JP2002517444A - メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体 - Google Patents
メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
特定の新規スピロピペリジン化合物が、メラノコルチン受容体の作動薬であり、メラノコルチン受容体の活性化に反応性の疾患および障害の、治療、抑制または予防に有効である。従って、本発明の化合物は、肥満、糖尿病、ならびに勃起不全および女性の性機能不全を包含する性機能不全の治療に有効である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、それらに開示の内容全体が引用によりここに援用される仮出願第６
０／０８８９０号（１９９８年６月１１日出願）および第６０／１２３２６号（
１９９９年３月８日出願）に基づくものであり、それらによって優先権を主張す
る。 【０００２】 技術分野 スピロピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬であり、従って、肥
満、糖尿病、および男性および／または女性の性機能不全のようなメラノコルチ
ン受容体の活性に反応性の障害の治療に有効である。 【０００３】 背景技術 プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を
与えることが知られている。それらのいくつかが脳で発現されるメラノコルチン
受容体（ＭＣ−Ｒ）種のＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取お
よび代謝の調節に関与するＰＯＭＣ誘導ペピチドの標的であるという考えを、い
くつかの証拠が裏付けている。肥満の抑制に関して標的にされる特定の単一ＭＣ
−Ｒはまだ確認されていない。 【０００４】 肥満におけるＭＣ−Ｒの関与を示す証拠は、下記の証拠を含む：ｉ）ＭＣ−１
Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現するアゴーチ（Ａ ｖｙ ）マウスが肥満であり、これらの３つのＭＣ−Ｒの作用をブロックすること
が、摂食亢進症および代謝障害を誘発しうることを示す；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノッ
クアウトマウス（Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ， ８８， １３１−１４１，１９
９７）は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満である；ｉ
ｉｉ）ゲッシ動物に脳室（ＩＣＶ）注射した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（Ｍ
Ｃ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、−５Ｒ作動薬）が、いくつかの摂食動物モデル（Ｎ
ＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）において摂食を減少させ、一方、ＩＣＶ注
射したＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、−４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒ、−５Ｒ作動
薬）はこれと逆の効果を示し、摂食亢進を誘発しうる；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳ
Ｈ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性的腹膜投与治療が
、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、および−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって
、摂食および体重増加を減少させることが報告されている。 【０００５】 従って現在のところ５つのＭＣ−Ｒが確認されており、これらは、種々の組織
において発現される。チロシナーゼの調節によってフェオメラニンからユーメラ
ニンへの変換を調節することによってコートカラー（ｃｏａｔ ｃｏｌｏｒ）に
影響を与える、延長座（Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｌｏｃｕｓ）における機能突然変
異（ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）の優位獲得によって、ＭＣ−１Ｒ
が最初に特性決定された。ＭＣ−１Ｒは主としてメラノサイトにおいて発現され
る。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨ受容体を表す。ＭＣ−３Ｒ
は、脳、腸、および胎盤において発現され、摂食および熱発生の調節に関与して
いると考えられる。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化は肥
満の原因であることが分かっている。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪（ｗｈｉｔｅ ｆ
ａｔ）、プラセンタ、および外分泌腺を含む多くの組織において発現される。低
レベルの発現が脳においても見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、減少
した皮脂腺脂質産生を示す（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ， １９９７， ９１， ７
８９−７９８）。 【０００６】 ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、−５Ｒ作動薬、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ
；０．００５〜０．０３ｍｇ／ｋｇ；Ｄｏｒｒら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
， ｖｏｌ．５８， Ｎｏ．２０， １７７７−１７８４， １９９６）の筋肉
投与は、投与後１〜５時間にわたって、３人の一般男性志願者において、間欠的
無痛陰茎勃起を生じさせた。１０人の非器官（ｎｏｎ−ｏｒｇａｎｉｃ）不能症
患者へのＭＴ−ＩＩ（０．０２５ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇ）の筋肉投
与は、５０〜１８０分後に開始される一過性勃起（反応者８人）を生じ、射精後
に陰茎勃起が減退した（１５ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ ６／１４−１９， １９９７， Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ， ＴＮ、
Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙにおいて現在公表されている研究論文，１６０， ３８９
−３９３， １９９８）。 【０００７】 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： 【０００８】 【化１０】 ［式中： Ｃｙ２は、０または１個のＮ原子を有する６員芳香環、またはシクロヘキサン
であり； Ｑは、 【０００９】 【化１１】 であり； Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂ、ＮＳＯ２Ｒａ、ＮＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＣＯＲａ、Ｎ
ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、ＣＨ
ＣＨ２ＯＲｂ、またはＣＨ（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり； Ｙは、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ２で
あり、但し、ＹがＯであるとき、Ｘの環原子は炭素であることを条件とし； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＨ（Ｒｂ）−アリール、ＣＨ（Ｒｂ）−ヘ
テロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜６シクロアルキルであり、該アリールおよ
び該ヘテロアリールは１個または２個のＲｃ基によって任意に置換されていても
よく； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｎ
Ｒｄ）ＮＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミ
ダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミ
ジニル、 【００１０】 【化１２】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル；または、２Ｒｂが、それらに結合している
窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１から選択される追加ヘテロ原子
を任意に有する５または６員環を形成し； Ｒｃは、Ｒｂ、ハロ、ＯＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２，ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３；または、隣接する炭素
原子に結合している２個のＲｃ基が一緒になってメチレンジオキシを形成し； Ｒｄは、Ｈ、ＮＯ２、またはＣＮであり； Ｃｙは、アリール、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリ
ル、あるいは５または６員カルボシクリルであり； ｎは、０〜３であり； ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０、１、または２であり； ｒは、１、２、または３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩を提供する。 【００１１】 式Ｉの化合物の１つの亜群に包含されるものは、Ｃｙ２がベンゼンまたはシク
ロヘキサンである化合物である。 【００１２】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｘが、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ２Ｒａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）
ＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣＨ２ＯＲｂ、またはＣＨＣＨ２−ヘテロアリールである化合
物である。 【００１３】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｑが、 【００１４】 【化１３】 であり、ＲｂおよびＲｃが、式Ｉに定義した通りであり、Ｃｙが、アリール、５
または６員ヘテロアリール、あるいは５または６員カルボシクリルである化合物
である。好ましくは、Ｃｙはベンゼンまたはシクロヘキサンである。 【００１５】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｒ１が、アリールがＲｃによっ
て任意に置換されていてもよいＣＨ２−アリールである化合物である。 【００１６】 好ましい実施態様において、式Ｉａ： 【００１７】 【化１４】 ［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ２Ｒａ、ＣＨＮ（
Ｒｂ）ＣＯＲａ、またはＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａであり； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル
、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、
（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミジニル、 【００１８】 【化１５】 または、 【００１９】 【化１６】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩を提供する。 【００２０】 他の好ましい実施態様に包含されるものは、式Ｉｂ： 【００２１】 【化１７】 ［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＨＣＨ２ＯＲｂ、また
はＣＨＣＨ２−ヘテロアリールであり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩である。 【００２２】 式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のより好ましい実施態様において、＊を付けた炭
素原子はＲ配置を有する。式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物の他のより好ましい実施
態様において、Ｃｙはベンゼンまたはシクロヘキサンである。 【００２３】 式Ｉの代表的化合物は以下の通りである： 【００２４】 【化１８】 【００２５】 本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含ん
で成る、哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防法を提供する。 【００２６】 本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を治療または予防を必要とする患
者に投与することを含んで成る、勃起不全を含む男性または女性の性機能不全の
治療または予防法を提供する。 【００２７】 本発明の他の態様は、有効量のメラノコルチン−４−受容体作動薬を、治療ま
たは予防を必要とする患者に投与することを含んで成る、勃起不全を含む男性ま
たは女性の性機能不全の治療または予防法を提供する。 【００２８】 本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含
んで成る医薬組成物を提供する。 【００２９】 本明細書において、下記の用語は、下記に示す意味を有する。 【００３０】 前記アルキル基は、直鎖または分岐鎖形状の指定の長さのアルキル基を包含す
るものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル等である。 【００３１】 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ
素を包含するものとする。 【００３２】 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを包含する。 【００３３】 「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環を包含する。「５または
６員ヘテロアリール」は、単環式複素芳香環であり、それらの例は、チアゾール
、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジア
ゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を包含する。二環式複
素芳香環は、限定されないが、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾ
チアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリ
ン、プリン、フロピリジン、およびチエノピリジンを包含する。 【００３４】 「５または６員カルボシクリル」という用語は、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルのような、炭素原子だけを有する非芳香族環を包含するものとする。 【００３５】 「５または６員ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から
選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を包含するものとする
。５または６員ヘテロシクリルの例は、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリ
ン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン等である。 【００３６】 前記に定義した用語のいくつかは、前記式に２回以上現れる場合があり、その
ような場合に、各用語は互いに独立して定義され、従って、例えば、ＮＲｂＲｂ は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表す。 【００３７】 医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、有効成分、および、担体
を構成する不活性成分を含んで成る製剤、ならびに、２種またはそれ以上の成分
の複合または凝集、１種またはそれ以上の成分の解離、あるいは１種またはそれ
以上の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接的または間接的に得られ
る製剤を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬
的に許容される担体を混合することによって製造されるどのような組成物も包含
する。 【００３８】 「勃起不全」は、勃起、射精、またはそれらの両方を得ることができない雄の
哺乳動物に関係する障害である。勃起不全の症状は、勃起を得るかまたは維持す
ることができないこと、射精不全、早期射精、オルガスムを得ることができない
ことを含む。勃起不全の増加は、年齢に関係する場合が多く、一般に、身体的疾
患によって、または薬物療法の副作用として起こる。 【００３９】 「女性の性機能不全」は、限定されないが、性欲の欠如およびそれに関係する
覚醒障害（ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、阻害オルガスム（ｉｎｈｉ
ｂｉｔｅｄ ｏｒｇａｓｍ）、潤滑障害（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｆｆｉ
ｃｕｌｔｉｅｓ）、および膣痙のような症状を包含する。 【００４０】 使用される略語 ９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ（ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｂｕ ブチル ｃａｌｃ． 計算値 ＣＢＺ（Ｃｂｚ） ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミドＨＣｌ ｅｑ． 当量 ＥＳＩ−ＭＳ 電子イオン質量分光分析 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ−ＭＳ 急速原子衝撃質量分光分析 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＫＨＤＭＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＭＣ−ｘＲ メラノコルチン受容体（ｘは数字である） Ｍｅ メチル ＭＦ 分子式 ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー Ｍｓ メタンスルホニル ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＣＣ ピリジウムクロロクロメート Ｐｈ フェニル Ｐｒ プロピル ｐｒｅｐ． 調製 ＰｙＢｒｏｐ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオ ロホスフェート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｉｃ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ ン酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン 光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変体 式Ｉの化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物
およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、および個々
のジアステレオ異性体として存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物のそのような
異性形を全て包含するものとする。 【００４１】 本明細書に開示される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を有し、他に
指定されないかぎり、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。 【００４２】 本明細書に開示される化合物のいくつかは、ケト−エノール互変体のような互
変体として存在することができる。個々の互変体およびそれらの混合物は、式Ｉ
の化合物に包含される。 【００４３】 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールまたは酢酸エチルあるいはそれらの混合
物のような好適な溶媒からの分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオ異
性対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体の対は、従来
法によって、例えば、光学活性酸を分割剤として使用することによって、個々の
立体異性体に分離することができる。 【００４４】 あるいは、一般式ＩまたはＩａの化合物の鏡像異性体を、既知の配置の光学的
に純粋な出発物質または試薬を使用して、立体特異合成によって得ることができ
る。 【００４５】 塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機また
は有機酸を包含する医薬的に許容される非毒性塩基または酸から製造される塩を
意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシ
ウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好ましいのは、ア
ンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウ
ム塩である。医薬的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、
第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミ
ン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン
、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカ
イン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミン等を包含する。 【００４６】 本発明の化合物が塩基性である場合に、塩は、無機および有機酸を包含する医
薬的に許容される非毒性の酸から製造される。そのような酸は、酢酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、燐酸、プロピオン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを包含する。特に好ましいのは、クエン酸
、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸、および酒石酸である
。 【００４７】 本明細書において、式Ｉの化合物に関する記載は、医薬的に許容される塩も包
含するものとする。 【００４８】 有効性 式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であり、従って、限定されないが
ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４、またはＭＣ−５を包含するメラノコ
ルチン受容体の１つまたはそれ以上の活性に反応性の疾患、障害、または症状の
、治療、抑制、または予防に有効である。そのような疾患、障害、または症状は
、限定されないが、肥満（食欲を減少し、代謝速度を増加し、脂肪摂取を減少し
、または炭水化物渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）を減少することによる）、真性糖尿病
（糖耐性を増加し、インシュリン耐性を減少することによる）、高血圧症、高脂
血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安、強迫行為、神
経症、不眠症／睡眠障害、物質濫用（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ）、痛み
、男性および女性の性機能不全（不能症、性欲喪失、および勃起不全を含む）、
熱、炎症、免疫変調（ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）、慢性関節リウマ
チ、皮膚日焼け、アクネ、および他の皮膚疾患、およびアルツハイマー病を包含
する神経保護および認識および記憶力向上を必要とする疾患を包含する。式Ｉの
化合物のいくつかはメラノコルチン−４受容体に非常に特異的な活性を示し、そ
れらは、肥満ならびに男性および女性の性機能不全の予防および治療に特に有用
である。 【００４９】投与および用量範囲 有効用量の本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトに投与するどのような好適
な投与経路でも使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与
、非経口投与、眼投与、肺投与、鼻腔投与などを使用することができる。投与形
態は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟
膏剤、エアゾール剤などを包含する。式Ｉの化合物は経口投与するのが好ましい
。 【００５０】 使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治
療される症状、および治療される症状の程度に応じて変化する。そのような投与
量は、当業者によって容易に確認することができる。 【００５１】 糖尿病および／または高血糖症との組み合わせにおいて、または単一で、肥満
を治療する場合に、本発明の化合物を０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体
重の一日用量において、好ましくは単一投与または１日に２〜６回の分割投与あ
るいは持続放出形態で投与する場合に、一般に満足のいく結果が得られる。７０
ｋｇの成人の場合に、合計一日用量は一般に、約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇで
ある。この投与計画は、最適治療反応が得られるように調節することができる。 【００５２】 真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有効な他の疾患
または障害を治療する場合に、本発明の化合物を約０．００１〜約１００ｍｇ／
ｋｇ動物体重の一日用量において、好ましくは単一投与または１日に２〜６回の
分割投与あるいは持続放出形態で投与する場合に、一般に満足のいく結果が得ら
れる。７０ｋｇの成人の場合に、合計一日用量は一般に、約０．０７ｍｇ〜約３
５０ｍｇである。この投与計画は、最適治療反応が得られるように調節すること
ができる。 【００５３】 性機能不全の治療に関しては、本発明の化合物を０．００１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の投与量範囲において、好ましくは単一投与として経口投与するか
または鼻腔スプレーとして投与する。 【００５４】 医薬組成物 本発明の他の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含んで成
る医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合
物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに医薬的に許容される担体および
任意に他の治療成分を含んで成る。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基または無機酸、および有機塩基または有機酸を包含する医薬的に許容され
る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。 【００５５】 本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口（皮下投与、筋肉
投与、および静脈投与）、眼投与（ｏｃｕｌａｒ）（眼球投与）（ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｉｃ）、肺投与（鼻腔または口腔吸入）、または鼻腔投与に好適な組成物を
包含するが、どのような場合にしても、最も好適な投与経路は、治療される症状
の種類および程度、ならびに有効成分の種類に依存する。それらは単位投与形態
であるのが好ましく、薬学分野において周知の方法によって製造することができ
る。 【００５６】 実際の使用において、式Ｉの化合物を、従来の医薬配合法によって、医薬担体
との均質混合物中の有効成分として配合することができる。担体は、経口投与ま
たは非経口投与（静脈投与を含む）のような投与に好ましい製剤形態に依存して
、種々の形態をとることができる。経口投与形態の組成物の製造において、どの
ような一般的医薬媒体でも使用することができ、例えば、懸濁剤、エリキシル剤
、および液剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、ア
ルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などであり；散剤、硬質および軟質カプセル
剤、ならびに錠剤のような経口固体製剤の場合は、担体、例えば、スターチ、糖
、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などを使用
することができ；固体経口製剤が液体経口製剤より好ましい。 【００５７】 それらの投与容易性により、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位
形態であり、それらの場合に、固体医薬担体が使用されることが明らかである。
必要であれば、一般的な水性または非水性法によって、錠剤を被覆することがで
きる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有
しなければならない。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、
当然であるが、変化することができ、単位重量の約２％〜約６０％であるのが好
ましい。そのような治療に有効な組成物における活性化合物の量は、有効投与量
が得られるような量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレーとして
、鼻腔投与することもできる。 【００５８】 錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシ
ア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えば、燐酸二石灰；分解剤、
例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム；および、甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース、ま
たはサッカリン；も含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場
合に、前記種類の物質の他に、脂肪油のような液体担体も含有することができる
。 【００５９】 種々の他の物質を、皮膜として、または投与単位の物理的形態を改質するため
に、含有することができる。例えば、錠剤を、シェラック、糖、またはそれらの
両方で被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分の他
に、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン
、着色剤、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味剤も含有する
ことができる。 【００６０】 式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤ま
たは懸濁剤は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混
合した水において製造することができる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール、および油中におけるそれらの混合物において製造することが
できる。保存および使用の一般的条件において、これらの製剤は、微生物の増殖
を防止する防腐剤を含有する。 【００６１】 注射使用に好適な医薬形態は、滅菌水性液剤または分散剤、および滅菌注射用
液剤または分散剤をその場で製造する滅菌散剤を包含する。全ての場合において
、その形態は無菌でなければならず、容易に注射できるような程度に流動性でな
ければならない。それは、製造および保存条件において安定でなければならず、
細菌およびカビのような微生物の汚染作用が防止されなければならない。担体は
、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、およ
び植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。 【００６２】 組み合わせ療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有効な疾患または症状の治療／予防／抑制ま
たは改善に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのよう
な他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次に、それらに一般に使用される
経路および量で投与することができる。式Ｉの化合物が、１種類またはそれ以上
の他の薬剤と同時に使用される場合に、式Ｉの化合物の他にそのような他の薬剤
を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合
物の他に１種類またはそれ以上の他の有効成分も含有する医薬組成物を包含する
。別に投与されるかまたは同じ医薬組成物中に存在する、式Ｉの化合物と組み合
わせることができる他の有効成分の例は、限定されないが、下記のものを包含す
る： （ａ） （ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン（例えば、トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）、
およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、および９
７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉ）メトフォルミンおよびフェン
フォルミンのようなビグアニド；を包含するインシュリン増感剤； （ｂ） インシュリンまたはインシュリン擬似体； （ｃ） トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニルウレア； （ｄ） α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）； （ｅ） コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ア
トルバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）セクエストラント（ｓｅｑｕ
ｅｓｔｒａｎｔｓ）（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストラ
ンのジアルキルアミノアルキル誘導体、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン
酸またはその塩、（ｉｉｉ）プロリフェレーター−アクチベーターレセプターα
作動薬、例えば、フェノフィブリックアシッド誘導体（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ
ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、
フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸
収阻害剤、例えば、β−シトステロールおよび（アシルＣｏＡ：コレステロール
アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、（ｖ）プロブコール、
（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）チロミメティックス（ｔｈｙｒｏｍｉｍ
ｅｔｉｃｓ）； （ｆ） ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδ作動薬； （ｇ） 抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン
、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ３アドレナリン受
容体作動薬； （ｈ） 摂食行動改善剤、例えば、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８
２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、およびＷＯ９７／２０８
２３に開示されているようなニューロペプチドＹ拮抗薬（例えば、ニューロペプ
チドＹ５）； （ｉ） ＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されているようなＰＰ
ＡＲα作動薬； （ｊ） ＷＯ９７／１０８１３に記載されているＰＰＡＲγ拮抗薬； （ｋ） フルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロトニン再取り込み阻
害剤； （ｌ） ＭＫ−０６７７のような成長ホルモン分泌促進剤；及び （ｍ） 男性および／または女性の性機能不全の治療に有効な薬剤、例えば、
ホスホジエステルＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル、およびα−２−アドレナ
リン受容体拮抗薬。 【００６３】 生物学的アッセイ Ａ． 結合アッセイ。膜結合アッセイを使用して、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞に
おいて発現されるクローン化ヒトＭＣＲに結合する１２５Ｉ−α−ＮＤＰ−ＭＳ
Ｈの競合阻害剤を特定する。 【００６４】 メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、以下の配合：４．５ｇのＬ−グル
コースおよび２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有し、ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃ
ｏ／ＢＲｌ）を含有しない、１Ｌのダルベッコ改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）；
１００ｍＬの１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＬの１０，
０００単位／ｍｌペニシリンおよび１０，０００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン
（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１０ｍＬの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ
／ＢＲｌ）；１ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／Ｂ
Ｒｌ）；の選択培地を含有するＴ−１８０フラスコにおいて増殖させる。細胞を
、３７℃においてＣＯ２および湿度を調節しながら、所望の細胞密度および細胞
数を得るまで増殖させる。 【００６５】 その培地を流して除去し、１０ｍｌ／単層の無酵素解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌ
ｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．）を加える。細胞を、３７℃において、１０分間に
わたって、またはフラスコを手でたたいた際に細胞が崩れ落ちるまで、培養する
。 【００６６】 細胞を２００ｍｌの遠心管に収集し、１０００ｒｐｍ、４℃において、１０分
間にわたって回転させる。上澄みを捨て、以下の配合：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐ
Ｈ７．２〜７．４；４ｕｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；１０ｕ
Ｍ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
）；４０ｕｇ／ｍｌ Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；５ｕｇ／ｍｌ Ａ
ｐｒｏｔｉｎｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；を有する５ｍｌ／単層の膜調製緩衝液に、細胞
を再懸濁させる。１０ストロークを使用して電動ダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）（Ｔ
ａｌｂｏｙ設定４０）によって細胞を均質化し、その均質物を、６，０００ｒｐ
ｍ、４℃において、１５分間にわたって遠心分離する。 【００６７】 ペレットを０．２ｍｌ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁し、アリコートを試験管
に入れ（５００〜１０００ｕｌ／試験管）、液体窒素において急速冷凍し、次に
、−８０℃で保存する。 【００６８】 試験化合物または非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１００μＬの膜結合緩衝液に
加えて、最終濃度１μＭにする。膜結合緩衝液は、以下の配合：５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ｐＨ７．２；２ｍＭ ＣａＣｌ２；１ｍＭ ＭｇＣｌ２；５ｍＭ ＫＣｌ
；０．２％ ＢＳＡ；４ｕｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；１０
ｕＭ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）；４０ｕｇ／ｍｌ Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；５ｕｇ／ｍｌ
Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；および、１０ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有する。１０〜４０ｕｇの膜タンパ
ク質を含有する膜結合緩衝液１００μｌ、次に、１００μＭ １２５Ｉ−ＮＤＰ
−α−ＭＳＨを加えて、最終濃度１００ｐＭにする。得られる混合物を、短時間
かきまわし、振りながら室温で９０〜１２０分間にわたって培養する。 【００６９】 その混合物を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６穴ＧＦ／Ｃフィル
ターおよび０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を使用して、Ｐａｃｋａ
ｒｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ １９６濾過装置で濾過する。配合：５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２および２０ｍＭ ＮａＣｌ、を有する室温のフィル
ター洗浄液を使用して、フィルターを洗浄する（合計１０ｍｌ／穴で５回）。フ
ィルターを乾燥し、下部を密封し、５０ｕｌのＰａｃｋａｒｄ Ｍａｃｒｏｓｃ
ｉｎｔ−２０をそれぞれの穴に加える。上部を密封し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターに
よって放射能を定量する。 【００７０】 Ｂ． 機能アッセイ。機能細胞に基づくアッセイを行って、作動薬および拮抗
薬を識別する。 【００７１】 ヒトメラノコルチン受容体（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ
；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓ
ｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。１９９７年３月；
１１（３）：２７４−８０参照）を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−またはＬ−
細胞あるいは他の真核細胞）を、ＣａおよびＭｇ不含燐酸緩衝溶液（１４１９０
−１３６， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒ
ｇ， ＭＤ）を使用して洗浄することによって組織培養フラスコから解離し、酵
素不含解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ， Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ， Ｌ
ａｖｅｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）を使用して３７℃において５分間にわたって培養
した後に分離する。細胞を遠心分離によって採集し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐ
Ｈ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ グルタミン、および１ｍｇ／ｍｌ ウ
シ胎児血清を添加した、Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ（１４０１５−０６９， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）に再懸濁する。細胞を計数し、１〜５ｘ１
０６／ｍｌに希釈する。ホスホジエステラーゼ阻害剤３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチンを細胞に加えて０．６ｍＭにする。 【００７２】 試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０−５〜１０−１０Ｍ）
において希釈し、０．１容量の化合物溶液を、０．９容量の細胞懸濁液に加える
；最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。室温で４５分間培養後、細胞を１００℃で５
分間培養することによって溶解して、堆積ｃＡＭＰを解離する。 【００７３】 Ａｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬ）ｃＡＭＰ
検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）によって細胞溶解液のアリコートにおいて、ｃＡ
ＭＰを測定する。未知の化合物から得られるｃＡＭＰ産生の量を、１００％作動
薬に指定されているα−ＭＳＨに反応して産生されるｃＡＭＰの量と比較する。
ＥＣ５０は、それ自身の最大刺激レベルと比較した場合に、最大刺激レベルの半
分の刺激を生じる化合物濃度として定義される。 【００７４】 拮抗薬アッセイ： 拮抗薬活性は、α−ＭＳＨに反応したｃＡＭＰ産生を阻止
する化合物の能力として定義される。試験化合物の溶液、および受容体含有細胞
の懸濁液を、前記のように製造し混合する；その混合物を、１５分間培養し、Ｅ
Ｃ５０用量（約１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に添加する。４５分間でアッセイ
を終了し、ｃＡＭＰを前記のように定量する。阻害％を、試験化合物の存在にお
いて産生されるｃＡＭＰの量を、試験化合物の不存在において産生されるｃＡＭ
Ｐの量と比較することによって求めた。 【００７５】 Ｃ． 生体内摂食モデル １） 一晩摂食。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、暗サイクル（ｄａ
ｒｋ ｃｙｃｌｅ）（１２時間）開始の１時間前に、４００ｎＬの５０％プロピ
レングリコール／人工脳脊髄液中の試験化合物を、脳室注射する。コンピュータ
ー監視バランスにおいて各ラットの餌が配置されるコンピューター化したシステ
ムを使用して、摂食量を求める。化合物投与後１６時間の累積摂食量を測定する
。 【００７６】 ２） 食餌誘発肥満マウスにおける摂食。生後４週目から６．５ヶ月間にわた
って高脂肪食（６０％脂肪カロリー）に維持した雄のＣ５７／Ｂ１６Ｊマウスに
、試験化合物を腹膜投与する。摂食量および体重を、８日間にわたって測定する
。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、お
よび血清グルコースレベルを包含する、肥満に関係する生化学パラメーターを測
定する。 【００７７】 Ｄ． ラット無交尾（Ｅｘ Ｃｏｐｕｌａ）アッセイ 無交尾（ｅｘ ｃｏｐｕｌａ）評価の間に陰茎が陰茎包皮の中に収縮するのを
防止するために提靭帯を外科的に除去して、性的に成熟した雄のＣａｅｓａｒｉ
ａｎ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（生後６
０日以上）を使用する。動物に餌および水を無制限に与え、一般的な明／暗サイ
クル（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ）に維持する。明サイクルの間に試験
を行う。 【００７８】 ａ） 無交尾反射試験（Ｅｘ Ｃｏｐｕｌａ Ｒｅｆｌｅｘ Ｔｅｓｔｓ）の
ための背臥位拘束（Ｓｕｐｉｎｅ Ｒｅｓｔｒａｉｎｔ）への条件付け。この条
件付けは約４日を要する。第一日は、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間
置く。第二日は、動物を、背臥位において、拘束器に１５〜３０分間拘束する。
第三日は、動物を、背臥位において、陰茎包皮を収縮させて、１５〜３０分間拘
束する。第四日は、陰茎反応が観察されるまで、動物を、背臥位において、陰茎
包皮を収縮させて、拘束する。動物の中には、手順に充分に順応する前に、条件
付けにさらに日数を必要とする動物もある；無反応動物は、その後の評価から除
外する。処置または評価の後に、正の強化（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｉｎｆｏｒ
ｃｅｍｅｎｔ）を確実にする処置を動物に行った。 【００７９】 ｂ） 無交尾反射試験。通常の頭および前足のグルーミングを許容する適切な
大きさのシリンダーの中に胴前方を配置して、ラットを背臥位において穏やかに
拘束する。４００〜５００ｇのラットに関しては、シリンダーの直径が約８ｃｍ
である。胴後方および後足を、非粘着性物質（ベトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で
拘束する。陰茎亀頭を通す穴を有する別のベトラップを、動物の上に固定し、陰
茎包皮を収縮した位置に維持する。陰茎反応を観察し、これは一般に無交尾性器
反応試験と称される。一般に、包皮が収縮してから数分以内に、一連の陰茎勃起
が自発的に起こる。正常な反射発生勃起反応の種類は、伸長、充血、カップ（ｃ
ｕｐ）、およびフリップ（ｆｌｉｐ）を含む。伸長は、陰茎胴体（ｐｅｎｉｌｅ
ｂｏｄｙ）の延長として分類される。伸長は、陰茎亀頭の膨張である。カップ
は、陰茎亀頭の末端縁が瞬間的にカップの形に広がる強い勃起として定義される
。フリップは、陰茎胴体の背屈である。 【００８０】 動物がどのように反応するか、および動物が反応するかを評定するために、基
線および／または賦形剤評価を行う。ある動物は、最初の反応までに長時間を要
し、一方、別の動物は、全く反応を示さない。この基線評価の間に、最初の反応
までの潜伏時間、反応の回数および種類を記録する。試験時間は、最初の反応か
ら１５分間である。 【００８１】 評価と評価の間の最低１日が経過した後に、これらの動物に試験化合物を２０
ｍｇ／ｋｇで投与し、陰茎反応に関して評価する。全ての評価をビデオに録画し
、次に評点をつける。各動物に関して、データを集め、対の２テールドｔ−試験
（ｐａｉｒｅｄ ２ ｔａｉｌｅｄ ｔ−ｔｅｓｔｓ）を使用して分析し、基線
および／または賦形剤評価を薬剤処理評価と比較する。最少限の４匹の動物群を
使用して、変動を減少させる。 【００８２】 正の対照標準を各試験に含めて、試験の妥当性を確実なものにする。行われる
試験の種類に依存して、多くの投与経路によって、動物に投与することができる
。投与経路は、静脈投与（ＩＶ）、腹膜投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）、およ
び脳室投与（ＩＣＶ）を含む。 【００８３】 Ｅ．雌の性機能不全モデル 雌の性的受容性に関係するＲｏｄｅｎｔアッセイは、前湾姿勢の行動モデル、
および結合行動の直接観察を含む。雄および雌ラットの両方におけるオルガスム
を測定するために、脊髄に沿って切開した麻酔をかけたラットにおける尿道性器
反射モデルも存在する。雌の性機能不全のこれらのおよび他の定着した動物モデ
ルが、ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥら、Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ
Ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ
Ｍａｌｅ Ａｎｄ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．
（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐ． Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５， １９９１；ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥら、 Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｏ
ｆ Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｆｏｒ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ
Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ ， Ｐｈａｒａｍ． Ｂｉｏｃｈ． Ｂｅｈａｖ
．， ４０：１５１−１５６， １９９１；および、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ＬＫ
ら、Ｄｕａｌ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｉｅｎｃ
ｅｐｈａｌｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｃｉｏｓ
ｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｇｏｌｄｅｎ Ｈａｍｓ
ｔｅｒｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ３５９：１９４−２０７，１９８５に記
載されている。 【００８４】 本発明の化合物の製造 本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次または集中合成経路によって行うことが
できる。逐次法における式Ｉの化合物の製造を説明する合成が、下記反応図式に
示されている。本発明の化合物は一般に、先に記載した医薬的に許容されるそれ
らの塩の形態で単離される。 【００８５】 「一般的なペプチドカップリング反応条件」という語句は、本明細書において
繰り返し使用され、それは、ＥＤＣ、ＤＣＣ、およびＢＯＰのような酸活性剤を
使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ＨＯＢＴのような触媒の存
在において、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の
反応を促進し、好ましくない反応を最少限にする、アミンおよびカルボン酸に関
する保護基の使用は、充分に立証されている。存在しうる保護基を除去するのに
必要な条件が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ、およびＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ＮＹ， １９９１に記載されている。ＣＢＺおよびＢＯＣは、合成において広
範囲に使用され、それらの除去条件は当業者に既知である。例えば、ＣＢＺ基の
除去は、当業者に既知の多くの方法、例えば、活性炭上のパラジウムのような貴
金属またはそれの酸化物の存在において、エタノールのようなプロトン溶媒中に
おいて、水素を使用する接触水素添加によって、行うことができる。接触水素添
加が、他の潜在的に反応性の官能基の存在によって適用できない場合に、ＣＢＺ
基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理するか、またはＴＦＡとジメチルス
ルフィドとの混合物で処理することによっても行うことができる。ＢＯＣ保護基
の除去は、塩化メチレンまたはメタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中で、
強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸または塩化水素ガスを使用して、行う
ことができる。 【００８６】 保護基Ｌが例えばＢＯＣまたはＣＢＺ基である、保護アミノ酸誘導体１は、多
くの場合、商業的に入手可能である。他の保護アミノ酸誘導体１は、文献に記載
されている方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ． Ｍ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ， １９８９）によって製造することが
できる。式２の多くのピペリジンは、商業的に入手しうるかまたは文献において
既知であり、その他は類似化合物に関して記載されている文献法によって製造す
ることができる。これらの方法のいくつかが、下記反応図式に例示されている。
反応および得られる生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に既知で
ある。精製法は、結晶化、順相または逆相クロマトグラフィーを包含する。 【００８７】 【化１９】 式３の中間体は、反応図式１に示されるように合成することができる。式２の
アミンの式１［式中、Ｌは好適な保護基（ＢＯＣ、ＣＢＺ等）である］の保護ア
ミノ酸へのカップリングは、一般的なペプチドカップリング条件において行うの
が好ましく、保護基の除去はよく知られている方法によって行うことができる。 【００８８】 式Ｉの化合物は、反応図式２および３に示されているように製造することがで
きる。反応図式２において、一般的なペプチド型カップリング反応条件下に、式
３の中間体を、式４［Ｌは、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ等のような保護基である
］の保護アミノ酸にカップリングする。アミノ酸４は、商業的に入手しうるかま
たは下記の方法によって合成することができる 反応図式３において、式５［式中、Ｌ’は、小アルキル、例えば、メチルまた
はエチルまたはベンジルまたはアリル単位である］のアミノ酸エステル中間体は
、文献において充分に立証されている方法によって合成することができる。一般
的なペプチドカップリング条件における中間体４および５をカップリングし、次
に、エステル基Ｌ’を除去して、中間体６が得られる。一般的なペプチドカップ
リング反応条件において、式６の中間体を式２のスピロピペリジンにカップリン
グし、次に、アミノ保護基Ｌを除去して、式Ｉの化合物が得られる。 【００８９】 【化２０】 【００９０】 【化２１】 【００９１】 本発明の化合物は、式８の種々の置換天然および非天然アミノ酸から製造する
こともできる。 【００９２】 【化２２】 【００９３】 多くのこれらの酸の製造が、米国特許第５２０６２３７号に開示されている。
ラセミ形態のこれらの中間体の製造は、当業者によく知られている一般的な方法
（Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ． Ｍ． “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃ
ａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ” Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ， １９８９；Ｖｏｌ．７）によって行うことができ
る。（ＤＬ）−アミノ酸を分割するいくつかの方法が存在する。一般的な方法の
１つは、光学的に活性な酸またはアミンから誘導される塩の結晶化によって、ア
ミノまたはカルボキシル保護中間体を分割する方法である。あるいは、前記の化
学を使用して、カルボキシル保護中間体のアミノ基を、光学的に活性な酸にカッ
プリングすることができる。クロマトグラフィー法によって、または結晶化、次
に、キラルアミドの加水分解によって、個々のジアステレオ異性体を分離して、
分割アミノ酸を得ることができる。同様に、アミノ保護中間体を、キラルジアス
テレオ異性体エステルおよびアミドの混合物に変換することができる。前記の方
法を使用して混合物を分離し、個々のジアステレオ異性体を加水分解して、（Ｄ
）および（Ｌ）アミノ酸を得る。最後に、（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘
導体を分割する酵素法が、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓおよび共同研究者によって、Ｊ
． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ６３５４−６３６
４に記載されている。 【００９４】 光学的に純粋な形態のこれらの中間体を合成することが望まれる場合に、立証
されている方法は下記の方法を包含する：（１）キラルエノラートの不斉求電子
アミノ化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６３
９４−６３９５， ６３９５−６３９７および６３９７−６３９９）、（２）光
学的に活性なカルボニル誘導体の不斉求核アミノ化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． １９９２， １１４， １９０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ． １９８７， ２８， ３２）、（３）キラルグリシンエノラートシント
ン（ｓｎｔｈｏｎｓ）のジアステレオ選択アルキル化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ． １９９１， １１３， ９２７６；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
１９８９， ５４， ３９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシントン
へのジアステレオ選択求核付加（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８
６， １０８， １１０３）、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉
水素添加（“Ａｓｙｍｍｅｒｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈｉｒａｌ Ｃ
ａｔａｌｙｓｉｓ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｊ．Ｄ．発行”；Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ：Ｏｒｌａｎｄｏ， ＦＬ， １９８５；Ｖｏｌ ５）、および（６
）酵素合成（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １７
， １７６） 【００９５】 【化２３】 【００９６】 例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在においてｐ−トリ
フルオロメトキシベンジルブロミドを使用する、ジフェニルオキサジノンのエノ
ラート９のアルキル化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９１， １
１３， ９２７６）が円滑に進んで１０を得、トリフルオロ酢酸を使用してＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、ＰｄＣｌ２触媒上で水素添加して、目
的とする（Ｄ）−アミノ酸１１に変換する（反応図式５）。 【００９７】 下記の合成を包含する多くの方法によって、式１２のスピロピペリジンを製造
することができる。分子中にスルフィドが存在する場合に、ジクロロメタン、ア
ルコール、または水、あるいはそれらの混合物のような溶媒中で、過ヨウ素酸ナ
トリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、またはオキソン（Ｏｘｏｎｅ）のような酸化
剤を使用して、それをスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。 【００９８】 【化２４】 【００９９】 反応図式５に示すように、式１３［式中、Ｌは保護基（例えば、メチルまたは
ベンジル）である］のスピロピペリジンを、文献において既知の方法によって合
成する（例えば、Ｈ． Ｏｎｇら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３，
２３， ９８１−９８６）。１３のインドリン窒素を、種々の求電子性物質と反
応させて、式１４［式中、置換基は、Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、
ＣＯＲａ、ＣＯＮ（Ｒｂ）２を包含する種々の官能基であることができる］のス
ピロピペリジンを得ることができる。化合物１３を、例えば、ジクロロメタンの
ような不活性溶媒中でイソシアネートと反応させて尿素誘導体を得ることができ
、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でクロロホルメートと反応させてカルバ
メートを得ることができ、酸塩化物、無水物、またはアシルイミダゾールと反応
させてアミドを得ることができ、塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドを
得ることができ、塩化スルファミルと反応させてスルファミドを得ることができ
る。 【０１００】 さらに、１３のインドリン窒素を、当分野で既知の条件においてアルデヒドを
使用して還元的にアルキル化することができる。１３をフルオロフェニルまたは
フルオロヘテロアリール試薬と反応させることによって、置換ヘテロアリール基
を包含する芳香族単位を導入することができる。この化学は、Ｈ． Ｏｎｇら、
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ２３， ９８１−９８６に詳しく記
載されている。 【０１０１】 【化２５】 【０１０２】 反応図式６に示すように、スピロピペリジン中間体１４（Ｌは、ＭｅまたはＢ
ｎである）を、当業者によく知られている多くの方法によって、脱メチル化反応
または脱ベンジル化し、１５を得ることができる。１４の脱メチル化反応は、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中で、１４を臭化シアンおよび炭酸カリウムと
反応させてシアナミドを得、還流テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリ
チウム、塩酸水溶液のような還流強酸、または臭化メチルマグネシウムのような
グリニャ−ル試薬で処理することによって還元することによって行って、１５を
得ることができる。あるいは、１４の脱メチル化反応を、Ｒ． Ｏｌｏｆｓｏｎ
ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ２７９５およびそれの
参考文献に記載されているＡＣＥ−ＣＩ法によっても行うことができる。脱ベン
ジル化反応は、メタノールのようなプロトン溶媒中での白金またはパラジウム触
媒の存在における水素添加を包含する還元法によって行うことができる。あるい
は、１４の脱ベンジル化反応を、Ｒ． Ｏｌｏｆｓｏｎら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． １９８４， ４９， ２７９５およびそれの参考文献に記載されてい
るＡＣＥ−ＣＩ法によっても行うことができる。 【０１０３】 【化２６】 【０１０４】 式１５のスピロ複素環式化合物は、反応図式７に示されている合成を包含する
、多くの方法によって製造することができる。保護ピペリジン１７のアリル酸化
（ａｌｌｙｌｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）は、当業者に既知の一般的な方法によ
って行われる（Ｒａｂｊｏｈｎ， Ｎ． Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９７６，
２４， ２６１）。得られるアリルアルコールを、ベンゼンのような不活性溶
媒中において塩化チオニルで処理して、対応する塩化物１８を得る。Ｘ＝Ｏまた
はＳである場合に、溶媒としてのＤＭＦまたはアセトン中で、塩基としての炭酸
カリウムを使用して、アルキル化を行うことができ、Ｘ＝Ｎまたはアルキル、ア
リール、アシル、スルホニル、カルバメートで誘導体化されている）である場合
に、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムを塩基として使用して、
その反応を行って、環化先駆物質１９を得る。Ｌが所定の保護基である場合に、
化合物１９を、当業者に既知の多くの方法によって環化することができる。１９
の環化を、例えば、ベンゼンのような不活性溶媒中で水素化トリブチルスズと反
応させる（Ｃｕｒｒａｎ， Ｄ．Ｐ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ４１
７および４８９）ことによって行って、１６を得ることができる。 【０１０５】 【化２７】 【０１０６】 【化２８】 【０１０７】 反応図式８に示すように、Ｘ＝Ｓである場合に、化合物１６を、多種類の酸化
剤によって、スルホキシド１６（Ｘ＝Ｓ（Ｏ））およびスルホン１６（ＳＯ２）
に酸化することができる。例えば、過ヨウ素酸ナトリウムがスルホキシドの合成
に使用されることが多く、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）がスルホンの合成に使用され
る。保護基を除去して、アミン１６を得、次に、メラノコルチン作動薬に合成す
ることができる。 【０１０８】 【化２９】 【０１０９】 スピロインダノン２１をホモログ化して、酸およびエステル基を有するスピロ
インダニル中間体を容易に得ることができる。この化学が、反応図式１０に示さ
れている。ＴＨＦのような不活性溶媒中において２１を塩基で処理し、次に、ト
リフレート化剤を加えて、エノールトリフレートを得る。Ｃａｃｃｈｉ， Ｓ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８５， １１０９−１１１
２の方法によって、エノールトリフレートをカルボキシル化して、エステル２３
を得る。不活性溶媒中でパラジウム触媒を使用して２３を水素添加して、飽和エ
ステル２４を得る。次に、保護基を前記のように除去し、得られるアミンを、前
記反応図式に記載した化学によって、目的化合物に組み込むことができる。 【０１１０】 ２４のエステルを鹸化して酸を得、これを誘導体化することができ、例えば、
ＥＤＣのようなカップリング剤の存在におけるアミンとの反応によってアミドを
得、次に、これを最終化合物に組み込むことができる。 【０１１１】 エステル２４を、ＬＡＨを使用して第一級アルコールに還元し、およびＤＩＢ
ＡＬＨを使用してアルデヒドに還元することもできる。酢酸アンモニウムおよび
ナトリウムシアノボロハイドライドを使用してアルデヒドを還元アルキル化して
、アミノメチル類縁体を得る。次に、これらのアミノメチル類縁体を、アシル化
剤およびスルホニル化剤とさらに反応させて、一般式Ｉの他のメラノコルチン化
合物を得る。 【０１１２】 反応図式１１に示すように、メタノール、エタノール、または酢酸のような溶
媒中で、Ｐｔ／ＣまたはＲｈ／アルミナを触媒として使用して、スピロインダン
を水素添加して、対応するペルヒドロインダンを得ることができる。この飽和反
応を実施するために、高圧が必要とされる場合が多い。Ｌ保護基は、前記の一般
的な方法によって除去することができる。 【０１１３】 【化３０】 【０１１４】 不斉接触水素添加、およびＤまたはＬα−メチルベンジルアミンのようなキラ
ルアミンとの反応によって形成される一対のジアステレオ異性体塩の分割を包含
する、当業者に既知の種々の方法によって、キラル酸が得られる。絶対立体化学
は、好適な結晶性誘導体のＸ線結晶学を包含する多くの方法によって決めること
ができる。 【０１１５】 式５［式中、Ｌは、ＢｏｃまたはＣＢＺのような好適な保護基である］の保護
アミノ酸は、文献において充分に立証されている方法によって合成することがで
きる。 【０１１６】 【化３１】 【０１１７】 例えば、式１１に示すように、置換フェニルアラニン誘導体２５を、濃塩酸中
でホルムアルデヒド水溶液で処理し、第二ステップにおいて、充分に立証されて
いる方法によってアミノ官能基を保護した後に、テトラヒドロイソキノリン化合
物２６を得ることができる。この反応は、２−および３−チエニルＡｌａのよう
な複素環式アミノ酸を使用して行うこともできる。前記化学は一般に、立体化学
を維持する故に、一般式５のＤ−およびＬ−アミノ酸を、Ｄ−およびＬ−アミノ
酸から製造することができる。 【０１１８】 【化３２】 【０１１９】 反応図式１２に示すように、式５の化合物を製造する第二の方法は、ＤＭＦ中
で、ＮａＨのような強塩基の存在において、式２７のジハライド（Ｌ＝Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｉ）をジメチルアセトアミドマロネートを用いてアルキル化して、式２８の
アルキル化物質を得る方法である。式２８のエステルをアルカリで処理して、対
応するモノカルボン酸を生成し、還流塩酸で処理して、アセトアミド誘導体を加
水分解して、式２９のアミノ酸を得る。ここでもまた、アミノ官能基を一般的な
方法によって保護して、式３０の中間体を得る。 【０１２０】 【化３３】 【０１２１】 ロジウムまたは白金触媒の存在において式３０の化合物を水素添加することに
よって、式３１の飽和アミノ側鎖を形成することができる。 【０１２２】 【化３４】 【０１２３】 例えば、Ｏｒｎｓｔｅｉｎおよび共同研究者の方法（Ｏｒｓｔｅｉｎ， Ｐ．
Ｌ．；Ａｒｎｏｌｄ， Ｍ．Ｂ．；Ａｕｇｅｎｓｔｅｉｎ， Ｎ． Ｋ．；Ｐ
ａｓｃｈａｌ， Ｊ． Ｗ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６
， ４３８８）によって、アルミナ上５％Ｒｈの存在において化合物３０を水素
添加して、化合物３１を得ることができる。３１の個々のジアステレオ異性体を
、一般的分割法によって分割することができる。 【０１２４】 反応図式１４は、式３３のテトラヒドロイソキノリン酢酸の１つの製造方法を
示している。これは、立体化学を維持して進むＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応
によって行うのが好ましい。他の方法は、充分に立証されている文献法によって
、酸またはそれのエステル誘導体のアルコールへの還元、アルコールのメシレー
トまたはハライドのような脱離基への変換、シアン化物アニオンによるそれの置
換、およびニトリルのカルボン酸への加水分解を行うことを含む。 【０１２５】 【化３５】 【０１２６】 ある場合においては、前記反応図式を実施する順序を変更して、反応を促進し
、好ましくない反応生成物を予防しうると理解されるものとする。 【０１２７】 中間体の製造 中間体１ 【０１２８】 【化３６】 【０１２９】 ジクロロメタン１６６ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン
（１０．９５ｇ；３６．５５ミリモル）の溶液に、１０．０６ｇ（３３．２７ミ
リモル）の１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド（例えば、米国特許第５５３６７１６
号を参照）、１１ｍＬのＮ−メチルモルホリン、７．０１ｇのＥＤＣ、および４
．９４ｇのＨＯＢｔを加え、室温で１８時間攪拌した。その反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブ
ラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、中間体を得、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、結合生成物を得た。 【０１３０】 その生成物を、ジクロロメタン１４０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の２５ｍＬ
の４．０Ｍ ＨＣｌで１８時間処理した。揮発物を除去し、粘着性残渣をメタノ
ールに溶解し、濃縮乾固して、標記目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ、４００ＭＨｚ）７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ）；４．９０−４．３７（ｍ
，１Ｈ）；２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；１．８７
−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．６５（ｍ，３Ｈ）。 【０１３１】 中間体２−５ 中間体１の製造に関して記載したのと類似の方法によって、下記中間体を、適
切に置換したフェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびスピロインドリンから製造した
。 【０１３２】 【化３７】 【０１３３】 中間体 Ｐｈｅ Ｒｉｉ ｘ ２ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メトキシ−Ｐｈｅ ＣＨ３Ｏ Ｈ ３ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−ブロモ−Ｐｈｅ Ｂｒ Ｈ ４ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ Ｃｌ Ｆ＊ ５ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メチル−Ｐｈｅ ＣＨ３ Ｈ＊ 出発物質、１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリドは、米国特許第５
５３６７１６号に開示されている一般法によって製造することができる。 【０１３４】 中間体６ 【０１３５】 【化３８】 【０１３６】 ジクロロメタン中のＤ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロク
ロリドの溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３
−カルボン酸（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ）、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびＮＭＭを
加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。中間体１の製造に関して記載したよう
な一般的ワークアップ後に、粗生成物を単離した。粗エステルをメタノール−水
（１：１）に溶解し、２．５当量のＮａＯＨで処理して目的とする酸に加水分解
した。その反応混合物を約５０％の容量に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的とする生成物を無色固形物
として得た。 【０１３７】 中間体７ 【０１３８】 【化３９】 【０１３９】 Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドの代わりに、
Ｄ−４−（メトキシ）フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドを使用し
て、中間体３と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４０】 中間体８ 【０１４１】 【化４０】 【０１４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃを使用して、中
間体３と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４３】 中間体９ 【０１４４】 【化４１】 【０１４５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃの代わりに、ｔＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃを使用して、
中間体４と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４６】 中間体１０。３Ｒ−３−アミノ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピ
ロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］ 【０１４７】 【化４２】 【０１４８】 ステップＡ： ３−オキソ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［
１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１４９】 【化４３】 【０１５０】 ２００ｍＬのＴＨＦ中の５１．０ｇ（０．１７７モル）の１’−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（Ｃｈａ
ｍｂｅｒｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， ２０３６
に記載の方法によって製造）の溶液に、４３０ｍＬ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２
１３モル）の９−ＢＢＮを加えた。ＴＬＣ分析によって出発物質が全て使用され
たことが示されるまで（１８時間）、その反応混合物を７０℃において加熱した
。その溶液を約３００ｍＬに濃縮し、次に、０℃に冷却し、メタノール（１０ｍ
Ｌ）で反応を停止した。４Ｎ 水酸化ナトリウム（２１３ｍＬ）および３０％過
酸化水素（１０８ｍＬ）を添加漏斗で４５分間で加えた。その反応混合物を３．
５時間攪拌し、次に、澱粉紙がペルオキシドの不存在を示すまで、固体亜硫酸ナ
トリウムを加えた。その反応混合物を、酢酸エチル（４ｘ１容量）で抽出した。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジク
ロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、次に、セライト
（２５ｇ）およびＰＣＣ（５７ｇ）を５分割で２０分間で加えた。その反応混合
物を室温に温め、一晩攪拌した。次に、その溶液をエーテルで希釈し、セライト
とフロリシルの混合物のパッドで濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、５：１〜３：１）によって精製して、標記化
合物５８．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５
−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１
５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄｔ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、１．９８（
ｄｔ，２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 【０１５１】 ステップＢ： ３−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１’（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
の製造 【０１５２】 【化４４】 【０１５３】 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２７．５ｍＬ、０．５Ｍ）を、
０℃におけるＴＨＦ（２００ｍＬ）中のステップＡのケトン（１６．０ｇ、５３
ミリモル）に加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、次に、Ｎ−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンアミドを加えた。氷浴を溶解させ、その反応混合物を室
温で一晩攪拌した。水を加え、水性相を酢酸エチル（３ｘ１容量）で抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８
：１）によって精製して、標記化合物（１７．８ｇ）を蝋質固形物として得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．１４（ｍ，４Ｈ）
、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−２．９
６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｔ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４９−
１．３８（ｍ，２Ｈ）。 【０１５４】 ステップＣ： ３−（エトキシカルボニル）−１’−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１５５】 【化４５】 【０１５６】 ７２ｍＬのエタノールおよび１５８．０ｍＬのＤＭＦ中の、１７．４ｇのステ
ップＢからの中間体、１１．０ｍＬのトリエチルアミン、６３４ｍｇのトリフェ
ニルホスフィン、および２４０ｍｇの酢酸パラジウムの溶液を、一酸化炭素で１
０分間パージし、次に、一酸化炭素雰囲気中で２４時間攪拌した。エタノールを
真空除去し、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返して抽出した。
酢酸エチル相を１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル ８：１）によって精製して、標記化合物２７．６ｇを無色油状物
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０−７．９４（
ｍ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．４（ｑ
，２Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｔ，２Ｈ）、２．０
３（ｄｔ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１
．４（ｔ，３Ｈ）。 【０１５７】 ステップＤ： ３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１５８】 【化４６】 【０１５９】 エタノール（３００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．７ｇ）の懸濁液に、ステップＣ
の標記化合物（２７ｇ）を加えた。その反応混合物を水素でパージし、次に、水
素雰囲気中で３時間にわたって振った。その混合物を窒素でパージし、セライト
で濾過し、濃縮して、標記化合物（２７ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（２
００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（７６ｍＬ）を加えた。その反応
混合物を３時間で５０℃に加熱し、次に、冷却し、エタノールを真空除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解した。１Ｎ ＨＣｌを加え、層を分離し、水性相を酢酸エ
チル（３ｘ１容量）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２３．８ｇ）
を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５
０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．
０４（ｍ，３Ｈ）、３．０６−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，２Ｈ）、
１．８８−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。 【０１６０】 ステップＥ： ３Ｓ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１６１】 【化４７】 【０１６２】 ステップＤからの酸（２３．５ｇ、０．０７モル）を、トルエン（１５０ｍＬ
）に溶解し、Ｒ−メチルベンジルアミン（９．０２ｍＬ）を加えた。全ての物質
が溶解するまで、そのトルエン溶液を蒸気浴で加熱した。次に、非常に小規模に
おいて同様の方法で成長させた結晶を、その溶液に添加した。その溶液を一晩置
き、次に、その混合物を濾過して、１５．８ｇの結晶を得た。その結晶を、さら
に２回、トルエンから再結晶した。その結晶（１２ｇ）を酢酸エチル／１Ｎ Ｈ
Ｃｌに溶解し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１容量）およびブラインで洗浄した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物８．９ｇ
を得た。［α］Ｄ＝−１６．９（ｃ＝０．８４、メタノール）。 【０１６３】 ステップＦ： ３Ｒ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１６４】 【化４８】 【０１６５】 ステップＥからの母液を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１容量）およびブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、回収した酸（１５．４ｇ）を
得た。トルエン（１００ｍＬ）中のこの酸に、Ｓ−メチルベンジルアミン（５．
９５ｍＬ）を加えた。前記のように結晶をトルエンから４回で再結晶して１２．
３ｇの塩を得た。この塩を酢酸エチル／１Ｎ ＨＣｌに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（
２ｘ１容量）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮して、標記化合物（９．０ｇ）を得た。［α］Ｄ＝＋１７．１（ｃ
＝１．０６、メタノール）。 【０１６６】 ステップＧ： ３Ｒ−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１
’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペ
リジン］の製造 【０１６７】 【化４９】 【０１６８】 乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の３Ｒ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］（３．
５６ｇｍ、１０．７６ミリモル）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５
２ｇｍ、１５．０６ミリモル）、ＤＰＰＡ（３．５５ｇｍ、１２．９１ミリモル
）を加え、その混合物を４時間で８５℃に加熱して、３Ｒ−３−（イソシアネー
ト）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４
’−ピペリジン］を生成した。その混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール
（１．４０ｇｍ、１２．９１ミリモル）を加え、その反応混合物を、さらに１．
５時間攪拌した。その混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記化合物（４．１ｇ）を明
澄無色粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）。Ｃ
２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：４３６；実測値：４５４（
Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。 【０１６９】 ステップＨ： ３Ｒ−３−アミノ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ス
ピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド塩の製造 【０１７０】 【化５０】 【０１７１】 メタノール（５０ｍＬ）中の、ステップＧの生成物（４．１ｇｍ、９．４ミリ
モル）の攪拌した溶液に、濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ、１０．３ミリモル）およびＰ
ｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．５ｇｍ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気中で１６時
間にわたって勢いよく攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真
空除去して、白色固形物２．８５ｇｍを得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：３０２；実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ），２０３（Ｍ＋Ｈ−Ｂ
ｏｃ）。 【０１７２】 中間体１１． ３Ｒ−３−（アセチルアミノ）−スピロ［１Ｈ−インダン−１
，４’−ピペリジン］ＨＣｌ 【０１７３】 【化５１】 【０１７４】 乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、中間体１０（１．５ｇｍ、４．４ミリ
モル）およびＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌した溶液に、トリエ
チルアミン（１．３ｇｍ、１３．３ミリモル）、無水酢酸（０．６８ｇｍ、６．
６ミリモル）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し
、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：
１：０．１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保護標
記化合物１．６ｇ（８１％）を白色固形物として得た。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３４４；実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）。 【０１７５】 メタノール（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１．２ｇ、３．
６ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを加えて混合物（５ｍＬ）
を得た。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物０．９５
ｇを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２４４；実測値
：２４５（Ｍ＋Ｈ），２８６（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）。 【０１７６】 中間体１２ 【０１７７】 【化５２】 【０１７８】 中間体１０のステップＧに記載の一般手順よって、ベンジルアルコールの代わ
りにシクロプロピルアミンを使用して、イソシアナト化合物と反応させて、Ｎ−
Ｂｏｃ保護標記化合物を得た。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を、中間体１１に関して記載し
た一般手順によって除去して、標記化合物を得た。 【０１７９】 中間体１３〜２４ 中間体１１に関して記載した一般手順によって、中間体１０および適切なアシ
ル化剤を使用するか、または、中間体１２に関して記載した一般手順によって、
適切なアミンを使用して、中間体１０のステップＧに記載のイソシアナト化合物
と反応させて、中間体１３〜２４を製造した。 【０１８０】 【化５３】 【０１８１】 中間体 アシル化剤／アミン Ｒｉ １３ メタンスルホニルクロリド ＳＯ２ＣＨ３ １４ ３−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−３−ピリジル １５ ４−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−４−ピリジル １６ ２−ピラジンカルボニルクロリド ＣＯ−２−ピラジニル １７ ２−アミノピリミジン ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル １８ ピペリジン ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ １９ モルホリン ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２） ２ ２０ ２−アミノチアゾール ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ２１ ２−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−２−ピリジル ２２ ベンゾイルクロリド ＣＯ−Ｐｈ ２３ ベンゼンスルホニルクロリド ＳＯ２Ｐｈ ２４ ２−チオフェンカルボン酸 ＣＯ−２−チエニル 中間体２５ 【０１８２】 【化５４】 【０１８３】 ジクロロメタン６ｍＬ中の、中間体１１（６５７ｍｇ、２．３４ミリモル）、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（７３７ｍｇ、２．５ミリモル）
、ＰｙＢｒｏｐ（１０９１ｍｇ、２．３４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１７２
ｍｇ、１．４ミリモル）の攪拌した溶液に、ＤＩＥＡ（９０７ｍｇ、７．０２ミ
リモル）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、濃縮し、直接にクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、１９：１ ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物１．０８ｇを白色固形物として得た。Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４に
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：５２５；実測値：５２６（Ｍ＋Ｈ），４２６（Ｍ
＋Ｈ−Ｂｏｃ）。 【０１８４】 メタノール（０．５ｍＬ）中の、前ステップからのＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物
（１．１ｇ、２．１ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）を加えた。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物０．
９５ｇを得た。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：４２
５；実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ），４４３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。 【０１８５】 中間体２６−３８ 中間体２５に関して記載した手順によって、中間体１２〜２４を使用して、下
記化合物を製造した： 【０１８６】 【化５５】 【０１８７】 中間体 Ｒｉ ２６ ＣＯＮＨ−シクロプロピル ２７ ＳＯ２ＣＨ３ ２８ ＣＯ−３−ピリジル ２９ ＣＯ−４−ピルジル ３０ ＣＯ−２−ピラジニル ３１ ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル ３２ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ ３３ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ ３４ ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ３５ ＣＯ−２−ピリジル ３６ ＣＯ−Ｐｈ ３７ ＳＯ２Ｐｈ ３８ ＣＯ−２−チエニル 中間体３９ 【０１８８】 【化５６】 【０１８９】 エタノール（５０ｍＬ）中の、中間体１０のステップＦの生成物（５．０ｇｍ
、１５．１ミリモル）、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．８５ｇｍ）の不均質混合物を、
水素雰囲気中（２０００ｐｓｉ、１００℃）で１８時間攪拌した。その混合物を
セライトで濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物３．８５ｇｍ（７５％）を
白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値；実測値（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９０】 中間体４０ 【０１９１】 【化５７】 【０１９２】 ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（ ｍＬ）の攪拌した溶液に、中間体３９（３５０ｍｇ、１
０４ミリモル）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、
標記化合物３００ｍｇ（１００％）を白色固形物として得た。Ｃ１５Ｈ２６Ｃｌ
ＮＯ２に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２８７；実測値：２８８（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９３】 中間体４１ 【０１９４】 【化５８】 【０１９５】 ステップＡ 磁気攪拌棒および窒素パージを取り付けた乾燥した３口の丸底フラスコに、中
間体３９（２．５ｇｍ、７．４１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（７．５
ｍＬ、無水）を加えた。その混合物を、攪拌し、−１０℃に冷却し、ボラン−ジ
メチルスルフィド（７．４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２当量）を２０分間で滴下した
。添加が終了した際に、その混合物を室温に温め、１時間にわたって還流させ、
室温に冷却した。勢いよく攪拌しながら、１ｍＬの水／酢酸を使用して、その反
応を停止した。その混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ３ 、ブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去して、Ｎ
−Ｂｏｃ保護標記化合物２．３２ｇｍ（９７％）を白色固形物として得た。Ｃ１
９Ｈ３３ＮＯ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３２３；実測値：３２４（Ｍ＋
Ｈ）。 【０１９６】 ステップＢ 最少量のメタノール（約１００μＬ）中のＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１８０
ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌した混合物に、５ｍＬの飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ
溶液を加えた。その混合物を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物
１５４ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ１４Ｈ２６ＣｌＮＯに関するＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：計算値：２６０；実測値：２６１（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９７】 中間体４２ 【０１９８】 【化５９】 【０１９９】 ジクロロメタン２．０ｍＬ中の中間体３９（４００ｍｇ、１．２ミリモル）、
ＰｙＢｒｏｐ（６０７ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．
７ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（４５９ｍｇ、３．６ミリモル）を加えた
。その反応混合物を１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで
洗浄し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物４３５ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３に関す
るＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３６４；実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）。 【０２００】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０１】 中間体４３ 【０２０２】 【化６０】 【０２０３】 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体４１（１．８ｇｍ、５．６ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（１．６９ｇｍ、３．０当量）を加え、攪拌し、０
℃に冷却し、次に、塩化メシル（１．０ｇｍ、１．５当量）を加え、３時間にわ
たって攪拌を継続した。濃縮し、ＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、攪拌し、ナトリウ
ムトリアゾール（１．０ｇｍ、３当量）を加え、酢酸エチルで希釈し、次に、飽
和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し
て、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１５４ｍｇ）を黄色固形物として得た。Ｃ２１
Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３８８；実測値：３８９（Ｍ＋
Ｈ）。 【０２０４】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０５】 中間体４４ 【０２０６】 【化６１】 【０２０７】 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体４１（０．５ｇｍ、１．５ミリモル
）の溶液に、イミダゾール（１０５ｍｇ、１．０当量）を加え、その混合物を攪
拌し、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（７４ｍｇ、２．０当量）を加え
、３０分間にわたって攪拌した。沃化メチル（４３９ｍｇ、２当量）をシリンジ
で加え、その混合物を室温に温め、２時間にわたって攪拌した。その反応混合物
を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間に分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒を真空除去して、Ｎ−保護標記化合物（２５０ｍｇ）を黄
色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３３
７；実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０８】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０９】 下記実施例は、本発明を例示するものであり、どのような方法においても本発
明の範囲を限定するものではない。 【０２１０】 実施例１ 【０２１１】 【化６２】 【０２１２】 ステップＡ： ３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸の
製造 【０２１３】 【化６３】 【０２１４】 窒素入口アダプター、ガラス栓、およびゴムセプタム（ｒｕｂｂｅｒ ｓｅｐ
ｔｕｍ）を取り付けた５０ｍＬの３口の丸底フラスコに、商業的に入手可能なＮ
−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃ（１．００ｇ、３．６ミリモル）および１８ｍＬのＤ
ＭＦを装填した。次に、炭酸カリウム（０．５９７ｇ、４．３０ミリモル）を加
え、次に、沃化メチル（１．１ｍＬ、１８．０ミリモル）をシリンジで加えた。
得られる混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、塩化メチレンおよび水を加えた
。水性層を分離し、塩化メチレンで２回で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）によって
精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃメチルエステル（１．１７ｇ）を黄色油
状物として得た。 【０２１５】 Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃメチルエステル（１．０５ｇ、３．６０ミリモル
）およびメタノール１２ｍＬの溶液に、アルミナ上５％ロジウム（０．５３ｇ）
を加え、次に、５５〜６０℃において、４０ｐｓｉの水素下において、３６時間
加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を、セライトで濾過し、メタノー
ルで洗浄し、濃縮した。次に、その粗油状物を、酢酸エチルを溶離剤として使用
してセライトで再濾過し、濃縮して、メチル３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロ
イソキノリンカルボキシレート（０．７３３ｇ）を明澄油状物として得た。Ｃ１ ６ Ｈ２７ＮＯ４に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２９７；実測値２９８（ｍ＋１
）。 同様の化合物の水素添加は専ら、シス−環接合生成物をジアステレオ異性体混合
物として生成した（Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， Ｐ． Ｌ．；Ａｒｎｏｌｄ， Ｍ． Ｂ．；Ａｕｇｅｎｓｔｅｉｎ， Ｎ． Ｋ．；Ｐａｓｃｈａｌ， Ｊ． Ｗ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９９１， ５６， ４３８８を参照）。 【０２１６】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキ
ノリンカルボキシレート（０．７３３ｇ、２．４６ミリモル）、およびメタノー
ル７ｍＬを装填した。次に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られる
混合物を室温で２２時間攪拌した。次に、その混合物を濃縮し、得られる残渣を
水に溶解し、氷−水浴によって０℃において冷却した。次に、１Ｎ ＨＣｌを使
用してｐＨ４に調節し、その濁った混合物を酢酸エチルで希釈した。水性相を分
離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デ
カヒドロ−イソキノリンカルボン酸（０．６６７ｇ）を非常に濃厚な黄色油状物
として得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２種類のジアステレオ異性体；先の水
素添加反応からのシス−環接合異性体の存在を示す。 【０２１７】 ステップＢ： 標記化合物の製造 ２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１（０．１０２ｇ、０．１８２ミリモル）
を装填し、次に、塩化メチレン１．２ｍＬ中のステップＡの酸（０．０５７ｇ、
０．２０１ミリモル）の溶液を加えた。その混合物を氷−水浴によって０℃にお
いて冷却し、次に、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９１０ミリモル）、ＨＯＢｔ・
Ｈ２Ｏ（０．０２７ｇ、０．２０１ミリモル）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０
３９ｇ、０．２０１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２２時間攪拌
し、次に、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液、水、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１
塩化メチレン：アセトン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０
．０９６ｇ）を白色固形物として得た。Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４ＳＯ６Ｃｌに関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：７１２；実測値：７１３（ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲスペク
トルは、水素添加反応からの２種類のシス−環接合ジアステレオ異性体の存在を
示す。 【０２１８】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０８０ｇ、０．
１１２ミリモル）、および塩化メチレン０．３ｍＬを装填した。次に、トリフル
オロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で６５分間攪拌した。その混
合物をトルエンで希釈、濃縮し、得られる油状物をトルエンで再希釈し、濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、合わせた有機相
を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、明澄油状物を得た。次に、遊離ア
ミンを、酢酸エチル０．５ｍＬに溶解し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．
１３ｍＬ）をシリンジで滴下した。その混合物をエーテルで希釈し、次に、沈殿
物を窒素雰囲気において濾過して、標記化合物（０．０５６ｇ）を白色粉末とし
て得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ４Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；
実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２１９】 実施例２ 【０２２０】 【化６４】 【０２２１】 ステップＡ： ［３Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸の製造 【０２２２】 【化６５】 【０２２３】 還流冷却器を取り付けた２５ｍＬの丸底フラスコに、商業的に入手可能な［３
Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキサミド（１．０ｇ、４．１９ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ水溶
液１０ｍＬを装填した。その溶液を８０℃において２３時間加熱し、次に、０℃
に冷却し、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝１３）１２ｍＬで希釈した。その水溶液
を酢酸エチルで抽出し、１０ｍＬの丸底フラスコに移し、ジオキサン２５ｍＬで
希釈した。次に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．６１ミリモル
）を加え、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝１０）を使用してｐＨを随時に調節しな
がら、その混合物を室温において２３．５時間攪拌した。得られる混合物を酢酸
エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水性層を氷−水浴によって０℃におい
て冷却し、次に、ｐＨが２になるまで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を少量ずつ加えた。水
性層を酢酸エチルで３回で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、［３Ｓ（３α，４ａβ、
８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（０．４２
７ｇ）を白色固形物として得た。 【０２２４】 ステップＢ： 標記化合物の製造 ２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１ ＴＦＡ塩（ＨＣｌの代わりにＴＦＡを
使用して中間体１のように製造、０．１２３ｇ、０．２１９ミリモル）および塩
化メチレン１．３ｍＬを装填し、次に、その混合物を氷−水浴によって０℃にお
いて冷却した。ステップＡからの酸（０．０６８ｇ、０．２４１ミリモル）、Ｎ
ＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９１０ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０３３ｇ
，０．２４１ミリモル）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０４６ｇ、０．２４１ミ
リモル）を加えた。得られる混合物を室温で２２時間攪拌し、次に、塩化メチレ
ンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、およ
び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ 塩化メチレン：アセト
ン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．１１２ｇ）を白色固形
物として得た。Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４ＳＯ６Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７
１２；実測値：７１３（ｍ＋１）。 【０２２５】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．１１０ｇ、０．
１５４ミリモル）および塩化メチレン０．４ｍＬを装填した。次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、その混合物を室温において４５分間攪拌した。そ
の混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、得られる油状物をトルエンで再希釈し、
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し（酢酸エチ
ルで２回で逆抽出）、合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
て、黄色油状物を得た。次に、遊離アミンを酢酸エチル０．５ｍＬに溶解し、エ
ーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液０．１８ｍＬをシリンジで滴下した。その混合物を
エーテルで希釈し、次に、沈殿物を窒素雰囲気下において濾過して、標記化合物
（０．０７２ｇ）を白色粉末として得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ４Ｃｌに関する
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２２６】 実施例３ 【０２２７】 【化６６】 【０２２８】 ステップＡ： ［３Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩の製造 【０２２９】 【化６７】 【０２３０】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例１からの３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒド
ロイソキノリンカルボン酸（０．４５３ｇ、１．６０ミリモル）および酢酸エチ
ル１４ｍＬを装填した。次に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．２１ｍ
Ｌ、１．６０ミリモル）を加え、得られる混合物を窒素雰囲気中、室温において
２４時間置いた。次に、沈殿物を濾過して、白色粉末０．３９３ｇを得た。次に
、その白色粉末を再結晶（酢酸エチル−エタノール）して、［３Ｓ（３α、４ａ
α、８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、（Ｒ
）−α−メチルベンジルアミン塩（０．１３０ｇ）を白色固形物として得た。 【０２３１】 ステップＢ： 標記化合物の製造 １５ｍＬの丸底フラスコに、ステップＡの生成物の遊離酸（ステップＡからの
中間体を１０％クエン酸水溶液で洗浄することによって得る）（０．０２０ｇ、
０．０４９ミリモル）、および塩化メチレン０．３ｍＬを装填した。中間体１（
０．０２２ｇ、０．０４５ミリモル）、ＮＭＭ（０．０２０ｍＬ、０．１８０ミ
リモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．００７ｇ、０．０４９ミリモル）、およびＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（０．００９ｇ、０．０４７ミリモル）を加えた。得られる混合物
を室温で１７時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２
回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物（０．０２３ｇ）を白色固形物として得た。 【０２３２】 １０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０２２ｇ、０．
０３１ミリモル）および塩化メチレン０．２ｍＬを装填した。次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物
をトルエンで希釈し、２回濃縮し、次に、油状物をエーテルで希釈し、濃縮して
、標記化合物（０．０２１ｇ）を白色固形物として得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ ４ Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２３３】 実施例４ 【０２３４】 【化６８】 【０２３５】 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体１（４５０．１ｍｇ、１．０１ミリモル
）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−７−ヒドロキシ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−３−カルボン酸（７−ＯＨ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ、３５５．５ｍ
ｇ、１．２１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６４．１ｍｇ、１．２１ミリモル）、Ｅ
ＤＣ（２３２．３ｍｇ、１．２１ミリモル）、およびＮＭＭ（０．５ｍＬ、４．
５５ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）で反応を停止した。その有機溶液を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、
ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（４：１
ＤＣＭ：アセトン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を白色固形
物として得た（５５８．８ｍｇ、７６．６％）。Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ７Ｓに
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７２２；実測値：７２３（Ｍ＋１）。 【０２３６】 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（７９．５ｍｇ、１０
９．９μｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍ
Ｌ）を加えた。出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、その混合物を室温で
攪拌した。溶媒を減圧において除去し、ジエチルエーテルを加えて、白色固形物
（ＴＦＡ塩）を得た。その塩を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）に加え、酢
酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を、無水Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、ジエ
チルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌを加えて、標記化合物を白色固形物として得た（
５３．６ｍｇ、７３．９％、ＨＣｌ塩）。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６２２；実測値：６２３（Ｍ＋１）。 【０２３７】 実施例５ 【０２３８】 【化６９】 【０２３９】 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の、実施例４のＮ−Ｂｏｃ保護化合物（１５３．４ｍ
ｇ、２１２．１μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８．８ｍｇ、４２５．５μｍｏ
ｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（２０．０μＬ、３２１．４μｍｏｌ）を加えた
。その混合物を室温で一晩攪拌し、次に、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、５０ｍＬ）で
反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を無色油
状物として得た（１４７．０ｍｇ、９４．０％）。Ｃ３８Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ
に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７３６；実測値：７３７（Ｍ＋１）。 【０２４０】 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１７９．９ｍｇ、２
４４．０μｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０
ｍＬ）を加えた。出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、その混合物を室温
で攪拌した。溶媒を減圧において除去し、ジエチルエーテルを加えて、標記化合
物を白色固形物として得た（１４３．２ｍｇ、７８．１％）。Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ
Ｎ４Ｏ５Ｓに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６３６；実測値：６３７（Ｍ＋１）
。 【０２４１】 実施例６〜１５ 実施例４に記載した一般手順によって、下記中間体および酸を使用して、実施
例６〜１５の化合物を製造した。 【０２４２】 【化７０】 【０２４３】 実施例 中間体 酸 塩 Rii Riii x EI-MS 6 3 N-Boc-D-Tic TFA Br H H 651(M+1) 653(M+3) 7 3 N-Boc-L-Tic TFA Br H H 651(M+1) 653(M+3) 8 4 7-OH-N-Boc-L-Tic TFA Cl OH F 641(M+1) 9 3 7-OH-N-Boc-D-Tic TFA Br OH H 667(M+1) 669(M+3) 10 3 7-OH-N-Boc-L-Tic TFA Br OH H 667(M+1) 669(M+3) 11 1 7-OH-N-Boc-D-Tic TFA Cl OH H 623(M+1) 12 5 N-Boc-L-Tic TFA CH3 H H 587(M+1) 13 1 N-Boc-D-Tic HCl Cl H H 653(M+H) 14 2 N-Boc-D-Tic HCl CH3O H H 15 2 N-Boc-L-Tic HCl CH3O H H 【０２４４】 実施例１６ 【０２４５】 【化７１】 【０２４６】 ジクロロメタン６ｍＬ中の、中間体２５（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ（１６２ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＰｙＢｒｏｐ（１
６４ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１７２ｍｇ、１．４ミリモル）
の攪拌した溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。その溶
液を１６時間攪拌し、濃縮し、直接にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１９：１
ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物２００ｍｇを
白色固形物として得た。Ｃ３９Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ５に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算
値：６８４；実測値：６８５（Ｍ＋Ｈ），５８５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。 【０２４７】 メタノール（０．２５ｍＬ）中の、前ステップからのＮ−Ｂｏｃ保護標記化合
物（１６０ｍｇ、０．２３ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）を加えた。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合
物１３８ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｃｌ１に関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ），６０７（Ｍ＋Ｈ＋Ｎ
Ｈ３）。 【０２４８】 実施例１７〜２９ 実施例１３に記載した一般手順によって、中間体２６〜３８を使用して、下記
化合物を合成した。 【０２４９】 【化７２】 【０２５０】 実施例 中間体 Ｒｉ ＥＩ−ＭＳ １７ ２６ ＣＯＮＨ−シクロプロピル １８ ２７ ＳＯ２ＣＨ３ １９ ２８ ＣＯ−３−ピリジル ２０ ２９ ＣＯ−４−ピリジル ２１ ３０ ＣＯ−２−ピラジニル ６４９（Ｍ＋Ｈ） ２２ ３１ ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル ６６４（Ｍ＋Ｈ） ２３ ３２ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ ６５４（Ｍ＋Ｈ） ２４ ３３ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ ６５６（Ｍ＋Ｈ） ２５ ３４ ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ６６９（Ｍ＋Ｈ） ２６ ３５ ＣＯ−２−ピリジル ６４８（Ｍ＋Ｈ） ２７ ３６ ＣＯ−Ｐｈ ６４７（Ｍ＋Ｈ） ２８ ３７ ＳＯ２Ｐｈ ６８３（Ｍ＋Ｈ） ２９ ３８ ＣＯ−２−チエニル ６５３（Ｍ＋Ｈ） 【０２５１】 実施例３０〜３４ 中間体２５および実施例１６に関して記載した一般手順によって、中間体４０
〜４４で開始して、下記化合物を製造した。 【０２５２】 【化７３】 【０２５３】 実施例 中間体 Ｒ ＥＳＩ−ＭＳ ３０ ４０ ＣＯ２ＣＨ３ ５９２（Ｍ＋Ｈ） ３１ ４２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ ６０３（Ｍ＋Ｈ） ３２ ４３ ＣＨ２−1,2,4−トリアゾル−１−イル ６１５（Ｍ＋Ｈ） ３３ ４１ ＣＨ２ＯＨ ５６４（Ｍ＋Ｈ） ３４ ４４ ＣＨ２ＯＣＨ３ ５７８（Ｍ＋Ｈ）
０／０８８９０号（１９９８年６月１１日出願）および第６０／１２３２６号（
１９９９年３月８日出願）に基づくものであり、それらによって優先権を主張す
る。 【０００２】 技術分野 スピロピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬であり、従って、肥
満、糖尿病、および男性および／または女性の性機能不全のようなメラノコルチ
ン受容体の活性に反応性の障害の治療に有効である。 【０００３】 背景技術 プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチドは、食物摂取に影響を
与えることが知られている。それらのいくつかが脳で発現されるメラノコルチン
受容体（ＭＣ−Ｒ）種のＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取お
よび代謝の調節に関与するＰＯＭＣ誘導ペピチドの標的であるという考えを、い
くつかの証拠が裏付けている。肥満の抑制に関して標的にされる特定の単一ＭＣ
−Ｒはまだ確認されていない。 【０００４】 肥満におけるＭＣ−Ｒの関与を示す証拠は、下記の証拠を含む：ｉ）ＭＣ−１
Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現するアゴーチ（Ａ ｖｙ ）マウスが肥満であり、これらの３つのＭＣ−Ｒの作用をブロックすること
が、摂食亢進症および代謝障害を誘発しうることを示す；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノッ
クアウトマウス（Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ， ８８， １３１−１４１，１９
９７）は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満である；ｉ
ｉｉ）ゲッシ動物に脳室（ＩＣＶ）注射した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（Ｍ
Ｃ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、−５Ｒ作動薬）が、いくつかの摂食動物モデル（Ｎ
ＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）において摂食を減少させ、一方、ＩＣＶ注
射したＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ、−４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒ、−５Ｒ作動
薬）はこれと逆の効果を示し、摂食亢進を誘発しうる；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳ
Ｈ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ肥満ラットの慢性的腹膜投与治療が
、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、および−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって
、摂食および体重増加を減少させることが報告されている。 【０００５】 従って現在のところ５つのＭＣ−Ｒが確認されており、これらは、種々の組織
において発現される。チロシナーゼの調節によってフェオメラニンからユーメラ
ニンへの変換を調節することによってコートカラー（ｃｏａｔ ｃｏｌｏｒ）に
影響を与える、延長座（Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｌｏｃｕｓ）における機能突然変
異（ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）の優位獲得によって、ＭＣ−１Ｒ
が最初に特性決定された。ＭＣ−１Ｒは主としてメラノサイトにおいて発現され
る。ＭＣ−２Ｒは、副腎において発現され、ＡＣＴＨ受容体を表す。ＭＣ−３Ｒ
は、脳、腸、および胎盤において発現され、摂食および熱発生の調節に関与して
いると考えられる。ＭＣ−４Ｒは、脳においてのみ発現され、その不活性化は肥
満の原因であることが分かっている。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪（ｗｈｉｔｅ ｆ
ａｔ）、プラセンタ、および外分泌腺を含む多くの組織において発現される。低
レベルの発現が脳においても見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、減少
した皮脂腺脂質産生を示す（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ， １９９７， ９１， ７
８９−７９８）。 【０００６】 ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、−５Ｒ作動薬、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ
；０．００５〜０．０３ｍｇ／ｋｇ；Ｄｏｒｒら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
， ｖｏｌ．５８， Ｎｏ．２０， １７７７−１７８４， １９９６）の筋肉
投与は、投与後１〜５時間にわたって、３人の一般男性志願者において、間欠的
無痛陰茎勃起を生じさせた。１０人の非器官（ｎｏｎ−ｏｒｇａｎｉｃ）不能症
患者へのＭＴ−ＩＩ（０．０２５ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇ）の筋肉投
与は、５０〜１８０分後に開始される一過性勃起（反応者８人）を生じ、射精後
に陰茎勃起が減退した（１５ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ ６／１４−１９， １９９７， Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ， ＴＮ、
Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙにおいて現在公表されている研究論文，１６０， ３８９
−３９３， １９９８）。 【０００７】 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： 【０００８】 【化１０】 ［式中： Ｃｙ２は、０または１個のＮ原子を有する６員芳香環、またはシクロヘキサン
であり； Ｑは、 【０００９】 【化１１】 であり； Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂ、ＮＳＯ２Ｒａ、ＮＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＣＯＲａ、Ｎ
ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、ＣＨ
ＣＨ２ＯＲｂ、またはＣＨ（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり； Ｙは、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ２で
あり、但し、ＹがＯであるとき、Ｘの環原子は炭素であることを条件とし； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＨ（Ｒｂ）−アリール、ＣＨ（Ｒｂ）−ヘ
テロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜６シクロアルキルであり、該アリールおよ
び該ヘテロアリールは１個または２個のＲｃ基によって任意に置換されていても
よく； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｎ
Ｒｄ）ＮＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミ
ダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミ
ジニル、 【００１０】 【化１２】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル；または、２Ｒｂが、それらに結合している
窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１から選択される追加ヘテロ原子
を任意に有する５または６員環を形成し； Ｒｃは、Ｒｂ、ハロ、ＯＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２，ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３；または、隣接する炭素
原子に結合している２個のＲｃ基が一緒になってメチレンジオキシを形成し； Ｒｄは、Ｈ、ＮＯ２、またはＣＮであり； Ｃｙは、アリール、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリ
ル、あるいは５または６員カルボシクリルであり； ｎは、０〜３であり； ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０、１、または２であり； ｒは、１、２、または３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩を提供する。 【００１１】 式Ｉの化合物の１つの亜群に包含されるものは、Ｃｙ２がベンゼンまたはシク
ロヘキサンである化合物である。 【００１２】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｘが、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ２Ｒａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）
ＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣＨ２ＯＲｂ、またはＣＨＣＨ２−ヘテロアリールである化合
物である。 【００１３】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｑが、 【００１４】 【化１３】 であり、ＲｂおよびＲｃが、式Ｉに定義した通りであり、Ｃｙが、アリール、５
または６員ヘテロアリール、あるいは５または６員カルボシクリルである化合物
である。好ましくは、Ｃｙはベンゼンまたはシクロヘキサンである。 【００１５】 式Ｉの化合物の他の亜群に包含されるものは、Ｒ１が、アリールがＲｃによっ
て任意に置換されていてもよいＣＨ２−アリールである化合物である。 【００１６】 好ましい実施態様において、式Ｉａ： 【００１７】 【化１４】 ［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ２Ｒａ、ＣＨＮ（
Ｒｂ）ＣＯＲａ、またはＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａであり； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル
、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、
（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミジニル、 【００１８】 【化１５】 または、 【００１９】 【化１６】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩を提供する。 【００２０】 他の好ましい実施態様に包含されるものは、式Ｉｂ： 【００２１】 【化１７】 ［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＨＣＨ２ＯＲｂ、また
はＣＨＣＨ２−ヘテロアリールであり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩である。 【００２２】 式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物のより好ましい実施態様において、＊を付けた炭
素原子はＲ配置を有する。式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物の他のより好ましい実施
態様において、Ｃｙはベンゼンまたはシクロヘキサンである。 【００２３】 式Ｉの代表的化合物は以下の通りである： 【００２４】 【化１８】 【００２５】 本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含ん
で成る、哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防法を提供する。 【００２６】 本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物を治療または予防を必要とする患
者に投与することを含んで成る、勃起不全を含む男性または女性の性機能不全の
治療または予防法を提供する。 【００２７】 本発明の他の態様は、有効量のメラノコルチン−４−受容体作動薬を、治療ま
たは予防を必要とする患者に投与することを含んで成る、勃起不全を含む男性ま
たは女性の性機能不全の治療または予防法を提供する。 【００２８】 本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含
んで成る医薬組成物を提供する。 【００２９】 本明細書において、下記の用語は、下記に示す意味を有する。 【００３０】 前記アルキル基は、直鎖または分岐鎖形状の指定の長さのアルキル基を包含す
るものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル等である。 【００３１】 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ
素を包含するものとする。 【００３２】 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを包含する。 【００３３】 「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環を包含する。「５または
６員ヘテロアリール」は、単環式複素芳香環であり、それらの例は、チアゾール
、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジア
ゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等を包含する。二環式複
素芳香環は、限定されないが、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾ
チアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリ
ン、プリン、フロピリジン、およびチエノピリジンを包含する。 【００３４】 「５または６員カルボシクリル」という用語は、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルのような、炭素原子だけを有する非芳香族環を包含するものとする。 【００３５】 「５または６員ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から
選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を包含するものとする
。５または６員ヘテロシクリルの例は、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリ
ン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン等である。 【００３６】 前記に定義した用語のいくつかは、前記式に２回以上現れる場合があり、その
ような場合に、各用語は互いに独立して定義され、従って、例えば、ＮＲｂＲｂ は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３等を表す。 【００３７】 医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、有効成分、および、担体
を構成する不活性成分を含んで成る製剤、ならびに、２種またはそれ以上の成分
の複合または凝集、１種またはそれ以上の成分の解離、あるいは１種またはそれ
以上の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接的または間接的に得られ
る製剤を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬
的に許容される担体を混合することによって製造されるどのような組成物も包含
する。 【００３８】 「勃起不全」は、勃起、射精、またはそれらの両方を得ることができない雄の
哺乳動物に関係する障害である。勃起不全の症状は、勃起を得るかまたは維持す
ることができないこと、射精不全、早期射精、オルガスムを得ることができない
ことを含む。勃起不全の増加は、年齢に関係する場合が多く、一般に、身体的疾
患によって、または薬物療法の副作用として起こる。 【００３９】 「女性の性機能不全」は、限定されないが、性欲の欠如およびそれに関係する
覚醒障害（ａｒｏｕｓａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、阻害オルガスム（ｉｎｈｉ
ｂｉｔｅｄ ｏｒｇａｓｍ）、潤滑障害（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｄｉｆｆｉ
ｃｕｌｔｉｅｓ）、および膣痙のような症状を包含する。 【００４０】 使用される略語 ９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ（ｂｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｂｕ ブチル ｃａｌｃ． 計算値 ＣＢＺ（Ｃｂｚ） ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミドＨＣｌ ｅｑ． 当量 ＥＳＩ−ＭＳ 電子イオン質量分光分析 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ−ＭＳ 急速原子衝撃質量分光分析 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＫＨＤＭＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＭＣ−ｘＲ メラノコルチン受容体（ｘは数字である） Ｍｅ メチル ＭＦ 分子式 ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー Ｍｓ メタンスルホニル ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＣＣ ピリジウムクロロクロメート Ｐｈ フェニル Ｐｒ プロピル ｐｒｅｐ． 調製 ＰｙＢｒｏｐ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオ ロホスフェート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｉｃ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ ン酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン 光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変体 式Ｉの化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物
およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、および個々
のジアステレオ異性体として存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物のそのような
異性形を全て包含するものとする。 【００４１】 本明細書に開示される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を有し、他に
指定されないかぎり、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。 【００４２】 本明細書に開示される化合物のいくつかは、ケト−エノール互変体のような互
変体として存在することができる。個々の互変体およびそれらの混合物は、式Ｉ
の化合物に包含される。 【００４３】 式Ｉの化合物は、例えば、メタノールまたは酢酸エチルあるいはそれらの混合
物のような好適な溶媒からの分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオ異
性対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体の対は、従来
法によって、例えば、光学活性酸を分割剤として使用することによって、個々の
立体異性体に分離することができる。 【００４４】 あるいは、一般式ＩまたはＩａの化合物の鏡像異性体を、既知の配置の光学的
に純粋な出発物質または試薬を使用して、立体特異合成によって得ることができ
る。 【００４５】 塩 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機また
は有機酸を包含する医薬的に許容される非毒性塩基または酸から製造される塩を
意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシ
ウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン
ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好ましいのは、ア
ンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウ
ム塩である。医薬的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、
第二級、および第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミ
ン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン
、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカ
イン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トロメタミン等を包含する。 【００４６】 本発明の化合物が塩基性である場合に、塩は、無機および有機酸を包含する医
薬的に許容される非毒性の酸から製造される。そのような酸は、酢酸、ベンゼン
スルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、燐酸、プロピオン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを包含する。特に好ましいのは、クエン酸
、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸、および酒石酸である
。 【００４７】 本明細書において、式Ｉの化合物に関する記載は、医薬的に許容される塩も包
含するものとする。 【００４８】 有効性 式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であり、従って、限定されないが
ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４、またはＭＣ−５を包含するメラノコ
ルチン受容体の１つまたはそれ以上の活性に反応性の疾患、障害、または症状の
、治療、抑制、または予防に有効である。そのような疾患、障害、または症状は
、限定されないが、肥満（食欲を減少し、代謝速度を増加し、脂肪摂取を減少し
、または炭水化物渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）を減少することによる）、真性糖尿病
（糖耐性を増加し、インシュリン耐性を減少することによる）、高血圧症、高脂
血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、鬱病、不安、強迫行為、神
経症、不眠症／睡眠障害、物質濫用（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ）、痛み
、男性および女性の性機能不全（不能症、性欲喪失、および勃起不全を含む）、
熱、炎症、免疫変調（ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）、慢性関節リウマ
チ、皮膚日焼け、アクネ、および他の皮膚疾患、およびアルツハイマー病を包含
する神経保護および認識および記憶力向上を必要とする疾患を包含する。式Ｉの
化合物のいくつかはメラノコルチン−４受容体に非常に特異的な活性を示し、そ
れらは、肥満ならびに男性および女性の性機能不全の予防および治療に特に有用
である。 【００４９】投与および用量範囲 有効用量の本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトに投与するどのような好適
な投与経路でも使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与
、非経口投与、眼投与、肺投与、鼻腔投与などを使用することができる。投与形
態は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟
膏剤、エアゾール剤などを包含する。式Ｉの化合物は経口投与するのが好ましい
。 【００５０】 使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治
療される症状、および治療される症状の程度に応じて変化する。そのような投与
量は、当業者によって容易に確認することができる。 【００５１】 糖尿病および／または高血糖症との組み合わせにおいて、または単一で、肥満
を治療する場合に、本発明の化合物を０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体
重の一日用量において、好ましくは単一投与または１日に２〜６回の分割投与あ
るいは持続放出形態で投与する場合に、一般に満足のいく結果が得られる。７０
ｋｇの成人の場合に、合計一日用量は一般に、約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇで
ある。この投与計画は、最適治療反応が得られるように調節することができる。 【００５２】 真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有効な他の疾患
または障害を治療する場合に、本発明の化合物を約０．００１〜約１００ｍｇ／
ｋｇ動物体重の一日用量において、好ましくは単一投与または１日に２〜６回の
分割投与あるいは持続放出形態で投与する場合に、一般に満足のいく結果が得ら
れる。７０ｋｇの成人の場合に、合計一日用量は一般に、約０．０７ｍｇ〜約３
５０ｍｇである。この投与計画は、最適治療反応が得られるように調節すること
ができる。 【００５３】 性機能不全の治療に関しては、本発明の化合物を０．００１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の投与量範囲において、好ましくは単一投与として経口投与するか
または鼻腔スプレーとして投与する。 【００５４】 医薬組成物 本発明の他の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含んで成
る医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合
物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに医薬的に許容される担体および
任意に他の治療成分を含んで成る。「医薬的に許容される塩」という用語は、無
機塩基または無機酸、および有機塩基または有機酸を包含する医薬的に許容され
る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。 【００５５】 本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口（皮下投与、筋肉
投与、および静脈投与）、眼投与（ｏｃｕｌａｒ）（眼球投与）（ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｉｃ）、肺投与（鼻腔または口腔吸入）、または鼻腔投与に好適な組成物を
包含するが、どのような場合にしても、最も好適な投与経路は、治療される症状
の種類および程度、ならびに有効成分の種類に依存する。それらは単位投与形態
であるのが好ましく、薬学分野において周知の方法によって製造することができ
る。 【００５６】 実際の使用において、式Ｉの化合物を、従来の医薬配合法によって、医薬担体
との均質混合物中の有効成分として配合することができる。担体は、経口投与ま
たは非経口投与（静脈投与を含む）のような投与に好ましい製剤形態に依存して
、種々の形態をとることができる。経口投与形態の組成物の製造において、どの
ような一般的医薬媒体でも使用することができ、例えば、懸濁剤、エリキシル剤
、および液剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、ア
ルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などであり；散剤、硬質および軟質カプセル
剤、ならびに錠剤のような経口固体製剤の場合は、担体、例えば、スターチ、糖
、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分解剤などを使用
することができ；固体経口製剤が液体経口製剤より好ましい。 【００５７】 それらの投与容易性により、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位
形態であり、それらの場合に、固体医薬担体が使用されることが明らかである。
必要であれば、一般的な水性または非水性法によって、錠剤を被覆することがで
きる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有
しなければならない。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、
当然であるが、変化することができ、単位重量の約２％〜約６０％であるのが好
ましい。そのような治療に有効な組成物における活性化合物の量は、有効投与量
が得られるような量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレーとして
、鼻腔投与することもできる。 【００５８】 錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシ
ア、コーンスターチ、またはゼラチン；賦形剤、例えば、燐酸二石灰；分解剤、
例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム；および、甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース、ま
たはサッカリン；も含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場
合に、前記種類の物質の他に、脂肪油のような液体担体も含有することができる
。 【００５９】 種々の他の物質を、皮膜として、または投与単位の物理的形態を改質するため
に、含有することができる。例えば、錠剤を、シェラック、糖、またはそれらの
両方で被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分の他
に、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン
、着色剤、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような香味剤も含有する
ことができる。 【００６０】 式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤ま
たは懸濁剤は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混
合した水において製造することができる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール、および油中におけるそれらの混合物において製造することが
できる。保存および使用の一般的条件において、これらの製剤は、微生物の増殖
を防止する防腐剤を含有する。 【００６１】 注射使用に好適な医薬形態は、滅菌水性液剤または分散剤、および滅菌注射用
液剤または分散剤をその場で製造する滅菌散剤を包含する。全ての場合において
、その形態は無菌でなければならず、容易に注射できるような程度に流動性でな
ければならない。それは、製造および保存条件において安定でなければならず、
細菌およびカビのような微生物の汚染作用が防止されなければならない。担体は
、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、およ
び植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。 【００６２】 組み合わせ療法 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有効な疾患または症状の治療／予防／抑制ま
たは改善に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのよう
な他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次に、それらに一般に使用される
経路および量で投与することができる。式Ｉの化合物が、１種類またはそれ以上
の他の薬剤と同時に使用される場合に、式Ｉの化合物の他にそのような他の薬剤
を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合
物の他に１種類またはそれ以上の他の有効成分も含有する医薬組成物を包含する
。別に投与されるかまたは同じ医薬組成物中に存在する、式Ｉの化合物と組み合
わせることができる他の有効成分の例は、限定されないが、下記のものを包含す
る： （ａ） （ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン（例えば、トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）、
およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、および９
７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉ）メトフォルミンおよびフェン
フォルミンのようなビグアニド；を包含するインシュリン増感剤； （ｂ） インシュリンまたはインシュリン擬似体； （ｃ） トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニルウレア； （ｄ） α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）； （ｅ） コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ア
トルバスタチン、および他のスタチン）、（ｉｉ）セクエストラント（ｓｅｑｕ
ｅｓｔｒａｎｔｓ）（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストラ
ンのジアルキルアミノアルキル誘導体、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン
酸またはその塩、（ｉｉｉ）プロリフェレーター−アクチベーターレセプターα
作動薬、例えば、フェノフィブリックアシッド誘導体（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ
ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、
フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸
収阻害剤、例えば、β−シトステロールおよび（アシルＣｏＡ：コレステロール
アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、（ｖ）プロブコール、
（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）チロミメティックス（ｔｈｙｒｏｍｉｍ
ｅｔｉｃｓ）； （ｆ） ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδ作動薬； （ｇ） 抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン
、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ３アドレナリン受
容体作動薬； （ｈ） 摂食行動改善剤、例えば、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８
２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、およびＷＯ９７／２０８
２３に開示されているようなニューロペプチドＹ拮抗薬（例えば、ニューロペプ
チドＹ５）； （ｉ） ＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されているようなＰＰ
ＡＲα作動薬； （ｊ） ＷＯ９７／１０８１３に記載されているＰＰＡＲγ拮抗薬； （ｋ） フルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロトニン再取り込み阻
害剤； （ｌ） ＭＫ−０６７７のような成長ホルモン分泌促進剤；及び （ｍ） 男性および／または女性の性機能不全の治療に有効な薬剤、例えば、
ホスホジエステルＶ阻害剤、例えば、シルデナフィル、およびα−２−アドレナ
リン受容体拮抗薬。 【００６３】 生物学的アッセイ Ａ． 結合アッセイ。膜結合アッセイを使用して、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞に
おいて発現されるクローン化ヒトＭＣＲに結合する１２５Ｉ−α−ＮＤＰ−ＭＳ
Ｈの競合阻害剤を特定する。 【００６４】 メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、以下の配合：４．５ｇのＬ−グル
コースおよび２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有し、ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃ
ｏ／ＢＲｌ）を含有しない、１Ｌのダルベッコ改質イーグル培地（ＤＭＥＭ）；
１００ｍＬの１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＬの１０，
０００単位／ｍｌペニシリンおよび１０，０００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシン
（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）；１０ｍＬの２００ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ
／ＢＲｌ）；１ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／Ｂ
Ｒｌ）；の選択培地を含有するＴ−１８０フラスコにおいて増殖させる。細胞を
、３７℃においてＣＯ２および湿度を調節しながら、所望の細胞密度および細胞
数を得るまで増殖させる。 【００６５】 その培地を流して除去し、１０ｍｌ／単層の無酵素解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌ
ｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．）を加える。細胞を、３７℃において、１０分間に
わたって、またはフラスコを手でたたいた際に細胞が崩れ落ちるまで、培養する
。 【００６６】 細胞を２００ｍｌの遠心管に収集し、１０００ｒｐｍ、４℃において、１０分
間にわたって回転させる。上澄みを捨て、以下の配合：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐ
Ｈ７．２〜７．４；４ｕｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；１０ｕ
Ｍ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
）；４０ｕｇ／ｍｌ Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；５ｕｇ／ｍｌ Ａ
ｐｒｏｔｉｎｉｎ（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；を有する５ｍｌ／単層の膜調製緩衝液に、細胞
を再懸濁させる。１０ストロークを使用して電動ダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）（Ｔ
ａｌｂｏｙ設定４０）によって細胞を均質化し、その均質物を、６，０００ｒｐ
ｍ、４℃において、１５分間にわたって遠心分離する。 【００６７】 ペレットを０．２ｍｌ／単層の膜調製緩衝液に再懸濁し、アリコートを試験管
に入れ（５００〜１０００ｕｌ／試験管）、液体窒素において急速冷凍し、次に
、−８０℃で保存する。 【００６８】 試験化合物または非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１００μＬの膜結合緩衝液に
加えて、最終濃度１μＭにする。膜結合緩衝液は、以下の配合：５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ｐＨ７．２；２ｍＭ ＣａＣｌ２；１ｍＭ ＭｇＣｌ２；５ｍＭ ＫＣｌ
；０．２％ ＢＳＡ；４ｕｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；１０
ｕＭ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ）；４０ｕｇ／ｍｌ Ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；５ｕｇ／ｍｌ
Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ（ＳＩＧＭＡ）；および、１０ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有する。１０〜４０ｕｇの膜タンパ
ク質を含有する膜結合緩衝液１００μｌ、次に、１００μＭ １２５Ｉ−ＮＤＰ
−α−ＭＳＨを加えて、最終濃度１００ｐＭにする。得られる混合物を、短時間
かきまわし、振りながら室温で９０〜１２０分間にわたって培養する。 【００６９】 その混合物を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６穴ＧＦ／Ｃフィル
ターおよび０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を使用して、Ｐａｃｋａ
ｒｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ １９６濾過装置で濾過する。配合：５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２および２０ｍＭ ＮａＣｌ、を有する室温のフィル
ター洗浄液を使用して、フィルターを洗浄する（合計１０ｍｌ／穴で５回）。フ
ィルターを乾燥し、下部を密封し、５０ｕｌのＰａｃｋａｒｄ Ｍａｃｒｏｓｃ
ｉｎｔ−２０をそれぞれの穴に加える。上部を密封し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
ｃｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンターに
よって放射能を定量する。 【００７０】 Ｂ． 機能アッセイ。機能細胞に基づくアッセイを行って、作動薬および拮抗
薬を識別する。 【００７１】 ヒトメラノコルチン受容体（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ
；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓ
ｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。１９９７年３月；
１１（３）：２７４−８０参照）を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−またはＬ−
細胞あるいは他の真核細胞）を、ＣａおよびＭｇ不含燐酸緩衝溶液（１４１９０
−１３６， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒ
ｇ， ＭＤ）を使用して洗浄することによって組織培養フラスコから解離し、酵
素不含解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ， Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ， Ｌ
ａｖｅｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）を使用して３７℃において５分間にわたって培養
した後に分離する。細胞を遠心分離によって採集し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐ
Ｈ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ グルタミン、および１ｍｇ／ｍｌ ウ
シ胎児血清を添加した、Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ（１４０１５−０６９， Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）に再懸濁する。細胞を計数し、１〜５ｘ１
０６／ｍｌに希釈する。ホスホジエステラーゼ阻害剤３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチンを細胞に加えて０．６ｍＭにする。 【００７２】 試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０−５〜１０−１０Ｍ）
において希釈し、０．１容量の化合物溶液を、０．９容量の細胞懸濁液に加える
；最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。室温で４５分間培養後、細胞を１００℃で５
分間培養することによって溶解して、堆積ｃＡＭＰを解離する。 【００７３】 Ａｍｅｒｓｈａｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬ）ｃＡＭＰ
検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）によって細胞溶解液のアリコートにおいて、ｃＡ
ＭＰを測定する。未知の化合物から得られるｃＡＭＰ産生の量を、１００％作動
薬に指定されているα−ＭＳＨに反応して産生されるｃＡＭＰの量と比較する。
ＥＣ５０は、それ自身の最大刺激レベルと比較した場合に、最大刺激レベルの半
分の刺激を生じる化合物濃度として定義される。 【００７４】 拮抗薬アッセイ： 拮抗薬活性は、α−ＭＳＨに反応したｃＡＭＰ産生を阻止
する化合物の能力として定義される。試験化合物の溶液、および受容体含有細胞
の懸濁液を、前記のように製造し混合する；その混合物を、１５分間培養し、Ｅ
Ｃ５０用量（約１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に添加する。４５分間でアッセイ
を終了し、ｃＡＭＰを前記のように定量する。阻害％を、試験化合物の存在にお
いて産生されるｃＡＭＰの量を、試験化合物の不存在において産生されるｃＡＭ
Ｐの量と比較することによって求めた。 【００７５】 Ｃ． 生体内摂食モデル １） 一晩摂食。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、暗サイクル（ｄａ
ｒｋ ｃｙｃｌｅ）（１２時間）開始の１時間前に、４００ｎＬの５０％プロピ
レングリコール／人工脳脊髄液中の試験化合物を、脳室注射する。コンピュータ
ー監視バランスにおいて各ラットの餌が配置されるコンピューター化したシステ
ムを使用して、摂食量を求める。化合物投与後１６時間の累積摂食量を測定する
。 【００７６】 ２） 食餌誘発肥満マウスにおける摂食。生後４週目から６．５ヶ月間にわた
って高脂肪食（６０％脂肪カロリー）に維持した雄のＣ５７／Ｂ１６Ｊマウスに
、試験化合物を腹膜投与する。摂食量および体重を、８日間にわたって測定する
。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、お
よび血清グルコースレベルを包含する、肥満に関係する生化学パラメーターを測
定する。 【００７７】 Ｄ． ラット無交尾（Ｅｘ Ｃｏｐｕｌａ）アッセイ 無交尾（ｅｘ ｃｏｐｕｌａ）評価の間に陰茎が陰茎包皮の中に収縮するのを
防止するために提靭帯を外科的に除去して、性的に成熟した雄のＣａｅｓａｒｉ
ａｎ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（生後６
０日以上）を使用する。動物に餌および水を無制限に与え、一般的な明／暗サイ
クル（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ）に維持する。明サイクルの間に試験
を行う。 【００７８】 ａ） 無交尾反射試験（Ｅｘ Ｃｏｐｕｌａ Ｒｅｆｌｅｘ Ｔｅｓｔｓ）の
ための背臥位拘束（Ｓｕｐｉｎｅ Ｒｅｓｔｒａｉｎｔ）への条件付け。この条
件付けは約４日を要する。第一日は、動物を暗い拘束器に入れ、１５〜３０分間
置く。第二日は、動物を、背臥位において、拘束器に１５〜３０分間拘束する。
第三日は、動物を、背臥位において、陰茎包皮を収縮させて、１５〜３０分間拘
束する。第四日は、陰茎反応が観察されるまで、動物を、背臥位において、陰茎
包皮を収縮させて、拘束する。動物の中には、手順に充分に順応する前に、条件
付けにさらに日数を必要とする動物もある；無反応動物は、その後の評価から除
外する。処置または評価の後に、正の強化（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｉｎｆｏｒ
ｃｅｍｅｎｔ）を確実にする処置を動物に行った。 【００７９】 ｂ） 無交尾反射試験。通常の頭および前足のグルーミングを許容する適切な
大きさのシリンダーの中に胴前方を配置して、ラットを背臥位において穏やかに
拘束する。４００〜５００ｇのラットに関しては、シリンダーの直径が約８ｃｍ
である。胴後方および後足を、非粘着性物質（ベトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で
拘束する。陰茎亀頭を通す穴を有する別のベトラップを、動物の上に固定し、陰
茎包皮を収縮した位置に維持する。陰茎反応を観察し、これは一般に無交尾性器
反応試験と称される。一般に、包皮が収縮してから数分以内に、一連の陰茎勃起
が自発的に起こる。正常な反射発生勃起反応の種類は、伸長、充血、カップ（ｃ
ｕｐ）、およびフリップ（ｆｌｉｐ）を含む。伸長は、陰茎胴体（ｐｅｎｉｌｅ
ｂｏｄｙ）の延長として分類される。伸長は、陰茎亀頭の膨張である。カップ
は、陰茎亀頭の末端縁が瞬間的にカップの形に広がる強い勃起として定義される
。フリップは、陰茎胴体の背屈である。 【００８０】 動物がどのように反応するか、および動物が反応するかを評定するために、基
線および／または賦形剤評価を行う。ある動物は、最初の反応までに長時間を要
し、一方、別の動物は、全く反応を示さない。この基線評価の間に、最初の反応
までの潜伏時間、反応の回数および種類を記録する。試験時間は、最初の反応か
ら１５分間である。 【００８１】 評価と評価の間の最低１日が経過した後に、これらの動物に試験化合物を２０
ｍｇ／ｋｇで投与し、陰茎反応に関して評価する。全ての評価をビデオに録画し
、次に評点をつける。各動物に関して、データを集め、対の２テールドｔ−試験
（ｐａｉｒｅｄ ２ ｔａｉｌｅｄ ｔ−ｔｅｓｔｓ）を使用して分析し、基線
および／または賦形剤評価を薬剤処理評価と比較する。最少限の４匹の動物群を
使用して、変動を減少させる。 【００８２】 正の対照標準を各試験に含めて、試験の妥当性を確実なものにする。行われる
試験の種類に依存して、多くの投与経路によって、動物に投与することができる
。投与経路は、静脈投与（ＩＶ）、腹膜投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）、およ
び脳室投与（ＩＣＶ）を含む。 【００８３】 Ｅ．雌の性機能不全モデル 雌の性的受容性に関係するＲｏｄｅｎｔアッセイは、前湾姿勢の行動モデル、
および結合行動の直接観察を含む。雄および雌ラットの両方におけるオルガスム
を測定するために、脊髄に沿って切開した麻酔をかけたラットにおける尿道性器
反射モデルも存在する。雌の性機能不全のこれらのおよび他の定着した動物モデ
ルが、ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥら、Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ
Ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ
Ｍａｌｅ Ａｎｄ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．
（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐ． Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ ３０）：Ｒ１２７６−Ｒ１２８５， １９９１；ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥら、 Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｏ
ｆ Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｆｏｒ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ
Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ ， Ｐｈａｒａｍ． Ｂｉｏｃｈ． Ｂｅｈａｖ
．， ４０：１５１−１５６， １９９１；および、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ＬＫ
ら、Ｄｕａｌ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｉｅｎｃ
ｅｐｈａｌｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｃｉｏｓ
ｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｇｏｌｄｅｎ Ｈａｍｓ
ｔｅｒｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ３５９：１９４−２０７，１９８５に記
載されている。 【００８４】 本発明の化合物の製造 本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次または集中合成経路によって行うことが
できる。逐次法における式Ｉの化合物の製造を説明する合成が、下記反応図式に
示されている。本発明の化合物は一般に、先に記載した医薬的に許容されるそれ
らの塩の形態で単離される。 【００８５】 「一般的なペプチドカップリング反応条件」という語句は、本明細書において
繰り返し使用され、それは、ＥＤＣ、ＤＣＣ、およびＢＯＰのような酸活性剤を
使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ＨＯＢＴのような触媒の存
在において、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の
反応を促進し、好ましくない反応を最少限にする、アミンおよびカルボン酸に関
する保護基の使用は、充分に立証されている。存在しうる保護基を除去するのに
必要な条件が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ、およびＷｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．， Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ＮＹ， １９９１に記載されている。ＣＢＺおよびＢＯＣは、合成において広
範囲に使用され、それらの除去条件は当業者に既知である。例えば、ＣＢＺ基の
除去は、当業者に既知の多くの方法、例えば、活性炭上のパラジウムのような貴
金属またはそれの酸化物の存在において、エタノールのようなプロトン溶媒中に
おいて、水素を使用する接触水素添加によって、行うことができる。接触水素添
加が、他の潜在的に反応性の官能基の存在によって適用できない場合に、ＣＢＺ
基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理するか、またはＴＦＡとジメチルス
ルフィドとの混合物で処理することによっても行うことができる。ＢＯＣ保護基
の除去は、塩化メチレンまたはメタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中で、
強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸または塩化水素ガスを使用して、行う
ことができる。 【００８６】 保護基Ｌが例えばＢＯＣまたはＣＢＺ基である、保護アミノ酸誘導体１は、多
くの場合、商業的に入手可能である。他の保護アミノ酸誘導体１は、文献に記載
されている方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ． Ｍ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ， １９８９）によって製造することが
できる。式２の多くのピペリジンは、商業的に入手しうるかまたは文献において
既知であり、その他は類似化合物に関して記載されている文献法によって製造す
ることができる。これらの方法のいくつかが、下記反応図式に例示されている。
反応および得られる生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に既知で
ある。精製法は、結晶化、順相または逆相クロマトグラフィーを包含する。 【００８７】 【化１９】 式３の中間体は、反応図式１に示されるように合成することができる。式２の
アミンの式１［式中、Ｌは好適な保護基（ＢＯＣ、ＣＢＺ等）である］の保護ア
ミノ酸へのカップリングは、一般的なペプチドカップリング条件において行うの
が好ましく、保護基の除去はよく知られている方法によって行うことができる。 【００８８】 式Ｉの化合物は、反応図式２および３に示されているように製造することがで
きる。反応図式２において、一般的なペプチド型カップリング反応条件下に、式
３の中間体を、式４［Ｌは、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ等のような保護基である
］の保護アミノ酸にカップリングする。アミノ酸４は、商業的に入手しうるかま
たは下記の方法によって合成することができる 反応図式３において、式５［式中、Ｌ’は、小アルキル、例えば、メチルまた
はエチルまたはベンジルまたはアリル単位である］のアミノ酸エステル中間体は
、文献において充分に立証されている方法によって合成することができる。一般
的なペプチドカップリング条件における中間体４および５をカップリングし、次
に、エステル基Ｌ’を除去して、中間体６が得られる。一般的なペプチドカップ
リング反応条件において、式６の中間体を式２のスピロピペリジンにカップリン
グし、次に、アミノ保護基Ｌを除去して、式Ｉの化合物が得られる。 【００８９】 【化２０】 【００９０】 【化２１】 【００９１】 本発明の化合物は、式８の種々の置換天然および非天然アミノ酸から製造する
こともできる。 【００９２】 【化２２】 【００９３】 多くのこれらの酸の製造が、米国特許第５２０６２３７号に開示されている。
ラセミ形態のこれらの中間体の製造は、当業者によく知られている一般的な方法
（Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｒ． Ｍ． “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃ
ａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ” Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ， １９８９；Ｖｏｌ．７）によって行うことができ
る。（ＤＬ）−アミノ酸を分割するいくつかの方法が存在する。一般的な方法の
１つは、光学的に活性な酸またはアミンから誘導される塩の結晶化によって、ア
ミノまたはカルボキシル保護中間体を分割する方法である。あるいは、前記の化
学を使用して、カルボキシル保護中間体のアミノ基を、光学的に活性な酸にカッ
プリングすることができる。クロマトグラフィー法によって、または結晶化、次
に、キラルアミドの加水分解によって、個々のジアステレオ異性体を分離して、
分割アミノ酸を得ることができる。同様に、アミノ保護中間体を、キラルジアス
テレオ異性体エステルおよびアミドの混合物に変換することができる。前記の方
法を使用して混合物を分離し、個々のジアステレオ異性体を加水分解して、（Ｄ
）および（Ｌ）アミノ酸を得る。最後に、（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘
導体を分割する酵素法が、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓおよび共同研究者によって、Ｊ
． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８９， １１１， ６３５４−６３６
４に記載されている。 【００９４】 光学的に純粋な形態のこれらの中間体を合成することが望まれる場合に、立証
されている方法は下記の方法を包含する：（１）キラルエノラートの不斉求電子
アミノ化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８６， １０８， ６３
９４−６３９５， ６３９５−６３９７および６３９７−６３９９）、（２）光
学的に活性なカルボニル誘導体の不斉求核アミノ化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． １９９２， １１４， １９０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ． １９８７， ２８， ３２）、（３）キラルグリシンエノラートシント
ン（ｓｎｔｈｏｎｓ）のジアステレオ選択アルキル化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ
． Ｓｏｃ． １９９１， １１３， ９２７６；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
１９８９， ５４， ３９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシントン
へのジアステレオ選択求核付加（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９８
６， １０８， １１０３）、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉
水素添加（“Ａｓｙｍｍｅｒｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈｉｒａｌ Ｃ
ａｔａｌｙｓｉｓ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｊ．Ｄ．発行”；Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ：Ｏｒｌａｎｄｏ， ＦＬ， １９８５；Ｖｏｌ ５）、および（６
）酵素合成（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １７
， １７６） 【００９５】 【化２３】 【００９６】 例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在においてｐ−トリ
フルオロメトキシベンジルブロミドを使用する、ジフェニルオキサジノンのエノ
ラート９のアルキル化（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９１， １
１３， ９２７６）が円滑に進んで１０を得、トリフルオロ酢酸を使用してＮ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、ＰｄＣｌ２触媒上で水素添加して、目
的とする（Ｄ）−アミノ酸１１に変換する（反応図式５）。 【００９７】 下記の合成を包含する多くの方法によって、式１２のスピロピペリジンを製造
することができる。分子中にスルフィドが存在する場合に、ジクロロメタン、ア
ルコール、または水、あるいはそれらの混合物のような溶媒中で、過ヨウ素酸ナ
トリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、またはオキソン（Ｏｘｏｎｅ）のような酸化
剤を使用して、それをスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。 【００９８】 【化２４】 【００９９】 反応図式５に示すように、式１３［式中、Ｌは保護基（例えば、メチルまたは
ベンジル）である］のスピロピペリジンを、文献において既知の方法によって合
成する（例えば、Ｈ． Ｏｎｇら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３，
２３， ９８１−９８６）。１３のインドリン窒素を、種々の求電子性物質と反
応させて、式１４［式中、置換基は、Ｒｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、
ＣＯＲａ、ＣＯＮ（Ｒｂ）２を包含する種々の官能基であることができる］のス
ピロピペリジンを得ることができる。化合物１３を、例えば、ジクロロメタンの
ような不活性溶媒中でイソシアネートと反応させて尿素誘導体を得ることができ
、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でクロロホルメートと反応させてカルバ
メートを得ることができ、酸塩化物、無水物、またはアシルイミダゾールと反応
させてアミドを得ることができ、塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドを
得ることができ、塩化スルファミルと反応させてスルファミドを得ることができ
る。 【０１００】 さらに、１３のインドリン窒素を、当分野で既知の条件においてアルデヒドを
使用して還元的にアルキル化することができる。１３をフルオロフェニルまたは
フルオロヘテロアリール試薬と反応させることによって、置換ヘテロアリール基
を包含する芳香族単位を導入することができる。この化学は、Ｈ． Ｏｎｇら、
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ２３， ９８１−９８６に詳しく記
載されている。 【０１０１】 【化２５】 【０１０２】 反応図式６に示すように、スピロピペリジン中間体１４（Ｌは、ＭｅまたはＢ
ｎである）を、当業者によく知られている多くの方法によって、脱メチル化反応
または脱ベンジル化し、１５を得ることができる。１４の脱メチル化反応は、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中で、１４を臭化シアンおよび炭酸カリウムと
反応させてシアナミドを得、還流テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリ
チウム、塩酸水溶液のような還流強酸、または臭化メチルマグネシウムのような
グリニャ−ル試薬で処理することによって還元することによって行って、１５を
得ることができる。あるいは、１４の脱メチル化反応を、Ｒ． Ｏｌｏｆｓｏｎ
ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ４９， ２７９５およびそれの
参考文献に記載されているＡＣＥ−ＣＩ法によっても行うことができる。脱ベン
ジル化反応は、メタノールのようなプロトン溶媒中での白金またはパラジウム触
媒の存在における水素添加を包含する還元法によって行うことができる。あるい
は、１４の脱ベンジル化反応を、Ｒ． Ｏｌｏｆｓｏｎら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． １９８４， ４９， ２７９５およびそれの参考文献に記載されてい
るＡＣＥ−ＣＩ法によっても行うことができる。 【０１０３】 【化２６】 【０１０４】 式１５のスピロ複素環式化合物は、反応図式７に示されている合成を包含する
、多くの方法によって製造することができる。保護ピペリジン１７のアリル酸化
（ａｌｌｙｌｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）は、当業者に既知の一般的な方法によ
って行われる（Ｒａｂｊｏｈｎ， Ｎ． Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ． １９７６，
２４， ２６１）。得られるアリルアルコールを、ベンゼンのような不活性溶
媒中において塩化チオニルで処理して、対応する塩化物１８を得る。Ｘ＝Ｏまた
はＳである場合に、溶媒としてのＤＭＦまたはアセトン中で、塩基としての炭酸
カリウムを使用して、アルキル化を行うことができ、Ｘ＝Ｎまたはアルキル、ア
リール、アシル、スルホニル、カルバメートで誘導体化されている）である場合
に、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムを塩基として使用して、
その反応を行って、環化先駆物質１９を得る。Ｌが所定の保護基である場合に、
化合物１９を、当業者に既知の多くの方法によって環化することができる。１９
の環化を、例えば、ベンゼンのような不活性溶媒中で水素化トリブチルスズと反
応させる（Ｃｕｒｒａｎ， Ｄ．Ｐ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ４１
７および４８９）ことによって行って、１６を得ることができる。 【０１０５】 【化２７】 【０１０６】 【化２８】 【０１０７】 反応図式８に示すように、Ｘ＝Ｓである場合に、化合物１６を、多種類の酸化
剤によって、スルホキシド１６（Ｘ＝Ｓ（Ｏ））およびスルホン１６（ＳＯ２）
に酸化することができる。例えば、過ヨウ素酸ナトリウムがスルホキシドの合成
に使用されることが多く、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）がスルホンの合成に使用され
る。保護基を除去して、アミン１６を得、次に、メラノコルチン作動薬に合成す
ることができる。 【０１０８】 【化２９】 【０１０９】 スピロインダノン２１をホモログ化して、酸およびエステル基を有するスピロ
インダニル中間体を容易に得ることができる。この化学が、反応図式１０に示さ
れている。ＴＨＦのような不活性溶媒中において２１を塩基で処理し、次に、ト
リフレート化剤を加えて、エノールトリフレートを得る。Ｃａｃｃｈｉ， Ｓ．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９８５， １１０９−１１１
２の方法によって、エノールトリフレートをカルボキシル化して、エステル２３
を得る。不活性溶媒中でパラジウム触媒を使用して２３を水素添加して、飽和エ
ステル２４を得る。次に、保護基を前記のように除去し、得られるアミンを、前
記反応図式に記載した化学によって、目的化合物に組み込むことができる。 【０１１０】 ２４のエステルを鹸化して酸を得、これを誘導体化することができ、例えば、
ＥＤＣのようなカップリング剤の存在におけるアミンとの反応によってアミドを
得、次に、これを最終化合物に組み込むことができる。 【０１１１】 エステル２４を、ＬＡＨを使用して第一級アルコールに還元し、およびＤＩＢ
ＡＬＨを使用してアルデヒドに還元することもできる。酢酸アンモニウムおよび
ナトリウムシアノボロハイドライドを使用してアルデヒドを還元アルキル化して
、アミノメチル類縁体を得る。次に、これらのアミノメチル類縁体を、アシル化
剤およびスルホニル化剤とさらに反応させて、一般式Ｉの他のメラノコルチン化
合物を得る。 【０１１２】 反応図式１１に示すように、メタノール、エタノール、または酢酸のような溶
媒中で、Ｐｔ／ＣまたはＲｈ／アルミナを触媒として使用して、スピロインダン
を水素添加して、対応するペルヒドロインダンを得ることができる。この飽和反
応を実施するために、高圧が必要とされる場合が多い。Ｌ保護基は、前記の一般
的な方法によって除去することができる。 【０１１３】 【化３０】 【０１１４】 不斉接触水素添加、およびＤまたはＬα−メチルベンジルアミンのようなキラ
ルアミンとの反応によって形成される一対のジアステレオ異性体塩の分割を包含
する、当業者に既知の種々の方法によって、キラル酸が得られる。絶対立体化学
は、好適な結晶性誘導体のＸ線結晶学を包含する多くの方法によって決めること
ができる。 【０１１５】 式５［式中、Ｌは、ＢｏｃまたはＣＢＺのような好適な保護基である］の保護
アミノ酸は、文献において充分に立証されている方法によって合成することがで
きる。 【０１１６】 【化３１】 【０１１７】 例えば、式１１に示すように、置換フェニルアラニン誘導体２５を、濃塩酸中
でホルムアルデヒド水溶液で処理し、第二ステップにおいて、充分に立証されて
いる方法によってアミノ官能基を保護した後に、テトラヒドロイソキノリン化合
物２６を得ることができる。この反応は、２−および３−チエニルＡｌａのよう
な複素環式アミノ酸を使用して行うこともできる。前記化学は一般に、立体化学
を維持する故に、一般式５のＤ−およびＬ−アミノ酸を、Ｄ−およびＬ−アミノ
酸から製造することができる。 【０１１８】 【化３２】 【０１１９】 反応図式１２に示すように、式５の化合物を製造する第二の方法は、ＤＭＦ中
で、ＮａＨのような強塩基の存在において、式２７のジハライド（Ｌ＝Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｉ）をジメチルアセトアミドマロネートを用いてアルキル化して、式２８の
アルキル化物質を得る方法である。式２８のエステルをアルカリで処理して、対
応するモノカルボン酸を生成し、還流塩酸で処理して、アセトアミド誘導体を加
水分解して、式２９のアミノ酸を得る。ここでもまた、アミノ官能基を一般的な
方法によって保護して、式３０の中間体を得る。 【０１２０】 【化３３】 【０１２１】 ロジウムまたは白金触媒の存在において式３０の化合物を水素添加することに
よって、式３１の飽和アミノ側鎖を形成することができる。 【０１２２】 【化３４】 【０１２３】 例えば、Ｏｒｎｓｔｅｉｎおよび共同研究者の方法（Ｏｒｓｔｅｉｎ， Ｐ．
Ｌ．；Ａｒｎｏｌｄ， Ｍ．Ｂ．；Ａｕｇｅｎｓｔｅｉｎ， Ｎ． Ｋ．；Ｐ
ａｓｃｈａｌ， Ｊ． Ｗ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９１， ５６
， ４３８８）によって、アルミナ上５％Ｒｈの存在において化合物３０を水素
添加して、化合物３１を得ることができる。３１の個々のジアステレオ異性体を
、一般的分割法によって分割することができる。 【０１２４】 反応図式１４は、式３３のテトラヒドロイソキノリン酢酸の１つの製造方法を
示している。これは、立体化学を維持して進むＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応
によって行うのが好ましい。他の方法は、充分に立証されている文献法によって
、酸またはそれのエステル誘導体のアルコールへの還元、アルコールのメシレー
トまたはハライドのような脱離基への変換、シアン化物アニオンによるそれの置
換、およびニトリルのカルボン酸への加水分解を行うことを含む。 【０１２５】 【化３５】 【０１２６】 ある場合においては、前記反応図式を実施する順序を変更して、反応を促進し
、好ましくない反応生成物を予防しうると理解されるものとする。 【０１２７】 中間体の製造 中間体１ 【０１２８】 【化３６】 【０１２９】 ジクロロメタン１６６ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン
（１０．９５ｇ；３６．５５ミリモル）の溶液に、１０．０６ｇ（３３．２７ミ
リモル）の１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド（例えば、米国特許第５５３６７１６
号を参照）、１１ｍＬのＮ−メチルモルホリン、７．０１ｇのＥＤＣ、および４
．９４ｇのＨＯＢｔを加え、室温で１８時間攪拌した。その反応混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブ
ラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、中間体を得、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけて、結合生成物を得た。 【０１３０】 その生成物を、ジクロロメタン１４０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の２５ｍＬ
の４．０Ｍ ＨＣｌで１８時間処理した。揮発物を除去し、粘着性残渣をメタノ
ールに溶解し、濃縮乾固して、標記目的化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ、４００ＭＨｚ）７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ）；４．９０−４．３７（ｍ
，１Ｈ）；２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；１．８７
−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．６５（ｍ，３Ｈ）。 【０１３１】 中間体２−５ 中間体１の製造に関して記載したのと類似の方法によって、下記中間体を、適
切に置換したフェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびスピロインドリンから製造した
。 【０１３２】 【化３７】 【０１３３】 中間体 Ｐｈｅ Ｒｉｉ ｘ ２ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メトキシ−Ｐｈｅ ＣＨ３Ｏ Ｈ ３ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−ブロモ−Ｐｈｅ Ｂｒ Ｈ ４ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロ−Ｐｈｅ Ｃｌ Ｆ＊ ５ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−メチル−Ｐｈｅ ＣＨ３ Ｈ＊ 出発物質、１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−１−メタンスルホニルスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ヒドロクロリドは、米国特許第５
５３６７１６号に開示されている一般法によって製造することができる。 【０１３４】 中間体６ 【０１３５】 【化３８】 【０１３６】 ジクロロメタン中のＤ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロク
ロリドの溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３
−カルボン酸（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ）、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびＮＭＭを
加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。中間体１の製造に関して記載したよう
な一般的ワークアップ後に、粗生成物を単離した。粗エステルをメタノール−水
（１：１）に溶解し、２．５当量のＮａＯＨで処理して目的とする酸に加水分解
した。その反応混合物を約５０％の容量に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性
化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的とする生成物を無色固形物
として得た。 【０１３７】 中間体７ 【０１３８】 【化３９】 【０１３９】 Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドの代わりに、
Ｄ−４−（メトキシ）フェニルアラニンメチルエステルヒドロクロリドを使用し
て、中間体３と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４０】 中間体８ 【０１４１】 【化４０】 【０１４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃの代わりに、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃを使用して、中
間体３と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４３】 中間体９ 【０１４４】 【化４１】 【０１４５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃの代わりに、ｔＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃを使用して、
中間体４と類似の方法によって、標記化合物を合成した。 【０１４６】 中間体１０。３Ｒ−３−アミノ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピ
ロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］ 【０１４７】 【化４２】 【０１４８】 ステップＡ： ３−オキソ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［
１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１４９】 【化４３】 【０１５０】 ２００ｍＬのＴＨＦ中の５１．０ｇ（０．１７７モル）の１’−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］（Ｃｈａ
ｍｂｅｒｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， ２０３６
に記載の方法によって製造）の溶液に、４３０ｍＬ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２
１３モル）の９−ＢＢＮを加えた。ＴＬＣ分析によって出発物質が全て使用され
たことが示されるまで（１８時間）、その反応混合物を７０℃において加熱した
。その溶液を約３００ｍＬに濃縮し、次に、０℃に冷却し、メタノール（１０ｍ
Ｌ）で反応を停止した。４Ｎ 水酸化ナトリウム（２１３ｍＬ）および３０％過
酸化水素（１０８ｍＬ）を添加漏斗で４５分間で加えた。その反応混合物を３．
５時間攪拌し、次に、澱粉紙がペルオキシドの不存在を示すまで、固体亜硫酸ナ
トリウムを加えた。その反応混合物を、酢酸エチル（４ｘ１容量）で抽出した。
酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジク
ロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、次に、セライト
（２５ｇ）およびＰＣＣ（５７ｇ）を５分割で２０分間で加えた。その反応混合
物を室温に温め、一晩攪拌した。次に、その溶液をエーテルで希釈し、セライト
とフロリシルの混合物のパッドで濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、５：１〜３：１）によって精製して、標記化
合物５８．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５
−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１
５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄｔ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、１．９８（
ｄｔ，２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 【０１５１】 ステップＢ： ３−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−１’（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］
の製造 【０１５２】 【化４４】 【０１５３】 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２７．５ｍＬ、０．５Ｍ）を、
０℃におけるＴＨＦ（２００ｍＬ）中のステップＡのケトン（１６．０ｇ、５３
ミリモル）に加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、次に、Ｎ−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンアミドを加えた。氷浴を溶解させ、その反応混合物を室
温で一晩攪拌した。水を加え、水性相を酢酸エチル（３ｘ１容量）で抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に濃
縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８
：１）によって精製して、標記化合物（１７．８ｇ）を蝋質固形物として得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．１４（ｍ，４Ｈ）
、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−２．９
６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｔ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４９−
１．３８（ｍ，２Ｈ）。 【０１５４】 ステップＣ： ３−（エトキシカルボニル）−１’−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１５５】 【化４５】 【０１５６】 ７２ｍＬのエタノールおよび１５８．０ｍＬのＤＭＦ中の、１７．４ｇのステ
ップＢからの中間体、１１．０ｍＬのトリエチルアミン、６３４ｍｇのトリフェ
ニルホスフィン、および２４０ｍｇの酢酸パラジウムの溶液を、一酸化炭素で１
０分間パージし、次に、一酸化炭素雰囲気中で２４時間攪拌した。エタノールを
真空除去し、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返して抽出した。
酢酸エチル相を１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル ８：１）によって精製して、標記化合物２７．６ｇを無色油状物
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０−７．９４（
ｍ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．４（ｑ
，２Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｄｔ，２Ｈ）、２．０
３（ｄｔ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１
．４（ｔ，３Ｈ）。 【０１５７】 ステップＤ： ３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１５８】 【化４６】 【０１５９】 エタノール（３００ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．７ｇ）の懸濁液に、ステップＣ
の標記化合物（２７ｇ）を加えた。その反応混合物を水素でパージし、次に、水
素雰囲気中で３時間にわたって振った。その混合物を窒素でパージし、セライト
で濾過し、濃縮して、標記化合物（２７ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（２
００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ 水酸化ナトリウム（７６ｍＬ）を加えた。その反応
混合物を３時間で５０℃に加熱し、次に、冷却し、エタノールを真空除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解した。１Ｎ ＨＣｌを加え、層を分離し、水性相を酢酸エ
チル（３ｘ１容量）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２３．８ｇ）
を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５
０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．
０４（ｍ，３Ｈ）、３．０６−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄ，２Ｈ）、
１．８８−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。 【０１６０】 ステップＥ： ３Ｓ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１６１】 【化４７】 【０１６２】 ステップＤからの酸（２３．５ｇ、０．０７モル）を、トルエン（１５０ｍＬ
）に溶解し、Ｒ−メチルベンジルアミン（９．０２ｍＬ）を加えた。全ての物質
が溶解するまで、そのトルエン溶液を蒸気浴で加熱した。次に、非常に小規模に
おいて同様の方法で成長させた結晶を、その溶液に添加した。その溶液を一晩置
き、次に、その混合物を濾過して、１５．８ｇの結晶を得た。その結晶を、さら
に２回、トルエンから再結晶した。その結晶（１２ｇ）を酢酸エチル／１Ｎ Ｈ
Ｃｌに溶解し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１容量）およびブラインで洗浄した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物８．９ｇ
を得た。［α］Ｄ＝−１６．９（ｃ＝０．８４、メタノール）。 【０１６３】 ステップＦ： ３Ｒ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］の製造 【０１６４】 【化４８】 【０１６５】 ステップＥからの母液を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１容量）およびブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、回収した酸（１５．４ｇ）を
得た。トルエン（１００ｍＬ）中のこの酸に、Ｓ−メチルベンジルアミン（５．
９５ｍＬ）を加えた。前記のように結晶をトルエンから４回で再結晶して１２．
３ｇの塩を得た。この塩を酢酸エチル／１Ｎ ＨＣｌに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（
２ｘ１容量）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮して、標記化合物（９．０ｇ）を得た。［α］Ｄ＝＋１７．１（ｃ
＝１．０６、メタノール）。 【０１６６】 ステップＧ： ３Ｒ−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１
’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペ
リジン］の製造 【０１６７】 【化４９】 【０１６８】 乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の３Ｒ−３−（カルボキシ）−１’−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］（３．
５６ｇｍ、１０．７６ミリモル）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５
２ｇｍ、１５．０６ミリモル）、ＤＰＰＡ（３．５５ｇｍ、１２．９１ミリモル
）を加え、その混合物を４時間で８５℃に加熱して、３Ｒ−３−（イソシアネー
ト）−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インダン−１，４
’−ピペリジン］を生成した。その混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール
（１．４０ｇｍ、１２．９１ミリモル）を加え、その反応混合物を、さらに１．
５時間攪拌した。その混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記化合物（４．１ｇ）を明
澄無色粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）。Ｃ
２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：４３６；実測値：４５４（
Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。 【０１６９】 ステップＨ： ３Ｒ−３−アミノ−１’−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ス
ピロ［１Ｈ−インダン−１，４’−ピペリジン］ヒドロクロリド塩の製造 【０１７０】 【化５０】 【０１７１】 メタノール（５０ｍＬ）中の、ステップＧの生成物（４．１ｇｍ、９．４ミリ
モル）の攪拌した溶液に、濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ、１０．３ミリモル）およびＰ
ｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．５ｇｍ）を加えた。その混合物をＨ２雰囲気中で１６時
間にわたって勢いよく攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真
空除去して、白色固形物２．８５ｇｍを得た。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：３０２；実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ），２０３（Ｍ＋Ｈ−Ｂ
ｏｃ）。 【０１７２】 中間体１１． ３Ｒ−３−（アセチルアミノ）−スピロ［１Ｈ−インダン−１
，４’−ピペリジン］ＨＣｌ 【０１７３】 【化５１】 【０１７４】 乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、中間体１０（１．５ｇｍ、４．４ミリ
モル）およびＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌した溶液に、トリエ
チルアミン（１．３ｇｍ、１３．３ミリモル）、無水酢酸（０．６８ｇｍ、６．
６ミリモル）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し
、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：
１：０．１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保護標
記化合物１．６ｇ（８１％）を白色固形物として得た。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３４４；実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）。 【０１７５】 メタノール（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１．２ｇ、３．
６ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを加えて混合物（５ｍＬ）
を得た。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物０．９５
ｇを得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２４４；実測値
：２４５（Ｍ＋Ｈ），２８６（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）。 【０１７６】 中間体１２ 【０１７７】 【化５２】 【０１７８】 中間体１０のステップＧに記載の一般手順よって、ベンジルアルコールの代わ
りにシクロプロピルアミンを使用して、イソシアナト化合物と反応させて、Ｎ−
Ｂｏｃ保護標記化合物を得た。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を、中間体１１に関して記載し
た一般手順によって除去して、標記化合物を得た。 【０１７９】 中間体１３〜２４ 中間体１１に関して記載した一般手順によって、中間体１０および適切なアシ
ル化剤を使用するか、または、中間体１２に関して記載した一般手順によって、
適切なアミンを使用して、中間体１０のステップＧに記載のイソシアナト化合物
と反応させて、中間体１３〜２４を製造した。 【０１８０】 【化５３】 【０１８１】 中間体 アシル化剤／アミン Ｒｉ １３ メタンスルホニルクロリド ＳＯ２ＣＨ３ １４ ３−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−３−ピリジル １５ ４−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−４−ピリジル １６ ２−ピラジンカルボニルクロリド ＣＯ−２−ピラジニル １７ ２−アミノピリミジン ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル １８ ピペリジン ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ １９ モルホリン ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２） ２ ２０ ２−アミノチアゾール ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ２１ ２−ピリジンカルボニルクロリド ＣＯ−２−ピリジル ２２ ベンゾイルクロリド ＣＯ−Ｐｈ ２３ ベンゼンスルホニルクロリド ＳＯ２Ｐｈ ２４ ２−チオフェンカルボン酸 ＣＯ−２−チエニル 中間体２５ 【０１８２】 【化５４】 【０１８３】 ジクロロメタン６ｍＬ中の、中間体１１（６５７ｍｇ、２．３４ミリモル）、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（７３７ｍｇ、２．５ミリモル）
、ＰｙＢｒｏｐ（１０９１ｍｇ、２．３４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１７２
ｍｇ、１．４ミリモル）の攪拌した溶液に、ＤＩＥＡ（９０７ｍｇ、７．０２ミ
リモル）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、濃縮し、直接にクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、１９：１ ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物１．０８ｇを白色固形物として得た。Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４に
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：５２５；実測値：５２６（Ｍ＋Ｈ），４２６（Ｍ
＋Ｈ−Ｂｏｃ）。 【０１８４】 メタノール（０．５ｍＬ）中の、前ステップからのＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物
（１．１ｇ、２．１ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ
）を加えた。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物０．
９５ｇを得た。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：４２
５；実測値：４２６（Ｍ＋Ｈ），４４３（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）。 【０１８５】 中間体２６−３８ 中間体２５に関して記載した手順によって、中間体１２〜２４を使用して、下
記化合物を製造した： 【０１８６】 【化５５】 【０１８７】 中間体 Ｒｉ ２６ ＣＯＮＨ−シクロプロピル ２７ ＳＯ２ＣＨ３ ２８ ＣＯ−３−ピリジル ２９ ＣＯ−４−ピルジル ３０ ＣＯ−２−ピラジニル ３１ ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル ３２ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ ３３ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ ３４ ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ３５ ＣＯ−２−ピリジル ３６ ＣＯ−Ｐｈ ３７ ＳＯ２Ｐｈ ３８ ＣＯ−２−チエニル 中間体３９ 【０１８８】 【化５６】 【０１８９】 エタノール（５０ｍＬ）中の、中間体１０のステップＦの生成物（５．０ｇｍ
、１５．１ミリモル）、Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．８５ｇｍ）の不均質混合物を、
水素雰囲気中（２０００ｐｓｉ、１００℃）で１８時間攪拌した。その混合物を
セライトで濾過し、溶媒を真空除去して、標記化合物３．８５ｇｍ（７５％）を
白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：計算値；実測値（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９０】 中間体４０ 【０１９１】 【化５７】 【０１９２】 ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（ ｍＬ）の攪拌した溶液に、中間体３９（３５０ｍｇ、１
０４ミリモル）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、
標記化合物３００ｍｇ（１００％）を白色固形物として得た。Ｃ１５Ｈ２６Ｃｌ
ＮＯ２に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２８７；実測値：２８８（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９３】 中間体４１ 【０１９４】 【化５８】 【０１９５】 ステップＡ 磁気攪拌棒および窒素パージを取り付けた乾燥した３口の丸底フラスコに、中
間体３９（２．５ｇｍ、７．４１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（７．５
ｍＬ、無水）を加えた。その混合物を、攪拌し、−１０℃に冷却し、ボラン−ジ
メチルスルフィド（７．４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２当量）を２０分間で滴下した
。添加が終了した際に、その混合物を室温に温め、１時間にわたって還流させ、
室温に冷却した。勢いよく攪拌しながら、１ｍＬの水／酢酸を使用して、その反
応を停止した。その混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ ３ 、ブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去して、Ｎ
−Ｂｏｃ保護標記化合物２．３２ｇｍ（９７％）を白色固形物として得た。Ｃ１
９Ｈ３３ＮＯ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３２３；実測値：３２４（Ｍ＋
Ｈ）。 【０１９６】 ステップＢ 最少量のメタノール（約１００μＬ）中のＮ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１８０
ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌した混合物に、５ｍＬの飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ
溶液を加えた。その混合物を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合物
１５４ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ１４Ｈ２６ＣｌＮＯに関するＥＳＩ−Ｍ
Ｓ：計算値：２６０；実測値：２６１（Ｍ＋Ｈ）。 【０１９７】 中間体４２ 【０１９８】 【化５９】 【０１９９】 ジクロロメタン２．０ｍＬ中の中間体３９（４００ｍｇ、１．２ミリモル）、
ＰｙＢｒｏｐ（６０７ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．
７ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（４５９ｍｇ、３．６ミリモル）を加えた
。その反応混合物を１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで
洗浄し、真空濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物４３５ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３に関す
るＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３６４；実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）。 【０２００】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０１】 中間体４３ 【０２０２】 【化６０】 【０２０３】 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体４１（１．８ｇｍ、５．６ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（１．６９ｇｍ、３．０当量）を加え、攪拌し、０
℃に冷却し、次に、塩化メシル（１．０ｇｍ、１．５当量）を加え、３時間にわ
たって攪拌を継続した。濃縮し、ＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、攪拌し、ナトリウ
ムトリアゾール（１．０ｇｍ、３当量）を加え、酢酸エチルで希釈し、次に、飽
和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空除去し
て、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１５４ｍｇ）を黄色固形物として得た。Ｃ２１
Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３８８；実測値：３８９（Ｍ＋
Ｈ）。 【０２０４】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。 ＥＳＩ−ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０５】 中間体４４ 【０２０６】 【化６１】 【０２０７】 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体４１（０．５ｇｍ、１．５ミリモル
）の溶液に、イミダゾール（１０５ｍｇ、１．０当量）を加え、その混合物を攪
拌し、０℃に冷却し、次に、水素化ナトリウム（７４ｍｇ、２．０当量）を加え
、３０分間にわたって攪拌した。沃化メチル（４３９ｍｇ、２当量）をシリンジ
で加え、その混合物を室温に温め、２時間にわたって攪拌した。その反応混合物
を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌの間に分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。溶媒を真空除去して、Ｎ−保護標記化合物（２５０ｍｇ）を黄
色油状物として得た。Ｃ２０Ｈ３５ＮＯ３に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：３３
７；実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０８】 中間体４１のステップＢに記載の手順によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を
使用して、標記化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ）。 【０２０９】 下記実施例は、本発明を例示するものであり、どのような方法においても本発
明の範囲を限定するものではない。 【０２１０】 実施例１ 【０２１１】 【化６２】 【０２１２】 ステップＡ： ３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキノリンカルボン酸の
製造 【０２１３】 【化６３】 【０２１４】 窒素入口アダプター、ガラス栓、およびゴムセプタム（ｒｕｂｂｅｒ ｓｅｐ
ｔｕｍ）を取り付けた５０ｍＬの３口の丸底フラスコに、商業的に入手可能なＮ
−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃ（１．００ｇ、３．６ミリモル）および１８ｍＬのＤ
ＭＦを装填した。次に、炭酸カリウム（０．５９７ｇ、４．３０ミリモル）を加
え、次に、沃化メチル（１．１ｍＬ、１８．０ミリモル）をシリンジで加えた。
得られる混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、塩化メチレンおよび水を加えた
。水性層を分離し、塩化メチレンで２回で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）によって
精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃメチルエステル（１．１７ｇ）を黄色油
状物として得た。 【０２１５】 Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉｃメチルエステル（１．０５ｇ、３．６０ミリモル
）およびメタノール１２ｍＬの溶液に、アルミナ上５％ロジウム（０．５３ｇ）
を加え、次に、５５〜６０℃において、４０ｐｓｉの水素下において、３６時間
加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を、セライトで濾過し、メタノー
ルで洗浄し、濃縮した。次に、その粗油状物を、酢酸エチルを溶離剤として使用
してセライトで再濾過し、濃縮して、メチル３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロ
イソキノリンカルボキシレート（０．７３３ｇ）を明澄油状物として得た。Ｃ１ ６ Ｈ２７ＮＯ４に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：２９７；実測値２９８（ｍ＋１
）。 同様の化合物の水素添加は専ら、シス−環接合生成物をジアステレオ異性体混合
物として生成した（Ｏｒｎｓｔｅｉｎ， Ｐ． Ｌ．；Ａｒｎｏｌｄ， Ｍ． Ｂ．；Ａｕｇｅｎｓｔｅｉｎ， Ｎ． Ｋ．；Ｐａｓｃｈａｌ， Ｊ． Ｗ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ， １９９１， ５６， ４３８８を参照）。 【０２１６】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒドロイソキ
ノリンカルボキシレート（０．７３３ｇ、２．４６ミリモル）、およびメタノー
ル７ｍＬを装填した。次に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、得られる
混合物を室温で２２時間攪拌した。次に、その混合物を濃縮し、得られる残渣を
水に溶解し、氷−水浴によって０℃において冷却した。次に、１Ｎ ＨＣｌを使
用してｐＨ４に調節し、その濁った混合物を酢酸エチルで希釈した。水性相を分
離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デ
カヒドロ−イソキノリンカルボン酸（０．６６７ｇ）を非常に濃厚な黄色油状物
として得た。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２種類のジアステレオ異性体；先の水
素添加反応からのシス−環接合異性体の存在を示す。 【０２１７】 ステップＢ： 標記化合物の製造 ２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１（０．１０２ｇ、０．１８２ミリモル）
を装填し、次に、塩化メチレン１．２ｍＬ中のステップＡの酸（０．０５７ｇ、
０．２０１ミリモル）の溶液を加えた。その混合物を氷−水浴によって０℃にお
いて冷却し、次に、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９１０ミリモル）、ＨＯＢｔ・
Ｈ２Ｏ（０．０２７ｇ、０．２０１ミリモル）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０
３９ｇ、０．２０１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２２時間攪拌
し、次に、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液、水、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（９：１
塩化メチレン：アセトン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０
．０９６ｇ）を白色固形物として得た。Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４ＳＯ６Ｃｌに関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：７１２；実測値：７１３（ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲスペク
トルは、水素添加反応からの２種類のシス−環接合ジアステレオ異性体の存在を
示す。 【０２１８】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０８０ｇ、０．
１１２ミリモル）、および塩化メチレン０．３ｍＬを装填した。次に、トリフル
オロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を室温で６５分間攪拌した。その混
合物をトルエンで希釈、濃縮し、得られる油状物をトルエンで再希釈し、濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、合わせた有機相
を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、明澄油状物を得た。次に、遊離ア
ミンを、酢酸エチル０．５ｍＬに溶解し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．
１３ｍＬ）をシリンジで滴下した。その混合物をエーテルで希釈し、次に、沈殿
物を窒素雰囲気において濾過して、標記化合物（０．０５６ｇ）を白色粉末とし
て得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ４Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；
実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２１９】 実施例２ 【０２２０】 【化６４】 【０２２１】 ステップＡ： ［３Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸の製造 【０２２２】 【化６５】 【０２２３】 還流冷却器を取り付けた２５ｍＬの丸底フラスコに、商業的に入手可能な［３
Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルデカヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボキサミド（１．０ｇ、４．１９ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ水溶
液１０ｍＬを装填した。その溶液を８０℃において２３時間加熱し、次に、０℃
に冷却し、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝１３）１２ｍＬで希釈した。その水溶液
を酢酸エチルで抽出し、１０ｍＬの丸底フラスコに移し、ジオキサン２５ｍＬで
希釈した。次に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．６１ミリモル
）を加え、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝１０）を使用してｐＨを随時に調節しな
がら、その混合物を室温において２３．５時間攪拌した。得られる混合物を酢酸
エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水性層を氷−水浴によって０℃におい
て冷却し、次に、ｐＨが２になるまで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を少量ずつ加えた。水
性層を酢酸エチルで３回で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、［３Ｓ（３α，４ａβ、
８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（０．４２
７ｇ）を白色固形物として得た。 【０２２４】 ステップＢ： 標記化合物の製造 ２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体１ ＴＦＡ塩（ＨＣｌの代わりにＴＦＡを
使用して中間体１のように製造、０．１２３ｇ、０．２１９ミリモル）および塩
化メチレン１．３ｍＬを装填し、次に、その混合物を氷−水浴によって０℃にお
いて冷却した。ステップＡからの酸（０．０６８ｇ、０．２４１ミリモル）、Ｎ
ＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９１０ミリモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０３３ｇ
，０．２４１ミリモル）、およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０４６ｇ、０．２４１ミ
リモル）を加えた。得られる混合物を室温で２２時間攪拌し、次に、塩化メチレ
ンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、およ
び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ 塩化メチレン：アセト
ン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．１１２ｇ）を白色固形
物として得た。Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４ＳＯ６Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７
１２；実測値：７１３（ｍ＋１）。 【０２２５】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．１１０ｇ、０．
１５４ミリモル）および塩化メチレン０．４ｍＬを装填した。次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、その混合物を室温において４５分間攪拌した。そ
の混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、得られる油状物をトルエンで再希釈し、
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し（酢酸エチ
ルで２回で逆抽出）、合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
て、黄色油状物を得た。次に、遊離アミンを酢酸エチル０．５ｍＬに溶解し、エ
ーテル中の１Ｎ ＨＣｌ溶液０．１８ｍＬをシリンジで滴下した。その混合物を
エーテルで希釈し、次に、沈殿物を窒素雰囲気下において濾過して、標記化合物
（０．０７２ｇ）を白色粉末として得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ４Ｃｌに関する
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２２６】 実施例３ 【０２２７】 【化６６】 【０２２８】 ステップＡ： ［３Ｓ（３α、４ａβ、８ａβ）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩の製造 【０２２９】 【化６７】 【０２３０】 ２５ｍＬの丸底フラスコに、実施例１からの３Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−デカヒド
ロイソキノリンカルボン酸（０．４５３ｇ、１．６０ミリモル）および酢酸エチ
ル１４ｍＬを装填した。次に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．２１ｍ
Ｌ、１．６０ミリモル）を加え、得られる混合物を窒素雰囲気中、室温において
２４時間置いた。次に、沈殿物を濾過して、白色粉末０．３９３ｇを得た。次に
、その白色粉末を再結晶（酢酸エチル−エタノール）して、［３Ｓ（３α、４ａ
α、８ａα）］−Ｎ−Ｂｏｃ−デカヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、（Ｒ
）−α−メチルベンジルアミン塩（０．１３０ｇ）を白色固形物として得た。 【０２３１】 ステップＢ： 標記化合物の製造 １５ｍＬの丸底フラスコに、ステップＡの生成物の遊離酸（ステップＡからの
中間体を１０％クエン酸水溶液で洗浄することによって得る）（０．０２０ｇ、
０．０４９ミリモル）、および塩化メチレン０．３ｍＬを装填した。中間体１（
０．０２２ｇ、０．０４５ミリモル）、ＮＭＭ（０．０２０ｍＬ、０．１８０ミ
リモル）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．００７ｇ、０．０４９ミリモル）、およびＥ
ＤＣ・ＨＣｌ（０．００９ｇ、０．０４７ミリモル）を加えた。得られる混合物
を室温で１７時間攪拌し、次に、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で２
回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（１：１ 酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保
護標記化合物（０．０２３ｇ）を白色固形物として得た。 【０２３２】 １０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（０．０２２ｇ、０．
０３１ミリモル）および塩化メチレン０．２ｍＬを装填した。次に、トリフルオ
ロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物
をトルエンで希釈し、２回濃縮し、次に、油状物をエーテルで希釈し、濃縮して
、標記化合物（０．０２１ｇ）を白色固形物として得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４ＳＯ ４ Ｃｌに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６１２；実測値：６１３（ｍ＋１）。 【０２３３】 実施例４ 【０２３４】 【化６８】 【０２３５】 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体１（４５０．１ｍｇ、１．０１ミリモル
）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−７−ヒドロキシ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−３−カルボン酸（７−ＯＨ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ、３５５．５ｍ
ｇ、１．２１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６４．１ｍｇ、１．２１ミリモル）、Ｅ
ＤＣ（２３２．３ｍｇ、１．２１ミリモル）、およびＮＭＭ（０．５ｍＬ、４．
５５ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）で反応を停止した。その有機溶液を５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、
ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（４：１
ＤＣＭ：アセトン）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を白色固形
物として得た（５５８．８ｍｇ、７６．６％）。Ｃ３７Ｈ４３ＣｌＮ４Ｏ７Ｓに
関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７２２；実測値：７２３（Ｍ＋１）。 【０２３６】 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（７９．５ｍｇ、１０
９．９μｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍ
Ｌ）を加えた。出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、その混合物を室温で
攪拌した。溶媒を減圧において除去し、ジエチルエーテルを加えて、白色固形物
（ＴＦＡ塩）を得た。その塩を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）に加え、酢
酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を、無水Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、ジエ
チルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌを加えて、標記化合物を白色固形物として得た（
５３．６ｍｇ、７３．９％、ＨＣｌ塩）。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６２２；実測値：６２３（Ｍ＋１）。 【０２３７】 実施例５ 【０２３８】 【化６９】 【０２３９】 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の、実施例４のＮ−Ｂｏｃ保護化合物（１５３．４ｍ
ｇ、２１２．１μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８．８ｍｇ、４２５．５μｍｏ
ｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（２０．０μＬ、３２１．４μｍｏｌ）を加えた
。その混合物を室温で一晩攪拌し、次に、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液、５０ｍＬ）で
反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物を無色油
状物として得た（１４７．０ｍｇ、９４．０％）。Ｃ３８Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ
に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：７３６；実測値：７３７（Ｍ＋１）。 【０２４０】 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物（１７９．９ｍｇ、２
４４．０μｍｏｌ）およびアニソール（０．１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０
ｍＬ）を加えた。出発物質が存在しなくなるまで（ＴＬＣ）、その混合物を室温
で攪拌した。溶媒を減圧において除去し、ジエチルエーテルを加えて、標記化合
物を白色固形物として得た（１４３．２ｍｇ、７８．１％）。Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ
Ｎ４Ｏ５Ｓに関するＥＳＩ−ＭＳ：計算値：６３６；実測値：６３７（Ｍ＋１）
。 【０２４１】 実施例６〜１５ 実施例４に記載した一般手順によって、下記中間体および酸を使用して、実施
例６〜１５の化合物を製造した。 【０２４２】 【化７０】 【０２４３】 実施例 中間体 酸 塩 Rii Riii x EI-MS 6 3 N-Boc-D-Tic TFA Br H H 651(M+1) 653(M+3) 7 3 N-Boc-L-Tic TFA Br H H 651(M+1) 653(M+3) 8 4 7-OH-N-Boc-L-Tic TFA Cl OH F 641(M+1) 9 3 7-OH-N-Boc-D-Tic TFA Br OH H 667(M+1) 669(M+3) 10 3 7-OH-N-Boc-L-Tic TFA Br OH H 667(M+1) 669(M+3) 11 1 7-OH-N-Boc-D-Tic TFA Cl OH H 623(M+1) 12 5 N-Boc-L-Tic TFA CH3 H H 587(M+1) 13 1 N-Boc-D-Tic HCl Cl H H 653(M+H) 14 2 N-Boc-D-Tic HCl CH3O H H 15 2 N-Boc-L-Tic HCl CH3O H H 【０２４４】 実施例１６ 【０２４５】 【化７１】 【０２４６】 ジクロロメタン６ｍＬ中の、中間体２５（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｉｃ（１６２ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＰｙＢｒｏｐ（１
６４ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１７２ｍｇ、１．４ミリモル）
の攪拌した溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。その溶
液を１６時間攪拌し、濃縮し、直接にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１９：１
ＥｔＯＡｃ／メタノール）にかけて、Ｎ−Ｂｏｃ保護標記化合物２００ｍｇを
白色固形物として得た。Ｃ３９Ｈ４５ＣｌＮ４Ｏ５に関するＥＳＩ−ＭＳ：計算
値：６８４；実測値：６８５（Ｍ＋Ｈ），５８５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。 【０２４７】 メタノール（０．２５ｍＬ）中の、前ステップからのＮ−Ｂｏｃ保護標記化合
物（１６０ｍｇ、０．２３ミリモル）の攪拌した溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）を加えた。その反応を２０分間攪拌し、溶媒を真空除去して、標記化合
物１３８ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｃｌ１に関するＥ
ＳＩ−ＭＳ：計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ），６０７（Ｍ＋Ｈ＋Ｎ
Ｈ３）。 【０２４８】 実施例１７〜２９ 実施例１３に記載した一般手順によって、中間体２６〜３８を使用して、下記
化合物を合成した。 【０２４９】 【化７２】 【０２５０】 実施例 中間体 Ｒｉ ＥＩ−ＭＳ １７ ２６ ＣＯＮＨ−シクロプロピル １８ ２７ ＳＯ２ＣＨ３ １９ ２８ ＣＯ−３−ピリジル ２０ ２９ ＣＯ−４−ピリジル ２１ ３０ ＣＯ−２−ピラジニル ６４９（Ｍ＋Ｈ） ２２ ３１ ＣＯＮＨ−２−ピリミジニル ６６４（Ｍ＋Ｈ） ２３ ３２ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）５ ６５４（Ｍ＋Ｈ） ２４ ３３ ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ ６５６（Ｍ＋Ｈ） ２５ ３４ ＣＯＮＨ−２−チアゾリル ６６９（Ｍ＋Ｈ） ２６ ３５ ＣＯ−２−ピリジル ６４８（Ｍ＋Ｈ） ２７ ３６ ＣＯ−Ｐｈ ６４７（Ｍ＋Ｈ） ２８ ３７ ＳＯ２Ｐｈ ６８３（Ｍ＋Ｈ） ２９ ３８ ＣＯ−２−チエニル ６５３（Ｍ＋Ｈ） 【０２５１】 実施例３０〜３４ 中間体２５および実施例１６に関して記載した一般手順によって、中間体４０
〜４４で開始して、下記化合物を製造した。 【０２５２】 【化７３】 【０２５３】 実施例 中間体 Ｒ ＥＳＩ−ＭＳ ３０ ４０ ＣＯ２ＣＨ３ ５９２（Ｍ＋Ｈ） ３１ ４２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ ６０３（Ｍ＋Ｈ） ３２ ４３ ＣＨ２−1,2,4−トリアゾル−１−イル ６１５（Ｍ＋Ｈ） ３３ ４１ ＣＨ２ＯＨ ５６４（Ｍ＋Ｈ） ３４ ４４ ＣＨ２ＯＣＨ３ ５７８（Ｍ＋Ｈ）
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 15/00
15/00 15/10
15/10 43/00 １１１
43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１
Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ Ａ６１Ｋ 37/02
(31)優先権主張番号 ６０／１２３，２６０
(32)優先日 平成11年３月８日(1999．3．8)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ
Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ
，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，
ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ
，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ
Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 イエ，チーシヨン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パルキ，ブレンダ・エル
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 バクシ，ラマン・ケイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パチエツト，アーサー・エイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 フアン・デル・プルーフ，レオナルドス，
ハー・テー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｃｙ２は、０または１個のＮ原子を有する６員芳香環、またはシクロヘキサン
であり； Ｑは、 【化２】 であり； Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂ、ＮＳＯ２Ｒａ、ＮＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＣＯＲａ、Ｎ
ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、ＣＨ
ＣＨ２ＯＲｂ、またはＣＨ（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり； Ｙは、（ＣＨ２）ｒ、ＣＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ２で
あり、但し、ＹがＯであるとき、Ｘの環原子は炭素であることを条件とし； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、ＣＨ（Ｒｂ）−アリール、ＣＨ（Ｒｂ）−ヘ
テロアリール、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５〜６シクロアルキルであり、該アリールおよ
び該ヘテロアリールは１個または２個のＲｃ基によって任意に置換されていても
よく； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｎ
Ｒｄ）ＮＲｂ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミ
ダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミ
ジニル、 【化３】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル；または、２Ｒｂが、それらに結合している
窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１から選択される追加ヘテロ原子
を任意に有する５または６員環を形成し； Ｒｃは、Ｒｂ、ハロ、ＯＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２，ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３；または、隣接する炭素
原子に結合している２個のＲｃ基が一緒になってメチレンジオキシを形成し； Ｒｄは、Ｈ、ＮＯ２、またはＣＮであり； Ｃｙは、アリール、５または６員ヘテロアリール、５または６員ヘテロシクリ
ル、あるいは５または６員カルボシクリルであり； ｎは、０〜３であり； ｍ、ｐ、およびｑは、独立に、０、１、または２であり； ｒは、１、２、または３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩。 【請求項２】 Ｃｙ２が、ベンゼンまたはシクロヘキサンである請求項１に
記載の化合物。 【請求項３】 Ｘが、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ ２ Ｒａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、ＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、ＣＨＣＨ２ＯＲ ｂ 、またはＣＨＣＨ２−ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。 【請求項４】 Ｑが、 【化４】 であり； ＲｂおよびＲｃが、請求項１に定義した通りであり、Ｃｙが、アリール、５ま
たは６員ヘテロアリール、あるいは５または６員カルボシクリルである請求項１
に記載の化合物。 【請求項５】 Ｒ１が、アリールがＲｃによって任意に置換されていてもよ
いＣＨ２−アリールである請求項１に記載の化合物。 【請求項６】 式Ｉａ： 【化５】 ［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＳＯ２Ｒａ、ＣＨＮ（
Ｒｂ）ＣＯＲａ、またはＣＨＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａであり； Ｒ２は、Ｈまたはハロであり； Ｒａは、Ｒｂ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリジル
、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−イミダゾリル、（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−チアゾリル、
（ＣＨ２）ｎＮＨ−２−ピリミジニル、 【化６】 または、 【化７】 であり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩。 【請求項７】 ＊を付けた炭素原子がＲ配置を有する、請求項６に記載の化
合物。 【請求項８】 Ｃｙがベンゼンまたはシクロヘキサンである、請求項７に記
載の化合物。 【請求項１０】 式Ｉｂ： 【化８】［式中： Ｘは、ＣＨＣＯ２Ｒｂ、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、ＣＨＣＨ２ＯＲｂ、また
はＣＨＣＨ２−ヘテロアリールであり； Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎヘテロ
アリール、またはＣ３〜６シクロアルキルであり； Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３であり； Ｃｙは、ベンゼン、ピリジン、イミダゾール、またはシクロヘキサンであり： ｎは、０〜３である］ で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩。 【請求項１１】 ＊を付けた炭素原子がＲ配置を有する、請求項１０に記載
の化合物。 【請求項１２】 Ｃｙがベンゼンまたはシクロヘキサンである、請求項１１
に記載の化合物。 【請求項１３】 下記化合物： 【化９】 から成る群から選択される化合物。 【請求項１４】 有効量の請求項１に記載の化合物を、治療または予防を必
要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、メラノコルチン受容体の活性化
に反応性の障害、疾患または症状を治療または予防する方法。 【請求項１５】 有効量の請求項１に記載の化合物を、治療または予防を必
要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、肥満を治療または予防する方法
。 【請求項１６】 有効量の請求項１に記載の化合物を、治療または予防を必
要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、糖尿病を治療または予防する方
法。 【請求項１７】 有効量の請求項１に記載の化合物を、治療または予防を必
要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、男性または女性の性機能不全を
治療または予防する方法。 【請求項１８】 有効量の請求項１に記載の化合物を、治療または予防を必
要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、勃起不全を治療または予防する
方法。 【請求項１９】 有効量のメラノコルチン−４受容体作動薬を、治療または
予防を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、男性または女性の性機
能不全を治療または予防する方法。 【請求項２０】 有効量のメラノコルチン−４受容体作動薬を、治療または
予防を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、勃起不全を治療または
予防する方法。 【請求項２１】 有効量のメラノコルチン−４受容体作動薬を、治療または
予防を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、女性の性機能不全を治
療または予防する方法。 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を
含んで成る医薬組成物。 【請求項２３】 インシュリン増感剤、インシュリン擬似体、スルホニルウ
レア、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セクエ
ストラントコレステロール低下剤、β３アドレナリン受容体作動薬、ニューロペ
プチドＹ拮抗薬、ホスホジエステルＶ阻害剤、およびα−２アドレナリン受容体
拮抗薬から選択される第二有効成分をさらに含んで成る、請求項２２に記載の医
薬組成物。
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