JP3923255B2 - チオベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（１）で示されるチオベンズイミダゾール誘導体に関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なチオベンズイミダゾール誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キマーゼ(chymase)はマストセル(mast cell)顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン-1-β(Interleukin-1β, IL-1β)の活性化、マトリックスプロテアーゼ(matrix protease)の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター-β(Transforming growth factor-β, TGF-β)の遊離促進、サブスタンスＰ(substance P)やバソアクティブインテスティナルポリペプチド(bathoactive intestinal polypeptide,VIP)の活性化、アンジオテンシン(Angiotensin, Ang)ＩからAngＩＩへの変換作用、エンドセリン(Endothelin)変換作用など多様な作用が報告されている。
【０００３】
以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有望と考えられる。
従来キマーゼ活性阻害剤としてはトリアジン誘導体（特開平８ー２０８６５４号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平９ー３１０６１号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願WO９６／０４２４８号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願WO９７／１１９４１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願WO９６／３３９７４号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なったものである。
【０００４】
一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第5124336号明細書がある。該明細書にはトロンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてチオベンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書には該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記１から１５を見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
１．下記式（１）
【化１】
[式（１）中、R1及びR2は、同時にまたはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはR1及びR2は一緒になって-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-CH2−（この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
【０００８】
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
【０００９】
Eは、COOR3、SO3R3、CONHR3、SO2NHR3、テトラゾール基、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール基または5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール基（R3は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Gは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にO、S、SO2、NR3を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでR3は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
【００１０】
ｍは、０の整数を表す。；
Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、あるいは置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基を表す。
【００１２】
またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明のチオベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）。
【００１９】
２．上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２０】
３．上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２１】
４．上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２２】
５．上記式（１）において、ＸがＣＨであるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
６．上記式（１）において、
Ｒ １ 及びＲ ２ が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ １ 及びＲ ２ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、
Ａがエチレン基、
ＥがＣＯＯＲ ３ またはテトラゾール基（Ｒ ３ は水素原子を表す）、
Ｇが、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＣＯ−または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ−
ｍが０、
Ｊが、置換または無置換の、ベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドリル基ＸがＣＨである、チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２３】
７．ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とするチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２４】
８．少なくとも１種のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【００２５】
９．該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である医薬組成物。
【００２６】
１０．該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である予防剤および／または治療剤。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）の化合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りである。
R1及びR2は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはR1及びR2は一緒になって-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-CH2-を表す。この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよい。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,s,t-)ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。好ましくはR1及びR2が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはR1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好ましくは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,t-)ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、(n,i-)プロピルオキシ基、(n,i,s,t-)ブチルオキシ基等を挙げることができ、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００２８】
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表す。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、（ｎ，ｉ−）プロピレン基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチレン基を挙げることができ、好ましくはエチレン基を挙げることができる。
【００２９】
また、ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばOH、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,t-)ブチル基等である。
【００３０】
Eとしては、COOR3、SO3R3、CONHR3、SO2NHR3、テトラゾール基、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール基または5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール基を挙げることができ、好ましくはCOOR3またはテトラゾール基を挙げることができる。ここにおけるR3としては水素原子、または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはt-ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素原子を挙げることができる。
【００３１】
Gは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を表し、途中にO、S、SO2、NR3を、一つあるいは複数個含んでもよい。ここでR3は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH20-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-、-CH2CH2S-等が挙げられ、好ましいものとしては-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-または-CH2CH20-を挙げることができる。
【００３２】
ｍは、０の整数を表す。
【００３３】
Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である、置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基を表す。好ましいものとしては置換された炭素数１０〜１１のアリール基、あるいは置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基としてはインデニル基が挙げられ、置換の炭素数１０〜１１のアリール基としてはナフチル基が挙げられる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては、好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドリル基を挙げることができる。
【００３４】
またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
【００３５】
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、好ましくはＣＨを挙げることができる。
式（１）の化合物としては、具体的には、表１から４０に記載されたものが好ましいものとして挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号４４４、４５５、４５９、４６０、の化合物である。
【００３６】
なお、表1〜40中のA1〜A21およびJ1〜J85は以下で表される基である。式中、EおよびGは前記に同じである。
【００３７】
【化２】
【００３８】
【化３】
【００３９】
【化４】
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
【表９】
【００４９】
【表１０】
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【表１２】
【００５２】
【表１３】
【００５３】
【表１４】
【００５４】
【表１５】
【００５５】
【表１６】
【００５６】
【表１７】
【００５７】
【表１８】
【００５８】
【表１９】
【００５９】
【表２０】
【００６０】
【表２１】
【００６１】
【表２２】
【００６２】
【表２３】
【００６３】
【表２４】
【００６４】
【表２５】
【００６５】
【表２６】
【００６６】
【表２７】
【００６７】
【表２８】
【００６８】
【表２９】
【００６９】
【表３０】
【００７０】
【表３１】
【００７１】
【表３２】
【００７２】
【表３３】
【００７３】
【表３４】
【００７４】
【表３５】
【００７５】
【表３６】
【００７６】
【表３７】
【００７７】
【表３８】
【００７８】
【表３９】
【００７９】
【表４０】
【００８０】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、EがCOOH、ｍが０の場合、以下に示す合成法（A）または（B）により製造することができる。
【００８１】
合成法（A）
【化５】
[式中、Zはハロゲンを示し、R1、R2、R3、A、G、JおよびXは前記に同じである。]
【００８２】
すなわち、2-ニトロアニリン誘導体（a1）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（a2）を得る。これにCS2を反応させ、化合物（a3）とした後、これにハライドエステル誘導体（a4）を反応させ（a5）を得、さらにこれにハライド誘導体（a6）を反応させ（a7）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体（a8）を得ることができる。
【００８３】
ニトロ基の還元は通常の接触還元反応の条件に従い、例えばPd-C等の触媒存在下、室温〜100℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うことができる。
【００８４】
オルトフェニレンジアミン誘導体（a2）とCS2の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）1954年19巻631-637頁(Pyridine solution)またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem）1993年36巻1175〜1187頁（EtOH solution）記載の方法により行うことができる。
【００８５】
チオベンズイミダゾール類（a3）とハライドエステル（a4）との反応は、通常のS-アルキル化反応の条件に従い、例えばNaH、Et3N、NaOH、K2CO3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００８６】
チオベンズイミダゾール類（a5）とハライド誘導体（a6）との反応は、通常のN-アルキル化もしくはN-アシル化反応の条件に従い、例えばNaH、Et3N、NaOH、K2CO3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００８７】
カルボキシ保護基R3の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００８８】
合成法（B）
【化６】
すなわち、2-ニトロアニリン誘導体（a1）のアミノ基をLにより保護し(b1)得る。これにハライド誘導体（a6）を反応させ（b2）を得、Lを脱保護することにより(b3)を得る。(b3)のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン誘導体（b4）を得る。これにCS2を反応させ、化合物（b5）とした後、これにハライドエステル誘導体（a4）を反応させ（a7）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。また、2-ニトロアニリン誘導体（a1）に対して無保護のままハライド誘導体（a6）またはアルデヒド誘導体（b6）を反応させることにより化合物（b3）を直接得ることも可能である。保護基Lとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。2-ニトロアニリン誘導体（a1）とアルデヒド誘導体（b6）の反応は、LiAlH4、NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3などの複合水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、0℃〜200℃の温度条件下によって通常の還元アミノ化の方法により行なうことができる。その他の反応は合成法（A)と同様に行なうことができる。
【００８９】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてEがCOOH、ｍが０、Gがアミド結合である場合、以下に示す合成法（C)により製造することができる。
【００９０】
合成法（C）
【化７】
[式中、Qはメチレン基、フェニレン基等を示し、Zはハロゲンを示す。R1、R2、R3、A、JおよびXは前記に同じである。ただしここでR3は、メチル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基とする。]
【００９１】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物(a5)にtert-ブチルエステルハライド誘導体(c1)を反応させ化合物(c2)を得、これを酸性条件下加水分解することにより(c3)を得る。これにアミン誘導体(c4)を縮合させ(c5)を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００９２】
縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としてはDCC、DIPC、EDC=WSCI、WSCI・HCl、BOP、DPPA等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはHONSu、HOBt、HOOBt等と組み合わせて用いる。反応はTHF、クロロホルム、t-ブタノール等の適当な溶媒中、0℃〜200℃の温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（A）と同様に行なうことができる。
【００９３】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてEがCOOH、ｍが０、Gがエーテル結合を有する場合においては、以下に示す合成法（D)により製造することができる。
【００９４】
合成法（D）
【化８】
[式中、Zはハロゲンを示す。R1、R2、R3、A、JおよびXは前記に同じである。]
【００９５】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物(a5)に、たとえばハライドアルコール誘導体(d1)を反応させ、化合物(d2)を得る。これにフェノール誘導体(d3)を反応させ、エーテル体(d4)を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００９６】
エーテル化反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびDEAD、TMAD等のアゾ化合物を用い、 N-メチルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、0℃〜200℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行われる。
その他の反応については合成法（A）と同様に行なうことができる。
【００９７】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、Eがテトラゾール、ｍが０である場合においては、以下に示す合成法（E)により製造することができる。
【００９８】
合成法（E）
【化９】
[式中R1、R2、A、Ｇ、JおよびXは前記に同じである。]
ニトリル体(e1)を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体(e2)に変換する。
【００９９】
アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（e1）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の3級アミンを化合物（e1）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は0℃〜200℃の温度で、トルエン、ベンゼン、DMF等の溶媒を用いることにより行われる。
【０１００】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ｍが１または２の場合は以下に示す合成法（F）により製造することができる。
【０１０１】
合成法（F）
【化１０】
[式中、R1、R2、R3、A、G、JおよびXは前記に同じ。]
【０１０２】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（a7）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（f1）および／またはスルホン誘導体（f2）が得られる。用いられる過酸化化合物としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（a7）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に1.2倍モル〜5倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常0〜50℃程度、好ましくは0℃〜室温で行われ、一般的に4〜20時間程度で終了する。
【０１０３】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は必要に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換することができる。かかる塩としては、Na+、K+ 等のアルカリ金属イオン；Mg2+、Ca2+ 等のアルカリ土類金属イオン；Al3+、Zn2+ 等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Lysine）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、4-ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Na+、Ca2+、リシン（Lysine）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンが好ましい。
【０１０４】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を阻害する。具体的には、IC50が1000以下、好ましくは0.01以上1000未満、更に好ましくは0.05以上500未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【０１０５】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
【０１０６】
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【０１０７】
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
【０１０８】
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
【０１０９】
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。
【０１１０】
直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。
【０１１１】
経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【０１１２】
点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができ、また、非イオン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。
【０１１３】
点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。
【０１１４】
また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。
【０１１５】
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
【０１１６】
また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
【０１１７】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１〜１００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは０.３〜３０ｍｇ/日/人である。
【０１１８】
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
【０１１９】
本発明の予防剤および／または治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【０１２０】
【実施例】
本発明を以下に製造例、実施例及び試験例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
【０１２１】
［参考例1］
5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- チオールの製造
5,6-ジメチルオルトフェニレンジアミン 4.5 g(33 mmol)のピリジン溶液(40 ml)に二硫化炭素 40 ml(0.66 mol)を添加した。得られた溶液を加熱還流下 18時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、減圧下80℃にて6時間乾燥させ表題化合物を4.1 g得た。(収率 70％)
【０１２２】
［参考例2］
2-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) 安息香酸メチルエステルの製造
得られた5,6-ジメチルベンズイミダゾール-2-チオール89 mg(0.50 mmol)のジメチルホルムアミド(2 ml)溶液にトリエチルアミン84 μl(0.6 mmol)及び2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル137 mg(0.6 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で1.5時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、表題化合物を146 mg得た。(収率 90%) 化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=326.11 実測値(M+H)+=327.2
【０１２３】
［参考例3］
参考例2と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
3-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) ピリジン -2- カルボン酸エチルエステル
計算値M=341.12 実測値(M+H)+=342.2
2-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) フラン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=316.09 実測値(M+H)+=317.2
3-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル
計算値M=332.07 実測値(M+H)+=333.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) 安息香酸メチルエステル
計算値M=298.08 実測値(M+H)+=299.2
3-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) ピリジン -2- カルボン酸エチルエステル
計算値M=313.09 実測値(M+H)+=314.2
3-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル
計算値M=304.03 実測値(M+H)+=305.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) フラン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=288.06 実測値(M+H)+=289.2
4 −ベンズイミダールー２−イルチオブタン酸メチルエステル
計算値M=264.09 実測値(M+H)+=265.2
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル )-5- クロロ安息香酸メチルエステル
計算値M=399.96 実測値(M+H)+=401.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル )-5- クロロ安息香酸メチルエステル
計算値M=332.04 実測値(M+H)+=333.2
4-(5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値M=292.12 実測値(M+H)+=293.40
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル )- 安息香酸メチルエステル
計算値M=366.00 実測値(M+H)+=367.0
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) ピリジン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=366.99 実測値(M+H)+=368.0
【０１２４】
［参考例ア］
化合物Ｎｏ．１４３の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １１ ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍｌを加えた。参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５０ ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ） 及び１−クロロメチルナフタレン６９μｌ（０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ３２％）
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を２４ ｍｇ得た。（収率 定量的）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．１６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１２５】
［実施例２］
参考例アと同様の方法により、参考例２または３に示した化合物および種々のハライド誘導体を用いて、表４１〜表４５の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１２６】
【表４１】
【０１２７】
【表４２】
【０１２８】
【表４３】
【０１２９】
【表４４】
【０１３０】
【表４５】
【０１３１】
［参考例イ］
化合物Ｎｏ．５４７の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール２３６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２７６μｌ（１．９８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル５３８ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ３：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルを２８８ｍｇ得た。（収率 ５９％）
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル３０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン １７μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド１４μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルを３８ｍｇ得た。（収率 定量的）
２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸 １ｍｌを加えて６時間室温で攪拌した。反応終了後、溶媒留去し減圧下、終夜乾燥し、表題化合物を３３ ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１６．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．０
【０１３２】
［参考例ウ］
化合物Ｎｏ．５６１の製造
参考例イと同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１３３】
［参考例4］
3-( ナフチルメチル ) イミダゾロ（ 5,4-b ）ピリジン -2- チオールの製造
2-アミノ3-ニトロピリジン 1680 mg(12 mmol)のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に水素化ナトリウム 75 mg(0.55 mmol)及び1-クロロメチルナフタレン 74 μl(0.55 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で17時間攪拌した後、水を加えエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 4:1)で精製し、ナフチルメチル（3-ニトロ（2-ピリジル））アミンを903 mg得た。(収率 27%)
【０１３４】
得られたナフチルメチル（3-ニトロ(2-ピリジル))アミン 900 mg(3.2 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に、10% Pd-C 90.0 mgを添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて50℃で8時間攪拌した後、セライト濾過しPd-Cを取り除いた。得られた溶液を濃縮し(3-アミノ(2-ピリジル))ナフチルメチルアミンを860 mg得た。(収率 99%)
得られた(3-アミノ(2-ピリジル))ナフチルメチルアミン 860 mg(3.2 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に二硫化炭素 6.1 ml(102 mmol)を添加した。得られた溶液を加熱還流下12時間攪拌した後、室温にて5時間静置した。析出した沈殿を濾取し、エタノール(5 ml)にて3回洗浄した。減圧下80℃にて5時間乾燥させ表題化合物を555 mg得た。(収率 56％)
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=291.08 実測値(M+H)+=292.3
【０１３５】
［参考例5］
3-((2,5- ジメチルフェニル ) メチル ) イミダゾロ（ 5,4-b ）ピリジン -2- チオールの製造
参考例4と同様の方法により、表題化合物を合成した。
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=269.10 実測値(M+H)+=270.2
【０１３６】
［参考例エ］
化合物Ｎｏ．２５６の製造
参考例２と同様の方法により、参考例４で得られた３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオール ３０ ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用いて２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ））ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを３０ｍｇ得た。（収率 ７０％）
得られた２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法により加水分解反応を行い、表題化合物を１８．３ｍｇ得た。（収率 ６６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２５．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１
【０１３７】
［参考例オ］
参考例エと同様の方法により、参考例４および５で得られた化合物および種々のハライドエステル誘導体を用いて、表４６の化合物を合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１３８】
【表４６】
【０１３９】
【表４７】
【０１４０】
【表４８】
【０１４１】
［参考例カ］
化合物Ｎｏ．２６４の製造
４−メチル−２−ニトロアニリン ９１３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸 １．００ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮、乾燥させて、４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド １．３９６ｇを得た。（収率 ９４％）
４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド １．３９６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム ９４０ｍｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロメチルナフタレン １．１５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を室温下で順に加え、１００℃で加熱した。１時間４０分後、５規定 水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えて、１５分間そのまま還流した。１５分後、室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）を加えて４℃で一晩保存した。生じた結晶をろ別し、乾燥させて、（（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン １．５８７ｇを得た。（収率 ９６％）
（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン １．００２１ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、さらに２．０５８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、油浴で還流した。１５分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末 ８９７ｍｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）を分割投入した。その後再び油浴にて２時間還流した。２時間後、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、飽和食塩水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥させ、褐色オイル状の（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン ９４３．１ ｍｇを得た。
【０１４２】
引き続き、((1-ナフチル)メチル)( 2-アミノ-4-メチル-フェニル)アミン 943.1 mg(3.59 mmol)をエタノール(6.4 ml)に溶かし、二硫化炭素 7ml(116mmol)を加えて、還流した。10時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール (2 ml)を加えて室温で30分間攪拌、さらに氷冷下で30分攪拌した。生じた結晶をろ別、乾燥して、1-((1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-チオールを 459.1 mg得た。（収率 44％ 2steps）
1-((1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-チオール 431.1 mg(1.42 mmol)をジメチルホルムアミド(12 ml)に溶かし、トリエチルアミン 0.296 ml(2.12 mmol)、2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル 390.1 mg(1.70 mmol)を加え、80℃で加熱した。5時間50分後、さらにトリエチルアミン 0.296 ml(2.12 mmol)、2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル 325 mg(1.42 mmol)を加え、1時間10分加熱した。この後、減圧濃縮し、酢酸エチル(80 ml)に溶かし、水(30 ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣から酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて410 mg、また母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6：1）で精製し、結晶と同じ画分を回収し87 mg、合計497 mgの2-（(1-（(1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 78%）
2-（(1-（(1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル）安息香酸メチルエステル 497 mg(1.098 mmol)をメタノール(10 ml)、テトラヒドロフラン(10 ml)に溶かして4規定水酸化リチウム水溶液(6.86 ml)を加えた。更にメタノール(10 ml)、テトラヒドロフラン(10 ml)を加えた。室温で2時間30分攪拌した後、飽和クエン酸水溶液を(10 ml)加えて反応を停止、減圧濃縮して溶媒量を1/3程度まで減らし、酢酸エチル(80 ml)に溶かして、水 (20 ml)で5回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル(10 ml)を加えて溶解させ、再度濃縮、生じた結晶をろ別、乾燥させ、表題化合物を439.1 mg得た。（収率 91％）
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=438.14 測定値(M+H)+=439.3
【０１４３】
［参考例キ］
化合物Ｎｏ．２７２の製造
参考例カと同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３
【０１４４】
［参考例ク］
化合物Ｎｏ．６５の製造
２−ニトロアニリン ８２９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と１−メチルインドールカルボキサルデヒド １２４２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ５０８７ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−ニトロフェニル）アミンを２６４ｍｇ得た。（収率 １８％）
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン ２６４ｍｇ（０．９３９ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ ５０ｍｇ（１０％Ｐｄ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃをろ別し溶媒を留去し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンを２１２ ｍｇ得た。（収率９０％）
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン ２１２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素１ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオールを９６ｍｇ得た。（収率 ３９％）
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １２ ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール ５０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル ５９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ５４ ｍｇを得た。（収率 ７４％）
２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ５４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を４８ ｍｇ得た。（収率 ９２％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２７．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．２
【０１４５】
［実施例１０］
参考例クと同様の方法により、種々のハライドエステル誘導体を用いて、前記表４７の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４６】
［参考例ケ］
化合物Ｎｏ．５１の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン １６ｍｌを加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル ４２８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ） 及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル ４６６ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９５ ｍｇを得た。（収率 ７１％）
２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ２４８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液 １．２８ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸を２２０ｍｇ得た。（収率 定量的）
２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）
メチル）安息香酸 １８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、順にＨＯＢＴ ６８ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、アニリン４６μｌ（０．５０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）とＥＤＣＩ ９７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを８６ｍｇ得た。（収率 ４０％）
得られた２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ８６ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ ｍｌ）を加えた。６０度でおよそ２時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を８３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４９３．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９４．２
【０１４７】
［参考例コ］
参考例ケと同様の方法により、種々の安息香酸エステル誘導体を用いて、前記表４８に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４８】
［参考例サ］
化合物Ｎｏ．６１９の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム ４００ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル １５００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ） 及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル １４６３ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。水を加えエーテルで抽出した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステルを１２９８ｍｇを得た。（収率 ６３％）
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステル １２９０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸を７１５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸 ３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、アニリン １１．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを２７．５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
得られた２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解を行い表題化合物を６．９ｍｇ得た。（収率 ３６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１７．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０
【０１４９】
［参考例シ］
参考例サと同様の方法により、種々のアニリン誘導体を用いて、表４９に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５０】
【表４９】
【０１５１】
【表５０】
【０１５２】
【表５１】
【０１５３】
【表５２】
【０１５４】
［参考例6］
2-((1-(2- ヒドロキシエチル )-5,6- ジメチルベンゾイミダゾール -2- イルチオ )] メチル ) 安息香酸メチルエステルの製造
参考例2で得られた2-((5,6-ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ)メチル)安息香酸メチルエステル 326 mg(１mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム 207 mg（1.5 mmol)と２−ブロモエタノール 150 mg（1.2 mmol)を添加し、80度で加熱しながら12時間攪拌した。反応終了後、エーテルで抽出し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1）で精製し表題化合物を248 mg得た。（収率 67％）
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=370.14 実測値(M+H)+=371.2
【０１５５】
［参考例ス］
化合物Ｎｏ．７３６の製造
参考例６で得られた２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ）溶液に、Ｐｐｈ３ ６２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ １０．６ｍｌ（４０％ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１０分後、フェノール １１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを４４ｍｇ得た。（収率 ８１％）
【０１５６】
得られた2-((5,6-ジメチル-1-(2-フェノキシエチル)ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル)安息香酸メチルエステル 35 mg（0.078 mmol)を用いて、実施例1と同様の方法にて加水分解反応を行い、表題化合物31 mgを得た。(収率 94％)化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=432.15 実測値(M+H)+=433.2
【０１５７】
［参考例セ］
参考例スと同様の方法により、種々のフェノール誘導体を用いて、前記表５０に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５８】
［参考例ソ］
化合物Ｎｏ．８２５の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．６８のエステル体 ３３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に氷冷下にて５０〜６０％ ｍ−クロロ過安息香酸 ２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷冷下にて２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さを薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル）メチル）安息香酸メチルエステルを７．１ｍｇ（収率 ２１％）得た。
【０１５９】
これを参考例アと同様に加水分解して、標題化合物を５．２ｍｇ得た。（収率 ７６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４４０．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３
【０１６０】
［参考例タ］
化合物Ｎｏ．８６９の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．３７のエステル体 ３９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸 ６４ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステルを３７ｍｇ得た。（収率８７％）
２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステル ６４ ｍｇ（０．１４ ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５３ ｍｇ得た。（収率 ８７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３４．１３ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２
【０１６１】
［参考例チ］
参考例タと同様の方法により、実施例２で得られた化合物のエステル体を用い、前記表５１の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６２】
［参考例ツ］
化合物Ｎｏ．９５２の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール ７１３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン ８３６μｌ（６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル １１７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリルを１１５９ ｍｇ得た。（収率 ９９％）
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １７８ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた。２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル ７１９ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 及び２，５−ジクロロベンジルクロリド ５４３μｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル ３７０ｍｇを得た。（収率 ３７％）
２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル １６５ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、Ｍｅ３ＳｎＮ３ １２４ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、一晩還流した。反応終了後、溶媒留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）により精製し、表題化合物を７５ｍｇ得た。（収率 ４１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２
【０１６３】
［実施例２１］
参考例ツと同様の方法により、前記表５２に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６４】
［実施例22］
組換えヒトマストセルキマーゼの調製
組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第266巻、17173頁（1991年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするcDNAを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞(Tn5)の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第270巻、2218頁（1995年））に従い活性化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。
【０１６５】
［実施例２３］
組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定
実施例２２で得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μＬのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸 ｐＨ８．０）に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬ を加えた後、基質として０．５ｍＭ スクシニルーアラニルーヒスチジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
その結果、化合物Ｎｏ．４４４、４５５、４５９、４６０、にＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１００ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
以上のように本発明のベンズイミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
【０１６６】
［参考例テ］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（Ｎｏ．３７） ５０ｍｇ
乳糖 ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【０１６７】
本発明化合物（実施例２の化合物）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液で均等に湿潤させ、20ｎｍメッシュのふるいを通し、45℃で乾燥させ、かつ再び15ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（１）で示されるチオベンズイミダゾール誘導体に関するものであり、更に詳しくは、ヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なチオベンズイミダゾール誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キマーゼ(chymase)はマストセル(mast cell)顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン-1-β(Interleukin-1β, IL-1β)の活性化、マトリックスプロテアーゼ(matrix protease)の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター-β(Transforming growth factor-β, TGF-β)の遊離促進、サブスタンスＰ(substance P)やバソアクティブインテスティナルポリペプチド(bathoactive intestinal polypeptide,VIP)の活性化、アンジオテンシン(Angiotensin, Ang)ＩからAngＩＩへの変換作用、エンドセリン(Endothelin)変換作用など多様な作用が報告されている。
【０００３】
以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有望と考えられる。
従来キマーゼ活性阻害剤としてはトリアジン誘導体（特開平８ー２０８６５４号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平９ー３１０６１号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願WO９６／０４２４８号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願WO９７／１１９４１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願WO９６／３３９７４号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なったものである。
【０００４】
一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第5124336号明細書がある。該明細書にはトロンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてチオベンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書には該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記１から１５を見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
１．下記式（１）
【化１】
【０００８】
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基、｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
【０００９】
Eは、COOR3、SO3R3、CONHR3、SO2NHR3、テトラゾール基、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール基または5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール基（R3は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Gは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にO、S、SO2、NR3を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでR3は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
【００１０】
ｍは、０の整数を表す。；
Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、あるいは置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基を表す。
【００１２】
またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩（以下「本発明のチオベンズイミダゾール誘導体」ということがある。）。
【００１９】
２．上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２０】
３．上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２１】
４．上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基であるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２２】
５．上記式（１）において、ＸがＣＨであるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
６．上記式（１）において、
Ｒ １ 及びＲ ２ が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ １ 及びＲ ２ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、
Ａがエチレン基、
ＥがＣＯＯＲ ３ またはテトラゾール基（Ｒ ３ は水素原子を表す）、
Ｇが、−ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＣＯ−または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ−
ｍが０、
Ｊが、置換または無置換の、ベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドリル基ＸがＣＨである、チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２３】
７．ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とするチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【００２４】
８．少なくとも１種のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【００２５】
９．該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である医薬組成物。
【００２６】
１０．該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である予防剤および／または治療剤。
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）の化合物の置換基に対する上記の定義は、以下の通りである。
R1及びR2は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはR1及びR2は一緒になって-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-CH2-を表す。この場合その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されてよい。炭素数１〜４のアルキル基として、具体的にはメチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,s,t-)ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。好ましくはR1及びR2が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはR1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。ここでハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができ、好ましくは塩素原子、フッ素原子を挙げることができる。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,t-)ブチル基を挙げることができ、好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、(n,i-)プロピルオキシ基、(n,i,s,t-)ブチルオキシ基等を挙げることができ、好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
【００２８】
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表す。置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、（ｎ，ｉ−）プロピレン基、（ｎ，ｉ，ｔ−）ブチレン基を挙げることができ、好ましくはエチレン基を挙げることができる。
【００２９】
また、ここにおける置換基としては、ハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基が挙げらる。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばOH、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、(n,i-)プロピル基、(n,i,t-)ブチル基等である。
【００３０】
Eとしては、COOR3、SO3R3、CONHR3、SO2NHR3、テトラゾール基、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール基または5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール基を挙げることができ、好ましくはCOOR3またはテトラゾール基を挙げることができる。ここにおけるR3としては水素原子、または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはt-ブチル基を挙げることができ、特に好ましくは水素原子を挙げることができる。
【００３１】
Gは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を表し、途中にO、S、SO2、NR3を、一つあるいは複数個含んでもよい。ここでR3は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、OH、NO2、CN、直鎖もしくは分岐状の炭素数1〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。具体的には、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-、-CH2CH20-、-CH2CONH-、-CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-CH2S-、-CH2CH2S-等が挙げられ、好ましいものとしては-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CO-または-CH2CH20-を挙げることができる。
【００３２】
ｍは、０の整数を表す。
【００３３】
Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基、置換の炭素数１０〜１１のアリール基、置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基である、置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基を表す。好ましいものとしては置換された炭素数１０〜１１のアリール基、あるいは置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基が挙げられる。置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基としてはインデニル基が挙げられ、置換の炭素数１０〜１１のアリール基としてはナフチル基が挙げられる。置換もしくは無置換の酸素、窒素および硫黄原子を一つあるいは複数個環上に含んでいてもよい炭素数４〜１０のヘテロアリール基としては、好ましくはベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドリル基を挙げることができる。
【００３４】
またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基が挙げられる。これらは環またはアルキル基の任意の場所で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。具体的には、例えばＯＨ、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、メトキシ基、シアノ基、メチレンジオキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、（ｎ，ｉ−）プロピル基、（ｎ，ｉ，ｓ，ｔ−）ブチル基、アニリド基等である。
【００３５】
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表し、好ましくはＣＨを挙げることができる。
式（１）の化合物としては、具体的には、表１から４０に記載されたものが好ましいものとして挙げられる。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号４４４、４５５、４５９、４６０、の化合物である。
【００３６】
なお、表1〜40中のA1〜A21およびJ1〜J85は以下で表される基である。式中、EおよびGは前記に同じである。
【００３７】
【化２】
【化３】
【化４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、EがCOOH、ｍが０の場合、以下に示す合成法（A）または（B）により製造することができる。
【００８１】
合成法（A）
【化５】
【００８２】
すなわち、2-ニトロアニリン誘導体（a1）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（a2）を得る。これにCS2を反応させ、化合物（a3）とした後、これにハライドエステル誘導体（a4）を反応させ（a5）を得、さらにこれにハライド誘導体（a6）を反応させ（a7）を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体（a8）を得ることができる。
【００８３】
ニトロ基の還元は通常の接触還元反応の条件に従い、例えばPd-C等の触媒存在下、室温〜100℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で、亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うことができる。
【００８４】
オルトフェニレンジアミン誘導体（a2）とCS2の反応は例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）1954年19巻631-637頁(Pyridine solution)またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem）1993年36巻1175〜1187頁（EtOH solution）記載の方法により行うことができる。
【００８５】
チオベンズイミダゾール類（a3）とハライドエステル（a4）との反応は、通常のS-アルキル化反応の条件に従い、例えばNaH、Et3N、NaOH、K2CO3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００８６】
チオベンズイミダゾール類（a5）とハライド誘導体（a6）との反応は、通常のN-アルキル化もしくはN-アシル化反応の条件に従い、例えばNaH、Et3N、NaOH、K2CO3等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
【００８７】
カルボキシ保護基R3の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
【００８８】
合成法（B）
【化６】
【００８９】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてEがCOOH、ｍが０、Gがアミド結合である場合、以下に示す合成法（C)により製造することができる。
【００９０】
合成法（C）
【化７】
【００９１】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物(a5)にtert-ブチルエステルハライド誘導体(c1)を反応させ化合物(c2)を得、これを酸性条件下加水分解することにより(c3)を得る。これにアミン誘導体(c4)を縮合させ(c5)を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００９２】
縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としてはDCC、DIPC、EDC=WSCI、WSCI・HCl、BOP、DPPA等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはHONSu、HOBt、HOOBt等と組み合わせて用いる。反応はTHF、クロロホルム、t-ブタノール等の適当な溶媒中、0℃〜200℃の温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（A）と同様に行なうことができる。
【００９３】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）においてEがCOOH、ｍが０、Gがエーテル結合を有する場合においては、以下に示す合成法（D)により製造することができる。
【００９４】
合成法（D）
【化８】
【００９５】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物(a5)に、たとえばハライドアルコール誘導体(d1)を反応させ、化合物(d2)を得る。これにフェノール誘導体(d3)を反応させ、エーテル体(d4)を得、これを加水分解することにより本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
【００９６】
エーテル化反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびDEAD、TMAD等のアゾ化合物を用い、 N-メチルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、0℃〜200℃の温度条件下で光延反応及びその類似反応により行われる。
その他の反応については合成法（A）と同様に行なうことができる。
【００９７】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、Eがテトラゾール、ｍが０である場合においては、以下に示す合成法（E)により製造することができる。
【００９８】
合成法（E）
【化９】
ニトリル体(e1)を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体(e2)に変換する。
【００９９】
アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（e1）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときはアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の3級アミンを化合物（e1）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は0℃〜200℃の温度で、トルエン、ベンゼン、DMF等の溶媒を用いることにより行われる。
【０１００】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体（１）において、ｍが１または２の場合は以下に示す合成法（F）により製造することができる。
【０１０１】
合成法（F）
【化１０】
【０１０２】
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（a7）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（f1）および／またはスルホン誘導体（f2）が得られる。用いられる過酸化化合物としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（a7）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定が無く広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に1.2倍モル〜5倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常0〜50℃程度、好ましくは0℃〜室温で行われ、一般的に4〜20時間程度で終了する。
【０１０３】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は必要に応じて医学上許容される非毒性のカチオン塩に変換することができる。かかる塩としては、Na+、K+ 等のアルカリ金属イオン；Mg2+、Ca2+ 等のアルカリ土類金属イオン；Al3+、Zn2+ 等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Lysine）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、4-ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が挙げられる。なかでも、Na+、Ca2+、リシン（Lysine）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンが好ましい。
【０１０４】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を阻害する。具体的には、IC50が1000以下、好ましくは0.01以上1000未満、更に好ましくは0.05以上500未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
【０１０５】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
【０１０６】
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。
【０１０７】
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
【０１０８】
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、安息香酸誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
【０１０９】
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、安息香酸誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は安息香酸誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。
【０１１０】
直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。
【０１１１】
経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【０１１２】
点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができ、また、非イオン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。
【０１１３】
点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。
【０１１４】
また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。
【０１１５】
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
【０１１６】
また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
【０１１７】
本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１〜１００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは０.３〜３０ｍｇ/日/人である。
【０１１８】
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
【０１１９】
本発明の予防剤および／または治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
【０１２０】
【実施例】
本発明を以下に製造例、実施例及び試験例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
【０１２１】
［参考例1］
5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- チオールの製造
5,6-ジメチルオルトフェニレンジアミン 4.5 g(33 mmol)のピリジン溶液(40 ml)に二硫化炭素 40 ml(0.66 mol)を添加した。得られた溶液を加熱還流下 18時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、減圧下80℃にて6時間乾燥させ表題化合物を4.1 g得た。(収率 70％)
【０１２２】
［参考例2］
2-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) 安息香酸メチルエステルの製造
得られた5,6-ジメチルベンズイミダゾール-2-チオール89 mg(0.50 mmol)のジメチルホルムアミド(2 ml)溶液にトリエチルアミン84 μl(0.6 mmol)及び2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル137 mg(0.6 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で1.5時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)で精製し、表題化合物を146 mg得た。(収率 90%) 化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=326.11 実測値(M+H)+=327.2
【０１２３】
［参考例3］
参考例2と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
3-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) ピリジン -2- カルボン酸エチルエステル
計算値M=341.12 実測値(M+H)+=342.2
2-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) フラン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=316.09 実測値(M+H)+=317.2
3-((5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル
計算値M=332.07 実測値(M+H)+=333.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) 安息香酸メチルエステル
計算値M=298.08 実測値(M+H)+=299.2
3-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) ピリジン -2- カルボン酸エチルエステル
計算値M=313.09 実測値(M+H)+=314.2
3-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) チオフェン -2- カルボン酸メチルエステル
計算値M=304.03 実測値(M+H)+=305.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル ) フラン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=288.06 実測値(M+H)+=289.2
4 −ベンズイミダールー２−イルチオブタン酸メチルエステル
計算値M=264.09 実測値(M+H)+=265.2
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル )-5- クロロ安息香酸メチルエステル
計算値M=399.96 実測値(M+H)+=401.2
2-( ベンズイミダゾール -2- イルチオメチル )-5- クロロ安息香酸メチルエステル
計算値M=332.04 実測値(M+H)+=333.2
4-(5,6- ジメチルベンズイミダゾール -2- イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値M=292.12 実測値(M+H)+=293.40
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル )- 安息香酸メチルエステル
計算値M=366.00 実測値(M+H)+=367.0
2-((5,6- ジクロロベンズイミダゾール -2- イルチオ ) メチル ) ピリジン -3- カルボン酸メチルエステル
計算値M=366.99 実測値(M+H)+=368.0
【０１２４】
［参考例ア］
化合物Ｎｏ．１４３の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １１ ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍｌを加えた。参考例２で得られた２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル５０ ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ） 及び１−クロロメチルナフタレン６９μｌ（０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４５分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 ３２％）
得られた２−（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル２３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を２４ ｍｇ得た。（収率 定量的）化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．１６ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１２５】
［実施例２］
参考例アと同様の方法により、参考例２または３に示した化合物および種々のハライド誘導体を用いて、表４１〜表４５の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１２６】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
［参考例イ］
化合物Ｎｏ．５４７の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール２３６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２７６μｌ（１．９８ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル５３８ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ ３：１）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルを２８８ｍｇ得た。（収率 ５９％）
２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル３０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン １７μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド１４μｌ（０．１２３ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルを３８ｍｇ得た。（収率 定量的）
２−（（５，６−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸 １ｍｌを加えて６時間室温で攪拌した。反応終了後、溶媒留去し減圧下、終夜乾燥し、表題化合物を３３ ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１６．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．０
【０１３２】
［参考例ウ］
化合物Ｎｏ．５６１の製造
参考例イと同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５２．０９ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２
【０１３３】
［参考例4］
3-( ナフチルメチル ) イミダゾロ（ 5,4-b ）ピリジン -2- チオールの製造
2-アミノ3-ニトロピリジン 1680 mg(12 mmol)のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に水素化ナトリウム 75 mg(0.55 mmol)及び1-クロロメチルナフタレン 74 μl(0.55 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で17時間攪拌した後、水を加えエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 4:1)で精製し、ナフチルメチル（3-ニトロ（2-ピリジル））アミンを903 mg得た。(収率 27%)
【０１３４】
得られたナフチルメチル（3-ニトロ(2-ピリジル))アミン 900 mg(3.2 mmol)のエタノール(40 ml)溶液に、10% Pd-C 90.0 mgを添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて50℃で8時間攪拌した後、セライト濾過しPd-Cを取り除いた。得られた溶液を濃縮し(3-アミノ(2-ピリジル))ナフチルメチルアミンを860 mg得た。(収率 99%)
得られた(3-アミノ(2-ピリジル))ナフチルメチルアミン 860 mg(3.2 mmol)のエタノール溶液(20 ml)に二硫化炭素 6.1 ml(102 mmol)を添加した。得られた溶液を加熱還流下12時間攪拌した後、室温にて5時間静置した。析出した沈殿を濾取し、エタノール(5 ml)にて3回洗浄した。減圧下80℃にて5時間乾燥させ表題化合物を555 mg得た。(収率 56％)
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=291.08 実測値(M+H)+=292.3
【０１３５】
［参考例5］
3-((2,5- ジメチルフェニル ) メチル ) イミダゾロ（ 5,4-b ）ピリジン -2- チオールの製造
参考例4と同様の方法により、表題化合物を合成した。
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=269.10 実測値(M+H)+=270.2
【０１３６】
［参考例エ］
化合物Ｎｏ．２５６の製造
参考例２と同様の方法により、参考例４で得られた３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−チオール ３０ ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を用いて２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ））ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを３０ｍｇ得た。（収率 ７０％）
得られた２−（（３−（ナフチルメチル）イミダゾロ（５，４−ｂ）ピリジン−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法により加水分解反応を行い、表題化合物を１８．３ｍｇ得た。（収率 ６６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２５．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１
【０１３７】
［参考例オ］
参考例エと同様の方法により、参考例４および５で得られた化合物および種々のハライドエステル誘導体を用いて、表４６の化合物を合成した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１３８】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
［参考例カ］
化合物Ｎｏ．２６４の製造
４−メチル−２−ニトロアニリン ９１３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸 １．００ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮、乾燥させて、４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド １．３９６ｇを得た。（収率 ９４％）
４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド １．３９６ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム ９４０ｍｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、１−クロロメチルナフタレン １．１５ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を室温下で順に加え、１００℃で加熱した。１時間４０分後、５規定 水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えて、１５分間そのまま還流した。１５分後、室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）を加えて４℃で一晩保存した。生じた結晶をろ別し、乾燥させて、（（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン １．５８７ｇを得た。（収率 ９６％）
（１−ナフチル）メチル）（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）アミン １．００２１ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加え、さらに２．０５８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、油浴で還流した。１５分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末 ８９７ｍｇ（１３．７２ｍｍｏｌ）を分割投入した。その後再び油浴にて２時間還流した。２時間後、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、飽和食塩水（２５ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥させ、褐色オイル状の（（１−ナフチル）メチル）（２−アミノ−４−メチル−フェニル）アミン ９４３．１ ｍｇを得た。
【０１４２】
引き続き、((1-ナフチル)メチル)( 2-アミノ-4-メチル-フェニル)アミン 943.1 mg(3.59 mmol)をエタノール(6.4 ml)に溶かし、二硫化炭素 7ml(116mmol)を加えて、還流した。10時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール (2 ml)を加えて室温で30分間攪拌、さらに氷冷下で30分攪拌した。生じた結晶をろ別、乾燥して、1-((1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-チオールを 459.1 mg得た。（収率 44％ 2steps）
1-((1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-チオール 431.1 mg(1.42 mmol)をジメチルホルムアミド(12 ml)に溶かし、トリエチルアミン 0.296 ml(2.12 mmol)、2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル 390.1 mg(1.70 mmol)を加え、80℃で加熱した。5時間50分後、さらにトリエチルアミン 0.296 ml(2.12 mmol)、2-ブロモメチル安息香酸メチルエステル 325 mg(1.42 mmol)を加え、1時間10分加熱した。この後、減圧濃縮し、酢酸エチル(80 ml)に溶かし、水(30 ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣から酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させて410 mg、また母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6：1）で精製し、結晶と同じ画分を回収し87 mg、合計497 mgの2-（(1-（(1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル）安息香酸メチルエステルを得た。（収率 78%）
2-（(1-（(1-ナフチル)メチル）-6-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル）安息香酸メチルエステル 497 mg(1.098 mmol)をメタノール(10 ml)、テトラヒドロフラン(10 ml)に溶かして4規定水酸化リチウム水溶液(6.86 ml)を加えた。更にメタノール(10 ml)、テトラヒドロフラン(10 ml)を加えた。室温で2時間30分攪拌した後、飽和クエン酸水溶液を(10 ml)加えて反応を停止、減圧濃縮して溶媒量を1/3程度まで減らし、酢酸エチル(80 ml)に溶かして、水 (20 ml)で5回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル(10 ml)を加えて溶解させ、再度濃縮、生じた結晶をろ別、乾燥させ、表題化合物を439.1 mg得た。（収率 91％）
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=438.14 測定値(M+H)+=439.3
【０１４３】
［参考例キ］
化合物Ｎｏ．２７２の製造
参考例カと同様の方法により、表題化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１４ 測定値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３
【０１４４】
［参考例ク］
化合物Ｎｏ．６５の製造
２−ニトロアニリン ８２９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と１−メチルインドールカルボキサルデヒド １２４２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ５０８７ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−ニトロフェニル）アミンを２６４ｍｇ得た。（収率 １８％）
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン ２６４ｍｇ（０．９３９ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ ５０ｍｇ（１０％Ｐｄ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃをろ別し溶媒を留去し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンを２１２ ｍｇ得た。（収率９０％）
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン ２１２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、二硫化炭素１ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオールを９６ｍｇ得た。（収率 ３９％）
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １２ ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール ５０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル ５９ｍｇ（０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ５４ ｍｇを得た。（収率 ７４％）
２−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ５４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を４８ ｍｇ得た。（収率 ９２％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４２７．１４ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．２
【０１４５】
［実施例１０］
参考例クと同様の方法により、種々のハライドエステル誘導体を用いて、前記表４７の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４６】
［参考例ケ］
化合物Ｎｏ．５１の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １０４ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン １６ｍｌを加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル ４２８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ） 及び２−（ブロモエチル）安息香酸 ｔ−ブチルエステル ４６６ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル４９５ ｍｇを得た。（収率 ７１％）
２−（（１−（（２−（（ｔ−ブチル）オキシカルボニル）フェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ２４８ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液 １．２８ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）メチル）安息香酸を２２０ｍｇ得た。（収率 定量的）
２−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）
メチル）安息香酸 １８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、順にＨＯＢＴ ６８ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、アニリン４６μｌ（０．５０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）とＥＤＣＩ ９７ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを８６ｍｇ得た。（収率 ４０％）
得られた２−（（１−（（２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ８６ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）溶液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５ ｍｌ）を加えた。６０度でおよそ２時間攪拌した後、６規定塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を８３ｍｇ得た。（収率 定量的）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４９３．１５ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４９４．２
【０１４７】
［参考例コ］
参考例ケと同様の方法により、種々の安息香酸エステル誘導体を用いて、前記表４８に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１４８】
［参考例サ］
化合物Ｎｏ．６１９の製造
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム ４００ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加えた。２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオメチル）安息香酸メチルエステル １５００ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ） 及びブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル １４６３ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。水を加えエーテルで抽出した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステルを１２９８ｍｇを得た。（収率 ６３％）
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸ｔ−ブチルエステル １２９０ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒留去した後、減圧下で乾燥し、２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸を７１５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
２−（２−（（２−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルチオ）ベンズイミダゾリル）酢酸 ３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、アニリン １１．２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ２３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ別し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを２７．５ｍｇ得た。（収率 ６４％）
得られた２−（（１−（（Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解を行い表題化合物を６．９ｍｇ得た。（収率 ３６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４１７．１１ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．０
【０１４９】
［参考例シ］
参考例サと同様の方法により、種々のアニリン誘導体を用いて、表４９に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５０】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
［参考例6］
2-((1-(2- ヒドロキシエチル )-5,6- ジメチルベンゾイミダゾール -2- イルチオ )] メチル ) 安息香酸メチルエステルの製造
参考例2で得られた2-((5,6-ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ)メチル)安息香酸メチルエステル 326 mg(１mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム 207 mg（1.5 mmol)と２−ブロモエタノール 150 mg（1.2 mmol)を添加し、80度で加熱しながら12時間攪拌した。反応終了後、エーテルで抽出し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1）で精製し表題化合物を248 mg得た。（収率 67％）
化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=370.14 実測値(M+H)+=371.2
【０１５５】
［参考例ス］
化合物Ｎｏ．７３６の製造
参考例６で得られた２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステル ４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ）溶液に、Ｐｐｈ３ ６２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ １０．６ｍｌ（４０％ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１０分後、フェノール １１．３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（５，６−ジメチル−１−（２−フェノキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）安息香酸メチルエステルを４４ｍｇ得た。（収率 ８１％）
【０１５６】
得られた2-((5,6-ジメチル-1-(2-フェノキシエチル)ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル)安息香酸メチルエステル 35 mg（0.078 mmol)を用いて、実施例1と同様の方法にて加水分解反応を行い、表題化合物31 mgを得た。(収率 94％)化合物の確認はLC-MSを用いて分子量から同定を行った。
計算値M=432.15 実測値(M+H)+=433.2
【０１５７】
［参考例セ］
参考例スと同様の方法により、種々のフェノール誘導体を用いて、前記表５０に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１５８】
［参考例ソ］
化合物Ｎｏ．８２５の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．６８のエステル体 ３３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に氷冷下にて５０〜６０％ ｍ−クロロ過安息香酸 ２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷冷下にて２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さを薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し２−（（（５，６−ジメチル−１−（１−ナフチルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル）メチル）安息香酸メチルエステルを７．１ｍｇ（収率 ２１％）得た。
【０１５９】
これを参考例アと同様に加水分解して、標題化合物を５．２ｍｇ得た。（収率 ７６％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４４０．１２ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．３
【０１６０】
［参考例タ］
化合物Ｎｏ．８６９の製造
実施例２で得られた化合物Ｎｏ．３７のエステル体 ３９ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に氷冷下にて５０〜６０％ｍ−クロロ過安息香酸 ６４ｍｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム相を水洗後、濃縮し残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステルを３７ｍｇ得た。（収率８７％）
２−（（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）スルホニル）メチル）安息香酸メチルエステル ６４ ｍｇ（０．１４ ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に加水分解して、標題化合物を５３ ｍｇ得た。（収率 ８７％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４３４．１３ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２
【０１６１】
［参考例チ］
参考例タと同様の方法により、実施例２で得られた化合物のエステル体を用い、前記表５１の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６２】
［参考例ツ］
化合物Ｎｏ．９５２の製造
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール ７１３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン ８３６μｌ（６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル １１７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリルを１１５９ ｍｇ得た。（収率 ９９％）
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム １７８ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた。２−（（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル ７１９ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 及び２，５−ジクロロベンジルクロリド ５４３μｌ（４．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル ３７０ｍｇを得た。（収率 ３７％）
２−（（１−（（２，５−ジメチルフェニル）メチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンゼンカルボニトリル １６５ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、Ｍｅ３ＳｎＮ３ １２４ｍｇ（０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、一晩還流した。反応終了後、溶媒留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）により精製し、表題化合物を７５ｍｇ得た。（収率 ４１％）
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
計算値Ｍ＝４５４．１９ 実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．２
【０１６３】
［実施例２１］
参考例ツと同様の方法により、前記表５２に示す化合物を得た。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定を行った。
【０１６４】
［実施例22］
組換えヒトマストセルキマーゼの調製
組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第266巻、17173頁（1991年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするcDNAを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞(Tn5)の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第270巻、2218頁（1995年））に従い活性化した後、ヘパリンセファロースで精製し、活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。
【０１６５】
［実施例２３］
組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定
実施例２２で得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μＬのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸 ｐＨ８．０）に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μＬ を加えた後、基質として０．５ｍＭ スクシニルーアラニルーヒスチジループロリルーフェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μＬのバッファーＡを加え室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
その結果、化合物Ｎｏ．４４４、４５５、４５９、４６０、にＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１００ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
以上のように本発明のベンズイミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
【０１６６】
［参考例テ］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（Ｎｏ．３７） ５０ｍｇ
乳糖 ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【０１６７】
本発明化合物（実施例２の化合物）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液で均等に湿潤させ、20ｎｍメッシュのふるいを通し、45℃で乾燥させ、かつ再び15ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該チオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
Claims (10)
- 下記式（１）
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としては、お互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは環またはアルキレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝を表す。；
Ｅは、ＣＯＯＲ３、ＳＯ３Ｒ３、ＣＯＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール基（Ｒ３は、水素原子または直鎖もしくは分岐上の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中にＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３を、一つもしくは複数個含んでいてもよい。｛ここでＲ３は、上記定義に同じである。またここにおける置換基としてはハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基を表す。｝；
ｍは、０の整数を表す。；
Ｊは、置換もしくは無置換の炭素数７〜９のアリール基；置換の炭素数１０〜１１のアリール基；あるいは置換のピリジル基、または置換もしくは無置換のフラニル基、チオフェニル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、もしくはベンゾイソオキサゾリル基；を表す。
｛またここにおける置換基としては、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（この場合置換基としてお互い隣接する部位でアセタール結合していてもよい。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基を表す。これらは、環もしくはアルキル基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換されていてもよい。｝；
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を表す。］
で表されるチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。 - 上記式（１）において、Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−である請求項１に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
- 上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２が、同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリハロメチル基、シアノ基もしくは水酸基である請求項１または２項に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
- 上記式（１）において、ＥがＣＯＯＨまたはテトラゾール基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
- 上記式（１）において、ＸがＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
- 上記式（１）において、
Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基であるか、またはＲ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、
Ａがエチレン基、
ＥがＣＯＯＲ３またはテトラゾール基（Ｒ３は水素原子を表す）、
Ｇが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
ｍが０、
Ｊが、置換または無置換の、ベンゾチオフェニル基またはＮ−メチルインドリル基ＸがＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。 - ヒトキマーゼ阻害作用を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
- 少なくとも請求項１〜７のいずれか１項記載のチオベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 該医薬組成物が、疾患の予防剤および／または治療剤である請求項８に記載の医薬組成物。
- 該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患である請求項９に記載の予防剤および／または治療剤。
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