MX2011004505A - Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos. - Google Patents

Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos.

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Tony S Gibson
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F Anthony Romero
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Abstract

Se describen compuestos novedosos de la fórmula estructural (I) que son activadores de la proteína cinasa dependiente de AMP y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por la proteína cinasa AMPK activada; los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia e hipertensión.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE BENCIMIDAZOL CÍCLICO, ÚTILES COMO AGENTES ANTIDIABÉTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se caracteriza por niveles elevados de glucosa en el plasma (hiperglucemia) en estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. En la diabetes de tipo 1 , o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen poco o nada de insulina, la hormona que. regula la utilización de la glucosa. En la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), la insulina es producida todavía por las células de isleta en el páncreas. Los pacientes que tienen diabetes de tipo 2 tienen resistencia a los efectos de la insulina para estimular el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que incluyen el músculo, hígado y el tejido adiposo. Frecuentemente estos pacientes tienen niveles normales de insulina y pueden tener hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en el plasma), ya que compensan la eficiencia reducida de la insulina secretando mayores cantidades de insulina (Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Supl 2:S29-31 , 2000). La resistencia a la insulina no es causada principalmente por disminución del número de receptores de insulina, sino más bien por un defecto posterior a la unión del receptor de insulina que aún no se entiende completamente. Esta falta de sensibilidad a la insulina da como resultado una activación insuficiente mediada por insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo, e inadecuada represión mediada por insulina de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Finalmente, un paciente se puede hacer diabético debido a la incapacidad para compensar adecuadamente la resistencia a la insulina. En los humanos, las células beta dentro de las isletas pancreáticas compensan inicialmente la resistencia a la insulina aumentando la producción de insulina. El inicio de la diabetes de tipo 2 debido a aumentos insuficientes (o disminuciones reales) en la masa de células beta se debe aparentemente a una mayor apoptosis de las células beta con respecto a las personas resistentes a la insulina no diabéticos (Butler eí al., Diabetes 52:102-110, 2003).
La hiperglucemia persistente o descontrolada se asocia con una morbilidad y mortalidad incrementada y prematura. Frecuentemente la homeostasis anormal de la glucosa se asocia tanto directa como indirectamente con la obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como también otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tienen un riesgo significativamente mayor de complicaciones macrovaculares y microvasculares, que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, ataque cerebral, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico eficaz de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lipidos, la obesidad y la hipertensión, son críticamente importantes en el manejo y tratamiento clínico de la diabetes mellitus.
Los pacientes que tienen resistencia a la insulina frecuentemente muestran varios síntomas que son referidos juntos como el síndrome X o el síndrome metabólico. Los pacientes con síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis y enfermedad cardiaca coronaria.
Existen varios tratamientos disponibles para la diabetes de tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción de la ingestión dietética de calorías mejoran notablemente la condición diabética, y usualmente son el tratamiento recomendado de primera línea para la diabetes de tipo 2 y para condiciones prediabéticas asociadas con la resistencia a la insulina. El cumplimiento de este tratamiento generalmente es muy bajo debido a los estilos de vida sedentarios muy arraigados y el exceso en el consumo de alimento, especialmente alimentos que contienen altas cantidades de grasa y carbohidratos. Los tratamientos farmacológicos para la diabetes se han enfocado principalmente en tres áreas de la patofisiología: 1 ) producción de glucosa hepática (biguanidas tales como la fenformina y metformina), 2) resistencia a la insulina (agonistas de PPAR, tales como rosiglitazona, troglitazona, engliazona, balaglitazona, MCC-555, netoglitazona, T-131 , LY-300512, LY-818 y pioglitazona), 3) secreción de la insulina (sulfonilureas tales como tolbutamida, glipizida y glimipirida); 4) miméticos de la hormona incretina (derivados y análogos de GLP-1 , tales como exenatide y liraglitide); y 5) inhibidores de la degradación de la hormona incretina (inhibidores de DPP-4, tales como sitagliptina).
Muchos de los tratamientos actuales para la diabetes tienen efectos secundarios indeseables. La fenformina y la metformina pueden inducir acidosis láctica, náusea/vómito, y diarrea. La metformina tiene un riesgo de efectos secundarios más bajo que la fenformina y se prescribe ampliamente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Los agonistas PPAR gamma comercializados actualmente son modestamente eficaces para reducir la glucosa y la hemoglobina A1C en el plasma, y no mejoran mucho el metabolismo de los lipidos ni el perfil de los lipidos. Las sulfonilureas y los secretagogos de insulina relacionados pueden causar secreción de insulina aunque el nivel de glucosa sea bajo, dando como resultado hipoglucemia que puede ser fatal en varios casos. Por lo tanto, la administración de secretagogos de insulina se debe controlar cuidadosamente. Persiste la necesidad de tratamientos para la diabetes que funcionen mediante mecanismos de acción novedosos y que presenten menos efectos secundarios.
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) ha sido identificada como un regulador del metabolismo de los carbohidratos y ácidos grasos, que ayuda a mantener el equilibrio de la energía en respuesta al estrés ambiental y nutricional. Existe evidencia de que la activación de AMPK da como resultado varios efectos benéficos sobre el metabolismo de los lipidos y la glucosa, reduciendo la glucogénesis y la lipogénesis de novo (síntesis de ácido graso y colesterol), y aumentando la oxidación de ácido graso y la incorporación de glucosa en el músculo esquelético. La inhibición de ACC, mediante la fosforilación por AMPK, reduce la síntesis de ácido graso y aumenta la oxidación del ácido graso, mientras que la inhibición de HMG-CoA reductasa, mediante fosforilación por AMPK, reduce la síntesis del colesterol (Carling, D. et al., FEBS Letters 223:217 (1987)).
En el hígado, la activación de AMPK reduce la síntesis de ácido graso y colesterol, inhibiendo la producción de glucosa hepática y aumentando la oxidación del ácido graso. Se ha mostrado que la proteína cinasa activada por AMP regula la síntesis de triacilglicerol y la oxidación de ácido graso en el hígado y el músculo, por la vía glícerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio, D. M. et al., Biochem. J. 338:783 (1999)). Otro substrato de AMPK, el factor nuclear de hepatocito 4a, se ha visto implicado en la diabetes de tipo 1 de inicio en la madurez (Leclerc, I. et al., Diabetes 50:1515 (2001 )). Procesos adicionales que se creen regulados por la activación de AMPK incluyen la estimulación del transporte de glucosa en el músculo esquelético y la regulación de genes clave en el metabolismo de ácido graso y glucosa en el hígado (Hardie, D. G. y Hawley, S. A., Bioessays 23: 1 1 12 (2001 ), Kemp, B. E. et.al., Biochem. Soc. Transactions 31 : 162 (2003), Musi, N. y Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-lmmune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:1 19 (2002); Lochhead, P. A. et al., Diabetes 49:896 (2000); y Zhou, G. et.al., J. of Clin. Invest. 108: 1 167 (2001).
Estudios in vivo han demostrado los siguientes efectos benéficos de la administración tanto aguda como crónica de AlCAR, un activador de AMPK en modelos de roedor de obesidad y diabetes de tipo 2: 1 ) un mejoramiento de la homeostasis de la glucosa en ratones diabéticos resistentes a la insulina (ob/ob); 2) una reducción de las concentraciones sanguíneas de glucosa en ratones ob/ob y db/db y una reducción de glucosa en la sangre de 35% después de 8 semanas de la administración; y 3) una reducción de las perturbaciones metabólicas y una reducción de la presión sanguínea en ratas que presentan características del síndrome de resistencia a la insulina (Bergeron, R. et.al., Diabetes 50:1076 (2001); Song, S. M. et.al., Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. et.al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002); y Buhl, E. S. et.al., Diabetes 51 : 2199 (2002)). Un estudio adicional de la administración de AlCAR durante 7 semanas en ratas obesas Zucker (fa/fa) resultó en una reducción de los triglicéridos y ácidos grasos libres en el plasma; un aumento en el colesterol HDL; y una normalización del metabolismo de la glucosa, evaluado mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (Minokoshi, Y. et al., Nature 415: 339 (2002)). La expresión de AMPK negativo dominante en el músculo esquelético de ratones transgénicos, ha mostrado que el efecto de AlCAR sobre la estimulación del transporte de glucosa depende de la activación de AMPK (Mu, J. er a/., Molecular Cell 7: 1085 (2001)).
Datos recientes también sugieren que la activación de AMPK está implicada en los efectos reductores de glucosa y lipido del fármaco antidiabético metformina. Se ha mostrado que el fármaco antidiabético metformina puede activar la AMPK in vivo a concentraciones altas (Zhou, G. et ai, J. of Clin. Invest. 108: 1 167 (2001); Musi, N. et.al. Diabetes 51 : 2074 (2002)).
Basándose en estos estudios, se espera que la activación in vivo de la AMPK en el hígado pueda reducir la producción de glucosa hepática, mejorar la homeostasis general de la glucosa, reducir la síntesis de ácido graso y colesterol, y aumentar la oxidación del ácido graso. Se espera que la estimulación de AMPK en el músculo esquelético aumente la incorporación de glucosa y la oxidación de ácido graso, con un mejoramiento resultante de la homeostasis de la glucosa y mejoramiento de la acción de la insulina. Finalmente, el aumento resultante del gasto de energía debe llevar a una disminución del peso corporal. También se ha reportado que la reducción de la presión sanguínea es una consecuencia de la activación de AMPK.
El incremento en la síntesis de ácido graso es una característica de muchas células de tumor; por lo tanto, la reducción de la síntesis de ácido graso mediante la activación de AMPK también puede ser de utilidad como una terapia contra el cáncer. La activación de AMPK también puede ser de utilidad para tratar eventos isquémicos en el cerebro (Blazquez, C. et.al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999)); para prevenir el daño de especies reactivas de oxígeno (Zhou, M. et.al., Am. J. Physiol. Endocrínol. Metab. 279: E622 (2000)); y para mejorar los sistemas circulatorios locales (Chen, Z.P., et.al. "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase".
FEBS Letters 443: 285 (1999)).
Se espera que los compuestos que activan AMPK sean útiles para tratar la diabetes mellitus de tipo 2, obesidad, hipertensión, dislipidemia, cáncer y síndrome metabólico, así como también enfermedades cardiovasculares tales como infarto del miocardio y ataque cerebral, mejorando el metabolismo de la glucosa y los lípidos y reduciendo el peso corporal. Existe la necesidad de activadores potentes de AMPK que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para usarse como agentes farmacéuticos humanos.
Los compuestos de bencimidazol se describen en WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/14095; WO 00/03997; WO 01/53272; WO 01/53291 ; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061 ; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6,312,662; US 6,489,476; US 2005/0148643; DE 3 316 095; JP 6 298 731 ; EP 0 126 030; EP 0 128 862; EP 0 129 506; y EP 0 120 403. Los activadores de AMPK se describen en WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356; y US 2005/038068.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de bencimidazol de la fórmula estructural I: y las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la fórmula estructural I, y las modalidades de los mismos, son activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas por la activación de la proteína cinasa activada por AMP, tales como la diabetes mellitus de tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, trastornos de los lípidos, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico y aterosclerosis.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presenten invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de trastornos, enfermedades y afecciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP en un sujeto en necesidad de lo mismo, administrando los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP. La presente invención también se refiere al tratamiento de estas enfermedades, trastornos y afecciones administrando los compuestos de la presente invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la enfermedad, trastorno o afección. Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos de la fórmula estructural I: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X está ausente o se selecciona de: (1) -S- (2) -O- (3) -NH-, (4) -C(O)-, (5) -NHC(O)-, (6) -C(0)NH-, (9) -CO2-, en donde el NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: -alquilo de C -6, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, -CO-alquilo de Ci-6, fenilo y -CH2-fenilo; Y se selecciona de: (1) -CH2-, (2) -CH2-CH2-, (4) -CHF-, y (5) -CF2-, en donde cada CH2 y CHF no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb; Z se selecciona de: (1) -CN, (2) -(CH2)nC02H, (3) -(CH2)nC02Ri, (4) -(CH2)nOH, (5) -(CH2)nC(0)NHRg, (6) -(CH2)nNHC(0)-alquilo de C1-6, (7) -(CH^NHSOÜR1, (8) -(CH2)nS02NHR9, (9) -(CHsJnSOzNHCíOJR1, (10) -(CHzJnSOzNHCOzR1, (1 1) -(CH2)nS02NHCON(R9)2, (12) -(CH2)nC(0)NHS02R¡, (13) -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, (14) -(CH2)n-cicloalquilo de C3-io-C02Re, (15) heteroarilo, (16) -cicioheteroalquenilo de C2-io, y (17) -cicioheteroalquilo de C2-io, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R°; cada R y R2 se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo de C- .Q, (6) -alquenilo de C2-6, (7) -alquinilo de C2-6, (8) -(CH2)p-cicloalqu¡lo de C3-i0, (9) -(CH2)p-cicloalquilo de C3.7-arilo, (10) -(CH2)P-cicloalqu¡lo de C3-7-heteroarilo, (11) -(CH2)p-cicloalquenilo de C4.10, ( 2) -(CH2)p-c¡cloalquenilo de C4-7-arilo, (13) -(CH2)p-cicloalquenilo de C4-7- eteroarilo, (14) arilo, (15) bifenilo, (16) -(CH2)P-heteroanlo, (17) -alquenilo de C2-6-alqu¡lo, (18) -alquenilo de C2-6-arilo, (19) -alquenilo de C2-6-heteroarilo, (20) -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, (21) -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (22) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, (23) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2. (24) -alquinilo de C2-6-(CH2)1-3-0-ar¡lo, (25) -alquinilo de C2.6-alquilo, (26) -alquinilo de C2-6-arilo, (27) -alquinilo de C2.6-heteroarilo, (28) -alquinilo de C2.6-cicloalquilo de C3-7, (29) -alquinilo de C2-6-c¡cloalquen¡lo de C3-7, (30) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, (31) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, y (32) -(CH2)pC(0)-fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3 -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci.6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci-6)2) y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno; R3 y R4, cada uno independientemente, se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo de C1-6, (4) -alquenilo de C2-6, (5) -alquinilo de C2-6, (6) -cicloalquilo de C3-10, (7) -cicloalquenilo de 03.10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -O-alquilo de d-6, (14) -NH2, (15) -NH-alquiío de Ci-6, (16) -N(alqu¡lo de Ci-6)2, (17) -S-alquilo de Ci-6, (18) -SO-alquilo de C1-6, (19) -S02-alquilo de C1-6, (20) -NHS02-alquilo de d (21) -NHC(0)-alquilo de C (22) -S02NH-alquilo de C1 (23) -C(0)NH-alquilo de C R5 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci_6, (4) -CH2C02-alquilo de C cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -(CH2)mN02, (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo de C-i-6, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -OCH20-alquilo de Ci-6, (11) -0-ar¡lo, (12) -OCH2-arilo, (13) -(CH2)mC(=N-OH)N(Ri)2, (14) -(CH2)mO-alquilo de C1-6, (15) -(CH2)m-0-arilo, (16) -(CH2)mS-alquilo de C1-5, (17) -(CH2)mS(0)-alquilo de C1-6, (18) -(CH2)mS(0)2-alquilo de C1-6, (19) -(CH2)mNHS(0)2-alquilo de Ci-6, (20) -(CH2)mC(0)Rf, (21) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (22) -(CH2)mN(RJ)C(O)Rf, (23) -(CHz^NÍR CíOMR^, (24) -(CH2)mC02H, (25) -(CH2)mOC(0)H, (26) -(CH2)mC02Rf, (27) -(CH2)mOC(0)Rf, (28) -(CH2)m-cicloalquilo de C3-7, (29) -(CH2)m-cicloalquenilo de C3-7, (30) -(CH2)m-cicloheteroalquilo de C2-6, (31 ) -(CH2)m-cicloheteroalquenilo de C2-6, (32) -(CH2)m-ar¡lo, y (33) -(CH2)m-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2) -NH(alquilo de Ci-6) , -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-e, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7. fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo¡ cada Rb se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de d-6, (3) halógeno, (4) -OH, (5) -N02, (6) -NH2, (7) -NH(alquilo de C -6), (8) -N(alquilo de Ci-6)2, (9) -O-alquilo de C e. (10) -(CH2)qCO2H, (1 1) -(CH2)qCO2-alquilo de Ci-6, (12) -CF3, (13) -CN, (14) -SO2-alquilo de d-e, y (15) -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo de Ci-6, (7) -CF3, (8) -alquilo de Ci.6-OH, (9) -OCH20-alquilo de Ci-6, (10) -(CH2)rO-alquilo de d-6> (1 ) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)rS-alquilo de C1-6, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2l (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo de C3.7, (18) -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2-6, (19) -(CH2)r-arilo, y (20) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, - OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C1 -6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COz-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, y (2) alquilo de C-i-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C1 -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), y -N(alquilo de Ci-6)2; cada Rj se selecciona independientemente de: (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6, (3) cicloalquilo de C3-6, (4) -C(0)R y (5) -SO2R¡, en donde el alquilo y cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C^ , -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de d^), y -N(alquilo de Ci-6)2; cada Rf y R' se selecciona independientemente de: (1 ) alquilo de d-6, (2) cicloalquilo de C4-7, (3) cicloalquenilo de C4-7, (4) cicloheteroalquilo de C3-7, (5) cicloheteroalquenilo de C3-7, (6) arilo, y (7) heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci.6l -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; p es O, 1 , 2, o 3; q es 0, 1 , 2, 3 o 4; y r es 0, 1 o 2.
En una modalidad, X está ausente o se selecciona de. -S-, -O-, - NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, y -CO2-, en donde NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: -alquilo de Ci-6, -CO2H, -CO2-alquilo de C -6, -CO-alquilo de Ci-6, fenilo y -CH2-fenilo. En una clase de esta modalidad, X está ausente o se selecciona de: -S-, -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- y -CO2-. En otra modalidad, X está ausente. En otra modalidad, X está ausente o se selecciona de: -S-, -O-, y -C(O)NH-, en donde NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: -alquilo de C1-6, -CO2H, -CO2- alquilo de C-i-6, -CO-alquilo de C-i-6, fenilo y -CH2-fenilo. En una clase de esta modalidad, X se selecciona de: -S-, -O- y -C(0)NH-, en donde NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: -alquilo de C-i. 6, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6 -CO-alquilo de C^, fenilo y -CH2-fenilo. En otra clase de esta modalidad, X se selecciona de: -S-, -O- y -C(O)NH-. En otra modalidad, X está ausente o se selecciona de: -S- y -O-. En otra modalidad, X está ausente o es -S-. En otra modalidad X es -S-. En otra modalidad, X está ausente o es -O-. En otra modalidad X es -O-. En otra modalidad de la presente invención, Y se selecciona de: - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CHF- y -CF2-, en donde cada -CH2 y -CHF no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de R . En una clase de esta modalidad, Y se selecciona de: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CHF- y -CF2-.
En otra modalidad de la presente invención, Y se selecciona de: -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y se selecciona de: -CH2-, -CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-. En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-. En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-CH2-. En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-CH2-CH2-. En otra modalidad de la presente invención, Y se selecciona de: -CH2- y -CH2-CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y se selecciona de: -CH2-, en donde CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de R . En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra clase de esta modalidad, Y se selecciona de: -CH2- y -CH2-CH2-. En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-. En otra clase de esta modalidad, Y es -CH2-CH2-. En otra modalidad de la presente invención, Y es -CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es -CH2-. En otra modalidad de la presente invención, Y es -CH2-CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es -CH2-CH2-.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -CN, -(CH2)nC02H, -(CH2)nC02R¡, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(0)NHRg, -(CH2)nNHC(0)-alquilo de C1-6, -(Ch^nNHSOzR1, -(CH2)nS02NHR9, - -(CH2)nS02NHCON(R9)2, -(CH2)nC(0)NHS02Ri, -(CH2)nNHC(0)N(R9)2, -(CH2)n-cicloalquilo(C3-io)-C02Re, heteroarilo, -cicloheteroalquenilo de C2-io y -cicloheteroalquilo de C2-io, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i-6l -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -CN, -(CH2)nC02H, -C02R -OH, -(CH2)nC(O)NHR9, -NHC(O)alquilo de Ci-6, -NHSO2R¡, -S02NHR9, -SOzNHC^R1, -SO^HCOzR1, -SO2NHCON(R9)2, -C(O)NHSO2R¡, -NHC(O)N(R9)2, -c¡cloalquil(C3-io)-CO2Re, heteroarilo, -cicioheteroalquenilo de C2.i0 y -cicioheteroalquilo de C2-i0, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-6, -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -CN, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)NHR9, heteroarilo y cicioheteroalquenilo de C2.-i0, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i-6, -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R°, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CN, -CO2H, -C02R', -OH, -C(O)NHR9, heteroarilo y -cicioheteroalquenilo de C2--|0, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CN, -C02H, -CO2R¡, -OH, -C(O)NH2, heteroarilo y -cicioheteroalquenilo de C2-i0, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CN, -CO2H, -CO^', -OH, -C(O)NH2l tetrazol y dihidrooxadiazol, en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)nCO2H, -(??2)???^, -(CH2)nC(O)NHR9, heteroarilo y cicioheteroalquenilo de C2-io, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CO2H, -CO2R', -C(O)NHR9, heteroarilo y -cicioheteroalquenilo de C2-i0, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CO2H, -C(O)NHR9, heteroarilo y -cicioheteroalquenilo de C2-10, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -CO2H, -C(0)NH2, heteroarilo, y -cicioheteroalquenilo de C2-10, en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En un subconjunto de esta clase, Z se selecciona de: -CO2H, -C(0)NH2, tetrazol y dihidrooxadiazol, en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: heteroarilo y -cicioheteroalquenilo de C2-io, en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En un subconjunto de esta clase, Z se selecciona de: tetrazol y dihidrooxadiazol, en donde cada cicioheteroalquenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de Rc.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)nC02H, y -(CH2)nC(0)NHRg, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2, y en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -C02H y -C(O)NH2. En otra modalidad de la presente invención, Z es -(CH2)nCO2H, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C -6, -OH y - NH2-. En otra modalidad de la presente invención, Z es -(CH2)nC02H. En otra modalidad de la presente invención, Z es -C02H.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-10, -cicloalquilo de C3-7-arilo, -cicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -cicloalquenilo de 04-10, -cicloalquenilo de C4.7-arilo, -cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquenilo de C2-6-al uilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3- , -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, y -(CH2)pC(0)-fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C1-6, y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6, y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: -cicloalquilo de C3.10, -cicloalquilo de C3-7-arilo, -cicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -cicloalquenilo de C4-10, -cicloalquenilo de C4-7-arilo, -cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7 l -alquenilo de C2-6-c¡cloalquenilo de C3-7l -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3- , -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de Cz. y - (CH2)pC(0)-fen¡lo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C 1-6)2. en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6, -NH-alquilo de C1-6, y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C-i-6, -alquenilo de C2-6 y— alquinilo de C2-6, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1.6, -NH-alquilo de Ci-6, y -N(alquilo de C1. 6)2, con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-5, -NH-alquilo de Ci-6, y -N(alquilo de Ci.6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6, y -N(alquilo de d. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2.6-heteroar¡lo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1.6, -NH-alquilo de d-6 y -N(alquilo de Ci.6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroanlo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, Cl, Br, F, fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina, y -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alqu¡lo de C-|. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, Br, Cl y F, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, Br, Cl y F, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C-i.6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alqu¡lo de C 1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C^, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C1-6)2> y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2. 6 y -alquinilo de C2-6, y con la condición de que si R o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de C1.6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C-|.5)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6, y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C^, -NH-alquilo de C1.6 y -N(alquilo de Ci. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de 03.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7, y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de C-i^, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C-i. 6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, Cl, fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina, -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1.6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C1. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2- fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina, -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1.6, -O-alquilo de C -6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de d-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-io, -cicloalquilo de C3- -arilo, -cicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -cicloalquenilo de C -i0, -cicloalquenilo de C4-7-arilo, -cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6- arilo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2. 6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2.6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2- , -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y -(CH2)PC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, - alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de y -N(alquilo de C1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-s, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C -6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona independientemente de: -cicloalquilo 03.10, -cicloalquilo de C3-7-arilo, -cicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -cicloalquenilo de C4--i0, -cicloalquenilo de C4-7-arilo, -cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3. , -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7. -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2.7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i.3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-e, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C^ , en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-|.6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en. halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C-i-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de C-i-6)2. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalqu¡lo de C2-7, y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1.6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i. 6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, -heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de 03.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C-i.6 y -N(alquilo de C-i-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, Br, F fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alqu¡lo de C^ , y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: Br, Cl y F. En un subconjunto de esta clase, R se selecciona independientemente de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d.6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci_ 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: Br, Cl F.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C-i-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -0-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroanlo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de d-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6- En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroanlo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroahlo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de 03.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C -6 y -N(alquilo de C 1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C -6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, rilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6- En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, y - (CH2)pC(0)fen¡lo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i. 6, -NH-alquilo de Ci_6 y -N(alquilo de C1 -6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo., -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, y -(CH2)PC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de C1-6, y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina, -CH2C(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1.6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i^, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En un subconjunto de esta clase, R se selecciona de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina, -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de d-6, -NH-alquilo de C1.6 y -N(alquilo de C1. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo, -(CH2)p-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2.6-cicloalquilo de C3J7, -alquinilo de C2-6-c¡cloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fen¡lo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de ? -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-|. s)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, -(CH2)p-heteroarilo, -alquinilo de C2.6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de d-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de C-i. 6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-e, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste «n: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3. , -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d.6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-e, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-|. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2.6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-pindina, -alquinilo de C2-6-tiofeno, -alquinilo de C2-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C-i.6 y -N(alquilo de C -6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, - alquinilo de C2-6-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2.6-piridina, alquinilo de C2-6-tiofeno, -alquinilo de C2-cicloalquilo de 03.7, -alquinilo de C2-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de 01-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci_6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, Cl, fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6> -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo, (CH2)pheteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)1,3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-ar¡lo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C1-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6> -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de d. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R se selecciona de: arilo, bifenilo, -(Ch^p-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-(CH2)i.3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci.6l -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i.6, -O-alquilo de C1. 6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2.6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-0-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C^, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2> -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6. -NH-alquilo de d-6 y -N(alquilo de C-i_ 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-p¡r¡dina, -alquinilo de C2-6-tiofeno, -alquinilo de C2-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)PC(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C-i. 6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, R se selecciona de: arilo, bifenilo, heteroarilo, -alquinilo de C2-6-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-6-fenilo, -alquinilo de C2-6-naftaleno, -alquinilo de C2-6-piridina, -alquinilo de C2-6-tiofeno, -alquinilo de C2-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-cicloheteroalquilo de C2-7 y -(CH2)pC(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, - H2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-O-fenilo, -alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-c¡clopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(O)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-6, -NH-alquilo de Ci_6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En un subconjunto de esta clase, R se selecciona de: fenilo, bifenilo, piridina, tiofeno, tiazol, indol, indazol, benzofurano, benzodioxol, benzotiofeno, -alquinilo de C2-CH2-0-fenilo, - alquinilo de C2-fenilo, -alquinilo de C2-naftaleno, -alquinilo de C2-piridina, -alquinilo de C2-tiofeno, -alquinilo de C2-ciclopentano, -alquinilo de C2-piperidina y -CH2C(0)fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C-|.6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, arilo, bifenilo y -alquinilo de C2-6-arilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2> -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de d. 6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo y -alquinilo de C2. 6-arilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-6-fenilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1. 6, -NH-alquilo de y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, y -alquinilo de C2-6-fenilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d. 6, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, Cl, fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En un subconjunto de este clase, R se selecciona de: fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y Cl, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, arilo, bifenilo y -alquinilo de C2- 6-arilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C-i-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R y R2 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: arilo, bifenilo y -alquinilo de C2-6-arilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C -6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada fenilo y arilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-6-fenilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci_6> -NH-alquilo de Ci_6 y -N(alquilo de C-i^, y en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-6-fenilo, en donde cada alquinilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH-alquilo de C -6 y -N(alquilo de Ci_ 6)2, y en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En un subconjunto de esta clase, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona independientemente de: fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de: fenilo y bifenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno y halógeno, y con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de: fenilo y bifenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, fenilo, bifenilo, heteroarilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y. heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En una clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R se selecciona independientemente de: fenilo, bifenilo, heteroarilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2- fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, heteroarilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En una clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, indol, y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, heteroarilo y - alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En una clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En un subconjunto de esta clase, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fen¡lo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 es Cl. En una clase de esta modalidad, R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1-6> -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3-i0l -cicloalquenilo de C3-i0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH-alquilo de Ci-6, -N(alquilo de Ci-6)2, -S-alquilo de Ci-6) -SO-alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -NHSO2-alquilo de C1-6, -NHC(0)-alquilo de C1-6, - SC^NH-alquilo de C-?-ß y -C(0)NH-alqu¡lo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl. En una clase de esta modalidad, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, -alquilo de C-i-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de d.6, -NH2, -NH-alquilo de C-i-6, -N(alquilo de Ci-6)2, -S-alquilo de C-i-6, -SO-alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -NHSO2-alquilo de C1-6, -NHC(0)-alquilo de C1-6, -SO2NH-alquilo de Ci-6, y -C(0)NH-alquilo de Ci-6. En un subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl. En otra clase de esta modalidad, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, -alquilo de C -6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2.6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de C-i-6, -NH2, -NH-alquilo de Ci-6, -N(alquilo de C -6)2 y -S-alquilo de Ci-6. En un subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl. En otra clase de esta modalidad, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno y -alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y Cl. En otra subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y halógeno. En un subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 son ambos hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R3 y R4 son ambos Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y halógeno. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, tanto R3 como R4 son hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de d-6, -alquenilo de C2-6> -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3. 0, cicloalquenilo de C3-i0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de C1-6, -NH2, -NH-alquilo de Ci-6) -N(alquilo de Ci.6)2, -S-alquilo de C1-6, -SO-alquilo de C-i-6, -S02-alquilo de Ci-6, -NHSO2-alquilo de d-e, -NHC(O)-alquilo de Ci-6, -SO2NH-alquilo de C -6 y -C(0)NH-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de d-e, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de d-6, -NH2( -NH-alquilo de d-ß, -N(alquilo de C1-6)2, -S-alquilo de Ci-6, -SO-alquilo de Ci-6) -SO2-alquilo de d-6, -NHSO2-alquilo de d-6, -NHC(O)-alquilo de C1-6, -SO2NH-alquilo de C1-6 y -C(O)NH-alquilo de C1-6. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C -6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de 01-6> -NH2, -NH-alquilo de ??ß, -N(alquilo de Ci-6)2 y -S-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno y -alquilo de C-i-6. En un subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y halógeno. En un subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, CF, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R3 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R3 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de 01-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3.10, -cicloalquenilo de C3.10. arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de C1-6, -NH2, -NH-alquilo de Ci-6, -N(alqu¡lo de Ci-6)2, -S-alquilo de C1-6, -SO-alquilo de Ci-6, -SO2-alquilo de Ci-6, -NHSO2-alquilo de C1-6, -NHC(O)-alquilo de d-6, -SO2NH-alquilo de C1-6 y -C(O)NH-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R4 es Cl. En una clase de esta modalidad, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de C1-6, -NH2, -NH-alquilo de C1-6, -N(alquilo de C1-6)2, -S-alquilo de Ci-6) -SO-alquilo de Ci-6, -SOz-alquilo de C1-6, -NHSO2-alquilo de C1-6, -NHC(O)-alquilo de C1-6> -S02NH-alquilo de d-6 y -C(O)NH-alquilo de C-|.6. En un subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de; hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R4 es Cl. En otra clase de esta modalidad, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C-i-e, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo de C -6, -NH2, -NH-alquilo de Ci-6, -N(alquilo de Ci-6)2 y -S-alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta · clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R4 es Cl. En otra clase de esta modalidad, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno y -alquilo de C-i-6. En un subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R4 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno y halógeno. En un subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F, Br y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno, F y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 se selecciona independientemente de: hidrógeno y Cl. En otro subconjunto de esta clase, R4 es hidrógeno. En otro subconjunto de esta clase, R4 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona de: hidrógeno, -alquilo de C-i-6, -CH2CO2H y -CH2CO2-alquilo de Ci_6. En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona de: hidrógeno, -CH2C02H y -CH2C02-alquilo de d-6- En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona de: hidrógeno y -alquilo de C^. En otra modalidad de la presente invención, R5 es -alquilo de C-i-6. En otra modalidad de la presente invención, R5 es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Ri)2, -(CH2)mN02l -(CH2)mCN, -alquilo de C1-6, -(CH2)mCF3) -(CH2)mOCF3> -OCH20-alquilo de Ci-6, -OCH2-arilo, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mO-alquilo de Ci-6, -(CH2)m-0-arilo, -(CH2)m-S-alquilo de C1-6, -(CH2)mS(0)-alqu¡lo de Ci-6, -(CH2)mS(0)2-alquilo de Ci-6, -(CH2)mNHS(0)2-alquilo de Ci-6, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)Rf, -(CH^mNÍRÓCíOJNÍR^, -(CH2)mC02H, -(CH2)m-OC(0)H, -(CH2)m-C02Rf, -(CH2)m-OC(0)Rf, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-7, -(CH2)m-cicloalquenilo de C3-7, -(CH2)m-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)m-cicloheteroalquenilo de C2-6, -(CH2)m-arilo y -(CH2)m-heteroar¡lo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1j3i halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alqu¡lo de C^, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, - CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C^)2, -alquilo de Ci-6l -O-alquilo de d-e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de C1.6, -cicloalquilo de 03.7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de d.6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-ß, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02-alquilo de Ci-6- En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de C-i-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci.6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, oxo, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -NO2, -CN, -alquilo de C1-6, -CF3, -OCF3, -OCH2O-alquilo de C1-6, -OCH2-arilo, -C(=N-OH)N(Rj)2, -O-alquilo de Ci-6, -O-arilo, -S-alquilo de C1-6, -S(O)-alqu¡lo de C1-6, -S(O)2-alquilo de Ci-6, -NHS(O)2-alquilo de Ci-6, -C(O)Rf, -C(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(R')C(O)Rf, -?(?<)0(0)?(?<)2, -C02H, -OC(0)H, - C02Rf, -OC(0)Rf, -cicloalquilo de C3-7, -cicloalquenilo de 03.7, -cicloheteroalquilo de C2-6, -cicloheteroalquenilo de C2-6, arilo y heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6> halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02-alquilo de Ci-6, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C^)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6> halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02-alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de C1-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de C1-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -N02, -CN, -alquilo de C -6, -CF3, -0-CH2-fenilo, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de C -6, -S(0)-alquilo de C1-6, -S(0)2-alquilo de C1-6, -NHS(O)2-alqu¡lo de Ci-6, -C(0)NH-alquilo de Ci-6, -C(0)N(alquilo de Ci-6)2, -(CH2)mN(Rj)C(0)-alquilo de C1-6, -N(Rj)C(0)fenilo, -N(Rj)C(0)NH-alquilo de C1-6, -C02H, -cicioheteroalquilo de C2-6, fenilo y heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci^)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de C1-6 y halógeno, y cada alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, -OH, -CH2OH, -NH2, -NO2, -CN, metilo, etilo, isobutilo, -CF3, -OCH2-fenilo, -OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S02CH3, -NHS02CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(0)NHCH3, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)fenilo, -NHC(O)NHCH2CH3, -CO2H, piperidina, morfolina, fenilo y pirazol, pirazina, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de Cve. -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, y -CO2-alquilo de C-i-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0.3-OH, -alquilo de Ci_6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2O-alquilo de C1-6, -OCH2-arilo, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)m-O-alquilo de Ci-6, -(CH2)m-O-arilo, -(CH2)m-S-alquilo de C1-6, -(CH2)mS(O)-alquilo de C1-6, -(CH2)mS(O)2-alquilo de C1-6, -(CH2)mNHS(O)2-alquilo de C1-6, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Ri)2) -(CH^m ÍR'MO)^, -(CH^NÍRÓCÍOJNÍR' , -(CH2)mC02H, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-7, -(CH2)m- cicloalquenilo de C3-7, -(CH2)m-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)m-cicloheteroalquenilo de C2-6, -(CH2)m-ahlo y -(CH2)m-heteroar¡lo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, - (CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de Ci-6)2) -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02-alquilo de C^. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-CH, -alquilo de C-i-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OCH2-fenilo, -O-alquilo de d-6, -S-alquilo de Ci-6, -S(O)-alquilo de C -6, -S(O)2-alquilo de C1-6, -NHS(O)2-alquilo de C1-6, -C(O)NH-alquilo de Ci-6. -C(O)N(alquilo de C1-6)2, -CH^RÓCíOJ-alquilo de d-6, -N(Rj)C(O)fenilo, -N(Rj)C(O)NH-alquilo de C1-6l -CO2H, -cicloheteroalquilo de C2-6, fenilo, heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, - NH(alqu¡lo de d.6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de C -6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(atquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci.6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de d-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OCH2-fenilo, -OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, - SO2CH3, -NHSO2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH3> -CH2NHC(0)CH3, -NHC(O)fenilo, NHC(O)NHCH2CH3, -CO2H, piperidina, morfolina, fenilo, pirazol, pirazina, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6) -O-alquilo de C1.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2l -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de C1-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de C-i-6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)mCF3, -OCH2-arilo, -(CH2)mO-alquilo de Ci-6, -(CH2)m-S-alquilo de C1-6, -(CH2)mS(0)-alquilo de C1-6, -(CH2)mS(0)2-alquilo de Ci-6, -(CH2)mNHS(0)2-alquilo de Ci-6, -(CH2)mC(0)N(Ri)2, -(CH2)mN(Rj)C(0)Rf, -(CH2)mN(Ri)C(0)N(Ri)2, -(CH2)m-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)m-anlo y -(CH2)m-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C1-6)2> -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C1-6. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, - alquilo de Ci_6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CF3, -OCH2-fenilo, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -S(0)-alquilo de Ci-6, -S(0)2-alquilo de C1-6) -NHS(0)2-alquilo de C -6) -C(0)NH-alquilo de d-e, -C(0)N(alquilo de Ci. 6)2, de Ci-6, -N(Rj)C(0)fenilo. -N(Rj)C(0)NH-alquilo de C1-6, -cicloheteroalquilo de C2-6, -fenilo, -heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, - NH2, -NH(alquilo de Ci.6), -N(alquilo de C -6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C-i-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de C1.6 y halógeno, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CF3> -OCH2- fenilo, -OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)fenilo, -NHC(O)NHCH2CH3, piperidina, morfolina, fenilo, pirazol, pirazina, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C -6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de Ci-6, y en donde I alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de d-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci.6 y halógeno, y cada alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -N(RJ)2l -NO2, -CN, -alquilo de Ci-6, -CF3, -OCH2-arilo, -O-arilo, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci-6, -S(O)-alquilo de Ci-6, -S(O)2-alqu¡lo de Ci-6, -NHS(O)2-alquilo de C1 -6, -C(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)Rf, -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -C02H, -cicioheteroalquilo de C2-6, arilo y heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o.3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C^), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C1-6 -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH y -alquilo de Ci-6, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de d-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -NO2, -CN, -alquilo de C1 -6, -CF3, -OCH2-fenilo, -O-fenilo, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci.6, -S(O)-alquilo de C1-6, -S(O)2-alqu¡lo de d. 6, -NHS(O)2-alquilo de Ci.6l -C(O)NH-alquilo de Ci-6, -C(O)N(alquilo de C1 -6)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)-alquilo de d.6, -N(Rj)C(O)fenilo, -?(^)?(?)??-3^??? de d. 6, -CO2H, -cicloheteroalquilo de C2-&, fenilo y heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN , -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alqu¡lo de d.6)2, -alquilo de d.6, -O-alquilo de d-ß, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, - NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alqu¡lo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3OH y -alquilo de Ci-6, y cada alquilo, cicloheteroalquiio, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C-i-6) , -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C:^, -O-alquilo de C-|.6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido, y cada alquilo, cicloheteroalquiio, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C-i.6, -O-alquilo de C-i-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, Br, -OH, -CH2OH, -NH2, -NO2, -CN, -metilo, etilo, isobutilo, -CF3, -OCH2-fenilo, -O-fenilo, -OCH3, -SCH3, -S(O)CH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)fenilo, -NHC(O)NHCH2CH3, -CO2H, piperidina, morfolina, fenilo, pirazol y pirazina, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquiio, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3OH, - CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6. En un subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH y -alquilo de Ci-6, y cada alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroanlo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C-i-6)2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C-i-6 y halógeno. En otro subconjunto de esta clase, cada CH2 no está sustituido, y cada alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: F, Cl, -OH, -CH2OH, -NH2, -CN, -metilo, isobutilo, -OCH2-fenilo, -O-fenilo, -OCH3, -S02CH3, -NHSO2CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, fenilo y pirazol, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, y en donde el alquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alqu¡lo de C1-6. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, y -alquilo de C-i-6, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido, y cada alquilo, cicloheteroalquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)0. 3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)mOH, -(CH2)m-arilo y -(CH2)m-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de d-e), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C -6, y en donde el arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-e), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-CH y -alquilo de C-i-6, y cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de 0 -6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada CH2 no está sustituido, y cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -CH2OH, fenilo y pirazol, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C1-6) -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de Ci-6- En una clase de esta modalidad, cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de Ci-6, -alquilo de C1-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, el fenilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6 y halógeno.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -(CH2)mOH, -alquilo de C1-6, fenilo y heteroarilo, en donde cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo de C^e), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -OH. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OH, -CH2OH, metilo, fenilo y pirazol, en donde cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C-i-6)2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci.6> halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -OH, -alquilo de Ci-6 y halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: -OH.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de Ci-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de d-e), -N(alquilo de Ci-6)2, -O-alquilo de Ci-6, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2-alquilo de Ci-6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de C1-6 y -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de Ci-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-s), -N(alquilo de Ci-6)2, -O-alquilo de Ci-6, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2-alquilo de C1-6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de C1-6 y -(CH2)qCON(Re)2. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C -6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -O-alquilo de d-6, -CO2H, -CO2-alquilo de C -6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de Ci-6 y -CON(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de Ci-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de d-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -O-alquilo de C1-6, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de C-i-6 y -CON(Re)2. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C1-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1 -6)2, -O-alquilo de Ci-6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de Ci-6 y -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C1-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -O-alquilo de C1-6, -CF3, -CN, -SO2-alquilo de Ci-6 y -(CH2)qCON(Re)2. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C^e, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alqu¡lo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -O-alquilo de C1-6, -CF3 y -CN, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C-i-6, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C1-6)2, -O-alquilo de C1-6, -CF3 y -CN. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo. En otra clase de esta modalidad, cada Rb es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada Rb es metilo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de d-e, -CF3, -alquilo de C^e-OH, - OCH2O-alquilo de C1-6, -(CH2)rO-alquilo de C1-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de d-e, -(CH2)rC(0)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)r-cicloalquilo de C3.7, -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C-i_6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3l -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3. 7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Ra)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo. En otra modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de Ci-6, -CF3, -alquilo de Ci-6-OH, -OCH2O-alquilo de Ci.6, -(CH2)CO-alquilo de Ci-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de Ci-6, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(0)N(Re)2, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-7, -(CH2). cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)r-arilo y - (CH2)r-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C1.6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci.6> -O-alquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C1-6. En otra modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de C1-6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH, -OCH2O-alquilo de C1-6, -(CH2)rO-alquilo de C1-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de C1-6, -(CH2)rC(O)Rf y -(CH2)rC(O)N(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de 01-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de C1 -6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo, y en donde el alquilo y arilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C -6, halógeno, -C H2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6 y -cicloalquilo de C3-7. En una clase de esta modalidad, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, -alquilo de C1 -6, -CF3, -alquilo de Ci-6-OH, -OCH2O-alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1 -6, -S-alquilo de Ci-6, -C(O)Rf y -C(O)N(Re)2, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN , -N(Rh)2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02-alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de C -6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH, -OCH2O-alquilo de Ci-6, -(CH2)rO-alquilo de d-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de C1-6, -(CH2)rC(0)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rcicloalquilo de C3.7, -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de Ci-6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH, -OCH2O-alquilo de Ci-6, -(CH2)rO-alquilo de C1-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de C^, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)r-cicloalquilo de C3-7, -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2. 6, -(CH2)rarilo y -(CH2)t-heteroarilo. En otra clase de esta modalidad, cada R° se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de C1-6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH , -OCH2O-alquilo de Ci-6, -(CH2)rO-alquilo de Ci-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rS-alquilo de C -6, -(CH2)rC(0)Rf y -(CH2)rC(0)N(Re)2. En otra clase de esta modalidad, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de C^, -CF3, -alquilo de C1-6-OH , -(C H2)rO-alquilo de C1-6l -(CH2)rS-alquilo de C1 -6, -(CH2)rC(0)Rf, y -(CH2)rC(0)N(Re)2. En otra clase de esta modalidad, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rC N , -alquilo de C1-6, -CF3, -alquilo de C -6-OH , -(CH2)rO-alquilo de C1-6 y -(CH2)rS-alquilo de C1 -6. En otra clase de esta modalidad, cada Rc se selecciona independientemente de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH , -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -alquilo de C1-6 y -CF3. En otra clase de esta modalidad, cada Rc se selecciona independientemente de halógeno, oxo y -alquilo de C-i-6. En otra modalidad de la presente invención, cada Rc es oxo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de Ci.6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C-i-6, -alquilo de Ci-6-OH , -(CH2)r-cicloalquilo de C3-7, -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de -OH , -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CO2H y -CO2-alquilo de C-i-6, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CO2H y -CO2-alquilo de C-|.6. En una clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1. 6)2, -alquilo de C1-6, -alquilo de d-6-??, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de C-i-6, halógeno, -CO2H y -CO2-alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NH(alquilo de C-i-6), -N(alquilo de Ci-6)2, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CO2H y - CO2-alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo de d-6, -alquilo de C-i-6-OH, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CO2H y -CO2-alquilo de C1.6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Re, R9 y R se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C1-6, -O-alquilo de d-6, -NH2, -NH(alqu¡lo de C1-6) y -N(alquilo de Ci-6)2. En una clase de esta modalidad, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de d-6- En otra clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C^, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-e) y -N(alquilo de Ci_6)2- En una clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1.6. En otra clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C-i-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de d-6) y -N(alquilo de Ci-6)2- En una clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6, -NH2, -NH(alquilo de Ci^) y -N(alquilo de 01-6)2. En una clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rj se selecciona independientemente de: hidrógeno, alquilo de C-1-6, cicloalquilo de C3_6, -C(O)R' y -SO2R', en donde el alquilo y cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y -N(alquilo de C 1-6)2. En una clase de esta modalidad, cada Rj se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de d-6, -C(O)R' y -SO2R', en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C-i-e, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de C-i-6) y -N(alquilo de C-i^. En otra clase de esta modalidad, cada Rj se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de d-6, -O-alquilo de C-i-6, -NH2, -NH(alquilo de C-|.6) y -N(alquilo de Ci-6)2- En otra clase de esta modalidad, cada Rj se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rf y R' se selecciona independientemente de: alquilo de C-i-e cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4.7, cicloheteroalquilo de C3- , cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6> halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2-alquilo de C-i-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada Rf y R' se selecciona independientemente de: alquilo de C1-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4-7, cicloheteroalquilo de C3-7, cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O- alquilo de d-6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02-alquilo de C1-6. En una clase de esta modalidad, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4-7, cicloheteroalquilo de C3.7l cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo. En un subconjunto de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de C1-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4-7, cicloheteroalquilo de C3-7, cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, y -CO2-alquilo de C-i.6. En otro subconjunto de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de alquilo de Ci-6 y fenilo, en donde el alquilo y fenilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-e, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2) -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de En un subconjunto de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de alquilo de Ci-6 y fenilo. En otro subconjunto de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de: metilo, etilo y fenilo.
En otra clase de esta modalidad, R1 se selecciona independientemente de: alquilo de d-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4-7, cicloheteroalquilo de C3-7l cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C -6, -cicloalquilo de 03-7 y heteroarilo. En un subconjunto de esta clase, R' se selecciona independientemente de alquilo de Ci-6 y arilo, en donde el alquilo y arilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de C1-6. En un subconjunto de esta clase, R' se selecciona independientemente de alquilo de Ci-6 y fenilo, en donde el alquilo y fenilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2-alquilo de d-6. En otro subconjunto de esta clase, R1 se selecciona independientemente de: metilo, etilo y fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, n es 0, 1 , 2, 3 o 4. En una clase de esta modalidad, n es 1 , 2 o 3. En otra clase de esta modalidad, n es 0, 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, n es 0. En otra clase de esta modalidad, n es 1. En otra clase de esta modalidad, n es 2. En otra modalidad de la presente invención, m es 0, 1 , 2, 3, o 4. En una clase de esta modalidad, m es 1 , 2 o 3. En otra clase de esta modalidad, m es 0, 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, m es 0 o 1. En otra clase de esta modalidad, m es 0. En otra clase de esta modalidad, m es 1. En otra modalidad de la presente invención, p es 0, 1 , 2 o 3. En una clase de esta modalidad, p es 1 , 2 o 3. En otra clase de esta modalidad, p es 0, 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0 o 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0. En otra clase de esta modalidad, p es 1. En otra clase de esta modalidad, p es 2. En otra modalidad de la presente invención, q es 0, 1 , 2, 3 o 4. En una clase de esta modalidad, q es 1 , 2 o 3. En otra clase de esta modalidad, q es 0, 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, q es 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, q es 0. En otra clase de esta modalidad, q es 1. En otra clase de esta modalidad, q es 2. En otra modalidad de la presente invención, r es 0, 1 o 2. En una clase de esta modalidad, r es 0 o 1. En otra clase de esta modalidad, r es 0. En otra clase de esta modalidad, r es 1. En otra clase de esta modalidad, r es 2. En otra modalidad de la presente invención, s es 0, 1 , 2, 3 o 4. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 , 2 o 3. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 o 1 . En otra clase de esta modalidad, s es 1 o 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 o 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0. En otra clase de esta modalidad, s es 1. En otra clase de esta modalidad, s es 2. En otra clase de esta modalidad, s es 3.
El compuesto de la fórmula estructural I incluye los compuestos de las fórmulas estructurales la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih y li: 91 (?) en donde s es 0, 1 o 2; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos.
Ejemplos ilustrativos más no limitativos de los compuestos de la presente invención, que son útiles como activadores de la proteína cinasa dependiente de AMP, son los siguientes bencimidazoles. 93 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, "Alquilo", y también otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi y alcanoilo, significa cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, etcétera.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, etcétera. En una modalidad de la presente invención, el alquenilo es vinilo.
"Alquinilo" significa cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen por lo menos un enlace triple carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos del alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo, etcétera. En una modalidad de la presente invención, el alquinilo es etinilo.
"Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados, monocíclicos o bicíclicos o de puente, cada uno con 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftilo, etcétera. En una modalidad de la presente invención, el cicloalquilo se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo. En otra modalidad de la presente invención, el cicloalquilo se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquenilo" significa anillos carbocíclicos no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos o de puente, cada uno con 3 a 14 átomos de carbono, y que contienen por lo menos un enlace doble. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenílo, ciclooctenilo, decahidronaftilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, etcétera.
"Cicloheteroalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos o de puente, cada uno con 2 a 14 átomos de carbono, y que contienen 1 , 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S. Los ejemplos del cicloheteroalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, azetidinilo, perhidroazepinilo, dihidrofuranilo, dioxanilo, oxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, dioxidoisotiazolidinilo, azacicloheptilo, d¡azobic¡clo[3.2.1]-octano y hexahidroindazolilo. El anillo de cicloheteroalquilo puede estar sustituido sobre los carbonos del anillo o sobre los nitrógenos del anillo. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona de piperidina, pirrolidina, oxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, tiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-2,4-diona, imidazolidina, hidantoina, etcétera. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona de: morfolina, pirrolidina, piperazina y piperidina. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo es imidazolidina.
"Cicloheteroalquenilo" significa anillos no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos o de puente, que tienen de 2 a 14 átomos de carbono, que contienen por lo menos un enlace doble y que contienen 1 , 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S. Los ejemplos del cicloheteroalquenilo incluyen 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ona, 1 ,2,4-triazol-3-ona, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, dihidro-1 ,3,4-oxadiazol, [1 ,6]-dihidropiridina, etcétera. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es dihidro-1 ,3,4-oxadiazol. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es [1 ,6]-dihidropiridina.
"Arito" significa un sistema de anillo monociclico, biciclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático. Así, el arilo incluye sistemas de anillo en los que un anillo aromático está fusionado con un anillo no aromático, tal como un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo. Los ejemplos del arilo incluyen fenilo, naftaleno, bifenilo, indano, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, etcétera. En una modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En una clase de esta modalidad, el arilo es fenilo y naftaleno. En otra clase de esta modalidad, el arilo es fenilo. En otra clase de esta modalidad, el arilo es naftaleno.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono y que contiene 1 , 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S, en donde por lo menos uno de los anillos que contiene el heteroátomo es aromático. Así, el heteroarilo incluye sistemas de anillo en los que un anillo aromático que contiene el heteroátomo está fusionado con un anillo no aromático tal como un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquílo o cicloheteroalquenilo, y también incluye sistemas de anillo en los que un anillo de arilo está fusionado con un anillo no aromático que contiene un heteroátomo, tal como un anillo de cicloheteroalquílo o cicloheteroalquenilo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen: pirazol, piridina, pirazina, pírimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, índol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzoisooxazol, oxazol, furano, benzoxazol, isoxazol, indolina, isoindolina, tetrazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, benzotiazol, benzopirazol, imidazopiridina, benzodioxol, dihidropiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrobenzooxazina, benzodioxol, benzodioxina, pirrolopiridina, triazolopiridina, dihidropiridooxazina, dihidrobenzoxazina, dihidroindol, dihidroisoindol, dihidrobenzoimidazol, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrociclopentaindol, tetrahidroquinoxalina y tetrahidropiridina. En una modalidad de la presente invención, el heteroarilo se selecciona de: imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 H-pirrolo[2,3-b)piridina, 1 ,6-dihidro-piridina, [1,2,4]triazolo[4,3-a)piridina, 3,4-dihidropirido-[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dihidro-1H-isoindol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-dihidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. En otra modalidad de la presente invención, el heteroarilo es tetrazol. En otra modalidad, el heteroarilo se selecciona de: pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol y benzoxazol. En otra modalidad de esta invención, el heteroarilo es tetrazol.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En una modalidad de la presente invención, el halógeno se selecciona de flúor, cloro y bromo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1 , Ra, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. También son permisibles las combinaciones de sustituyentes o variables, solo si dichas combinaciones producen compuestos estables. Una línea ondulada a través de un enlace en una variable sustituyente representa el punto de unión.
Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, primero se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente alquilo de Ci-5-carbonilamino-alquilo de C-i-6 es equivalente a: O II alqu¡l(C1 -5)- C-NH -alquil(C1-6)- Al elegir los compuestos de la presente invención, el experto en la materia reconocerá que los diversos sustituyentes, esto es, R1 , R2, etc., se deben elegir de conformidad con los principios muy conocidos de conectividad y estabilidad de la estructura química.
Se considera que el término "sustituido" incluye múltiples grados de sustitución con un sustituyente mencionado. Cuando se describen o reclaman múltiples porciones sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido independientemente con una o más de las porciones sustituyentes descritas o reclamadas, individualmente o en conjunto. Por sustituido independientemente se entiende que los sustituyentes (dos o más) pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se pueden presentar como racematos y mezclas racémicas, enantiomeros individuales, mezclas diasteroméricas y diasterómeros individuales. Se entiende que la presente invención comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos aquí descritos pueden contener enlaces dobles olefínicos y, a menos que se especifique de otra manera, incluyen los isómeros geométricos E y Z.
Los tautómeros se definen como los compuestos que experimentan desplazamientos rápidos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos aquí descritos pueden existir como tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Un ejemplo puede ser una cetona y su forma enol, conocido como tautómero ceto-enol. Los tautómeros individuales y sus mezclas están incluidos con los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I se pueden separar en pares diasteroméricos de enantiomeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada de un disolvente adecuado, por ejemplo de MeOH o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. El par de enantiomeros así obtenido se puede separar en estereoisómeros individuales, por ejemplo, usando una amina ópticamente activa como agente de resolución, o sobre una columna de HPLC quiral.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros, o reactivos de configuración conocida.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos, y por lo tanto se consideran incluidas en la presente, invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Tales solvatos están incluidos en el alcance de esta invención.
Generalmente es preferible administrar los compuestos de la presente invención como formulaciones enantioméricamente puras. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus enanatiómeros individuales mediante cualquier método convencional. Estos incluyen cromatografía quiral, modificación con un auxiliar quiral seguido por separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccionada de sales diasteroméricas.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos inocuos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc, etcétera. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales inocuas derivadas de las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etcétera. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye todas las sales aceptables como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metilnitrato, edetato de calcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyoduro, lactato, pamoato, valerato, etcétera, que se pueden usar como una forma farmacéutica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, o se pueden usar en formulaciones de liberación sostenida o de profármaco.
Se entenderá que, como se usan aquí, las referencias a los compuestos de fórmula I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son activadores de la proteína cinasa activada por AMP. Los métodos de tratamiento de esta invención comprenden un método de activación de la proteína cinasa AMPK y el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteína cinasa AMPK activada, administrando a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz, inocua, de un compuesto de esta invención, que activa la proteína cinasa activada por AMP.
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) es una enzima heterotrimérica compuesta de una subunidad catalítica a y subunidades reguladoras ß y y. Existen dos genes que codifican isoformas de las subunidades a y ß (a1 , a2, ß1 y ß2), y tres genes que codifican las isoformas de la subunidad ? (?1 , ?2 y ?3), que conducen a 12 posibles combinaciones heterotriméricas. La isoforma a2 se encuentra predominantemente en AMPK del músculo esquelético y cardiaco; las isoformas a1 y a2 se encuentran en AMPK hepática; mientras que en las células ß de isleta pancreática predomina la isoforma a1 de AMPK. En particular, los compuestos de la fórmula estructural I son activadores de por lo menos una isoforma heterotrimérica de la proteína cinasa activada por AMP.
Un "activador" es un compuesto que aumenta la actividad (la fosforilación de substratos hacia delante) de la AMPK completamente fosforilada, o que aumenta la fosforilación de AMPK.
Los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento y prevención de enfermedades, trastornos y condiciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP, que incluyen sin limitación: diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, hipergiucemia, obesidad, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, aterosclerosis, síndrome metabólico, hipertensión, producción alta de glucosa hepática, concentraciones altas de glucosa en la sangre, esteatohepatitis no alcohólica, protección contra isquemia y daño de reperfusión, y trastorno de lípidos como dislipidemia, niveles elevados de triglicéridos en el plasma, niveles elevados de ácidos grasos libres, niveles elevados de colesterol, niveles altos de lipoproteína de baja densidad (LDL) y niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL). Los compuestos también son útiles para el tratamiento del cáncer, hipoxia y apoptosis inducida por glucocorticoide.
Una o mas de las siguientes enfermedades se pueden tratar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente de necesidad del tratamiento: 1) diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2); 2) hipergiucemia; 3) síndrome metabólico; 4) obesidad; 5) hipercolesterolemia; 6) hipertrigliceridemia (niveles elevados de lipoproteínas ricas en triglicéridos); 7) dislipidemia mixta o diabética; 8) colesterol HDL bajo; 9) colesterol LDL alto; 10) aterosclerosis; y 1 1) hipertensión.
También, los compuestos de fórmula I se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriormente mencionadas.
Una modalidad de los usos de los compuestos está dirigida al tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente en necesidad de tratamiento: 1 ) diabetes de tipo 2; 2) hiperglucemia; 3) síndrome metabólico; 4) obesidad; 5) hipercolesterolemia; y 6) hipertensión.
Los compuestos también se pueden usar para fabricar un medicamento para usarse en el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriormente mencionadas.
Se espera que los compuestos sean eficaces para reducir la glucosa y los lípidos en los pacientes diabéticos, y en los pacientes no diabéticos que tienen deteriorada su tolerancia a la glucosa o están en una condición prediabética. Los compuestos pueden aliviar la hiperinsulinemia que ocurre frecuentemente en pacientes diabéticos o prediabéticos, modulando los cambios del nivel de glucosa en el suero que ocurren frecuentemente en estos pacientes. Los compuestos también pueden ser eficaces en el tratamiento o reducción de la resistencia a la insulina. Los compuestos pueden ser eficaces en el tratamiento o prevención de la diabetes gestacional.
Los compuestos, composiciones, métodos y medicamentos aquí descritos también pueden ser eficaces para reducir los riesgos de secuelas adversas asociadas con el síndrome metabólico, y para reducir el riesgo de desarrollo de aterosclerosis, para retrasar el inicio de la aterosclerosis, o reducir el riesgo de secuelas de aterosclerosis. Las secuelas de la aterosclerosis incluyen angina, claudicación, ataque cardiaco, ataque cerebral, y otros. Manteniendo bajo control la hiperglucemia, los compuestos también pueden ser eficaces para retrasar o prevenir la restenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de esta invención también pueden tener utilidad para mejorar o restaurar la función de las células ß, de tal manera que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 1 , o para retrasar o prevenir la necesidad de terapia de insulina de un paciente con diabetes de tipo 2.
Otros posibles resultados del tratamiento con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación: 1) una disminución de la síntesis de ácido graso; 2) un aumento de la oxidación del ácido graso y cetogénesis; 3) una disminución de la síntesis del colesterol, lipogénesis y síntesis de triglicéridos; 4) una disminución de los niveles y concentración de la glucosa en la sangre; 5) un mejoramiento de la homeostasis de la glucosa; 6) una normalización del metabolismo de la glucosa; 7) una disminución de la presión sanguínea; 8) un aumento del HDL; 9) una disminución de los triglicéridos en el plasma; 10) una disminución de los ácidos grasos libres; 1 1 ) una disminución de la producción de glucosa hepática; 12) un mejoramiento de la acción de la insulina; 13) una disminución de la presión sanguínea; 14) un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina; 15) una supresión de la producción de glucosa hepática; 15) una inhibición de lipogénesis de novo; 16) estimulación de la captación de glucosa en el músculo; 17) modulación de la secreción de insulina por células ß pancreáticas; y 16) una disminución del peso corporal.
Los compuestos pueden ser generalmente eficaces para tratar una o más de las siguientes enfermedades: (1 ) diabetes de tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de insulina, o NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) deterioro de tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos de los lípidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (1 1 ) niveles de HDL bajos, (12) niveles de LDL altos, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) restenosis vascular, (15) obesidad abdominal, (16) retinopatía, (17) síndrome metabólico, (18) presión sanguínea alta (hipertensión), y (19) resistencia a la insulina.
Un aspecto de la invención provee un método para el tratamiento y control de la dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles de HDL bajos, niveles de LDL altos, hiperlipidemia, o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I. El compuesto se puede usar solo o, ventajosamente, se puede administrar con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, o ZD-4522. El compuesto también se puede usar convenientemente en combinación con otros fármacos reductores de lípido, tales como los inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ésteres de estanol, glicósidos de esterol como tiquesida, y azetidinonas tales como ezetimibe), inhibidores de ACAT (tales como avasimibe), inhibidores de CETP (por ejemplo, torcetrapib y los que se describen en las solicitudes publicadas WO2005/100298, WO2006/014413 y WO2006/014357), niacina y agonistas del receptor de niacina, secuestradores del ácido biliar, inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales, e inhibidores de la reincorporación del ácido biliar. Estos tratamientos de combinación pueden ser eficaces para el tratamiento o control de una o más de las afecciones relacionadas seleccionadas del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, LDL alto y HDL bajo.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo 2, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo 2, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos relacionados con la diabetes, administrando los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la diabetes en sujetos prediabéticos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la obesidad, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la obesidad, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la obesidad, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la obesidad en un sujeto con sobrepeso, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad, o trastornos de la alimentación asociados con el consumo excesivo de comida, y las complicaciones asociadas con las mismas, incluso hipertrofia ventricular izquierda, y también para el tratamiento o prevención de la obesidad en otras especies de mamífero que incluyen caninos y felinos.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hiperglucemia, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hiperglucemia, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la resistencia a la insulina, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la resistencia a la insulina, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos de los lípidos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos de los lípidos, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos relacionados con la dislipidemia y afecciones relacionadas con el trastorno de los lípidos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la aterosclerosis, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la aterosclerosis, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos relacionados con la aterosclerosis, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hipertensión, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hipertensión, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos relacionados con la hipertensión, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la hipertensión en un sujeto prehipertenso, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos o en combinación.
La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención del síndrome metabólico, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos y medicamentos para el tratamiento del síndrome metabólico, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente conocido útil para tratar la afección.
El término "diabetes", como se usa aquí, incluye tanto la diabetes mellitus dependiente de insulina (esto es, IDDM, conocida también como diabetes de tipo 1 ), como la diabetes mellitus no dependiente de insulina (esto es, NIDDM, conocida también como diabetes de tipo 2). La diabetes de tipo 1 , o diabetes dependiente de insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes de tipo 2, o diabetes independiente de insulina (esto es, diabetes mellitus no dependiente de insulina), ocurre frecuentemente a pesar de niveles de insulina normales o incluso elevados, y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 también son obesos. Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de la diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2. El término "diabetes asociada con la obesidad" se refiere a la diabetes causada por la obesidad o que se origina de la obesidad. Las composiciones son especialmente eficaces para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Las composiciones de la presente invención también son útiles para el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus gestacional.
La diabetes se caracteriza por un nivel de glucosa plasmática en ayunas mayor o igual que 126 mg/dl. Un sujeto diabético tiene un nivel de glucosa plasmática en ayunas mayor o igual que 126 mg/dl. Un sujeto prediabético es aquel que padece de prediabetes. La prediabetes se caracteriza por un nivel de glucosa plasmática en ayunas (FPG) deteriorado, mayor o igual que 1 10 mg/dl y menor de 126 mg/dl; o deterioro de tolerancia a la glucosa; o resistencia a la insulina. Un sujeto prediabético es un sujeto con glucosa en ayunas anormal (un nivel de glucosa plasmática en ayunas (FPG) mayor o igual que 1 10 mg/dl y menor que 126 mg/dl); o con deterioro de tolerancia a la glucosa (un nivel de glucosa plasmática de 2 horas= 140 mg/dl y <200 mg/dl); o con resistencia a la insulina, dando como resultado un mayor riesgo de desarrollar diabetes.
El tratamiento de la diabetes mellitus se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar un sujeto diabético. Un resultado del tratamiento puede ser la disminución del nivel de glucosa en un sujeto con niveles elevados de glucosa. Otro resultado del tratamiento puede ser la disminución de los niveles de insulina en un sujeto con niveles elevados de insulina. Otro resultado del tratamiento puede ser la disminución de los triglicéridos plasmáticos en un sujeto con triglicéridos plasmáticos elevados. Otro resultado del tratamiento es la disminución del colesterol LDL en un sujeto con niveles altos de colesterol LDL Otro resultado del tratamiento puede ser un aumento del colesterol HDL en un sujeto con niveles bajos de colesterol HDL Otro resultado del tratamiento es el aumento de la sensibilidad a la insulina. Otro resultado del tratamiento puede ser el mejoramiento de la tolerancia a la glucosa en un sujeto con intolerancia a la glucosa. Otro resultado del tratamiento puede ser la disminución de la resistencia a la insulina en un sujeto con resistencia a la insulina elevada, o niveles elevados de insulina. La prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes asociada con la obesidad, se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para prevenir el inicio de la diabetes en un sujeto en necesidad de lo mismo. Un sujeto en necesidad de prevención de la diabetes es un sujeto prediabético que tiene sobrepeso o es obeso.
El término "trastornos relacionados con la diabetes" significa trastornos que están asociados con, son causados por, o son el resultado de, la diabetes. Los ejemplos de los trastornos relacionados con la diabetes incluyen daño retinal, enfermedad renal y daño nervioso.
El término "aterosclerosis", como se usa aquí, abarca enfermedades y afecciones vasculares que son reconocidas y entendidas por los médicos que practican en los campos de medicina relevantes. La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, enfermedad cardiaca coronaria (conocida también como enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad isquémica del corazón), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vasos periféricos, son todas manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y por lo tanto están abarcadas por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". La combinación comprendida de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente contra la obesidad, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo, se puede administrar para prevenir o reducir el riesgo efe ocurrencia, o recurrencia cuando existe el potencial, de un evento de enfermedad cardiaca coronaria, un evento cerebrovascular, o claudicación intermitente. Los eventos de enfermedad cardiaca coronaria incluyen muerte CHD, infarto del miocardio (esto es, un ataque cardiaco), y procedimientos de revascularización coronaria. Los eventos cerebrovasculares incluyen ataque isquémico o hemorrágico (conocidos también como accidentes cerebrovasculares), y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de vasos periféricos. El término "evento de enfermedad aterosclerótica", como se usa aquí, abarca eventos de enfermedad cardiaca coronaria, eventos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Se considera que las personas que han experimentado previamente uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica no fatales, son las que tienen el potencial de recurrencia de dicho evento. El término "trastornos relacionados con la aterosclerosis" significa los trastornos asociados con, causados por, o que se originan de, la aterosclerosis.
El término "hipertensión", como se usa aquí, incluye hipertensión esencial o primaria en donde la causa es desconocida, o en donde la hipertensión se debe a más de una causa, por ejemplo cambios tanto en el corazón como en los vasos sanguíneos; e hipertensión secundaria en donde la causa es conocida. Las causas de la hipertensión secundaria incluyen, sin limitación, obesidad; enfermedad renal, trastornos hormonales; el uso de algunos fármacos como los anticonceptivos orales, corticosteroides, ciclosporina, etc. El término "hipertensión" abarca presión sanguínea alta, en donde se encuentra elevada la presión tanto sistóliea como diastólica (> 140 mm Hg / > 90 mm Hg), e hipertensión sistóliea aislada, en donde sólo está elevada la presión sistóliea a=140 mm Hg, mientras que la presión diastólica es menor de 90 mm Hg. La presión sanguínea normal se puede definir como presión sistóliea menor de 120 mm Hg y presión diastólica menor de 80 mm Hg. Un sujeto hipertenso es un sujeto con hipertensión. Un sujeto prehipertenso es un sujeto con una presión sanguínea que está entre 120 mm Hg sobre 80 mm Hg y 139 mm Hg sobre 89 mm Hg. Un resultado del tratamiento es la disminución de la presión sanguínea en un sujeto con presión sanguínea alta. El tratamiento de la hipertensión se refiere a la administración de los compuestos y combinaciones de la presente invención para el tratar la hipertensión en un sujeto hipertenso. El tratamiento del trastorno relacionado con la hipertensión se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para tratar el trastorno relacionado con la hipertensión. La prevención de la hipertensión o un trastorno relacionado con la hipertensión se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto prehipertenso para prevenir el inicio de la hipertensión o un trastorno relacionado con la hipertensión. En la presente, los trastornos relacionados con la hipertensión están asociados con, son causados por, o se originan de, la hipertensión. Los ejemplos de los trastornos relacionados con la hipertensión incluyen, sin limitación, enfermedad cardiaca, falla cardiaca, ataque cardiaco, falla renal, y ataque cerebral.
Las dislipidemias y los trastornos de lipidos son trastornos del metabolismo de los lipidos que incluyen varias afecciones caracterizadas por concentración anormal de uno o más lipidos (esto es, colesterol y triglicéridos), o apolipoproteínas (esto es, apolipoproteínas A, B, C y E), o lipoproteínas (esto es, los complejos macromoleculares formados por el lípido y la apolipoproteína que les permiten a los lipidos circular en la sangre, tales como LDL, VLDL e IDL). La hiperlipidemia se asocia con niveles anormalmente altos de lípidos, colesterol LDL y VLDL, o triglicéridos. El tratamiento de la dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto dislipidémico. La prevención de la dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto predislipidémico. Un sujeto predislipidémico es un sujeto con niveles de lípido más altos que lo normal, pero que es todavía no es dislipidémico.
Los términos "trastornos relacionados con la dislipidemia" y "trastornos relacionados con el trastorno de lípidos" significan trastornos asociados con, causados por, o que se originan de, dislipidemia o trastornos de lípidos. Los ejemplos del trastorno relacionado con dislipidemia y los trastornos relacionados con el trastorno de lípidos incluyen, sin limitación, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles altos de lipoproteína de alta densidad (HDL), niveles altos de lipoproteína de densidad baja (LDL) en el plasma, aterosclerosis y sus secuelas, enfermedad de la arteria coronaria o arteria carótida, ataque cardiaco y ataque cerebral.
El término "obesidad", como se usa aquí, es una afección en la que hay es un exceso de grasa corporal. La definición operacional de la obesidad se basa en el Indice de Masa Corporal (BMI), que se calcula como el peso corporal por la altura en metros cuadrados (kg/m2). La "obesidad" se refiere a una afección en la cual un sujeto, por lo demás sano, tiene un índice de Masa Corporal (BMI mayor o igual que 30 kg/m2, o una afección en donde un sujeto con al menos una morbilidad asociada tiene un BMI mayor o igual que 27 kg/m2. Un "sujeto obeso" es un sujeto por lo demás sano con un índice de Masa Corporal (BMI) mayor o igual que 30 kg/m2, o un sujeto con al menos una morbilidad asociada con un BMI mayor o igual que 27 kg/m2. Un sujeto con sobrepeso es un sujeto en riesgo de obesidad. Un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto por lo demás sano con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 30 kg /m2, o un sujeto con al menos una morbilidad asociada con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.
En los asiáticos, el incremento de riesgo asociado con la obesidad ocurre a un índice de masa corporal (BMI) más bajo. En los países del Asia, incluso en Japón, "la obesidad" se refiere a una afección en la cual un sujeto con al menos una morbilidad asociada inducida por obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere reducción de peso o que mejoraría mediante la reducción de peso, tiene un BMI mayor o igual que 25 kg/m2. En los países del Asia, incluso en Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un sujeto con al menos una morbilidad asociada inducida por obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere una reducción de peso o que mejoraría por reducción de peso, con un BMI mayor igual que 25 kg /m2. En el Asia-Pacífico, un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto con un BMI mayor de 23 kg /m2 a menos de 25 kg/m2.
Como se usa aquí, el término "obesidad" abarca todas las definiciones anteriores de obesidad.
Las morbilidades inducidas por obesidad o relacionadas con la obesidad incluyen, sin limitación, diabetes mellitus, diabetes mellitus no dependiente de insulina -de tipo 2, diabetes asociada obesidad, deterioro de tolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en ayunas, síndrome de resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, hipertensión asociada con obesidad, hiperuricemia, gota, enfermedad de la arteria coronaria, infarto del miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Pickwickian, hígado graso; infarto cerebral; trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emeniopatía e infertilidad. En particular, las morbilidades asociadas incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño y otras afecciones relacionadas con la obesidad.
El tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Un resultado del tratamiento puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto obeso, con respecto al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado del tratamiento puede ser la prevención de ganancia nueva del peso previamente perdido como resultado de la dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otro resultado del tratamiento puede ser la disminución de la ocurrencia o la severidad de las enfermedades relacionadas con la obesidad. El tratamiento puede resultar convenientemente en una reducción de la ingestión de alimento o calorías por parte del sujeto, incluso una reducción en la ingestión total del alimento, o una reducción de la ingestión de componentes específicos de la dieta, tales como carbohidratos o grasas; o la inhibición de la absorción de nutrientes; o la inhibición de la reducción del índice metabólico; y en la reducción de peso en los pacientes en necesidad de lo mismo. El tratamiento también puede alterar el índice metabólico, por ejemplo aumentar el índice metabólico, en lugar de, o además de, inhibir la reducción del índice metabólico; o minimizar la resistencia metabólica que resulta normalmente de la pérdida de peso.
La prevención de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad. Un resultado de la prevención puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad, con respecto al peso corporal del sujeto inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado de la prevención puede ser la prevención de ganancia nueva del peso corporal previamente perdido como resultado de la dieta, ejercicio, o farmacoterapia. Otro resultado de la prevención puede ser la prevención de la ocurrencia de obesidad si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Otro resultado de la prevención puede ser la disminución la ocurrencia o severidad de los trastornos relacionados con la obesidad, si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Además, si el tratamiento se comienza en sujetos ya obesos, dicho tratamiento puede prevenir la ocurrencia, avance o severidad de los trastornos relacionados con la obesidad, tales como por ejemplo, sin limitación, arteriosclerosis, diabetes de tipo II, enfermedad del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis.
Los trastornos relacionados con la obesidad de la presente se asocian con, son causados por, o se originan de, la obesidad. Los ejemplos de trastornos relacionados con la obesidad incluyen sobrealimentación y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en el plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, cáncer de mama, próstata o colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, enfermedad cardiaca, ritmos cardiacos anormales y arritmias, infarto del miocardio, falla congestiva ¦cardiaca, enfermedad cardiaca coronaria, muerte repentina, ataque cerebral, enfermedad del ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, deficiencia en GH, estatura corta variante normal, síndrome de Turner, y otras condiciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el consumo de energía en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasa; por ejemplo, los niños con leucemia linfoblástica aguda. Ejemplos adicionales de los trastornos relacionados con la obesidad son el síndrome metabólico, conocido también como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, disfunción sexual y reproductiva tal como infertilidad, hipogonadismo en hombres e hirsutismo en mujeres, trastornos de la motilidad gastrointestinal tales como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios tales como el síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwickian), trastornos cardiovasculares, inflamación tal como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, lumbalgia, enfermedad de la vesícula biliar, gota y cáncer del riñon. Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de los resultados secundarios de la obesidad, por ejemplo para reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda.
Los compuestos de la fórmula I también son útiles para el tratamiento o prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en gatos y perros. Por lo tanto, el término "mamífero" incluye animales domésticos tales como gatos y perros.
El término "síndrome metabólico", conocido también como síndrome X, se define en el Tercer Reporte del Panel Nacional de Expertos del Programa Educacional del Colesterol sobre la Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto en los Adultos (Panel III de tratamiento de los adultos, o ATP III), National Institutes of Health, 2001 , Publicación NIH No. 01-3670. E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), 16 de enero de 2002, p. 356-359. Brevemente, se define que una persona tiene el síndrome metabólico si la persona tiene tres o más de los siguientes trastornos: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, presión sanguínea alta, y glucosa plasmática alta en ayunas. Los criterios para estos son definidos por el ATP- III. El tratamiento del síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con síndrome metabólico. La prevención del síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico. Un sujeto con dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico es un sujeto que ha desarrollado dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico, pero que todavía no ha desarrollado tres o más de los trastornos que definen el síndrome metabólico.
La hipertrofia ventricular izquierda (LVH) se identifica basándose en el índice de masa ventricular izquierda (LVMI) y el grosor relativo de pared (RWT). El índice de masa ventricular izquierda se define como la masa ventricular izquierda en gramos, dividida entre el área de superficie corporal en metros cuadrados. El grosor relativo de pared se define como 2 x el grosor de la pared posterior / diámetro diastólico ventricular izquierdo final. Típicamente, los valores normales de LVMI son d 85 y los de RWT normales son de aproximadamente 0.36. Un sujeto varón con LVH tiene un LVMI mayor de 31 g/m2; un sujeto femenino con LVH tiene un LVMI mayor de 100 g/m2. Un sujeto con un valor elevado de LVMI es un sujeto masculino con un LVMI entre 85 g/m2 y 131 g/m2, o un sujeto femenino con un LVMI entre 85 g/m2 y 00 g/m2.
El tratamiento de la hipertrofia cardiaca, o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda. La prevención de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención para disminuir o mantener el LVMI en un sujeto con un valor elevado de LVMI, o para prevenir el aumento de LVMI en un sujeto con un valor normal de LVMI.
Un resultado del tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución de la masa ventricular. Otro resultado del tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser la disminución en la tasa de incremento de la masa ventricular. Otro resultado del tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser una disminución del grosor de la pared ventricular. Otro resultado del tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda puede ser la disminución en la tasa de incremento del grosor de la pared ventricular.
Los términos "administración" o "administrar" un compuesto significan proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo o mamífero en necesidad del tratamiento.
La administración del compuesto de la fórmula estructural I, para practicar los presentes métodos de terapia, se efectúa administrando una cantidad eficaz del compuesto de fórmula estructural I al mamífero en necesidad de dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención, se determina utilizando factores de riesgo muy conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual es determinada, en el análisis final, por el médico o veterinario a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta tratada, la severidad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que padece el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que pueda requerir concomitantemente el paciente, y otros factores a criterio del médico.
La utilidad de los presentes compuestos en estas enfermedades o trastornos puede ser demostrada en modelos de enfermedad de animal que han sido reportados en la literatura.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I, desde luego, variará con la naturaleza o severidad de la afección tratada y con el compuesto particular de fórmula I y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, la escala dosis diaria está dentro de la escala de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, de preferencia de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y muy de preferencia de 0.1 mg a 10 mg por kg, en dosis individuales o divididas. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos límites.
Para usar una composición en administración intravenosa se usa una escala de dosis adecuada de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg; en una modalidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg, y en otra modalidad de 0.1 mg a 10 mg de un compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día.
Cuando se utiliza una composición oral, una escala de dosificación adecuada es, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de fórmula I por día. En una modalidad, la escala es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0 mg por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen de 0.01 mg a 1000 mg, preferiblemente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 o 1000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente tratado.
Otro aspecto de la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en una composición farmacéutica, abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el vehículo, así como también el producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de fórmula I, ingredientes activos adicionales, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se puede utilizar cualquier vía de administración adecuada para suministrar una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención a un mamífero, particularmente un humano o animal doméstico como gato o perro. Por ejemplo, se pueden utilizar las vías de administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, etcétera. Las formas farmacéuticas incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, etcétera.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación e inocuos para el receptor del mismo. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosoles), o nasal, aunque la vía de administración más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y severidad de las afecciones tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en las ciencias farmacéuticas.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de un preparado para atomizar aerosol en envases presurizados o nebulizadores, o como polvos que se pueden formular para hacer un preparado en polvo para inhalar con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo de insuflación. Los sistemas de suministro preferidos para inhalación son un aerosol para inhalación dosificada (MDI), que se puede formular como una suspensión o solución de un compuesto de fórmula I en propulsores adecuados, tales como fluorocarburos o hidrocarburos, y un aerosol para inhalación de polvo seco (DPI), que se puede formular como un polvo seco de un compuesto de fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, soluciones, ungüentos, geles, lociones, polvos para espolvorear, etcétera. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen los compuestos de la presente invención incluyen comúnmente de aproximadamente 0.005% a 5% en peso del compuesto activo en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los parches transdérmicos para piel útiles para administrar los compuestos de la presente invención incluyen los conocidos de los expertos en la materia.
En uso práctico, los compuestos de fórmula I se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de mezclado farmacéutico. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluso intravenosa). Para preparar las composiciones para una dosis oral se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual, tal como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares, en el caso de preparados orales líquidos tales como por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares, en el caso de preparados orales sólidos tales como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, siendo preferidos los preparados orales sólidos sobre los preparados líquidos. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma farmacéutica oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se utilizan vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándares acuosas o no acuosas.
Además de las formas farmacéuticas comunes arriba indicadas, los compuestos de fórmula I también se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o dispositivos de suministro como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 3,845,770; 3,916,899, 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación controlada y liberación sostenida), pildoras, obleas, polvos, granulos o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo, como polvo o como granulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un liquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, incluso elíxires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e intimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después si es necesario dando al producto la forma de presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre flujo, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, agente tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluente líquido inerte. Convenientemente, cada tableta, oblea o cápsula contiene aproximadamente de 0.01 mg a 1 ,000 mg, en particular, 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500 750 y 1000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente tratado.
Medios de administración adecuados adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen inyección, bolo o infusión intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intranasal y tópica, con o sin oclusión.
La invención es ejemplificada por una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También ejemplifica la invención una composición farmacéutica hecha combinando cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende combinar cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, basándose en las propiedades del compuesto individual seleccionado para administración, la dosis se administrará menos frecuentemente, por ejemplo una vez a la semana, dos veces a la semana, cada mes, etc. Desde luego, la dosis unitaria será correspondientemente mayor para una administración menos frecuente.
Cuando se administra por vía intranasal, vía transdérmica, mediante supositorios rectales o vaginales, o mediante una solución intravenosa continua, la dosis se administrará, desde luego, de forma continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas farmacéuticas representativas de los compuestos de fórmula I: Suspensión inyectable (i.m.) mq/ml Compuesto de fórmula I 10 Metilcelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Alcohol bencílico 9.0 Cloruro de benzalconio 1.0 Agua inyectable c.b.p. 1 mL Tableta mq/tableta Compuesto de fórmula I 25 Celulosa microcristalina 415 Povidona 14.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Estearato de magnesio 2.5 Total 500 Cápsula mg/cápsula Compuesto de fórmula I 25 Lactosa en polvo 573.5 Estearato de magnesio 1.5 Total 600 Aerosol por bote Compuesto de fórmula I 24 mg Lecitina NF conc. liquida 1.2 mg Triclorofluorometano NF 4.025 g Diclorodifluorometano NF 12.15 g Los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o alivio de las enfermedades, trastornos o afecciones para las cuales son útiles los compuestos de fórmula I. Estos otros fármacos se pueden administrar mediante una vía y en una cantidad usada comúnmente para los mismos, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de fórmula I. Cuando el compuesto de fórmula I se usa de forma contemporánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más de otros ingredientes activos además del compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I incluyen, sin limitación, otros agentes antidiabéticos, agentes antidislipidémicos y agentes antihipertensivos, agentes contra la obesidad y agentes anoréxicos, que se puede administrar separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas.
La presente invención también provee un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, o en riesgo de desarrollar una enfermedad mediada por AMPK, de una cantidad de un activador de AMPK y una cantidad de uno o más ingredientes activos, de tal manera que juntos dan un alivio eficaz.
En un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee el uso de un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se provee por lo tanto un producto que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. Dicho preparado combinado puede ser por ejemplo en forma de un envase doble.
Se apreciará que para el tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis, y trastornos relacionados con los mismos, se puede utilizar un compuesto de la presente invención en conjunto con otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno.
La presente invención también provee un método de tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis, y trastornos relacionados con los mismos, que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico eficaz para tratar ese trastorno, de tal manera que juntos dan un alivio eficaz.
La presente invención también provee un método de tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis, y trastornos relacionados con los mismos, que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico útil en el tratamiento de esa afección particular, de tal manera que juntos dan un alivio eficaz.
Los agentes farmacéuticos adecuados para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, sin limitación: (a) agentes antidiabéticos tales como (1) agonistas de PPARy tales como glitazonas (por ejemplo, ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona (ACTOS); rosiglitazona (AVANDIA); troglitazona; rivoglitazona, BRL49653; CLX-0921 ; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641 , R483, LY-300512, etcétera, y los compuestos descritos en WO 97/10813, 97/27857, 97/281 15, 97/28137, 97/27847, 03/000685 y 03/0271 12, y SPPARMS (moduladores de PPAR gamma selectivos) tales como T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), netoglitazona y metaglidasen; (2) biguanidas tales como buformina; metformina; y fenformina, etcétera; (3) inhibidores de la tirosina fosfatasa de proteína 1 B (PTP-1 B) tales como ISIS 113715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1 , y los agentes descritos en WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570, y US 2004/167183; (4) sulfonilureas tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinesa; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; y toibutamida, etcétera; (5) meglitinidas tales como repaglinida, metiglinida (GLUFAST) y nateglinida, etcétera; (6) inhibidores de la glucósido hidrolasa alfa tales como acarbosa; adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicina Q; salbostatina; CKD-7 ; MDL- 25,637; MDL-73,945; y MOR 14, etcétera; (7) inhibidores de alfa-amilasa tales como tendamistat, trestatin y AI-3688, etcétera; (8) secretagogos de insulina tales como linoglirida, nateglinida, mitiglinida (GLUFAST), ID1 101 A-4166, etcétera; (9) inhibidores de la oxidación de ácido graso tales como clomoxir y etomoxir, etcétera; (10) antagonistas A2 tales como midaglizol; isaglidol; deriglidol; idazoxan; earoxan; fluparoxan, etcétera; (11) insulina o miméticos de la insulina, tales como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargine, insulina zinc en suspensión (lenta y ultralenta); Lys-Pro insulina, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (insulintropina); GLP-1 (7-36)-NH2) exenatida/Exendin-4, Exenatida LAR, Linaglutida, AVE0010, CJC 1 131 , BIM51077, CS 872, TH0318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 fusionada con albúmina), HGX-007 (agonista de Epac), S-23521 , y los compuestos descritos en WO 04/022004, WO 04/37859, etcétera; (12) compuesto diferentes de tiazolidindionas tales como JT-501 y farglitazar (GW-25701 GI-262579), etcétera; (13) agonistas dobles de PPAR a/? tales como AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY5 501 (ToaEiyo), farglitazar, naveglitazar, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar (GALIDA), reglitazar (JT-501), chiglitazar, y los que se describen en WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481 , WO 03/033450, WO 03/033453; y (14), insulina, miméticos de insulina y otros fármacos sensibilizadores de insulina; (15) agonistas del receptor VPAC2; (16) moduladores de GLK tales como PSN105, RO 281675, RO 274375, y los que se describen en WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 041050645, etcétera; (17) moduladores retinoides tales como los que se describen en WO 03/000249; (18) inhibidores de GSK 3beta/GSK 3 tales como 4-[2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1 /-/-imidazol-5-il]piridina, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB410111 , SB-675236, CP-70949, XD4241 y los compuestos descritos en WO 03/037869, 03/03877, 03/037891 , 03/024447, 05/000192, 05/019218, etcétera; (19) inhibidores de glicógeno fosforilasa (HGLPa) tales como AVE 5688, PSN 357, GPi-879, los que se describen en WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981 , US 2004/0220229, y JP 2004-196702, etcétera; (20) promotores del consumo de ATP tales como los que se describen en WO 03/007990; (21) combinaciones fijas de agonistas de PPARy y metformina, tales como AVANDAMET; (22) agonistas de PPAR pan tales como GSK 677954; (23) GPR40 (receptor acoplado con proteina G 40), también denominado SNORF 55, tal como BG 700, y los que se describen en WO 04/041266, 04/022551 , 03/099793; (24) GPR1 19 (receptor acoplado con proteína G 119, también denominado RUP3; SNORF 25), tal como RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) antagonistas del receptor de adenosina 2B tales como ATL-618, AT1-802, E3080, etcétera; (26) inhibidores de carnitina palmitoil transferasa tales como ST 1327, y ST 1326, etcétera; (27) inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa tales como CS-917, MB7803, etcétera; (28) antagonistas de glucagón tales como AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501, y los que se describen en WO 03/064404, WO 05/00781, US 2004/0209928, US 2004/029943, etcétera; (30) inhibidores de glucosa-6-fosfasa; (31 ) inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK); (32) activadores de la piruvato deshidrogenasa (PDK); (33) agonistas de RXR tales como MC1036, CS00018, JNJ 10166806, y los que se describen en WO 04/089916, la patente de EE. UU. No. 6,759,546, etcétera; (34) inhibidores de SGLT tales como AVE 2268, KGT 1251 , T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) inhibidores de alfa glucosidasa; (37) agonistas del receptor de glucagón; (38) activadores de glucocinasa; 39) GIP-1 ; y 40) secretagogos de insulina; (b) agentes antidislipidémicos tales como (1) secuestradores de ácido biliar tales como colestiramine, colesevelem, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado, Colestid®; LoCholest®; y Questran®, etcétera; (2) inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina, itavastatina, pitavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, rosuvastatina (ZD-4522), y otras estatinas, particularmente simvastatina; (3) inhibidores de la HMG-CoA sintasa; (4) inhibidores de la absorción del colesterol tales como FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), ésteres de estanol, beta-sitosterol, glicósidos de esterol tales como tiqueside; y azetidinonas tales como ezetimibe, y los que se describen en WO 04/005247, etcétera; (5) inhibidores de la acil coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como avasimibe, eflucimibe, pactimibe (KY505), SMP 797 (Sumitomo), SM32504 (Sumitomo), y los que se describen en WO 03/091216, etcétera; (6) inhibidores de CETP tales como JTT 705 (Japan Tobacco), torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591 , SC 795, etcétera; (7) inhibidores de la escualeno sintetasa; (8) antioxidantes tales como probucol, etcétera; (9) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabeno y gemfibrozil, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP-101 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS-220/R 593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Tau) MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals, gemcabene de calcio, otros derivados del ácido fibrico tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®, y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,548,538, etcétera; (10) moduladores del receptor FXR tales como GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 1039 2, QRX401 , LN-6691 (Lion Bioscience), y los que se describen en WO 02/064125, WO 04/04551 , etcétera; (11 ) moduladores del receptor LXR tales como GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137 y XTCO179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo), y los que se describen en WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041 , etcétera; (12) inhibidores de la síntesis de lipoproteína tales como niacina; (13) inhibidores del sistema de renina-angiotensina; (14) agonistas parciales de PPAR6, tales como los que se describen en WO 03/024395; (15) inhibidores de la reabsorción de ácido biliar tales como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921 , AZD7706, etcétera; y secuestradores de ácido biliar tales como colesevelam (WELCHOL/CHOLESTAGEL), colestipol, colestiramina, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado, (16) agonistas de PPAR6 tales como GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk), y los que se describen en WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291 , WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291 , WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439, y JP10237049, etcétera; (17) inhibidores de la síntesis de triglicéridos; (18) inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales (MTTP), tales como implitapide, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086, y los que se describen en WO 03/072532, etcétera; (19) moduladores de transcripción; (20) inhibidores de escualeno epoxidasa; (21) inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL); (22) inhibidores de la agregación plaquetaria; (23) inhibidores de 5-LO or FLAP; y (24) agonistas del receptor de niacina que incluyen agonistas del receptor HM74A; (25) moduladores de PPAR tales como los que se describen en WO 01/25181 , WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453; (26) cromo unido a niacina, como se describe en WO 03/039535; (27) los derivados ácidos sustituidos descritos en WO 03/0401 14; (28) HDL infundida, tal como LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), ApoA1 trimérica sintética, Bioral Apo A1 dirigido a las células esponjosas, etcétera; (29) inhibidores de IBAT tales como BARI143/HMR145A/HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei), etcétera; (30) inhibidores de Lp-PLA2 tales como SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 677116 (GlaxoSmithkline), etcétera; (31) otros agentes que afectan la composición lipídica que incluyen ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amilin), AZD4619 (AstrZeneca); y (c) agentes antihipertensivos tales como (1) diuréticos tales como tiazidas, que incluyen clortalidona, clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida e hidroclorotiazida; diuréticos del asa tales como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida y torsemida; agentes ahorradores de potasio tales como amilorida y triamtereno; y antagonistas de la aldosterona tales como espironolactona, epirenona, etcétera; (2) bloqueadores beta-adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol; esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, teratolol, tilisolol, timolol, etcétera; (3) bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridilo, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamil, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, verapamilo, etcétera; (4) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril; captopril; cilazapril; delapril; enalapril; fosinopril; imidapril; fosinopril; moexipril; quinapril; quinaprilat; ramipril; perindopril; perindropril; quanipril; espirapril; tenocapril; trandolapril, zofenopril, etcétera; (5) inhibidores de endopeptidasa neutros tales como omapatrilat, cadoxatril y ecadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030, etcétera; (6) antagonistas de la endotelina tales como tezosentan, A308165, YM62899, etcétera; (7) vasodilatadores tales como hidralazina, clonidina, minoxidil, alcohol nicotinilico, ácido nicotínico o una sal del mismo, etcétera; (8) antagonistas del receptor de angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsarían, EXP-3137, FI6828K, RNH6270, etcétera; (9) bloqueadores adrenérgicos a/ß como nipradilol, arotinolol, amosulalol, etcétera; (10) bloqueadores alfa I tales como terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naftopidil, indoramin, WHIP 164, XEN010, etcétera; (11) agonistas alfa 2 tales como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina, guanobenz, etcétera; (12) inhibidores de la aldosterona, etcétera; (13) agentes de unión de angiopoyetina 2 tales como los que se describen en WO 03/030833; y (d) agentes contra la obesidad, tales como (1) inhibidores del transportador de 5HT (serotonina) tales como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, e imipramina, y los que se describen en WO 03/00663, y también inhibidores de la reincorporación de serotonina/noradrenalina tales como sibutramina (MERIDIA/REDUCTIL) e inhibidores de la incorporación de dopamina/norepenefrina tales como clorhidrato de radafaxina, 353162 (GlaxoSmithkline), etcétera; (2) inhibidores del transportador de NE (norepinefrina) tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (3) antagonistas /agonistas inversos de CB1 (receptor canabinoide 1) tales como taranabant, rimonabant (ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR- 47778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), 01691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (University of Sassari/University of Cagliari), y los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 4,973,587, 5,013,837, 5,081 ,122, 5,1 12,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941 , 6,028,084, y 6,509367; y WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061 , WO98/41519, WO98/43635, WO98/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/0271 14, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/111039, WO 04/11 1033, WO 04/1 1 1034, WO 04/11 1038, WO 04/013120, WO 05/000301 , WO 05/016286, WO 05/066126 y EP-658546, etcétera; (4) agonistas/antagonistas de grelina tales como BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), grelina no acilada (TheraTechnologies), y los que se describen en WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331 , etcétera; (5) antagonistas /agonistas inversos de H3 (histamina H3) tales como tioperamida, 3-(1 H-imidazol-4-il)propil-N-(4-penten¡l)carbamato), clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y A331440, y los que se describen en WO 02/15905; y O-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas del receptor de histamina H3 que contienen piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001 )), N-fenilcarbamatos sustituidos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)), y derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)), y moduladores del receptor de histamina H3 tales como los que se describen en WO 03/024928 y WO 03/024929; (6) antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCH1 R) tales como T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkine), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361-17 (Saitama Medical School/University of California Irvine), y los descritos en WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641 , WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611 , WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; y las solicitudes de patentes japonesas Nos. JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511 , etcétera; (7) agonistas/antagonistas de MCH2R (hormona concentradora de melanina 2R); (8) antagonistas de NPY1 (neuropéptido Y Y1), tales como BMS205749, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, y G1-264879A; y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,001 ,836; y WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, y WO 01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropéptido Y Y5) tales como 152,804, 52367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-5481 18X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A.S2367 (Shionogi), JCF-104, y H409/22; y los compuestos descritos en las patentes de EE. UU. Nos. 6,140,354, 6,191 ,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395, y 6,340,683; y ??-0?0 0691 , EP-01044970, y FR252384; y las publicaciones de PCT Nos. WO 97/19682, WO 97120820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201 , WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; y Norman et al., J. Med. Chem. 43:42884312 (2000); (10) leptinas, tales como leptina humana recombinante (PEG-OB Hoffman La Roche) y metionil leptina humana recombinante (Amgen); (1 1) derivados de leptina, tales como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521 ,283; y WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; y WO 96/23520; (12) antagonistas opioides tales como nalmefeno (Revex®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona; y los que se describen en WO 00/21509; (13) antagonistas de orexina, tales como SB-334867-A (GlaxoSmithkline); y los que se describen en WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561 , 03/032991 , 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791 , 04/085403, etcétera; (14) agonistas de BRS3 (receptor de bombesins subtipo 3); (15) agonistas de CCK-A (colecistocinina A), tales como AR-R 15849, Gl 181771 , JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131 , SR125180, butabindida, y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 5,739,106; (16) CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como GI-181771 (Glaxo-SmithKIine); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindida; y PD170.292, PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de CNTF tales como axocina (Regeneron); y los que se describen en WO 94/09134, WO 98/22128, y WO 99/43813; (18) agonistas de GHS (receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento), tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM- 130686, CP-424,391 , L-692,429 y L-163,255, y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,358,951 , las solicitudes de patente de EE. UU. Nos. 2002/049196 y 2002/022637; y WO 01/56592, y WO 02/32888; (19) agonistas de 5HT2c (receptor de serotonina 2c) tales como APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY16 503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348; y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 3,914,250; y las publicaciones de PCT 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849, etcétera; (20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortina 3); (21 ) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4), tales como CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech), y los que se describen en las publicaciones de PCT WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951 , 05/000339, y EP 1460069, y US 2005049269, y JP2005042839, etcétera; (22) inhibidores de la reincorporación de monoamina tales como sibutratmina (Meridia®/Reductil®) y sales de la misma, y los compuestos descritos en las patentes de EE. UU. Nos. 4,746,680, 4,806,570, y 5,436,272, y la publicación de patente de EE. UU. No. 2002/0006964, y WO 01/27068 y WO 01/62341 ; (23) inhibidores de la reincorporación de serotonina tales como dexfenfluramina, fluoxetina, y los de la patente de EE. UU. No. 6,365,633, y WO 01/27060 y WO 01/162341 ; (24) agonistas de GLP-1 (péptido semejante a glucagón 1); (25) Topiramato (Topimax®); (26) compuesto phytopharm 57 (CP 644,673); (27) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa 2); (28) agonistas ß3 (receptor beta adrenérgico 3), tales como rafebergron/AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals) GW 427353 (clorhidrato de solabegron), Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A, y los que se describen en la patente de EE. UU. No. 5,705,515, la patente de EE. UU. No. 5,451 ,677; y WO94/18161 , WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526 WO98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881 , WO 04/108674, etcétera; (29) inhibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1); (30) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (31 ) inhibidores de FAS (ácido graso sintasa) tales como Cerulenin y C75; (32) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa) tales como teofilina, pentoxifillina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast, y también los descritos en WO 03/037432, WO 03/037899; (33) agonistas de la hormona tiropidea ß tales como KB-261 1 (KaroBioBMS), y los que se describen en WO 02/15845; y la solicitud de patente japonesa No. JP 2000256190; (34) activadores de UCP-1 (proteína de desacoplamiento 1), 2, o 3, tales como ácido titánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzo¡co (TTNPB), y ácido retinoico; y los que se describen en WO 99/00123; (35) acil-estrógenos tales como oleoil-estrona, descritos por del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (36) antagonistas del receptor glucocorticoide tales como CP472555 (Pfizer), KB 3305, y los que se describen en WO 04/000869, WO 04/075864, etcétera; (37) inhibidores de 11 p-HSD-1 (11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipo 1), tales como BVT 3498 (AMG 331 ), BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-adamantanil-4,5,6,7, 8,9,10,1 1 , 12,3a-decahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a][1 1]-anuleno, y los compuestos descritos en WO 01/90091 , 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/011410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351 , 04/089415, 04/037251 , etcétera; (38) inhibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa 1); (39) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), tales como isoleucin-tiazolidida, valin-pirrolidida, sitagliptin (Januvia), saxagliptin, alogliptin, NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptin), P93/01 , TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011 , P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021 , SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201 , CR 14023, PHX 1004, PHX 1149, PT-630, SK-0403; y los compuestos descritos en WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271 , WO 03/000180, WO 03/000181 , WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531 , WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881 , WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292, y EP 1 258 476; (40) inhibidores de lipasa tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/XENICAL), ATL962 (Alizyme Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina, y dietilumbeliferil fosfato, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, y RHC 80267, y los que se describen en WO 01/77094, WO 04/1 11004, y las patentes de EE. UU. Nos. 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391 ,571 , 5,602,151 , 4,405,644, 4,189,438, y 4,242,453, etcétera; (41) inhibidores del transportador de ácido graso; (42) inhibidores del transportador de dicarboxilato; (43) inhibidores del transportador de glucosa; y (44) inhibidores del transportador de fosfato; (45) compuestos bicíclicos anoréxicos tales como 1426 (Aventis) y 1954 (Aventis), y los compuestos descritos en WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747, y WO 03/015769; (46) agonistas del péptido YY y PYY tales como PYY336 (Nastech/Merck), AC162352 (IC Innovations/Curis/Amilin), TM30335/TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisfere Technologies), peptide pegilado YY3-36, los que se describen en WO 03/026591 , 04/089279, etcétera; (47) moduladores del metabolismo de los lipidos tales como ácido maslinico, eritrodiol, ácido ursólico uvaol, ácido betulinico, betulina, etcétera, y los compuestos descritos en WO 03/011267; (48) moduladores del factor de transcripción tales como los que se describen en WO 03/026576; (49) moduladores de Me5r (receptor de melanocortina 5) como los que se describen en WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041 , etcétera; (50) factor neutotrópico derivado de cerebro (BDNF), (51) moduladores de Mc1 r (receptor de melanocortina 1), tales como LK-184 (Proctor & Gamble), etcétera; (52) antagonistas de 5HT6 tales como BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche), etcétera; (53) proteína 4 de transporte de ácido graso (FATP4); (54) inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tales como CP640186, CP610431 , CP640188 (Pfizer); (55) fragmentos C-terminales de la hormona de crecimiento tales como AOD9604 (Monash University/Metabolic Pharmaceuticals), etcétera; (56) oxintomodulina; (57) antagonistas del receptor del neuropéptido FF como los que se describen en WO 04/083218, etcétera; (58) agonistas de amilina tales como Symlin/pramlintida/AC137 (Amilin); (59) extractos de Hoodia y trichocaulon; (60) BVT74713 y otros supresores del apetito de lipido; (61) agonistas de dopamina como bupropión (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) zonisamida (ZONEGRAN /Dainippon/Elan), etcétera; y (e) los agentes anoréxicos adecuados para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, sin limitación, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilamfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, norseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de agentes anoréxicos son los derivados halogenados de anfetamina, que incluyen clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados halogenados de anfetamina particulares para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: simvastatina, mevastatina, ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopión, fentermina y losarían, losarían con hidroclorotiazida. Los antagonistas /agonistas inversos de CB1 específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: los que se describen en WO03/077847, incluso: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-1 (S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloxi)-2- metilpropanamida, N-[3-(4-clorofen¡l)-2-(3-cianofenil)-1-met¡lpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; así como también los de WO 05/000809, que incluyen los siguientes: 3-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2dimetilpropanonitrilo, 1-{1-[1-(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]azetidin-1^ il}metil)benzonitrilo, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo y 5-((4-clorofenil){3-[(1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1 -il}metil)tiofeno-3-carbonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y también: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-d¡hidro-1 ,3,-4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilprop¡l}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-1-il)(4-clorofenil)-metiljbenzonitrilo, 3-(S)-(4-cianofenil)(3-{(1 S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-I .S^-oxadiazol^-i fenilJ^-metilpropilJazetidin-l-ilJmetilJbenzonitrilo, 3- [(S)-(3-{(1 S)-1-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-met¡lprop¡l}azet¡d¡n-1-¡l)(4-cianofen¡l)met¡l]benzon¡trilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fenil]-2-metilpropil}azet¡d¡n-1 -il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofen¡l)(3-{( 1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-( 1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l]-2-metilprop¡l}azet¡d¡n-1-¡l)metil]benzon¡tr¡lo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-c¡anofenil)[3-(1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)fenil]-metil}-azetid¡n-3-¡l)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzonitr¡io, 5-(3-{1 -[1 -(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilprop¡l}-5-fluorofenil)-1 H-tetrazol, 5-(3-{1 -[1-(difenilmet¡l)azet¡din-3-il]-2-fluoro-2-met¡lprop¡l}-5-fluorofen¡l)-1-met¡l-1 H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difen¡lmetil)-azetidin-3-il]-2-fluoro-2-met¡lpropil}-5-fluorofen¡l)-2-met¡l-2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fen¡l]-2-metilprop¡l}azetid¡n-1 -il)met¡l]benzonitrilo, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]-2-met¡lpropil}azet¡din-1-¡l)met¡l]-benzonitrilo, 3-[(4-cianofen¡l)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)fen¡l)-2-metilpropil}azetidin-1 -il)met¡l]benzonitrilo, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-1 -[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]-2-metilpropil}azet¡d¡n-1-¡l)metil]-benzonitrilo, 5-{3-[(S)-{3-[(1 S)-1-(3-bromo-5-fluorofen¡l)-2-fluoro-2-metilpropil]-azetid¡n-1 -¡l}(4-clorofen¡l)metil]fen¡l}-1 ,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofen¡l)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)fenil]met¡l}azetidin-3-¡l)-2-fluoro-2-metilprop¡l]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4, 5-d¡hidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)-fenil]met¡l}azetid¡n-3-¡l)-2-fluoro-2-met¡lprop¡l]-5-fluorobenzonitr¡lo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)fenil]met¡l}-azetidin-3-¡l)-2-fluoro-2-metilpropil]-5- fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]metil}-azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-((S)-1-{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-((1 S)-1-{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-cianofenil)-metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropH)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil}-azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)fenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil)azetidin-1-il)}[3-(5-oxo-4,5-dihidro-I .S^-oxadiazol^-i fenilJmetilJ-benzonitrilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas de NPY5 específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida, 3-oxo-N-(7-tr¡fluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidin¡l]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidini espirolcidohexano-l .l'ÍS'H^isobenzofuranH-carboxamida, trans-3'-oxo-N-[1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano-1 , 1 '(3?)- ¡sobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-piraz¡nil)espiro[4-azaiso-benzofuran- (3H), 1 '-cidohexanoH'-carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-c¡clohexano]-4-carboxam¡da, trans-N-[1-(3,5-difluorofen¡l)-4-im¡dazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexano]-4-carboxam¡da, trans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-p¡razolil]-3-oxoesp¡ro[6-aza¡sobenzofuran-1 (3H),1 '-c¡clohexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1 -fenil-3-pirazolil)esp¡ro[6-aza¡sobenzofuran-1 (3H), 1 '-c¡clohexano]-4'-carboxam¡da, trans-3-oxo-N-(2-fenil-1 ,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H)-, 1 '-c¡clohexano]-4'-carboxam¡da, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de ACC- /2 específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1 '-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; pivalato de (5-{1 '-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metilo; ácido 5-{1 '-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-iljnicotinico; 1 '-(8-metoxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro-[croman-2,4'-piperidin]-4-ona¡ y 1 '-[(4-etoxi-8-etilquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona¡ y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos antagonistas de MCH1 R específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1- {4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}-4-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(4-fluorobencil)oxi]-1-{4-[(1-isopropilazetid¡n-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona, 1-[4-(azetidin-3-iloxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-etilazetid-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-propilazetin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona y 4-[(5-cloropiridin-2-¡l)metoxi]-1-(4-{[(2S)-1-etilazet¡din-2-il]metoxi}fenil)piridin-2(1 H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los inhibidores de DP-IV específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención se seleccionan de 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-]pirazina. En particular, el compuesto de fórmula I se combina favorablemente con 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)-butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Los antagonistas /agonistas inversos de H3 (histamina H3) específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: los que se describen en WO051077905, incluso: 3-{4-[(1-ciclobutil-4-p¡pendinil)ox¡]fen¡l}-2-etilpir¡do[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 2- metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-5-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazol¡nona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-7-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclopentil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etilpindo[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)-propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pinmidin-4(3H)-ona, 2,5-dimetil-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-{4-[3-(1 -pirrolidinil)-propoxi]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil{4(3H)-quinazolinona, 5-metoxi-2-metil-3-(4-(3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}-fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)-4-(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3- [(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]pinmidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metox¡-2-met¡l-3-(4-{3-[(2R)-2-met¡lpirrolid¡n-1-il]propoxi}fen¡l)-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-(4-(3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-¡l]propox¡}fenil)-4(3H)-quinazolinona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas de CCK1 R específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: ácido 3-(4-{([1-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfen¡l)-1H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1 -naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico¡ ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; y ácido 3-(4-{[1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico¡ y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas de MC4R específicos para usarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-ter-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidina]¡ 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-ter-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,^ b]piridin-7,4'-piperidina]¡ 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-ter-butil-4-(2,4-difluorofenil)-pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-píperidin]-5-¡l)-2-metilpropanonitrilo; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-ter-butíl-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-m 1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)- 3-({3-cloro-2-metil-5-[1-metiM-(1-meti ^ espiro[furo-[3,4-b]piridin-7,4'-pipendin]-1 ,-il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1'-({(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-ciclopentil}-carbonil)-2-met¡l-5H-esp¡ro[furo[3,4-b]pirid¡n-7,4'-piper¡d¡n]-5-¡l]-2-metil-propanon¡trilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK-1 ) específicos se pueden utilizar favorablemente con los activadores de la cinasa dependiente de AMP de la presente invención. Los antagonistas del receptor de NK-1 para usarse en la presente invención se describen completamente en la literatura. Los antagonistas del receptor de neurocinina 1 específicos para usarse en la presente invención incluyen: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-c¡clopropoxi-5-(trifluorometoxi)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina¡ 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina; aperpitant; CJ 7493; GW597599; GW679769; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; y T2763; o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto de fórmula estructural I que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano, que es buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas del trastorno tratado. Los métodos novedosos de tratamiento de esta invención son para los trastornos conocidos para los expertos en la materia. El término "mamífero" incluye humanos y animales domésticos tales como perros y gatos.
La proporción en peso del compuesto de fórmula I con respecto al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente se utilizará una dosis eficaz de cada uno. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula I se combina con un inhibidor de DPIV, la proporción en peso del compuesto de fórmula I a inhibidor de DPIV generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de fórmula I y otros ingredientes activos, generalmente también estarán dentro de la escala anteriormente mencionada, pero en cada caso se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
Los compuestos de la fórmula estructural I de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas, intermediarios, y ejemplos, utilizando los materiales adecuados, y se ejemplifican adicionalmente con los siguientes ejemplos específicos. Además, utilizando los procedimientos descritos en la revelación aquí contenida, el experto en la materia puede preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reclamada. Sin embargo, se considera que los compuestos ilustrados en los ejemplos no forman el único género que es considerado como la invención. Los ejemplos ilustran también detalles de la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aislan generalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las que se describen aquí anteriormente. Está bien documentado el uso de grupos protectores para los grupos funcionales amino y ácido carboxílico para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones no deseadas. Las condiciones requeridas para eliminar los grupos protectores se encuentran en los libros de texto estándares, tales como Greene, T, y Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991. CBZ y BOC son grupos protectores usados comúnmente en la síntesis orgánica, y sus condiciones de eliminación son conocidas para el experto en la materia. Todas las temperaturas son en grados Celsius, a menos que se indique de otra manera. Los espectros de masas (MS) se midieron por medio de espectroscopia de masas de ionización por electroaspersión.
Abreviaturas usadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención: aq es acuoso; ACN es acetonitrilo; AcOH es ácido acético; Bn es bencilo; BnBr es bromuro de bencilo; C es carbono; conc. es concentrado; d es día(s); DAST es trifluoruro de (dietilamino)azufre; DIBAL-H es hidruro de di-isobutil aluminio; DCM es diclorometano; DME es 1 ,2-dimetoxietano; DMF es dimetilformamida; DMSO es sulfóxido de dimetilo; dppf es 1 ,1'-bis(difenilofosfino)-ferroceno; Et es etilo; EtO es etoxi; Et2O es éter dietílico; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; Et3N es trietilamina; Et3Si es trietilsilano; eq es equivalentes; g es gramo(s); h es hora(s); HMDS es hexametildisilizano; HPLC es cromatografía de líquidos de alta presión; /'-Pr es isopropilo; 0-/'-Pr es isopropoxi; KOAc es acetato de potasio; L es litros; LC/MS es cromatografía de líquidos /espectroscopia de masas; LDA es diisopropilamida de litio, M es molar; mi o ml_ es mililitros; Me es metilo; MeCN es acetonitrilo; Mel es yoduro de metilo; MeO es metoxi; MeOH es metanol; min es minutos; mm es milímetros de mercurio; mmol es milimoles; p.f. es punto de fusión; MPLC es cromatografía de líquidos de presión medía; N es normal; NaOAc es acetato de sodio; NBS es N-bromosuccinamida; NIS es N-yodosuccinamida; PPh3 es trifenilfosfina; % p. es por ciento en peso; MPa es MegaPascal; t.a. es temperatura ambiente; tR es tiempo de retención; sal de Rochelles es tartrato de sodio y potasio; SEM es 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; SEMCI es cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; B1 14NF y TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio; TBS es cloruro de ter-butildimetilsililo; TBSCI es cloruro de ter-butildimetilsililo; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía en capa delgada; TMS es tetrametilsililo; y TMSBr es bromuro de tetrametilsililo.
Se hicieron reacciones en microondas (mw) con un aparato Biotage Emrys Optimizer en un solo modo de operación, en frascos de reacción sellados a la temperatura fija indicada, mantenida constante durante el tiempo de reacción designado. Las purificaciones de cromatografía de líquidos de presión media (MPLC) se hicieron con columnas de fase normal Teledyne ISCO RediSep previamente empacadas con gel de sílice de 35-60 mieras. El sistema LC-MS contenía un Applied Biosystems API150EX MS, operando en un modo iónico positivo, recibiendo una velocidad de flujo de 0.1 mL/min, con un detector de UV Shimadzu recibiendo una velocidad de flujo de 0.1 mL/min. A menos que se especifique, las condiciones de LC fueron disolvente A = 0.03% de TFA en acetonitrilo; disolvente B= 0.05% de TFA en agua; velocidad de flujo = 10 mL/min; columna: Chromolith Performance RP-18e, 100x4.6 mm; programa de gradiente: min (%B) 0 (95), 1.6 (5), 2.6 (5), 2.7 (95), 3.0 (95). A menos que se especifique, las RMN de 1H se obtuvieron en DMSO-d6 a 300 o 500 MHz, y los espectros se registraron en unidades d con CD2HS(O)CD3 (d 2.504) como estándar interno de referencia. Fueron realizados microanálisis de C, H, N, por Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos que se pueden usar para la síntesis de los compuestos de la fórmula estructural I que se describen en esta invención. Todos los sustituyentes son como se define arriba, a menos que se indique de otra manera. Se pueden utilizar varias estrategias basadas en las transformaciones sintéticas conocidas de la literatura de síntesis orgánica para preparar los compuestos del título de fórmula general I.
INTERMEDIARIO 1 5-Cloro-4-yodo-2-nitroanilina. A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (25 g, 145 mmol) en AcOH (250 mi) se le agregó N-yodosuccinimida (32.6 g, 145 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 50 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo sólido se lavó con AcOH, agua, solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, y después se secó para dar el producto deseado como un sólido pardo, que se usó en el siguiente sin más purificación.
INTERMEDIARIO 2 5-Cloro-6-yodo-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-tiona Paso A. 4-Cloro-5-vodobenceno-1 ,2-diamina. A una suspensión de 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina (intermediario 1 , 36.5 g, 122 mmol) en EtOH (800 mL) y agua (150 mL), se le agregó hierro en polvo (38 g, 673 mmol) y NH4CI (16 g, 306 mmol). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 50 °C durante la noche. Se le agregó mas hierro en polvo (38 g, 673 mmol) y NH4CI (16 g, 306 mmol), y el calentamiento se continuó durante 45 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtro y se concentró. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró para producir el producto deseado como un sólido gris, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 5-Cloro-6-yodo-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona. A una solución de 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina (50 g, 198 mmol) en EtOH (300 mL) se le agregó KOH (15.7 g, 238 mmol) en agua (50 mL), seguido por disulfuro de carbono (14.4 mL, 238 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se filtró. Al filtrado se le agregó agua (300 mL) y después AcOH (25 mL) en agua (50 mL). El precipitado se recogió, se lavó con agua y una pequeña cantidad de EtOH, y se secó para dar el producto deseado como un polvo pardo, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
INTERMEDIARIO 3 6-Cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)- H-bencimidazol Paso A. 6-Cloro-5-yodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol. A una solución de 5-cloro-6-yodo-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona (intermediario 2, 1 g, 3.22 mmol) en acetona (20 mL) a 0 °C, se le agregó K2C03 (0.22 g, 1.61 mmol), seguido por yodometano (0.1 mL, 1.61 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó mas K2CO3 (1.65 mmol) y yodometano (1.61 mmol), y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. El material volátil se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Por concentración se obtuvo el producto deseado como una espuma blanca, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 6-Cloro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1 -/-bencimidazol. A una suspensión de 6-cloro-5-yodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol (1.0 g, 3.08 mmol) en DCM (50 mL) se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (1.4 g, 6.16 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se lavó con NaHC03 acuoso al 10%. La fase orgánica se concentró. El residuo se trituró con MeOH (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título como un polvo blanco.
LC- S: calculada para C8H6CIIN202S, 356.57, m/e observada 357.30 (M + H)+ (tR 1.21/2 min).
RMN (CD3OD): 8.3 (1 H,s), 7.9 (1 H,s), 3.3 (3H,s).
INTERMEDIARIO 4 2-(6-Cloro-5-vodo-1 H-benzo[dlimidazol-2-iltio)acetato de ter-butilo. A una solución de 5-cloro-6-yodo-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona (intermediario 2, 1.1 g, 3.54 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C, se le agregó. CS2CO3 (2.3 g, 7.08 mmol), seguido por bromoacetato de ter-butilo (0.52 mL, 3.54 mmol). La reacción se agitó a t a. durante 0.5 h. El material volátil se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. El producto deseado se obtuvo por concentración como un polvo blanco.
LC-MS: calculada para Ci3H 4CIIN202S 423.95, m/e observada 424.8 (MH-H)+.
INTERMEDIARIO 5 6-Cloro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1-|[2-(trimetilsilil)etoxilmetill-1-H-bencimidazol. A una solución del intermediario 3 (26.8 g, 75 mmol) en THF (200 mL), se le agregó Et3N (20.95 mL, 150 mmol) y cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (17.29 ml_, 98 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El material volátil se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con HCI acuoso 2N y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C 4H2oCI 203SSi 485.97, m/e observada 428.83 (M + H)+ (tR 2.30 min).
INTERMEDIARIO 6 4'-(4.4.5.5-Tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol Paso A. 4'-Bromobifenil-2-ol. A una solución de 1-bromo-4- yodobenceno (2.05 g, 7.25 mmol) se le agregó fosfato de potasio (2 M en agua) (5.5 mi, 10.9 mmol) y Pd(PPh3)4 (209 mg, 0.18 mmol), y ácido 2- hidroxibencenoborónico (1 g, 7.25 mmol) en dioxano (50 mL). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. El material volátil se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano 0-50%, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro.
Paso B. 4'-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol.
A una solución de 4'-bromobifenil-2-ol (310 mg, 1.24 mmol) y bis(pinacolato)diboro (348 mg, 1.37 mmol) en DME (3 mL), se le agregó acetato de potasio (366 mg, 3.73 mmol) y un aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilofosfino)ferroceno]paladio II DCM (25.4 mg, 31 pmol). La reacción se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano 0-50% para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
INTERMEDIARIO 7 2-(6-Cloro-5-vodo-1 H-benzo[dlimidazol-2-iltio)acetato de metilo.
Una mezcla de 6-cloro-5-yodo-2-tio-1 H-benzo[d]imidazol (intermediario 2; 4.00 g, 12.9 mmol), bromoacetato de metilo (1.2 mL, 12.9 mmol) y Cs2C03 (8.41 g, 25.8 mmol) en 65 mL de THF, se agitó durante 2.5 h a t.a. El volumen del disolvente se redujo por evaporación rotativa a cerca de 20 mL, la mezcla se diluyó con 200 mL de EtOAc y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre una columna de 80 g de SiO2 eluyendo con EtOAc 14% en hexano, seguido por 20%, para dar el compuesto del título como un sólido amorfo, que existe como una mezcla tautomérica en DMSO de acuerdo con: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 3.66, 3.72, 3.73 (s cada uno, 3H), 4.24, 4.25, 4.26 (s cada uno, 2H), 7-71 , 7.95 (s cada uno, 1 H), 7.99, 8.1 1 , 8.22 (s cada uno, 1 H), 12.91 (br s, 1H); LC-MS: calculada para C10H8CIIN2O2S 382.6, m/e observada 382.9/384.9 (M + H)+.
INTERMEDIARIO 8 El éster etílico del ácido (6-cloro-5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario 7.
INTERMEDIARIO 9 El éster metílico del ácido 3-(5-bromo-6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)propiónico se puede preparar de la 5-bromo-6-cloro-fenildiamina de acuerdo con el procedimiento descrito en "Synthesis of new thfluoromethyl-substituted 1 H-isoindolo[2,1 -a]benzimidazol-1 1-one derivatives", Lingaiah, Boddupally P.
V.¡ Yakaiah, Tallapally; Rao, Pamulaparthy S.
Heterocycles (2005), 65(10), 2329-2337.
ESQUEMA GENERAL 1 En el esquema general 1 , el intermediario 1 se hace reaccionar con un ácido borónico, éster de boronato o estanano (R*-M) en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto 1A. Alternativamente, el intermediario 1 se hace reaccionar con acetileno (R1-H) en presencia de un catalizador de paladio para producir el compuesto 1A. La subsiguiente reducción de 1A con polvo de hierro /cloruro de amonio produce la benci!diamina 1 B. El tratamiento del compuesto 1 B con disulfuro de carbono bajo condiciones básicas produce la 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-tiona 1 C. La reacción subsiguiente con ácido bromoacético da el producto final de bencimidazol 2-sustituido.
EJEMPLO 1 Acido (6-cloro-5-feniletinil-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético 1-4 1-3 Paso A. 5-Cloro-2-nitro-4-feniletinil-fenilamina (1-1 ). Un frasco de escintilación de 20 mL equipado con barra agitadora y una tapa se cargó con Pd(OAc)2 (5.6 mg, 5 mol %) y 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (intermediario 1 , 149.0 mg, 0.500 mmol). El frasco se purgó con N2 y se le agregó una solución de etinil-benceno (56.1 mg, 0.549 mmol) seguido por una solución de acetato de tetrabutilamonio (182.0 mg, 0.750 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 18h, se enfrió a t.a., se diluyó con agua (4 mL) y se extrajo con EtOAc (3 mL, después dos veces con 1 mL). Las capas orgánicas se combinaron, el producto se lavó con agua (tres veces, 1 mL) y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH/EtOAc 1 :1 (3 mL) y se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). La solución se evaporó hasta sequedad al vacio para dar el producto crudo como un sólido pardo.
LR-MS (API-ES): calculada para C14H9CIN2O2 272.1 , m/e observada 273.0 (M + H)+ (tR 3.40 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 4-Cloro-5-feniletinil-benceno-1 ,2-diamina (1-2). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ se cargó con Fe (67.0 mg, 1.19 mmol), una solución del compuesto 1-1 (65.0 mg, 0.238 mmol) en EtOH (2 mL) y una solución acuosa de NH4CI (6.38 mg, 0.1 19 mmol en 0.5 mL de agua). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 140 °C durante 10 min. La mezcla se filtró y el sólido remanente se lavó con EtOAc (tres veces, 2 mL). El filtrado y los lavados se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un sólido pardo.
LR-MS (API-ES): calculada para C^HuCINz 242.1 , m/e observada 243.0 (M + H)+ (tR 2.91 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. 5-Cloro-6-fen¡letinil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona (1- 3). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ se cargó con KOH sólido (19.4 mg, 0.345 mmol), agua (0.2 mL), una solución del compuesto 1-2 (55.8 mg, 0.230 mmol) en EtOH (1.2 mL) y disulfuro de carbono (69 uL, 1.2 mmol).
El frasco se tapó y se agitó a t.a. hasta que se disolvió el KOH, y después se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 1 10 °C durante 10 min. El contenido del frasco se transfirió a un frasco de escintilación de 20 mL, se diluyó con agua (8 mL) y se acidificó agregando a gotas AcOH acuoso al 10%. La suspensión resultante se centrifugó, el sobrenadante se decantó y el precipitado pardusco resultante se lavó con AcOH acuoso al 10% (3 mL) y agua (tres veces, 3 mL). El precipitado se disolvió en EtOAc y se pasó a través de un tapón corto de alúmina neutra. La solución de EtOAc se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo as como un sólido pardusco.
LR-MS (API-ES): calculada para C15H9CIN2S 284.0, m/e observada 285.0 (M + H)+ (tR 2.94 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D. Acido (6-cloro-5-feniletinil-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanin-acético (1-4). Una solución de ácido bromoacético (47.8 mg, 0.344 mmol) en EtOH (1 mL) se agregó a gotas a un frasco de escintilación de 20 mL equipado con una barra agitadora y una tapa, que contenía una solución del compuesto 1-3 (49.0 mg, 0.172 mmol) en EtOH (1 mL). A esta solución se le agregó a gotas KOH 1 M (2 mL), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (4 mL) y se acidificó con HCI acuoso al 10%. La solución se extrajo con EtOAc (3 mL, después dos veces con 1 mL), los extractos se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacio. El residuo oleoso resultante se disolvió en DMSO (1.0 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
LR-MS (API-ES): calculada para C17H1iCIN2O2S 342.0, m/e observada 343.1 (M + H)+ (tR 7.71 min).
EJEMPLO 2 Acido (5-bifenil-4-il-6-cloro-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético Paso A. 2-Cloro-5-nitron ,1 ';4',1 "lterfenil-4-ilamina (2-1 ). Un frasco de microondas de 5 mL Biotage™ se cargó con FibreCat™ (Aldrich, 0.4 mmol/g; 37.5 mg, 3 mol%) y ácido bifenil-4-borónico (1 19.0 mg, 0.600 mmol). Se le agregó una solución de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (intermediario 1 , 149.0 mg, 0.500 mmol) en EtOH (4.4 mL), seguido por K2CO3 acuoso 1 M (0.6 mL). El frasco se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 1 10°C durante 8 min. El contenido del frasco se diluyó con EtOAc (2 mL) y se filtró. El precipitado resultante se lavó con EtOAc (tres veces, 2 mL). El filtrado y los lavados se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (4 mL), se lavó con K2C03 acuoso 1M (dos veces, 1 mL) y se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un sólido anaranjado-amarillo.
LR-MS (API-ES): calculada para Ci8H13CIN202 324.1 , m/e observada 367.2 (100%), 347.0 ((M + Na)+, 325.0 (M + H)+, (tR 3.56 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 6-Cloro-n ,1 ',4'.1 "lterfenil-3.4-diamina (2-2). Un frasco de microondas de 5 mL Biotage™ se cargó con Fe (285.0 mg, 5.1 1 mmol), una solución del compuesto 2-1 (166.0 mg, 0.51 1 mmol) en EtOH (3 mL) y HCI acuoso diluido (82 uL de HCI acuoso al 37%, se diluyó con 0.75 mL de agua). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 30 °C durante 10 min. Luego, la mezcla se filtró y el sólido remanente se lavó con EtOAc (tres veces, 2 mL). El filtrado y los lavados se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en EtOAcfTEA 3:1 y se pasó a través de un tapón chico de alúmina neutra. La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un aceite pardusco.
LR-MS (API-ES): calculada para Ci8Hi5CIN2 294.1 , m/e observada 295.0 (M + H)+ (tR 3.07 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. 5-Bifenil-4-il-6-cloro-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona (2-3). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ se cargó con KOH sólido (18.0 mg, 0.326 mmol), agua (0.2 mL), una solución del compuesto 2-2 (64.0 mg, 0.217 mmol) en EtOH (1.2 mL) y disulfuro de carbono (65 uL, 1.1 mmol). El frasco se tapó y se agitó a t.a. hasta que se disolvió el KOH; después se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 1 10 °C durante 10 min. El contenido del frasco se transfirió a un frasco de escintilación de 20 mL, se diluyó con agua (6 mL) y se acidificó mediante la adición a gotas de AcOH acuoso al 10%. La suspensión resultante se centrifugó, el sobrenadante se decantó y el precipitado pardo resultante se lavó con AcOH acuoso al 10% (3 mL) y agua (tres veces, 3 mL). El precipitado se disolvió entonces en EtOAc y se pasó a través de un tapón chico de alúmina neutra. La solución de EtOAc se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillo.
LR-MS (API-ES): calculada para C19H13CIN2S 336.1 , m/e observada 337.0 (M + H)+ (tR 3.12 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D. Acido (5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-benzoimidazol-2- ¡IsulfaniD-acético (2-4). Una solución de ácido bromoacético (43.4 mg, 0.312 mmol) en EtOH (1 mL) se agregó a gotas a un frasco de escintilación de 20 mL equipado con barra agitadora y una tapa que contenía una solución del compuesto 2-3 (52.6 mg, 0.156 mmol) en EtOH (0.5 mL). A esta solución se le agregó a gotas KOH 1 M (1.5 mL), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (4 mL) y se acidificó con HCI acuoso al 10%. La solución se extrajo con EtOAc (3 mL, luego tres veces con 1 mL). Los extractos se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo oleoso resultante se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.70 - 7.76 (4H, m), 7.64 (1 H, s), 7.46 - 7.55 (4H, m), 7.45 (1 H, s), 7.36 - 7.40 (1 H, m), 4.12 (2H, s)¡ LRMS (API-ES): calculada para C2iH15CIN2O2S 394.1 , m/e observada 395.0 (M + Hf (tR 3.14 min).
ESQUEMA 1 Los ejemplos del cuadro 1 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 2 y el esquema 1 , sustituyendo el ácido bifenil-4-borónico con el ácido o éster borónico apropiado.
CUADRO 1 ESQUEMA GENERAL 2 Intermediario 4 En el esquema general 2, el intermediario 4 se hace reaccionar con un ácido borónico, éster de boronato o estanano (R1-M) en presencia de tetrakistrifenilfosfina paladio, para producir el compuesto 2A. Alternativamente, el intermediario 4 se hace reaccionar con acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) para producir el compuesto 2A. La hidrólisis subsiguiente del compuesto 2A bajo condiciones acidas o básicas produce el bencimidazol 2B 2-sustituido.
EJEMPLO 6 Acido 2-(6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-¡l)-1H-benzord1imidazol-2- iltio)acético Paso A. 2-(6-Cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1 H-benzoídlimidazol- 2-iltio)acetato de ter-butilo. Una solución de carbonato de potasio (solución en agua 1 M, 0.15 mL, 0.15 mmol), Pd(PPh3) (3 mg, 0.0002 mmol), 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol (15 mg, 0.05 mmol) y el intermediario 4 (21 mg, 0.05 mmol) en dioxano (0.25 mL), se calentó a 80CC durante 15 h. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se concentró, se diluyó con EtOAc, se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto deseado como un sólido, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. Acido 2-(6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1 H-benzo[d1imidazol-2-iltio)acét¡co. Una solución de 2-(6-cloro-5-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetato de ter-butilo en TFA (0.9 mL) y agua (0.1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El sólido resultante se purificó por HPLC para dar el producto deseado.
LCMS: calculada para C2iH 5CIN203S 410.05, m/e observada 411.0 (M+H)+.
Los ejemplos 7-17 del cuadro 2 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y el esquema general 2, sustituyendo el ácido borónico, éster de boronato, estanano o acetileno apropiados de los intermediarios, o de fuentes comerciales; y seguido por hidrólisis subsiguiente del éster.
CUADRO 2 CUADRO 2 (Continuación) Ej. Nombre Estructura HPLC- o. espectro de masa m/e 10 Acido 2-(5-((2- amino-fen¡l)etinil)- 6-cloro-1 H- benzo[d]-imidazol- 2-¡lt¡o)acético 11 Acido 2-(6-cloro- 359 5-(1 H-indazol-6- il)-1 H- benzo[d]imidazol- 2-iltio)acético 12 Acido 2-(6-cloro- 350 5-(6-metoxipiridin- 3-il)-1 H- benzo[d]imidazol- 2-iltio)acético 13 Acido 2-(5- 359 (benzofuran-2-il)- 6-cloro-1 H- benzo[d]imidazol- 2-iltio)acético 14 Acido 2-(5- 375 (benzo[b]-tiofen-3- il)-6-cloro-1 H- benzo[d]-imidazol- 2-iltio)acético CUADRO 2 (Continuación) EJEMPL0 18 Acido r6-cloro-5-(4-hidroximetil-fen¡letinil)-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil1- Paso A. Ester ter-butilico del ácido f6-cloro-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanill-acético (18-1). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ se cargó con yoduro de cobre (1.1 mg, 10 mol %) y Pd(PPh3)2CI2 (2.1 mg, 5 mol%). Se agregó al frasco una solución del éster ter-butilico del ácido (6-cloro-5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético (intermediario 4, 25.0 mg, 0.059 mmol) en DMF (0.5 mL), seguido por una solución de (4-etinil-fenil)-metanol (15.0 mg, 0.1 18 mmol) en DMF (250 uL) y TEA (57 uL, 0.41 mmol). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 120 °C durante 5 min. El disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite pardo oscuro que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
LR-MS (API-ES): calculada para C22H21CIN2O3S 428.1 , m/e observada 429.0 (M + H)+ (tR 3.05 min).
Paso B. Acido f6-cloro-5-(4-hidroximetil-feniletinil)-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanin-acético (18-2). En un frasco de 4 mL, el compuesto 18-1 (25.3 mg, 0.059 mmol) se disolvió en TFA/agua 9:1 (2 mL) y se agitó a t.a. durante 2 h. La solución se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un residuo pardo oleoso, que se disolvió en DMSO (1.25 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título.
LR-MS (API-ES): calculada para Ci8H13CIN203S 372.0, m/e observada 372.9 (M + H)+ (tR 1.87 min).
ESQUEMA 2a Los ejemplos 19-32 del cuadro 3 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 18 y esquema 2A, sustituyendo el (4-etinil-fenil)-metanol con el acetileno terminal apropiado.
CUADRO 3 CUADRO 3 (Continuación) CUADRO 3 (Continuación) EJEMPLO 33 Acido f6-cloro-5-(4-fenoxi-feniletinil)-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanin- acético Paso A. Ester ter-butílico del ácido [6-cloro-5-(4-fenoxi-fen¡letinil)-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanill-acético (33-1 ). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ equipado con barra agitadora, se cargó con yoduro de cobre (1.1 mg, 10 mol %) y Pd(PPh3)2CI2 (2.1 mg, 5 mol%). Se le agregó al frasco una solución de éster ter-butílico del ácido (6-cloro-5-yodo-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético (intermediario 4, 25.0 mg, 0.059 mmol) en DMF (0.5 mL), seguido por. una solución de 1-etinil-4-fenoxi-benceno (15.0 mg, 0.1 18 mmol) en DMF (250 uL) y TEA (57 uL, 0.41 mmol). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 120 °C durante 5 min. El disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite pardo oscuro que se volvió a disolver en una mezcla 1 :1 de MeOH/EtOAc (3 mL) y se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un sólido pardo.
LR-MS (API-ES): calculada para C27H23CIN2O3S 490.1 , m/e observada 491.0 (M + H)+ (tR 3-74 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. Acido [6-cloro-5-(4-fenoxi-feniletinil)-1H-benzoim¡dazol- 2-ilsulfanill-acético (33-2). Una solución del compuesto 33-1 (29.0 mg, 0.059 mmol) en MeOH (6 mL) se agregó a LiOH acuoso al 5% (3 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (2 mL), se evaporó a Vi del volumen inicial y se acidificó con HCI acuoso al 5%. La solución se extrajo con EtOAc (3 mL, luego 1 mL dos veces). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con agua (tres veces, 1 mL) y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo oleoso resultante se disolvió en DMSO (1.0 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
LR-MS (API-ES): calculada para C23H15CIN2O3S 434.1 , m/e observada 435.0 (M + H)+ (tR 2.96 min).
ESQUEMA 2B Intermediario 4 mw 120 °C 5 min Los ejemplos 34-39 del cuadro 4 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 33 y el esquema 2B, sustituyendo el 1- etinil-4-fenoxi-benceno con el acetileno terminal apropiado.
CUADRO 4 EJEMPLO 40 Acido f5-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-6-cloro-1H-bencimidazol-2-ilsulfanin- acético Paso A. Ester ter-butilico del ácido f5-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-6-cloro-1/-/-bencimidazol-2-ilsulfanill-acético (40-1). Un frasco de 4 mL con una tapa y una barra agitadora se cargó con ácido 4-benciloxi-3-fluoro-fenilborónico (14.8 mg, 0.060 mmol) y Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 5 mol%) y se purgó brevemente con N2. Se le agregó al frasco una solución del éster ter-butilico del ácido (6-cloro-5-yodo-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-acético (intermediario 4, 21.4 mg, 0.050 mmol) en tolueno (200 uL), seguido por una solución de K2C03 (21.4 mg, 0.050 mmol) en agua (100 uL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 14 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se dividió con EtOAc (1 mL) y AcOH acuoso al 10% (1 mL). La capa orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad al vacío.
La LR-MS (API-ES) del residuo confirmó la presencia del compuesto del título: calculada para C26H24CIFN2O3S 498.1 , m/e observada 499.0 (M + H)+ (tR 3.54 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. Acido [5-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-6-cloro-1 /-/-bencimidazol-2-ilsulfanill-acético (40-2). En un frasco de 4 mL, una solución del compuesto 40-1 (25.0 mg, 0.050 mmol) en TFA/agua 8:1 (1 mL) se agitó a t.a. durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con agua (0.5 mL) y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo oleoso resultante se disolvió en DMSO (1.0 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
LR-MS (API-ES): calculada para C22H16CIFN203S 442.1 , m/e observada 443.0 (M + H)+ (tR 3.10 min).
ESQUEMA 2C eo"c h Los ejemplos 41-44 del cuadro 5 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 40 y el esquema 2C, sustituyendo el ácido 4-benciloxi-3-fluoro-fenilborónico con el ácido o éster borónico apropiado.
CUADRO 5 ESQUEMA GENERAL 3 En el esquema general 3, el intermediario 5 se hace reaccionar ácido borónico, éster de boronato o estanano (R1-M) en presencia de tetrakistrifenilfosfina paladio para producir el compuesto 3A. Alternativamente, el intermediario 5 se hace reaccionar con acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) para producir el compuesto 3A. La reacción subsiguiente del compuesto 3A con un alcohol y la hidrólisis del producto 3B produce el bencimidazol 2-sustituido 3C.
EJEMPLO 45 Acido (6-cloro-5-f4-(2H-pirazol-3-il)-fen¡n-1H-benzoimidazol-2-iloxi)- acético Paso A. 6-Cloro-2-metanosulfonil-5-r4-(2H-pirazol-il)-fen¡ll-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (45-1 ). Un frasco de microondas de 5 mL Biotage™ se cargó con 6-cloro-5-yodo-2-metanosulfonil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol (intermediario 5, 73.2 mg, 0.150 mmol), ácido 4-(2/-/-pirazol-3-il)-fenilborónico (33.9 mg, 0.180 mmol) y Pd(PPh3)4 (8.7 mg, 5 mol%), seguido por dioxano (1.5. mL) y K2CO3 acuoso 1 M (180 uL). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 130 °C durante 10 min. Después, la suspensión se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con K2CO3 acuoso 1 M (dos veces, 1 mL) y agua (dos veces, 1 mL). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad al vacio para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en ACN y se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). El disolvente se evaporó hasta sequedad al vacio para dar el producto crudo como un sólido amarillo pálido.
LR-MS (API-ES): calculada para C23H27CI 403SSi 502.1 , m/e observada 503.0 (M + H)+ (tR 3.30 min).
Paso B. Acido r5-í4-(2H-pirazol-3-il)-fenill-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1/-/-benzoimidazol-2-iloxil-acético (45-2). Un matraz de escintilación de 20 mL equipado con una tapa y una barra agitadora magnética se cargó bajo N2 con NaH (18.0 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 0.45 mmol). Se le agregó a gotas al frasco una solución del éster metílico del ácido hidroxiacético (81.0 mg, 0.90 mmol) en THF (1.5 mL). Inmediatamente después de terminar la adición, se le agregó una solución de 6-cloro-2-metanosulfonil-5-[4-(2/-/-pirazol-3-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 -/-benzoimidazol (compuesto 45-1 , 75.0 mg, 0.150 mmol) en THF (1 mL). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 5 min, entonces se diluyó con ACN (2 mL) y se apagó agregando lentamente agua (2 ml_). La solución resultante se agitó a t.a. durante 5 min, y después 15 min más a 65 °C. La solución se acidificó con HCI acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (tres veces, 3 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con HCI acuoso al 5% y agua y se evaporó hasta sequedad al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite amarillento.
LR'-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros A -SEM, calculada para C24H27CIN4O4SÍ 498.2, m/e observada 499.0 (M + H)+ (tR 3.01 , 3.15 min).
El compuesto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. Acido (6-cloro-5-r4-(2H-pirazol-3-il)-fenill-1 H-benzoimidazol-2-iloxi)-acético (45-3). En un frasco de 4 mL, se disolvió ácido [5-[4-(2/-/-pirazol-3-il)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1/-/-benzoimidazol-2-iloxi]-acético (compuesto 45-2, 74.8 mg, 0.15 mmol) en TFA/agua 9: 1 (1 mL). La solución se agitó a 65 °C durante 15 min y se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un aceite amarillento. El aceite se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
LR-MS (API-ES): calculada para C18H13CIN403 368.1 , m/e observada 369.0 (M + H)+ (tR 2.31 min).
EJEMPLO 46 Acido f(5-bifenil-4-'il-6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)oxnacético Paso A. 5-Bifen¡l-4-il-2-metanosulfonil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 /-/-benzoimidazol (46-1 ). Un frasco de microondas de 2 ml_ Biotage™ se cargó con 6-cloro-5-yodo-2-metanosulfonil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 H-benzoimidazol (intermediario 5, 49.0 mg, 0.100 mmol), ácido bifenil-4-borónico (24.0 mg, 0.120 mmol) y Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 5 mol%), seguido por dioxano (1.0 ml_) y K2C03 acuoso 1 M (120 uL). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 150 °C durante 10 min. El procedimiento de microondas se repitió dos veces más, antes de cada irradiación se agregó Pd(PPh3)4 adicional (2.9 mg, 2.5 mol%). La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (5 mL), se filtró y la solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacio para dar un aceite pardo. El aceite se disolvió en ACN y se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). El disolvente se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un aceite incoloro, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
LR-MS (API-ES): calculada C26H29CIN2O3SS1 512.1 , m/e observada 513.0 (M + H)+, 485.0, 455.0 (tR 3.91 min).
Paso B. Acido [5-bifenil-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-acético (46-2). Un matraz de escintilación de 20 mL equipado con una tapa y una barra agitadora magnética se cargó bajo N2 con NaH (6.0 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 0.15 mmol). Una solución del éster metílico del ácido hidroxiacético (18.0 mg, 0.200 mmol) en THF (2.0 mL) se le agregó a gotas al frasco y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 10 min. Después se le agregó una solución de 5-bifenil-4-il-2-metanosulfonil-1-(2-trimetílsilanil-etoximetil)-1/-/-benzoimidazol (compuesto 46-1 , 51.3 mg, 0.100 mmol) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 10 min, entonces se diluyó agregando a gotas ACN/agua 1 :1 (2 mL) y se dejó agitando a t.a. durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL), se acidificó con HCI acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (tres veces, 3 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con HCI acuoso al 5% y agua, y se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
LR-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros A/-SEM, calculada para C27H29CIN2O4SÍ 508.2, m/e observada 509.0 [(M + H)+, 100%], 465 (tR 3.74 min).
El compuesto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. Acido [(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-¡Doxilacético (46-3). En un frasco de 4 mL se disolvió el éster metílico del ácido [5-bifenil-4-il-1-(2-tT¡metilsilanil-etoximetil)-1 /-/-benzoimidazol-2-iloxi]-acético (compuesto 46-2, 52.3 mg, 0.100 mmol) en TFAyagua 9:1 (3 mL). La solución se agitó a 65 °C durante 10 min, entonces se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido amarillento.
LR-MS (API-ES): calculada para C2iH15CIN2O3 378.1 , m/e observada 379.1 (M + H)+ (tR 1.36 min).
EJEMPLO 47 Acido f5-(4-hidrox¡metil-feniletinil)-1H-benzoimidazol-2-iloxn-acético Paso A. (4-[2-Metanosulfonil-1-(2-trimetilsilanil-etox¡metil)-1 -/-benzoimidazol-5-iletinill-fenil)-metanol (47-1 ). Un frasco de 4 mL equipado con barra agitadora se cargó con yoduro de cobre (1.0 mg, 5 mol%) y Pd(PPh3)2CI2 (2.0 mg, 2.5 mol%). Se le agregó al frasco una solución de 6-cloro-5-yodo-2-metanosulfonil-1-(2-trimetils¡lanil-etoximet¡l)-1 /-/-benzoimidazol (intermediario 5, 49.0 mg, 0.100 mmol) en ACN (1 mL), seguido por una solución de (4-etinil-fenil)-metanol (26.0 mg, 0.200 mmol) en ACN (0.5 mL) y TEA (98 uL, 0.70 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 10 min, durante los cuales se volvió gradualmente de color pardo oscuro. La mezcla de reacción se pasó entonces a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se volvió a disolver en ACN y se pasó a través de una almohadilla chica de sílice. La evaporación del disolvente dio el producto crudo como un sólido oleoso amarillo que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
LR-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros /V-SEM, calculada C23H27CIN204SSi 490.1 , m/e observada 491.0 (M+H)+, 463.0, 433 (tR 3.25, 3.40 min).
Paso B. Acido [5-(4-hidrox¡metil-feniletinil)-1-(2-tr¡metilsilanil-etoximet¡l)-1 /-/-benzoimidazol-2-iloxil-acético (47-2). Un matraz de escintilación de 20 mL equipado con una tapa y una barra agitadora magnética se cargó bajo N2 con NaH (12.0 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 0.30 mmol). Una solución del éster metílico del ácido hidroxiacético (54.0 mg, 0.60 mmol) en THF (1.0 mL) se le agregó a gotas al frasco. Inmediatamente después de terminar la adición se le agregó una solución de {4-[2-metanosulfonil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-iletinil]-fenil}-metanol (compuesto 47-1 , 49.1 mg, 0.100 mmol) en THF (1 mL). La suspensión amarillenta resultante se agitó a t.a. durante 5 min, entonces se diluyó con ACN (2 mL) y se apagó agregando agua (2 mL). La solución resultante se agitó a t.a. durante 5 min, y después 15 min más a 65 °C. La solución se acidificó con HCI acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (tres veces, 3 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con HCI acuoso al 5% y agua, y se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un sólido amarillento.
LR-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros /V-SEM, calculada para C24H27CI 2O5S1 486.2, m/e observada 487.0 (M + H)+ (tR 3.09, 3.20 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. Acido [5-(4-hidroximetil-feniletinil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-acético (47-3). En un frasco de 4 mL, se disolvió ácido [5-(4-hidroximetil-feniletinil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-acético (compuesto 47-2, 48.7 mg, 0.100 mmol) en TFA/agua 9:1 (1 mL). La solución se agitó a t.a. durante 45 min, después se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un aceite pardusco. El aceite se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar la sal de formiato del compuesto del título como un sólido amarillento.
LR-MS (API- ES): calculada para C18H13CIN204 356.1 , m/e observada 357.0 (M + H)+ (tR 1.84 min).
EJEMPLO 48 Acido (6-cloro-5-feniletinil-1 H-benzoimidazol-2-iloxi)-acético Paso A. 6-Cloro-2-metanosulfonil-5-feniletinil-1-(2-tr¡metilsilanil- etoximetil)-1 /-/-benzoimidazol (48-1). Un frasco de 4 mL equipado con barra agitadora se cargó con yoduro de cobre (2.0 mg, 10 mol %), y Pd(PPh3)2CI2 (3.5 mg, 5 mol %). Se le agregó al frasco una solución de 6-cloro-5-yodo-2- metanosulfonil-1 -(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (intermediario 5, 49.0 mg, 0.100 mmol) en DMF (0.5 mL), seguido por una solución de etinil- benceno (20.0 mg, 0.200 mmol) en DMF (0.5 mL) y TEA (98 uL, 0.70 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 0 min, durante los cuales se tornó gradualmente de color pardo. El disolvente se eliminó entonces al vacío para dar un sólido oleoso pardo, que se suspendió en EtOAc/MeOH 1 :1 (3 mL) y se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un aceite amarillo claro.
LR-MS (API-ES): calculada C22H25CIN2O3SS1 460.1 , m/e (M+H)+ no observada, 433.0, 403 (tR 3.83 min).
Paso B. Acido í6-cloro-5-fenilet¡nil-1-(2-tr¡met¡lsilan¡l-etox¡meti0-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-acético (48-2). Un matraz de escintilación de 20 mL equipado con una tapa y una barra agitadora magnética se cargó bajo N2 con NaH (10.5 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 0.26 mmol). Una solución del éster metílico del ácido hidroxiacético (54.0 mg, 0.35 mmol) en THF (2.0 mL) se le agregó a gotas al frasco. Inmediatamente después de terminar la adición, se le agregó una solución de [6-cloro-5-fen¡letinil-1-(2-trímetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-benzoimidazol-2-iloxi]-acét¡co (compuesto 48-1 , 80.0 mg, 0.173 mmol) en THF (1 mL). La suspensión amarillenta resultante se agitó a t.a. durante 10 min, después se diluyó agregando a gotas ACN/agua 1 :1 (2 mL). La solución resultante se agitó a t.a. durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un aceite pardo.
LR-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros /V-SEM, calculada para C23H25CIN2O4S¡ 456.1 , m/e observada 457.0 (M + H)+ (tR 3.09, 3.20 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. Acido (6-cloro-5-feniletinil- H-benzoimidazol-2- iloxi)acético (48-3). En un matraz de 4 mL se disolvió ácido [6-cloro-5- feniletinil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-acético (compuesto 48-2, 79.0 mg, 0.173 mmol) en TFA/agua 9:1 (3 mL), y se agitó a 65 °C durante 10 min. Después, la solución se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un aceite pardusco, que se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido amarillento.
LR-MS (API-ES): calculada para C17H11CIN2O3 326.1 , m/e observada 327.1 (M + H)+ (tR 1.25 min).
ESQUEMA GENERAL 4 En el esquema general 4, el intermediaria 3 se hace reaccionar con ácido borónico, éster de boronato o estanano (R1-M) en presencia de tetrakistrifenilfosfina paladio, para producir el compuesto 4A. Alternativamente, el intermediario 3 se hace reaccionar con acetileno (R1-H) en presencia de yoduro de cobre (I) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) para producir el compuesto 4A. La protección subsiguiente con SEM-CI, seguida por la reacción del intermediario SEM-protegido 4B con un alcohol, y luego hidrólisis del producto 4C, producen el bencimidazol 2-sustituido 4D.
EJEMPLO 49 Acido 3-(6-cloro-5-feniletinil-1H-benzoimidazol-2-iloxi)-2,2-dimetil- propiónico Paso A. 6-Cloro-2-metanosulfonil-5-feniletinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 /-/-benzoimidazol (49-1 ). Un frasco de microondas de 2 mL Biotage™ se cargó con yoduro de cobre (5-7 mg, 10 mol%), y Pd(PPh3)2CI2 (10.5 mg, 5 mol%). Se le agregó al frasco una solución de 6-cloro-5-yodo-2-metanosulfoniM H-benzoimidazol (intermediario 3, 107.0 mg, 0.300 mmol) en DMF (0.75 mL), seguido por una solución de etinil-benceno (61.0 mg, 0.600 mmol) en DMF (0.5 mL) y TEA (293 uL, 2.10 mmol). La suspensión resultante se calentó en un sintetizador de microondas (Biotage Initiator™) a 10 °C durante 5 min. El disolvente se eliminó entonces al vacío para dar un aceite pardo oscuro, que se suspendió en EtOAc/MeOH 1 :1 (3 mL), se pasó a través de un cartucho Thiol StratoSphere™ SPE (Polymer Labs). La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un sólido pardo.
LR-MS (API-ES): calculada para CieHuCINsOsS 330.0, m/e observada 331.0 (M + H)+ (tR 3.10 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 6-Cloro-2-metanosulfonil-5-feniletinil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil-1 /-/-benzoimidazol (49-2). Una solución de SEM-CI (75.0 mg, 0.45 mmol) en THF (2 mL) se agregó a gotas con agitación a una suspensión de Cs2C03 (195 mg, 0.600 mmol) en THF (3 mL) enfriada en un baño de hielo (0 °C), que contenia el compuesto 49-1 (99.0 mg, 0.300 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se dejó calentar y se agitó a t.a. durante 30 min más. Después, la suspensión se diluyó con agua (8 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL, luego 2 mL, dos veces). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío para dar el producto crudo como un aceite amarillento.
LR-MS (API-ES): mezcla de dos isómeros A/-SEM, calculada para C22H25CIN2O3SSÍ 460.1 , m/e (M + H)+ no observada, 433, 403 (100%) (tR 3.83 min).
El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. Acido 3-[6-cloro-5-feniletinil-1-(2-tr¡metils¡lanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxn-2,2-dimetil-propiónico (49-3). Un matraz de escintilación de 20 mL equipado con una tapa y una barra agitadora magnética se cargó bajo N2 con NaH (18.0 mg, suspensión al 60% en aceite mineral, 0.45 mmol). En un frasco separado, una solución del éster metílico del ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiónico (79.0 mg, 0.600 mmol) en THF (2.0 mL) se combinó con una solución del compuesto 49-2 (138.0 mg, 0.300 mmol), y se agregó a gotas al matraz de escintilación de 20 mL que contenía NaH. La mezcla resultante se agitó a t a. durante 5 min, después se enfrió en un baño de hielo (0 °C) y se apagó mediante la adición a gotas de agua (6 mL). La mezcla se dejó calentar a t.a. y la agitación se mantuvo durante 5 min. La mezcla se acidificó con HCI acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (tres veces, 3 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en ACN (4 mL) y se agregó a un frasco que contenia LiOH acuoso al 5% (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 1 h, luego se acidificó con HCI acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (tres veces, 3 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se evaporó hasta sequedad al vacío. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin más purificación.
LR- S (API-ES): mezcla de dos isómeros A/-SEM, calculada para C26H3iCIN204Si 498.2, m/e observada 499.0 (M + H)+ (tR 3.78. 3.87 min).
Paso D. Acido 3-(6-cloro-5-feniletinil-1 H-benzoimidazol-2-iloxi)- 2,2-dimetil-propiónico (49-4). En un frasco de 4 mL, el compuesto 49-3 (86.0 mg, 0.173 mmol) se disolvió en TFA/agua 9:1 (3 mL) y se agitó a 65 °C durante 10 min. Después, la solución se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un residuo oleoso, que se disolvió en DMSO (1 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar la sal de formiato del compuesto del título.
LR-MS (API-ES): calculada para C20H17CIN2O3 368.1 , m/e observada 369.2 (M + H)+ (tR 1.26 min).
EJEMPLO 50 Acido 3-(6-cloro-5-fen¡l-1 H-bencimidazol-2-il)propiónico Acido 3-(6-cloro-5-fenil-1 H-bencimidazol-2-il)-propiónico. Un frasco de 4 mL con una tapa y una barra agitadora se cargó con ácido fenilborónico (4.5 mg, 0.037 mmol) y Pd(PPh3)4 (2.0 mg, 5 mol%) y se purgó brevemente con N2. Se le agregó al frasco una solución del éster metílico del ácido 3-(5-bromo-6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-propiónico (intermediario 9, 10.0 mg, 0.032 mmol) en DME (200 uL), seguido por K2C03 acuoso 1 M (100 uL). La mezcla resultante se agitó a85 °C durante 10h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se dividió con EtOAc (1 mL) y AcOH acuoso al 10% (1 mL). La capa orgánica se separó y se evaporó hasta sequedad al vacio. El residuo oleoso resultante se disolvió en DMSO (1.0 mL), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título.
LR-MS (API-ES): calculada para C16H13CIN2O2 300.0, m/e observada 301.0 (M + H)+ (tR 2.42 min).
EJEMPLO 51 Acido 3-(5-bifenil-4-il-6-cloro-1H-bencimida2ol-2-il)-propión¡co Acido 3-(5-bifen¡l-4-il-6-cloro-1 - -bencimidazol-2-il)-propiónico. El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 50, sustituyendo el ácido fenilborónico con ácido bifenil-4-borónico.
LR-MS (API-ES): calculada para C22H17CIN2O2 376.1 , m/e observada 377.0 (M + H>+ (tR 3.02 min).
EJEMPLO 52 Acido f6-cloro-5-(1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil1-acético. Una mezcla de 2-(6-cloro-5-yodo-1 H-benzo[d]imidazol-2-iltio)acetato de etilo (intermediario 8; 0.15 g, 0.38 mmol), ácido 5-indoilborónico (0.091 g, 0.57 mmol), PdCI(dppf) (0.013g, 0.019 mmol), K2C03 (0.163g, 1.2 mmol), 3 mL de tolueno y 1 mL de H20, se calentó a 130 °C durante 10 minutos usando un reactor de microondas. La LCMS indicó reacción incompleta; por lo tanto, la mezcla se calentó a 140 °C durante 15 min usando un reactor de microondas. La mezcla cruda se diluyó con 20 mL de EtOAc:H20 1 :1. La capa acuosa se recogió y se acidificó a pH ~1 con HCI 1 M. Después, el compuesto del título se extrajo usando EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. Este material crudo se purificó por HPLC usando acetonitrilo-H20 30-80% con 0.05% de TFA, y se liofilizó para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (D SO-d6) d 1 1.17 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.399-7.39 (2H, m), 7.13 (1 H, d, J= 8.5), 6.47 (1 H, s), 4.17 (2H, s); LRMS (API-ES) m/e para C17H12CIN302S (MH-H)+, cale. 357.82, encontrado 358.4. Anal. cale, para C 7H 2CIN302S + 2.2 H20 + 0.3 TFA: C, 48.97; H, 3.90; N, 9.73. Encontrado: C, 48.59; H, 3.54; N, 9.38.
EJEMPLO 53 Acido [6-cloro-5-(1-metil-indol-5-il)-1 H-benzoim¡dazol-2-ilsulfanill-acético. Una mezcla de 2-(6-cloro-5-yodo- H-benzo(d]imidazol-2-iltio)acetato de etilo (intermediario 8; 0.15 g, 0.38 mmol), ácido 1-metil-5-indoilborónico (0.099 g, 0.57 mmol), PdCI(dppf) (0.013g, 0.019 mmol), K2C03 (0.163 g, 1.2 mmol), 3 mL de tolueno y 1 mL de H20, se calentó a 130 °C durante 10 minutos, usando un reactor de microondas. La LCMS indicó reacción completa. La mezcla cruda se diluyó con 20 mL de EtOAc:H20 1 :1. La capa -acuosa se recogió y se acidificó a pH ~1 con HCI 1 M. Después, el compuesto del título se extrajo usando EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. Este material crudo se purificó por HPLC usando acetonitrilo-H20 30-80% con 0.05% de TFA, y se liofilizó para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.61 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J= 8.5 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J= 3 Hz), 7.20 (dd, J= 8.5, 3.0 Hz), 6.46 (1 H, s), 4.17 (2H, s), 3.52 (3H, s); LRMS (API-ES) m/e para C18Hi4CIN302S (M+H)+, cale. 371.85, encontrado 372.1. Anal. cale, para Ci8H 4CIN3O2S + 2 H20 + 0.5 TFA: C, 49.09; H, 4.01 ; N, 9.04. Encontrado: C, 49.33; H, 3.72; N, 8.76.
Los ejemplos 54-86 del cuadro 6 se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 52 y 53, y usando los materiales iniciales apropiados.
CUADRO 6 CUADRO 6 (Continuación) CUADRO 6 (Continuación) CUADRO 6 (Continuación) CUADRO 6 (Continuación) 224 225 226 CUADRO 6 (Continuación) EJEMPLO BIOLÓGICO 1 AMPKSAMSF (Prueba de activación de AMPK in vitro) El complejo de AMPK humano recombinante 1 (que contiene a1 ß1?1) se obtuvo del sistema de expresión de baculovirus. Se generaron virus recombinantes por cotransfección de clones de AMPK/pBacpak9 con ADN de baculovirus Baculogold (Pharmingen), en células de Spodoptera frugiperda 21 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cada ronda de amplificación de virus se hizo durante 5 días en medio de Grace que contenía 10% de suero. Para todos los procedimientos de producción de proteína se usó virus que se había sometido a tres rondas de amplificación. Para expresar el complejo de AMPK, las células sf21 se adaptaron a medio libre de suero (SF900 II, Invitrogen) por dilución secuencial de soluciones de reserva que contenían suero, en medio SF900II, y se mantuvieron en matraces agitados a 90 rpm a 27 °C. El complejo de enzima AMPK recombinante se produjo por triple infección, un virus recombinante para cada subunidad, en las células sf21, bajo condiciones libres de suero. Las células se infectaron en la fase logarítmica, 1 x 106 células/ml, a una multiplicidad de infección de ~5. Las células se cosecharon por centrifugación a 10,000 x g durante 15 minutos después de 72 horas de infección con los virus. La pella celular de insecto de 2 litros de cultivo se resuspendió en 50 mi de amortiguador de lisis (20 mM Tris-HCI, 50 mM NaCI, 50 mM NaF, 30 mM Na PPi, 0.25 M sacarosa, 10 mM ZnC , 2 mM DTT, 0.4 mg/ml digitonina), y se sometió a dos ciclos de lisis de congelación-descongelación en un baño de hielo seco y etanol. El material insoluble se separó por centrifugación a 10,000 x g y el sobrenadante se fraccionó usando polietilenglicol (PEG). La fracción de proteina que precipita entre 2.5% y 6% de PEG se usó para purificación ulterior usando un paso de azul de Sepharose (Zhou et a!, J. Clin. Invest. 108, 1167-1 174, 2001 ).
El volumen total de la prueba de activación de AMPK in vitro es de 50 µ? en una placa de 96 pocilios. La mezcla de reacción contenía 100 µ? de ATP (0.5 pCi 33P-ATP por reacción), y 50 µ? de SAMS (HMRSAMSGLHLVKRR) en un amortiguador (20 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCI2, 0.01 % Brij35). La reacción se inició con la adición de la enzima. Después de 30 minutos de incubación a 30 °C, la reacción se detuvo agregando 80 µ? de H3P04 1 %. Se transfirieron alícuotas (100 µ?) a placas de 96 pocilios MultiScreen (MAPHNOB50; Millípore Corp., Bedford, Massachusetts, EE. UU.). La placa se lavó tres veces con H3P04 1 %, seguido por detección en un Top-count. Las cuentas por minuto de la actividad basal (la reacción sin activador) se restaron de cada pocilio, y los datos se expresaron como el % máximo de activación de AMP, seguido por el cálculo de la CE50. El % máximo de activación de AMP de compuestos seleccionados se da en el cuadro más abajo.
Los compuestos de la presente invención tienen más de 40% de activación máxima de AMP del complejo AMPK humano 1 (que contiene a1 ß1?1), y valores de CE50 menores de 10 micromolar.
Los compuestos de los ejemplos 1-86 se probaron en la prueba de activación de AMPK in vitro usando el complejo de AMPK humano recombinante 1 (que contiene a1 ß1?1), y se encontró que tienen valores de CE50 menores de 10 micromolar y más de 40% de activación máxima de AMP. Se encontró que los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores de CE50 menores de 0.5 micromolar en la prueba de activación de AMPK in vitro, usando el complejo de AMPK humano recombinante 1.
Activación máxima de AMP de compuestos seleccionados EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Inhibición de la síntesis de ácido graso (FAS) por activadores de AMPK en ratones db/+ Para determinar el efecto de los activadores de AMPK sobre la síntesis de ácido graso (FAS) en el hígado, se determinó el efecto de la predosificación oral de los compuestos sobre la cantidad incorporada de 3H en los triglicéridos hepáticos, como lo describen Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y, y T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta., 19 de septiembre de 1974; 360 (3):275-88). Brevemente, a unos ratones (db/+, Jackson Laboratory, Maine) se les administraron los activadores de AMPK por vía oral al tiempo = -8 h. Después, al tiempo = -1 h, se inyectaron a los ratones 0.5 mi de NaCI 0.15 M con 0.2 mCi de agua 3H por 100 g de peso corporal. Al tiempo 0, los ratones se sacrificaron mediante dislocación cervical y los hígados se cosecharon para el análisis de FAS. Para analizar la FAS en los hígados, se calentaron muestras de los hígados a 90 °C durante 5 horas en una solución de KOH 4M /etanol 50%. Después, el hidrolizado alcalino del hígado se extrajo con hexano y se acidificó a pH<2 con H2S04 10M. Después, los ácidos grasos del hígado se extrajeron del hidrolizado acidificado con más hexano, se secó con una corriente de aire caliente, después se resuspendió en fluido de escintilación y se hizo el conteo en un contador beta. Se calculó la cantidad de ácidos grasos sintetizados por gramo de hígado basándose en la cantidad incorporada de 3H en el triglicérido hepático. La cantidad de ácidos grasos radiomarcados con 3H sintetizados en los ratones tratados con activador de AMPK, es significativamente menor que la cantidad de ácidos grasos radiomarcados con 3H sintetizados en los ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Estudio in vivo de una terapia con un activador de AMPK en ratones (prueba de tolerancia a la glucosa) Ratones DIO se tratan simultáneamente con una dosis eficaz de un activador de la proteína cinasa AMPK activada.
Materiales y métodos: Se usan ratones C57BL/6NT machos (Taconic, 16-18 semanas de edad al comienzo de la administración del fármaco). A los ratones se les da agua y una dieta rica en grasa D 12492 (Research Diet Inc.), libremente. Se mantienen en un cuarto para animales que se mantiene a 23 ± 2 °C de temperatura, 55 ±15% de humedad relativa y en un ciclo de 12 h de luz-oscuridad (7:00-19:00), durante un periodo de cuarentena y aclimatación de 1 semana. Después, se les administra vehículo (5 ml/kg de metilcelulosa al 0.5% en agua destilada) por medio de alimentación oral forzada dos veces al día a las 9 AM y 5 PM. Después de 9 días se observa el peso corporal estable. Al día siguiente (día -1) los ratones se ponen en ayuno durante 4 horas y se extrae sangre de la cola para determinar los niveles de glucosa e insulina. Los animales se distribuyen en grupos según sus niveles plasmáticos de glucosa e insulina y su peso corporal (n=8). El peso corporal y el alimento en la tolva se registran el día 0 antes de iniciar la administración del compuesto. A uno de los grupos se les administra vehículo oralmente, mientras que al segundo grupo se les administra un activador de la proteína cinasa AMPK activada de la presente invención, a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) dos veces al día durante 12 días, por medio de alimentación forzada. El peso corporal y la ingestión de alimento se miden cada tercer día. El día 5, los animales se ponen en ayuno 4 horas para medir los niveles plasmáticos de glucosa e insulina después de la administración de la mañana. El día 12 se mide el peso corporal y la ingestión de alimento y los animales reciben su última dosis matutina. Nuevamente, los animales se ponen en ayuno 4 horas, se extrae sangre en un punto de tiempo establecido (t = 0 min), y después se les provoca con dextrosa oral (2 g/kg). Se determinan los niveles plasmáticos de glucosa e insulina de sangrados por la vena, 20 min y 90 min después de la provocación con dextrosa. El perfil de glucosa plasmática y excursión de insulina desde t=0 hasta t=90 se usa para integrar un área bajo la curva (ABC) para cada tratamiento. Se generan valores de porcentaje de inhibición de cada tratamiento de los datos de ABC normalizados con respecto a los ratones C57BL/6NT alimentados con D7012. Los compuestos preferidos de la presente invención reducen significativamente el ABC de glucosa y/o insulina el día 12 durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, después de una dosis oral en la escala de 0.1 a 100 mg/kg.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Estudios de ingestión aguda de alimento en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) -Procedimiento general En estos estudios se usan ratones DIO adultos. Después de por lo menos 2 días de aclimatación a las condiciones del vivario (humedad y temperatura controladas, luces encendidas 12 horas y apagadas 12 horas), el alimento (D12492 (Research Diet Inc.) se retira de las jaulas de los roedores. Se administra un activador de AMPK de la presente invención o el vehículo, por vía oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, antes de retornar a la jaula una cantidad conocida de alimento. El intervalo óptimo entre la administración y la presentación del alimento se basa en la vida media del compuesto, o cuando las concentraciones en el cerebro del compuesto son las más altas. Se mide el alimento remanente a varios intervalos. La ingestión de alimento se calcula como gramos de alimento comido por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo, y el efecto supresor del apetito del activador de AMPK se compara con el efecto del vehículo. La ingestión de alimento de los ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente menor que la ingestión de alimento de los ratones de control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Estudios de reducción crónica de peso en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) -Procedimiento general En estos estudios se usan ratones DIO adultos. Después, o brevemente después del destete, ratas o ratones se hacen obesos dándoles acceso exclusivo a dietas que contienen grasa y sacarosa en proporciones más altas que la dieta de control. La dieta usada para inducir la obesidad es el alimento Research Diets D12451 (45% de grasa). Los roedores ingieren el alimento hasta que son significativamente más pesados y tienen una proporción más alta de grasa corporal que las ratas con dieta de control, frecuentemente 9 semanas. Los roedores reciben inyecciones (1 a 4 por día) o infusiones continuas de un activador de AMPK de la presente invención, o el vehículo, por vía oral, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. La ingestión de alimento y los pesos corporales se miden diariamente o con más frecuencia. La ingestión de alimento se calcula como gramos de alimento comido por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo, y el efecto supresor del apetito y de pérdida de peso del activador de AMPK de la presente invención se compara con el efecto del vehículo. La pérdida de peso de los ratones tratados con un activador de AMPK es significativamente mayor que la pérdida de peso de los ratones de control.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado haciendo referencia a algunas modalidades particulares de la misma, los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosis eficaces diferentes de las dosis particulares arriba expuestas como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero tratado, en cualquiera de las indicaciones arriba mencionadas de los compuestos de la invención. Similarmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar dependiendo del compuesto activo particular seleccionado, o si hay presentes vehículos farmacéuticos, así como también el tipo de formulación y el modo de administración utilizado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se considera que la invención es definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes, y que tales reivindicaciones deben ser interpretadas tan ampliamente como sea razonable.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X está ausente o se selecciona de: (1) -S-, (2) -O-, (3) -NH-, (4) -C(O)-, (5) -NHC(O)-, (6) -C(0)NH-, (7) -NHSO2-, (8) -SO2NH-, y (9) -C02-, en donde el NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: -alquilo de C1. 6, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6> -CO-alquilo de Ci-6, fenilo y -CH2-fenilo; Y se selecciona de: (1) -CH2-, (2) -CH2-CH2-, (3) -CH2-CH2-CH2-, (4) -CHF-, y (5) -CF2-, en donde cada CH2 y CHF no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de R ; Z se selecciona de: (1) -CN, (2) - ) -(CH2)nC(0)NHR9, (6) - (8) -(CH2)nSO2NHR9, (9) - ) -(CH2)nSO2NHCON(R9)2, (12) -(CH2)nC(0)NHS02Ri1 (13) -(CH2)nNHC(O)N(R9)2, (14) -(CH2)n-cicloalquilo de C3-io-C02Re, (15) heteroarilo, (16) -cicloheteroalquenilo de C2-io, y (17) - cicloheteroalquilo de C2-10, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i.6, -OH y -NH2, en donde cada NH no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc¡ cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo de Ci-6l (6) -alquenilo de C2-6, (7) -alquinilo de C2-6, (8) -(CH2)P-cicloalquilo de C3.10, (9) -(CH2)p-cicloalquilo de C3-7-arilo, (10) -(CH2)P-cicloalquilo de C3-7-heteroarilo, (11) -(CH2)p-cicloalquenilo de C4-io, (12) -(CH2)p-cicloalquenilo de C4-7-arilo, (13) -(CH2)p-cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, (14) arilo, (15) bifenilo, (16) -(CH2)p-heteroarilo, (17) -alquenilo de C2-6-alquilo, (18) -alquenilo de C2-6-arilo, (19) -alquenilo de C2-6-heteroarilo, (20) -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7, (21) -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (22) -alquenilo de C -6-cicloheteroalquilo de C2-7l (23) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquen¡lo de C2-7, (24) -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, (25) -alquinilo de C2-6-alquilo, (26) -alquinilo de C2-6-arilo, (27) -alquinilo de C2-6-heteroarilo, (28) -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, (29) -alquinilo de C2.6-cicloalquenilo de C3-7, (30) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7, (31 ) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, y (32) -(CH2)pC(0)-fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3 -OH, -NH2, -alquilo de C1.6, -O-alquilo de C^, -NH-alquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C-i-6)2, y cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, con la condición de que por lo menos uno y solo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C-i-6, -alquenilo de C2. 6 y alquinilo de C2-6, y con la condición de que si R1 o R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno; R3 y R4, cada uno independientemente, se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo de Ci-6, (4) -alquenilo de C2-6, (5) -alquinilo de C2.6, (6) -cicloalquilo de C3-10, (7) -cicloalquenilo de C3-io, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (1 1 ) -CF3, (12) -OH, (13) -O-alquilo de C1-6, (14) -NH2, (15) -NH-alquilo de C1-6, (16) -N(alquilo de d-6)2, (17) -S-alquilo de Ci-6, (18) -SO-alquilo de Ci-6, (19) -SO2-alquilo de C1-6, (20) -NHSO2-alquilo de C1-6, (21) -NHC(O)-alquilo de C1-6, (22) -SO2NH-alquilo de Ci-6, y (23) -C(O)NH-alquilo de C -6; R5 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de C1-6, (3) -CH2CO2H, y (4) -CH2CO2-alquilo de Ci-6; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -alquilo de C1-6l (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -OCH2O-alquilo de C1-6, (1 1 ) -O-arilo, (12) -OCH2-arilo, (13) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, (14) -(CH2)mO-alquilo de C1-6, (15) -(CH2)m-0-arilo, (16) -(CH2)mS-alquilo de Ci.6, (17) -(CH2)mS(0)-alquilo de C1-6, (18) -(CH2)mS(0)2-alquilo de C1-6, (19) -(CH2)mNHS(0)2-alqu¡lo de C1-6, (20) -(CH2)mC(O)Rf, (21) -(CH2)mC(0)N(Rj)2, (22) -(0^)^(^)0(0)^, (23) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, (24) -(CH2)mCO2H, (25) -(CH2)mOC(O)H, (26) -(CH2)mCO2R,1 (27) -(CH2)mOC(O)Rf, (28) -(CH2)m-cicloalquilo de C3-7, (29) -(CH2)m-cicloalquen¡lo de C3-7, (30) -(CH2)m-cicloheteroalquilo de C2-6, (31 ) -(CH2)m-cicloheteroalquenilo de C2.6, (32) -(CH2)m-ar¡lo, y (33) -(Chbjm-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2l -alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02-alquilo de C -6, -cicloalquilo de C3-7l fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0-3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C e), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CH2-heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci_6, (3) halógeno, (4) -OH, (5) -NO2, (6) -NH2, (7) -NH(alquilo de C1-6), (8) -N(alquilo de d^, (9) -O-alquilo de C1-6, (10) -(CH2)qCO2H, (11) -(CH2)qCO2-alquilo de C1-6, (12) -CF3, (13) -CN, (14) -SO2-alquilo de C1-6, y (15) -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 halógenos, y en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo de d-6, (7) -CF3, (8) -alquilo de C1-6-OH, (9) -OCH20-alquilo de C1-6, (10) -(CH2)rO-alquilo de Ci-6, (11) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)rS-alquilo de C1-6, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo de C3-7, (18) -(CH2)r-cicloheteroalquilo de C2-6, (19) -(CH2)r-ar¡lo, y (20) -(CH2)r-heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci_6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3- 7 y heteroarilo, y cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, y (2) alquilo de d-6, en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C -6, -O-alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), y -N(alquilo de Ci.6)2; cada Rj se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-6, (3) cicloalquilo de C3-6, (4) -C(O)R¡, y (5) -SO2R¡, en donde el alquilo y cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci_6, -O-alquilo de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de Ci-6)2; cada Rf y R¡ se selecciona independientemente de: (1) alquilo de C -6, (2) cicloalquilo de C4-7, (3) cicloalquenilo de C4-7, (4) cicloheteroalquilo de C3.7, (5) cicloheteroalquenilo de C3-7, (6) arilo, y (7) heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C-i-6, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2-alquilo de Ci.6, -cicloalquilo de C3. 7 y heteroarilo; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, o 3; q es 0, 1 , 2, 3 o 4¡ y r es 0, 1 o 2.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X está ausente o se selecciona de -S- y -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X se selecciona de -S- y -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y se selecciona de -CH2- y -CH2-CH2-, en donde cada -CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es -CH2-, en donde CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de Rb¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z se selecciona de -(CH2)nCO2H, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z es -CO2H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R3 y R4, cada uno independientemente, se selecciona de: (1 ) hidrógeno, y (2) halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R3 y R5 son hidrógeno, y R4 se selecciona independientemente de hidrógeno y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R1 se selecciona de: (1 ) arilo, (2) bifenilo, (3) -(CH2)p-heteroarilo, (4) -alquinilo de C2-(CH2) .3-0-arilo, (5) -alquinilo de C2-arilo, (6) -alquinilo de C2-heteroarilo, (7) -alquinilo de C2-cicloalquilo de C3-7 > (8) -alquinilo de C2-cicloheteroalquilo de C2.7, y (9) -(CH2)pC(O)-fenilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C(. 6, -NH-alqu¡lo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, con la condición de que si R2 es hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno; y p es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) -(CH2)mOH, (3) -N(Rj)2, (4) -N02, (5) -CN, (6) -alquilo de C1-6, (7) -CF3, (8) O-arilo, (9) -0-CH2-arilo, (10) -O-alquilo de C1-6, (1 1) -S-alquilo de C1-6, (12) -S(0)-alquilo de Ci-6, (13) -S(O)2-alquilo de Ci-6, (14) -NHS(0)2-alquilo de C1-6, (15) -C(0)N(R¡)2, (16) -(0?2)™?(^)?(?^', (17) -?(^)0(?)?(^)2, (18) -C02H, (19) -cicloheteroalquilo de C2-6, (20) arilo, y (21 ) heteroarilo, en donde cada CH2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)0.3-OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci.6)2, -alquilo de d-6, -O-alquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alquilo de C1-6, y en donde el alquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos, o están sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-3-OH, -CN, -NH2> -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C^, -O-alquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2-alqu¡lo de Ci-6¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula estructural Ib: (Ib) en donde: R se selecciona de: (1) fenilo, (2) bifenilo, (3) heteroarilo, y (4) -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; R2 es halógeno; R3, R4 y R5 son hidrógeno; X se selecciona de -S- y -O-; Z es -CO2H; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) -(CH2)mOH, (2) -alquilo de Ci-6, (3) fenilo, y (4) heteroarilo, en donde cada alquilo, fenilo y heteroarilo no está sustituido, o está sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -(CH2)o-30H, -CN, -NH2, -NH(alquilo de -alquilo de Ci.6l -O-alquílo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno y -alquilo de Ci-6, en donde cada alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2 o 3 halógenos; y s es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona de: ??? y o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. - Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. - Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , un compuesto seleccionado de simvastatina, ezetimibe, taranabat y sitagliptina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad sensible a la activación de la proteína cinasa activada por AMP en un mamífero en necesidad del mismo.
17. - El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde el trastorno, afección o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: diabetes de tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y cáncer.
18. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno, afección o enfermedad es la diabetes de tipo 2.
19. - El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno, afección o enfermedad es la obesidad.
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