JP3225045B2 - 治療用化合物 - Google Patents

治療用化合物

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JP3225045B2
JP3225045B2 JP50355096A JP50355096A JP3225045B2 JP 3225045 B2 JP3225045 B2 JP 3225045B2 JP 50355096 A JP50355096 A JP 50355096A JP 50355096 A JP50355096 A JP 50355096A JP 3225045 B2 JP3225045 B2 JP 3225045B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾイミダゾール誘導体、およびそれらを
医学的治療、特に、ヘルペスウイルスによるようなウイ
ルス感染の治療または予防に用いることに関する。本発
明はまた、ベンゾイミダゾール誘導体およびそれらを含
有する医薬配合物の製造に関する。
DNAウイルスの中で、ヘルペスグループのウイルスは
ヒトにおける最も一般的なウイルス疾患の原因である。
このグループには単純ヘルペスウイルスタイプ１および
２（HSV）、水痘帯状ヘルペス（VZV）、サイトメガロウ
イルス（CMV）、エプスタイン−バールウイルス（EB
V）、ヒトヘルペスウイルスタイプ６（HHV−６）および
ヒトヘルペスウイルスタイプ７（HHV−７）が含まれ
る。HSV−１およびHSV−２は、ヒトの最も一般的な感染
原因物質の一つである。これらのウイルスのほとんどは
宿主の神経細胞で生き残ることができ、いったん感染す
ると、臨床的に再発する感染の兆候の危険にさらされ、
身体的および心理的に苦しめられる。
HSV感染は、皮膚、口および／または性器の広範なか
つ衰弱した病変をしばしば特徴とする。最初の感染は無
症状であるが、そのウイルスに以前さらされたことがあ
ると、より重症になる傾向がある。眼のHSV感染は角膜
炎または白内障の原因となり、視力を危うくする。新生
児、免疫無防備状態の患者の感染、または中枢神経系へ
感染が及ぶことは致命的である。
VZVは水疱瘡および帯状ヘルペスの原因となるヘルペ
スウイルスである。水疱瘡は免疫のない宿主に生じる主
な疾患であり、幼児では通常、小胞疹と熱を特徴とする
軽い病気である。帯状疱疹または帯状ヘルペスはVZVに
以前感染した大人に生じる再発型の疾患である。帯状疱
疹の臨床的発現は神経痛および片側性の小胞皮膚疹、お
よび分散性の皮膚腫を特徴とする。炎症の広がりは麻痺
または痙攣につながるかもしれない。髄膜に影響が及ぶ
と、昏睡を引き起こすことがある。VZVは、移植のため
にまたは悪性新形成の治療のために免疫抑制薬を投与さ
れている患者にとって重大なものであり、エイズ患者に
とっては免疫系が損なわれているため重大な合併症であ
る。
他のヘルペスウイルスと同じように、CMV感染により
ウイルスと宿主とは存命中共生する。妊娠中の母親の感
染に伴う先天的感染は、死もしくは全体的疾患（小頭
症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞）、盲目につながる網
膜炎、またはそれほど重症ではない形では、成長不足、
および胸および耳の感染症への感染しやすさのような臨
床的な作用をもたらす。悪性疾患、移植に伴う免疫抑制
薬での治療、またはヒト免疫不全ウイルス感染の結果の
ような免疫無防備状態の患者のCMC感染では、網膜炎、
肺炎、胃腸障害および神経性疾患が生じる。
EBVによる主な疾患は急性または慢性感染性単核細胞
症（腺熱）である。他のEBVまたはEBV関連疾患の例は、
先天性または後天性細胞免疫欠乏の人にしばしば生じる
リンパ増殖性疾患、例えば少年に生じるＸ結合リンパ増
殖性疾患、EBV関連Ｂ細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽頭
癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンβ細胞リンパ腫、
胸腺腫および口の毛状白斑症である。EBV感染はまた、
肺を含めた上下気道の様々な上皮細胞由来腫瘍を伴うこ
とも分かっている。
HHV−６は子供のinfantum subitumの原因物質並びに
腎臓および骨髄移植患者各々の腎臓拒絶および間質肺炎
の原因物質であることが知られており、そしてこれは多
発性硬化症のような他の疾患を伴うかもしれない。骨髄
移植患者の幹細胞の数を抑制することも確認されてい
る。HHV−７は未判明疾患の原因物質である。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は世界的に非常に重要なウ
イルス病原体である。このウイルスは原発肝細胞癌の原
因となるものであり、世界の肝癌の80％はこれによると
考えられている。HBV感染の臨床的作用は頭痛、熱、倦
怠感、吐き気、嘔吐、食欲不振および腹痛に及ぶ。ウイ
ルスの複製は通常、人における数週間または数カ月続く
回復期間中に、免疫反応によって制御されるが、感染は
持続性の上記慢性肝疾患の原因となりうる。
PCT特許明細書第WO 92/07867号およびWO 94/08456
号には、β−Ｄ−リボフラノシルリボシド類似体を含め
た特定の抗ウイルス性多置換ベンゾイミダゾールヌクレ
オシド類似体が記載されている。PCT特許明細書第WO 9
3/18009号には糖残基が炭素環式基によって置き換えら
れている特定の抗ウイルス性ベンゾイミダゾール類似体
が記載されている。
このたび、下記のような特定のＬ−糖置換ベンゾイミ
ダゾール化合物が、特定のウイルス感染の治療または予
防に有用であることを見いだした。本発明の第１の態様
は、式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素、ハロ原子、−NR1R2を表し、ここでR
1およびR2は同じものでも異なるものでもよく、各々水
素、C1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC
1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
ル、C1-6アルキルC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニ
ル、C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルキニ
ル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式C1-6ア
ルキル、−COC1-6アルキルから独立して選択されるか、
あるいはR1R2はこれらが結合しているＮ原子と一緒にな
って3,4,5または６員複素環を形成する） の新規化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体
を提供するものである。
式（Ｉ）の化合物のさらに適したグループは式（I
a）： （式中、Ｒは水素または−NR1R2を表し、ここでR1およ
びR2は同じものでも異なるものでもよく、各々水素、C
1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6ア
ルキル、ハロC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7
シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式
C1-6アルキル、−COC1-6アルキルから独立して選択され
るか（但し、R1R2は共に水素ではない）、あるいはR1R2
はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって3,4,5ま
たは６員複素環を形成する） の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体であ
る。
式（Ｉ）の化合物の例は次の式（I b）： （式中、Ｒはハロ原子または−NR1R2を表し、ここでR1
は水素を表し、R2はC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アル
キル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルC3-7シクロア
ルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、
アリールアルキルから選択されるか、あるいは同じもの
でも異なるものでもよいR1およびR2は共にC1-6アルキル
であるか、あるいはR1R2はこれらが結合しているＮ原子
と一緒になって3,4,5または６員複素環を形成する） のβアノマーおよびそれらの薬学的に許容される誘導体
である。
あるいは、式（I b）の化合物は、Ｒがハロ原子、ま
たはモノC1-6アルキルアミノ、モノ（C1-6ヒドロキシア
ルキル）アミノ、ジC1-6アルキルアミノ、C3-7シクロア
ルキルアミノ、C1-6アルキルC3-7シクロアルキルアミ
ノ、C2-6アルケニルアミノ、C2-6アルキニルアミノ、ア
リールアミノ、アリールアルキルアミノ、 （ここでｎは２、３、４または５である）の基を表す化
合物、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体であ
る。
上記式（Ｉ）の化合物の別の例としては、下記実施例
１〜38の化合物がある。
ここで使用する基または基の一部としてのアルキルと
いう用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
そのようなアルキル基は好ましくは１〜６個、最も好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有し、特にメチル、エチ
ル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルである。アルケニル基と
しては、ＥもしくはＺ形またはこれらの混ざったもので
もよく、少なくとも３個の炭素原子を含むときは、枝分
かれしていてもよい。ハロという用語はクロロ、ブロ
モ、フルオロおよびヨードを含む。ハロC1-6アルキルと
いう用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えら
れているアルキル基、好ましくは１、２または３個のハ
ロ基を含むアルキル基を意味する。そのような基の例は
トリフルオロメチルおよびフルオロイソプロピルであ
る。基または基の一部としてのアリールという用語は、
C1-6アルコキシ（例えばメトキシ）、ニトロ、ハロゲン
（例えばクロロ）、アミノ、カルボキシレートおよびヒ
ドロキシから選択される１つ以上の置換基で置換されて
いてもよいフェニルを意味する。複素環式という用語
は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ
以上（例えば１〜４個）の複素原子を含む飽和もしくは
部分飽和（すなわち非芳香族）3,4,5または６員環を意
味する。そのような基の例はピロリジンである。
本発明の範囲には、他のアノマーを実質的に含有しな
い、すなわち他のアノマーの存在が約５％w/w以下、好
ましくは約２％w/w以下、特に１％w/w未満である。各々
可能な式（Ｉ）の化合物のα−およびβ−アノマー並び
にそれらの生理学的機能性誘導体、そしてどのような割
合のものでもよいそのようなα−およびβ−アノマー混
合物が包含される。β−アノマー形の式（Ｉ）の化合物
が好ましい。
式（I b）の好ましい化合物の例としては、Ｒが−NR1
R2を表し、ここにR1が水素であり、R2がC1-6アルキル、
C3-7シクロアルキルおよびハロC1-6アルキルから選択さ
れる化合物、並びにこれらの薬学的に許容される誘導体
がある。式（I b）の特に好ましい化合物の例として
は、Ｒがイソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、sec
−ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチ
ルアミノおよび２−フルオロ−１−メチルエチルアミノ
である化合物、並びにそれらの薬学的に許容される誘導
体がある。
抗ウイルス薬として特に重要なベータ配置の式（Ｉ）
の化合物は、２−シクロプロピルアミノ−5,6−ジクロ
ロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミ
ダゾール、5,6−ジクロロ−２−（（２−フルオロ−１
−メチルエチルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾールおよび5,6−ジクロロ−
２−イソプロピルアミノ−１−（β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール、並びにそれらの薬学的
に許容される誘導体である。
化合物5,6−ジクロロ−２−イソプロピルアミノ−１
−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾー
ルがCMV感染の治療に特に有用であることが分かった。
上記式（I a）および（I b）の化合物を含めた式
（Ｉ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される誘
導体は以後、本発明の化合物と呼ぶ。
“薬学的に許容される誘導体”は、本発明の化合物の
薬学的または薬理学的に許容されるいかなる塩、エステ
ル、もしくはそのようなエステルの塩、または投与した
ときに、本発明の化合物を（直接もしくは間接的に）提
供しうるいかなる化合物、または抗ウイルス活性代謝産
物もしくはそれらの残渣も意味する。
本発明の化合物の好ましいエステルは次の群から独立
して選択される：（１）エステル基のカルボン酸部分の
非カルボニル部分が直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例え
ば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、ア
ルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラル
キル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル
（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハ
ロゲン、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシ、または
アミノによって置換されていてもよいフェニル）から選
択される、２′−、３′−および／または５′−ヒドロ
キシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステ
ル；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキルまたは
アラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；
（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ
−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および
（５）モノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステル。ホス
ホン酸エステルは、例えばC1-20アルコールもしくはそ
の反応性誘導体によって、または2,3−ジ（C6-24）アシ
ルグリセロールによってさらにエステル化されていても
よい。
そのようなエステルでは、他に規定がなければ、存在
するアルキル部分は１〜18個、特に１〜６個、とりわけ
１〜４個の炭素原子を含んでいると有利である。そのよ
うなエステルに存在するシクロアルキル部分は３〜６個
の炭素原子を含んでいると有利である。そのようなエス
テルに存在するアリール部分はフェニル基を含むと有利
である。
本発明の好ましいカルボン酸エステルの例としては、
酢酸、酪酸および吉草酸エステルがある。Ｌ−バリルは
特に好ましいアミノ酸エステルである。
いずれの上記化合物にも、それらの薬学的に許容され
る塩が含まれる。
薬学的に許容される塩の例は、有機カルボン酸、例え
ばアスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、
ｐ−アミノ安息香酸、およびコハク酸；有機スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、並び
に無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン
酸、およびピロリン酸の塩である。
治療に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に
許容されるものである。しかしながら、薬学的に許容さ
れない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容され
る化合物の製造または精製に用いうる。薬学的に許容さ
れる酸または塩基から誘導された塩であってもまたはそ
うではなくても、全ての塩は本発明の範囲に包含され
る。
好ましい塩の例は、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、ク
エン酸およびアスコルビン酸から形成される塩である。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を、医学的治
療、特にヘルペスウイルス感染のようなウイルス感染の
治療または予防に用いるものである。本発明の化合物は
CMV感染に対して活性であることが分かったが、初期の
結果からこれらの化合物はHSV−１および−２、HHV6お
よび７、VZV、EBV並びにHBV感染のような他のヘルペス
ウイルス感染に対しても活性であることを示した。
本発明によって治療しうる他のウイルス性の症状につ
いては後記する。本発明の化合物はCMV感染および関連
症状の治療または予防に特に適している。本発明により
治療しうるCMV症状の例については後記する。
本発明の別の態様は、感染した動物、例えばヒトを含
めた哺乳動物におけるウイルス感染の症状または作用の
治療または予防法を提供することであり、これは感染し
た動物を治療に有効な量の本発明の化合物で治療するこ
とよりなる。本発明のこの態様の具体例によると、ウイ
ルス感染はCMV、HSV−１、HSV−２、VZV、EBV、HHV6ま
たはHHV7のようなヘルペスウイルス感染である。本発明
の別の態様には、HBV感染の症状または作用を治療また
は予防する方法が含まれる。
本発明はさらに、上記のような臨床的症状を示す動
物、例えばヒトを含めた哺乳動物の臨床的症状の治療方
法であって、治療に有効な量の本発明の化合物で上記動
物を治療することよりなる上記の方法を提供するもので
ある。本発明はまた、上記感染または症状の治療または
予防方法も含む。
本発明のさらに別の態様は、上記ウイルス感染または
症状の治療または予防用薬剤の製造における本発明の化
合物の使用である。
本発明の上記化合物およびそれらの薬学的に許容され
る誘導体は、上記感染または症状を治療するための他の
治療薬と組み合わせて使用してもよい。本発明による組
み合わせ治療は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に許容される誘導体および少なくとも１
種の他の薬学的に有効な成分の投与よりなる。有効成分
および薬学的に有効な薬剤は、同じまたは別の配合物で
同時にまたはどのような順序で投与してもよい。これら
の有効成分および薬学的に有効な薬剤の量、並びに投与
の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ治療効果が
得られるように選択する。組み合わせ治療では、本発明
の化合物１種および下記の薬剤１種を投与するのが好ま
しい。
そのような別の治療薬剤の例は、（１α,2β、３α）
−９−［2,3−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチ
ル］グアニン［（−）BHCG,SQ−34514］、オキセタノシ
ン−Ｇ（3,4−ビス（ヒドロキシメチル）２−オキセタ
ノシル］グアニン、非環式ヌクレオシド（例えば、アシ
クロビール、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガン
シクロビル、ペンシクロール）、非環式ヌクレオシドホ
スホネート（例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−
２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（HPM
C）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば２−ア
セチルピリジン ５−［（２−クロロアニリノ）チオカ
ルボニル）チオカルボノヒドラゾン、３′−アジド−
３′−デオキシチミジン、他の２′,3′−ジデオキシヌ
クレオシド、例えば２′,3′−ジデオキシシチジン、
２′,3′−ジデオキシアデノシンおよび２′,3′−ジデ
オキシイノシン、２′,3′−ジデヒドロチミジン、タン
パク質分解酵素阻害剤、例えばＮ−ｔ−ブチル−デヒド
ロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３
（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−ア
スパルギニル］ブチル］−（4aS,8aS）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキサミド（Ro 31−8959）、オキサ
チオランヌクレオシド類似体、例えば（−）−シス−１
−（２−ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−シトシン（3TC）またはシス−１−（２−
（ヒドロキシメチル）−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−５−フルオロシトシン（FTC）、３′−デオキシ
−３′−フルオロチミジン、５−クロロ−２′,3′−ジ
デオキシ−３′−フルオロウリジン、（−）−シス−４
−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−
プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（H2G）、t
at−阻害剤、例えば７−クロロ−５−（２−ピリル）−
3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン（Ro5−33
35）または７−クロロ−1,3−ジヒドロ−５−（1H−ピ
ロール−２−イル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−アミン（Ro24−7429）、インターフェロン、例えばα
−インターフェロン、腎臓排泄抑制剤、例えばプロベネ
シド、ヌクレオシド輸送抑制剤、例えばジピリダモル；
ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（NA
C）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノ
ギ酸、並びに免疫調節物質、例えばインターロイキンII
またはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激
因子、エリトロポエチン、可溶性CD4およびそれらの遺
伝工学的誘導体、または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害
剤、例えばネビラピン（BI−RG−587）、ロビリド（α
−APA）およびデラブリジン（BHAP）、並びにホスホノ
ギ酸のようなウイルス感染または関連症状の治療に有効
な薬剤である。
より好ましいのは、上記薬剤の１種と、上記式（Ｉ）
の好ましいまたは特に好ましいグループの化合物の１種
とを投与する組み合わせ療法である。最も好ましいの
は、上記薬剤の１種と、上で特定した式（Ｉ）の化合物
の１種とを一緒に用いる組み合わせ療法である。
本発明はさらに、本発明の化合物を、上で定義したよ
うな少なくとも１種の他の治療薬と同時にまたは順次投
与するための薬剤の製造に使用することも包含する。
ここで有効成分とも呼ばれる本発明の化合物は、口、
直腸、鼻、局所（経皮、口内および舌下を含む）、膣お
よび非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および硝子体
内を含む）を含めた適当なルートによって治療のために
投与しうる。受容者の症状および年令、感染の特徴、並
びに選択された有効成分によって好ましいルートが変わ
ることは明らかである。
一般に、上記症状の各々に適した投与量は0.01〜250m
g/kg受容者（例えば、ヒト）の体重／日、好ましくは0.
1〜100mg/kg体重／日、最も好ましくは0.5〜30mg/kg体
重／日、特に1.0〜20mg/kg体重／日である。（断りがな
ければ、有効成分の重量は全て、式（Ｉ）の親化合物と
して計算されている；それらの塩またはエステルの場
合、重量は比例して増加する）。所望投与量は、１、
２、３、４、５、６またはそれ以上の小分けした投与量
として１日かけて適当な間隔で投与してもよい。場合に
よっては、所望投与量を１日おきに投与してもよい。こ
れらの小分けした投与量は、例えば、単位投与形態当た
り有効成分を10〜1000mg、または50〜500mg、好ましく
は20〜500mg、最も好ましくは100〜400mg含有する、単
位投与形態で投与してもよい。
有効成分の血漿濃度が約0.025〜約100μＭ、好ましく
は約0.1〜約70μＭ、最も好ましくは約0.25〜約50μＭ
となるように投与するのが理想的である。これは、例え
ば、有効成分の0.1〜５％溶液（任意に生理食塩水中
の）の静脈内注射、または約0.1〜約250mg/kgの有効成
分を含有する大丸薬として経口投与することによって達
成しうる。所望の血中濃度は、約0.01〜約5.0mg/kg/時
間となるような連続注入によって、または約0.4〜約15m
g/kgの有効成分を含有する断続注入によって維持しても
よい。
有効成分を単独投与することは可能であるが、これを
医薬配合物として存在させるのが好ましい。本発明の配
合物は、少なくとも１種の上で定義したような有効成分
と、１種以上のそれらの許容しうる担体、および任意の
他の治療薬とを含む。各担体は、配合物の他の成分と適
合性であるという意味で“許容しうる”ものであり、か
つ患者に害を及ぼさないものでなければならない。配合
物は、口、直腸、鼻、局所（経皮、口内および舌下を含
む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内お
よび硝子体内を含む）投与に適したものを含む。配合物
は単位投与形態であると好都合であり、医薬業界で周知
の方法によって製造しうる。そのような方法には、有効
成分と、１種以上の補助成分からなる担体とを混合する
工程が含まれる。一般に、配合物は、有効成分と、液体
担体または微粉砕固体担体またはこれらの両方を均一に
混合し、次に、必要ならば、生成物を成形することによ
って製造される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的
に許容される誘導体、および少なくとも１種の追加治療
薬が、互いに別々に存在するおよびパーツのキットとし
て存在する、上で定義した医薬配合物を包含する。
経皮投与に適した組成物は、長時間、受容者の表皮に
密着し続けるようにした不連続パッチとして存在させて
もよい。そのようなパッチは活性化合物を、１）緩衝化
させてもよい水溶液中に、または２）接着剤に溶解およ
び／または分散させて、または３）重合体に分散させ
て、含有するのが好ましい。活性化合物の適当な濃度は
約１％〜25％、好ましくは約３％〜15％である。１つの
具体的な可能性として、活性化合物は、Pharmaceutical
Reseach,3（６）,318（1986）に概説されているような
電気輸送またはイオン導入によってパッチから放出して
もよい。
経口投与に適した本発明の配合物は、各々所定量の有
効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のよう
な不連続単位として；粉剤または顆粒剤として；水性ま
たは非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水
中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンと
して提供してもよい。有効成分は大丸薬、舐剤またはパ
スタ剤としてもよい。
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮また
は成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、粉末
または顆粒のような易流動性の有効成分を、任意に結合
剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、
錠剤分解物質（例えば、ナトリウムデンプングリコレー
ト、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース）、界面活性剤または分散剤と混合して、適当
な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠剤
は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を
適当な機械で成形することによって製造しうる。錠剤は
被覆または刻み目を任意に施してもよく、そして、例え
ば、所望の放出特性が得られるようにヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分が
徐放出されるように配合してもよい。錠剤は、胃以外の
腸の部分で放出されるように、腸内分解性被覆を施して
もよい。
口内の局所投与に適した配合物の例には、通常はサッ
カロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントのよう
な香味基剤中の有効成分よりなるロゼンジ；ゼラチンお
よびグリセリン、またはサッカロースおよびアラビアゴ
ムのような不活性基剤中の有効成分よりなるトローチ；
並びに適当な液体担体中の有効成分よりなるうがい薬が
ある。
直腸投与用配合物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸塩よりなる適当な基剤を含む座薬として提供しう
る。
膣投与に適した配合物は、有効成分の他に、当業界で
公知のような適当な担体を含有する、ペッサリー、タン
ポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプ
レー配合物として提供しうる。
担体が固体である直腸投与に適した医薬配合物は、単
位投与座薬として提供するのが最も好ましい。適当な担
体の例はココアバターおよび当業界で一般に用いられる
他の材料である。座薬は、有効成分を組み合わせたもの
と、軟化または溶融担体とを混合し、次に、冷却し、そ
して型の中で成形することによって形成するのが好都合
である。
非経口投与に適した配合物の例は、酸化防止剤、緩衝
剤、静菌剤、および配合物を受容者の血液と等張性にす
る溶質を含有していてもよい水性および非水性等張殺菌
注入溶液；懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい
水性および非水性殺菌懸濁液である。配合物は単位投与
または多投与用密閉容器、例えばアンプルおよびバイア
ルの形で提供してもよく、使用直前に殺菌液体担体、例
えば注入用水を加えるだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）
状態で貯蔵してもよい。その場ですぐ注入する注入溶液
および懸濁液は、上記殺菌粉末、顆粒および錠剤から製
造してもよい。
好ましい単位投与配合物は、有効成分を、上記のよう
な、１日当たりの投与量もしくは単位、１日当たりの小
分けした投与量、または適当に分けた量で含有する配合
物である。
本発明の配合物が、上で詳しく述べた成分の他に、こ
の種の配合物にとって当業界で一般的な他の薬剤を含ん
でいてもよいことは無論のことであり、例えば、経口投
与に適した配合物は甘味剤、増粘剤および香味剤のよう
な薬剤をさらに含んでいてもよい。
本発明はさらに、上記式（Ｉ）の化合物およびそれら
の誘導体を製造するための下記の工程を含むものであっ
て、これは （Ａ） 式（II） （式中、Ｌは水素であり、R3、R4およびR5は各々ヒドロ
キシまたは保護されたヒドロキシ基である） の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンアミドのような適当な
ハロゲン化剤と反応させるか、あるいはＬが適当な脱離
原子または基、例えば、臭素のようなハロ原子、または
有機（例えば、アルキル）スルホンもしくは有機（例え
ば、アルキルまたはアラルキル）スルフェート、例えば
メチルスルホン（MeS（Ｏ）２）、メチルスルホネート
（MeS（Ｏ）2O）またはトシレート（４−MePhS（Ｏ）2O
基であり、R3、R4およびR5が上記定義通りであるとき、
式Ｈ−NR1R2（ここでR1およびR2は上記定義通りであ
る）のアミンと反応させる工程；あるいは （Ｂ） 式（III） （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を、式（IV） （式中、R3、R4およびR5は各々ヒドロキシまたは保護さ
れたヒドロキシ基であり、L1はα−またはβ−位置の適
当な脱離基、例えばハロ（例えば、フルオロ、クロロま
たはブロモ）、アルキル−もしくはアリールチオ（例え
ば、フェニルチオ）、またはアリールもしくは脂肪族エ
ステル基、例えば、ベンゾエートまたはアセテートであ
る） の化合物と反応させる工程 を含み、 そして、その後またはこれと同時に、１つ以上の次の工
程を望ましいまたは必要な順序でさらに行ってもよい： （ｉ） 残留保護基を除去する工程； （ii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形をさらに式
（Ｉ）の化合物またはその保護形へ変換する工程； （iii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形を、式
（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に許容される
誘導体へ変換する工程； （iv） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
許容される誘導体を、式（Ｉ）の化合物またはその保護
形へ変換する工程； （ｖ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
許容される誘導体を、式（Ｉ）の化合物またはその保護
形の別の薬学的に許容される誘導体に変換する工程； （vi） 必要な場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその保
護形のまたは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘
導体のα−およびβ−アノマーを分離する工程。
工程Ａは、Ｒがハロゲンである式（Ｉ）の化合物の製
造に用いると好都合であるかもしれない。そのような化
合物は、Ｌが水素、R3、R4およびR5が保護されたヒドロ
キシ基、好ましくはOC（Ｏ）CH3である式（II）の化合
物を、ハロゲン化剤と反応させることによって都合よく
製造しうる。ハロゲン化は一般的な方法、例えば、60〜
150℃、好ましくは100℃に加熱したTHFまたは好ましく
は1,4−ジオキサン中のＮ−ブロモスクシンイミド（NB
S）のような臭素化剤を用いる臭素化で行いうる。
Ｒが−NR1R2（ここでR1およびR2は上記定義通りであ
る）である式（Ｉ）の化合物は、Ｌがハロ原子、例えば
ブロモまたはクロロ原子である式（II）の化合物から、
アミンＨ−NR1R2（ここでR1およびR2は上記定義通りで
ある）との反応によって有利に製造しうる。この反応は
高温、例えば70〜80℃にて、エタノールまたはジメチル
スルホキシドのような有機溶媒中で有利に行われる。
保護基は、当業界に周知の一般的な化学技術によって
除去しうる。
R3、R4およびR5が各々ヒドロキシ基である式（II）の
化合物は、例えば、R3、R4およびR5が各々保護されたヒ
ドロキシ基である式（II）の相当する化合物から製造す
ることができる。R3、R4およびR5には一般的な保護基を
用いうる。式（Ｉ）の化合物のエステルについては、上
記のようなエステル基を用いると有利である。これらの
保護基は、メタノール中の炭酸ナトリウムを用いるよう
な一般的な化学技術、または豚の肝臓の酵素を用いるよ
うな酵素によって除去しうる、あるいは、R3、R4および
R5は、適当な弗化物源、例えばHF/ピリジン、ｎ−Bu4NF
もしくはEt4NFを用いて除去しうる。ｔ−ブチルジフェ
ニル−、ｔ−ブチルジメチル−、トリイソプロピル−シ
リル基のようなシリル保護基、またはトシル酸およびメ
タノールを用いるような酸性条件下で除去しうる、ベン
ジリデンもしくはイソプロピリデン基のような環状アセ
タールまたはケタールを含んでいてもよい。
あるいは、R3、R4およびR5が保護されたヒドロキシ基
である式（II）の化合物は、保護基の除去と同時に脱離
基Ｌが所望のＲ基に変わる薬剤とまたは条件下で反応さ
せてもよい。そのような薬剤の例はシクロプロピルアミ
ン、並びに十分に求核性でありかつ立体障害とならない
他の第１および第２アミンである。
Ｒが上記定義通りの式（Ｉ）の化合物およびＬが上記
定義通りの式（II）の化合物は、式（Ｖ） （式中、上記定義通りのＸはＲまたはＬに等しい） の化合物を、式（IV） （式中、R3、R4およびR5は各々ヒドロキシまたは保護さ
れたヒドロキシ基であり、L1は上記定義通りである） の化合物と反応させることによって製造しうる。
式（IV）および式（Ｖ）の化合物の反応はルイス酸、
例えばトリメチルシリルトリフレート、四塩化第２スズ
または三弗化硼素を用いて行うことができ、トリメチル
シリルトリフレートを用いるのがより好ましい。反応は
一般に、中性溶媒中、高温で、例えばアセトニトリル
中、15〜30℃で、または1,2−ジクロロエタン中、70〜9
0℃で行う。
式（Ｖ）の化合物は溶解性を向上させるために上記手
順においてN1−位置でトリメチルシリル化すると有利で
ある；例えば、塩化トリメチルシリル、ヘキサメチルジ
シラザン、最も好ましくはN,O−ビストリメチルシリル
アセトアミド（BSA）で処理することによって行う。こ
のシリル化は溶媒、好ましくは1,2−ジクロロエエタン
またはアセトニトリル中、好ましくは70〜80℃で行いう
る。シリル化反応が完了した後、ルイス酸、次いで式
（IV）の化合物を加える。
式（IV）の化合物は、当業者に周知の方法、例えば、
Ｄ−リボース誘導体について公知のものと類似の方法
で、あるいはActon他、J.Am.Chem.Soc.,1964,86,5352に
記載の方法によるような化学文献から容易に入手しうる
方法によって製造しうる。式（IV）の好ましい化合物
は、R3、R4、R5およびＬが各々OC（Ｏ）CH3の化合物で
ある。この化合物は、Ｄ−リボースについて開発された
ものと類似の方法で（R.D.Guthrie and S.C.Smith,Chem
istry and Industry,1968,pp547−548）、次いで好適に
は、エタノールから再結晶することによって有利に製造
しうる。
ＸがＬまたは−NR1R2基（Ｌ、R1およびR2は上記定義
通りである）である式（Ｖ）の化合物は、参照すること
によってここに記載されたものとするPCT明細書WO92/07
867に記載の方法によって製造しうる。
あるいは、ＸがＲであり、Ｒが基−NR1R2（R1およびR
2は上記定義通りである）である式（Ｖ）の化合物は、
式（VI） の化合物を、ジアミンをベンゾイミダゾールに環化しう
る１種またはそれ以上の薬剤と反応させることによって
製造しうる。一般に、式（Ｉ）の化合物は式（VII） Ｓ＝Ｃ＝NR1R2 （VII） （式中、R1およびR2は上記定義通りである） のイソチオシアネートと反応させてもよい。
反応はカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたは１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエン−ス
ルホネートの存在下、中性芳香族溶媒、例えばトルエ
ン、最も好ましくはピリジンの存在下、高温、好ましく
は75〜150℃で行いうる。
Ｘが水素である式（Ｖ）の化合物は、商業的に得られ
るか、あるいは式（VI）の化合物をホルムアミジンと水
性酸性条件下、室温〜80℃で反応させることによって製
造しうる。
式（VI）および（VII）の化合物は、当業者に周知の
方法または化学文献から容易に入手しうる方法によって
製造しても、あるいは商業的に得てもよい。
本発明のエステルは当業界で周知の方法によって製造
してもよく、例えば式（Ｉ）の化合物は、適当なエステ
ル化剤、例えば適当な酸ハライドまたは無水物との反応
によって薬学的に許容されるエステルに変えうる。
式（Ｉ）の化合物は、適当なアルキル化剤と一般的な
方法で反応させることによって式（Ｉ）の相当する薬学
的に許容されるエステルに変えうる。
それらのエステルを含めた式（Ｉ）の化合物は、一般
的な方法、例えば、適当な酸で処理することによって、
それらの薬学的に許容される塩に変えうる。式（Ｉ）の
エステルまたは式（Ｉ）のエステルの塩は、例えば、加
水分解によって、親化合物に変えうる。
β−およびα−アノマーは、単一溶融、または1:20の
メタノール：ジクロロメタンのような溶媒の組み合わせ
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な
形に分離および単離しうる。
本発明はさらに、新規中間体としての上記定義通りの
式（II）の化合物を包含する。式（II）の好ましい化合
物の例は、Ｌが水素またはハロ、好ましくはクロロまた
はブロモ、R3、R4およびR5がヒドロキシまたは保護され
たヒドロキシ基、好ましくはOC（Ｏ）CH3の化合物であ
る。
式（II）の特に好ましい化合物は２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾールおよび２
−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノ
シル）−1H−ベンゾイミダゾールである。
本発明はまた、ＸがＲであり、Ｒが基−NR1R2（R1お
よびR2は上記定義通りであり、但し、R1およびR2は共に
水素またはメチルではない）である式（Ｖ）の中間体を
包含する。
式（Ｖ）の好ましい化合物の例は２−（シクロプロピ
ルアミノ）−5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾー
ル、5,6−ジクロロ−２−（イソロピルアミノ）−1H−
ベンゾイミダゾールおよび5,6−ジクロロ−２−（２−
フルオロ−１−メチルエチルアミノ）−1H−ベンゾイミ
ダゾールである。
次の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。薬剤の実施例で使
用する“有効成分”とう用語は、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容される誘導体を意味する。この用語
はまた、１種以上の治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容される誘導体も包含する。
実施例１ ２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミ
ダゾール ２−ブロモ−5,6−ジクロロベンゾイミダゾール（1.0
g、3.8mmol）、N,O−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド（アルドリッチ、0.94mL,3.8mmol）およびアセト
ニトリル（アルドリッチ シュアー シール、25mL）を
混合し、窒素下で１時間還流した。溶液を室温に冷却
し、トリメチルシリルトリフレート（アルドリッチ、1.
5mL,7.6mmol）を加えた。15分後、Ｌ−リボースを出発
物質として用いた以外は、Guthrie and Smith（Chemist
ry and Industry,1968,pp547−548）の方法によって製
造した、固体の1,2,3,5−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−
リボフラノース（1.2g、3.8mmol）を加えた。溶液を窒
素下、室温で18時間撹拌し、次に10％水性炭酸水素ナト
リウム（100mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×150m
l）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（無水物）
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物を1:30のア
セトン:CH2Cl2を用いてシリカゲルカラム（５×20cm、2
30〜400メッシュ）で精製して２−ブロモ−5,6−ジクロ
ロ−１−（3,4,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボ
フラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（1.2g、2.2mmo
l、60％）を得た；融点142℃；［ａ］20 D＝（＋）87.4
（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:298nm（7,60
0）,289（7,400）,254（8,800）;0.1N NaOH:298nm（7,
600）,289（7,400）,256（7,300）;MS（EI）:m/z（相対
強度）524（0.15,M+）;1H NMR（DMSO−d6）d8.08（s,1
H,Ar−Ｈ）,8.01（s,1H,Ar−Ｈ）,6.22（d,1H,H−１′,
J＝7.1Hz）,5.56（dd,1H,H−２′,J＝7.1Hz,J＝7.2H
z）,5.45（dd,1H,H−３′,J＝7.2Hz,J＝4.5Hz）,4.55−
4.47（m,2H,H−４′および５′）,4.37（d,1H,H−５″,
J＝9.7Hz）,2.15（s,3H,OAc）,2.14（s,3H,OAc）,2.01
（s,3H,OAc）。
元素分析値:C18H17N2O7Cl2Brとして計算された理論値:
C,41.25;H,3.27;N,5.34。実測値:41.16;H,3.39;N,5.2
0。
さらに、少量のα−アノマー（２−ブロモ−5,6−−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール）が得ら
れた（0.11g、0.22mmol、６％）；融点＜65℃；［ａ］
20 D＝（＋）206.8（ｃ＝0.5DMF）;MS（AP＋）:m/z（相
対強度）524（0.8,M+）;1H NMR（DMSO−d6）d7.95（s,1
H,Ar−Ｈ）,7.91（s,1H,Ar−Ｈ）,6.66（d,1H,H−１′,
J＝4.2Hz）,5.68（t,1H,H−２′,J＝4.6Hz）,5.52（t,1
H,H−３′,J＝5.9Hz）,487−4.81（m,1H,H−４′）,4.3
7−4.24（m,2H,H−５″）,2.08（s,3H,OAc）,2.03（s,3
H,OAc）,1.51（s,3H,OAc）。
元素分析値:C18H17N2O7Cl2Brとして計算された理論値:
C,41.25;H,3.27;N,5.34。
実測値:C,41.39;H,3.35;N,5.29。
実施例２ ２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラ
ノシル）−1H−ベンゾイミダゾール 炭酸ナトリウム（0.28g、2.65mmol）および２−ブロ
モ−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル
−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール
（1.39g、2.65mmol）を水（4mL）、メタノール（20mL）
およびエタノール（20mL）と混合し、室温で1.5時間撹
拌した。酢酸（0.3mL、5.3mmol）を加え、懸濁液を濃縮
して固体を得た。残留物を1:9のエタノール:CH2Cl2を用
いてシリカゲルカラム（2.5×20cm、230〜400メッシ
ュ）で精製して２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−β−
Ｌ−リボフラノシル−1H−ベンゾイミダゾールを白色非
晶質固体（0.79g、2.0mmol、75％）として得た；融点16
9℃；［ａ］20 D＝（＋）105（ｃ＝0.5DMF）;UV l
max（ｅ）:pH7.0:298nm（6,700）,289（6,500）,255
（6,900）;0.1N NaOH:298nm（6,700）,295（5,400）,2
56（6,700）;MS（CI）:m/z 399（Ｍ＋１）;1H NMR（D
MSO−d6）d8.57（s,1H,Ar−Ｈ）,7.96（s,1H,Ar−Ｈ）,
5.89（d,J＝7.9Hz,H−１′）,5.48（d,1H,OH,J＝6.3H
z）,5.42（t,1H,OH,J＝4.5Hz）,5.29（d,1H,OH,J＝4.2H
z）,4.43（はっきりしたdd,1H,H−２′,J＝13.3,J＝6.1
Hz）,4.14（はっきりしたt,1H,H−３′,J＝4.3Hz）,4.0
1（はっきりしたd,1H,H−４′,J＝1.7Hz）,3.77−3.63
（m,2H,H−５′）。
元素分析値:C12H11N2O4Cl2Br・0.20C2H6Oとして計算さ
れた理論値:C,36.57;H,3.02;N,6.88。
実測値:C,36.68;H,2.85;N,7.05。
実施例３ ２−（シクロプロピルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロプロピルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.10
g、0.25mmol）を無水エタノール（5mL）と混合し、75℃
で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノ
ール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5c
m×15cm、230〜400メッシュ）で精製して0.073gの生成
物を得た。この物質を1:5:5のメタノール：酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いて第２のシリカゲルカラム（2.5cm
×10cm、230〜400メッシュ）でさらに精製して、白色固
体（0.051g、0.14mmol、55％）を得た；融点228〜230℃
（分解）；［ａ］20 D＝（−）17.4（ｃ＝0.5エタノー
ル、無水）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:303nm（10,400）,27
4（1,700）,259（9.100）;0.1N NaOH:304nm（10,70
0）,295（1,900）,259（8,800）;MS（CI）:m/z（相対強
度）374（13.2,M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.6（s,1
H,Ar−Ｈ）,7.42（s,1H,Ar−Ｈ）,5.71（d,J＝7.6Hz,H
−１′）,5.65（t,1H,OH,J＝4.3Hz）,5.25−5.21（m,2
H,OH）,4.22（はっきりしたdd,1H,H−２′,J＝13.4,J＝
7.6Hz）,4.02（はっきりしたt,1H,H−３′,J＝7.1Hz）,
3.95（s,1H,H−４′）,3.67−3.62（m,2H,H−５′）,2.
78−2.74（m,1H,シクロプロピル−CH）,0.67（d,2H,J＝
7.1Hz,クロプロピル−CH2）,0.53−0.47（m,2H,シクロ
プロピル−CH2）。
元素分析値:C15H16N3O4Cl2・0.50C4H8O2として計算され
た理論値:C,49.98;H,5.18;N,9.77。
実測値:C,49.86;H,5.18;N,9.80。
実施例４ ２−（アリルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール アリルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロ
ロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボ
フラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.60g、1.14m
mol）を無水エタノール（10mL）と混合し、75℃で24時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:9のメタノール：
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm×20c
m、230〜400メッシュ）で精製してオフホワイト色の固
体（0.325g、0.87mmol、76％）を得た；融点220℃（分
解）；［ａ］20 D＝（−）16.0（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax
（ｅ）:pH7.0:303nm（11,200）,275（2,000）,259（9,9
00）;0.1N NaOH:304nm（11,300）,275（2,000）,259
（9,200）;MS（CI）:m/z（相対強度）374（100,M＋
１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.66（s,1H,Ar−Ｈ）,7.35
（s,1H,Ar−Ｈ）,5.98−5.85（m,1H,CH＝CH2）、5.76
（d,1H,J＝7.6Hz,H−１′）,5.62（t,1H,OH,J＝4.3H
z）,5.28（d,1H,OH,J＝7.6Hz）,5.23（d,1H,OH,J＝4.2H
z）,5.16（d,1H,CH＝CH2、Ｊ＝18.6Hz）,5.05（d,1H,CH
＝CH2、Ｊ＝10.2Hz）,4.30（はっきりしたdd,1H,H−
２′,J＝13.1,J＝7.6Hz）,4.06（はっきりしたt,1H,H−
３′,J＝5.6Hz）,3.97（br,s,1H,H−４′,CH2CH＝C
H2）,3.71−3.60（m,2H,H−５′）。
元素分析値:C15H17N3O4Cl2・0.30H2Oとして計算された
理論値:C,47.46;H,4.67;N,11.07。
実測値:C,47.50;H,4.68;N,11.02。
実施例５ 5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール イソプロピルアミン（10mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（1.0
g、1.9mmol）を無水エタノール（20mL）と混合し、75℃
で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノ
ール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5c
m×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、Rfがより高
い物質少量で汚染された生成物を得た。これを、1:25の
メタノール：ジクロロメタンを用いて、2mmシリカゲル
ローターを備えたクロマトトロンで精製して白色固体
（0.43g、1.15mmol、60％）を得た；［ａ］20 D＝（−）
22.4（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:304nm（9,5
00）,275（1,800）,260（8,300）;0.1N NaOH:304nm
（9,900）,275（1,900）,260（8,100）;MS（CI）:m/z
（相対強度）376（100,M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d
7.59（s,1H,Ar−Ｈ）,7.35（s,1H,Ar−Ｈ）,6.90（d,1
H,NH,J＝7.8Hz）,5.73（d,1H,H−１′,J＝6.5Hz）,5.62
（t,1H,OH,J＝4.2Hz）,5.27−5.23（m,2H,OH）,4.27
（はっきりしたdd,1H,J＝13.4,J＝7.6Hz）,4.11−3.99
（m,2H）,3.97（br,s,1H）,3.72−3.61（m,2H,H−
５′）,1.18（d,6H,CH（CH3）２、Ｊ＝6.6Hz）。
元素分析値:C15H19N3O4Cl2・1.00H2Oとして計算された
理論値:C,45.70;H,5.37;N,10.66。
実測値:C,45.75;H,4.98;N,10.50。
実施例６ ２−（シクロペンチルアミン）−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロペンチルアミノ（5mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6
g、1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、70℃
で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:9のメタノ
ール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5c
m×16cm、230〜400メッシュ）で精製して白色固体（0.2
7g、0.68mmol、59％）を得た；融点140℃；［ａ］20 D＝
（−）24.0（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:305n
m（12,700）,276（2,400）,260（10,600）,245（7,40
0）;0.1N NaOH:305nm（12,600）,276（2,200）,260
（9,900）,247（7,300）;MS（CI）:m/z（相対強度）402
（100,M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.60（s,1H,Ar−
Ｈ）,7.36（s,1H,Ar−Ｈ）,6.91（d,1H,NH,J＝6.8Hz）,
5.74（d,1H,H−１′,J＝7.6Hz）,5.61（t,1H,OH,J＝4.2
Hz）,5.26（d,1H,OH,J＝8.1Hz）,5.23（d,1H,OH,J＝5.5
Hz）,4.30−4.14（m,2H,NHCH,H−２′）,4.05（はっき
りしたt,1H,H−３′,J＝4.9Hz）,3.96（br.s,1H,H−
４′）,3.72−3.59（m,2H,H−５′）,1.19（br,s,2H,CH
2）,1.66（br.s,2H,CH2）,1.52（br.s,4H,CH2）。
元素分析値:C17H21N3O4Cl2・0.20H2Oとして計算された
理論値:C,50.31;H,5.31N,10.38。
実測値:C,50.13;H,5.31;N,10.05。
実施例７ ２−（ベンジルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ベンジルアミン（10mL）および２−ブロモ−5,6−ジ
クロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−
リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（1.0g、1.
9mmol）を無水エタノール（20mL）と混合し、70℃で24
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:9のメタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製した。粗生成物はベ
ンジルアミンを含有していた。この物質をさらに、3:7
のアセトン：ヘキサンを用いて第２のシリカゲルカラム
（2.5cm×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、少量
の不純物を含む生成物を得た。第２のシリカゲルカラム
と同じ第３のシリカゲルカラムを最終の精製に用いて、
オフホワイト色の固体（0.26g、0.62mmol、32％）を得
た；融点123℃；［ａ］20 D＝（−）4.6（ｃ＝0.5DMF）;
UV lmax（ｅ）:pH7.0:304nm（10,600）,276（1,800）,
260（9,600）;0.1N NaOH:305nm（10,500）,276（1,50
0）,260（8,500）;MS（CI）:m/z（相対強度）424（100,
M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.78（t,1H,J＝5.9Hz,N
H）,7.68（s,1H,Ar−Ｈ）,7.34（s,1H,Ar−Ｈ）,7.34−
7.18（m,5H,Ar−Ｈ）,5.80（d,1H,H−１′,J＝7.6Hz）,
5.67（t,1H,OH,J＝4.1Hz）,5.32（d,1H,OH,J7.6Hz）,5.
25（d,1H,OH,J＝4.6Hz）,4.55（d,2H,PhCH2,J＝5.7H
z）,4.34（はっきりしたdd,1H,H−２′,J＝13.1Hz,J＝
7.4Hz）,4.08（はっきりしたt,1H,H−３′,J＝3.8Hz）,
4.00（br.s,1H,H−４′）,3.73−3.61（m,2H,H−
５′）。
元素分析値:C19H19N3O4Cl2・0.10H2Oとして計算された
理論値:C,53.56;H,4.54;N,9.86。
実測値:C,53.23;H,4.62;N,9.71。
実施例８ ２−アゼチジノ−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボ
フラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール アゼチジン（1g）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ
−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフ
ラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、1.1mmo
l）を無水エタノール（10mL）と混合し、75℃で72時間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノール：ジ
クロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm×16c
m、230〜400メッシュ）で精製してオフホワイト色の固
体（0.35g、0.93mmol、82％）を得た；融点244〜245
℃；［ａ］20 D＝（−）69.6（ｃ＝0.5DMF）;UV l
max（ｅ）:pH7.0:305nm（9,900）,275（1,500）,260
（9,800）;0.1N NaOH:305nm（9,800）,276（1,600）,2
60（7,800）;MS（CI）:m/z（相対強度）376（100,M＋
１）;1H NMR（DMSO−d6）d8.60（s,1H,Ar−Ｈ）,7.49
（s,1H,Ar−Ｈ）,5.43（d,1H,H−１′,J＝7.6Hz）,5.33
（d,1H,OH,J＝6.6Hz）,5.26（t,1H,OH,J＝4.7Hz）,5.13
（d,1H,OH,J＝4.7Hz）,4.35（はっきりしたdd,1H,H−
２′,J＝12.6Hz,J＝6.0Hz）,4.17（t,4H,CH2,J＝7.6H
z）,4.07（はっきりしたt,1H,H−３′,J＝6.1Hz）,3.88
（d,1H,H−４′,J＝2.4Hz）,3.64（br.s,2H,H−５′）,
2.39−2.29（m,2H,CH2）。
元素分析値:C15H17N3O4Cl2として計算された理論値:C,4
8.14;H,4.58;N,11.23。
実測値:C,48.00;H,4.59;N,11.15。
実施例９ 5,6−ジクロロ−２−（プロパルギルアミノ）−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール プロパルギルアミン（4mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、70℃で
４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のエタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、0.18gの粗生
成物を得た。この物質をさらに、1:9のメタノール：ジ
クロロメタンを用いて2mmローターを備えたクロマトト
ロンで精製して淡黄色固体（0.135g、0.36mmol、32％）
を得た；融点182〜184℃；［ａ］20 D＝（−）9.2（ｃ＝
0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:300nm（8,900）,272
（1,700）,258（8,300）;0.1N NaOH:301nm（8,700）,2
72（1,800）,259（7,500）;MS（CI）:m/z（相対強度）3
72（100,M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.73（s,1H,Ar
−Ｈ）,7.58（t,1H,J＝5.5Hz,NH）,7.43（s,1H,Ar−
Ｈ）,5.75（d,1H,H−１′,J＝5.0Hz）,5.66（t,1H,OH,J
＝4.3Hz）,5.29（d,1H,OH,J＝7.6Hz）,5.24（d,1H,OH,J
＝4.2Hz）,4.28（はっきりしたdd,1H,H−２′,J＝13.2H
z,J＝7.4Hz）,4.11−4.04（m,3H,H−３′,CH2）,3.97
（br.s,1H,H−４′）,3.73−3.61（m,2H,H−５′）,3.1
0（s,1H,CH）。
元素分析値:C15H15N3O4Cl2・0.75H2Oとして計算された
理論値:C,46.71;H,4.31;N,10.89。
実測値:C,46.52;H,4.23;N,10.72。
実施例10 5,6−ジクロロ−２−（ｎ−プロピルアミノ）−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ｎ−プロピルアミン（7mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、70℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:9のエタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、オフホワイト
色の固体（0.36g、0.96mmol、84％）を得た；融点231〜
233℃；［ａ］20 D＝（−）23.6（ｃ＝0.5DMF）;UV l
max（ｅ）:pH7.0:305nm（9.900）,275（1,500）,260
（9,800）;0.1N NaOH:305nm（9,800）,275（1,500）,2
60（9,800）;0.1N NaOH:305nm（9,800）,276（1,60
0）,260（7,800）;MS（CI）:m/z（相対強度）376（100,
M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.60（s,1H,Ar−Ｈ）,7.
35（s,1H,Ar−Ｈ）,7.15（t,1H,J＝5.4Hz,NH）,5.74
（d,1H,H−１′,J＝7.6Hz）,5.66（t,1H,OH,J＝4.0H
z）,5.28（d,1H,OH,J＝7.6Hz）,5.24（d,1H,OH,J＝4.2H
z）,4.34−4.25（m,1H,H−２′）,4.06（はっきりした
t,1H,H−３′,J＝4.7Hz）,4.00（br.s,1H,H−４′）,3.
72−3.61（m,2H,H−５′）,3.31−3.24（m,2H,NH2C
H2）,1.57（q,2H,J＝7.3Hz,CH2）,0.88（t,3H,J＝7.5H
z,CH3）。
元素分析値:C15H19N3O4Cl2・0.25H2Oとして計算された
理論値:C,47.32;H,5.16;N,11.04。
実測値:C,47.43;H,5.20;N,10.74。
実施例11 5,6−ジクロロ−２−（イソブチルアミノ）−１−（β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール イソブチルアミン（10mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（50mL）と混合し、75℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノー
ル：ジクロロメタン（500mL）、次いで1:9のメタノー
ル：ジクロロメタンを用い、シリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、黄褐色の固体
（0.39g、1.0mmol、90％）を得た；融点136℃；［ａ］
20 D＝（−）28.4（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H21N3O4Cl2として計算された理論値:C,4
8.13;H,5.55;N,10.52。
実測値:C,48.08;H,5.57;N,10.41。
実施例12 ２−（（5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）エ
タノール エタノールアミン（25mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.62
g、1.2mmol）を無水エタノール（50mL）と混合し、80℃
で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノ
ール：ジクロロメタン（500mL）、次いで1:9のメタノー
ル：ジクロロメタンを用い、シリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製した。粗生成物が得
られ、これを1:1のアセトン：ジクロロメタン、次いで
1:2のエタノール：ジクロロメタンを用いて、シリカゲ
ルフィルターパッドでさらに精製した。1:6のエタノー
ル：酢酸エチルを用い、2mmローターを備えたクロマト
トロンでさらに精製して純粋な生成物（0.064g、0.17mm
ol、14％）を得た；［ａ］20 D＝（−）14.2（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C14H17N3O5Cl2・0.50H2Oとして計算された
理論値:C,43.43;H,4.69;N,10.85。実測値:C,43.74;H,5.
02;N,10.53。
実施例13 5,6−ジクロロ−２−（（１−エチルプロピル）アミ
ノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイ
ミダゾール １−エチルプロピルアミン（5mL）および２−ブロモ
−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール
（0.6g、1.1mmol）を無水エタノール（20mL）と混合
し、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:15
のメタノール：ジクロロメタン（500mL）、次いで1:9の
メタノール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム
（2.5cm×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、少量
の不純物を含む生成物（0.31g）を得た。この物質を1:2
のアセトン：ジクロロメタンを用い、2mmローターを備
えたクロマトトロンでさらに精製して白色固体（0.24
g、0.59mmol、52％）を得た；［ａ］20 D＝（−）39.4
（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C17H23N3O4Cl2として計算された理論値:C,5
0.50;H,5.73;N,10.39。
実測値:C,50.44;H,5.88;N,10.14。
実施例14 ２−（シクロヘキシルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロヘキシルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6
g、1.1mmol）を無水エタノール（20mL）と混合し、80℃
で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:15のメタノ
ール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5c
m×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、少量の不純
物を含む生成物（0.38g）を得た。この物質を1:2のアセ
トン：ジクロロメタンを用い、2mmローターを備えたク
ロマトトロンでさらに精製して、0.25gの少し不純な物
質の他に、純粋な生成物を白色固体（0.059g、0.14mmo
l、12％）として得た；［ａ］20 D＝（−）24.0（ｃ＝0.
5DMF）。
元素分析値:C18H23N3O4Cl2・0.30H2Oとして計算された
理論値:C,51.27;H,5.64;N,9.96。
実測値:C,51.18;H,5.68;N,9.88。
実施例15 ２−アニリノ−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフ
ラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール アニリン（5mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ−
１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラ
ノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、1.1mmol）
を無水エタノール（35mL）と混合し、80℃で14日間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、アニリンを高真空下、80℃
で留去した。褐色の残留物をメタノール（50mL）に溶解
し、K2CO3を加えた。この溶液を18時間撹拌した。溶液
を濾過、濃縮し、1:15のメタノール：ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラム（2.5cm×16cm、230〜400メッ
シュ）で精製して白色固体（0.024g、0.06mmol、５％）
を得た;MS（AP+）:m/z（相対強度）410（19.39,M＋
１）;1H NMR（DMSO−d6）d9.09（s,1H,NH）,7.83（s,2
H,Ar−Ｈ）,7.78（d,1H,,Ar−H,J7.9Hz）,7.58（s,2H,A
r−Ｈ）,7.31（t,2H,Ar−H,J＝7.9Hz）,6.99（t,1H,Ar
−H,J＝7.5Hz）,5.95（d,1H,H−１′,J＝7.8Hz）,5.86
（t,1H,OH,J＝4.4Hz）,5.38（d,1H,OH,J＝7.6Hz）,5.30
（d,1H,OH,J＝4.2Hz）,4.33（はっきりしたdd,1H,H−
４′,J＝13.4Hz,J＝7.8Hz）,4.11（はっきりしたt,1H,H
−２′,J＝4.8Hz）,4.05（s,1H,H−４′）,3.79−3.71
（m,2H,H−５′）。
実施例16 5,6−ジクロロ−２−（ｎ−ペンチルアミノ）−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ｎ−ペンチルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、80℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:15のメタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、いくらかの不
純物を含む生成物0.55gを得た。この物質を1:20のメタ
ノール：ジクロロメタンを用いて第２のシリカゲルカラ
ム（2.5cm×16cm、230〜400メッシュ）で精製して、オ
フホワイト色の固体（0.40g、0.99mmol、87％）を得
た；融点102〜103;［ａ］20 D＝（−）22.0（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C17H23N3O4Cl2として計算された理論値:C,5
0.50;H,5.73;N,10.40。
実測値:50.25;H,5.85;N,10.26。
実施例17 ２−（（5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ）ア
セトニトリル アミノアセトニトリル塩酸塩（1.2g、13mmol）、トリ
エチルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ
−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフ
ラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、1.1mmo
l）を無水エタノール（40mL）と混合し、80℃で３日間
撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
（150mL）で希釈し、10％炭酸水素ナトリウム（25m
L）、次いで水（２×25mL）で抽出した。酢酸エチル層
を乾燥し（Na2SO4）、デカントし、濃縮して褐色油状物
（0.67g）を得、1:15のメタノール：ジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラム（2.5cm×16cm、230〜400メッ
シュ）で精製した。カラムから得た２種類の主な生成物
は２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−（５−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾー
ル（0.32g）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール
（0.14g）であった。Rfのより低い物質（0.19g）を単離
し、1:20のメタノール：ジクロロメタンを用いて2mmロ
ーターを備えたクロマトトロンでさらに精製してオフホ
ワイト色の固体（0.024g、0.06mmol、５％）を得た;MS
（AP−）:m/z（相対強度）317（80,M−２）;1H NMR（D
MSO−d6）d7.87（t,1H,NH,J＝5.9Hz）,7.83（s,1H,Ar−
Ｈ）,7.52（s,1H,Ar−Ｈ）,5.74（d,1H,H−１′,J＝7.6
Hz）,5.68（t,1H,OH,J＝4.1Hz）,5.32（d,1H,OH,J＝7.1
Hz）,5.23（d,1H,OH,J＝4.2Hz）,4.37（d,2H,CH2CN,J＝
5.3Hz）,4.28（はっきりしたdd,1H,H−４′,J＝13.0Hz,
J＝7.2Hz）,4.07（はっきりしたt,1H,H−３′,J＝3.5H
z）,3.98（s,1H,H−３′）,3.73−3.63（m,2H,H−
５′）。
元素分析値:C14H14N4O4Cl2・0.30CH4O・0.15CH2Cl2とし
て計算された理論値:C,43.88;H,3.95;N,14.16。
実測値:43.81;H,3.90;N,14.21。
実施例18 ２−（ｎ−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ｎ−ブチルアミン（5mL）および２−ブロモ−5,6−ジ
クロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−
リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、1.
1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、80℃で18
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:9のメタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×18cm、230〜400メッシュ）で精製した。粗生成物が得
られた（0.73g）。これを1:20のアセトン：ジクロロメ
タンを用いて2mmローターを備えたクロマトトロンでさ
らに精製してオフホワイト色の固体（0.20g、0.51mmo
l、45％）を得た；融点220〜222℃；［ａ］20 D＝（−）
17.2（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H21N3O4Cl2・1/10H2O・1/2C3H6Oとして
計算された理論値:C,49.91;H,5.79;N,9.98。
実測値:49.75;H,5.90;N,10.16。
実施例19 ２−（sec−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール sec−ブチルアミン（3mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、80℃で1
8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20のメタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×18cm、230〜400メッシュ）で精製した。粗生成物が得
られた（0.37g）。これを1:2のメタノール：ジクロロメ
タンを用いて2mmローターを備えたクロマトトロンでさ
らに精製してジアステレオマーの混合物であるオフホワ
イト色の固体（0.21g、0.55mmol、48％）を得た；融点1
21〜122℃；［ａ］20 D＝（−）23.8（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H21N3O4Cl2・7/10H2Oとして計算された
理論値:C,47.70;H,5.60;N,10.43。
実測値:47.76;H,5.51;N,10.16。
実施例20 ２−（シクロブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロブチルアミン（3mL）および２−ブロモ−5,6−
ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、
1.1mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、80℃で2
4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2:1の酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm×18c
m、230〜400メッシュ）で精製した。粗生成物が得られ
た（0.42g）。これを1:20のメタノール：ジクロロメタ
ンを用いて2mmローターを備えたクロマトトロンに何回
も循環させてさらに精製して白色固体（0.26g、0.67mmo
l、59％）を得た；融点220〜221℃；［ａ］20 D＝（−）
22.4（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H19N3O4Cl2として計算された理論値:C,4
9.50;H,4.93;N,10.82。
実測値:49.22;H,4.90;N,10.61。
実施例21 ２−（シクロヘプチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロヘプチルアミン（2mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.4
g、1.0mmol）を無水エタノール（10mL）と混合し、80℃
で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:20:20のメ
タノール：酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカ
ラム（2.5cm×18cm、230〜400メッシュ）で精製してオ
フホワイト色の固体（0.13g、0.3mmol、30％）を得た；
融点137〜138℃；［ａ］20 D＝（−）21.6（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C16H19N3O4Cl2・11/10H2Oとして計算された
理論値:C,50.70;H,6.09;N,9.33。
実測値:50.91;H,5.91;N,9.13。
実施例22 5,6−ジクロロ−２−（（２−１−ピロリジニル）エチ
ル）アミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−
ベンゾイミダゾール １−（２−アミノエチル）ピロリジン（1.9mL、13.5m
mol）、トリエチルアミン（2mL）および２−ブロモ−5,
6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−
ベンゾイミダゾール（0.6g、1.1mmol）を無水エタノー
ル（10mL）と混合し、80℃で18時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、1:20のメタノール：ジクロロメタンを用い
てシリカゲルカラム（2.5cm×18cm、230〜400メッシ
ュ）で精製した。カラムから得られる主生成物を中和し
た脱イオン水に溶解し、ジクロロメタンに抽出して、オ
フホワイト色の固体（0.26g、0.6mmol、53％）を得た；
融点123〜124℃；［ａ］20 D＝（−）20.4（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C18H24N4O4Cl2・3/2H2O・1/2C4H8O2として
計算された理論値:C,47.82;H,6.22;N,11.15。
実測値:47.79;H,6.06;N,10.97。
実施例23 ２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−5,6−ジク
ロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイ
ミダゾール （アミノメチル）シクロプロパン塩酸塩（1.6g、15mm
ol）、トリエチルアミン（2mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベ
ンゾイミダゾール（0.55g、1.05mmol）を無水エタノー
ル（10mL）と混合し、80℃で６時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、1:20のメタノール：ジクロロメタンを用い
てシリカゲルカラム（2.5cm×18cm、230〜400メッシ
ュ）で精製した。カラムから得られる主生成物を1:10:1
0のメタノール：酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカ
ゲルカラム（2.5cm×18cm、230〜400メッシュ）で精製
してオフホワイト色の固体（0.30g、0.77mmol、74％）
を得た；融点229〜230℃；［ａ］20 D＝（−）24.8（ｃ
＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H19N3O4Cl2として計算された理論値:C,4
9.50;H,4.93;N,10.83。
実測値:49.30;H,5.02;N,10.66。
実施例24 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ２−（ｔ−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（2.0g、3.9mmol）のメ
タノール（40mL）およびエタノール（40mL）中の溶液
を、炭酸ナトリウム（0.61g、5.8mmol）の水（10ml）中
の溶液と混合した。溶液を室温で５時間撹拌し、次にメ
タノールおよびエタノールを回転蒸発器で除去した。そ
の後、溶液を酢酸エチル（150mL）と飽和NaCl（20mL）
との間で抽出した。有機物質を濃縮し、1:20のメタノー
ル：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm
×14cm、230〜400メッシュ）で精製して白色固体（1.25
g、3.2mmol、83％）を得た；融点118〜120℃；［ａ］20
D＝（−）30.2（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C16H21N3O4Cl2・2/5H2O・CH4Oとして計算さ
れた理論値:C,48.01;H,5.75;N,10.24。
実測値:48.20;H,5.73;N,10.05。
実施例25 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−１−（2,
3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）
−1H−ベンゾイミダゾール 無水1,2−ジクロロエタン（15mL）、２−（ｔ−ブチ
ルアミノ）−5,6−ジクロロベンゾイミダゾール（1.5
g、5.84mmol）およびN,O−ビストリメチルシリルアセト
アミド（2.2mL、8.8mmol）を混合し、80℃で30分間撹拌
した。トリメチルシリルトリフレート（1.1mL、5.84mmo
l）を加え、溶液を80℃で45分間撹拌した。固体の1,2,
3,4−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシド
（Ｌ−TAR）（2.0g、6.42mmol）を加え、80℃で３時間
撹拌を続けた。ここでさらにＬ−TARを加えた（0.5g、
1.6mmol）。１時間後、反応を冷飽和炭酸水素ナトリウ
ム（40mL）で急冷し、そしてジクロロメタン（２×150m
L）で抽出した。まとめた有機物質を乾燥し（硫酸ナト
リウム）、デカントし、濃縮して4.0gの金色の固体を得
た。この物質を1:30のメタノール：ジクロロメタンを用
いてシリカゲルカラム（5cm×16cm、230〜400メッシ
ュ）で精製してオフホワイト色の固体（2.21g、4.3mmo
l、73％）を得た；［ａ］20 D＝（−）28.4（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C22H27N3O7Cl2・1CH4Oとして計算された理
論値:C,50.37;H,5.70;N,7.66。
実測値:50.74;H,5.41;N,7.28。
実施例26 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−5,6−ジクロロ−1H−ベン
ゾイミダゾール 4,5−ジクロロフェニレンジアミン（8.0g、45.2mmo
l）（アルドリッチ、ミルウォーキーWI）を、無水ピリ
ジン（100mL）中のｔ−ブチルイソチオシアネート（6.3
mL、49.7mmol）（アルドリッチ、ミルウォーキーWI）と
混合した。溶液を窒素の下で、80℃にて１時間加熱し
た。１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホネート
（24.9g、58.8mmol）（フルカ ケミカ）を無水ピリジ
ン（90mL）と共に加えた。この溶液を90℃で2.5時間加
熱した。ピリジンを回転蒸発器によって除去し、残留物
を酢酸エチル（300μＭ）に溶解し、水（４×100mL）で
抽出した。酢酸エチル層を脱色炭素で処理し、酢酸エチ
ルを用いてシリカゲルフィルターパッド（４×8cm、230
〜400メッシュ）に通して洗浄した。粗生成物を1:4の酢
酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルカラム（5cm×1
6cm、230〜400メッシュ）で精製した。粗フラクション
を1:3の酢酸エチル：ヘキサンを用いる第２の同じカラ
ムで再精製した。２つのカラムからの純粋なフラクショ
ンを一緒にして、黄褐色の固体（3.13g、12.1mmol、27
％）を得た；融点219〜221℃;MS（API+）:m/z（相対強
度）258（100,M＋１）;1H NMR（DMSO−d6）d10.31（s,
1H,NH）,7.31（s,2H,Ar−Ｈ）,6.61（s,1H,NH）,1.38
（s,9H,t−ブチル）。
元素分析値:C11H13N3Cl2として計算された理論値:C,51.
18;H,5.08;N,16.28。
実測値:51.11;H,5.12;N,16.18。
実施例27 ２−アミノ−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラ
ノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ２−アミノ−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイ
ミダゾール（1.0g、2.2mmol）のメタノール（17mL）お
よびエタノール（17mL）中の溶液を、炭酸ナトリウム
（0.25g、2.4mmol）の水（4mL）中の溶液と混合した。
溶液を室温で64時間加熱し、メタノールおよびエタノー
ルを回転蒸発器によって除去した。次に、溶液を酢酸エ
チル（２×100mL）と飽和NaCl（20mL）との間で抽出し
た。有機物質を濃縮し、1:10のメタノール：ジクロロメ
タンを用いるシリカゲルカラム（2.5cm×14cm、230〜40
0メッシュ）で精製して白色固体（4.1g、1.24mmol、57
％）を得た；融点110〜112℃；［ａ］20 D＝（−）4.2
（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C12H13N3O4Cl2・3/5H2O・2/5CH4Oとして計
算された理論値:C,41.63;H,4.45;N,11.74。
実測値:41.47;H,4.27;N,11.58。
実施例28 ２−アミノ−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミ
ダゾール 無水1,2−ジクロロエタン（100mL）、２−アミノ−5,
6−ジクロロベンゾイミダゾール（10g、49.5mmol）（Ho
rner and Henry J.Med.Chem.1968,11,946−949の方法に
よって合成）およびN,O−ビストリメチルシリルアセト
アミド（18.3mL、74.2mmol）を混合し、80℃で30分間撹
拌し、全ての固体を溶解した。トリメチルシリルトリフ
レート（9.3mL、48.3mmol）を加え、溶液を80℃で20分
間撹拌した。固体の1,2,3,4−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−リボフラノシド（Ｌ−TAR）（17.3g、54.4mmo
l）を３時間かけて４回で加え、同時に撹拌を80℃で続
けた。最後の添加の45分後に、反応を冷飽和炭酸水素ナ
トリウム（100mL）で急冷し、そしてジクロロメタン（2
00mL）で抽出した。まとめた有機物質を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、デカントし、濃縮して24.8gの粘稠な赤色
油状物を得た。この物質を1:40のメタノール：ジクロロ
メタンを用いてシリカゲルカラム（５×20cm、230〜400
メッシュ）で精製した。NMRから、トリメチルシリル基
を含むカラムからの高rF生成物であることが分かった。
これらのフラクションをTHF中の弗化テトラブチルアン
モニウムと24時間反応させ、1:10のメタノール：ジクロ
ロメタンを用いてシリカゲルフィルターパッドに通して
濾過した。全ての生成物を含有するフラクションをまと
め、1:1のアセトン：ジクロロメタンを用いるシリカゲ
ルカラム（５×14cm、230〜400メッシュ）で精製してオ
フホワイト色の固体（3.4g、7.4mmol、15％）を得た；
［ａ］20 D＝（−）48.0（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C18H19N3O7Cl2・1/4CH2Cl2・1/2C3H6Oとし
て計算された理論値:C,46.46;H,4.44;N,8.23。
実測値:46.59;H,4.35;N,8.07。
実施例29 5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−２
−（（2,2,2−トリフルオロエチル）アミノ）−1H−ベ
ンゾイミダゾール テトラエチルアミン（2mL）、2,2,2−トリフルオロエ
チルアミン（2mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ−
１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾ
ール（0.4g、1.0mmol）をDMSO（10mL）と混合し、80℃
で17日間、密閉管内で撹拌した。反応混合物を水（30m
L）とジクロロメタン（３×100mL）との間で抽出した。
有機物質を濃縮し、1:4のアセトン：ジクロロメタン、
次に1:15のメタノール：ジクロロメタンを用いる2mmロ
ーターを備えたクロマトトロンに何回も循環させること
によって精製してオフホワイト色の固体（0.02g、0.05m
mol、５％）を得た;MS（API＋）:m/z（相対強度）416
（100,M+）。
元素分析値:C14H14N3O4FCl2・1/2H2O・4/5CH4Oとして計
算された理論値:C,39.42;H,4.13;N,9.25。
実測値:39.34;H,3.95;N,9.08。
実施例30 5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H
−ベンゾイミダゾール 5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール
（0.43g、0.96mmol）のメタノール（10mL）およびエタ
ノール（10mL）中の溶液を、炭酸ナトリウム（0.15g、
1.4mmol）の水（2.5mL）中の溶液と混合した。溶液を室
温で24時間撹拌し、次にメタノールおよびエタノールを
回転蒸発器で除去した。その後、溶液を酢酸エチル（４
×100mL）と飽和NaCl（20mL）との間で抽出した。有機
物質を濃縮して、分析的に純粋な白色固体（0.27g、0.8
5mmol、88％）を得た；融点209〜210℃；［ａ］20 D＝
（＋）63（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C12H12N2O4Cl2・2/5H2O・1/10C4H8O2として
計算された理論値:C,44.44;H,4.09;N,8.36。
実測値:44.49;H,3.91;N,8.14。
実施例31 5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール 無水アセトニトリル（20mL）、5,6−ジクロロベンゾ
イミダゾール（EMS−ドチコン社）（0.59g、3.1mmol）
およびN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド（0.77m
L、3.1mmol）を混合し、80℃で30分間撹拌し、全ての固
体を溶解した。トリメチルシリルトリフレート（0.75m
L、3.9mmol）を加え、溶液を室温で15分間撹拌した。こ
の間に、大量の固体が形成された。固体の1,2,3,4−テ
トラ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシド（Ｌ−TA
R）（1.0g、3.1mmol）を加え、次に溶液を80℃に温め
た。全ての固体は溶解した。1.5時間後に、反応混合物
を冷飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で急冷し、そして
ジクロロメタン（100mL）で抽出した。有機物質を乾燥
し（硫酸ナトリウム）、デカントし、濃縮して1.7gの黄
色油状物を得た。この物質を1:40のメタノール：ジクロ
ロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm×18cm、230
〜400メッシュ）で精製して1.37gのある程度純粋な生成
物を得た。2:3ヘキサン：酢酸エチルを用いる第２のシ
リカゲルカラム（2.5cm×16cm、230〜400メッシュ）で
純粋な生成物を白色固体（0.8g、1.78mmol、57％）とし
て得た；［ａ］20 D＝（−）46.8（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C18H18N2O7Cl2として計算された理論値:C,4
8.56;H,4.07;N,6.29。
実測値:48.45;H,4.11;N,6.19。
実施例32 ２−アセトアミド−5,6−ジクロロ−１−（β−Ｌ−リ
ボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール ２−アセトアミド−5,6−ジクロロ−１−（2,3,5−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベ
ンゾイミダゾール（0.35g、0.75mmol）のメタノール（8
mL）およびエタノール（8mL）中の溶液を、炭酸ナトリ
ウム（0.12g、1.1mmol）の水（2mL）中の溶液と混合し
た。溶液を室温で24時間撹拌し、次にメタノールおよび
エタノールを回転蒸発器で除去した。その後、溶液を酢
酸エチル（２×150mL）と飽和NaCl（20mL）との間で抽
出した。有機物質を濃縮し、1:10のメタノール：ジクロ
ロメタンを用いる2mmローターを備えたクロマトトロン
に何回も循環させることによって精製して白色固体（0.
067g、0.18mmol、23％）を得た；この物質を1H NMR、M
SおよびHPLCにより確認したところ、1H NMRにより約７
％の２−アミノ−5,6−ジクロロ−β−Ｌ−リボフラノ
シル−1H−ベンゾイミダゾールを含んでいた。HPLCから
２種類の少量（〜５％）の不純物を含むことが分かっ
た。
実施例33 5,6−ジクロロ−２−（メチルアミノ）−１−（β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール メチルアミン塩酸塩（3.0g、45mmol）、トリエチルア
ミン（3mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.6g、1.1mmol）を無
水エタノール（25mL）と混合し、80℃で24時間撹拌し
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）と酢
酸エチル（150mL）との間で分離させた。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（15g）に吸
収させた。この物質を1:10のメタノール：ジクロロメタ
ンを用いてシリカゲルカラム（5cm×10cm、230〜400メ
ッシュ）に乾燥負荷させた。主生成物がカラムから白色
固体（0.22g、0.62mmol、54％）として得られた；融点2
38〜240℃；［ａ］20 D＝（−）15.2（ｃ＝0.5DMF）。
元素分析値:C13H15N3O4Cl2・1/2CH4Oとして計算された
理論値:C,44.52;H,4.70;N,11.54。
実測値:44.43;H,4.58;N,11.36。
実施例34 5,6−ジクロロ−２−（エチルアミノ）−１−（β−Ｌ
−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール エチルアミン塩酸塩（3.7g、46mmol）、トリエチルア
ミン（7mL）および２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.60g、1.1mmol）を無
水エタノール（20mL）と混合し、80℃で24時間撹拌し
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×50mL）
と酢酸エチル（200mL）との間で分離させた。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、1:20のメタノール：
ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム（2.5cm×18c
m、230〜400メッシュ）で精製した。カラムからの主生
成物は白色固体（0.30g、0.96mmol、87％）であった；
融点155〜157℃；［ａ］20 D＝（−）20.6（ｃ＝0.5DM
F）。
元素分析値:C14H17N3O4Cl2・1/2H2Oとして計算された理
論値:C,45.30;H,4.89;N,11.32。
実測値:45.44;H,4.78;N,11.18。
実施例35 ２−シクロプロピルアミノ−5,6−ジクロロ−１−（α
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール シクロプロピルアミン（10mL）および２−ブロモ−5,
6−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−α−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.60
g、1.1mmol）（β−アノマーの合成から少量の生成物と
して得られる、実施例１参照）を無水エタノール（50m
L）と混合し、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、1:9のメタノール：ジクロロメタンを用いてシリ
カゲルカラム（2.5cm×16cm、230〜400メッシュ）で精
製して0.25gの粗生成物を得た。この物質を1:15のメタ
ノール：ジクロロメタンを用いる1mmシリカゲルロータ
ーを備えたクロマトトロンに何回も循環させることによ
ってさらに精製して白色固体（0.060g、0.14mmol、14
％）を得た；融点140〜141℃；［ａ］20 D＝（−）51.8
（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:303nm（10,60
0）,274（1,700）;0.1N NaOH:304nm（10,800）,275
（2,400）;MS（CI）:m/z（相対強度）374（29.7,M＋
１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.48（s,1H,Ar−Ｈ）,7.38
（s,1H,Ar−Ｈ）,7.08（br.s,1H,NH）,5.86（d,1H,H−
１′,J＝3.4Hz）,5.50（d,1H,OH,J＝4.5Hz）,5.22（d,1
H,OH,J＝7.1Hz）,4.84（t,1H,OH,J＝5.7Hz）,4.15（dd,
1H,H−２′,J＝7.9Hz,J＝4Hz）,4.10（dd,1H,H−３′,J
＝7.3Hz,J＝4.5Hz）,4.05−4.01（m,1H,H−４′）,3.66
−3.61（m,1H,H−５′）,3.47−3.41（m,1H,H−５″）,
2.74−2.71（dd,1H,シクロプロピル−CH,J＝6.7Hz,J＝
3.3Hz）,0.69（d,2H,J＝6.9Hz,シクロプロピル−CH2）,
0.51−0.45（m,2H,シクロプロピル−CH2）。
元素分析値:C15H17N3O4Cl2・0.60CH4O・0.2CH2Cl2とし
て計算された理論値:C,46.24;H,4.86;N,10.24。
実測値:C,46.13;H,4.83;N,10.28。
実施例36 5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（α−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール イソプロピルアミン（10mL）および２−ブロモ−5,6
−ジクロロ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−α−
Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.60
g、1.14mmol）（β−アノマーの合成から少量の生成物
として得られる）を無水エタノール（10mL）と混合し、
80℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:15のメ
タノール：ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラム
（2.5cm×18cm、230〜400メッシュ）で精製して0.39gの
粗生成物を得た。この物質を1:2のアセトン：ジクロロ
メタンを用いる1mmシリカゲルローターを備えたクロマ
トトロンでさらに精製して白色固体（0.29g、0.78mmo
l、68％）を得た；融点131〜133℃；［ａ］20 D＝（−）
41.4（ｃ＝0.5DMF）;UV lmax（ｅ）:pH7.0:304nm（11,
000）,276（2,000）;0.1N NaOH:306nm（11,500）,277
（2,500）;MS（CI）:m/z（相対強度）376（34.8,M＋
１）;1H NMR（DMSO−d6）d7.46（s,1H,Ar−Ｈ）,7.31
（s,1H,Ar−Ｈ）,6.63（d,1H,NH,J＝7.4Hz）,5.94（d,1
H,H−１′,J＝3.4Hz）,5.53（d,1H,OH,J＝4.4Hz）,5.22
（d,1H,OH,J＝7.1Hz）,4.86（t,1H,OH,J＝5.7Hz）,4.15
（dd,1H,H−２′,J＝7.7Hz,J＝4.0Hz）,4.10（dd,1H,H
−３′,J＝7.3Hz,J＝4.3Hz）,4.05−3.94（m,2H,イソプ
ロピルCH,H−４′）,3.69−3.63（m,1H,H−５′）,3.49
−3.41（m,1H,H−５″）,1.19（d,3H,J＝6.5Hz,シクロ
プロピル−CH3）,1.18（m,3H,0イソプロピル−CH3）。
元素分析値:C15H17N3O4Cl2・0.4CH2Cl2として計算され
た理論値:C,45.09;H,4.86;N,10.24。
実測値:C,45.10;H,4.97;N,10.00。
実施例37 5,6−ジクロロ−２−（（２−フルオロ−１−メチルエ
チルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−
ベンゾイミダゾール 炭酸ナトリウム（0.032g、0.30mmol）および5,6−ジ
クロロ−２−（２−フルオロイソプロピルアミノ）−１
−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノ
シル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.10g、0.20mmol）
を水（1mL）、メタノール（2.5mL）およびエタノール
（2.5mL）と混合し、室温で３時間撹拌した。溶液を濃
縮してほとんどのメタノールおよびエタノールを除去
し、そして酢酸エチル（75mL）と混合した。この溶液を
飽和NaCl（２×5mL）で抽出した。有機物質を乾燥し（N
a2SO4）、デカントし、そして濃縮した。残留物を1:10
のメタノール:CH2Cl2を用いる1mmローターを備えたクロ
マトトロンで精製して白色固体（0.066g、0.17mmol、84
％）を得た；［ａ］20 D＝（−）24.8（ｃ＝0.5DMF）;MS
（AP＋）:m/z（相対強度）394（98,M+）;1H NMR（DMSO
−d6）d7.64（s,1H,Ar−Ｈ）,7.37（s,1H,Ar−Ｈ）,7.1
3（d,0.5H,NH,J＝7.9Hz）,7.07（d,0.5H,NH,J＝7.6H
z）,5.76（d,1H,J＝7.9Hz,H−１′）,5.69（m,1H,OH）,
5.31−5.23（m,2H,OH）,4.51−4.45（m,1H,CH2F）,4.35
−4.32（m,1H,CH2F）,4.29−4.17（m,2H,H−２′および
Ｈ−３′）,4.06−3.97（m,1H,NHCH）,3.97（br.s,1H,H
−４′）,3.70−3.31（m,2H,H−５′）,1.22−1.18（m,
3H,CH（CH3））。
元素分析値:C15H18N3O4Cl2F・0.40H2Oとして計算された
理論値:C,44.88;H,4.72;N,10.47。
実測値:C,44.98;H,4.76;N,10.46。
実施例38 5,6−ジクロロ−２−（（２−フルオロ−１−メチルエ
チルアミノ）−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール フルオロアセトン（5g）および5,6−ジクロロ−２−
アミノ−１−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−
リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール（0.38g、
0.82mmol）をトシル酸（0.050g、0.26mmol）と混合し、
ディーンスタークトラップを取り付けたフラスコ内で還
流撹拌した。４時間後、シアノ硼水素化ナトリウム（0.
16g、2.4mmol）を加え、還流を６時間続けた。溶液を酢
酸エチル（200mL）で希釈し、飽和NaCl（２×50mL）お
よび水（50mL）で洗浄した。有機物質を乾燥し（NaS
O4）、デカントし、そして濃縮した。粗生成物を1:25の
メタノール:CH2Cl2を用いてシリカゲルカラム（230〜40
0メッシュ、2.5cm×18cm、）で精製して0.19gの粗生成
物を得た。この物質を1:1の酢酸エチル：ヘキサンを用
いるクロマトトロン（2mmローター）で精製して淡黄色
固体（0.10g、0.20mmol、24％）を得た;MS（API＋）:m/
z（相対強度）520（62.63,M＋）;1H NMR（DMSO−d6）d
7.66（s,1H,Ar−Ｈ）,7.51（s,1H,Ar−Ｈ）,7.30（d,1
H,NH,J＝7.6Hz）,6.25（d,1H,H−１′,J＝7.5Hz）,5.31
−5.23（m,1H,H−２′）,5.48−5.44（m,1H,H−３′）,
4.63−4.26（m,6H,CH2F,CH,H−４′および５′）,2.21
（s,3H,OAc）,2.19（s,3H,OAc）,2.02（s,3H,OAc）,1.2
4（d,3H,CH（CH3）,J＝7.5Hz）。元素分析値:C21H24N3O
7Cl2Fとして計算された理論値:C,48,47;H,4.65;N,8.0
8。
実測値:C,48.60;H,4.73;N,7.94。
実施例39 5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−1H−ベ
ンゾイミダゾール 5,6−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン（0.61g、
3.4mmol）およびイソプロピルイソチオシアネート（0.3
9g、3.8mmol）を無水ピリジン（10mL）中で混合し、80
℃で15分間撹拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.06g、5.14mmol）を次に加え、得られた混合物を100
℃で５時間撹拌した。トルエン（30mL）を加え、混合物
を回転蒸発器で濃縮すると、褐色の残留物が得られた。
生成物を6.5:3:0.5の酢酸エチル／ヘキサン／トリエチ
ルアミンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製してゴム状固体を得た。これをアセトニトリルか
ら再結晶して、0.46g（60％）の黄褐色固体を得た；融
点218〜220℃。
元素分析値:C10H11Cl2N3として計算された理論値:C,49.
20;H,4.54;N,17.21。
実測値:C,49.31;H,4.59;N,17.33。
一般的手順I:1−シクロヘキシル−３−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホ
ネートを脱硫剤として用いる２−（アルキルアミノ）−
1H−ベンゾイミダゾールの合成 適当な1,2−フェニレンジアミンを、適当なイソチオ
シアネート（1.0〜1.25mmol/ジアミンのmmol）および無
水ピリジン（３〜5mL/ジアミンのmmol）と混合する。得
られた混合物を80℃で30分間加熱し、次に１−シクロヘ
キシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート（1.1〜1.35mmol/ジ
アミンのmmol）を固体として１回で加える。得られた混
合物を80〜90℃で３〜20時間撹拌し、その後、室温に冷
却する。あとの手順は、生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、あるいはアセトニトリルまたは1,4
−ジオキサンからの再結晶によって精製する以外は、上
記と同じである。
5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−1H−ベ
ンゾイミダゾール 5,6−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン（200.0g、
1.13mmol）、イソプロピルイソチオシアネート（122.0
g、1.21mol）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスル
ホネート（622.0g、1.47mol）およびピリジン（4L）を
一般的手順Ｉに従って用いた。生成物をアセトニトリル
から再結晶して184g（67％）の褐色固体を得た。分析デ
ータは上記のものと一致した。
２−（シクロプロピルアミノ）−5,6−ジクロロ−1H−
ベンゾイミダゾール 4,5−ジクロロ−1,2−フェニレンジアミン（6.04g、3
4.1mmol）、シクロプロピルイソチオシアネート（3.69
g、37.2mol）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスル
ホネート（20.1g、47.4mol）およびピリジン（135mL）
を一般的手順Ｉに従って用いた。生成物をアセトニトリ
ルから再結晶して5.82g（70％）の黄色固体を得た；融
点223〜225℃。
元素分析値:C10H9Cl2N3として計算された理論値:C,49.6
1;H,3.75;N,17.36。
実測値:C,49.53;H,3.78;N,17.12。
一般的順的II:2−（アルキルアミノ）−1H−ベンゾイミ
ダゾールと1,2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフ
ラノースとのカップリング 適当な２−（アルキルアミノ）−1H−ベンゾイミダゾ
ールを、1,2−ジクロロエタン（２〜3mL/ベンゾイミダ
ゾールのmmol）およびN,O−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（１〜1.25mmol/ベンゾイミダゾールのmmo
l）と混合し、得られた混合物を80に30分間化加熱し
た。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
（0.5〜0.7mmol/ベンゾイミダゾールのmmol）を加え、
混合物を80℃でさらに15分間撹拌し、その後、1,2,3,5
−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リボフラノース（１〜1,
25mmol/ベンゾイミダゾールのmmol）を固体として１回
で加えた。得られた混合物を80℃で２〜20時間撹拌し、
その後、室温に冷却した。５％水性炭酸水素ナトリウム
（10mL/ベンゾイミダゾールのmmol）およびジクロロメ
タン（３〜5mL/ベンゾイミダゾールのmmol）で希釈し、
２相混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を集め、水
性層を追加のジクロロメタン（３〜5mL/ベンゾイミダゾ
ールのmmol）で逆抽出し、まとめた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を用いて溶媒を除
去した。生成物はシリカゲルクロマトグラフィーによっ
てさらに精製した。
5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール 5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−1H−
ベンゾイミダゾール（25.0g、102mmol）、N,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（25.9mL、21.3g、1
05mmol、1.03eq.）、1,2−ジクロロエタン（300mL）、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1
2.8mL、14.7g、66.2mmol、0.65eq.）および１−2,3,5−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノース（34.1
g、107mmol、1.05eq.）を、一般的手順IIに従って用い
た。35:1のジクロロメタン／メタノールを用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行ったところ、39.6g（77
％）の黄色泡状物を得た。MS（CI）:m/z501（Ｍ＋
１）。
一般的手順III:2−（アルキルアミノ）−１−（2,3,5−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−
ベンゾイミダゾールの脱保護 適当な２−（アルキルアミノ）−１−（2,3,5−トリ
−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベン
ゾイミダゾールをエタノール（４〜5mL/トリアセテート
のmmol）に溶解した。別のフラスコに、炭酸ナトリウム
（1.0〜1.3mmol/トリアセテートのmmol）、水（１〜2mL
/トリアセテートのmmol）およびメタノール（3mL/トリ
アセテートのmmol）を入れた。炭酸ナトリウム懸濁液を
トリアセテートのエタノール溶液に室温にて１回で加え
た。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。次に、混
合物を酢酸エチル（25mL/トリアセテートのmmol）で希
釈した。有機層を集め、飽和水性ブライン（100mL/トリ
アセテートのmmol）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を回転蒸発器によって除去した。生成
物はシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し
た。
5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール 5,6−ジクロロ−２−（イソプロピルアミノ）−１−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（7.50g、14.93mmol）、
炭酸ナトリウム（1.72g、16.23mmol）、水（29mL）、メ
タノール（100mL）およびエタノール（100mL）を、一般
的手順IIIに従って用いた。55:45のジクロロメタン／メ
タノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、4.72g（84％）の白色泡状物を得た。分析デ
ータは指定構造と一致した。
実施例40 ヒトサイトメザロウイルス（HCMV）分析 HCMV株AD169を96穴プレート内のヒト胚芽肺細胞（MRC
5細胞）の単層上で成長させた。約0.01感染ウイルス粒
子／細胞の比率での細胞感染後、試験化合物を各３組の
６種類の濃度で選択した穴に加えた。化合物の細胞毒性
を調べるために、非感染細胞の単層を含む穴にも同じ濃
度の化合物を加えた。プレートを５日間インキュベート
し、顕微鏡試験から細胞毒性は極めて少ないと評価し
た。抗ウイルス効果に対するIC50は、ガドラー法（Anti
microb.Agents Chemother,1983,24,370−374）に類似の
ブロッティングおよび定量的特異的DNAハイブリダイゼ
ーションによる各穴のHCMV DNA測定から評価した。
実施例 HCMV MRC5tox IC50 CC50 実施例３ 0.06−0.23μＭ 30μＭ 実施例４ 0.91−2.5μＭ 100μＭ 実施例５ 0.03−0.05μＭ 100μＭ 実施例10 1.1−1.3μＭ 100μＭ 実施例８ 41μＭ 100μＭ 実施例12 3.5−5.8μＭ 100μＭ 実施例34 0.75−0.85μＭ 100μＭ 実施例41 錠剤配合物 次の配合物ＡおよびＢは、成分をポビドン溶液と共に
湿式粒状化し、次にステアリン酸マグネシウムを加え、
そして圧縮することによって製造した。
配合物Ａ mg/錠剤 mg/錠剤 （ａ） 有効成分 250 250 （ｂ） ラクトースB.P. 210 26 （ｃ） ポビドンB.P. 15 9 （ｄ） ナトリウムデンプングリコレート 20 12 （ｅ） ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300 配合物Ｂ mg/錠剤 mg/錠剤 （ａ） 有効成分 250 250 （ｂ） ラクトース 150 − （ｃ） アビセル PH 101 60 26 （ｄ） ポビドン B.P. 15 9 （ｅ） ナトリウムデンプングリコレート 20 12 （ｆ） ステアリン酸マグネシウム 5 3 500 300 配合物Ｃ mg/錠剤 有効成分 100 ラクトース 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム 359 次の配合物ＤおよびＥは、混合成分の直接圧縮によっ
て製造した。配合物Ｅに用いたラクトースは直接圧縮タ
イプ（デイリー クレストー“ゼパロックス”のもので
あった。
配合物Ｄ mg/錠剤 有効成分 250 予備ゼラチン化デンプン NF15 150 400 配合物Ｅ mg/錠剤 有効成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 配合物Ｆ（調整放出配合物） 配合物は、成分（下記）をポビドン溶液と共に粒状化
し、次にステアリン酸マグネシウムを加え、そして圧縮
することによって製造した。
配合物 mg/錠剤 （ａ） 有効成分 500 （ｂ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （メトセル K4M プリーミウム） （ｃ） ラクトース B.P. 53 （ｄ） ポビドン B.P.C. 28 （ｅ） ステアリン酸マグネシウム 7 700 実施例42 カプセル配合物 配合物Ａ カプセル配合物は、上記実施例１の配合物Ｄの成分を
混合し、２個構成ハードゼラチンカプセルに詰めること
によって製造した。配合物Ｂ（下記）は同様に製造し
た。
配合物Ｂ mg/錠剤 （ａ） 有効成分 250 （ｂ） ラクトース B.P. 143 （ｃ） ナトリウムデンプングリコレート 25 （ｄ） ステアリン酸マグネシウム 2 420 配合物Ｃ mg/錠剤 （ａ） 有効成分 250 （ｂ） マクロゴール 4000 BP 350 600 カプセルは、マクロゴール 4000 BPを溶融し、有効
成分を溶融物に分散し、そして溶融物を２個構成ハード
ゼラチンカプセルに詰めることによって製造した。
配合物Ｄ mg/錠剤 有効成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 カプセルは、有効成分をレシチンおよび落花生油に分
散し、そして分散液を弾性ソフトゼラチンカプセルに詰
めることによって製造した。
配合物Ｅ（調整放出カプセル） 次の調整放出カプセル配合物は、押し出し機を使用し
て成分ａ、ｂおよびｃを押し出し、押し出し物を球状に
し、そして乾燥することによって製造した。次に、乾燥
ペレットを放出制御膜（ｄ）で被覆し、そして２個構成
ハードゼラチンカプセルに詰めた。
mg/錠剤 （ａ） 有効成分 250 （ｂ） マイクロクリスタリンセルロース 125 （ｃ） ラクトース BP 125 （ｄ） エチルセルロース 13 513 実施例43 注射用配合物 配合物Ａ 有効成分 0.200g 塩酸溶液、0.1M 最終的にpH4.0〜7.0 水酸化ナトリウム溶液、0.1M 最終的にpH4.0〜7.0 殺菌水 最終的に10ml 有効成分は大部分の水（35〜40℃）に溶解し、pHは塩
酸または水酸化ナトリウムで適当に4.0〜7.0に調整し
た。次に、バッチを水で所望の体積にし、殺菌微細孔フ
ィルターに通して、殺菌した10mlのコハク色のガラスバ
イアル（タイプ１）へ濾過し、殺菌した蓋で閉じた。
配合物Ｂ 有効成分 0.125g 発熱物質を含まない殺菌した pH7のリン酸塩緩衝液 最終的に25ml 実施例44 筋肉内注射 有効成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール 1.45g 注射用の水 最終的に3.00ml 有効成分をグリコフロールに溶解した。ベンジルアル
コールを加え、溶解し、水を加えて3mlにした。次に、
混合物を殺菌微細孔フィルターに通して濾過し、殺菌し
た3mlのコハク色のガラスバイアル（タイプ１）に密閉
した。
実施例45 シロップ 有効成分 0.2500g ソルビトール溶液 1.5000g グリセロール 2.000g 安息香酸ナトリウム 0.0050g 香味剤、ピーチ 17.42.3169 0.0125ml 精製水 最終的に5.000ml 有効成分をグリセロールと大部分の精製水との混合物
に溶解した。安息香酸ナトリウム水溶液を溶液に加え、
次に、ソルビトール溶液、最後に香味剤を加えた。精製
水を加えて所望の体積にし、十分混合した。
実施例46 座薬 mg/座薬 有効成分（631m）＊ 250 硬質脂肪、BP（Witepsol H15−ダイナミット ノーベル） 1770 2020 ＊ 有効成分は、粒子の少なくとも90％は直径631m以
下である粉末として用いた。
Witepsol H15の1/5を最高45℃の蒸気ジャケットパン
で溶融した。有効成分を1001mふるいにかけてより分
け、滑らかな懸濁液が得られるまで、切断ヘッドを取り
付けたシルバーソンを使用して混合しながら溶融基剤に
加えた。混合物を45℃に維持し、残りのWitepsol H15
を懸濁液に加え、撹拌して確実に均質な混合物にした。
全懸濁液を2501mステンレス鋼ふるいに通し、撹拌を続
けながら、40℃に冷却した。38〜40℃で、2.02gの混合
物を適当な2mlプラスチック型に詰めた。座薬を室温に
冷却した。
実施例47 ペッサリー mg/ペッサリー 有効成分（631m） 250 無水デキストロース 380 ジャガイモデンプン 363 硫酸マグネシウム 7 1000 上記成分は直接混合した。ペッサリーは得られた混合
物の直接圧縮によって製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コザルカ，ジョージ ウォルター アメリカ合衆国ノースカロライナ州、チ ャペル、ヒル、ウォーターフォード、プ レイス、100 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/052 A61K 31/7056 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素、ハロ原子、−NR1R2を表し、ここでR
    1およびR2は同一でも異なっていてもよく、各々水素、C
    1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6ア
    ルキル、ハロC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6
    アルキルC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シ
    クロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、アリー
    ル、アリールC1-6アルキル、複素環式C1-6アルキル、−
    COC1-6アルキルから独立して選択されるか、あるいはR1
    R2はこれらが結合しているＮ原子と一緒になって3,4,5
    または６員複素環を形成する） の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはエス
    テル。
  2. 【請求項２】β−アノマーの形の請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】α−アノマーの形の請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】式（I b）： （式中、Ｒはハロ原子または−NR1R2を表し、ここでR1
    は水素を表し、R2はC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アル
    キル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C1-6アル
    キルC3-7シクロアルキル、C2-6アルキニル、アリール、
    アリールアルキルから選択され、あるいはR1およびR2は
    同一でも異なっていてもよく、共にC1-6アルキルである
    か、あるいはR1R2はこれらが結合しているＮ原子と一緒
    になって3,4,5または６員複素環を形成していてもよ
    い） の請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容さ
    れる塩またはエステル。
  5. 【請求項５】Ｒが−NR1R2を表し、ここでR1が水素を表
    し、R2がC1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロ
    C1-6アルキルから選択される請求項１〜４のいずれか１
    項に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩ま
    たはエステル。
  6. 【請求項６】Ｒがイソプロピルアミノ、イソブチルアミ
    ノ、sec−ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シク
    ロペンチルアミノまたは２−フルオロ−１−メチルエチ
    ルアミノを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物、およびその薬学的に許容される塩またはエステ
    ル。
  7. 【請求項７】5,6−ジクロロ−２−イソプロピルアミノ
    −１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダ
    ゾール、２−シクロプロピルアミノ−5,6−ジクロロ−
    １−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾ
    ール、および5,6−ジクロロ−２−（（２−フルオロ−
    １−メチルエチルアミノ）−１−（β−Ｌ−リボフラノ
    シル）−1H−ベンゾイミダゾールから選択される請求項
    １に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩ま
    たはエステル。
  8. 【請求項８】5,6−ジクロロ−２−イソプロピルアミノ
    −１−（β−Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダ
    ゾール。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
    物の薬学的に許容される塩またはエステル。
  10. 【請求項１０】塩の形態である請求項９に記載の誘導
    体。
  11. 【請求項１１】エステルの形態である請求項９に記載の
    誘導体。
  12. 【請求項１２】塩が有機カルボン酸、有機スルホン酸お
    よび無機酸の塩から選択される、請求項10に記載の誘導
    体。
  13. 【請求項１３】エステルがカルボン酸エステル、スルホ
    ン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステ
    ル、およびモノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステルか
    ら選択される、請求項11に記載の誘導体。
  14. 【請求項１４】請求項１〜13のいずれか１項で定義され
    た式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩ま
    たはエステルと、そのための薬学的に許容される担体と
    を含む医薬配合物。
  15. 【請求項１５】治療に用いるための請求項14に記載の配
    合物。
  16. 【請求項１６】ヘルペスウイルス感染の治療または予防
    に用いられる、請求項14に記載の配合物。
  17. 【請求項１７】ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペス
    ウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水痘帯状ヘルペ
    ス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バールウイ
    ルス、ヒトヘルペスウイルス６およびヒトヘルペスウイ
    ルス７から選択される、請求項16に記載の配合物。
  18. 【請求項１８】他の抗ウイルス剤の少なくとも１種を更
    に含んでなり、他の抗ウイルス剤を同時または順次投与
    する請求項14〜17のいずれか一項に記載の配合物。
  19. 【請求項１９】請求項１〜13のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（II） （式中、Ｌは水素であり、R3、R4およびR5は各々ヒドロ
    キシまたは保護されたヒドロキシ基である） の化合物を、適当なハロゲン化剤と反応させることを含
    んでなり、 そして、その後またはこれと同時に、１つ以上の次の追
    加工程を望ましいまたは必要な順序でさらに行ってもよ
    い上記の方法： （ｉ） 残留保護基を除去する工程； （ii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形をさらに別
    の式（Ｉ）の化合物またはその保護形へ変換する工程； （iii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形を、式
    （Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に許容される
    塩またはエステルへ変換する工程； （iv） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形へ変換する工程； （ｖ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形の別の薬学的に許容される塩またはエステ
    ルへ変換する工程； （vi） 必要な場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその保
    護形のまたは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
    またはエステルのα−およびβ−アノマーを分離する工
    程。
  20. 【請求項２０】請求項１〜13のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（II） （式中、Ｌはハロ原子、有機スルホン、有機スルフェー
    ト、メチルスルホネート、またはトシレートから選択さ
    れる脱離原子または基であり、R3、R4およびR5は各々ヒ
    ドロキシまたは保護されたヒドロキシ基である） の化合物を、式Ｈ−NR1R2（ここでR1およびR2は請求項
    １で定義した通りである）のアミンと反応させることを
    含んでなり、 そして、その後またはこれと同時に、１つ以上の次の追
    加工程を望ましいまたは必要な順序でさらに行ってもよ
    い上記の方法： （ｉ） 残留保護基を除去する工程； （ii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形をさらに別
    の式（Ｉ）の化合物またはその保護形へ変換する工程； （iii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形を、式
    （Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に許容される
    塩またはエステルへ変換する工程； （iv） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形へ変換する工程； （ｖ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形の別の薬学的に許容される塩またはエステ
    ルへ変換する工程； （vi） 必要な場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその保
    護形のまたは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
    またはエステルのα−およびβ−アノマーを分離する工
    程。
  21. 【請求項２１】請求項１〜13のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（III） （式中、Ｒは請求項１で定義した通りである） の化合物を、式（IV） （式中、R3、R4およびR5は各々ヒドロキシまたは保護さ
    れたヒドロキシ基であり、L1はハロ、アルキルチオ、ア
    リールチオ、アリールエステル基、または脂肪族エステ
    ル基から選択されるα−またはβ−位置の適当な脱離基
    である） の化合物と反応させることを含んでなり、 そして、その後またはこれと同時に、１つ以上の次の追
    加工程を望ましいまたは必要な順序でさらに行ってもよ
    い上記の方法： （ｉ） 残留保護基を除去する工程； （ii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形をさらに別
    の式（Ｉ）の化合物またはその保護形へ変換する工程； （iii） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形を、式
    （Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に許容される
    塩またはエステルへ変換する工程； （iv） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形へ変換する工程； （ｖ） 式（Ｉ）の化合物またはその保護形の薬学的に
    許容される塩またはエステルを、式（Ｉ）の化合物また
    はその保護形の別の薬学的に許容される塩またはエステ
    ルへ変換する工程； （vi） 必要な場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその保
    護形のまたは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩
    またはエステルのα−およびβ−アノマーを分離する工
    程。
  22. 【請求項２２】式（II） （式中、Ｌは水素、ハロ原子、有機スルホン、有機スル
    フェート、メチルスルホネートまたは、トシレートから
    選択される脱離原子または基であり、R3、R4およびR5は
    各々ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基である） の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｌが水素またはハロ原子であり、R3、R4
    およびR5が各々ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ
    基である、請求項22に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】保護されたヒドロキシ基がOC（Ｏ）CH3
    である、請求項23に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１−（2,
    3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−リボフラノシル）
    −1H−ベンゾイミダゾール。
  26. 【請求項２６】２−ブロモ−5,6−ジクロロ−１（β−
    Ｌ−リボフラノシル）−1H−ベンゾイミダゾール。
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