BR112013021236B1 - composto derivado de benzimidazol, e, composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO,E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO, UMA CONDIÇÃO OU UMA DOENÇA. Novos compostos de fórmula estrutural (I) são ativadores de proteína cinase ativada por AMP e são úteis no tratamento, na prevenção e na supressão de doenças mediadas pela proteína cinase ativada por AMP (AMPK). Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de diabete de tipo 2, hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, hipercolesterolemia, e hipertensão.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Diabete é distinguida pelos níveis elevados de glicose plásmica (hiperglicemia) no estado de jejum ou após a administração de glicose durante um teste de tolerância à glicose oral. Em diabete de tipo 1, ou diabete melito dependente de insulina (IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio que regula a utilização de glicose. Em diabete de tipo 2, ou diabete melito independente de insulina (NIDDM, noninsulin-dependent diabetes mellitus), a insulina ainda é produzida pelas células das ilhotas no pâncreas. Os pacientes tendo diabete de tipo 2 têm uma resistência aos efeitos da insulina em estimulação do metabolismo de lipídeo e de glicose nos tecidos principais sensíveis à insulina, incluindo os tecidos muscular, hepático e adiposo. Estes pacientes frequentemente têm níveis anormais de insulina, e podem ter hiperinsulinemia (níveis elevados de glicose plásmica), porque compensam a efetividade reduzida da insulina pela secreção de quantidades aumentadas de insulina (Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31, 2000). A resistência à insulina não é principalmente causada por um número diminuído de receptores de insulina mas mais propriamente por um defeito de ligação do pós-receptor de insulina que ainda não está completamente entendido. Esta falta de responsividade à insulina resulta em insuficiente ativação mediada por insulina das absorção, oxidação e armazenagem de glicose em músculo, e inadequada repressão mediada por insulina da lipólise em tecido adiposo e das produção e secreção de glicose no fígado. Finalmente, um paciente pode se tornar diabético devido à incapacidade para apropriadamente compensar a resistência à insulina. Em humanos, as células beta dentro das ilhotas pancreáticas inicialmente compensam a resistência à insulina pela produção aumentada de insulina. O início de diabete de tipo 2 devido aos aumentos insuficientes (ou declínios reais) em massa de células beta é evidentemente devido à apoptose aumentada de células beta em relação aos indivíduos resistentes à insulina não diabéticos (Butler et al., Diabetes 52:102-110, 2003).
[002] Hiperglicemia descontrolada ou persistente está associada com morbidez e mortalidade prematuras e aumentadas. Frequentemente homeostase de glicose anormal está associada tanto direta quanto indiretamente com obesidade, hipertensão, e alterações do metabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipoproteína, e também outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Os pacientes com diabete melito de tipo 2 têm um risco significativamente aumentado de complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo aterosclerose, doença cardíaca coronariana, derrame cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico efetivo de hemostasia de glicose, metabolismo de lipídeo, obesidade, e hipertensão são criticamente importantes nos manejo e tratamento clínicos de diabete melito.
[003] Os pacientes que têm resistência à insulina frequentemente exibem vários sintomas que juntos são chamados de Síndrome X ou Síndrome Metabólica. Os pacientes com Sídrome Metabólica têm um risco aumentado de desenvolvimento de aterosclerose e doença cardíaca coronariana.
[004] Há vários tratamentos disponíveis para diabete de tipo 2, cada um dos quais têm suas próprias limitações e seus próprios riscos potenciais. O exercício físico e uma redução em ingestão dietética de calorias frequentemente melhoram dramaticamente a condição diabética e são o tratamento de primeira linha recomendado habitual de diabete de tipo 2 e de condições pré-diabéticas associadas com a resistência à insulina. A aceitação deste tratamento é em geral muito insatisfatória por causa dos estilos de vida sedentários bem arraigados e o consumo excessivo de alimentos, especialmente de alimentos contendo quantidades altas de gordura e carboidratos. Tratamentos farmacológicos para diabete têm predominantemente se concentrado em três áreas de patofisiologia: (1) produção de glicose hepática (biguanidas, como fenformina e metformina), (2) resistência à insulina (agonistas de PPAR, como rosiglitazona, troglitazona, engliazona, balaglitazona, MCC-555, netoglitazona, T-131, LY- 300512, LY-818 e pioglitazona), (3) secreção de insulina (sulfonilureias, como tolbutamida, glipizida e glimipirida); (4) miméticos de hormônio incretina (análogos e derivados de GLP-1, como exenatida e liraglitida); e (5) inibidores de degradação de hormônio incretina (inibidores de DPP-4, como sitagliptin).
[005] Muitos dos tratamentos atuais para diabete têm efeitos colaterais indesejáveis. Fenformina e metformina podem induzir acidose lática, náusea/vômito, e diarréia. Metformina tem um risco mais baixo de efeitos colaterais do que fenformina e é amplamente receitada para o tratamento de diabete de tipo 2. Os agonistas de PPAR gama atualmente comercializados são modestamente efetivos em redução de glicose plásmica e hemoglobina A1C, e não melhoram muito o metabolismo de lipídeos ou o perfil de lipídeos. Sulfonilureias e secretagogos de insulina relacionados podem causar secreção de insulina mesmo se o nível de glicose for baixo, resultando em hipoglicemia, que pode ser fatal em casos severos. A administração de secretagogos de insulina precisa ser portando cuidadosamente controlada. Permanece uma necessidade de tratamentos para diabete que funcionem por novos mecanismos de ação e que exibam menos efeitos colaterais.
[006] Proteína cinase ativada por AMP [Adenosine MonoPhosphate, adenosina monofosfato] (AMPK, AMP-activated protein kinase) tem sido identificada como um regulador de metabolismo de carboidrato e de ácido graxo que ajuda a manter o equilíbrio energético em resposta ao estresse ambiental e nutricional. Há evidência de que a ativação de AMPK resulta em numerosos efeitos benéficos sobre o metabolismos de lipídeo e de glicose pela redução de glicogênese e de lipogênese de novo (síntese de colesterol e de ácido graxo), e pelo aumento da oxidação de ácido graxo e da absorção de glicose de músculo esquelético. A inibição de ACC, por fosforilação de AMPK, leva a um decréscimo em síntese de ácido graxo e a um aumento em oxidação de ácido graxo, enquanto que a inibição de HMG-CoA redutase, por fosforilação de AMPK, leva a um decréscimo em síntese de colesterol (Carling, D. et al., FEBS Letters 223:217 (1987)).
[007] No fígado, a ativação de AMPK resulta em um decréscimo em síntese de ácido graxo e de colesterol, inibindo a produção de glicose e aumentando a oxidação de ácido graxo. Tem sido demonstrado que a proteína cinase ativada por AMP regula a síntese de triacilglicerol e a oxidação de ácido graxo em fígado e músculo via glicerol-3-fosfate aciltransferase (Muoio, D. M. et al.,. Biochem. J. 338:783 (1999)). Outro substrato de AMPK, fator-4α nuclear de hepatócito, tem sido demonstrado que ele está envolvido em diabete de tipo 1 iniciada na maturidade (Leclerc, I. et al., Diabetes 50:1515 (2001)). Processos adicionais cridos em serem regulados através da ativação de AMPK incluem a estimulação de transporte de glicose em músculo esquelético e a regulação de genes importantes em metabolismo de ácido graxo e de glicose no fígado (Hardie, D. G. e Hawley, S. A., Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et al., Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. e Goodyear, L. J. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002); Lochhead, P. A. et al., Diabetes 49:896 (2000); r Zhou, G. et al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001).
[008] Estudos in vivo têm demonstrado que os seguintes efeitos benéficos da ambas as administrações aguda e crônica de AICAR, um ativador de AMPK, em modelos em roedor de obesidade e diabete de tipo 2: 1) uma melhoria em hemostasia de glicose em camundongos (ob/ob) diabéticos resistentes à insulina; 2) um decréscimo em concentrações de glicose sanguínea em camundongos ob/ob e db/db e uma redução de glicose sanguínea de 35% após 8 semanas de administração; e 3) uma redução em distúrbios metabólicos e uma redução em pressão sanguínea em ratos exibindo características de síndrome de resistência à insulina (Bergeron, R. et al., Diabetes 50:1076 (2001); Song, S. M. et al., Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002); e Buhl, E. S. et al., Diabetes 51: 2199 (2002)). Um outro estudo de administração durante 7 semanas de AICAR em ratos obesos Zucker (fa/fa) levou a uma redução em triglicerídeos plásmicos e ácidos graxos livres; um aumento em colesterol HDL; e uma normalização de metabolismo de glicose conforme ensaiado por um teste de tolerância à glicose oral (Minokoshi, Y. et al., Nature 415: 339 (2002)). Expressão de AMPK negativa dominante em músculo esquelético de camundongos transgênicos tem demonstrado que o efeito de AICAR sobre a estimulação de transporte de glicose é dependente da ativação de AMPK (Mu, J. et al., Molecular Cell 7: 1085 (2001)).
[009] Dados recentes também sugerem que a ativação de AMPK está envolvida nos efeitos de abaixamento de lipídeo e de glicose da droga antidiabética metformina. Tem sido demonstrado que a droga antidiabética metformin pode ativar AMPK in vivo em concentrações altas (Zhou, G. et al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001); Musi, N. et al. Diabetes 51: 2074 (2002)).
[0010] Com base nestes estudos, presume-se que a ativação in vivo de AMPK no fígado pode resultar na redução de produção de glicose hepática, uma melhoria em hemostasia de glicose total, um decréscimo em síntese de ácido graxo e de colesterol, e um aumento em oxidação de ácido graxo. Presume-se que a estimulação de AMPK em músculo esquelético resulte em absorção de glicose e oxidação de ácido graxo com melhoria resultante de hemostasia de glicose, e uma melhoria em ação de insulina. Finalmente, o aumento resultante em gasto de energia deve levar a um decréscimo em peso corporal. O abaixamento de pressão sanguínea também tem sido relatado em ser uma consequência da ativação de AMPK.
[0011] A síntese aumentada de ácido graxo é uma característica de muitas células tumorais, portanto o decréscimo da síntese de ácidos graxos via a ativação de AMPK também pode ser útil com uma terapia contra câncer. A ativação de AMPK também pode ser útil para tratar eventos isquêmicos no cérebro (Blazquez, C. et al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999)); para prevenir dano causado por espécies de oxigênio reativas (Zhou, M. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)); e para melhorar os sistemas circulatórios locais (Chen, Z.-P., et al. "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase". FEBS Letters 443: 285 (1999)).
[0012] Supõem-se que os compostos que ativam AMPK são úteis para tratar diabete melito de tipo 2, obesidade, hipertensão, dislipidemia, câncer, e síndrome metabólica, e também doenças cardiovasculares, como infarto miocardial e derrame cerebral, pela melhoria do metabolismo de glicose e de lipídeo e pela redução do peso corporal. Há uma necessidade de ativadores de AMPK potentes que tenham propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas adequadas para uso como fármacos em humanos.
[0013] Compostos de benzimidazol são descritos em WO 2010/051206; WO 2010/051176; WO 2010/047982; WO 2010/036613; WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/03997; WO 00/14095; WO 01/53272; WO 01/53291; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6.312.662; US 6.489.476; US 2005/0148643; DE 3.316.095; JP 6.298.731; EP 0.126. 030; EP 0.128.862; EP 0.129.506; e EP 0.120.403. Os ativadores de AMPK são descritos em WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356; e US 2005/038068.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] A presente invenção refere-se aos novos derivados de benzimidazol de fórmula estrutural I:
Figure img0001
e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula estrutural I, e suas modalidades, são ativadores de proteína cinase ativada por AMP (AMPK) e são úteis no tratamento, na prevenção e na supressão de doenças, distúrbios e condições mediadas pela ativação de proteína cinase ativada por AMP, como diabete melito de tipo 2, resistência à insulina, hiperglicemia, dislipidemia, distúrbios de lipídeo, obesidade, hipertensão, Síndrome Metabólica e aterosclerose.
[0015] A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere aos métodos para o tratamento, o controle ou a prevenção de distúrbios, doenças, e condições responsivos(as) à ativação de proteína cinase ativada por AMP em um sujeito em necessidade dos mesmos pela administração dos compostos e composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere ao uso de compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento útil no tratamento de doenças, distúrbios e condições responsivos(as) à ativação de proteína cinase ativada por AMP. A presente invenção também se refere ao tratamento destas(es) doenças, distúrbios e condições pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecido em ser útil para tratar a doença, o distúrbio e a condição. A invenção adicionalmente refere-se aos processos para preparar os compostos desta invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0016] A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula estrutural I:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: T é selecionado do grupo consistindo em: CR3, N e N-óxido; U é selecionado do grupo consistindo em: CR1, N e N-óxido; V é selecionado do grupo consistindo em: CR2, N e N-óxido; W é selecionado do grupo consistindo em: CR4, N e N-óxido, desde que pelo menos um de T, U, V, e W seja N ou N-óxido; X está ausente ou é selecionado de: (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -O-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(O)NH-, (11) -NHSO2-, (12) -SO2NH-, e (13) -CO2-, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: hidroxila, halogênio, NH2, C1-6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e -CH2fenila, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de: C1- 6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e -CH2fenila; Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, (2) C3-10cicloalquenila, (3) C2-10ciclo-heteroalquila, (4) C2-10ciclo-heteroalquenila, (5) arila, e (6) heteroarila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CN, (3) -CF3, (4) -C1-6alquila, (5) -(CH2)t-halogênio, (6) -(CH2)nCOC1-6alquila, (7) -(CH2)nCO2H, (8) -(CH2)nOCOH, (9) -(CH2)nCO2Ri, (10) -(CH2)nOCORi, (11) -(CH2)nOH, (12) -(CH2)nC(O)N(Rg)2, (13) -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, (14) -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, (15) -(CH2)nNHC(O)C1-6alquila, (16) -(CH2)nNHSO2Ri, (17) -(CH2)nSO2C1-6alquila, (18) -(CH2)nSO2NHRg, (19) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, (20) -(CH2)nSO2NHCO2Ri, (21) -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2, (22) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, (23) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, (24) -(CH2)nC3-10cicloalquil-CO2Re, (25) heteroarila, (26) -C2-10ciclo-heteroalquenila, e (27) -C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) CN, (4) CF3, (5) -C1-6alquila, (6) -C2-6alquenila, (7) -C2-6alquinila, (8) -(CH2)pC3-10cicloalquila, (9) -(CH2)pC3-7cicloalquil-arila, (10) -(CH2)pC3-7cicloalquil-heteroarila, (11) -(CH2)pC4-10cicloalquenila, (12) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-arila, (13) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-heteroarila, (14) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquila, (15) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquenila, (16) -(CH2)arila, (17) -(CH2)paril-C1-8alquila, (18) -(CH2)paril-C2-8alquenila, (19) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C1-8alquila, (20) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquila, (21) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquenila, (22) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (23) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (24) -(CH2)paril-C2-8alquinil-arila, (25) -(CH2)paril-C2-8alquinil-heteroarila, (26) -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, (27) -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquila, (28) -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquenila, (29) -(CH2)paril-arila, (30) -(CH2)paril-heteroarila, (31) -(CH2)pheteroarila, (32) -C2-6alquenil-alquila, (33) -C2-6alquenil-arila, (34) -C2-6alquenil-heteroarila, (35) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquila, (36) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquenila, (37) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (38) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquenila, (39) -C2-6 alquinil-(CH2)1-3-O-arila, (40) -C2-6alquinil-alquila, (41) -C2-6alquinil-arila, (42) -C2-6alquinil-heteroarila, (43) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquila, (44) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquenila, (45) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquila, (46) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquenila, e (47) -C(O)NH-(CH2)0-3fenila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, (48) e que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1- 6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila; (49) e R4 são cada um independentemente selecionados de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -C1-6alquila, (4) -C2-6alquenila, (5) -C2-6alquinila, (6) -C3-10cicloalquila, (7) -C3-10cicloalquenila, (8) arila, (9) heteroarila, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -OC1-6alquila, (14) -NH2, (15) -NHC1-6alquila, (16) -N(C1-6alquila)2, (17) -SC1-6alquila, (18) -SOC1-6alquila, (19) -SO2C1-6alquila, (20) -NHSO2C1-6alquila, (21) -NHC(O)C1-6alquila, (22) -SO2NHC1-6alquila, e (23) -C(O)NHC1-6alquila; (24) é selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -CH2CO2H, e (4) -CH2CO2C1-6alquila; cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) -(CH2)m-halogênio, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -C1-6alquila, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -O-(CH2)m-OC1-6 alquila, (11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)mOC1-6alquila, (14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, (15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arila, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, (18) -(CH2)mSC1-6alquila, (19) -(CH2)mS(O)C1-6alquila, (20) -(CH2)mSO2C1-6alquila, (21) -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, (22) -(CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, (23) -(CH2)mSO2-arila, (24) -(CH2)mSO2-heteroarila, (25) -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, (26) -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, (27) -(CH2)mSO2NHC2-7ciclo-heteroalquila, (28) -(CH2)mSO2NH-arila, (29) -(CH2)mSO2NH-heteroarila, (30) -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, (31) -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, (32) -(CH2)mNHSO2-C2-7ciclo-heteroalquila, (33) -(CH2)mNHSO2-arila, (34) -(CH2)mNHSO2NH-heteroarila, (35) -(CH2)mN(Rj)-C1-6alquila, (36) -(CH2)mN(Rj)-C3-7cicloalquila, (37) -(CH2)mN(Rj)-C2-7ciclo-heteroalquila, (38) -(CH2)mN(Rj)-C2-7ciclo-heteroalquenila, (39) -(CH2)mN(Rj)-arila, (40) -(CH2)mN(Rj)-heteroarila, (41) -(CH2)mC(O)Rf, (42) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (43) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, (44) -(CH2)mCO2H, (45) -(CH2)mOCOH, (46) -(CH2)mCO2Rf, (47) -(CH2)mOCORf, (48) -(CH2)mC3-7cicloalquila, (49) -(CH2)mC3-7cicloalquenila, (50) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, (51) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, (52) -(CH2)marila, e (53) -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1- 6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila; cada Rb é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C3-6cicloalquenila, (5) -C2-6ciclo-heteroalquila, (6) -C2-6ciclo-heteroalquenila, (7) arila, (8) heteroarila, (9) -(CH2)t-halogênio, (10) -(CH2)s-OH, (11) -NO2, (12) -NH2, (13) -NH(C1-6alquila), (14) -N(C1-6alquila)2, (15) -OC1-6alquila, (16) -(CH2)qCO2H, (17) -(CH2)qCO2C1-6alquila, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -SO2C1-6alquila, e (21) -(CH2)sCON(Re)2, (22) o que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios; cada Rc é independentemente selecionado de: (23) halogênio, (24) oxo, (25) -(CH2)rOH, (26) -(CH2)rN(Re)2, (27) -(CH2)rCN, (28) -C1-6alquila, (29) -CF3, (30) -C1-6alquil-OH, (31) -OCH2OC1-6alquila, (32) -(CH2)rOC1-6alquila, (33) -OCH2arila, (34) -(CH2)rSC1-6alquila, (35) -(CH2)rC(O)Rf, (36) -(CH2)rC(O)N(Re)2, (37) -(CH2)rCO2H, (38) -(CH2)rCO2Rf, (39) -(CH2)rC3-7cicloalquila, (40) -(CH2)rC2-6ciclo-heteroalquila, (41) -(CH2)rarila, e (42) -(CH2)rheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila; cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, e (3) -O-C1-6alquila, (4) do que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2; cada Rj é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) C1-6alquila, (3) C3-6cicloalquila, (4) -C(O)Ri, e (5) -SO2Ri, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2; cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: (1) C1-6alquila, (2) C4-7cicloalquila, (3) C4-7cicloalquenila, (4) C3-7ciclo-heteroalquila, (5) C3-7ciclo-heteroalquenila, (6) arila, e (7) heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade da presente invenção, a presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula estrutural I:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: T é selecionado do grupo consistindo em: CR3, N e N-óxido; U é selecionado do grupo consistindo em: CR1, N e N-óxido; V é selecionado do grupo consistindo em: CR2, N e N-óxido; W é selecionado do grupo consistindo em: CR4, N e N-óxido, desde que pelo menos um de T, U, V, e W seja N ou N-óxido; X está ausente ou é selecionado de: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, e - CO2-, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: hidroxila, halogênio, NH2, C1-6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e -CH2fenila, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de: C1-6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e -CH2fenila; Y é selecionado de: C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquenila, C2- 10ciclo-heteroalquila, C2-10ciclo-heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: oxo, -CN, -CF3, -C1-6alquila, -(CH2)t- halogênio, -(CH2)nCOC1-6alquila, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, - (CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, - (CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nNHC(O)C1- 6alquila, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1-6alquila, -(CH2)nSO2NHRg, - (CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2, - (CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC3-10cicloalquil-CO2Re, heteroarila, -C2-10ciclo-heteroalquenila, e -C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, CN, CF3, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -(CH2)pC3- 10cicloalquila, -(CH2)pC3-7cicloalquil-arila, -(CH2)pC3-7cicloalquil-heteroarila, -(CH2)pC4-10cicloalquenila, -(CH2)pC4-7cicloalquenil-arila, -(CH2)pC4- 7cicloalquenil-heteroarila, -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquila, -(CH2)pC2-10ciclo- heteroalquenila, -(CH2)arila, -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)paril-arila, -(CH2)paril-heteroarila, - (CH2)pheteroarila, -C2-6alquenil-alquila, -C2-6alquenil-arila, -C2-6alquenil- heteroarila, -C2-6alquenil-C3-7cicloalquila, -C2-6alquenil-C3-7cicloalquenila, - C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquila, -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquenila, - C2-6 alquinil-(CH2)1-3-O-arila, -C2-6alquinil-alquila, -C2-6alquinil-arila, -C2- 6alquinil-heteroarila, -C2-6alquinil-C3-7cicloalquila, -C2-6alquinil-C3- 7cicloalquenila, -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquila, -C2-6alquinil-C2-7ciclo- heteroalquenila, e -C(O)NH-(CH2)0-3fenila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila e alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1- 6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados de: hidrogênio, halogênio, -C1-6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3- 10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1- 6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, -N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1-6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila; R5 é selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, -CH2CO2H, e - CH2CO2C1-6alquila; cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, - (CH2)mCN, -C1-6alquila, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1-6 alquila, - (CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, - (CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, - (CH2)mO-(CH2)m-arila, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, -(CH2)mSC1-6alquila, - (CH2)mS(O)C1-6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila, -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, - (CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2-arila, -(CH2)mSO2-heteroarila, -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, - (CH2)mSO2NHC2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2NH-arila, -(CH2)mSO2NH- heteroarila, -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, - (CH2)mNHSO2-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mNHSO2-arila, - (CH2)mNHSO2NH-heteroarila, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, - (CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, - (CH2)mOCORf, -(CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC3-7cicloalquenila, - (CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, -(CH2)marila, e -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila; cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1- 6alquila, -C3-6cicloalquila, -C3-6cicloalquenila, -C2-6ciclo-heteroalquila, -C2- 6ciclo-heteroalquenila, arila, heteroarila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)s-OH, - NO2, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -OC1-6alquila, -(CH2)qCO2H, - (CH2)qCO2C1-6alquila, -CF3, -CN, -SO2C1-6alquila, e -(CH2)sCON(Re)2, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios; cada Rc é independentemente selecionado de: halogênio, oxo, - (CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1-6alquila, -CF3, -C1-6alquil-OH, - OCH2OC1-6alquila, -(CH2)rOC1-6alquila, -OCH2arila, -(CH2)rSC1-6alquila, - (CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rC3- 7cicloalquila, -(CH2)rC2-6ciclo-heteroalquila, -(CH2)rarila, e -(CH2)rheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila; cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2; cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, C1- 6alquila, C3-6cicloalquila, -C(O)Ri, e -SO2Ri, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, - NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2; cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, C4-7cicloalquila, C4-7cicloalquenila, C3-7ciclo-heteroalquila, C3-7ciclo- heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0017] Em outra modalidade da presente invenção, T é selecionado do grupo consistindo em: -CR3-, N, e N-óxido. Em uma classe desta modalidade, T é -CR3-. Em outra classe desta modalidade, T é selecionado do grupo consistindo em: N, e N-óxido. Em outra classe desta modalidade, T é N. Em outra classe desta modalidade, T é N-óxido.
[0018] Em outra modalidade da presente invenção, U é selecionado do grupo consistindo em: -CR1-, N, e N-óxido. Em uma classe desta modalidade, U is -CR1-. Em outra classe desta modalidade, U é selecionado do grupo consistindo em: N, e N-óxido. Em outra classe desta modalidade, U é N. Em outra classe desta modalidade, U é selecionado do grupo consistindo em: N-óxido.
[0019] Em outra modalidade da presente invenção, V é selecionado do grupo consistindo em: -CR2-, N, e N-óxido. Em uma classe desta modalidade, V é -CR2-. Em outra classe desta modalidade, V é selecionado do grupo consistindo em: N, e N-óxido. Em outra classe desta modalidade, V é N. Em outra classe desta modalidade, V é N-óxido.
[0020] Em outra modalidade da presente invenção, W é selecionado do grupo consistindo em: -CR4-, N, e N-óxido. Em uma classe desta modalidade, W é selecionado do grupo consistindo em: -CR4-. Em outra classe desta modalidade, W é selecionado do grupo consistindo em: N, e N- óxido. Em outra classe desta modalidade, W é N. Em outra classe desta modalidade, W é N-óxido.
[0021] Em outra modalidade da presente invenção, um de T e W é N ou N-óxido, U é CR1 e V é CR2, desde que se W é N ou N-óxido então R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1-6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila, e se T é N ou N-óxido então R2 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1-6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila.
[0022] Em outra modalidade da presente invenção, um de T e W é N ou N-óxido, U é CR1 e V é CR2, desde que se W é N ou N-óxido então R1 é halogênio, e se T é N ou N-óxido então R2 é halogênio.
[0023] Em outra modalidade da presente invenção, T é N ou N-óxido; U é -CR1-; V é -CR2-; e W é -CR4-. Em uma classe desta modalidade, T é N ou N-óxido; U é -CR1-; V é -CR2-, sendo que R2 é halogênio; e W é -CR4-. Em outra classe desta modalidade, T é N; U é -CR1-; V é -CR2-, sendo que R2 é halogênio; e W é -CR4-.
[0024] Em outra modalidade da presente invenção, um de T e W é N ou N-óxido, U é CR1 e V é CR2, desde que se W é N ou N-óxido então R1 é halogênio, e se T é N ou N-óxido então R2 é cloreto.
[0025] Em outra modalidade da presente invenção, T é N ou N-óxido, U é CR1, V é CR2, e W é CR4. Em uma subclasse desta classe, T é N, U é CR1, V é CR2, e W é CR4. Em outra subclasse desta classe, T é N, U é CR1, V é CR2, W é CR4, e R2 é halogênio. Em outra subclasse desta classe, T é N, U é CR1, V é CR2, W é CR4, e R2 é cloreto. Em outra subclasse desta classe, T é N, U é CR1, V é CR2, W é CR4, R2 é cloreto, e R4 é hidrogênio.
[0026] Em outra modalidade da presente invenção, X está ausente.
[0027] Em outra modalidade da presente invenção, X é selecionado de: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, - C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, e -CO2-, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: hidroxila, halogênio, NH2, C1-6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e - CH2fenila, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de: C1-6alquila, CO2H, CO2C1-6alquila, COC1-6alquila, fenila e -CH2fenila. Em uma classe desta modalidade, X está ausente ou é selecionado de: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, e -NH-. Em outra classe desta modalidade, X está ausente ou é selecionado de: -CH2-, -O-, e -O- CH2-. Em outra classe desta modalidade, X está ausente ou é selecionado de: - O-, e -O-CH2-. Em outra classe desta modalidade, X é selecionado de: -O-, e - O-CH2-. Em outra classe desta modalidade, X é -O-. Em outra classe desta modalidade, X é -O-CH2-. Em outra classe desta modalidade, X está ausente ou é selecionado de: -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH-, e - CO2-.
[0028] Em outra modalidade da presente invenção, X é -O-.
[0029] Em outra modalidade da presente invenção, Y é selecionado de: C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquenila, C2-10ciclo-heteroalquila, C2-10ciclo- heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma classe desta modalidade, Y é selecionado de: C3-10cicloalquila, C2- 10ciclo-heteroalquila, e arila, sendo que cicloalquila, ciclo-heteroalquila e arila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: C3- 10cicloalquila, C2-10ciclo-heteroalquila, e fenila, sendo que cicloalquila, ciclo- heteroalquila e fenila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: ciclo-hexila, ciclobutila, ciclopropila, ciclopentila, pirrolidina, piperidina, tetra-hidro-furano, tetra-hidro-pirano e fenila, sendo que cicloalquila, ciclo-heteroalquila e fenila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb.
[0030] Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: C3- 7cicloalquila, e arila, sendo que cada cicloalquila e arila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma subclasse desta classe, Y é selecionado de: ciclo-hexila, e fenila, sendo que cada cicloalquila, e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb.
[0031] Em outra classe desta modalidade, Y é arila, sendo que cada arila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma subclasse desta classe, Y é fenila, sendo que cada fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb.
[0032] Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: C3- 10cicloalquila, sendo que cada cicloalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma subclasse desta classe, Y é ciclo-hexila, sendo que cada ciclo-hexila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb.
[0033] Em outra modalidade da presente invenção, Y é selecionado de: C3-7cicloalquila, C2-10ciclo-heteroalquila, e fenila, sendo que cada cicloalquila, ciclo-heteroalquila, e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma classe desta modalidade, Y é selecionado de: ciclobutila, ciclo-hexila, 1,4:3,6-dianidro-D- manitol, tetra-hidro-pirano, e fenila, sendo que cada ciclobutila, ciclo-hexila, tetra- hidro-pirano, e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: ciclobutila, ciclo-hexila, 1,4:3,6-dianidro-D-manitol, 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furano, tetra-hidro-pirano, e fenila, sendo que cada ciclobutila, ciclo-hexila, tetra-hidro-pirano, e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em outra classe desta modalidade, Y é selecionado de: ciclobutila, ciclo-hexila, 2,3,3a,5,6,6a- hexa-hidro-furo[3,2-b]furano, tetra-hidro-pirano, e fenila, sendo que cada ciclobutila, ciclo-hexila, tetra-hidro-pirano, e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb.
[0034] Em outra modalidade da presente invenção, Y é selecionado de: C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb. Em uma classe desta modalidade, Y é hexa-hidro-furo[3,2-b]furano. Em outra classe desta modalidade, Y é 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furano.
[0035] Em outra modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CN, -CF3, -C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)nCOC1-6alquila, - (CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, - (CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, - (CH2)nNHC(O)C1-6alquila, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1-6alquila, - (CH2)nSO2NHRg, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, - (CH2)nSO2NHCON(Rg)2, -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, - (CH2)nC3-10cicloalquil-CO2Re, heteroarila, -C2-10ciclo-heteroalquenila, e -C2- 10ciclo-heteroalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0036] Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: oxo, - CN, -CF3, -C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)nCOC1-6alquila, - (CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, - (CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, - (CH2)nNHC(O)C1-6alquila, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1-6alquila, - (CH2)nSO2NHRg, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, - (CH2)nSO2NHCON(Rg)2, -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, - (CH2)nC3-10cicloalquil-CO2Re, heteroarila, -C2-10ciclo-heteroalquenila, e -C2- 10ciclo-heteroalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0037] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3,-C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)nCOC1- 6alquila, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, - (CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nSO2C1-6alquila, e heteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0038] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3, -C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)nCOC1- 6alquila, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, - (CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, e -(CH2)nSO2C1- 6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0039] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3, -CH3, -CH2F, -COCH3,-CO2H, -OH, -CH2OH, - CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -C(O)N(OCH3)(CH3), -C(O)(CH2)NH2, ), - OC(O)CH(CH3)NH2, e -SO2CH3, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0040] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3, -C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)nCO2H, - (CH2)nOH, e -(CH2)nSO2C1-6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e - NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3, -CH3,-CH2F, -CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, e -SO2CH3, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc.
[0041] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: oxo, -CF3, -CH3,-CH2F, -CO2H, -OH, -CH2OH, - CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, e -SO2CH3.
[0042] Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: oxo, CN, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ri, e -(CH2)nOH. Em uma subclasse desta classe, Z é selecionado de: oxo, CN, -CO2H, -CO2Ri, e -OH.
[0043] Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: - (CH2)nCO2H, e -(CH2)nCO2Ri. Em uma subclasse desta classe, Z é selecionado de: -CO2H, e -CO2Ri.
[0044] Em outra modalidade desta invenção, Z é selecionado de: - (CH2)nCO2H, e -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc. Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: - (CH2)nCO2H, e -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e -OH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -(CH2)nCO2H, e - (CH2)nOH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -CO2H, - OH, -CH2OH, e -C(CH3)2OH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -CO2H, -CH2OH, e -C(CH3)2OH.
[0045] Em outra modalidade da presente invenção, Z é -CO2H.
[0046] Em outra modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc. Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e -OH. Em outra classe desta modalidade Z é selecionado de: -(CH2)nOH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -OH, -CH2OH, e -C(CH3)2OH.
[0047] Em outra modalidade da presente invenção, Z é selecionado de: -(CH2)t-halogênio, e -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e - NH2. Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: -(CH2)t- halogênio, e -(CH2)nOH. Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: -halogênio e -OH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: flúor e -OH. Em outra classe desta modalidade, Z é halogênio. Em outra classe desta modalidade, Z é flúor. Em outra classe desta modalidade, Z é - OH.
[0048] Em outra modalidade desta invenção, Z é selecionado de: - (CH2)nCO2H, -(CH2)t-halogênio, e -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1- 6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc. Em uma classe desta modalidade, Z é selecionado de: -(CH2)nCO2H, -(CH2)t-halogênio, e - (CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e -OH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -(CH2)nCO2H, halogênio e -(CH2)nOH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: -CO2H, F, -OH, -CH2OH, e -C(CH3)2OH. Em outra classe desta modalidade, Z é selecionado de: - CO2H, F, -OH, -CH2OH, e -C(CH3)2OH.
[0049] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, CN, CF3, -C1- 6alquila, -C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -(CH2)pC3-10cicloalquila, -(CH2)pC3- 7cicloalquil-arila, -(CH2)pC3-7cicloalquil-heteroarila, -(CH2)pC4- 10cicloalquenila, -(CH2)pC4-7cicloalquenil-arila, -(CH2)pC4-7cicloalquenil- heteroarila, -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquila, -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquenila, -(CH2)arila, -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-7ciclo-heteroalquila, - (CH2)paril-arila, -(CH2)paril-heteroarila, -(CH2)pheteroarila, -C2-6alquenil- alquila, -C2-6alquenil-arila, -C2-6alquenil-heteroarila, -C2-6alquenil-C3- 7cicloalquila, -C2-6alquenil-C3-7cicloalquenila, -C2-6alquenil-C2-7ciclo- heteroalquila, -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquenila, -C2-6 alquinil-(CH2)1-3- O-arila, -C2-6alquinil-alquila, -C2-6alquinil-arila, -C2-6alquinil-heteroarila, -C2- 6alquinil-C3-7cicloalquila, -C2-6alquinil-C3-7cicloalquenila, -C2-6alquinil-C2- 7ciclo-heteroalquila, -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquenila, e -C(O)NH- (CH2)0-3fenila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila e alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1-6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -(CH2)pC4-10cicloalquenila, - (CH2)arila, -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-7ciclo-heteroalquila, - (CH2)paril-arila, -(CH2)paril-heteroarila, -(CH2)pheteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio.
[0050] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -C4-10cicloalquenila, -arila, -aril-C3-7cicloalquila, -aril-C2-7ciclo-heteroalquila, -aril-arila, -aril- heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -C4-10cicloalquenila, -fenila, -fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, -fenil-heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, - OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: Cl, F, ciclo-hexenila, -fenila, fenil- ciclopropila, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro- isoquinolina, azabenzimidazol, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em Cl e F. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: Cl, ciclo-hexenila, -fenila, fenil- ciclopropila, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, -fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro- isoquinolina, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, - OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja Cl.
[0051] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: -(CH2)pC4-10cicloalquenila, -(CH2)arila, - (CH2)paril-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)paril- arila, -(CH2)paril-heteroarila, -(CH2)pheteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: -C4- 10cicloalquenila, -arila, -aril-C3-7cicloalquila, -aril-C2-7ciclo-heteroalquila, - aril-arila, -aril-heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: -C4-10cicloalquenila, -fenila, -fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo- heteroalquila, -fenil-heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: ciclo-hexenila, -fenila, fenil-ciclopropila, fenil-piperazina, fenil- pirrolidina, -fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil- oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro-isoquinolina, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: ciclo-hexenila, -fenila, fenil-ciclopropila, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, - fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil- furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro-isoquinolina, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é Cl.
[0052] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -C4-10cicloalquenila, -fenila, - fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, -fenil-arila, -fenil- heteroarila, -heteroarila, e -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe de modalidade, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e -fenil-arila, sendo que cada ciclo-heteroalquila, arila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra classe de modalidade, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -fenil-pirrolidina, e - fenil-fenila, sendo que cada pirrolidina e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra classe de modalidade, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e -fenil-arila, sendo que cada ciclo-heteroalquila, arila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra classe de modalidade, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e -fenil-fenila, sendo que cada ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra classe de modalidade, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-pirrolidina, e -fenil-fenila, sendo que cada pirrolidina e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R2 é independentemente selecionado de: -(CH2)pC4-10cicloalquenila, -(CH2)arila, - (CH2)paril-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)paril- arila, -(CH2)paril-heteroarila, -(CH2)pheteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R1 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R2 é independentemente selecionado de: -C4- 10cicloalquenila, -arila, -aril-C3-7cicloalquila, -aril-C2-7ciclo-heteroalquila, - aril-arila, -aril-heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-arila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R1 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R2 é independentemente selecionado de: -C4-10cicloalquenila, -fenila, -fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo- heteroalquila, -fenil-fenila, -fenil-heteroarila, -heteroarila, -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R1 é selecionado do grupo consistindo em halogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R2 é independentemente selecionado de: ciclo-hexenila, -fenila, fenil-ciclopropila, fenil-piperazina, fenil- pirrolidina, -fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil- oxadiazol, fenil-furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro-isoquinolina, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R1 é selecionado do grupo consistindo em Cl e F. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R2 é independentemente selecionado de: ciclo-hexenila, -fenila, fenil-ciclopropila, fenil-piperazina, fenil-pirrolidina, - fenil-fenila, fenil-triazol, fenil-tiazol, fenil-pirazol, fenil-oxadiazol, fenil- furano, -piridina, benzodioxol, indol, azaindol, benzofurano, benzopirazol, benzodioxano, tetra-hidro-isoquinolina, -C2-alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R1 é Cl.
[0054] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: -(CH2)paril-C1-8alquila, -(CH2)paril-C2- 8alquenila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-C1-8alquila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3- 7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquenila, -(CH2)paril-C2- 8alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo- heteroalquenila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-arila, -(CH2)paril-C2-8alquinil- heteroarila, -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquila, -(CH2)paril-C2-10ciclo- heteroalquenila, -(CH2)paril-arila, e -(CH2)paril-heteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e - N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra.
[0055] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: -(CH2)paril-C2-8alquinil-C1-8alquila, - (CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquila, -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo- heteroalquila, -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquenila, -(CH2)paril-arila, e - (CH2)paril-heteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra.
[0056] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2-8alquinil-C1-8alquila, -fenil-C2- 3alquinil- C3-7cicloalquila, -fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, -fenil- C2-10ciclo-heteroalquenila, bifenila, e -fenil-heteroarila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, bifenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra.
[0057] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2alquinila. C1-5alquila, -fenil-C2- 3alquinil- C3-7cicloalquila, -fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, -fenil- C2-10ciclo-heteroalquenila, bifenila, e -fenil-heteroarila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, fenila, bifenila, ciclo- heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra. Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: fenil- C2alquinila. C1-5alquila, fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, fenil-C2-3alquinil- C2-10ciclo-heteroalquila, fenil-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol, bifenila, fenil- piridina, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, fenila, bifenila di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol e piridina está não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra. Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: fenil-C2alquinil-CH(OH)CH3, fenil-C2alquinil-CH2CH2OH, fenil-C2alquinil-C(CH3)2OH, fenil-C2alquinil-CH2OH, fenil-C2alquinil- CH2CH2CH2OH, fenil-C2alquinil-(CH2)4CH3, fenil-C2alquinil-CH2CH2-NH- pirimidina, e fenil-C2alquinil-CH2OCH2CH2OCH3, fenil-C2alquinil- ciclopentila, fenil-C2alquinil-ciclopentil-OH, fenil-C3alquinil-ciclopentila, fenil-C2alquinil-ciclo-hexila, fenil-C3alquinil-morfolina, fenil-C2alquinil- piperidina, fenil-C3alquinil-pirrolidina-OH, fenil-C3alquinil-piperazina-CH3, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol- CH2C(CH3)2OH, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2F, fenil- 4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-CH2ciclopropila, fenil-4,6-di-hidro- pirrol[3,4-c]pirazol-CH2CF3, e fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-SO2NH- ciclopropila, bifenila, bifenil-pirazol, bifenil-pirazol-CH3, bifenil-pirazol- ciclopropila, bifenil-pirazol-CH2C(CH3)2OH, bifenil-imidazol, bifenil- imidazol-CH3, bifenil-oxazol, bifenil-oxadiazol, bifenil-oxadiazol-CH3, bifenil-oxadiazol-ciclopropila, bifenil-oxadiazol-CF3, bifenil-oxadiazol-OH, bifenil-tiazol, bifenil-triazol, bifenil-tetrazol, bifenil-di-hidro-imidazol, bifenil-tetra-hidro-pirimidina, fenil-piridina, fenil-piridina-triazol, fenil- piridina-tetrazol, fenil-piridina-pirazol, e fenil-piridina-pirazol- CH2C(CH3)2OH.
[0058] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, bifenila, -fenil-heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquenila, fenila, bifenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra. Em uma classe desta modalidade, cada R1 é independentemente selecionado de: -fenil-di-hidro-pirrol[3,4- c]pirazol, bifenila, -fenil-piridina, sendo que cada fenila, di-hidro-pirrol[3,4- c]pirazol, bifenila, e piridina, está não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra. Em uma subclasse desta classe, cada R1 é independentemente selecionado de: fenil-4,6-di-hidro- pirrol[3,4-c]pirazol, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2OH, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-CH2C(CH3)2F, fenil-4,6-di-hidro- pirrol[3,4-c]pirazol-CH2ciclopropila, fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol- CH2CF3, e fenil-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-SO2NH-ciclopropila, bifenila, bifenil-pirazol, bifenil-pirazol-CH3, bifenil-pirazol-ciclopropila, bifenil-pirazol-CH2C(CH3)2OH, bifenil-imidazol, bifenil-imidazol-CH3, bifenil-oxazol, bifenil-oxadiazol, bifenil-oxadiazol-CH3, bifenil-oxadiazol- ciclopropila, bifenil-oxadiazol-CF3, bifenil-oxadiazol-OH, bifenil-tiazol, bifenil-triazol, bifenil-tetrazol, bifenil-di-hidro-imidazol, bifenil-tetra-hidro- pirimidina, fenil-piridina, fenil-piridina-triazol, fenil-piridina-tetrazol, fenil- piridina-pirazol, e fenil-piridina-pirazol-CH2C(CH3)2OH.
[0059] Em outra modalidade da presente invenção, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: halogênio, -C4-10cicloalquenila, -fenila, fenil-C2-8alquinil-C1-8alquila, fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, fenil-C2- 3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, -fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo- heteroalquila, fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, -fenil-arila, -fenil-heteroarila, - heteroarila, e -C2-6alquinil-fenila, e sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de ou apenas um de R1 e R2 seja selecionado de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: -C4-10cicloalquenila, -fenila, fenil- C2alquinila. C1-5alquila, fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, fenil-C2-3alquinil- C2-10ciclo-heteroalquila, -fenil-C3-7cicloalquila, -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, -fenil-fenila, -fenil-heteroarila, -heteroarila, e -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é independentemente selecionado de: -fenil-C2-7ciclo- heteroalquila, -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, -fenil-fenila, e -fenil- heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, heteroarila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra.
[0061] Em outra modalidade da presente invenção, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados de: hidrogênio, halogênio, -C1-6alquila, - C2-6alquenila, -C2-6alquinila, -C3-10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, -N(C1- 6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1-6alquila, - NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila.
[0062] Em outra modalidade da presente invenção, cada R3 está ausente ou é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -C3-10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, - N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1- 6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -C3- 10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1- 6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, -N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1-6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -CN, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -NH2, -NHC1- 6alquila, -N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, - NHSO2C1-6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1- 6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -CN, -CF3, -OH, -OC1- 6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -CN, -CF3, -OH, e -OC1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é independentemente selecionado de: hidrogênio, e-C1-6 alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, cada R3 é -C1-6 alquila.
[0063] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é hidrogênio ou está ausente. Em uma classe desta modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R3 está ausente.
[0064] Em outra modalidade da presente invenção, cada R4 está ausente ou é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -C3-10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, - N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1- 6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -C3- 10cicloalquila, -C3-10cicloalquenila, arila, heteroarila, -CN, -CF3, -OH, -OC1- 6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, -N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -NHSO2C1-6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -C2-6 alquenila, -C2-6 alquinila, -CN, -CF3, -OH, -OC1-6alquila, -NH2, -NHC1- 6alquila, -N(C1-6alquila)2, -SC1-6alquila, -SOC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, - NHSO2C1-6alquila, -NHC(O)C1-6alquila, -SO2NHC1-6alquila, e -C(O)NHC1- 6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6 alquila, -CN, -CF3, -OH, -OC1- 6alquila, -NH2, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, halogênio, -C1-6alquila, -CN, -CF3, -OH, e -OC1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é independentemente selecionado de: hidrogênio, e-C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, cada R4 é -C1-6alquila.
[0065] Em outra modalidade da presente invenção, R4 é hidrogênio ou está ausente. Em uma classe desta modalidade, R4 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, R4 está ausente.
[0066] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, -C1-6 alquila, -CH2CO2H, e -CH2CO2C1- 6alquila. Em uma classe desta modalidade, R5 é selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, e -C1- alquila. Em outra classe desta modalidade, R5 é hidrogênio.
[0067] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)m-halogênio, oxo, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1-6alquila, - (CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -O-(CH2)m-OC1-6 alquila, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, - (CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C3- 7cicloalquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mO-(CH2)m- arila, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, -(CH2)mSC1-6alquila, -(CH2)mS(O)C1- 6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila, -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, -(CH2)mSO2C2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2-arila, -(CH2)mSO2-heteroarila, - (CH2)mSO2NHC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, -(CH2)mSO2NHC2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2NH-arila, -(CH2)mSO2NH-heteroarila, - (CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, -(CH2)mNHSO2- C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mNHSO2-arila, -(CH2)mNHSO2NH-heteroarila, -(CH2)mN(Rj)-C1-6alquila, -(CH2)mN(Rj)-C3-7cicloalquila, -(CH2)mN(Rj)-C2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mN(Rj)-C2-7ciclo-heteroalquenila, -(CH2)mN(Rj)- arila, -(CH2)mN(Rj)-heteroarila, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, - (CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, - (CH2)mOCORf, -(CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC3-7cicloalquenila, - (CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, -(CH2)marila, e -CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0068] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, oxo, - (CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1-6alquila, - (CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1-6 alquila, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, - (CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C3- 7cicloalquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mO-(CH2)m- arila, -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, -(CH2)mSC1-6alquila, -(CH2)mS(O)C1- 6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila, -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, -(CH2)mSO2C2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2-arila, -(CH2)mSO2-heteroarila, - (CH2)mSO2NHC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, -(CH2)mSO2NHC2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2NH-arila, -(CH2)mSO2NH-heteroarila, - (CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, -(CH2)mNHSO2- C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mNHSO2-arila, -(CH2)mNHSO2NH-heteroarila, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, - (CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mC3- 7cicloalquila, -(CH2)mC3-7cicloalquenila, -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, - (CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, -(CH2)marila, e -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0- 3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0069] Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, - (CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -C1-6alquila, -(CH2)mCF3, - (CH2)mOCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C3- 7cicloalquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2C1- 6alquila, -(CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, - (CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mC(O)Rf, - (CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2Rf,-(CH2)mC3-7cicloalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0070] Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, - (CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, -C1-6alquila, -(CH2)mCF3, -OCF3, - (CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, - (CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -SO2C1-6alquila, -SO2C2-7ciclo- heteroalquila, -SO2NHC1-6alquila, -SO2NHC3-7cicloalquila, -NHSO2-C1- 6alquila, -C(O)Rf, -CO2H, -CO2Rf, -C3-7cicloalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, - (CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0071] Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, - (CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, -C1-6alquila, -(CH2)mCF3, -OCF3, - (CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, - (CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -SO2C1-6alquila, -SO2C2-7ciclo- heteroalquila, -SO2NHC1-6alquila, -SO2NHC3-7cicloalquila, -NHSO2-C1- 6alquila, -C(O)Rf, -CO2H, -CO2Rf, -C3-7cicloalquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -OH, -C1-6alquila, -OC1-6alquila e halogênio, e sendo que alquila, cicloalquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, halogênio, -SO2C1-6alquila, e -C3- 7cicloalquila.
[0072] Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, Br, - C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2- OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 - C(O)NH-ciclopropila -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, - CH2OCH3 -O-ciclobutila, -O-ciclopentila, -O-azetidina, -O-CH2-dioxolane, - SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -SO2-azetidina -SO2NHCH3, - SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-ciclopropila, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)- pirrolidina, -C(O)-morfolina, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3, e ciclopropila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -OH, -C1-6alquila, -OC1-6alquila e halogênio, e sendo que alquila, cicloalquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, halogênio, -SO2C1-6alquila, e -C3-7cicloalquila.
[0073] Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, Br, - C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2- OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 - C(O)NH-ciclopropila -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, - CH2OCH3 -O-ciclobutila, -O-ciclopentila, -O-azetidina, -O-CH2-dioxolano, - SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -SO2-azetidina -SO2NHCH3, - SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-ciclopropila, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)- pirrolidina, -C(O)-morfolina, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3, e ciclopropila.
[0074] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, oxo, - (CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1-6alquila, - (CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1-6 alquila, -OCH2-arila, -(CH2)mC(=N- OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mO-arila, -(CH2)mSC1-6alquila, - (CH2)mS(O)C1-6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila, -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, - (CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2-arila, -(CH2)mSO2-heteroarila, -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, - (CH2)mSO2NHC2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mSO2NH-arila, -(CH2)mSO2NH- heteroarila, -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, - (CH2)mNHSO2-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)mNHSO2-arila, - (CH2)mNHSO2NH-heteroarila, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, - (CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, - (CH2)mOCORf, -(CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC3-7cicloalquenila, - (CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, -(CH2)marila, e -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0075] Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, - (CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -C1-6alquila, -(CH2)mCF3, - (CH2)mOC1-6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila, -(CH2)mSO2C2-7ciclo- heteroalquila, -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, - (CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mC(O)Rf, e -(CH2)mCO2H, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila.
[0076] Em uma subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, - C1-6alquila, -CF3, -OC1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -SO2C2-7ciclo-heteroalquila, -SO2NHC1-6alquila, -SO2NHC3-7cicloalquila, -NHSO2-C1-6alquila, -C(O)Rf, e -CO2H, sendo que cada alquila, cicloalquila, e ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila. Em outra subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, - OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, - SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -SO2-pirrolidina, -SO2NH-terc- butila, -SO2NH-ciclopropila, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2, e -CO2H, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila. Em uma subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, - CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, - CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -SO2-pirrolidina, - SO2NH-terc-butila, -SO2NH-ciclopropila, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2, e - CO2H. Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -SO2C1-6alquila, e -NHSO2-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H, e CO2C1-6alquila. Em uma subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -SO2CH3, - SO2CH(CH3)2, e -NHSO2CH3, sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, - CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, e CO2C1-6alquila. Em outra subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, e -NHSO2CH3. Em outra subclasse desta classe, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: - SO2CH3 e -NHSO2CH3.
[0077] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)mCN, - (CH2)mNHSO2-C1-6alquila, e -(CH2)mSO2C1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, -NHSO2-C1-6alquila, e -SO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, -NHSO2CH3, e -SO2C1-6alquila.
[0078] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)mCN, - (CH2)mNHSO2-C1-6alquila, e -(CH2)mSO2C1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, -NHSO2-C1-6alquila, e -SO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, -NHSO2CH3, -SO2CH3, e -SO2CH(CH3)2. Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, -NHSO2CH3 e -SO2CH3.
[0079] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)mCN, e - (CH2)mSO2C1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN, e -SO2C1- 6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CN e -SO2CH3.
[0080] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)m-halogênio, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3- 7cicloalquila, -(CH2)mN(Rj)-heteroarila, -(CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC2- 6ciclo-heteroalquenila, e -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, - (CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0- 5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3- 7cicloalquila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -CH3, e cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, ciclo-hexila, e ciclopentila. Em outra classe desta modalidade, cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: - CH2C(CH3)2OH.
[0081] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -CH2CH2F, -OH, - CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF3, -OCH2CH2OCH3, - SO2NHciclopropila, -NH-pirimidina, -CH2ciclopropila, 2,5 di-hidro-1H- imidazol, 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, e oxadiazol, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0- 5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3- 7cicloalquila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -CH3, e cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, ciclo-hexila, e ciclopentila. Em outra classe desta modalidade, cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: - CH2C(CH3)2OH.
[0082] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)mOH, e - (CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1- 6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3- 7cicloalquila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -CH3, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, ciclo-hexila, e ciclopentila. Em outra classe desta modalidade, cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -CH2C(CH3)2OH.
[0083] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, e oxadiazol, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3-7cicloalquila. Em outra classe desta modalidade, cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -CH3, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, ciclopropila, ciclo-hexila, e ciclopentila. Em outra classe desta modalidade, cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: - CH2C(CH3)2OH.
[0084] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)m-halogênio, -(CH2)mOH, -(CH2)m -N(Rj)2, -(CH2)m -CN, -(CH2)m C1-6alquila, -(CH2)m OCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, -(CH2)mO- (CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, -(CH2)m SO2C1-6alquila, -(CH2)m SO2C2- 7ciclo-heteroalquila, -(CH2)m SO2NHC1-6alquila, -(CH2)m NHSO2-C1-6alquila, -(CH2)m C(O)Rf, -(CH2)m CO2H, -(CH2)m CO2Rf, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m- OC1-6alquila, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, -(CH2)mN(Rj)-heteroarila, - (CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, e - (CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, - NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que cada alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0- 5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, - N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH- ciclopropila -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-ciclobutila, -O-ciclopentila, -O-azetidina, -O-CH2-dioxolano, - SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-pirrolidina, -SO2-azetidina -SO2NHCH3, - SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-ciclopropila, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)- pirrolidina, -C(O)-morfolina, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3, ciclopropila, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, e oxadiazol, sendo que cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1- 6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila.
[0085] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)m-halogênio, N(Rj)2, -CN, -C1-6alquila, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1-6alquila, - C(O)Rf, -CO2H, -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, -NHSO2-C1-6alquila, - (CH2)mN(Rj)-heteroarila, -(CH2)mC3-7cicloalquila, -(CH2)mC2-6ciclo- heteroalquenila, e -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, - (CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila ciclo-heteroalquenila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: F, Cl, -OH, - CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, - SO2CH(CH3)2, -SO2-azetidina, -SO2-pirrolidina, -SO2NH-terc-butila, - SO2NH-ciclopropila, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -CO2H, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, e oxadiazol, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: - C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e - C3-7cicloalquila.
[0086] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -(CH2)mOH, - (CH2)mCN, -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, -(CH2)mSO2C1-6alquila e - (CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3-7cicloalquila.
[0087] Em outra modalidade da presente invenção, Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CN, -NHSO2CH3 e -SO2CH3, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, e oxadiazol, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: -C1-6alquila, e cada heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -C1-6alquila, -CF3, e -C3-7cicloalquila.
[0088] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, -C3-6cicloalquila, -C3-6cicloalquenila, -C2-6ciclo-heteroalquila, -C2-6ciclo-heteroalquenila, arila, heteroarila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-6alquila), - N(C1-6alquila)2, -OC1-6alquila, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-6alquila, -CF3, - CN, -SO2C1-6alquila, e -(CH2)sCON(Re)2, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios.
[0089] Em uma classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio,-C1-6alquila, -(CH2)t- halogênio, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -OC1- 6alquila, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-6alquila, -CF3, -CN, -SO2C1-6alquila, e -(CH2)sCON(Re)2, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios. Em uma classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, -(CH2)t- halogênio, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -OC1- 6alquila, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-6alquila, -CF3, -CN, -SO2C1-6alquila, e -(CH2)sCON(Re)2, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios. Em outra classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, -(CH2)t- halogênio, -(CH2)s-OH, -CO2H, e CO2C1-6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios. Em outra classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, -(CH2)t-halogênio, -(CH2)s-OH, -CO2H, e CO2C1- 6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios. Em outra classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3,-CH2F, -CH2OH, - C(CH3)2-OH, -CO2H e -CO2C(CH3)3, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios.
[0090] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -(CH2)s-OH. Em uma classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3, -OH, e -CH2OH. Em uma classe desta modalidade, cada Rb é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3, e -CH2OH.
[0091] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rc é independentemente selecionado de: halogênio, oxo, -(CH2)rOH, - (CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1-6alquila, -CF3, -C1-6alquil-OH, -OCH2OC1- 6alquila, -(CH2)rOC1-6alquila, -OCH2arila, -(CH2)rSC1-6alquila, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rC3-7cicloalquila, - (CH2)rC2-6ciclo-heteroalquila, -(CH2)rarila, e -(CH2)rheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Rc é independentemente selecionado de: halogênio, oxo, -(CH2)rOH, - (CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1-6alquila, -CF3, -C1-6alquil-OH, -OCH2OC1- 6alquila, -(CH2)rOC1-6alquila, -(CH2)rSC1-6alquila, -(CH2)rC(O)Rf, - (CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, e -(CH2)rCO2Rf, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, - OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CO2H, e CO2C1-6alquila. Em uma classe desta modalidade, cada Rc é independentemente selecionado de: halogênio, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, - C1-6alquila, -CF3, -C1-6alquil-OH, -OC1-6alquila, -SC1-6alquila, -C(O)Rf, - C(O)N(Re)2, -CO2H, e -CO2Rf, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, - N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, e CO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Rc é independentemente selecionado de: halogênio, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, -C1- 6alquila, -CF3, -C1-6alquil-OH, e -OC1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CO2H, e CO2C1-6alquila.
[0092] Em outra modalidade da presente invenção, cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1- 6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, - CH3, e -OCH3, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2.
[0093] Em outra modalidade da presente invenção, cada Re é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, cada Re é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3, e -OCH3, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2.
[0094] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rg é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, cada Rg é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3, e -OCH3, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2.
[0095] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, -C1-6alquila, e -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, cada Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3, e -OCH3, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2.
[0096] Em outra modalidade da presente invenção, cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, - NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma classe desta modalidade, cada Re é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, - NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma subclasse desta classe, Re é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe, Re é C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Rg é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma subclasse desta classe, Rg é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe, Rg é C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Rh é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1- 6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, - NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em uma subclasse desta classe, Rh é hidrogênio. Em outra subclasse desta classe, Rh é C1-6alquila.
[0097] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, - C(O)Ri, e -SO2Ri,sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2. Em uma classe desta modalidade, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, C1-6alquila, e C3-6cicloalquila, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em outra classe desta modalidade, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, -CH3 e ciclopropila, sendo que metila e ciclopropila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, - OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2.
[0098] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, C1-6alquila, C3-6cicloalquila, - C(O)Ri, e -SO2Ri, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2. Em uma classe desta modalidade, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)Ri, e -SO2Ri, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2.
[0099] Em outra classe desta modalidade, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, - NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em outra classe desta modalidade, cada Rj é independentemente selecionado de: hidrogênio, e C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, Rj é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, Rj é C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2. Em outra classe desta modalidade, Rj é C1-6alquila.
[00100] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, C4-7cicloalquila, C4- 7cicloalquenila, C3-7ciclo-heteroalquila, C3-7ciclo-heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3-7ciclo- heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, - NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3-7ciclo-heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, - OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H e CO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: -CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina, e piperazina, sendo que cada alquila, morfolina, pirrolidina, e piperazina está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H e CO2C1-6alquila.
[00101] Em outra modalidade da presente invenção, cada Rf é independentemente selecionado de: C1-6alquila, C4-7cicloalquila, C4- 7cicloalquenila, C3-7ciclo-heteroalquila, C3-7ciclo-heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Rf é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3-7ciclo- heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, - NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada Rf é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3- 7ciclo-heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, - OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H e CO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Rf é independentemente selecionado de: -CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina, e piperazina, sendo que cada alquila, morfolina, pirrolidina, e piperazina está não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H e CO2C1-6alquila.
[00102] Em outra modalidade da presente invenção, cada Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, C4-7cicloalquila, C4- 7cicloalquenila, C3-7ciclo-heteroalquila, C3-7ciclo-heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1- 6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em uma classe desta modalidade, cada Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3-7ciclo- heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, - NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, e C3- 7ciclo-heteroalquila, sendo que alquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, - OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H e CO2C1-6alquila. Em outra classe desta modalidade, cada Ri é independentemente selecionado de: -CH(CH3)2, -C(CH3, morfolina, pirrolidina, e piperazina, sendo que cada alquila, morfolina, pirrolidina, e piperazina está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H e CO2C1-6alquila.
[00103] Em outra classe desta modalidade, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila. Em outra classe desta modalidade, cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: C4- 7cicloalquila, C4-7cicloalquenila, C3-7ciclo-heteroalquila, C3-7ciclo- heteroalquenila, arila, e heteroarila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, - CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila.
[00104] Em outra modalidade da presente invenção, n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe desta modalidade, n é 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, n é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, n é 0. Em outra classe desta modalidade, n é 1. Em outra classe desta modalidade, n é 2.
[00105] Em outra modalidade da presente invenção, m é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em uma classe desta modalidade, m é 0, 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, m é 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, m é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, m é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, m é 0. Em outra classe desta modalidade, m é 1.
[00106] Em outra modalidade da presente invenção, p é 0, 1, 2 ou 3. Em uma classe desta modalidade, p é 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, p é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, p é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, p é 0. Em outra classe desta modalidade, p é 1. Em outra classe desta modalidade, p é 2.
[00107] Em outra modalidade da presente invenção, q é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe desta modalidade, q é 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, q é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, q é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, q é 0. Em outra classe desta modalidade, q é 1. Em outra classe desta modalidade, q é 2.
[00108] Em outra modalidade da presente invenção, r é 0, 1 ou 2. Em uma classe desta modalidade, r é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, r é 0. Em outra classe desta modalidade, r é 1. Em outra classe desta modalidade, r é 2.
[00109] Em outra modalidade da presente invenção, s é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe desta modalidade, s é 0, 1, 2 ou 3. Em uma classe desta modalidade, s é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, s é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, s é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, s é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, s é 0. Em outra classe desta modalidade, s é 1. Em outra classe desta modalidade, s é 2. Em outra classe desta modalidade, s é 3.
[00110] Em outra modalidade da presente invenção, t é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma classe desta modalidade, t é 0, 1, 2 ou 3. Em uma classe desta modalidade, t é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, t é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, t é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, t é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, t é 0. Em outra classe desta modalidade, t é 1. Em outra classe desta modalidade, t é 2. Em outra classe desta modalidade, t é 3.
[00111] Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-; Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, (2) C2-10ciclo-heteroalquila, e (3) fenila, sendo que cicloalquila, ciclo-heteroalquila e fenila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, (8) do que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; (9) é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) fenil-C2alquinila. C1-5alquila, (4) fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, (5) fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (6) -fenil-C3-7cicloalquila, (7) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (8) fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (9) -fenil-fenila, (10) -fenil-heteroarila, (11) -heteroarila, e (12) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; (13) é selecionado de halogênio; (14) é hidrogênio; e (15) é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00112] Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: (16) é N; (17) é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: -(CH2)t-halogênio, e -(CH2)nOH; R1 é independentemente selecionado de: (1) fenil-C2-8alquinil-C1-8alquila, (2) fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, (3) fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (4) fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (5) bifenila, e (6) fenil-heteroarila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, bifenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; (7) é selecionado de halogênio; (8) é hidrogênio; e (9) é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: (10) é N; (11) é -CR1-; (12) é -CR2-; (13) é -CR4-; (14) é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-; Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, (2) C2-10ciclo-heteroalquila, e (3) fenila, sendo que cicloalquila, ciclo-heteroalquila e fenila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, (8) do que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, sendo que cada NH está não substituído ou substituído com 1 substituinte selecionado de Rc, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; (9) é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) -fenil-C3-7cicloalquila, (4) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (5) -fenil-fenila, (6) -fenil-heteroarila, (7) -heteroarila, e (8) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; (9) é selecionado de: halogênio; (10) é hidrogênio; e (11) é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: (12) é N; (13) é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de: (1) C3-7cicloalquila, (2) C2-10ciclo-heteroalquila, e (3) fenila, sendo que cada cicloalquila, ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) -(CH2)nCO2H, (2) -(CH2)t-halogênio, e (3) -(CH2)nOH, (4) do que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e -OH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (5) é independentemente selecionado de: (1) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (2) fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (3) -fenil-fenila, e (4) fenil-heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, heteroarila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; R2 é selecionado de halogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00113] Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: -(CH2)nOH; R1 é independentemente selecionado de: (1) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (2) bifenila, e (3) fenil-heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquenila, fenila, bifenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; R2 é selecionado de halogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00114] Outra modalidade da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula estrutural I na qual: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de: (1) C3-7cicloalquila, (2) C2-10ciclo-heteroalquila, e (3) fenila, sendo que cada cicloalquila, ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) -(CH2)nCO2H, e (2) -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e -OH; R1 é selecionado de: (1) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e (2) -fenil-fenila, sendo que cada ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; R2 é selecionado de: halogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00115] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se aos compostos de fórmula estrutural Ia:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00116] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se aos compostos de fórmula estrutural Ib:
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se aos compostos de fórmula estrutural Ic:
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00118] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se aos compostos de fórmula estrutural Id:
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00119] O composto de fórmula estrutural I, inclui os compostos de fórmulas estruturais Ia, Ib, Ic e Id, e seus solvatos, hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00120] Exemplos ilustrativos, mas não limitantes dos compostos da presente invenção que são úteis como ativadores de proteína cinase ativada por AMP são os seguintes compostos:
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
[00121] “Alquila”, e também outros grupos tendo o prefixo “alc”, como alcoxila, alcanoíla, significa cadeias de carbono de até 10 carbonos que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e similares.
[00122] “Alquenila” significa cadeias de carbono de até 10 carbonos que pode conter pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificada ou suas combinações. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2-metil-2-butenila, e similares. Em uma modalidade da presente invenção, alquenila é vinila.
[00123] “Alquinila” significa cadeias de carbono de até 10 carbonos que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificada ou suas combinações. Em uma modalidade, C2-8alquinila significa uma cadeia de carbono com 2 a 8 carbonos que contém uma ligação tripla de carbono-carbono. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-1- pentinila, 2-heptinila e similares. Em uma modalidade da presente invenção, alquinila é etinila. Em outra modalidade, alquinila é propargila.
[00124] “Cicloalquila” significa anéis carbocíclicos saturados monocíclicos ou bicíclicos ou ligados por ponte, cada um tendo de 3 a 14 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, e deca-hidro-naftila, e similares. Em uma modalidade da presente invenção, cicloalquila é selecionada de ciclopentila e ciclo-hexila. Em outra modalidade da presente invenção, cicloalquila é selecionada de ciclopropila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[00125] “Cicloalquenila” significa anéis carbocíclicos monocíclicos ou bicíclicos não aromáticos ou ligados por ponte, cada um tendo de 3 a 14 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, deca-hidro-naftila, biciclo[2.2.1]hept- 5-en-2-ila, e similares.
[00126] “Ciclo-heteroalquila” significa anéis carbocíclicos saturados não aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos ou ligados por ponte, cada um tendo de 2 a 14 átomos de carbono e contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de N, NH, O e S. Em uma modalidade, C2-10ciclo-heteroalquila significa anéis carbocíclicos saturados não aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos ou ligados por ponte, tendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo, 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de N, NH, O e S. Exemplos de ciclo-heteroalquila incluem tetra-hidro-furanoíla, azetidinila, per-hidro-azepinila, di-hidro-furanila, dioxanila, oxanila, morfolinila, 1,4- ditianila, piperazinila, piperidinila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirrolinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidro-piranoíla, di-hidro- piranila, oxatiolanila, ditiolanila, 1,3-ditianila, oxatianila, tiomorfolinila, dioxidoisotiazolidinila, azaciclo-heptila, diazobiciclo[3.2.1]-octano, e hexa- hidro-indazolila. O anel ciclo-heteroalquila pode estar substituído nos carbonos do anel e/ou nos nitrogênios do anel. Em uma modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquila é selecionada de piperidina, pirrolidina, oxazolidina, 1,3-oxazolidina-2,4-diona, tiazolidina, 1,3-tiazolidina-2,4-diona, imidazolidina, e hidantoína, e similares. Em outra modalidade da presente invenção ciclo-heteroalquila é selecionada de: morfolina, pirrolidina, piperazina, e piperidina. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo- heteroalquila é pirrolidina.
[00127] Em outra modalidade, C2-10ciclo-heteroalquila é um anel carbocíclico saturado bicíclico, não aromático tendo de 2 a 10 átomos de carbono, e contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquila é dianidro-manitol. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquila é 1,4:3,6-dianidro- manitol. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquila é 1,4:3,6-dianidro-D-manitol. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquila é hexa-hidro-furo[3,2-b]furano. Em uma classe desta modalidade, ciclo-heteroalquila é 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furano.
[00128] “Ciclo-heteroalquenila” significa anéis não aromáticos monocíclicos ou bicíclicos ligados por ponte cada um tendo de 2 a 14 átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla e contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de N, NH, O e S. Exemplos de ciclo- heteroalquenila incluem 1,2,4-oxadiazol-5-ona, 1,2,4-tiadiazol-5-ona, 1,2,4- triazol-3-ona, e 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, di-hidro-1,3,4-oxadiazol, e [1,6]- di-hidro-piridina e similares. Em uma modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquenila é di-hidro-1,3,4-oxadiazol. Em outra modalidade da presente invenção, ciclo-heteroalquenila é [1,6]-di-hidro-piridina.
[00129] Em outra modalidade, C2-10ciclo-heteroalquenila é um anel carbocíclico bicíclico, não-aromático tendo de 2 a 10 átomos de carbono, e contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, e NH. Em uma classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é 4,6-di-hidro-pirrol[3,4- c]pirazol.
[00130] Em outra modalidade, C2-6ciclo-heteroalquenila é um anel carbocíclico bicíclico, não-aromático tendo de 2 a 6 átomos de carbono, e contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, e NH. Em uma classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é di-hidro-imidazol ou tetra-hidro-pirimidina. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é 2,5 di-hidro-1H- imidazol ou 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é di-hidro-imidazol. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é 2,5 di-hidro-1H-imidazol. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é tetra-hidro-pirimidina. Em outra classe desta modalidade, ciclo-heteroalquenila é 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina.
[00131] “Arila” significa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 5-14 átomos de carbono, sendo que pelo menos um dos anéis é aromático. Arila portanto inclui sistemas de anel nos quais um anel aromático está fusionado em um anel não aromático, como um anel cicloalquila ou cicloalquenila. Exemplos de arila incluem fenila, naftaleno, bifenila, indano e 5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno, e similares. Em uma modalidade da presente invenção, arila é fenila, naftaleno, bifenila, indano, e 5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno. Em outra modalidade da presente invenção, arila é fenila, naftaleno, indano e 5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno. Em uma classe desta modalidade, arila é fenila e naftaleno. Em outra classe desta modalidade, arila é fenila. Em outra classe desta modalidade, arila é naftaleno.
[00132] "Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 5-14 átomos de carbono e contendo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos selecionados de N, NH, O e S sendo que pelo menos um do anéis contendo heteroátomo é aromático. Heteroarila portanto inclui sistemas de anel nos quais um anel aromático contendo heteroátomo está fusionado em um anel não aromático, como um anel cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila ou ciclo-heteroalquenila, e também inclui sistemas de anel nos quais um anel arila está fusionado em um anel não aromático contendo heteroátomo, como anel aciclo-heteroalquila ou ciclo- heteroalquenila. Exemplos de heteroarilas incluem: pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzoisooxazol, oxazol, furano, benzoxazol, isoxazol, indolina, isoindolina, tetrazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, benzotiazol, bernzopirazol, imidazopiridina, benzodioxol, di-hidro-piridina, di-hidro-pirrolpiridina, di- hidro-benzooxazina, benzodioxol, benzodioxina, pirrolpiridina, triazolopiridina, di-hidro-piridooxazina, di-hidro-benzoxazina, di-hidro-indol, di-hidro-isoindol, di-hidro-benzoimidazol, di-hidroquinolina, tetra-hidro- isoquinolina, tetra-hidro-ciclopentaindol, tetra-hidro-quinoxalina, e tetra- hidro-piridina. Em uma modalidade da presente invenção, heteroarila é selecionada de: imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, benzo[1,3]dioxol, benzo[1,4]dioxina, 1H- pirrol[2,3-b]piridina, 1,6-di-hidro-piridina, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4 di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina, 2,3-di- hidro-1H-indol, 2,3-di-hidro-1H-isoindol, 2,3-di-hidro-benzoimidazol, 1,2-di- hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidro- ciclopenta[b]indol, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalina, e 1,2,3,6-tetra-hidro- piridina. Em outra modalidade da presente invenção, heteroarila é tetrazol. Em outra modalidade, heteroarila é selecionada de: pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, e benzoxazol. Em outra modalidade desta invenção, heteroarila é tetrazol.
[00133] “Halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em uma modalidade da presente invenção, halogênio é selecionado de flúor, cloro, e bromo. Em outra modalidade da presente invenção, halogênio é selecionado de flúor, e cloro. Em outra modalidade da presente invenção, halogênio é flúor. Em outra modalidade da presente invenção, halogênio é cloro.
[00134] Quando qualquer variável (e.g., R1, Ra, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. Uma linha de contorcida ao longo de uma ligação em uma variável substituinte representa o ponto de ligação.
[00135] De acordo com a nomenclatura padrão usada em toda esta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de ligação. Por exemplo, um substituinte C1-5 alquilcarbonil-amino-C1-6 alquila é equivalente a:
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[00136] Na escolha dos compostos da presente invenção, uma pessoa comumente versada na técnica reconhecerá que vários substituintes, i.e. R1, R2, etc., são para serem escolhidos de acordo com os princípios bem conhecidos de estabilidade e conectividade de estrutura química.
[00137] O termo "substituído(a)" deve ser considerado em incluir graus múltiplos de substituição por um substituinte nomeado. Se porções de substituinte múltiplas são descritas ou reivindicadas, o composto substituído pode estar independentemente substituído com uma ou mais das porções substituinte descritas ou reivindicadas, unicamente ou pluralmente. Independentemente substituído(a) significa que os (dois ou mais) substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00138] Compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enanciômeros isolados, misturas diastereoisoméricas ou diastereoisômeros isolados. A presente invenção tem a intenção de incluir todas tais formas isoméricas dos compostos de fórmula I.
[00139] Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e salvo indicação em contrário, é intencionado que incluem ambos os isômeros geométricos E e Z.
[00140] Tautômeros são definidos como compostos que experimentam rápidos deslocamentos de prótons de um átomo do composto para outro átomo do composto. Alguns dos compostos aqui descritos podem existir como tautômeros com diferentes pontos de ligação de hidrogênio. Um tal exemplo pode ser uma cetona e sua forma enólica conhecidos como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais e também sua mistura estão incluídos nos compostos de fórmula I.
[00141] Nos compostos de fórmula geral I, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos pode estar artificialmente enriquecido em um isótopo específico tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número atômico da massa atômica ou do número atômico predominantemente encontrada(o) na natureza. A presente invenção intenciona incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de fórmula estrutural I. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento em deutério pode acarretar certas vantagens terapêuticas, como aumento da meia-vida in vivo ou redução das exigências de dosagem, ou pode dar um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Compostos isotopicamente enriquecidos dentro da fórmula estrutural I, podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui nos esquemas e exemplos usando intermediários e/ou reagentes isotopicamente enriquecidos apropriados.
[00142] Compostos da fórmula I podem ser separados em pares diastereoisoméricos de enanciômeros, por exemplo, por cristalização fracionada em um solvente adequado, por exemplo MeOH ou acetato de etila ou uma sua mistura. O par de enanciômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo pelo uso de uma amina opticamente ativa como um agente de resolução ou em uma coluna de HPLC quiral.
[00143] Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto da fórmula geral I pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando reagentes ou materiais iniciais opticamente puros de configuração conhecida.
[00144] Ademais, algumas das formas cristalinas dos compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais são intencionadas para estarem incluídas na presente invenção. Em adição, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos estão incluídos dentro do escopo desta invenção.
[00145] É em geral preferível administrar os compostos da presente invenção como formulações enanciomericamente puras. Misturas racêmicas podem ser separadas em seus enanciômeros individuais por qualquer um de numerosos métodos convencionais. Estes incluem cromatografia quiral, derivação com um auxiliar quiral seguida por separação por cromatografia ou cristalização, e cristalização fracionada de sais diastereoisoméricos.
[00146] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos(as) farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos ou orgânicos e bases inorgânicas ou orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e similares. Particularmente preferíveis são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente existentes, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenzil- etileno-diamina, dietil-amina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropil-amina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietil-amina, trimetil-amina, tripropilamina, trometamina, e similares. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" adicionalmente inclui todos os sais aceitáveis como acetato, trifluoroacetato, lactobionato, benzenossulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bissulfato, mandelato, bitartarato, mesilato, borato, metil-brometo, brometo, metil-nitrato, edetato de cálcio, metil-sulfato, cansilato, mucato, carbonato, napsilato, cloreto, nitrato, clavulanato, N-metil-glicamina, citrato, sal de amônio, dicloridrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gliceptato, poligalacturonato, gliconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolil-arsanilato, sulfato, hexil-resorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromidrato, tanato, cloridrato, tartarato, hidroxi-naftoato, teoclato, iodeto, tosilato, isotionato, trietiodeto, lactato, panoato, valerato, e similares que podem ser usados como uma forma de dosagem para modificar as características de solubilidade ou de hidrólise ou podem ser usados em formulações de pré-medicamento ou de liberação prolongada.
[00147] Será entendido que, como aqui usadas, as referências aos compostos de fórmula I são também intencionadas para incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00148] Os compostos da presente invenção são ativadores da proteína cinase ativada por AMP. Os métodos de tratamento desta invenção compreendem um método de ativar proteína cinase ativada por AMP (AMPK) e tratamento de doenças mediadas por proteína cinase ativada por AMP (AMPK) pela administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva não tóxica de um composto desta invenção que ativa a proteína cinase ativada por AMP (AMPK).
[00149] A proteína cinase ativada por AMP (AMPK) é uma enzima heterodimérica composta de uma subunidade α catalítica e subunidades β e Y regulatórias. Há dois genes codificadores de isoformas de ambas as subunidades α e β (α1, α2, β1 e β2) e três genes codificadores de isoformas a subunidade y (y1, y2 e y3) levando a 12 possíveis combinações heterodiméricas. A isoforma α2 é predominantemente encontrada em AMPK de músculos esquelético e cardíaco; ambas as isoformas α1 e α2 são encontradas em AMPK hepática; enquanto que em células-e das ilhotas pancreáticas a isoforma α1 de AMPK predomina. Em particular, os compostos de fórmula estrutural I são ativadores de pelo menos uma isoforma heterodimérica de proteína cinase ativada por AMP.
[00150] Um “ativador” é um composto que quer aumenta a atividade (fosforilação de substratos posteriores) de AMPK totalmente fosforilados ou que aumenta a fosforilação de AMPK.
[00151] Os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento e na prevenção de doenças, distúrbios e condições responsivos(as) à ativação de proteína cinase ativada por AMP, incluindo mas não limitadas(os) a: diabete de tipo 2, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, aterosclerose, Síndrome Metabólica, hipertensão, produção alta de glicose hepática, concentrações altas de glicose sanguínea, esteato-hepatite não alcoólica, proteção contra isquemia e dano por reperfusão, e distúrbios de lipídeo, como dislipidemia, níveis elevados de triglicerídeos plásmicos, níveis elevados de ácidos graxos livres, níveis elevados de colesterol, níveis altos de lipoproteína de densidade baixa (LDL) e níveis baixos de lipoproteína de densidade alta (HDL). Os compostos também são úteis para o tratamento de câncer, hipoxia e apoptose induzida por glicocorticóide.
[00152] Uma ou mais das seguintes doenças podem ser tratadas pela administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade de tratamento: (1) diabete melito independente de insulina (Diabete de tipo 2); (2) hiperglicemia; (3) Síndrome Metabólica; (4) obesidade; (5) hipercolesterolemia; (6) hipertrigliceridemia (níveis elevados de lipoproteínas ricas em triglicerídeo); (7) dislipidemia diabética ou mista; (8) colesterol HDL baixo; (9) colesterol LDL alto; (10) aterosclerose; e (11) hipertensão.
[00153] Também, os compostos de fórmula I podem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais das doenças acima.
[00154] Uma modalidade dos usos dos compostos é direcionada ao tratamento de uma ou mais das seguintes doenças pela administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente em necessidade de tratamento: (1) diabete de tipo 2; (2) hiperglicemia; (3) Síndrome Metabólica; (4) obesidade; (5) hipercolesterolemia; e (6) hipertensão.
[00155] Os compostos também podem ser usados para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma ou mais das doenças acima.
[00156] É suposto que os compostos sejam efetivos em abaixamento de glicose e lipídeos em pacientes diabéticos e em pacientes não diabéticos que tem tolerância à glicose diminuída e/ou estão em uma condição pré-diabética. Os compostos podem melhorar hiperinsulinemia, que frequentemente ocorre em pacientes diabéticos ou pré-diabéticos, pela modulação das oscilações dos níveis de glicose sérica que frequentemente ocorre nestes pacientes. Os compostos também podem ser efetivos em tratamento ou redução de resistência à insulina. Os compostos podem ser efetivos em tratamento ou prevenção de diabete gestacional.
[00157] Os compostos, as composições, os métodos e os medicamentos como aqui descritos também podem ser efetivos em redução dos riscos de sequelas adversas associadas com a Síndrome Metabólica, e em redução do risco de desenvolvimento de aterosclerose, atraso do início de aterosclerose, e/ou redução do risco de sequelas de aterosclerose. Sequelas de aterosclerose incluem angina, claudicação, ataque cardíaco, derrame cerebral, e outros. Pela manutenção da hiperglicemia sob controle, os compostos também podem ser efetivos em atrasar ou prevenir restenose vascular e retinopatia diabética.
[00158] Os compostos desta invenção também podem ter utilizada em melhorar ou restaurar a função de célula-e, de modo que são úteis em tratamento de diabete de tipo 1 ou em atrasar ou prevenir um paciente com diabete de tipo 2 da necessidade de terapia com insulina.
[00159] Outros resultados possíveis do tratamento com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a: 1) um decréscimo em síntese de ácido graxo; 2) um aumento em oxidação de ácido graxo e cetogênese; 3) um decréscimo em síntese de colesterol, lipogêneses, e síntese de triglicerídeo; 4) um decréscimo em concentração e níveis de glicose sanguínea; 5) uma melhoria em hemostasia de glicose; 6) a normalização de metabolismo de glicose; 7) um decréscimo em pressão sanguínea; 8) um aumento em HDL; 9) um decréscimo em triglicerídeos plásmicos; 10) um decréscimo em ácidos graxos livres; 11) um decréscimo em produção de glicose hepática; 12) uma melhoria em ação de insulina; 13) um decréscimo em pressão sanguínea; 14) uma melhoria em sensibilidade à insulina; 15) uma supressão de produção de glicose hepática; 15) uma inibição de lipogênese de novo; 16) estimulação de absorção de glicose muscular; 17) modulação de secreção de insulina por células-e pancreáticas; e 16) um decréscimo em peso corporal.
[00160] Os compostos em geral podem ser eficazes em tratamento de uma ou mais das seguintes doenças: (1) diabete de tipo 2 (também conhecida como diabete melito independente de insulina, ou NIDDM), (2) hiperglicemia, (3) tolerância à glicose diminuída, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios de lipídeo, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) níveis baixos de HDL, (12) níveis altos de LDL, (13) aterosclerose e suas sequelas, (14) restenose vascular, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) Síndrome Metabólica, (18) pressão sanguínea alta (hipertensão), e (19) resistência à insulina.
[00161] Um aspecto da invenção fornece um método para o tratamento e o controle de dislipidemia diabética ou mista, hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, hiperlipidemia, e/ou hipertrigliceridemia, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tendo a fórmula I. O composto pode ser usado sozinho ou vantajosamente pode ser administrado com um inibidor da biossíntese de colesterol, particularmente um inibidor de HMG-CoA redutase como lovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ou ZD-4522. O composto também pode ser usado vantajosamente em combinação com outros medicamentos abaixadores de lipídeo como inibidores da absorção de colesterol (por exemplo estanol-ésteres, esterol-glicosídeos como tiqueside, e azetidinonas como ezetimibe), inibidores de ACAT (como avasimibe), inibidores de CETP (por exemplo anacetrapib, torcetrapib, e aqueles descritos em pedidos publicados WO2005/100298, WO2006/014413, e WO2006/014357), agonistas de receptor de niacina e niacina, sequestrantes de ácido biliar, inibidores do transporte de triglicerídeo microssomal, e inibidores da recaptação de ácido biliar. Estes tratamentos de combinação podem ser efetivos para o tratamento ou o controle de uma ou mais condições relacionadas selecionadas do grupo consistindo em hipercolesterolemia, aterosclerose, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, LDL alta, e HDL baixa.
[00162] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de diabete de tipo 2 pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de diabete de tipo 2 pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios relacionados a diabete pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento e a prevenção de diabete em sujeito pré- diabético pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação.
[00163] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de obesidade pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de obesidade pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios relacionados com obesidade pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento e a prevenção de obesidade em sujeito com excesso de peso pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação. Os compostos também são úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com obesidade, ou distúrbios de alimentação associados com ingestão excessiva de alimentos, e complicações associadas com os mesmos, incluindo hipertrofia ventricular esquerda, e também tratamento ou prevenção de obesidade em outras espécies de mamíferos, incluindo caninos e felinos.
[00164] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de hiperglicemia pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de hiperglicemia pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição.
[00165] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de resistência à insulina pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de resistência à insulina pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição.
[00166] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios de lipídeo pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios de lipídeo pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios relacionados com dislipidemia e distúrbios relacionados com desordem lipídica pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação.
[00167] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de aterosclerose pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de aterosclerose pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios relacionados com aterosclerose pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação.
[00168] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de hipertensão pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de hipertensão pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de distúrbios relacionados com hipertensão pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação. A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento e a prevenção de hipertensão em sujeito pré- hipertensivo pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção sozinhos, ou em combinação.
[00169] A presente invenção também se refere aos métodos e aos medicamentos para o tratamento, o controle, ou a prevenção de Síndrome Metabólica pela administração dos compostos e das composições farmacêuticas da presente invenção. A presente invenção também ser refere aos métodos e aos medicamentos para tratar Síndrome Metabólica pela administração dos compostos da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outro agente conhecidamente útil para tratar a condição.
[00170] Os compostos da presente invenção nos quais pelo menos um de T, U, V e W é N ou N-óxido têm o benefício surpreendente de potência aumentada em ensaios de ativação de enzima usando complexo de AMPK recombinante de humano (veja Exemplo Biológico 1) em comparação com os compostos nos quais T é CR3, U é CR1-, V é CR2 e W é CR4.
[00171] Adicionalmente, os compostos da presente invenção nos quais pelo menos um de T, U, V e W é N ou N-óxido têm o benefício surpreendente de ligação reduzida em proteínas de plasma de humano em comparação com os compostos nos quais T é CR3, U é CR1-, V é CR2 e W é CR4. A atividade farmacológica in vivo está associada com a concentração do medicamento não ligado em proteínas plasmáticas. As proteínas plasmáticas, devido à sua concentração alta, controlam a concentração de medicamento não ligado em proteínas plasmáticas em plasma e em compartimentos em equilíbrio com o plasma, e com isso, efetivamente atenuam a potência do medicamento in vivo (veja Trainor, G.L. (2007), Expert Opin. Drug Discov. 2(1), 51-64). Uma concentração mais alta de medicamento em proteínas plasmáticas resulta em um aumento em atividade farmacológica in vivo. Devido à sua potência aumentada e à sua fração não ligada mais alta em plasma, supõem-se que os compostos da presente invenção exibam eficácia de abaixamento de glicose em exposições plasmáticas reduzidas.
[00172] O termo "diabete", como aqui usado, inclui tanto diabete melito dependente de insulina (i.e., IDDM, também conhecido como diabete de tipo 1) quanto diabete melito independente de insulina (i.e., NIDDM, também conhecido como diabete de tipo 2). Diabete de tipo 1, ou diabete dependente de insulinas, é o resultado de uma deficiência absoluta de insulina, o hormônio que regula a utilização de glicose. Diabete de tipo 2, ou diabete independente de insulina (i.e., diabete melito independente de insulina), frequentemente ocorre em face de níveis normais, mesmo níveis elevados de insulina e parece ser o resultado da incapacidade de tecidos em responderem apropriadamente à insulina. A maioria dos diabéticos de tipo 2 também são obesos. As composições da presente invenção são úteis para tratar diabete tanto de tipo 1 quanto de tipo 2. O termo "diabete associado com obesidade" refere-se ao diabete causado por obesidade ou resultante de obesidade. As composições são especialmente efetivas para tratar diabete de tipo 2. As composições da presente invenção também são úteis para tratar e/ou prevenir diabete melito gestacional.
[00173] Diabete é caracterizado por um nível de glicose plásmica de jejum maior do que ou igual a 126 mg/dl. Um sujeito diabético tem um nível de glicose plásmica de jejum maior do que ou igual a 126 mg/dl. Um sujeito pré-diabético é alguém sofrendo de pré-diabete. Pré-diabete é caracterizado por um nível de glicose de jejum diminuída (fasting plasma glucose, FPG) maior do que ou igual a 110 mg/dl e menor do que 126 mg/dl; ou tolerância à glicose diminuída; ou resistência à glicose. Um sujeito pré-diabético é um sujeito com glicose de jejum diminuída (um nível de glicose plásmica de jejum (FPG) maior do que ou igual a 110 mg/dl e menor do que 126 mg/dl); ou tolerância à glicose diminuída (um nível de glicose plásmica após 2 h de >140 mg/dl e <200 mg/dl); ou resistência à insulina, resultando em um risco aumentado de desenvolvimento de diabete.
[00174] O tratamento de diabete melito refere-se à administração de um composto ou combinação da presente invenção para tratar um sujeito diabético. Um resultado do tratamento pode ser o decréscimo do nível de glicose em um sujeito com níveis de glicose elevados. Outro resultado de tratamento pode ser o decréscimo dos níveis de insulina em um sujeito com níveis de insulina elevados. Outro resultado do tratamento pode ser o decréscimo de triglicerídeos plásmicos em um sujeito com triglicerídeos plásmicos elevados. Outro resultado do tratamento é o decréscimo de colesterol LDL em um sujeito com níveis altos de colesterol LDL. Outro resultado do tratamento pode ser o aumento de colesterol HDL em um sujeito com níveis baixos de colesterol HDL. Outro resultado do tratamento é o aumento da sensibilidade à insulina. Outro resultado do tratamento pode ser o aumento da tolerância à glicose em um sujeito com intolerância à glicose. Ainda outro resultado do tratamento pode ser o decréscimo da resistência à insulina em um sujeito com resistência à insulina decrescida ou níveis elevados de insulina. A prevenção de diabete melito, em particular de diabete associado com obesidade, refere-se à administração de um composto ou uma combinação da presente invenção para prevenir o início de diabete em um sujeito em necessidade da mesma. Um sujeito em necessidade de prevenção de diabete é um sujeito pré-diabético que está com excesso de peso ou é obeso.
[00175] O termo "distúrbios relacionados a diabete" deve ser entendido com o significado de distúrbios que estão associados com, são causados por, ou resultam de diabete. Exemplos de distúrbios relacionados a diabete incluem dano retinal, doença renal, e dano em nervo.
[00176] O termo “aterosclerose” como aqui usado inclui doenças e condições vasculares que são reconhecidas e entendidas por médicos exercitando nos campos relevantes da medicina. Doença cardiovascular aterosclerótica, doença cardíaca coronariana (também conhecida como doença arterial coronariana ou doença cardíaca isquêmica), doença cerebrovascular e doença de vaso periférico são todas manifestações clínicas de aterosclerose e estão portanto incluídas pelos termos "aterosclerose" e "doença aterosclerótica". A combinação compreendida de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antiobesidade em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo pode ser administrada para prevenir ou reduzir o risco de ocorrência, ou de recorrência onde há o potencial, de um evento de doença cardíaca coronariana, um evento cerebrovascular, ou claudicação intermitente. Eventos de doença cardíaca coronariana são intencionados para incluírem morte por CHD, infarto miocardial (i.e., um ataque cardíaco), e procedimentos de revascularização coronariana. Eventos cerebrovasculares são intencionados para incluem derrame cerebral isquêmico ou hemorrágico (também conhecido como acidentes cerebrovasculares) e ataques isquêmicos transientes. Claudicação intermitente é uma manifestação clínica de doença de vaso periférico. O termo "evento de doença aterosclerótica" como aqui usado é intencionado para incluir eventos de doença cardíaca coronariana, eventos cerebrovascular, e claudicação intermitente. É intencionado que as pessoas que têm previamente experimentado um ou mais eventos de doença aterosclerótica não fatais são aquelas para as quais existe o potencial de ocorrência de um tal evento. O termo "distúrbios relacionados com aterosclerose" deve ser entendido com o significado de distúrbios associados com, causados por, ou resultantes de aterosclerose.
[00177] O termo “hipertensão” como aqui usado inclui hipertensão essencial, ou primária, cuja causa é desconhecida ou onde a hipertensão é devido a mais do que uma causa, como mudanças em ambos vasos sanguíneos e coração; e hipertensão secundária cuja causa é conhecida. Causas de hipertensão secundária incluem, mas não são limitados a obesidade; doença renal; distúrbios hormonais; uso de certos medicamentos, como contraceptivos orais, corticosteróides, ciclosporina, e similares. O termo “hipertensão” inclui pressão sanguínea alta, na qual ambos os níveis de pressão sistólica e diastólica estão elevados (>140 mmHg/>90 mmHg), e hipertensão sistólica isolada, na qual apenas a pressão sistólica está elevada em mais do que ou igual a 140 mm Hg, enquanto a pressão diastólica é menor do que 90 mm Hg. Pressão sanguínea normal pode ser definida como menor do que 120 mmHg sistólica e menor do que 80 mmHg diastólica. Um sujeito hipertensivo é um sujeito com hipertensão. Um sujeito pré-hipertensivo é um sujeito com uma pressão sanguínea que está entre 120 mmHg sobre 80 mmHg e 139 mmHg sobre 89 mmHg. Um resultado do tratamento é o decréscimo da pressão sanguínea em um sujeito com pressão sanguínea alta. O tratamento de hipertensão refere-se à administração dos compostos e das combinações da presente invenção para tratar hipertensão em um sujeito hipertensivo. O tratamento de distúrbio relacionado com hipertensão refere-se à administração de um composto ou uma combinação da presente invenção para tratar o distúrbio relacionado com hipertensão. A prevenção de hipertensão, ou de um distúrbio relacionado com hipertensão, refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito pré-hipertensivo para prevenir o início de hipertensão ou um distúrbio relacionado com hipertensão. Os distúrbios relacionados com hipertensão aqui estão associados com, são causados por, ou resultam de hipertensão. Exemplos de distúrbios relacionados com hipertensão incluem, mas não são limitados a: doença cardíaca, insuficiência cardíaca, ataque cardíaco, insuficiência renal, e derrame cerebral.
[00178] Dislipidemias e distúrbios de lipídeo são distúrbios de metabolismo de lipídeo incluindo várias condições caracterizadas por concentrações anormais de um ou mais lipídeos (i.e. colesterol e triglicerídeos), e/ou apolipoproteínas (i.e., apolipoproteínas A, B, C e E), e/ou lipoproteínas (i.e., os complexos macromoleculares formados pelo lipídeo e pela apolipoproteína que permite que os lipídeos circulem no sangue, como LDL, VLDL e IDL). Hiperlipidemia está associada com níveis anormalmente altos de lipídeos, LDL e colesterol VLDL, e/ou triglicerídeos. O tratamento de dislipidemia refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito dislipidêmico. A prevenção de dislipidemia refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito pré- dislipidêmico. Um sujeito pré-dislipidêmico é um sujeito com níveis de lipídeo mais altos do que os normais, que ainda não é dislipidêmico.
[00179] Os termos "distúrbios relacionados com dislipidemia" e "distúrbios relacionados com desordem de lipídeo" devem ser entendidos com o significado de distúrbios associados com, causados por, ou resultantes de distúrbios de dislipidemia ou distúrbios de lipídeo. Exemplos de distúrbios relacionados com dislipidemia e distúrbios relacionados com desordem de lipídeo incluem, mas não são limitados a: hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de lipoproteína de densidade alta (HDL), níveis plásmicos altos de lipoproteína de densidade baixa (LDL), aterosclerose e suas sequelas, doença de artéria coronária ou doença de artéria carótida, ataque cardíaco, e derrame cerebral.
[00180] O termo “obesidade” como aqui usado é uma condição na qual há um excesso de gordura corporal. A definição operacional de obesidade é baseada no Índice de Massa Corporal (BMI, Body Mass Index), que é calculado como o peso corporal por altura em metros quadrados (kg/m2). “Obesidade” refere-se a uma condição pela qual um sujeito sob outros aspectos saudável tem um Índice de Massa Corporal (BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m2, ou uma condição pela qual um sujeito com pelo menos uma comorbidez tem um BMI maior do que ou igual a 27 kg/m2. Um “sujeito obeso” é um sujeito sob outros aspectos saudável com um Índice de Massa Corporal (BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m2 ou um sujeito com pelo menos uma comorbidez com um BMI maior do que ou igual a 27 kg/m2. Um sujeito com excesso de peso é um sujeito sob risco de obesidade. Um “sujeito sob risco de obesidade” é um sujeito sob outros aspectos saudável com um BMI de 25 kg/m2 a menor do que 30 kg/m2 ou um sujeito com pelo menos uma comorbidez com um BMI de 25 kg/m2 a menor do que 27 kg/m2.
[00181] Os riscos aumentados associados com obesidade ocorrem em um Índice de Massa Corporal (BMI) menor em asiáticos. Em países asiáticos, incluindo o Japão, “obesidade” refere-se a uma condição pela qual um sujeito com pelo menos uma comorbidez induzida por obesidade ou relacionada com obesidade, que exige redução de peso ou que seria melhorada pela redução de peso, tem um BMI maior do que ou igual a 25 kg/m2. Em países asiáticos, incluindo o Japão, um “sujeito obeso” refere-se a um sujeito com pelo menos uma comorbidez induzida por obesidade ou relacionada com obesidade que exige redução de peso ou que seria melhorada pela redução de peso, com um BMI maior do que ou igual a 25 kg/m2. Em região do pacífico asiático, um “sujeito sob risco de obesidade” é um sujeito com um BMI maior do que 23 kg/m2 a menor do que 25 kg/m2.
[00182] Como aqui usado, o termo “obesidade” significa a inclusão de todas as definições acima de obesidade.
[00183] Comorbidezes induzidas por obesidade ou relacionadas com obesidade incluem, mas não são limitados a, diabete melito, diabete melito independente de insulina - tipo 2, diabete associada com obesidade, tolerância à glicose diminuída, glicose de jejum diminuída, síndrome de resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, hipertensão associada com obesidade, hiperuricacidemia, gota, doença de artéria coronária, infarto miocardial, angina peitoral, síndrome de apnéia do sono, síndrome de Pickwick, fígado gorduroso; infarto cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transiente, distúrbios ortopédicos, artrite deformante, lumbodinia, emeniopatia, e infertilidade. Em particular, comorbidezes incluem: hipertensão, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância à glicose, doença cardiovascular, apnéia do sono, e outras condições relacionadas com obesidade.
[00184] O tratamento de obesidade e de distúrbios relacionados com obesidade refere-se á administração dos compostos da presente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um sujeito obeso. Um resultado do tratamento pode ser a redução do peso corporal de um sujeito obeso em relação ao peso corporal daquele sujeito imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode ser a prevenção da reaquisição de peso corporal previamente perdido como um resultado de dieta, exercício, ou farmacoterapia. Outro resultado do tratamento pode ser o decréscimo da ocorrência de e/ou da severidade de doenças relacionadas com obesidade. O tratamento pode adequadamente resultar em uma redução em ingestão de alimentos ou de caloria pelo sujeito, incluindo uma redução em ingestão total de alimentos, ou uma redução da ingestão de componentes específicos da dieta como carboidratos ou gorduras; e/ou a inibição de absorção de nutrientes; e/ou a inibição da redução de taxa metabólica; e em redução de peso em pacientes necessitados da mesma. O tratamento também pode resultar em uma alteração da taxa metabólica, como um aumento em taxa metabólica, em vez de ou em adição a uma inibição da redução de taxa metabólica; e/ou em minimização da resistência metabólica que normalmente resulta da perda de peso.
[00185] A prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade refere-se à administração dos compostos da presente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um sujeito sob risco de obesidade. Um resultado da prevenção pode ser a redução do peso corporal de um sujeito sob risco de obesidade em relação ao peso corporal daquele sujeito imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado da prevenção pode ser a prevenção da reaquisição do peso corporal previamente perdido como um resultado de dieta, exercício, ou farmacoterapia. Outro resultado da prevenção pode ser a prevenção de ocorrência de obesidade se o tratamento é administrado antes do início de obesidade em um sujeito sob risco de obesidade. Outro resultado de prevenção pode ser o decréscimo da ocorrência e/ou severidade de distúrbios relacionados com obesidade se o tratamento é administrado antes do início de obesidade em um sujeito sob risco de obesidade. Além disso, se o tratamento é iniciado em sujeitos já obesos, tal tratamento pode prevenir a ocorrência, a progressão ou a severidade de distúrbios relacionados com obesidade, como, mas não limitados a, arteriosclerose, diabete de tipo II, doença de ovário policístico, doenças cardiovasculares, osteoartrite, distúrbios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e colelitíase.
[00186] Os distúrbios relacionados com obesidade aqui estão associados com, são causados por, ou resultam de obesidade. Exemplos de distúrbios relacionados com obesidade incluem comilança e bulimia, hipertensão, diabete, concentrações elevadas se insulina plásmica e resistência à insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de próstata e câncer de cólon, osteoartrite, apnéia do sono obstrutiva, colelitíase, cálculos biliares, doença cardíaca, ritmos cardíacos anormais e arritmias, infarto miocardial, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronariana, morte súbita, derrame cerebral, doença de ovário policístico, craniofaringioma, a Síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Frohlich, sujeitos deficientes em GH, baixa estatura variante do normal, síndrome de Turner, e outras condições patológicas mostrando atividade metabólica reduzida ou um decréscimo em gasto de energia em repouso como uma percentagem da massa livre de gordura de total, e.g., crianças com leucemia linfoblástica aguda. Outros exemplos de distúrbios relacionados com obesidade são Síndrome Metabólica, também conhecida como síndrome X, síndrome de resistência à insulina, disfunção sexual e reprodutiva, como infertilidade, hipogonadismo em machos e hirsutismo em fêmeas, distúrbios de motilidade gastrointestinal, como refluxo gastroesofágico relacionado com obesidade, distúrbios respiratórios, como síndrome de hipoventilação causada por obesidade (síndrome de Pickwick), distúrbios cardiovasculares, inflamação, como inflamação sistêmica das vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dor lombar inferior, doença da vesícula biliar, gota, e câncer renal. Os compostos da presente invenção também são úteis para reduzir o risco de resultados secundários de obesidade, como redução do risco de hipertrofia ventricular esquerda.
[00187] Os compostos de formula I também são úteis para o tratamento ou a prevenção de obesidade e distúrbios relacionados com obesidade em gatos e cães. Como tal, o termo “mamífero” inclui animais de companhia como gatos e cães.
[00188] O termo “Síndrome Metabólica”, também conhecida como síndrome X, é definida no "Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults" (Adult Treatment Panel III, ou ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication n° 01-3670. E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359. Resumidamente, uma pessoa é definida como tendo a Síndrome Metabólica se a pessoa tiver três ou mais dos seguintes distúrbios: obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo, pressão sanguínea alta, e glicose plásmica de jejum alta. Os critérios para estes são definidos em ATP-III. O tratamento de Síndrome Metabólica refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito com Síndrome Metabólica. A prevenção de Síndrome Metabólica refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito com dois dos distúrbios que definem a Síndrome Metabólica. Um sujeito com os dois distúrbios que definem a Síndrome Metabólica é um sujeito que tem desenvolvido dois dos distúrbios que definem a Síndrome Metabólica, mas ainda não tem desenvolvido três ou mais dos distúrbios que definem a Síndrome Metabólica.
[00189] Hipertrofia ventricular esquerda (LVH, left ventricular hipertrohpy) é identificada com base no índice de massa ventricular esquerda (LVMI, left ventricular mass index) e espessura de parede relativa (RWT, relative wall thickness). O índice de massa ventricular esquerda é definido como a massa ventricular esquerda em gramas dividia pela área superficial corporal em metros2. A espessura de parede relativa é definida como 2 x espessura de parede posterior/diâmetro diastólico de extremidade ventricular esquerda. Valores de LVMI normais são tipicamente de 85 e RWT normal é aproximadamente 0,36. Um sujeito macho com LVH tem um LVMI maior do que 131 g/m2; um sujeito fêmea com LVH tem um LVMI maior do que 100 g/m2. Um sujeito com um valor elevado de LVMI é um sujeito macho com um LVMI entre 85 g/m2 e 131 g/m2, ou um sujeito fêmea com um LVMI entre 85 g/m2 e 100 g/m2.
[00190] O tratamento de hipertrofia cardíaca, ou hipertrofia ventricular esquerda, refere-se à administração das combinações da presente invenção a um sujeito com hipertrofia cardíaca ou hipertrofia ventricular esquerda. A prevenção de hipertrofia cardíaca, ou de hipertrofia ventricular esquerda, refere-se à administração das combinações da presente invenção para decrescer ou manter o LVMI em um sujeito com um valor elevado de LVMI ou para prevenir o aumento de LVMI em um sujeito com um valor normal de LVMI.
[00191] Um resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia ventricular esquerda pode ser um decréscimo em massa ventricular. Outro resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia ventricular esquerda pode ser um decréscimo na taxa de aumento de massa ventricular. Outro resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca ou hipertrofia ventricular esquerda pode ser um decréscimo em espessura de parede ventricular. Outro resultado do tratamento de hipertrofia cardíaca de hipertrofia ventricular esquerda pode ser o decréscimo na taxa de aumento em espessura de parede ventricular.
[00192] Os termos "administração de" e/ou "administrar um" composto devem ser entendidos com o significado de fornecer um composto da invenção ou um pró-medicamento de um composto da invenção ao indivíduo ou mamífero em necessidade de tratamento.
[00193] A administração do composto de fórmula estrutural I com o propósito de praticar os presentes métodos de terapia é realizada pela administração de uma quantidade efetiva do composto de fórmula estrutural I ao mamífero em necessidade de tal tratamento ou profilaxia. A necessidade de uma administração profilática de acordo com os métodos da presente invenção é determinada via o uso de fatores de risco bem conhecidos. A quantidade efetiva de um composto individual é determinada, na análise final, pelo médico ou veterinário responsável pelo caso, mas depende de fatores como a doença exata a ser tratada, a severidade da doença e de outras doenças ou condições das quais o paciente sofre, a rota de administração escolhida, outros medicamentos e tratamentos que o paciente pode concomitantemente exigir, e outros fatores sob o julgamento médico.
[00194] A utilidade dos presentes compostos nestas doenças ou nestes distúrbios pode ser demonstrada em modelos de doença em animal que têm sido relatados na literatura.
[00195] A magnitude de dose profilática ou terapêutica de um composto de fórmula I, obviamente, variará com a natureza da severidade da condição a ser tratada e com o composto específico de fórmula I e sua rota de administração. Também variará de acordo com a idade, o peso e a resposta do paciente individual. Em geral, a faixa de dose diária está dentro da faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg, e muito mais preferencialmente 0,1 a 10 mg por kg, em doses única ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens fora destes limites em alguns casos.
[00196] Para uso no qual uma composição para administração intravenosa é utilizada, uma faixa de dosagem adequada é de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg em uma modalidade de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg, e em outra modalidade de 0,1 mg a 10 mg de um composto de fórmula I por kg de peso corporal por dia.
[00197] No caso no qual uma composição oral é utilizada, uma faixa de dosagem adequada é, e.g. de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg de um composto de fórmula I por dia. Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente fornecidas na forma de tabletes contendo de 0,01 a 1.000 mg, preferencialmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12,5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ou 1.000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[00198] Outro aspecto da presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “composição”, como em composição farmacêutica, é intencionado para incluir um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que compõem o veículo, e também qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição preparada pela misturação de um composto de fórmula I, ingrediente(s) ativo(s) adicional(ais), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00199] Qualquer rota de administração adequada pode ser utilizada para fornecer um mamífero, particularmente um humano ou um animal de companhia como um cão ou gato, com uma dosagem efetiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, rotas de administração oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, e nasal, e similares podem ser utilizadas. Formas de dosagem incluem tabletes, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis, e similares.
[00200] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de fórmula I como um ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e também podem conter um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente ou excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu paciente recipiente. As composições incluem composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação de aerossol), ou nasal, embora a rota mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e da severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[00201] Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente liberados na forma de uma apresentação de borrifo de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores, ou como pós que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo inalador de pó por insuflação. Os sistemas de liberação preferidos para inalação são aerossol de inalação de dose medida (MDI, metered dose inhalation), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de um composto de fórmula I em propelentes adequados, como fluorocarbonetos ou hidrocarbonetos e aerossol de inalação de pó seco (DPI, dry powder inhalation), que pode ser formulado como um pó seco de um composto de fórmula I com ou sem excipientes adicionais.
[00202] Formulações tópicas adequadas de um composto de formula I incluem dispositivos transdermais, aerossóis, cremes, soluções, unguentos, geles, loções, pós de polvilhamento, e similares. As composições farmacêuticas tópicas contendo os compostos da presente invenção comumente incluem cerca de 0,005% a 5% em peso do composto ativo em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável. Emplastros transdermais úteis para administração dos compostos da presente invenção incluem aqueles conhecidos pela pessoa comumente versada na técnica.
[00203] Em uso prático, os compostos de fórmula I podem ser modificados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e.g., oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Em preparação da composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos habituais pode ser utilizado, como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares no caso de preparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires, soluções; ou veículos como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de preparações sólidas orais como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, com as preparações orais sólidas sendo preferíveis em comparação com as preparações líquida. Por causa de sua facilidade de administração, tabletes e cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Se desejado, tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.
[00204] Em adição às formas de dosagem comuns descritas acima, os compostos de fórmula I também podem ser administrados por dispositivos de liberação e/ou meios de liberação como aqueles descritos em Patentes U.S. n° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200 e 4.008.719.
[00205] Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas (incluindo formulações de liberação prolongada e de liberação de tempo determinado), pílulas, cápsula em forma de selo, pós, grânulos ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como um pó ou grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso, um líquido não aquoso, um emulsão de óleo-em-água ou uma emulsão de água-em-óleo, incluindo elixires, tinturas, soluções, suspensões, xaropes e emulsões. Tais composições podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia mas todos os métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas por misturação uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldagem do produto na apresentação desejada. Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluidez livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo ou agente dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente inerte. Desejavelmente, cada tablete, cápsula na forma de selo, ou cápsula contém de cerca de 0,01 a 1.000 mg, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 e 1.000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado.
[00206] Meios adequados adicionais de administração dos compostos da presente invenção incluem injeção, bolo intravenoso ou infusão intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intranasal, e tópica com ou sem oclusão.
[00207] Exemplo da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos descritos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. Também exemplo da invenção é uma composição farmacêutica preparada por combinação de qualquer um dos compostos descritos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. Como ilustração da invenção é um processo de preparar uma composição farmacêutica compreendendo combinar qualquer um dos compostos descritos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00208] A dose pode ser administrada em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Ademais, com base nas propriedades do composto individual selecionado para administração, a dose pode ser administrada menos frequentemente, e.g., semanalmente, duas vezes por semana, mensalmente, etc. A dosagem unitária, obviamente, será correspondentemente maior para a administração menos frequente.
[00209] Quando administrada via rotas intranasais, rotas transdermais, por supositórios retal ou vaginal, ou através de uma solução intravenosa contínua, a administração de dosagem será, obviamente, contínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem.
[00210] Os seguintes são exemplos de formas de dosagem farmacêuticas representativas para os compostos de fórmula I:
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[00211] Compostos de fórmula I podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são utilizados no tratamento/na prevenção/na supressão ou na melhoria de doenças, distúrbios ou condições para as(os) quais os compostos de fórmula I são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados, por uma rota e em uma quantidade comumente usada para a mesma, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto de fórmula I. Quando um composto de fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, é preferível uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos em adição ao composto de fórmula I. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto de fórmula I. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto de fórmula I incluem, mas não são limitados a: outros agentes antidiabéticos, agentes dislipidêmicos, e agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, e agentes anoréticos, que podem ser administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas.
[00212] A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença mediada por proteína cinase ativada por AMP (AMPK), cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento ou sob risco de desenvolvimento de uma doença mediada por AMPK de uma quantidade de ativador de AMPK e uma quantidade de um ou mais ingredientes ativos, de tal modo que juntos deem o alívio efetivo.
[00213] Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um ativador de AMPK e um ou mais ingredientes ativos, junto com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00214] Assim, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um ativador de AMPK e um ou mais ingredientes ativos para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença mediada por AMPK. Em um outro aspecto ou aspecto alternativo da presente invenção, é portanto fornecido um produto compreendendo um ativador de AMPK e um ou mais ingredientes ativos como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento ou na prevenção de uma doença medida por AMPK. Uma tal preparação combinada pode estar, por exemplo, na forma de um pacote duplo.
[00215] Será reconhecido que para o tratamento ou a prevenção de diabete, obesidade, hipertensão, Síndrome Metabólica, dislipidemia, câncer, aterosclerose, e seus distúrbios relacionados, um composto da presente invenção pode ser usado conjuntamente com outro agente farmacêutico efetivo para tratar aquele distúrbio.
[00216] A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de diabete, obesidade, hipertensão, Síndrome Metabólica, dislipidemia, câncer, aterosclerose, e seus distúrbios relacionados, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de um composto da presente invenção e uma quantidade de outro agente farmacêutico efetiva para tratar aquele distúrbio, de tal modo que juntos deem o alívio efetivo.
[00217] A presente invenção também fornece um método para o tratamento ou a prevenção de diabete, obesidade, hipertensão, Síndrome Metabólica, dislipidemia, câncer, aterosclerose, e seus distúrbios relacionados, cujo método compreende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de um composto da presente invenção e uma quantidade de outro agente farmacêutico útil no tratamento daquela condição específica, de tal modo que juntos deem o alívio efetivo.
[00218] Agentes farmacêuticos adequados para uso em combinação com um composto da presente invenção, incluem, mas não são limitados a: (a) agentes antidiabéticos como (1) agonistas de PPARY como glitazonas (e.g. ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC555); pioglitazona (ACTOS); rosiglitazona (AVANDIA); troglitazona; rivoglitazona, BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, R483, e LY-300512, e similares e compostos descritos em WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685, e 03/027112 e SPPARMS (moduladores seletivos de PPAR gama) como T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), netoglitazona, e metaglidasen; (2) biguanidas como buformina; metformina; e fenformina, e similares; (3) inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) como ISIS 113715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC- 060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1, e aqueles agentes descritos em WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570, e US 2004/167183; (4) sulfonilureias como aceto-hexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; e tolbutamida, e similares; (5) meglitinidas como repaglinida, metiglinida (GLUFAST) e nateglinida, e similares; (6) inibidores de alfa-glicosídeo-hidrolase como acarbose; adiposina; camiglibose; emiglitato; miglitol; voglibose; pradimicin-Q; salbostatina; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; e MOR 14, e similares; (7) inibidores de alfa-amilase como tendamistat, trestatina, e Al-3688, e similares; (8) secretagogos de insulina como linoglirida, nateglinida, mitiglinida (GLUFAST), ID1101 A-4166, e similares; (9) inibidores de oxidação de ácido graxo, como clomoxir, e etomoxir, e similares; (10) antagonistas de A2, como midaglizol; isaglidol; deriglidol; idazoxan; earoxan; e fluparoxan, e similares; (11) insulina ou miméticos de insulina, como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargine, suspensão de insulina zinco (lente e ultralente); Lys-Pro insulina, GLP-1 (1736), GLP-1 (73-7) (insulintropina); GLP-1 (7-36)-NH2) exenatida/Exendin-4, Exenatida LAR, Linaglutide, AVE0010, CJC 1131, BIM51077, CS 872, THO318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 fusionado em albumina), HGX-007 (agonista de Epac), S-23521, e compostos descritos em WO 04/022004, WO 04/37859, e similares; (12) não-tiazolidinadionas como JT-501, e farglitazar (GW-2570/GI-262579), e similares; (13) agonistas duais de PPARα/Y como AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), farglitazar, naveglitazar, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar (GALIDA), reglitazar (JT-501), chiglitazar, e aqueles descritos em WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481, WO 03/033450, WO 03/033453; e (14), insulina, miméticos de insulina e outros medicamentos sensibilizadores de insulina; (15) agonistas de receptor de VPAC2; (16) moduladores de GLK, como PSN105, RO 281675, RO 274375 e aqueles descritos em WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645, e similares; (17) moduladores retinóides como aqueles descritos em WO 03/000249; (18) inibidores de GSK 3beta/GSK 3 como 4- [2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1H-imidazol-5-il]piridina, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB410111, SB-675236, CP-70949, XD4241 e aqueles compostos descritos em WO 03/037869, 03/03877, 03/037891, 03/024447, 05/000192, 05/019218 e similares; (19) inibidores de glicogênio fosforilase (HGLPa), como AVE 5688, PSN 357, GPi-879, aqueles descritos em WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981, US 2004/0220229, e JP 2004-196702, e similares; (20) promotores de consumo de ATP como aqueles descritos em WO 03/007990; (21) combinações fixas de agonistas de PPAR y e metformina como AVANDAMET; (22) agonistas de PPAR pan como GSK 677954; (23) GPR40 (receptor 40 acoplado à proteína-G) também chamado de SNORF 55 como BG 700, e aqueles descritos em WO 04/041266, 04/022551, 03/099793; (24) GPR119 (receptor 119 acoplado à proteína G, também chamado de RUP3; SNORF 25) como RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) antagonistas de receptor 2B de adenosina como ATL-618, ATl-802, E3080, e similares; (26) inibidores de carnitina palmitoíla transferase como ST 1327, e ST 1326, e similares; (27) inibidores de Frutose 1,6-bisfosfatase como CS-917, MB7803, e similares; (28) antagonistas de glucagon como AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501, e aqueles descritos em WO 03/064404, WO 05/00781, US 2004/0209928, US 2004/029943, e similares; (30) inibidores de glicose-6-fosfase; (31) inibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); (32) ativadores de piruvato desidrogenase cinase (PDK); (33) agonistas de RXR como MC1036, CS00018, JNJ 10166806, e aqueles descritos em WO 04/089916, US 6759546, e similares; (34) inibidores de SGLT como AVE 2268, KGT 1251, T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) inibidores de alfa glicosidase; (37) agonistas de receptor de glucagon; (38) ativadores de glicocinase; 39) GIP-1; 40) secretagogos de insulina; 41) agonistas de GPR-40, como TAK-875, 1- óxido de 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-2-metil-piridina-3-il]-2,3- di-hidro-1H-indeno-1-il]oxi]fenil]isotiazol-3-ol, 5-(4-((3-(2,6-dimetil-4-(3- (metilsulfonil)propoxi)fenil)fenil)metoxi)fenil)iso, 1-óxido de 5-(4-((3-(2- metil-6-(3-hidroxipropoxi)piridina-3-il)-2-metilfenil)metoxi)fenil)isotiazol-3- ol, e 1-óxido de 5-[4-[[3-[4-(3-aminopropoxi)-2,6-dimetilfenil]fenil]metoxi] fenil]isotiazol-3-ol), e aqueles descritos em WO 11/078371. (b) agentes antidislipidêmicos como (1) sequestrantes de ácido biliar como, colestiramina, colesevelem, colestipol, dialquilaminoalquil- derivados de um dextrano reticulado; Colestid®; LoColest®; e Questran®, e similares; (2) inibidores de HMG-CoA redutase como atorvastatina, itavastatina, pitavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, rosuvastatina (ZD-4522), e outras estatinas, particularmente sinvastatina; (3) inibidores de HMG-CoA sintase; (4) inibidores da absorção de colesterol como FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi- Tech), estanol-ésteres, beta-sitosterol, esterol-glicosídeos como tiqueside; e azetidinonas como ezetimibe, e aqueles descritos em WO 04/005247 e similares; (5) inibidores de acil-coenzima A-colesterol-acil-transferase (ACAT) como avasimibe, eflucimibe, pactimibe (KY505), SMP 797 (Sumitomo), SM32504 (Sumitomo), e aqueles descritos em WO 03/091216, e similares; (6) inibidores de CETP como anacetrapib, JTT 705 (Japan Tobacco), torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591, SC 795, e similares; (7) inibidores de esqualeno sintetase; (8) antioxidantes como probucol, e similares; (9) agonistas de PPARY como beclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gencabene, e genfibrozil, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP-101 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS- 220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche, ST1929 (Sigma Tau) MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals, gencabene cálcio, outros derivados de ácido fíbrico, como Atromid®, Lopid® e Tricor®, e aqueles descritos em US 6.548.538, e similares; (10) moduladores de receptor de FXR como GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401, LN-6691 (Lion Bioscience), e aqueles descritos em WO 02/064125, WO 04/045511, e similares; (11) moduladores de receptor de LXR como GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137, e XTCO179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo), e aqueles descritos em WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041, e similares; (12) inibidores de síntese de lipoproteína como niacina; (13) inibidores de sistema de renina angiotensina; (14) agonistas parciais de PPARδ, como aqueles descritos em WO 03/024395; (15) inibidores de reabsorção de ácido biliar, como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706, e similares; e sequestrantes de ácido biliar como colesevelam (WELCHOL/ COLESTAGEL), colestipol, colestiramina, e dialquilaminoalquil-derivados de um dextrano reticulado, (16) agonistas de PPARδ como GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen/Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk) e aqueles descritos em WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291, WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439, e JP10237049, e similares; (17) inibidores de síntese de triglicerídeo; (18) inibidores de transporte de triglicerídeo microssomal (MTTP), como implitapide, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086, e aqueles descritos em WO 03/072532, e similares; (19) moduladores de transcrição; (20) inibidores de esqualeno epoxidase; (21) indutores de receptor de lipoproteína de densidade baixa (LDL); (22) inibidores de agregação de plaquetas; (23) inibidores de 5-LO ou FLAP; e (24) agonistas de receptor de niacina incluindo agonistas de receptor de HM74A; (25) moduladores de PPAR como aqueles descritos em WO 01/25181, WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453; (26) cromo ligado em niacina, como descrito em WO 03/039535; (27) derivados de ácido substituídos descritos em WO 03/040114; (28) HDL infundida como LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), ApoA1 trimérica sintética, Bioral Apo A1 direcionada para células espumosas, e similares; (29) inibidores de IBAT como BARI143/HMR145A/ HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi) AZD7806 (AstrZeneca), AK105 (Asah Kasei), e similares; (30) inibidores de Lp-PLA2 como SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 677116 (GlaxoSmithkline), e similares; (31) outros agentse que afetam a composição lipídica incluindo ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amilain), AZD4619 (AstrZeneca); e (c) agentes anti-hipertensivos como (1) diuréticos, como tiazidas, incluindo clortalidona, clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida, e hidroclorotiazida; diuréticos da alça, como bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, e torsemida; agentes poupadores de potássio, como amilorida, e trianterene; e antagonistas de aldosterona, como espironolactona, epirenona, e similares; (2) bloqueadores beta-adrenérgicos como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, pembutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol, e timolol, e similares; (3) bloqueadores de canal de cálcio como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridil, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamil, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, e verapamil, e similares; (4) inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) como benazepril; captopril; cilazapril; delapril; enalapril; fosinopril; imidapril; losinopril; moexipril; quinapril; quinaprilat; ramipril; perindopril; perindropril; quanipril; spirapril; tenocapril; trandolapril, e zofenopril, e similares; (5) inibidores de endopeptidase neutral como omapatrilat, cadoxatril e ecadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030, e similares; (6) antagonistas de endotelina como tezosentan, A308165, e YM62899, e similares; (7) vasodilatores como hidralazina, clonidina, minoxidil, e nicotinil-álcool, ácido nicotínico ou seu sal, e similares; (8) antagonistas de receptor de angiotensina II como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, e EXP-3137, FI6828K, e RNH6270, e similares; (9) bloqueadores α/β adrenérgicos como nipradilol, arotinolol e amosulalol, e similares; (10) bloqueadores alfa 1, como terazosin, urapidil, prazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidil, indoramina, WHIP 164, e XEN010, e similares; (11) agonistas alfa 2 como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina e guanobenz, e similares; (12) inibidores de aldosterona, e similares; (13) agentes de ligação de angiopoietina-2 como aqueles descritos em WO 03/030833; e (d) agentes antiobesidade, como (1)inibidores de transportador de 5HT (serotonina), como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, e imipramina, e aqueles descritos em WO 03/00663, e também inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalina como sibutramina (MERIDIA/REDUCTIL) e inibidor da captação de dopamina/inibidores de captação de norepenefrina como cloridrato de radafaxina, 353162 (GlaxoSmithkline), e similares; (2) inibidores de transportador de NE (norepinefrina), como GW 320659, despiramina, talsupram, e nomifensina; (3) agonistas inversos/antagonista de CB1 (receptor canabinóide-1), como taranabant, rimonabant (ACCOMPLIA Sanofi Sinthelabo), SR-147778 (Sanofi Sinthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), O1691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Univ de Sassari/Univ de Cagliari), e aqueles descritos em Patentes U.S. n° 4.973.587. 5.013.837. 5.081.122. 5.112.820. 5.292.736. 5.532.237. 5.624.941. 6.028.084. e 6.509367; e WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061, WO98/41519, WO98/43635, WO98/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/111039, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/013120, WO 05/000301, WO 05/016286, WO 05/066126 e EP-658546 e similares; (4) antagonistas/agonistas de grelina, como BVT81-97 (BioVitrum), RC1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), grelina não acilada (TheraTechnologies), e aqueles descritos em WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331, e similares; (5) agonistas inversos/antagonistas de H3 (histamina H3), como tioperamida, N-(4- pentenil)carbamato de 3-(1H-imidazol-4-il)propila), clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), e A331440, e aqueles descritos em WO 02/15905; e O-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas de receptor de histamina H3 contendo piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivados de benzofenona e compostos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), N-fenil-carbamatos substituídos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)), e derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)) e moduladores de receptor de histamina H como aqueles descritos em WO 03/024928 e WO 03/024929; (6) antagonistas de receptor de hormônio 1 concentrador de melanina 1 (MCH1R), como T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkine), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Sinaptic), SNAP9847 (Sinaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-1361-17 (Saitama Medical School/University of California Irvine), e aqueles descritos em WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611, WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; e Pedidos de Patentes Japoneses n° JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511, e similares; (7) antagonistas/agonistas de MCH2R (hormônio 2R concentrador de melanina); (8) antagonistas de NPY1 (neuropeptídeo Y Y1), como BMS205749, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, e GI-264879A; e aqueles descritos em Patente U.S. n° 6.001.836; e WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, e WO 01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropeptídeo Y Y5), como 152,804, S2367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (GlaxoSmithkline), GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A,S2367 (Shionogi), JCF-104, e H409/22; e aqueles compostos descritos em Patentes U.S. n° 6.140.354. 6.191.160. 6.258.837. 6.313.298. 6.326.375. 6.329.395. 6.335.345. 6.337.332. 6.329.395. e 6.340.683; e EP-01010691, EP-01044970, e FR2523 84; e Publicações PCT n° WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; e Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000); (10) leptina, como leptina recombinante de humano (PEG-OB, Hoffman La Roche) e metionil-leptina recombinante de humano (Amgen); (11) derivados de leptina, como aqueles descritos em Patentes n° 5.552.524; 5.552.523; 5.552.522; 5.521.283; e WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; e WO 96/23520; (12) antagonistas opióides, como nalmefene (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, e naltrexona; e aqueles descritos em WO 00/21509; (13) antagonistas de orexina, como SB-334867-A (GlaxoSmithkline); e aqueles descritos em WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561, 03/032991, 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791, 04/085403, e similares; (14) agonistas de BRS3 (subtipo 3 de receptor de bombesina); (15) agonistas de CCK-A (colecistocinina-A), como AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A- 71623, PD170292, PD 149164, SR146131, SR125180, butabindide, e aqueles descritos em US 5.739.106; (16) CNTF (fatores neurotróficos ciliares), como GI-181771 (Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Sinthelabo); butabindide; e PD170,292, PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de CNTF, como axokine (Regeneron); e aqueles descritos em WO 94/09134, WO 98/22128, e WO 99/43813; (18) agonistas de GHS (receptor de secretagogo de hormônio de crescimento), como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 e L-163,255, e aqueles descritos em Patente U.S. n° 6358951, Pedidos de Patentes U.S. n° 2002/049196 e 2002/022637; e WO 01/56592, e WO 02/32888; (19) agonistas de 5HT2c (receptor 2c de serotonina), como APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY161503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) YM 348; e aqueles descritos em Patente U.S. n° 3.914.250; e Publicações PCT 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849, e similares; (20) agonistas de Mc3r (receptor de melanocortina 3 receptor); (21) agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4), como CHIR86036 (Chiron), CHIR915 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech) e aqueles descritos em Publicações PCT WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951, 05/000339, e EP 1460069, e US 2005049269, e JP2005042839, e similares; (22) inibidores de receptação de monoamina, como sibutramina (Meridia ®/Reductil®) e seus sais, e aqueles compostos descritos em Patentes U.S. n° 4.746.680. 4.806.570. e 5.436.272, e Publicação de Patente U.S. n° 2002/0006964, e WO 01/27068, e WO 01/62341; (23) inibidores de recaptação de serotonina, como dexfenfluramina, fluoxetina, e aqueles de Patente U.S. n° 6.365.633, e WO 01/27060, e WO 01/162341; (24) agonistas de GLP-1 (peptídeo 1 semelhante a glucagon); (25) Topiramato (Topimax®); (26) composto 57 de phytopharm (CP 644,673); (27) inibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2); (28) agonistas de β3 (receptor 3 beta adrenérgico 3), como rafebergron/AD9677/TAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals) GW 427353 (cloridrato de solabegron), Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY- 377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A, e aqueles descritos em Patente U.S. n° Nos. 5.705.515, Patente U.S. n° 5.451.677; e WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526 WO98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881, WO 04/108674, e similares; (29) inibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferase 1); (30) inibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (31) inibidores de FAS (ácido graxo sintase), como Cerulenin e C75; (32) inibidores de PDE (fosfodiesterase), como teofilalina, pentoxifilalina, zaprinast, sildenafil, anrinone, milrinone, cilostamida, rolipram, e cilomilast, e também aqueles descritos em WO 03/037432, WO 03/037899; (33) agonistas de hormônio β de tireóide, como KB-2611 (KaroBioBMS), e aqueles descritos em WO 02/15845; e Pedido de Patente Japonês n° JP 2000256190; (34) ativadores de UCP-1 (proteína 1 desacopladora), 2, ou 3, como ácido fitânico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetra- hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzóico (TTNPB), e ácido retinóico; e aqueles descritos em WO 99/00123; (35) acil-estrogênios, como oleoil-estrona, descritos em del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (36) antagonistas de receptor glicocorticóide, como CP472555 (Pfizer), KB 3305, e aqueles descritos em WO 04/000869, WO 04/075864, e similares; (37) inibidores de 11β HSD-1 (11-beta-hidroxi- esteróide-desidrogenase de tipo 1), como BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1,2,4-triazol, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol, 3-adamantanil- 4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-deca-hidro-1,2,4-triazolo[4,3-a][11]anuleno, e aqueles compostos descritos em WO 01/90091, 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/011410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351, 04/089415, 04/037251, e similares; (38) inibidores de SCD-1 (estearoil-CoA dessaturase-1); (39) inibidores de dipeptidil-peptidase IV (DPP-4), como isoleucina tiazolilidida, valina pirrolidida, sitagliptina (Januvia), saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptina), P93/01, TSL 225, TMC- 2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021, SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201, CR 14023, PHX 1004, PHX 1149, PT-630, SK-0403; e os compostos descritos em WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271, WO 03/000180, WO 03/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292, e EP 1 258 476; (40) inibidores de lipase, como tetra-hidro-lipstatina (orlistat/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina, e fosfato de dietilumbeliferila, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B, e RHC 80267, e aqueles descritos em WO 01/77094, WO 04/111004, e Patentes U.S. n° 4.598.089, 4.452.813, 5.512.565, 5.391.571, 5.602.151, 4.405.644, 4.189.438, e 4.242.453, e similares; (41) inibidores de transportador de ácido graxo; (42) inibidores de transportador de dicarboxilato; (43) inibidores de transportador de glicose; e (44) inibidores de transportador de fosfato; (45) compostos bicíclicos anoréticos como 1426 (Aventis) e 1954 (Aventis), e os compostos descritos em WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747, e WO 03/015769; (46) agonistas de peptídeo YY e PYY como PYY336 (Nastech/Merck), AC162352 (IC Innovations/Curis/Amilain), TM30335/TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisphere Tehcnologies), peptídeo YY3-36 peguilado, aqueles descritos em WO 03/026591, 04/089279, e similares; (47) moduladores de metabolismo de lipídeo como ácido maslínico, eritrodiol, ácido ursólico, uvaol, ácido betulínico, betulina, e similares e compostos descritos em WO 03/011267; (48) moduladores de fator de transcrição como aqueles descritos em WO 03/026576; (49) moduladores de Mc5r (receptor de melanocortina 5), como aqueles descritos em WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041, e similares; (50) fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), (51) Mc1r (moduladores de receptor de melanocortina 1 como LK-184 (Proctor & Gamble), e similares; (52) antagonistas de 5HT6 como BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche), e similares; (53) proteína 4 transportadora de ácido graxo (FATP4); (54) inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC) como CP640186, CP610431, CP640188 (Pfizer); (55) fragmentos de hormônio de crescimento C-terminais como AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals), e similares; (56) oxintomodulina; (57) antagonistas de receptor de neuropeptídeo FF como aqueles descritos em WO 04/083218, e similares; (58) agonistas de amilain como Symlin/pranlintida/AC137 (Amilain); (59) extratos de Hoodia e trichocaulon; (60) BVT74713 e outros supressores de apetite de lipídeo intestinal; (61) agonistas de dopamina como bupropion (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) zonisamida (ZONEGRAN/Dainippon/Elan), e similares; e (e) agentes anorécticos adequados para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem, mas não são limitados a, aminorex, amfecloral, amfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietil-propion, difemetoxidina, N- etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, femproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metabfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenil-propanolamina, picilorex e sibutramina; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma classe particularmente adequada de agente anoréctico é a dos derivados de anfetamina halogenados, incluindo clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex e sibutramina; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Derivados de anfetamina halogenados específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: fenfluramina e dexfenfluramina, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00219] Compostos específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: sinvastatina, mevastatina, ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina, e losartan, losartan com hidroclorotiazida. Agonistas inversos/antagonistas de CB1 específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos em WO03/077847, incluindo: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-1(S)- metil-propil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloxi)-2-metil-propanamida, N-[3- (4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metil-propil]-2-(5-trifluorometil-2- piridiloxi)-2-metil-propanamida, N-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1- metil-propil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metil-propanamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e também aqueles em WO05/000809, que incluem os seguintes: 3-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetil-propanonitrila, 1-{1-[1-(4-clorofenil)pentil] azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-2-metil-propan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil) {3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metil-propil]azetidin-1-il}metil) benzonitrila, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2- metil-propil]azetidin-1-il}metil)benzonitrila, 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetil-propil]azetidin-1-il}metil)benzonitrila, 3-((1S)-1- {1-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metil- propil)-5-fluorobenzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3- fluoro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil] benzonitrila, e 5-((4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2- metil-propil]azetidin-1-il}metil)tiofeno-3-carbonitrila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e também: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2- fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metil- propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro- 1-[3-fluoro-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fluorofenil]-2-fluoro-2-metil-propil}azetidin-1-il)(4-clorofenil)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fluorofenil]-2-fluoro-2-metil-propil}azetidin-1-il)(4-cianofenil)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4- clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- metil-propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil) [3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5- fluorobenzonitrila, 5-(3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metil- propil}-5-fluorofenil)-1H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2- fluoro-2-metil-propil}-5-fluorofenil)-1-metil-1H-tetrazol, 5-(3-{1-[1- (difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metil-propil}-5-fluorofenil)-2-metil- 2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-clorofenil)(3- {2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metil-propil} azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5- (1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metil-propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2- metil-propil}azetidin-1-il)metil]benzonitrila, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-bromo- 5-fluorofenil)-2-fluoro-2-metil-propil]azetidin-1-il}(4-clorofenil)metil]fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-di- hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]- 5-fluorobenzonitrila, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4,5-di-hidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5- fluorobenzonitrila, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5-fluorobenzonitrila, 3- [(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3- il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5-fluorobenzonitrila, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5- amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2- metil-propil)-5-fluorobenzonitrila, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-amino-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil](4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metil- propil)-5-fluorobenzonitrila, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5- fluorobenzonitrila, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metil-propil]-5-fluorobenzonitrila, 5- [3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metil-propil] azetidin-1-il}metil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil) {3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metil-propil]azetidin-1-il}metil) fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-difluorofenil)-2- fluoro-2-metil-propil]azetidin-1-il}[3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}-benzonitrila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00220] Antagonistas de NPY5 específicos para usp em combinação com um composto da presente invenção incluem: 3-oxo-N-(5-fenil-2- pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidina]-1’-carboxamida, 3-oxo- N-(7-trifluorometil-pirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1(3H),4’- piperidina]-1’-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro- [isobenzofuran-1(3H),4’-piperidina]-1’-carboxamida, trans-3’-oxo-N-(5-fenil- 2-pirimidinil)espiro[ciclo-hexano-1,1’(3’H)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3’-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclo-hexano-1,1’(3’H)- isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4- azaiso-benzofuran-1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans-N-[5-(3- fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1’-ciclo- hexano]-4’-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3- oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans- N-[1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran- 1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil) espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans-N- [1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1’- ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6- azaisobenzofuran-1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2- fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1’-ciclo-hexano]-4’- carboxamida, e seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00221] Inibidores de ACC-1/2 específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 1'-[(4,8-dimetoxiquinolin-2- il)carbonil]-6-(1H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; pivalato de (5-{1'-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'- piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metila; ácido 5-{1'-[(8-ciclopropil-4- metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6- il}nicotínico; 1'-(8-metoxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(1H-tetrazol-5- il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e 1'-[(4-etoxi-8-etilquinolin-2- il)carbonil]-6-(1H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e seus ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis. Compostos antagonistas de MCH1R específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 1-{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}-4-[(4- fluorobenzil)oxi]piridin-2(1H)-ona, 4-[(4-fluorobenzil)oxi]-1-{4-[(1- isopropilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1H)-ona, 1-[4-(azetidin-3-iloxi) fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2- il)metoxi]-1-{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1H)-ona, 4-[(5- cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-propilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1H)- ona, e 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-(4-{[(2S)-1-etilazetidin-2- il]metoxi}fenil)piridin-2(1H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00222] Inibidores de DP-IV específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção são selecionados de Januvia, 7-[(3R)-3- amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. Em particular, o composto de formula I é favoravelmente combinado com 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil) butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00223] Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3) específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos em WO05/077905, incluindo:3-{4-[(1-ciclobutil-4- piperidinil)oxi]fenil}-2-etil-pirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1- ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[2,3- d]pirimidin-4(3H)-ona 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-1- il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4- piperidinil)oxi]fenil}-2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4- piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1- ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-5-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3- {4-[(1-ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}-5-fluoro-2-metil-4(3H)- quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}-7-fluoro-2-metil- 4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metoxi-2- metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}-6- fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-piperidin-4- il)oxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclopentil-4- piperidinil)oxi]fenil}-2-metil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1- ciclobutil-piperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metil-pirido[3,4-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etil-pirido[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi] fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1- pirrolidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2,5-dimetil-3-{4- [3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-{4-[3-(1- pirrolidinil)propoxi]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2- metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2- metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5-metoxi-2- metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)- quinazolinona, 7-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metil-piperidin-1- il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metil- piperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2- metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)- quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1- il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-(4-{3- [(2R)-2-metil-pirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2- metil-3-(4-{3-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)- quinazolinona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00224] Agonistas de CCK1R específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: ácido 3-(4-{[1-(3- etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1- naftóico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1H -imidazol- 4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4- fluorofenil)-1H -imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; ácido 3-(4- {[1-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il]carbonil}-1- piperazinil)-1-naftóico; e ácido 3-(4-{[1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)- 2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Agonistas de MC4R específicos para uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 1) (5S)-1'- {[(3R,4R)-1-terc-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro- 2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4- b]piridina-7,4'-piperidina]; 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-terc-butil-3-(2,3,4- trifluorofenil)-piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 3) 2- (1'-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3- cloro-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metil- propanonitrila; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3- il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-cloro-2- metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-1'H,5H-espiro[furo- [3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)- ciclopentil]-N-metilatetra-hidro-2H-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1'- ({(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]- ciclopentil}-carbonil)-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5- il]-2-metil-propano-nitrila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Antagonistas de receptor de neurocinina-1 (NK-1) adequados podem ser favoravelmente utilizados com os ativadores de AMP-cinase da presente invenção. Antagonistas de receptor de NK-1 para uso na presente invenção são plenamente descritos na técnica. Antagonistas de receptor de neurocinina- 1 específicos para uso na presente invenção incluem: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2- ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)-fenil]metil}-2-fenil-piperidin-3-amina; 2- (R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5- oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina; aperpitant; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; RO67319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T- 2328; e T2763.; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00225] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa a quantidade do composto de fórmula estrutural I que produzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas dos distúrbio sendo tratado. Os métodos novos de tratamento desta invenção são para distúrbios conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. O termo “mamífero” inclui humanos, e animais de companhia como cães e gatos.
[00226] A razão em peso entre o composto da fórmula I e o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Em geral, uma dose efetiva de cada um será utilizada. Assim, por exemplo, quando um composto da fórmula I é combinado com um inibidor de DPIV a razão em peso entre o composto da fórmula I e o inibidor de DPIV em geral variará de cerca de 1.000:1 a cerca de 1:1.000, preferencialmente cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da fórmula I e outros ingredientes ativos em geral também estarão dentro da faixa supracitada, mas em cada caso, uma dose efetiva de cada ingrediente ativo deve ser usada.
[00227] Os compostos de fórmula estrutural I da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas, intermediários e exemplos, usando materiais apropriados e são adiante exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Além disso, com a utilização de procedimentos descritos na descrição aqui contida, uma pessoa comumente versada na técnica pode prontamente preparar compostos adicionais da presente invenção aqui reivindicados. Entretanto, os compostos ilustrados nos exemplos não devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos adicionalmente ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aquelas pessoas versadas na técnica prontamente entenderão que variações conhecidas das condições e dos processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos. Os presentes compostos são em geral isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqueles previamente aqui descritos. O uso de grupos protetores para as funcionalidades amina e ácido carboxílico para facilitar a reação desejada e minimizar as reações indesejadas está bem documentado. As condições exigidas para remover os grupos protetores são encontradas em livros-texto padrão Greene, T, e Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Sinthesis", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, NY, 1991. CBZ e BOC são grupos protetores comumente usados em síntese orgânica, e suas condições de remoção são conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica. Todas as temperaturas são em graus Celsius salvo indicação em contrário. Espectros de massa (MS, mass spectra) foram medidos por espectroscopia de massa com ionização por eletroaspersão.
[00228] Abreviações usadas na descrição da preparação dos compostos da presente invenção: ACN é acetonitrila; AcOH é ácido acético; C é carbono; CV é volume(s) de coluna; DAST é trifluoreto de (dietilamino)enxofre; DBU é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL-H é hidreto de di-isobutil-alumínio; DCM é diclorometano; DIPEA é diisopropiletilamina; DMA é dimetil-acetal; DME é 1,2-dimetoxietano; DMF é dimetilformamida; DMSO é sulfóxido de dimetila; complexo de dppf DCM é complexo de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno diclorometano; Et2O é dietil- éter; EtOAc é acetato de etila; dppf é 1,1'-Bis(difenil-fosfino)ferroceno; EtOH é etanol; Et3N é trietil-amina; h é hora(s); HPLC é cromatografia líquida de alta pressão; ISCO Rf é o Rf determinado via cromatografia líquida de pressão média usando uma coluna Teledine ISCO RediSep®; isomanida é 1,4:3,6-Di- anidro-manitol; KOAc é acetato de potássio; L é litro; LC/MS e LC-MS é cromatografia líquida/espectroscopia de massa; KOTMS é trimetilsilanolato de potássio; LAH é hidreto de alumínio e lítio; M é molar; ml e mL é mililitro; Me é metila, MeCN é acetonitrila; MeI é iodeto de metila; MeMgBr é brometo de metil-magnésio; MeOH é metanol; MgBr é brometo de magnésio; min é minutos; mmol é milimol(s); m-CPBA é ácido meta-cloro- perbenzóico; MTBE é terc-butil-metil-éter; N é normal; NaOAc é acetato de sódio; NBS é N-bromo succinamida; NIS é N-iodo succinamida; PPh3 é trifenil-fosfina; PhSiH é fenil-silano; % p é percentagem em peso; psi é libra- força por polegada quadrada (pounds per square inch); RT e rt é temperatura ambiente (room temperature); Rt é tempo de retenção (retention time); Sal de Rochelles é tartarato de potássio e sódio; SEM é 2-(trimetilsilil)etoximetila; SEMCl é cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetila; TBAF é fluoreto de tetrabutil-amônio; TMS é trimetilsilila; TFA é ácido trifluoroacético; e THF é tetra-hidro-furano.
[00229] Reações em microondas (MW, microwave) foram realizadas com um Biotage Emrys operando no modo único em frascos de reação vedados na temperatura fixada indicada mantida constante durante o tempo de reação designado. As purificações por cromatografia líquida de pressão média (MPLC, medium pressure liquid chromatography) foram realizadas com colunas de fase normal Teledine ISCO RediSep® pré-empacotadas com sílica-gel de 35-60 micrometros. O sistema de LC-MS continha um Applied Biosystems API150EX MS operando em um modo de íon positivo recebendo taxa de fluxo de 0,1 mL/min com um detector UV Shimadzu recebendo taxa de fluxo de 0,1 mL/min. Salvo indicação em contrário, as condições de LC foram solvente A = TFA 0,03% em acetonitrila; solvente B = TFA 0,05% em água; taxa de fluxo = 10 mL/min; coluna: Chromolith Performance RP-18e, 100 mm x4,6 mm; programa de gradiente: min (%B) 0 (95), 1,6 (5), 2,6 (5), 2,7 (95), 3,0 (95). Salvo indicação em contrário, os 1H NMRs foram obtidos em DMSO-d6 a 300 ou 500 MHz e os espectros foram registrados em unidades δ com CD2HS(O)CD3 (δ 2,504) como o padrão interno de linha de referência. Microanálises de C, H, N foram realizadas pelo Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ.
[00230] Os seguintes esquemas de reação ilustram os métodos que podem ser utilizados para a síntese dos compostos de fórmula estrutural I descritos nesta invenção. Todos os substituintes são como definidos acima salvo indicação em contrário. Várias estratégias baseadas em transformações sintéticas conhecidas na literatura de síntese orgânica podem ser utilizadas para a preparação dos compostos do título de fórmula geral I. ESQUEMA GERAL
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6-Cloro-5-iodo-2-(metilsulfonil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
[00231] Etapa A 5, 6-dicloro-3-nitropiridin-2-amina. Em uma solução de 5-cloro-3-nitropiridin-2-amina (16 g, 92 mmol) em AcOH (70 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (14,8 g 111 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 80oC durante 3 h, esfriada para rt, diluída com MeOH (30 mL) e filtrada. O resíduo sólido foi lavado com AcOH, água, e então seco para dar o produto desejado como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C5H3Cl2N3O2 208,0, m/e observada: 208,07 (M+H) + (Rt 1,48/5 min).
[00232] Etapa B 5-cloro-6-iodo-3-nitropiridin-2-amina. Em uma solução de 5,6-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (15 g, 72,1 mmol) em AcOH (70 mL) foi adicionado iodeto de sódio (43,2 g 149,9 mmol). A mistura foi agitada a 90°C durante 2 h, esfriada para rt, diluída com água (70 mL) e filtrada. O resíduo sólido foi lavado com água, e então seco sob vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C5H3ClIN3O2 299,45, m/e observada: 299,94 (M+H) + (Rt 2,18/5 min).
[00233] Etapa C 5-doro-6-iodopiridma-2,3-diamma. Em uma suspensão de 5-cloro-6-iodo-3-nitropiridin-2-amina (18,9 g, 63,1 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado cloreto de estanho (II) di-hidratado (57 g, 252 mmol). A mistura foi aquecida at 70°C durante 0,5 h. A mistura foi aquecida para rt e tratada com uma pasta fluida de 150 mL de água e 60 g de KF e agitada durante 0,5 h. A mistura foi então dividida entre acetato de etila (300 mL) e água (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e filtrada através de uma camada de 100 g de sílica-gel. O filtrado foi concentrado e seco sob vácuo para dar um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS: calculado para C5H5ClIN3 269,47, m/e observada: 269,99 (M+H) + (Rt 1,35/5 min).
[00234] Etapa D 6-cloro-5-iodo-1,3-di-hidro-2H-imidazo [4,5- b]piridina-2-tiona. DMAP (15,4 g, 126 mmol) foi adicionada em uma solução em THF (200 mL) de 5-cloro-6-iodopiridina-2,3-diamina (17 g, 63,1 mmol). Tiofosgênio (4,9 mL, 63,1 mmol) foi então adicionado em gotas via funil de adição sob nitrogênio e permitido agitar na rt durante 1 h. A mistura foi então dividida entre acetato de etila (500 mL) e HCl 2 N (100 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar o produto desejado como um pó branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C6H3ClIN3S 311,5, m/e observada: 311,91 (M+H) + (Rt 1.69/5 min).
[00235] Etapa E 6-cloro-5-iodo-2-(metilsulfanil)-1 H-imidazo [4,5- b]piridina. Uma suspensão de 6-cloro-5-iodo-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5- b]piridina-2-tiona (11,0 g, 35,3 mmol) e KOH (2,38 g, 42,4 mmol) em Etanol (200 mL) foi agitada na rt durante 0,5 h. Iodometano (2,2 mL, 35,3 mmol) foi então adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h na rt. O etanol foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila (250 mL) e HCl 2 N (50 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada através de uma camada de 100 g de sílica-gel e concentrada para dar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS: calculado para C7H5ClIN3S 325,56, m/e observada: 325,88 (M+H) + (Rt 2,05/5 min).
[00236] Etapa F 6-cloro-5-iodo-2-(meilsulfonil)-1 H-imidazo [4,5- b]piridina. Oxone (20,8 g, 33,8 mmol) foi adicionado em uma suspensão em acetonitrila (100 mL)/água (100 mL) de 6-cloro-5-iodo-2-(metilsulfanil)-1H- imidazo[4,5-b]piridina (5,0 g, 15,4 mmol) e a reação foi permitida agitar durante 18 h na rt. A suspensão foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e o filtrado foi dividido entre acetato de etila e bissulfato de sódio saturado. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar o composto do título como um sólido branco que foi usado nas etapas subsequentes sem purificação adicional. A solubilidade impossibilita a purificação e este foi usado como é. LC-MS: calculado para C7H5ClN3O2S 357,56, m/e observada: 357,07 (M+H) + (Rt 1,36/4 min) iH NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8,44 (1 H, s), 3,53 (3 H, s). INTERMEDIÁRIO 2
Figure img0016
6-Cloro-5-iodo-2-(metilsulfonil)-1-{[ 2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-imidazo[4,5-b]piridina SEM-Cl (2,48 mL, 14 mmol) foi adicionado em uma solução em THF (100 mL) de Intermediário 1 (5,0 g, 14 mmol) e trietil-amina (2,92 mL, 21 mmol) a 0oC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para rt durante 30 min. A reação foi dividida entre acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 100G SNAP e usando um gradiente linear: EtOAc 0-20%/hexano e então EtOAc 20- 100%/hexano; deu o composto do título como um óleo transparente. LC-MS: calculado para C13H19ClN3O3SSi 487,8, m/e observada: 428,9 (M+H) + (Rt 2,54/4 min). INTERMEDIÁRIO 3
Figure img0017
5-[(6-Cloro-5-iodo-1-{[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil }-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi]-2-metilbenzoato de metila. Carbonato de césio (2,67 g, 8,2 mmol) foi adicionado em uma solução em DMA (10 mL) de Intermediário 2 (1,6 g, 3,28 mmol) e 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metila (0,82 g, 4,92 mmol) na rt sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada durante 15 min, então dividida entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 100G SNAP e usando um gradiente linear: EtOAc 0-100%/hexano deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C21H25ClN3O4Si 573,89, m/e observada: 573,93 (M+H) + (Rt 2,92/4 min). INTERMEDIÁRIO 4
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trans-4- [(6-Cloro-5-iodo-1 - {prop-2-en- 1-il}-1 H-imidazo [4,5- b]piridin-2-il]oxi}cido-hexanocarboxilato de etila. Hidreto de sódio (475 mg, 19,8 mmol) foi adicionado em uma solução em DMF de Intermediário 1 (5,9 g, 16,5 mmol) e brometo de alila (1,7 mL, 19,8 mmol) na rt. A reação foi permitida agitar na rt durante 16 h. A reação foi então tratada sequencialmente com 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxilato de etila (10,64 mL, 66 mmol) e DBU (9,95 mL, 66 mmol). A reação foi dividida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%. A camada de EtOAc foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 100G SNAP e utilizando um gradiente: EtOAc 0-20%/hexano deu o composto do título como um óleo incolor, que se solidificou após secagem a vácuo durante a noite. LC-MS: calculado para C18H21ClN3O3 489,7, observado: m/e: 489,9 (M+H) + (Rt 2,75/4 min). INTERMEDIÁRIO 5
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trans-4- { [ (5-(4-Bromofenil)-6-cloro-1-{ prop-2-en- 1-il}-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila. Complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (183 mg, 0,22 mmol) foi adicionado em uma solução em DMSO (5 mL) de Intermediário 4 (550 mg, 1,12 mmol), ácido 4-bromofenilborônico (271 mg, 1,35 mmol) e carbonato de césio (1,1 g, 3,37 mmol) na rt sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para 90oC durante 3 h, então dividida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 50G SNAP e usando um gradiente linear: EtOAc 0-100%/hexano deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C24H25BrClN3O3 518,8, m/e observada: 520,3 (M+H) + (Rt 1,4/2 min). INTERMEDIÁRIO 6
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5-(Bifenil-4-il)-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1H-imidazo[4,5- b]piridina
[00237] Intermediário 1 (50 g, 140 mmol), ácido 4-bifenilborônico (33,2 g, 168 mmol) e fosfato de tripotássio (89 g, 212,3 mmol) foram dissolvidos em THF (500 mL) e água (50 mL), então aspergidos com N2 durante 20 min. Uma solução de acetato de paládio (3,14g, 14,0 mmol) e n-butildiadamantil-fosfina (Catacxium A, 10g, 28 mmol) em THF (30 mL) foi aspergida com N2 durante 20 minutos, e então adicionada na mistura de Intermediário 1, ácido difenilborônico e base. A reação foi aquecida para 45°C durante 18 h. Uma alíquota adicional de acetato de paládio (3,14g, 14,0 mmol) e n-butildiadamantil-fosfina (Catacxium A, 10g, 28 mmol) em THF (30 mL) foi aspergida com N2 durante 20 minutos e adicionada na mistura de reação. Após 24 h a 45°C, a reação foi esfriada para rt e diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e triturada com THF/MTBE para obter o composto do título como um sólido castanho-amarelado. LC-MS: calculado para C19H14ClN3O2S 383,05; m/e observada: 383,9 (M+H)+ (Rt 2,01/4 min). Ácido 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]oxi}-2-metilbenzóico.
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[00238] Etapa A. Complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (142 mg, 0,17 mmol) foi adicionada em uma solução em dioxano (1,8 mL)/ água (0,2 mL) de Intermediário 3 (200 mg, 0,35 mmol), 4-ácido difenilborônico (104 mg, 0,52 mmol) e hidróxido de lítio (20 mg, 0,87 mmol) na rt sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para 80oC durante 20 min, então dividida entre acetato de etila e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 10G SNAP e usando um gradiente linear: EtOAc 0-100%/hexano deu 5-{[5- (bifenil-4-il)- 6-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metila como um sólido branco. LC- MS: calculado para C33H34ClN3O4Si 600,18, m/e observada: 600,93 (M+H) + (Rt 3,2/4 min).
[00239] Etapa B. Uma solução em ácido fórmico (2,7 mL, 70,4 mmol) de 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metila (140 mg, 0,23 mmol) e bissulfato de potássio saturado (0,27 mL) foi aquecida a 80oC durante 1 h. A reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, e concentrada para dar 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metila como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C27H20ClN3O3 469,89, m/e observada: 470,2 (M+H) + (Rt 2,3/4 min).
[00240] Etapa C. KOH 2 N (1,1 mL, 2,2 mmol) foi adicionado em uma solução em metanol (10 mL) de 5-{[5-(bifenil-4-il)- 6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}-2-metilbenzoato de metila (104 mg, 0,22 mmol) e a reação foi agitada a 80oC durante 2 h. A reação foi dividida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 10G SNAP e utilizando um gradiente: EtOAc 0-100%/hexano deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C26H18ClN3O3 455,89, m/e observada: 456,2 (M+H) + (Rt 2,0/4 min). iR NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8,00 (1H, s), 7,82 (1H,m) 7,79-7,69 (7H, m), 7,48 (2 H, m), 7,38 (2 H, m), 2,56 (3 H, s). Tabela 1. Compostos preparados de acordo com os métodos descritos em Exemplo 1.
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Ácido trans-4-{ [(5- (bifenil-4-il)-6-cloro-1 H-imidazo [4,5- b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxílico
[00241] Etapa A. trans-4-{ [(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila. Complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (1,0 g, 1,22 mmol) foi adicionado em uma solução em DMSO (50 mL) de Intermediário 4 (3,0 g, 6,13 mmol), 4-ácido difenilborônico (1,46 g, 7,35 mmol) e carbonato de césio (1,99 g, 18,4 mmol) na rt sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para 90oC durante 2 h. A reação foi mantida sob nitrogênio, então fenilsilano (2,27 mL, 18,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi permitida agitar a 90oC durante 1 h. Após esfriar para rt, a reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e derramada em ácido cítrico aquoso 10% (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 100G SNAP e usando um gradiente linear: acetato de etila 0-100%/hexano deu trans-4-{[(5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila como um sólido branco cristalino. LC-MS: calculado para C27H26ClN3O3 475,9, m/e observada: 476,4 (M+H) + (Rt 1,5/2 min).
[00242] Etapa B. Trimetilsilanolato de potássio (1,48 g, 11,5 mmol) foi adicionado em uma solução em THF (10 mL) de trans-4-{ [(5-(bifenil-4-il)-6- cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila (2,5 g, 5,25 mmol), e a reação foi agitada na rt durante 16 h. A mistura de reação foi então dividida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada lavando com THF (40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e então trituradas com acetonitrila (50 mL) para dar o composto do título como um sólido quase branco. LC-MS: calculado para C25H22CIN3O3 447,9, m/e observada: 448,4 (M+H) + (Rt 1,15/2 min). iR NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 7,91 (1 H, s), 7,78-7,71 (6 H, m), 7,49 (2 H, t, J = 7,60 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 7,38 Hz), 5,02-4,95 (1 H, m), 2,35-2,27 (1 H, m), 2,24 (2 H, m), 1,99 (2 H, m), 1,57-1,46 (4 H, m). Tabela 2. Compostos preparados de acordo com os métodos descritos em
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Ácido trans-4- [ (6-cloro-5- {3 -ciano-4- [ (3 -metilazetidin-3 - il)oxi] fenil }-1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il)oxi] ciclo-hexanocarboxílico
[00243] Etapa A. Intermediário 4 foi dissolvido em DMSO (3,7 mL) e carbonato de césio (1996 mg, 6,13 mmol), então ácido 3-ciano-4- fluorofenilborônico (674 mg, 4,08 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenil-fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (149 mg, 0,204 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 4 h. A reação foi inativada com ácido cítrico (3 mL, 10% p/v). A camada orgânica foi coletada, concentrada em vácuo e então purificada via cromatografia flash (coluna de 40 g, EtOAc 0-50%/hexano) para dar trans-4- {[6-cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H -imidazo[4,5-b ]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila como um sólido castanho- amarelado.
[00244] Etapa B. Em uma solução de trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4- fluorofenil)-1-(prop-2-en-1-il)-1H -imidazo[4,5-b ]piridin-2-il]oxi}ciclo- hexanocarboxilato de etila (980 mg, 2,029 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (148 mg, 0,203 mmol) seguido por fenilsilano (220 mg, 2,029 mmol). A reação foi aquecida a 90°C durante 1 h. A reação foi então esfriada, inativada com ácido cítrico (10% p/v, 5 mL) e então extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, secas e então concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia flash (coluna de 40 g, 40 mL/min flow, EtOAc 0-100%/hexano para dar rans-4-{[6- cloro-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}-ciclo- hexanocarboxilato de etila como uma espuma amarela.
[00245] Etapa C. Em uma solução de trans-4-{[6-cloro-5-(3-ciano-4- fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexanocarboxilato de etila (30 mg, 0,075 mmol) em DMSO (400 μL) foram adicionados carbonato de césio (48,9 mg, 0,150 mmol) e 3-metilazetidin-3-ol (2,55 mg, 0,150 mmol). A reação foi aquecida para 90°C durante 4 h. A reação foi esfriada, então inativada com ácido cítrico, e extraída com EtOAc. LiOH (100 μL, 0,200 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi então inativada com ácido cítrico (2 mL, 10% p/v) e extraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas em vácuo para dar um resíduo bruto, que foi purificado via HPLC em fase reversa para dar o composto do título como pó branco. LC-MS: calculado para C24H24ClN5O4 481,2, m/e observada: 482,1 (M+H) + (Rt 0,8/2 min). Tabela 3. Compostos preparados de acordo com os métodos descritos em Exemplo 74.
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Ácido trans-4-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il}oxi)ciclo-hexanocarboxílico
[00246] Etapa A. Complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfinoferroceno-paládio (II) - diclorometano (260 mg, 0,32 mmol) foi adicionado em uma solução em dioxano (6 mL) de Intermediário 5 (550 mg, 1,06 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborônico (233 mg, 1,17 mmol) e fosfato de potássio tribásico 2 M (1,59 mL, 3,18 mmol) na rt sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para 80oC durante 4 h. Então fenilsilano (688 mg, 6,36 mmol) foi adicionado e reação foi aquecida a 80oC durante 1 h. Após esfriamento para rt, a reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e derramada em ácido cítrico aquoso 10% (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando um cartucho BiotageTM 50G SNAP e eluindo com EtOAc 0-100%/hexano deu trans-4-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)-bifenil-4- il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}oxi)ciclo-hexanocarboxilato de etila com um óleo amarelo claro. LC-MS: calculado para C28H28ClN3O5S 554,05, m/e observada: 555,04 (M+H) + (Rt 2,2/4 min).
[00247] Etapa B. Trimetilsilanolato de potássio (278 mg, 2,16 mmol) foi adicionado em uma solução em tetra-hidro-furano (3 mL) de trans-4-({6-cloro-5- [4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}oxi)ciclo- hexanocarboxilato de etila (240 mg, 0,43 mmol), e a mistura foi agitada na rt durante 16 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. Trituração do produto bruto resultante com acetonitrila (10 mL) deu o composto do título como um sólido quase branco. LC-MS: calculado para C26H24ClN3O5S 526,0, m/e observada: 526,3 (M+H) + (Rt 0,8/2 min). iH NMR δ (ppm)(DMSO-d6): 8,03-7,99 (5 H, m), 7,86 (2 H, d, J = 8,16 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 8,12 Hz), 5,01-4,97 (1 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,24 (3 H, d, J = 10,17 Hz), 2,00 (3 H, m), 1,58-1,49 (4 H, m). Tabela 4. Compostos preparados de acordo com os métodos descritos em
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(3-{[ 5-(Bifenil-4-il)-6-cloro-1 H-imidazo [ 4,5-b]piridin-2- il]oxi}ciclobutano-1,1 -diil)dimetanol. Em uma solução agitada de 2,2'-(3-{[5- (bifenil-4-il)-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi}ciclobutano-1,1- diil)diacetato de dietila (precursor éster para exemplo 73, 590 mg, 1,14 mmol) em THF anidro (13,0 mL) sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (215 mg, 5,67 mmol) em uma porção. A mistura exibiu uma exoterma e foi permitida agitar na temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com THF anidro (20 mL) e esfriada para 5oC. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado em gotas até que cessasse a liberação de gás. A mistura foi então diluída com uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (50 mL) e agitada durante 2 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (3 x 70 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi filtrada através de uma camada fina de CeliteTM e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi seco sob vácuo alto a 50oC durante 1 hora para obter o composto do título. LC-MS: calculado para C24H22ClN3O3 435,13, m/e observada: 436,19 (M+H)+ (Rt 2,0/4,0 min). 1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 7,90 (1H, s), 7,77-7,72 (6H, m), 7,49 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,39 (1H, 6, J=7,2 Hz), 5,27 (1H, t, 7,1 Hz), 4,74 (1H, t, 5,4 Hz), 4,67 (1H, t, 5,5 Hz), 3,41 (2H, d, 5,3 Hz), 3,34 (2H, d, 5,3 Hz), 2,30 (2H, m), 2,07 (2H, m). Tabela 5. Compostos preparados de acordo com os métodos em Exemplo 111.
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2-[cis-3-({6-Cloro-5-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il1-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il}oxi)ciclobutil]propan-2-ol. Em uma solução de cis- 3-({6-cloro-5-[4'-(metilsulfonil)-bifenil-4-il1-1H -imidazo[4,5-b 1piridin-2- il}oxi)ciclobutanocarboxilato de etila (precursor para exemplo 110, 19 mg, 0,036 mmol) in 0,5 mL THF anidro a 0°C foram adicionados 100 μL de solução de MeMgBr (3,0 M em THF, 0,3 mmol). A solução transparente resultante foi aquecida a 0°C durante 46 min, e então inativada pela adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturada. A mistura foi então dividida entre EtOAc e água. A porção aquosa foi retro-extraída uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram depois lavados uma vez com solução de cloreto de amônio aquoso saturada, uma vez com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O material bruto resultante foi cromatografado em um cartucho BiotageTM 10 g SNAP, com um gradiente linear de 0-20% de EtOAc em hexanos. As frações desejadas foram combinadas para obter o produto desejado como uma espuma branca. LC- MS: calculado para C26H26ClN3O4S = 511,13, m/e observada: 512,2 (M+H)+ (Rt 1,97/4 min). 'll NMR (500 MHz, CDClβ): δ 11,21 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,92 (s, 1 H); 7,87-7,80 (m, 4 H); 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 3,12 (s, 3 H); 2,46 (s, 2 H); 2,11 (s, 2 H); 1,94 (m, 1 H); 1,11 (s, 6 H). Tabela 6. Compostos preparados de acordo com os métodos em Exemplo 130.
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[00248] Etapa A: trans-4-{[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-oxi}ciclo-hexanocarbaldeído. Em uma solução do precursor éster para Exemplo 29 (200 mg, 0,420 mmol) em THF (10mL) sob N2 a - 78°C foi adicionado DIBAL-H em tolueno (0,364 ml, 0,546 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas, então mais DIBAL-H (0,840 ml, 1,261 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite (de -78°C a -200C), e então inativada pela adição de umas poucas gotas de NH4Cl saturado a -78°C. Precipitado foi formado e removido por filtração através de CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel Biotage 25S, eluindo com EtOAc/iso-hexano (gradiente de 20% a 65%) para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C25H22ClN3O2 431,914, m/e observada: 432,14 (M+H)+ (Rt 3,54/5,5 min).
[00249] Etapa B: 1-(trans-4-{[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi}ciclo-hexiletanol. Em uma solução do produto de etapa A (70 mg, 0,162 mmol) em THF (10 mL) sob N2 a 0°C foi adicionado brometo de metilmagnésio em éter (0,108 ml, 0,324 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min e então durante 2 horas na temperatura ambiente. A reação foi inativada pela adição de umas poucas gotas de NH4Cl saturado a 0°C. Precipitado foi formado e removido por filtração através de CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa, eluindo com EtOAc/iso-hexano (6:4) para dar o composto do título como uma mistura 1:1 de dois isômeros. LC-MS: calculado para C26H26ClN3O2 447,957, m/e observada: 448,21 (M+H)+ (Rt 3,59/5,5 min). 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,78 (1H, s), 7,68-7,75 (6H, m), 7,46 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,96 (1H, m), 3,54 (1H, qn, J= 6,0 Hz), 2,05 (1 H, m), 1,86 (1 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,21-1,40 (3 H, m), 1,17(3 H, d, J= 6 Hz). Tabela 7. Composto preparado de acordo com o método em Exemplo 137.
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[00250] Etapa A: 5-(Bifenil-4-il)-6-cloro-2-{[trans-4-(fluorometil) ciclo-hexil]oxi}-1H imidazo[4,5-b]piridina. Em uma solução agitada do álcool (55,6 mg, 0,128 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a -78°C foi adicionado DAST (0,085 ml, 0,641 mmol), e a mistura foi permitida agitar na temperatura ambiente durante 2 horas. O produto bruto precipitou da solução e foi isolado por filtração. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAC/Hexanos (1/1) para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C25H23ClFN3O 435,921, m/e observada: 436,15 (M+H)+ (Rt 3,86/5,5 min). 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,78 (1H, s), 7,67-7,77 (6H, m), 7,46 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,99 (1H, m), 4,33 (1H, d, 6,0 Hz), 4,23 (1H, d, 6,0 Hz), 2,35 (2 H, m), 1,93 (2 H, m), 1,58 (2 H, m), 1,21-1,42 (3 H, m).
Figure img0056
(2R,3S,5R)-5-[[6-Cloro-5-(4-fenilfenil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi]-2-(hidroximetil)tetra-hidro-pirano-3-ol
[00251] Etapa A: 2-[[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4-fenilfenil)imidazo [4,5-b]piridin-1 -il]metoxi]etil-trimetil-silano Em uma solução a 0°C de intermediário 6 (4g, 10,42 mmol) em THF (21 mL) foram adicionados trietil- amina (1,89 mL, 13,5 mmol) e SEM-Cl (2,03 mL, 11,4 mmol). A reação foi aquecida para rt e agitada 15 min, então diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando uma coluna BiotageTM de 100g eluída com um gradiente de EtOAc 5% a 50% EtOAc/Hexano. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas em vácuo para obter o produto desejado como um sólido branco. LC-MS: calculado para C25H28ClN3O3SSi 513,13, m/e observada: 514,16 (M+H)+; (Rt 1,4/2,0 min).
[00252] Etapa B: 2-[[2-[[(4aR,7R,8aS)-2-fenil-4,4a,6,7,8,8a-hexa- hidro-pirano[3,2-d][1,3]dioxin-7-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5- b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano 1,5-Anidro-4,6-O-benzilideno-3- deoxi-D-glucitol (266 mg, 1,125 mmol, Carbosinth, Número no CAS: 152613-20-2), 2-[[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-b] piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano da etapa A (386 mg, 0,75 mmol), e carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida durante 3 h na rt, então diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi separada, extraída com EtOAc (x 1) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando uma coluna BiotageTM de 25g eluída com uma gradiente de EtOAc 20% a 80%: Hexano. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas em vácuo para obter o produto desejado como uma espuma branca. LC-MS: calculado para C37H40ClN3O5Si 669,24, m/e observada: 670,34 (M+H)+; (Rt 1,4/2,0 min).
[00253] Etapa C: (2R,3S,5R)-5-[[6-cloro-5-(4-fenilfenil)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2-(hidroximetil)tetra-hidro-pirano-3-ol 2-[[2- [[(4aR,7R,8aS)-2-fenil-4,4a,6,7,8,8a-hexa-hidro-pirano[3,2-d][1,3]dioxin-7- il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil- silano de etapa B (190mg, 0,283 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M em dioxano (4 mL, 16 mmol). A reação foi agitada 3 h na rt e mais HCl 4 M em dioxano (2 mL, 8 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante mais uma hora, então diluída com EtOAc e neutralizada com NaOH 3 M e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada, extraída com EtOAc (x 2), e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando uma coluna BiotageTM de 25g eluída com EtOAc 10% a 100%/Hexano, então MeOH 0% a 5% /CH2Cl2. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas em vácuo. A espuma resultante foi seca por congelamento da MeCN/água para obter o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C24H22ClN3O4 451,13, m/e observada: 452,13 (M+H); (Rt 2,9/5,5 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,82 (S, 1H), 7,74-7,68 (m, 6H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (septeto, J = 5,5 Hz, 1H), 4,34 (ddd, J = 10,5, 5,0, 1,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,37 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 1,69 (q, J = 11,0 Hz, 1H). Tabela 8. Compostos preparados de acordo com os métodos em Exemplo 140.
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1,4:3,6-Dianidro-2-O-[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]-D-manitol Etapa A: Mistura de 1,4:3,6-dianidro-2-O-[5-(bifenil-4-il)-6- cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-5-O- [terc-butil(dimetil)silil]-D-manitol e 1,4:3,6-dianidro-2-O-[5-(bifenil-4-il)-6- cloro-1-{[ 2-(trimetilsilil)etoxi]metil }-1 H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il] -D- manitol
[00254] Uma mistura de 2-[[6-cloro-2-metilsulfonil-5-(4- fenilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (de etapa A em Exemplo 147, 2023 mg, 3,93 mmol), 1,4:3,6-dianidro-2-O-[terc- butil(dimetil)silil]-D-manitol (2049 mg, 7,87 mmol, de WuXi PharmaTech Co., Ltd. ) e DBU (1,186 mL, 7,87 mmol) em DMA (30 mL) foi aquecida na r.t. durante a noite. Então a mistura bruta foi extraída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel BiotageTM 40M, eluindo com um gradiente de EtOAc 5% a 100%:Hexano. As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas em vácuo para obter o produto desejados como sólido branco. LC-MS: calculado para C36H48ClN3O5Si2 693,28, m/e observada: 694,05 (M+H)+; (Rt 3,17/4,0 min) e calculado para C30H34ClN3O5Si 579,20, m/e observada: 579,97 (M+H)+; (Rt 2,59/4,0 min).
[00255] Etapa B: 1,4:3,6-dianidro-2-O-[5-(bifenil-4-il)-6-cloro-1H- imidazo [4,5-b]piridin-2-il] - D-manitol O produto de etapa A (2160mg, 1,695 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (27 mL), e hidrogenossulfato de potássio aquoso saturado (3 mL, 1,695 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, então esfriada para 0°C, e basificada para pH=12 com NaOH (50/50% em peso). A mistura foi diluída com THF (10 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 45 min. Então a mistura resultante foi acidulada para pH=7 com HCl 2 N, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, uma vez com salmoura, então secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel Biotage TM 40M, eluindo com CH2Cl2/EtOH/NH4=95/4/1 (gradiente de 5% a 9%) para dar produto bruto, que foi recristalizado em CH2Cl2/MeOH para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C24H20ClN3O4 449,11, m/e observada: 449,96 (M+H); (Rt 3,2/5,5 min); 1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 7,91 (S, 1H), 7,70-7,80 (m, 6H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,47 (qt, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05-4,90 (m, br,1H), 4,82 (t, J = 5,0Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,77 (t, J = 7,5Hz, 1H), 3,42 (t, J = 8,5Hz, 1H). Tabela 9. Composto preparado de acordo com os métodos em esquema 10 e o procedimento de Exemplo 159.
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-Bromofenil)-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridm-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol
[00256] Etapa A 5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-(metilsulfonil)-1H- imidazo[4,5-b]piridina. PaládioTetrakis (1,63 g, 1,411 mmol) foi adicionado em uma solução turva agitada de intermediário 1 (10,08 g, 28,2 mmol), ácido 4-bromofenilborônico (6,23 g, 31,0 mmol), e fosfato de potássio (18,44 g, 87 mmol) em dioxano (150 mL) e água (30 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (3x) e deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 100°C. Após 17 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com tolueno (2 x 60 mL) para dar o produto como um sólido marrom/branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C13H9BrClN3O2S 384,93, 386,93 m/e observada: 385,81, 387,84 (M+H)+ (Rt 1,15/2 min).
[00257] Etapa B 2-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-metilsulfonil-imidazo [4,5 -b]piridin-1 -il] metoxi]etil-trimetil-silano. N,N-diisopropiletilamina (15 mL, 86 mmol) foi adicionada em uma suspensão agitada da 5-(4-bromofenil)- 6-cloro-2-(metilsulfonil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina não purificada da etapa prévia em THF (150 mL). A mistura de reação foi esfriada para 0°C em um banho de gelo para a adição lenta de SEM-Cl (10 mL, 56,4 mmol) durante 9 minutos. Dez minutos após o término da adição, a mistura de reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação foi dividida após a adição de água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo/marrom. Cromatografia flash do sólido utilizando duas colunas de 165 g de sílica RediSep Rf® e usando um gradiente de EtOAc 0-30%/hexano com uma eluição isocrática de EtOAc 30%/hexano deu o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS: calculado para C19H23BrClN3O3SSi 515,01, 517,01 m/e observada: 515,85, 517,86 (M+H)+ (Rt 1,33/2 min).
[00258] Etapa C (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-Bromofenil)-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. DBU (4,2 mL, 27,9 mmol) foi adicionado em uma solução agitada de isomanida (4,11 g, 28,1 mmol) em DMF (60 mL). A mistura de reação foi uma solução amarela que foi aquecida na temperatura ambiente. Uma suspensão de 2-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-2-metilsulfonil- imidazo[4,5-b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (4,78 g, 9,25 mmol) em DMF (34 mL) foi adicionada em gotas na mistura de reação durante 54 minutos. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (500 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (4 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para dar uma espuma amarela. Cromatografia flash da espuma utilizando uma coluna de 120 g de sílica RediSep Rf® column e usando um gradiente de EtOAc 0-70%/hexano com uma eluição isocrática de EtOAc 70%/hexano deu o composto do título como uma espuma branca. LC-MS: calculado para C24H29BrClN3O5Si 581,07, 583,07 m/e observada: 582,20, 584,23 (M+H)+ (Rt 1,32/2 min).
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-Cloro-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00259] Complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno- paládio(II) - diclorometano (0,5137 g, 0,629 mmol) foi adicionado em uma suspensão agitada de intermediário 7 (3,1823 g, 5,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,09 g, 16,11 mmol), e acetato de potássio (2,79 g, 28,4 mmol) em dioxano (50 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (3x) e deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 80°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (200 mL), água (200 mL), e salmoura suficiente para quebrar uma emulsão. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo marrom escuro. Cromatografia flash do resíduo utilizando uma coluna de 120 g de sílica RediSep Rf® e usando um gradiente de EtOAc 0-70%/hexano com uma eluição isocrática de EtOAc 70%/hexano deu o composto do título como uma espuma branca. LC-MS: calculado para C30H41BClN3O7Si 629,25 m/e observada: 630,46 (M+H)+ (Rt 1,34/2 min). INTERMEDIÁRIO 9
Figure img0064
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-Bromo-2-piridil)fenil]-6-cloro-1- (2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00260] PaládioTetrakis (189,5 mg, 0,164 mmol) foi adicionado em uma solução turva agitada de intermediário 8 (0,98 g, 1,556 mmol), 2,5- dibromopiridina (375,5 mg, 1,585 mmol), e carbonato de sódio (669,9 mg, 6,32 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (20 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (3x) e deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 80°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (150 mL) e água (150 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma espuma âmbar. Cromatografia flash da espuma utilizando uma coluna de 80 g de sílica RediSep Rf® e usando um gradiente de EtOAc 0-80%/hexano com uma eluição isocrática de EtOAc 80%/hexano deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C29H32BrClN4O5Si 658,1, 660,1 m/e observada: 659,36, 661,33 (M+H)+ (Rt 1,33/2 min). INTERMEDIÁRIO 10
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(6-Bromo-3-piridil)fenil]-6-cloro-1- (2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol PaládioTetrakis (134,9 mg, 0,117 mmol) foi adicionado em uma solução turva agitada de intermediário 8 (625,8 mg, 0,993 mmol), 2-bromo-5-iodopiridina (313,1 mg, 1,103 mmol), e fosfato de potássio (631,3 mg, 2,97 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (3x) e deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 80°C. Após 7,5 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (150 mL) e água (150 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma espuma âmbar. Cromatografia flash da espuma utilizando uma coluna de 40 g de sílica RediSep Rf® e usando um gradiente de EtOAc 0-80%/hexano com uma eluição isocrática de EtOAc 80%/hexano deu o composto do título como um sólido quase branco após liofilização em etanol e benzeno. LC-MS: calculado para C29H32BrClN4O5Si 658,1, 660,1 m/e observada: 659,30, 661,33 (M+H)+ (Rt 1,31/2 min).
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4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-Hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil] benzonitrila
[00261] Etapa A 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a- hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil) imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]benzonitrila. LiOH (0,22 mL, 0,660 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno-paládio(II) - diclorometano (24,1 mg, 0,030 mmol) foram adicionados em uma solução agitada de intermediário 7 (153,1 mg, 0,263 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila (126,4 mg, 0,552 mmol) em 1,4-dioxano (2,1 mL) e água (0,31 mL). A mistura de reação foi desgaseificada (3x) e deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 80°C. Após 16 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo marrom. Este material foi purificado por cromatografia flash utilizando uma coluna de 4 g de sílica RediSep Rf® e as seguintes condições: um gradiente de EtOAc 0-60%/ hexano, uma eluição isocrática de EtOAc 60%/hexano, um gradiente de EtOAc 60%-70%/hexano, e uma eluição isocrática de EtOAc 70%/hexano. As frações desejadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida, e liofilizadas em etanol e benzeno para dar o composto desejado como um sólido amarelo. LC-MS: calculado para: C31H33ClN4O5Si 604,19 m/e observada: 605,21 (M+H)+ (Rt 1,31/2 min).
[00262] Etapa B 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a- hexa-hidro-furo [ 3,2-b]furan-6-il] oxi]-6-cloro-1 H-imidazo [ 4,5-b]piridin-5 - il]fenil]benzonitrila. A mistura de 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]benzonitrila (49,4 mg, 0,082 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,06 mL) foi aquecida para 40°C com agitação. Após 6,5 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e deixada no refrigerador durante a noite, e então esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH foi ajustado para pH 14 pela adição de NaOH 5 N (5,2 mL, 26 mmol). THF (2 mL) foi adicionado na mistura de reação, que foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após agitação durante 45 minutos na temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 7 pela adição de HCl 2 N. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo claro. Purificação por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%- 100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA deu o composto do título como um sólido branco após liofilização em etanol e benzeno. LC-MS: calculado para: C25H19ClN4O4 474,11 m/e observada: 475,12 (M+H)+ (Rt 1,15/2 min). INTERMEDIÁRIO 12
Figure img0067
1-( 1-(4-Bromofenil)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-propan-2-ol
[00263] Etapa A 2-(1H-pirazol-4-il)acetato de metila. ácido 2-(1H- pirazol-4-il)acético (970 mg, 7,69 mmol) foi adicionado sob nitrogênio em metanol anidro (80 mL). A mistura foi sonificada até dissolução completa do sólido. Nesta solução foi adicionada em gotas durante 30 minutos uma solução 2,0 M de trimetilsilildiazometano em hexanos (3,85 mL, 7,69 mmol). Um excesso pequeno de trimetilsilildiazometano foi adicionado até que a cor amarela persistisse. A mistura foi permitida agitar durante 20 minutos na temperatura ambiente, e então foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi cromatografado usando um cartucho Biotage de 25 g de sílica-gel eluído com metanol 0-5% em diclorometano com 10 volumes de coluna com um volume de coluna 10 mantido em metanol 5%. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto desejado como um óleo incolor, transparente. 'H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7,54 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,55 (2H, s).
[00264] Etapa B 2-metil-1-(1H-pirazol-4-il)propan-2-ol. 2-(1H-pirazol- 4-il)acetato de metila (700 mg, 4,99 mmol) foi deixado sob nitrogênio em THF anidro (100 mL). A mistura foi esfriada para 0oC e uma solução 3,0 M de MeMgBr (15,38 mL, 46,10 mmol) foi adicionada em gotas durante 5 minutos. A mistura foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 16 horas a mistura foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi cromatografado usando um cartucho Biotage de 25 g de sílica- gel eluído com metanol 0-10% em diclorometano com 15 volumes de coluna com um volume de coluna 5 mantido em metanol 10%. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido branco. 'H NMR δ (ppm) (CDC13): 7,40 (2H, s), 2,63 (2H, s), 1,21 (6H, s).
[00265] Etapa C 1-(1 -(4-bromofenil)-1 H-pirazol-4-il)-2-metil-propan- 2-ol. 2-metil-1-(1H-pirazol-4-il)propan-2-ol (21 mg, 0,15 mmol), acetato de cobre (II) (27 mg, 0,15 mmol), e ácido 4-bromofenilborônico (30 mg, 0,15 mmol) foram deixados sob nitrogênio em 1,2-dicloroetano (1 mL). Foram adicionadas peneiras moleculares 4A (~20 mg) e piridina (36 μL, 36 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada a 50oC durante 9 horas enquanto aberta para a atmosfera. A mistura foi permitida esfriar para a temperatura ambiente, filtrada através de CeliteTM, lavada com metanol, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi cromatografado usando um cartucho Biotage de 50g (2 x 25g em série) de sílica-gel eluído com metanol 0-5% em diclorometano com 30 volumes de coluna. As frações de produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para obter um óleo incolor (25 mg, 54%). LC-MS: calculado para C13H15BrN20; 295,17 m/e observada: 296,87 (M+H)+ (Rt 1,75/4 min). >H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7,77 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,55 (4H, s), 2,67 (2H, s), 1,26 (6H, s).
Figure img0068
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-(4-pirazol-1-ilfenil)fenil]-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00266] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(4-pirazol-1- ilfenil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. ácido (4-pirazol-1 -ilfenil) borônico (127 mg, 0,675 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano (45,9 mg, 0,056 mmol), e LiOH (0,469 mL, 1,407 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de intermediário 7 (328 mg, 0,563 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,8 mL). A mistura de reação foi deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida 90°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (50 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando uma coluna de sílica-gel Biotage™ 25S e usando um gradiente de EtOAc 0-80%/hexano deu o composto desejado como um sólido amarelo líquido. LC-MS: calculado para C33H36ClN5O5Si 645,22 m/e observada: 646,48 (M+H)+ (Rt 1,32/2 min).
[00267] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-(4-pirazol-1- ilfenil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Foram combinados ácido fórmico (3 mL, 78 mmol), KHSO4 aquoso saturado (0,33 mL, 0,289 mmol), e (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- cloro-5-[4-(4-pirazol-1-ilfenil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo-[4,5- b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (187 mg, 0,289 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para >11 pela adição de NaOH (3.120 mg, 78 mmol) em água (5 mL). THF (5 mL) foi adicionado na mistura de reação, então a reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para 6 pela adição de HCl concentrado. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (100 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 19 mm x 100 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 10%-90%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 90%/água + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida, e liofilizadas em acetonitrila e água para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C27H22ClN5O4 515,14 m/e observada: 515,92 (M+H)+ (Rt 1,16/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 2 Hz, 1H), 5,56 (qt, J = 5 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,28-4,31 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 5,5 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,5 Hz, 10 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
Figure img0069
[00268] O material inicial isomanida-álcool estava quer desprotegido (R=H) que protegido com TBS (R=OTBS) durante a reação de copulação com complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano usada para preparar o Exemplo 163, como mostrado acima. Foi observado que o grupo TBS foi substancialmente desbloqueado durante a reação dando o álcool desprotegido.
Figure img0070
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[4-(1-metilimidazol-2- il)fenil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol
[00269] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-bromofenil)-6-cloro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3- ol. Uma mistura de ácido fórmico (4,5 mL, 117 mmol), KHSO4 aquoso saturado (0,5 mL, 0,940 mmol), e intermediário 7 (548 mg, 0,940 mmol) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para > pH 11 pela adição de NaOH (4.680 mg, 117 mmol) em água (10 mL). THF (10 mL) foi adicionado na mistura de reação, que foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 6 pela adição de HCl concentrado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando uma coluna de sílica-gel Biotage™ 25M e utilizando um gradiente de MeOH 0-10%/DCM deu o produto desejado como um sólido branco. LC-MS: calculado para C18H15BrClN3O4 450,99, 452,99 m/e observada: 452,00, 454,02 (M+H)+ (Rt 1,14/2 min).
[00270] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[4-(1- metilimidazol-2-il)fenil]fenil] -1 H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il] oxi] - 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. 1-metil-2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]imidazol (26,4 mg, 0,093 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano (6,33 mg, 7,75 μmol), e LiOH (0,065 mL, 0,194 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4- bromofenil)-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (35,1 mg, 0,078 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,8 mL). A mistura de reação foi deixada sob nitrogênio e aquecida para 90°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (30 mL) e NH4Cl saturado (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 40 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa usando uma placa de sílica gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 500 micrometros, que foi eluída usando MeOH 10%/DCM. O material isolado da placa foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 19 mm x 100 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 10%-90%/água + 0,05% de TFA, seguido por uma eluição com acetonitrila 90%/água + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas em acetonitrila e água para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C28H24ClN5O4 529,15 m/e observada: 530,28 (M+H)+ (Rt 1,00/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81-7,88 (m, 7H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,55 (qt, J = 5,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,29 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 5,8 Hz, 10,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 4,5 Hz, 10,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H). Tabela 10. Os compostos em Tabela 10 foram preparados de acordo com os métodos em Exemplos 163 e 164, começando com os materiais iniciais
Figure img0071
Figure img0072
*O material inicial isomanida-álcool estava quer desprotegido (como -OH) quer protegido com TBS (como -OTBS) durante a reação de copulação do complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano usada para preparar Exemplos 164-170 em Tabela 10. Foi observado que o grupo TBS foi substancialmente desbloqueado durante a reação dando o álcool (-OH) desprotegido. O uso de proteção com TBS é observado na coluna de espectro de massa de Exemplos 164170 em Tabela 10.
[00271] Os materiais iniciais de di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol substituídos usados nas reações de copulação de Exemplos 171-178 foram preparados usando procedimentos descritos em WO 2011/028455, e modificações dos procedimentos conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Exemplo 173 usa uma mistura de regioisômeros 1-(ciclopropilmetil)- 5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-c]pirazol e 2-(ciclopropilmetil)-5,6-di-hidro-4H- pirrol[3,4-c]pirazol como o material inicial. Exemplo 177 é derivado do material inicial 2,4,5,6-tetra-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol. Exemplo 176 usa N- etil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-c]pirazol-2-sulfonamida como o material inicial; a sulfonamida de N-etil-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-c]pirazol-2- sulfonamida hidrolisada sob as condições de reação para dar Exemplo 176. EXEMPLO 171
Figure img0073
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[2-(2-hidroxi-2-metil- propil)-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-5-il]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00272] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[2-(2-hidroxi-2- metil-propil)-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-5-il]fenil]-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,8 mg, 0,0041 mmol) e 1-fenil-2-(di-terc-butil-fosfino)-1H-pirrol (3,0 mg, 0,010 mmol) em dioxano (0,2 mL) foi aquecida na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 minutos. Uma solução de 1-(5,6-di- hidro-4H-pirrol[3,4-c]pirazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol; ácido 2,2,2- trifluoroacético (68,7 mg, 0,233 mmol), K3PO4 aquoso 2 M (0,2 mL, 0,4 mmol), e intermediário 7 (72,0 mg, 0,124 mmol) em dioxano (1,2 mL) foi adicionada nos catalisadores acima e a mistura foi coberta com nitrogênio e deixada em um banho de óleo a 110°C durante 20 horas. A mistura resultante foi adicionada em acetato de etila (30 mL) e água (20 mL), a camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (1 x 10 mL), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para um óleo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e aplicado em uma placa de sílica preparativa (1 x 1000u) que foi eluída e a banda ativa por UV foi eluída com acetato de etila para dar um óleo após evaporação. LC-MS: calculado para C33H43ClN6O6Si 682,27m/e observada: 683,57 (M+H)+ (Rt 1,25/ 2,0 min).
[00273] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[2-(2-hidroxi-2- metil-propil)-4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-5-il]fenil]-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[2-(2-hidroxi-2-metil-propil)- 4,6-di-hidro-pirrol[3,4-c]pirazol-5-il]fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil) imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (48,8 mg, 0,07 mmol), ácido fórmico (1,5 mL), e KHSO4 aquoso saturado (0,2 mL) foi aquecida na temperatura ambiente durante 40 minutos e então deixada em um refrigerador. Após 18 horas, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (50 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 10 mL), secas com MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL) e 7 gotas de NaOH aquoso 3 N foram adicionados durante 15 minutos. A mistura foi purificada por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-80%/água para dar o composto do título como um sólido amarelo líquido após liofilização. LC-MS: calculado para C27H29ClN6O5 552,19 m/e observada: 553,44 (M+H)+ (Rt 1,09/2,0 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,96 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,59 (m,1H), 4,98 (dd,1H), 4,48 (dd,1H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H) e 1,20 (s, 6H). Tabela 11. Os compostos em Tabela 11 foram preparados de acordo com os métodos em Exemplo 171, partindo-se dos materiais iniciais apropriados.
Figure img0074
Figure img0075
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-(6-pirazol-1-il-3-piridil) fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2- b]furan-3-ol
[00274] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(6-pirazol-1-il-3- piridil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. 5-bromo-2-pirazol-1 -il- piridina (0,879 g, 3,92 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano (0,267 g, 0,327 mmol), e LiOH (2,72 mL, 8,17 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de intermediário 8 (2,06 g, 3,27 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) e água (2,4 mL). A mistura de reação foi deixada sob nitrogênio, e então aquecida para 90°C. Após 4 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL) e EtOAc (150 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 100 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando uma coluna de sílica-gel Biotage™ 40M e utilizando um gradiente de EtOAc 0-80%/hexano deu o produto desejado como um sólido amarelo líquido. LC-MS: calculado para C32H35ClN6O5Si 646,21 m/e observada: 647,53 (M+H)+ (Rt 1,32/2 min).
[00275] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-(6-pirazol-1-il-3- piridil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de ácido fórmico (6 mL, 156 mmol), KHSO4 aquoso saturado (0,66 mL, 2,58 mmol), e (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- cloro-5-[4-(6-pirazol-1-il-3-piridil)fenil]-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol (1,67 g, 2,58 mmol) foi aquecida a 60°C durante a noite, e então esfriada para 0oC em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH >11 pela adição de NaOH (6,24 g, 156 mmol) em água (5 mL). THF (10 mL) foi adicionado na mistura de reação, e a reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 6 pela adição de HCl concentrado. A mistura bifásica foi separada. A camada orgânica e o precipitado branco resultante foram concentrados sob pressão reduzida, redissolvidos em DMSO, e filtrados antes de serem purificados por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 19 mm x 100 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 10%-90%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 90%/água + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com MeOH e liofilizado em acetonitrila e água para dar o composto do título como um sólido branco. LC- MS: calculado para C26H21ClN6O4 516,13 m/e observada: 517,22 (M+H)+ (Rt 1,16/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 8,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,8 Hz, 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,817,83 (m, 6H), 6,84 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,56 (qt, J = 5,5 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 6,0 Hz, 10 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 4,8 Hz, 10,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
Figure img0076
[00276] O isomanida-álcool estava quer não protegido (R=H) quer protegido com TBS (R=TBS) durante a reação de copulação usada para preparar o Exemplo 179, como mostrado acima. Foi observado que o grupo TBS foi substancialmente desbloqueado durante a reação dando o álcool não protegido (R=H).
Figure img0077
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[4-(1,2,4-trlazol-1- ll)fenll]fenll]-1H-lmldazo[4,5-b]plrldln-2-ll]oxl]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hldro- furo[3,2-b]furan-3-ol
[00277] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[4-(1,2,4-triazol-1- il)fenil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. 1-(4-bromofenil)-1,2,4-triazol (0,557 g, 2,486 mmol), PaládioTetrakis (0,383 g, 0,331 mmol), e fosfato de potássio (1,407 g, 6,63 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de intermediário 8 (1,044 g, 1,657 mmol) em dioxano (9 mL) e água (2,4 mL). A mistura de reação foi deixada sob nitrogênio antes de ser aquecida para 90°C. Após 4 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e então dividida entre EtOAc (100 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Cromatografia flash do resíduo resultante utilizando uma coluna de sílica-gel Biotage™ 40M e utilizando um gradiente de EtOAc 0-100%/hexano deu o produto desejado como um sólido amarelo líquido. LC-MS: calculado para C32H35ClN6O5Si 646,21 m/e observada: 647,01 (M+H)+ (Rt 1,26/2 min).
[00278] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[4-(1,2,4-triazol-1- il)fenil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de ácido fórmico (3 mL, 68,8 mmol), KHSO4 aquoso saturado (0,33 mL, 1,777 mmol), e (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6- cloro-5-[4-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil) imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (1,15 g, 1,777 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite, e então esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH >11 pela adição de NaOH (2,75 g, 68,8 mmol) em água (5 mL). THF (5 mL) foi adicionado na mistura de reação, e a reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 6 pela adição de HCl concentrado. A mistura bifásica foi separada. A camada orgânica e o precipitado branco resultantes que havia formado foram concentrados sob pressão reduzida, redissolvidos em DMSO, e filtrados antes de serem purificados por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 19 mm x 100 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 10%-90%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 90%/água + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com MeOH e liofilizado em acetonitrila e água para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C26H21ClN6O4 516,13 m/e observada: 516,85 (M+H)+ (Rt 1,11/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 9,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,82-7,97 (m, 4H), 7,78-7,80 (m, 5H), 5,56 (qt, J = 5,5 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 5,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 7,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 3,62 (t,J = 8,8 Hz, 1H).
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O material inicial isomanida-álcool estava quer desprotegido (R=H) quer protegido com TBS (R=TBS) durante a reação de copulação usada para preparar Exemplo 180, como mostrada acima. Foi observado que o grupo TBS foi substancialmente desbloqueado durante a reação dando o álcool não protegido (R = H). Tabela 12. Os compostos em Tabela 12 foram preparados de acordo com os métodos em Exemplos 179 e 180, partindo-se dos materiais iniciais apropriados.
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-(5-pirazol-1-il-2- piridil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol
[00279] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(5-pirazol-1-il-2- piridil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de intermediário 9 (81,0 mg, 0,123 mmol), pirazol (11,2 mg, 0,165 mmol), fosfato de potássio (76,1 mg, 0,359 mmol), e iodeto de cobre (I) (5,0 mg, 0,026 mmol) foi evacuada e enchida de novo com nitrogênio (3x). Trans-(1R,2R)-N,N'- bismetil-1,2-ciclo-hexanodiamina (10 μL, 0,063 mmol) e DMF (0,25 mL) foram adicionados, e a suspensão foi aquecida para 110°C com agitação. Após 24 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e então filtrada através de uma camada de CeliteTM, e lavada com EtOAc (75 mL). O filtrado foi lavado com água (3 x 30 mL) e salmoura (1 x 20 mL), seco com Na2SO4, filtrado, e evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo âmbar. Cromatografia em camada fina preparativa do resíduo usando duas placas de sílica-gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 500 micrometros, que foram eluídas usando EtOAc 80%/ Hexanos deu o produto desejado como um resíduo incolor. LC-MS: calculado para C32H35ClN6O5Si 646,21 m/e observada: 647,45 (M+H)+ (Rt 1,27/2 min).
[00280] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-(5-pirazol-1-il-2- piridil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-(5- pirazol-1-il-2-piridil)fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (32,7 mg, 0,051 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,05 mL) foi aquecida para 40°C com agitação. Após 16,5 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e então esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH 14 pela adição de NaOH 5 N (5,8 mL, 29 mmol). THF (2 mL) foi adicionado na mistura de reação, que foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 6 pela adição de HCl 2 N. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo branco. Purificação do resíduo por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-70%/água + 0,05% de TFA, seguido por uma eluição com acetonitrila 70%/água + 0,05% de TFA seguida por liofilização em etanol e benzeno deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C26H21ClN6O4 516,13 m/e observada: 517,35 (M+H)+ (Rt 1,11/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 9,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,61 (qt, J = 5,2 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,18 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 6,8 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,6, 1H). Tabela 13. Os compostos em Tabela 13 foram preparados de acordo com os
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[5-[4-(2-hidroxi-2-metil- propil)pirazol-1 -il] -2-piridil]fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] oxi] - 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00281] Etapa A ácido 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-3-piridil]pirazol-4- il]acético. Em uma mistura de intermediário 9 (196,6 mg, 0,298 mmol), 2- (1H-pirazol-4-il)acetato de metila (87,2 mg, 0,622 mmol), fosfato de potássio (191,9 mg, 0,904 mmol), e iodeto de cobre (I) (11,9 mg, 0,062 mmol) em um frasco de 8 mL foram adicionados trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-ciclo- hexanodiamina (20,0 μL, 0,127 mmol) e DMF (0,6 mL). A suspensão resultante foi aquecida para 110°C. Após 24 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (50 mL) e HCl 2 N (50 mL). A mistura bifásica foi filtrada e os sólidos foram coletados. O filtrado bifásico foi dividido, enquanto que os sólidos foram lavados com EtOAc (2 x 30 mL). Cada uma destas lavagens de EtOAc foi usada para extrair a camada aquosa. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 30 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e água (20 mL). A mistura bifásica foi dividida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo. Os sólidos filtrados foram lavados com MeOH (30 mL), que foi combinado com o resíduo do processamento e evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo. Purificação do resíduo por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA deu o composto desejado como um resíduo amarelo. LC-MS: calculado para C34H37ClN6O7Si 704,22 m/e observada: 705,32 (M+H)+ (Rt 1,20/2 min).
[00282] Etapa B 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-3-piridil]pirazol-4- il]acetato de metila. TMS-Diazometano (2 M em hexanos, 0,15 mL, 0,300 mmol) foi adicionado em uma solução agitada de ácido 2-[1-[6-[4-[2- [[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6- il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-3- piridil]pirazol-4-il]acético (27,3 mg, 0,039 mmol) em MeOH (0,5 mL) e DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto desejado como um resíduo amarelo. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C35H39ClN6O7Si 718,23 m/e observada: 719,31 (M+H)+ (Rt 1,26/2 min).
[00283] Etapa C (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[5-[4-(2-hidroxi-2- metil-propil)pirazol-1 -il]-2-piridil]fenil] -1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol. Brometo de metilmagnésio (0,2 mL, 0,600 mmol) foi adicionado em uma solução agitada de 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3- hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-3-piridil]pirazol-4- il]acetato metila de etapa B em THF (1 mL). A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. Após 2,5 horas, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 mL) e NH4Cl aquoso saturado (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo. Purificação do resíduo por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA deu o composto desejado como um resíduo amarelo. LC-MS: calculado para C36H43ClN6O6Si 718,27 m/e observada: 719,52 (M+H)+ (Rt 1,23/2 min).
[00284] Etapa D (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[5-[4-(2-hidroxi-2- metil-propil)pirazol-1 -il]-2-piridil] fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] oxi] - 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[5-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)pirazol-1- il]-2-piridil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoxi-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (10,1 mg, 0,014 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,05 mL) foi aquecida para 40°C com agitação. Após 16 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH 14 pela adição de NaOH 5 N (5,8 mL, 29,0 mmol). THF (2 mL) foi adicionado na mistura de reação, e a reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 7 pela adição de HCl 2 N. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo branco. Este material foi dissolvido em DMSO/MeOH, e purificado por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida, e liofilizadas em etanol e benzeno para dar o composto do título como um sólido amarelo claro. LC-MS: calculado para C30H29ClN6O5 588,19 m/e observada: 589,28 (M+H)+ (Rt 1,10/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 9,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,58 (qt, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 5,4 Hz, 10,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 4,7 Hz, 10,2 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[6-(1,2,4-triazol-1-il)-3- piridil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-ol
[00285] Etapa A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5-[4-[6-(1,2,4-triazol-1- il)-3-piridil] fenil] -1-( 2-trimetilsililetoximetil)imidazo [4,5-b]piridin-2-il] oxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Em uma mistura de intermediário 10 (89,7 mg, 0,136 mmol), 1,2,4-triazol (11,5 mg, 0,167 mmol), iodeto de cobre (I) (5,4 mg, 0,028 mmol), e fosfato de potássio (71,8 mg, 0,338 mmol) sob nitrogênio foi adicionada trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2- ciclo-hexanodiamina (10 μL, 0,063 mmol) e DMF (0,27 mL). A suspensão resultante foi aquecida para 110°C com agitação. Após 25 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e então filtrada através de uma camada de CeliteTM, e lavada com EtOAc (75 mL). O filtrado foi lavado com água (3 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL), seco com Na2SO4, filtrado, e evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo claro. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa usando uma placa de sílica gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 500 micrometros, que foi eluída usando EtOAc 85%/Hexanos para dar um resíduo incolor. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA, seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA para dar o composto desejado como um resíduo incolor. LC-MS: calculado para C31H34ClN7O5Si 647,21 m/e observada: 648,45 (M+H)+ (Rt 1,27/2 min).
[00286] Etapa B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[6-(1,2,4-triazol-1- il)-3-piridil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Uma mistura de (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-cloro-5- [4-[6-(1,2,4-triazol-1-il)-3-piridil]fenil]-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo [4,5-b]piridin-2-il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (29,2 mg, 0,045 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,05 mL) foi aquecida para 40°C. Após 15 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser esfriada para 0°C em um banho de gelo. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH 14 pela adição de NaOH 5 N (5,8 mL, 29,0 mmol). THF (2 mL) foi adicionado na mistura de reação, e a reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, o pH da mistura de reação foi ajustado para pH 6 pela adição de HCl 2 N. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo branco. Purificação do resíduo por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-80%/água + 0,05% de TFA, seguido por uma eluição com acetonitrila 80%/água + 0,05% de TFA e seguida por liofilização em etanol e benzeno deu o composto do título como um sólido quase branco. LC-MS: calculado para C25H20ClN7O4 517,13 m/e observada: 518,30 (M+H)+ (Rt 1,10/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 9,42 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (m, 4H), 5,59 (qt, J = 5,2 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 6,8 Hz, 8,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H). Tabela 14. Os compostos em Tabela 14 foram preparados de acordo com os
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[6-[4-(2-hidroxi-2-metil- propil)pirazol- 1-il]-3 -piridil]fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] oxi] - 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00287] Etapa A ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4- il]acético. Em uma mistura de 2-(1H-pirazol-4-il)acetato de metila (36,9 mg, 0,263 mmol), intermediário 10 (147,3 mg, 0,223 mmol), fosfato de potássio (152,9 mg, 0,720 mmol), e iodeto de cobre (I) (8,8 mg, 0,046 mmol) sob nitrogênio foi adicionada trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil-1,2-ciclo- hexanodiamina (15 μL, 0,095 mmol) e DMF (0,45 mL). A suspensão resultante foi aquecida para 110°C com agitação. Após 24 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (100 mL) e HCl 2 N (30 mL). A mistura bifásica foi filtrada através de uma camada de CeliteTM. O sólido do topo da camada de CeliteTM foi dissolvido em DMA e combinado com o filtrado bifásico. O sólido resultante foi coletado por filtração da camada aquosa. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL) e salmoura (1 x 30 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo claro. O sólido coletado da filtração da camada aquosa e o resíduo da camada orgânica foram dissolvidos em DMSO e MeOH e purificados por HPLC preparativa em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um resíduo amarelo. LC-MS: calculado para C34H37ClN6O7Si 704,22 m/e observada: 705,13 (M+H)+ (Rt 1,24/2 min).
[00288] Etapa B 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1-(2- trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4- il]acetato de metila. TMS-Diazometano (2 M em hexanos, 0,06 mL, 0,120 mmol) foi adicionado em uma suspensão agitada de the 2-[1-[5-[4-[2- [[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6- il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2- piridil]pirazol-4-il]ácido acético (60,4 mg, 0,086 mmol) in MeOH (1 mL). DCM (0,6 mL) foi adicionado na mistura de reação para dar uma solução amarela. Mais TMS-Diazometano (2 M em hexanos, 0,04 mL, 0,080 mmol) foi adicionado na mistura de reação. Após 1 hora, a mistura de reação foi evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa usando duas placas de sílica-gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 500 micrometros, que foram eluídas usando EtOAc 75%/hexanos para dar o composto do título como um resíduo incolor. LC-MS: calculado para C35H39ClN6O7Si 718,23 m/e observada: 719,03 (M+H)+ (Rt 1,29/2 min).
[00289] Etapa C ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acético. Uma mistura de 2-[1-[5-[4- [2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6- il]oxi]-6-cloro-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2- piridil]pirazol-4-il]acetato de metila (28,5 mg, 0,040 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,05 mL) foi aquecida para 40°C com agitação. Após 16 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser dividida entre EtOAc (40 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (40 mL). Um precipitado branco formou durante a partição. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1 x 20 mL). HCl 2 N (20 mL) foi adicionado na camada de salmoura, dissolvendo o precipitado branco. A camada de salmoura/HCl 2 N foi dividida de novo com as camadas orgânicas combinadas. As camadas aquosas foram combinadas e o pH foi ajustado para ~ pH 3 pela adição de HCl 2 N. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (1 x 20 mL) sendo antes combinados com as camadas orgânicas originais. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar uma mistura de: ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2- piridil]pirazol-4-il]acético e2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acetato de metila como um resíduo amarelo claro. Este resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C28H23ClN6O6 574,14 m/e observada: 574,90 (M+H)+ (Rt 1,11/2 min).
[00290] Etapa D 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi- 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acetato de metila. TMS- Diazometano (2 M em hexanos, 25 μL, 0,050 mmol) foi adicionado em uma solução turva agitada da mistura de ácido 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3- hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4-il]acético e 2-[1-[5-[4-[2- [[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6- il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2-piridil]pirazol-4- il]acetato de metila (23,1 mg) de etapa C em MeOH (0,7 mL) e DCM (0,7 mL). Mais MeOH (0,5 mL), DCM (0,7 mL) e TMS-Diazometano (20 μl, 0,040 mmol) foram adicionados na mistura de reação, e a mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. Após 50 minutos, mais TMS- Diazometano (20 μl, 0,040 mmol) foi adicionado na mistura de reação. Após 35 minutos, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C29H25ClN6O6 588,15 m/e observada: 588,95 (M+H)+ (Rt 1,15/2 min).
[00291] Etapa E (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-cloro-5-[4-[6-[4-(2-hidroxi-2- metil-propil)pirazol-1 -il]-3-piridil] fenil] -1 H-imidazo [4,5 -b]piridin-2-il] oxi] - 2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol. Brometo de metilmagnésio (0,13 mL, 0,390 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução agitada de 2- [1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-hidroxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2- b]furan-6-il]oxi]-6-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]fenil]-2- piridil]pirazol-4-il]acetato de metila de etapa D em THF (1 mL). A mistura de reação foi aquecida na temperatura ambiente. Após 1 hora, mais brometo de metil-magnésio (0,05 mL, 0,15 mmol) foi adicionado na mistura de reação. Uma hora mais tarde, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 mL) e NH4Cl aquoso saturado (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo claro. Purificação por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA e seguida por liofilização em etanol e benzeno deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para C30H29ClN6O5 588,19 m/e observada: 588,95 (M+H)+ (Rt 1,13/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 8,78 (s largo, 1H), 8,50 (s largo, 1H), 8,28 (dd, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d largo, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 4H), 7,69 (s largo, 1H), 5,58 (qt, J = 5,3 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 5,6 Hz, 10,3 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 4,7 Hz, 10,2 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 6,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil1fenil1-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00292] Uma mistura de intermediário 11 (27,9 mg, 0,059 mmol), azidotrimetilestanho (153,5 mg, 0,746 mmol), e tolueno (1 mL) foi aquecida para 110°C com agitação. Após 16 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em camada fina preparativa usando duas placas de sílica-gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 1.000 micrometros, que foram eluídas usando DCM/MeOH/ácido acético 90: 9: 1 para dar um sólido branco. O produto foi purificado de novo por cromatografia em camada fina preparativa usando uma placa de sílica gel de 20 cm x 20 cm e espessura de 500 micrometros, que foi eluída duas vezes usando DCM/MeOH/ácido acético 90: 9: 1 para dar um sólido branco. Este material foi adicionalmente purificado por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA. As frações desejadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida, e liofilizadas em etanol e benzeno para dar o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para: C25H20ClN7O4 517,13 m/e observada: 518,20 (M+H)+ (Rt 1,08/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,79-7,84 (m, 4H), 5,56 (qt, J = 5,3 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 5,7 Hz, 10,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,8 Hz, 10,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 7,0 Hz, 8,3 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H).
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-Cloro-5-[4-[4-(2,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)fenil]fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]oxi]-2,3,3a,5,6,6a- hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00293] Uma mistura de intermediário 11 (28,4 mg, 0,060 mmol), etilenodiamina (0,5 mL, 7,46 mmol), e dissulfeto de carbono (6 μL, 0,100 mmol) foi aquecida para 50°C com agitação. Após 18 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo. Purificação do sólido por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA e seguida por liofilização em etanol e benzeno deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para: C27H24ClN5O4 517,15 m/e observada: 518,14 (M+H)+ (Rt 0,98/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,96-8,01 (m, 4H), 7,81-7,85 (m, 5H), 5,55 (qt, J = 5,4 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 6H), 3,90 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H). Tabela 15. Os compostos em Tabela 15 foram preparados de acordo com os métodos em Exemplo 208, partindo-se dos materiais iniciais apropriados.
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[00294] Etapa A 2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5-b]piridin- 1 -il]metoxi]etil-trimetil-silano. Uma solução agitada do intermediário de Exemplo 159 Etapa A (85,8 mg, 0,148 mmol) em DCM (1,5 mL) (em um frasco de plástico de 20 mL) foi esfriada para 0°C em um banho de gelo. DAST (0,12 mL, 0,908 mmol) foi adicionado na mistura de reação em gotas. Após 10 minutos, a mistura de reação foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a temperatura ambiente. Após 21,5 horas, a mistura de reação foi esfriada para 0°C em um banho de gelo para a adição lenta de NaHCO3 aquoso saturado (30 mL). A suspensão bifásica resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo âmbar. Cromatografia flash do resíduo utilizando uma coluna de 4 g de sílica RediSep Rf® e utilizando um gradiente de EtOAc 0-50%/hexano seguido por uma eluição isocrática de EtOAc 50%/hexano deu o composto desejado como um resíduo incolor. LC-MS: calculado para: C30H33ClFN3O4Si 581,19 m/e observada: 582,21 (M+H)+ (Rt 1,41/2 min).
[00295] Etapa B 2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-2,3,3a,5,6,6a-hexa- hidro-furo[3,2-b]furan-3-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)-1H-imidazo[4,5- b]piridina. Uma mistura de 2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-fluoro-2,3,3a,5,6,6a- hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-il]oxi]-6-cloro-5-(4-fenilfenil)imidazo[4,5- b]piridin-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (23,2 mg, 0,040 mmol), ácido fórmico (1,0 mL, 26,1 mmol), e KHSO4 aquoso saturado (0,05 mL) foi aquecida para 40°C com agitação. Após 4 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação concentrada foi dividida entre EtOAc (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um resíduo incolor. Purificação do resíduo por HPLC em fase reversa (C-18), usando uma coluna Sunfire™ de 30 mm x 150 mm e eluindo com um gradiente de acetonitrila 20%-100%/água + 0,05% de TFA seguido por uma eluição com acetonitrila 100% + 0,05% de TFA e seguida por liofilização em etanol e benzeno deu o composto do título como um sólido branco. LC-MS: calculado para: C24H19ClFN3O3 451,11 m/e observada: 452,14 (M+H)+ (Rt 1,23/2 min); 1H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,86 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,59 (qt, J = 4,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 2,4 Hz, 50,4 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 5,0 Hz, 11,4 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,03-4,08 (m, 2H), 3,97 (ddd, J = 2,5 Hz, 11,3 Hz, 41,1, 1H). INTERMEDIÁRIO 13
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[00296] 5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol Carbonildiimidazol (202 mg, 1,244 mmol) foi adicionado em uma solução de ácido 4-bromobenzóico (208,4 mg, 1,037 mmol) em cloreto de metileno anidro (2 mL). Então 2,2,2-trifluoro-N'-hidroxi-acetamidina (173 mg, 1,348 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida durante 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (2 mL) e aquecido em um banho de óleo a 100 graus durante 18 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado em uma sílica-gel Biotage 25S, eluindo com EtOAc/iso-hexano (EtOAc 0-5% em hexano) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro. 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8,08 (d, 2H) e 7,76 (d, 2H).
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[00297] 3-(4-Bromofenil)-5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol Trietil-amina (0,204 mL, 1,463 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,089 mL, 0,976 mmol) foram adicionados em uma mistura agitada de 4-bromo-N'-hidroxi- benzamidina (104,9 mg, 0,488 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi evaporada, dissolvida em tolueno e evaporada de novo. O resíduo resultante foi dissolvido em tolueno (3 mL) e aquecido em um banho de óleo a 110°C durante 18 horas. Evaporação e purificação da mistura resultante por TLC preparativa deu o composto do título. LC-MS: calculado para: C11H9BrN2O 263,99 m/e observada: 265,18/ 267,18 (M+H)+ (Rt 1,25/2 min). INTERMEDIÁRIO 15
Figure img0093
[00298] 5-(4-Bromofenil)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc- butildimetilsilil)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina. 5-(4-bromofenil)-6- cloro-2-(metilsulfonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b] piridina (2,00 g, 3,87 mmol) e (3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil) oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (2,02 g, 7,74 mmol) foram deixados sob nitrogênio em DMF anidra (15 mL). Então carbonato de césio (3,78 g, 11,61 mmol) foi adicionado e a mistura foi permitida agitar na temperatura ambiente durante 2 horas. Então a mistura foi derramada em água (200 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo escuro. O óleo foi cromatografado usando um cartucho de sílica-gel Biotage 100 g eluído com acetato de etila 0-75% em uma mistura de diclorometano/hexano 1:1. As frações de produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido quase branco. LC- MS: calculado para C30H43BrClN3O5Si2 697,21 m/e observada: 698,17 (M+H)+ (Rt 3,19/4 min).
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[00299] Bis(pinacolato)diboro (1,573 g, 6,20 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno-paládio(II) - diclorometano (0,337 g, 0,413 mmol) e acetato de potássio (1,014 g, 10,33 mmol) foram adicionados em uma solução agitada de [(3R,3aR,6R,6aS)-3-[5-(4- bromofenil)-6-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]oxi-2,3,3a,5,6,6a-hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-6-il]oxi-terc-butil-dimetil- silano (intermediário 15, 1,44 g, 2,065 mmol) em DMF (15 mL). A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 18 horas, e após esfriamento para a temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc (100 mL), filtrada através de CeliteTM, e a camada de filtro foi lavada com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel Biotage 40M, eluindo com EtOAc/iso-hexano (EtOAc 0-30% em hexano) para dar o composto do título como um sólido amarelo líquido. LC-MS: calculado para: C36H55BClN3O7Si2743,34 m/e observada: 744,52 (M+H)+ (Rt 1,53/2 min) INTERMEDIÁRIO 17
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[00300] 2-Bromo-5-(tetrazol-1-il)piridina. Azida de sódio (241,6 mg, 3,72 mmol) e ortoformiato de trietila (1,0 mL, 6,01 mmol) foram adicionados em uma solução agitada de 5-amino-2-bromopiridina (511,8 mg, 2,96 mmol) em ácido acético (3 mL, 52,4 mmol), e a mistura de reação foi aquecida to 80°C. Após 7 horas, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser evaporada sob pressão reduzida. O sólido marrom/vermelho resultante foi dividido entre EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl 1 N (2 x 50 mL), NaHCO3 aquoso saturado (1 x 50 mL), e salmoura (1 x 50 mL), secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para dar um sólido âmbar. Cromatografia flash do sólido utilizando uma coluna de 40 g de sílica RediSep Rf® e utilizando um gradiente de MeOH 0-2%/DCM seguido por uma eluição isocrática de MeOH 2%/DCM deu o composto do título como um sólido amarelo líquido. LC-MS: calculado para C6H4BrN5 224,97, 226,96 m/e observada: 226,22, 228,21 (M+H)+ (Rt 0,42/2 min). INTERMEDIÁRIO 18
Figure img0096
[00301] 1-Metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]imidazol. Uma solução de 2-(4-bromofenil)-1-metil-1H-imidazol (71,1 g, 300 mmol, 1 equiv.) em DMSO (660 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (83,8 g, 329,92 mmol, 1,1 equiv.), dppfPdCl2 (6,6 g, 9,03 mmol, 0,03 equiv.) e KOAc (88,2 g, 900 mmol, 3 equiv.) foi aquecida durante a noite a 85oC em um banho de óleo. A mistura de reação foi esfriada e então inativada pela adição de 1.200 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2 x 500 mL de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi aplicado em uma coluna de sílica-gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:5-1:2) para dar o composto do título como um pó cinza. LC-MS: calculado para C16H21BN2O2 284,17 m/e observada: 285 (M+H)+; 1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7,89(2H, d, J=8,0 Hz), 7,65(2H, d, J=8,0 Hz), 7,14(1H, d, J=1,2 Hz), 6,97(1H, d, J=1,2Hz,), 3,76(3H, s), 1,36(12H, s). INTERMEDIÁRIO 19
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[00302] O Intermediário 19 pode ser preparado a partir de 2-(4- bromofenil)tiazol de acordo com o procedimento descrito em Intermediário 18. INTERMEDIÁRIO 20
Figure img0098
[00303] O Intermediário 20 pode ser preparado pela reação de ácido [6-(1H-imidazol-2-il)-3-piridil]borônico com SEM-Cl. INTERMEDIÁRIO 21
Figure img0099
[00304] O Intermediário 21pode ser preparado pela reação de N,N'- bis(dimetilaminometileno)-hidrazina com 6-cloropiridin-3-amina. INTERMEDIÁRIO 22
Figure img0100
[00305] 3-(4-Bromofenil)-1 -ciclopropil-pirazol. Uma solução de 3-(4- bromofenil)-1H-pirazol (302 g, 1,35 mol), ácido ciclopropilborônico (233 g, 2,71 mol), acetato de cobre (II) (246 g, 1,35 mol), 4-(dimetilamino)piridina (662 g, 5,42 mol), carbonato de césio (1103 g, 3,39 mol), e 1,4-dioxano (8 L) foi aquecida a 90°C durante 36 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente antes de ser filtrada através de CeliteTM, que foi lavada com EtOAc (4 L). O filtrado foi acidulado para pH 5 com HCl 2 N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (12 L). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna ISCO 1500g eluindo com um gradiente de EtOAc 0-20%/Heptano para dar o composto do título. LC-MS: calculado para C12H11BrN2 262,01, 264,01, m/e observada: 263,04, 265,06 (M+H)+ (Rt 1,19/2 min). EXEMPLO 214
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(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-Cloro-5-(4-(piperidin-4-iletinil)fenil)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol
[00306] Etapa A: 4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil) oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)etinil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 5-(4-bromofenil)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil) oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-imidazo-[4,5-b]piridina (intermediário 15, 63 mg, 0,090 mmol), 4- etinil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,108 mmol), dicloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (10 mg, 0,014 mmol), e iodeto de cobre (I) (1,4 mg, 0,007 mmol) foram deixados sob nitrogênio em trietilamina anidra (0,5 mL). Enquanto se esfriava a mistura em um banho de gelo seco/acetona, um vácuo forte foi aplicado e nitrogênio foi subsequentemente introduzido (3x). A mistura foi removida do banho de gelo, vedada com uma tampa de teflon, e aquecida para 50°C durante 24 horas. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de CeliteTM, e lavada com acetato de etila até que o filtrado fosse incolor. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para obter um óleo laranja, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: calculado para C42H61ClN4O7Si2 824,38 m/e observada: 825,45 (M+H)+ (Rt 3,34/4 min).
[00307] Etapa B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4- iletinil)fenil)-1 H-imidazo [ 4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo [ 3,2-b]furan- 3-ol. 4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-hexa-hidro- furo[3,2-b]furan-3-il)oxi)-6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-5-il)fenil)etinil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila não purificado (0,090 mol teórico) de etapa A foi deixado sob nitrogênio em ácido fórmico (1,0 mL). Uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio (0,2 mL) foi adicionada e a mistura foi permitida agitar a 50°C durante 4 horas. A mistura foi permitida esfriar para a temperatura ambiente. Então a mistura foi diluída com metanol (5 mL), esfriada para 5°C em um banho de gelo, e basificada para pH 14 usando uma solução aquosa de NaOH 6 N. A mistura foi agitada a pH 14 durante 10 minutos, então HCl aquoso concentrado foi adicionado em gotas até que o pH fosse pH 7. A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em DMSO e cromatografado usando uma HPLC preparativa em fase reversa Gilson eluída com acetonitrila 0-60% em água (0,1% de TFA) durante 10 minutos. As frações de produto desejado foram combinadas, congeladas a - 78°C, e liofilizadas até a secura para obter um sólido amarelo. LC-MS: calculado para C25H25ClN4O4 480,16 m/e observada: 481,14 (M+H)+ (Rt 1,43/4 min). >H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,80 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,53 (1H, m), 4,95 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 10,0, 4,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 8,0, 7,0 Hz), 3,58 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,42 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,17 (2H, m), 1,96 (2H, m)
[00308] Alternativamente, (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4- iletinil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol pode se preparado de acordo com o seguinte procedimento: Etapa A: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol.
[00309] (3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo [3,2-b]furan-3-ol (intermediário 7, 527 mg, 0,904 mmol) foi deixado sob nitrogênio em ácido fórmico (2,5 mL). Uma solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio (0,4 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi permitida agitar a 50°C durante 9 horas. A mistura foi esfriada e lentamente adicionada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 150 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi dissolvido em metanol (5 mL) e basificado com hidróxido de sódio aquoso 3N (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos, então neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1 N (6 mL). A mistura foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi cromatografado usando um cartucho de sílica-gel Biotage de 25 g eluído com metanol 0-5% em diclorometano durante 20 minutos. as frações de produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, e secas sob vácuo alto para obter um sólido branco. LC-MS: calculado para C18H15BrClN3O4 452,69 m/e observada: 454,02 (M+H)+ (Rt 1,84/4 min).
[00310] Etapa B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-cloro-5-(4-(piperidin-4- iletinil)fenil)-1 H-imidazo [ 4,5-b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo [ 3,2-b]furan- 3-ol. 3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-bromofenil)-6-cloro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)oxi)hexa-hidro-furo[3,2-b]furan-3-ol (25 mg, 0,055 mmol), 4- etinil-piperidina (10,5 mg, 0,072 mmol), iodeto de cobre (I) (2,1 mg, 0,011 mmol), cloro(tri-terc-butil)-2[-(2'amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (5,7 mg, 0,011 mmol, preparado por um procedimento análogo aos procedimentos descritos em J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 14073-14075), e carbonato de césio (54,0 mg, 0,166 mmol) foram deixados sob nitrogênio em tolueno desgaseificado, seco (138 μL) e dimetilacetamida (138 μL). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. O resíduo resultante foi diluído com dimetilformamida (0,7 mL), então filtrado através de um disco de filtro (0,45 micrometro). O material foi purificado por purificação por HPLC em fase reversa usando acetonitrila 0-100% em água durante 10 minutos. A fração de produto desejado foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido quase branco. LC-MS: calculado para C25H25CIN4O4 480,16 m/e observada: 481,14 (M+H)+ (Rt 1,43/4 min). >H NMR δ (ppm) (CD3OD): 7,80 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,53 (1H, m), 4,95 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9,5, 6,0 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 10,0, 4,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 8,0, 7,0 Hz), 3,58 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,42 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,09 (1H, m), 2,17 (2H, m), 1,96 (2H, m) Tabela 16. Os compostos em Tabela 16 foram preparados de acordo com os métodos descritos em Exemplo 214, partindo-se dos materiais iniciais
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EXEMPLO BIOLÓGICO 1 AMPKSAMSF (ensaio de ativação de AMPK in vitro)
[00311] O complexo 1 de AMPK recombinante de humano (contendo α1 β1 y1) foi obtido do sistema de expressão baculovírus. Vírus recombinantes foram gerados por cotransfecção de clones AMPK/pBacPak9 com Baculogold baculovirus DNA (Pharmingen) em células de Spodoptera frugiperda 21 de acordo com as instruções do fabricante. Cada rodada de amplificação de vírus foi realizada durante5 dias em meio de Grace contendo 10% de soro. Vírus que havia sido submetido a três rodadas de amplificação foi usado em todos os procedimento de produção de proteína. Para expressar o complexo de AMPK, células de sf21 foram adaptadas para o meio isento de soro (SF900 II, Invitrogen) por diluição sequencial dos estoques contendo soro em meio SF900II e mantidas em frascos agitadores a 90 rpm a 27oC. O complexo de enzima AMPK recombinante foi produzido por infecção tripla, um vírus recombinante para cada uma das subunidades, em células de sf21 sob condições isentas de soro. As células foram infectadas em fase log, 1 x 106 células/ml, em uma multiplicidade de infecção de ~5. As células foram colhidas por centrifugação a 10.000 x g durante 15 minutos após 72 horas de infecção com vírus. A pelota de células infectadas de 2 litros de cultura foi recolocada em suspensão em 50 ml de tampão de lise (Tris-HCl 20 mM, NaCl 50 mM, NaF 50 mM, Na PPi 30 mM, sacarose 0,25 M, ZnCl2 10 mM, DTT 2 mM, digitonina 0,4 mg/ml) e submetida a dois ciclos de lise por congelamento-descongelamento em um banho de gelo seco/etanol. O material insolúvel foi removido por centrifugação a 10.000 x g e o sobrenadante foi fracionado com o uso de polietilenoglicol (PEG). A fração de proteína precipitando entre 2,5% e 6% de PEG foi usada para purificação adicional usando uma etapa em Blue-Sepharose (Zhou et al, J. Clin. Invest. 108, 11671174, 2001).
[00312] O ensaio de ativação de AMPK in vitro foi realizado em um volume de 30 μL em uma placa de 384 cavidades. As reações de enzima foram montadas na placa de microtitulação pela adição de 15 μL de 2X enzima em tampão de ensaio (HEPES 20 mM, pH 7,3, MgCl2 5 mM, DTT 3mM, Brij 35 0,01% e CamK Kinase, para ativar AMPK) em cavidades que continham quer DMSO quer o composto. A reação foi iniciada com a adição de 15 μL de 2X mistura de substrato contendo ATP 200 μM, e SAMS fluorescentemente marcado 3,0 μM (5-FAM-HMRSAMSGLHLVKRR- COOH) em tampão de ensaio. Após incubação de 45 minutos a 25°C, a reação foi interrompida pela adição de 70 μL tampão de interrupção (HEPES 100mM, pH 7,3, EDTA 40mM, Brij 35 0,015%). O produto 5-FAM SAMS fosforilado é ensaiado usando um leitor Caliper EZ Reader LabChip microfluidics. A conversão de produto é determinada pelo cálculo das alturas de pico do substrato e do produto e relatando a razão de picos de produto/(produto + substrato). Os dados de titulação de 10 pontos foram expressados como ativação de AMP máxima %. Os resultados foram plotados usando um ajuste de 4 parâmetros e o ponto de inflexão refletindo 50% da ativação máxima foi relatado como a EC50. A ativação de AMP máxima % para os compostos selecionados é fornecida na tabela abaixo.
[00313] Os compostos da presente invenção, incluindo os compostos de Exemplos 1-229, foram testados no ensaio de ativação de AMPK in vitro usando complexo 1 de AMPK recombinante de humano (contendo α1β1γ1) e foi verificado que têm ativação de AMP máxima acima de 50% de complexo 1 de AMPK recombinante de humano (contendo α1β1γ1), e valores de EC50 menores do que 10 micromolar. Foi verificado que os compostos preferíveis da presente invenção têm valores de EC50 menores do que 0,1 micromolar no ensaio de ativação de AMPK in vitro usando o complexo 1 de AMPK recombinante de humano.
[00314] Ativação de AMP máxima para os compostos selecionados
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EXEMPLO BIOLÓGICO 2 Fosforilação de acetil-CoA-carboxilase por ativadores de AMPK em camundongos db/+:
[00315] Para avaliar o potencial dos ativadores de AMPK em aumentar a fosforilação de acetil-COA-carboxilase (ACC) em fígado e músculo esquelético, camundongos db/+ receberam doses de ativadores de AMPK quer a 2 h quer a 7 h antes da avaliação na qual os níveis de ACC fosforilada (p-ACC)/ ACC total foram comparados nos tecidos de camundongos tratados com veículo e com composto. Resumidamente, os camundongos foram anestesiados usando anestesia gasosa com isoflurano 1-4% administrado para agir via cone nasal. Logo que anestesiados, amostras de fígado e de músculo esquelético (gastrocnemius) são removidas, rapidamente congeladas em nitrogênio líquido, e homogeneizadas. Os homogeneizados são analisados para concentração de proteína e quantidades iguais de proteína são ensaiadas para os níveis de ACC total e de ACC fosforilada (p-ACC) usando "Meso Scale Discovery’s Multi-array assay kit". As placas de ensaio MSD contêm uma superfície de eletrodo que está revestida com estreptavidina. A amostra de proteína se liga em estreptavidina. O anticorpo primário específico para ACC ou p-ACC se liga em proteína e um anticorpo secundário marcado com MSD SULFO-TAG então se liga no anticorpo primário. A superfície de eletrodo da placa MSD responde a um estímulo elétrico e faz com que as marcações SULFO-TAG ligadas em ACC e p-ACC emitam um sinal de luz em proporção à quantidade de p-ACC ou ACC total presente. A razão de níveis de p-ACC/ ACC total é determinada para cada amostra e a razão de níveis de p-ACC/ACC total para camundongos tratados com ativadores de AMPK está significativamente elevada em comparação com a razão daqueles tratados com o controle veículo (elevações significativas são descritas como diferenças nas quais p< 0,05). EXEMPLO BIOLÓGICO 3 Inibição da síntese de ácido graxo (FAS, fatty acid sinthesis) pelos ativadores de AMPK em camundongos db/+:
[00316] Para determinar o efeito dos ativadores de AMPK em síntese de ácido graxo (FAS) no fígado, o efeito da pré-dosagem oral de compostos sobre a quantidade de 3H incorporado em triglicerídeo hepático é determinado como descrito por Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y, e T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19; 360 (3):275-88). Resumidamente, camundongos (db/+, Jackson Laboratory, Maine) recebem dosagem oral de ativadores de AMPK em tempo = -8 h. Então em tempo = -1 h, os camundongos recebem injeção de 0,5 ml de NaCl 0,15 M contendo 0,2 mCi de água 3H por 100 g de peso corporal. No tempo 0, os camundongos são mortos via deslocamento cervical e os fígados são colhidos para análise de FAS. Para analisar os fígados para FAS, amostras de fígado são aquecida a 90°C durante 5 horas em uma solução de KOH 4 M/etanol 50%. Então o hidrolisado alcalino do fígado é extraído com hexano e acidulado para um pH <2 com H2SO4 10 M. Os ácidos graxos do fígado são então extraídos do hidrolisado acidulado com mais hexano, secos com uma corrente de ar quente, então colocados em suspensão de novo em fluido de cintilação, e contados por um contador beta. A quantidade de ácidos graxos sintetizados por grama de fígado é calculada com base na quantidade de 3H incorporado em triglicerídeo hepático. A quantidade de ácidos graxos radiomarcados com 3H sintetizados em camundongos tratados com um ativador de AMPK é significativamente menor do que a quantidade de ácidos graxos radiomarcados com 3H sintetizados em camundongos de controle. EXEMPLO BIOLÓGICO 4 Estudo in vivo para terapia com um ativador de AMPK em camundongos (teste de tolerância à glicose):
[00317] Camundongos DIO foram tratados simultaneamente com uma dose efetiva de um ativador de proteína cinase ativada AMPK.
[00318] Materiais e Métodos: são usados camundongos C57BL/6NT (Taconic, 16-18 semanas de idade no início da administração de medicamento). Os camundongos recebem água e dieta alta em gordura D12492 (Research Diet Inc.) ad libitum. São mantidos em uma sala de animais que é mantida em uma temperatura de 23°C ± 2°C, umidade relativa de 55% ± 15 % e em um ciclo de claro-escuro de 12 h (7:00 h - 19:00 h ) durante um período de aclimatização de 1 semana e quarentena. Os animais são então administrados com veículo (5ml/kg de metilcelulose 0,5% em água destilada) por gavagem oral duas vezes por dia a 9 AM e a 5 PM. Após 9 dias, o peso corporal estável é observado. No dia seguinte (dia -1), os camundongos jejuam durante 4 horas e a cauda é sangrada para determinar os níveis de glicose e de insulina. Os Animais são separados em grupos com base em níveis de insulina, glicose plásmicas e peso corporal (n=8). O peso corporal e o alimento no recipiente de alimentação são registrados no dia 0 antes de ser iniciada a dosagem de composto. Um dos grupos recebe administração oral de veículo enquanto que o segundo grupo recebe administração de um ativador de proteína cinase ativada AMPK da presente invenção em uma dose de 30 mg/kg (5 ml/kg) duas vezes por dia durante 12 dias por gavagem. O peso corporal e a ingestão de alimento são medidos a cada dois dias. No dia 5, os animais são jejuados 4 horas para medir os níveis de insulina e glicose plásmicas após a dosagem da manhã. No dia 12, o peso corporal e a ingestão de alimento são medidos e os animais recebem sua última dose de manhã. Os camundongos são de novo jejuados 4 horas, o sangue é coletado em um ponto de tempo de ajuste (t = 0 min), e então são desafiados com dextrose oralmente (2 g/kg). Os níveis de insulina e glicose plasmática são determinados dos sangramentos de cauda realizados a 20 e 90 minutos após o desafio com dextrose. O perfil de excursão de insulina e glicose plasmáticas desde t = 0 até t = 90 min é usado para integrar uma área sob a curva (AUC, area under the curve) para cada tratamento. Os valores de inibição percentual para cada tratamento são gerados dos dados de AUC normalizados para os camundongos C57BL/6NT alimentados com D7012. Os compostos preferíveis da presente invenção significativamente reduzem no dia 12 a AUC de glicose e/ou insulina durante o teste de tolerância à glicose oral após uma dose oral na faixa de 0,1 a 100 mg/kg. EXEMPLO BIOLÓGICO 5 Estudos de ingestão aguda de alimento em camundongos obesos induzidos por dieta (DIO, diet induced obese): Procedimento Geral
[00319] Camundongos DIO adultos são usados nestes estudos. Após pelo menos 2 dias de aclimatação às condições do viveiro (temperatura e umidade controladas, luzes ligadas durante 12 horas e desligadas às 24 horas) alimento (D12492 (Research Diet Inc.) é removido das gaiolas de roedores. Um ativador de AMPK da presente invenção ou o veículo é administrado oralmente, intraperitonealmente, subcutaneamente ou intravenosamente antes do retorno de uma quantidade de alimento conhecida para a gaiola. O intervalo ótimo entre a dosagem e a apresentação de alimento é baseado na meia-vida do composto com base quando as concentrações cerebrais do composto são as mais altas. O alimento restante é medido em vários intervalos. A ingestão de alimento é calculada como gramas de alimento comido por grama de peso corporal dentro de cada intervalo de tempo e o efeito supressor de alimento do ativador de AMPK é comparado com o efeito do veículo. A ingestão de alimento de camundongos tratados com um ativador de AMPK é significativamente mais baixa do que a ingestão de alimento de camundongos de controle. EXEMPLO BIOLÓGICO 6 Estudos de redução de peso crônica em camundongos obesos induzidos por dieta (DIO): Procedimento Geral
[00320] Camundongos adultos DIO são usados nestes estudos. Após ou logo após o desmame, os ratos ou camundongos são tornados obesos devido ao acesso exclusivo a dietas contendo gordura e sacarose em proporções mais altas do que na dieta de controle. A dieta usada para induzir obesidade é "Research Diets D12451 chow" (45% de gordura). Os roedores ingerem chow até ficarem significativamente mais pesados e terem uma proporção mais alta de gordura corporal do que os ratos que comeram dieta de controle, frequentemente durante 9 semanas. Os roedores recebem injeções (1 a 4 por dia) ou infusões contínuas de um ativador de AMPK da presente invenção ou de veículo quer oralmente, intraperitonealmente, subcutaneamente quer intravenosamente. A ingestão de alimento e os pesos corporais são medidos diariamente ou mais frequentemente. A ingestão de alimento é calculada como gramas de alimento comido por grama de peso corporal dentro de cada intervalo de tempo e o efeito supressor de apetite e de perda de peso do ativador de AMPK da presente invenção é comparado com o efeito do veículo. A perda de peso dos camundongos tratados como um ativador de AMPK é significativamente maior do que a perda de peso de camundongos de controle.
[00321] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas suas modalidades específicas, aquelas pessoas versadas na técnica reconhecerão que várias mudanças, modificações e substituições podem ser feitas na mesma sem se desviarem do espírito e do escopo da invenção. Por exemplo, as dosagens efetivas diferentes de dosagens específicas como apresentadas aqui acima podem ser aplicáveis como uma consequência de variações na responsividade do mamífero sendo tratado para qualquer uma das indicações para os compostos de a invenção indicados acima. Igualmente, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo específico selecionado ou se houver veículos farmacêuticos presentes, e também o tipo de formulação e o modo de administração utilizados, e tais variações ou diferenças supostas nos resultados são consideradas de acordo com os objetivos e as práticas da presente invenção. É intencionado, portanto, que a invenção seja definida pelo escopo das reivindicações que seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto razoável.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula estrutural I:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: T é N; U é CR1; V é CR2; W é CR4; X é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-, Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, (2) C3-10cicloalquenila, (3) C2-10ciclo-heteroalquila, e (4) C2-10ciclo-heteroalquenila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, e ciclo-heteroalquenila, estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada alquila, está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) CN, (4) CF3, (5) -C1-6alquila, (6) -C2-6alquenila, (7) -C2-6alquinila, (8) -(CH2)pC3-10cicloalquila, (9) -(CH2)pC3-7cicloalquil-arila, (10) -(CH2)pC3-7cicloalquil-heteroarila, (11) -(CH2)pC4-10cicloalquenila, (12) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-arila, (13) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-heteroarila, (14) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquila, (15) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquenila, (16) -(CH2)arila, (17) -(CH2)paril-C1-8alquila, (18) -(CH2)paril-C2-8alquenila, (19) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C1-8alquila, (20) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquila, (21) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C3-7cicloalquenila, (22) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (23) -(CH2)paril-C2-8alquinil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (24) -(CH2)paril-C2-8alquinil-arila, (25) -(CH2)paril-C2-8alquinil-heteroarila, (26) -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, (27) -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquila, (28) -(CH2)paril-C2-10ciclo-heteroalquenila, (29) -(CH2)paril-arila, (30) -(CH2)paril-heteroarila, (31) -(CH2)pheteroarila, (32) -C2-6alquenil-alquila, (33) -C2-6alquenil-arila, (34) -C2-6alquenil-heteroarila, (35) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquila, (36) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquenila, (37) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (38) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquenila, (39) -C2-6 alquinil-(CH2)1-3-O-arila, (40) -C2-6alquinil-alquila, (41) -C2-6alquinil-arila, (42) -C2-6alquinil-heteroarila, (43) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquila, (44) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquenila, (45) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquila, (46) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquenila, e (47) -C(O)NH-(CH2)0-3fenila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo- heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de e apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1- 6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila; cada R4 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -C1-6alquila, (4) -C2-6alquenila, (5) -C2-6alquinila, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -OH, (9) -OC1-6alquila, (10) -NH2, (11) -NHC1-6alquila, (12) -N(C1-6alquila)2, (13) -SC1-6alquila, (14) -SOC1-6alquila, (15) -SO2C1-6alquila, (16) -NHSO2C1-6alquila, (17) -NHC(O)C1-6alquila, (18) -SO2NHC1-6alquila, e (19) -C(O)NHC1-6alquila; (20) é selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -CH2CO2H, e (4) -CH2CO2C1-6alquila; cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) -(CH2)m-halogênio, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -C1-6alquila, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -O-(CH2)m-OC1-6 alquila, (11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)mOC1-6alquila, (14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, (15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arila, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, (18) -(CH2)mSC1-6alquila, (19) -(CH2)mS(O)C1-6alquila, (20) -(CH2)mSO2C1-6alquila, (21) -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, (22) -(CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, (23) -(CH2)mSO2-arila, (24) -(CH2)mSO2-heteroarila, (25) -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, (26) -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, (27) -(CH2)mSO2NHC2-7ciclo-heteroalquila, (28) -(CH2)mSO2NH-arila, (29) -(CH2)mSO2NH-heteroarila, (30) -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, (31) -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, (32) -(CH2)mNHSO2-C2-7ciclo-heteroalquila, (33) -(CH2)mNHSO2-arila, (34) -(CH2)mNHSO2NH-heteroarila, (35) -(CH2)mN(Rj)-C1-6alquila, (36) -(CH2)mN(Rj)-C3-7cicloalquila, (37) -(CH2)mN(Rj)-C2-7ciclo-heteroalquila, (38) -(CH2)mN(Rj)-C2-7ciclo-heteroalquenila, (39) -(CH2)mN(Rj)-arila, (40) -(CH2)mN(Rj)-heteroarila, (41) -(CH2)mC(O)Rf, (42) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (43) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, (44) -(CH2)mCO2H, (45) -(CH2)mOCOH, (46) -(CH2)mCO2Rf, (47) -(CH2)mOCORf, (48) -(CH2)mC3-7cicloalquila, (49) -(CH2)mC3-7cicloalquenila, (50) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, (51) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, (52) -(CH2)marila, e (53) -(CH2)mheteroarila, (54) o que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1- 6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila (CH3,), -OC1-6alquila, halogênio, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1- 6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila; cada Rb é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C3-6cicloalquenila, (5) -C2-6ciclo-heteroalquila, (6) -C2-6ciclo-heteroalquenila, (7) arila, (8) heteroarila, (9) -(CH2)t-halogênio, (10) -(CH2)s-OH, (11) -NO2, (12) -NH2, (13) -NH(C1-6alquila), (14) -N(C1-6alquila)2, (15) -OC1-6alquila, (16) -(CH2)qCO2H, (17) -(CH2)qCO2C1-6alquila, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -SO2C1-6alquila, e (21) -(CH2)sCON(Re)2, (22) o que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios; cada Rc é independentemente selecionado de: (23) halogênio, (24) oxo, (25) -(CH2)rOH, (26) -(CH2)rN(Re)2, (27) -(CH2)rCN, (28) -C1-6alquila, (29) -CF3, (30) -C1-6alquil-OH, (31) -OCH2OC1-6alquila, (32) -(CH2)rOC1-6alquila, (33) -OCH2arila, (34) -(CH2)rSC1-6alquila, (35) -(CH2)rC(O)Rf, (36) -(CH2)rC(O)N(Re)2, (37) -(CH2)rCO2H, (38) -(CH2)rCO2Rf, (39) -(CH2)rC3-7cicloalquila, (40) -(CH2)rC2-6ciclo-heteroalquila, (41) -(CH2)rarila, e (42) -(CH2)rheteroarila, (43) o que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila; cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, e (3) -O-C1-6alquila, sendo que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2; cada Rj é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) C1-6alquila, (3) C3-6cicloalquila, (4) -C(O)Ri, e (5) -SO2Ri, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2; cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: (1) C1-6alquila, (2) C4-7cicloalquila, (3) C4-7cicloalquenila, (4) C3-7ciclo-heteroalquila, (5) C3-7ciclo-heteroalquenila, (6) arila, e (7) heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T é N; U é CR1; V é CR2; W é CR4; X é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-, Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, (2) C3-10cicloalquenila, (3) C2-10ciclo-heteroalquila, e (4) C2-10ciclo-heteroalquenila, sendo que cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, e ciclo-heteroalquenila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) CN, (4) CF3, (5) -C1-6alquila, (6) -C2-6alquenila, (7) -C2-6alquinila, (8) -(CH2)pC3-10cicloalquila, (9) -(CH2)pC3-7cicloalquil-arila, (10) -(CH2)pC3-7cicloalquil-heteroarila, (11) -(CH2)pC4-10cicloalquenila, (12) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-arila, (13) -(CH2)pC4-7cicloalquenil-heteroarila, (14) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquila, (15) -(CH2)pC2-10ciclo-heteroalquenila, (16) -(CH2)arila, (17) -(CH2)paril-C3-7cicloalquila, (18) -(CH2)paril-C2-7ciclo-heteroalquila, (19) -(CH2)paril-arila, (20) -(CH2)paril-heteroarila, (21) -(CH2)pheteroarila, (22) -C2-6alquenil-alquila, (23) -C2-6alquenil-arila, (24) -C2-6alquenil-heteroarila, (25) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquila, (26) -C2-6alquenil-C3-7cicloalquenila, (27) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (28) -C2-6alquenil-C2-7ciclo-heteroalquenila, (29) -C2-6 alquinil-(CH2)1-3-O-arila, (30) -C2-6alquinil-alquila, (31) -C2-6alquinil-arila, (32) -C2-6alquinil-heteroarila, (33) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquila, (34) -C2-6alquinil-C3-7cicloalquenila, (35) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquila, (36) -C2-6alquinil-C2-7ciclo-heteroalquenila, e (37) -C(O)NH-(CH2)0-3fenila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, sendo que cada alquila, alquenila e alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de e apenas um de R1 e R2 seja selecionado do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, -CN, -CF3, -C1- 6alquila, -C2-6alquenila e-C2-6alquinila; cada R4 é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -C1-6alquila, (4) -C2-6alquenila, (5) -C2-6alquinila, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -OH, (9) -OC1-6alquila, (10) -NH2, (11) -NHC1-6alquila, (12) -N(C1-6alquila)2, (13) -SC1-6alquila, (14) -SOC1-6alquila, (15) -SO2C1-6alquila, (16) -NHSO2C1-6alquila, (17) -NHC(O)C1-6alquila, (18) -SO2NHC1-6alquila, e (19) -C(O)NHC1-6alquila; (20) é selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -CH2CO2H, e (4) -CH2CO2C1-6alquila; cada Ra é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) halogênio, (2) oxo, (3) -(CH2)mOH, (4) -(CH2)mN(Rj)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)mCN, (7) -C1-6alquila, (8) -(CH2)mCF3, (9) -(CH2)mOCF3, (10) -OCH2OC1-6 alquila, (11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)mOC1-6alquila, (14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7cicloalquila, (15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7ciclo-heteroalquila, (16) -(CH2)mO-(CH2)m-arila, (17) -(CH2)mO-(CH2)m-heteroarila, (18) -(CH2)mSC1-6alquila, (19) -(CH2)mS(O)C1-6alquila, (20) -(CH2)mSO2C1-6alquila, (21) -(CH2)mSO2C3-7cicloalquila, (22) -(CH2)mSO2C2-7ciclo-heteroalquila, (23) -(CH2)mSO2-arila, (24) -(CH2)mSO2-heteroarila, (25) -(CH2)mSO2NHC1-6alquila, (26) -(CH2)mSO2NHC3-7cicloalquila, (27) -(CH2)mSO2NHC2-7ciclo-heteroalquila, (28) -(CH2)mSO2NH-arila, (29) -(CH2)mSO2NH-heteroarila, (30) -(CH2)mNHSO2-C1-6alquila, (31) -(CH2)mNHSO2-C3-7cicloalquila, (32) -(CH2)mNHSO2-C2-7ciclo-heteroalquila, (33) -(CH2)mNHSO2-arila, (34) -(CH2)mNHSO2NH-heteroarila, (35) -(CH2)mC(O)Rf, (36) -(CH2)mC(O)N(Rj)2, (37) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, (38) -(CH2)mCO2H, (39) -(CH2)mOCOH, (40) -(CH2)mCO2Rf, (41) -(CH2)mOCORf, (42) -(CH2)mC3-7cicloalquila, (43) -(CH2)mC3-7cicloalquenila, (44) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquila, (45) -(CH2)mC2-6ciclo-heteroalquenila, (46) -(CH2)marila, e (47) -(CH2)mheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1- 6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6alquila), -N(C1-6alquila)2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, - SO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, fenila, CH2fenila, heteroarila e CH2heteroarila; cada Rb é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, (3) -C3-6cicloalquila, (4) -C3-6cicloalquenila, (5) -C2-6ciclo-heteroalquila, (6) -C2-6ciclo-heteroalquenila, (7) arila, (8) heteroarila, (9) -(CH2)t-halogênio, (10) -(CH2)s-OH, (11) -NO2, (12) -NH2, (13) -NH(C1-6alquila), (14) -N(C1-6alquila)2, (15) -OC1-6alquila, (16) -(CH2)qCO2H, (17) -(CH2)qCO2C1-6alquila, (18) -CF3, (19) -CN, (20) -SO2C1-6alquila, e (21) -(CH2)sCON(Re)2, (22) o que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 halogênios, e sendo que cada alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 halogênios; cada Rc é independentemente selecionado de: (1) halogênio, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -C1-6alquila, (7) -CF3, (8) -C1-6alquil-OH, (9) -OCH2OC1-6alquila, (10) -(CH2)rOC1-6alquila, (11) -OCH2arila, (12) -(CH2)rSC1-6alquila, (13) -(CH2)rC(O)Rf, (14) -(CH2)rC(O)N(Re)2, (15) -(CH2)rCO2H, (16) -(CH2)rCO2Rf, (17) -(CH2)rC3-7cicloalquila, (18) -(CH2)rC2-6ciclo-heteroalquila, (19) -(CH2)rarila, e (20) -(CH2)rheteroarila, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila, e sendo que alquila, cicloalquila, ciclo- heteroalquila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6alquila, - OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3- 7cicloalquila e heteroarila; cada Re, Rg e Rh é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) -C1-6alquila, e (3) -O-C1-6alquila, (4) do que alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1- 6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1-6alquila)2; cada Rj é independentemente selecionado de: (1) hidrogênio, (2) C1-6alquila, (3) C3-6cicloalquila, (4) -C(O)Ri, e (5) -SO2Ri, sendo que alquila e cicloalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: -OH, oxo, halogênio, C1-6alquila, -OC1-6alquila, -NH2, -NH(C1-6alquila), e -N(C1- 6alquila)2; cada Rf e Ri é independentemente selecionado de: (1) C1-6alquila, (2) C4-7cicloalquila, (3) C4-7cicloalquenila, (4) C3-7ciclo-heteroalquila, (5) C3-7ciclo-heteroalquenila, (6) arila, e (7) heteroarila, sendo que alquila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, arila e heteroarila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -C1-6alquila, -OC1-6alquila, halogênio, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, CO2C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; p é 0, 1, 2, ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1 ou 2; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2, 3 ou 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de X é -O-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, e (2) C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cicloalquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de: (1) C3-7cicloalquila, e (2) C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada cicloalquila e ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de: (1) -(CH2)nCO2H, e (2) -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: (1) halogênio, (2) -C4-10cicloalquenila, (3) -fenila, (4) -fenil-C2-8alquinil-C1-8alquila, (5) -fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, (6) -fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (7) -fenil-C3-7cicloalquila, (8) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (9) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (10) -fenil-arila, (11) -fenil-heteroarila, (12) -heteroarila, e (13) -C2-6alquinil-fenila, e sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de e apenas um de R1 e R2 seja selecionado de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) -fenil-C2alquinil-C1-5alquila, (4) -fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, (5) -fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (6) -fenil-C3-7cicloalquila, (7) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (8) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (9) -fenil-fenila, (10) -fenil-heteroarila, (11) -heteroarila, e (12) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; e R2 é selecionado de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de: (1) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (2) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (3) -fenil-fenila, e (4) -fenil-heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, heteroarila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; e R2 é halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada R1 e R2 é independentemente selecionado de: (1) halogênio, (2) -C4-10cicloalquenila, (3) -fenila, (4) -fenil-C3-7cicloalquila, (5) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (6) -fenil-arila, (7) -fenil-heteroarila, (8) -heteroarila, e (9) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila, arila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, desde que pelo menos um de e apenas um de R1 e R2 seja selecionado de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) -fenil-C3-7cicloalquila, (4) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (5) -fenil-fenila, (6) -fenil-heteroarila, (7) -heteroarila, e (8) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; e R2 é selecionado de: halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado de: (1) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e (2) -fenil-fenila, sendo que cada ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra, e R2 é selecionado de halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio ou está ausente; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-; Y é selecionado de: (1) -C3-10cicloalquila, e (2) -C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cicloalquila e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, (8) do que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; (9) é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) -fenil-C2alquinil-C1-5alquila, (4) -fenil-C2-3alquinil- C3-7cicloalquila, (5) -fenil-C2-3alquinil-C2-10ciclo-heteroalquila, (6) -fenil-C3-7cicloalquila, (7) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (8) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (9) -fenil-fenila, (10) -fenil-heteroarila, (11) -heteroarila, e (12) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquenila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; (13) é selecionado de halogênio; (14) é hidrogênio; e (15) é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é selecionado de: (1) -O-, e (2) -O-CH2-; Y é selecionado de: (1) C3-10cicloalquila, e (2) C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cicloalquila, e ciclo-heteroalquila estão não substituídas ou substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) oxo, (2) -CF3, (3) -C1-6alquila, (4) -(CH2)t-halogênio, (5) -(CH2)nCO2H, (6) -(CH2)nOH, e (7) -(CH2)nSO2C1-6alquila, (8) do que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila, -OH e -NH2, e sendo que cada alquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rc; (9) é independentemente selecionado de: (1) -C4-10cicloalquenila, (2) -fenila, (3) -fenil-C3-7cicloalquila, (4) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, (5) -fenil-heteroarila, (6) -fenil-fenila, (7) -heteroarila, e (8) -C2-6alquinil-fenila, sendo que cada alquinila está não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de: halogênio, CF3, -OH, -NH2, -C1- 6alquila, -OC1-6alquila, -NHC1-6alquila, e -N(C1-6alquila)2, e sendo que cada cicloalquila, cicloalquenila, ciclo-heteroalquila, fenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; (9) é selecionado de halogênio; (10) é hidrogênio; e (11) é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de: (1) C3-7cicloalquila, e (2) C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada cicloalquila, e ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: (1) -(CH2)nCO2H, e (2) -(CH2)nOH, sendo que cada CH2 está não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de C1-6alquila e -OH; R1 é selecionado de: (1) -fenil-C2-7ciclo-heteroalquila, e (2) -fenil-fenila, sendo que cada ciclo-heteroalquila e fenila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; R2 é selecionado de halogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que ser selecionado dentre:
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: T é N; U é -CR1-; V é -CR2-; W é -CR4-; X é -O-; Y é selecionado de C2-10ciclo-heteroalquila, sendo que cada ciclo-heteroalquila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rb; Z é selecionado de: -(CH2)nOH; R1 é independentemente selecionado de: (1) -fenil-C2-10ciclo-heteroalquenila, (2) -bifenila, e (3) -fenil-heteroarila, sendo que cada ciclo-heteroalquenila, fenila, bifenila e heteroarila está não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Ra; R2 é selecionado de halogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre:
Figure img0110
Figure img0111
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido na reivindicação 1 e um composto selecionado dentre sinvastatina, ezetimibe, taranabant e sitagliptina; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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