HU227679B1 - Benzimidazole derivatives with antiviral activity, pharmaceutical compns. contg. them, process for preparing them and intermediates thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgyát benzimidazol-származékok, valamint ezek gyógyászati alkalmazása képezi, a találmány szerinti vegyületeket elsősorban a vírusok által okozott fertőzések, így például a herpesz vírusok által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A találmány tárgyához tartoznak ezenkívül a benzimidazol-származékok előállítására szolgáló eljárás, valamint e származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények.

A DNS vírusok közül a herpesz vírusok okozzák a leggyakrabban előforduló vírusos megbetegedéseket az embernél. Ehhez a csoporthoz tartozik az 1-es típusú herpesz simplex vírus, valamint a 2-es típusú herpesz simplex vírus (HSV), a foáfányhimlő/övsömör vírusa (VZV), a sejt megnagyobbodást előidéző cytomegalovlrus (CMV), az Epstein-Barr-féle vírus (ESV), a 8-os típusú humán herpesz vírus (HHV-6), továbbá a 7~es típusú humán herpesz vírus (HHV-7). A HSV-1 és a HSV-2 a leggyakoribb fertőző vírusok az embernél. Ezen vírusok nagy része képes arra, hogy a vírusgazda ídegsejtjeíben fennmaradjon; amennyiben a fertőzés egyszer bekövetkezett, az érintett személyeknél fennáll annak a veszélye, hogy a fertőzés klinikai megnyilvánulása időszakonként visszatérjen, ami fizikailag és pszichológiailag egyaránt fájdalmas.

A HSV fertőzést gyakran jellemzi a bőr, száj és/vagy nemíszervek kiterjedt és legyengölést előidéző károsodása, A primer fertőzések nem szükségszerűen érik el a klinikai szintet, noha inkább súlyosabbak, mintsem fertőzők a korábban vírusnak kitett személyek esetében. A HSV által előidézett szemfertőzés szaruhártya-gyuiladáshoz vagy szürkehályog képzőS4SS7-51947VO/LZs

P S7 00034 déshez vezethet, ily módon veszélyeztetve a vírusgazda látóképességét. Az újszülöttek vagy olyan személyek fertőzése, akiknél az immunrendszer már veszélyeztetve van, vagy a fertőzésnek a központi idegrendszerbe való behatolásé végzetes lehet,

A VZV herpesz vírus bárányhimlőt és övsömört okoz. A bá~ rányhímlő a primer megbetegedés, amely olyan vírushordozóknál lép fel, akik nem rendelkeznek Immunitással, kisgyermekeknél ez általában enyhe lefolyású betegség, amit hólyagos kiütés és láz kisér. Övsömör vagy herpesz zoster formájában lep fel ismétlődően a betegség olyan felnőtteknél, akik előzőleg VZV vírussal voltak fertőzve. Az övsömör klinikai megnyilvánulását Idegfájdaiom és hólyagos bőrkiütés jellemzi, ami egy oldalt érint és dermatomális eloszlású, A gyulladás elterjedése bénuláshoz vagy görcsös rohamokhoz vezethet. Kóma állhat be, ha a fertőzés eléri az agyburkot. A VZV fertőzés különösen azon betegek esetében okoz gondot, akik szervátültetéssel kapcsolatosan immunrendszert elnyomó gyógyszereket kapnak, vagy pedig rosszindulatú daganatok kezelése van folyamatban, továbbá a fertőzés az AIDS betegek esetében jelent súlyos komplikációt e betegek legyengült immunrendszere következtében.

Az egyéb herpesz vírus fertőzésekkel közös az, hogy a CMV-vel való fertőzés életreszélóan összeköti a vírust és a vírusgazdát, Az anyának a terhesség alatt bekövetkezett fertőzése veleszületett fertőzést idézhet elő, ami olyan klinikai tünetekhez és következményekhez vezethet, mint a beteg elhalálozása, továbbá súlyos megbetegedése (mikrocefáíia, azaz kisS4S5?-51SWG/LZs

PS? 00034 fejő ség, a máj és lép megnagyobbodása, sárgaság, továbbá szellemi visszamaradottság), recehártya-gyulladás, ami a látás elvesztését okozhatja, vagy kevésbé súlyos esetekben a fejlődés visszamaradottsága, valamint a mellkas és a föl fertőzésére való hajlam. Azok a CMV-vel fertőzött betegek, akiknek immunrendszere legyengült például rosszindulatú daganatok esetében vagy szervátültetést kővetően az immunrendszer elnyomása miatt vagy humán immunhiány vírussal történő fertőzés következtében, azon betegeknél recehártya gyulladás, helyi tüdőgyulladás, gasztrointesztinális rendellenességek és neurológiai megbetegedések léphetnek fel.

Az EBV által okozott leggyakoribb megbetegedés az akut és krónikus Pfeiffer-féls fertőző mlrlgyláz (mononucreosis). Az EBV által előidézett vagy az EBV-vel kapcsolatos megbetegedések között említjük meg a rtyíroksejiek burjánzásával kapcsolatos megbetegedést, amely gyakran fordul elő olyan személyekkel kapcsolatosan, akik öröklött vagy szerzett sejtimmunhiánnyal küzdenek, a röntgensugárral kapcsolatos nyiroksejt elszaporodást, ami főleg fiatal fiúknál fordul elő, az E8V-vei kapcsolatos S-sejt daganatok felléptét, Hodgkin-féie megbetegedést, az orr és garat karcinomét, a Burkift-féle limfomát, a nem-Hodgkin-féle δ-sejt limfomát, orális szőrképződéssel járó leukoplaklát. EBV fertőzést észleltek az alsó és felső légzötraktus - beleértve a tüdőt is - hámsejttel kapcsolatos daganatainak esetében is.

A HHV-6 számos esetben idéz elő gyermekeknél fejlődési elmaradást (infantum subitum), továbbá a vese kilökődését, valamint vese és csontvelő átültetésben részesült betegeknél

S4SS~-Sm4/VO/LZs

F 97 00034 szövetközi tüdőgyulladást, ás kapcsolatban lehet olyan egyéb megbetegedésekkel, mint a sclerosís multiplex. Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan is, hogy a csontvelő-átültetést nyert betegek esetében a törzs sejtszám csökkenése következik be. A HHV-7 aetiológiája egyelőre nem pontosan meghatározott.

A hepatitisz B vírus (HBV) világszerte nagy jelentőséggel rendelkezik. Ezen vírus aetiológiailag a primer májsejt karol· némával van kapcsolatban és feltételezik, hogy a világon 8G%-bán ez a vírus idézi elő a májrákot A HBV-vei történő fertőzés klinikai tünetei között megtaláljuk a fejfájást, lázat, rossz közérzetet, hányingert, hányást, étvágytalanságot és hasi fájdalmakat. A vírus szaporodását általában az immunrendszer válasza gátolja, a humán betegeknél a felgyógyulás azonban hetekig, hónapokig tarthat, a fertőzés súlyosabb esetben állandó krónikus májmegbetegedéshez is vezethet a fentiekben ismertetettek szerint,

A WO 92707887 és a WO 94/08456 számú nemzetközi kőzreboesátási iratok vírusellenes hatású poliszubsztituált benzimldazol nukleozsd analógokét ismertetnek, amelyek között találhatók a δ-0-π^οίαΓ3ΠθζΗ-Γΐ0οζί0 származékok. A WO S3/18009 számú nemzetközi közreboosátásí iratban olyan vírusellenes hatású benzímídazol-származékokat ismertetnek, amelyben a cukercsoportot karboxllcsoport helyettesíti.

Azt találtuk, hogy bizonyos, ez alábbiakban tárgyalt t-cukor-csoporttai szubszthuáli benzimidazoi-származékok eredményesen alkalmazhatók bizonyos vírusos fertőzések megelőző és gyógyító kezelésére.

84S57-5tS4/VO/LZs

P §7 00034 θ x.« φ» « « x $ » * *·-*,. * * fc « ♦ * *·’* * * » * '* x « x »x«« *♦»* «XX* **·ν ** ♦

A fentiek alapján a találmány üj, (I) általános képletűA?együletek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amely képletben

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NR^R² általános képletű csoport, ahol

R¹ és R² azonos vagy eltérő, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·, oiano-(1-8 szénatomosjalkll-, hidroxí-(1-6 szénatomosjalkil-, halogén-(1-6 szénaíomosjalkil·, 3-7 szénatomos cikloal· kll~, 2-6 szénatomos alkenil·, 3-7 szénatomos cikloalkil--( 1 -β szénatomosjalkil·, 2-6 szénatomos alkinil·, feni!-, nafti!-., ίβη!1~(1~8 szénatomosialkil·, nafti 1-(1-6 szénatomosraikil· vagy pirrolidin-1-il csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiicsoport vagy

R¹ és R² együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidinll-csoportot képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (la) általános képleté vegyületek és gyógyászati lag megfelelő sóik, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy -NR?R² általános képletű csoport, amelyben R¹ és R^z jelentése azonos vagy eltérő, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, cÍano-(1-8 szénatomosj-alkil·, hidroxi-(1-6 szénatomos)atkil·, halogén-(1~8 szénatomosj-alkll-, 3-7 szénatomos cíkloalkil-, 3-7 szénatomos clkloalkil-O-6 szénatomosjalkil·, 2-6 szénatomos alkenil·, 2-6 szénatomos alkinil-,

84957-51 SAVO/LZs

P 97 00Ö34

Vpf.ru: kMfűU . 7 .. V * ΦΧ x t <$ y « φ « « í'·'·'*^ * * * Φ 9 * ^-s **· :♦ ♦ Φ * „ * “^x, * » * « « Φ Φ «φφφ «Φ«χ ΦΧ φ \

fenii-, naftll-, τοηίΙ-(1~8 szénatomosjaikU-csoport, naíül-li-S s· z é η a t .οmo s) a l k Π cs ορ ort vagy p t r r ol i d in ~ 1 - II -csο p o rtt aI heIy e1t e sített l-δ szénatomos aikiicsoport (azzal a megkötéssel hogy R^? és R² jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom), továbbá R¹ és R^z együttes jelentése a szomszédos nitrogénatommal amelyhez kapcsolódnak, egy azetidln-csoportot képeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek közül példaként említjük meg az (ib) általános képletű δ-anomerekeí, valamint ezek gyógyászatiiag megfelelő származékait, ahol a képletben R jelentése halogénatom vagy -NR'R'· képletű csoport, amelyben R' jelentése hidrogénatom, és R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidroxl-alkil·, 3-7 szénatomos cikloaikil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinll- fenii-, naftil- vagy fenil-(1-6 szénatomos)-alkil·, naftll-(1-8 szénatomos alkitj-osopori vagy R¹ és R² jelentése azonos vagy eltérő, de mindkettő egyaránt 1-6 szénatomos aikiicsoport, vagy R¹ és R² jelentése a szomszédos nitrogénafommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidinil-osoportot képez.

Egy másik lehetőség szerint előnyösek azok az (tb) általános képletű vegyületek és gyógyászatiiag megfelelő sóik, amelyek képletében R jelentése halogénatom vagy mono-(í-6 s z é n a t o m o s) a I k il -a m i η o -, m ο η o -(1 -6 s z é n a t o m os) h i dr o xi -a I k i I -amino-, di(1-6 szénatomosjaikil-amino-, 3-7 szénatomos cikloaikil-amlno-, 1-6 szénatomos sUkH-(3-7 szénatomosjclkloalkil·

S4SS7-5194/VO/LZs

P 97 ÖÖÖ34 (S.4 5/99 69

- 8 *-* φφ φφχχ ♦ ♦ β χ^-ο,« φ « φ * φ Λ Λ φ * ♦ *>* . * ♦»♦.♦ ♦ *βί «»«« «« *

-amino-, 2-6 szénatomös-aikenil-amleo-, 2-6 szénatomos alkiníi-amino-, fenil-amlno-, nafíil-amino- vagy fenil-(1-8 szénatomosj-alkilamino- vagy naffil-(1-6 szénatomösj-atkii-arnino-csoport, valamint azetldmil-csoport

Az (19 általános képletű vegyületek szemléltetésére szolgálnak továbbá az alább következő 1-38, példákban ismertetett vegyületek.

A leírásban alkalmazott alkilcsoport megjelölés mint csoport vagy csoportrész, egyenes vagy elágazó láncú alkiicsoportokra vonatkozik. Ezen alkilcsoportok előnyösen 1-6 szénatomosak, még előnyösebben 1-4 szénatomosak, ide tartoznak elsősorban a metil·, etil-, izopropll- és terc-butil-csoportok. Az alkenllcsoportokra történő utalásoknál e kifejezés olyan csoportokat foglal magában, amelyek E vagy Z-aíakban vagy ezek ©legyeként jelennek meg és amelyek - amennyiben 3 szénatomot tartalmaznak ~ lehetnek elágazó láncúak. A halogén megjelölés klóratomra, brématomra, flooratomra és jédatomra vonatkozik. A halogén-(1~8 szénatomos)alkil-csoporf megjelölés olyan aikíicsoporfra utal, amelyben egy vagy több hidrogénatom halogénatommai van helyettesítve, és amely előnyösen 1. 2 vagy 3 halogénatomot tartalmaz. Ezen csoportokra példaként említjük meg a trlfluor-metll- és a floor-lzopropil-csoportof,

A találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletű vagy öleteknek és e vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható sóinak összes lehetséges és δ-a no mer le, amelyek íé84957-5194/VO/LZs

P 97 00034 t M -m. StH $ 7 ί

> * Φ » φ'».. <

»♦ »«»» »φ *\«μ.

nyegében a másik anomertől mentesek, ami azt jelenti, hogy legfeljebb 5 tőmeg% anomert tartalmaznak a másik anomerbői, ez az érték előnyösen nem több 2 tőmeg%-nál, még előnyösebben kevesebb, mint 1 tömeg%. A találmány tárgyához tartozik ezen «- és β-anomereknek bármilyen arányó elegye is. Az (Ί) általános képletű vegyületek közöl a δ-alakú anomerek ez előnyösebbek.

Az (Ib) általános képletű előnyös vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói közül megemlítjük azokat, amelyek képletében R jelentése -NR^'R*' általános képletű csoport, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom, és R² jelentése 1-6 szénatomos alkil·, 3-7 szénatomos oikloalkii-vagy halogén-(1~6 szénatomos ja Ikil-cso port.

A különösen előnyös (ib) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő származékai közül említjük meg azokat, amelyek képletében R jelentése izopropll-amino-, Izobutil-amino-, szek-butii-amino-, cikloprepll-amino-, cikiopentiI-amino-, valamint 2-fiuor-1 -metil-etíl-amino-csoport.

A S-koníiguíációjü (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő származékai közül - amelyek mint vírusellenes szerek különösen jelentősek - említjük meg a 2-ciklopropll-amino-5_t6~diklör-1 -(β-L-ríbofuranozilj-l H-benzímidaz ο 11, 5,6 -d i k I ó r-2 -; 2 - f I u o r 1 - m e t i i - e t i I - a m ί η o) -1 -(δ -L-r í b of u r a n o zil)-1 H-benzimldazolt és S.ő-diklór-S-tzopföpli-amino-l-(S-L-ribofuranozíl ι-t H-benzimldazolt.

S49S7-5194/VO/L2s

P 97 00034 _Λ C ν .Α ν •4 \ X ·'' ><, *

X vM

Azt találtuk, hogy az S^S-diklőr^-izopropil-amino-l-CS-L-rlbofuranozi:l)-1 H-henzlmídazol különösen eredményesen alkalmazható· a CMV fertőzések kezelésére.

Az (I) általános képietü vegyüieteket - ideértve az (la) és (Ib) általános képletű vegyüieteket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit - a leírásban a továbbiakban találmány szerinti vegyület(ek)nek nevezzük,

A leírásban előforduló „gyógyászatllag elfogadható só megjelölés a találmány szerinti vegyület bármely gyógyászatiIag vagy farmakológíai szempontból megfelelő sóját jelöli.

A találmány szerinti vegyületekböi észterek képezhetők, ezek közül megemlítjük egymástól függetlenül az alábbi csoportokat:

(1) karbonsavészterek, amelyeket a 2^!~, 3’- és/vagy 5^!-hldroxícsoportok észierezésével kapunk, ahol az észferosoportban lévő karbonsavrész nem-karbonil részében egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (így π-propil-, terc-butil- vagy n-butilcsoport), alkoxi-alkii-csoport (így metoxl-metiícsopcrt), araikli-osoport (így henzílcsopert), arii-oxi-alkil-csoport (így fencxi-metilcsopcrt), árucsoport (így adott esetben szubsztituált fenilcsoport. ahol szubszííiuensként jelen lehet halogénatom, 184S57-5194/VO/LZS

P 97 90034

-4 szénatomos alkil· vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport} van jelen, (2) szoifonáfészferek, így az alkil· vagy aralkü-szulföníl· -észterek, (így például metán-szulfoníl-észterek);

(3) aminosav-észíerek (így példáéi az L-valll· vagy L-ízoleueil észterek);

(4) foszfonátészterek és (51 mono-, dl· vagy trifoszfát-észterek, «

ö

A foszfát-észtereket tovább észtérezheijak például 1-20 szénatomos alkohollal vagy ennek reakcióképes származékával vagy egy 2,3-di-(6-24 szénaíomöslacil-gíicerin vegyüiettel.

Ezen észterekben, hacsak másképp nincs meghatározva, a jelen lévő alkílosoportok előnyösen 1-18 szénatomosak, előnyösebben 1-6 szénatomosak, még előnyösebben 1-4 szénatomosak. Ezen észterekben jelen lévő oikloalkilcsoportok előnyösen 3-5 szénatomosak. Ezen észtercsoportokban jelen lévő árucsoportok előnyösen fenilcsoportot jelentenek,

A--t^fá4fnáaY-^zev4n44™e4enyóS' Karbonsavészterekhez tartoznak az acetáfok, butírátok- és valerjánsav-észterek, Különösen előnyös aminosavészter az L-valil-észter.

A fenti vegyületek bármelyikét említve az említett vegyületbe beleértjük ezek gyógyászatilag megfelelő sóit Is,

A gyógyászatilag megfelelő sókhoz tartoznak a szerves karbonsavakkal, így például aszkorbinsavval, ecetsavval, citromsavval, tejsavval, borkősavvak almasavval, maleinsavval, izetionsavval, íaktobionsavvai (2-hidroxi-etánszulfonsav), p-amino-benzoesavvai és borostyánkősavval képzett sók; a sőképzéshez használhatók a szerves szuifonsavak, mint metánszol·

84857-5194/VÖ/LZs o

fonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav és p-toluolszulfonsav, továbbá a szervetlen savak, mint a sósav, kénsav, foszforsav,

•gy ászb-tif^g» me g f e 1 e 1 ő k, Azonban a gyógyászatilag nem megfelelő savakkal és bázisokkal sók is használhatók példáé a gyógyászatilag megfelelő vegyöletek előállításánál vagy ezek tisztításánál. A találmány tárgyához tartozik az összes só függetlenül attól, hogy azok gyógyászatilag megfelelő savakkal vagy bázisokkal lettek előállítva.

Az előnyős sókhoz tartoznak a sósavval, kénsávval, ecetsavval, böfostyánkősavval, cltromsavval és aszkorbinsavval előállított sók,

A találmány egy további megoldása szerint a találmány szerinti vegyűleteket alkalmazhatjuk terápiás célra, elsősorban vírusos fertőzések, így herpesz vírus fertőzés kezelésére és megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek hatásosak a CMV fertőzésekkel szemben, noha az első eredményeink arra utalnak, hogy ezek a vegyületek eredményesen használhatók egyéb herpesz vírussal történt fertőzéssel szemben, mint például a HSV-1 és -2, HHV 6 és 7, VZV_: ESV és HBV fertőzések ellen.

Az egyéb vírusos fertőzéseket a leírás bevezetésében ismertetettek szerint kezelhetjük. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a CMV fertőzések és az ezekkel kapcsolatos állapotok megelőzésére és gyógyítására. A CMV-veí történő fertőzések nyomán fellépő betegségekre - amelyek a

84957-5194/VÖAZs találmány szerinti vegyületekkei kezelhetők - példaként említjük meg a leírás bevezetésében felsorolt állapotokat

A találmány egy további változata szerint a találmány szerinti vegyüieteket alkalmazhatjuk olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek eredményesen alkalmazhatók a fent említett vírusos fertőzések és ennek következtében beálló állapotok gyógyítására és megelőzésére,

A találmány szerinti vegyületek és ezek gyógyászatílag megfelelő származékai egyéb gyógyászatba^ szerekkel is kombinálhatok, és így alkalmazhatók a fentiekben részletezett fertőzések és á I l a ρ o to k k e zeIé s e re. Ά—t-ala4-ma-n-y---~e-rte4m-ebe-n-~-~a~ kombinációs kezelési eljárás magában foglalja legalább egy (I) általános képletü vegyüíetnek vagy e vegyület gyógyászatílag megfelelő származékának és legalább egy egyéb gyógyászati hatóanyagnak a beadását. A hatóanyago(ka>t és a gyógyászatilag hatásos szereket adhatjuk egyidejűleg ugyanabban vagy külön gyógyászati készítményben vagy adhatjuk egymást követően bármilyen sorrendben. A hatóanyagok és gyógyászatílag hatásos szerek mennyiségének és a beadás egymáshoz viszonyított időpontjának megválasztásánál figyelembe vesszük az elérni kívánt kombinált terápiás hatást. A kombinációs terápiánál előnyösen egy találmány szerinti vegyületet és egy alább említett egyéb hatóanyagot adunk be.

A vírusos fertőzések vagy ezekkel kapcsolatos állapotok kezelésére eredményesen alkalmazható további hatóanyagok közül említjük meg az alábbiakat; (1 2-S, 3-oc}-9-(2_;3-bísz(hidroxl-meiil}-eiklohutíí]-goanín, ((-jBHCG, SG-34514], oxetanocin-G(3,4-bisz~(bidröxi-metíl)»2-oxetanozií}-guanin, acíkíusos nukleo84857-5tWVO/LZs

P §7 00034 *«»4> «« *9 * »Χ*9 χ 9 9 9 X 9 · χ * « · 9 X

UX 9 9 x X * 9 Ά 9:

- «» »Κ99 9 *»* * * zidok (így például acikiovir, valacikiovir, famcíklovir, ganciklovir, pencikfövir), acikfusos nukfeozíd-foszfonátok, [így például (Sl-l-CS-hídroxi^-foszfonii-metoxí-propiO-citozin (HPMC)], a ribonukleotid reduktáz Inhibitorok, Így a 2-30«ΐΗ-ρίΠ0Ιη«54(2^Ι0Γ-anitinoHiokarbonifl-tiokarbonhidrazon, 3'-azido-3’~dezoxÍ-timidin, az egyéb 2o3^!-didezoxí~nukleozidbk, mint például a 2\3^s-didezoxi-dtidin, 2',3’-didezoxl-adenozln és a 2’,3'-didezoxl-inozln, 2’_f3^,-didehidrotimidin, a proteez Inhibitorok, mint N-terc-butíl-0@^Γθ-2-(2(Ε)-ΜάΓθχί“4’ίβηΗ-3(8)-0Ν-(2-ΜηοΙ^ΚΒΓ0οηΠ)-ί.~ -aszparginil]-butil}-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid (Ro 31-3959), az oxatiolán nukleozid analógok mint a (-)-cisz-1-(2-hidroxi-metii)-1 ,3-oxatiotan-S-il)-cítozin (3TC) vagy a olsz-1-((2-(hidroxi-metil)-l ,3-oxatio1an-S4l|-5-fluorcitozln (FTC), 3^s-dezoxi~ -3^!-fluor-timidin, S-klór^'TS’-dídezoxi-S’-fluor-ufídin, (-)~cisz~4-[2-amino-6-(oiklopropil-amÍno)-9H-purín-9-il}-2-ciklopentén-1 -metanol, ri bavi ri n, 9-[4-h idr o xi -2 -(h id rοχ i -m e t i I) -b ut-1 -i I |-gu a n iη (H 2 6), tat Inhibitorok, mint a 7-klór-5-(2-plrrU)-3H~1,4-benzodiazepin-2(H)-on (Roő-3335), vagy 7-klőr-1,3-díhidro-5-( 1 H-p irrol-2-ii )-3H-1 M-benzodiazepin-C-amín (Ro24-7429), az interferonok, mint például az χ-interferon, a vese által kiválasztott inhibitorok, így a probeneoid, a nukieozidtranszport inhibitorai, mint a dipihdamól; a penfoxifilin, N-acelii-ciszíein (NAC), procisztein, χ-trikósaníhin, a foszfono-hangyasav, továbbá az immunmodulátorok, igy az interíeukin ll vagy timozin, granuíocita makrofág tenyészetet stimuláló faktorok, eritropoetin, oldható CD^, valamint ezeknek génteohnoiógiailag előállított származékai, valamint a nem-nukleozid reverz transzkiptáz inhibitorok, mint a nevirapin

84857-51S4/VO/LZS

P S7 00834 * φ (SI-RG~587), íovirid (χ-ΑΡΑ), a delavüridin (BHAP), valamint a foszfono-hangyasav.

Még előnyösebben a kombinációs terápia magában foglalja egy fent említett szernek, valamint egy (!) általános képletü előnyös vegyületnek vagy különösen előnyös alcsoportjához tartozó vegyületnek a beadását. Még előnyösebben a kombinációs terápia során a fent említett hatóanyagok közül egyet együtt adunk be egy találmány szerinti (í) általános képletü, megnevezett vegyülettel.

A találmány tárgyához tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek együttesen vagy egymást követően adhatók be legalább egy másik terápiás szerrel, Igy például a fentiekben definiált vegyületek egyikével.

A találmány szerinti vegyületeket - amelyeket a leírásban hatóanyagnak is nevezünk - terápiás célra bármely alkalmas módon beadhatjuk, ideértve az orális, rektálís, nazális, a helyi alkalmazást (Ideértve a transzdermális, bukkálls és szoblingoális beadást), a vaginális és parenterális [ideértve a szubkután, intramüszkuláris, Intravénás, infradermálls és iotravitreális (üvegtestbe történő)] beadást. A beadás módja függ a kezeit beteg állapotától, a fertőzés természetétől, valamint a választott hatóanyagoktól.

A fent említett állapotok kezelésére alkalmas napi dózis nagysága általában 0,01 és 250 mg/kg testtömeg (kezeit beteg, így humán beteg), előnyösen ez az érték 0,1-100 mg/kg testtömeg naponta, még előnyösebben ez a dózis naponta 0,5-30 mg/kg testtömeg, különösen előnyős dózis a napi 1,0-20 mg/kg

849$?-5ÍS4/VO/lZs

P 9? 00034 * * testtömeg. (Hacsak másképpen nincs feltüntetve, a hatóanyag tömegét az (íj általános képleté alapvegyülefre számítjuk; az ezekből képzett sók és észterek esetében az alkalmazott tömeget arányosan növelni kell). A beadni kívánt dózist adhatjuk 1, 2, 3, 4, 5, 8 vagy több részre osztva, a nap során megfelelő időközökben. Némely esetben a kívánt dózist adhatjuk másnaponként is. A dózis részleteit adhatjuk dózisegységek formájában, ahol a dózísegység 10-1 ÖÖÖ mg vagy 50-500 mg, előnyösen 20-500 mg, még előnyösebben 100-400 mg hatóanyagot tartalmaz.

Ideális esetben a hatóanyagot oly módon adagoljuk, hogy a hatóanyag plazmakoncentrációja 0,025-100 pmol/l, előnyösen 0,1-70 pmol/1, legelőnyösebben 0,25-50 pmol/í csúcsot érjen el. £ célt oly módon érhetjük el, hogy a hatóanyagból 0,1-5%-os oldatot Intravénás injekció formájában adunk be, adott esetben nátríom-kloríddal készült oldat formájában, vagy pedig orálisan adunk be 0,1-250 mg/kg hatóanyagot oldat formájában. A kívánatos vérszintet folyamatos infúzió beadásával biztosíthatjuk 0,01 - 5,0 mg/kg/ora hatóanyagot, vagy szakaszos infúzió beadásával 0,4 - 15 mg/kg hatóanyagot a beteg szervezetébe juttatva.

A hatóanyagot adhatjuk önmagában, de előnyösebb, ha azt gyógyászati készítmény formájában adjuk be. A találmány szerinti készítmények legalább egy, a fentiekben definiált hatóanyagot tartalmaznak egy vegy több megfelelő segéd- és vivőanyaggal együtt, továbbá adott esetben egyéb gyógyászatilag hatásos vegyület is jelen lehet. Minden egyes vivőanyag abban az értelemben kell “megfelelő” legyen, hogy a készítményben

84957-51WVO/IZs

P §7 00Q34

0 * * ♦ » > χ, χ 0 0 * « ♦ ♦ lévő egyéb komponensekkel kompatíbilis és a kezelt betegre nézve ártalmatlan legyen. A készítmények közül megemlítjük az. orális, rektális, nazális, helyi alkalmazásra alkalmas (ideértve a transzdermális bukkális és szobllngoális készítményeket), továbbá vaginális vagy parenterális (ideértve a szubkután, íntramuszkütáris, intravénás, intradermálís és íntravítreális) készítményeket, A készítményeket célszerűen egységdózis formájában készítjük el a gyógyszerészeiben ismert módszerek segítségevei. Ezen módszerek részét képezi a hatóanyagnak a vivőanyaggal való elegyítése, amely vivőanyag egy vagy több segédanyagot ís tartalmazhat. A készítményeket általában ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot alaposan és egyenletesen elkeverjük a folyékony vívöanyagokkal vagy a finoman elporított szilárd vívöanyagokkal vagy mindkettővel, majd ezt követően, amennyiben az szükséges, megfelelően formázzuk a terméket.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá olyan gyógyászati készítmények ís, amelyek valamely (1) általános képletü vegyületét vagy ennek gyógyászatilag megfelelő seámeaékét és legalább egy, további gyógyászati hatású anyagot tartalmaznak egymástól elkülönítve, részekből összeállított készlet formájában.

A transzdermális beadásra alkalmas készítményeket elkészíthetjük különálló tapaszok formájában, amelyek hosszabb időn keresztül közvetlen kapcsolatban állnak a kezelt személy epidermiszével. A tapaszok a hatóanyagot célszerűen 1) adott esetben puffertartalmű vizes oldatban feloldva vagy 2) ragasztóanyagban feloldva és/vagy diszpergáíva vagy 3) polimerben diszpergálva tartalmazzák. A hatóanyag megfelelő koncentrációja 1-25 tömeg %, előny ősén ez az érték 3-15 tömeg%. Egy

84957-51 WVÖ/LZs

P 97 90034 « * X Λ speciális megoldás szerint a tapaszból a hatóanyag leadása elektrotranszport vagy iontoforézis segítségével történik, mint ahogy az általánosságban a szakirodalomban ismertetve ven [Pharmaceutical Research 3, 8, 318 (1986}j.

A tel élmény szerinti, orális beadásra szánt készítményeket elkészíthetjük különálló egységek formájában. Ezek közül említjük meg a kapszulákat, tasakokat vagy tablettákat, ahol mindegyik előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A készítményeket előállíthatjuk porok vagy granulátum formájában; vizes vagy nemvizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzíö formájában, vagy olaj-a-vízben típusú folyékony emulzió, vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulzió alakjában. A hatóanyagot elkészíthetjük oldat, szirupos orvosság vagy paszta formájában.

A tablettákat előállíthatjuk préseléssel vagy formázással, előnyösen egy vagy több segédanyag hozzáadásával. Á préselt tablettákat oly módon állítjuk elő, hogy megfelelő készülék segítségével a jól önthető hatóanyagot por vagy granulátum formájában préseljük; a hatóanyagot előzőleg kötőanyaggal (így p é I d á ul ρ o v i d ο η n a i, z s e 1 a 11 η n a I, h I d ro x i -p rop ί I - m e t i 1 ~c e I I ul őz zalj, kenőanyaggal, közömbös hígítőszerrel, konzerválószerrel, a szétesést elősegítő anyaggal (így például nátrium-keményítő-gllkoláttal, kereszlkötést tartalmazó povldonnal, keresztkötést tartalmazó nátrlum-karboxi-metil-celíulózzal), felületaktív anyaggal vagy diszpergáiőszerrel összekeverjük. A formázott táblát fákat oly módon állítjuk elő, hogy megfelelő berendezés segítségével a por alakú, megfelelő közömbös folyékony hígltószerreí elkevert vegyületek elegyét formázzuk. A tablettákat

84957-5 mh/O/lZs

P 97 09Ö34

1$ :♦ > ♦ w » β w * * « * < A ♦ β> * * '♦ * ♦ »« ♦•Χ» * Ψ adott esetben bevonattal vonjuk bo, vagy a felületet jelzőssel látjuk el. A tablettákat előállíthatják olyan módon, hogy a hatóanyag késleltetett vagy szabályozott leadása biztosítva legyen, íqy például változó arányban hidroxi-propií-metn-ceHulózt alkalmazva biztosíthatjuk a hatóanyag kívánt leadási Adott esetben a tablettákat bélben oldódó bevonattal ily módon biztosítva azt, hogy a hatóanyag ne a gyomorban, hanem a bél valamely részében oldódjon ki.

A szájban helyi alkalmazásra használható készítmények közül említjük meg a gyógyoukorkákat, amelyek a hatóanyagot ízanyaggal együtt tartalmazzák, ízanyagként általában szacharóz vagy akáomézga vagy tragakant használható; Ide tartoznak a pasztillák, amelyek közömbös anyagokkal elegyítve tartalmazzák a hatóanyagot, közömbös anyagként használhatunk zselatint és glicerint vagy szacharózt és akácmézgát; ezek között említjük meg a szájvizeket is, amelyek a hatósnyagot megfelelő folyékony vivőanyagban tartalmazzák.

A rektálís beadásra szánt készítményeket előállíthatjuk kúpok formájában, amelyek megfelelő alapanyaggal készülnek, ezek közül említjük meg például a kakaóvajst és a szahoílátot

A vagínáiís beadásra szánt készítményeket elkészíthetjük pesszáríam, tampon, krémek, gélek, paszták, habok vagy permet formájában, amelyek a hatóanyag mellett megfelelő ismert vívó anyagokat tartalmaznak.

A rektálís beadásra szánt gyógyászati készítményeket, amelyekben szilárd hordozóanyag van jelen előnyösen kúp egységdózis formájában állítjuk elő. A megfelelő vivőanyagokhoz tartoznak a kakaóvaj, valamint az egyéb, általában alkalS4S57-SlS4/YG/tZs «φ«« «««* mázott anyagok. A kúpokat előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lágy vagy megolvasztott vivőanyagokkal elegyítjük, majd az anyagot formákba öntjük és lehűtjük.

A parenterális beadásra alkalmas készítményekhez tartoznak a vizes és nemvizes izotóniás steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, baktériosztatikus anyagokat, továbbá olyan feloldott vegyüieteket, amelyek a készítményt a kezelt beteg vérével ízotőniássá teszik. Ide tartoznak a vizes és nemvizes steril szuszpenziók is, amelyek tartalmazhatnak szuszpendálószerekeí és sűrítoszereket. A készítményeket előállíthatjuk egységdózis formájában vagy több dózist tartalmazó lezárt tartályokban, így például ampullákban vagy üvegekben, a készítményeket tárolhatjuk fagyasztással szárított (liofílizált) állapotban; közvetlenül a felhasználás előtt már csak steril folyékony vivőanyagot, így például injekciós célra alkalmas vizet adunk a fagyasztással szárított készítményhez.

Az azonnali felhasználásra szánt injekciós oldatokat vagy szuszpenziókaí a fentiekben leírt steril porokból, granulátumból és tablettákból kiindulva állíthatjuk elő.

Előnyösek azok a dózísegység készítmények, amelyek a hatóanyagból a fentiekben megadott egy napi dózist vagy egységet, a napi dózisnál kisebb mennyiséget, vagy a napi dózis megfelelő töredékét tartalmazzák.

Magától értetődó, hogy a fentiekben említett hatóanyagokon túlmenően a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb olyan szereket is, amelyek a szóban forgó készítménytípusnál előnyösen alkalmazhatók, így például az orális

84857-5194/VO/LZs

P 97 00034 «*

Α ΦΦΦ

beadásra szánt készítmények tartalmazhatnak édesítőszereket, sűrííőszerekef, továbbá ízanyagokat.

A találmány ezenkívül az (5) általános képletű vegyüietek és ezek származékainak előállítására szolgáló eljárás, ahol az (íj általános képletben lévé szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos. A találmány szerinti eljárást úgy folytatjuk le, hogy jK) valamely (Ilj általános képletű vegyületet, amelynek képletében L jelentése hidrogénatom, és R³, R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidroxicsoport vagy védőcsoportot hordozó hidroxicsoport, egy megfelelő halogénezőszerrel, mint például N-bróm-szukcínamiddal reagáltatunk, vagy ha a képletben L jelentése egy megfelelő leszakadó atom vagy csoport, így például halogénatom, mint brómatom vagy egy szerves (igy például aikiljszuifon- vagy szerves (így például alkil vagy eralkil)-szuifát-, mint meliíszuífon- [MeS(O)₂l mefilszulfonát[MeS(OhO] vagy toziláícsoport [4-MePbSCOhOl és R², R⁴ és R⁵ jelentése a fentiekben megadottal azonos, egy H~NR⁵R² általános képletű amlnnel - ahol a képletben R^ és R² jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk, vagy

Ir valamely (Ili) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R jelentése a fentiekben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R³, R⁴ és R^s jelentése egyaránt hidroxi- vagy védőcsoportfal ellátott hidroxicsoport, és I? jelentése megfelelő leszakadó csoport az <x- vagy β-helyzefben, így például halogénatom (mint fluoratom, klóratom vagy brómatom), alkil- vagy aril-fiocsoporf (mint

84857-5194/VO/LZs

P 8? 00034 például feníl-ííocsoport) vagy aromás- vagy alifás észtercsoport, mint benzoat vagy acetát, majd ezt követően kívánt esetben vagy a fentiekkel egyidejűleg egy vagy több i)-vi) lépés szerinti műveletet végzünk el tetszés szerinti sorrendben;

I) a még jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk,

11} a kapott (I) általános képletű vegyűleteket vagy ezek védett alakját egy további (I) általános képletű vegyűletté vagy ennek védett alakjává alakítjuk,

111) az (I) általános képletű vegyűleteket vagy ezek védett alakját az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékává vagy ennek védett alakjává alakítjuk, ív) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékát vagy ennek védett alakját (I.) általános képletű vegyűletté vagy ennek védőcsoporttal ellátott formájává alakítjuk,

v) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékát vagy ennek védőcscporttal ellátott alakját az (I) általános képletű vegyületek egy másik gyógyászatliag megfelelő származékává vagy védőosoportfal ellátott formájává alakítjuk, vi) kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeknek vagy ezek védett származékának vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő származékának a~ vagy G-anomerjelt elkülönítjük, majd eltávolítjuk az adott esetben még jelenlévő védőosoprtokat.

Az a) eljárás előnyösen olyan (II általános képleté vegyületek előállítására alkamazzuk, ahol a képletben R jelentése halogénatom. Ezen vegyűleteket előnyösen oly mó84957-5194WO/LZs

P 97 99034 ** dón állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet, ahol a képletben L jelentése hidrogénatom, és R³, R⁴ és R^s jelentése védett hldroxilcsoport, előnyösen OC(ö)CHs₍ egy halogénezőszsrrel reagáltatunk, A halogénezést szokásos módon.. így például brómozószer segítségével végezzük, brőmozőszerként használhatunk például N~brőm~szukcinlmídet (NBS) aprotonos oldószerben, így például tetrahldrofuránban vagy előnyösen 1,4-dioxánban, a művelet hőmérséklete 60 és 150 °C között, előnyösen 100 °C-on van.

Az R helyében ~NR*R² általános képletű csoportot (ahol a képletben R¹és R² jelentése a fentiekben megadottal azonos) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (11) éltalános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, a képletben L jelentése halogénatom, így brómafom vagy klóratom, ahol a (1!) általános képletű vegyületeket H~NR*R² általános képletű aminnal reagáitatjuk, ahol a képletben R* és R² jelentése a fentiekben megadottal azonos. Á reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, így például 70 és 80 °C~on szerves oldószerben, így például efanolban vagy dimetíhszulfoxídbán végezzük,

A védőcsoporfokat a szakember számára jól ismert hagyományos kémiai módszerekkel távolíthatjuk el.

Az R³, R⁴ és R⁵ helyében hidroxílcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol a képletben R³, R⁴ és R^s jelentése egyaránt védöosöportof hordozó hidroxilcsoport. Az R³, R⁴ és R⁵ helyettesítőkön védőcsoportként szokásos csoportokat használhatunk, Előnyösek az észtercsoportok, mint

84957-51 SWO/LZs

P 97 CÖÖ34 ί* ♦ « » * amilyeneket a fentiekben ez (1) általános képletü vegyületek észtereivel kapcsolatosan ismertettünk. Ezen védöosoportokat szokásos kémiai módszerekkel távolíthatjuk el, így metanolos közegben nátrium-karbonát alkalmazásával, vagy enzimatikus módszerrel, így például a sertésmáj enzim használatával Másik megoldásként az R³, R⁴ és R^s csoportok hordozhatnak szilil védőcsoportokat is, így például terc-butil-dífenil-, terc-butíl-dimetil-, triizopropíl-szihl-csoportokat, amelyeket megfelelő fluoríaríalmü közegben, így például HF/piridinben, n~8u₄NF vagy EUNF közegben távolíthatjuk el; védőosoportkénl szerepelhet továbbá gyűrűs acéléi- vagy ketáicsoport, mint például benzíHdén- vagy ízoprophidéncsoport, amelyeket savas körülmények kőzett, így például tozilsav (4-metll-benzoíszulfonsav) és metanol segítségével távolíthatunk el

Másik megoldásként azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³, R⁴ és R^s jelentése védőcsoportot hordozó hídroxilcsöport, olyan szerrel vagy olyan körülmények között reagáltathatjuk, amikor az L leszakadó csoport a kívánt R csoporttá alakul át a védőcsoport leszakadásával egyidejűleg. Ezen szerek közül példaként említjük meg az cikíoproph-amint, valamint az egyéb primer és szekunder aminokat, feltéve, hogy ezen szerek kellő mértékben nukleofilek és szférikusán nincsenek gátolva.

Azon (1) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamint azon (II) általános képletü vegyületeket, ahol l jelentése a fentiekben megadottal azonos, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet (a képletben X jelentése R vagy L fenS4957-51S4/VO/LZs

P 87 88034

- 25 - ·«,·“*i bekben megadott jelentésével azonos) egy (ÍV) általános képletű vegyűíettel reagáitatunk, amely képletben R³, R⁴ és R^s jelentése egyaránt hidroxilcspon vegy védőosoporttal ellátott hidroxiícsoport, és Ü jelentése a fentiekben megadottal azonos,

A (IV) és (V) általános képletü vegyületek reakciójához egy Lewis-savat használunk, Lewis-savként szerepelhet trimetil-szilil-triflát, őn-tetrakloríd vagy Pór-tdfluorid, ahol az előbbi előnyösebben alkalmazható. A műveletet általában aprotonos oldószerben megnövelt hőmérsékleten végezzük, így például acetonítrilben 15-30 °C hőmérsékleten vagy 1,2-diktör-efánban 70-90 °C-on.

Az (V) általános képletü vegyületek a fenti műveletek során az oldékonyság javítására az Nvhelyzetben előnyösen trimetil-szililezve vannak; így az (V) általános képletű vegyűletet például trimstíl-szilil-kloríddai, hexametil-diszilazánnal vagy még előnyösebben N,O~bisz-irimeiil~szíIii-aeetamiddai (BSA) kezeljük. A szílílezés oldószerben végezhető, célszerűen 1,2-diklőr-etán vagy acetonitril jelenlétében, előnyösen 70-80 ^ŰC hőmérsékleten. A szililezési reakció befejeződése után az elegyhez egy Lewis-savat adhatunk, majd a reakcióeiegyhez hozzáadjuk a (IV) általános képletü vegyüíetet,

A (IV) általános képletű vegyűleteket a szakember számára ismert módon állíthatjuk elő például a D-riboz-származékok ismert előállításához hasonló módon, amely módszerek a kémiai í~ rodaiombói ismertek, így például Acton és munkatársai módszerével (d. Am. Chem. Soc., SS, 5352 (1964)j. A (IV) általános képletű vegyületek közül előnyösen azok, amelyek képletében R³, R⁴, R^s és k* jelentése egyaránt OC(O)CR-j, E vegyüíetet a D-ribóz számára kidolgozott módszerhez hasonlóan állíthatjuk elő (R.

S4957-SÍ94/VO/LZS

P 8? 00034 *

XX 9)

D. Guthríe és S. C. Smlfh: Chemístry and industry, 547-548 (1988}|, majd előnyösen a kapott vegyületet etanoíből áikrisiályosífjek.

Azokat az (V) általános képietű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése L vagy -Nff R² általános képlető csoport (ahol L, Ff és R² jelentése a fentiekben megadottakkal azonos), a WO 92/07887 számú nemzetközi közrebocsátásl iratban Ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, amely irodalmi hivatkozást referenciaként tekintjük.

Másik megoldásként azon (V) általános képietű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése R, ahol R jelentése -NR*R² általános képietű csoport, ahol a képletben R¹ és R² jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képlető vegyületet olyan szerrel vagy szerekkel reagáltatjuk. amelyek képesek a díamínt benzimidazoöá cíktizálni.

Általában az (I) általános képlető vegyületeket egy (VII) általános képietű izotiocianáltal reagáltaihatjuk, ahol a képletben R¹ és R² jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A reakciót végezhetjük karbodíimid, mint díeiklohexil-karbodümid vagy 1 ~cíkiohexíl-3-(2~morfolino-etii)-karbodiimld-mefo-p-toluolszulfonát jelenlétében valamely aprotonos aromás oldószerben,, így toluoíban, még előnyösebben plríöínhen magasabb hőmérsékleten, előnyösen 75 és 150 °C közötti hőmérsékleten.

Az X helyében hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képietű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, vagy másik lehetőségként e vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képietű vegyületet formamldlnnel

84957-5194/VO/L2S

P S? 00034 re-agáttatjuk savas kémhatású vizes közegben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten.

A (VI) és (VII) általános képletű vegyüieteket a szakember számára Ismert módszerekkel vagy a kémiai irodalomban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy ezek a vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők.

Az (I) általános képletű vegyüietekből a szakirodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő észterek, így például az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatílag megfelelő észterré alakíthatók át megfelelő észterezőszerrel, így például megfelelő savbalogeniddel vagy savanhidríddel.

Az (!) általános képletű vegyületek átalakíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő éterszármazékaivá Is, e műveletet szokásos módon megfelelő alkilezöszerrel végezhetjük.

Az (Ij általános képletű vegyülefek, és ezek észterszármazéka!, győgyászatllag megfelelő sóvá alakíthatók át szokásos módon, így például egy megfelelő savval történő kezeléssel. Valamely (I) általános képletű észtert vagy sóját átalakíthatjuk az alspvegyűletfé, így például hidrolízis segítségével.

A S- és a-anomereket szétválaszthatjuk és tiszta alakban elkülöníthetjük szilikagélen végzett kromatográfiás eljárás segítségévei, e művelethez használhatók egyetlen oldószer vagy

84957-51 94/VÖ/LZs

P 97 00034 y ν«> » ΦΦ több oldószer elegye, mint például metanol és dtklór-metáa 1:2Ö arányú elegye.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá a (11) általános képletü vegyületek is mint áj közbenső termékek, a (11) általános képletben L jelentése hidrogénatom, halogénatom, organoszulfal, organoszulfon, metllsznlfonát és tozilát közül kiválasztott megfelelő leszakadó atom vagy csoport, és R', R⁴ és R⁵ mindegyikének jelentése hidroxi lesöpört vagy védőcsoporttal ellátott hidroxíesoport. A (íl) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében L jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klóratom vagy brőmaíom, továbbá R'\ R⁴ és R’ jelentése védőesoporttal ellátott hidroxicsoport, előnyösen 00(0)0¾.

A (11) általános képletü vegyületek közül különösen előnyös a 2-bróm«5,ú-dtk1ór-l~(2,3,5-tri-O-acetíl-b-L-ríbofuranozil)-lHbenzimídazol és a 2-bróm-5,6-diklór-l-(pA.~ríbofüranozii)-1 ll-benzinüdazol.

A találmányt a továbbiakban nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük (az eluálószerekre megadott arányok térfogatarányi jelentenek).

Az alábbiakban alkalmazott hatóanyag kifejezés valamely (1) általános képletü vegyölelet vagy ennek gyógyászatílag megfelelő sóját jelöli,

1, példa

2-δτ0?η-δ_ίδ·<ΙΙ^Ιόί'-Ί-<2,3«44Γί-0-3θβ1Η-Β”1.<Ι&<»ίθΓ3ηοζίΙ}~1H-benzimidazol

1,0 g (3,8 mmol) 2-bröm-5,8-dik1ór-benzimÍdazoít, 0,94 ml (3,8 mmol, Aldrioh) Ν,Ο-^ΙδζχίΓίσιβΙίΗδΖίίίΙΙ-βοβΙδΠϊΙάοΙ és és 25 ml acetonítrílt (Aldrich Soré Seal) elegyítünk, majd az elegye! visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1,5 ml (7,8 mmol, Aldrich) trimeiií-szlÍIMrifíátci adunk hozzá. 15 perc eltelte után 1,2 g (3,8 mmol) szilárd 1.2,3,5-teira-O-aceiíf-L-ribofuranozt adunk az elegyhez, ahol az Imibofuranózt Guthrie és Smith módszere szerint állítjuk elő (Chemistry and Industry, 547-548. oldal (1988)j, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként L-ribóz kerül alkalmazásra. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 18 éra hosszat keverjük, majd ezt 100 ml 10%-os vizes nátrium-hídregén-karbonát-oldaihoz öntjük és kétszer 150 mi dikíór-meiánnal extraháíjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd bepároijük. A nyers maradékot szilikagéllel: töltött oszlopon (5 x 20 om, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez aceton/CHcCb 1:30 arányú elegyét alkalmazzuk, így 2-brőm-5_s6-diklór-1-(2,3,4-tri-O-scet|i-8-L-ribofuranozí1)-1 H-benzimidazolf kapunk; (hozam; 1,2 g, 2,2 mmol, 60%);: olvadáspont: 142 °C; («+ ) 87,4 (c~0,5 DMF); ÖV X_max (e) pH~7,ö: 298 nm (7,800), 289 (7,400), 254 (8,800); 0,1 mol/l NaOH; 298 nm (7,800), 289 (7,400) 258 (7,300); MS (El): m/z (relatív intenzitás) 524 (0,15, M*), 'H NMR (DMSO-d«) d 8,08 (s, 1H, Ar-H), 8,01 (s, 1Ή, Ar-H), 8,22 (d, 1H, H-1^!, J=7,1 Hz),

84857-51S4A/O/IZS

P 87 00034

V * * < A *

J> fi * fi

M ««»« fi fi.<« * * * é ifi»

Sjt fi**'

5,58 (dd, 1H, H~2\ 4=7,1 Hz, 4=7,2 Hz), 5,45 (dd, 1H, H~3(, 4=7,2 Hz, 4=4,5 Hz), 4,55-4,47 (m, 2Η, H-4’ és 5⁽), 4,37 (d, 1H, H-5”, 4=9,7 Hz), 2,15 (s, 3H, OAc), 2,14 (s, 3H, OAc), 2,01 (s,

3H, OAc).

Elemanalízis a CrsHvNsOzCkBr összegképletre:

I I c %	H %	$ N % j
számított:	ί 5 j	41,25	3,27	5,34 |
talált:	1	41,16	3,33	5,20 I

A fenti vegyüfeten kívül kis mennyiségű «-anomert [2-bróm-5,8 -d i k I ő r~1 ~(2,3,5 -tr I -0 -a ce t11 -«-L - r I b o f u r a η ο z i I) -1H -b e η z I m I d a zol} kapunk (0,11 g, 0,22 mmol, 6%); olvadáspont < 85 °C; IM²%=H 206,8 (c=0.5 DMF); MS (AP*): m/z (relatív intenzitás) 524 (0,8, M*)< ’H WR (DMSO-dg) d 7,95 (s, 1H, Ar-H), 7,91 (s, 1H, Ar-H), 8,66 (d, 1H, H-1¹, 4=4,2 Hz), 5,88 (t, 1H, H-2’, 4=4,8 Hz), 5,52 (t, 1H, H-3’, 4=5,9 Hz), 4,87-4,81 (m, 1H, H-4’), 4,37-4,24 (m, 2H, H-5’), 2,08 (s, 3H, OAc), 2,03 (s, 3H, OAc), 1,51 (s, 3H. OAc).

Eiemanaíízis a Ο^ΗιγΝζΟ-ζΟΙζΒΓ összegképletre;

•	C %	H %	N %
| számított:	41,25	3,27	5,34 )
| talált;	41,39	3,35	5,29

2. példa

2-8 r ó m -5,8 ~d I ki 6 r-1 -(8 -L -r i b o f u r a η ο z i I) -1H -fo a η z I m I d a z ο I 0,28 g (2,85 mmol) nátrium-karbonátot és 1,39 g (2,85 mmol) 2-bröm~5,8-díklór-1-(2,3,5-tri-O-acetií-S~L-ribofurazoníí}~ IH-benzimidazolt elegyítünk 4 ml vízzel, 20 ml metanollal és 20

84957-5194/VO/LZs

P 97 00934 » X χ ν ml etanoííal, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 éra bőszszál keverjük. Az oldathoz 0,3 ml (5,3 mmol) ecetsavat adunk, majd a szuszpenziói betőményitve szilárd anyagot kapunk. A maradékot szilikagéllal töltött oszlopon tisztítjuk (2,5 x 20 cm, 0,04-0,6 mm), a művelethez etanol és CH2CÍ2 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk, igy 0,79 g (2,0 mmol) 2-bröm-5,8-díklór-1-9~ -L-ribofuranozsl-1 H-benzimidazolt kapunk (hozam: 75%) fehér színű amorf szilárd anyag formájában; olvadáspont: 169 °C; M²>(+) 105 (c--0,5 DMF); ÖV X_max (e) pH=7,0: 298 nm (6,700), 289 (8,500), 255 (6,900); 0,1 mol/l NaOH: 298 nm (6,700), 295 (5,400), 256 (6,700); MS (Cl): m/z 399 (M+1), ¹H NMR {DMSO-d_s) d 8,57 (s, 1H, Ar-H), 7,96 (s, ÍH, Ar-H), 5,89 (d, >7,9 Hz, H-V), 5,48 (d, ÍH, OH, >6,3 Hz), 5,42 (t, 1H, OH, >4,5 Hz), 5,29 (d, 1H, OH, >4,2 Hz), 4,43 (látszólagos dd, ÍH, H-2’, >13,3 Hz, >6,1 Hz), 4,14 (látszólagos t, 1H, H-3’, >4,3 Hz), 4,01 (látszólagos d, 1H, H-4’, >1,7 Hz), 3,77-3,63 (m, 2H, H-5').

Elemanalízis a CuHnNzG^CIzBr 0,20C₂H_gO összegképletre:

C % ) Η % ί N %

számított:	38,57	j	3,02	5	6,88
talált:	36,68	j	2,85	I 5	7,05

3. példa

2-(ΟΙίίΙορΓορΗ·'«ηίΙηο)-5,6-€ίΙΙ<ΐ0Γ-1 -(il»L-ribofuranozilHH-benzimidazol ml ciklopropn-smint és 0,10 g (0,25 mmoí) 2-bróm-5,6~ -diklór-1-(2_!3,5-tri-0-acetil-8-L-ribofuranoziÍ)-í H-benzimidazcH 5 ml abszolút etanoilal elegyítünk, majd az elegyet 75 °C hőmérsékleten 24 éra hosszat keverjük. A reakciöeiegyet belő84967-5194AO/LZS

P 87 80034

- 32 - .

ményítjük, a maradékot sziiikagéltel töltött oszlopon tisztítjuk (2,5 cm x 14 cm, 0,04-0,06 mm), a művelethez metanol és diklór-meián 1:20 arányú eiegyét használjuk: így 0,073 g terméket kapunk. Az így kapott anyagot egy második sziNkagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 10 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol:etH-acatát:hexán 1:5:5 arányú elegyet alkalmazzuk; így 0,051 g (0,14 mmol, 55%) fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 228-230 °C (bomlás);

17,4 (c~G,5 abszolút etanol); UV (e) pH~7,Ö: 303 nm (10,400), 274 (1,700), 253 (9,100); 0,1 mol/l NaOH; 304 nm (10,700), 295 (1,900), 259 (8,800); MS (Cl): m/z (relatív intenzitás) 374 (13,2, MA1); NMR (DMSO-d₈) d 7,3 (s, 1 H, Ar-H), 7,42 (s, 1H, Ar-H), 5,71 (d, IH, 3 = 7,6 Hz, Η-Γ), 5,65 (t, 1H, OH, 3=4,3 Hz), 5,25-5,21 (m, 2H, OH), 4,22 (látszólagos dd, 1H, H-2’, 3=13,4 Hz, 3=7,6 Hz), 4,02 (látszólagos t, 1H, H-3^!, 3 = 7,1 Hz), 3,95 (s, 1H, H-4’), 3,87-3,82 (m, 2H, H-5’), 2,78-2,74 (m, IH, clkiopropll-CH), 0,87 (d, 2H, 3=7,1 Hz, cíklopropll-CHs), 0,53-0,47 (m, 2H, ciklopropll-CHa).

Efemanalízís a · O.SOC^HeOz · 0,15C$Hm összegképletre;

	C %	H %	N %
számított:	49,98	5,18	9,77
talált:	43,88	5,18	9,80

4. példa

2-(Aiíit-amine>-5_s6-diklér-1-(S~L~ribofuranezil)-1H-benzImldazol ml allll-amlnt és 0,80 g (1,14 mmol) 2-bróm-5_!8-díklór-184957-5194A/O/L2S

P 97 09034

- 33 -(2_s3,5-trí-O-aőetn-6-t-ribefuranozil)-1H-benzímidazoH 10 mi abszolút etanollai elegyítünk, majd az elegyet 75 °C hőmérsékleten 24 őre hosszat keverjük. Á reakcióelegyet betöményífjök, majd szilíkagéhal töltött oszlopon tisztítjuk (2/5 cm x 20 cm, 0,04-0,06 mm), a tisztításhoz metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk; így 0,325 g (0,87 mmol, 76%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 220 °C (bomlás); fxf°₀= (-) 18,0 (c=0,5 DMF); UV X_ra8x (e); pH 7,0; 303 nm (11,200), 275 (2,000), 259 (9,800); 0,1 moi/í NaöH: 304 nm (11,300), 275 (2,000), 259 (9,200); MS (Cl): m/z (relatív intenzitás) 374 (100, MM); ¹H NME (DMSO-d«) d 7,66 (s, 1H, Ar-H), 7,35 (s,1H, Ar-H), 5,98-5,85 (m,1H, CH = CH2), 5,76 (d, 1H, 4=7,6 Hz, Η-Γ), 5,62 (t, 1H, OH, 4=4,3 Hz), 5,26 (d, 1H, OH, 4=7,6 Hz), 5,23 (d, 1H, OH, 4=4,2 Hz), 5,16 (d, 1H, CH=CH2, 4=18,6 Hz), 5,05 (d, 1H, CH=CH2, 4=10,2 Hz), 4,30 (látszólagos dd, 1H, H-2\ 4 =13,1 Hz, 4=7,6 Hz), 4,06 (látszólagos t, 1H, H-3^!, 4=5,6 Hz), 3,97 (széles s, 1H, H~4^!, CH2CH=CH2), 3,71-3,60 (m, 2H, H-5’).

Elemanallzís a CisH^NsO^Ch - 0,30 H₂0 összegképletre:

	I c %	H %	N %
számított;	! í 47,48	4,87	11,07
talált:	| 47,50	4,68	11,02

5. példa

5,6 ~Ö I k 1 ó r-2 -(iz e p r ο ρ S1 -a m I η o)-1 -(6 -L -r l b of u r a nézi I) -1H -benzimidazol ml izopropil-amínt és 1.0 g (1,9 mmol) 2-bróm-5,8-díklór~

S4S5?-51SWÖ/lZs

P 9? 00034

-1 -(g^.S-td-O-acetil-S-L-rlbofuranozlíj-l H-benzímídazolt elegyítünk 20 ml abszolút etanolíal, majd az oldatot 75 °C hőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betörnényhjük, majd szíííkageHef töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét alkalmazzuk, a kapott termék kis mennyiségű magasabb értékű anyaggal van szennyezve. £ terméket kromatotronon tisztítjuk, a készülék 2 mm méretű szilikagéi rotorral van ellátva, eluáiószerként metanol és diklór-metán 1:25 arányú elegyét használjuk; így 0,43g (1,15 mmol, 60%) fehér színű szilárd terméket kapunk; (xj^2öö~ (-) 22,4 (c~0,5 DMF); UV (e); pH 7,0; 304 nm (9,500), 275 (1,800), 260 (8,300); 0,1 mol/l NaOH; 304 nm (9,900), 275 (1,900), 260 (8,100); MS (Cl): m/z (relatív Intenzitás) 376 (100, M+1); ^H NMR (DMSQ-ds) d 7,59 (s,1H, Ar-H), 7,35 (s,1H, Ar-H), 6,90 <d, IH, NH, 1=7,8 Hz), 5,73 (d, 1H, H-V, 1=6,5 Hz), 5,82 (t,1 H, OH, 1=4.2 Hz), 5,27-5,23 (m, 2H, OH), 4,27 (látszólagos dd, 1H. 4=13,4 Hz, 1=7,6 Hz), 4,11-3,99 (m, 2H), 3,97 (széles s, 1H), 3,72-3.81 (m, 2H, H-5’), 1,18 (d, 6H, CH(CH₃)₂, 3=8,6 Hz).

Etemanalízis a OmHisNsÖxClc 1,0GH₂O összegképletre;

	i ; C %	H %		N %
számított;	I 45,70	5,37		10,88
talált;	i I 45,75	4,98		10,50

8. példa

2-<Ciklopentil-amino)-5_f8-diklér-1-(S-L-rtbofurenoztl)~1H-fe ért zl mid azol ml cíklcpentil-amint és 0,6 g (1,1 mmol) 2-brőm-5,6~dlklófS4S57-519WO/LZS

P S7 Ö0034 «»Α» ·»·«** »♦< ί Φ

-1-(2,3.5-tn-Ö-acetH-B-L-rifeefyranözH)-1 H-benzimidezoh 10 ml abszolút etanoilal elegyítünk, majd ez oldatot 70 ^cC hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet beíőményítjűk, majd szilíkagéHel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, a művelethez etanol és dlklor-meián 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk: Igy 0,27 g (0,68 mmol, 59%) fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 140 °C; í°ej^2öo= (-) 24,0 (c=0,5 OMF); UV l_max (e): pH 7,0: 305 nm (72,700), 27S (2,400), 260 (10,600), 245 (7400); 0,1 mol/l NaOH: 305 nm (12,600), 276 (2,200), 260 (9,900), 247 (7,300): MS (Cl): m/z (relatív Intenzitás) 402 (100, MM); NMR (DMSO-d_e) d 7,60 (s, 1H, Ar-Hs, 7,36 (s, 1H, Ár-H), 6,91 (d, 1H, NH, 3=6,8 Hz), 5,74 (d_s IH, H-73=7,6 Hz), 5,61 (t, 7H, OH, 3=4,2 Hz), 5,26 (d, 1H, OH, 3=8,1 Hz), 5,23 (d, 1H, OH, 3=5,5 Hz), 4,30-4,14 (m, 2H, NHCH, H-2'), 4,05 (látszólagos t IH, H-3', 3=4,9 Hz), 3.96 (széles s, 1H, H-4’), 3,72-3,59 (m, 2H, H-5'), 1,91 (széles s, 2H. CH₂), 1,66 (széles s, 2H, CH₂), 1,52 (széles s, 4H, CH₂).

Elemanalizis a CuH_2íN3O4CI2 - 0,20H₂0 összegképletre;

	0 %	H %	N %
számított:	50,31	5,31	10,38
talált:	50,13	5,31	10,05

7, példa

-(8 enz 11 -a mi n o) -5»S -d i k I ó r 4 ~f B -t -ri fo o f u r a n a zH) -1H -fo e nz imidazet ml benzíl-amint és 1,0 g (1.9 mmol) 2-brém-5,6-dlklőr-1-(2,3,54n-O-acetil-G-L-rÍbofuranozH)-1 H-benzímídazoH 20 ml abszolút etanoilal elegyítünk, majd ez elegyet 70 ^SC hőmérsékleten

84957-51 SWO/LZs

P 97 00034

4> * * » óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyet betoményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez etanol és diklér-metán 1:9 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyers termék öenzihamínt tartalmaz. Ezt az anyagot tovább tisztítjuk egy szilikagéllel töltött második oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,08 mm), a tisztításhoz acélon és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk, az így kapott termék kis mennyiségű szennyezést tartalmaz. A végső tisztításhoz egy harmadik, a második oszloppal azonos sziiikagél oszlopot használunk, így 0,26 g (0,62 mmol, 32%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 123 ®C; (<χ|^₀= (-) 4,6 (c=Ö,5 DMF); ÖV (e>: pH 7,0; 304 nm (10,600), 276 (1,800), 260 (9,600); 0,1 mol/l NaOH: 305 nm (10,500), 276 (1,500), 260 (6,500); MS (Gi>; m/z (relatív Intenzitás) 424 (100, M+1); ¹H HMR (DMSO-ds) d 7,78 (t, 1H, 4=5,9 Hz, NH), 7,68 (s, 1H, Ar-H), 7,34 (s, 1H, Ar-H), 7,34-7,18 (m, 5H, Ar-H), 5,80 (d, 1H, Η-Γ, 4=7,6 Hz), 5,67 <1,1 H, OH, 4=4,1 Hz), 5,32 (d, 1H, OH, 4=7,6 Hz), 5,25 (d, 1H, OH, 4=4.6 Hz), 4,55 (d, 2H, PhCH₂, 4=5,7Hz), 4,34 (látszólagos dd, 1H, H-2', 4 = 13,1 Hz, 4=7,4 Hz), 4,08 (látszólagos t, 1H, H-3‘, 4=3,8 Hz), 4,00 (széles s, 1H, H-4'), 3,73-3,61 (m, 2H, H-5‘).

Elemanalízis a CwHssMaCbCh - Ö,1ÖH₂O összegképletre:

I | c %	H %	N %
5 ΐ számított:		53,56	4,54	9,88
| talált:	j	53,23	4,82	§ : 9,71

84957-5194/VO/LZs

P 97 03034 φ·φ*·φ φ.» « φ«φ* * Φ Φ X ♦ * Φ * « » » χ φ

8. példa

2-AzetIdtRO-5_s6’díkíór-f-(S-L-nbofuranozíl)-1H-benzímíd3zol 1 g azetidint ás 0,8 g (1,1 mmol) 2-bróm-5_:l6-diklór-1-(2,3,5-trl·

-Ο-3θ6ΐίΗδΛ-τίόοίυΓΒηοζΗ)-1Η’06ηζ8πΐίάδζοΙ1 elegyítünk 10 ml abszolút etanollal, majd az elegyet 75 °C hőmérsékleten 72 óra hosszat keverjük. A reakoíóeiegyet betöményítjük, a maradékot szílikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyél használjuk, így 0,35 g (0,93 mmol, 62%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 244-245 ^ÖC; j>]²%= = (4) 69,6 (c=0.5 DMF); UV X_m3K (e): pH 7,0: 305 om (9,900), 275 (1,500), 260 (9,800): 0,1 mol/l NaOH: 305 nm (9,800), 276 (1,600), 260 (7,800); MS (Cl): m/z (relatív intenzitás) 376 (100, M*1); ¹H NMR (DMSO-dg) d 8,60 (s, 1H, Ar-H) 7,49 {$, 1H, Ar-H), 5,43 (d, 1H, H-1’, 3=7,6 Hz), 5,33 (d, 1H, OH, 3=6,8 Hz), 5,26 (t, 1H, OH, 3=4,7 Hz), 5,13 (d, 1H, OH, 3=4,7 Hz), 4,35 (látszólagos dd, 1H, H-2’, 3=12,8 Hz, 3=8,0 Hz), 4,17 (í, 4H, CH₂, 3=7,6 Hz), 4,07 (látszólagos t, 1H, H-3’, 3=8,1 Hz), 3,88 (d, IH, H-4\ 3=2,4 Hz), 3,64 (széles s, 2H, H-5’), 2,39-2,29 (m, 2H_;( CH₂).

Elemanalízis a CJSH17N3O4CI2 összegképletre:

I c %	H %	N % |
számított: |	48,14	4,58	11,23 |
talált: |	48,00	4,59	11,15 |

9, példa

5,6 -Dl k I ó r -2 -(p r c p a r g H -a m I η o) -1 6 ~L -r I b c f a r a η o z I I) -1H -be nzi mid azol ml propargil-aminí és 0,6 g (1,1 mmol) 2-brőm-5,8-diklór-1~

84957-51S4/V0/LZS

P 97 98834 φ φφφ φφφ * ♦ X Φ Φ * « *

Φ X Φ * * ♦

Λ X Φ « ··♦'» ♦ * ΟΟ ^Λ ♦·«· *·♦.♦♦. ♦.»*·♦· * *

-(2,3,5 -t r i -Ο -aoe IΗ -S -t-r ί b of u r a η c ζ i I) -1Η -b e nz i m i d a ζο 11 e I eg y í tű n k ml abszolút etanollal, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot szilikagéHel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, ehhez etanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét használjuk, így 0,18 g nyers terméket kapunk. Az így kapott anyagot kromatötronon tovább tisztítjuk, ahol a készülék 2 mm-es mérető rotorral van ellátva, a tisztításhoz metanol és diklór-metán 1:3 arányú elegyét hasz?iáljuk; így 0,135 g (0,38 mmol, 32%) sárga színű szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 182-184 ®C; pxj²%= = (-)9,2 (c=0,5 OMF); ÜV Xmsx (e): pH 7,0: 300 nm (8,900), 272 (1,700), 258 (8,300); 0,1 mol/i HaOH: 301 nm (8,700), 272 (1,800), 259 (7,500); MS (Cl): m/z (relatív intenzitás) 372 (100, M+1); ¹H NMR (DMSO-ds) d 7,73 (s, 1H, Ar-H) 7_?58 (t, 1H, 4=5,5 Hz, NH), 7,43 (s, 1H, Ar-H), 5,75 (d, IH, H~1\ 4=5,0 Hz), 5,66 <t, 1H, OH, 4=4,3 Hz), 5,29 (d, 1H, OH, 4=7,8 Hz), 5,24 (d, 1H, OH, 4=4,2 Hz), 4,28 (látszólagos dd, 1H, H-2’, 4 = 13,2 Hz, 4=7,4 Hz), 4,11-4,04 (m, 3H, H-3’, CH₂), 3,97 (széles s, IH, H-4’j, 3,73-3,61 (m, 2H, H-5’), 3,10 (s, 1H, CH).

Elemanalízís a CtsHtsNpO^Cla · 0,75H2Ö összegképletre:

	C %	| H %	1 5 1 N % i
számított:	48,71	£ I 4,31	I 10,89 )
talált:	48,52	ί 4,23	í i ! 10,72 j

10, példa

5, 6-ö l k I ő r-2-(n -preρ11-ami η o)-1 -<B -1-rífoof a r a η o zil)-1H -benximidazol ml propil-amlnt és 0,6 g (1,1 mmol) 2-örőm~5,8-dikiór-1

84957-5194/VO/LZs

F §? 09034

XX X «

-(S^^-tri-O-acetd-H-L-nbofuranozttblH-benzimidazoh 10 ml abszolút etanollai elegyítünk, majd az elegyet 70 ^SC hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reákeiőeiegyet hetöményítjük, a maradékot szíííkagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez etanol és díklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk, így 0,38 g (0,98 mmol, 84%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 231-233 C; [xj²V (-) 23,6 (0=0,8 DMF); UV X_m3K (e): pH 7,0: 305 nm (9,900), 275 (1,500), 260 (9,800); 0,1 mol/1 NaOH: 305 nm (9,600), 276 (1,600), 280 (7,800); MS (Cl): m/z (relatív intenzitás) 378 (100, M+1); 1« NMR (OMSO-dg) d 7,80 (s, 1Ή, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ár-H), 7,15 (1,1 H, 3=5,4 Hz, HH), 5,74 (d, 1H, H-1\ 0=7,8 Hz), 5,66 (t,IH, OH, 0=4,0 Hz), 5,28 (d, 1H, OH, 0=7,8 Hz), 5,24 (d, 1H, OH, 0=4,2 Hz), 4,34 - 4,25 (m, 1H, H-2‘), 4,06 (látszólagos t, 1H, H-3', 0=4,7 Hz), 4,00 (széles s, 1H, Η-4'j, 3,72 - 3,61 (m, 2H, H-S’), 3,31- 3,24 (m, 2H, NH₂CH₂), 1,57 (q, 2H, 0=7,3 Hz, CHs), 0,88 (t, 3H, 0=7,5 Hz, CH₃).

Elemanalízis a C^sHtsNsOvCb - 0,25H₂Ö összegképletre:

	C %	I H %	| SN %
számított;	47,32	I 5,18	j 11,04
táléit:	47,43	j 5,20	I 10,74

11. példa

5, 6 -OI ki c r-2 -{I z ebe t i I -a m I η o) -1 -(£ -L-r i b of u ra η oz í f >-1 H -benzimídazel ml Izobuhl-amint és 0,6 g (1,1 mmol) 2-brém-5,8-dlklór-1-(2,3_:5-trl-Ó-ac8üi-8-L-fibofuranozll)-1H-benzimídazolt 50 ml abszolút eíanohaS elegyítünk, majd az elegyet 75 °C bőmérsékle84SS7-5194/VÖ/LZs

P 97 00Ö34 φ-φφφ Φ<Λ φφ » φφ*

ΦΦΦ* * φ φ φ * Φ' X φ φ » « « «Φφ* Φ

- 48 - ’« »»’» * ’ len 24 óra hosszat keverjük. A reakcióeiegyet betöményítjük, a maradékot szilikagáíísl töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez etanol és diklór-metán 1:20 arányú (500 mi térfogatú), majd metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk; így 0,39 g (1,0 mmol, 90%) barnás színű szilárd terméket kapunk: olvadáspont: 136 ^&C;

(-)28,4 (0=0,5 DMF).

Elemanalízis a C^H^HsCbCls összegképletre:

! !	c %	H %	N %
Ϊ-- j számított:	48,13	5,55	10.52
E-:	48,08	5,57	10,41

12. példa

2~{(5 , 6 -D I ki é r-1 ~{S -t ~r I b o f u r a η ο ζ i l) -1H ~b e η z i m i d szol «2 -II]» -amino}-efanol ml etanol-amint és 0,62 g (1,2 mmol) 2-bróm-5,8-diklór~1-(2_t3,5-tri-O~acetll-8~L-ríbofuranozil)-1 H-benzimidazolt 50 ml abszolút etanolial elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióeiegyet betöményítjuk, szílíkagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, ehhez metanol és diklór-metán 1:20 arányú 500 ml térfogatú elegyét, majd metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét használjuk. A kapott nyers terméket tovább tisztítjuk, a művelethez szilikagéi szűrőbetétet, valamint eluáiószerként acélon és diklór-metán 1:1 arányú, majd etanol ás diklór-metán 1:2 arányú elegyét használjuk. Ezután 2 mm-es rotorral ellátott kromatotronnal további tisztítást végzünk, e művelethez etanol és etil-aeetát 1:6 arányú elegyét használjuk, így 0,064 g (0,17

84S57-5194/VG/LZS

P S7 00034

	~ 41 -	* « » 9 * f, * ψ 4 * * * « * 4 Φ #·*.♦·« * ♦ # :».#>.* * *
mmol, 145	é) tiszta terméket	kapunk: [<χ]2δ»~	(-) 14,2 (c~ö,5
DME). Elemanalízís a	sCb - Ö.SOHsO összegképletre;
	I c %	I H %	N %
számított:	| 43,43	I 4,89	10,85
talált:	I 43,74 *	| 5,02 _____i____________________________	10,53

13, példa <6 -Ö í ki ó r-2 ~[(1 ~e t l l ~p ro p i I) ~a m i η o ] -1 -(6 -L -r I b o f u r a η ο ζ 11)»

-1H-benzimidazoí ml l-etU-ípropil-amlnt és 0,8 g (1,1 mmol) 2-bröm-5,6~ -άΙΚΙ6Γ-1>(2,3_Ι54π-Ο-3θ«ΙΙΙ-δ-Ι-Γΐ0οίϋΓΒηοζίΙ)-1 H-benzimidazolt 20 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd ez elegyet 80 ^öC hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, majd szíllkagéliel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és dikiór-metán 1:15 arányú eiegyét alkalmazzuk, így 0,31 g, kis mennyiségű szennyezést tartalmazó terméket kapunk. Az így kapott anyagot 2 mm-es rotorral ellátott kromatotron segítségévei tovább tisztítjuk, ehhez aceton és dikiór-metán 1:2 arányú ©legyét használjuk, így 0,24 g (0,59 mmol, 52%) fehér színű szilárd terméket kapunk: (-) 39,4 (c~0,5 DMF),

Elemanalízís a C17H23N3O4CI2 összegképletre:

C %	H %	N %
számított:	50,50	5,73	10,39
talált;	i 50,44	5,88	10,14

84957-51 94/VÖ/LZs

P 97 90034 φ »

14. példa

2-<CÍklohexil-amlno)-5₅S~dlklór-1-(S-t-nbefuranozllj-1H-berszimldazol mi ciklohexii-amlní és 0,6 g (1,1 mmol) 2~bróm-5,8-diklor-1-(2,3, S-trí-O-acetii-S-t-ribofuranozip-l H-benzímídazolt 20 ml abszolút efanoílal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 éra hosszat keverjük. A reakciőeiegyet betöményífjük, majd szilikagéííel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, Ö,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklór-metén 1:15 arányú elegyét használjuk; 0,38 g, kis mennyiségű szenynyezést tartalmazó terméket kapunk. Az így kapott anyagot 2 mm-es rotorral ellátott kromatotronon tovább tisztítjuk, ehhez aoeton és dikiór-metán 1:2 arányú elegyét használjuk, így 0,25 g, kis mértékű szennyezést tartalmazó anyag mellett 0,059 g (0,14 mmol, 12%) fehér színű szilárd terméket kapunk; {«]²⁰o~ <-) 24,0 (c-0,5 DMF).

Elemanalízís a C4SH23N3O4CÍZ · O.SOHaO összegképletre;

	C %	H %	N %
számított;	51,27	5,64	9,96
talált;	51,18	5,88	0,88

15. példa

2-Anilino-S,6-diklör-1-(B-L-ribofuranezll)-1 H-benzi midazol 5 ml anilint és 0,8 g (1,1 mmol) 2-bröm-5,8-diklór-1-(2_i3,5-tri-O-aoetií-B-L-ribofuranozil)~1 H-benzimidazolt 35 ml abszolút eíanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 14 napig keverjük. A reakciőeiegyet betőményítjük, majd az anilint nagy vákuumban 80 ^ö€ hőmérsékleten íedesztiHáljuk. A barna

84957-5184/VO/LZs

P 97 00834 színű maradékot 88 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz KzCös-ot adunk. Az oldatot ezután 18 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, betöményítjük és szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklőr-metán 1:15 arányú elegyét alkalmazzuk; így (0,024 g, 0,06 mmol, 5%) fehér színű szilárd terméket kapunk. MS (AP*): m/z (relatív Intenzitás) 410 (19,39, M-M); 'H NMR (OMSO-d_s) d 9,00 (s,1H, NH), 7,83 (s, 1H, Ar-H), 7,78 (d, 1H, Ar-H, 4=7,9 Hz), 7,58 (s, 2H, Ar-H), 7,31 (1, 2H, Ar-H, 4=7,9 Hz), 6,99 (t, 1H, Ar-H, 4=7,5 Hz), 5,95 (d, ÍH, H-1\ 4=7,8 Hz), 5,88 (1,1 H, OH, 4=4,4 Hz), 5,38 (d, ÍR, OH, 4=7,6 Hz), 5,30 (d, 1H, OH, 4=4,2 Hz), 4,33 (látszólagos dd, 1H, H-4', 4 =13,4 Hz, 4=7,8 Hz), 4,11 (látszólagos t, 1H, H-2', 4=4,8 Hz), 4,05 (s, 1 H, H-4’), 3,79-3,71 (m, 2H, H-5^!).

18. példa

5,6 ~D s k I ór-2 -(n -p e o t H -a mi n © )«1 -< S -L -ri b ©f u r a r oz i I )-1 H -benzlmidazol ml n-penlil-amínl és 0,6 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-dikíór~1-(S^S-tn-O-acetlhO-L-riböíuranoziíM H-öenzimldazoH 10 ml abszolút eíanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakciöelegyet betőményíijűk, majd szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklőr-metán 1:15 arányú elegyét használjuk: így némileg szennyezett 0,55 g terméket kapunk. A kapott anyagot egy szilikagéllel töltőit második oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklőr-metán 1:20 arányú elegyét használjuk, így 0,40 g (0,99 mmol, 87%) csaknem fehér színű szilárd ter84957-5184/VO/LZs

P S7 00034 * 999 mákat kapunk; olvadáspont: 102-103 ^CC; (-) 22,0 (c-0,5

DMF).

Eíemanalizis a összegképletre:

t. ..............	C %	H %	I N % t ............................
I ; számított;	50,25 : .........	5,73	i I 10,40
táléit:	50,25	5,85	j 10.28

17. példa

-([ § _? 8 -D i ki é r-1 S ~L ~r i b of |ta r a η ο z i l >-1 H -fo e st z i m I d a z ο I «2 «Η ] -amlno>~acetonsirl!

1,2 g (13 mmol) amino-acetonítrii-hidrokSoridot, 5 ml trieiil· -amínt és 0,8 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-diklór-1-(2,3,5-tri-O-acetil· -S-L~ribofuranozHj-1H-benzimídazolt 40 ml abszolút etanolial elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakoióelegyet betőményítjük, a maradékot 180 ml eiíí-acetáitai hígítjuk, majd 28 ml 10%-os nátríum-hídrogén-karbonéttal, ezt követően kétszer 25 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes Na_zSÖ4-on szárítjuk, dekantáljuk, majd betőményítjük, így 0,87 g olajos maradékot kapunk, amit szilikagélíeí töltött oszlopon (2,5 om x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítunk, e művelethez metanol és dikíór-meién 1:15 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról két fő termék jön le: 2-bróm-5,8 -d í k I ó r -1 -(5 -O-a cet i l - 3 -t -r I b o f u r a η o z 11} -1 H-b e n z ím íd a ζο I (0,32 g) és 2-bróm-S,6-dlklőr~1 -(Ü-L-ríbofuranezíí)-l H-benzímldazol (0,14 g). Ezenkívül 0,19 g alacsony R? értékű anyagot Is elkülönítünk, ezt 2 mm~es rotorral ellátott kromatotronon tovább tisztítjuk, ehhez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét használjuk; így 0,024 g (0,08 mmol, 5%) csaknem fehér színű

84S57-51WVÖ/LZS

P 9? 00034

X ♦ ♦ X Φ Φ

X Φ » * ♦

Φ φ χ. φ · ♦ Φ

Φ X X * Φ φ Φ φ χ χ ♦ terméket kapunk; MS (ΑΡ-). m/z (relatív intenzitás) 371 (80, M-2); ¹H NMR (DMSG-dg) d 7,87 (t,1H, NR, 3=5,9 Hz), 7,83 (s, IH, Ar-H), 7,52 (s, 1H, Ar-H), 5,74 (d, 1H, H-V, 3=7,6 Hz), 5,68 (t, 1H, OH, 3=4,1 Hz), 5,32 (d,. 1H, OH, 3=7,1 Hz), 5,23 (d, 1H, OH, 3=4,2 Hz), 4,37 (d, 2H, CH₂CN, 3=5,3 Hz), 4,28 (látszólagos dd, 1H, H-4’, 3 = 13,0 Hz, 3=7,2 Hz), 4,07 (látszólagos t, 1H, H-3’, 3=3,5 Hz), 3,S8 (s, 1H, H-3‘), 3,73-3,83 (m, 2H, H5'),

Elemanalízis a C14H14N4O4CS2 · 0,30 CH4O · 0,15 CH₂CI₂ öszszegképíetre;

	-— ............— ....... c %	H %	N %
számított;	43,88	3,95	14,18
talált:	43,81	3,90	14,21

18. példa

-{η -B u t íl -a m I η o |-5 , 8 -d I fel ő r-1 -(S -1-rí b c f u r a η e zi l) -1H -b e n z Imidazol mi n-butil-amint és 0,6 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-diklór-1-(2,3_:54Η-Ο~3οοίί1-β-Ε-η0οίθΓ3ηοζΠ)-1 H-benzimidazoH 10 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakeióelegyet betöményítjük, szliikagéUel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, ehhez metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét használjuk. 0,73 g nyers terméket kapunk, amit 2 mm-es rotorral ellátott krometotronon tisztítunk, ehhez acélon és diklór-metán 1:2 arányú elegyét használjuk, így 0,20 g (0,51 mmol, 45%) csaknem fehér színű terméket kapunk; olvadáspont: 220-2220 C; j>]²%= £-) 17,2 (c=0,5 DMF).

84957-5184/VG/LZs

P 9? 00034 *φ «ν * Φ * * Φ Φ *

- 4δ - ·.?.:λ

Λ XX X

Eíemanalízis a CAsH-nNsChCh 1/10Η₂0 - %CsH$0 összegképletre:

	C %	H %	I M %
számított:	49,91	5,79		9,98
talált:	49,75	5,90	$ l	10,16

19, példa

2-<szek-8ut»I-amihö>-5_}S-dikiór~1-(&-L~rifeöfyranöz1iMH*

-benzimidazol ml szek-butil-amint és 0,60 g (1,1 mmol) 2-bróm~5,6-d I k I ó r-1 -(2,3,5-í r I -0 -acet l l-δ~t-r l b of ur a η o zII) -1H -be nz i m l d az ο11 10 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 ^cC hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, A reakcíóelegyet belőményítjük, majd szilíkagéliel töltött oszlopon (2,5 x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, ehhez metanol és díkíőr-meíán 1:20 arányú eiegyét használjuk. 0,37 g nyers terméket kapunk, amit 2 mm-es rotorral ellátott kromatotronon tisztítunk, ehhez metanol és diklór-metán 1:20 arányú eiegyét használjuk; így 0,21 g (0,55 mmol, 48%) csaknem fehér színű szilérd termék formájában diaszfereomer elegyet kapunk; olvadáspont: 121-122 °C; M²%= (-) 23,8 (o=0,5 DMF).

Eíemanalízis a CseHsrNsQvCh - 7/10H₂Ö összegképletre:

	η...................— j c %	H %		N %
számított:	I 47,70	5,60	!	10,43
talált:	I 47,78	5,51		10,16

2Ö, példa

2-(ClkIobut:íl~amÍoo)-S_?6~dlkldr~1-(8-t-nbofuranozil)-1H84957-51 WVO/LZs

P 97 00034

4?

4*4# #χ *44* «»««

-benzimidazol ml cíklobutil-amínt és 0,80 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-díklór-1~(2Α5-ίΓΡθ-3θβίΠ«δ-Ι<1&οίυΓ3ησζΗ}-1 H-öenzímídazolt 10 ml abszolút etanollai; elegyítünk, majd ez elegyet 80 hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betörnényitjuk, majd sziUkagéltel töltött oszlopon (2,5 x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, e művelethez etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. 0,42 g nyers terméket kapunk, amit 2 mm-es rotorral ellátott kromatotronon többször átengedve tisztítunk, e művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét használjuk. így 0,28 g (0,67 mmol, 59%) fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 220-221 °C; (-) 22,4 (0=0,5 DMF).

Elemanallzís a C^HrgNsCHCh összegképletre:

	! 1 0 % | Η % 1	N %
számított:	49,50 | 4,93 | 10,82
talált:	49,22 | 4,90 |	10,61

21. példa

2~(Cikloheptíl-amínoj-S_se-diklőr~1 -(B-L-rlbofwranozH)-ÍH-benzimidazol ml ciklobepfH-amint és 0,40 g (1,0 mmol) 2-bróm-5,8-dlklőr-1-(0~L-ribofuranozU)-1 H-benzimldezolt 10 mi abszolút efanoilal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményífjök, majd szikkágéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol/etil-acetát/hexán 1:20:20 arányú elegyét használjuk; így 0,13 g (0,03 mmol, 30%) csaknem fehér színű

S4SS?-51S4A'O/lZs

P 97 00034

X » « Φ *·«** «« * Φ * X φ X * φ * φ φ » « ♦ φ Φ«Τ«« « *ί Φ«ΦΦ ΦΦΦ* * Φ szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 137-138 C; ί^Γ°ο~ *{-) 21,6 {c~Ö,5 DBF).

Elemanaíízís a CtsH-fsNgO^Cts - 11/10 HgO összegképletre;

.........	C %	H %	N %
számított:	50,70	6,09	9,33
.— .. talált:	50,91	5,91	9,13

22, példa

5,6-Diklér-2-<[2-<1i3lFrölidlnil|-etil3-amlno}4-(B-L-nbofuranozll)~1H-benzlmldazol

1,9 ml (13,5 mmol) 1-(2-amíno-etil)-pírrolldint_t 2 ml tnetíl-amint és 0,60 g (1,1 mmol) 2“bróm-5₍6-dlklór-1-(G-L-nbofuranozíl)-1 H-benzlmidezolt 10 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet betöményltjük, majd szilíkagéllei töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról lejövő fő terméket ioncserélt vízben feloldjuk, semlegesítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk, így 0,26 g (0,8 mmol, 53%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 123-124 ^cC: (-) 20,4 (c~Ö,5 DMF).

Elemanalízis a CtsKi^C^Ck - 3/2HzÖ - MUHgOz összegképletre:

	C %	| 5	H %	| N %
számított:	47,82		8,22	| 11,15
halált:	47,79	i ΐ i	8,06	j 10,97

84957-5184/Vö/LZs

P §7 00034 ♦ ♦ Λ Λ * ·χ· * χ ♦ *

XX Χίο» » # « ♦

Φ · *χ

23. példa

2-[(Cílclopropii~metil>~amíno|-S_s6-dikÍór-1-<6-L-ribofuranozll )-1 Η-benzimidazol

1,6 g <15 mmol) (amínő-metíi)-ciklopropán-hidrokíorídot 2 ml tríetil-amint és 0,66 g (1,05 mmol) 2-brőm-5,6-dsklór-1-(8-L-ribofuranozií)-1 H-benzÍmídazolt 10 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcíóelegyet betoményítjük, szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oszlopról lejövő fő terméket szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol/etil-acetát/hexán 1:10:10 arányú elegyét használjuk: így 0,30 g (0,77 mmol, 74%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont; 229-230 ’C; l«l^2eo- H 24,8 (c=0,5 DMF).

Elemanalízís a CfgHísNsO^Cb összegképletre:

	C %	H %	N %
számított:	49,50	4,93	10,33
talált;	49,30	5,02	10,66

24« példa ~(t e r c -Buti 1 -a m i η o) -5 ·, S -d i ki ó r-1 ~< S ~L -r í b of u r a η ο ζ í I) -1H -benzimidazol

2,0 g (3,3 mmol) 2-(terc-butíl-amíno)-5,6-díklór*1 -(2,3,540-0-acetil-6-L-ribofuranozíí)-1H-benzimldazolt 40 mi metanol és 40 ml etanol elegyében feloldunk, az oldathoz 0,61 g (5,8 mmol) nátrium-karbonátnak 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az eíeS4S57-5Í 94/VO/LZs

P 97 ÖÖ334 «fc ί » ί « « * *$< * gyet 5 őrs hosszat keverjük, majd rotációs bepárlőn a metanolt és etanott eltávolítjuk. A maradék oldatot ezután 150 ml etil-aoetát és 20 ml telített nátrium-kloríd-otdat elegyével extraháljuk. A szervas fázisokat egyesítjük, majd betöményítjűk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 14 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és dlklór-metán 1-20 arányú elegyét alkalmazzuk, így 1,25 g (3,2 mmol, 83%) fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 118-120 ^cC; Kf^öo= (-) 30,2 (c~0,5 DMF).

Elemanalízis a CrgHzíNsOxCk · 2/5R₂G · 2/SCH4Ö összegképletre:

í t	C % |	H %	N %
5 számított:	48,01 I .....: ’ }	5.75 ...............................	............1.°·24.............
halált:	48,20 j	5,73	10,05

25, példa

2-(terc-Butil-amino)-5_s5-diktór-1-(2_í3íS4n-O-acetil~8-L-ri’ b of u r a η ο zí I) -1H -b en z lm i d a z ο I ml vízmentes 1,2-dÍklór-eiánt, 1,5 g (5,84 mmol) 2-(terc-butil-amino)-5,8~díkiór-benzimidazolt és 2,2 ml (8,8 mmol) hí,O-bisz-trimetíl-szihl-acetamidöt elegyítünk, majd az eiegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez 1,1 ml (5,84 mmol) trimetíl-szilil-trlflátot adunk, majd az oldatot 80 ^SC hőmérsékleten 45 percig keverjük. 2.0 g (6,42 mmol) szilárd halmazállapotú 1,2,3,4-fetra-ö-acetll-L-rlbofuranozldet (L-TAR) adunk az elegyhez, majd a keverést 80 C hőmérsékleten 3 őre hosszat folytatjuk. További 0,5 g (1.8 mmol) L-TAR-t adunk az elegyhez, 1 éra eltelte után a reakcióetegyet 40 ml hideg telített

S4S57-5194/VO/LZS

97 00034

X fi fi fi y < Λ * fifiX· ♦

- $1 * fifi fififiX XXXfi * * nátrium-hídrogén-karbonáboldattal hígítjuk, majd kétszer 150 mi diklőr-metánnai extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantálást végzünk, majd a szerves fázist betöményítjük, így 4,0 g aranyszínű szilárd terméket kapunk. A kapott anyagot szilíkagéllel töltött oszlopon (5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklőr-mefán 1:30 arányú elegyét alkalmazzuk, igy 2,21 g (4,3 mmol, 73%) csaknem fehér színű szilárd terméket kapunk: M^z%= (») 28,4 (c=0,5 DMF).

Efemanalízís a CazHarNsOTCb ICH^O összegképletre:

?........................	C %	H %	j N %
I j számított:	s 50,37	5,70	I 7,88
l talált:	50,74 |	5,41	| 7,23

26, példa

-(te r c -B u t fi -a mi n o) -5,6 -d I k I ő r -1H -b e n z i mi d az ο I

8,0 g (45,2 mmol) 4,5-diklóí-fenílén-diamlnt (Aldrich,

Miíwaukee, Wl) 8,3 ml (49,7 mmol) terc-butil-izGcíanáínak (Aldrich, Milwaukee, Wl) 100 ml vízmentes piridínnel készült oldatával elegyítünk. Az oldatot 80 ^ÜC hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 1 óra hosszat forraljuk. 24,S g (58,8 mmol) 1 -ο í ki 0 h e x 11 -3 -(2 -m 0 r f ο I ί n 0 ~e 111) -k a r b 0 d ί l m í d ~m e 1 ί I -p-t ο I u ο I -szulfonátot (Fluka Chemika), valamint 90 ml vízmentes píridínt adunk az oldathoz, majd azt 90 °C hőmérsékleten 2,5 őrá hoszszat tartjuk. A píridínt rotációs bepárlén eltávolítjuk, a maradékot (300 pmol) etil-acetátban feloldjuk, majd 4 x 100 ml vízzel extrahálunk. Az etíl-acetátos fázist aktív szénnel színtelenítjuk, majd szitikagél szűrőbetéten (4x3 cm, 0,04-0,06 mm) éten84957-5184/VO/LZs

P 9? Ö0C34 ’ 52 « * *·♦ «..ΦΦΦ gedjük, eluáiószerként etíl-acetátot használva. A kapott nyers terméket szilíkagéiíel töltött oszlopon (5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez etil-aeetát és hexán 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A nyers frakciókat egy második azonos oszlop segítségével tovább tisztítjuk, ehhez etil-aeetát és hexán 1:3 arányú elegyét használjuk. A két oszlopról kapott tiszta frakciókat egyesítjük, így 3,13 g (12,1 mmol, 27%) barnás színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 219-221 ®C; MS (API*):

míz (relatív Intenzitás) 258 (100, M+1); HMR (DMSO-ds) d

10,31 (s, 1H, NH), 7,31 (s, 2Ή, Ar-H), 6,61 (s, 1H, NH), 1,38 (s,

9Η, terc-butíl).

Elemanalfzis a CnHrsNsCb összegképletre:

	c % |	H %	N %
számított:	61,18 1	5,08	16,28
	i
talált:	51,11	5,12	16,18

27. példa

2~Amtno-S_s8-diklór-1-(8-L~rlbofuranozit)-1H-benzlmrdazol 1,0 g (2,2 mmol) 2~amino-5_I8-díklór-1-(2,3₅8-tn-Ö~acetii-O-L-ribofuranozil)-1 H-benzimldazolnak 17 ml metanol és 17 ml etanol elegyével készült oldatához 0,25 g (2,4 mmol) nátrium-karbonátnak 4 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 64 őrá hosszat keverjük, majd rotációs bepárlón a metanolt és etanclt eltávolítjuk. Az oldatot ezután 2-szer 100 ml etü-acetát és 20 ml telített nátrium-klond-cldat elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat betöményítjuk, majd szílíkagéllel töltött oszlopon (2,5 cm x 14 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklór-metán 1:10 ara84857-5194/VO/tZs

P 97 00034 nyű elegyét használjuk, így 4,1 g (1,24 mmol, 57%) fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 110-112 °C; í«]^2öo~ <-) 4,2 (c=0,5 DMF).

Elemanalízis a C^HnNsO^Cb - 3/5H₂Ö - 2/5CH4O összeg képletre;

	C %	H %	1 ί N % í............
számított;	41,63	4,45	) 11,74
talált;	41,47	4,27	ΐ i 11,58

28. példa

2-Amino-5_í6“dlldér-1-(2_f3_íS-'trí-Ö~aeeíll-a“L-nfeoforano» zií)-í H-benzi midazol

1ÖÖ ml vízmentes 1,2-díkÍór-etánt, 10 g (49,5 mmol) 2-amíno-5,8“diklór-benzimidazoit [Home? és Henry; 4. Med. Chem. 11, 946-949 (1988) módszere szerint előállítva) és 18,3 ml (74,2 mmol) N,O-bisz-trimetil-szílíl-acetamídot elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, amikorís az összes szilárd anyag feloldódik. 9,3 ml (46,3 mmol) trimetil-szilil-triflátot adunk az oldathoz, majd 80 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük. Négy részletben 17,3 g (54,4 mmol) szilárd 1,2,3,4-tetra-Ö-acefil-L-ríböforanozÍdot adunk a fenti oldathoz mintegy 3 óra időtartam alatt, miközben a keverést 80 °C hőmérsékleten folytatjuk. 45 perccel az utolsó részlet beadagolása után a reakcióelegyet 100 ml hideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, majd 200 ml dikíór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttai szárítjuk, dekantáíjok, majd betöményítjuk, így 24,8 g vörös színű sűrű olajos terméket kapunk. Az így kapott anya84957-5194/VÖ/LZs

P 97 90034 got szílikagéllel töltött oszlopon (5 cra x 20 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:40 arányú eíegyét használjuk. Az oszlopról lejött termék NMR spektruma szerint a kapott anyagban inmetll-szllil-csoportot tartalmazó nagy R? értékű vegyűlet van jelen. Ezen frakciókat tetrahidrofuránban tetrabutli-ammónium-fluoriddal reagáltatok 24 óra hosz~ szak majd szilikagéS szűrőbetéten metanol és diklór-metán 1:10 arányú elegyéve! átszűrjük.

A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szilíkagéllel töltött oszlopon (5 x 14 cm, 0,04-0,68 mm) tisztítjuk, ehhez acélon és diklór-metán 1:1 arányú elegyet használjuk; igy

3,4 g (7,4 mmol, 15%) csaknem fehér színű terméket kapunk; M²⁰d= (v) 48,0 (c=0,5 DMF).

Eíemanalizis a CtgHwNgQrCís · lACHaCls - VsCgHgO összegképletre:

	C %	H %	N %
számított:	46,46	4,44	8,23
talált:	46,59	4,35	8,07 i ........................ i

29. példa

S,6^klór-1 -<B-L-nböfuranozil)~2-02_s2_í2-írifíuot'-etH)-amh ηο]Ί H-benzImidazol ml trietii-amint, 2 ml 2,2,2-irifluor-etil-amint és 0,4 g (1,0 mmol) 2 ~b r ó m -5,6 - d i k I ór -1 - (0 - L - r i b o f u r a η ο z 11) -1H -ben z I m i d a z ο 11 10 ml DMSO-val elegyítünk, majd az elegyet lezárt csőben 80 °C- hőmérsékleten 17 napig keverjük. A reakoíóeiegyet 30 ml vízből 3 x 100 ml dikíór-etánnal extraháljuk. A szerves fázisokat betöményítjük, majd 2 mm-es rotorral ellátott kromatotronon

84957-5184/VO/LZs

P 87 00034 többször átengedve tisztítjuk; e művelethez eceten és díklór-metán 1:4 erényé, majd metanol és dlklőr-metán 1:15 arányú elegyét alkalmazzuk; 0,02 g (0,05 mmol, 5%) csaknem fehér színű szilárd anyagot kapunk; MS (APÍ+); m/z (relatív intenzitás) 416 (100, M*).

Elemanalizis a C^HmNsO^FCíj. - %H₂O - 4/5CH4O összegképletre:

| c %	H %	N %
számított:		39,42	4,13	9,25
talált:	í s	39,34	3,95	9,08

30, példa P

5_s0-p1klér-1-(B-L-nbofuranozil)-1 H-foenzímidazoí

0,43 g (0,96 mmol) 5₍5~diklőT-1 -(2₍3_I5-tri-O-aceífl-&-L-ribo~ furanozií)~1 H-benzlmidazolnak 10 ml metanol és 10 ml etanol elegyével készült oldatához 0,15 g (1,4 mmol) nátrium-karbonátnak 2,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd rotációs bepárló segítségével a metanolt és etanolt eltávolítjuk. Az oldatot ezután 4x100 ml etil-acetát és 20 mi telített nátrlum-klorid-oidat alkalmazásával extraháljuk. A szerves fázisokat betőményítjük, így 0,27 g (0,85 mmol, 88%) analitikai tisztaságú, fehér színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont: 209-210 C: M 63 (c=0,5 QMF).

Elemanalízis a CízHísNsCUCh · 2/5H₂O · l/IOC^HgOa őszszegképletre:

84957-5194/VO/LZs

P 87 00034

- se φφφ φ ♦·« *

Φ « « « « φ * * φ .φ ♦ » φ φ φ ir «φφφ *

Μ ΚΦΦΦ ΦΑΧΧ Φ Φ

	C %	H %	N %
számított:	44,44	4,09	8,36
halált:	44,49	~............. 3,91	8,14	í .„.J

31. példa

S,6»ijikiör~1 -(2,3»δ«ίΓϊ>Ο-8©δΙΗ»δ-'ί-ΓΐΙ>οί«Γ8θθζΙΙ1-1 Η~ -henzímidazol ml vízmentes acetonitrílt, 0,59 g (3,1 mmol) 5,8-diklőr-benzimidazolt (EMS-Dottikon AG) és 0,77 ml (3,1 mmol) N,O-01&ζ-Ι^οΙΙΙ-δζΙΠ!~3θοΐ3ηΜ0οΙ elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezalatt az összes szilárd anyag feloldódik. 0,75 ml (3,9 mmol) trimetil-szili 1-triflátot adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, miközben nagy mennyiségű szilárd termék képződik. 1,0 g (3,1 mmol) szilárd 1,2,3,4-fetra-ö-acetil-t-ribofuranozidof adunk az oldathoz, majd 80 °C hőmérsékletre felmeSegiíjük; így az öszszes szilárd anyag feloldódik. 1,5 óra eltelte után a reakcióelegyet 10 ml hideg, telített náfrlum-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd betöményítjük; így 1,7 g sárga színű olajos terméket kapunk. Á kapott anyagot szilikagéHel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklór-metán 1:40 arányú elegyét használjuk, így 1,37 g részlegesen tiszta terméket kapunk, Egy szilikagéHel töltött második oszlopon (2,5 cm x 16 cm, 0,04-0,06 mm) további tisztítást végezve és e művelethez hexán és etil-acetát 2:3 arányú elegyét alkalmazva 0,8 g (1,78 mmol, 57%) tiszta terméket kaS4S57-5194AZQ/L2s

P S7 00034

IX* ♦

- 5?

φφ φ φ ♦ púnk fehér színű szilárd anyag formájában; (*) ⁴⁶<⁸ (c~Q,5 DMF).

Elemanalízís a C^H^NaOyCb összegképletre:

	I C %	H %	N %
számított:	I 48,56	4,07	6,29
talált;	j 48,45	4,11	6,18

32, példa dazol

0,35 g (0,75 mmol) 2-acetamldo-5,6-díklőf-1 -(2,3,5^1-0-aoetil-8-L~rlbofuranozil)-1H~benzlmidazolnak 8 ml me|énol és 8 ml etanol elegyével készült oldatához 0,12 g (1,1/mmoí) nátrium-karbonátnak 2 ml vízzel készült oldatát sédjük. Az ©legyet z

szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kevWjük, majd rotációs bepárlőn a metanolt és etanolt eltávolítóik. Áz oldatot ezután 2-szer 150 ml etii-aoetát és 20 ml tejzíett nátnum-klond-oldat segítségével extraháljuk. A szervg-s fázisokat betöményítjük, majd /

mm-es rotorral ellátott kromatotronon többször átengedve tisztítjuk, e művelethez/metanol és dikiór-metán 1:10 arányé ©legyét használjuk; /áy 0,067 g (0,18 mmol, 23%) fehér színű szilárd termékeLKapunk, Az így kapott anyagot ¹H NMR, MS és HRLC vizsgalattal ellenőrizzük. Az anyagban 7% 2-amino-5,8~ -díklór-1 -<4-L-ribofuranozil)-1 H-benzimídazol van jelen az 'H NMR^kízsgélat alapján. A HPLC vizsgálattal két kis mennyiségű (->6%) szennyezés mutatható ki.

SjS-^kJér-^-^malH-amlnoH-fS-L-nbofuranozilJ-IH»

84S57-5184/Vö/LZs

P 97 00034 *

* * * « 4; « * « 9 « * X ~ s§ - ·.,·,:„ *»r :

-benzimídazel

3,0 g (45 mmol) metil-amin-hidrokloridot, 3 ml ínetii-amint és 0,60 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-diklór-1-(2,3,540-0-30001-6-1~nböfuranözH}-1 H-benzímídazolí elegyítünk 25 ml abszolút etanollal, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reákeiőeiegyet ezután 50 ml telített náthum-hidrogén-karbonát-oldai és 150 ml etii-acetát segítségével extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szántjuk, betoményítjük, maid 15 g szltikagéllel abszorbeáítatjuk. Ezen anyagot szárazon szihkagéllel töltött oszlopra (5 cm x 10 cm, 0,04-0,06 mm) felvesszük. a művelethez metanol és díklór-metán 1:10 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról 0,22 g (0,62 mmol, 54%) fő terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában; olvadáspont: 238-240 =C; ;[«I²⁰D= (-) 15,2 (c=0,5 DMF),

Elemanalízis a C-ssH^sNaO^Cb - %CH₄O összegképletre:

| c %	H %	N %
számított: i 44,52	4,70	11.54
talált: j 44,43	4,58	11,38

3$^ példa

5,6 ”ΒΐΗόΓ-2-(οΙίΙ-3ηίΐΙηο)-1-(Β»ί«Γΐ0οίϋΓ3ηοζ11)»1Η”0βηζ»

Imidazot

3,7 g (46 mmol) etil-amín-hidrokloridot, 7 ml frieííl-sminf és 0,60 g (1,1 mmol) 2-brőm-5,6-diklőr-1 -(2,3,S-tri-O-acetil-3-L-ríbofuranozil}-1 B-henzimldazolt 20 ml abszolút etanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reákeiőeiegyet ezután 2 x 50 ml telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldat és 200 ml etii-acetát segítségével extra84957-5194/VO/LZs

P 97 00034 < * *« »* *fc * * v?v? ·* < * fc « í * * * fc fcfc φ«<* fcfcfcfc * * háljuk. A szerves extrakfumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betőményitjük, majd szilikagéííeí töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,08 ram) tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegyét használjuk. Az oszlopról fő termékként 0,30 g (0,98 mmol, 87%) fehér színű szilárd anyagot kapunk; olvadáspont; 158-157 °C; («1^2δο~ (~) 20,06 (¢-0,5 DMF).

Elemanalízis a C^HtrNaO-tCh - %.H₂O összegképletre:

	c %	I H %	N %
számított:	| 45,30	s 4,89	11,32
talált:	Í 45,44	| 4,78	11,18

Ji

3^, példa

-CI k 1 o p ro p i I -a m I n © -5»6 -dí k t ó r-1 ~(cc -t ~r I b © f u r a η o zl 1) «1H -benzimidazol ml ciklopropibamint és 0,80 g (1,1 mmol) 2-bróm-5,6-díklór~1 -(2,3,5-tri>G-aceiii-&-4-ribofuranozíí)“1R-benzimidazolt (amely vegyületet a 8-anomer előállításakor kis mennyiségben kapjuk, lásd az 1. példát) 50 ml abszolút etanoilal elegyítünk, majd az elegyet SO °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakciöeiegyet betöraényhjük, majd szlíikagéHel töltött oszlopon (2,5 cm x 16 óra, 0,04-0,08 mm) tisztítjuk, e művelethez metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét használjuk, így 0,25 g nyers terméket kapunk. Az igy kapott anyagot 1 ram-es szilikagél rotorral ellátott kromaíotronon többszőr átengedve tisztítjuk, a művelethez metanol és diklór-metán 1:15 arányú elegyét alkalmazzuk; így 0.060 g (0,14 mmol, 14%) fehér színű szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 140-141 *C; |xj²%~ (-) 51,8

84957-51S4/VO/LZS

P 97 00054

X ΦΦΦ r * * ·> * $ <

χ « φ * » * » « φφφ> » »r*« ftSSS A φφφ » (c=Ö,5 DMF); ÜV X_msx (e): pH 7.0: 303 nm (10,600), 274 (1,700); 0,1 mol/i NaOH; 304 nm (10,800), 275 (2,400); MS (Cl); m/z (relatív intenzitás) 374 (29,7, M-M); 1r HMR (DMSÖ-dg) d 7,48 (s, IH, Ar-H), 7,33 (s,1H, Ar-H), 7,08 (széles s, IH, NH), 6,86 (d, 1H, H~1‘, 3=3,4 Hz), 5,50 (d, 1H, OH. 3=4,5 Hz), 5,22 (d, IH, OH, 3=7,1 Hz), 4,84 (t, 1H, OH, 3=5,7 Hz), 4,15 (dd, 1H, H-2', 3=7,9 Hz, 3=4 Hz), 4,10 (dd, 1H, H-3\ 3=7,3 Hz, 3=4,5 Hz), 4,05-4,01 (m,1H, H4’), 3,66-3,61 (m, 1H, H-5'), 3,47-3,41 (m, IH, H-5^<!), 2,74-2,71 (dd, 1H, oikiopropil-CH, 3=6,7 Hz, 3=3,3Hz), 0,09 (d, 2H, 3=6,9 Hz, ciklopropií-CHs), 0,51-0,45 (m, 2H, cíklopropil-CHj).

Elemanaiízis a - O.SOCH^ * 0,20Η₂0₂ őszsze gkép letre;

	1 c %	H %	N %
szám ított:	1 j 46,24	4,33	10,24
talált: f 46.13	4,83	10,26

r

3jL példa _s 6 -O i ki ő r-2 ~(i zo prοp í ha ?n i η o) -1 -(«-L-rí b of u ra η ο zH)-1H -benzimidazot ml izopropihamint és 0,80 g (1,14 mmol) 2-bróm-5,8-dlkiőr-1 -(2,3,5~trhÖ-aoetll-«-L-ribofuranozii)-1H~benzimídazolt (amit a δ-anomar előállításánál kis mennyiségű termékként kapunk) 10 ml abszolút eíanollal elegyítünk, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakciőeiegyet betőményítjük, majd szilikagéííel töltött oszlopon (2,5 x 18 cm, 0,04-0,06 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és dikiór-metán 1:15 arányú elegyét használjuk, így 0,39 g nyers terméket ka84SS7-5194/V0/U5

P 9? 09034 púnk. Az így kapott anyagot 1 mm-es szilikagéí rotorral ellátott kromatötronon tovább tisztítjuk, a művelethez acélon és diklór-metán 1:2 arányú elegyét használjuk, így ö,29g <0,78 mmol, 88%) fehér színű szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 131-133 *C; W²%= B 41,4 <0=0,5 DMF): ÜV U« («): pH 7,0: 304 nm (11,000), 278 (2,000); 0,1 mol/i NaOH: 306 nm (11,500), 277 (2,500); MS (Ci): m/z (relatív intenzitás); 378 <34,8, M+1); 1r NMR (DMSO-dg) d 7,46 (s, IH, Ar-H), 7,31 (s, 1H, Ar-H), 8:83 (d, 1H, NH, 3=7,4 Hz), 5,94 (d, 1H, H-1’; 3=3,4 Hz), 5,83 (d, 1H, OH, 3=4,4 Hz), 5,22 (d, 1Η, OH, 3=7,1 Hz), 4,88 (t,1H, OH, 3=5,7 Hz), 4,15 (dd, 1H, H-2‘, 3=7,7 Hz, 3=4,0 Hz), 4,10 (dd, IH, H-3’, 3=7,3 Hz, 3=4,3 Hz), 4,05-3,94 (m, 2H, Izopropií-CH, H-4^!), 3,89-3,83 (m, IH, H-5’), 3,49- 3,41 (m, IH, H-5”}_t 1,19 (d, 3H, 3=8,5 Hz, ízopropil-CHa), 1,18 (m, 3H, izopropil-CHs)Eíemanalízis a C15H17H3O4CÍ2 - Ö,4CH₂Cl2 összegképletre:

	C %	H %	N %
számított:	45,09	4,86	10,24
talált:	45,10	4,97	10,00

3X példa

5,6-Dikiór-2-«2-fluor-1 -metÍI-eHl-amind)-1-(B-L-ribofuranozil)~1 H-benzimidezel

0,032 g (0,30 mmol) nátrium-karbonátot és 0,10 g (0,2 mmol) 5,6-dlklór-2-(2-flucr~ízopropil)-1 -(2,3,5-fri-O-acetil-S~L-ribofuranozíí)~1 H-benzimídazoH 1 ml víz, 2,5 ml metanol és 2,5 ml etanol elegyében feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot betöményítve a metanol és etanol nagy részét eltávolítjuk, a maradékhoz 75 ml

S4S57-5184/VÖ/IZS

97 00034

ΑΧ » » etH-acetátot adunk. Az igy kapott oldatot 2x5 ml telített vizes nátrium-klond-eidatial exfraháljuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd betőményítjük. A maradékot 1 mm-es rotorral ellátott kromatotronon tisztítjuk, e lépéshez metanol és CH2CI2 1:10 arányú elegyét használjuk; így 0,088 g (0,17 mmol, 84%) fehér színű szilárd anyagot kapunk: foc]^2öo- (-) 24,8 (c=Ö,5 ÜMF); MS (AP+): m/z (relatív intenzitás) 394 (98, k-H); ¹H NMR (DMSO-ds) d 7,84 (s, 1H, Ar-Hj, 7,37 (s, 1H, Ar-H), 7,13 (d, 0,5 Η, NH, 3=7,9 Hz), 7,07 (d, 0,5H, NH, 3=7,6 Hz), 5,78 (d, 1H, 3=7,9 Hz, Η-Γ), 5,89 (m, 1H, OH), 5,31-5,23 (m, 2H, OH), 4,51-4,45 (ra, 1H, CH2F), 4,35-4,32 (m, 1H, CH2F), 4,29-4,17 (m, 2H, H-2' és H-3'), 4,08-3,97 (m, ÍH, NHCH), 3,97 (széles s, 1H, H-4'), 3,70-3,31 (m, 2H, H-5^!), 1,22-1,18 (m, 3Ή, CH(CH3)).

Elemanalízis a CisHigNsÖvCbF - 0,40H₂0 összegképletre:

	C %	H %	N %
számított: j 44,88	4,72	10,47
talált:	44,98	4,76	10,48

3/. példa

8;8-D1klőr«2-[<2-floor«1 «mefil-etlhaminoj-l ~aoetU~8-L-nbofuranozitj-1H«benzlmidazot g fluor-acetont és 0,38 g (0,82 mmol) 5,6-dikíór-2-amino~

-1 -( 2,.3,5 -t r 1-0 -acetil -3~L-n b of u ran ο z 11)-1H -b en z I m í d a z ο 11 0,050 g (0,28 mmol) tozllsavval elegyítünk, majd az elegyet Dean Stark-féle feltéttel ellátott lombikban keverjük és aközben forraljuk, 4 óra eltelte után 0,18 g (2,4 mmol) nátríum-cíano-bér-hldrldet adunk az elegyhez, majd a visszafolyatő hűtő alkalmazásával

S4S57-51S4/VO/LZS

P 97 ÖÖÖ34 «ΦΦ* -μ.Μ ΦΦ φ *·.»*

X Φ Φ X » « * * Φ X » Φ « £<> φ Φ Φ ♦ » X Φ'Φ ♦ \?4? * «φ ♦ *·» «««« * φ végzett forralást további 6 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot 200 ml etil-acetáttai hígítjuk, 2 x 50 ml telített vizes nátrium-kloríd-oldaftaí, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, dekantáljuk, majd befőményitjök. A nyers terméket szílíkagéhel töltött oszlopon (2,5 cm x 18 cm, 0,04-0,00 mm) tisztítjuk, a művelethez metanol és CH₂€í2 1:25 arányú elegyét használjuk, így 0,19 g nyers terméket kapunk. Az így kapott anyagot (2 mm-es rotoré} kromatotronon tovább tisztítjuk, ehhez etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk; 0,10 g (0,20 mmol, 24%) halványsárga színű szilárd anyagot kapunk; MS (API+; m/z (relatív intenzitás) 520 (62,63, M+>; NMR (DMS0-d_s) d 7,66 (s, 1H, Ar-H), 7,51 (s, 1H, Ar-H), 7,30 (d. 1H, NH, 4=7,6 Hz), 6,25 (d, 1H, H-í, 4=7,5 Hz), 5,31-5,23 (m,1H, H-2'}, 5,48-5,44 (m,1H, H-3'), 4,03-4,26 (m, 6H, CH₂F, CH, H-4' és 5'}, 2,21 (s, 3H, OAc), 2,19 (s, 3H, OAc), 2,02 (s,3H, OAc), 1,24 (d, 3H, CH(CH₃), 4=7,5 Hz),

Elemanalízis a C21H24N3O7CI2F összegképletre;

	c %	!	H %	N %
számított:	48,47	..........r	4,65	8,08
talált:	48,80	í	4.73 !	7,94

3>? példa

S,6~Dikfár-2-(izopíOpil-amino)-1H-benzimidazol

0,61 g (3,4 mmol) 5,6-dikiór-1,2-fenílén-diamint és 39 g (3,8 mmol) izopropil-izotiocianátot 10 ml vízmentes piridinnel elegyítünk, majd az elegyet 15 percig 80 ^CC hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1,08 g (5,14 mmol) dicikíohexii-karbödiimideí adunk az elegyhez, majd 100 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük.

84S57-5184/VÖ/L2S

P 97 00034 * X ml toluol hozzáadása után az elegyet rotációs bepárlón beíőményííjük, így barna színű maradékot kapunk, A kapott terméket szilikagélen végzett kromatográfiás eljárás útján tovább tisztítjuk, e művelethez stil-acetát/hexán/trietiUamin 8,5:3:0,5 arányú elegyét használjuk; így gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amit acetonítriíból átkristályosítva 0,46 g (60%) barnás színű szilárd terméket nyerőnk; olvadáspont: 216-220 ^ŰC.

Elemanalízis a CisHuCbNs összegképletre:

| c %	H %	H %
számított;	49,20	4,54	17,21
téléit:	49,31	4,59	17,33

L általános eljárás: 2-(alkll-amino)-1H~benzlmldazol· «származékok előállítása deszulfuráló szerként 1-cikíobexil· -3-(2~morföh no-eti Ij-karbodiimld-meto-p-totuoSszulfenátot alkalmazva

A megfelelő 1,2-fenilén-diaminf a megfelelő ízotiocíanétial (1,0-1,25 mmol/mmol diamin) és vízmentes piridinneJ (3-5 mi/mmol diamin) elegyítjük. Az így kapott elegyet 80 ^ÖC hőmérsékleten tartjuk 30 percig, majd agy adagban szilárd anyag formájában 1-ciklohexil-3-(2-morfoHnd-etil)-karbodiimid-meto-p-totuolszulfonátöí (1,1-1,35 mmol/mmol díamín) adunk hozzá. A kapott elegyet 3-20 ára hosszat 80-90 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A továbbiakban a fentiekben ismertetettek szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kapott terméket vagy szilikagélen kroma84957-5194/VÖ/LZs

P 97 99034

- SS

tografáljuk, vagy aoetonitnlből vagy 1,4-dioxánbóí átkristályositink. _

53-^1 klbr»2-(lzöpröpil’aminö)4H»benzlmldazo1

200,0 g (1,13 mól) 5,6~d1klór~1 ,2-fenííén-diamínt, 122,8 g (1,21 mól) jzopropii-izotfocianátot, 622,0 g (1,47 mól) 1-oiklohexil-S^-mörfoHno-etilj-karbodiimid-meto-p-toiuolszulfonátot és 4 I piridínt alkalmazunk a 1. általános eljárásnál leírtak szerint. A kapott terméket acetonítrilbol átkristályosítva 164 g (67%) barna színű szilárd terméket kapunk, Áz analitikai adatok a fentiekben megadottakkal Összhangban vannak.

-(C i k lö p re ρ ί I -a m m ο >~5»6 ~d i ki ó r 4 H ~b e η ζ I mi d az ο I

6,04 g (34,1 mmol) 4,5~dikíór~1,2-fenilén-diamint, 3,69 g (37,2 mmol) clklopropíl-izotiocíenátot, 20,1 g (47,4 mmol) 1-cikI o he χ 11 -3 -(2 -m o rf ο I í n o-e t i I) -ka rb od í i m i d -me t o-p-t ο! u ο I szu I f oná t o t és 136 ml piridint használunk fel a I. általános eljárásnál leírtak szerint. A kapott terméket aoetonitnlből átkristályosítva 5,82 g (70%) sárga színű szilárd terméket kapunk; olvadáspont; 223-225 °C.

Elemanalízis a CigH§ CbNg összegképletre;

	C %	H %	N %
; számított; ;;.....	49,61	3,75	17,36
talált;	49,63	3,78	17,12	i

IL általános eljárás: 2-(alkll~amlno)-1 H-benzimidazel és 1_í2»3_íS-tri40-acetli-L-rlfeoforanáz kapcsolása

A megfelelő 2-(aikií-amino)-1 H-benzimítíazoíi 1,2-díklőr84957-5104/VO/t2s

97 00034

-elánnal (2-3 mh'mmol benzimidazol) és N,O-bísz(trímetíl-szíli1)-acetamiddal (1-1,25 mmol/mmol benzimidazol) elegyítjük, majd a kapott elegyet 30 percig 80 ”C hőmérsékleten tartjuk. Trimetll-szílU-tríífiuor-metánszülfönát (0,5-0,7 mmol/mmol benzímídazol) hozzáadása után az elegyet további 15 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen idő eltelte után 1,2,3,5-tetra-ö-acetil-L-rlbcfuranózt (1-1,25 mmol/mmoí benzimidazol) adunk egy adagban szilárd anyag formájában az elegyhez. Az így kapott elegyet 2-20 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezután 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 mí/mmol benzimidazol) és díkíór-metánnal (3-5 ml/mmol benzimidazol) hígítjuk, majd a két fázisból álló elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist további adag diklór-metánnal (3-5 ml/mmol benzimidazol) visszaextrabáljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk. A kapott terméket szilikagélen végzett kromatográfiás eljárás segítségével tovább tisztítjuk.

5_ίβ-'^Ηΐ0Γ-2~(ΙζορΓορϋ^ηιίηο)-1-(2_ί3_ί5-ίπ-0“θοοΐΙΙ-8”Ι»

-ribefuranozíö-1H-benzímidazol

25,0 g (102 mmol) 5,6-diklőr~2-(izopropíl~amino)-1 H-benzimidazolf, 25,9 ml (21,3 g, 105 mmol, 1,03 ekvivalens) N.O~bisz<trímefí!~sziíit)-acetarmdot, 300 ml 1,2-díklőr-efánt, 12,8 ml (14,7 g, 88,2 mmol, 0,65 ekvivalens) trirnefil-szilll-trífluor-matánszulfonátot és 34,1 g (107 mmol, 1,05 ekvivalens) 1,2,3,5-trí-G-aeetil-t-fibofuranózt használunk fel a II. általános eljárásnál

S4S57-S1 SWO/LZs

P 97 00034

6? * « # « « « * * Λ « _V«»t * * ♦ ««« Κ «Μ<» * * leírtak szerint. Szllikegélen kromatográfiás eljárást végzünk, a művelethez diklőr-metán/metanol 35:1 arányú elegyét használjuk. így 39,6 g (77%) sárga színű habszerű terméket kapunk. MS (Cl): m/z 501 (M>1 }<

HL általános eljárás: A védőcsoportok eltávolítása 2-(alkil-amme)-1-(2₅3_f5-trí-0-acetil-B-L-rÍbofuranozíÍ)-1H-benzimldazolről

A megfelelő 2-(alkíl-amino)-1 -(^^.S-tri-O-acetil-C-L-nbofuranozílj-í H-feenzimídazolf eíanoíban feloldjuk (4-5 ml/mmol triecetát). Egy külön lombikba nátrium-karbonátét (1,0-1,3 mmol/mmol triacetát), vizet (1-2 ml/mmol tnacetáf) és metanolt (3 ml/mmol triacetát) viszünk be. A nátrium-kafbonáí-szuszpenzíőí hozzáadjuk a triacetát etanolos oldatához, aholís az adagolást egy adagban szobahőmérsékleten végezzük. Az így kapott elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal (25 ml/mmol triacetát) hígítjuk. A szerves fázist összegyűjtjük, majd telített vizes sooldattal (100 ml/mmol triacetát) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert rotációs bepárlo segítségévei eltávolítjuk. A kapott terméket szilíkagélen végzett kromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk.

5»6-^ktéF-2-(lzöpFO pö~amino)~1-(8-L-rrböfuranözíS )-1H-benzimldazo!

7,50 g (14,93 mmol) 5_s6-dikíór-2-(ízopropil-amíno)-1 -(2,3,5-frí-O-aoetil-S-L-ribofuranoziO-IH-benzimidazolt, 1,72 g (16,23 mmol) nátrium-karbonátot, 29 ml vizet, 100 ml metanolt és 100 ml etanol t használunk fel a Hl. általános eljárás szerint. A ka84957-5194/VO/LZs

P 9? 00034 . Α Λ } , $ . _Λ ί .

V £>' Λ ' /’ V“>

U- ·“ '»» ¹

- 88 pott terméket szilikagélen végzett kromatográfiás eljárással tiszt (tjük,, e művelethez diklór-metán és metanol 55:45 arányú elegyét használjuk; így 4,72 g (84%) fehér színű habszerű terméket kapunk. Az analitikai adatok összhangban álínak a feltételezett szerkezettel.

39, példa

Humán chomegalövírussa! végzett vizsgálat (HCMV)

AD169 jelzésű HCMV törzset tenyésztünk humán embriótól származó tüdőseitekből (MRC5 jelzésű sejtek) képzett mono rétegeken, a műveletet 96 nyílású lemezeken végezzük. A sejteket olyan arányban fertőzzük, hogy mintegy 0,.01 fertőző vírus jusson egy-egy sejtre; a vizsgálandó vegyületeket a kiválasztott nyílásokba visszük, hat különböző koncentrációban visszük fel, minden egyes koneenírációértéket három párhuzamos mintával vizsgálunk. A vizsgált vegyületeket azonos koncentrációban adjuk a nem fertőzött sejtek egy-egy rétegét tartalmazó nyílásokba is, ily módon meghatározva a vegyület eítotoxicítását. A lemezeket 5 napig inkubáljuk, majd mikroszkópos vizsgálattal meghatározzuk a cítotoxikus dózis minimális értékét. A vírusellenes hatás ICso értékét HCMV DNS vizsgálattal határozzuk meg minden egyes nyílásban, specifikus kvantitatív DNS hibridizáció alapján; a vizsgálatot Gadler-féie módszerrel végezzük (Antimicrob. Agents Chemother, 24, 370-374 (1983)}.

S4SS7-S194/VO/LZs

P 97 ÖÖÖ34 «ΦΦΦ φφ>*«

ΐ példa száma	RCW ICs*	| MRC5 toxicltás CCSÖ
3. példa	0,06-0,23 pmol/i	[ 30 pmoi/l
[ 4. példa	0,91-2,5 pmol/l	| 100 pmol/l
I 5, példa	0,03-0,05 pmol/1	1 100 pmol/l
10« példa	í, 1-1,3 pmoi/l	] 100 pnwi/l
8. példa	41 pmol/l	| 100 μ mol/l
12, példa	3,5-5,8 umoi/l i 100 pmol/l
: 34. példa	0,75-0,55 pmol/i	i 100 pmol/l

Ο

4/, példa

Tabletta készítmények

Az alábbiakban bemutatóit A és B készítményeket a komponensek nedves granulálásávai állítjuk elő, a művelethez poli{vinli~pírfölídcn}~ oldatot használunk, majd az elegyehez

magnézium-szteeréfot adunk és préselést végzünk A) készítmény
	| mg/tabietta	mg/tabíetta J
(a) hatóanyag	| 250	250

lakfóz (British Pharmaceutic-a minőség)

210 (cj poíi(víníl-pírrofldon) (British ί Pharmaceutica minőség) j (d) nátrium-keményitö glikoiát (ej magnézium-sziearát

300

84957-5194/VQAZs

P 97 00934

δ) készítmény φφφφ Μ » φ * * «X Φ » φ » X » » Κ X Φ »♦»* «

ΦΦ Φ*Λ» ΚΦΦΦ * X

	............................................... mg/tabletta	mg/tabletta
(a) hatóanyag	250	250
(b) laktóz	150
(c) Avicel PH 101	80	28 ............................ ...;
(d) poll(vinil-pirrolídon) (British Pharmaceutíca minőség)	15	9
(ej nátnum-keményítő-glikeiát	20 _____________________________________________	.............
(f) magnézium-sztearát	$ 5 | 3
500	300

C) készítmény

i mg/tabletta j
hatóanyag	1 100
laktóz	I 200
keményítő	j 50
ρ ο I i (v i n i 1-p ír roll de n)	I 5
m a g n é z I u m-szt e a r á t	I 4 I
| 359

Az alábbiakban ismertetett D) és E) készítményeket az elkevert komponensek közvetlen préselésével állítjuk elő. Az E készítményhez használt laktóz alkalmas a közvetlen préseléshez (Dairy Crest - ''Zeparex).

849S7-5194/VO/LZs

P 07 00034 ♦ «-«·:♦ »««« *««»

ö) készítmény

	mg /tahi ette
hatóanyag	250
©íőzseíalinízáH keményítő NF15	150
	400

E) készítmény

ujuuüüüj^oonnnnnonnnnnnninmmn.w»*^^	........................... mg/fabietta
hatóanyag	250
laktóz	150
Avicel	100
	500

F) készítmény (szabályozott hatóanyag-leadású készítmény)

A készítményt a komponensek nedves granulálásával állítjuk elő, a művelethez pPíi(vin.H-pmröíiöen)~eldatoí használunk; az elegyhez magnézíum-sztearátot adunk, majd az elegyet préseljük.

	mg/tabletta
(a) hatóanyag	500
(b) hidroxi-propIhmetSÍ-ceílulóz (Methocel K4M Prémium)	112
(c) laktóz (B. P. minőség)	53
(d) poli(vinil-pirrolídon) (8. P. minőség)	28
(e) magnézium-sztearaf	7
	700

84957-Sf 94/VO/LZs

P 97 99934 »** ·* > * 4 * A * » χ χ φ «* y χ χ fc* Ο·«< «Γ««« ν * >4

4Χ példa

Kapszula k é szí tmé n y e k A) készítmény

Kapszulákat állítunk elő oly módon, hogy a 41. példa szerinti D készítmény komponenseit kétrészes szilárd zselatinkapszulákba töltjük. Az alábbi 8) készítményt hasonló módon állítjuk elő

B) készítmény

	mg/tabietta
(a) hatóanyag	250
(b) laktöz (Β. P. minőség)	I 143
(c) nátríum-keményítő-gííkolát	.....	25
(ej magnéziuro-sztearáí
	420

A kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy (8. P. minőségű) Maorogol 4000-t megolvasztunk, a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk, majd az olvadékot két részből álló szilárd zselatinkapszulába töltjük.

84957-5194/VÖ/Us

P 97 öö034 »**

D) készítmény ***** *-· . κ » « φ » * *

X »: X * + * + H *\> **** ****

	mg/tabletta
hatóanyag	250
lecitín	100
araohlszolaj (földimogyoró-olaj)	100
	450

A kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecítin és arachiszoiaj elegyében diszpergáljuk, majd a diszperziót lágy elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.

E) készítmény (szabályozott batóanyag-leadású kapszulák)

Az alábbi, szabályozott haioanyag-leadásü kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy az (a), (b) és (c) komponenseket extruder segítségével extrudáljuk, majd az extrudátumból gömbszemcséket képezünk és szárítjuk. A száraz szemcséket ezután a szabályozott leadást biztosító membránnal (d) bevonjuk, majd a két részből átló szilárd zselatinkapszulákba töltjük.

; mg/tabfetta
(a) hatóanyag	250
(b) mikrokristályos cellulóz	125
(c) laktőz (Β. P. minőség)	125
(d) etil-cellulóz	13
	513
é^példa
Injektálható készítmény
84957-5194/VO/LZs	P 97 00034

« « Φ X

A) készítmény »**♦ ΧΦΦΦ

hatóanyag	0,200 g
0,1 mol/l sósavoldat	q.s. ad pH 4,0-7,0
0,1 mol/l nátrlum-hldroxi-oídat	q.s. ad pH 4,0-7,0
steril víz	q.s. ad 10 mi

A hatóanyagot a (35-40 ^cC~os) víz nagy részében feloldjuk, majd a pH-t 4,0 és 7,0 közötti értékre állítjuk a szükségletnek megfelelően sósavval vagy nátrlum-hldroxiddal. A gyártási tételt ezt követően az adott térfogatra vízzel feltöltjük, steril mikropórusos szűrön keresztül átszűrjük, 10 ml térfogatú steril barna színű (1-es típusú) üvegcsékbe töltjük steril körülmények között, ezután az üvegeket lezárjuk és fedőkupakkal ellátjuk.

B) készítmény

.........................,..... hatóanyag |	0,125 g
steril, pirogénmentes, 7-es pH-jú foszfátpuffer I	q.s. ad 25 ml

.5

4$. példa

I n t ram u s z kit I ár i s s n| ék c i ő

hatóanyag	0,20 g
Pénzű-alkohol	0,10 g
gllkofurfuroi	1,45 g
injekciós célra szánt víz	q.s. ad 3,00 ml

A hatóanyagot a fent megadott mennyiségű glíkofurfuroiban feloldjuk. Ezután a benzil-alkoholt hozzáadjuk, feloldjuk, majd az oldathoz 3 ml térfogatig szükséges vizet adunk. Az eleS4S57-51S4/VO/LZs

P 87 07034 gyet ezután steril mikroporus szűrőn átszűrjük, ezután steril 3 ml térfogatú barna színű (1~es típusú) üvegampullákba töltjük.

k

4l. példa Szirup

hatóanyag	0,2500 g
szóró holdat	1,5000 g
glicerin	2,0000 g
nátrlum-benzoát	0,0050 g
ízanyag, 17.42.3169 jelzésű barackíz	0,0125 ml
tisztított víz	q,s. ad 5,0000 ml

A hatóanyagot a fent megadott mennyiségű glicerin és a tisztított víz nagy részéből készült elegyben feloldjuk. Az oldathoz nátrlum-benzoát vizes oldatát adjuk, ezt követően a szorbitoldatot, végül az ízanyagot adagoljuk hozzá, A térfogatot tisztított vízzel a szükséges mértékben kiegészítjük, majd az oldatot alaposan elkeverjük.

41. példa

Kúpok előállítása

| mg/kúp
— >---------r- i hatóanyag (631 nm)* ;	250
kemény zsír (Β, P. minőség) (Witepsol H15,i
Oynamít Nobel) j	1770

i 2020 *' A hatóanyagot por formájában alkalmazzuk, ahol a részecskéknek legalább 90%-a 631 nm átmérőjű vagy ennél kisebb.

84957-51 SWO/LZs

P 9? 0ÖÖ34 »«»Μ »Χ»<

A Wltépsol Η15 fent megadott mennyiségének 175-ót gőzköpennyel ellátott edényben legfeljebb 45 °C hőmérsékleten me göl vesztjü k. A hatóanyagot 1001 je lzésé szitá n átszitáljuk, majd a megolvasztott anyaghoz keverjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg sima diszperziót nem kapunk. (A diszponáláshoz nyírőfejjel ellátott diszpergálókészüléket használunk.) Az elegyet 45 °C hőmérsékleten tartjuk, a maradék Witepsol H15~öt a szuszpenzióhoz adjuk, majd az elegyet mindaddig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk. A szuszpenziót ezután 2501 m jelzésű rozsdamentes acélszűrőn áttörjük folyamatos keverés közben, majd hagyjuk, hogy az elegy 40 °C~ra lehűljön. 38-40 ³C hőmérsékleten az elegy 2,02-2,02 g-os adagjait megfelelő 2 ml térfogatú műanyag öntőformákba öntjük. Ezután a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni.

A példa

Resszárium

	mg/pessszárium
hatóanyag (831 nm)	250
vízmentes dextróz	380
feurgonyakeményho	363
magnézium-sztearát	......................7............
	1000

A fenti komponenseket közvetlenül elkeverjük, az így kapott elegyből pesszáriumot préselünk.

84957-5194/VÖ/LZs

P 97 00034 « Μ X 9 Κ.999 9 9 ♦♦ !Μ ^:

Claims (18)

1, (1) általános képlett! benzímidazol-vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben

R jelentése hidrogénatom, haiogénatom, -NR^SR~ általános képletü csoport, ahol

R és R“ azonos vagy eltérő, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkll-, eiano~(l~ó szénatomosjalkii-, lddroxi-(l~6 szénatomosjalkil-, halogénéi-6 szénatomo$)alktl~, 3-7 szénatomos cikloalkii-, 2-6 szénatomos átkerül-, 3-7 szénatomos eíkloalkíl-(l~ó szénatomos }a!kil-, 2-6 szénatomos alkinií-, fénü-, naftil-, feml-(l-6 szénatomosjalkil-, naftil-fl-ő szénatomosjalkíl- vagy pírrolidin-l-il csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

R^: és IL együttese® a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidinil-csoportot képeznek,

2, Az 1, igénypont szerinti vegyületek β-anomer alakban,

3, Áz 1. igénypont szerinti vegyületek α-anomer alakban.

4, Áz 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (fb) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag. megfelelő sók ahol

R jelentése haiogénatom vagy -NK/R képleté csoport, amelyben R^! jelentése hidrogén·) •atom, és 1L jelenfess 1-6 szénatomos alkll-, hídroxi-(l-6 szénatomos)-alki.l-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, (3-7 szénatomos>eikloalkil~(l -6 szénatomos)alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, .2-6 szénatomos alkinií-, fend-, naflil- feníH'l -6 szénatomos)-alkil- vagy nafül-(I-ó szénatomosj-aikil- vagy R? és R² jelentése azonos vagy eltérő, de mindkettő egyaránt 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R; és· R^z jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidinil-csoportot képez.

5, Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag. megfelelő sói, ahol R. jelentése -NR‘R^Z általános képletü csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom, és Ró jelentése 1-6 szénatomos alkllvagy halogén-! 1 -6 szénatomosjalkil-esoport.

3-7 szénatomos ciki

9« «* «9 ♦ 9 9« *

9 9 9* 9 9 9* «9 * ♦ ♦ 9 X « 9 « 9

Μ 9 *99 * · *

9 9 « 9 X «»*

99 9 9 »«:«.« 9 » *« β

6. Az Ι-5. igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol R jelentése ízopropíí-amino-, izob«til-ammo-₅ szek-buíil-amino-, eiklopropií-amino-, eikíopentil-amino- vagy 2-íIuor-l -metil-etil-amino-csoport.

7. Az L Igénypont szerinti vegyületek közül az 5,ö-dikíór-2-izopröpíi-ammo-l-(B-L~ -ribo&ranozil)~ill-benzímidazol, a ^-cikíopropti-ammo-S^dikíór-HS-.L-ribo&ranozti)-IH-benzlmidazoi és a 5,6-diklór-2-(2-fluor-l-mGií-etü-amíno)-l~íB-L-riboforauozil)-lH-benzimidazol, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói.

8. Áz 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5,6-dlklór-2- ízopropil -amino-1-03--1 -ri feoferanozi 1)-1 H-benzintidazoí.

9. A 1-7., igénypont szerinti vegyületek sói, amely sók szerves karbonsavak, szerves szolíonsavak vagy szervetlen savak sói közül vannak kiválasztva.

10. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, valamint gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivóanyagokst tartalmaznak,

11. Az 1-9, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy 10. igénypont szerinti készítmények terápiás alkalmazásra.

12. Az. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása vírusos fertőzés megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására,

13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vírusos fertőzés herpeszvírus fertőzés.

14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a herpeszvírus fenőzés herpesz simplex vírus 1, herpesz sitnplex vírus 2, varieella. zoster vírus, cyíomegalovirus, Epstein-Barr vírus, humán herpeszvírus 6 vagy humán herpeszvirus 7 közül van kiválasztva.

15. Eljárás az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű benzimidazol-vegyületek és ezek gyógyászatiig megfelelő sóinak előállítására - ahol a képletben

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, -NR?R“ általános képletű csoport, ahol

Rt és R·' azonos vagy eltérő, jelentése egymástól föggetlenul hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-(l~ó szénatomosjalkíl-, hidroxi-(í~6 szénatomossalkil-, balogénál-6 szénatomosjalkil-, 3-7 szénatomos cíkloalkil-, 1.-6 szénatomos alkil« * » χ « Φ > φφφ» »♦♦♦ φφφ» »* »« * « X φφφ.

» ♦ * φφφφ φφφφ **

-(3-7 szénatomos jcikloalkik 2-6 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalki1-(1~6 szénatomos)alldk 2-6 szénatomos alkinil-, fenil-, aaföl-, fenii-(l-ó szénatotnos)alkil~, naíüi-<l-6 szénatomos)alidl-csoport vagy pín-olidiml-csoporttal helyettesített - (1-6 szénaíomosjalkil-esoport, vagy

R¹ és R' együttesen a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy azetidinil-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet ahol a képletben L jelentése hidrogénatom, és R.\ R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt .hidroxicsoport vagy védoesoporttal ellátott hidroxicsoport - megfelelő halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy ha L jelentése egy megfelelő leszakadó atom vagy csoport, és R’, R⁴ és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, egy H-NR^R általános képletű aminnal reagáltatok, ahol a > ·*>

képletben R. és R‘ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, vagy

b) egy (Π1) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R \ R* és R⁵ jelentése egyaránt hidroxicsoport vagy védöcsoporital ellátott hidroxicsoport, és L^! jelentése egy megfelelő leszakadó csoport az a- vagy B-helyzetben, majd kívánt esetben egymást követően vagy egyidejűleg az i)~vi) lépések közül egyet vagy többet bármely sorrendben elvégzőnk:

i) a megmaradt védőcsoporio(ka)í eltávolítjuk, ii.) a fentiekben kapott (1) általános képletű vegyűleteket vagy ezek védöesoporttal ellátott alakjait egy további (í) általános képletű vegyületté vagy ennek védett alakjává hl) a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet vagy ennek védőcsoporttal ellátott alakját az (1) általános képletű vegyűlet gyógyászatiiag megfelelő sójává vagy ennek védoesoporttal ellátott formájává alakítjuk;

.· ···*<. * * 4 4 * *«« * * Λ 4 « β <ί <· + . ψ «>· β X· * * * * χ '*·♦» * χ * * ·’ * * + * * 4* * 94 * »· *Χ*Λ

- í -(B-L-riboferanozii)-1 Fl-benztmmazoi.

Iv) az (I) általános képietö vegyüleíek gyógyászatilag megfelelő sóját vagy ennek védett alakját (1) általános képletű vegyületté vagy ennek védőesoporttal ellátott formájává alakítjuk,.

v) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóját vagy ennek védőesoporttal ellátott formáját az (I) általános képietö vegyületek egy másik gyógyászatiíag megfelelő sójává vagy védett formájává alakítjuk, vi) kívánt esetben az (1) általános képietö vegyüleíeknek vagy ezek védett származékainak vagy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatllag megfelelő sójának a- vagy fí-anome Jelt egymástól elkülönítjük, majd eltávolítjuk az -adott esetben még jelenlévő védőesoportokal.

lő. (ií) általános képletű vegyületek, ahol a képletben [Jelentése hidrogénatom, halogénatom. organoszulfát, organoszuifon, meíilszolfonáí és tozilát közül kiválasztott megfelelő leszakadó atom vagy csoport, és R\ R⁴ és R³ mindegyikének jelentése hidroxilesoport vagy védőesoporttal ellátott hídroxi csoport.

17. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben I.Jelentése hidrogénatom vagy haiogénatom, és- Rj R⁴ és R⁵ jelentése hiároxilcsoport vagy védőcsoporttal ellátott bidroxi csoport, előnyösen 06(0)0¾ képietö csoport.

18. A lő. igénypont szerinti (II) képletű vegyületek körébe tartozó 2-bróm-5,ő-diklór-1 -(2,3,5 -íri-O-aceti l-b-L-riboíűranozű)-1 H-benzímídazoi.

19. A lő. igénypont szerinti (11) képletű vegyületek körébe tartozó 2-bróm-5,6-dikló.rTfee Wellcome. Foundation Limited helyett' a meghatalmazott: