DE60215028T2

DE60215028T2 - Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes

Info

Publication number: DE60215028T2
Application number: DE60215028T
Authority: DE
Inventors: Anne Jolie Beech Grove BASTIAN; Britta Lilly Research Laboratories H EVERS; Richard Don Greenwood FINLEY; Xiaoqiang John Fishers HE; Darshini Cynthia Indianapolis JESUDASON; E. Rushad Zionsville KARANJAWALA; Michael Andrew Zionsville RATZ; Patrick Vincent Indianapolis ROCCO; Gerd Lilly Research Laboratories Ham RUEHTER; Jon Daniel Greenwood SALL; Theo Lilly Research Laboratories Ham SCHOTTEN; Gianpietro Patrick Avon SPINAZZE; Craig Freddie Indianapolis STEVENS; George William Indianapolis TRANKLE; Arnold John Greenwood WERNER
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-08-14
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2022-08-07
Also published as: ATE340794T1; WO2003016307A1; JP2005501856A; US7208505B2; DE60215028D1; EP1421078B1; ES2272749T3; EP1421078A1; US20050080110A1

Description

Die vorliegende Erfindung liegt im Gebiet der Medizin, insbesondere der Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung β₃ adrenerge Rezeptoragonisten, die zur Behandlung des Typ 2 Diabetes und der Obesität brauchbar sind.
Die derzeit bevorzugte Behandlung von Typ 2, nicht-Insulin-abhängigem Diabetes wie auch Obesität ist Diät und Sport mit dem Ziel der Gewichtsreduktion und der verbesserten Insulinsensitivität. Die Patientenkompliance ist jedoch gewöhnlich gering. Das Problem wird durch die Tatsache vergrößert, dass es derzeit keine adäquaten Medikationen gibt, die entweder Typ 2 Diabetes oder Obesität angemessen behandeln.
Eine therapeutische Chance, die kürzlich erkannt wurde, umfasst die Beziehung zwischen der adrenergen Rezeptorstimulation und antihyperglykämischen Effekten. Verbindungen, die als β₃-Rezeptoragonisten wirken, haben einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und Serumglucosespiegel in Tiermodellen des Typ 2 Diabetes (nicht Insulin abhängig) gezeigt.
Der β₃ Rezeptor, der in mehreren Typen von Humangewebe einschließlich humanem Fettgewebe gefunden wird, hat etwa 50% Homologie zu den β₁ und β₂ Rezeptorsubtypen, kommt aber beträchtlich seltener vor. Die Stimulierung der β₁ und β₂ Rezeptoren kann schädliche Effekte verursachen, wie Tachykardie, Arrhythmie oder Tremor. Um das Gegenteil zu bewirken betrifft die EP 0 168 331 A substituierte Phenoxyalkylaminopropanolverbindungen, die eine Antagonistaktivität an den α und β Rezeptoren aufweisen. Diese Verbindungen werden als brauchbar bei der Behandlung von beispielsweise Hypertension und Angina beschrieben. Die EP 0 221 414 A betrifft Thienoisoxazol- und Thienopyrazolverbindungen, die als antihypertensive Mittel beschrieben werden. Die DE 28 30 884 A betrifft 3-Indolyl-tert-butylaminopropanolverbindungen, die als β-Rezeptorblocker beschrieben sind. Diese Verbindungen sind als brauchbare Vasodilatatoren bei der Behandlung von Angina, Arrhythmie etc. indiziert.
Ein Agonist, der für den β₃ Rezeptor gegenüber den β₁ und β₂ Rezeptoren selektiv ist, ist daher zur Behandlung von Typ 2 Diabetes oder Obesität relativ zu einem nicht-selektiven Agonisten erwünschter.
Jedoch haben kürzliche Studien das Vorkommen eines atypischen β Rezeptors nahegelegt, der mit einer atrialen Tachykardie bei Ratten assoziiert ist (Br. J. of Pharmacology, 118: 2085–2098, 1996). Mit anderen Worten können Verbindungen, die keine Agonisten der β₁ und β₂ Rezeptoren sind, die Tachykardie durch die Aktivierung eines noch aufzufindenden β₄ Rezeptors oder eines anderen unbekannten Mechanismus modulieren.
Es ist in den letzten Jahren eine große Anzahl an Publikationen aufgetaucht, die einen Erfolg bei der Auffindung von Mitteln berichten, die den β₃ Rezeptor stimulieren. Trotz dieser kürzlichen Entwicklungen bleibt ein Bedarf bestehen, einen selektiven β₃ Rezeptoragonisten zu entwickeln, der eine minimale Agonistaktivität gegen die β₁ und β₂ Rezeptoren aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
worin die gestrichelte Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.
m für 0, 1 oder 2 steht,
A¹, A² und A³ für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, dass nur eines von A¹, A² und A³ für Stickstoff stehen kann,
D für NR⁸, O oder S steht,
Het für einen optional substituierten, optional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring steht,
R¹ und R² unabhängig für H, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₄ Halogenalkyl oder SO₂(C₁-C₆ Alkyl) stehen,
R³ für H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R⁴ mit X² eine Bindung bildet oder für H, Cyano, C₁-C₆ Alkyl, CONR⁹R⁹ oder CO₂R⁹ steht, R⁵ mit X² eine Bindung bildet oder für H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R⁶ jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl oder C₁-C₆ Alkoxy steht,
R⁷ steht für H, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹⁰, CH=CHR¹¹, CH₂CH₂R¹¹, NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰SO₂R¹⁰, O(CR¹²R¹³)_nR¹⁴, O(CR¹²R¹³)_pR¹⁵, SO₂R¹⁰, SO₂NR¹⁰R¹⁰, optional substituiertes Phenyl, oder einen optional substituierten Heterocyclus,
R⁸ eine Bindung mit X² bildet oder für H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R⁹ oder zwei R¹⁰ Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R⁹ oder R¹⁰ Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren,
R¹¹ für Cyano, CO₂R¹⁶, CONR¹⁶R¹⁶, CONR¹⁶SO₂R¹⁶, SO₂R¹⁶, einen Heterocyclus oder optional substituiertes Phenyl steht,
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₆ Alkyl stehen,
R¹⁴ steht für Wasserstoff, CO₂R¹⁷, CONR¹⁷R¹⁷, SO₂R¹⁷, SO₂NR¹⁷R¹⁷, optional substituiertes Phenyl, oder einen optional substituierten Heterocyclus,
R¹⁵ für Cyano, NR¹⁸R¹⁸, NR¹⁸SO₂R¹⁸ oder OR¹⁸ steht,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R¹⁶ oder zwei R¹⁷ oder zwei R¹⁸ Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R¹⁶ oder R¹⁷ oder R¹⁸ Reste dann mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können,
n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
p für 1, 2 oder 3 steht,
X fehlt oder für OCH₂ oder SCH₂ steht,
X¹ fehlt oder für (CR¹⁹R²⁰)_q steht,
X² fehlt oder für CO, CONR²¹ oder NR²¹CO steht,
q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₆ Alkyl stehen oder R¹⁹ und R²⁰ mit dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C₃-C₇ Rings kombinieren,
R²¹ für H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung wie auch neue pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten. In einer weiteren Ausführungsform können die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität und zur Agonisierung des β₃ Rezeptors angepasst werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität wie auch ein Verfahren zur Agonisierung des β₃ Rezeptors unter Verwendung einer Verbindung der Formel I.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes oder Obesität. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 2 Diabetes oder der Obesität.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beschrieben und beansprucht ist, werden die folgenden Ausdrücke definiert.
Der Ausdruck „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck „C₁-C₆ Alkyl" steht für einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck „C₁-C₄ Alkyl" steht spezifisch für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl und Cyclobutyl. Eine „C₁-C₄ Halogenalkylgruppe" steht für einen C₁-C₄ Alkylrest, der mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen. Ein Beispiel für eine Halogenalkylgruppe ist Trifluormethyl. Eine „C₁-C₆ Alkoxygruppe" ist ein C₁-C₆ Alkylrest, der über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Der Ausdruck „wahlweise substituiert" meint, wie er hierin verwendet wird, eine optionale Substitution von 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²², CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³ OCO₂R²², OCONR²²R²², SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²), worin R jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht und R²³ jeweils unabhängig für C₁-C₆ Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Die Ausdrücke „Heterocyclus" und "heterocyclisch" stehen für einen stabilen, gesättigten, partiell ungesättigten, vollkommen ungesättigten oder aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, wobei der Ring 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff. Der Heterocyclus kann an jedem Punkt gebunden sein, der eine stabile Struktur ergibt. Repräsentative Heterocyclen umfassen 1,3-Dioxolan, 4,5-Dihydrooxazol, Furan, Imidazol, Imidazolidin, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, Oxadiazol, Oxazol, Oxazolidindion, Oxazolidon, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol. Repräsentative "benzofusionierte" Heterocyclen umfassen Benzoxazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzothiazol, Azaindol und Indol. Weitere spezifische Beispiele für benzofusionierte und nicht-benzofusionierte Heterocyclen sind später in den Präparationen und Beispielen beschrieben.
Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden unter Bildung eines Medium ausreichend solubilisiert, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
Der Ausdruck "Patient" umfasst humane und nicht humane Lebewesen, wie Haustiere (Hunde und Katzen und dergleichen) und Nutztiere. Nutztiere sind Tiere, die zur Lebensmittelproduktion gehalten werden. Ruminantier oder Wiederkäuer, wie Kühe, Stiere, Färsen, Ochsen, Schafe, Büffel, Bisons, Ziegen und Antilopen sind Beispiele für Nutztiere. Andere Beispiele für Nutztiere umfassen Schweine und Vögel (Geflügel), wie Hühner, Enten, Truthähne und Gänse. Andere Beispiele für Zuchttiere umfassen Fisch, Krebse und Krustentiere, die in Aquakultur angezogen werden. Ebenfalls umfasst werden exotische Tiere, die zur Lebensmittelproduktion verwendet werden, wie Alligatoren, Wasserbüffel und Ratitenvögel (beispielsweise Emus, Nandus oder Strauße).
Der bevorzugte Patient für die Behandlung ist ein Mensch.
Die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln", wie sie hierin verwendet werden, haben ihre allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt die Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hiervon, wie dies hierin beschrieben ist.
Die Ausdrücke "Verhinderung", "Prävention von", "Prophylaxe", "prophylaktisch" und "verhindern" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger einer Verbindung der Formel I sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände oder die Leiden hiervon zuzieht oder entwickelt.
Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung von Zuständen oder schädlichen Effekten hiervon, welche hierin beschrieben sind, fähig ist oder die zur Agonisierung des β₃ Rezeptors fähig ist.
Der Ausdruck „selektiver β₃ Rezeptoragonist" meint eine Verbindung, die einen präferentiellen Agonismus des β₃ Rezeptors gegenüber dem Agonismus des β₁ oder β₂ Rezeptors zeigt. Daher verhalten sich β₃ selektive Verbindungen als Agonisten für den β₃ Rezeptor bei geringeren Konzentrationen, als die, welche für einen ähnlichen Agonismus an den β₁ und β₂ Rezeptoren erforderlich sind. Eine β₃ selektive Verbindung umfasst Verbindungen, die sich als Agonisten für den β₃ Rezeptor verhalten und als Antagonisten für die β₁ und β₂ Rezeptoren.
Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, dass es im wesentlichen für den empfangenden Patienten unschädlich ist.
Der Ausdruck „Formulierung", wie in pharmazeutischer Formulierung, soll ein Produkt umfassen, das die Wirkstoffe (Verbindung der Formel I) und die inerten Inhaltsstoffe, die den Träger darstellen, wie auch jedes Produkt enthält, das direkt oder indirekt aus Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehr der Inhaltsstoffe oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe oder von anderen Reaktionstypen oder Interaktionen von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultiert. Demnach umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutischen Trägers hergestellt wird.
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Tiere (wie oben beschrieben) geeignet sind, wo bei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Da bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einen sauren Rest (beispielsweise Carboxy) enthalten, kann die Verbindung der Formel I als pharmazeutisches Basenadditionssalz hiervon vorkommen. Solche Salze umfassen jene, die von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen, wie auch Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkaminen und dergleichen.
Da bestimmte Verbindungen der Erfindung einen basischen Rest (beispielsweise Amino) enthalten, kann die Verbindung der Formel I auch als pharmazeutisches Säureadditionssalz vorkommen. Solche Salze umfassen Salicylat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, 2-Butin-1,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze. Bevorzugte Säureadditionssalze umfassen die Hydrochlorid- und Glycolatsalze.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung
Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind besonders interessant und bevorzugt. Die folgende Liste führt mehrere Gruppen an bevorzugten Verbindungen auf. Es ist verständlich, dass jede Nennung mit anderen Nennungen unter Bildung von zusätzlichen Gruppen bevorzugter Verbindungen kombiniert werden kann.

a) Die durch eine gestrichelte Linie dargestellte Bindung steht für eine Doppelbindung,
b) m steht für 0 oder 1,
c) m steht für 0,
d) A¹, A² und A³ stehen für Kohlenstoff,
e) D steht für NH,
f) Het befindet sich an der ortho Position relativ zu X,
g) Het steht für einen optional substituierten, fünfgliedrigen, nicht-benzofusionierten Ring,
h) Het ist ausgewählt aus Benzothiophen, Furan, Isoxazol, Oxazol, Pyrrol, Tetrazol und Thiophen, worin die Het Reste optional mit Methyl, Cyano, SO₂NH₂ oder COCH₃ substituiert sind,
i) Het steht für Pyrrol-1-yl,
j) Het steht für Thien-2-yl, das wahlweise einmal mit Methyl, Cyano, SO₂NH₂ oder COCH₃ substituiert ist,
k) Het steht für Thien-2-yl, das wahlweise einmal mit Cyano, SO₂NH₂ oder COCH₃ substituiert ist,
l) Het steht für Thien-2-yl,
m) R¹ steht für H, Methyl, Ethyl, CF₃, Chlor oder Fluor,
n) R¹ steht für H, Methyl, Chlor oder Fluor,
o) R¹ steht für H oder Fluor,
p) R¹ steht für H,
q) R² steht für H, Methyl, Ethyl, CF₃, Chlor oder Fluor,
r) R² steht für H, Methyl, Chlor oder Fluor,
s) R² steht für H oder Fluor,
t) R² steht für H,
u) R³ steht für H,
v) R⁴ steht für H,
w) R⁵ bildet mit X² eine Bindung,
x) R⁶ steht jeweils für Cyano,
y) R⁷ befindet sich an der Position 6 oder 7 des Indol-, Benzofuran- oder Benzothiophenringsystems, an das es gebunden ist,
z) R⁷ befindet sich an der Position 7,
aa) R⁷ steht für H oder CO₂H,
bb) R⁷ steht für CH=CHR¹¹, R¹¹ steht für Tetrazol, CONR¹⁶R¹⁶ oder CO₂R¹⁶ und R¹⁶ steht jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl,
cc) R⁷ steht für CH₂CH₂R¹¹, R¹¹ steht für CO₂R₁₆ oder CONR¹⁶R¹⁶ und R¹⁶ steht jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl,
dd) R⁷ steht für CH₂CH₂R¹¹, R¹¹ steht für 1,2,3,4-Tetrazol oder Phenyl, das einmal mit SO₂NR²²R²² substituiert ist und R²² steht jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl,
ee) R⁷ steht für Thienyl, das einmal mit CO₂H oder Phenyl substituiert ist, das einmal mit CO₂H substituiert ist,
ff) R⁷ steht für OCH₂CONHSO₂(C₁-C₄ Alkyl), OCH₂CH₂NHSO₂(C₁-C₄ Alkyl), OCH₂CN, OCH₂CO₂R¹⁷, OCH₂CONR¹⁸R¹⁸, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano oder CO₂H, OCH₂(Tetrazol) oder OCH₂(4,5-Dihydrothiazol) substituiert ist und R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl stehen,
gg) R⁷ steht für NHSO₂R¹⁰ und R¹⁰ steht für C₁-C₄ Alkyl oder Phenyl,
hh) R⁷ steht für CH=CHR¹¹, R¹¹ steht für Tetrazol oder CO₂H,
ii) R⁷ steht für CH₂CH₂R¹¹ und R¹¹ steht für 1,2,3,4-Tetrazol,
jj) R⁷ steht für OCH₂CN, OCH₂CO₂H oder OCH₂(Tetrazol),
kk) R⁸ steht für H,
ll) X steht für OCH₂ und ist über die Position 4 des Indolrings verbunden (wie dies in allen hierin beispielhaft dargestellten Verbindungen gezeigt ist),
mm) X¹ steht für (CR¹⁹R²⁰)_q, worin R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig für H oder Methyl stehen und q für 2 steht,
nn) X¹ für C(CH₃)₂CH₂ steht,
oo) X² fehlt,
pp) Die Verbindung der Formel I ein Säureadditionssalz ist,
qq) Die Verbindung der Formel I das Hydrochloridsalz ist,
rr) Die Verbindung der Formel I das Gycolatsalz ist.

Synthese
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie dies in den folgenden Schemata und Beispielen beschrieben ist. Schema 1
Das Reaktionsschema 1 kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die in der Technik zur Aminierung von Epoxiden bekannt sind. Beispielsweise kann das Epoxid der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem Niederalkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 40°C–90°C kombiniert werden. Die Reaktion kann auch unter Bedingungen ausgeführt werden, die allgemein in Atkins et al., Tet. Let. 27: 2451, 1986 beschrieben sind. Diese Bedingungen umfassen das Mischen der Reagenzien in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder anderen polaren aprotischen Lösemitteln, worin die Reagenzien löslich sind.
Die Verbindung der Formel I kann auch über eine Suzukikupplungsreaktion hergestellt werden, wie dies in Schema 2 gezeigt ist. Schema 2
Eine Verbindung der Formel IV kann mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden, wie dies oben in Schema 1 beschrieben ist. Die Verbindung der Formel V (ein Arylhalogenid) kann dann mit einer Heteroarylborsäure, einem Arylborsäurester oder einem cyclischen Arylborsäurerester, vorzugsweise einer Arylborsäure unter Bedingungen umgesetzt werden, die in der Technik zur Kupplung von aromatischen Halogeniden mit Arylborsäuren und ihren Derivaten bekannt sind. Diese Kupplung ist in der Technik im allgemeinen als Suzukikupplung bekannt. Der Fachmann erkennt, dass ein Aryltriflat auch in der vorliegenden Suzukikupplung als Alternative zur Verwendung eines Arylhalogenids verwendet werden kann.
Die Epoxidausgangsmaterialien, die in den Schemata 1 und 2 verwendet werden, können durch dem Fachmann bekannte und verwendete Techniken hergestellt werden. Siehe beispielsweise US 4 663 334 A , EP 0 171 209 A , Korn et al., J. Pharm. Sci. 69 (9): 1010–1013, 1980 und Literaturangaben, die im folgenden im Präparationsteil für repräsentative und/oder analoge Verfahren zur Herstellung der Epoxide der Formel II und IV zitiert sind. Zur Illustration können Epoxide der Formel II, worin X für OCH₂ oder SCH₂ steht, gemäß dem in Schema 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, worin R¹⁹ für OH oder SH steht und X' für OCH₂ oder SCH₂ steht. Schema 3
Äquimolare Mengen einer Verbindung der Formel VI und (2S)-(+)-Glycidyf-3-nitrobenzolsulfonat können in einem inerten Lösemittel, wie Aceton gelöst und mit einem leichten Überschuss einer schwachen Base behandelt werden, wie Kaliumcarbonat. Die Suspension kann dann am Rückfluss für 16 bis 20 Stunden unter Rühren unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel II(a) erhitzt werden. Verbindungen der Formel IV, worin X für OCH₂ oder SCH₂ steht, können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Amine der Formel III, die in Schema 1 verwendet werden können, können auch durch Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt und geläufig sind. Siehe beispielsweise im späteren Präparationsteil oder in den hierin zitierten Literaturangaben bezüglich repräsentativer und/oder analoger Verfahren zur Herstellung der Amine der Formel III.
Die Verbindungen der Formel VI und Net-B(OH)₂ sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte oder hierin beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Epoxide der Formel II und IV
Die Epoxide 1 bis 21 und 23 bis 30 werden hergestellt, wie dies im folgenden zur Verwendung im Schema 1 beschrieben ist. Die Epoxide 22 und 31 werden hergestellt, wie dies im folgenden in Schema 2 beschrieben ist. Die Epoxide werden im folgenden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle I
Epoxid 1
Ein Gemisch aus 2-(Thien-2-yl)phenol (J. Heterocycl. Chem., 22(6): 1667–1669, 1985, 1 Äquivalent), (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,2 Äquivalente), Kaliumcarbonat (1,2 Äquivalente) und Aceton wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und das rohe Produkt wird auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) unter Bildung des Titelepoxids gereinigt.
Epoxid 5
Eine Lösung aus 3-(Dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on (2,2 g, 11,5 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (1,17 g, 16,8 mmol) in 45 ml Dioxan/Wasser 1:1 wird für 2 Stunden bei 60°C erhitzt. Die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 1,4 g an 3-(5-Isoxazolyl)phenol (75,5%) getrocknet. Dieses phenolische Produkt wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben, unter Bildung von 1,33 g des Titelepoxids (70%) umgesetzt.
Epoxid 9
Ein Gemisch aus 2-Methoxybenzaldehyd (10,0 g, 73,4 mmol), Tosylmethylisocyanid (14,34 g, 73,4 mmol) und Kaliumcarbonat (10,14 g, 73,4 mmol) in 220 ml Methanol wird am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Eiswasser (800 ml) gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 9,05 g an 5-(2-Methoxyphenyl)oxazol (70%) getrocknet. Bortribromid (1M in Dichlormethan 36 ml) wird langsam zu einer kalten Lösung (0°C) des obigen Oxazols (3,0 g, 17,1 mmol) in Dichlormethan (215 ml) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Eiswasser (50 ml) vorsichtig zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der nach der Zugabe von Dichlormethan (70 ml) gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan (15 ml) erhitzt und wieder unter Bildung von 3,16 g an 2-(5-Oxazolyl)phenol filtriert. Das phenolische Produkt wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben, unter Bildung von 400 mg des Titelepoxids (9,5%) umgesetzt.
Epoxid 11
Ein Gemisch aus 2-Brom-1-(2-benzyloxyphenyl)ethanon (J. Med. Chem., 35:3045, 1992, 10,0 g, 32,77 mmol) und Natriumformiat (4,46 g, 65,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Wasser (400 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäure (100 ml) gelöst, mit Ammoniumacetat (12,62 g, 163,7 mmol) behandelt und das Gemisch wird für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. 4-(2-Benzyloxyphenyl)oxazol (1,99 g, 24%) wird nach einer Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan) erhalten.
Zu einer Lösung des Oxazols von oben (1,99 g, 7,92 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wird 10 Palladium auf Kohle (1,99 g) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,15 g an 2-(Oxazol-4-yl)phenol (90%) entfernt.
Das Titelepoxid (1,05 g, 72%) wird aus dem obigen Phenol (1,08 g, 6,7 mmol) und (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben, hergestellt.
Epoxid 12
Das Epoxid 12 wird aus 2-Methoxyphenylborsäure und 2-Brom-5-fluorthiophen gemäß einem Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem für Epoxid 30 beschriebenen, ähnlich ist.
Epoxid 13
Zu Dioxan werden 3-Methoxypyridyl-2-borsäure (1 Äquivalent), 2-Bromthiophen (0,9 Äquivalente) und Kaliumcarbonat gegeben. Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin (0,03 Äquivalente) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 3 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und der entstehende Rückstand wird unter Bildung von 3-Methoxy-2-(thien-2-yl)pyridin (90%) einer Blitzchromatographie in Toluol/Hexan unterzogen.
Das geschützte Produkt von oben wird mit reinem Pyridinhydrochlorid bei 200°C für 3 Stunden demethyliert. Die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und Ethylacetat wird zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 3-Hydroxy-2-(thien-2-yl)pyridin (77%) einer Blitzchromatographie unterzogen. 3-Hydroxy-2-(thien-2-yl)pyridin wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben unter Bildung des Titelepoxids hergestellt.
Epoxid 14
Das Epoxid 14 wird aus 2-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenol (J. Org. Chem. 49:4419, 1984) und (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen ähnlich zu dem für Epoxid 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Epoxid 15
Eine Lösung aus 5-Bromthiophen-2-carbonitril (1,25 g, 6,647 mmol) in 50 ml Dioxan wird mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (768 mg, 0,665 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt. 2-Methoxybenzolborsäure (2,02 g, 13,3 mmol) und 13,3 ml wässriges 2 N Natriumcarbonat werden nacheinander zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden bei 85°C gerührt. Extraktive Aufarbeitung (2 × 50 ml Dichlormethan und 2 × 30 ml Wasser). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (4,05 g) wird durch eine Blitzsäule auf Silica (Gradientenelution: 100% Hexan > Hexan/Ethylacetat 96:4) unter Bildung von 1,37 g an 2-(5-Cyanothien-2-yl)anisol (96%) gereinigt. MS = 215 (M+).
Ein inniges Gemisch aus 2-(5-Cyanothien-2-yl)anisol (1,2 g, 5,9 mmol) und Pyridiniumhydrochlorid (13,7 g, 119 mmol) wird für 1 Stunde auf 210°C unter Argon erhitzt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und ein 1:1 Gemisch aus Wasser und Ethylacetat wird zum Aufbrechen und Auflösen des während der Reaktion gebildeten festen Kuchens zugegeben. Die Aufschlämmung wird dann auf einen Trenntrichter überführt und Dichlormethan wird zugegeben, bis die organische Phase eine höhere Dichte als die Wasserphase (organische Phase : untere Phase) aufweist. Die organische Phase enthält das gewünschte Produkt und wird abgetrennt. Die verbleibende wässrige Phase wird zusätzlich zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die gesammelten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Blitzsäule auf Silica (Eluentengradient 100% Hexan > Hexan/Ethylacetat 8:2) unter Bildung von 973 mg an 2-(5-Cyanothien-2-yl)phenol (87%) gereinigt. M+ = 201.
Zu einer Lösung aus 2-(5-Cyanothien-2-yl)phenol (970 mg, 4,82 mmol) in 20 ml trockenem 2-Butanon werden (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,25 g, 4,82 mmol) und Kaliumcarbonat (732 mg, 5,301 mmol) nacheinander gegeben. Nach dem Rühren für 48 Stunden bei 75°C wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (2 × 30 ml) und Wasser (1 × 30 ml) verdünnt. Das Titelepoxid wird direkt ohne weitere Reinigung verwendet (M+ = 257).
Epoxide 16–20
Die Epoxide 16–20 werden durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen ähnlich zu dem für Epoxid 15 beschriebenen ist. Die Ausgangshalogenthiophene, die zur Herstellung der Epoxide 15–20 verwendet werden, sind aus der Literatur bekannt, siehe beispielsweise J. Mater. Chem., 5(4), 653–661, 1995, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 5:625–630, 1982, Chem. Scr., 5(5), 217–226, 1974, Bull. Soc. Chim. Fr., 11:4115–4120, 1967, Bull. Soc. Chim. Fr., 11:4121–4126, 1967, Bull. Inst. Chem. Res., 52(3): 561–565, 1974, J. Med. Chem, 43(16):3168–3185, 2000, Bioorg. Med. Chem. Lett., 10(5):415–418, 2000 und JP 08311060 .
Epoxid 21
2-Thienyl-1-methoxybenzol (10 g, 53 mmol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (265 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre während dem Rühren auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 37 ml, 59 mmol, 1,1 Äquivalente) wird langsam zugegeben und das entstehende Gemisch wird für eine Stunde kalt gerührt. Chlormethylformiat (4,1 ml, 53 mmol), 1,0 Äquivalente) wird zugegeben und die Reaktion wird für eine weitere Stunde kalt gerührt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmt, ehe es mit gesättigter Bicarbonatlösung und Ethylacetat gestoppt wird. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie in 5% Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 7,9 g an 2-(5-Methoxycarbonylthien-2-yl)-1-methoxybenzol (61%) gereinigt.
2-(5-Methoxycarbonylthien-2-yl)-1-methoxybenzol wird demethyliert und das entstehende Phenol wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat zur Herstellung des Titelepoxids gemäß dem für Epoxid 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Epoxid 22
Zu einer Lösung aus 2-Fluor-6-iodanisol (Justus Liebigs, Ann. Chem., 746:134, 1971, 4,31 g, 17,1 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wird eine 1 M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan (18,2 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Argon gehalten und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 2-Fluor-6-iodphenol (4,2 g) konzentriert.
Das Titelepoxid (4,44 g, 86%) wird aus 2-Fluor-6-iodphenol und (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für das Epoxid 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Butanon als Lösemittel verwendet wird.
Epoxide 24 und 25
Zu einer Lösung aus 6-Fluorchroman-4-on (21,0 g, 126 mmol) in Essigsäure (105 ml) wird Brom (6,5 ml, 126 mmol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur nicht über 25°C ansteigt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann die Reaktion für 2 Stunden rühren, ehe sie in 1 Liter Eis gegossen wird. Das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und in einen Trockenofen zur Herstellung von 21 g an 3-Brom-6-fluorchroman-4-on gegeben.
Das Produkt von oben (14 g, 57 mmol) wird in Triethylamin (100 ml) gelöst und am Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird gekühlt und konzentriert, in Chloroform aufgenommen und mit 2 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Produktrückstand wird aus heißem Ethylacetat kristallisiert.
Das Produkt von oben 6-Fluorchromen-4-on (5,25 g, 32,0 mmol)) und Hydroxylaminhydrochlorid (4,65 g, 67,2 mmol) werden in Ethanol (180 ml) gelöst und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion kann für 18 Stunden rühren, ehe sie gekühlt und konzentriert wird. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und unter Bildung von 690 mg an 4-Fluor-2-isoxazol-5-yl-phenol und aus dem Filtrat 594 mg an 4-Fluor-2-isoxazol-3-yl-phenol filtriert.
4-Fluor-2-isoxazol-3-yl-phenol und 4-Fluor-2-isoxazol-5-yl-phenol werden getrennt mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für das Epoxid 1 beschrieben, unter Bildung der Titelepoxide hergestellt.
Epoxid 27
2-(3-Formyl-1-pyrrolyl)phenol (3 g, 16 mmol) und Triethylamin (17,6 mmol) werden zu einer Suspension aus Hydroxylaminhydrochlorid (1,22 g, 17,6 mmol) in Essigsäureanhydrid (7,7 ml) gegeben und können über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren. Das Gemisch wird für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, konzentriert, in 50 ml Ethanol gelöst und für 10 Minuten mit 50 ml an 2 M wässrigem Natriumhydroxid gerührt. Nach der Neutralisation mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Toluol/Ethanol 9:1) unter Bildung von 2,4 g an 2-(3-Cyano-1-pyrrolyl)phenol (92%) gereinigt. Das phenolische Produkt wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben unter Bildung des Titelepoxids umgesetzt.
Epoxid 28
Eine Aufschlämmung aus 2-Cyanophenol (25 g, 209,87 mmol), Triethylaminhydrochlorid (43,3 g, 314,81 mmol) und Natriumazid (20,5 g, 314,81 mmol) in Toluol (200 ml) wird auf die Rückflusstemperatur des Gemisches erhitzt und dann kann das Gemisch am Rückfluss für 15 Stunden rühren. Das Gemisch wird gekühlt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Ether (100 ml) gewaschen, mit konzentriertem HCl angesäuert und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird zweimal mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 100°C für 15 Stunden unter Bildung von 33,05 g an 2-(Tetrazol-3-yl)phenol (97%) getrocknet.
2-(Tetrazol-3-yl)phenol (32,8 g, 202,3 mmol) wird in Dimethylformamid (100 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und in Eis gekühlt. Natriumhydroxid (8,49 g, 212,3 mmol) in Wasser (20 ml) wird zugegeben und die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 30 Minuten wird reines Iodmethan (31,58 g, 222,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wird für 15 Stunden gerührt und dann mit Ethylacetat (300 ml) und Wasser (500 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat (300 ml) gewaschen und die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit Wasser (1 l) und einmal mit Kochsalzlösung (1,2 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird durch Blitzsäulenchromatographie (80% Hexan : 20% Ethylacetat mit einem Gradienten von 50% Hexan : 50% Ethylacetat als Eluent) unter Bildung von 23,5 g an 2-(1-Methyltetrazol-3-yl)phenol (66%) gereinigt.
2-(1-Methyltetrazol-3-yl)phenol (0,25 g, 1,54 mmol), (S)-Glycidylnosylat (0,42 g, 1,62 mmol) und Kaliumcarbonat (0,45 g, 3,23 mmol) werden in Methylethylketon (2 ml) gelöst, das Gemisch wird auf die Rückflusstemperatur des Gemisches erhitzt und kann dann am Rückfluss für 15 Stunden rühren. Die Aufschlämmung wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird durch Blitzsäulenchromatographie (80% Hexan : 20% Ethylacetat mit einem Gradienten von 50% Hexan : 50% Ethylacetat als Eluent) unter Bildung von 270 mg (75%) des Titelepoxids gereinigt. FDMS m/e = 233 (M⁺+1).
Epoxid 29
Eine 25 ml 1-Propanollösung aus 2-Methoxyphenylborsäure (1,2 g, 7,5 mmol) und 5-Bromthien-2-ylsulfonamid (1,2 g, 5 mmol) wird unter N₂ bei Raumtemperatur gerührt. Palladium(II)acetat (56 mg, 0,25 mmol), Triphenylphosphin (200 mg, 0,75 mmol), 2 M wässriges Na₂CO₃ (3 ml, 6 mmol) und 7 ml H₂O werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt (∼88°C). Die Reaktion wird gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und die Kochsalzlösung wird mit Ethylacetat rückextrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Hexan als Gradient) unter Bildung von 943 mg (70%) an 5-(2-Methoxyphenyl)thiophen-2-sulfonamid gereinigt.
Eine 70 ml CH₂Cl₂ Suspension aus 5-(2-Methoxyphenyl)thiophen-2-sulfonamid (1,0 g, 3,7 mmol) wird unter N₂ bei –75°C gerührt, während Bortribromid (1,1 ml, 12 mmol) in das Reaktionsgemisch mittels einer Spritze gegeben wird. Die hellbraune Lösung wird für 30 Minuten bei –75°C gerührt, und dann bei 0°C für 2–3 Stunden. Die Reaktion wird mit Eis gestoppt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rück stand wird durch Chromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Hexan als Gradient) unter Bildung von 720 mg an 5-(2-Hydroxyphenyl)thiophen-2-sulfonamid (76%) gereinigt.
5-(2-Hydroxyphenyl)thiophen-2-sulfonasäureamid (1,8 g, 7,1 mmol), K₂CO₃ (1,1 g, 8,5 mmol) und (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (2,1 g, 7,8 mmol) werden wie für die Herstellung des Epoxids 1 beschrieben unter Bildung von 1,5 g des Titelepoxids (70%) umgesetzt.
Epoxid 30
Eine Lösung aus 3-Bromthiophen (978 mg, 6 mmol) in 50 ml Dioxan wird mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (700 mg, 0,6 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt. 2-Methoxybenzolborsäure (1,824 g, 12 mmol) und 12 ml wässriges 2 N Natriumcarbonat werden nacheinander zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 16 Stunden bei 85°C gerührt. Das Gemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Blitzchromatographie auf Silica (Eluent: Hexan/Ethylacetat 99:1 als Gradient unter Bildung von 2-(Thien-3-yl)anisol gereinigt.
Eine inniges Gemisch aus 2-(Thien-3-yl)anisol (1,2 g, 4 mmol) und 6,0 g (50 mmol) Pyridiniumhydrochlorid wird für 20 Minuten auf 200°C erhitzt (1000 W MW Mikrowelle). Das Gemisch kann auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzsäule auf Silica (Eluent: 100% Hexan > Hexan/Ethylacetat 9:1 als Gradient) unter Bildung von 700 mg an 2-(Thien-3-yl)phenol (97%) gereinigt. M+ = 176.
Zu einer Lösung aus 2-(Thien-3-yl)phenol (700 mg, 4 mmol) in 20 ml trockenem 2-Butanon werden S(–)Glycidylnosylat (1,03 g, 4 mmol) und Kaliumcarbonat (605 mg, 4,4 mmol) nacheinander gegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden bei 80°C wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (2 × 30 ml) und Wasser (1 × 30 ml) extrahiert. Der Rückstand wird durch Blitzsäule auf Silica (Eluent: DCM/Hexan 8:2 > 1/1 als Gradient) unter Bildung von 689 mg des Titelepoxids (74,7%) gereinigt. M+ = 232.
Epoxid 31
Ein Gemisch aus 2-Iodphenol (5,00 g, 22,7 mmol), (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (5,89 g, 22,7 mmol) und Kaliumcarbonat (3,44 g, 24,9 mmol) in Methylethylketon (150 ml) wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Salze durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wird sorgfältig mit Dichlormethan gespült und die gesammelten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels eines Hexan – Hexan/Ethylacetatgradienten (100 bis 90:10) gereinigt.
Epoxide 2–4, 6–8, 10, 23 und 26
2-(Thiazol-2-yl)phenol (Arnold et al. WO 94/22846), 2-(Pyrrol-1-yl)phenol (J. Het. Chem., 8:283–287, 1971), 2-(Isoxazol-3-yl)phenol (J. Het. Chem., 8:283–287, 1971), 2-(Isothiazol-5-yl)phenol (J. Chem. Res.(S), 349, 1988, J. Chem. Res. (S), 163, 1992), 2-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)phenol (WO 94/22846), 2-(Oxazol-2-yl)phenol (WO 94/22846), 2-(Furan-3-yl)phenol (Ger. Offen. DE 2914166 ), 2-Thiazol-4-yl-phenol (WO 94/22846) und 2-(1,2,3-Thiadiazol-2-yl)phenol (WO 94/22846) werden mit (2S)-Glycidyl-3- nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben, unter Bildung der Titelepoxide umgesetzt.
Amine der Formel III
Die Amine 1–88 werden wie unten beschrieben hergestellt oder kommerziell zur Verwendung wie in Schema 1 oder 2 beschrieben, erhalten. Diese Amine sind unten in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Amin 1
Ein Gemisch aus 7-Benzyloxygramin (1,99 g, 7,10 mmol), festem NaOH (298 mg, 7,22 mmol) und 2-Nitropropan (4,5 ml, 50 mmol) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 10 Minuten am Rückfluss, entwickelt sich eine dicke Aufschlämmung, die schwer zu rühren ist. Es wird eine Gasentwicklung beobachtet und zusätzlich wird 1 ml an 2-Nitropropan zugegeben, um das Gemisch aufzulockern. Nach 29 Stunden kann sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Es wird Ether (30 ml) zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit 10% Essigsäure (6 ml) behandelt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 × 25 ml) gespült. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter Bildung von 2,12 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-7-(benzyloxy)indol (92%) konzentriert. MS (ES+) m/z 325.
Ein Gemisch aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-7-(benzyloxy)indol (25,0 g, 77,1 mmol), Raney Nickel^® (9,5 g nasser Klumpen) und 3 A Ethanol (250 ml) wird auf 50 psig mit H₂ unter Druck gesetzt und auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Tetrahydrofuran (100 ml) verdünnt und auf 50°C erwärmt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und der Kuchen wird mit 50°C Tetrahydrofuran (4 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert, der in einem 50°C Vakuumofen unter Bildung von 22,41 g (99%) an 2-Methyl-1-[7-(benzyloxy)indol-3-yl]prop-2-ylamin getrocknet wird. MS (ES+) m/z 295 (100%).
Festes Di-tert-butyldicarbonat (20 g, 92 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus 2-Methyl-1-[7-(benzyloxy)indol-3-yl]prop-2-ylamin (31,54 g, 107,1 mmol), Triethylamin (16,5 ml, 118 mmol) und CH₂Cl₂ (300 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, wobei die Aufschlämmung innerhalb von 2 Stunden zu einer homogenen Lösung wird. Nach 23,5 Stunden wird die Lösung in Wasser (200 ml) gegossen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 0,5 M NaHSO₄ (200 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit CH₂Cl₂ (125 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50% gesättigtem NaCl/gesättigtem NaHCO₃ (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit CH₂Cl₂ gefolgt von 5% Ethylacetat/CH₂Cl₂ unter Bildung von 25 g an [2-(7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (70%) gereinigt. MS (ES-) m/z 393 (100%).
Ein Gemisch aus [2-(7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (20,75 g, 52,6 mmol), 5% Pd/C (1,00 g, 5 Gewichtsprozent) und 3A Ethanol (200 ml) wird mit H₂ auf 55 psig unter Druck gesetzt und auf 50°C erhitzt. Nach 40 Minuten wird die Aufschlämmung filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 15,41 g an [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-diemthylethyl]carbaminsäuretert-butylester (96%) konzentriert. FDMS m/e = 305 (M⁺+1). Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethyl-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (6,04 g, 19,8 mmol) in Dichlormethan (125 ml) wird Triethylamin (14 ml, 99,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Trifluormethansulfonylanhydrid (4,4 ml, 25,8 mmol) wird tropfenweise als eine Lösung in Dischlormethan (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat in Hexan, Gradientenelution) unter Bildung von 7,199 g an Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propyl)-1H-indol-7-yl-ester (83%) gereinigt. FDMS m/e = 437 (M⁺+1).
Eine Lösung aus 4-Brombenzamid (150 mg, 0,75 mmol), Bis(pinacolato)dibor (209 mg, 0,825 mmol), Kaliumacetat (0,221 g, 2,25 mmol) und {1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen}dichlorpalladiumdichlormethankomplex (18 mg, 0,0225 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wird für zwei Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird auf 20°C abgekühlt und Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (262 mg, 0,600 mmol), {1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen}dichlorpalladiumdichlormethankomplex (18 mg, 0,0225 mmol) und Natriumcarbonat (1,9 ml, 2 M, 3,75 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Fraktion wird mehrmals mit Kochsalz lösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Dichlormethan/10% Methanol, 0,7 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von 143 mg an {2-[7-(4-Carbamoylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethyletherl}carbaminsäure-tert-butylester (58%) gereinigt. FDMS m/e = 408 (M⁺+1).
Zu einer Lösung aus {2-[7-(4-Carbamoylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethyletherl}carbaminsäure-tert-butylester (333 mg, 0,817 mmol) in Dioxan (5 ml) bei 0°C wird Chlorwasserstoffsäure (4 ml), 4 M Lösung in Dioxan, 16 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für drei Stunden gerührt und dann für drei Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung von 208 mg der Titelverbindung (83%) entfernt. FDMS m/e = 308 (M⁺+1).
Amin 2
Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (305 mg, 0,699 mmol) in Tetrahydrofuran (4,5 ml) werden Natriumcarbonat (1 ml, 2 M, 2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (32 mg, 0,0280 mmol) und 4-Trifluormethylbenzolborsäure (0,199 g, 1,05 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 282 mg an {1,1-Dimethyl-2-[7-(4-trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (93%) gereinigt. FDMS m/e = 433 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(4-trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben hergestellt (205 mg, 99%). FDMS m/e = 333 (M⁺+1).
Amin 3
Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (340 mg, 0,779 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) werden Triethylamin (0,14 ml, 1,01 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (36 mg, 0,0312 mmol) und 3-Thiophenborsäure (130 mg, 1,01 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird siebenmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 198 mg an [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-3-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (69%) gereinigt. FDMS m/e = 371 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-3-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben hergestellt (132 mg, 95%). FDMS m/e = 271 (M⁺+1).
Amin 4
Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl-ester (437 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) werden Triethylamin (0,18 ml, 1,30 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (46 mg, 0,0401 mmol) und 2-Thiophenborsäure (167 mg, 1,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird siebenmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20 Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 116 mg an [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-2-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (31%) gereinigt. FDMS m/e = 371 (M⁺+1) Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-2-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben, hergestellt (120 mg, 95%). FDMS m/e = 271 (M⁺+1).
Amin 5
Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl-ester (262 mg, 0,600 mmol) in Dimethylfomamid (3,5 ml) werden Triethylamin (0,11 ml, 0,780 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (28 mg, 0,0240 mmol) und 2,4-Bistrifluormethylbenzolborsäure (201 mg, 0,780 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 20 Stunden auf 100°C erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen werden mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 268 mg an {2-[7-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (89%) gereinigt. FDMS m/e = 501 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {2-[7-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben, hergestellt (208 mg, 100%). FDMS m/e = 401 (M⁺+1).
Amine 6 und 7
Ein Gemisch aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (15,55 g, 51,1 mmol), Bromacetonitril (10,7 ml, 153 mmol), K₂CO₃ (17,78 g, 128,6 mmol) und 2-Butanon wird am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde kann sich das Gemisch abkühlen und wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie mit CH₂Cl₂ gefolgt von 5 Ethylacetat/CH₂Cl₂ unter Bildung von 15,18 g an [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (86%) gereinigt wird. MS (ES-) m/z 342.
Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester in 20 ml trockenem Ethanol werden 2 ml an 10% HCl in Ethanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH₃ in Ethanol eluiert, eingedampft und auf einer Silicasäule mit CH₂Cl₂/10% NH₃ in Ethanol auf 99/1 bis 90/10 unter Bildung von 231 mg des Amins 6 (34%) und 213 mg des Amins 7 (26%) gereinigt.
Alternative Herstellung für Amin 6
Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,85 mmol) in Dioxan (5,0 ml) bei 0°C wird 4 N HCl (3,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für 1 Stunde bei 0°C fortfahren und wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne verdampft, der entstehende Rückstand wird mit Wasser (25,0 ml) aufgenommen und gesättigtes NaHCO₃ (5,0 ml) wird zugegeben. Dieses wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Eine Eindampfung zur Trockne ergibt 590 mg des Titelamins (86%). FDMS m/e = 244,1 (M⁺+1).
Amine 8a und 8b
Phosphoroxychlorid (252 ml, 2,7 mol) wird tropfenweise über 15 Minuten zu vorgekühltem Dimethylformamid (–10°C) (1800 ml) gegeben, während die Temperatur unter –5°C gehalten wird und die entstehende Lösung wird für 1 Stunden bei –10°C bis 0°C gerührt. Eine Lösung aus 7-Benzyloxyindol (502 g, 2,25 mol) in Dimethylformamid (900 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Das Kühlbad wird entfernt und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 Stunde gerührt. Nach dem Kühlen auf 0°C wird 5 N NaOH (4,5 l) über 20 Minuten bei 0°C bis 5°C zugegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 30 min erhitzt. Während dem Kühlen auf 10°C fällt das Produkt aus. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird das Produkt filtriert, sorgfältig mit Wasser (4 × 1,5 l) gewaschen und bei 40°C unter Bildung von 574,5 g an 7-Benzyloxy-3-carbanal-1H-indol (101,6%) im Vakuum getrocknet.
Der rohe Aldehyd von oben (570 g, 2,25 mol), Ammoniumacetat (173,4 g, 2,25 mol) und Nitroethan (661,8 g, 8,8 mol) werden zu Xylol (1,35 l) gegeben. Das heterogene Gemisch wird am Rückfluss unter einer Dean-Starkfalle mit 4A Molekularsieben in der sleeve für 30 Minuten ohne Rückfluss und für 45 Minuten mit Rückfluss zur Entfernung des Wassers erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Gemisch über 1 Stunde auf Raumtemperatur gekühlt und dann für 30 Minuten auf 0°C gekühlt. Das feste Produkt wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Xylol (1 l), Wasser (1 l) und Xylol (1 l) gewaschen. Ein Trocknen im Vakuum über Nacht bei 40°C ergibt 610 g (88%) an 7-Benzyloxy-3-(2-nitroprop-1-enyl)-1H-indol (Nitroolefin).
Lithiumaluminiumhydrid (LAH, 24 g, 600 mmol) wird portionsweise zu trockenem Tetrahydrofuran (1800 ml) bei –5°C bis 5°C gegeben. Eine Lösung des Nitroolefins von oben (61,6 g, 200 mmol) in Tetrahydrofuran (1200 ml) wird zu der LAH Lösung über 30 Minuten gegeben während die Temperatur bei –5°C bis 5°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch über 1,5 Stunden auf 30°C erwärmt und bei 25°C bis 35°C für 2 Stunden gerührt. Um die Reaktion zu vollständigen, wird das Gemisch für 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0°C wird die Reaktion durch nachfolgende Zugabe von Wasser (30 ml), 5 N NaOH (30 ml) und Wasser (100 ml) gestoppt und das entstehende Gemisch wird über das Wochenende gerührt. Die Aluminiumsalze werden durch Filtration entfernt und der Kuchen wird mit Tetrahydrofuran (500 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Bildung von 47,6 g (55% Reinheit, korrigierte Ausbeute, etwa 65% Reinheit) an 7-Benzyloxy-3-(2-aminopropyl)-1H-indol konzentriert.
Zu 7-Benzyloxy-3-(2-aminopropyl)-1H-indol (45,6 g, 65% rein, 102 mmol) werden Dichlormethan (450 ml) und Triethylamin (18,1 g, 179 mmol) unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben. t-Butyloxycarbonylanhydrid (35,5 g, 163 mmol) wird portionsweise zu dem Gemisch über 5 Minuten gegeben und in den Kolben mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Es entwickelt sich Kohlendioxidgas und die Temperatur steigt von 23°C auf 31°C. Innerhalb von 1 Stunde ist die Reaktion vollständig und die Lösung wird nacheinander mit 1 N HCl, Wasser und 10% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie (500 g Silicagel) unter Elution mit Dichlormethan gefolgt von 5% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt. Eine Kristallisation der das Produkt enthaltenden Fraktionen aus Ethylacetat/Hexan ergibt 33,9 g (86% Ausbeute) aus {1-Methyl-2-[7-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester.
{1-Methyl-2-[7-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (38,9 g, 102 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus 5% Pd/Kohle (3,89 g, an 50% wassernassem Katalysator) in Ethanol gegeben, das mit Toluol (389 ml) denaturiert ist. Das entstehende Gemisch wird mit Wasserstoff (50 psig) unter Druck gesetzt und auf 50°C erhitzt, während es in einer Parr^TM Hydrierapparatur geschüttelt wird. Die Reaktion ist nach 3 Stunden vollständig, der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Rotionsverdampfung unter Bildung einer beinahe quantitativen Ausbeute an Sauerstoff sensitivem {1-Methyl-2-[7-hydroxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester entfernt. Das Phenol wird sofort im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
Der rohe {1-Methyl-2-[7-hydroxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester von oben (29,2 g, 102 mmol theoretisch) wird in Methylethylketon (300 ml) gelöst und Bromacetonitril (20,4 ml, 306 mmol) und Kaliumcarbonat (33,8 g, 250 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt, der Kuchen wird mit Methylethylketon gewaschen und die vereinigten Filtrate werden durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (500 g Silicagel, Elution mit 8 × 500 ml Dichlormethan, 4 × 500 ml an 5% Ethylacetat/Dichlormethan, 6 × 500 ml an 10% Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden konzentriert und Hexan wird zum Ausfällen des Produkts unter Bildung von 23,7 g (70,2% Ausbeute) an razemischem {1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester zu der Lösung gegeben.
Die zwei enantiomeren Verbindungen, die den razemischen {1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester bilden, werden durch präparative Chiralchromatographie mit quantitativer Ausbeute getrennt. Analytische Chromatographiebedingungen: ChiralPak AD (4,6 mm × 250 mm), 60% an 3 A Ethanol, 40% Heptan, 1 ml/min, 245 nm.
Zu einer Lösung aus (R)-{1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (1,2 mmol) in 10 ml trockenem Ethanol wird 1 ml an 10% HCl in Ethanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH₃ in Ethanol eluiert und unter Bildung von 220 mg von Amin 8a (80%) als farbloses Öl eingedampft. Das Amin 8b wird aus (S)-{1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem für das Amin 8a beschriebenen ähnlich ist.
Amin 9
Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (2,8 mmol) in 10 ml trockenem Dioxan wird 1 ml konzentrierte HCl zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH₃ in Ethanol eluiert und unter Bildung von 667 mg des Amins 9 (91%) verdampft.
Amin 10
Zu einer Lösung des Amins 8b (1,4 mmol) in 5 ml trockenem Dioxan werden 0,5 ml konzentrierte HCl gegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH₃ in Ethanol eluiert und unter Bildung von 320 mg des Amins 10 (92%) eingedampft.
Amin 11
Das Amin 11 wird gemäß dem in J. Med. Chem., 23: 285–289, 1980 beschriebenen Literaturverfahren hergestellt.
Amin 12
Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (274 mg, 0,900 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wird Natriumhydrid (26 mg, 1,07 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 25 Minuten unter Stickstoff gerührt. 2-Chlornicotinonitril (187 mg, 1,35 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 80°C für 15 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Dann wird Wasser (50 ml) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen und das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 50 ml an 1,00 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mittels Silicagelchromatographie (6% an 2 M Ammoniak in Methan, 94% Dichlormethan als mobile Phase) unter Bildung von 350 mg (96%) an {2-[7-(3-Cyanopyridin-2-yloxy)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester gereinigt. FDMS m/e = 407 (M⁺+1).
{2-[7-(3-Cyanopyridin-2-yloxy)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (119 mg, 0,293 mmol) wird in 10 ml an 1,4-Dioxan gelöst. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0°C gekühlt. Zum Gemisch werden 10 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 0°C unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der pH des Wassers wird mittels Natriumbicarbonat auf 9 eingestellt und wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 218 mg des Titelamins (83%) entfernt. FDMS m/e = 307 (M⁺+1).
Amine 13 und 14
Die Titelamine werden jeweils aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäuretert-butylester und 2-Chlorisonicotinonitril und [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 6-Chlornicotinonitril hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 12 beschrieben ist.
Amin 15
Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,343 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird Natriumhydrid (10 mg, 0,410 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. 6-Chlornicotinsäuremethylester (99 mg, 0,581 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 80°C unter Stickstoff für 15 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann zusätzliche 5 Stunden auf 85°C erhitzt. Wasser (100 ml) wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 50 ml an 1,00 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mittels Silicagelchromatographie (6% an 2 M Ammoniak in Methanol, 94% Dichlormethan wird als mobile Phase verwendet) unter Bildung von 87 mg (58%) an 6-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]nicotinsäuremethylester gereinigt. FDMS m/e = 440 (M⁺+1).
6-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]nicotinsäuremethylester (87 mg, 0,198 mmol) wird in 5 ml an 1,4-Dioxan gelöst. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0°C abgekühlt. Zum Gemisch werden 15 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan gegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der pH des Wassers wird mittels Natriumbicarbonat auf 10 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 24 mg des Titelamins (36%) entfernt. FDMS m/e = 340 (M⁺+1).
Amin 16
Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)-5-chlorbenzo[b]thiophen auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
Amin 17
3-Methylbenzo[b]thiophen (9,9 g, 67 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (133 ml) in Gegenwart von n-Bromsuccinimid (11,9 g, 67 mmol, 1,0 Äquivalente) fast bis zum Rückfluss erhitzt. 2,2'-Azobisisobutyronitril (2,2 g, 13,3 mmol, 0,2 Äquivalente) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch eine Glasfritte filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Petrolether und Toluol unter Bildung von 6,42 g an 3-Brommethylbenzo[b]thiophen (42%) behandelt. Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)benzo[b]thiophen auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
Amin 18
Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)benzofuran (J. Med. Chem., 40(17): 2706–2725, 1997) auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
Amin 19
Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-1H-indol (5,74 g, 48,2 mmol) und (S)-Propylenoxid (2,8 g, 48,2 mmol) in Ethanol (200 ml) wird für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das entstehende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Bildung eines rohen Öls verdampft. Das Material wird durch Blitzchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 5,37 g (63%) an 2,3-Dihydro-1-(2-hydroxypropyl)indol gereinigt.
Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-1-(2-hydroxypropyl)indol (4,87 g, 27,5 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) bei 0°C wird Triethylamin (19,1 ml, 137,4 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (4,24 ml, 54,9 mmol) gegeben. Die Reaktion wird nach 10 Minuten durch die Zugabe von gesättigter NaHCO₃ Lösung gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das rohe Material wird in Dimethylformamid (150 ml) aufgenommen, Natriumazid (3,57 g, 54,9 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 7 Stunden auf 70°C erhitzt. Diethylether und Wasser werden zum gekühlten Reaktionsgemisch gegeben und die Wasserphase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 4,44 g (80%) an 2;3-Dihydro-1-(2-azidopropyl)indol gereinigt.
2,3-Dihydro-1-(2-azidopropyl)indol (3,93 g, 19,5 mmol) und Triphenylphosphin (6,38 g, 24,3 mmol) werden in Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst und Wasser (526 μl, 29,2 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Dieser rohe Rückstand wird mit Methanol verdünnt und über eine Kationenaustauschersäule gegeben, um überschüssiges Triphenylphosphin und die Nebenprodukte zu entfernen. Eine Blitzchromatographie (90:10:1 CH₂Cl₂/Methanol/NH₄OH) liefert 1,05 g des Titelamins (31%).
Amin 20
Zu einem Gemisch aus Boc-L-Alanin (5 g, 24,4 mmol), Indolin (3,2 ml, 29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (9,2 ml, 53 mmol) in Dimethylformamid (130 ml) wird EDC (6,1 g, 32 mmol) und Hydroxybenzotriazol (3,9 g, 29 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und H₂O aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Behandlung mit Hexan unter Bildung von 6,1 g des Boc-geschützten Titelamins (80%) gereinigt.
Zum Gemisch des Boc-geschützten Amins von oben (4,0 g, 13,8 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Es wird zusätzliche Trifluoressigsäure (5 ml) nach 1 Stunde und 2 Stunden zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird das Gemisch mit gesättigter, wässriger NaHCO₃ Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 2,0 g (77%) des Titelamins konzentriert.
Amin 21
Das Titelamin wird aus Boc-D-Alanin (5 g, 24,4 mmol) und Indolin (3,2 ml, 29 mmol) durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem oben für das Amin 20 beschriebenen ähnlich ist.
Amin 22
Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (3,8 mmol) wird 2 N NaOH (10,0 ml, 20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf etwa 10 ml eingedampft und mit 1 N HCl auf pH 3,0 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Eine Eindampfung bis zur Trockne ergibt [3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl-1H-indol-7-yloxy]essigsäure (1,3 g, 95%). FDMS m/e = 363,2 (M⁺+1). Zu einer Lösung aus [3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]essigsäure (480 mg, 1,32 mmol) in Dimethylformamid (5,0 ml) wird Methylamin (1,52 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,52 mmol) und Bop Reagenzien (670 mg, 1,52 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur vor einer Eindampfung zur Trockne gerührt. Der entstehende Rückstand wird unter Bildung von 500 mg an [1,1-Dimethyl-2(7-methylcarbamoylmethoxy-1H-indol-3-ylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (75%) chromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan). FDMS m/e = 375,1 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-methylcarbamoylmethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (66%). FDMS m/e = 276,1 (M⁺+1).
Amin 23
Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (200 mg, 0,46 mmol), Methylacrylat (80 mg, 0,92 mmol) und Triethylamin (0,40 ml, 3,0 mmol) wird in Dimethylformamid (2,0 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (31 mg, 0,045 mmol) wird zugegeben, das Reaktionsgemisch wird auf 90°C erhitzt und kann über Nacht rühren. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in einen Trenntrichter gegossen, der Ethylacetat und Kochsalzlösung enthält (jeweils 50 ml) und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 140 mg an 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester (82%) gereinigt. FDMS m/e = 372,2 (M⁺+1). Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester, wie für die alternative Präparation von Amin 6 beschrieben, hergestellt (82%). FDMS m/e = 277,2 (M⁺+1).
Amin 24
3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]propionsäuremethylesterwird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester hergestellt, wie dies später für die Herstellung von {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester beschrieben ist (80%). FDMS m/e = 375,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]propionsäuremethylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung des Amins 6 beschrieben ist (100%).
Amin 25
3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Acrylamid hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 356,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (83%). FDMS m/e = 258,2 (M⁺+1).
Amin 26
{2-[7-(2-Carbamoylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 28 beschrieben ist (100%). FDMS m/e = 360,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Carbamoylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 260,2 (M⁺+1).
Amin 27
{2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Methylvinylsulfon hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 392,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (80%). FDMS m/e = 293,2 (M⁺+1).
Amin 28
Zu einer Lösung aus {2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (0,40 g, 1,02 mmol) in Methanol (20,0 ml) wird 10% Pd/C (0,10 g) in Methanol (2,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserstoff gespült und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 320 mg an {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (80%) zur Trockne eingedampft. FDMS m/e = 395,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus [2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (92%). FDMS m/e = 295,2 (M⁺+1).
Amin 29
{2-[7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus 1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Acrylonitril hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (85%). FDMS m/e = 339,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {2-(7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur alternativen Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (94%). FDMS m/e = 240,2 (M⁺+1).
Amin 30
{2-[7-(2-Cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus{2-[7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 28 beschrieben ist (86%). FDMS m/e = 341,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur alternativen Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (86%). FDMS m/e = 242,2 (M⁺+1).
Amin 31
{1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 1-Vinyl-1,2,4-triazol hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (93%). FDMS m/e = 381,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (56%). FDMS m/e = 282,2 (M⁺+1).
Amin 32
(1-Methyl-1H-indol-3-yl)acetonitril (J. Org. Chem., 63, 6053–6058, 1988) wird zu 1-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)cyclopentancarbonitril umgewandelt und dann wird diese Carbonitrilverbindung in das Titelamin durch Verfahren umgewandelt, die in Eur. J. Med. Chem., 31: 123–132, 1996 beschrieben sind.
Amin 34
Zu einer stark gerührten Lösung aus 2-Brom-4,6-difluoranilin (100 g, 0,48 mol) in Pyridin (400 ml) bei 0°C wird Ethylchlorformiat (70 ml, 0,73 mol) mit einer Geschwindigkeit gegeben, um die Temperatur unter 5°C zu halten. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch bei 0°C bis 5°C weitere 2 Stunden gerührt, während es durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV) verfolgt wird. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether/Ethylacetat (500 ml/250 ml) gelöst und mit H₂O, 2,5 N HCl, wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und mit Petrolether unter Bildung von 126 g an 2-Brom-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (94%) behandelt.
In einem 2 l Kolben wird 2-Brom-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (42 g, 150 mmol) in CH₃CN (500 ml) mit Vakuum entgast und mit N₂ gespült. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II)(10,5 g, 15 mmol, 10 Molprozent), gefolgt von Cul (710 mg, 4 mmol, 2,5 Molprozent) und Triethylamin (41 ml) werden zugegeben und mit 100 ml an CH₃CN gewaschen. Trimethylsilylacetylen (31,8 ml, 225 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird unter N₂ am Rückfluss erhitzt. Etwa 2 Stunden später ist das Ausgangsmaterial verbraucht, wie dies durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV) angezeigt wird. Die Reaktion wird gekühlt, filtriert, konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO₂, Ethylacetat /Hexangradient) unter Bildung von 30 g an 2-(Trimethylsilylethinyl)-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (71%) gereinigt.
Es wird frisches Natriumethoxid durch die vorsichtige Zugabe von NaH (16 g an 60% Öldispersion, 400 mmol) bis 550 ml Ethanol unter N₂ hergestellt. 2-(Trimethylsilylethinyl)-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (28 g, 100 mmol) in 150 ml Ethanol wird zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 45 Minuten gerührt, wobei sie durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV verfolgt wird, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und durch TLC beobachtet, bis das Zwischenproduktmaterial verbraucht ist (etwa 1 Stunde). Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und es wird Diethylether zugegeben, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 12 g an 5,7-Difluorindol (78%) gereinigt.
Das 1,0 M ICl in CH₂Cl₂ (43 ml, 43 mmol) wird zu einer Lösung aus 5,7-Difluorindol (6 g, 39 mmol) in 35 ml Pyridin unter N₂ bei 0°C gegeben und das entstehende Gemisch wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit Toluol verdünnt und mit Kochsalzlösung, 1 N HCl und 1 N NaOH gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das rohe 3-Iod-5,7-difluorindol wird in Toluol (85 ml) gerührt und 5 N NaOH (70 ml), Tetrabutylammnoiumbromid (1,25 g, 3,9 mmol) und dann Benzolsulfonylchlorid (6,2 ml, 48 mmol) werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Das Zweiphasengemisch wird mit Toluol verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird mit Diethylether/Petrolether behandelt. Der entstehende Feststoff wird unter Bildung von 14,2 g an N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol (87%) filtriert.
Eine 3,0 M Diethyletherlösung aus Ethylmagnesiumbromid (7,3 ml, 21,8 mmol) wird unter N₂ bei 0°C zu einer 95 ml Tetrahydrofuranlösung aus N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol (8,4 g, 20 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 20 Minuten bei 0°C gerührt, kann sich über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann erneut auf 0°C abgekühlt. Eine 20 ml Tetrahydrofuranlösung aus (S)-N,N-Dibenzyl-2-aminopropanal (Syn. Lett. 1997, 2, 223–224, 5,1 g, 22 mmol) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt während es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit wässrigem NH₄Cl gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 8,4 g an 2-(N,N-Dibenzylamino)-1-(1-benzolsulfonyl-5,7-difluor-1H-indol-3-yl)propan-1-ol (77%) gereinigt.
Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (0,7 g, 18 mmol) wird portionsweise zu einer Dioxan/Tetrahydrofuranlösung (90 ml/10 ml) aus 2-(N,N-Dibenzylamino)-1-(1-benzolsulfonyl-5,7-difluor-1H-indol-3-yl)propan-1-ol (1,9 g, 3,3 mmol) unter N₂ bei 0°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mit H₂O und 15% wässrigem NaOH gestoppt, filtriert und das Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 1,2 g an Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1H-indol-3-yl)-1(S)-methylethyl]amin (86%) gereinigt.
Ein 100 ml Ethanolgemisch aus Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1H-indol-3-yl)-1 (S)-methylethyl]amin (930 mg, 2,4 mmol), Ammoniumformiat (1,5 g, 24 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (250 mg, 0,24 mmol) wird für 1 Stunde am Rückfluss gekocht, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchroma tographie mittels eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH₂Cl₂/Methanol/NH₄OH unter Bildung von 420 mg des Titelamins (83%) gereinigt.
Amin 35
Das Titelamin wird aus N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol und (R)-N,N-Dibenzyl-2-aminopropanal durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem für das Amin 34 beschriebenen ähnlich ist.
Amine 33 und 36
Die Titelamine werden wie in J. Med. Chem., 40: 2762–2769, 1997 beschrieben hergestellt.
Amin 37
NaH (180 mg einer 60% Öldispersion, 4,5 mmol) wird zu einer Lösung aus Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1H-indol-3-yl)-1(R)-methylethyl]amin (1,4 g, 3,6 mmol) in 20 ml Dimethylformamid unter N₂ bei 0°C gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 20 Minuten gerührt und kann sich dann über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Eine 5 ml Lösung aus Iodmethan in Dimethylformamid (7,2 mmol) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit kaltem, wässrigem NaHCO₃ gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO₂, Ethylacetat/ Hexan-Gradient) unter Bildung von 1,3 g an Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1(R)-methylethyl]amin (89%) gereinigt.
Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1(R)methylethyl)amin (1,23 g, 3 mmol) wird auf dieselbe Weise wie Amin 34 unter Bildung von 500 mg des Titelamins von den Schutzgruppen befreit (76%).
Amin 38
POCl₃ (10,9 ml, 71 mmol) wird tropfenweise zu 21 ml an Dimethylformamid unter N₂ bei 10–20°C gegeben, für 15 Minuten gerührt und dann wird eine 13 ml Dimethylformamidlösung aus 5-Methoxy-6-fluorindol (J. Med. Chem., 22: 63–69, 1979, 10,7 g, 64,7 mmol) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Reaktionstemperatur zwischen 10 und 20°C zu halten. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird das Gemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird zerstoßenes Eis und wässriges NaOH (12,5 g,/50 ml H₂O) zur Reaktion gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit einer Heizpistole für 1 Minute bis zum Rückfluss erhitzt, auf 10°C abgekühlt und unter Bildung von 11,8 g an 6-Fluor-5-methoxy-1H-indol-3-carbaldehyd (95%) filtriert.
Ein Gemisch aus Nitroethan (44 ml, 611 mmol), 6-Fluor-5-methoxy-1H-indol-3-carbaldehyd (11,8 g, 61 mmol) und Ammoniumacetat (1,78 g, 23 mmol) wird bei 100°C für 3 Stunden gerührt, kann abkühlen und wird unter Bildung von 14 g an 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-nitropropenyl)-1H-indol (92%) filtriert.
Eine 45 ml Tetrahydrofuranlösung aus 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-nitropropenyl)-1H-indol (2,83 g, 11,3 mmol) wird tropfenweise zu einer 60 ml Tetrahydrofuransuspension aus LAN (2,14 g, 56,5 mmol) bei 0°C gegeben und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mit H₂O und 15% wässrigem NaOH gestoppt, dann filtriert, konzentriert und das Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (90:10:1 CH₂Cl₂/Methanol/NH₄OH) unter Bildung von 1 g des Titelamins (41%) gereinigt.
Amin 39
Eine 0°C Lösung aus 4-Hydoxyindol (20 g, 150 mmol) in 500 ml Dimethylformamid wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 6,6 g, 165 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird Bromacetonitril (11,5 ml, 165 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit H₂O gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Normalphasen HPLC (SiO₂, 5% Stufengradient von 0 bis 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 25 g an (1H-Indol-4-yloxy)acetonitril (97%) gereinigt.
Eine 0°C Lösung aus (1H-Indol-4-yloxy)acetonitril (5,93 g, 34,4 mmol) in 175 ml an Tetrahydrofuran wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 1,65 g, 41,3 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird (S)-(-)-Propylenoxid (4 g, 68,9 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 10% Stufengradient von 0 bis 40% Ethylacetat in Hexan) ergibt 2,1 g des alkylierten Produkts (26%).
Eine 0°C Lösung des alkylierten Produkts (1,8 g, 7,82 mmol) in 40 ml CH₂Cl₂ und 3,3 ml an Triethylamin wird mit Methansulfonylchlorid (1,2 ml, 15,6 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) und 1 M wässriger Na₂CO₃ Lösung (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Mesylat wird in 40 mol Dimethylformamid gelöst und NaN₃ (1,0 g, 15,6 mmol) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 4,5 Stunden auf 60°C erhitzt, dann in H₂O (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Azid wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Triphenylphosphin (2,56 g, 9,78 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Wasser (100 ml) wird zur Hydrolyse des Zwischenproduktazaylids zugegeben und das Erhitzen wird für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 100% CHCl₃ dann 2,5% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) ergibt 1,65 g (7,2 mmol, 92%) des Titelamins.
Amine 40 und 41
Die Titelamine werden jeweils aus Methylindol-4-carboxylat und Methylindol-5-carboxylat hergestellt, wie dies im wesentlichen für das Amin 39 beschrieben ist.
Amin 46
Eine 0°C Lösung aus Indol (7 g, 59,8 mmol) in 200 ml Dimethylformamid wird mit NaH (60 Dispersion in Mineralöl, 3,1 g, 77,7 mmol) behandelt. Nach 20 Minuten wird Bromacetonitril (4,2 ml, 59,8 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit H₂O (3 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 5% dann 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 2,53 g an Indol-1-ylacetonitril (27%) gereinigt.
Eine Lösung aus Indol-1-ylacetonitril (2,5 g, 16 mmol) in 100 ml Ethanol und 15 ml wasserfreiem NH₃ wird mit Raney Nickel (300 mg) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 8 Stunden (80°C) unter einer H₂ Atmosphäre (300 psi) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 2% dann 4% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) ergibt 715 mg des Titelamins (28%).
Amine 42, 43, 44 und 48
Die Titelamine werden jeweils aus 5-Hydroxyindol, 4-Hydroxy-2-methylindol, Indol und 6-Hydroxyindol hergestellt, wie dies im wesentlichen für das Amin 39 beschrieben ist.
Amin 49
Eine Aufschlämmung aus 4-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol (4,3 g, 22,4 mmol) in 14,1 ml an 2-Nitropropan wird mit festem NaOH (941 mg, 23,5 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10% wässriger Essigsäure (25 ml) angesäuert und das Rühren wird für 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3,71 g an 4-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (76%) konzentriert.
Eine Lösung aus 4-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (3,7 g, 17,0 mmol) in 95 ml Ethanol und 70 ml Ethylacetat wird mit 5% Pd/C (900 mg) behandelt und das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einer H₂ Atmosphäre (60 psi) geschüttelt. Es wird zusätzliches 5% Pd/C (900 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird erneut H₂ bei 60 psi ausgesetzt, während es über Nacht auf 50°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 1% Stufengradient von 0 bis 10% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) ergibt 1,16 g des Titelamins (33%).
Amin 50
Das Amin 50 wird aus 5-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol in einem Verfahren hergestellt, das zu dem für die Herstellung des Amins 49 beschriebenen ähnlich ist.
Amin 51
Methylindol-4-carboxylat (7,0 g, 40 mmol) und Eschenmoser Salz (N,N-Dimethylmethylenammoniumiodid, 7,8 g, 42 mmol) werden in 130 ml Essigsäure vereinigt. Nach dem Erhitzen auf 65°C für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit Ethylacetat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylesterhydroiodid in quantitativer Ausbeute getrocknet.
Eine 0°C Lösung aus 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylesterhydroiodid (19 g, 52,7 mmol) in 75 ml Methanol und 75 ml 2-Nitropropan wird nacheinander mit Dimethylsulfat (10 ml, 105,5 mmol) und festem Natriummethoxid (6,3 g, 110,6 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und nach dem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (300 ml) und gesättigter wässriger NH₄Cl Lösung (500 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester in quantitativer Ausbeute konzentriert.
Eine Lösung aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester (14,8 g, 53,6 mmol) in 70 ml Tetrahydrofuran und 70 ml an Ethylacetat wird mit Raney Nickel (3,3 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht unter einer H₂ Atmosphäre (60 psi) erhitzt (60°C). Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 2,5% Stufengradient von 2,5 bis 20% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) ergibt 9,21 g des Titelamins (71%).
Amin 53
Eine Lösung des Amins 52 (1,0 g, 4,06 mmol) und NH₄Cl (800 mg, 15 mmol) in 100 ml Methanol wird mit 5 ml wasserfreiem NH₃ befüllt. Das entstehende Gemisch wird in eine Bombe eingeschlossen und für 40 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (SiO₂, 10% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) unter Bildung von 344 mg des Titelamins (37%) gereinigt.
Amin 55
Eine 0°C Lösung aus 1,2-Diamino-2-methylpropan (650 ml, 6,21 mmol), Indol-3-carbonsäure (1,0 g, 6,21 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,7 ml, 15,2 mmol) in 30 ml an CH₂Cl₂ wird mit 1-[3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,2 g, 6,21 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO₂, 10% an 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) ergibt 752 mg des Titelamins (52%).
Amin 57
6-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol wird aus 6-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol durch ein Verfahren hergestellt, das zu dem für das Amin 49, Absatz 1 beschriebenen ähnlich ist.
Eine Lösung aus 6-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (1,16 g, 4,91 mmol) in 6 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol wird mit CuSO₄ × 5 H₂O (400 mg, 1,35 mmol) und NaBH₄ (882 mg, 23,3 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit H₂O (20 ml), CH₂Cl₂ (20 ml) und konzentriertem NH₄OH (5 ml) behandelt. Nach 1 Stunde werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 951 mg des Titelamins (94%) konzentriert.
Amin 58
6-Benzyloxyindol-3-carboxaldehyd wird in 2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethylamin umgewandelt, indem man nacheinander die für das Amin 61, erster Absatz und dann für das Amin 57, erster und zweiter Absatz beschriebenen Verfahren befolgt.
Eine Lösung aus 2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethylamin (4,9 g, 16,6 mmol) in 125 ml an CH₂Cl₂ wird mit t-Butyloxycarbonylanhydrid (BOC₂O, 4,0 ml, 17,5 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 5,01 g an [2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (76%) gereinigt.
Eine Lösung aus [2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (4,62 g, 11,7 mmol) in 300 ml Ethanol wird mit 5% Pd/C (1,0 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird unter einer H₂ Atmosphäre mit 60 psi über Nacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Phenol wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit Triton-B (8,5 ml, 17,6 mmol) und Bromacetonitril (900 μl, 12,8 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit H₂O (100 ml) verdünnt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit H₂O (2 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 954 mg des Bocgeschützten Amins 58 (24%) gereinigt.
Das Boc-geschützte Amin wird im wesentlichen wie für das Amin 6 beschrieben unter Bildung des Titelamins 58 mit einer Ausbeute von 66% von den Schutzgruppen befreit.
Amin 59
Das Titelamin wird aus 5-Benzyloxy-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol durch Befolgen der für das Amin 57, erster und zweiter Absatz, gefolgt von den für das Amin 58, zweiter bis vierter Absatz beschriebenen Verfahren hergestellt.
Amin 60
Das Amin 60 wird aus 7-Fluorindol hergestellt, indem man nacheinander die für das Amin 51, erster Absatz, Amin 49, erster Absatz und Amin 51, dritter Absatz beschriebenen Verfahren befolgt.
Amin 61
Eine Lösung aus Methyl-3-formylindol-6-carboxylat (8,0 g, 39,3 mmol) in 270 ml Methanol wird mit Dimethylamin (40% wässrig, 267 ml, 2,56 mol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 45 Minuten wird NaBH₄ (4,45 g, 118,1 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 55°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und wird dann mit CHCl₃ (200 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 100 Ethylacetat, dann 20% 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) unter Bildung von 9,07 g an 3-Dimethylamino methyl-1H-indol-6-carbonsäuremethylester (99%) gereinigt. Das Amin 61 wird aus 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-6-carbonsäuremethylester im wesentlichen gemäß den für Amin 49, erster Absatz und Amin 51, dritter Absatz beschriebenen Verfahren hergestellt.
Amine 52, 56, 62, 65 und 87
Die Titelamine werden jeweils aus Methylindol-5-carboxylat, 5-Cyanoindolmethylindol-7-carboxylat, 6-Cyanoindol und 4-Cyanoindol in einem Verfahren hergestellt, das zu dem ähnlich ist, welches für die Herstellung von Amin 51 beschrieben ist.
Amin 63
Das Amin 63 wird aus Amin 62 mit einer Ausbeute von 61% hergestellt, indem man im wesentlichen das für Amin 53 beschriebene Verfahren befolgt.
Amin 64
Das Titelamin wird wie für die Amine 8a und 8b, Absätze 1 bis 6 beschrieben hergestellt.
Amin 66
Eine Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (609 mg, 2,0 mmol) wird in trockenem Dimethylformamid (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und mit Natriumhydrid (84 mg, 2,1 mmol, 60% Dispersion in Öl) behandelt, das portionsweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird in einem Eis/Wasserbad gekühlt und Methyl-2-chloracetat (434 mg, 4,0 mmol) wird tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit gesättigter Kochsalzlösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird getrocknet und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der durch Silicagelchromatographie (Gradientenelution, Chloroform mit 1%–10% an 20% Methanol in Acetonitril) unter Bildung von 230 mg an [2-(7-(Methoxycarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (30%) gereinigt wird.
Eine Lösung aus Methansulfonamid (106 mg, 1,12 mmol) und Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 0,56 ml, 1,12 mmol) in trockenem Dichlormethan (5,0 ml) wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus [2-(7-(Methoxycarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (160 mg, 0,425 mmol) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer 1 N HCl Lösung (3,4 ml) gestoppt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 220 mg an [2-(7-Methansulfonamidylcarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (90%) eingedampft.
Das Titelamin wird aus [2-(7-(Methansulfonamidylcarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie für die Herstellung von Amin 1 beschrieben hergestellt (108 mg, 70%).
Amin 67
[2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (500 mg, 1,46 mmol) wird in Boran in Tetrahydrofuran (3,0 ml einer 1,0 M Lösung, 3 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann durch die Zugabe von Methanol, das mit HCl Gas gesättigt ist (1,5 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten hydrolysiert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) behandelt. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden getrocknet und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der durch Elution von einem SCX Harz (20% an 2 M NH₃ in Methanol in CHCl₃) gereinigt wird, um nach einer Eindampfung 390 mg an [2-(7-(2-Aminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (77%) zu ergeben.
[2-(7-(2-Aminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (270 mg, 0,78 mmol) und 1H-Benzotriazol-1-ylmethansulfonat (Tet.Lett., 40: 117–120, 1999, 170 mg, 0,82 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6,0 ml) bei Raumtemperatur wird unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in 5% an 2 M NH₃ in Methanol in CHCl₃ (5 ml) aufgenommen und der Feststoff wird durch Filtration entfernt. Eine Eindampfung des Filtrats ergibt 270 mg an 2-(7-(2-Methansulfonylaminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (82%).
2-(7-(2-Methansulfonylaminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (350 mg, 0,82 mmol) wird mit 4,0 M HCl in Dioxan unter Bildung von 170 mg der Titelverbindung von den Schutzgruppen befreit (89%).
Amine 68–71
Die Titelamine werden aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester und jeweils: 4-Methoxycarbonylbenzolborsäure, 4-Acetamidylbenzolborsäure, 3-Methoxycarbonylbenzolborsäure und 5-Methoxycarbonylthiophen-2-ylborsäure unter Verwendung des zur Herstellung von Amin 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Amin 72
Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 1-Vinylimidazol hergestellt, wie dies zur Herstellung des Amins 23 (36%) beschrieben ist, FDMS m/e = 282,2 (M⁺+1).
Amin 73
(2-{7-[2-(4-Cyanophenyl)vinyl]-1H-indol-3-yl}-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 4-Cyanosterol wie für die Herstellung von Amin 23 beschrieben hergestellt (93%). FDMS m/e = 315,2 (M⁺+1).
Das Titelamin wird aus (2-{7-[2-(4-Cyanophenyl)vinyl]-1H-indol-3-yl}-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 28 beschrieben ist. FDMS m/e = 318,2 (M⁺+1).
Amin 74
{1,1-Dimethyl-2-[7-(2-pyrazin-2-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 2-Vinylpyrazin hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (99%). FDMS m/e = 393,2 (M⁺+1).
Die Boc-Schutzgruppe an {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-pyrazin-2-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird wie in Amin 6 beschrieben unter Bildung des Titelamins entfernt (94%). FDMS m/e = 293,2 (M⁺+1).
Amin 75
Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und p-Sulfonamidostyrol wie für die Herstellung von Amin 23 beschrieben hergestellt (70%). FDMS m/e = 370,2 (M⁺+1).
Amin 76
Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-6-ylester wird aus 6-Benzyloxygramin und 2-Nitropropan wie für die Herstellung von Amin 1, Absätze 1 bis 5 beschrieben hergestellt. Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-6-ylester und Acrylonitril werden umgesetzt und die Boc-Schutzgruppe wird aus dem entstehenden Produkt entfernt, wie dies bei der Herstellung von Amin 23 beschrieben ist, um das Titelamin (75%) zu erhalten. FDMS m/e = 240,2 (M⁺+1).
Amin 77
Das 7-Nitroindol (20,0 g, 123,3 mmol) und Eschenmoser's Salz (24,0 g, 129,5 mmol) werden in Eisessig (500 ml) suspendiert und bei 65°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der entstehende Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Dieser Feststoff wird dann in einem Vakuumofen unter Bildung von 39,3 g des gewünschten 7-Nitrograminhydroiodidsalzes (89,4%) getrocknet.
Das 7-Nitrograminsalz (2,0 g, 5,8 mmol) wird in einem Gemisch aus 2-Nitropropan (9,5 ml) und Methanol (9,5 ml) suspendiert. Dimethylsulfat (1,09 ml, 11,5 mmol) wird tropfenweise über eine Spritze zugegeben und die entstehende gelbe Lösung wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Natriummethoxid (0,62 g, 11,5 mmol) wird dann in einer Portion zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigter NH₄Cl Lösung und Ethylacetat gestoppt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ unter Bildung von 1,0 g a 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-nitroindol (69%) getrocknet.
3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-nitroindol (1,89 g, 7,2 mmol) wird in Ethylacetat (75 ml) gelöst und 10 Pd/C (750 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter einem Stickstoffballon für 2 bis 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Entfernung des Pd/C filtriert und das Filtrat wird unter Bildung eines rohen Öls verdampft. Das rohe 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-aminoindol wird sofort in Pyridin (100 ml) gelöst und die Lösung wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Benzolsulfonylchlorid wird langsam zuge geben und das Gemisch wird für 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor das Eisbad entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, bevor es durch die Zugabe von 1 N HCl und Ethylacetat gestoppt wird. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat mehrmals extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ unter Bildung eines rohen Öls getrocknet. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (25% Ethylacetat/ Hexan) unter Bildung von 1,9 g an 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-benzolsulfonamidylindol (71%) gereinigt.
3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-benzolsulfonamidylindol (1,90 g, 5,1 mmol) wird in ein Parr Reaktionsgefäß gegeben und in 3A Ethanol (500 ml) gelöst. Raney Nickel (5 g) wird zur Lösung gegeben. Die Reaktion wird mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und über Nacht bei 60°C unter einem Wasserstoffdruck von 60 psi hydriert. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Raney Nickel wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Lösemittel wird unter Bildung des Titelamins vergedampft.
Amin 78
3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-methansulfonamidylindol wird aus rohem 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-aminoindol und Methansulfonylchlorid hergestellt und 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-methansulfonamidylindol wird durch das für das Amin 77 (2,3 g) beschriebene Verfahren in das Titelamin umgewandelt.
Amin 79
Das Boc-geschütze Titelamin wird aus Boc-α-Methylalanin und Indolin durch das oben für das Amin 20 beschriebene Verfahren hergestellt, außer dass die Reaktion in Dichlormethan ausgeführt wird und das rohe Boc-geschützte Amin wird durch Normalphasenblitzchromatographie (Silicagel, 20–60 Ethylacetat/Hexan) gereinigt.
Zu einem Gemisch des Boc-geschützten Titelamins (1,0 g, 3,3 mmol) in Dioxan (8 ml) bei Raumtemperatur wird 4 M HCl/Dioxan (8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Das entstehende Material wird in Methanol (10 ml) gelöst, mittels einer Kationenaustauschersäule gereinigt und unter Bildung von 640 mg des Titelamins (95%) konzentriert.
Amin 80
Zu einer Lösung aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,55 mmol) in Methanol (20,0 ml) wird 10% Pd/C (0,50 g) in Methanol (2,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 850 mg an {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (81%) eingedampft. FDMS m/e = 395,2 (M⁺+1).
Zu einer Lösung aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (220 mg, 0,57 mmol) in Dioxan (5,0 ml) bei Raumtemperatur wird 4 N HCl (5,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser (25,0 ml) aufgenommen, gesättigtes NaHCO₃ (5,0 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockne unter Bildung von 150 mg des Titelamins (90%) eingedampft.
Amin 81
3-Trifluormethylbrombenzol (1 Äquivalent) wird in Dimethylsulfoxid (3 ml/mmol) unter Argon gelöst und Bis(pinacolato)dibor (1,1 Äquivalente), Kaliumacetat (3 Äquivalente) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium-(II)-dichloriddichlormethankomplex (0,03 Äquivalente) werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C erhitzt und dann für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (0,8 Äquivalente), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium-(II)-dichloriddichlormethan (0,03 Äquivalente) und 2 M Na₂CO₃ (5 Äquivalente) werden unter Argon zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C erhitzt und kann bei dieser Temperatur über Nacht rühren. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat oder CH₂Cl₂ extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung der Boc-geschützten Titelverbindung chromatographiert (Silicagel, CH₂Cl₂/ethanolisches NH₃, 98/2).
Das Boc-geschützte Amin wird in 5 N HCl in Isopropanol (5 ml/mmol) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird verdampft, in Ethanol gelöst und auf eine 5 g SCX Säule aufgetragen, die mit Methanol konditioniert ist. Die Säule wird zweimal mit 5 ml Ethanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen. Die Titelverbindung wird dann mit 5 ml ethanolischem NH₃ und 5 ml Ethanol eluiert. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das von den Schutzgruppen befreite Amin.
Amine 82–84
Die Titelamine werden aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1 H-indol-7-ylester und jeweils Ethyl-3-brombenzoat, 3'-Bromacetophenon und 4'-Bromacetophenon unter Verwendung des für die Herstellung von Amin 81 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Amin 85
Das Amin 85 wird durch Hydrolyse des Methylesters von Amin 62 im wesentlichen gemäß dem für das Amin 86 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Amin 86
Eine Lösung des Amins 61 (2 g, 8,12 mmol) in 24 ml Tetrahydrofuran und 8 ml McOH wird mit wässrigem 1 M LiOH (8,1 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 60°C erhitzt. Eine zusätzliche Portion an wässrigem 1 M LiOH (2 ml) wird zugegeben und das Erhitzen wird über Nacht für 24 Stunden fortgesetzt, um die Hydrolyse bis zur Vollständigkeit zu treiben. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Bildung des rohen Lithiumsalzes als weißer Feststoff konzentriert.
Amin 88
Das Amin 88 wird aus Indol-2-carbonsäure und 1,2-Diamino-2-methylpropan im wesentlichen gemäß dem für das Amin 55 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Borsäuren
Die Borsäuren 1 bis 5 werden aus kommerziellen Quellen zur Verwendung erhalten, wie dies in Schema 2 beschrieben ist. Die Borsäuren sind im folgenden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
Arylhalogenide der Formel V
Arylhalogenid 1
Eine Lösung des Epoxids 22 (496 mg, 1,69 mmol) und des Amins 6 (410 mg, 1,69 mmol) in trockenem Ethanol (10 ml) wird bei 110°C über Nacht erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösemittels wird der Rückstand durch Blitzchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 95:5 bis 85:15) unter Bildung von 150 mg der Titelverbindung (17%) gereinigt. MS m/e = 538,2 (M⁺+1). Arylhalogenid 2
Die Titelverbindung wird aus Epoxid 31 und Amin 6 wie oben für Arylhalogenid 1 beschrieben, hergestellt. Arylhalogenid 3
Die Titelverbindung wird aus Epoxid 31 und Amin 11 wie oben für das Arylhalogenid 1 beschrieben, hergestellt.
Repräsentatives Verfahren 1: Aminierung des Epoxids
Es wird ein Gläschen mit einer Lösung eines einzelnen Amins der Formel III (0,2 M Ethanol oder t-Butanol, 90 μM) und einer Lösung eines einzelnen Epoxids der Formel II (0,2 M in Dimethylsulfoxid, 80 μM) befüllt. Das Gläschen wird zugeschmolzen und für 24–48 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methanol verdünnt und über eine Kationenaustauschersäule gegeben, wobei das basische Material mit methanolischem 1 N Ammoniak eluiert wird.
Repräsentatives Verfahren 2: Aminierung des Epoxids
Ein gerührtes Gemisch aus einem Epoxid der Formel II (1 Äquivalent) und einem Amin der Formel III (1–2 Äquivalente) in Ethanol, Methanol, n-Butanol oder t-Butanol wird bei 70–80°C für 2 bis 72 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter Bildung eines rohen Öls bis zur Trockne verdampft, das wahlweise mit Methanol oder Ethanol verdünnt wird und vor einer weiteren Reinigung über eine Kationenaustauschersäule gegeben wird (Elution des Produkts als freie Base mit methanolischem 1 N Ammoniak).
Die Endprodukte, die durch das repräsentative Verfahren 1 oder 2 hergestellt werden, können ferner durch Blitz- oder Radialchromatographie gereinigt werden. Typische Chromatographiebedingungen umfassen: a) Die Verwendung eines variablen Gemisches aus 25:5:1 Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid und 9:1 Chloroform/Methanol, b) eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH₂Cl₂/ethanolischem NH₃ Gradienten, c) Dichlormethan/6–12% Methanol, 0,15–0,35 M Ammoniak in Dichlormethangradient, d) Methylenchlorid mit einem Stufengradienten von 2 bis 8% Methanol, e) Chloroform/2,0 M Ammoniak in Methanol von einer 0–10% bis 6–20% Gradientenelution oder f) isokratisch 6–8% an 2 M Ammoniak in Methanol : 92–94% Dichlormethan.
Alternativ dazu können die Endprodukte auf einem mit C18 versehenen Silicagel mittels einer Umkehrphasenflüssigchromatographie (Acetonitril/Wasser mit 0,01% Chlorwasserstoffsäure oder 0,1 Trifluoressigsäure) entweder mit Massenverfolgung oder UV Verfolgung gereinigt werden. Wenn die Reinigung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer freien Base führt, kann die so hergestellte freie Base einer Salzbildung unterzogen werden, beispielsweise durch Auflösung der freien Base in CH₂Cl₂ oder Diethylether, Zugabe von ethanolischem 1 M HCl oder einer Lösung aus HCl in Diethylether und Verdampfung der flüchtigen Bestandteile oder wie dies im Detail später beschrieben ist.
Beispielsweise kann ein Hydrochloridsalz durch Auflösung der freien Base in Dichlormethan, Diethylether oder einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol und der Zugabe von ethanolischem 1 M HCl, einer Lösung aus HCl in Diethylether oder 0,5 M Ammoniumchlorid hergestellt werden. Das entstehende Gemisch kann für eine kurze Zeit rühren, beispielsweise 5 Minuten, bevor die flüchtigen Bestand teile verdampft werden und eine optionale Verteilung in Diethylether unter Bildung des Hydrochloridsalzes erfolgt.
Die Oxalatsalze können durch Lösen der freien Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat, optional unter Zugabe von Methanol aus Löslichkeitsgründen hergestellt werden. Die entstehende Lösung wird mit 1 Äquivalent einer 0,5 M Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird entweder im Vakuum konzentriert oder zentrifugiert, getrennt und die Feststoffe werden unter Bildung des Oxalatsalzes getrocknet.
Zur Herstellung eines Succinatsalzes kann die freie Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat oder Methanol gelöst und dann mit 1 Äquivalent an Bernsteinsäure in Methanol behandelt werden. Die entstehende Aufschlämmung wird in der minimalen Menge an Methanol gelöst und dann unter Bildung des Succinatsalzes im Vakuum konzentriert.
Die folgende Tabelle zeigt repräsentative Kombinationen aus Aminen und Epoxiden, die wie im repräsentativen Verfahren 1 oder 2 beschrieben, umgesetzt werden. Die Herstellung des gewünschten Produkts wird über Massenspektrumsanalyse (MSA) bestätigt. Die Daten für Emax ± Standardabweichung (SEM), die im späteren Abschnitt „Demonstration der Funktion" diskutiert werden, sind für die Verbindungen ebenfalls mitaufgenommen, wenn sie verfügbar sind. Die Emax Werte stellen das Mittel von mindestens 3 Läufen dar, falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 4
Alternative Herstellung von Beispiel 1
Das Amin 6 (12,08 g, 43,2 mmol, 1,10 Äquivalente) wird in Acetonitril (86 ml), das N-(Trimethylsilyl)acetamid (95% rein, 5,1 g, 39,2 mmol, 1,0 Äquivalente – erwärmt um die Lösung zu erreichen) enthält, gelöst. Das Epoxid 3 wird dann zugegeben (8,0 g, 96% rein, 1,0 Äquivalente) und die Lösung kann bei 24–26°C für 45 Stunden stehen, wonach Wasser (10 ml) und Essigsäure (6,3 g) zugegeben werden. Nach 1,5 Stunden wird die Menge der Lösemittel unter Vakuum entfernt (25°C, 10 mm, 16 Stunden). Das entstehende Glas wird zwischen Ethylacetat (250 ml) und 1 N NaOH (300 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (20 g Molekularsiebe) und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird (linearer Gradient von 0% bis 35% Methanol in Ethylacetat) unter Bildung von 14,4 g der Titelverbindung (87%), nach dem Verdampfen des Lösemittels, chromatographiert.
IR (CHCl₃): 3478 cm^–1. UV (Ethanol): δ(ε) 279(9000), 246(10970), 219(55370). ES MS: 458,2396. Beispiel 194
Ein gerührtes Gemisch aus Epoxid 1 (1 Äquivalent), dem Amin 34 (1,0–1,2 Äquivalente) und Ytterbiumtrifluormethansulfonathydrat (0,1 Äquivalente) in 10 ml CH₃CN wird bei 80°C für 20–60 Stunden erhitzt. Nach der Vollständigkeit wird die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wird zur Trockne eingedampft. Das Ethanolaminprodukt wird durch Blitzchromatographie mittels eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH₂Cl₂/Methanol/ NH₄OH gereinigt.
MS (ES+) 443,1. E_max (SEM) = 25,6 (1,8). Beispiel 195
Das Epoxid 1 (232 mg, 1 mmol), das Amin 33 (255 mg, 1,1 mmol) und Ytterbiumtrifluormethansulfonathydrat (62 mg, 0,1 mmol) in 10 ml Acetonitril wird umgesetzt und wie in Beispiel 194 beschrieben unter Bildung von 92 mg der freien Base der Titelverbindung (20%) gereinigt. Eine 5 ml Methanollösung der freien Base (92 mg, 0,2 mmol) und NH₄Cl (11 mg, 0,2 mmol) wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, in Diethylether behandelt, filtriert und unter Bildung von 95 mg der Titelverbindung getrocknet.
MS (ES+) 459,1 (freie Base). E_max (SEM) = 8,9 (1,7).
Die Tabelle unten zeigt repräsentative Kombinationen der Amine und Epoxide, die wie oben in Beispiel 194 beschrieben, umgesetzt werden. Tabelle 5
Beispiel 199
Eine Lösung aus Amin 64 (105 mg, 0,457 mmol) und Epoxid 5 (82,6 mg, 0,381 mmol) in 2 ml Acetonitril wird mit Ytterbiumtrifluormethansulfonathydrat (23,6 mg, 0,038 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei 60°C über 3 Tage erhitzt und dann mit H₂O gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (SiO₂, 3% 2 M NH₃/Methanol in CHCl₃) unter Bildung von 51 mg (30%) der freien Base gereinigt. Die freie Base wird in einer kleinen Menge Ethylacetat, optional unter Zugabe von Methanol für Löslichkeit gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 1 Äquivalent einer 0,5 M Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird entweder im Vakuum konzentriert oder zentrifugiert, abgetrennt und die Feststoffe werden unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
MS 448,1. E_max (SEM) = 22,8 (n = 1). Beispiele 200 und 201
Das razemische Amin 45 und Epoxid 1 werden auf ähnliche Weise zu dem im repräsentativen Verfahren 2 beschriebenen unter Bildung eines Gemisches der freien Basen der Titelverbindungen gekuppelt. Die Titelverbindungen werden die eine von der anderen durch Normalphasenchiral HPLC (Chiralpak AD, 15% 3 A Ethanol in Heptan mit 0,2% Dimethylethylamin) unter Bildung der freien Base von Beispiel 200 (schnellere Elution) mit 40% Ausbeute und der freien Base von Beispiel 201 mit 35% Ausbeute getrennt. Die Oxalatsalze werden durch getrenntes Lösen jedes der freien Basenisomere mit einer kleinen Menge Ethylacetat, wahlweise durch Zugabe von Methanol für die Löslichkeit gelöst. Die entstehende Lösung wird mit 1 Äquivalent einer 0,5 M Lösung an Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird entweder im Vakuum konzentriert oder zentrifugiert, abgetrennt und die Feststoffe werden unter Bildung der Oxalatsalze getrocknet. E_max (SEM) = jeweils 28,8 (4,4) und 36,3 (9,8). Beispiel 202
Zu einer Lösung des Amins 6 (11,9 g, 48,8 mmol), das in Ethanol (120 ml) gelöst ist, wird eine Lösung des Epoxids 15 (12,0 g, 43,6 mmol), das in Ethanol (30 ml) gelöst ist, gegeben. Die Lösung wird am Rückfluss erhitzt und die Lösung wird bei Rückflusstemperatur für 19 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Feststoff wird durch Biotagechromatographie (97,9:2:0,1 Dichlormethan : Methanol : konzentrietes Ammoniumhydroxid mit einem Gradienten von 95,0:4:0,1 Dichlormethan : Methanol : konzentriertes Ammoniumhydroxid als Eluent) unter Bildung von 9,6 g eines Feststoffs gereinigt. Der Feststoff wird in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst und 4 M HCl in Dioxan (4,8 ml, 19,2 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 5 Minuten gerührt und der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Feststoff wird in Dichlormethan (100 ml) gelöst und in Eis auf 0°C gekühlt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und der Filterkuchen wird in Ethylacetat (100 ml) aufgeschlämmt und am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wird unter Bildung von 9,44 g der Titelverbindung (39%) filtriert. FDMS m/e : 501,2 (M⁺+1). E_max (SEM) = 85,0 (3,5). Beispiel 203
Das Epoxid 3 wird mit dem Amin 7 gemäß dem repräsentativen Verfahren 2 umgesetzt. Das rohe Aminierungsgemisch (290 mg) wird in 10 ml Ethanol gelöst, 2 M NaOH (2 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch kann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und auf eine SCX Säule gegeben. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10 NH₃ in Ethanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung von 220 mg der Titelverbindung (80%) eingedampft. MS (positives Ion): 478,4. E_max (SEM) = 73,8 (8,0). Beispiel 204
Eine Lösung des Amins 61 (1,2 Äquivalente) und des Epoxids 2 in t-Butanol (0,2 M) wird bei 80°C für 24 Stunden erhitzt. Die Lösung der rohen freien Base wird direkt mit zerkleinertem festem NaOH (5 Äquivalente) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 3 Tage bei 70°C erhitzt und dann konzentriert. Eine Reinigung des rohen Produkts durch Umkehrphasen HPLC (YMCA ODSA C18 5 Micrometersäule, Gradient von 5–95% CH₃CN in H₂O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute, über 12 Minuten) ergibt die Titelverbindung. MS 466,0. E_max (SEM) : 67,0 (2,6).
Die Tabelle unten zeigt repräsentative Kombinationen von Aminen und Epoxiden, die wie oben in Beispiel 204 beschrieben, umgesetzt werden Tabelle 6

Repräsentatives Verfahren 5: Suzuki Kupplung

Verfahren 5(a)
Eine Verbindung der Formel V (6,4 mmol) wird in 50 ml trockenem Dioxan gelöst und sorgfältig mit Argon gespült. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin) (750 mg, 0,64 mmol) wird unter Argon zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis das Gemisch homogen wird. Die klare Lösung wird in Aliquots von 2 ml aufgeteilt und jedes Teströhrchen wird mit 2 Äqjuivalenten Arylborsäure und 500 Microliter an 2 M wässrigem Natriumcarbonat unter Argon befüllt. Die Teströhrchen werden verschlossen und in einem Mikrowellenofen (MLS ETHOS 1600) für 35 Minuten erhitzt und bei 100°C mit 1000 W. Nach der vollständigen Umwandlung werden die Proben mit 2 ml Wasser verdünnt und mit 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extraktion wird mit 2 ml Dichlormethan wiederholt. Die organischen Lösungen werden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet Das organische Filtrat wird mit vorbehandeltem Amberlyst 15 (3 bis 4 g jeweils) behandelt. (Vor der Verwendung wird Amberlyst 15 mit Dichlormethan, Ethanol und dann Dichlormethan vorgewaschen, bis das Filtrat farblos ist). Die Suspensionen werden für 30 Minuten auf einem Rundschüttler geschüttelt und filtriert. Das Amberlyst wird wiederholt mit Dichlormethan/Ethanol 1:1 (4 × 3 ml) gewaschen und dann wiederholt mit Dichlormethan/ethanolischem Ammoniak 1:1 behandelt. Schließlich wird das Harz mit ethanolischem Ammoniak über Nacht behandelt. Die alkalischen Filtrate werden gesammelt und eingedampft.
Verfahren 5(b)
Ein Gemisch aus einem Arylhalogenid der Formel V (1,2 mmol) einer Borsäure (2,4 mmol), Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin) (0,06 mmol) und 2 M wässrigem Natriumcarbonat (1,5 ml) in Dioxan (20 ml) wird über Nacht bei 100°C in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Die Endprodukte, die mittels Suzuki Kupplung hergestellt wurden, können durch Normalphasenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/ethanolischer Ammoniak) unter Bildung der freien Basen oder durch Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure oder 0,01% HCl in Wasser) unter Bildung des Trilfuoracetats oder der Hydrochloridsalze gereinigt werden. Die als Salze entstehenden Endprodukte können auch in einem getrennten Salzbildungsschritt durch Lösen der freien Base in Ethanol oder Dichlormethan und Behandlung der Lösung mit einer Säure, beispielsweise 1 N ethanolischer HCl hergestellt werden. Die Entfernung aller flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck ergibt das gewünschte Salz.
Die Tabelle unten zeigt die repräsantativen Kombinationen der Arylhalogenide und Borsäuren, die wie oben im Repräsentativen Verfahren 5(a) oder 5(b) beschrieben, umgesetzt werden. Tabelle 7

Beispiel 219
Es wird Kaliumcarbonat (14 mg) zu 2 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und für 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Verbindung von Beispiel 115 (27 mg), die in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst ist, wird zu dem Gemisch gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,5 ml Wasser. Das Gemisch kann für 10 bis 15 Minuten rühren und dann werden 0,1 ml an 30% Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten werden 15 ml gesättigte wässrige Natriumsulfitlösung und 5 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 28 mg der freien Base der Titelverbindung (100%) eingedampft. Die freie Base wird in Methanol gelöst und 1 Äquivalent Bernsteinsäure (6 mg) wird zugegeben. Das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung eingedampft. FDMS m/e = 557 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 220
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 187 wie zur Herstellung der Präparation von Beispiel 219 beschrieben, hergestellt. FDMS m/e = 568,1 (M⁺+1). Beispiel 221
Der rohe Rückstand, der die Verbindung von Beispiel 124 enthält, wird in Tetrahydrofuran gelöst und 1,2 Äquivalente Lithiumhydroxid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und auf C18 gebundenem Silicagel mittels Umkehrphasenflüssigchromatographie (Acetonitril/Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
FDMS m/e 465,2. Beispiel 222
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 146 (1,02 mmol) in Methanol wird 10% Pd/C (100 mg/mmol des Substrats) in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserstoff über Nacht gereinigt und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne eingedampft.
FDMS m/e = 516,2 (M⁺+1). Beispiel 223
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 132 (200 mg, 0,43 mmol) in Methanol wird 2 N NaOH (1,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und am Rückfluss für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser 820 ml) aufgenommen, mit 1,0 N HCl auf pH 5,0 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 50 mg der Titelverbindung (25%) zur Trockne eingedampft.
FDMS m/e = 480,1 (M⁺+1). Beispiel 224
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 137 (200 mg, 0,43 mmol) gemäß einem Verfahren, das im wesentlichen zu dem für Beispiel 223 beschriebenen ähnlich ist, unter Bildung von 50 mg der Titelverbindung (85%) hergestellt.
FDMS m/e = 495,2 (M⁺+1). Beispiel 225
Die Verbindung von Beispiel 224 (0,15 mmol) wird in Methanol (0,015 mmol des Soluts/ml) gelöst. Es wird 2 N NaOH zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und dann für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Gemisch wird auf etwa 2 ml eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser auf 20 ml verdünnt. Die entstehende Lösung wird durch eine C18 Kartusche gegeben, mit Wasser (50 ml) gewaschen und mit Methanol (25 ml) eluiert. Die organische Phase wird unter Bildung eines weissen Feststoffs (90%) eingedampft.
FDMS m/e = 495,2 (M⁺+1). Beispiel 226
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 224 (146 mg, 0,30 mmol) in Methanol (10 ml) wird NH₄Cl (15,8 mg, 0,30 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und unter Bildung von 155 mg der Titelverbindung (100%) zur Trockne eingedampft.
FDMS m/e = 495,1 (M⁺+1). Beispiel 227
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 147 in Methanol (5 ml) wird 1 N NaOH (1,0 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser (10,0 ml) aufgenommen, durch eine C18 Kartusche gegeben, mit Methanol (20 ml) eluiert und unter Bildung von 45 mg der Titelverbindung (50%) zur Trockne eingedampft.
FDMS m/e 491,3 (M⁺+1). Beispiel 228
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 145 durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen ähnlich zu dem zur Herstellung von Beispiel 227 beschriebenen, ist.
FDMS m/e = 493,1 (M⁺+1). Beispiel 229
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 137 (250 mg, 0,52 mmol) in Toluol (50 ml) werden Dimethylzinnoxid (43 mg, 0,26 mmol) und Azidotrimethylsilan (600 mg, 5,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit 20% Methanol (2 N Ammoniak) in Dichlormethan unter Bildung von 150 mg der freien Base der Titelverbindung (56%) chromatographiert. Bernsteinsäure (34,1 mg, 0,289 mmol) in Methanol (1,0 ml) wird zugegeben und das entstehende Gemisch kann rühren, ehe es unter Bildung von 18 mg der Titelverbindung (100%) zur Trockne eingedampft wird.
FDMS m/e = 519,3 (M⁺+1). Beispiel 230
Die freie Base der Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 143 (76 mg, 0,16 mmol) und Azidotrimethylsilan (190 mg, 1,62 mmol) unter Bildung der Titelverbindung durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen analog zu dem in Beispiel 229 beschriebenen ist.
FDMS m/e = 515,2 (M⁺+1). Beispiel 231
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 137 (87 mg, 0,18 mmol) in Ethanol (10,0 ml) wird Cysteamin (25 mg, 0,22 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird unter Bildung von 42 mg der freien Base der Titelverbindung (44%) chromatographiert. (5% Methanol (2 N Ammoniak) in Dichlormethan). Das Succinatsalz wird wie in Beispiel 229 beschrieben unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
FDMS m/e = 536,0 (M⁺+1). Beispiel 232
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 144 und Azidotrimethylsilan unter Bildung der Titelverbindung durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen analog zu dem in Beispiel 229 beschriebenen ist.
FDMS m/e = 517,2 (M⁺+1). Beispiel 233
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 23 (0,185 mmol) in 1,5 ml t-Butanol wird mit NaOH (100 mg) behandelt. Ethanol (1,5 ml) wird zur Verbesserung der Löslichkeit zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentri_ert und durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 5 Mikrometersäule, Gradient von 5–95% CH₃CN in H₂O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute, über 12 Minuten) unter Bildung von 28,2 mg der Titelverbindung (30%) hergestellt. Beispiele 234–237
Die Titelverbindungen werden jeweils aus der Verbindung von Beispiel 24, 151, 168 und 169 a_uf ähnliche Weise zu der in Beispiel 233 beschriebenen, hergestellt. Beispiel 238
Eine Lösung der rohen freien Base des Produkts von Beispiel 69 (195 mg, 0,408 mmol) in 1,2 _ml an 3:1:1 Tetrahydrofuran : Methanol : H₂O wird mit LiOH (30 mg, 1,25 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 2 Tage bei 70°C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Produkts durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 mit einer 5 Mikrometersäule, Gradient von 5–95% CH₃CN in H₂O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute, über 12 Minuten) ergibt 88,2 mg der Titelverbindung (43%). Beispiele 239–241
Die Titelverbindungen werden durch Hydrolyse der rohen freien Base aus dem Produkt der entsprechenden Beispiele 70, 75 und 76 auf ähnliche Weise zu der in Beispiel 238 beschriebenen, hergestellt. Beispiel 242
Eine Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 153 (87,6 mg, 0,189 mmol) in 1,2 ml an 3:1:1 Tetrahydrofuran : Methanol : H₂O wird mit LiOH (7 mg, 0,282 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 11 Tage gerührt. Zusätzliches LiOH (7 mg, 0,282 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 70°C über Nacht erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Produkts durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 mit einer 5 Mikrometersäule, Gradient von 5–95% CH₃CN in H₂O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute über 12 Minuten) ergibt 31 mg der Titelverbindung (34%). Beispiel 243
Die Titelverbindung wird mit 54% Ausbeute durch Hydrolyse der freien Base der Verbindung von Beispiel 154 mit LiOH auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 242 beschriebenen ähnlich ist. Beispiel 244
Die Verbindung von Beispiel 116 (97 mg) wird in 6 ml Methanol gelöst. Natriumhydroxid (2 N, 3 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wasser (10 ml) wird zugegeben und der pH des Gemisches wird mittels 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird eingedampft. Das Produkt wird mittels HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten auf YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril) unter Bildung von 15,9 mg der Titelverbindung gereinigt.
FDMS m/e = 543 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 245
Die rohe Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 116 (97 mg) mittels eines in Beispiel 219 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das rohe Produkt wird mittels HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten aus YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril) unter Bildung von 60,8 mg der Titelverbindung hergestellt.
FDMS m/e = 542 (M⁺+1 der freien Base) Beispiel 246
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 178 (103 mg, 0,186 mmol) in Methanol (5 ml) wird Natriumhydroxid (0,93 ml, 2 M, 1,86 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann mit HCl verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC (Acetonitril/0,01% HCl in Wasser) unter Bildung der Titelverbindung (41%) chromatographiert.
FDMS m/e = 541 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 247
Die Verbindung von Beispiel 182 wird mittels des für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 246 (57%) beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
FDMS m/e = 526 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 248
Die Verbindung von Beispiel 180 wird mittels des für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 246 (88%) beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
FDMS m/e = 541 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 249
Die Verbindung von Beispiel 184 wird mittels des für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 246 (32%) beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt.
FDMS m/e = 526 (M⁺+1 der freien Base). Beispiel 250
Die Verbindung von Beispiel 181 wird mittels des für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 246 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung umgewandelt, mit der Ausnahme, dass die Chromatographie auf der rohen freien Base nicht ausgeführt wird. An Stelle dessen wird die rohe freie Base in einer kleinen Menge Ethylacetat gelöst und mit 1 Äquivalent Bernsteinsäure in Methanol behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird in einer minimalen Menge Methanol gelöst und dann im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (78%) konzentriert.
FDMS m/e = 547 (M⁺+1 der freien Base). Beispiele 251 und 252
Die Titelverbindungen werden getrennt aus der Verbindung der jeweiligen Beispiele 187 und 190 hergestellt, wie dies in Beispiel 229 beschrieben ist.
FDMS m/e = 593,1 (M⁺+1) und FDMS m/e = 515,2 (M⁺+1). BEISPIEL 253
BEISPIEL 254
BEISPIEL 255
Die Titelverbindungen werden jeweils getrennt aus der Verbindung von Beispiel 188, der Verbindung von Beispiel 189 und der Verbindung von Beispiel 252 hergestellt, wie dies für die Herstellung von Beispiel 222 beschrieben ist.
FDMS m/e = 527,2 (M⁺+1), 604,2 (M⁺+1) und FDMS m/e = 517,24 (M⁺+1). Beispiel 256
Die Verbindung von Beispiel 1 (8,87 g, 18,8 mmol, 1,00 Äquivalente) wird auf einmal mit konzentrierter HCl (1,57 ml, 0,95 Äquivalente) in Ethylacetat (221 ml, 25°C) behandelt. Das Ethylacetat wird unter Vakuum eingedampft und der Feststoff wird mit 250 ml Diethylether (3 Stunden) gerührt, wonach das Gemisch filtriert wird, und der entstehende Feststoff unter einem Stickstoffstrom unter Bildung von 8,98 g der Titelverbindung (93%) getrocknet wird.
MS: 459,2. Beispiel 257
Eine Lösung der rohen freien Base von Beispiel 99 (285 mg, 0,64 mmol) in 7,5 ml Dimethylsulfoxid wird mit pulverisiertem K₂CO₃ (177 mg, 1,28 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 73 μl an 30% H₂O₂ werden tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird 1 ml an 20% KOH und zusätzliche 200 μl an 30% H₂O₂ zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden 20 ml H₂O zugegeben und das entstehende Gemisch wird in einem H₂O Bad für 1 Stunde gekühlt und dann mit CHCl₃ extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 mit einer 5 μm Säule, Gradient von 5–95% CH₃CN in H₂O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute, über 12 Minuten) unter Bildung von 25 mg der Titelverbindung (8%) gereinigt.
MS 464,2. Beispiele 258 und 259
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 216 in trockenem Ethanol wird 10% HCl in Ethanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen mit Ethanol werden die Produkte mit 10% NH₃ in Ethanol eluiert, eingedampft, abgetrennt und mittels präparativer HPLC (C18 gebundene Silicagelumkehrphasenflüssigchromatographie (Acetonitril/Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure) unter Bildung der Titelverbindungen gereinigt. Beispiele 260 und 261
Die Titelverbindungen werden wie für die Beispiele 258 und 259 beschrieben, aus der Verbindung von Beispiel 218 hergestellt.
Die Tabelle unten zeigt die E_max Daten, die für die Verbindungen der Beispiele 219–261 gesammelt wurden. Tabelle 8
Funktionsdemonstration
Die Gene, die kodieren für den humanen β₁-adrenergen Rezeptor (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920–7924, 1987), den humanen β₂-adrenergen Rezeptor (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 46–50, 1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6995–6999, 1987) und den humanen β₃ adrenergen Rezeptor (Granneman et al., Molekular Pharmacology, 44(2): 264–270, 1993) werden einzeln in einen phd Expressionsvektor (Grinell et al., Bio/technology, 5: 1189–1192, 1987) subkloniert und in die DXB-11 Ovarzellinie des Chinesischen Hamsters (CHO) durch Calciumphosphatfällungsverfahren trans fiziert. Die stabil transfizierten Zellen werden bis zu 95% Konfluenz in 95% Dulbeccos modifiziertem Eagles Medium (DMEM), 5% fetalem Rinderserum und 0,01% Prolin angezogen. Das Medium wird entfernt und die Zellen werden mit Phosphat-gepufferter (pH 7,4) Kochsalzlösung (ohne Magnesium und Calcium) gewaschen. Die Zellen werden dann mittels einer enzymfreien Zelldissoziationslösung (Specialty Media, Lavallette, New Jersey) abgehoben und durch Zentrifugation pelletiert.
Zellen aus jeder der obigen Zelllinien werden resuspendiert und zu einer Platte mit 96 Vertiefungen (20 000/Vertiefung) gegeben. Die Zellen werden bei 37°C mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung für 20 Minuten in Puffer (Hank's Balanced Salt Solution, 10 mM HEPES, 0,1% BSA, 1 mM L-Ascorbinsäure, 0,2% Dimethylsulfoxid, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, pH 7,4) inkubiert. Nach dem Anhalten der Inkubation mit Stoppuffer (50 mM Na-Acetat, 0,25% Triton X-100, pH 5,8) wird der c-AMP Spiegel durch den Scintillationsproximitätstest (SPA) mittels einer Modifikation des im Handel erhältlichen c-AMP Kits (Amersham, Arlington Heights, IL) mit Kaninchen anti-cAMP Antikörper (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) für den Kit quantifiziert.
Sigmodiale Dosis-Reaktionskurven aus dem Rezeptor-gekuppelten c-AMP Ganzzelltest werden an eine logische Gleichung mit 4 Parametern mittels einer nicht-linearen Regression angepasst: y = (α – d)/(1+(Dosis/c)^b + d, worin a und d Reaktionen bei 0 und der Maximaldosis sind, b der Steigungsfaktor ist und c die wie vorher beschriebene EK₅₀ ist (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97–E102, 1978). Die EK₅₀ wird als die Konzentration ermittelt, die 50% der maximalen Reaktion gegenüber jedem Agonisten hervorruft.
Isoproterenol wird in der Technik als nicht-selektiver β₃ Agonist akzeptiert und wird verbreitet als Vergleichsfaktor bei der Evaluierung der Aktivität der Verbindungen verwendet. Siehe Trends in Pharm. Sci., 15:3, 1994. Die prozentuale intrinsische Aktivität (Emax) der repräsentativen Verbindungen der Erfindung wird relativ zu Isoproterenol durch die maximale Reaktion der Verbindung dividiert durch die maximale Reaktion von Isoproterenol mal 100 ermittelt.
Vorhoftachykardie der Ratte in vitro
Männliche Ratten (250–350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) werden durch Enthauptung getötet. Die Herzen werden entfernt und der linke und rechte Vorhof werden herausgeschnitten und mit einem Faden in Gewebebädern montiert, die 10 ml modifizierte Krebslösung enthalten. Die anfängliche Ruhespannung beträgt 1,5–2,0 g beim Start des Experiments (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145, 1982). Die Gewebe können sich für etwa 30 Minuten mit starker Sauerstoffbegasung vor der Exposition gegenüber einer erfindungsgemäßen Verbindung äquilibrieren. Um die Fähigkeit der Testverbindungen zu evaluieren, die Herzfrequenz zu erhöhen, werden die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kumulativ zugegeben, wenn die Vorhoffrequenz einen stabilen Zustand aus der vorherigen Zugabe erreicht hat. Die Verbindungszugabe wird fortgesetzt, bis keine weitere Zunahme der Vorhoffrequenz mehr auftritt oder eine Konzentration von 10⁴ M erreicht ist. Die Erhöhungen in Schlägen pro Minute (bpm) wird für jede Konzentration der Testverbindung durch ein BioPac System (Br. J. Pharmacol., 126: 1018–1024, 1999) gemessen.
Brauchbarkeit
Als Agonisten des β₃ Rezeptors sind die Salze der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Zuständen bei Menschen und Tieren brauchbar, worin der β₃ Rezeptor bekanntermaßen eine Rolle spielt.
Die Erkrankungen, Störungen oder Zustände, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen unter anderem (1) Diabetes mellitus, (2) Hyperglykämie, (3) Obesität, (4) Hyperlipidämie, (5) Hypertriglyceridämie, (6) Hypercholesterinämie, (7) Atherosklerose der koronaren, cerebrovaskulären und peripheren Arterien, (8) Bluthochdruck, (9) Störungen der Gallenblase einschließlich akuter und chronischer Cholecystitis, (10) Depression, (11) erhöhter intraokularer Druck und Glaucom, (12) unspezifisches Durchfallsyndrom, (13) hepatische Steatose [Fettdegeneration der Leber] und mit Obesität zusammenhängende Erkrankungen/Störungen wie: (14) Gastrointestinale Störungen, einschließlich Magengeschwür, Ösophagitis, Gastritis und Duodenitis (einschließlich der durch H. pylori ausgelösten), intestinale Ulcerationen (einschließlich entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proctitis) und gastrointestinale Ulcerationen, (15) irritables Darmsyndrom und andere Störungen, die eine verringerte Darmmotilität erfordern, (16) diabetische Retinopathie, (17) neuropathische Blasendysfunktion, (18) Osteoarthritis, (19) restrictive Lungenerkrankung, (20) obstruktive Schlafapnöe, (21) kongestives Herzversagen, (22) Venenstau und Hauterkrankungen, die mit einem Venenstau verwandt sind, (23) verringerte Libido (sowohl bei Männern als auch Frauen) und (24) akute und chronische Cystitis. Der Ausdruck „mit Obesität zusammenhängend" meint, dass die Symptome dieser Erkrankungen durch den vorliegenden Salzeffekt auf das Gewicht des Patienten gelindert werden.
Humanpatienten, die einer Obesitätsbehandlung bedürfen, sind jene mit einem Body Mass Index (BMI) > 27 oder jene mit einem BMI ≥ 25, wenn weitere Leiden vorhanden sind, beispielsweise Bluthochdruck, Schlafapnöe und/oder Oesteoarthritis. Eine Patientenpopulation die einen besonderen Behandlungsbedart hat, sind jene mit einem BMI > 30 oder > 27 mit weiteren Leiden.
Humanpatienten mit einem Bedarf für eine Bluthochdruckbehandlung sind häufig übergewichtige Individuen, das heißt jene mit einem BMI ≥ 25, können aber auch ein normales Körpergewicht aufweisen (das heißt einen BMI < 25).
Humanpatienten mit einem Bedarf für eine Typ 2 Diabetesbehandlung sind typischerweise Individuen mit einem BMI < 25, das heißt Individuen, die nicht übergewichtig sind.
Formulierung
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff (Verbindung der Formel I) gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosol (als Feststoff oder in einem flüssigem Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Formulierung 1 Tabletten
Formulierung 2 Suspensionen
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen. Formulierung 3 Intravenöse Lösung
Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
Dosis
Die spezifisch verabreichte Dosis wird durch die einzelnen Umstände bestimmt, die jede Situation umgeben. Diese Umstände umfassen den Verabreichungsweg, die medizinische Vorgeschichte des Empfängers, den pathologischen Zustand oder das Symptom, das behandelt wird, die Schwere der zu behandelnden Zustände/Symptome und das Alter und Geschlecht des Empfängers. Zusätzlich ist es verständlich, dass die verabreichte therapeutische Dosis durch einen Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird.
Im allgemeinen beträgt eine effektive minimale Tagesdosis einer Verbindung der Formel I etwa 5, 10, 15 oder 20 mg. Typischerweise beträgt eine wirksame Maximaldosis etwa 500, 100, 60, 50 oder 40 mg. Vor allem liegt die Dosis zwischen 15 mg und 60 mg. Die exakte Dosis kann gemäß der Standardpraxis in der Medizin durch "Dosistitration" am Patienten bestimmt werden, die die anfängliche Verabreichung einer geringen Dosis der Verbindung und dann die graduelle Erhöhung der Dosis umfasst, bis der gewünschte therapeutische Effekt beobachtet wird.
Verabreichungsweg
Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, topischem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg.
Kombinationstherapie
Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung der Erkrankungen oder Zustände verwendet werden, für die die vorliegenden Salze brauchbar sind, beispielsweise die Behandlung von Obesität und/oder Typ 2 Diabetes. Solche anderen Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die hierfür herkömmlich verwendet werden, gleichzeitig oder sequenziell mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Einheitsdosierungsform bevorzugt, die diese anderen Arzneimittel zusätzlich zum vorliegenden Salz enthält. Demnach umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die, welche auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.

Claims

Verbindung der Formel I
worin die gestrichelte Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung steht. m für 0, 1 oder 2 steht, A¹, A² und A³ für Kohlenstoff oder Stickstoff stehen, mit der Maßgabe, dass nur eines von A¹, A² und A³ für Stickstoff stehen kann, D für NR⁸, O oder S steht, Het für einen optional benzofusionierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring steht, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²², CO₂R²², NR²²R²² NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³, OCO₂R²², OCONR²²R²², SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²), R¹ und R² unabhängig für H, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₄ Halogenalkyl oder SO₂(C₁-C₆ Alkyl) stehen, R³ für H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R⁴ mit X² eine Bindung bildet oder für H, Cyano, C₁-C₆ Alkyl, CONR⁹R⁹ oder CO₂R⁹ steht, R⁵ mit X² eine Bindung bildet oder für H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R⁶ jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl oder C₁-C₆ Alkoxy steht, R⁷ steht für H, CO₂R¹⁰, CONR¹⁰R¹⁰, CH=CHR¹¹, CH₂CH₂R¹¹, NR¹⁰R¹⁰, NR¹⁰SO₂R¹⁰, O(CR¹²R¹³)_nR¹⁴, O(CR¹²R¹³)_pR¹⁵, SO₂R¹⁰, SO₂NR¹⁰R¹⁰, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²², CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³, OCO₂R²², OCONR²²R²², SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²) oder einen Heterocyclus, der unsubstituiert oder substituiert ist durch eine bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²², CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³, OCO₂R²², OCONR²²R²² SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²), R⁸ eine Bindung mit X² bildet oder für H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R⁹ oder zwei R¹⁰ Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R⁹ oder R¹⁰ Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren, R¹¹ für Cyano, CO₂R¹⁶, CONR¹⁶R¹⁶, CONR¹⁶SO₂R¹⁶, SO₂R¹⁶ einen Heterocyclus oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²² CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³, OCO₂R²², OCONR²²R²², SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²), R¹² und R¹³ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₆ Alkyl stehen, R¹⁴ steht für Wasserstoff, CO₂R¹⁷, CONR¹⁷R¹⁷, SO₂R¹⁷, SO₂NR¹⁷R¹⁷, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²² CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³ OCO₂R²², OCONR²²R²², SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²) oder einen Heterocyclus, der unsubstituiert oder substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₄ Halogenalkyl, C₁-C₆ Alkoxy, COR²², CONR²²R²², CO₂R²², NR²²R²², NR²²COR²³, NR²²SO₂R²³, OCOR²³, OCO₂R²², OCONR²²R²² SR²², SOR²³, SO₂R²³ und SO₂(NR²²R²²), R¹⁵ für Cyano, NR¹⁸R¹⁸, NR¹⁸SO₂R¹⁸ oder OR¹⁸ steht, R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R¹⁶ oder zwei R¹⁷ oder zwei R¹⁸ Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R¹⁶ oder R¹⁷ oder R¹⁸ Reste dann mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können, n für 0, 1, 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, X fehlt oder für OCH₂ oder SCH₂ steht, X¹ fehlt oder für (CR¹⁹R²⁰)_q steht, X² fehlt oder für CO, CONR²¹ oder NR²¹CO steht, q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig für H oder C₁-C₆ Alkyl stehen oder R¹⁹ und R²⁰ mit dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C₃-C₇ Rings kombinieren, R²¹ für H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R²² jeweils unabhängig für H, C₁-C₆ Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, und R²³ jeweils unabhängig für C₁-C₆ Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel I nicht folgende ist
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin m für 0 oder 1 steht, Het aus Benzothiophen, Furan, Isoxazol, Oxazol, Pyrrol, Tetrazol und Thiophen ausgewählt ist, worin die Het Reste optional einmal mit Methyl, Cyano, SO₂NH₂ oder COCH₃ substituiert sind, R⁷ steht für H, CO₂H, CH₂CH₂R¹¹, Thienyl, das einmal mit CO₂H substituiert ist, Phenyl, das einmal mit CO₂H substituiert ist, OCH₂CONHSO₂(C₁-C₄ Alkyl, OCH₂CH₂NHSO₂/C₁-C₄ Alkyl), OCH₂CN, OCH2₂CO₂R¹⁷, OCH₂CONR¹⁸R¹⁸, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano oder CO₂H substituiert ist, für OCH₂(Tetrazol), OCH₂(4,5-Dihydrothiazol) oder NHSO₂R¹⁰, R¹⁰ für C₁-C₄ Alkyl oder Phenyl steht, R¹¹ für CO₂R¹⁶, CONR¹⁶R¹⁶, 1,2,3,4-Tetrazol oder Phenyl steht, das einmal mit SO₂NR²²R²² substituiert ist, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R²² jeweils unabhängig für H oder C₁-C₄ Alkyl stehen, und R¹⁹ und R²⁰ jeweils unabhängig für H oder Methyl stehen, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
worin Het für Thien-2-yl steht, das optional mit Cyano, SO₂NH₂ oder COCH₃ substituiert ist, R⁷ steht für H, CO₂H, CH₂CH₂R¹¹, OCH₂CN, OCH₂CO₂H, OCH₂(Tetrazol), Thienyl, das einmal mit CO₂H substituiert ist, oder Phenyl, das einmal mit CO₂H substituiert ist, oder für NHSO₂R¹⁰, und R¹¹ für 1,2,3,4-Tetrazol steht, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, die ausgewählt ist aus
oder einem pharmazeutischen Salz hievon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die das Hydrochloridsalz ist.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Typ 2 Diabetes oder Obesität.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes vom Typ 2.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels umfasst.