SK282046B6

SK282046B6 - Benzimidazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK282046B6
Application number: SK1688-96A
Authority: SK
Inventors: Stanley Dawes Chamberlain; George Walter Koszalka
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1995-07-06
Publication date: 2001-10-08
Also published as: US6077832A; OA10339A; SA95160202B1; NO970040L; MY117892A; AU702248B2; MD1838G2; FI970032A0; KR100376075B1; YU45095A; TJ270B; DE69517172D1; US20010003744A1; CZ290800B6; HUT77285A; AP9600895A0; CN1052010C; FI117629B; IL114492A; EE9700013A

Abstract

Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) sú protivírusové látky, ktoré je možné použiť vo forme farmaceutických prostriedkov na liečenie vírusových infekcií, najmä infekcií vyvolaných herpetickými vírusmi. Opísané sú tiež spôsoby výroby týchto derivátov.ŕ

Description

Vynález sa týka benzimidazolových derivátov s účinkom proti vírusovým infekciám, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto deriváty obsahujú.

Doterajší stav techniky

Z DNA vírusov sú pôvodcovia najbežnejších ochorení u človeka herpetické vírusy. Táto skupina zahrnuje vírusy herpes simplex typy 1 a 2, HSV, vírus varicella zoster VZV, cytomegalovírus CMV, vírus Epstein-Barr EBV, vírus ľudského oparu typ 6 HHV-6 a vírus ľudského oparu typ 7, HHV-7. HSV-1 a HSV-2 sú vírusy, patriace k najbežnejším príčinám infekcie u ľudí. Rad týchto vírusov môže prežívať v neutrálnych bunkách hostiteľa. Hneď ako dôjde k infekcii, je jedinec stále v nebezpečenstve návratných klinických prejavov tejto infekcie, čo je fyzikálne aj psychologicky závažnou manifestáciou tejto chronickej infekcie.

Infekcia HSV je často charakterizovaná rozsiahlym poškodením pokožky, ústnej sliznice a/alebo sliznice pohlavných orgánov. Primárna infekcia môže prebiehať subklinicky, je zvyčajne závažnejšie než infekcia u jedincov, ktorí už skôr boli vírusom infikovaní. Očná infekcia týmto vírusom môže spôsobiť zápal rohovky alebo zákal očnej šošovky a tým ohroziť zrak. Infekcia u novorodencov, infekcia chorých so zníženou imunitou alebo prienik infekcie do centrálneho nervového systému môže spôsobiť smrť.

VZV spôsobuje ovčie kiahne a pásový opar. Ovčie kiahne sú primáme ochorenie, u malých detí ide zvyčajne o miernu infekciu, pri ktorej dochádza k výsevu pľuzgierikov pri zvýšenej teplote. Pásový opar je návratnou formou tohto ochorenia, ktoré sa objavuje u dospelých, ktorí už skôr boli infikovaní VZV. Klinickým prejavom pásového oparu sú neurologické bolesti a tvorba pľuzgierikov na jednej strane tela, oblasť výsevu zodpovedá dermatômu pre určitý nerv. Sprevádzajúci zápal môže spôsobiť ochrnutie alebo výskyt kŕčov. V prípade zasiahnutia mozgových blán môže dôjsť ku kóme. Infekcia môže byť veľmi závažná u chorých, u ktorých je pomocou liekov potlačená reaktivita imunitného systému pred transplantáciou alebo v priebehu liečenia zhubných nádorov a predstavuje tiež závažnú komplikáciu u chorých s AIDS vzhľadom na nedostatočnosť ich imunitného systému.

Rovnako ako pri ostatných herpetických vírusoch ide v prípade infekcie CMV o celoživotné spojenie vírusu a hostiteľa. Kongenitálne infekcie s následnou infekciou matky v priebehu tehotenstva môžu viesť ku klinickým prejavom, napríklad k úmrtiu plodu alebo k jeho závažnému poškodeniu, ako je mikrocephalus, hepatosplenomegalia, žltačka, rôzne mozgové ochorenia, zápaly sietnice, vedúce ku slepote alebo v menej závažnej forme ide o náchylnosť k infekciám pľúc a ucha. Infekcia CMV u chorých s oslabeným imunitným systémom, napríklad v dôsledku zhubného nádoru, podávanie imunosupresívnych liekov pred transplantáciou alebo pri infekcii vírusom HIV môže viesť k zápalu sietnice, zápalu pľúc, žalúdočným a črevným poruchám a k neurologickým ochoreniam.

Hlavným ochorením, ktoré je spôsobené EBV, je akútna alebo chronická infekčná mononukleóza, spojená s ochorením lymfatických uzlín. Ako príklady ďalších ochorení, vyvolaných alebo spojených s infekciou týmto vírusom je možné uviesť lymfoproliferatívne ochorenie, ku ktorému dochádza u osôb s kongenitálnou alebo získanou ne dostatočnosťou bunkovej imunity, k tomuto ochoreniu dochádza u mladých chlapcov, ďalej môže dôjsť aj k nádorom, B-buniek, k Hodgkinovmu ochoreniu, ku karcinómu nosnej a hrtanovej sliznice, Burkittovmu lymfómu, k lymfómu z beta-buniek, odlišnému od Hodgkinovho ochorenia, k tymómu a k leukoplakiám ústnej sliznice. Infekcia EBV bola dokázaná aj v prípadoch rôznych nádorov, odvodených od epiteliálnych buniek v hornej a dolnej časti dýchacích ciest, vrátane pľúc.

Infekcia HHV-6 je príčinou ochorenia infantum subitum u detí a ďalej bola táto infekcia dokázaná pri odmietnutí obličiek a pri zápale pľúc u chorých po transplantácii obličiek a kostnej drene, okrem toho sa predpokladá infekcia týmto vírusom pri ďalších ochoreniach, napríklad pri roztrúsenej skleróze. Bola tiež dokázaná represia počtu buniek vývojového radu u chorých s transplantovanou kostnou dreňou. V prípade HHV-7 nie je známe žiadne ochorenie, vyvolané týmto vírusom.

Vírus hepatitídy B, HBV, je patogénny vírus s celosvetovým významom. Tento vírus je tiež spojený s výskytom primárneho karcinómu pečeňových buniek a zrejme spôsobuje 80 % zhubných nádorov pečene na svete. Klinické prejavy infekcie týmto vírusom sú veľmi rôzne, môže ísť o bolesť hlavy, zvýšenú teplotu, pocity nevoľnosti, nútenia na zvracanie, zvracanie, nechuť k jedlu a bolesti brucha. Replikácia vírusu je zvyčajne potlačovaná reakciou imunitného systému, rekonvalescencia trvá u ľudí týždne alebo mesiace, ale pri závažnejšej infekcii môže dôjsť ku chronickému ochoreniu pečene.

V medzinárodných patentových prihláškach WO 92/07867 a WO 94/08456 sú opísané polysubstituované benzimidazolnukleozidové analógy s protivirusovým účinkom, vrátane analógov beta-D-riboíúranosylribozidy. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/18009 sa opisujú niektoré benzimidazolové deriváty s protivirusovým účinkom, v ktorých je uvedený analóg pozmenený tak, že zvyšok cukru je nahradený skupinou s obsahom uhlíkového kruhu.

Teraz bolo zistené, že niektoré benzimidazolové deriváty, substituované L-cukrom je možné použiť na liečenie alebo profylaxiu niektorých vírusových infekcií.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I)

R znamená atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -NR'R², kde R¹ a R², rovnaké alebo rôzne sa volia zo skupiny atóm vodíka, alkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlika v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný heterocyklickou skupinou alebo -COC-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tvoria skupiny R¹ a R² spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklický kruh s 3,4, 5 alebo 6 členmi, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Ďalšiu vhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria deriváty všeobecného vzorca (la)

OH OH kde

R znamená atóm vodíka alebo skupinu -NR'R², kde R¹ a R², rovnaké alebo rôzne sa volia zo skupiny atóm vodíka, alkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaný heterocyklickou skupinou alebo -CO- (za predpokladu, že R¹ a R² neznamenajú súčasne atómy vodíka) alebo tvoria R¹ a R² spolu s atómom dusíka, na ktoiý sú viazané, heterocyklický kruh s 3,4, 5 alebo 6 členmi, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Ďalším príkladom zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť nasledujúce beta-anoméry všeobecného vzorca (Ib)

OH OH kde

R znamená atóm halogénu alebo skupinu -NR¹ R², kde R¹znamená atóm vodíka a R² sa volí zo skupiny alkyl alebo hydroxyalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo arylalkyl alebo R¹ a R², rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka alebo tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklický kruh s 3, 4,5 alebo 6 členmi, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Zlúčeniny vzorca (Ib) sú teda látky, v ktorých R znamená napríklad atóm halogénu, monoalkylaminoskupinu, monohydroxyalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenylaminoskupinu alebo alkinylaminoskupinu vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu alebo skupinu vzorca

-N(CH2)_n.

kde n znamená celé číslo 2,3,4 alebo 5, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Ďalšie príklady zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú ďalej uvedené ako produkty príkladov 1 až 38.

Alkyl ako samotná skupina alebo časť inej skupiny môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Alkylové skupiny majú výhodne 1 až 6 a zvlášť 1 až 4 atómy uhlíka a zvlášť ide o metyl, etyl, izopropyl alebo terc.butyl. Alkenylové skupiny zahrnujú skupiny vo forme E alebo Z, alebo ich zmes, tieto skupiny môžu byť rozvetvené v prípade, že obsahujú najmenej 3 atómy uhlíka. Atómom halogénu môže byť atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Pod pojmom halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkylová skupina, v ktorej je jeden alebo väčší počet atómov vodíka nahradených atómami halogénu, výhodne obsahujú tieto skupiny 1,2 alebo 3 atómy halogénu. Ako príklad je možné uviesť trifluórmetyl a fluórizopropyl. Aryl ako samostatná skupina alebo ako časť inej skupiny znamená fenyl, prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupina, nitroskupina, atóm halogénu, napríklad chlóru, aminoskupina, zvyšok karboxylovej kyseliny alebo hydroxyskupina, Heterocyklická skupina môže byť nasýtená skupina alebo môže ísť o čiastočne nasýtený nearomatický kruh s 3, 4, 5 alebo 6 členmi, ktorý obsahuje najmenej jeden, napríklad jeden až štyri heteroatómy, ktoré sa nezávisle volia z atómov dusíka, kyslíka a síry. Ako príklad takejto skupiny je možné uviesť pyrolidínovú skupinu.

Vynález zahrnuje alfa- a beta-anoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky funkčné deriváty, v podstate zbavené druhého anoméru, to znamená s obsahom najviac 5, výhodne najviac 2 a zvlášť s obsahom najmenej 1 % hmotnostné druhého anoméru, zahrnuté sú aj zmesi oboch anomérov v akomkoľvek pomere. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vo forme beta-anoméru.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) sú tie látky, v ktorých R znamená skupinu -NR¹ R², kde R¹ znamená atóm vodíka a R² znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka a halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) sú tie látky, v ktorých R znamená izopropylamino-, izobutylamino-, sek.butylamino-, cyklopropylamino-, cyklopentylamino- a 2-fluór-l-metylefylaminoskupinu a tiež farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v konfigurácii beta, ktoré sú zvlášť cennými protivírusovými látkami sú 2-cyklopropylamino-5,6-dichlór-1 -(beta-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazol, 5,6-dichlór-2-(2-fluór-l-metyletylamino)-l-(beta-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazol a 5,6-dichlór-2-izopropylamino-1 -(beta-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazol a farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

Zvlášť vhodnou zlúčeninou na liečenie infekcií CMV je 5,6-dichlór-2-izopropylammo-1 -(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib) a ich farmaceutický prijateľné deriváty budú ďalej súhrne uvádzané ako zlúčeniny podľa vynálezu.

Pod pojmom „farmaceutický prijateľný derivát“ sa rozumie akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru alebo soľ, ester alebo soľ esteru takej zlú

SK 282046 Β6 čeniny, z ktorej sa po podaní priamo alebo nepriamo uvoľní zlúčenina podľa vynálezu, môže ísť aj o metabolit alebo zvyšok tejto látky s protivírusovým účinkom.

Výhodné estery zlúčenín podľa vynálezu sa nezávisle volia z nasledujúcich skupín.

1. estery karboxylových kyselín, získané esterifíkáciou 2'-, 3'- a/alebo 5'-hydroxyskupín, v ktorých nckarbonylová časť zvyšku esteru karboxylovej kyseliny sa volí z alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú n-propyl, terc.butyl alebo n-butyl, alkoxyalkylových skupín, ako je metoxymetyl, aralkylových skupín, ako je benzyl, aryloxyalkylových skupín, ako je fenoxymetyl a arylových skupín, ako je fenyl, prípadne substituovaný napríklad atómom halogénu, alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou vždy s 1 až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupinou,

2. sulfonáty, ako je alkyl- alebo aralkylsulfonyl, napríklad metánsulfonyl,

3. estery aminokyselín, napríklad L-valyl- alebo L-izoleucylester,

4. fosfonátové estery a

5. mono-, di- alebo trifosfátové estery.

Estery typu fosfátu môžu byť ďalej esterifikované, napríklad alkoholom s 1 až 20 atómami uhlíka alebo jeho reaktívnym derivátom, alebo 2,3-diacylglycerolom so 6 až 24 atómami uhlíka v acylovej časti.

Ak nie je špecifický uvedené, môže v týchto esteroch alkylová skupina obsahovať 1 až 18, výhodne 1 až 6 a zvlášť 1 až 4 atómy uhlíka. Cykloalkylová skupina bude výhodne obsahovať 3 až 6 atómov uhlíka a arylovou skupinou je výhodne fenylový zvyšok.

Výhodnými estermi karboxylových kyselín podľa vynálezu sú acetát, butyrát a valerát. L-alylester je zvlášť výhodným esterom aminokyseliny.

Akýkoľvek odkaz na uvedené účinné látky v sebe zahrnuje aj odkaz na ich farmaceutický prijateľné soli.

Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli organických karboxylových kyselín, ako sú kyselina askorbová, octová, citrónová, mliečna, vínna, jablčná, maleínová, isetionová, laktobiónová, p-aminobenzoová a jantárová. Z organických sulfónových kyselín je to kyselina metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová a p-toluénsulfónová, z organických kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, sírovú, fosforečnú, sulfámovú a pyrofosforečnú.

Na liečebné použitie je nutné použiť farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I). Ostatné soli je možné použiť napríklad aj pri výrobe a čistení farmaceutický prijateľných derivátov. Všetky tieto soli s derivátmi patria do rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na použitie na liečebné účely, zvlášť na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií, napríklad herpetických infekcií. Bolo dokázané, že tieto látky sú účinné proti infekcii CMV a tiež pravdepodobne proti ďalším infekciám herpetickými vírusmi, ako sú HSV-1, HSV-2, HHV6, HHV7, VZV, EBV a HBV.

Ďalšie vírusové ochorenia, ktoré je možné uvedenými látkami liečiť, boli už uvedené. Zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť vhodné na liečenie infekcií, ktoré boli vyvolané CMV.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú určené na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie alebo profylaxiu uvedených vírusových infekcií.

Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné deriváty je tiež možné použiť v kombinácii s ďalšími látkami, používanými na liečenie týchto infekcií. Kombinácia zahrnuje podanie najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu a najmenej jednej ďalšej farmaceutický účinnej zložky. Tieto látky je možné podávať súčasne vo forme toho istého farmaceutického prostriedku alebo v rôznych farmaceutických prostriedkoch, alebo aj následne v akomkoľvek poradí. Množstvo účinných zložiek a čas podania sa bude voliť tak, aby bol dosiahnutý kombinovaný požadovaný liečebný účinok. Výhodne sa pri kombinačnom liečení použije jedna zlúčenina podľa vynálezu spolu s jednou ďalšou účinnou látkou.

Ako príklady ďalších účinných látok, ktoré je možné spolu so zlúčeninami podľa vynálezu použiť v uvedenej kombinácii, je možné uviesť napríklad (1α,2β,3α)-9-[2,3-bis(hydroxymetyl)cyklobufyl]guanín, [(-)BHCG, SQ-34514] oetanocín-G, (3,4-bis(hydroxymetyl)-2-oxetanosyljguanín), acyklické nukleozidy, napríklad acyklovír, valaciclovír, famciclovír, ganciclovír, penciclovír, ďalej acyklické nukleozidfosfonáty, ako je (S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyljcytozín, HPMC, inhibítory ribonukleotidreduktázy, ako 2-acetylpyridín-5-[(2-chlóranilino)-tiokarbonyl]-tiokarbonohydrazón, 3'-azido-3’-deoxytymidín, ďalšie 2',3'-dideoxynukleozidy, ako 2',5'-dideoxycytidín, 2',5'-dideoxyadenozín, 2',3'-dideoxyinozín a 2',3'-didehydrotymidín, inhibítory proteázy, napríklad N-terc.butyldehydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid, Ro 31-8959, nukleozidové analógy oxatiolanu, napríklad (-)-cis-l-(2-(hydroxymetyl)-l,3-oxatiolan-5-yl)cytozín, 3TC alebo cis-l-(2-(hydroxymetyl)-l,3-oxatiolan-5-yl)-5-fluórcytozín, FTC, 3'-deoxy-3'-fluórtymidín, 5-chlór-2',5)-dideoxy-3'-fluóruridín, (-)-cis-4-[2-ammo-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol, ribavirín, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymetyl)but-l-yl]guanín, H2G, inhibítory tat, napríklad 7-chlór-5-(2-pyryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(H)-on, Ro 5-3335 alebo 7-chlór-l,3-dihydro-5-(lH-pyrol-2-yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amín, Ro 24-7429, ďalej interferóny, ako α-interferón, inhibítory exkrécie obličkami, ako probenecid, inhibítory transportu nukleozidov, ako dipyridamol a ďalej napríklad pentoxifylín, N-acetylcysteín, NAC, procysteín, α-trichosantín, kyselina fosfonomravčia a aj niektoré imunomodulátory, ako interleukín II alebo fymozín, faktory, stimulujúce tvorbu granulocytov a makrofágov, erytropoetín, rozpustný CD₄ a deriváty tejto látky, získané genetickým inžinierstvom, ďalej nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ako sú nevirapín, BI-RG-587, lovirid, a-APA a delavuridín, BHAP a kyselina fosfonomravčia.

Výhodne kombinácia zahrnuje podanie jednej z uvedených látok a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), patriacej do niektorej z výhodných podskupín.

Podstatu vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na súčasné alebo následné podanie s najmenej jednou ďalšou účinnou látkou, tak ako boli definované.

Účinné látky podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, vrátane perorálneho podania, podania rektálneho, miestneho, vrátane vstrebávaním pokožkou, ústnou sliznicou alebo pod jazykom, podanie miestne, do pošvy alebo parenterálne, vrátanie podania podkožného, vnútrosvalového, vnútrožilového, intradermálneho a podania do oka. Výhodná cesta podania sa bude voliť podľa povahy infekcie, zvolenej účinnej látky a ostatných okolností.

Všeobecne je možné uviesť, že vhodná dávka pre uvedené ochorenia sa bude pohybovať v rozmedzí 0,01 až 250 mg/kg hmotnosti denne, výhodná dávka je v rozmedzí 0,1 až 100, zvlášť 0,5 až 30 a najmä 1,0 až 20 mg/kg denne. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú uvádzané hmotnostné množ

SK 282046 Β6 stvá účinnej látky prepočítané na voľnú látku vzorca (I). V prípade solí a esterov sú teda hmotnostné množstvá úmerne zvýšené. Požadovaná dávka môže byť podaná naraz alebo vo forme 2, 3, 4, 5, 6 alebo väčšieho počtu čiastkových dávok, podaných v príslušných intervaloch v priebehu dňa. V niektorých prípadoch je možné príslušnú dávku podávať každý druhý deň. Dávky alebo čiastkové dávky sa podávajú ako liekové formy, obsahujúce napríklad 10 až 1000 alebo 50 až 500 mg, výhodne 20 až 500 a najmä 100 až 400 mg účinnej látky.

V optimálnom prípade by mala byť účinná látka podaná v množstve, ktorým je možné dosiahnuť najvyššie koncentrácie v plazme približne 0,025 až 100 μΜ, výhodne 0,1 až 70 a zvlášť 0,25 až 50 μΜ. Toto je možné dosiahnuť napríklad vnútrožilovou injekciou 0,1 až 5% roztoku účinnej látky, prípadne vo fyziologickom roztoku chloridu sodného alebo perorálnym podaním dávky 0,1 až 250 mg/kg. Žiaduce koncentrácie účinnej látky v krvi je možné udržovať kontinuálnou infúziou pri podaní množstva účinnej látky 0,01 až 5,0 mg/kg za hodinu alebo prerušovanými infúziami, ktoré obsahujú 0,4 až 15 mg/kg účinnej látky.

Tam, kde sa podáva účinná látka ako jediný liečebný prostriedok, je výhodné ju podávať vo forme farmaceutického prostriedku. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú aspoň jednu účinnú látku všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutickým nosičom a prípadne ďalšími pomocnými látkami. Nosič musí byť kompatibilný s ostatnými zložkami a netoxický pre chorého. Zlúčeniny je možné spracovať na prostriedky na perorálne, rektálne podanie, podanie do nosa, miestne podanie, vrátane vstrebávania kožou, ústnou sliznicou a pod jazykom, vaginálne podanie alebo parenterálne podanie, vrátane podkožného podania, podania vnútrosvalového, vnútrožilového, intradermálneho a podania do oka. Prostriedky môžu byť upravené tak, že obsahujú dávku pre jednotlivé podanie a je možné ich pripraviť známym spôsobom. Postupuje sa tak, že sa účinná zložka spracuje spolu s nosičom, ktorý je tvorený jednou látkou alebo zmesou rôznych pomocných zložiek. Zvyčajne sa účinná látka mieša s kvapalným nosičom alebo jemne práškovým tuhým nosičom, alebo s obidvoma, a potom sa spracováva na požadovaný tvar.

Podstatu vynálezu teda tvorí aj farmaceutický prostriedok, v ktorom sú zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a najmenej jedna ďalšia účinná látka uložené oddelene.

Prostriedky, vhodné na podanie pokožkou môžu mať formu náplasti, určenej na dlhodobejší styk s pokožkou príjemcu. Takéto náplasti zvyčajne obsahujú účinnú látku vo vodnom roztoku, prípadne spolu s pufrom, alebo ako roztok a/alebo disperziu v lepivom prostriedku, alebo vo forme disperzie v polyméri. Vo všetkých prípadoch je vhodná koncentrácia účinnej látky 1 až 25, výhodne 3 až 15 %. Jednou z možností je dosiahnuť vstrebávanie účinnej látky z náplastí ionoforézou tak, ako je všeobecne opísané napríklad v publikácii Pharmaceutical Research, 3(6), 318, 1986.

Prostriedky, vhodné na perorálne podanie sú napríklad kapsuly, oblátky alebo tablety s obsahom vopred určeného množstva účinnej látky, ďalej môže ísť o práškové materiály alebo granuláty, o roztoky alebo suspenzie vo vodnom alebo nevodnom prostredí a tiež o kvapalné emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná zložka môže mať aj formu pasty alebo akúkoľvek vhodnú formu.

Tablety je možné získať lisovaním alebo odlievaním, zvyčajne sa používa aspoň jedna pomocná zložka. Lisované tablety je možné pripraviť zlisovaním účinnej látky vo voľnej sypnej forme, napríklad vo forme prášku alebo granu látu vo vhodnom lisovacom stroji. Účinná látka môže byť pri tomto postupe zmiešaná s ďalšími pomocnými látkami, ako sú spojivá, napríklad polyvinylpyrilidón, želatína alebo hydroxypropylmetylcelulóza, ďalej klzné látky, inertné riedidlá, konzervačné alebo dezintegračné činidlá, ako sodná soľ glykolátu škorbu, zosietený polyvinylpyrolidón alebo zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy, ďalej môžu byť obsiahnuté povrchovo aktívne látky alebo dispergačné činidlá. Tablety je tiež možné vyrobiť odliatím zmesi práškovej účinnej látky v inertnej kvapaline vo vhodnom zariadení. Tablety je možné poťahovať alebo vybaviť deliacou ryhou, alebo spracovať tak, aby došlo k spomalenému alebo riadenému uvoľňovaniu účinnej látky napríklad pridaním hydroxypropylmetylcelulózy v rôznych pomeroch k účinnej látke. Tablety môžu byť vybavené enterosolventným povlakom tak, aby došlo k uvoľneniu účinnej látky až po prechode žalúdkom.

Prostriedky, vhodné na miestne podanie na ústnu sliznicu môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s látkou na úpravu chuti, ako je sacharóza alebo akáciová, alebo tragakantová guma, ďalej môže ísť o pastilky, obsahujúce účinnú zložku v inertnom základe, ako je želatína a glycerol alebo sacharóza a akáciová guma, môže tiež ísť o ústne vody s obsahom účinnej zložky v kvapalnom nosiči.

Na rektálne podanie je možné pripraviť čapíky, ktoré budú obsahovať účinnú látku vo vhodnom základe, tvorenom napríklad kakaovým maslom alebo salicylátom.

Prostriedky na podanie do pošvy môžu mať formu pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov, ktoré obsahujú okrem účinnej zložky známe nosiče.

Farmaceutické prostriedky, vhodné na rektálne podanie, sú zvyčajne tvorené čapíkmi s obsahom jednotlivej dávky. Vhodným nosičom je napríklad kakaové maslo a ďalšie bežne používané materiály. Čapíky je možné vyrobiť tak, že sa účinná látka zmieša so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom a zmes sa potom odlieva do foriem na výrobu čapíkov.

Prostriedky na parenterálne podanie zahrnujú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidačné látky, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky na zaistenie izotonicity s krvou príjemcu, ďalej môže ísť o vodné alebo nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspenzné činidlá a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť dodávané po jednotlivých dávkach alebo v nádobkách s obsahom väčšieho počtu dávok, môže ísť o ampuly alebo liekovky, ktoré môžu byť skladované aj v lyofilizovanom stave, takže tesne pred použitím je potrebné pridať len sterilný kvapalný nosič, napríklad vodu na injekčné podanie. Injekčné roztoky a suspenzie je zásadne možné pripraviť zo sterilných práškov, granulátov a tabliet tak, ako boli opísané.

Výhodné liekové formy sú formy s obsahom dennej alebo jednotlivej dávky, alebo podielu príslušnej dávky účinnej látky podľa vynálezu.

Je zrejmé, že farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať ešte ďalšie bežné zložky v závislosti od typu farmaceutického prostriedku, napríklad prostriedky, určené na perorálne podanie môžu obsahovať sladidlá, zahusťovadlá a látky na úpravu chuti.

Nové deriváty všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť nasledujúcimi postupmi:

A) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde

L znamená atóm vodíka a

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, s vhodným halogenačným činidlom, napríklad s N-brómsukcínimidom alebo

L znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, napríklad atóm halogénu, ako brómu alebo organický sulfón, ako alkylsulfón alebo organický sulfát, napríklad alkyl- alebo arylsulfát, ako metylsulfón, MeS(O)₂, metylsulfonát, Mes(O)₂O alebo tosylát, 4-MePhS(0)₂O a

R³, R⁴ a R⁵ majú uvedený význam, a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca HNR’R², kde R¹ a R²majú uvedený význam alebo sa

B) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III)

ΎΥΥ» oAx*'» «>, kde R má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) r~^RÍ

R³ R⁴ kde

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu a

R¹ znamená odštiepiteľnú skupinu v polohe alfa alebo beta, napríklad atóm halogénu, ako fluóru, chlóru alebo brómu, alkyl- alebo aryltioskupinu, napríklad fenyltioskupinu alebo arylovú, alebo alifatickú csterovú skupinu, napríklad benzoátovú alebo acetátovú skupinu, potom sa súčasne alebo následne uskutoční aspoň jeden z ďalej uvedených stupňov v akomkoľvek poradí:

i) odstránia sa akékoľvek zvyšné ochranné skupiny, ii) zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej chránená forma sa premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo na jej chránenú formu, iii) zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej chránená forma sa premení na farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo na jeho chránenú formu, iv) farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho chránená forma sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej chránenú formu,

v) farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho chránená forma sa premení na iný farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jeho chránenú formu, vi) v prípade potreby sa oddelia anoméry alfa a beta zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.

Postup A je možné použiť na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm halogénu. Tieto látky je možné ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm vodíka a R³, R⁴ a R⁵ znamenajú chránené hydroxyskupiny, výhodne OC(O)CH₃ s halogenačným činidlom. Halogenáciu je možné uskutočniť bežným spôsobom, napríklad bromáciou s použitím bromačného činidla, ako N-brómsukcínimidu, NBS v aprotickom rozpúšťadle, ako THF alebo výhodne 1,4-dioxánu pri teplote 60 až 150, výhodne pri teplote 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená -NR’R², kde R¹ a R² majú uvedený význam, je možné ľahko získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm halogénu, ako brómu alebo chlóru, reakciou s amínom všeobecného vzorca H-NR'R², kde R¹ a R²majú uvedený význam. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri vyššej teplote, napríklad 70 až 80 °C v organickom rozpúšťadle, napríklad etanole alebo dimetylsulfoxide.

Ochranné skupiny je možné odstrániť bežnými postupmi, ktoré sú v danej oblasti bežné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupin, je možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom R³, R⁴ a R⁵ znamenajú chránené hydroxyskupiny. Ako ochranné skupiny je v tomto prípade možné použiť bežné skupiny, výhodne ide o esterové skupiny, tak ako boli opísané v prípade esterov zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto ochranné skupiny je možné odstrániť bežnými chemickými postupmi, ako pôsobením uhličitanu sodného v metanole alebo enzymaticky, napríklad s použitím enzýmu z bravčovej pečene. R³, R⁴ a R⁵ môžu zahrnovať aj silylové ochranné skupiny, ako terc.butyldifenyl-, terc.butyldimetylalebo triizopropylsilyl, tieto skupiny je možné odstrániť s použitím zdroja fluoridu, ako HF/pyridín, n-Bu₄NF alebo Et₄NF, alebo pôsobením cyklického acetálu alebo ketálu, napríklad benzylidénovej alebo izopropylidénovej skupiny, tieto skupiny je možné odstrániť v kyslom prostredí, napríklad pôsobením kyseliny v metanole.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorom R³, R⁴ a R⁵ znamenajú chránené hydroxyskupiny, je možné nechať reagovať s činidlom alebo za podmienok, ktorých pôsobením dôjde k premene skupiny L na požadovanú skupinu R za súčasného odstránenia ochranných skupín. Ako príklady vhodných činidiel je možné uviesť cyklopropylamín a ďalšie primáme a sekundárne amíny za predpokladu, že tieto látky sú dostatočne nukleofllné a nie sú obmedzené stérickou zábranou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R má uvedený význam a zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L má uvedený význam, je možné pripraviť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) m, H kde X znamená ekvivalent, R alebo L v uvedenom význame, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

R’ ^L'-pT „V,,

R³ R⁴ kde

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupiny alebo chránené hydroxyskupiny a

L* má uvedený význam.

Reakciu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a (V) je možné uskutočniť s použitím Lewisovej kyseliny, napríklad trimetylsilyltriflátu, chloridu ciničitého alebo fluoridu boritého, výhodný je chlorid ciničitý. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle pri vyššej teplote, napríklad v acetonitrile pri teplote 15 až 30 °C alebo v 1,2-dichlóretáne pri teplote 70 až 90 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú výhodne trimetylsilylované na dusíkovom atóme v polohe 1 na zvýšenie rozpustnosti. Je napríklad možné na tieto látky pôsobiť trimetylsilylchloridom, hexametyldisilazánom alebo najvýhodnejšie Ν,Ο-bistrimetylsilylacetamidom, BSA. Túto silyláciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, výhodne 1,2-dichlóretáne alebo acetonitrile, výhodne pri teplote 70 až 80 °C. Po ukončení silylačnej reakcie je možné pridať Lewisovú kyselinu, a potom zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť známymi postupmi, napríklad analogickými postupmi, akými je možné získať deriváty D-ribózy alebo postupmi, známymi z chemickej literatúry, napríklad podľa publikácie Action a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1964, 86, 5352. Výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je látka, v ktorej R³, R⁴, R⁵ a Ľ znamenajú OC(O)CHj. Túto látku je možné pripraviť spôsobom na výrobu D-ribózy podľa publikácie R. D. Guthrie a S. C. Smith, Chemistry and Industry, 1968, str. 547 až 548, výhodne s následným prekryštalizovaním z etanolu.

Zlúčeniny vzorca (V), v ktorom X znamená L alebo skupinu -NR'R², kde všeobecné symboly majú uvedený význam, je možné pripraviť podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 92/07867.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom X znamená R a R znamená skupinu -NR*R² v uvedenom význame, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI)

s činidlom alebo činidlami na cyklizáciu diamínu na benzimidazol.

Typicky je možné zlúčeniny vzorca (I) nechať reagovať s izotiokyanátom všeobecného vzorca (VII)

S = C = NR’R² (VII), kde R¹, R² majú uvedený význam.

Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti karbodiimidu, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo 1-cyklohexyl-3-(2-morfolmoetyl)karbodiimid-meto-p-toluénsulfonátu, zvyčajne v prítomnosti aprotického aromatického rozpúšťadla, ako toluénu, najvýhodnejšie v pyridíne pri vyššej teplote, výhodne 75 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom X znamená atóm vodíka, sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI) s formamidínom v kyslom vodnom prostredí pri teplote miestnosti až teplote 80 °C.

Zlúčeniny vzorca (VI) a (VII) je možné pripraviť známymi postupmi alebo postupmi z chemickej literatúry, niektoré z týchto látok sa bežne dodávajú.

Estery podľa vynálezu je možné pripraviť známymi postupmi, napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné premeniť na farmaceutický prijateľný ester reakciou s príslušným esterifikačným činidlom, napríklad s halogenidom alebo anhydridom kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné premeniť na zodpovedajúce étery všeobecného vzorca (I), prijateľné z farmaceutického hľadiska reakciou s príslušným alkylačným činidlom bežným spôsobom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vrátane ich esterov je možné premieňať zvyčajným spôsobom na soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska, napríklad pôsobením príslušnej kyseliny. Estery alebo soli esterov všeobecného vzorca (I) je možné premeniť na voľné látky napríklad pomocou hydrolýzy.

Anoméry alfa a beta je možné od seba oddeliť a izolovať v čistej forme chromatografiou na silikagéli s použitím jediného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad zmesi metanolu s dichlórmetánu 1:20.

Vynález ďalej zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sú novými medziproduktmi na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (II) sú také látky, v ktorých L znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu a R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupiny alebo chránené hydroxyskupiny, výhodne skupinu OC(O)CH₃.

Ako zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné uviesť 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazol a 2-bróm-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazol.

Súčasť podstaty vynálezu tvoria aj medziprodukty všeobecného vzorca (V), v ktorých X znamená R a R znamená skupinu -NR’R², kde R¹ a R² majú uvedený význam za predpokladu, že R¹ a R² neznamenajú súčasne atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Ako výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je možné uviesť 2-(cyklopropylamino)-5,6-dichlór-lH-benzimidazol, 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-l H-benzimidazol a 5,6-dichlór-2-(2-fluór-l-metyletylamino)-lH-benzimidazol.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude osvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Pod pojmom „účinná zložka“, ktorý je použitý vo farmaceutických príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát. Tento pojem taktiež zahrnuje kombináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát. Tento pojem taktiež zahrnuje kombináciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu s ďalšími účinnými látkami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Zmes, pripravená zmiešaním 1,0 g (3,80 mmol) 2-bróm-5,6-dichlórbenzimidazolu, 0,94 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu (3,80 mmol, Aldrich) a 25,0 ml acetonitrilu (Aldrich Súre Seal), bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 1,0 hodiny.

Po ochladení na teplotu miestnosti bolo k reakčnej zmesi pridaných 1,50 ml trimetylsilyltriflátu, t. j. trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (7,60 mmol, Aldrich) a po 15 minútach bolo k zmesi pridaných 1,20 g (3,80 mmol) 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-L-ribofuranózy, pripravenej postupom podľa Guthrie a Smitha (Chemistry and Industry, strany 547 až 548 (1968), s tým rozdielom, že ako východiskový materiál bola použitá L-ribóza.

Reakčná zmes bola miešaná v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti počas 18,0 hodín, a potom bola naliata do 100,0 ml 10%-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes bola následne vytrepaná 2 x 150,0 ml dichlórmetánu.

Organické fázy boli vysušené s bezvodým síranom horečnatým, prefiltrované, a potom boli zahustené.

Surový produkt bol prečistený na stĺpci silikagélu (5 cm x 20 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi acetón-dichlórmetán (1:30) ako elučného činidla.

Bolo získaných 1,20 g (2,20 mmol, 60 %) žiadaného 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(3,4,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu.

Teplota topenia: 142 C Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (+) 87,4, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia lmax(e): pH = 7,0: 298 nm (7,600), 289 (7,400), 254 (8,800), 0,1N NaOH: 298 nm (7,600), 289 (7,400), 256 (7,300), Hmotnostná spektroskopia (EI = elektrón, ionizácia): m/z (relat. intenzita) 524 (0,15, M⁺), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,08 (s, IH, Ar-H), 8,01 (s, IH, Ar-H), 6,22 (d, IH, H-ľ, J = 7,10 Hz), 5,56 (d.d, IH, H-2, J = 7,10 Hz, J = 7,20 Hz), 5,45 (d.d, IH, H-3', J = 7,20 Hz, J = 4,50 Hz), 4,55 - 4,47 (m, 2H, H-4' a 5'), 4,37 (d, IH, H-5', J = 9,70 Hz), 2,15 (s, 3H, OAc), 2,14 (s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca CjgHpNjOjCljBr:

vypočítané: C 41,25, H 3,27, N 5,34% nájdené: C 41,16, H 3,39, N 5,20%.

Okrem uvedeného produktu bolo získané aj malé množstvo, t. j. 0,11 g (0,22 mmolov, 6 %), a-anoméru (2-bróm-5,6-dichlór-1 -(2,3,5-tri-O-acetyl-a-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazolu.

Teplota topenia: <65 °C Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 206,80, c = 0,50), (dimetylformamid)

Hmotnostná spektroskópia (AP+): m/z (relat. intenzita) 524 (0,8, M⁺), 'H-NMR (DMSO-dí): δ 7,95 (s, IH, Ar-H), 7,91 (s, IH, Ar-H), 6,66 (d, IH, H-ľ, J = 4,20 Hz), 5,68 (t, IH, H-2’, J = = 4,60 Hz), 5,52 (t, ΪΗ, H-3’, J = 5,90 Hz), 4,87 - 4,81 (m, IH, H-4'), 4,37 - 4,24 (m, 2H, H-5¹), 2,08 (s, 3H, OAc), 2,03 (s, 3H, OAc), 1,51 (s, 3H, OAc).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca CigHnNjOjCÉBr: vypočítané: C 41,25, H 3,27, N 5,34 % nájdené: C 41,39, H 3,35, N 5,29%.

Príklad 2

Príprava 2-bróm-5,6-dichlór-l-(P-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu

Zmes 0,28 g (2,65 mmol) uhličitanu sodného a 1,39 g (2,65 mmol) 2-bróm-5,6-dichíór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofúranosyl)-l H-benzimidazolu, bola zmiešaná so 4 ml vody, 20 ml metanolu a 20 ml etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny.

Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 0,30 ml (5,30 mmol) kyseliny octovej a vzniknutá suspenzia bola zahustená až na tuhý zvyšok.

Prečistenie zvyšku bolo uskutočnené na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 20 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1:9), ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,79 g (2,0 mmol, 75 %) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(P-L-ribofúranosyl)-l H-benzimidazolu vo forme bielej amorfnej tuhej zlúčeniny.

Teplota topenia: 169 “C

Optická otáčavosť [a]_D ^Z0 = (+) 105, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia lm^e):

pH = 7,0: 298 nm (6,700), 289 (6,500), 255 (6,900),

0, IN NaOH: 298 nm (6,700), 295 (5,400), 256 (6,700), Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z 399 (M+1), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,57 (s, IH, Ar-H), 7,96 (s, IH, Ar-H), 5,89 (d, J = 7,90 Hz, H = ľ), 5,48 (d, IH, OH, J = = 6,30 Hz), 5,42 (t, IH, OH, J = 4,50 Hz), 5,29 (d, IH, OH, J = 4,20 Hz), 4,43 (zrejmé d.d., IH, H-2', J = 13,30 Hz, J = = 6,10 Hz), 4,14 (zrejmý ζ IH, H-3', J = 4,30 Hz), 4,01 (zrejmý d, IH, H-4', J = 1,70 Hz), 3,77 - 3,63 (m, 2H, H-5'). Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₂H₁₁N₂O₄Cl₂Br.0,20 C₂H₆O:

vypočítané: C 36,57, H 3,02, N 6,88 % nájdené: C 36,68, H 2,85, N 7,05 %.

Príklad 3

Príprava 2-(cyklopropylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-fúranosyl)-1 H-benzimidazolu

Cyklopropylamín (5,0 ml) a 0,10 g (0,25 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-L-ribofUranosyl)-1 H-benzimidazolu bolo zmiešaných s 5,0 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 75 °C počas 24 hodín.

Potom bola zmes zahustená a prečistená na stĺpci naplnenom silikagélom (2,5 cm x 14,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,073 g produktu, ktorý bol ďalej prečistený na druhom stĺpci so silikagélom (2,5 cm x 10,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol : etylacetát: : hexány (1:5:5) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,051 g (0,14 mmol, 55 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 228 až 230 °C (rozklad)

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 17,40, c = 0,50), (absolútny etanol)

Ultrafialová spektroskopia Imax(c):

pH = 7,0: 303 nm (10,400), 274 (1,700), 259 (9,100),

0,lN NaOH: 304 nm (10,700), 295 (1,900), 259 (8,800), Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 374 (13,2, M+l), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,60 (s, IH, Ar-H), 7,42 (s, IH, Ar-H), 5,71 (d, IH, J = 7,60 Hz, H-ľ), 5,65 (t, IH, OH, J = = 4,30 Hz), 5,25 - 5,21 (m, 2H, OH), 4,22 (zrejmý d.d., IH, H-2', J = 13,4 Hz, J = 7,60 Hz), 4,02 (zrejmý t, IH, H-3', J = 7,10 Hz), 3,95 (s, IH, H-4’), 3,67 - 3,62 (m, 2H, H-5'), 2,78 - 2,74 (m, IH, cyklopropyl-CH), 0,67 (d, 2H, J = 7,10 Hz, cyldopropyl-CH₂), 0,53 - 0,47 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₃H₁₆N₃0₄C1₂.0,50 C₄H_sO₂.0,15 C₆H₁₄: vypočítané: C 49,98, H 5,18, N 9,77% nájdené: C 49,86, H 5,18, N 9,80 %.

SK 282046 Β6

Príklad 4

Príprava 2-(alylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml alylamínu a 0,60 g (1,14 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 75 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 20,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,325 g (0,87 mmol, 76 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 220 “C (rozklad)

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 16,0, c = 0,50), (dichlórmetán),

Ultrafialová spektroskopia lma_X(e):

pH = 7,0: 303 nm (11,200), 275 (2,000), 259 (9,900),

0,lN NaOH: 304 nm (11,300), 275 (2,000), 259 (9,200), Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 374 (100, M+l), ‘H-NMR (DMSO-dí): δ 7,66 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H), 5,98 - 5,85 (m, 1H, CH=CH₂), 5,76 (d, 1H, J = 7,60 Hz, H-ľ), 5,62 (t, 1H, OH, J = 4,30 Hz), 5,28 (d, 1H, OH, J = 7,60 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 4,20 Hz), 5,16 (d, 1H, CH=CH₂, J = 18,6 Hz), 5,05 (d, 1H, CH=CH₂, J = 10,2 Hz), 4,30 (zrejmý d.d., 1H', H-2', J = 13,10 Hz, J = 7,60 Hz), 4,06 (zrejmý t, 1H, H-3', J = 5,60 Hz), 3,97 (š.s., 1H, H-4'), CH₂CH=CH₂), 3,71 - 3,60 (m, 2H, H-5').

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₅Hi₇N₃O₄C1₂.0,30 H₂O vypočítané: C 47,46, H 4,67, N 11,07 % nájdené: C 47,50, H 4,68, N 11,02 %.

Príklad 5

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(β-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 10,0 ml izopropylamínu a 1,0 g (1,90 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 20 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 75 °C počas 48 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Bol získaný produkt kontaminovaný malým množstvom materiálu s vyšším Rf, ktorý bol ďalej prečistený na chromatotróne, silikagél, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 25) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,43 g (1,15 mmol, 60 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 22,40, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia Imaj(e):

pH = 7,0: 304 nm (9,500), 275 (1,800), 260 (8,300),

0,lN NaOH: 304 nm (9,900), 275 (1,900), 260 (8,100),

Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 376 (100, M+l), *H-NMR (DMSO-dô): δ 7,59 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H), 6,90 (d, 1H, NM, J = 7,80 Hz), 5,73 (d, 1H, H-ľ, J = 6,50 Hz), 5,62 (t, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 5,27 - 5,23 (m, 2H, OH), 4,27 (zrejmý d.d., 1H, J = 13,40 Hz, J = 7,60 Hz), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,97 (š.s. 1H), 3,72 - 3,61 (m, 2H, H-5'), 1,18 (d, 6H, CH(CH₃)₂, J = 6,60 Hz).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca QsH^ACh.l.OOHjO vypočítané: C 45,70, H 5,37, N 10,66 % nájdené: C 45,75, H 4,98, N 10,50 %.

Príklad 6

Príprava 2-(cyklopentylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-riboíiiranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml cyklopentylamínu a 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 70 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 :9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,27 g (0,68 mmol, 59 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 140 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 24,0, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia ^(e):

pH = 7,0: 305 nm (12,700), 276 (2,400), 260 (10,600), 245 (7,400),

0,lN NaOH: 305 nm (12,600), 276 (2,200), 260 (9,900), 247 (7,300),

Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 402 (100, M+l), ‘H-NMR (DMSO-de): δ 7,60 (s, 1H, Ar-H), 7,36 (s, 1H, Ar-H), 6,91 (d, 1H, NM, J = 6,80 Hz), 5,74 (d, 1H, H-ľ, J = 7,60 Hz), 5,61 (t, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 5,26 (d, 1H, OH, J = 8,10 Hz), 5,23 (d, 1H, OH, J = 5,50 Hz), 4,30 - 4,14 (m, 2H, NHCH, H-2'), 4,05 (zrejmý t, 1H, H-3', J = = 4,90 Hz), 3,96 (š.s., 1H, H-4'), 3,72 - 3,59 (m, 2H, H-5'), 1,91 (š.s., 2H, CH₂), 1,66 (š.s., 2H, CH₂), 1,52 (š.s., 4H, CH₂).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₇H₂₁N₃0₄C1₂.0,20 h₂o vypočítané: C 50,31, H 5,31, N 10,38 % nájdené: C 50,13, H 5,31, N 10,05 %.

Príklad 7

Príprava 2-(benzylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 10,0 ml benzylamínu a 1,0 g (1,90 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-riboíuranosyl)-l H-benzimidazolu s 20 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 70 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bol získaný produkt kontaminovaný benzylaminom, ďalej bol čistený na druhom stĺpci so silikagélom (2,5 cm x x 16 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi acetón : hexány (3 : 7) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,26 g (0,62 mmol, 32 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 123 °C

Optická otáčavosť [a] d²“ = (-) 4,60, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia lm^e):

pH = 7,0: 304 nm (10,600), 276 (1,800), 260 (9,600),

0,lN NaOH: 305 nm (10,500), 276 (1,500), 260 (8,500),

SK 282046 Β6

Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 424 (100, M+l), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,78 (t, 1H, J = 5,90 Hz, NH), 7,68 (s, 1H, Ar-H), 7,34 (s, 1H, Ar-H), 7,34 - 7,18 (m, 5H, Ar-H), 5,80 (s, 1H, H-ľ, J = 7,60 Hz), 5,67 (t, 1H, OH, J = = 4,10 Hz), 5,32 (d, 1H, OH, J = 7,60 Hz), 5,25 (d, 1H, OH, J = 4,60 Hz), 4,55 (d, 2H, PhCH₂, J = 5,70 Hz), 4,34 (zrejmý d.d., 1H, H-2', J = 13,10 Hz, J = 7,40 Hz), 4,08 (zrejmý t, 1H, H-3', J = 3,80 Hz), 4,00 (š.s., 1H. H-4¹), 3,73 - 3,61 (m, 2H, H-5').

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₉H₁₉N₃0₄C1₂.0,10 h₂o vypočítané: C 53,56, H 4,54, N 9,86 % nájdené: C 53,23, H 4,62, N 9,71 %.

Príklad8

Príprava 2-azetidín-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(2,3,5-tri-0-acety Ι-β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu a 1,0 g azetidínu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 75 °C počas 72 hodín.

Bolo získaných 0,35 g (0,93 mmol, 82 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 244 až 245,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 69,60, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia lmax(e):

pH = 7,0: 305 nm (9,900), 275 (1,500), 260 (9,800),

0,IN NaOH: 305 nm (9,800), 276 (1,600), 260 (7,800), Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 376 (100, M+l), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,60 (s, 1H, Ar-H), 7,49 (s, 1H, Ar-H), 5,43 (d, 1H, H-ľ, J = 7,60 Hz), 5,33 (d, 1H, OH, J = = 6,60 Hz), 5,26 (t, 1H, OH, J = 4,70 Hz), 5,13 (d, 1H, OH, J = 4,70 Hz), 4,35 (zrejmý d.d, 1H, H-2', J = 12,60 Hz, J = = 6,00 Hz), 4,17 (t, 4H, CH₂, J = 7,60 Hz), 4,07 (zrejmý t, 1H, H-3', J = 6,10 Hz), 3,88 (d, 1H, H-4', J = 2,40 Hz), 3,64 (š.s., 2H, H-5'), 2,39 - 2,29 (m, 2H, CH₂).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₅H₁₇N₃O₄C1₂ vypočítané: C 48,14, H 4,58, N 11,23 % nájdené: C 48,00, H 4,59, N 11,15 %.

Príklad 9

Príprava 5,6-dichlór-2-(propargylamino)-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 4,0 ml propargylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl^-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 70 “C počas 4 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,18 g surového produktu, ktorý bol ďalej čistený na chromatotróne, vybavenom s rotorom s priemerom 2 mm a s použitím zmesi metanol : dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,135 g (0,36 mmol, 32 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetložltej tuhej látky·

Teplota topenia: 182 až 184 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 9,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia lmax(^e):

pH = 7,0: 300 nm (8,900), 272 (1,700), 258 (8,300),

0,lNNaOH: 301 nm(8,700),272(1,800), 259 (7,500), Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 372 (100, M+l), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,73 (s, 1H, Ar-H), 7,58 (t, 1H, J =5,50 Hz, NH), 7,43 (s, 1H, Ar-H), 5,75 (d, 1H, H-ľ, J = = 5,00 Hz), 5,66 (t, 1H, OH, J = 4,30 Hz), 5,29 (d, 1H, OH, J = 7,60 Hz), 5,24 (d, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 4,28 (zrejmý d.d., 1H, H-2', J = 13,20 Hz, J = 7,40 Hz), 4,11 - 4,04 (m, 3H, H-3', CH₂), 3,97 (š.s., 1H, H-4'), 3,73 - 3,61 (m, 2H, H-5'), 3,10 (s, 1H, CH),

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₅H₁₃N₃O₄Cl₂.0,75 H₂O vypočítané: C 46,71, H 4,31, N 10,89 % nájdené: C 46,52, H 4,23, N 10,72 %.

Príklad 10

Príprava 5,6-dichlór-2-(n-propylamino)-l-(p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 7,0 ml propylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 70 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol : dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,36 g (0,96 mmol, 84 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 231 až 233,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 23,6, c = 0,50), (dimetylformamid),

Ultrafialová spektroskopia l^e):

pH = 7,0: 305 nm (9,900), 275 (1,500), 260 (9,800),

0, IN NaOH: 305 nm (9,800), 276 (1,600), 260 (7,800),

Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. inteznita) 376 (100, M+l), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,60 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H), 7,15 (t, 1H, J = 5,40 Hz, NH), 5,74 (d, 1H, H-ľ, J = = 7,6 Hz), 6,66 (t, 1H, OH, J = 4,00 Hz), 5,28 (d, 1H, OH, J = 7,6 Hz), 5,24 (d, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 4,34 - 4,25 (m, 1H, H-2'), 4,06 (zrejmý t, 1H, H-3’, J = 4,70 Hz), 4,00 (š.s., 1H, H-4'), 3,72 - 3,61 (m, 2H, H-5'), 3,31 - 3,24 (m, 2H, NH₂CH₂), 1,57 (k, 2H, J = 7,30 Hz, CH₂), 0,88 (t, 3H, J = = 7,50 Hz, CHj).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₅H_l9N₃O₄Cl₂.0,25 H₂O vypočítané: C 47,32, H 5,16, N 11,04 % nájdené: C 47,43, H 5,20, N 10,74 %.

Príklad 11

Príprava 5,6-dichlór-2-(izobutylamino)-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 10,0 ml izobutylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 50 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 75 °C počas 24 hodín.

SK 282046 Β6

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla (500 ml) a potom ešte s použitím zmesi metanol : : dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,39 g (1,00 mmol, 90 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetlohnedej tuhej látky.

Teplota topenia: 136,0 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 28,4, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₆H₂|N₃O4C1₂ vypočítané: C 48,13, H 5,55, N 10,52 % nájdené: C 48,08, H 5,57, N 10,41 %.

Príklad 12

Príprava 2-(5,6-dichlór-l-(P-L-ribofuranosyľ)-lH-benzimidazol-1 -yl)aminoetanolu

Bolo zmiešaných 25,0 ml etanolamínu a 0,62 g (1,20 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-l H-benzimidazolu s 50 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla (500 ml), a potom ešte s použitím zmesi metanol : : dichlórmetán (1 :9).

Získaný surový produkt bol ďalej prečistený filtráciou cez vrstvu silikagélu, s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1 : 1) ako elučného činidla, a potom ešte so zmesou etanol: dichlórmetán (1 : 2).

Ďalším prečistením produktu na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, s použitím zmesi etanol : etylacetát (1 : 6) ako elučného činidla, bolo získaných 0,064 g (0,17 mmol, 14 %) žiadaného, v nadpise uvedeného, čistého produktu.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 14,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

C_hH₁₇N₃0₅C1₂.0,50H₂0 vypočítané: C 43,43, H 4,69, N 10,85 % nájdené: C 43,74, H 5,02, N 10,53 %.

Príklad 13

Príprava 5,6-dichlór-2-(( 1 -etylpropyl)amino)-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml 1-etylpropylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 20 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1 : 15) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,31 g produktu, obsahujúceho malé množstvo nečistôt, ktorý bol ďalej čistený na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1:2) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,24 g (0,59 mmol, 52 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 38,4, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ci₇H₂₃N₃O₄Cl₂ vypočítané: C 50,50, H 5,73, N 10,39 % nájdené: C 50,44, H 5,88, N 10,14 %.

Príklad 14

Príprava 2-(cyklohexylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml cyklohexylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazolu s 20 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Bolo získaných 0,38 g produktu, obsahujúceho malé množstvo nečistôt, ktorý bol ďalej čistený na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, s použitím zmesi acetón: dichlórmetán (1:2) ako elučného činidla.

Okrem 0,25 g mierne znečisteného materiálu bolo získaných 0,059 g (0,14 mmol, 22 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 24,0, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₈H₂₃N₃0₄C1₂.0,30 h₂o vypočítané: C 51,27, H 5,64, N 9,96 % nájdené: C 51,28, H 5,68, N 9,88 %.

Príklad 15

Príprava 2-anilino-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofúranosyl)-1H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml anilínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu s 35 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 14 dní.

Potom bola reakčná zmes zahustená a anilín bol za vysokého vákua pri teplote 80 “C oddestilovaný.

Získaný hnedý zvyšok bol rozpustený v 50 ml metanolu a k tomuto roztoku bol pridaný uhličitan draselný a roztok bol potom miešaný počas 18 hodín. Po prefiltrovaní a zahustení bol roztok prečistený na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: : dichlórmetán (1:15) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,024 g (0,06 mmol, 5 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostoá spektroskopia (AP+): m/z (relat. inteznita) = 410 (19,39, M+l), ’H-NMR (DMSO-de): δ 9,09 (s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H, Ar-H), 7,78 (d, 1H, Ar-H, J = 7,90 Hz), 7,58 (s, 2H, Ar-H), 7,31 (t, 2H, Ar-H, J = 7,90 Hz), 6,99 (t, 1H, Ar-H, J = 7,50 Hz), 5,95 (d, 1H, H-ľ, J = 7,80 Hz), 5,86 (t, 1H, OH, J = = 4,40 Hz), 5,38 (d, 1H, OH, J = 7,60 Hz), 5,30 (d, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 4,33 (zrejmý d.d., 1H, H-4', J = 13,40 Hz, J = = 7,80 Hz), 4,11 (zrejmý t, 1H, H-2', J = 4,80 Hz), 4,05 (s, 1H, H-4'), 3,79 - 3,71 (m, 2H, H-5').

Príklad 16

Príprava 5,6-dichlór-2-(n-pentylamino)-1 -(β-L-riboftiranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml n-pentylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

SK 282046 Β6

Bolo získaných 0,55 g produktu, obsahujúceho malé množstvo nečistôt, ktorý bol ďalej prečistený na ďalšom stĺpci so silikagélom (2,5 cm x 16 cm, 230 až 400 mesh) s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 ; 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,40 g (0,99 mmol, 87 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 102,0 až 103,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 22,0, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C17H23N3O4CI2 vypočítané: C 50,50, H 5,73, N 10,40 % nájdené: C 50,25, H 5,85, N 10,26 %.

Príklad 17

Príprava 2-((5,6-dichlór-l-(P-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-acetonitrilu

Bolo zmiešaných 1,20 g (13,0 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu, 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu a 5 ml trietylamínu so 40 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 3 dní.

Potom bola reakčná zmes zahustená a zvyšok bol zriedený so 150 ml etylacetátu a vytrepaný s 10%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25,0 ml), a potom 2 x s 25 ml vody.

Etylacetátová vrstva bola vysušená so síranom sodným, dekantovaná a následne zahustená až na hnedo sfarbený zvyšok olej ovitej konzistencie (0,67 g), ktorý bol prečistený na stĺpci so silikagélom (2,5 cm x 18 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 15) ako elučného činidla.

Z chromatografického stĺpca boli získané dva hlavné produkty, t. j.

0,32 g 2-bróm-5,6-dichlór-l-(5-O-acetyl-P-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazolu a

0,14 g 2-bróm-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofúranosyl)-l H-benzimidazolu.

Okrem toho bolo izolovaných 0,19 g materiálu s nižším Rf, z ktorého bolo po ďalšom prečistení na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm a s použitím zmesi metanol : dichlórmetán (1 ; 20) ako elučného činidla, získaných 0,024 g (0,06 mmol, 5 %), belavo sfarbenej tuhej látky, t. j. 2-((5,6-dichlór-l-(P-L-riboíuranosyl)-lH-benzimidazol-2-yl)amino)-acetonitrilu. Hmotnostná spektroskopia (AP-): m/z (relat. inteznita) = 371 (80, M-2), 'H-NMR (DMSO-d«): δ 7,87 (t, 1H, NH, J = 5,90 Hz), 7,83 (s, 1H, Ar-H), 7,52 (s, 1H, Ar-H), 7,54 (d, 1H, H-ľ, J = = 7,60 Hz), 5,68 (t, 1H, OH, J = 4,10 Hz), 5,32 (d, 1H, OH, J = 7,10 Hz), 5,23 (d, 1H, OH, J = 4,20 Hz), 4,37 (d, 2H, CH₂CN, J = 5,30 Hz), 4,28 (zrejmý d.d., 1H, J = 13,0 Hz, J = 7,20 Hz), 4,07 (zrejmý t, 1H, H-3', J = 3,50 Hz), 3,98 (s, 1H, H-3'), 3,73 - 3,63 (m, 2H, H-5 ).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₄H₁₄N₄0₄C1₂.0,30 CH₄O.0,15 CH₄C1₂vypočítané: C 43,88, H 3,95, N 14,16 % nájdené: C 43,81, H 3,90, N 14,21 %.

Príklad 18

Príprava 2-(n-butylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 5,0 ml n-butylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-! H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 “C počas 18 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol : dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Získaný surový produkt (0,73 g) bol ďalej prečistený na chromatotróne, vybavenom s rotorom s priemerom 2 mm, a s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1 :2) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,20 g (0,51 mmol, 45 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 220,0 až 222,0 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 17,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₆H₂₁N₃O₄Cl₂.l/10H₂O.l/2 C₃H₆O:

vypočítané: C 49,91, H 5,79, N 9,98 % nájdené: C 49,75, H 5,90, N 10,16 %.

Príklad 19

Príprava 2-(sek.butylamino)-5,6-dichlór-l-(P-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 3,0 ml sek.butylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 “C počas 18 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,37 g surového produktu, ktorý bol ďalej prečistený na chromatotróne, vybavenom s rotorom s priemerom 2 mm, a s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1: 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,20 g (0,51 mmol, 45 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 220,0 až 222,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 17,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₆H₂₁N₃O₄Cl₂,l/10H₂O.l/2 C₃H₆O:

vypočítané: C 49,91, H 5,79, N 9,98 % nájdené: C 49,75, H 5,90, N 10,16 %.

Príklad 20

Príprava 2-(cyklobutylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 3,0 ml cyklobutylamínu a 0,6 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi etylacetát: hexány (2 : 1) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,42 g surového produktu, ktorý bol ďalej prečistený s použitím niekoľkonásobnej cyklizácie na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, a s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,26 g (0,67 mmol, 59 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 220,0 až 221,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 22,40, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C,₆H₁₉N₃O₄C1₂ vypočítané: C 49,50, H 4,93, N 10,82 % nájdené: C 49,22, H 4,90, N 10,61 %.

Príklad 21

Príprava 2-(cykloheptylamino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 0,40 g 2-bróm-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu a 2,0 ml cykloheptylamínu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol : etylacetát: hexány (1 : 20 : 20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,13 g (0,30 mmol, 30 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 137,0 až 138,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 21,60, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₆H₁₉N₃O₄Cl₂.ll/10H₂O vypočítané: C 50,70, H 6,09, N 9,33 % nájdené: C 50,91, H 5,91, N 9,13 %.

Príklad 22

Príprava 5,6-dichlór-2-((2-( 1 -pyrolidinyl)etyl)amino)-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 1,90 ml (13,50 mmol) l-(2-aminoetyl)pyrolidínu, 2,0 ml trietylamínu a 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 18 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 20) ako elučného činidla.

Hlavný produkt, získaný z chromatografického stĺpca bol rozpustený v deionizovanej vode, neutralizovaný, a potom bol vytrepaný do dichlórmetánu.

Bolo získaných 0,26 g (0,60 mmol, 53 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Teplota topenia: 123,0 až 124,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 20,40, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ci₈H₂₄N₄O₄C1₂.3/2 H₂O.l/2 C₄H₈O₂vypočítané: C 47,82, H 6,22, N 11,15 % nájdené: C 47,79, H 6,06, N 10,97 %.

Príklad 23

Príprava 2-((cyklopropylmetyl)amino)-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 1,60 g (15,0 mmol) (aminometyl)cyklopropánhydrochloridu, 2,0 ml trietylamínu a 0,55 g (1,05 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 6 hodín.

Hlavný produkt, získaný z chromatografického stĺpca bol ešte raz prečistený cez stĺpec so silikagélom (2,5 cm x x 18 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi (1 : 10 : 10) metanol: etylacetát: hexány ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,30 g (0,77 mmol, 74 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 229,0 až 230,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 24,80, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₆H_I9N₃O₄C1₂ vypočítané: C 49,50, H 4,93, N 10,83 % nájdené: C 49,30, H 5,02, N 10,66 %.

Príklad 24

Príprava 2-(terc.butylamino)-5,6-dichlór-l-(p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu

Roztok, pripravený z 2,0 g (3,90 mmol) 2-(terc.butylamino)-5,6-dichlór-1 -(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-riboíúranosyl)-l H-benzimidazolu, v 40 ml metanolu a 40 ml etanolu, bol zmiešaný s roztokom 0,61 g (5,80 mmol) uhličitanu sodného v 10 ml vody a vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 5 hodín, a potom bol metanol a etanol odstránený na rotačnej odparke.

Reakčná zmes bola potom vytrepaná medzi 150 ml etylacetátu a 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Organická fáza bola zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 14,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 :20) ako elučného činidla.

Bolo získaných 1,25 g (3,20 mmol, 83 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 118,0 až 120,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 30,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₃₆H₂₁N₃O₄Cl₂.2/5 H₂O.2/5 CH₄O vypočítané: C 48,01, H 5,75, N 10,24 % nájdené: C 48,20, H 5,73, N 10,05 %.

Príklad 25

Príprava 2-(terc.butylamino)-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 15 ml bezvodého 1,2-dichlóretánu, 1,50 g (5,84 mmol) 2-(terc.butylamino)-5,6-dichlórbenzamidazolu a 2,20 g (8,80 mmol) N,O-bis-trimetylsilylacetamidu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 “C počas 30 minút.

Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 1,10 ml (5,84 mmol) trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (trimetylsilyltriflát) a zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 45 minút. Po skončení tejto operácie bol k zmesi pridaný v tuhej forme 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranozid (2,0 g, 6,42 mmol) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 “C ďalej počas 3 hodín. Počas tejto operácie bolo k zmesi pridaných ďalších 0,50 g tuhého 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranozidu (1,60 mmol) a po 1 hodine bola reakcia prerušená pridaním vychladeného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a zmes bola potom vytrepaná 2 x 150 ml dichlórmetánu.

Spojené organické fázy boli vysušené so síranom sodným, dekantované a zahustené.

Bolo získaných 4,0 g zlatistej tuhej látky, ktorá bola prečistená na stĺpci silikagélu (5,0 cm x 16,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol : dichlórmetán (1 : 30) ako elučného činidla

Bolo získaných 2,21 g (4,30 mmol, 73 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 28,40, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₂₂H₂₇N₃O₇C1₂.1 ch₄o vypočítané: C 50,37, H 5,70, N 7,66 % nájdené: C 50,74, H 5,41, N 7,28 %.

Príklad 26

Príprava 2-(terc.butylamino)-5,6-dichlór-1 H-benzimidazolu

V 100 ml bezvodého pyridínu bolo zmiešaných 8 g (45,2 mmol) 4,5-dichlórfenyléndiamínu (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) so 6,30 ml (49,70 mmol) terc.butylizotiokyanátu (Aldrich, Milwaukee, Wiscontin) a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C v atmosfére dusíka počas 1 hodiny. Potom bolo k zmesi pridaných 24,90 g (58,80 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimidu meto-p-toluénsulfonátu (Fluka Chemika) spolu s 90 ml bezvodého pyridínu.

Táto reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 90 °C počas 2,50 hodiny. Potom bol pyridín odstránený na rotačnej odparke a získaný zvyšok bol rozpustený v 300 TM etylacetáte, a potom vytrepaný 4 x 100 ml vody.

Etylacetátová vrstva bola odfarbená s aktívnym uhlím a prečistená filtráciou cez vrstvu silikagélu (4x8 cm, 230 až 400 mesh) s použitím etylaeetátu ako elučného činidla.

Získaný surový produkt bol prečistený na stĺpci so silikagélom (5 cm x 16 cm, 230 až 400 mesh) s použitím zmesi etylacetát: hexán (1:4) ako elučného činidla.

Surové frakcie boli ďalej prečistené na druhom identickom chromatografickom stĺpci, s použitím zmesi etylacetát : hexán (1:3) ako elučného činidla.

Čisté frakcie z dvoch stĺpcov boli spojené a bolo získaných 3,13 g (12,10 mmol) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetlohnedej tuhej látky. Výťažok 27 %.

Teplota topenia: 219 až 221,0 °C

Hmotnostná spektroskopia (API+): m/z (relat. intenzita) 258 (100, M+l) ‘H-NMR (DMSO-da): 8 10,31 (s, 1H, NH), 7,31 (s, 2H, Ar-H), 6,61 (s, 1H, NH), 1,38 (s, 9H, t-butyl).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C„H₁₃N₃C1₂ vypočítané: C 51,18, H 5,08, N 16,28 % nájdené: C 51,11, H 5,12, N 16,18 %.

Príklad 27

Príprava 2-amino-5,6-dichlór-l -(β-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazolu

Roztok 1,0 g (2,20 mmol) 2-amino-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu, v 17 ml metanolu a 17 ml etanolu, bol zmiešaný s roztokom 0,25 g (2,40 mmol) uhličitanu sodného v 4 ml vody.

Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 64 hodín a potom bol metanol a etanol odstránený na rotačnej odparke. Roztok bol potom vytrepaný medzi etylacetát (2 x 100 ml) a 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Organické fázy boli potom zahustené a prečistené na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 14,0 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 10) ako elučného činidla.

Bolo získaných 4,10 g (1,24 mmol, 57 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 110,0 až 112,0 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 4,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₂H₁₃N₃O₄Cl₂.3/5 H₂O.2/5 CH₄O vypočítané: C 41,63, H 4,45, N 11,74 % nájdené: C 41,47, H 4,27, N 11,58 %.

Príklad 28

Príprava 2-amino-5,6-dichlór-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 100 ml bezvodého 1,3-dichlóretánu, 10 g (49,5 mmol) 2-amino-5,6-dichlór-benzimidazolu (syntetizovaný postupom podľa Homéra a Henryho, publikovaného v časopise J. Med. Chem. 11, 946 až 949 (1968)) a 18,3 ml (74,20 mmol) Ν,Ο-bis-trimetylsilylacetamidu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 30 minút, pričom všetky tuhé častice boli rozpustené.

Potom bol k zmesi pridaný v tuhej forme 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranozid (17,3 g, 54,40 mmol) v štyroch rozdelených častiach a v priebehu 3 hodín, pričom reakčná zmes bola stále miešaná pri teplote 80 °C.

Po 45 minútach po poslednom pridaní zmienenej reakčnej zlúčeniny bola reakcia prerušená pridaním 100 ml vychladeného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes bola vytrepaná s 200 ml dichlórmetánu.

Spojené organické fázy boli potom vysušené síranom sodným, dekantované a zahustené. Bolo získaných 24,8 g produktu vo forme tmavočervenej látky olejovitej konzistencie.

Zmienený materiál bol prečistený na stĺpci so silikagélom (5 cm x 20 cm, 230 až 400 mesh) s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 40) ako elučného činidla.

Zhodnotením pomocou NMR bol identifikovaný zo stĺpca produkt s vysokým Rf, obsahujúci trimetylsilylovú skupinu.

Tieto frakcie reagovali s tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne počas 24 hodín. Potom boli cez vrstvu silikagélu prefiltrované s použitím zmesi metanol : dichlórmetán (1 :10) ako elučného činidla.

Všetky frakcie obsahujúce produkt boli spojené a prečistené na stĺpci silikagélu (5 cm x 14 cm, 230 až 400 mesh) s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1:1) ako elučného činidla.

Bolo získaných 3,4 g (7,40 mmol, 15 %) žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme belavej tuhej látky. Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 48,0, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C|₈H₁₉N₃O₇Cl₂.l/4 CH₂Cl₂.l/2 C₃H₆O vypočítané: C 46,46, H 4,44, N 8,23 % nájdené: C 46,59, H 4,35, N 8,07 %.

Príklad 29

Príprava 5,6-dichlór-l-^-L-ribofuranosyl)-2-((2,2,2-tri-fluóretyl)amino)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 2 ml trietylamínu, 2 ml 2,2,2-trifluóretylamínu a 0,40 g (1,0 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-^-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 10 ml dimetylsulfoxidu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná v uzavretej trubici pri teplote 80 °C počas 17 dni.

Potom bola reakčná zmes vytrepaná medzi 30 ml vody a 3 x 100 ml dichlórmetánu. Organické fázy boli zahustené a prečistené na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm (niekoľkonásobnou cyklizáciou) s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1:15) ako elučného činidla.

SK 282046 Β6

Bolo získaných 0,02 g (0,05 mmol, 5 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme belavej tuhej látky. Hmotnostná spektroskopia (API+): m/z (relat. intenzita) 416 (100, M+l)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca CuHuNxmFCIj.I/Ž H₂O.4/5 CH₄O vypočítané: C 39,42, H 4,13, N 9,25% nájdené: C 39,34, H 3,95 N 9,08 %.

Príklad 30

Príprava 5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Roztok 0,43 g (0,96 mmol) 5,6-dichlór-1-(2,3,5-tri-O-acetyl^-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu v 10 ml metanolu a 10 ml etanolu, bol zmiešaný s roztokom 0,15 g (1,40 mmol) uhličitanu sodného v 2,5 ml vody a vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín.

Potom bol zo zmesi odstránený metanol a etanol na rotačnej odparke a zvyšný roztok bol vytrepaný medzi etylacetát (4 x 100 ml) a 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Po zahustení organických fáz bolo získaných 0,27 g (0,85 mmol, 88 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky.

Teplota topenia: 209,0 až 210,0 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (+) 63,0, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ci₂H₁₂N₂O₄C1₂.2/5 H₂O.l/10 C₄H₈O₂vypočítané: C 44,44, H 4,09, N 8,36 % nájdené: C 44,49, H 3,91, N 8,14 %.

Príklad 31

Príprava 5,6-dichlór-1 -(2,3,5.-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 20,0 ml bezvodého acetonitrilu, 5,6-dichlórbenzimidazolu (EMS-Dottikon AG) (0,59 g, 3,10 mmol) a 0,77 ml (3,10 mmol) N,O-bis-trimetylsilylacetamidu a vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 30 minút, pričom sa všetky tuhé častice rozpustili.

Potom bolo k zmesi pridaných 0,75 ml (3,90 mmol) trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 15 minúť pričom sa vyzrážalo väčšie množstvo tuhej látky.

Potom bol k reakčnej zmesi pridaný 1,0 g (3,10 mmol) 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-L-ribofuranozidu v tuhej forme a reakčná zmes bola zahriata na teplotu 80 °C, pričom sa všetky tuhé častice rozpustili.

Po 1,5-hodine bola reakčná zmes ochladená s 10 ml studeného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytrepaná so 100 ml dichlórmetánu.

Organické výtrepky boli vysušené síranom sodným, dekantované a zahustené. Bolo získaných 1,70 g žltého produktu olejovitej konzistencie, ktoiý bol prečistený na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18 cm, 230 až 400 mesh), s použitím zmesi hexán-etylacetát ako elučného činidla.

Bolo získaných 1,37 g čiastočne prečisteného produktu, ktorý po ďalšom čistení na druhom stĺpci so silikagélom (2,5 cm x 16 cm, 230 až 400 mesh) poskytol s použitím zmesi hexán : etylacetát (2 : 3) ako elučného činidla, žiadaný v nadpise uvedený produkt, vo forme bielej tuhej látky (0,80 g, 1,78 mmol, 57%).

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (+) 46,8, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₈H₁₈N₂O₇C1₂ vypočítané: C 48,56, H 4,07, N 6,29 % nájdené: C 48,45, H 4,11, N 6,19%.

Príklad 32

Príprava 2-acetamido-5,6-dichlór- l-(P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Roztok 0,35 g (0,75 mmol) 2-acetamido-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu v 8 ml metanolu a 8 ml etanolu, bol zmiešaný s roztokom 0,12 g (1,10 mmol) uhličitanu sodného v 2,0 ml vody a vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín.

Potom bol zo zmesi odstránený metanol a etanol na rotačnej odparke a zvyšný roztok bol vytrepaný medzi etylacetát (2 x 150 ml) a 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Organické fázy boli zahustené a prečistené niekoľkonásobnou cyklizáciou na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 2 mm, s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 10) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,067 g (0,18 mmol, 23 %) materiálu, ktorý bol analyzovaný pomocou ’H-NMR, hmotnostnej spektroskopia a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie a podľa hodnotenia s ’H-NMR obsahoval 7 % 2-amino-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofiiranosyl)-1 H-benzimidazolu a podľa hodnotenia vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou obsahoval 2 menšie (5 %) nečistoty.

Príklad 33

Príprava 5,6-dichlór-2-(metylamino)-l-(3-L-ribofiiranosyl)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 3,0 g (45 mmol) metylamínuhydrochloridu, 3,0 ml trietylamínu a 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu s 25 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes vytrepaná medzi 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml etylacetátu. Organická fáza bola vysušená so síranom sodným, zahustená a absorbovaná na 15 g silikagélu. Tento vysušený materiál bol nanesený na stĺpec so silikagélom (5 cm x 10 cm, 230 až 400 mesh) a spracovaný s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 10) ako elučného činidla. Z chromatografického stĺpca bol získaný hlavný, v nadpise uvedený žiadaný produkt, vo forme bielej tuhej látky (0,22 g, 0,62 mmol 54 %).

Teplota topenia: 238 až 240 °C Optická otáčavosť [ct]_D ²⁰ = (-) 15,20, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C₁₃H_l3N₃O₄Cl₂.l/2 ch₄o vypočítané: C 44,52, H 4,70, N 11,54 % nájdené: C 44,43, H 4,58, N 11,36 %.

Príklad 34

Príprava 5,6-dichlór-2-(etylamino)-l-(P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Boli zmiešané 3,70 g (46 mmol) etylamínu.hydrochloridu, 7,0 ml trietylamínu a 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu s 20 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes vytrepaná medzi 2 x 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml etylacetátu.

SK 282046 Β6

Organické fázy boli potom vysušené so síranom sodným, zahustené a prečistené na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18 cm, 230 až 400 mesh) a spracovaný s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1:20) ako elučného činidla.

Ako hlavný produkt bol z chromatografického stĺpca získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt, vo forme bielej tuhej látky (0,30 g, 0,96 mmol 87 %).

Teplota topenia: 155,0 až 157,0 “C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 20,60, c = 0,50), (dimetylformamid)

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_!4Hi₇N₃O₄Cl₂.l/2 H₂O vypočítané: C 45,30, H 4,89, N 11,32 % nájdené: C 45,44, H 4,78, N 11,18 %.

Príklad 35

Príprava 2-cyklopropylamino-5,6-dichlór-1 -(β-L-riboíuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 10 ml cyklopropylamínu a 0,60 g (1,10 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazolu, získaného vo forme menšieho produktu pri syntéze β-anoméru (pozri príklad 1) s 50 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 16 cm, 230 až 400 mesh) a spracovaná s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1:9) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,25 g surového produktu, ktorý bol ďalej čistený niekoľkonásobnou cyklizáciou na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 1 mm, s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 :15) ako elučného činidla. Bolo získaných 0,060 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,14 mmol, 14 %), vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 140,0 až 141,0 °C

Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 51,80, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia 1^ (e): pH 7,0: 303 nm (10,600), 274 (1,700),

0,1 N NaOH: 304 nm (10,800), 275 (2,400) Hmotnostná spektroskopia (Ci): m/z (relat. intenzita) = 374 (29,7, M+l) ’H-NMR (DMSO-d«): δ 7,48 (s, 1H, Ar-H), 7,38 (s, 1H, Ar-H), 7,08 (š.s., 1H, NH), 5,86 (d, 1H, H-ľ, J = 3,40 Hz), 5,50 (d, 1H, OH, J = 4,50 Hz), 5,22 (d, 1H, OH, J = 7,10 Hz), 4,84 (t, 1H, OH, J = 5,70 Hz), 4,15 (d.d., 1H, H-2', J = = 7,90 Hz, J = 4,0 Hz), 4,10 (d.d, 1H, H-3', J = 7,30 Hz, J = = 4,50 Hz), 4,05 - 4,01 (m, 1H, H-4'), 3,66 - 3,61 (m, 1H, H-5'), 3,47 - 3,41 (m, 1H, H-5’), 2,74 - 2,71 (d.d, 1H, cyklopropyl-CH, J = 6,70 Hz, J = 3,30 Hz), 0,69 (d, 2H, J = = 6,90 Hz, cyklopropyl-CH₂), 0,51 - 0,45 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca Ci₅Hi₇N₃O₄C1₂.0,60 CH₄O.0,2 CH₂C1₂vypočítané: C 46,24, H 4,86, N 10,24 % nájdené: C 46,13, H 4,83, N 10,28 %.

Príklad 36

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-l -(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 10 ml izopropylamínu a 0,60 g (1,14 mmol) 2-bróm-5,6-dichlór-l -(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-riboíuranosyl)-l H-benzimidazolu, získaného vo forme menšieho produktu pri syntéze β-anoméru s 10 ml absolútneho etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas 24 hodín.

Potom bola reakčná zmes zahustená a prečistená na stĺpci silikagélu (2,5 cm x 18 cm, 230 až 400 mesh) a spracovaný s použitím zmesi metanol dichlórmetán (1 : 15) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,39 g surového produktu, ktorý bol ďalej čistený na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 1 mm, s použitím zmesi acetón : dichlórmetán (1:2) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,29 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,78 mmol, 68 %), vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 131,0 až 133,0 “C

Optická otáčavosť [a]_Ď ²⁰ = (-) 41,40, c = 0,50), (dimetylformamid)

Ultrafialová spektroskopia 1^ (e):

pH 7,0: 304 nm (11,000), 276 (2,000),

0,1 N NaOH: 306 nm (11,500), 277 (2,500)

Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z (relat. intenzita) = 376 (34,8, M+l) 'H-NMR (DMSO-de): δ 7,46 (s, III, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 6,63 (d, ΙΗ,ΝΗ, J = 7,40 Hz), 5,94 (d, 1H, H-ľ, J = = 3,40 Hz), 5,53 (d, 1H, OH, J = 4,40 Hz), 5,22 (d, 1H, OH, J = 7,10 Hz), 4,86 (t, 1H, OH, J = 5,70 Hz), 4,15 (d.d., IH, H-2', J = 7,70 Hz, J = 4,0 Hz), 4,10 (d.d, 1H, H-3', J = 7,30 Hz, J = 4,30 Hz), 4,05 - 3,94 (m, 2H, izopropyl CH, H-4'), 3,69 - 3,63 (m, 1H, H-5'), 3,49 - 3,41 (m, 1H, H-5'), 1,19 (d, 3H, J = 6,50 Hz, izopropyl-CH₃), 1,18 (m, 3H, izopropyl-CH₃).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_I5H_I7N₃0₄C1₂.0,40 ch₂ci₂ vypočítané: C 45,09, H 4,86, N 10,24 % nájdené: C 45,10, H 4,97, N 10,00 %.

Príklad 37

Príprava 5,6-dichlór-2-((2-fluór-l-metyletylamino)-l-(P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Bolo zmiešaných 0,032 g (0,30 mmol) uhličitanu sodného a 0,10 g (0,20 mmol) 5,6-dichlór-2-(2-fluórizopropylamino)-1-(2,3,5-tri-O-acety Ι-β-L-ribofuranosy J)-J H-benzimidazolu s 1,0 ml vody, 2,50 ml metanolu a 2,50 ml etanolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín.

S cieľom odstrániť metanol a etanol bola zmes zahustená a bola zmiešaná so 75 ml etylacetátu a následne bola vytrepaná 2 x 5,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.

Organické fázy boli potom vysušené síranom sodným, dekantované a zahustené. Získaný zvyšok bol prečistený na chromatotróne, vybavenom rotorom s priemerom 1 mm, s použitím zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 10) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,066 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,17 mmol, 84 %), vo forme bielej tuhej látky. Optická otáčavosť [a]_D ²⁰ = (-) 24,80, c = 0,50), (dimetylformamid)

Hmotnostná spektroskopia (AP+): m/z (relat. intenzita) = = 394 (98, M+)

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 7,64 (s, 1H, Ar-H), 7,37 (s, 1H, Ar-H), 7,13 (d, 0,5H, NH, J = 7,90 Hz), 7,07 (d, 0,5H, NH, J = 7,60 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 7,90 Hz, H-ľ), 5,69 (m, 1H, OH), 5,31 - 5,23 (m, 2H, OH), 4,51 - 4,45 (m, 1H, CH₂F), 4,35 - 4,32 (m, 1H, CH₂F), 4,29 - 4,17 (m, 2H, H-2' a H-3'), 4,06 - 3,97 (m, 1H, NHCH), 3,97 (š.s., 1H, H-4'), 3,70 - 3,31 (m, 2H, H-5'), 1,22 -1,18 (m, 3H, CH(CH₃)).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C,₅Hi₈N₃O₄C1₂F.0,40 H₂O vypočítané: C 44,88, H 4,72, N 10,47 % nájdené: C 44,98, H 4,76, N 10,46 %.

SK 282046 Β6

Príklad 38

Príprava 5,6-dichlór-2-((2-fluór-1 -metyletylamino)-1 -(2,3,5-tri-0-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu Bolo zmiešaných 5,0 g fluóracetónu a 0,38 g (0,82 mmol) 5,6-dichlór-2-amino-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-|3-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazolu s 0,050 g (0,26 mmol) kyseliny toluénsulfónovej a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná za refluxu pod spätným chladičom v banke vybavenej Dean Starkovým odlučovačom.

Po 4 hodinách bolo k zmesi pridaných 0,16 g (2,40 mmol) kyántetrahydroboritanu sodného a reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom ďalších 6 hodín.

Potom bola zmes zriedená s 200 ml etylacetátu a premytá s 2 x 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom ešte 50 ml vody.

Organické fázy boli potom vysušené síranom sodným, dekantované a zahustené. Získaný surový produkt bol prečistený na stĺpci so silikagélom (2,5 cm x 18 cm, 230 až 400 mesh) s použitím zmesi metanol : dichlórmetán (1 :25) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,19 g surového produktu, ktoiý bol ďalej čistený na chromatotróne (rotor 2 mm), s použitím zmesi etylacetát: hexány (1 :1) ako elučného činidla.

Bolo získaných 0,10 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,20 mmol, 24 %), vo forme svetložltej tuhej látky.

Hmotnostná spektroskopia (API+): m/z (relat. intenzita) = = 520 (62,63, M+), 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,66 (s, 1H, Ar-H), 7,51 (s, 1H, Ar-H), 7,30 (d, 1H, NH, J = 7,60 Hz), 6,25 (d, 1H, H-ľ, J = = 7,50 Hz), 5,31 - 5,23 (m, 1H, H-2'), 5,48 - 5,44 (m, 1H, H-3'), 4,63 - 4,26 (m, 6H, CH₂F, CH, H-4' a 5'), 2,21 (s, 3H, OAc), 2,19 (s, 3H, OAc), 2,02 (s, 3H, OAc), 1,24 (d, 3H, CH(CH₃), J = 7,5 Hz).

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

CziHmNACIíF vypočítané: C 48,47, H 4,65, N 8,08 % nájdené: C 48,60, H 4,73, N 7,94 %.

Príklad 39

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 H-benzimidazolu Bolo zmiešaných 0,61 g (3,40 mmol) 5,6-dichlór-l,2-fenyléndiaminu a 0,39 g (3,80 mmol) izopropylizotiokyanátu s 10 ml bezvodého pyridínu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 15 minút. Potom bol k zmesi pridaný dicyklohexylkarbodiimid (1,06 g, 5,14 mmol) a výsledná reakčná zmes bola miešaná pri teplote 100 °C počas 5 hodín.

Po pridaní 30 ml toluénu bola zmes zahustená na rotačnej odparke a bol získaný hnedý zvyšok, ktorý bol ďalej prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát: hexán : trietylamín (6,5 : 3,0 : 0,5) ako elučného činidla.

Bola získaná tuhá látka gumovitej konzistencie, ktorá bola prekryštalizovaná z acetonitrilu.

Bolo získaných 0,46 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetlohnedej tuhej látky.

Teplota topenia: 218 až 220 °C

Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca

CioHhC1₂N₃ vypočítané: C 49,20, H 4,54, N 17,21 % nájdené: C 49,31, H 4,59, N 17,33 %.

Všeobecný postup I:

Syntéza 2-(alkylamino)-lH-benzimidazolov s použitím 1-cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimidu meto-p-toluénsulfonátu ako desulfurizačného činidla

Príslušný 1,2-fenyléndiamin bol zmiešaný s príslušným izotiokyanátom (1,0 až 1,25 mmol/mmol diamínu) a bezvodým pyridinom (3,0 až 5,0 ml/mmol diamínu) a výsledná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 30 minút, a potom bol v jednej dávke pridaný v tuhej forme 1-cyklohexyl-3-(2-morfolmoetyl)-karbodiimid meto-p-toluénsulfonát (1,10 až 1,35 mmol/mmol diamínu) a výsledná reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 až 90 “C počas 3 až 20 hodín, a potom bola samovoľne ochladená na teplotu miestnosti.

Ďalší postup je analogický ako podrobne opísaný postup, s tým rozdielom, že produkt je prečistený buď chromatografiou na silikagéli, alebo prekryštalizovaním buď z acetonitrilu, alebo 1,4-dioxánu.

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-lH-benzimidazolu

S použitím analogického postupu, opísaného vo všeobecnom postupe I, bolo použitých 200 g (1,13 mol) 5,6-dichlór-l,2-fenyléndiaminu, 122,0 g (1,21 mol) izopropylizotiokyanátu, 622,0 g (1,47 mol) 1-cyklohexy 1-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimid meto-p-toluénsulfonátu a 4,0 1 pyridínu.

Produkt, prelayštalizovaný z acetonitrilu, poskytol 184,0 g (67 %) hnedej tuhej látky.

Analytické údaje boli zhodné s opísanými údajmi.

Príprava 2-(cyklopropylamino)-5,6-dichlór-lH-benzimidazolu

S použitím analogického postupu, opísaného vo všeobecnom postupe I, bolo použitých 6,04 g (34,10 mmol) 5,6-dichlór-l,2-fenyléndiamínu, 3,69 g (47,40 mmol) cyklopropylizotiokyanátu, 20,10 g (47,40 mmol) 1-cyklohexyl-3 -(2-morfolinoetyl)-karbodiimid meto-p-toluénsulfonátu a 135,0 ml pyridínu.

Produkt, prekryštalizovaný z acetonitrilu, poskytol 5,82 g (70 %) žltej tuhej látky.

Teplota topenia: 223 až 225 °C Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa vzorca C_1OH₉C1₂N₃vypočítané: C 49,61, H 3,75, N 17,36 % nájdené: C 49,53, H 3,78, N 17,12 %.

Všeobecný postup II

Kopulácia 2-(alylamino)-lH-benzimidazolov s 1,2,3,5-tri-O-acetyl-L-ribofuranózou

Príslušný 2-(alkylamino)-lH-benzimidazol bol zmiešaný s 1,2-dichlóretánom (2,0 až 3,0 ml/mmol benzimidazolu) a s bis-(trimetylsilyl)-acetamidom (1,0 až 1,25 mmol/mmol benzimidazolu) a výsledná reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 “C počas 30 minút. Potom bol k zmesi pridaný trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,50 až 0,70 mmol/mmol benzimidazolu) a zmes bola miešaná pri teplote 80 °C počas ďalších 15 minút Po skončení tejto operácie bola pridaná v jednej dávke 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-L-ribofuranóza (1,0 až 1,25 mmol/mmol benzimidazolu) vo forme tuhej látky.

Výsledná reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote 80 °C počas 2 až 20 hodín a po tomto čase bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a bola zriedená s 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10,0 ml/mmol benzimidazolu) a dichlórmetánom (3,0 až 5,0

SK 282046 Β6 ml/mmol benzimidazolu) a dvojfázová zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút.

Organická fáza bola oddelená a vodná vrstva bola znova vytrepaná s ďalším podielom dichlórmetánu (3,0 až 5,0 ml/mmol benzimidazolu).

Spojené organické fázy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku pomocou rotačnej odparky.

Produkty boli potom prečistené chromatografiou na silikagélí.

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-l-(2,3,5-tri-O-acety Ι-β-L-ribofuranosy 1)-1 H-benzimidazolu

Analogickým postupom, opísaným vo všeobecnom postupe II, boli spracované 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-lH-benzimidazol (25,0 g, 102 mmol), ďalej (25,90 ml, 21,30 g, 105 mmol, 1,03 ekvivalentu) N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamidu, 300,0 ml 1,2-dichlóretánu, 12,8 ml, 14,70 g, 66,20 mmol 0,65 ekvivalentov trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu a 34,10 g, 107 mmol, 1,05 ekvivalentu 1,2,3,5 -tri-O-acetyl-L-ribofuranózy.

S použitím chromatografie na silikagéli a zmesi dichlórmetán : metanol (35 : 1) ako elučného činidla, bolo získaných 39,60 g (77 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme žltej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektroskopia (Cl): m/z 501 (M+l).

Všeobecný postup III

Odstránenie ochrannej skupiny pri 2-(alkylamino)-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-lH-benzimidazoloch

Príslušný 2-(alkylamino)-l-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-L-riboíuranosylj-lH-benzimidazol bol rozpustený v etanole (4,0 až 5,0 ml/mmol triacetátu).

Do ďalšej reakčnej banky bol predložený uhličitan sodný (1,0 až 1,30 mmol/mmol triacetátu), voda (1,0 až 2,0 ml/mmol triacetátu) a metanol (3,0 ml/mmol triacetátu).

Potom bola suspenzia uhličitanu sodného pridaná k etanolickému roztoku triacetátu v jednej dávke a pri teplote miestnosti.

Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 18,0 hodín. Potom bola zmes zriedená s etylacetátom (25,0 ml/mmol triacetátu). Organická fáza bola potom oddelená a premytá nasýteným vodným roztokom soľanky (100,0 ml/mmol triacetátu), vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a rozpúšťadlá boli odstránené odparením na rotačnej odparke.

Produkt bol ďalej prečistený chromatografiou na silikagéli.

Príprava 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-l-(P-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazolu

Analogickým postupom, opísaným vo všeobecnom postupe III, boli spracované 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1 -(1,2,3 -tri-O-acety Ι-β-L-riboforanosyl)-1 H-benzimidazol (7,50 g, 14,93 mmol), uhličitan sodný (1,72 g, 16,23 mmol), 29,0 ml vody, 100,0 ml metanolu a 100,0 ml etanolu.

Získaný produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli, s použitím zmesi dichlórmetán : metanol (55 : 45) ako elučného činidla.

Bolo získaných 4,72 g (84 %) žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej látky penovitého charakteru.

Analytické hodnotenie bolo v zhode s udanou štruktúrou.

Príklad 40

Postup hodnotenia antivírusovej účinnosti zlúčenín, uvedených v predloženom vynáleze, proti humánnemu cytomegalovírusu (HCMV)

Kmeň humánneho cytomegalovírusu AD 169 bol kultivovaný na monovrstve pľúcnych buniek ľudského embrya (MRC 5 bunky) na 96 testovacích doštičkách, vybavených vhodne upravenými prehĺbeninami.

Po zinfikovaní buniek pri približnej koncentrácii 0,01 infekčných vírusových častíc na jednu bunku, boli pridané testované zlúčeniny do príslušných testovacích doštičiek v 6 rôznych koncentráciách, pričom každé hodnotenie bolo vykonané trikrát.

S cieľom zhodnotiť cytotoxicitu zlúčeniny boli rovnaké koncentrácie zmienených zlúčenín aplikované do prehĺbení testovacích doštičiek, obsahujúcich jednu vrstvu neinfikovaných buniek.

Potom boli doštičky inkubované počas 5 dní a minimálna cytotoxická dávka bola stanovená na základe mikroskopického hodnotenia.

IC50 (50%-ná inhibičná koncentrácia) antivírusovej účinnosti bola stanovená na základe hodnotenia DNA HCMV z každej prehĺbeniny testovacej doštičky po odsatí a kvantitatívnej hybridizácii špecifickej DNA, analogickým postupom podľa Gadlera, opísanom v odbornom časopise Antimicrob. Agents Chemother., 24,370 až 374 (1983). Výsledky niektorých testovaných zlúčenín sú uvedené v prehľade, publikovanom na nasledujúcej strane.

Príklad	HCMV	MRS 5 tox.
3	0,06-0,23 μΜ	30 μΜ
4	0,91-2,50 μΜ	100 μΜ
5	0,03-0,05 μΜ	100 μΜ
10	1,10-1,30 μΜ	100 μΜ
8	41,00 μΜ	100 μΜ
12	3,50-580 μΜ	100 μΜ
34	0,75-0,85 μΜ	100 μΜ

Príklady uskutočnenia farmaceutických prostriedkov

Príklad 41

Príprava tabliet

Nasledujúce postupy A a B zahrnovali mokrú granuláciu zložiek z roztoku polyvinylpyrolidónu a následne pridanie stcarátu horečnatého a lisovanie.

Postup A mg/tableta mg/tableta

a) Účinná zložka	250,00	250,00
b) Laktóza B.P.	210,00	26,00
c) Polyvinylpyrolidón B.P.	15,00	9,00
d) Škrobový glykolát sodný	20,00	12,00
e) Stearát horečnatý	5,00	3,00
	500,00	300,00

Postup B	mg/tableta	mg/tableta
a) Účinná zložka	250,00	250,00
b) Laktóza	150,00	-
c) Avicel PH 101	60,00	26,00
d) Polyvinylpyrolidón B.P.	15,00	9,00
e) Škrobový glykolát sodný	20,00	12,00
f) Stearát horečnatý	5,00	3,00
	500,00	300,00
Postup C	mg/tableta
Účinná zložka	100,00
Laktóza	200,00
Škrob	50,00
Polyvinylpyrolidón	5,00
Stearát horečnatý	9,00

359,00

Nasledujúce postupy D a E zahrnovali použitie technológie priameho lisovania zmiešaných zložiek.

Laktóza použitá v postupe E bola priamotabletovateľný typ (Dairy Crest, „Zeparox“).

Postup D mg/tableta

Účinná zložka 250,00

Vopred stekutený škrob NF 15 150,00

400,00

Postup E mg/tableta

Účinná zložka 250,00

Laktóza 150,00

Avicel 100,00

500,00

Postup E (aplikačná forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky)

Táto aplikačná forma bola pripravená s použitím technológie mokrej granulácie zložiek, uvedených ďalej, s roztokom polyvinylpyrolidónu a s následným pridaním stearátu horečnatého a lisovaním.

mg/tableta

a) Účinná zložka	500,00
b) Hydroxypropylmetylcelulóza
(Methocel K4M Premium)	112,00
c) Laktóza B.P.	53,00
d) Polyvinylpyrolidón B.P.C.	28,00
e) Stearát horečnatý	7,00

700,00

Príklad 42

Príprava kapsúl

Postup A

Aplikačná kapsulová forma bola pripravená zmiešaním

zložiek uvedených v postupe D, v príklade 41 a naplnením zmesi do dvojdielnych, tvrdých želatínových kapsúl. Postup B (infra) bol realizovaný analogickým spôsobom.
Postup B	mg/tableta
a) Účinná zložka b) Laktóza B.P. c) Škrobový glykolát sodný d) Stearát horečnatý	250,00 143,00 25,00 2,00
	420,00
Postup C	mg/tableta
a) Účinná zložka b) Macrogol 400 BP	250,00 350,00
	600,00
Kapsuly boli pripravené postupom, zahrnujúcim roztavenie macrogolu 4000 BP, nadispergovanie účinnej zložky do taveniny a naplnenie získaného materiálu do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Postup D	mg/tableta
a) Účinná zložka b) Lecitín c) Arašidový olej (olej z podzemnice olejnej)	250,00 100,00 100,00
	450,00
Kapsuly boli pripravené technologickým postupom, zahrnujúcim nadispergovanie účinnej zložky do lecitínu a arašidového oleja a naplnením disperzie do mäkkých, pružných želatínových kapsúl.
Postup E (Príprava kapsúl s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky) Nasledujúca kapsulová aplikačná forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky bola pripravená vytlačovaním zložiek a), b) a c) s použitím výtlačného zariadenia (extrudér) a následným vytvarovaním zhomogenizovanej hmoty a vysušením. Vysušené získané pelety boli potom obdukované pofahovým činidlom, umožňujúcim riadené uvoľňovanie účinnej zložky a naplnením peliet do dvojdielnych, tvrdých želatínových kapsúl. mg/tableta
a) Účinná zložka b) Mikrokryštalická celulóza c) Laktóza BP d) Etylcelulóza	250,00 125,00 125,00 13,00

513,00

Príklad 43

Injekčná aplikačná forma

Postup A

Účinná zložka

Roztok kyseliny chlorovodíkovej

0,1 M - množstvo potrebné na úpravu pH v rozmedzí pH

Roztok hydroxidu sodného O,1M-množstvo potrebné na úpravu pH v rozmedzí

Sterilná voda - doplnená do

0,200 g

4,0 až 7,0 pH 4,0 až 7,0 i 0,0 ml

Účinná zložka bola rozpustená vo väčšej časti vody (35,0 až 40,0 °C) a pH bolo upravené podľa potreby v rozmedzí pH 4,0 až 7,0 roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo hydroxidu sodného.

Objem várky bol potom upravený vodou na požadované parametre a várka bola potom prefiltrovaná cez sterilný mikroporézny filter do vysterilizovaných, hnedých sklenených fliaš (typ 1), ktoré boli potom uzavreté a vybavené záklopným uzáverom.

Postup B

Účinná zložka 0,125 g

Sterilná, apyrogénny fosfátový pufer, pH 7,0 - množstvo do objemu 25,000 ml

Príklad 44

Príprava intramuskulámej injekčnej aplikačnej formy

Účinná zložka 0,200 g

Benzylalkohol 0,100 g

Glykofurol 1,450 g

Voda pre injekcie- množstvo potrebné na doplnenie na objem 3,000 ml

Účinná zložka bola rozpustená v glykolfurole a k takto pripravenému roztoku bol pridaný a rozpustený benzylalkohol. Objem bol potom upravený vodou na 3,00 ml. Potom bola táto zmes prefiltrovaná cez sterilný mikroporézny filter a následne uzavretá do sterilných sklenených, hnedých ampúl s obsahom 3,0 ml (typ 1).

Príklad 46

Príprava čapíkov mg/čapík

Účinná zložka (631 m)^x) 250,00

Stužený tuk, BP (Witepsol H15) (Dynamit - Nobel) 1170,00

2020,00

x) = účinná zložka bola použitá vo forme prášku, pričom najmenej 90 % častíc malo priemer 631 mesh alebo menší

Jedna pätina stuženého tuku Witepsol H15 bola roztavená na panvici, vyhrievanej parou, pri maximálnej teplote 45 °C. Účinná zložka bola preosiata cez sito (1001 m) a za miešania bola pridaná k roztavenému základu s použitím homogenizačného zariadenia (silverson), vybaveného reznou hlavou. Táto operácia prebiehala tak dlho, pokiaľ sa nevytvorila jemná disperzia.

Pri stále udržovanej teplote 45 °C bol s suspenzii pridaný zvyšný stužený tuk Witepsol Hl5 a zmes bola miešaná tak, aby sa dosiahla požadovaná homogenita.

Potom bola všetka suspenzia pretlačená cez sito z nerezovej ocele (2501 mesh) a za stáleho miešania bola ochladená na teplotu 40 °C.

Pri teplote 38,0 °C až 40,0 °C bolo 2,02 g zmesi plnených do vhodných puzdier z plastickej hmoty s obsahom 2,0 ml.

Potom boli čapiky ponechané, aby vychladli na teplotu miestnosti.

Príklad 47

Príprava pesarov mg/pesar

Účinná zložka (631 m)	250,00
Glukóza bezvodá	380,00
Škrob zemiakový	363,00
Stearát horečnatý	7,00
	1000,00

Uvedené zložky boli priamo zmiešané a pesary boli pripravené priamym lisovaním výslednej zmesi.

Príklad 45
Príprava sirupu
Účinná zložka	0,2500 g
Roztok sorbitolu	1,5000 g
Glycerol	2,0000 g
Benzoát sodný	0,0050 g
Aróma broskyňová 17.42.3169	0,0125 ml
Prečistená voda - množstvo

potrebné na doplnenie na objem 5.000,0000 ml

Claims

1. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I)

Účinná zložka bola rozpustená v zmesi glycerolu a väčšej časti prečistenej vody. K takto pripravenému roztoku bol pridaný vodný roztok benzoátu sodného, potom roztok sorbitolu s nakoniec aróma.

Roztok bol potom upravený vodou na objem požadovaných parametrov a dobre premiešaný.

R znamená atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -NR'R², kde R¹ a R², rovnaké alebo rôzne sa volia zo skupiny atóm vodíka, alkyl, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halogénalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryl, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl s 1 až

6 atómami uhlíka, substituovaný heterocyklickou skupinou alebo -COC-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo tvoria skupiny R¹ a R² spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklický kruh s 3, 4, 5 alebo 6 členmi, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

2. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme β-anoméru.

3. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vo forme a-anoméru.

4. Benzimidazolové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca (lb) oh OH kde

R znamená atóm halogénu alebo skupinu -NR’R², kde R¹znamená atóm vodíka a R² sa volí zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkenyl alebo alkinyl vždy s 2 až 6 atómami uhlíka, aryl alebo arylalkyl alebo R¹ a R², rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka alebo tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklický kruh s 3, 4, 5 alebo 6 členmi, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

5. Benzimidazolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R znamená skupinu -NR’R², v ktorej R¹ znamená atóm vodíka a R² znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

6. Benzimidazolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R znamená iznpropylamino-, izobutylamino-, sekbutylamino-, cyklopropylamino-, cyklopentylamino- alebo 2-fluór-l-mctyletylaminoskupinu a farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

7. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zo skupiny 5,6-dichlór-2-izopropylamino-1 -(β-L-ribofúranosyl)-1 H-benzimidazol, 2-cyklopropylamino-5,6-dichlór-l-$-L-ribofúranosyl)-lH-benzimidazol a 5,6-dichlór-2-(2-fluór-l-metyletylamino)-l-(3-L-ribofuranosyl)-l H-benzimidazol a farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.

8. Benzimidazolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 5,6-dichlór-2-izopropylamino-l-(β-L-ribofuranosyl)-1 H-benzimidazol.

9. Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 8 vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov.

10. Soľ podľa nároku 9, vybraná zo skupiny soli organických karboxylových kyselín, organických sulfónových kyselín alebo anorganických kyselín.

11. Ester podľa nároku 9, vybraný zo skupiny esterov karboxylových kyselín, sulfonátov, esterov aminokyselín, esteru kyseliny fosfónovej alebo mono-, di- alebo trifosfátových esterov.

12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 11 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, spolu s ich farmaceutický prijateľným nosičom.

13. Benzimidazolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 na použitie ako liek.

14. Použitie benzimidazolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 11, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie alebo profylaxiu vírusovej infekcie.

15. Použitie podľa nároku 14, kde vírusová infekcia je infekcia vírusom herpes.

16. Použitie podľa nároku 15, kde herpesový vírus je vybraný zo skupiny vírusov herpes simplex 1, herpes simplex 2, varicella zoster, cytomegalovírus, vírus Epstein Barr, ľudský herpetický vírus 6 a ľudský herpetický vírus 7.

17. Použitie derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 11 na výrobu farmaceutického prostriedku na súčasné alebo následné podanie s aspoň jedným ďalším liečivom na liečenie alebo na profylaxiu vírusových infekcii.

18. Spôsob prípravy benzimidazolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa

A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde

L znamená atóm vodíka a

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, s vhodným halogenačným činidlom, alebo ak

L znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu a

R³, R⁴ a R⁵ majú uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca HNR’R², kde R¹ a R² sú definované v nároku 1, alebo sa

B) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III)

XQ-* kde R je definované v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) ^r5 (iv),

R³ Ŕ⁴ kde

R³, R⁴ a R³ znamenajú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu a

Ľ znamená odštiepiteľnú skupinu v polohe alfa alebo beta, a potom sa súčasne alebo následne uskutoční aspoň jeden z ďalej uvedených stupňov v akomkoľvek poradí:

i) odstránia sa akékoľvek zvyšné ochranné skupiny,

SK 282046 Β6 ii) zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej chránená forma sa premení na farmaceutický prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo na jeho chránenú formu, iii) v prípade potreby sa oddelia anoméry alfa a beta zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej chráneného derivátu, alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.

19. Imidazolový derivát všeobecného vzorca (II) kde

L znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu zahrnujúcu vodík, halogén, organický sulfón, organický sulfát, metylsulfonát alebo tosylát, a

R³, R⁴ a R⁵ znamenajú chránenú hydroxyskupinu alebo hydroxyskupinu.

20. Derivát podľa nároku 19, v ktorom L je atóm vodíka alebo halogénu a R³, R⁴ a R⁵ znamenajú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu, výhodne skupinu OC(O)CH₃.

21. Derivát podľa nároku 19, ktorým je 2-bróm-5,6-dichlór-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-in-benzimidazol.

22. Derivát podľa nároku 19, ktorým je 2-bróm-5,6-dichlór-1 -(β-L-ribofuranosy 1)-1 H-benzimidazol.