎polysubstituted benzamidazole nucleoside analogues WO 14 7‏ مضادة للفيروسات تتضمن ‎.B-D-ribofuranosyl riboside analogues‏ وتصف مواصفات براءة ‎Y AA‏

م الإختراع الدولية 1 رقم 4+ ‎benzamidazole analogues WO 4Y [YA+‏ معينة مضادة للفيروسات تستبدل فيها البقية السكرية ‎sugar residue‏ الوصف العام للاختراع لقد أكتشف الآن أن بعض مركبات ‎sugar substituted benzamidazole‏ -آ كما © أشير إليها لاحقاء مفيدة لعلاج أو الوقاية من إصابات فيروسية معينة. ووفقاً للجانب الأول لهذا الإختراع؛ فإنه يقدم مركبات جديدة للصيغة (0: ‎C‏ ا م ‎c } you ®‏ قم 8 ‎oH OH‏ حيث تدل ‎R‏ على ‎hydrogen‏ أو ‎<halo atom‏ أو ‎NR'R?‏ حيث تنتقي ‎R®* 4 R‏ المتشابهين أو المختلفين؛ بصورة مستقلة من الهيدروجين؛ ‎«Cigalkyl‏ أوللمىي 0 ممدن؛ ‎¢haloCi.salkyl <hydroxyCi.salkyl ٠‏ ابوللدماومن من اوللمين ‎cycloalkyl Cialkyl «Casalkenyl «cycloalkyl‏ مك الوممعللمين انصف ‎arylC,.‏ ‎-COCysalkyl cheterocyclicCi-alkyl «salkyl‏ أو تقوم ‎R'R?‏ مع ذرة ‎N‏ المرتبططة بتكوين دائرة حلقية في حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ ذات ‎Jeo fof fof‏ 4 أجزاء ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً. ب مجموعة مناسبة أخرى لمركبات الصيغة () في تلك التي للصيغة (و): ‎c‏ ‏م ‏هم ‎H‏ 5 0 ‎ol‏ ‏ض ‎OH OH‏ ‎YAA |‏

‎R Jai Cua‏ على ‎«hydrogen‏ أر تلع حيث تنتقي ‎RY‏ و 82 المتشابهين أو المختلفين» بسصورة مستقلة من الهيدروجين؛ لوال ‎«cyanoCpealkyl‏ ‎ <haloC.salkyl <hydroxyCi.salkyl‏ اوللمماعوبي؛ ابوللة 6 ابوللوماه بوجي ‎-COCysalky! cheterocyclicCyalkyl carylCyalkyl <aryl «Cs alkenyl‏ (بسشرط ألا ‎JS ©‏ كل من 882 مع ذرة 17 المرتبطة بهما بتكوين دائرة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ ذات كت أو أو ©« أو 1 أجزاء ومشتقاتها المقبولة ‎LY apa‏ وتتضمن أمثلة مركبات الصيغة (0 الأنومرات بيتا التالية للصيغة (15): 0 : مو ‎Lo (Ib)‏ ¢ ‎OH OH‏ حيث تدل ‎R‏ على ‎halo atom‏ أو علع/1<- حيث تدل لع على ‎hydrogen‏ وتنتقي ‎R* 0٠‏ من ‎cycloalkyl «Cyscycloalkyl <hydroxyCi.salkyl «Cisalkyl‏ بمكاتوالميرنء ‎carylalkyl <aryl «Csalkenyl «Coalkenyl‏ أو دل كل من ‎RR?‏ المتشابهين أو المختلفين؛ على ا«للهى©؛ أو تقوم 182 ‎RY‏ مع ذرة 17 المرتبطة بهما بتكوين دائرة حلقية غير متجانسة ‎heterocyclic ring‏ ذات ‎oF‏ أو 4 أو ©؛ أو + أجزاء ومشتقاتها المقبولة صيد لانياً . ‎Vo‏ وكبديل؛ فإن مركبات الصيغة ‎(Tb)‏ هي مركبات ‎Cum‏ تدل 18 على ذرة ‎halo‏ أو ‎«di- C1salkylamino ¢mono(Ci.¢hydroxyalkyl)amino «mono Cisalkylamino‏ ‎«C,salkenylamino «Cj.salkyl- Cseycloalkylamino «Cs.cycloalkylamino‏ مصتستماتيص>للقميث» ‎arylalkylamino «arylamino‏ أو مجموعة للصيغة ‎—N(CHy)s‏ ‏حيث ‎N JS‏ على ؟ أو *» أو ‎of‏ أو 0 ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً. ‎YAA |‏ :

وتتضمن الأمثلة الأخرى لمركبات الصيغة (0 أعلاه؛ الأمتلة ‎١‏ إلى ‎FA‏ كما وصفت هنا لاحقاً. وكما استخدم ‎la‏ فإن المصطلح ‎alkyl‏ كمجموعة أو جزء من مجموعة يعني مجموعة ‎alkyl‏ مستقيمة ‎straight‏ أو متفرعة ‎branched‏ السلسلة. ويفضل أن يكون © بمجموعات ‎alkyl‏ المذكورة ‎6-١‏ ذرات كربون؛ والأفضل ‎١‏ إلى ‎of‏ وتتضمن بالتحديد ‎«methyl‏ و ‎t-butyl cisopropyl cethyl‏ وتتضمن الإشارات إلى مجموعات ‎alkenyl‏ ‏مجموعات يمكن أن تكون بالشكل ‎E-‏ أو -2 أو خليط منهما والتي يمكن أن تكون متفرعة عندما تحتوي على * ذرات كربون على الأقل. ويتضمن الم صطلح ‎«chloro <halo‏ ‎fluoro cbromo‏ و1000 ويعني المصطلح ‎Cyalkyl‏ ملو ‎alkyl de sane‏ تستبدل ‎Le‏ ‎٠‏ واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بواسطة ‎halo‏ ويفضل أن تحتوي على واحدة أو إثنتين» أو ثلاث من مجموعات ‎halo‏ وتتضمن أمثلة تلك المجموعات ‎trifluoromethyl‏ و 00001. ويعني المصطلح ‎aryl‏ كمجموعة أو جزء من مجموعة ‎phenyl‏ مستبدل إختيارياً بواسطة واحدة أو أكثر من البدائل المنتقاة من ‎<Cyalkoxy‏ (مثلا ‎(methoxy‏ ‏مون ‎halogen s‏ (مثلاء ‎«(chloro‏ وأمينو ¢ 3 ‎“hydroxy s «carboxylate‏ ويعني المصطلح ‎VO‏ حلقي غير متجانس ‎dls heterocyclic‏ مشبعة أو مشبعة جزئيا ‎gl)‏ غير عطرية ‎(non-aromatic |‏ ذات ‎of‏ أو ‎of‏ أو ©؛ أو + أجزاء تحتوي على واحدة أو أكثر (مثلا ‎١‏ ‏إلى ¢( من الذرات الغير المتجانسة ‎hetro atoms‏ المنتقاة بصورة مستقلة من النيتروجين؛ 0 والاكسجين؛ والكبريت. وتتضمن أمثلة تلك المجموعات ‎pyrrolidine‏ ‏ويتضمن هذا الإختراع ضمن نطاقه كل ‎and 8 anomer‏ » ممكن لمركبات ‎٠‏ الصيغة () ومشتقاتها الوظيفية فسيولوجياً ‎physiologically‏ الخالية جوهرياً من ‎anomer‏ ‏الأخرى» أي وجود؛ ما لا يزيد عن حوالي 78 وزن / وزن من ‎AY anomer‏ ويفضل مالا يزيد عن حوالي 77 وزن / ‎cds‏ وبالتحديد أقل من ‎7١‏ وزن / وزن؛ ومخاليط هذين ‎alpha and beta anomer‏ بأية نسبة. وتفضل مركبات الصيغة ‎(I)‏ في الصورة ‎beta‏ ‎.anomer‏ ‎YAA‏

—A— 0082 ‏على‎ R ‏تلك التي فيها تدل‎ (Ib) ‏ض وتتضمن المركبات المفضلة للصيغة‎ ‏ملقط‎ Cie alkyl «Carcycloalkyl «Calkyl R? ‏حيث تدل ل على الهيدروجين وتتتقي‎ ‏ومشتقاتها المتبولة صيدلانياً.‎ ‏المفضلة بصفة خاصة تلك التي فيها تدل 18 على‎ (Ib) ‏وتتضمن المركبات للصيغة‎ ‏و‎ «cyclopropylamino «sec-butylamino «isobutylamino ~~ ¢isopropylamino © ‏ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً.‎ 2-fluoro-1-methylethylamino ‏و‎ cyclopentylamino ‏والتي لها أهمية خاصسة‎ beta ‏مركبات الصيغة () التي لها الترتيب الوضعي‎ : antiviral agent ‏كعوامل مضادة للفيروسات‎ ٍ 2-cyclopropylamino-5,6-dichloro-1 -(B-L-ribofuranosyl)-1H- 6-dichloro-2-((2-2-fluoro-1-methylethylamino) 1-(B-L- <benzamidazole ٠١ : ‏و‎ ribofuranosyl)-1H- benzamidazole 5,6-dichloro-2-isopropylamino-1 -(B-L-ribofuranosyl)-1H- benzamidazole ‏ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً.‎ ‏وجد أن المركب‎ 5,6-dichloro-2-isopropylamino-1 -(B-L-ribofuranosyl)-1H- benzamidazole Vo

CMV ‏مفيد بصفة خاصة في علاج إصابات فيروس‎ ‏أعلاه‎ (1b) ‏و‎ (Ta) ‏المتضمنة مركبات الصيغة‎ (I) ‏ويشار إلى مركبات الصيغة‎ ‏ومشتقاتها المقبولة صيدلانياء لاحقاً بالمركبات وفقاً للإختراع.‎ "Pharmaceutically acceptable ‏ويقصد بالمصطلح "مشتق مقبول صيدلانيا"‎ ‏مقبول صيدلانياً أو‎ ester ‏أو ملح لذلك الإستر‎ cester ‏أو إستر‎ csalt ‏ملح‎ derivative’ ٠٠ ‏دوائياً لمركب وفقا للاختراع؛ أو أي مركب قادرء عند تقديمه إلى المتلقى على توفير‎ ‏أو‎ metabolite ‏أيضه‎ gi ss ‏للاختراع (بصورة مباشرة أو غير مباشرة)؛‎ Gy ‏مركب‎ ‏بقية منه فعالة ضد الفيروسات.‎ ‏وتنتقي الإسترات المفضلة للمركبات وفقا للاختراع بصورة مستقبلة من المجموعات‎ 2-3- and ‏التي يتم الحصول عليها بإسترة مجموعات‎ carboxylic acid ester )١( ‏التالية:‎ Ye

YAA

‎hydroxyl groups |‏ «0/ التي فيها ينتقي الشق غير الكربوتيل ‎non-carbonyl‏ بجزء : الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ في مجموعة الإستر من ‎alkyl‏ مستقيم أو متفرع ‎le Ll‏ (مستاد ‎n-propyl‏ أو ‎«t-butyl‏ أو ‎alkcoxyalkyl ٠ (n-butyl‏ (إمسللا ‎aryl «(phenoxymethyl‏ (مثلاء ‎phenyl‏ مستبدل إخيتارياء مقل ‎«C14 alkyl ol halogen‏ © أو ‎«Craalkoxy‏ أو ‎(VY) «(amino‏ إسترات السلفونات ‎—alkyl Js csulphonate ester‏ أو ‎aralkyl ¢sulphonyl‏ (مثلاء ‎«(methyl sulphonyl‏ )¥( إسترات الأحماض الأمينية ‎amino‏ ‎acid esters‏ (مثلا» ‎dl-valyl‏ أو ‎«(l-isoleucyl‏ )&( إسترات فوسفونات ‎Phosphonate ester‏ ‎(°)s‏ أحادي- أو ثنائي- + أو ثلاثي الفوسفات ‎.mono-di-or triphosphate esters‏ ويمكن أيضا أسترة إسترات الفوسفات ‎alcohol — 2s ¢phosophate esters‏ ومن أو مشتثق منه ‎٠‏ أو بواسطة ‎di(Ce.24) acyl glycerol‏ -2.3. وفي تلك الإسترات؛ وما لم يحدد خلاف ذلك؛ فإنه من المفيد أن يحوي أي شكل ‎allo‏ موجود من ‎١‏ إلى ‎١8‏ ذرة كربون. وبالتحديد من ‎١‏ إلى 6 ذرات كربون؛ وبمزيد من التحديد من ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون. ومن المفيد أن يحوي أي شق ‎cycloalkyl‏ موجود في تلك الإسترات ‎esters‏ من * إلى 6 ذرات كربون ‎٠‏ ومن المفيد أن يتضمن أي 3 ‎aryl‏ ‏ض | ‎VO‏ موجود في تلك الإسترات مجموعة ‎phenyl‏ ‏تتضمن إسترات الأحماض الكربوكسيلية ‎carboxylic acid esters‏ المفضلة وفقا لهذا الإختراع إستلاات الخلات ‎Lvalyl .valerate s butyrate ¢ acetate esters‏ هو إستر حمض أميني ‎amino acid ester‏ مفضل ‎diay‏ خاصة. وتتضمن آية إشارة لأي من المركبات السابقة أيضا إشارة إلى أملاحها المقبولة ‎٠‏ 0 صيدلانيا. وتتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً أملاح الأحماض الكربوكسيلية العضوية مقل ‎«maleic «malik «tartaric <lactic «citric sacetic «ascorbic al asl‏ عند«منط مولن عتمتت متعمل ‎«succinic «p-aminobenzoic‏ وأحماض ‎organic sulphonic acid‏ مقل ‎«ethanesulpjnoic 3 «methanasulphonoic‏ و ‎«benzenesulphonic‏ ‎YAA‏

-١ «sulphoric ¢hydrochloric acid ‏والأحماض غير العضوية مثل‎ »0- toluenesulphonic .pyrophosphoric ¢sulphamic 5 «phosphoric ‏ومع‎ cara ‏وللاستخدام العلاجي؛ تكون أملاح مركبات الصيغة )1( مقبولة‎

Se ‏إستخدام لأملاح الأحماض والقواعد غير المقبولة صيدلانياء‎ ala ‏ذلك يمكن أيضا‎ ‏في تحضير أو تنقية مركب مقبول صيدلانيا. وتدخل كل الأملاح؛ إما المشتقة أو غير‎ ٠ ‏من حمض أو قاعدة صيدلانياً ضمن نطاق هذا الإختراع.‎ AEE hydrochloric ‏وتتضمن الأملاح المفضلة؛ الأملاح المكونة من أحماض‎ .ascorbic «citric «succinic «acetic «Sulphuric ‏في جانب آخر لهذا الإختراع؛ فإنه يقدم المركبات وفقا للاختراع للاستخدام في ض‎ ‏إصابات الهيربس‎ Jha ‏العلاج الطبي وبالتحديد لعلاج, أو الوقاية من؛ إصابات فيروسية‎ ٠ ‏وقد ظهر أن مركبات الاختراع فعالة ضد إصابات‎ herpes virus infection ‏الفيروسية‎ ‏برغم أن النتائج المبكرة تذكر أن هذه المركبات يمكن أن تكون فعالة‎ CMV ‏فيروس‎ ‎1157-1 ‏أخرى مثل إصابات فيروس‎ herpes virus infection ‏أيضا ضد إصابات‎ ‏وفيرس‎ (BBV ‏وفيروس‎ «VZV ‏وفيروس‎ HHV-6, 7 ‏وفيروس 1157-2 و فيروس‎ ّ HBV ‏الالتهاب الكبدي ب‎ ٠ ‏وقد شرحت في المقدمة أعلاه حالات فيروسية أخرى يمكن علاجها وفقا‎ ‏أو الوقاية من؛ إصابات‎ lal ‏للاختراع. مركبات هذا الإختراع مناسبة بصفة خاصة‎ ‏والحالات المصاحبة له. وقد شرحت في المقدمة أعلاه أمثلة لحالات‎ CMV ‏فيروس‎ ‎: ‏التي يمكن علاجها وققا للاختراع.‎ CMV ‏فيروس‎ ‏لجانب آخرء يقدم هذا الإختراع طريقة لعلاج أو منع أعراض آثار إصابة‎ Bs 1 ‏الثدييات متضمنا الإنسان» تشمل علاج الحيوان‎ Sa ‏فيروسية في حيوان مصاب؛‎ ‏من مركب وفقا للاختراع. ووفقا لنموذج خاص لهذا الجانب‎ Ladle ‏المذكور بمقدار فعال‎ herpes virus ‏من الإختراع؛ فإن الإصابة الفيروسية هي إصابة الهربس فيروسية‎ 0

Y AA

‎-١١- |‏ ‎Jie cinfection‏ فيروس ‎«CMV‏ أو ‎Jie‏ إصابات فيروس ‎HSV-1‏ وقيروس 1187-2 أو فيروس ‎VZV‏ أو فيروس ‎EBV‏ أو فيروس ‎(HHV-6‏ أو فيروس ‎(HEIV-T‏ ويتضمن جانب آخر للاختراع طريقة لعلاج أو منع أعراض أو آثار إصابة وفيرس لالتهاب الكبدي ب ‎HBV‏ ‎o‏ ويقدم هذا الإختراع طريقة لعلاج ‎Ala‏ إكلينيكية في حيوان؛ ‎Yaa‏ تدييات ‎Baia te‏ ْ الإنسان. وتتضمن تلك الحالة الإكلينيكية التي شرحت في المقدمة ‎del‏ علاج الحيوان بمقدار فعال علاجياً من مربك وفقا للاختراع. ويتضمن هذا الإختراع أيضا طريقة لعلاج؛ أو الوقاية منء أي من الإصابات أو الحالات المذكورة من قبل. وفي جانب آخرء يقدم هذا الإختراع إستخدام مركب وفقا للاختراع في تصنيع ‎٠‏ دواء لعلاج أو الوقاية من أي من الإصابات أو الحالات الفيروسية المذكورة أعلاه. ويمكن إستخدام المركبات السابقة وفقا للاختراع ومشتقاتها المقبولة صيدلانيا بالإشتراك مع عوامل علاجية أخرى لعلاج الإصابات أو الحالات السابقة. وتتضمن العلاجات المشتركة وفقا لهذا الإختراع يقدم مركب واحد على الأقل للصيغة ‎)١(‏ أو مشتق مقبول صيدلانياً؛ ومقوم ‎AT‏ واحد على الأقل فعال صيدلانيا. ويمكن تقديم المقوم ‎VO‏ (المقومات) الفعال والعوامل الفعالة صيدلانيا في نفس الوقت؛ إما في نفس الصياغات الصيدلانية أو في صياغات صيدلانية مختلفة أو متعاقبة بأي ترتيب. وتنتقي مقادير المقوم (المقومات) الفعال أو العامل (العوامل) الفعال صيدلانيا وتوقيتات التقديم النسبية من أجل ن تحقيق التأثير العلاجي المشترك المرغوب. ويفضل أن ؛ يتضمن العلاج المشترك تقديم مركب واحد وفقا للاختراع وواحد من العوامل المذكورة هنا أدناه. ‎Y.‏ وتتضمن أمثلة تلك العوامل العلاجية الأخرى العوامل الفعالة لعلاج الإصابات الفيروسية أو الحالات المصاحبة لها مثل: ‎(1a, 28, 300-9- 3 2-bis(hydroxymethyl)-cyclobutyl] guanine‏ : ‎([(ABHCG, SQ-34514]‏ ‎oxetanocin-G(3.4-bis(hydroxymethyl) -2-oxetanosyl] guanine)‏ ‎YAA |‏

‎-١١- |‏ ض ‎acyclic nucleosides‏ (ماند: ‎«gancicovir «famciclovir «valaciclovir acyclovir‏ ‎acyclic nucleosides phosphonates (pencicovir‏ (إمستلا: -2- ‎(S)-1-(3- hydroxyl‏ ‎ribonucleotide reductase «phosphonyl -methoxypropyl) cytosine (HPMG)‏ مقشسسل ‎2-acetylpyridine ~~ 5-[(2-chloroanilino)thiocarbonyl)‏ ‎(3'-azido-3"-deoxythmidine crhiocarbonohydra-zone ©‏ الأسسرى -2:3 ‎dideoxynuleoside‏ مثنثل“سل ‎ dideoxyadenosine ¢2'.3-dideoxycytidine‏ 2.3 و ‎protease inhibitors ¢2'.3'-didehdrothymidine <dideoxyinosine‏ مقل ‎N-tert-butyl-‏ ‎dehydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[(N(2-quinolycarbonyl)-L-asparginyl]‏ ‎oxathiolane «butyl]-(4aS, 8aS)-isoquinoline-3-(S)-carboxamide (Ro 31-8959)‏ ‎cis-1-(2-hydromethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl)-cytosine Jie nucleoside analogues ٠‏ )+( ‎~(2-hydromethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl)-5-fluoro- cytosine (FTC) of 3TC)‏ ب ‘ ‎(-)cis-4- «S-chloro-2".3'-dideoxy-3"-fluororidine ¢3'-deoxy ~~ -3’ -fluorothymidine‏ ‎«[2-amino-6- (cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cy-clopentene-1-methanol‏ ‎tat inhibitors «9-[4-hydroxy-2-( hydromethyl)but-1-yl]guanine (H2G) «ribavirin‏ ‎«7-chloro-5-(2-pyrryl)-3H-1.4-benzodiazepin-2(H)-one (Ro-3335) J—36 Yo‏ أو -7 ‎chloro-1.3-dihydro5-(1H-pyrryl-2-yl)-3H-1.4-benzodiazepin-2amine (Ro24-‏ )7429 ومثبطات إفراز الكلى مثل ‎cprobenecid‏ ومثبطات إنتقال النيوكليوسيد ‎nucleoside‏ منشسسل ‎«N-Acetylcysteine (NAC) «pentoxfylline ¢dipyridamole‏ ‎cphosphonoformic acid «o-trichosanthin «procysteine‏ بالإضافة إلى المغيرات ‎٠‏ المناعية ‎interleukin II Jia‏ أو ‎Jul gall 5 thymosin‏ المنبهة لمستعمرات البلاعم الكبيرة للخلاديا المحببة ‎granulocyte macrophage colony stimulating factors‏ وهورمون تكوين الكرات الحمراء ‎cerythropoetin‏ و 004 القابل للذوبان ومشتقاته المعالجة بالهندسة الوراثية؛ أو متبطات ‎reverse transcriptase inhibitors‏ غير النيوكليرسيدية ‎nucleoside‏ ْ ‎«delavuridine (BHAP) loviride (a-APA) «(BI-RG-587) nevirapin Ja‏ ‎.phosphonofrmic aciody Y©‏ ‎YAA |‏

‎١٠9 |‏ وأفضل أن يتضمن العلاج المشترك تقديم واحد من العوامل المذكورة أعلاه ومركب ضمن واحدة من المجموعات الفرعية المفضلة أو المفضلة بصفة خاصة ضمن الصيغة ‎(I)‏ كما وصفت أعلاه. والأفضلء أن يتضمن العلاج المشترك الإستخدام المشترك لواحد من العوامل المذكورة أعلاه من واحد من مركبات الصيغة )1( المحددة بصفة ‎dala ©‏ هنا. يتضمن هذا الإختراع أيضاء إستخدام مركب وفقا للاختراع في تصنيع دواء المتزامن أو المتعاقب مع عامل علاجي واحد على الأقل؛ مثل تلك المحددة أعلاه. يمكن تقديم المركبات وفقا للاختراع؛ المشار إليها هنا أيضا بالمقوم ‎Jail‏ للعلاج بواسطة أي طريق مناسب متضمناً الفمي ‎coral‏ والشرجي لماه والأنفي ال ‎٠‏ والموضعي ‎tapical‏ (ويتضمن خلال ‎call‏ وفي ‎alll‏ وتحت اللسان) والمهبلي؛ وخلاف الطريق المعوي؛ ويتضمن تحت الجلد؛ وفي العضل؛ وفي الوريد وفي الجلد؛ وفي الجسم الزجاجي). ويراعى أن الطرق الأفضل يختلف حسب حالة وعمر المتلقي؛ ‎Legh‏ ‏الإصابة؛ والمقوم الفعال المنتقي. بصفة عامة فإن جرعة مناسبة لكل من الحالات المذكورة أعلاه تكون في المدى 9 من ‎vue)‏ إلى ‎Yo‏ ملجم لكل كيلوجرام من وزن جسم الملتقي ‎Oia)‏ إنسان) في اليوم؛ ويفضل في المدى من ‎١١‏ إلى ‎٠٠١‏ ملجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم في اليوم؛ والأفضل في المدى ‎١.6‏ إلى ‎Yo‏ ملجم لكل كيلو جرام من وزن الجسم في اليوم وبالتحديد في المدى ‎٠‏ إلى ‎٠١‏ ملجم لكل كيلوجرام من وزن الجسم في اليوم. (وما لم يحدد خلاف ذلك؛ فقد تم حساب كل أوزان المقوم الفعال وفقا للمركب الأصلي للصيغة ‎oI)‏ ‎٠‏ والنسبة لأملاحه أو إستراته» يجب زيادة الأوزان تناسبيا). ويمكن تقديم الجرعة المرغوبة كجرعة واحدة؛ أو جرعتين؛ أو ثلاث؛ أو أربع؛ أو خمس؛ أو ست؛ أو أكثر من ذلك من الجرعات الفرعية المقدمة على فترات ‎LDL‏ خلال اليوم. وفي بعض الحالات؛ يمكن أن تقديم الجرعة المرغوبة في أيام متبادلة؛ ويمكن تقديم هذه الجرعات الفرعية في أشكال وحدات جرعات؛ مثلاء تحتوي على ‎٠١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ملجم أو 50 إلى 800 ‎ale‏ ‎YAA‏

١ع‎ ويفضل ‎pale ٠٠١٠ JY‏ والإفضل ‎٠٠١‏ إلى 5080 ملجم من المقوم الفعال بكل شسكل

لوحدة الجرعة. : . يجب تقديم المقوم الفعال ‎ind gad‏ لتحقيق أقصى تركيز للمركب الفعال في البلازما ‎Plasma‏ من حوالي ‎١076‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ ميكرومولار 4» ويفضل حوالي ‎١‏ إلى ‎٠١ 0‏ ميكرومولار ‎(uM‏ والأفضل حوالي 76 إلى 00 ميكرومولار ‎uM‏ ويمكن أن يتحقق ‎Sle cells‏ بالحقن الوريدي لمحلول ‎١.١‏ إلى 75 من المقوم الفعال؛ إختياريا في محلول ملحي أو تقديمه بالفم كقرص يحتوي على حوالي ‎١١‏ إلى حوالي ‎79٠0‏ ملجم / ْ كجم من المقوم الفعال ويمكن الحفاظ على النسب المرغوبة بالدم بالحقن المستمر لتقديم حوالي ‎١0‏ إلى حوالي ‎٠‏ ميلجم/ كجم / ساعة. وبالحقن المتقطعة التي تحتوي على

‎٠‏ حوالي إلى حوالي ‎vo‏ ملجم/ كجم من المقوم الفعال.

‎٠‏ وبينما يمكن تقديم المقوم الفعال بمفرده؛ فإنه يفضل تقديمه على ‎Ata‏ صياغة صيدلانياء وتشتمل صياغات هذا الإختراع على مقوم فعال واحد على الأقل؛ كما تم تعريفه أعلاه؛ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة وإختياريا عوامل علاجية أخرى. ويجب أن تكون كل مادة "مقبولة" من ناحية كونها متوافقة مع المقومات الأخرى

‎٠‏ بالصياغة وغير ضارة للمريض. تتضمن الصياغات تلك المناسبة للتقديم القميء أو الشرجيء أو الأنفي أو الموضعي (ويتضمن خلال ‎calall‏ وفي الفم؛ وتحت اللسان) والمهبلي؛ وخلاف الطريق المعوي؛ (ويتضمن تحت الجلد؛ وفي العضل؛ وفي الوريد وفي الجلد)؛ ويمكن على نحو ملام تقديم الصياغات على شكل جرعة واحدة ويمكن تحضيرها بأية طرق معروفة جيدا في صناعة الصيدلة. وتتضمن تلك الطرق خطوة جمع المقوم ‎٠‏ الفعال مع المادة الحاملة التي تتكون من واحد أو أكثر من المقومات الإضافية. وبصفة ‎dale‏ يتم تحضير الصياغات بالجمع المنتظم والوثيق للمقوم الفعال مع المواد الحاملة السائلة أو المواد الحاملة الصلبة المجزأة بدقة أو كليهما؛ ثم تشكيل المنتج إن كان ضرورياً. ‎YAA‏ ض

سج وب ويتضمن هذا الإختراع أيضا صياغة صيدلانية كما تم تعريفها أعلاه حيث يتم تقيم مركب للصيغة (0) أو مشتق منها مقبول صيدلانيا وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل منفصلين عن بعضهما وكمجموعة من أجزاء. ويمكن تقديم المستحضرات المناسبة للتقديم خلال الجلد على هيئة رقع منفصلة © مهيأة لتظل في تلامس ‎Bi‏ مع بشرة المتلقي لفترة زمنية ممتدة. وتحتوي تلك الرقع بصورة مناسبة على المركب الفعال ‎)١‏ في محلول مائي منظم ‎ita)‏ أو *) مذاب و/ أو معلق في لاصق أو “) مشتت في بوليمر. تركيز مناسب للمركب الفعال هو حوالي ‎70١‏ 275 ويفضل حوالي ‎Ir‏ إلى ‎V0‏ وكإحتمال ‎cals‏ يمكن تقديم المركب الفعال من الرقعة بالانتقال الكهربي او الاستشسراد الأيوني كما وصف عامة في ‎.Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) ٠‏ ويمكن تقديم صياغات هذا الإختراع المناسبة للتقديم الفمي على ‎iia‏ وحدات منفصلة مثل الكبسولات ‎capsule‏ أو البرشضامات ‎ccachets‏ أو الأقراص ‎tablets‏ التي تحتوي كل منها على مقدار محدد مسبقا من المقوم الفعال» أو على هيئثة مسحوق أو حبيبات؛ أو على ‎Baa‏ محلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ أو على هيئة ‎V0‏ مستحلب سائل مزيت في مادة أو مستحلب سائل ماء في زيت. ويمكن أيضا تقديم المقوم الفعال على هيئة مضغة؛ أو معجون؛ أو عجين. ْ ويمكن صنع القرص بالضغط أو الصب؛ إختياريا مع واحد أو أكثر من المقومات الإضافية. ويمكن تحضير الأقراص المضغوطة بضغط المقوم الفعال في صورة حرة الإنسياب كمسحوق أو حبيبات آلة مناسبة؛ مختلطاً إختيارياً مع مادة رابطة (مئلا ‎«(hydroxypropylmethyl cellules «gelatin «povidone ٠‏ أو مادة مزلقة ‎lubricant‏ 5 مادة مخففة خاملة ‎diluent‏ أو مادة حافظة ‎disntergrant‏ (متلاء ‎sodium starch‏ ‎«(cross-linked sodium carboxymethyl cellules ¢povidone «glycollate‏ أو عامل له : فاعلية سطحية ‎csurface-active‏ أو عامل مشتت ‎dispersing agent‏ ويمكن صنع الأقراص بصب خليط من المركب المسحوق المرطب بواسطة مادة مخففة سائلة في آلة ‎YO‏ _مناسبة. ويمكن تغليف ‎coated‏ الأقراص أو تحزيزها ويمكن صياغتها بحيث تقدم إطلاة ا ‎YAA |‏

‎-١- |‏ بطيئاً أو 5080 من المقوم الفعال بها باستخدام؛ متا ‎hydroxypropylmethyl‏ ‏58 بنسب متفاوتة لتوفير شكل الإطلاق المرغوب ويمكن إختياريا تزويد الأقراص - بغلاف معوي ‎enteric coating‏ لتوفير الإطلاق في أجزاء من الأمعاء بخلاف المعدة. وتتضمن الصياغات المناسبة للتقديم الموضعي في الفم المعينات التي تشتمل على 0 المقوم الفعال على شكل خلوي ‎(lozenges)‏ في قاعدة منكهة 10 . عادة ‎sucros‏ و ‎acacia‏ أو الكثيراء ‎tragacanth‏ والأقراص المحلاة التي تشتمل على المقوم الفعال في قاعدة خاملة مثل ‎glycerine 3 gelatin‏ أو 05 و ‎«acacia‏ وغسولات القم 08 التي تشتمل على المقوم الفعال في مادة خاملة سائلة مناسب. ‎١‏ ويمكن تقديم صياغات التقديم الشرجي ‎rectal‏ على هيئة لبوس ‎suppository‏ مع ‎٠‏ قاعدة ‎base‏ مناسبة تشتمل مثا على زيدة الكاكار ‎cocoa butter‏ أو ‎salicyate‏ ‏ويمكن تقديم الصياغات المناسبة للتقديم المهبلي ‎vaginal‏ على هيئة تحاميل ٍ 8815© أو حشوات؛ أو كريمات ‎«creams‏ هلامات ‎«gels‏ أو رغويات ‎«pastes‏ أو صياغات رذاذة ‎spray‏ تحتوي. بالإضافة إلى المقوم الفعال على تلك المواد الحاملة المعروف ملاثئمتها في الصناعة. ‎Yo‏ ض والأفضل تقديم الصياغات الصيدلانية المناسبة للتقديم الشرجي حيث المادة الحاملة هي مادة صلبة على هيئة لبوسات من وحدات جرعات. وتتضمن المواد الحاملة المناسبة زبدة الكاكاو ومواد أخرى مستخدمة بصورة شائعة في الصناعة. ويمكن تشكيل اللبوسات بصورة ملائمة بخليط المركب الفعال مع المادة (المواد) الحاملة التي تم تليينها أو صهرها متبوعاً بالتبريد والتشكيل في قوالب. 2 وتتضمن الصياغات المناسبة للتقديم بخلاف الطريق المعوي محاليل الحقن ‎injection‏ المعقمة ‎sterile‏ متساوية الأيونية مع الدم المائية وغير المائية التي يمكن أن تحتوي على مضادات للأكسدة؛ ومواد منظمة ‎cuffers‏ ومواد كابحة لنمو ‎afl yall‏ 8م ومواد مذابة تجعل الصياغة متساوية الأيونية مع دم المتلقي المقصود؛ ومعلقات معقمة مائية وغير مائية يمكن أن تتضمن عوامل معلقة وعوامل مغلظة. ويمكن ‎Yo‏ تقديم الصياغات في حاويات ‎containers‏ محكمة وحيدة الجرعة أو متعددة ‎cle yall‏ مثلا ‎YAA‏

0 -لا١‏ ‎campoules‏ وقنينات 8» ويمكن تخزينها في ‎Ula‏ مجففة بالتجميد ‎lyophilized‏ تتطلب فقط إضافة المادة الحاملة السائلة المعقمة ‎Sa‏ ماء الحقن؛ قبل الاستخدام مباشرة. ويمكن تحضير محاليل ومعلقات الحقن المستعجلة من مساحيق؛ وحبيبات؛ ‎٠‏ وأقراص معقمة من النوع الذي وصف من قبل. ‎o‏ صياغات الجرعة الواحدة المفضلة هي تلك التي تحتوي على جرعة أو وحدة يومية أو جرعة فرعية يومية؛ كما ذكرت ‎diel‏ أو جزء مناسب منهاء من المقوم ‎nil)‏ ‏ويجب إدراك أنه بالإضافة إلى المقومات التي ذكرت بالتحديد ‎code‏ يمكن أن ض تتضمن صياغات هذا الإختراع عوامل أخرى تقليدية في الصناعة بالنسبة لنوع الصياغة المعينة؛ ‎Died‏ يمكن أن تتضمن تلك المناسبة للتقديم الفمي تلك العوامل الإضافية مل ‎٠ ْ‏ -_ مواد التحلية؛ والمغلظات والعوامل المنكية. ويتضمن هذا الإختراع أيضا. الطرق ‎A‏ لتحضير مركبات الصياغة () أعلاء ‎gilda‏ وتتضمن: 0( تفاعل مركب للصيغة ‎(I)‏ ‎Ck‏ ‎XO‏ ‎c Y 0)‏ ‎el‏ ‏4 ‏ص حيث تدل ‎L‏ على الهيدروجين وتدل كل من ث8 و ‎RY‏ و ‎BR‏ على مجموعة ‎hydroxyl‏ أو ‎hydroxyl‏ محمية مع عامل هلجنة ‎halogenating‏ مناسب مقل ‎N-‏ ‎bromosuccinamide‏ أو حيث تدل ,آ على ذرة أو مجموعة تاركة مناسبة؛ مثلاء ذرة ‎halo‏ ٍ ض ‎bromine Jie‏ أو ‎alkyl Mi) organosulphate «(alkyl 3G) organosulphone‏ أو ‎ie (araalkyl‏ مجموعة ‎«(MeS(0),) methylsulphone‏ أو ‎methylsulphonate‏ ‏ا ‎YAA‏

~\A- ‏مع‎ del ‏كما تم تعريفها‎ RY ‏و‎ RY ‏و تقل‎ (4-MePhS(0),0) tosylate ‏أو‎ (MeS0,0) ‏ض‎ ‏كما تم تعريفها أعلاه)؛ أو‎ RR! Cun) 11208012 ‏أمين للصيغة‎ (ID) ‏ب) تفاعل مركب‎ ‏اللي‎ ‎R (Hm)

C N

H

(IV) ‏تم تعريفها أعلاه؛ مع مركب للصيغة‎ LER ‏حيث‎ ‎RS ‎RS RA hydroxyl sl hydroxyl ‏مجموعة‎ (ic K ‏حيث تدل كل من عن و كن و‎ o ‏(مئلا‎ halo ‏أو 8 مثلا‎ on = ‏على مجموعة تاركة مناسبة في الموضع‎ LT ‏محمية؛ وتدل‎ ‏أو‎ aryl ‏أو‎ «(phenylthio Ji) arylthio alkyl ‏أو‎ «(bromo ‏أو‎ «chloro ‏أو‎ «fluoro .acetate 5 benzoate ‏مثل‎ aliphatic ester ‏مجموعة إستر أليفاتية‎ ‏ويمكن بعد ذلك أو في نفس الوقت؛ إجراء واحدة أو أكثر من الخطوات الأخرى‎ ‏التالية بأى ترتيب مرغوب أو ضروري.‎ ٠ (protecting groups ‏إزالة آية مجموعة (مجموعات) واقية متبقية‎ )١ ‏أو شكل محمي منه إلى مركب أخر للصيغة (0 أو‎ (D) ‏تحويل مركب للصيغة‎ )" (dia ‏شكل محمي‎ ‏تحويل مركب للصيغة )1( أو شكل محمي منه إلى مشتق مقبول صيدلانياً‎ )* (dia ‏للصيغة (1) او شكل محمي‎ ١ ‏؛) تحويل مشتق مقبول صيدلانياً من مركب للصيغة (0 أو شكل محمي منه إلى‎ ‏مركب للصيغة )1( أو شكل محمي منه؛‎ ‏ض‎ YAA

‎-١- ْ‏ ©( تحويل مشتق مقبول صيدلانياً من مركب للصيغة () أو شكل محمي منه إلى مشتق أخر مقبول صيدلانياً من مركب للصيغة (0 او شكل محمي منه؛ ض 1( حينما يكون ‎clays pn‏ فصل الأنومرين ألفا وبيتا ‎and B-anomers‏ » لمركب للصيغة () او لمشتق محمي منه أو لمشتق مقبول صيدلانياً لمركب للصيغة (0.

‏0 ويمكن على نحو ملائم إستخدام الطريقة أ لتحضير مركب للصيغة )1( ‎Cua‏ تدل ‎R‏ على هالوجين. ويمكن بصورة ملائمة تحضير تلك المركبات بتفاعل مركب للصيغة ‎(TD)‏ حيث ‎LJ‏ على الهيدروجين وتدل 3 و 4ثل و ‎R5‏ على مجموعات ‎hydroxy‏

‎Ayana‏ ويفضل 00)0(113؛ مع عامل مهلجن. ويمكن إجراء الهلجنة بطريقة تقليدية؛ ‎Sb‏ البرومة ‎bromination‏ بإستخدام عامل برومة ‎N-bromosuccinimide (nbs) Jie‏ في ‎Vo‏ مذيب ‎JB‏ من البروتونات ‎aprotic‏ مثل ‎THF‏ أو يفضل ‎¢1,4-dioxane‏ مسخن إلى ‎-+٠١‏ ‎"١‏ م؛ ويفضل ‎٠٠١‏ تم. ْ ويمكن على نحو معين تحضير مركبات الصيغة )1( حيث تدل ‎R‏ على 7102 (حيث ‎RY‏ و82 كما تم تعريفهما أعلاه) من مركبات الصيغة ‎(IT)‏ حيث تدل ‎L‏ على ذرة ‎Jia cholo‏ ذرة ‎bromo‏ أو ص«ملتاه؛ بالتفاعل مع ‎amine‏ 17-7180182 -(حيث ‎R!‏ و 82 كما ‎٠‏ .تم تعريفهما أعلاه). ويجري التفاعل على نحو مفيد في درجة حرارة مرتفعة؛ ‎-١70 Ole‏ 0م ؛ في مذيب عضوي ‎.dimethylsulfoxide | ethanol Jia‏ ض ويمكن إزالة المجموعات الواقية بأساليب كيميائية تقليدية معروفة جيدا للفرد الماهر. ويمكن ‎Sls‏ تحضير مركبات الصيغة (11» حيث تدل كل من ‎RS 5 RY 5 RP‏ ‎To‏ على مجموعة ‎hydroxyl‏ محمية. ويمكن إستخدام مجموعات واقية تقليدية من أجل 83 و عل و 8. ويمكن على نحو مفيد إستخدام مجموعات إستر ‎ester‏ مثل تلك التي وصفت أعلاه بالنسبة لإسترات ‎esters‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ ويمكن إزالة هذه المجموعات الواقية إما بأساليب كيميائية تقليدية ‎sodium carbonate Je‏ في ‎methanol‏ أو ‎Laas il‏ ‎Sls cenzymatically‏ بإستخدام إنزيم كبد الخنزير ‎liver enzyme‏ عام. ‎Jeg‏ نحو بديلء ‎YO‏ يمكن أن تتضمن ‎R®‏ و ‎RY‏ و 8 ‎silyl cle sana‏ واقية مثقل مجموعات ‎tert-‏ ‎YAA‏ :

. ’ ولا ‎silyl- triisopropropyl «tert-butyldimethy! <butyldiphenyl‏ التي يمكن إزالتها بإستخدام مصدر ‎fluoride‏ مناسب» متلا ‎«pyridine [HF‏ أو ‎«BusNF-N‏ او التاق ‎cyclic sl‏ ‎acetal‏ أو ‎ketal‏ مثل مجموعات ‎benzylidene‏ أو ‎isopropylidene‏ التي يمكن إزالتها في ظروف حمضية ‎Ola cacidic‏ بإستخدام ‎tosic acid‏ و ‎.methanol‏ ‏َ وعلى نحو بديل؛ يمكن تفاعل مركبات الصيغة ‎(ID)‏ حيث تدل ‎RY 5 RP‏ وئع على مجموعة ‎hydroxyl‏ محمية؛ مع عامل أو في ظروف بحيث تتحول المجموعة التاركة آ إلى المجموعة 1 في نفس الوقت مع إزالة المجموعات الواقية. وتتضمن أمثلة تلك العوامل ‎cyclopropylamine‏ والأمينات ‎amines‏ الأولية والثانيوية الأخرى بشرط أن تكون هذه العوامل مستقبلة للعوامل الموجبة ‎mucleophilic‏ بدرجة كافية وغير معاقة حيزيا ‎not‏ ‎.sterically hindered 0 ٠‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغة )1( حيث ‎R‏ كما تم تعريفها أعلاه ومركبات الصيغة ‎(ID)‏ حيث .1 كما تم تعريفها أعلاه تبعاً على مركب للصيغة ‎(V)‏ ‎C‏ ‎SO ٠‏ ‎Cc N :‏ ‎H‏ ‎dan)‏ 76 تكافئ ا أو ‎L‏ كما تم تعريفها أعلاه) مع مركب للصيغة ‎(TV)‏ ‏| 5 ‎wf‏ ‏رقع ‏10 (حيث تدل كل من ‎B®‏ و ‎RY‏ و ث8 على ‎hydroxy 5 hydroxy de sens‏ محمية؛ و1 كما تم تعريفها أعلاه). ويمكن إجراء تفاعل مركبات الصيغة ‎(IV)‏ و ‎(V)‏ بإستخدام حمض لويس ‎trimethylsilyl triflate J—e Lewis acid‏ أو ‎«stannic tetrachloride‏ أن ‎boron‏ ‎YAA |‏

-Y\- ‏وفي‎ aprotic ‏ويجري التفاعل بصفة عامة في مذيب بروتوني‎ ٠ ‏ويفضل الأول‎ trifluoride 1.2- ‏لاثم أو‎ Ve ‏في‎ acetonitrile Sis ‏درجة حرارة مرتفعة؛‎ ‏لاحي م.‎ ١ ‏في‎ dichloroethane trimethylislylated ‏بواسطة‎ (V) ‏معالجة مركبات الصيغة‎ nie ‏وثتم على نحو‎ ‏عند الموضع 1 في الإجراءات السابقة لتحسين القابلية للذوبان؛ مثلا بالمعالجة بواسطة‎ © ‏الأفلضل.‎ J hexamethyl disilazane ‏أو‎ ctrimethylsity chloride ‏في‎ silylation ‏ويمكن إجراء هذه المعالجة‎ -N,O-bis-trimethylsilyl acetamide (BSA) ‏وبعد إكتمال‎ 2A Ve ‏او 76 ويفضل في‎ 1.2-dichloroethane ‏مذيب يفضل‎ ‏متبوعاً بإضافة مركب الصيغة‎ lewis acid ‏غضافة حمض لويس‎ (Sa dilylation ‏تفاعل‎ ‎| aV) ٠ ‏بواسطة طرق معروفة جيداً للفرد الماهرء‎ (IV) ‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏أو بطرق متاحة بسهولة من‎ d-ribose ‏بطريقة مشابهة لتلك المعروفة لمشتقات‎ SMa ‏النشرات الكيمياقية؛ مثلاء بالطرق التي وصفت في أكتون وأخرين‎

AATEATOYOY ‏مجلة الجميعة الكيميائية الأمريكية‎ ¢Acton et al. J. Am. Chem. Soc,

Ce L ‏185و‎ RY ‏هو المركب حيث تدل كل من ث8 و‎ (IV) ‏مفضل للصيغة‎ (Se ٠

D-ribose ‏ويمكن تحضير هذا المركب بطريقة مشابهة لتلك التي طورت ل‎ OC(O)CHs ‏.ص‎ Guthrie and S.C. Smith., Chemistry and Industry, 1968, pp 547-548) .ethanol ‏من‎ recrystallisation ‏متبوعة على نحو مفيد بإعادة التبلور‎ - ‏أو مجموعة‎ L ‏على‎ X ‏حيث تدل‎ (V) ‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة‎ !' ‏و 182 كما تم تعريفها أعلاه) وفقاً للطرق التي وصفت في‎ RY pL ‏0887(حيث‎ ٠ ‏المدرجة ضمن مراجع‎ WO 17/074597 ‏لبراءة الإختراع الدولية رقم‎ PCT ‏مواصافات‎ ‏هذا الإختراع.‎ ‏على 8 وتدل‎ X ‏حيث تدل‎ (V) ‏وعلى نحو بديل؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ (VT) ‏تم تعريفهما أعلاه. بتفاعل مركب للصيغة‎ LER? ‏ل و‎ Cus 2182 ‏على‎ R 0 —NH,

Cl NH, oD

YAA

الال مع عامل أو عوامل قادرة على ‎diamine cyclising‏ إلى ‎benzimidazole‏ ‏ويمكن نموذجيا تافعل مركبات الصيغة ‎(I)‏ مع ‎isothiocyanate‏ للصيغة ‎(VID)‏ ‎S=C=NR'R* (VII)‏ حيث ‎R‏ و 82 كما تم تعريفهما أعلاه. ° ويمكن إجراء التفاعل في وجود ‎carbodiimide‏ مثل ‎dicyclohexyl carbodiimide‏ أو ‎1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-touene-sulphonate‏ على نحو ‎ale‏ في وجود مذيب عطري لابروتوني ‎aprotic‏ مثل ‎toluene‏ والأفضل ‎pyridine‏ وفي درجة حرارة ‎dal ya‏ يفضل ملا 0 ٠ثم.‏

‎٠١‏ ويمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(V)‏ حيث تدل ‎X‏ على الهيدروجين تجارياً ‎of‏ يمكن تحضيرها على نحو بديل بتفاعل مركب للصيغة ‎(VI)‏ مع ‎formamidine‏ في ظروف حمضية مائية؛ في درجة حرارة الغرفة إلى 80/ثم.

‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VI)‏ و ‎(VID)‏ بواسطة طرق معروفة جيداً للفرد ' الماهر أو متاحة بسهولة في النشرات الكيميائية أو الحصول عليها تجارياً. ويمكن تحضير الإسترات ‎esters‏ وفقاً للإختراع بطرق معروفة جيداً في ض ض الصناعة؛ ‎Sih‏ يمكن تحويل مركب للصيغة () إلى إستر ‎oster‏ مقبول صيدلانياً بالتفاعل مع عامل مؤستر ملائي؛ مثلاً ‎acid anhydride halide‏ مناسب. ويمكن تحويل مركب للصيغة )1( إلى إثير ‎ether‏ مقابل مقبول صيدلانياً لللصيغة )1( بالتفاعل مع عامل الكلة ‎alkylating agent‏ ملاثم بطريقة تقليدية. ‎Xs‏ ويمكن تحويل مركبات للصيغة ‎(I)‏ متضمنة إستراتها ‎esters‏ إلى أملاحها المقبولة صيدلانياً بطريقة تقليدية؛ ‎Sia‏ بالمعالجة بواسطة حمض ملائم. ويمكن تحويل إستر ‎ster‏ ‏أو ملح الإستر للصيغة )1( إلى المركب الأصليء ‎Sia‏ بالتحليل المائي ‎hydrolysis‏ ‏ويمكن فصل 398 8 ‎and‏ » وعزلهما في صورة نقية بالتحليل الكروماتوجرافي بيلام السيليكا ‎silica gel chromatography‏ بإستخدام مذيب وحيد أو © مجموعة من المذيبات ‎.٠١ :١ dichloromethane;methanol Jie‏ ‎YAA‏

ااا ويتعلق هذا الإختراع ‎Lind‏ بمركبات للصيغة ‎(IT)‏ كما تم تعريفها أعلاه كمركبات وسيطة جديدة. وتتضمن المركبات المفضلة للصيغة (17) تلك التي فيها تدل 1 على الهيدروجين أو ذرة ‎chaio‏ ويفضل ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ وتدل ‎R3‏ و 4ع و كع على مجموعات ‎hydroxyl‏ أو ‎hydroxyl‏ محمية؛ ويفضل ‎.OC(O)CH3‏ ‏0 مركبات الصيغة (11) المفضلة بصفة خاصة هي ‎2-bromo-5.6-dichloro-1-‏ ‎-tri-O-acetyl-B-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazole and 2-bromo-5.6-‏ 1(2,3,5 ‎dichloro-1- B-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole.‏ ويتضمن هذا الإختراع أيضاً المركبات الوسيطة للصغة )0( حيث تدل ‎X‏ على ‎R‏ ‏وتدل ‎R‏ على مجموعة 1181182- حيث 81 و 82 كما تم تعريفهما أعلاه بشرط ألا ‎Jas‏ ‎0٠‏ ل18و 2 كلتيهما على الهيدروجين ‎methyl‏ ‏وتتضمن مركبات الصيغة )0( المفضلة ‎2-(cyclopropylamino)-5.6-dichloro-‏ ‎1H-benzimidazole; 5.6-dichloro-2-(isopropylamino)- 1 H-benzimidazole and 5 .6-‏ ‎dichloro-2-(2-fluoro-1-methylamino)-1 H-benzimidazole.‏ ويقصد بالأمثلة التالية فقط ولا يقصد بأي حال أن تقيد نطاق الإختراع. ويقصد ‎٠‏ بالمصطلح "المقوم الفعال ‎"active ingredient‏ كما إستخدم في الأمثلة الصيدلانية مركباً للصيغة )1( أو مشتق منه مقبول صيدلائياً: ويتضمن المصطلح أإضاً مركباً للصيغة )1( أو مشتق منه مقبول صيدلانياً مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية. مثال ‎١‏ ‎_Brome-5.6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofurano syl)-1H-‏ 5 ‎benzimidazole ~~ Y°‏ جمع ‎cpa ٠ ( 2-Bromo-5.6-dichlorobenzimidazole‏ 7,8 مللي مول)» ‎N,O-‏ ‎(Aldrich) bis(trimethylsiyacetamide‏ 4%,+ مل ‎VA‏ مللي مول) و ‎acetonitrile‏ ‎(M1 Yo «Aldrich Sure Seal)‏ مع الإرتداد ‎refluxed‏ في جو من النيتروجين ‎sad‏ ساعة. برد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وأضيفت ‎trimethylsilyl triflate‏ سيليل ‎«Aldrich)‏ ‎YO‏ 9 مل؛ ‎VT‏ مللي مول). بعد 10 ‎A883‏ أضيف ‎1,2,3,5-tetra-O-acetyl- L-‏ ‎YAA‏ ض

‎aa V,Y) ribofuranose‏ 7,8 مللي مول)؛ المحضر بطريقة جوثري وسميث ‎Guthrie‏ ‎and Smith‏ (الكيمياء والصناعة 195344 مسفحات 47 6- 848 ‎Chemistry and‏ ض 547-548 ‎(Industry, 1968,pp‏ بخلاف إستخدام 1-0086 كمادة بادئة. حرك المحلول في جو من النيتروجين في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة؛ ثم سكب في ‎aqueous‏ ‎٠٠١ 7٠١ sodium bicarbonate oe‏ مل) واستخرج بواسطة ‎XY) dichloromethane‏ ‎(Vor‏ . جففت الطبقات العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ (اللتمائية)؛ ورشحت؛ وبخرت. نقيت البقية الخام على عمود هلام سيليكا ‎٠١ X0) a silica gel column‏ سمي شبكة 776-.5.) مع ‎‘acetone‏ و0120 +¥: ‎١‏ لتقدم ‎2-bromo-5.6-dichloro-1-‏ ‎١ ) (3,4,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofranosyl)- IH-benzimidazoie‏ جي ‎YY‏ مللي ‎mp 142 °C;[a]**D=(+)87.4(c=0.5 DMF); UV'max(e) pH=7.0:298 f(A Joma ٠‏ ‎nm (7.600), 289 (7.400), 254 (8.800); 0.1 N NaOH: 298 nm (7.600), 289 (7.400),‏ ‎MS (EI): nv/z (rel. imtensity) 524 (0.15, M"); "HNMR (DMSO-dg) d‏ ;)7.300( 256 ‎(s, 1H, Ar-H), 8.01 (s, 1H, Ar-H), 6.22 (d, 1H, H-1, J=7.1 Hz), 4.56 (dd, 1H,‏ 8.08 ‎H-2', J= 7.1 Hz, J= 7.2 Hz), 5.45 (dd, 1H, H-3', J= 7.2 Hz, J= 4.5 Hz), 4.55- 4.47‏ ‎(m, 2H, H-4 and 5°), 437 (d, 1H, H-5, 12 9.7 Hz) , 2.15 (s, 3H, OAc), 2.14 (5, ٠‏ ‎3H, OAc), 2.01 (5, 3H, OAc).‏ ‎Anal.

Caled.

For Ci1eH17N,0-,CL,Br; C, 41.25; H, 3.27; N, 5.34. Found: C,‏ ‎H, 3.39; N,5.20.‏ :16 .41 وبالإضافة إلى ‎cally‏ تم الحصول مقدار صسغير من ‎alpha anomer (2- bromo-‏ ‎dichloro-1- (2,3,5-tri-O- acetyl-alpha-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole) Yo‏ -5.6 ‎ca +1)‏ 77 ملي مول £1( ‎m.p <65 °C;[a]*D=(-)206.8 (c=0.5 DMF);‏ ‎MS(AP+) m/z (rel. imtensity): 524 (0.8, M"); 'THNMR(DMSO-d6) d, 7.95 (s, 1H,‏ ‎Hz), 5.68 (t, 1H, H-2", I= 4.6‏ 4.2 جل ‎Ar-H), 7.91, (s, 1H, Ar-H), 6.66 (d, 1H, H-1,‏ ‎Hz), 5.52 (t, 1H, H-3", J= 5.9 Hz), 4.87- 4.81 (m, 1H, H-4"), 437-4.24 (m, 2H, H-‏ ‎3H, OAc), 2.03 ) 3H, OAc), 1.51 ) 3H, OAc). 8‏ ) 2.08 ,5 ‎YAA |‏

١م‎

Anal. Caled. For Ci1sH17N,0,CLBr; C, 41.25; H, 3.27: N, 5.34. Found: C, 41.39: H, 3.35; N,5.29.

Y ‏مثال‎ ‎.2-Brome-5.6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole 2-brome-5.6- ‏جم 7,15 مللسي مول) و‎ +,YA) Sodium carbonate ‏جمعث‎ ° 1,3 ) dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole ‏مل) مع‎ Y +) ethanol «(Je Y +) methanol 5 «(Je £) ‏جمء 7,65 مللي مول) مع الماء‎ 0% ‏مل‎ +.) Acetic acid ‏ساعة. أضيف‎ ٠,6 ‏التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ a silica gel ‏صلبة؛ تتقية البقية على عمود هلام سيليكا‎ sale ‏مللي مول) وركز المعلق إلى‎ ‏قدمت‎ 9:١ ©3102 ‏مع امصقط»:‎ (£++ 0-77١ mesh ‏شبكة‎ pw ٠١ ,5( column ٠ ‏على هيثة مادة‎ 2-brome-5.6-dichloro-1 _beta-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole mp 169 «(/Vo ‏مللي مول‎ ٠.00 ‏جي‎ +,Y4) amorphous ‏صلبة بيضاء غير متبلرة‎ ‏7105)ح زواع"‎ (¢=0.5 DMF); UV'max(e) pH=7.0:298 nm (6.700), 289 (6.600), 255 (6.900); 0.1 N NaOH: 298 nm (6.700), 295 (5.400), 256 (6.700); MS (CI): m/z 399 (M+1); 'HNMR(DMSO-ds) ‏به‎ 8.57 (s, 1H, Ar-H), 7.96, (s, 1H, Ar-H), ٠ 5.89 (d, J= 7.9 Hz, H-1"), 5.48 (d, 1H, OH, J= 6.3 Hz), 5.42 (t, 1H, OH, J= 4.5

Hz), 5.29 (d, 1H, OH, J=4.2 Hz’), 4.43 (apparent dd, 1H, 11-2, J= 13.3 Hz, 1 1

Hz) , 4.14). (apparent t, 1H, 11-3: , J= 4.3 Hz), (apparent d, 1H, 1-4: , J= 1.7 Hz), .3.77- 3.63 (m, 2H, H-5")

Anal. Caled. For CoH iN,O4CLBr; 0.20 CHO: C, 36.56; H, 3.2; N, Yo .6.88. Found: C, 36.68: H, 2.85; N,7.05 ٠ Jha ‏ض‎ 2- (Cyclopropylamino)-5.6-dichloro-1- (beta-L-ribfuranosyl)- 1H-benzimidazole 2-brome-5.6-dichloro-1-(2,3,5-tri-0- ‏مل) و‎ ©) Cyclopropylamine ‏جمع‎ ‏جم؛ 16 مللي مول) مع‎ ٠ ( acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole 8 ‏غلا‎ ٍ

لا ‎ethanol‏ المطلق )© مل) مع التحريك في ‎VO‏ ثم لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على عمود هلام هلام سيلكا )0 ؟ سم ‎VE‏ سم؛ شبكة )مع ‎:١ dichloromethane :methanol‏ ؟ جم ‎tye YY‏ جم من المنتج. نقيت هذه المادة ‎Load‏ ‏على عمود هلام سيليكا ثاني ( 8 سم ‎٠١‏ سم؛ شبكة ‎٠8‏ +2( مع ‎:methanol‏ ‎١ hexane ©‏ : 0,0 قدم مادة صلبة بيضاء ‎١(‏ 8 جم ‎٠4‏ مللي مول 755)؛ ‎pH‏ :() مما ‎m.p. 228-230 °C (dec); [a]*’D = )( 17.4 (¢=0.5 Ethanol, Abs); UV‏ ‎nm (10,400), 274 (1,700), 259 (9,100); 0.1 N NaOH: 304 nm‏ 303 :0 7 ‎MS (CI): m/z (rei. intensity) 374 (13.2, M+ 1);‏ ;)8,800( 259 ,)1,900( 10,700),295( ‎H NMR 0150-46 d 7.6 (s, IH, Ar-H), 7.42 (s, TH, Ar-H), 5.71 (4, IH, J = 7.6‏ 1 ‎Hz, H-1, 5.65 (1, IH, OH, J=4.3 Hz), 5.25-5.21 (m, 2H, OR), 4.22 (apparent dd, \‏ ‎Hz), 4.02 (apparent 1, IH, H-3',J=7.1Hz),3.95(s,‏ 1-6 ,2 1-134 ,11,112 ‎IH, H-4"), 3.67 - 3.62 (m, 2H, H5"),2.78-2.74 (m, TH, cyclopropyl-CH), 0.67 (d,‏ ‎2H, J=7.1Hz, cyclopropyl-CH2), 0.53 -0.47(m, 2H, cyclopropyl-CH2).‏ ‎C6H14: C, 49.98; H, 5.18;‏ 0.15 .411802 0.50 بتكن ‎Anal.

Caled. for‏ ‎N,9.77. \o‏ ‎Found: C, 49.86; H, 5.18; N, 9.80.‏ مثال 4 ‎2-(Allylamino)-5.6-dichloro-l-( beta-L-ribofuranosyl)-1 H-‏ ‎benzimidazole‏ ‏و جمع ‎©)Allylamine‏ مل) و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-‏ ‎ribofirranosyl)-TH-benzimidazole‏ )1 د جم ‎VED‏ جم ‎٠,١4‏ مل مول) مع إيثانول مطلق ( ‎٠‏ مل) مع التحريك في ‎Y sad novo‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيتقه على عمود هلام سيليكا ) ‎Yo X Y,0‏ سم شبكة = ‎far‏ ( مع ‎:methanol‏ : ‎dichloromethane‏ )40 ليقدم ‎sale‏ صلبة بيضاء ضاربة للصفرة؛ ‎RE‏ , جي لال ‎da YO‏ مول 6 776) ‎YAA |‏

لال | ض ‎DMF); UV Imax (e): pH 7.0: 303 nm‏ 0.5=( 16.0 )+( = طميلة] ‎m.p. 220°C (dec);‏ ‎N NaOH: 304 nm (11,300), 275‏ 0.1 ;)9,900( 2,000),259( 275 ,)11,200( ‎MS (CT): m/z (rei. intensity) 374 (100, M+); TH NMR‏ ;)9,200( 2,000),259( ‎(DMSO-d6) d 7.66 (s, TH, Ar-H), 7.35 (s, 1H, Ar-H), 5.98 -5.85 (m, TH,‏ ‎CH=CH?2), 5.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H1'),5.62 (t, 1H, OH, J = 4.3 Hz), 5.28 (d, °‏ ‎1H, OH, J = 7.6 Hz), 5.23 (d, 1H, OH, J =4.2 Hz), 5.16 (d, 1H, CH=Cfu, J = 18.6‏ ‎Hz), 5.05 (d, 1H, CH=Cfis, J = 10.2 Hz),4.30 (apparent dd, 1H, H-2', ] = 13.1 Hz,‏ ‎H-3', J = 5.6 Hz), 3.97 (hr. s, IF, HL,‏ متا با ‎J = 7.6 Hz), 4.06 (apparent‏ ‎CfuCH=CH2), 3.71 - 3.60 (m, 2H, H-5').‏ ‎H20: C, 47.46; H, 4.67: N, ٠‏ 0.30 . بلعو لمتكي ‎Anal.

Caled. for‏ ‎Found: C, 47.50; H, 4.68; N, 11.02.‏ .11.07 ‎Jha‏ ه ‎5.6-Dichloro-2-(isgpropylamino )-1-( beta-L-ribofurano_yl)-1 H-‏ ‎benzimidazole |‏ ‎Vo‏ . جمع ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- 3 (1 +) Isopropylamine‏ ‎Von ( ribofuranosyl)-TH-benzimidazole‏ جم؛ ‎١,9‏ مل ‎(doe‏ مع إيثانول مطلق ‎Yo)‏ ‎(da‏ مع التحريك في ‎ovo‏ لمدة ‎EA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا ( 5 1 سي شبكة 000-770 5) مع ‎١ dichloromethane :methanol‏ : ‎Yo‏ 7 ليقدم منتجا ملوثاً بمقدار صغير من ‎Resale‏ أعلى؛ أعيدت تتقيته على ‎«chromatotraon‏ مزود بدوار ‎Y rotor‏ مم من هلام السيليكاء مع الميقانول : ثنائي كلوروميثان ‎Yo : ١‏ ليقدم ‎sale‏ صلبة بيضاء ‎٠,١٠ aa +, 2Y)‏ ملل ‎sa‏ 0( ‎[a]20D = (-) 22.4 (c=0.5 DMF); UV Imax (e): pH 7.0: 304 nm (9,500), 275‏ ‎N' NaOH: 304 nm (9,900), 275 (1,900), 260 (8,100); MS‏ 0.1 ;)8,300( 260 ,)1,800( ‎(CI): m/z (rei. intensity) 376 (100, M+); [HINMR(DMSO-d6) d 7.59 (s, IH, Ar- Yo‏ ‎Y AA |‏

—YA-

H), 7.35 (s, TH, Ar-H), 6.90 (d, TH, NH, J = 7.8Hz), 573 (d, TH, 11-1, 1 = 6.5 Hz), 5.62 (t, TH, OH, J = 4.2 Hz), 5.27-5.23 (m, 2H, OH), 4.27 (apparent dd, IH, J = 13.4 Hz, J = 7.6 Hz), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.97 (br. s, [H), 3.72 - 3.61 (m, 2H, H- 5", 1.18 (d, 6H, CH(CH3)2, J = 6.6 Hz).

Anal. Calcd. for CisHpoN304C1,. 1.00 H20: C, 45.70; H, 5.37; N, 10.66. 2

Found: C, 45.75: H, 4.98: N, 10.50. 1 ‏مثال‎ ‎ 2-(Cyclopent;ylarninQ)-5.6-dichloro-l-cpeta-L-ribofuranosyl)-1 H- benzimidazole 2-bromo-3,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- 0 Cycl opentylarnine ‏جمع‎ 0 ٠ ٠١( ‏مل مول) مع إيشانول مطلق‎ ١١ ‏جم؛‎ +7) ribofuranosyl)-TH-benzimidazole ‏ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود‎ YE ‏مل) مع التحريك في ١٠7*م لمدة‎ : ١ dichloromethane :ethanol ‏مع‎ ( 00-77١ ‏سم شبكة‎ ١١ 7 °) ‏هلام سيليكا‎ (70% ‏جم 148 مل مول‎ ٠ YY) ‏صلبة بيضاء‎ sala ‏ليقدم‎ 4 m.p. 140 °C; [a]20D = )( 24.0 (¢=0.5 DMF); UV ‏.ما‎ (¢): pH 7.0: 305 nm \o (12,700), 276 (2,400),260 (10,600), 245 (7400); 0.1 N NaOH: 305 nm (12,600),276 (2,200), 260 (9,900),247 (7,300); MS (CI): m/z (rel. intensity) 402 (100, M+); THNMR (DMSO0-d6) d 7.60 (s, IH, Ar-H), 7.36 (s, IH, Ar-H), 6.91 (d,

IH, NH, J = 6.8 Hz), 5.74 (d, IF, H-I', J = 7.6 Hz), 5.61 (t, IH, OH, J = 4.2 Hz), 5.26 (d, IH, OH, J = 8.1 Hz), 5.23 (d, IH, OH, J = 5.5 Hz), 430-4.14 (m, 2H, Yo

NHCH, 11-27, 4.05 (apparent 1, IH, 11-3, J = 4.9 Hz), 3.96 (hr. 5, IH, H-4'), 3.72 - 3.59 (m, 2H, 11-57, 1.91 (hr. s, 2H, CH2), 1.66 (hr. s, 2H, CH2), 1.52 (hr. s, 4H,

CH2).

Anal. Caled. for ‏تقد وتاج‎ 0.20 H20: C, 50.31; H, 5.31; N, 10.38.

Found: C, 50.13; H, 5.31; N, 10.05. Yo

YAA

4ك« مثال ‎١‏ 2-(Benzylamino)-_.6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-IH-benzimjdazole 2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- )٠١( Benzylamine ‏جمع‎

Yo) ‏مل مول) مع إيثانول مطلق‎ ٠,4 ‏جم؛‎ ٠ ( ribofuranosyl)-TH-benzimidazole ‎(J ©‏ مع التحريك في ٠7م ‎YE ad‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود ‎: ١ dichloromethane ‘ethanol ‏مع‎ (++ 0-77٠0 ‏سم شبكة‎ VIX 06 ( ‏هلام سيليكا‎ ‏4 واحتوى المنتج الخام على البنزيل أمين . تمت 445 هذه المادة ‎Lad‏ على عمود هلام سيليكا ثاني )0,¥ سم 7 156 شبكة 770 = £00( مع الإسيتون ‎pla Sar‏ : 7 لتقدم : ‏منتجات مع مقدار صغير من الشوائب. استخدم عمود هلام سيليكا ض ثالث؛ مماثل للثاني؛ ‎(Joa ‏جم؛ 0,17 مل‎ +, YT) ‏لا للتثنقية النهائية لتقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة‎ ٠ ‎VAN ‎m.p. 123°C; [a]20D = (-) 4.6 (¢=0.5 DMF); UV ‏:ن) ما‎ pH 7.0: 304 nm (10,600),276 (1,800), 260 (9,600); 0.1 N NaOH: 305 nm (10,500), 276 (1,500), ‎260 (8,500); MS (CI): m/z (rei. intensity) 424 (100, M+1); 1 HNMR (DMSO-d6) ‎d7.78 (t, 1H, J = 5.9 Hz, NH), 7.68 (s, 1H, Ar-H), 7.34 (5, 1H, Ar-H), 734 -7.18 © (m, 5H, M-H), 5.80 (d, 1H, H-1, J = 7.6 Hz), 5.67 (t, 1H, OH, J = 4.1 Hz), 5.32 ‎(d, IH, OH, J = 7.6 Hz), 5.25 (d, 1H, OH, J = 4.6 Hz), 4.55 (d,2H, PhCH2, J = ‎5.7Hz), 4.34 (apparent dd, 1H, 11-2, J= 13.1 Hz, J=74 Hz), 4.08 (apparent t, ‎1H, H-3', J = 3.8 Hz), 4.00 (br. 5, 1H, H-4"), 3.73 - 3.61 (m, 2H, H-5). ‎Anal. Caled. for CioHioN304Cl1,' 0.10 H20: C, 53.56; H, 4.54; N, Yo ‎9.86. Found: C, 53.23; H, 4.62; N, 9.71. ‎A ‏مثال‎ ‎2-Azetidino-5 .6-dichloro-l-(beta-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazole 2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- (a> 1) Azetidine ‏جمع‎ ‎٠١( ‏مل مول) مع إيشانول مطلق‎ ١١ ‏جم؛‎ 1) ribofuranosyl)-TH-benzimidazole Yo ‎YAA

,ءس+_ مل) مع التحريك في لام لمدة ‎VY‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على عمود هلام سيليكا )0,¥ ‎cam 6 X‏ شبكة 0-770 ++( مع ‎١ dichloromethane methanol‏ ‎Yo :‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )0 ‎٠‏ جمء ‎AY‏ + مل مولء ‎AZAY‏ ‏عاط 305 :7.0 ‎DMF); UV Imax (e): pH‏ 0.5ح) 69.6 )+( = ‎m.p. 244-245°C; [a]*°D‏ ‎N NaOH: 305 DIn (9,800), 276 (1,600), °‏ 0.1 ;)9,800( 1,500),260( 275 ,)9,900( ;)7,800( 260 ‎MS (CI): m/z (rei. intensity) 376 (100, M+1); 1H NMR (DMSO-d6) d 8.60 (s,‏ ‎1H, Ar-H), 7.49 (s, 1H, Ar-H), 5.43 (d, 1H, 11-1 "J = 7.6 Hz), 5.33 (d, 1H, OH, J‏ ض 435 ‎ =6.6 Hz), 5.26 (t, 1H, OH, J =4.7 Hz), 5.13 (d, 1H, OH, J = 4.7 Hz),‏ ‎(apparent dd, 1H, H-2', J = 12.6 Hz, J = 6.0 Hz), 4.17 (t, 4H, CH2, J = 7.6 Hz), Vo‏ ‎(apparent t, 1H, H-3', J = 6.1 Hz), 3.88 (d, 1H, 11-4 1-4 Hz), 3.64 (hr. s,‏ 4.07 ‎2H, H-5"), 2.39 - 2.29 (m, 2H, CH2).‏ با ;4.58 ‎C, 48.14; H,‏ ماقيو امعط ‎Anal.

Caled. for‏ ‎Found: C, 48.00; H, 4.59; N, 11.15.‏ .11.23 ‎Vo‏ مثال ‎q‏ ‎6-Dichloro- 2-(propargylamino )-I-(beta-L-ribofuranosyl)-1 H-‏ 5 ‎benzimidazole‏ ‏جمع ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- (—¢ ) Propargylamine‏ ‎ribofuranosyl)-IH-benzimidazole‏ )1 جم؛ ‎١٠١١‏ مل مول) مع ‎Joli‏ مطلق ‎Vo)‏ ‎(JY‏ مع التحريك في ٠7*م‏ لمدة € ‎lel‏ ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا )0,¥ ‎ca 16 X‏ شبكة 0-770 + £4( مع ‎dichloromethane ethanol‏ \ : ‎٠‏ ليقدم ‎VA‏ ,+ جم من منتج خام؛ تمت تنقية هذه المادة أيضا على ‎«chromatotraon‏ ‏مزود بدوار ‎rotor‏ ” مم باستخدام الميثانول: ثنائي كلوروميثان ‎١‏ : 9 ليقدم مادة صلبة صفراء فاتحة ‎YO)‏ 1+ جم؛ ‎FT‏ ,+ ملل مول؛ ‎VAR‏ ‎pH 7.0: 300 nm Yo‏ :)مما ‎m.p. 182 -184°C; [a]*°D = ) 9.2 (¢=0.5 DMF); UV‏ ‎Y AA‏

(8.900),272 (1,700), 258 (8,300); 0.1 N NaOH: 301 nm (8,700), 272 (1,800), 259 (7,500); MS (CI): m/z (rei. intensity) 372 (100, M+); ITH NMR (DMSO-d6) d 7.73 (5, TH, Ar-H), 7.58 ‏ب‎ TH, J = 5.5 Hz, NH), 7.43 (5, IF, Ar-H), 5.75 (d, IH,

H1', J=5.0 Hz), 5.66 (1, IH, OH, J = 4.3 Hz), 5.29 (d, IH, OH, J = 7.6 Hz), 5.24 (d, TH, OH, J = 4.2 Hz), 4.28 (apparent dd, IH, 11-2, J = 13.2 Hz, ] = 7.4 Hz), © 4.11 - 4.04 (m, 3H, B-3', Cfu), 3.97 (br. 5, IH, H-4), 3.73 - 3.61 (m, 2H, H-5), 3.10 (5, IH, CH).

Anal Caled. for ‏ملعي يتاع‎ 0.75 110: C, 46.71; H, 4.31; N, 10.89.

Found: C, 46.52; H, 4.23; N, 10.72. ٠١ ‏مثال‎ . ٠ 6-Dichloro-2-(n-propylamino)-1-(beta-L-ribofurano syl)- 1H-benzimidazole 2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- ‏جم)‎ V) Propylamine ‏جمع‎ ‎Ve) ‏مل مول) مع إيثانول مطلق‎ ٠ ١ ‏(ت جي‎ ribofuranosyl)-IH-benzimidazole ‏ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود‎ YE ‏لمدة‎ OV ‏مل) مع التحريك في‎ ٠ : ١ dichloromethane :ethanol ‏مع‎ (++ ٠ ‏سم؛ شبكة‎ VU XY 0) ‏هلام سيليكا‎ ْ (ANE ‏جم؛ 0,975 مل مولء‎ ٠ 1) ‏صلبة بيضاء ضاربة للصفرة‎ sale ‏ليقدم‎ 4 mp. 231 -233°C; [a]°D = 0 23.6 (¢=0.5 DMF); UV ‏.ما‎ (€): pH 7.0: 305 nm (9,900), 275 (1,500), 260 (9,800); 0.1 NNaOH: 305 nm (9,800), 276 (1,600), 0 (7,800); MS (CI): m/z (rel. intensity) 376 (100, M+1); THNMR (DMSO-d6) d Yo 7.60 (s, 1H, Ar-H), 7.35 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (t, IH, J = 5.4 Hz, NH), 5.74 (d, IH,

HI, J=17.6 Hz), 5.66 ‏ب‎ 1H, OH, J = 4.0 Hz), 5.28 (d, IH, OH, J = 7.6 Hz), 5.24 (d, IH, OH, J = 4.2 Hz), 4.34 - 4.25 (m, TH, H-2'), 4.06 (apparent t, IH, H-3', J = 4.7 Hz), 4.00 (br. s, IH, H-4"), 3.72 - 3.61 (m, 2H, HS), 3.31 - 3.24 (m, 2H,

NH2Cfu), 1.57 ) 2H, J =7.3 Hz, CH2), 0.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3). Yo

Y AA

كفة ض ‎H20: C, 47.32; H, 5.16; N,‏ 0.25 . نت بمو الوط ‎Anal.

Caled. for‏ ‎Found: C, 47.43; H, 5.20; N, 10.74.‏ .11.04 مثال ‎١١‏ ‎5.6-Dichloro-2-( isobutvlamino )-1-(.beta-L-ribofuranosyl)-1 H-‏ ‎benzimidazole ©‏ جمع ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl- (— Yo ) Isobutylamine‏ ‎٠١١ pa +1) beta-Lribofuranosyl)-IH-benzimidazole‏ مل مول) مع إيثانول مطلق ‎(Je 04) |‏ مع التحريك في #لا”م لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيتقه على عمود هلام سيليكا ( 68 ‎١١‏ سم؛ شبكة ‎-7٠١‏ ++( مع ‎‘methanol‏ ‎ovr) Yo : ١ dichloromethane | ٠‏ مل)؛ ثم ‎١ dichloromethane :methanol‏ : 4 ليقدم مادة صلبة سمراء ضاربة للصفرة (9, ‎٠‏ جمء ‎٠١‏ مل مول 780( ‎DMF).‏ 0.5=¢( 28.4 )-( حط ليإ ‎m.p. 136°C;‏ ‎Anal.

Calcd. for Ci¢H21N304C1, : C, 48.13; H, 5.55; N, 10.52. Found: C, 48.08;‏ ‎H, 5.57; N, 10.41.‏ ‎Yo‏ مثال ‎٠١١‏ ‎2-((5.6-Dichloro-l-(peta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol-2-yl) amino)‏ ‎ethanol‏ ‏جمع ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- (— Yo ) Ethanolamine‏ ‎ribofuranosyl)-TH-benzimidazole‏ ( 7 جمء؛ ‎٠,١‏ مل ‎(doe‏ مع إيثانول مطلق )04 ‎(Ja ٠‏ مع التحريك في 80م لمدة ‎dela YE‏ ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على عمود هلام سيليكا (5, 7# ‎١١‏ سم؛ شبكة 0-78 ++€( مع ‎١ dichloromethane :methanol‏ ‎(dao) 7٠:‏ ثم الميثانول : ثنائي كلورو الميثان ‎١‏ : 9 تم الحصول على منتج خام تمت تنقيته أيضا على حشوة ترشيح ‎filter‏ من هلام اتسيليكا مع ‎:acetone‏ ‎١٠:١ :dichloromethane‏ ثم مع ‎:١ dichloromethane :ethanol‏ ؟. التتقية الإضافية ‎YAA |‏ ض

‎—vy- |‏ على ‎cchromatotraon‏ مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ مم باستخدام ‎١ ethyl acetate :ethanol‏ : ‎١‏ قدمت المنتج النقي (4 0.05 جمء ‎١1١7‏ ملل مول ‎(VE‏ ‎DMF).‏ 0.5ح) 14.2 )-( = ‎[2]°D‏ ‎Anal.

Caled. for C14H;7N305Cl. 0.50H0 : C, 43.43; H, 4.69; N, 10.85. Found:‏ ‎C, 43.74: H, 5.02; N, 10.53. °‏ مثال ‎VY‏ ‎5.6-Dichloro-2-((1-ethyJ. prQpyl)amino _ )-I-(JJeta- _ L-ribofuranosyl)-1 H-‏ ‎benzimidazole‏ ‏جمع ‎I-Ethylpropylamine‏ )© جم) ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-‏ ‎acetyl-beta-Lribofuranosyl)-TH-benzimidazole ٠‏ )2,7 جم؛ ‎١١‏ مل مول) مع إيتانول مطلق ( ‎(da ٠٠‏ مع التحريك في 80م لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيقه على عمود هلام سيليكا ‎Y,0)‏ »16 سي شبكة 0-770 +84( مع لمممطاعد: ‎Yo : dichloromethane‏ ليقدم منتجا ‎(de +, YY)‏ مع مقدار صسغير من الشوائب. نقيت هذه المادة أيضا على ‎cchromatotraon‏ مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ مم باستخدام ‎Ne‏ الإسيتون: ثنائي كلورو الميثان ‎١‏ : 7 _لتقدم مادة صلبة بيضاء (4 0,7 ‎can‏ 0,54 ملل ‎se‏ 157). ‎[a]°D = (-) 39.4 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Calcd. for Ci7HzsN304C1; : C, 50.50; H, 5.73; N, 10.39. Found: C, 50.44;‏ ض .10.14 ‎H, 5.88; N,‏ ‎٠‏ . مثال ‎١4‏ ‎2-(Cycohexylamino)-5,6-<ijchloro-I-(Jeta-L-ribofuranosyl)-IH-benzimidadazole‏ ‏جمع ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl- PEN 8 ) Cycohexylamine‏ ‎١١ pa +7) beta-Lribofuranosyl)-IH-benzimidazole‏ مل مول) مع إيثانول مطلق ‎(da Yr)‏ مع التحريك في ‎oA‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على ‎YO‏ عمود هلام سيليكا ( 56 ‎١١‏ سم شبكة ‎0-77١‏ 150) مع ‎‘methanol‏ ‎YAA |‏ ْ

. ا يا ‎Yo : ١ dichloromethane‏ ليقدم منتجاً ‎YA)‏ ,+ مل)؛ مع مقدار صغير من الشوائب نقيت هذه المادة أيضا على )م مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ مم باستخدام عدمادمة: ‎١ dichloromethane‏ : ¥ لتقدم؛ بالإضافة إلى ‎١,725‏ جم من مادة مشوبة ‎Sls‏ المنتج التقي على هيئة مادة صلبة بيضاء )1 ,؛ جم ‎E‏ )+ ملل مولء ‎(VY‏ ‎(c=0.5 DMF). o‏ 24.0 )-( = صلل ‎Anal.

Caled. for CisHxN304C12. 0.30 H20: C, 51.27; H, 5.64; N, 9.96. Found: C,‏ ‎H, 5.68; N, 9.88.‏ ;51.18 مثال ‎١١‏ ‎2-Anilin.o-5.6-dichl.oro-I-(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole |‏ ‎٠١‏ جمع ‎2-bromo-5,6-dichl.or.0-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- s {Jo ©) Aniline‏ ‎ribofuranosyl) IH-benzimidazole‏ ( 01 جم؛ ‎٠١١‏ ملل مول) مع الإيثانول المطلق ‎Yo)‏ ‎(J‏ مع التحريك في ‎PAL‏ لمدة ‎١6‏ يوما. ركز خليط التفاعل ‎distilled off‏ وأزيل ‎Cua aniline‏ تفريغ مرتفع في ‎OA‏ أذيبت البقية البنية في ‎(de ©+) methanol‏ وأضيف «16.00 حرك. هذا المحلول لمدة ‎VA‏ ساعة. رشح المحلول؛ وركز وتمت تنقيكقه على ‎NO‏ عمود هلام سيليكا ( 8 سم ‎VIX‏ سم شبكة ‎77١‏ = ++£( مع ‎:methanol‏ ‎Yo : ١ dichloromethane‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء (4 0,07 جم؛ 8,65 ملل مول ِ م1 ‎MS (AP+): m/z (rei. intensity) 410 (19.39, M+1); "HNMR (DMSO-d6) d 9.09 (5,‏ ‎IL, NH), 7.83 (5, IH, Ar-H), 7.78 (d, TH, Ar-H, J = 7.9Hz), 7.58 (5, 2H, Ar-H),‏ ‎(t, 2H, Ar-H, J = 7.9Hz), 6.99 (t, TH, Ar-H, J = 7.5Hz), 5.95 (d, IH, H-1" J = Yo‏ 731 ‎TH, OH, J = 4.4Hz), 5.38 (d, IH, OH, J = 7.6Hz), 5.30 (d, 1H, OH,‏ ب 5.86 ‎7.8Hz),‏ ‎J=42 Hz), 4.33 (apparent dd, TH, H-4, J = 13.4 Hz, J = 7.8 Hz), 4.11‏ ‎(apparent t, 1H, H-2', J = 4.8Hz), 4.05 (5, IH, H-4"), 3.79 - 3.71 (m,2H, H-5".‏ مثال ‎٠١‏ ‎6-Dichloro-2-(p.-pentylamino )-I-(beta-L-ribofuranosyl)-I H- benzimidazole Ye‏ 5 ض ‎YAA |‏

ا و جمع ‎2-bromo-5,6-dichl.or.0-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- 3 (Je 0 ) n-Pentylamine‏ ‎ribofuranosyl) IH-benzimidazole‏ )7+ جم؛ ‎٠١١‏ ملل مول) مع الإيثانول المطلق ‎Yo)‏ ‏مل) مع التحريك في ‎PAL‏ لمدة ‎Lag VE‏ ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا )1,0 سم ‎١6 X‏ سم شبكة 770 = ++£( مع ‎dichloromethane :methanol‏ ‎١٠ :١ °‏ ليقدم 5 سم ‎١١»‏ سم شبكة ‎77١‏ -400) مع ‎:methanol‏ ‎٠١ : ١ dichloromethane‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ‎bE)‏ جي ‎VAY‏ ‏ملل مول» 7897). ‎m.p. 102-103° C; [a]*°D = ) 22.0 (c=0.5 DMF).‏ ‎C, 50.50; H, 5.73; N,‏ : بلس اتاج ‎Anal.

Caled. for‏ ‎Found: C, 50.25; H, 5.85; N, 10.26. ٠‏ .10.40 مثال ‎١١7‏ ‎2-((5.6-Dichloro-I-( beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol-2-yl) amino)‏ ‎acetonitrile‏ جمع ‎1,Y) Amino acetonitrile hydrochloride‏ جم؛ ‎١“‏ مسل مول) و ‎triethylamine Yo‏ )© مل) 3 ‎2-bromo-5,6-dichl.or.o-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-‏ ‎ribofuranosyl) IH-benzimidazole‏ ) 5 جم؛ ‎٠١١‏ ملل مول) مع الإيثانول المطلق )£1 مل) مع التحريك في ‎Baal PAY‏ أيام. ركز خليط التفاعل وخففت البقية بواسطة ‎ethyl‏ ‎(Je Yor) acetate‏ واستخرجت بواسطة ‎(de Yo) 7٠١ sodium bicarbonate‏ ثم بالماء ‎(Je Yo x 7(‏ جففت ‎(Na; SO4)‏ طبقة ‎ethyl acetate‏ وصفت ‎decanted‏ وركزت إلى ‎Yo‏ زيت بني ‎+,1Y) brown oil‏ جم) ونقيت على عمود هلام سيليكا )0,¥ سم ‎VAX‏ سمي شبكة 460-770) مع ‎٠٠9 : dichloromethane methanol‏ وكان المنتجان الرئيسيان في العمود هما ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(5-0..acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-‏ ‎«,¥Y) IH benzimidazole‏ جم) 5 ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-TH-‏ ‎-benzimidazole‏ (4 )+ جم). وتم أيضا عزل مادة )1+ جم) لها ‎Re‏ منخفض ونقيت ‎Yo‏ أيضا على ‎chromatotron‏ مزود بدوار 7 ؟ مم باستخدام ‎:methanol‏ ‎YAA |‏

ا ض ‎٠١ :١ dichloromethane‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ) ‎ve YE‏ جم أي ملل مولء 75). ‎MS (AP-): m/z (rel. intensity) 371 (80, M-2); 'H NMR (DMSO-ds) d 7.87 (t, IH,‏ ‎NHL J = 5.9 Hz), 7.83 (s, IH, Ar-H), 7.52 (s, TH, Ar-H), 5.74 (d, IH, 1111-6‏ ‎Hz), 5.68 (t, IH, OH, J = 4.1 Hz), 5.32 )4 TH, OH, J = 7.1 Hz), 523 (4, IH, OH,J ©‏ ‎Hz), 437 (d, 2H, CI2CN, J = 5.3Hz), 4.28 (apparent dd, TH, H-4', J = 13.0‏ 4.2 - ‎Hz, 1-72 Hz), 4.07 (apparent t, TH, H-3', J =3.5 Hz), 3.98 (s, IF, H-3"), 3.73 -‏ ض ‎(m, 2H, HS").‏ 3.63 ‎Anal.

Caled. for C14H14N404Cl12 . 0.30 01340. 0.15 0112012: C, 43.88; H, 3.95;‏ ‎N, 14.16. ٠١‏ ‎Found: C, 43.81; H, 3.90; N,.14.21.‏ مثال ‎$YA‏ ‎2-(n-Butylamino)-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazole‏ جمع ‎n-Butylamine‏ )© مل) 3 ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-‏ ‎١ cp 1 ) beta-L-ribofuranosyl) -1H- benzimidazole Yo‏ مللي مول)امع اه«هط»المطلق ‎(de ٠١(‏ مع التحريك في 80م لمدة ‎VA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا )0,¥ سم ‎VA x‏ سم؛ شبكة ‎77١‏ 400) مع الميثانتول ‎:١ dichloromethane ‘methanol‏ 4. تم الحصول على منتج خام ‎VY)‏ + جم) تمت تتقيته أيضاً على 0 مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ ‎a‏ بإستخدام ‎acetone:‏ ‎:١ dichloromethane ٠‏ ؟ ليقدم ‎sale‏ صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ( ‎٠‏ جمء ‎١.5١‏ مللي مولء £0 7( ‎m.p.220-222°¢; [a]*’p=(-) 17.2 (c=0.5 DMF).‏ :ميا 1/2 ‎Anal.

Calcd.

For C16H21N304Cl,.1/10 HO.‏ ‎C.49.91;H,5.79:N,9.98, |‏ ‎Found: C.49.75.75;H,5.90;N, 10.16. Yo‏ ‎YAA |‏

ا سلالا ‎Jha‏ $14 ‎2-(sec-Butylamino)-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole‏ جمع ‎sec-Butylamine‏ )¥ مل) و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-0-‏ ‎acetyl-beta-L-ribofuranosyl) -1H- benzimidazole‏ ( 1 جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) مع ‎ethanol ©‏ المطلق ‎(da ٠١(‏ مع التحريك في ‎Ar‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على عمود هلام سيليكا )1,0 سم ‎VA x‏ سم شبكة ‎(Err 77١‏ مع الميثانول ‎.٠١ :١ dichloromethane :methanol‏ تم الحصول على منتج خام (77,.جم) تمت تنقيته أيضاً على 00 مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ مي بإستخدام ‎methanol‏ : ‎٠١ :١ dichloromethane‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة هي خليط من ‎+X) diastereomers ٠‏ جم؛ 00,+ مللي مول» 48 7)؛ ‎m.p.121-122%; [a]p=(-) 23.8 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Caled.

For Ci6H21N304Cl,.7/10 HO: C,47.70;H,5.60;N, 10.43.‏ ‎Found: C.47.76;H,5.51;N,10.16.‏ مثال ‎٠.‏ ؟: ‎2-(Cyclobutylamino)-5,6-dichloro-1 ~(beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole ‘oo 0‏ جمع ‎Cyclobutylamine‏ )¥ مل) و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-‏ ‎٠١١ cpa 1 ) acetyl-beta-L-ribofuranosyl) -1H- benzimidazole‏ مللي ‎pe (Ja‏ ‎ethanol‏ المطلق ‎٠١(‏ مل) مع التحريك في 80م لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تتقيته على عمود. هلام سيليكا ( 8 سم ‎pm YA x‏ شبكة ‎ethyl a= (£22 — ٠‏ ‎:١ acetatehexanes ٠‏ 7 تم الحصول على منتج خام (47,» جم) تمت تتقيته أيضاً بالتدويرات المتعددة على 8 مزود بدوار ‎rotor‏ ؟ مم بإستخدام ‎methanol:‏ : ‎٠١ :١ dichloromethane‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء )¥1 ‎٠‏ جم؛ 79 مللي مولء ‎(hod‏ ‎m.p.220-221°¢; [a]*’p=(-) 22.4 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Caled.

For Ci6H1sN304Cl,.:C,49.50;H,4.93;N,10.82.‏ ‎Found: C.49.22 H,4.90;N, 10.16. Yo‏ ‎YAA‏

ير مثال ١؟:‏ ‎2~(Cyclohepylamino)-5,6-dichloro-1 -(beta-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazole‏ جمع ‎(J—= Y) Cyclohetylamine‏ و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(beta-L-‏ ‎١.١ pa 008 ) ribofuranosyl) -1H- benzimidazole‏ مللي مول) مع ‎ethanol‏ المطلق © (١٠مل)‏ مع التحريك في ‎YE sad OA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا ‎Y,0)‏ سم ‎١8‏ سي شبكة ‎77١‏ = ++( مع ‎hexanesiethyl‏ ‎٠١ :٠١ :١ acetate:methanol‏ ليقدم ‎sale‏ صلبة بيضاء ضاربة للصفرة )¥ ‎١‏ جم ‎VY‏ ‏مللي ‎(AF de‏ ‎m.p.137-138°C; [a]’p=(-) 21.6 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Calcd.

For CisH1oN304Cl,. 11/10 H,0:C,50.70;H,6.09;N,9.33. Yo‏ ض ‎Found: C.50.91 H,5.91;N,9.13.‏ مثال ‎(YY‏ ّ ‎5,6-dichloro-2-((2~(1 -pyrrolidinyl)ethyl)amino)-1 ~(beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎benzimidazole |‏ ‎Yo‏ جمع ‎1-(2-Aminoethyl) pyrrolidine‏ )1,4 مل 8 مللي مسول) ‎Y) triethylamine‏ مسل) ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl) -1H-‏ ‎benzimidazole‏ )1 جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) مع ‎ethanol‏ المطلق ( ‎٠‏ مل) مع التحريك في ‎LAL‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا ‎Yo)‏ ‏سم ‎VAX‏ سمء شبكة ‎for — 77.١‏ ( مع ‎Y + :\ dichloromethane:methanol‏ أنيب ‎٠‏ -_ المنتج الرئيسي من العمود في ‎sla‏ منزوع الأيونات؛ وعودل؛ وإستخرج في ‎dichloromethane‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ‎vy ١(‏ جم 76 مللي ‎(Joma‏ ‎(Lox‏ ‎m.p.123-124°C; [a]*’p=(-)20.4 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Caled.

For Ci1sH24N404Ch. 3/2 HO. 1/2: C4HgOs:‏ ‎C,47.82;H,6.22;N,11.15. Yo‏ ‎YAA‏

. + ‎Found: C.47.79 H,6.06;N,10.97.‏ مثال ؟؟: ‎2-((Cyclopropylmethyl)amino)- 5,6-dichloro -1 -(beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎benzimidazole‏ ‏© جمع ‎Aminomethyleyclopropane hydrochloride‏ \ 1 جم ‎Vo‏ مللي مول)ء ‎Y) triethylamine‏ مل) 5 ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl) -1H-‏ ‎benzimidazole‏ )00,+ جم ‎٠١#‏ مللي مول) مع ‎ethanol‏ المطلق ‎٠١(‏ مل) مع التحريك في ‎oA‏ لمدة > ساعات. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا ) 8 سم ‎au YA x‏ شبكة ‎YY»‏ — ++£( مع ‎:١ dichloromethane:methanol‏ ‎٠١ 0٠‏ أعيدت تنقية المنتج الرئيسي من العمود على عمود هلام سيليكا )0,¥ سم ‎VA x‏ سمء؛ شبكة 770 = ‎(Ber‏ مع ‎٠١ :٠ :١ ethyl: methanol hexanes:acetate‏ ليقدم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ( ‎٠‏ جم ‎VY‏ 1 مللي مول ‎(AVE‏ ‎m.p.229-230°C; [a]*’p=(-)24.8 (c=0.5 DMF).‏ ‎Anal.

Caled.

For CieHisN304Cly:C,49.50;H,4.93;N,10.83.‏ ‎Found: C.49.30 H,5.02;N,10.66. Yo‏ مثال 4 ؟: ‎2-(tert-Butylamino)-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofurano syl)-1H-benzimidazole‏ جمع محلول من ‎2-(tert-Butylamine) -5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-‏ ‎٠ ( beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ جم 1,؟ ‎lle‏ مول) في ‎methanol‏ ‎(da £0) Yo‏ مع محلول من ‎sodium carbonate‏ )1+ جم؛ ‎0A‏ مللي ‎(Use‏ في الماء ‎Ve)‏ ‏مل). حرك المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعات؛ ثم أزيل ‎methanol‏ و ‎ethanol‏ على المبخر الدوار ‎crotoevaporator‏ ثم إستخرج المحلول بين ‎ethyl acetate‏ : ‎(de V0)‏ و ‎NaCl‏ المشبع ‎(da Yr)‏ ركزت المواد العضوية ونقيت على عمود هلام سيليكا ( 8 سم ‎VE x‏ سم شبكة 770 -4000) مع ‎:١ dichloromethane methanol‏ ‎Yu Yo‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ‎can), YO)‏ .© مللي مولء ‎LAY‏ ‎YAA |‏

ا وو ‎DMF).‏ 0.5=¢( 30.2)حوز[ة] ‎m.p.118-120°c;‏ ‎Anal.

Calcd.

For C16H1N304Cl2.2/5 11:0: 2/5 HO‏ ‎C,48.01;H,5.75;N,10.24.‏ ‎Found: C.48.01;H,5.73;N,10.05.‏ © مثال ه؟: ‎2-(tert-Butylamino)-5,6-dichloro-1-(2,3, 5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎benzimidazole |‏ جمع ‎(tert-Butylamine) -5,6-dichloro- ¢(J—" ©) 1,2-dichloroethane‏ -2 ‎benzimidazole‏ ) 4 جم ‎0,AE‏ مالي مول) 5 ‎N,O-bis-trimethylsilylacetamide‏ ‎AA da YY) ٠‏ مللي مول). مع التحريك في ‎PA‏ لمدة ‎YY‏ دقيقة. أضيفت ‎ca ١ ر١( trimethylsilyl triflate‏ 50,84 مللي مول) وحرك المحلول في ‎Ar‏ لمدة £0 دقيقة وأضيف ‎Solid 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranoside(L-TAR)‏ الصلب ‎Y,+)‏ ‏جم؛ ‎VEY‏ مللي مول) وإستمر التحريك في 48م ‎sad‏ ساعات. أضف المزيج من -آ ‎TAR‏ )2,0 جم؛ ‎٠١6‏ مللي مول) في هذا الوقت. بعد ساعة أخمد التفاعل بواسطة ‎sodium bicarbonate ٠‏ المشبعة الباردة )£4 مل)؛ ثم إستخرج بواسطة ‎dichloromethane‏ ‎YOu x Y)‏ مل). جففت ‎(sodium sulfate)‏ المواد العضوية المجمعة؛ ‎(Cita‏ وركزت لتقدم 6 جم من مادة صلبة دهنية؛ نقيت هذه المادة على عمود هلام سيليكا )0 سم ‎x‏ ‎NT‏ سمء؛ شبكة 770 = ‎(Br‏ مع الميثانول ‎LY ١ dichloromethane :methanol‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ‎can 1X1)‏ “.؛ مللي مول» ‎(IVY‏ ‎[2]°p=(-)28.4 (c=0.5 DMF). Y.‏ ‎Anal.

Caled.

For C32H7N30,Cl,. CH40‏ ‎C,50.37;H,5.70;N,7.66.‏ ‎Found: C,50.74;H,5.41;N,7.28.‏ مثال ‎(YY‏ ‎2-(tert-Butylamino)-5,6-dichloro- 1H-benzimidazole Yo‏ ‎Y AA‏

جمع ‎A,» ) 4,5-dichlorophenylene diamine‏ جم ‎£0,Y‏ مللي ‎(Aldrich, (Js—‏ ‎Milwaukee, WI)‏ مع ‎(Ja ١ ,( TERT-BUTYL ISOTHIOCYANATE‏ 94,7 مللي مول) ‎(Aldrich, Milwaukee, WI)‏ في ‎٠ ( anhydrous pyridine‏ ملي). سخن المحلول في ٠م‏ لمدة ساعة في جو من النتيتروجين. أضيفت ‎1-cyclohexyl-3-(2-‏ ‎moropholinoethyl)carbodiimide metho-p-toluene-sulphonate ©‏ ) 1 جي مه . مللي مول) ‎(Fluka Chemika)‏ مع ‎anhydrous pyridine‏ (90مل). سخن هذا المحلول في فم لمدة 7,5 ساعة. أزيل ‎pyridine‏ بالتبخير الدوارء وأذيبت البقية في ‎ethylacetate‏ ‎*0١(‏ ميكرو مولاري) وإستخرجت بواسطة الماء (؛؟» ‎٠٠١‏ مل). عولجت طبقة ‎ethylacetate ْ‏ بواسطة كربون ‎Jie‏ للون وغسلت خلال حشوة ترشيح من هلام السيليكا ‎AE)‏ سم؛ شبكة ‎YY‏ = £00( بإستخدام ©0071806121. تمت تنقية المنتج الخام على عمود هلام السيليكا ) 0 ‎١١ x‏ سم؛ شبكة 70 — £40( بإستخدام ‎hexane:ethylacetate‏ ‎(EY)‏ أعيدت تنقية الأجزاء على عمود ثان ‎Flas‏ بأستخدام ‎hexane:ethylacetate‏ )1: "). جمعت الأجزاء النقية من العمودين لتقدم مادة صلبة سمراء ضاربة للصفرة ‎YAY)‏ ‎١,١ cpa‏ مللي مولء ‎(YY‏ ‎m.p.219-221°C; MS (API+): m/z (rel. intensity) 258 (100, M+1); "TH NMR Vo‏ ‎(DMSO-d6) d 10.31 (s,1H,NH),7.31 (s,2h, Ar-H), 6.61 (s, 1H, NH), 1.38 (5,9H.+-‏ ‎butyl).‏ ‎C,51.18;H,5.08;N,16.28.‏ مهتلي ‎Anal.

Caled.

For‏ ‎Found: C,51.11;H,5.12;N,16.18.‏ ‎٠‏ .مثال ‎(YY‏ ‎2-Amino-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ ‎pan‏ محلول من ‎2-Amino-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎YY cpa ٠ ) benzimidazole‏ مللي مول) في ‎١ V) methanol‏ ملني) ‎\Y) ethanol‏ ملي) ‎aa‏ محلول ؟ من ‎sodium carbonate‏ )0 7 جم 7,4 مللي ‎(Use‏ في الماء )£ ‎{de Yo‏ حرك المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعة قم أزيل ‎methanol‏ و ‎YAA |‏

و ‎Jeethanol‏ المبخر الدوار. ثم إستخرج المحلول بين ‎٠*١" ( ethylacetate‏ مل)و ‎NaCl‏ المشبع ‎٠١(‏ مل). ركزت المواد العضوية ونقيت على عمود هلام السيليكا ‎Y,0)‏ ‏جم ‎an VE x‏ شبكة ‎(Bre = 77٠‏ مع ‎٠١ :١ dichloromethane ‘methanol‏ لتقدم ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء )£1 جم؛ ‎Aa), YE‏ مول» 7517) ‎m.p.110-112°C; [2]*’p=(-)4.2 (c=0.5 DMF). o‏ ‎Anal.

Caled.

For C2H13N304Cly. 3/5 HO. 2/5 CH4O:‏ ‎C,41.63;1,4.45N,11.74.‏ ‎Found: C,41.47;H,427,N,11.58.‏ مثال ‎(YA‏ ‎2-Amino-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H- ١‏ ‎benzimidazole‏ ‏جمع ‎¢(J—= ) + +) Anhydrousl,2-dichloroethan‏ و ‎2-amino-5,6-dichloro-‏ ‎٠ ) benzimidazole‏ جم؛ £3,0 مللي مول) (مصطنع بطريقة ‎Horner and Henry‏ ‎«J—a YAY) N,O-bistrimethylsilylacetamide «J Med.

Chime. 1968,11,946-949‏ ‎VEY NO‏ مللي مول) مع التحريك في 80م لمدة ‎9١‏ دقيقة وأذيبت كل المواد الصلبة. أضيفت ‎Trimethylsilyl triflate‏ (1.9 ملء ‎€AY‏ مللي مول) حرك المحلول في 80م لمدة ‎7١‏ دقيقة. أضسيف ‎4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranoside, L-TAR))‏ 12,3 الصلب ‎١7,7(‏ جم 5,4 © مللي مول) على أربعة أجزاء خلال فترة ؟ ساعات بينما إستمر التحريك في ‎PAY‏ بعد £0 دقيقة من الإضافة الأخيرة؛ أخمد التفاعل بواسطة ‎sodium‏ ‎bicarbonate ٠‏ المشبعة الباردة ‎(de ٠٠١(‏ ثم إستخرج بواسطة ‎Y + +) dichloromethane‏ مل). جففت ‎(sodium sulfate)‏ المواد العضوية المجمعة وصفقت؛ وركزت لتقدم ‎YEA‏ ‏جم من زيت أحمر كثيف. نقيت هذه المادة على عمود هلام سيليكا )0 ‎Yo x‏ سم شبكة ‎63-7٠8‏ مع أمصمطاعد: ‎:١ dichloromethane‏ 40. أظهر الزئين المغناطيسي النووي منتجا له ‎RE‏ مرتفعة من العمود المحتوي على مجموعة ‎trimethylsilyl‏ تفاعلت ا ‎YAA‏

سا هذه الأجزاء مع ‎tetrabutyl ammonium flouride‏ في ‎THF‏ لمدة ‎del YE‏ ورشحث خلال حشوة ترشيح من هلام السيليكا مع ‎A» :١ dichloromethane methanol‏ جمعت كل الأجزاء التي تحتوي على المنتج وأعيدث تنقيتها على عمود هلام سيليكا )0 7 ‎cau VE‏ شبكة 0-7758 £20( مع ‎١ :١ dichloromethane ‘acetone‏ لتقدم © _مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة (4, ‎lla 7,4 aa‏ مول» 710( ‎(c=0.5 DMF).‏ 48.0 حم[ ‎Anal. Caled. For C1sH;9N;07Cly. 1/4 112002. 1/2 C3HeO:‏ ‎C,46.46 H, 4.44;N,8.23. .‏ ‎Found: C,46.59;H,4.35;N,8.07.‏ (Ya ‏مثال‎ ٠ 5,6-Dichloro-1 ~(beta-L-ribofuranosyl)-2-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)- 1H- benzimidazole 2-bromo- ‏و‎ «(d—= Y) 2,2,2- Triethylamine ‏و‎ «(Je Y) Triethylamine ‏جمع‎ ‏مللي‎ ٠.١ ‏جسم‎ ( 5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl) -1H-benzimidazole .ًاموي١١7 ‏لمدة‎ PAY ‏مع التحريك؛ في أنبوبة محكمة؛ في‎ (Jo ٠١( DMSO ‏_مول) مع‎ ٠ ‏مل). ركزت‎ ٠٠١ XY) dichloromethane (de V+) ‏إستخرج خليط التفاعل بين الماء‎ ‏؟ مم‎ roter ‏المواد العضوية ونقيت بالتدويرات المتعددة على 0 مزود بدوار‎

Vo :\ dichloromethane :methanol ‏قم‎ :١ dichloromethane :acetone ‏بإستخدام‎ ‎(lo ‏لتقديم مادة صلبة بيضاء ضاربة للصفرة ( 7 جم 205 مللي مول‎

MS(API+):nv/z (rel intensity) 416 )100,14( ٠

Anal. Caled. For ‏.ا تطبه تلط‎ 1/2 H;0. 4/5 CH4O:

C,39.42;H,4.13;N,9.25.

Found: C,39.34;H,3.95;N,9.08.

YAA

م مثال ‎٠‏ : ‎5,6-Dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazole‏ جمع محلول من ‎5.6-Dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎can +, 8 ¥) benzimidazole‏ ,+ مللي مول) في ‎٠ ) methanol‏ مل) 5 ‎V+) ethanol‏ © مل) مع محلول من ‎V0 ( sodium carbonate‏ » جم ‎٠,4‏ مللي مول) في الماء )0 مل). حرك المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم أزيل ‎methanol‏ و ‎ethanol‏ على المبخر الدوار. ثم إستخرج المحلول بين ‎٠٠١ X £) ethyl acetate‏ مل) و ‎NaCl‏ المشبع )+ مل). ركزت المواد العضوية لتقدم مادة صلبة نقية تحليلياً ‎TY)‏ ,+ جم ‎AO‏ مللي مول ‎(LAA‏ ‎m.p.209-210°C; [a]*’p=(+)63 (c=0.5 DMF). ٠١‏ و0 يتل 1/10 ‎HO.‏ 2/5 جاع اتام ‎Anal.

Caled.

For‏ ‎C,44.44;H,4.09;N,8.36.‏ ‎Found: C,44.49;H,3.91;N,8.14.‏ مثال ‎:١‏ ‎5,6-Dichloro-1-(2,3, 5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole \o‏ جمع ‎(EMS-Dottikon ¢5,6-Dichloro-benzimidazole s ¢(Ja Y +) acetonitrile‏ ‎AG)‏ )2,03 جم؛ ‎0٠‏ مللي مول)؛ و ‎YY) N,O-bistrimethylsilylacetamide‏ ,+ ملي ‎١‏ مللي مول) مع التحريك في 88م لمدة 90 دقيقة. أذيبت كل المواد الصلبة. أضيفت ‎«Ja +,V0) Trimethylsily! triflate‏ 4 مللي مول) وحرك المحلول في درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة وخلال ذلك الوقت تكون مقدار كبير من مادة صلبة. ثم أضيفت ‎1,2,3,4-tetra-O-acetyl -L-ribofuranoside, (A-TAR),‏ الصلب ( ‎٠‏ جم؛ ‎TY‏ مللي مول) ثم دفئ المحلول إلى ‎PAY‏ أذيبت كل المواد الصلبة. بعد 1,0 ساعة أخمد خليط التفاعل بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة الباردة ‎Vv)‏ مل)ء ثم إستخرج بواسطة ‎٠١( dichloromethane‏ مل). جففت ‎(sodium sulfate)‏ المواد العضوية؛ وصفقت. ‎YO‏ وركزت لتقدم ‎VY‏ جم من زيت ‎Chal‏ نقيت هذه المادة على عمود هلام سيليكا )0,¥ ‎x‏ ‎YAA . |‏

—$o- ‎VA‏ سمء شبكة ‎(+r YF‏ مع ‎:١ dichloromethane methanol‏ 50 لتقدم 1,797 جم من منتج نقي ‎La‏ عمود هلام سيليكا ثاني ‎١١ 7 Y,0)‏ سمء؛ شبكة 0-770 500) مع ‎:Y ethyl acetate ‘hexane‏ 7 قدم منتجاً ‎Lis‏ على هيئة مادة صلبة بيضاء ‎+A)‏ جم ‎(oY ‏مللي مول»‎ 4 ‏0.5س) 46.8جحموال]‎ DMF). o

Anal. Caled. For ‏مل يتاي‎ C,48.56;H,4.07;N,6.29.

Found: C,48.45;H,4.11;N,6.19. ‏مثال ‎VY‏ ‎2-Acetamido-5,6-dichloro-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ ‎Ye‏ جمع محلول من ‎2-Acetamido-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-‏ ‎ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ )¥0,+ جي ‎YO‏ ,+ مللي مول) في ‎A) methanol‏ مل) و ‎A) ethanol‏ مل) مع محلول من ‎Y) sodium carbonate‏ ,+ جم ‎٠١١‏ مللي مول) في الماء (؟ مل) . حرك المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ ثم أزيل ‎methanol‏ و ‎ethanol‏ على المبخر الدوار. ثم إستخرج المحلول بين ‎Xx Y) ethyl acetate‏ ‎Vo. Vo‏ مل) و ‎NaCl‏ المشبع ) ‎٠ (Je ٠‏ ركزت المواد العضوية ونقيت بالتدويرات المتعددة على ‎cchromatotron‏ مزود بدوار ‎roter‏ © مي بإستخدام ‎dichloromethane :methanol‏ ‎٠١:١‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ‎ve TY)‏ جمء ‎١8‏ مللي ‎ese‏ 777)؛ وقد تم تعريف هذه المادة بالرنين المنغناطيسي النووي ‎TH‏ والتحليل الطيفي الكتلي؛ والتحليل الكروماتوجرافي السائل مرتفع الأداء؛ وإحتوت على ‎AY‏ تقريباً من -5,6-ممنة-2 ‎dichlorobeta-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazole ٠‏ بالرنين المنغناطيسي النووي ‎JH‏ ‏وأظهر التحليل الكروماتوجرافي السائل المرتفع الآداء شائبتين صغيرتين )70 تقريبً). مثال ‎vy‏ ‎5,6-Dichloro-2-(methylamino)-1-(beta-L-ribofurano syl)-1H-benzimidazole‏ جمع ‎٠ ,¥) Methylamine hydrochloride‏ جم؛ £0 مللي مول)؛ و ‎2-bromo-5,6-‏ ‎dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole Yo‏ ) 41 جم؛ ‎Y AA |‏

‎١‏ مللي مول) مع ‎ethanol‏ المطلق ‎(Ja YO)‏ مع التحريك في ‎PAs‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. فصل خليط التفاعل بين ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة )+ © ‎(J—‏ و ‎Vo) ethyl acetate‏ مل). جففت الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulfate‏ وركزت وإمتصت على هلام السيليكا ‎V0)‏ جم). حملت هذه ‎sal)‏ جافة على عمود هلام سيليكا )0 سم » ‎٠١‏ سمي © شبكة ‎).6.-77٠‏ مع ‎.٠١ :١ dichloromethane ‘methanol‏ وتم الحصول على المنتج الرئيسي من العمود على هيئة مادة صلبة بيضاء ‎TY can YY)‏ مللي مولء ‎(fot‏ ‎DMF).‏ 0.5ح) ‎m.p.238-240°C; [a]*’p=(-)15.2‏ ‎Anal.

Caled.

For C13HisN304Cl,. 1/2 CH4O: C,44.52;H,4.70;N, 11.54.‏ ‎Found: C,44.43;H,4.58;N,11.36.‏ ‎٠‏ . مثال ‎ve‏ ‎5,6-Dichloro-2-(ethylamino)-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1 Hob enzimidazole‏ جمع ‎Ethylamine hydrochloride‏ )¥,¥ جم £71 مللي ‎«(Js—e‏ و ‎triethylamine‏ ‎V)‏ مل) و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-‏ ‎١١ px +.) benzimidazole‏ مللي مول) مع ‎ethanol‏ المطلق ‎٠0(‏ مل) مع التحريك .في ‎YE 52d 2A‏ ساعة. فصل خليط التفاعل بين ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة ‎x Y)‏ ‎(Je ٠‏ و ‎(Ja ٠٠١( ethyl acetate‏ جففت الطبقة العضوية براسطة ‎csodium sulfate‏ وركزت ونقيت على عمود هلام السيليكا )0,¥ سم ‎VAX‏ سم؛ شبكة ‎aa (Fr 77٠١‏ ‎.١ :١ dichloromethane :methanol‏ وكان المنتج الرئيسي من العمود هو مادة صلبة بيضاء ‎lla + 4% com oF)‏ مولء ‎(IA‏ ‎[2]®p=(-)20.6 (c=0.5 DMF). 7‏ ‎Anal.

Caled.

For C14H37N304Cl. 1/2 11:0: C,45.30;H,4.89;N,11.32.‏ ‎Found: C,45.44;H,4.78;N,11.18.‏ ‎YAA‏

7و مثال ‎(vo‏ ‎2-Cyclopropylamino-5,6- dichloro -1 ~(alpha-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ جمع ‎(J— V+) Cyclopropylamine‏ و ‎2-bromo-5,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-0-‏ ‎٠ ) acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole‏ جم؛ ‎٠,١‏ مللي مول) (تم © الحصول عليه كمنتج ثانوي من إصطناع ‎cbeta anomer‏ إنظر مقال ‎)١‏ مع ‎ethanol‏ ‏المطلق )+0 مل) مع التحريك في ‎oA‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت ‎Ci‏ ‏على عمود هلام سيليكا )0,¥ سم ‎VX‏ سم؛ شبكة 60-8 مع ‎‘methanol‏ ‎١٠:8 dichloromethane‏ ليقدم 8,؛ جم من منتج خام. نقيت هذه المادة أيضاً بالتدويرات ّ| المتعددة على ‎«chromatotrone‏ مزود بدوار ‎roter‏ هلام سيليكا ‎١‏ مي مع ‎‘methanol‏ ‎Vo :١ dichloromethane Vo‏ لتقدم مادة صلبة بيضاء ( 06 جم 4 ره مللي مولء

‎m.p.140-141°C; [a]*°p=(-)51.8 (¢=0.5 DMF); UV Imax (e): PH 7.0: 303 nm‏ ‎N NaOH: 304 nm (10.800), 275 (2.400); MS (CI): m/z‏ 0.1 ;)1.700( 274 ,)10.600( ‎(rel.intensity) 374 (29.7, M+1); 'H NMR (DMSO-d6) d 7.48 (s,1H,Ar-H), 7.38 (s,‏ ‎1H, Ar-H), 7.08 (br. s 1H, NH), 5.86 (d, 1H, H-1, J =3.4 Hz), 5.50 (d, 1H, Ar-H), ٠‏ ‎(s, 1H, Ar-H), 7.08 (br.s, 1H, NH), 5.86 (d, 1H, H-1', = 3.4 Hz), 5.50 ) 1H,‏ 7.38 ‎OH, J = 4.5 Hz), 5.22 (d,1H, OH, J = 7.1 HZ), 4.84 (1,14, OH, J =5.7Hz), 4.15‏ ‎(dd, 1H, H-2',J=79Hz,J = 4 Hz), 4.10 (dd, H1,H-3', 1 = 7.3 Hz, 1- 4.5 Hz),‏ ‎(m, 1H, H-4), 3.66-3.61 (m, 1H, 11-37, 3.47-3.41 (m, 1H, H-5"), 2.74-‏ 405-401 © ‎(dd, 1H, cyclopropyl-CH, J = 6.7 Hz, J =3.3Hz), 0.69 (d, 2H, J=6.9 Hz, AR‏ 2.71 ‎cyclopropyl-CHy), 0.51-0.45 (m, 2H, cyclopropyl-CHy).‏ ‎Anal.

Caled.

For C1sHi17N3O4Cly. 0.60 CH40. 0.2 CHCl: C, 46.24; H, 4.86:‏ .10.24 ‎Found: C, 46.13; H, 4.83; 10.28.‏ ‎YAA |‏ ض

—§ A—

PN ‏مثال‎ ‎5,6- Dichloro-2- (sopropylamino)-1 -(alpha-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole 2-bromo-3,6-dichloro-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta- ‏و‎ (Je ٠ ) Isopropylamine ‏جمع‎ ‏مللي مول) (تم الحصول عليه‎ VV E ‏جمء؛‎ +1) Leribofuranosyl)-1H-benzimidazole ‏مع التحريك في‎ (Jo V+) ‏المطلق‎ ethanol ‏مع‎ (beta anomer ‏كمنتج ثانوي من إصطنتاع‎ © ‏ساعة. ركز خليط التفاعل وتمت تنقيته على عمود هلام سيليكا )0 ,¥ سم‎ YE ‏م لمدةٌ‎ +,¥'4 ‏ليقدم‎ Yo :١ dichloromethane ‘methanol ‏مع‎ (Br0 0-776 ‏سمء؛ شبكة‎ VAX ‏هلام‎ roter ‏نقيت هذه المادة أيضاً على 0ت 0 مزود بدوار‎ ٠ ‏جم من منتج خام‎ co +, YA ) ‏صلبة بيضاء‎ Bala ‏لتقدم‎ Y :١ dichloromethane acetone ‏مي مع‎ ١ ‏سيليكا‎ ‏مللي مولء 7568)؛‎ YA 0٠ m.p.131-133°C; [a]*p=(-)41.4 (c=0.5 DMF); UV 1max (e): PH 7.0: 304 nm (11.000), 276 (2.000); 0.1 N NaOH: 306 nm (11.500), 277 (2.500); MS (CD): m/z (rel intensity) 376 (34.8, 1 TH NMR (DMSO-d6) d 7.46 (s,1H,Ar-H), 7.31 (s, 1H, Ar-H), 6.63 (d, 1H, NH, J=7.4 Hz), 5.94 (d, 1H, H-1', = 3.4 Hz), 5.53 (d, 1H, OH, J= 4.4 Hz), 5.22 (d, 1H, OH, J= 7.1 Hz), 4.86 (t, 1H, OH, J=5.7Hz), \o 4.15(dd, 1H, H-2',J=77Hz,J=4.0 Hz), 4.10 (dd, H1, H-3, J=7.3 Hz, J=43

Hz), 4.05-3.94 (m, 2H, isopropyl CH, H-4"), 3.69-3.63 (m, 1H, H-5"), 3.49-3.41 (m, 1H, H-5"),1.19 (d,3H, J=6.5 Hz, isopropyl ~CHs 1.18 (m, 3H, isopropyl -

CHa).

Anal. Caled. For C1sHy7N304Cly. 0.4 CH,Cly: C, 45.09; H, 4.86;N, 10.24. Yo

Found: C, 46.10; H, 4.97; N,10.00.

VY ‏مثال‎ ‎5,6- Dichloro-2- ((2-fluoro-1-methylethylamino)-1 -(beta-L-ribofuranosyl)-1H- benzimidazole : YAA

—$9— 5,6- Dichloro-2- (2- ‏مللي صول)»؛ و‎ 70 cpa vy YY) sodium bicarbonate ‏جمعت‎ ‎fluoro-1-methylethylamino)-1-(2,3, 5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-1H-

Y,0) methanol ‏مل) و‎ V) ‏جمء 7 مللي مول) مع الماء‎ ٠ ( benzimidazole ‏(ه * مل) مع التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة * ساعات. ركز‎ ethanol 5 (Je ‏مل).‎ Yo) ethyl acetate ‏تم جمع مع‎ sethanol ‏و‎ methanol ‏المحلول لإزالة معظم‎ © ‏مل). جففت (504يه01 المواد‎ * XX ( ‏المشبع‎ NaCl ‏إستخرج هذا المحلول بواسطة‎ cas ١ 12016 ‏مزود بدوار‎ cchromatotrone ‏وصفقت؛ وركزت تنقية البقية على‎ dy gual) .. ‏مللي مول؛‎ VY ‏صلبة بيضاء )1 1 6 جمء‎ sale ‏قدمت‎ ٠١ :١ CHCl, methanol ‏مع‎ ‏5م‎ ‏حماتلو]‎ 24.8 (c=0.5 DMF); MS (AP+): m/z (rel. intensity) 394 (98, MY); H Ya

NMR (DMSO-d6) d 7.46 (s,1H,Ar-H), 7.37 (s, 1H, Ar-H), 7.13 (d, 0.5H, NH, J= 7.9 Hz), 7.07 (d, 0.5H, NH, J= 0.7 Hz), 5.76(d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1"), 5.69 (m, 1H,

OH), 5.31-5.23 (m, 2H, OH), 4.51-4.54 (m, 1H, CH,F),4.35-4.32 (m, 1H, CHF), 4.29-4.17 (m, 2H, H-2' and H-3"), 4.06-3.97 (m, 1H, NHCH), 3.97 (br. 5, 1H, H- 41, 3.70- 3.31 (m, 2H, H-5"), 1.22- 1.18 (m, 3H, CH(CHa>)). Vo

Anal. Calcd. For CisHisN3O4CLF. 0.40 1120: C, 44.88, H, 472)N, 10.47.

Found: C, 44.98; H, 4.76; N,10.46. (YA ‏مثال‎ ‎5,6- Dichloro-2- ((2-fluoro-1 -methylethylamino)-1-(2,3, 5-tri-O-acetyl-beta-L- ribofuranosyl)-1H-benzimidazole Yo 5.6- Dichloro-2-amino- 1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- ‏و‎ (PEN 2 ) Fluoroacetone ‏جمع‎ ‎tosic acid ‏مللي مول) مع‎ AY ‏جم‎ ٠ YA) ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ‏في دورق مزود‎ refux ‏مللي مول)؛ مع التحريك عند الإرتداد‎ 77 cpa v0 00 ) sodium ‏أضيف‎ lela ‏بعد أربع‎ .Dean stark trap ‏بمصيدة دين ستارك‎ ‏جم؛ 7,4 مللي مول) وإستمر الإرتداد لمدة > ساعات. خفف‎ +N ) cyanobrohydride 8

YAA

ا سوج د المحلول بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل). وغسل بواسطة ‎NaCl‏ المشبع ‎ov XY)‏ مل) والماء (50 مل). جففت (04:,50 المواد العضوية؛ وصفقت؛ وركزت. تمت تنقية المنتج الخام على عمود هلام سليكا (شبكة ١؟؟-‏ 8 ‎YA X Y,0‏ سم) مع امممطاعدم: ‎YO :١ CHIC‏ وقدمت ‎١19‏ جم من منتج خام. نقيت هذه المادة أيضاً على ‎chromatotron ©‏ (دوار ‎Y‏ مم) مع ‎acetate‏ الاطاء: ‎١ :١ hexanes‏ لتقدم مادة صلبة صفراء فاتحة )0 )+ ‎con‏ 0.70 مللي مولء 774)؛ ‎MS (APT+): m/z (rel. intensity) 520 (62.63, M"); 'H NMR (DMSO-d6) d 7.66‏ ض 11-11 ‎(s, FLAr-H), 7.51 (5, 1H, Ar-H), 7.30 (d, 1H, NH, J= 7.6 Hz), 6.25 (IF‏ ‎(m, 1H, H-2), 5.48-5.44 (m, 1H, 11-37, 4.63-4.26 (m, 6H,‏ 5.31-5.23 ,7.5112 ‎CELE, CH, H-4' and 59,221 (5, 3H, OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 2.02(s, 3H, 0A), 0 ٠‏ ‎(d, 3H, CH(CHs), J= 7.5Hz).‏ 1.24 ‎Anal.

Caled.

For CoiHa4N30,CLF.

C, 48.47; H, 4.65; N, 8.08.‏ ‎Found: C, 48.60; H, 4.73; N,7.94.‏ مثال ‎(ve‏ ‎Dichloro-2-(isopropylamino)- 1H-benzimidazole Vo‏ -5,6 جمع ‎Dichloro-1,2-phenylenediamine‏ -5,6 )11 جم 7,4 مللي مول)ءو ‎isopropyl isothiocyanate‏ ( 4 ؛ جمء؛ 7,8 مللي مول) في ‎anhydrous pypidine‏ )+ \ ملي) مع التسخين إلى 80م لمدة 10 دقيقة. ثم أضيف ‎Dicyclohexylcarbodiimide‏ ‏) جمء؛ 9,14 مللي مول) وسمح للخليط الناتج بالتحريك في ٠١٠٠م‏ لمدة 0 ساعات. ‎Yo‏ أضيف ‎Toluene‏ )+ ملي) وركز الخليط بالتبخير الدوار تاركاً بقية بنية. تمت ‎gn‏ المنتج أيضاً بالتحليل الكروماتوجرافي بهلام المليكا بإستخدام ‎ethyl‏ ‎pil 4,0 : 8 acetate/hexane/triethylamine‏ مادة ‎Ala‏ صمغية أعيد تبلورها ‎recrystallization |‏ من 266100116 لتقدم 45 جم )+77( من مادة صلبة سمراء ضاربة للصفرة ‎m.p.218-220°C.

Yo‏ ‎YAA |‏

١ن‏ ‎C,49.20;H,4.54;N,17.21.‏ وليل نتم ‎Anal.

Caled.

For‏ ‎Found: C,49.31;H,4.59;N,17.33.‏ الإجراء العام ‎:١‏ تصنيع ‎2-(alkylamino)-1H-benzimidazoles‏ بإستخدام ‎_cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulphonate‏ 1 ‎Jalas ©‏ مزيل للكبريت ‎Desulphurising Agent‏ جمع ‎1,2-phenylenediamine‏ الملاثم مع ‎isothiocyanate‏ الملائمة )+ ,3 — ‎V,Yo‏ ‏مللي مول/ مللي مول من ‎Anhydrous pyridine ٠ (diamine‏ )¥— م مللي مول ‎Ct‏ ‎(diamine :‏ يسخن الخليط الناتج إلى 88م لمدة ‎"٠‏ دقيقة؛ تم تضاف ‎cyclohexyl-3-(2-‏ : ‎١( morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulphonate‏ ,)= 1,70 مللي ‎٠‏ _مول/ مللي مول من ‎(diamine‏ كمادة صلبة دفعة واحدة. يسمح للخليط الناتج بالتحريك في ٠130م‏ لمدة *- ‎Yo‏ ساعة؛ وبعد ذلك الوقت يسمح له بأن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. باقي الأجزاء هو نفسه كما هو موصوف بالتفصيل ‎«lols‏ بخلاف تثقية المنتج إما بالتحليل الكروماتوجرافي بهلام السيليكا أو بإعادة التبلور إما من ‎acetonitrile‏ أو -1,4 ‎.dioxane‏ 0 ‎Dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazole \o‏ ~5,6 إستخدم ‎5,6-Dichloro-1,2-phenylenediamine‏ ( 5 جم ‎٠١7‏ مول) و ‎isopropyl‏ ‎V YY, +) isothiocyanate‏ جرلي 1 مول) ‎1-cyclohexyl-3-(2-‏ ‎YY, ) morpholinoethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulfonate‏ جرلي ‎VEY‏ ‏مول) و ‎a (U2 £) pyridine‏ للإجراء العام ‎.١‏ وأعيد تبلور المنتج من ‎acetonitrile‏ ‎٠‏ اليقدم ‎١84‏ جم (7597) من ‎sale‏ صلبة بنية. وتوافقت البيانات التحليلية مع تلك المذكورة أعلده. ‎2-(Cyclopropylamino)-5,6- dichloro - 1H-benzimidazole‏ إستخدم ‎٠4 ) 4,5- Dichloro-1,2-phenylenediamine‏ جرام» ‎VEN‏ مللي ‎cyclopropyl isothiocyanate (Je‏ ( 1 جرام» 77,7 مللي ‎1-cyclohexyl-3- (ds‏ ‎١ ) (2-morpholinoethyl)carbodiimide metho-p-toluenesulfonate ~~ V©‏ جرام 8 ‎EY,‏ ‎YAA |‏

: لان مول) 5 ‎VYo) pyridine‏ لتر) ‎Ga‏ للإجراء العام ‎.١‏ وأعيد تبلور المنتج من ‎acetonitrile‏ ‏ليقدم 5,87 جم ‎(ZV)‏ من ‎sala‏ صلبة صفراء؛ ‎m.p.223-225°C.‏ ‎C,49.61;H,3.75;N,17.36.‏ :بايا متتو ‎Anal.

Caled.

For‏ ‎Found: C,49.53;H,3.78;N,17.12. 2‏ الإجراء العام ؟: تصنيع ‎Coopling of 2-(alkylamino)-1H-benzimidazoles with‏ ‎1,2,3,5-tri-O-acetyl-L-ribofuranose‏ ‏جمع ‎2-(alkylamino)- 1H-benzimidazoles‏ الملائم مع ‎1,2-dichloroethane‏ (7- ¥ مذ( مللي مول من ‎(benzimidazol‏ و ‎\,Ye =) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide‏ ‎Ve‏ مللي مول من ‎(benzimidazol‏ وسخن الخليط الناتج إلى ‎2A‏ لمدة ‎Fe‏ دقيقة. أضيفت ‎Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate‏ ( 58 ل مللي مول/ مللي مول من ‎(benzimidazol‏ وسمح الخليط في 80م لمدة 10 دقيقة إضافية» وبعد ذلك الوقت؛ أضيف 1,2,3,5-08-0-20871-1-20017806كمادة صلبة دفعة واحدة. سمح بتحريك الخليط الناتج في ‎2A‏ لمدة = ‎el Yo‏ وبغد ذلك الوقت» سمح له بأن يبرد إلى ‎VO‏ درجة حرارة الغرفة. ثم خفف بواسطة ‎[da ٠١( Zo Ald) sodium bicarbonate‏ مللي مول من ‎(benzimidazol‏ و ‎—Y') dichloromethane‏ © مل مللي مول من ‎(benzimidazol‏ وحرك الخليط ذو الطورين في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Fe‏ دقيقة. جمعت الطبقة العضوية وإستخرجت الطبقة المائية خلفياً بواسطة جزء إضافي من ‎[Ja © —Y) dichloromethane‏ مللي مول من ‎(benzimidazol‏ وجففت الطبقات العضوية ‎٠‏ المجمعة على ‎magnesium sulfate‏ ورشحت؛ وأزيلت المذيبات تحت ضغط منخفض بإستخدام مبخر دوار. نقيت المنتجات أيضاً بالتحليل الكروماتوجرافي بهلام السليكا. ‎Dichloro-2-(isopropylamino) -1 ~(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl)-‏ -5,6 ‎1H-benzimidazole |‏ إستخدم ‎cal = Yo,) 5,6 Dichloro-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazole‏ ‎٠١١ Yo‏ مللي مول)؛ ‎N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide‏ ) 1 مل ‎٠١١ cal a YV,Y‏ ‎YAA‏

—oV—

Trimethylsilyl «(J—= Y'+ +) 1,2-dichloroethane ‏مكافئ)؛‎ ٠١" ‏مللي مول.‎ ‏مكافئ)»‎ ١,65 ‏جرام؛ 656.7 مللي مولء‎ VEY «Ja YY,A) triflucromethanesulfonate ‏مللي مول 8 مكافئ)‎ ٠١١ ala Y£,1) 1,2,3,5-tri-O-acetyl-L- ribofuranose ‏و‎ ‎methanol ‏التحليل الكروماتوجرافي بهلام السيليكا بإستخدام‎ LY ‏وفقاً للإجراء العام‎ ‏من رغوة صفراء.‎ (AVY) ‏قدم 4,76 جم‎ Yo :١ dichloromethane ©

MS (CI): m/z 501 (M+1).

Deprotection of 2-(alkylamino) -1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- : ‏الإجراء العام‎ ribofuranosyl) -1H-benzimidazoles 2-(alkylamino) -1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L-ribofuranosyl) -1H- ‏أثيسب‎ ‏في دورق‎ (triacetate ‏؟-5 مل/ مللي مول من‎ ( ethanol ‏في‎ ADL) benzimidazoles ٠ (triacetate ‏مللي مول/ مللي مول من‎ ٠,9 70 ) sodium carbonate ‏منفصلء وضعت‎ ‏مل/ مللي مول من‎ ( methanol ‏و‎ (triacetate ‏مللي مول من‎ fda 7-١( ‏والماء‎ ‎: ‏في‎ triacetate ‏من‎ ethanolic solution ‏إلى‎ sodium carbonate ‏أضيف معلق‎ (triacetate ‏درجة حرارة الغرفة دفعة واحدة. سمح بتحريك الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة‎ ‏مللي مول من‎ [J YO) ethyl acetate ‏ساعة. ثم خفف الخليط بواسطة‎ VA sad Vo saturated gaia Sl ‏جمعت الطبقة العضوية وغسلت بمحلول ملحي‎ (triacetate : magnesium sulfate ‏وجنفت على‎ «triacetate ‏مللي مول من‎ [da ٠٠١( aquous brine ‏ورشحت؛ وأزيلت المذيبات بالتبخير الدوار. نقيت المنتجات أيضاً بالتحليل‎ ‏الكروماتوجرافي بهلام السليكا.‎ 5,6- Dichloro-2-(isopropylamino) -1 -(beta-L-ribofuranosyl)- 1H-benzimidazole Yo 5.6- Dichloro-2-(isopropylamino)- 1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-L- ‏إمستخدم‎ ‎| sodium ‏ملسي مول‎ ١54,5 cal )—= V,0 +) Ribofuranosyl) 1H-benzimidazole ‏مل)‎ ٠ ) methanol (Je Y9) ‏والماء‎ (Use ‏مللي‎ ٠7" cal a 7 ) carbonate ‏تنقية المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي‎ dF ‏وفقاً للإجراء العام‎ (Je ٠٠١( ethanol ‏و‎ ‎YAA

وو بهلام السيليكا بإستخدام ‎dichloromethane :methanol‏ 00: £0 ليقدم ‎£,VY‏ جم (784) من رغوة بيضاء ‎٠‏ وتوافقت البيانات التحليلية مع التركيب المخصص. مثال 46: فحص فيروس الخلايا الكبيرة البشرية ‎Human cytomegalovirus (HCMV)‏ ‎Assay ©‏ تم إنماء السلالة ‎AD169‏ من فيروس ‎HOMV‏ على طبقات أحادية من خلايا رثوية جنينية بشرية ‎(MRC5 CELLS) human embryonic lung cells‏ في أطباق ذات 43 عيناً. بعد إصابة الخلايا بمعدل حوالي ‎١.01‏ دقائق ‎Particles‏ فيروسية معدية لكل خليق أضيفت المركبات المراد إختبارها إلى العيون المنتقاة بستة تركيزات مختلفة؛ كل ‎Vy‏ منها * مرات. وضعت أيضاً نفس التركيزات من المركب في عيون تحتوي على طبقات ض أحادية من خلايا غير مصابة من أجل فحص السمية للمركب. إحتضنت الاطباق لمدة 0 أيام؛ وتم تقدير أقل جرعة سامة خلويا من الفحص المجهري.1050 للتأثير المضاد للفيروس من قياسات ‎DNA‏ لفيروس 110467 في كل عين بتسجيل وتهجين ‎DNA‏ ‎hybridization-blotting‏ النوعي كمياً بطريقة مشابهة لطريقة جادار ‎Gadler‏ ‎(Antimicrob.

Agents Chemother. 1983, 24, 470-374). \o‏ مثال ‎Example‏ 77 التركيز المثبط من | سمية الدواء على خلايا ‎MRCS‏ ‏النشاط ‎Cytotoxicity 1050 (goa 9 ull‏ مثال ؟ ‎١,17 mae‏ ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال ‏ 1“ 7,5 ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال © 7 0 ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال ‎VY YD ٠١‏ ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال ‎A‏ £1 ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال ‎VY‏ 8- 5,8 ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار مثال ‎AO - VO vi‏ + ميكرومولار ‎٠‏ ميكرومولار ‎Y AA‏

وج مثال ‎:+4١‏ ‏صياغات الأقراص ‎Tabet Formulation‏ تم تحضير الصياغتين التاليتين أء ب بالتحبيب الرطب ‎wet granulation‏ للمقومات بواسطة محلول من ‎«povidone‏ متبوعاً بإضافة ‎magnesium stearate‏ والضغط. ° الصيغة أ مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ | مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ 00( المقوم الفعال ‎Yo.

Yo.

Active ingredient‏ (ب) ‎Lactose B.P.‏ دالا 75 (ج) ‎Povidone B.P.‏ م 3 ‎VY ٠٠ Sodium Starch Glycollate (2)‏ ‎Magnesium stearate (—2)‏ ° ¥ ‎IE ET‏ الصيغة ب ‎[pas‏ قرص ‎mg tablet‏ | مجم/ قرص ‎mg tablet‏ )"( المقوم الفعال ‎Yo.

Yo.

Active ingredient‏ (ب) ‎Vo.

Lactose‏ - ‎"a Activel PH 101 (—)‏ 5 ‎q Vo Povidone B.P. (2)‏ (ه) ‎VY Ye Sodium Starch Glycollate‏ ‎Magnesium stearate (3)‏ ° ¥ ‎ee‏ ‎YAA |‏

_— 1 0— الصيغة جب مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ 00( المقوم الفعال ‎Yoo Active ingredient‏ ‎You Lactose (=)‏ ‎On Starch (—)‏ )2( عدمن0م ‏ 8 (ه) ‎Magnesium stearate‏ الصيغة د آٍّ مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ 0( المقوم الفعال ‎You Active Ingredient‏ (ب) ‎Yoo Pregelatinised Starch NF15‏ الصيغة هم مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ 0( المقوم الفعال ‎You Active ingredient‏ (ب) ‎You Lactose‏ ‎Vero Activel (—=)‏ الصيغة (وصيغة الإحكام المتحكم 4( ‎Controlled Release Formulation‏ 0 تم تحضير الصياغة بالتحبيب الرطب للمقومات (أدناه) بواسطة محلول من ‎povidone‏ متبوعاً بإضافة ‎magnesium stearate‏ والضغط. ‎YAA‏

Cov mg/ tablet ‏مجم/ قرص‎

Orn Active ingredient ‏المقوم الفعال‎ 0 ‏(ب) ع ملسلاك11وطاع سا تومه و1100 ب‎ (Methocel K4M Premium) oy Lactose BP. (—3)

YA Povidone BP.C. (2) ‏ل‎ Magnesium stearate ‏(ه)‎ ‎a ‏اتا‎ ‎:6١؟‎ Jha

Capsule Formulation ‏صياغات الكبسولات‎ i ‏الصيغة‎ ‏والتعبئة في‎ eel ١ ‏تم تحضير صيغة كبسولة بخلط مقومات الصيغة د في مثال‎ ‏صلبة ذات جزئين. وتم تحضير الصيغة ب (أدناه)‎ gelatin capsule ‏كبسولة جيلاتينية‎ © ‏بطريقة مشابهة.‎ ‏الصيغة ب‎ mg/ tablet ‏مجم/ قرص‎

You (Active ingredient) ‏المقوم الفعال‎ (0

VEY Lactose BP. ‏(ب)‎ ‎Yo Sodium Starch Glycollate ‏(ج)‎ ‎Y Magnesium stearate (3) er ‏مم‎

‎A—‏ م الصيغة — مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ 0 المقوم الفعال ‎Yo.

Active Ingredient‏ (ب) ‎Yo.

Macrogol 4000 BP‏ تم تحضير الكبسولات بصهر ‎Macrogol 4000 BP‏ وتشتيت ‎dispersing‏ المقوم الفعال في المصهور والتعبئة في كبسولات جيلاتينية صلبة ذات جزئين ‎two-part hard‏ ‎.gelatin capsule‏ 0 الصيغة د ‎[ane‏ قرص ‎mg/ tablet‏ المقوم الفعال ‎You Active ingredient‏ ‎٠ Lecithin‏ ‎Veo Arachis Oil‏ تم تحضير الكبسولات بتشتيت المقوم الفعال في ‎lecithin‏ وزيت الفول السوداني وتعبئة المشتت في كبسولات جيلاتينية مرنة لينة ‎elastic gelatin capsule‏ الصيغة ه (كبسولة الإطلاق المتحكم به ‎(Controlled Release Capsule)‏

‏"0 تم تحضير صيغة كبسولة الإطلاق المتحكم به التالية ‎extruding (iy‏ المقومات أ؛ واب»ء و ج بإستخدام ‎(Fil‏ متبوعاً بتكوير 0( المبثوق وتجفيفه؛ تم تجقيف الكريات المجففة بواسطة غشاء التحكم في الإطلاق (د)؛ وتعبئتها في كبسولة جيلاتينية صلبة ذات جزئين. ‎.Two-part hard gelatin capsule‏ ‏| ل

—08— مجم/ قرص ‎mg/ tablet‏ (أ) المقوم الفعال ‎Yo. (Active ingredient)‏ ‎١» Microcrystalline Cellulose(<)‏ ‎\Yo Lactose BP (—)‏ ‎VY Ethyl Cellulose (2)‏ ‎ee‏ ‏مثال 47 صيغة قابلة للحقن الصيغة أ المقوم الفعال ‎Active ingredient‏ مقدار كاف حتى ‎0,8٠٠‏ جم ‎YHydrochloric acid solution,‏ مولار مقدار كاف ‎5,٠ PH Ja‏ إلى ‎٠‏ ,ل ‎١ Sodium hydroxide solution‏ مولار مقدار كاف حتى ‎5.٠ PH‏ إلى ,7 ماء معقم ‎Sterile Water‏ مقدار كاف حتى ‎٠‏ مل أذيب المقوم الفعال في معظم الماء )270 ‎(°F‏ وعدل ‎PH‏ إلى بين 5.0 و ‎١ ©‏ .لا بواسطة ‎hydrochloric acid‏ أو ‎sodium hydroxide‏ كما يتلاءم. ثم أكملت الدفعة إلى الحجم المطلوب بواسطة الماء ورشحت خلال مرشح معقم دقيق المسام إلى قنينة زجاجية ض كهرمانية ‎amber‏ معقمة ‎٠١‏ مل (النوع ‎)١‏ وإحكم إغلاقها بواسطة إغلاقات إستحكامات فوقية معقمة. الصيغة ب المقوم ‎Yo Active ingredient Jlxdll‏ ‎Aterile, pyrogen-free Ph7 phosphate buffer,‏ مقدار كاف إلى ‎Yo‏ مل ‎١‏ ‎YAA‏

ْ لم مثال 4 6 الحقن في العضل ‎Intramuscular injection‏ المقوم الفعال ‎٠ Active ingredient‏ جم ‎٠ Benzyl Alchol‏ جم ‎Glycofurol‏ 20 جم ماء للحقن مقدار كاف إلى ‎Wee‏ مل أذيب المقوم الفعال في 170080:01ع. ثم أضيف ‎benzyl alchol‏ وأذيب؛ وأضيف الماء إلى * مل. ثم رشح الخليط خلال مرشح معقم دقيق المسام وإحكام في قنينات ‎psd) da ¥ Ad le jeS Lala ©‏ )0( مثال ‎to‏ ‏شراب ‎Syrup‏ ‏المقوم الفعال ‎Active ingredient‏ 18 جم ‎SorbitolSolution‏ | 6 جم ‎Glycofurol‏ 8 جم ‎Sodium Benzoate‏ 6 جم ‎Flavour, Peach 17.42.3169‏ 85 »؛ مل ‎sls‏ نقي ‎Purified Water‏ مقدار كاف حتى ‎vv‏ 0,0 مل : أذيب المقوم الفعال في خليط من ‎.glycofurol‏ ومعظم الماء المنقى. ثم أضيف محلول مائي من ‎Sodium Benzoate‏ إلى المحلول؛ متبوعاً بإضافة محلول من ‎sorbitol‏ وأخيراً ‎٠‏ النكهة. وأكمل الحجم بواسطة الماء المنقى وخلط جيداً. ‎YAA |‏

مثال 476 اللبوس ‎Suppository‏ ‎Mg/ suppository‏ المقوم الفعال ‎YY)‏ ميكرون)* ‎You Active Ingredient‏ ‎Hard Fat, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel)‏ للا * إستخدم المقوم الفعال على هيئة مسحوق حيث 7950 على الأقل من الدقائق لها قطر ‎7١‏ ميكرون أو أقل. © صهر ‎Witepsol HIS‏ في وعاء بغلاف بخاري ‎steam-jacketed‏ في درجة حرارة أقصاها م م. تم نخل المقوم الفعال خلال منخل ‎mesh ٠٠١١‏ وأضيف إلى القاعدة المصهورة ‎EVEN Jy‏ بإستخدام ‎siverson‏ مزود برأس قاطعة؛ حتى تحقق مشتت ناعم ‎٠‏ ومع الإحتفاظ بالخليط في 40م أضيف 5 ‎Witepsol‏ الباقي إلى المعلق وحرك لضمان الخلط المتجانس. مرر المعلق بأكمله خلال شبكة ‎YOO)‏ ميكرون من الصلب الذي لا يصداً ‎«stainless steel ٠١‏ وسمح له بأن يبرد إلى 5م مع التحريك المستمر في درجة حرارة من ‎A‏ م إلى ‎$e‏ 2 ثمت تعبئة ‎١.7‏ جم من الخليط من قوالب بلاستيكية مناسبة ؟ ملء وسمح للبوسات بأن تبرد إلى درجة حرارة الغرفة. مثال ‎£V‏ ‏التحاميل ‎Pessaries‏ ‎Mg/ suppository‏ المقوم الفعال (671 ميكرون)* ‎You Active Ingredient‏ ‎Anhydrate Dextrose‏ بر ‎yay Potato Starch‏ ‎Magnesium stearate‏ لا ‎\o‏ خلطت المقومات السابقة مباشرة؛ وتم تحضير التحاميل بالضغط المباشر للخليط الناتج. ‎YAA |‏

Claims (1)

1. نل عناصر. الحماية ‎-١ ١‏ مركب ذو الصيغة () ‎c‏ ‎R‏ ‎Nn‏ ‎H 0‏ 0 0 ‎OH OH‏ ‎Y‏ والتي فيها ‎R‏ تمثل هيدروجين» ‎atom‏ ملقط» ‎—“NR'R?‏ حيث أن ‎R? sR!‏ واللتين قد تكونا ¥ متشابهتين أو مختلفتين» كل منها يختار على حدة من الهيدروجين؛ ‎cyano Cp. «Cpr alkyl‏ ‎Ci alkyl ¢salkyl ¢‏ الإا«دمعل يط ‎alkyl‏ من ‎cycloalkyl «C37 cycloalkyl <halo‏ من من ‎alkyl- aryl Ci alkyl «aryl «C37 cycloalkyl «Cy. alkyl calkyl ©‏ يمره ‎heterocyclic‏ ‎COCigalkyl 1‏ أو ‎R!‏ و سوياً مع ذرة 11 اللتين يتصلان بها ليكونان حلقة غير ا متجانسة ‎heterocyclic ring‏ ؛ ثلاثية؛ رباعية؛ خماسية أو سداسية الأضلاع أو مشتقات ‎A‏ مقبولة صيدلانياً منها. \ زب مركب كما في عنصر الحماية رقم ء في صورة ‎B-amoer‏ . ‎-١ ١‏ مركب كما في عنصر الحماية رقم )¢ في صورة ‎.oc-anomer‏ ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)1H-benzimidazole - 4‏ -5,6. ‎١‏ 5 مركب كما في عنصر الحماية رقم ‎١‏ والذي فيه ‎R‏ تمثل ‎-NR!R?‏ والتي فيه ‎rR!‏ تمثل ‎Y‏ هيدروجين 5 ‎R?‏ تكون مختارة من المت 1طللدمارجين و ‎halo Crealkyl‏ ‎cliide YF‏ مقبولة صيدلانياً منها. ‎YAA‏ ا

   ا ؛ ‎->١‏ مركب كما في عنصر الحماية رقم ‎١‏ والذي فيه ‎R‏ تمثل معتسةا رم ه«تمون © ممتسما اميك ‎cyclopentylamino «cyclopropylamino ¢sec-butylamino‏ 0 -2 ‎fluro-1-methulethiulamino 1‏ أو مشتقات مقبولة صيدلانياً منها. ‎١‏ 7- مركب كما في عنصر الحماية رقم ‎١٠‏ مختاراً من: ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ Y‏ -5,6. ‎cyclopentylamino, 5,6- Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)-1H- Y‏ -2 ‎benzimidazole £‏ و ‎Dichloro-2-((2-fluro-1-methyl-etjylamino)-1-(B-L-‏ -5,6 ‎ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ©‏ أو مشتق مقبول صيدلانياً منها. ‎=A)‏ مركب له الصيغة ‎(ID)‏ ‏0 ‏“لجل ‎YF a‏ 8 ‎BR]‏ ‎R3 R4‏ " والذي فيه ‎OST‏ عبارة عن هيدروجين أو ذرة أو مجموعة تاركة ‎leaving group‏ مناسبة ‎Ry ¥‏ تبرروئع كل يمثل ‎hydroxy‏ أو مجموعة هيدروكسي محمية ‎.protected hydroxyl‏ ‎١‏ 4- مركب كما في عنصر الحماية رقم ‎of‏ والذي فيه ,آ1 تمثل هيدروجين 0 ‎halo atom‏ و 7 لع و ع كل يمثل ‎hydroxy‏ أو مجموعة هيدروكسي محمية ‎.protected hydroxyl‏ ‎-٠١ ١‏ مركب كما في عنصر الحماية رقم 9؛ والذي فيه ‎RY (RP‏ و 85 كل يمثل

   ‎.OC(O)CH; Y‏ ‎YAA‏

   ان ‎2-Bromo-3,6- Dichloro-1- (2,3,5-tri-O-acetyl-B-L-Ribofuranosyl)-1H- -١ ١‏

   ‎.benzimidazole Y‏

   ‎.2-Bromo-5,6- Dichloro-1- (-B-L-Ribofuranosyl)-1H-benzimidazole - ١١7‏ ‎-١١ ١‏ مركب له الصيغة ‎(Ib)‏ ‎c‏ ‎R‏ ‎TT‏ ‎OH OH‏ ‎Y‏ والذي فيه ‎R‏ تمثل ‎halo atom‏ أو ‎-NR!R?‏ والتي فيها ‎Jia R!‏ هيدروجين و ‎R?‏ ‏تكون مختارة من ‎<hydroxyl Cis «Cisalkyl «Ciealkyl‏ مر ‎«cycloalkyl‏ ‏£ جو ‎«arylalkyl «aryl «C,.¢alkyl «Cyalkyl «Cigalkyl «cycloalkyl C37 ¢cycloalkyl‏ © أو ل8 و 82 واللتين قد يكونان متشابهتين أو مختلفتين؛ وكلاً منهما ‎Crealkyl Jia‏ أو ‎R!‏ ‎R?, 1‏ سوياً مع ذرة 11 المتصلين بها يكونان حلقة غير متجانسة ‎heterocyclicring‏ ثلاثية ‎ V‏ رباعية؛ خماسية أو سداسية الأضلاع أو مشتق منها مقبول صيدلانياً. ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ذي الصيغة ‎(I)‏ كما تحدد في عنصر الحماية "رقم ‎١‏ أو مشتق منها مقبول صيدلانياً؛ سوياً مع ناقل ‎carrier‏ منها مقبول صيدلانياً. ‎Yo)‏ مشتق مقبول صيدلانياً من المركب المذكور في عنصر الحماية رقم ‎.١‏ ‎-١١ ١‏ مشتق وفقاً لعنصر الحماية 10 في صورة ملح ‎salt‏ ‎YAA |‏ ester ‏مشتق وفقاً لعنصر الحماية 10 في صورة إستر‎ VY) ‎=A \‏ مشتق كما في عنصر الحماية رقم ‎AY‏ والذي فيه الملح ‎salt‏ يكون مختار من

   ‎.inorganic acids ‏و أحماض غير عضوية‎ organic sulphonic acid «organic carboxylic ~~ Y ‏يكون مختار من‎ ester ‏مشتق كما في عنصر الحماية رقم اال والذي فيه الإستر‎ -١ 8 ١ ‎mono-,di- or tri «phosphonate «amino acid ¢sulphonate «carboxylic acid ~~ Y .phosphonate ester ~~ Y ‎40S 5 -Y ١‏ صيدلانية تشمل على كمية فعالة مضادة للفيروسات ‎antivirus‏ من المركب ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ Y‏ -5,6 أو ‏¥ مشتق منه مقبول صيدلانيا وناقل ‎carrier‏ مقبول صيدلانياً منها. ‎-7١ ١‏ تركيبة صيدلانية كما في عنصر الحماية رقم ‎7١‏ والتي فيها القرص 180162 أو ‏" الكبسولة ‎capsule‏ تحتوي على © إلى ‎٠٠٠١‏ ملليجرام من ‎Dichloro-2-‏ -5,6 ‎ isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ ¥‏ مشتق منه مقبول ‎Ly ‏صيد‎ ¢ ‎١‏ ؟؟- تركيبة صيدلانية كما في عنصر الحماية رقم ‎٠١‏ في صورة محلول ‎solution‏ أو

   ‎.suspension ‏معلق‎ Y ‎-YE ١‏ طريقة للعلاج من الإصابة بفيروس الهيربس ‎herpes virus‏ في حيوان مصاب؛ ‏¥ والتي تشتمل على معالجة الحيوان المذكور بكمية فعالة علاجياً ‎therapeutically effective‏ ‎amount VY‏ من مركب كما هو محدد ‎la‏ لعنصر الحماية رقم ‎.٠‏ ‎YAA

   ‎١‏ ©7- طريقة وفقاً لعنصر الحماية 4 7 والتي فيها العدوى أو الإصابة بفيروس الهيربس ‎herpes virus infection ~~ Y‏ تختار من ‎<herpes simplex virus-2 therpes simplex virus-1‏ ‎human «pestein Barr virus «(CMV) «cytomegalo virus ¢varcilla zoster virus ٠‏

   ‎.human herpes virus-7 <herpes virus-6 ¢‏ ‎١‏ +؟- طريقة لعلاج الإصابة بفيروس الهيربس ‎herpes virus infection‏ في الإنسانء ¥ تشتمل على تعاطي الإنسان المذكور مصاب بكمية فعالة للعلاج من الإصابة بفيروس ¥ الهيربس ‎herpes virus infection‏ من المركب ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-‏ -5,6

   ‎.L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ¢‏ ‎١‏ 7؟- الطريقة كما في عنصر الحماية رقم ‎YT‏ والتي فيها الإصابة بفيروس الهيربس ‎herpes virus ¥‏ تكون المسبب ‎CMV‏ أو ‎.pestein Barr virus‏ ‎-YA ١‏ الطريقة كما في عنصر الحماية رقم 77؛ والتي فيها تعاطي ‎Dichloro-2-‏ -5,6 ‎isopropylamino-1-(B-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ Y‏ يكون عن طريق الوريد ‎intravenous ¥‏ أو في رطوبة زجاجية ‎[intravitreal route (pall‏ ‎١‏ ؟7- طريقة ‎aid‏ أعراض أو تأثيرات الإصابة ب ‎CMV‏ في الإنسان تشتمل على تعاطى ‎Y‏ الإنسان المذكور كمية فعالة علاجياً من المركب ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-‏ -5,6

   ‎.(B-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ Y‏ ‎-*١ 0 ١‏ طريقة لعلاج الإصابة ب ‎CMV‏ في الإنسان؛ تشتمل على تعاطي الإنسان المذكور ‎Y‏ كمية فعالة لمعالجة ‎CMV‏ من المركب ‎Dichloro-2-isopropylamino-1-(B-L-‏ -5,6 ‎ribofuranosyl)-1H-benzimidazole ~~ Y‏ أو ملح ‎Salt‏ أو إستر ‎Ester‏ منه مقبولان صيدلانياً. Y AA