BG102936A

BG102936A - Инхибитори на протеин фарнезил трансфераза

Info

Publication number: BG102936A
Application number: BG102936A
Authority: BG
Inventors: Ellen Dobrusin; Annette Doherty; James KALTENBRONN; Daniele Leonard; Denis MCNAMARA; Judith Sebolt-Leopold; Kevon Shuler
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1996-05-22
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 1999-09-30
Also published as: GEP20012500B; SK161098A3; NO985405D0; BR9709354A; CN1219174A; PL330120A1; EP0938494A1; CO4960642A1; CA2253934A1; AU728477B2; AU2805897A; EA199801031A1; NO985405L; WO1997044350A1; EE9800408A; JP2000511527A; CZ376498A3; NZ332712A; IL126833A0

Abstract

Изобретението се отнася до нови инхибитори на протеин фарнезил трансферазни ензими, до методи за получаването им и фармацевтични състави на тяхна основа. Те могат да се използват при лечение на рак, рестеноза, псориаза, ендометриоза, атеросклероза ивирусни инфекции.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до съединения,.....които могат да се използват в медицината за лечение, профилактика или за други цели при неконтролирано или ненормално пролифериране на човешки тъкани. По-специално изобретението се отнася до съединения, които инхибират фарнезил трансферазния ензим, който е установено, че активира рас протеините, които от своя страна активират клетъчното делене и са свързани с рака и рестенозата.

Предшестващо състояние на техниката

Рас протеинът (или р21) е обстойно изследван тъй като мутантни форми са намерени в 20 % от повечето видове на рак при хората и повече от 50 % при карцином на дебелото черво и панкреаса (Gibbs J. В., Cell, 1991 ; 65; 1; Cartwright Т., et al., Chimica Oggi., 1992; 10:26). Тези мутантни рас протеини нямат достатъчна способност за обратно регулиране, каквато има в природните рас и този недостатък е свързан с онкогенната им активност, тъй като способността за стимулиране на нормалното клетъчно деление не може да се контролира от нормалните ендогенни регулаторни кофактори. Откритията напоследък, че трансформиращата активност на мутантния рас е критично зависима от пост-транслационни модификации (Gibbs J., et al., Microbiol. Rev., 1989; 53:171) разбули важен аспект на рас функцията и идентифицира нови възможности за лечението на рака.

В допълнение към рака има други състояния на неконтролирана клетъчна пролиферация, която може да е свързана с извънмерно експресиране и/или функция на природните рас протеини. Такова състояние е следхирургическата васкуларна рестеноза. Използването на различни хирургически реваскуларизационни техники като присаждане на байпас на сафеновата вена, ендартеректомия и транслуминална коронарна ангиопластика са често придружени с усложнения поради неконтролиран растеж на неоинтимални тъкани, известно като рестеноза. Биохимичните причини за рестенозата са слабо изяснени и са намесени многобройни растежни фактори и протоонкогени (Naftilan A. J., et al., Hypertension, 1989; 13:706 и J. Clin. Invest., 83: 1419; Gibbons G. H., et al., Hypertension, 1989; 14: 358; Satoh T., et al., Molec. Cell. Biol., 1993; 13 : 3706). фактът, че рас протеините са свързани с процесите на клетъчно делене ги прави интересни за проучване в много случай, при които клетките се делят неконтролируемо. По директна аналогия с инхибирането на свързаните с рака мутантни рас, блокирането на зависещите от рас процеси има възможността да намали или елиминира неподходящата тъканна пролиферация, свързана с рестеноза, особено в тези случаи, когато нормалното рас експресиране и/или функция е преувеличена от растежно стимулиращи фактори.

Рас функционирането е зависимо от модификацията на протеините с оглед асоциирането им с вътрешното лице на плазмените мембрани. За разлика от други свързани с мембраната протеини, при рас-протеините липсва конвенционалната трансмембрана или хидрофобна секвенция и първоначално се синтезират в цитозолна разтворима форма. Рас протеиновата мембранна връзка се задейства от серия пост-транслационни етапи на процеса, които се сигнализират от карбоксил терминална аминокиселинна консенсусна секвенция, която се разпознава от протеин фарнезил трансферазата (PFT). Тази консенсусна секвенция се състои от цистеинов остатък, поместен на четири аминокиселини от карбоксилния край (терминал), последвана от две липофилни аминокиселини и С-терминалния остатък. Сулфхидрилната група на цистеиновия остатък е алкилирана с фарнезилпирофосфат в реакция, която се катализира от протеин фарнезил трансфераза. След пренилиране, С-терминалните три аминокиселини се отцепват от една ендопротеаза и новоекспозираната алфа-карбоксилна група на пренилирания цистеин се метилира от метил трансфераза. Ензиматичното превръщане на рас протеините, което започва с фарнезилиране, дава възможност на протеините да са във връзка с клетъчната мембрана.

Мутационен анализ на онкогенни рас протеини показва, че тези пост-транслационни модификации са важни за трансформиращата активност. Заместването на консенсния секвентен цистеинов остатък с други аминокиселини дава рас протеин, който повече не се фарнезилира, не успява да мигрира към клетъчната мембрана и му липсва възможността да стимулира клетъчната пролиферация (Hancock J. F., et al., Cell, 1989; 57: 1617, Schafer W. R., et al., Science, 1989; 245: 379, Casey P. J„ Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989 86: 8323).

Напоследък протеин фарнезил трансферазите (PFTs, също наречени фарнезил протеинтрансферази (FPTs), са идентифицирани и специфичен PFT от мозъка на плъх е бил пречистен до хомогенност (Reiss Y., et al., Bioch. Soc. Trans., 1992; 20: 487 - 88). Ензимът e охарактеризиран като хетеродимер, съставен от една подединица (49kDa) и една бета-субединица (46kDa), те и двете са необходими за каталитична активност. Извършено е също така високо ниво на експресиране на бозайников PFT в бакуловирусна система и пречистване на рекомбинантния ензим в активна форма (Chen W. -J., et al., J. Biol.Chem., 1993; 268: 9675).

В светлината на горното, откритието че функцията на онкогенните рас протеини е критично зависеща от тяхното посттранслационно развитие, дава едно средство за химиотерапия при рака чрез инхибиране развитието на ензимите. Идентифицирането и изолирането на протеин фарнезил трансферазата, която катализира прибавянето на фарнезилна група към рас протеините, осигурява обещаващ резултат при такава интервенция. В няколко публикации напоследък бе показано, че рас фарнезил трансферазни инхибитори имат противоракова активност.

Рас инхибиращите средства действат като инхибират фарнезил трансферазата, ензимът, който закотвя протеиновия продукт на рас гена към клетъчната мембрана. Ролята на рас мутацията в провеждане на растежни сигнали в раковите клетки се основава на протеина, който е в клетъчната мембрана и при инхибиране на фарнезилната трансфераза, рас протеина ще остане в цитозола и няма да има възможност да провежда растежни сигнали - тези факти са добре известни в литературата.

Показано бе, че пептидомиметичният инхибитор на фарнезил трансфераза В956 и метиловия му естер В1086 при 100 мг/кг инхибират растежа на тумор при EJ-1 карцином на пикочния мехур при хора, НТ1080 фибросаркома и карцином на дебелото черво при човешки ксенографти в голи мишки (Nagasu, Т., et al., Cancer Res., 1995; 55: 5310 - 5314). Нещо повече показано бе, че инхибирането растежа на тумора с В956 е във връзка с инхибиране на рас посттранслационното развитие на тумора. Показано бе, че други рас фарнезил трансферазни инхибитори специфично предпазват рас развитието и мембранното локализиране и са ефективни в реверсиране на трансформирания фенотип на клетки, съдържащи мутантен рас (Sepp - Lorenzino L., et al., Cancer Res., 1995; 5302 - 5309).

В друга публикация (Sun J., et al., Cancer Res., 1995; 55 : 4243 4247), е показано, че рас фарнезил тарнсферазния инхибитор FTI276 селективно блокира растежа на тумора в голи мишки от човешки белодробен карцином с К-рас мутация и р53 делетиране (пропускане). В друг доклад дневното прилагане на рас фарнезил трансферазен инхибитор L-744 832 предизвиква регресия на тумора при гръден и слюнчен карцином в рас трансгенни мишки (Kohl et al., Nature Med., 1995; 1(8) : 792 - 748). Така рас фарнезилните трансферазни инхибитори имат благоприятно въздействие при някои форми на рак, по-специално такива, зависещи за растежа си от онкогенен рас. Добре известно е обаче, че човешки рак често се изязява когато се появят няколко мутации във важни гени, една или повече от които могат да са отговорни за контролиране на растежа и метастазите. Една единствена мутация може да не е достатъчна за поддържането на растежа и само след като се появят две или три мутации туморите могат да се развият и растат. Поради това е трудно да се определи коя от тези мутации първоначално направлява растежа на даден вид рак. Така рас фарнезил трансферазните инхибитори могат да имат лечебен ефект при тумори, които не зависят само от онкогенни форми на рас за растежа си. Например показано бе, че различни рас FT-инхибитори имат антипролиферативни ефекти in vivo срещу туморни линии, които са или от див тип или мутантен рас (Sepp - Lorenzino L., виж по-горе). В допълнение има няколко рас-сродни протеини, които са пренилирани. Протеини като R-Ras2/TC21 са рас-сродни протеини, които са пренилирани in vivo както с фарнезил трансфераза, така и с геранилгеранил трансфераза I (Carboniq et al., Oncogene, 1995; 10 : 1905 - 1913). Поради това pac фарнезил трансферазните инхибитори биха могли също да блокират пренилинирането на горните протеини и поради това биха били приложими чрез инхибиране растежа на тумори, направлявани от други онкогени.

С оглед на рестенозата и васкуларните пролиферативни заболявания, показано бе, че инхибирането на клетъчния рас предпазва гладката мускулатурна пролиферация след васкуларно увреждане in vivo (Indolfi С. et al., Nature Med., 1995; 1 (6) : 541 - 545). Тази публикация определено поддържа ролята на фарнезил трансферазните инхибитори при това заболяване, показващо инхибиране на акумулацията и пролиферацията на васкуларната гладка мускулатура.

Техническа същност на изобретението Кратко описание на изобретението Изобретението се отнася до съединения с формула I

в която

R²¹ означава водород или С_Ь6алкил;

R^q означава

I алкил или

^6 алкил η означава 0 или 1;

А означава -COR^a, -CO2R^a', -CONHR^a, -CSR^a, -C(S)OR^a', C(S)NHR^a’, -SO2R^a, -CONR^aR^a, или ^{c NRaRa}”;

R^a, R^a и R^a означават независимо С^алкил, -(CHJm циклоалкил, -(CH^m -арил или -(СН^™ -хетероарил;

всеки m е независимо 0 до 3;

R¹, R² и R⁴ са независимо водород или С^еалкил, — (Chy

R³ означава

R^b , -(СН^т -хетероарил;

--(СЬУгп—

Нз)1 , -(СН^т-нафтил, С^алкил или -(СН^пг (хетероарил, заместен с R⁰) t означава 2 до 6;

R^b означава О-фенил,

О-бензил, халоген, С^алкил, водород, 0Ο θ и и _Q a o’ ' COl Ой^ЛКИЛ ι Λ⁴ ДПИП

С^алкил, -NH₂, -NHR , -NR R ,^{1 6 Са₽ип},

О

СОСгСбалкил, __CN. __0р0зН2) __СН2р_ОзН21-SO₂R^a, -SO₂R^aR^a, -CHO, -ОСОСН3 или —СОарил

-О-(СНг)_тхетероарил; CNR^aR^a HNCR^a -O-(CH2)yNR^aR^a, -0-(CH2)m циклоалкил; -(CH^-циклоалкил; -О^СН^т-арил, -(СН^т-арил или (СН^т-хетероарил;

У означава 2 или 3;

R⁵ означава

о

II

CC^Cg алкил,

С_малкил, ОС^алкил, -CN, -ОРО₃Н₂, ^HNCRa ,-СН₂РО₃Н_г, -О-фенил,

-О-бензил, -NH₂, -NHR^a, -O-fCHJyNFW, -NR^aR^a, —^Сарил,-OH,-CF3,-NO2, — °°^Η, —СОС1-С8алкип -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2R^aR^a, -CHO или -OCOCH3;

R^a, R^d, R^e и R¹ са независимо един от друг С^алкил, -(СНг)_тфенил, водород, -(СН2)_т-ОН, -(CH^mNHg, -(СН2)_т-циклоалкил или -CN и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

Предпочитани съединения с формула I са тези при които

R¹ е водород, R² е водород, R⁴ е водород, R²¹ означава водород или метил и

А означава

или

Други предпочитани съединения с формула I са тези, при които R³ означава

--(СН₂)т—

--(СН^т

-СН₂-СН(СНз)₂;

R¹ е водород, R² е водород, R⁴ е водород, R²¹ означава водород или метил.

Други предпочитани съединения с формула I са тези, при които

R⁵ означава

в които R* означава водород, хлор, бром, флуор или -NH₂ група.

Разработени са също така съединения с формула II

в която

R⁶ означава -О-бензил, -NH-бензил или -М(С_Ь6алкил)-бензил;

R²¹ означава водород или метил;

R⁷ означава водород или метил;

R⁸ означава водород , халоген, С^алкил, -О-бензил, -ОС^алкил, -CF₃, -ОН, -О-(СН2)_т-пиридил или фенил;

ρΐο ρίξ ρΐ3 _и р14 _{са независим0 един от} дру_Г водород, С^алкил или -(СН2)_т-фенил;

всеки m е независимо един от друг 0 до 3;

R¹² означава или

R^j, R^k и R¹ са независимо един от друг водород, халоген, -ОС^алкил, С^алкил, -NHR^a или -NH₂, и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

Съгласно предпочитано изпълнение на съединенията с формула II R¹¹ и R¹⁴ са метилови групи.

Според друго предпочитано изпълнение в съединенията с формула II R⁸ означава метил или метокси група.

Разработени са също така съединения с формула III

R16

в която

X означава NH, 0 или -М(СНз);

R¹⁵ означава -О-бензил, -CF₃, водород , халоген, ОС^алкил, фенил, -О-(СН2)_т-пиридил или С^еалкил, т означава 0 до 3;

R¹⁶ означава фенил, водород или С^алкил и фармацевтично приемливи тяхни соли, естери, амиди и пролекарства.

Също така са разработени съединения с формула IV:

В КОЯТО

X означава NH, 0 или -NfCHg);

R¹⁵ означава -О-бензил, -CF₃, водород , халоген, С^алкил, ОС_{Ь 6}алкил, фенил или -О-(СН2)_т-пиридил;

R¹⁶ и R¹⁶ означават С^еалкил;

m означава 0 до 3;

R²¹ означава водород или метил;

и фармацевтично приемливи тяхни соли, естери, амиди и пролекарства.

В друг аспект изобретението се отнася до фармацевтично приемливи състави, които съдържат съединение с формула I, II, III или IV.

Разработен е също метод за лечение или предпазване от рестеноза, който се състои в прилагане към пациента заболял от рестеноза или е в риск да заболее от рестеноза на лечебноефективно количество от съединение с формула I, II, III или IV.

Също така разработен е метод за лечение на рак, който се състои в прилагане към пациент с рак на лечебноефективно количество от съединение с формула I, II, III или IV.

Разработен е също метод за лечение на псориаза, който се състои в прилагане към пациент с псориаза на лечебноефективно количество от съединение с формула I, II, III или IV.

Разработен е също метод за лечение на висусна инфекция, който се състои в прилагане към пациент с вирусна инфекция на лечебноефективно количество от съединение с формула I, II, III или IV.

Предпочита се ракът да е белодробен рак, рак на дебелото черво, на гърдата, на панкреаса, на тироидната жлеза или на пикочния мехур.

Предпочитани съединения с формула I, II, III или IV са бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензоилокси-бензил)-(фенетилкарбамоилметил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[[2-бензоилокси-етилкарбамоил]-метил][4-хлоробензил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензоилокси-бензил)-[(2-фенилпропил-карбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензоилокси-бензил)-[(2,2-дифенилетилкарбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(в)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-1Ч-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{бифенил-4-илметил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{бифенил-4-илметил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-флуорофенил)-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-пиридин-2ил-етилкарбамо ил)-метил] -карбамо ил }-2- (1 Н-им идазол-4-ил) -етил] карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-бромофенил)-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-фенил-2-илетилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(в)-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1 Н-имидазол-4-ил)-2-(3-фенилпропиониламино)-М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-{(4-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[{[2-(2-амино-фенил)-пропилкарбамоил]метил}-(4-бензилокси-бензил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{бензил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-2-хлорофенил)-2-фенил-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-етил-2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(3)-1\1-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

(в)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-М-[(2-фенил-бутилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{(2-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бромо-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(3-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-пропилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1.-{(2-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{нафтален-1илметил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-{2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-[[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-(4-трифлуорометил-бензил)-карбамоил]етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-(пиридин-3-илметил)-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-2-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{бензил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)- метил]- карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)- етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-циано-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-пиридин-2-илметил)-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метил-бензил)© [(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-диметиламино-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]© карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобутил-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

(в)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-хидрокси-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

тиофен-3-илметилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[1-(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-етил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метил-бензил)[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

(8)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-1\1-(4-хлоробензил)-3-(1 Нимидазол-4-ил)-1\1-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-[2-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{циклохексилметил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилпентилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{[4-бензилокси-фенил)-етил]-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-{[2-(4-метоксифенил)етил]-[(2- метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[{[2-(2-амино-фенил)-етилкарбамоил]метил}-(4-бензилокси-бензил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобутил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]-метил-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(3-метил-ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (Б)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

фуран-2-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

тиофен-2-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

пиридин-3-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

1Н-имидазол-4-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина;

(8)-2-(3-бензил-уреидо)-М-(4-хлоро-бензил)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)С Щ(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

4-метокси-бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

(в)-2-(3-бензил-тиоуреидо)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-М-[(4-метилбензил)-М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

(в)-2-ацетиламино-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)Ь1-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-пиридин-4-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на {2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-[(4-йодо-бензил)(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-етил}-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{[4-амино-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{[4-©токси-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{[4-(3-диметиламино-етокси)-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил)-карбаминова киселина;

и бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобутил-[2-метил-2фенил-пропил карбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбоминова киселина.

Подробно описание на изобретението

Изобретението се отнася до съединение с формула I

в която

R²¹ означава водород или С^еалкил;

R^q означава —(СН₂)п ь

I н η означава 0

А означава или

H2)n алкил

У—N

V или 1;

-C0R³,

-CO₂R^a, -CONHR^a,

-CSR^a, -C(S)OR^a,

S

II —С—NR^aR^a или ;

-(СН2)_т

C(S)NHR^a’, -SO₂R^a, -CONR^aR^a,

R^a, R^a и R^a означават независимо С^алкил, циклоалкил, -(CH^m -арил или -(СНг)_т -хетероарил;

всеки m е независимо 0 до 3;

R¹, R² и R⁴ са независимо водород или С^еалкил,

-(СН2)_т -хетероарил;

--(СН2)т—GH (ФНгХ ___' , -(СНг)т -нафтил, -(СН^^хетероарил, заместен с R⁰) или С^еалкил, t означава 2 до 6;

R^b означава О-фенил, О-бензил, халоген, С^алкил, водород, 0-

С^алкил, -NH₂, -NHR^a, -NR^aR^a,

Ο

II

CC<C₆ алкил,

-OH, -CF₃, N0₂, ,

-N₃, -CF₂CF₃,

II --.....COC<-Co алкил ^{1 6} , -CN, -ΟΡΟ₃Η₂, -СН₂РО₃Н₂,

-SO₂R^a, -SO2R^aR^a, -СНО, -ОСОСН3 или ?

---CO арил

I

-O-iCH^? _а . ?

хетероарил; ^{CNR Ra} , HNCR³ .o-fCHJyNRW, -O-(CHJ_m циклоалкил; -(СН^т-циклоалкил; -©-(СН^-арил, -(СН^т-арил или (СН^т-хетероарил;

У означава 2 или 3;

R⁵ означава

I

R¹, R^g и R^h са независимо един от друг водород, халоген, о

С^алкил, ОС^алкил, -CN, -ОРО₃Н₂, ^HNCRa ,-СН₂РО₃Н₂, -О-фенил,

-О-бензил, -NH₂, -NHR^a, -O-(CH2)_yNR^aR^a’, -NR^aR^a, ^{0 0} θ —^^а₽ил,-OH,-CF₃,-NO₂, — COH —СОСгСеалкил

-CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2R^aR^a, -CHO или -OCOCH3;

C R^d, R^d, R® и R^f са независимо един от друг С^алкил, -(СН^фенил, водород, -(СН^-ОН, -(CH₂)_mNH₂, -(СН^-циклоалкил или -CN и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства. Разработени са също така съединения с формула II

---СС^СеЯлкил.

о &арил __Na

В КОЯТО

R⁶ означава -О-бензил, -NH-бензил или -М(С₁.₆алкил)-бензил;

R²¹ означава водород или метил;

R⁷ означава водород или метил;

R⁸ означава водород , халоген, С^алкил, -О-бензил, -ОС^алкил, -CF₃, -OH, -О-(СН2)_т-пиридил или фенил;

R¹⁰, R¹¹, R¹³ и R¹⁴ са независимо един от друг водород, С^алкил или -(СН^т-фенил;

всеки т е независимо един от друг 0 до 3;

R¹² означава

R¹, R^k и R¹ са независимо един от друг водород, халоген, -ΟΟ_μ ₆алкил, С^алкил, -NHR^a или -NH₂₁ и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

R16

в която

X означава NH, 0 или -М(СНз);

R¹⁵ означава -О-бензил, -CF₃, водород , халоген, С^алкил, ОС_Ь ₆алкил, -О-(СН2)_т-пиридил или фенил, т означава 0 до 3;

в която

X означава NH, 0 или -1\1(СНз);

R¹⁶ и R¹⁶ означават С^еалкил;

m означава 0 до 3;

R²¹ означава водород или метил;

Терминът „алкил“ означава въглеводород с права или разклонена верига притежаващ 1 до 6 въглеродни атома и включва примерно метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек.-бутил, изобутил, трет.-бутил, нпентил, н-хексил и подобни.

Терминът „циклоалкил“ означава наситен въглеродороден пръстен, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, адамантил и подобни.

Терминът „арил“ означава ароматен пръстен, който може да е фенил, 5-флуорофенил, 1-нафтил или 2-нафтилова група, незаместена или заместена с 1 до 3 заместителя подбрани между алкил, О-алкил и Sалкил, OH, SH, F, Cl, Br, J, CF₃, NO₂, NH₂, NHCH₃, ЩСН^, NHCO-алкил, (CH₂)_mCO₂H, (СН₂)_тСО₂алкил, (CH₂)_mSO₃H, (CH₂)_mPO₃H₂, (СН2)тРО₃(алкил)₂₁ (CH2)_mSO₂NH₂ и (СН^твОгМН-алкил, в които алкил има значенията посочени по-горе и m = 0, 1, 2 или 3.

Терминът „хетероарил означава хетероароматен пръстен, който може да бъде 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пиролил, 2-, 3или 4-пиридил, имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- индоксилна група, незаместена или заместена с 1 или 2 заместителя от групата, описана по-горе за арил.

Символът „ - „ означава връзка.

Терминът „пациент означава всички животни, включително хора. Примери на пациенти включват хора, крави, кучета, котки, кози, овце и прасета.

„Терапевтично ефективно количество е количеството от съединение съгласно изобретението, което като се приложи към пациент, облекчава симптомите на вирусна инфекция, рестеноза, рак, атеросклероза, псориаза, ендометриоза или предпазва от рестеноза или атеросклероза. Лечебноефективното количество от съединение от настоящето изобретение може лесно да се определи от специалист от областта, чрез прилагане на количество от съединението на пациент и наблюдаване на резултатите. В допълнение специалистите са запознати с идентифицирането на пациенти заболяли от рак, вирусни инфекции, рестеноза, атеросклероза, псориаза или ендометриоза, или които са в риск от рестеноза или атеросклероза.

Терминът „рак обхваща, без да се ограничава до тях, следните видове:

гръден;

на яйчниците;

цервикален;

на простатата;

на тестисите;

езофагиален;

глиобластромен;

неуробластромен;

стомашен;

на кожата, кератоакантома;

на белия дроб, епидермоидна карцинома, едроклетъчна карцинома, аденокарцинома;

на костите на дебелото черво, аденокарцинома, аденома;

панкреасен, аденокарцинома;

тироиде.н, фоликулярна карцинома, неидентифицирана карцинома, папилярна карцинома;

семинома;

меланома;

саркома;

карцинома на пикочния мехур;

чернодробна карцинома и жлъчна карцинома; бъбречна карцинома; миелоидни смущения;

лимфоидни смущения, Hodgkins, окосмени клетки;

на устната кухина и фаринкса (орален), на устните, езика, устата, фаринкса;

на тънките черва;

дебелите черва, ректум;

мозък и централна нервна система и левкемия.

Терминът „фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства“, използван тук, се отнася до такива карбоксилатни соли, аминокиселинни присъединителни соли, естери, амиди и пролекарства на съединенията, които, в смисъла на разумната лекарска преценка, са подходящи за използване при пациенти без излишна токсичност, дразнение, алергична реакция и подобни нежелани явления, както и където е възможно амфотерните им форми. Терминът „соли“ се отнася до сревнително нетоксични, неорганични или органични киселинни присъединителни соли на съединенията от изобретението. Тези соли могат да се приготвят на място при крайното изолиране и пречистване на съединенията или при отделно взаимодействие на пречистеното съединение в свободната му базова форма с подходяща органична или неорганична киселина и изолиране на така получената сол. Представителни соли са хидробромид, хидрохлорид, сулфат, бисулфат, нитрат, ацетат, оксалат, валериат, олеат, палмитат, стеарат, лауреат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартарат, нафтолат мезилат, глюкохептанат, лактобионат, лаурилсулфонатни соли и подобни. Те могат да включват също така катиони на базата на алкалните и алкалоземни метали като натрий, литий, калий, калций, магнезий и подобни, както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и амино катоиони като например амоняк, тетрам етил амин, тетраетиламин, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и подобни, без да се ограничава до тях. (Виж например S. М. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. 1977; Sci., 1977; 66:1 - 19, включен тук за справка).

Примери на фармацевтично приемливи, нетоксични естери на съединенията от изобретението включват С^алкилови естери, в които алкиловата група е с права или разклонена верига. Приемливи естери са също С₅.₇циклоалкиловите естери, както и арилалкиловите естери като бензилов, без да се ограничава до него. Естерите на съединенията от изобретението могат да се получат по обичайните методи.

Примери на фармацевтичноприемливи, нетоксични амиди на съединенията от изобретението са тези, получени от амоняк, първични С^алкиламини и вторични С^диалкиламини, в които алкиловата група е с права или разклонена верига. В случай на вторични амини, аминът може също да бъде под формата на 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом. Предпочитат се амидите, получени от амоняк, Срзалкил първичен амин и С^диалкил вторичен амин. Амидите на съединенията от изобретението могат да се получат съгласно обичайни методи.

Терминът „пролекарство“ се отнася до съединения, които бързо се превръщат in vivo като дават изходното съединение с горната формула, например чрез хидролиза в кръвта. На тази тема виж Т. Higuchi and V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series както и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включени тук за справка.

Съединенията от изобретението могат да се приложат на пациента самостоятелно или като част от състав, който съдържа други съставки като пълнители, разредители и носители, всички те добре известни на специалистите. Съставите могат да се прилагат към хора и животни или орално, ректално, парентерално (венозно, мускулно или подкожно), интацистернално, интравагинално, интраперитонеално, интравезикално, локално (прахове, мехлеми и капки) или като спрей за впръскване в носа или устната кухина.

Съставите, подходящи за парентерално инжектиране, могат да съдържат физиологично приемлив стерилен воден или неводен разтвор, да са под формата на дисперсия, суспензия или емулсия или като стерилен прах за разтваряне непосредствено преди употреба за да се получи стерилен инжекционен разтвор или дисперсия. Примери на подходящи водни или неводни носители, разредители, разтворители или пълнители са вода, етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерол и подобни), кремофор EL (производно на рициново масло и етиленоксид, производство на Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и инжектируеми органични естери като етилолеат. Подходяща течливост може да се поддържа, например чрез използването на средства като лецитин, чрез осигуряване на подходяща големина на частичките при дисперсии и при използването на повърхностноактивни вещества.

Тези състави могат да съдържат също така и подходящи добавки като консерванти, мокрители, емулгиращи и диспергиращи средства. Предпазване от действие на микроорганизми може да се осигури чрез различни антибактериални и противогъбни средства, например парабенс, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина и подобни. Може да се желателно включването и на изотонични средства, например захари, натриев хлорид и пр. Забавено абсорбиране на инжектируемата фармацевтична форма може да се постигне като се използват средства удължаващи абсорбцията, например алуминиев моностеарат и желатин.

Твърдите дозиращи форми за орално приемане включват капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. В такива твърди форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен обичаен пълнител (или носител) като натриев цитрат или дикалциев фосфат или (а) пълнител или набухвател като например нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; (б) свързващи вещества, като например карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация (в) овлажнители, като например глицерол, (г) дезинтегриращи средства, като например агарагар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, аргинова киселина и натриев карбонат; (д) разтвори с забавено действие, като например парафин; (е) ускорители на адсорбцията като например кватернерни амониеви съединения; (ж) умокрители, като например цетилов алкохол и глицерол моностеарат; (з) адсорбанти, като например каолин или бентонит и (и) смазващи вещества, като например талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурил сулфат или смеси от тях. В случай на капсули, таблетки и пилюли, дозиращите форми могат да съдържат и буфериращи средства.

Твърдите състави от подобен тип могат да се използват за пълнене на меки или твърди желатинови капсули като се използват примерно спомагателни вещества като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и подобни.

Твърди дозиращи форми като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да имат покритие и обвивки като такива за тънките черва и други добре известни на специалистите. Те могат да съдържат средства придаващи непрозрачност и да имат такъв състав, при който освобождават активното съединение или съединения в определена част на стомашночревния път по забавен начин. Примери на забавящи вещества, които могат да се използват в съставите са полимерни вещества и восъци. Ако е целесъобразно, активните съединения могат да бъдат също така и в микрокапсулирана форма с един или повече пълнители от гореспоменатите.

Течни дозиращи форми за орално приложение са фармацевтичноприемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. В допълнение към активното съединение, течните дозиращи форми могат да съдържат инертни разредители, обичайно използвани в практиката, като вода или други разтворители, средства подпомагащи разтварянето и емулгатори, например етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензил алкохол, бензил бензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла, поспециално памучно масло, фъстъчено масло, масло от царевични кълнове, маслинено масло, рициново масло и сусамено масло, глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, кримофор EL (производно на рициново масло и етиленоксид, производство на Sigma Chemical Co., St. Louis, МО), полиетиленгликоли и естери на мастни киселини и сорбитан или смеси от тези вещества и подобни.

Освен тези инертни разредители, съставите могат да съдържат добавки, като умокрящи средства, емулгатори и ароматизиращи средства.

В суспензиите в добавка към активните съединения, могат да се съдържат суспендиращи средства, като например етоксилиран изостеарил алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агарагар и трагакант или смеси от тези вещества и подобни.

Съставите за ректално приложение са предимно супозитории, които могат да се получат чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи, недразнащи добавки или носители като какаово масло, полиетиленгликол или супозиторен восък, които са твърди при обикновена температура и се втечняват при телесна температура и поради това се стапят в ректума или вагиналната кухина и освобождават активната съставка.

Дозиращите форми за външно приложение на съединение от изобретението включват мехлеми, прахове, спрейове и състави за инхалиране. Активното съединение се смесва при стерилни условия с физиологично приемлив носител и според желанието още с консервант, буфер или летливо вещество. Състави за прилагане на очите, мазила за очи, прахове и разтвори са също в обхвата на изобретението.

Съединенията от изобретението могат да се прилагат към пациента в дози в границите от около 0.1 до около 2.000 мг дневно. За нормален възрастен човек, с тегло около 70 кг, се предпочита доза в границите от около 0.01 до около 100 мг дневно за килограм телесно тегло. Специфичната доза можа обаче да варира. Например дозата може да зависи от многобройни фактори, включително и от изискванията на пациента, от състоянието което ще се лекува и от фармакологичната активност на използваното съединение.

Определянето на оптималната дозировка за даден пациент е добре известно на специалистите от областта.

Поради наличието на асиметричен център в съединенията от изобретението, те могат да съществуват в различни стереоизомерни форми. Всички стереоизомерни форми на съединенията, както и смесите от тях и рацемичните смеси са част от това изобретение.

В допълнение съединенията от това изобретение могат да съществуват в несолватирана, както и в солватирана форма с фармацевтично приемливи разтворители като вода, етанол и подобни. Най-общо солватираните форми се считат еквивалентни на несолватираните форми за целите на настоящето изобретение.

Дадените по-долу примери имат за задача за илюстрират изпълнението на изобретението и нямат за цел по какъвто и да е начин да ограничат обхвата на описанието или претенциите.

На схема 1 е даден общ метод за получаване на съединенията от изобретението като се илюстрира синтезата на бензилов естер на [1[(4-бензилокси-бензил)(фенетил-карбамоил-метил)-карбамоил]-2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина (пример 2). Редуктивното аминиране на 4-бензилоксибензалдехид с метилов естер на глицин хидрохлорид се провежда в метиленхлорид с натриев триацетоксиборохидрид. Метиловият естер на (4бензилоксибензиламино)оцетната киселина след това се свърза към Cbz-His в диметилформамид с 1-хидроксибензотриазол (HOBt) и дициклохексил-карбодиимид (DCC) като свързващо средство. Полученият продукт се осапунва като се използва литиев хидроксид при 0° С, последвано от свързване с фенетиламин хидрохлорид в диметилформамид, с HOBt и DCC като свързващи средства и в присъствие на триетиламин.

Използвани са следните съкращения:

Cbz или Z карбобензокси

His	ХИСТИДИН
	Trt	тритил
	TEA	триетиламин
	HOAc	оцетна киселина
	Et₂O	диетилов етер
	tBu	трет.-бутил
	TFA	трифлуороцетна киселина
	ES-MS	мас спекгрометрия чрез електронно разпръскване
	FAB-MS	йонизирана чрез бомбардиране с бързи атоми
φ		мас спекгрометрия
	HOBt	1 -хидроксибензотриазол
	DCC	дициклохексилкарбодиимид
	THF	тетрахидрофуран
	PyBOP	бензотриазол-1-ил-окси-трис-пиролидинофосфониев хексафлуорофосфат
	DIEA	диизопропилетиламин
	DMF	диметилформамид
	Et₃N	триетиламин
	Oac	ацетат
©	Et₂O	диетилов етер
	BOC	трет.-бутоксикарбонил
	iBuOCOCI	изобутилхлороформиат
	NMM	N-метилморфолин
	DMSO	диметилсулфоксид

Схема 1

Вп означава бензил.

На схема 2 е показан метод по който съединенията от изобретението могат да се получат като е илюстрирана синтезата на пример 15, бензилов естер на [1-{(-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина. Редуктивното аминиране на 4-бензилоксибензалдехид с метилов естер на глицина се провежда в метиленхлорид с натриев триацетоксиборохидрид. Метиловият естер на (4бензилоксибензиламино)оцетната киселина след това се свързва към Cbz-His- (тритил) в метиленхлорид с бензотриазол-1-ил-окси-триспиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВОР) като свързващо средство в присъствието на диизопропилетиламин (DIEA) като база. Полученият продукт се осапунва като се използва литиев хидроксид при 0° С, последвано от свързване с β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид в метиленхлорид с 1-хидроксибензотриазол (HOBt) и дициклохексилкарбодиимид (DCC) като свързващи средства и триетиламин. Тритилната група се отстранява в присъствие на оцетна киселина във вода при кипене на обратен хладник. β, βдиметилфенетиламин хидрохлоридът се получава от бензил цианид, който се третира с два еквивалента натриев хидрид в тетрахидрофуран (THF) и два еквивалента метилйодид в тетрахидрофуран последвано от хидриране (H_2l Pd/C, амоняк) и въздействие с HCI, за да се получи хлороводордната сол.

Схема 2

СНО

ОВп

NaBH (ОАс)з

Z-His(Trt) DIEA, PyBOP

Z-His(Tit)

LiOH

-------»

X CH₃J

2xNaH

THF

1) H₂/Pd

NH₃----±—

2) Et₂O/HCI

На схема 3 е показан метода по който могат да се получат съединенията от настоящето изобретение като е илюстрирана синтезата на съединението от пример 8 бензилов естер на [1-{(4-бензилоксибензил)-[(2-пиридин-2-ил-етил-карбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина. Редуктивното аминиране на 4-бензилокси бензалдехид с трет.-бутилов естер на глицин се провежда в метиленхлорид с натриев триацетоксиборохидрид. Трет.бутилов естер на (4-бензилоксибензиламино)оцетната киселина след това се свърза към Cbz-хистидин -(тритил) в метиленхлорид с РуВОР като свързващо средство и DIEA като база. На получения продукт се премахва защитата чрез въздействие с 50 % трифлуороцетна киселина в метиленхлорид. Свързването с 2-пиридинетанамин в метиленхлорид се провежда с РуВОР като свързващо средство и диизопропилетиламин като база.

Схема 3 сно

NaBH (ОАс)з

Cbz-His(Trt)

-------►

Bn

DIEA, РуВОР

Bn

50% TFA

CH₂Cl2

Ha схема 4 е показан метода по който могат да се получат съединенията от настоящето изобретение като е илюстрирана синтезата на съединението от пример 7 бензилов естер на [1-((4-бензилоксибензил)-{[2-(2-флуоро-фенил)-етилкарбамоил]-метил)-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина. ВОС-глицинът се свързва към 2-флуоро-фенетиламин в тетрахидрофуран (THF) в присъствието на изобутилхлороформиат като свързващо средство и N-метилморфолин като база. ВОС-групата се отстранява след това чрез въздействие с 50 % TFA в метиленхлорид в продължение на 30 минути. Редуктивното аминиране на 4-бензилокси-бензалдехид с М-[2-(2-флуорофенил)етил]глицинамид TFA сол се провежда в метиленхлорид с натриев триацетоксиборохидрид и калиев ацетат като база. След това N-[2-(2флуорофенил)-етил]-№· -(4-бензилокси-бензил)-глицинамид .HCI се свързва към Cbz-хистидин- (тритил) в метиленхлорид с бензотриазол-1ил-окси-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (РуВОР) като свързващо средство и диизопропилетиламин като база. Полученият продукт се освобождава от защитата чрез въздействие с 50 % трифлуороцетна киселина в метиленхлорид и триизопропилсилан като

средство свързващо онечистванията.

iBuOCOCI

NMM ------->

THF

ОВп

NaBH (ОАс)₃

К₂СОз

Cl^Ch

Cbz-His (Trt) - OH

----- —----►

DIEA, PyBOP CH^

Схема 5 показва метод по който могат да се получат съединенията от изобретението като е илюстрирана синтезата от пример 62, бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изопропил-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина. Вос-глицин се свързва към β-метилфенетиламин в метиленхлорид, в присъствието на дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 1-хидрокси-бензотриазол (HOBt) като свързващи средства и диизопропилетиламин като база. След това Вос групата се отстранява чрез въздействие с 30 % TFA в метиленхлорид за 2 часа и редуктивно аминиране на изобутиралдехид в метиленхлорид с натриев триацетоксиборохидрид и натриев ацетат като база. Полученото съединение се свързва към Cbz-хистидин -(тритил) в метиленхлорид с 0(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М’,М’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) и 1-хидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) като свързващи средства и диизопропилетиламин като база. Полученото съединение се освобождава от защитната група чрез въздействие с 50 % трифлуороцетна киселина в метиленхлорид.

*>

DCC/HOBt

----------------------------i

DEA

CH2CI2

CHO

NaBH(OAc)₃

NaCOOCH₃CH2CI2

Cbz-His (Trt) - OH* HATU/HOAt DIEA СНгСЬ

50%TFA

------►

CH2CI2

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1 (в)-М-[(фенилметокси)карбонил]-1_-хистидил-М-[2-(фенилметокси)етил]-1\1²-[[4-(фенилметокси)фенил]-метил]глицинамид

Етап 1: Метилов естер на (4-бензилоксибензиламино)оцетна киселина

Към смес от метилов естер на глицин хидрохлорид (2.07 г, 16.5 ммола) и 4-бензилоксибензалдехид (3.18 г, 15.0 ммола) в метиленхлорид (50 мл) при 0° С се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (3.81 г, 18.0 ммола). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 4 часа. Прибавя се воден натриев хидрогенкарбонат и сместа се бърка 30 минути. Водният слой се екстрахира три пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. След мигновенна хроматография (75 % етилацетат/хексан) се получава 1.98 г (46 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 57 - 58° С.

Етап 2: Метилов естер на М-[М-[(фенилметокси)карбонил]-1_хистидил]-1\1-[[4-фенилметокси)фенил]метил]глицин

Към суспензия от CBZ-хистидин (1.22 г, 4.21 ммола) в диметилформамид (DMF) (10 мл) се прибавя НОВТ (хидроксибензотриазол) хидрат (0.77 г, 5.05 ммола) и DCC (дициклохексилкарбодиимид) (1.04 г, 5.05 ммола). След това се прибавя амина от горния етап (1.20 г, 4.21 ммола) и сместа се бърка при стайна температура една нощ. Сместа се филтрува и филтрата се разрежда с хлороформ, промива се три пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След мигновенна хроматография се получава 1.68 г (72 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS (мас спектрометрия чрез електронно разпръскване) 557 (т + 1).

Етап 3: 1М-[М-[(фенилметокси)карбонил]-1_- хистидинил]М-[[4-фенилметокси)фенил]метил]глицин

Към разтвор на естера от етап 2 (1.53 г, 2.75 ммола) в тетрахидрофуран (15 мл) и вода (5 мл) при 0°С се прибавя LiOH хидрат (0.14 г, 3.30 ммола) и разтворът се бърка 5 часа при 0° С. Разтворът се концентрира, остатъка се поема във вода и pH се наглася на 4 - 5 с 1 N солна киселина. Получената смес се концентрира и суши под вакуум за да даде 1.65 г от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. FAB-MS 543 (т + 1).

Анализ: изчислено за С₃оНз₀М₄О_б. 1.2 LiCI. 2.0 Н₂О:

С 57.24; Н 5.44; N 8.90;

намерено: С 57.35; Н 5.32; N 8.62.

Етап 4: (8)-М-[(фенилметокси)карбонил]-1_-хистидил-М-[2(фенилметокси)-етил]- 1\1²-[[4-(фенилметокси)фенил]метил]глицинамид

Към разтвор на киселината от етап 3 (2.9 г, 5.33 ммола) в диметилформамид (15 мл) се прибавя HOBt хидрат (0.98 г, 6.39 ммола) и DCC (1.32 г, 6.39 ммола) последвано от 2-бензилоксиетиламин хидрохлорид (1.0 г, 5.33 ммола). Прибавя се триетиламин (0.82 мл, 5.86 ммола) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се филтрува и филтрата се разрежда с хлороформ, промива се два пъти с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След мигновенна хроматография (2 - 5 % метанол/хлороформ) се получават 2.25г (63 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS 676 (т + 1).

Пример 2

Бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Бензилов естер на (S)- [1-[(4-бензилокси-бензил)-(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-2-(3-Н-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина може да се получи съгласно пример 1, етап 4, като с фенетиламин се замени 2-бензилоксиетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество; ES-MS 646 (т + 1).

Пример 3

Бензилов естер на (8)-[1-[[2-бензилокси-етилкарбамоил]-метил][4-хлоробензил]-карбамоил]-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Бензилов естер на (8)-[1-[[2-бензилокси-етилкарбамоил]-метил][4-хлоробензил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина може да се получи съгласно пример 1, етап 1, като с 4хлоробензалдехид се замени 4-бензилоксибензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество; ES-MS 604 (т +

Пример 4

Бензилов естер на (Б)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилпропил-карбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Бензилов естер на (8)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилпропил-карбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина може да се получи съгласно пример 1, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замени 2-бензилоксиетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество; ES-MS 660 (т + 1).

Пример 5

Бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2,2-дифенилетилкарбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Бензилов естер на (3)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2,2-дифенилетилкарбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина може да се получи съгласно пример 1, етап 4, като с 2,2-дифенилетиламин се замени 2-бензилоксиетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бял прах; ES-MS 722 (т + 1).

С Пример 6 (3)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример

1, етап 2 като с бензил-уреа-хистидин (етапи 1 и 2) се замени Cbzхистидина. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество; ES-MS 659 (т + 1).

Етап 1: Метилов естер на бензил-уреа-хистидин

Към разтвор на метиловия естер на хистидин хидрохлорид (2.0 г,

4.3 ммола) в метиленхлорид, при 0° С се прибавя бензил изоцианат (0.58 С мл, 0.63 г, 4.7 ммола) и триетиламин (1.32 мл, 9.5 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира и остатъка се поема в етилацетат. Разтворът се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (1.09 г, 84 %).

Етап 2: Бензил-уреа-хистидин

Към разтвор на естера от етап 1 (1.9 г, 3.5 ммола) в тетрахидрофуран : метанол (по 10 мл от всеки) и вода (2 мл) се прибавя натриев хидроксид (0.4 г, 10 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се прибавя към 1 N HCI : етилацетат (30 мл от всеки). Органичният слой се отделя и промива с 1 N HCI, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (0.53 г, 53 %); ESMS 289 (m + 1).

Пример 6а (3)-1\1-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 1, етап 2 като с бензил-уреа-хистидин-(тритил) (етапи 1 и 2) се замени Cbz-хистидина и в етап 4 като с β-метилфенетиламин се замени 2бензилоксиетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество; ES-MS 659 (т + 1).

Етап 1: метилов естер на бензил-уреа-хистидин-тритил

Към разтвор на метилов естер на хистидин-тритил хидрохлорид (2.0 г, 4.3 ммола) в метиленхлорид при 0° С се прибавя бензил изоцианат (0.58 мл, 0.63 г, 4.7 ммола) и триетиламин (1.32 мл, 9.5 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира и остатъка се поема в етилацетат. Разтворът се промива с вода, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (1.95 г, 83 %).

Етап 2: Бензил-уреа-хистидин-(тритил).НС1

Към разтвор на естера от етап 1 (1.9 г, 3.5 ммола) в тетрахидрофуран : метанол (по 10 мл от всеки) и вода (2 мл) се прибавя натриев хидроксид (0.4 г, 10 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се прибавя към 1 N HCI : етилацетат (30 мл от всеки). Органичният слой се отделя и промива с 1 N HCI, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира.

Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (1.0 г, 53 %); ES-MS 531 (т + 1).

Пример 7

Бензилов естер на (Б)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-флуорофенил)-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2-(1 Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина

Етап 1: М^а-Вос-М-[2-(2-флуорофенил)-етил]-глицинамид

Към разтвор на Вос-глицин (1.75 г, 10 ммола) в тетрахидрофуран (50 мл) при 0° С се прибавя изобутилхлороформиат (1.3 мл, 10 ммола) последвано от N-метилморфолин (1.1 мл, 10 ммола). Получената суспензия се бърка 5 минути при 0° С след което се прибавя 2-[(2флуорофенил)-етил]амин (10 ммола). Суспензията се бърка при стайна температура една нощ. Към реакционната смес се прибавя 1N HCI и се екстрахира с диетилов етер (2 х 50 мл). Органичните екстракти се събират, промиват се последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография (5 % метанол в метиленхлорид) дава 1.93 г (65 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество CI-MS 297 (т + 1).

Етап 2: М-[2-(2-флуорофенил)-етил]-глицинамид трифлуороцетна сол

Към разтвор на съединението от етап 1 по-горе (1.92 г, 6.48 ммола) в метиленхлорид (20 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (20 мл). Разтворът се бърка 30 минути и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и отново се концентрира за да даде съединението от заглавието като масло. То се използва в следващата реакция без пречистване и охарактеризиране.

Етап 3: М-[2-(2-флуорофенил)-етил]- М^а-(4-бензилокси-бензил)глицинамид хидрохлорид

Към суспензия на съединението от етап 2 по-горе (6.48 ммола), 4бензилооксибензалдехид (1.38 г, 6.48 ммола) и калиев ацетат (1.27 г, 12.96 ммола) в метиленхлорид (50 мл), охладена до 0° С, се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (1.79 г, 8.43 ммола). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 3 часа. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (2 х 20 мл). Органичните слоеве се обединяват и се концентрират. Остатъкът се разтваря в диетилов етер и се третира с 1N HCI (8 мл). Утайката се отделя чрез филтруване за да се получи 1.46 г (52.6 %) от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество; CI-MS 393 (т + 1).

Етап 4: Бензилов естер на [1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2флуорофенил)-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2(1 тр итил -1Н- и м идазол -4-и л) -етил] -карбами но ва киселина

Към разтвор на (в)-(2-бензилоксикарбониламино-3-(1-тритил)-1Нимидазол-4-ил)-пропионово киселина (Cbz-хистидин-тритил) (Hudspeth J. Р., Kaltenbtonn J. S., Repine J. Т., Roark W. H., Stier M. A., Renin Inhibitors III, United States Patent Number 4 735 933; 1988)(0.532 r, 1.0 ммола) в метиленхлорид (20 мл) се прибавя диизопропилетиламин (0.48 мл, 2.75 ммола) и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат (0.520 г, 1.0 ммола). Сместа се третира след това с аминхидрохлоридна сол на съединението от етап 3 по-горе (0.429 г, 1-0 ммола) и се бърка 4 часа. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (2 х 30 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Мигновенна хроматография (2 % метанол в метиленхлорид) дава 0.501 г (55 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество;

ES-MS 906.5 (т + 1).

Етап 5: Бензилов естер на [1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2флуорофенил)-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Към разтвор на тритиловото съединение (0.49 г, 0.54 ммола) от етап 4 по-горе в метиленхлорид (5 мл) се прибавя TFA (5 мл) и триизопропилсилан (0.25 мл). Разтворът се бърка 3 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етилацетат. Слоевете се разделят и водния слой се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Мигновенна хроматография (10 % метанол в метиленхлорид) дава 0.248 г (37 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS 664.4 (т + 1).

Пример 8

Бензилов естер на [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-пиридин-2-илетил-карбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина

Етап 1: трет.-бугилов естер на (4-бензилокси-бензиламино)оцетна киселина

Към смес от трет.-бутилов естер на глицин хидрохлорид (0.84 г, 5 ммола) и 4- бензилокси-бензалдехид (0.53 г, 2.5 ммола) в метиленхлорид (25 мл) при 0° С се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (0.81 г, 3.8 ммола). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Прибавя се воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се бърка 30 минути. Водният слой се екстрахира три пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Мигновенна хроматография (етилацетат) дава 0.38 г (59 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество

Етап 2: трет.-бутилов естер на N-[N[(фенилметокси)карбонил]-1_-хистидил-тритил]-М-[[4(фенилметокси)фенил]-метил]-глицин

Към суспензия на СЬг-хистидин-(тритил) (0.89 г, 1.7 ммола) в метиленхлорид (25 мл) се прибавя РуВОР (2.63 г, 5.05 ммола) и диизопропилетиламин (0.68 мл, 3.9 ммола). Аминът от етап 1 по-горе (0.38 г, 1.5 ммола) се прибавя и сместа се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъка се поема в етилацетат, промива се 3 пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография дава 0.59 г (51 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS 841 (т + 1).

Етап 3: М-[Щ(фенилметокси)карбонил]-1-хистидил]-М-[[4(фенилметокси)фенил]-метил]-глицин

Към разтвор на естера от етап 2 (0.59 г, 0.76 ммола) се прибавя 50 % трифлуороцетна киселина в метиленхлорид (25 мл). Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 часа. Разтворът се концентрира под вакуум. Прибавя се студен диетилетер към остатъка и разтвора се оставя при 4° С една нощ. Получава се бяла утайка, филтрува се и се суши; 0.33 г (80 %).

Етап 4: Бензилов естер на [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2пиридин-2-ил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Към разтвор на киселината от етап 3 (0.33 г, 0.61 ммола) в метиленхлорид се прибавя РуВОР (0.67 г, 1.3 ммола) и диизопропилетиламин (0.23 мл, 1.3 ммола) последвано от 2пиридинетанамин хидрохлорид (0.082 г, 0.67 ммола). Реакционната смес се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се концентрира под вакуум, остатъка се поема в етилацетат, промива се 3 пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография дава 0.156 г (37 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS 647 (т + 1).

Пример 9

Бензилов естер на (в)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-бромофенил)-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2-(1 Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с 2-бромо-фенетиламин (етапи 1 и 2) се замени 2пиридинетанамин.НСк Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (10 %); ES-MS 725 (т + 1).

Етап 1: о-бромо-нитростирен

Към разтвор на о-бромо-бензалдехид (4 г, 21.6 ммола) и нитрометан (1.32 г, 21.6 ммола) в метанол (5 мл) се прибавя натриев хидроксид (0.908 г, 22.7 ммола) в 1 мл вода. След 45 мин утайката се разтваря в 10 мл вода. Продуктът се утаява след прибавяне на 6 N HCI. Съединените се прекристализира от етанол 0.312г (6 %).

Етап 2: 2-бромо фенетиламин

Към стирена от етап 1 (0.310 г, 1.3 ммола) в 5 мл тетрахидрофуран се прибавя 1 М литиево алуминиев хидрид разтворен в тетрахидрофуран (5.2 мл, 5.2 ммола) при 0° С. Разтворът се бърка 1 час. Прибавя се концентриран воден разтвор на калиев хидрогенкарбонат на капки за да се разруши излишъка от литиево алуминиев хидрид. Разтворът се филтрува през целит и филтрата се концентрира във вакуум за да даде жълто масло; 150 мг (58 %).

Пример 10

Бензилов естер на [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(Я)(1-метил-253 фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 5, като с L-амфетамин се замести β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (90 %); ES-MS 660 (т + 1).

Пример 11

Бензилов естер на [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(в)(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 5, като с D-амфетамин се замести β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество; ES-MS 660 (т + 1).

Пример 12

Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2фенил-2-пиридин-2-ил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с 2-[а-(аминометил)-бензил]пиридин хидрохлорид (етап 1) се замести 2-пиридинетанамин.НС1. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (64 %); ES-MS 723 (т + 1).

Етап 1: 2-[а-(аминометил)-бензил]пиридин хидрохлорид а-(2-пиридил)-фенилацетонитрил (97.1 г, 0.5 мола) се редуцира с Raney кобалт (25 г) и триетиламин (25 мл) в толуен (500 мл). Разтворът се филтрува и филтрата се концентрира. Остатъкът се разтваря в диетилов етер и в него се барботира хлороводород. Хидрохлоридната сол се утаява от разтвора.

Пример 13

Бензилов естер на (S) [1-{(4-хлоро-бензил)-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-хлоро-бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (17 %); ES-MS 588 (т + 1).

Пример 14

Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-хидрокси-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 5, като с 2-амино-1-фенилетанол се замества β, βдиметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (47 %); ES-MS 662 (т + 1).

Пример 15

Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Етап 1: Метилов естер на (4-бензилоксибензиламино оцетна киселина

Към смес от метилов естер на глицин хидрохлорид (2.07 г, 16.5 ммола) и 4-бензилокси-бензалдехид (3.18 г, 15 ммола) в метиленхлорид при 0° С се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (3.18 г, 18 ммола). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Прибавя се воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се бърка 30 мин. Водният слой се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Мигновенна хроматография (етилацетат) дава 1.98 г (46 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество; т.т. 57 - 58° С.

Етап 2: Метилов естер на 1М-[М-[(фенилметокси)карбонил]-1_хистидил-тритил]-1\1-[[4-(фенилметокси)фенил]метил]-глицин

Към суспензия на СЬг-хистидин-(тритил) (2.24 г, 4.21 ммола) в метиленхлорид (25 мл) се прибавя РуВОР (2.63 г, 5.05 ммола) и DIEA (1.46 мл, 8.4 ммола). След това се прибавя аминосъединението от етап 1 по-горе (1.20 г, 4.21 ммола) и сместа се бърка при стайна температура една нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъка се поема в етилацетат, промива се 3 пъти с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография дава 1.68 г, (72 %) от съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество; ES-MS 662 (т + 1).

Етап 3: М-[1М-[(фенилметокси)карбонил]-1_-хистидил-тритил]-М[[4-(фенилметокси)фенил]-метил]-глицин

Към разтвор на естера от етап 2 (1.53 г, 2.75 ммола) в тетрахидрофуран (15 мл) и вода (5 мл) при 0° С се прибавя линиев хидроксид хидрат (0.14 г, 3.30 ммола) и разтворът се бърка 5 часа при 0° С. Разтворът се концентрира, остатъка се поема във вода и pH се наглася до 4 - 5 с 1N HCI. получената смес се концентрира и суши под вакуум за да даде 1.65 г от съединението от заглавието като твърдо бяло вещество; FAB-MS 543 (т + 1).

Етап 4: β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид

Натриев хидрид (60 % в масло) (17 г, 0.43 мола) се суспендира в тетрахидрофуран (150 мл) и се охлажда до 0° С под азот. Бензилцианид (22.2 г, 0.19 мола) в тетрахидрофуран (30 мл) се прибавя на капки и реакционната смес се оставя да се бърка 1 ч. Йодометан (24.9 мл, 0.4 мола) в тетрахидрофуран (20 мл) се прибавя на капки при 0° С.

Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ в азот. Разтворът се филтрува и филтрата се концентрира под вакуум. Остатъкът се поема в етилацетат (100 мл) и се промива 3 пъти с 10 % NaHSO₃₎ с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. 22.74 г, (92 %).

Редукцията на този продукт се провежда в присъствието на Raney никел в метанол/амоняк. Катализаторът се отстранява и се промива с метанол. филтратът се концентрира и към остатъка се прибавя диетилов етер (100 мл). На капки се прибавя концентрирана хлороводородна киселина за да се утаи желания продукт; 24.8 г, (86 %).

Етап 5: Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]карбамоил}-2-(3-тритил-ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Към разтвор на киселината от етап 3 (2.9 г, 5.33 ммола) в метиленхлорид се прибавят HOBt хидрат (0.98 г, 6.39 ммола) и DCC (1.32г, 6.39 ммола) последвано от β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид (от етап 4) (0.99 г, 5.33 ммола). Прибавя се триетиламин (0.82 мл, 5.86 ммола) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се филтрува и филтрата се разрежда с хлороформ, промива се два пъти с наситен разтвор на хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография (2 % - 5 % метанол/хлороформ) дава 2.25 г (63 %) от съединението от заглавието; ES-MS 917 (т + 1).

Етап 6: Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Към разтвор на тритиловото съединение от етап 5 (2.25 г, 2.4 ммола) се прибавя ледена оцетна киселина (20 мл) и вода (5 мл). Сместа се бърка при 90° С 30 минути, след това се охлажда и се концентрира. Остатъкът се поема в етилацетат. Органичният разтвор се промива два пъти с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Разтворът се концентрира и съединението се пречиства чрез мигновенна хроматография (0.8% метанол в метиленхлорид) за да даде съединението от заглавието (1.5 г, 2.2 ммола), 93 %) като бяло шуплесто вещество; ES-MS 674 (т + 1).

Пример 16

Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 5, като с β-етилбензенетамин хидрохлорид се замени β, βдиметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (55 %); ES-MS 674 (т + 1).

Етап 1: β-етилбензенетамин хидрохлорид

Това съединение се синтезира чрез каталитична редукция на 2фенилбутиронитрил, както е описано от В. К. Trivedi, et al., J. Med. Chem, 1993, 36 : 3300 - 3307.

Пример 17 (в)-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(3-фенилпропиониламино)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)- метил]пропионамид

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 2, като фенилпропионил-хистидин-(тритил) (етапи 1 и 2) замества СЬг-хистидин-(тритил) и в етап 5 с β-метилфенетиламин се замества β, β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (45 %); ES-MS 658 (т + 1).

Етап 1: метилов естер на фенилпропил-хистидин-(тритил)

Към разтвор на метилов естер на хистидин-(тритил) хидрохлорид (2.0 г, 4.2 ммола) и метил пиперидин (1.07 мл, 8.8 ммола) в метиленхлорид при 0° С се прибавя бавно 3-фенилпропионил хлорид (0.62 мл, 4.2 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Прибавя се етилацетат и се промива два пъти с вода, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество; 2.0 г (88 %).

Етап 2: фенилпропионил-хистидин-(тритил)

Към разтвор на естера от етап 1 (2.0 г, 3.7 ммола) в тетрахидрофуран : метанол (по 10 мл от всеки) и вода (2 мл) се прибавя натриев хидроксид (0.44 г, 11 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и се прибавя 5 мл вода последвано от 1 N HCI, за да се получи pH 3. Продуктът се екстрахира с етилацетат. Ораничната фаза се промива с 1 N HCI, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (2.18 г); ES-MS 529 (т + 1).

Пример 18

Бензилов естер на (S) [1-{(4-флуоро-бензил)-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-флуоро-бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (78 %); ES-MS 572 (т + 1).

Пример 19

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метил-бензил)59 [(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-метил-бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (66 %); ES-MS 568 (т + 1).

Пример 20

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-метокси-бензалдехид се замества 4-бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (33 %); ES-MS 583 (т + 1).

Пример 21

Бензилов естер на (8)-[1-[{[2-(2-амино-фенил)пропилкарбамоил]метил)-(4-бензилокси-бензил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етилфкарбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с 2-амино^-метилфенетиламин (етап 1) се замества 2пиридинетанамин.НСк Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (33 %); ES-MS 675 (т + 1).

Етап 1: 2-амино^-метилфенетиламин

Редукцията на 4-метил-цинолин (10 г, 69.5 ммола) се провежда в метанол (100 мл) като се използва Raney никел (3 г). Катализаторът се отстранява и се промива с метанол. филтратът се обработва с излишък на хлороводород в изопропанол. След това се прибавя етер и разтвора се охлажда. Утайката се отфилтрува и се суши 9.4 г, (60 %).

Пример 22

Бензилов естер на (S) [1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с р-флуоро-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (87 %); ES-MS 586 (т + 1).

Пример 23

Бензилов естер на (S) [1-{бензил)-[(2- фенил-пропилкарбамоил)метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (57 %); ES-MS 554 (т + 1).

Пример 24

Бензилов естер на (в)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-2-фенил-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2-(1 Нимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с о-хлоро^-фенетиламин хидрохлорид (етапи 1 и 2) се замени 2-пиридинетанамин.НС1. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (37%); ES-MS 756 (т + 1).

Етап 1: 2-фенил-3-(2-хлоро-фенил)цианид

Бром (2 мл) се прибавя на капки към 2-хлоро-бензилцианид (5 г, 32 ммола) при 90° С в продължение на 1 час при бъркане. През реакционната смес се пропуска азот за да се отстрани НВг. Реакционната смес се загрява 15 минути и след това се прибавя бензен (2 мл). Този разтвор се прибавя на капки към кипящ на обратен хладник разтвор на AICI₃ (4.2 г, 32 ммола) в бензен (15 мл) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се кипи 1 час. Охлажда се и се излива върху лед (200 г) и концентрирана HCI (20 мл). Водният слой се екстрахира с диетилов етер и диетилов етер : бензен (1:1). Органичният разтвор се промива два пъти с вода, с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, със солев разтвор и се суши над натриев сулфат. След концентриране се получава оранжево масло; 6.3 г, (86 %).

Етап 2: о-хлоро-р-фенетиламин хидрохлорид

Редукцията на съединението от етап 1 се провежда в присъствието на Raney никел в метанол/амоняк. Катализаторът се отстранява и се промива с метанол. филтратът се концентрира и към остатъка се прибавя етанол (100 мл). Прибавя се концентрирана хлороводородна киселина до pH 3. Обемът на етанола се намалява под вакуум до около 5 мл и HCI сол се утаява чрез прибавяне на диетилов етер; 1.84 г, (68 %).

Пример 25

Бензилов естер на (S) [1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-етил-2фени л-бути л карбамо ил )-мети л] -карбамо ил }-2- (3 Нимидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 5, като с β, β-диетилбензенетанамин хидрохлорид се замени β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (52 %); ES-MS 702 (т + 1).

Етап 1: β, β-диетилбензенетанамин хидрохлорид

Това съединение се синтезира чрез диетилиране на фенилацетонитрил последвано от каталитична редукция, както е описано от В. К. Trivedi, et al., J. Med. Chem., 1993, 36 : 3300 - 3307.

Пример 26 (8)-1\1-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)- М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)- метил]-пропионамид Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример

15, етап 2, като бензил-уреа-хистидин-(тритил) (етапи 1 и 2, пример 6) замества СЬг-хистидин-(тритил) и в етап 5 като с β-метил-фенетиламин хидрохлорид се замества β,β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (64 %); ES-MS 659 (т + 1).

Пример 27 (8)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)- М-[(2-фенил-бутилкарбамоил)- метил]-пропионамид Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример

15, етап 2, като бензил-уреа-хистидин-(тритил) (етапи 1 и 2, пример 6) замества СЬг-хистидин-(тритил) и в етап 5, като с β-етилбензенетанамин хидрохлорид (етап 1, пример 16) се замества β, β-диметилфенетиламин хидрохлорид. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (93 %); ES-MS 673 (т + 1).

Пример 28

Бензилов естер на (8)-[1-{(2-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замести 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с о-хлоро-бензалдехид се замени 463 бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (40%); ES-MS 588 (т + 1).

Пример 29

Бензилов естер на (в)-[1-{(4-бромо-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замени 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-бромо-бензалдехид се замени 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (91%); ES-MS 633 (т + 1).

Пример 30

Бензилов естер на (в)-[1-{(3-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замести 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с m-хлоро-бензалдехид се замени 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (10%); ES-MS 588 (т + 1).

Пример 31

Бензилов естер на (3)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с р-флуоро-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (33 %); ES-MS 602 (т + 1).

Пример 32

Бензилов естер на (в)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-хлоро64 фенил)-пропилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2-(1 Нимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с о-хлоро-β-Μетил-фенетиламин хидрохлорид (етапи 1 и 2) се замени 2-пиридинетанамин.НС1. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (41%); ES-MS 694 (т + 1).

Етап 1: 2-метил-3-(2-хлоро-фенил) цианид

Към суспензия на NaNH₂ на прах (0.6 г, 15.5 ммола) в тетрахидрофуран (15 мл) се прибавя 2-хлорофенилацетонитрил (2 г, 13 ммола) в тетрахидрофуран. Сместа се кипи на обратен хладник 2 часа. Прибавя се разтвор на метилйодид (2.18 г, 15.5 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл) и разтворът се кипи още 3 часа. Реакционната смес се охлажда и се прибавя вода. Органичният слой се отделя и се промива два пъти с 5 % Na₂S₂O3, със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. 1.93 г, (93%).

Етап 2: о-хлороф-метил-фенетиламин хидрохлорид

Редукцията на съединението от етап 1 се провежда в присъствието на Raney никел в метанол/амоняк. Катализаторът се отстранява и се промива с метанол. филтратът се концентрира и към остатъка се прибавя диетилов етер (100 мл). Прибавя се концентрирана хлороводородна киселина на капки за да се утаи съединението; 1.06 г, (44 %).

Пример 33

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с о-метокси-бензалдехид се замества 465 бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (15 %); ES-MS 584 (т + 1).

Пример 34

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(4-пиридил)-метилокси]бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 5 като с βметилфенетиламин се замести β, β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (67 %); ES-MS 661 (т + 1).

Етап 1: 4-[(4-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Това съединение се синтезира както е дадено в J. Het. Chem., 1988; 25 : 129.

Пример 35

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с m-метокси-бензалдехид се замества 4-бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (14 %); ES-MS 584 (т + 1).

Пример 36

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(3-пиридил)-метилокси]бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 5, като с βметилфенетиламин се замести β, β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (59 %); ES-MS 661 (т + 1).

Етап 1: 4-[(3-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Пример 37

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{нафтален-1илметил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 1-нафтален-карбоксиалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 5 с β-метилфенетиламин се замести β, βдиметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (15 %); ES-MS 604 (т + 1).

Пример 38

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-(4-трифлуорометил-бензил]карбамоил]- етил}-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метил-фенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-трифлуорометил-бензалдехид се замества 4-бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (13 %); ES-MS 622 (т + 1).

Пример 39

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенил67 пропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметилкарбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 3-пиридин-алдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (84 %); ES-MS 569 (т + 1).

Пример 40

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-2-илметокси)-бензил]карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(2-пиридил)-метилокси]-бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (62 %); ES-MS 675 (т + 1).

Етап 1: 4-[(2-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Пример 41 (в)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)- 1М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 2, като с 1\1-метил-1\1-бензил-уреа-хистидин-(тритил) (етапи 1 и 2) се замества СЬг-хистидин-(тритил). Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (79 %); ES-MS 687 (т + 1).

Етап 1: Метилов естер на N-метил-М-бензил-уреа-хистидин(тритил)

Метилов естер на хистидин-(тритил) хидрохлорид (2.0 г, 4.2 ммола) се суспендира в метиленхлорид (20 мл) и разтвора се промива два пъти с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се охлажда до 0° С. Прибавят се триетиламин (0.65 мл, 8.8 ммола) и 4-нитрофенил хлороформиат (0.93 г, 4.7 ммола). Реакционната смес се бърка при 0° С под азот 1.5 часа. След това се прибавя бавно N-бензил-М-метиламин (1.14 мл, 8.8 ммола) в метиленхлорид (10 мл) и реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ под азот. Разтворителят се отстранява, към остатъка се прибавя етилацетат. Органичният слой се промива два пъти с вода, с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След хроматографиране, като се използва 1:1 етилацетат:хексан, се получава шуплесто вещество; 1.19 г (50 %).

Етап 2: М-метил-М-бензил-уреа-хистидин-(тритил)

Метиловият естер от етап 1 (1.19 г, 2.1 ммола) се разтваря в тетрахидрофуран : метанол (по 10 мл от всеки). Прибавя се 1N натриев хидроксид (6.3 мл, 6.3 ммола) и реакционната смес се бърка една нощ. Разтворителят се отстранява. Прибавя се 1N HCI (6.3 мл) и се екстрахира с етилацетат. Органичният разтвор се промива с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да даде бяло шуплесто вещество; 1.4 г.

Пример 42

Бензилов естер на (S) [1-{бензил)-[(2-метил-2-фенил- пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β,β-диметилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (42 %); ES-MS 568 (т + 1).

Пример 43

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метил-бензил)69 [(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с о-метил-бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (49 %); ES-MS 568 (т + 1).

Пример 44

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β, β-диметилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-метокси-бензалдехид се замества 4-бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (49 %); ES-MS 598 (т + 1).

Пример 45

Бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-циано-2фенил-етилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Нимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 2, като с β-циано-фенетиламин хидрохлорид (етап 1) се замени β,β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (47 %); ES-MS 671 (т + 1).

Етап 1: β-циано-фенетиламин хидрохлорид

Съединението се синтезира съгласно US патент No 4 760 089, 1988, включен тук за справка.

Пример 46

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенил70 пропил карбамоил)-метил]-[4-пиридин-2-илметилкарбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, като етап 1 се провежда както е показано по-долу. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (63 %); ES-MS 569 (т + 1).

Етап 1: Метилов естер на[(2-пиридил)-метиламино)]-оцетна киселина

Разтвор на 2-аминопиридин (5.0 г, 46.2 ммола) в ацетонитрил (100 мл) се третира с метил бромоацетат (4.3 мл, 46.2 ммола) и триетиламин (6.5 мл, 46.2 ммола). След като се бърка 1 час при стайна температура разтворът се нагрява при кипене една нощ. Разтворът се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, с вода и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След хроматографиране с 3 % метанол в хлороформ се получава 2.73 г (33 %) чист продукт като масло.

Пример 47

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метилбензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, — етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с m-метил-бензалдехид се замества 4бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (52 %); ES-MS 568 (т + 1).

Пример 48

Бензилов естер на (3)-[1-{(4-диметиламино-бензил)-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Нимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 4, като с β-метилфенетиламин се замества 2пиридинетанамин.НС! и в етап 1 с р-диметиламино-бензалдехид се замества 4-бензилокси-бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (36 %); ES-MS 597 (т + 1).

Пример 49

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(4-пиридил)-метилокси]-бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (93 %); ES-MS 675 (т + 1).

Етап 1: 4-[(4-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Пример 50

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(3-пиридил)-метилокси]-бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (56 %); ES-MS 675 (т + 1).

Етап 1: 4-[(3-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Пример 51

Бензилов естер на (S) [1-{бифенил-4-илметил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)72 етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с р-фенил-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 5 с β-метил-фенетиламин хидрохлорид се замества β,β-диметилфенетиламин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (33 %); ES-MS 630 (т + 1).

Пример 52

Бензилов естер на (S) [1-{бифенил-4-илметил-[(2-метил-2-фенилпропил карбамо ил)-метил ]-карбамо ил }-2-(1 Н -имидазол-4-ил) етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с р-фенил-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (32 %); ES-MS 644 (т + 1).

Пример 53

Бензилов естер на (S) [1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2хлоро-фенил)-етилкарбамоил]-метил}- карбамоил)- 2(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 7, етап 1 като с 2-хлоро-фенетиламин се заменя 2-[(2-флуорофенил)етил]амина. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (89 %); ES-MS 681 (т + 1).

Пример 54

Тиофен-З-илметилов естер на (Б)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]- карбамоил}- 2-(1 Нимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 2, като с 3-тиофенметил-оксикарбонил-хистидин-(тритил)(етапи и 2) се замени СЬг-хистидин-(тритил). Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (40 %); ES-MS 680 (т + 1).

Етап 1: Метилов естер на 3-тиофенметилоксикарбонилхистидин-(тритил)

3-тиофен метанол (0.43 мл, 4.6 ммола), триетиламин (0.64 мл, 4.6 ммола) и 4-нитрофенил хлорформиат (0.92 г, 4.6 ммола) се разтварят в метиленхлорид (20 мл) и се охлаждат до 0° С под азот. След един час се прибавят метилов естер на хистидин-(тритил)хидрохлорид (2 г, 4.2 ммола) и триетиламин (1.28 мл, 9.2 ммола) в метиленхлорид (10 мл). Реакционната смес се бърка една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум. Прибавят се етилацетат и вода. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да даде жълто масло. След мигновенна хроматография (1:1 етилацетат : хексан) се получава бяло шуплесто вещество; 1.15 г (50 %).

Етап 2: 3-тиофенметилоксикарбонил-хистидин-(тритил)

Към разтвор на естера от етап 1 (1.15 г, 2.1 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл) и метанол (10 мл) се прибавя 1N NaOH (6.3 мл,

6.3 ммола) и разтвора се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се концентрира, прибавя се 1N NaOH (6.3 мл) и продукта се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива два пъти със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да даде бяло шуплесто вещество; 1.12 г (99 %).

Пример 55

Бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[1-(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-етил]- карбамоил}- 2-(ЗНимидазол-4-ил)-етил]-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с метилов естер на аланин хидрохлорид се замени метиловия естер на глицин хидрохлорида и в етап 2 с 1-хидрокси-774 азабензотриазол (HOAt) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуроний хексафлуорофосфат (HATU) се замести РуВОВ. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (78 %); ES-MS 617 (т + 1).

Пример 56

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метилбензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-метил-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (74 %); ES-MS 582 (т + 1).

Пример 57

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 1, като с 2-метокси-бензалдехид се замества 4-бензилоксибензалдехида и в етап 4 с β,β-диметилфенетиламин (пример 15, етап 4) се заменя 2-пиридинетанамин.НС1. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (11 %); ES-MS 598 (пл + 1).

Пример 58 (S)- 2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-М-(4-хлоро-бензил)- 3-(1 Нимидазол-4-ил)- 1Ч-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)- метил]пропионамид

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-хлоро-бензалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 2 с 1\1-метил-1М-бензил-уреа-хистидин-(тритил) (пример 41, епати 1 и 2) се замества СЬг-хистидин-(тритил).

Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (72 %); ES-MS 616 (т + 1).

Пример 59

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 1, като с 3-метокси-бензалдехид се замества 4-бензилоксибензалдехида и в етап 4 с β,β-диметилфенетиламин (пример 15, етап 4) се заменя 2-пиридинетанамин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (5 %); ES-MS 598 (т + 1).

Пример 60

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[2-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 15, етап 1, като с 4-[(2-пиридил)-метилокси]-бензалдехид (етап 1) се замени 4-бензилокси бензалдехида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (61 %); ES-MS 676 (т + 1).

Етап 1: 4-[(2-пиридил)-метилокси]-бензалдехид

Разтвор на салицилалдехид (5 г, 40.9 ммола) в диметилсулфоксид (75 мл) се третира с натрошен калиев хидроксид (5.4 г, 81.8 ммола) и се бърка 1 ч при стайна температура. След това се прибавя 4-пиколил хлорид хидрохлорид (6.8 г, 40.9 ммола) и тъмната смес се оставя да се бърка една нощ. Сместа се излива във вода и се екстрахира два пъти с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се промиват с 5 % натриев хидроксид, три пъти с вода и накрая със солев разтвор. Суши се над магнезиев сулфат и разтворителя се отстранява под намалено налягане за да се получи суровия продукт. Той се поема в етилацетат, прибавя се активен въглен, филтрува се и разтворителя се изпарява под вакуум за да се получи продукта под формата на масло 5.42 г (62.1 %). MS-CI 214 (М + 1).

Пример 61

Бензилов естер на (S) [1-{циклохексилметил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина

Съединението от заглавието може да се получи съгласно пример 8, етап 1, като с циклохексан-карбоксалдехид се замени 4-бензилокси бензалдехида и в етап 4 с β-метилфенетиламин се заменя 2пиридинетанамин хидрохлорида. Съединението от заглавието се получава като бяло шуплесто вещество (16 %); MS -ES 559 (Μ + Η).

Пример 62

Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобугил-[(2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Етап 1: 1\Г-Вос-М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-глицинамид

Към разтвор на Вос-глицин (2.1 г, 12 ммола) в метиленхлорид (100 мл) се прибавя β-метил-фенетиламин (1.91 мл, 13.2 ммола), 1хидроксибензотриазол (HOBt) (1.78 г, 13.2 ммола), дициклохексилкарбодиимид (DCC) (0.5 М DCC в метиленхлорид; 26 мл 13.2 ммола) и диизопропилетиламин (4.17 мл, 24 ммола). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ. Реакционният разтвор се филтрува. филтратът се промива 3 пъти със солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Мигновенна хроматография (5 % метанол в хлороформ) дава 3.5 г (100 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество; CI-MS 293 (т + 1).

Етап 2: Трифлуороацетат на М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)τι метил]-глицинамид

Към разтвор на съединението от етап 1 по-горе (3.5 г, 12 ммола) в метиленхлорид (35 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (15 мл). Разтворът се бърка 2 часа и след това се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и отново се концентрира за да се получи съединението от заглавието като масло. То се използва в следващата реакция без да се пречиства и охарактеризира.

Етап 3: 1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]- N“-(4бензилокси-бензил)-глицинамид хидрохлоридна сол

Към суспензия на съединението от етап 2 по-горе (1.16 г, 6 ммола) се прибавя изобутиралдехид (0.274 мл, 3 ммола) и натриев ацетат (0.59 г, 7.25 ммола) в метиленхлорид (25 мл). Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (1.92 г, 9.1 ммола). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (2 х 20 мл). Органичните слоеве се събират и се промиват 3 пъти със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират.

Съединението се пречиства черз мигновенна хроматография (5 % метанол в хлороформ) за да се получат 0.22 г (15 %) от съединението от заглавието; CI-MS 249 (т + 1).

Етап 4: Бензилов естер на (2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-1{изобутил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина

Към разтвор на (в)-(2-бензилоксикарбониламино-3-(1-тритил)-1Нимидазол-4-ил)-пропионова киселина (Cbz-хистидин-(трити л)) (Hudsspeth J. Р., Ualtenbronn J. S., Repine J. Т.,; Roark W. H.,; Stier M. A.

Renin Inhibitirs III. United States Patent No 4 735 933; 1988), (0.532 r, 1.0 ммола) в метиленхлорид (50 мл) се прибавя О-(7-азабензотриазол-1-ил)78

Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (0.67 г, 1.7 ммола), 1-хидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) (0.24 г, 1.7 ммола) и диизопропилетиламин (1.09 мл, 6.2 ммола). Към сместа се прибавя след това амина (0.22 г, 0.88 ммола) от етап 3 по-горе и се бърка една нощ. Реакционният разтвор се концентрира и остатъка се разтваря в етилацетат (25 мл). Органичният разтвор се промива 3 пъти с 5 % лимонена киселина, 5 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се една нощ над магнезиев сулфат и се концентрира. Продуктът се използва без допълнително пречистване в следващия етап.

Етап 5: Бензилов естер на (S) 2-(1Н-имидазол-4-ил)-1{изобутил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]карбамоил}- етил)-карбаминова киселина

Към разтвор на тритиловото съединение (0.64 г, 0.89 ммола) от етап 4 по-горе в метиленхлорид (25 мл) се прибавя трифлуороцетна киселина (25 мл). Разтворът се бърка 3 часа след това се концентрира. Остатъкът се разделя между наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и етилацетат. Слоевете се разделят и водния слой се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Пречистват се чрез обратнофазова течна хроматография под високо налягане (елуенти: 0.1 % трифлуороцетна киселиа във вода и 0.1 % трифлуороцетна киселиа в ацетонитрил) при което се получават 0.060 г (13 %) от съединението от заглавието; ES-MS 520 (т + 1).

PFT инхибираща активност

Протеин : фарнезил трансферазната (PFT) или фарнезил протеин трансфразната (FPT) инхибираща активност на съединенията от настоящето изобретение се изпитва в HEPES буфер (pH 7.4), съдържащ мМ калиев фосфат и 20 мкМ ZnCI₂. В разтвора се съдържат също така мМ DTT (дитиотреитол), 5 мМ MgCI₂ и 0.1 % PEG 8000. Изпитанията се провеждат в 96 кладенчеви пластинки (Wallec) и използваните разтвори

са съставени от различни концентрации на съединение от изобретението в 100 % диметилсулфоксид. След прибавяне на субстратите, радиобелязания фарнезил пирофосфат ([1³Н], специфичната активност 15-30 Ci/ммола, крайна концентрация 134 нМ) и (6noTHHnn)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-lle-Met ([3aS[3a алфа, 4 бета, 6а алфа]хексахидро-2-оксо-1Н-тиено [3,4-d] имидазол-5-пентанова киселина]-[7аминохептанова KncennHa]-Thr-l_ys-Cys-Val-lle-Met) (Ahe означава 7аминохептанова киселина, Thr е треонин, Lys означава лизин, Cys е цистин, Vai е валин, Не е изолеуцин и Met е метионин) (крайна концентрация 0.2 мкМ), ензимната реакция започва чрез прибавяне на вР9афинитетно пречистена плъхова фарнезил протеинова трансфераза. След инкубиране при 30° С в продължение на 30 минути, реакцията се приключва чрез разреждане на реакционната смес 2.5 пъти със стоп буфер, съдържащ 1.5 М магнезиев ацетат, 0.2 М Н₃РО₄, 0.5 % BSA (говежди серумен албумин) и стрепавидин перли (Amersham) в концентрация 1.3 мг/мл. След като се оставят пластинките да се утаят 30 минути при стайна температура, измерва се количествено радиоактивността върху микробета брояч (Model 1450, Wallec). Изпитанията се провеждат също без 5 мМ калиев фосфат.

Изпитание чрез гел промени

Двадесет и четири часа след засаждането на 2 х 10⁶ рас трансформирани клетки за един експеримент, фарнезилния инхибитор се прибавя при различни концентрации. След 18 часа период на инкубиране, клетките се лизират в фосфатно-буфериран солев разтвор, съдъжащ 1 % Тритон Х-100, 0.5 % натриев деоксихолат и 0.1 % SDS (натриев додецил сулфат), pH 7.4, в присъствие на няколко протеазни инхибитори (PMSF (фенилметилсулфонилфлуорид), антипеин, леупептин, пепстатин А и апротинин всички те в концентрация 1 мкг/мл). Рас протеинът е имунопреципитиран от горната течност чрез прибавяне на 3 мкг v-H-ras Ab-2 (Y13-259 антитело от Oncogene Science). След имунопреципитиране в продължение на една нощ се прибавя суспензия от 30 мкл 50 % протеин G-сефароза (Pharmacia) и след това се инкубира 45 минути. Пелетите се суспендират отново в 2 X трис-глицин зареждащ буфер (Novex), съдържащ 5 % β-меркаптоетанол и след това се денатурира чрез 5 минутно кипене преди електрофорезата на 14 % трис-глицин SDS гелове. Като се използват Western transfer techniques, протеините се пренасят към нитроцелулозни мембрани и след това се блокират в блокиращ буфер. След инкубиране в продължение на една нощ с първични антитела (pan-ras Ab-2 от Oncogene Science), антимиши HRP (пероксидаза от хрян) конюгат вторично антитело (Amersham) се използва за проследяване на рас протеина. Петната се проявяват като се използва ECL (ускорена хемилуминисцентна) техника (Amersham).

Клоногенетично изпитание (6 кладенчеви пластинки)

Преди да се започне действителното изпитание:

1. Приготвя се 1.5 % бактоагар в Milli-Q вода и се автоклавира.

2. Приготвя се до 500 мл 2 х DMEM-HG без фенолово червено чрез комбиниране на следното:

шише DMEM базов прах (Sigma D-5030)

4.5 г глюкоза

3.7 г натриев хидрогенкарбонат

0.11 натриев пирувиат мл 200 мМ L-глутамин (Sigma D-7513) мл пен-стреп (GibcoBRL No 15140-023)

Нагласи pH на 7.1 с HCI; стерилизиране чрез филтруване.

1. Приготвя се водна баня (чашата с водата с термометъра върху гореща плоча) в камина. Температурата на водата да е между 37 и 43°

С.

3. Долен слой (0.6 % агар) % телешки серум % 2 х DMEM % Bacto Agar (1.5 %)

2. Автоклавира се 1.5 % Bacto Agar в продължение на приблизително 2 минути на височина или докато се стопи напълно. След това се оставя да се поохлади преди да се използва (може да се предпази от наново втвърдяване като се постави шишето на горещата плоча).

горен слой (0.3 % агар) % телешки серум % 2 х DMEM % Bacto Agar (1.5 %) % стерилна вода х мкл клетъчна суспензия (до = 5000 клетки/кладенче) (Н61 клетки: NIH трансформирани ЗТЗ Н-рас клетки)

В зависимост от обема на всеки от необходимите слоевете се използват 50 мл-ови конични епруветки или 200 мл-ови ряповидни епруветки, които могат да плуват във „водната баня“.

4. Във всеко кладенче се прибавя по 1 мл от агар/средата от долния слой. Във всяко кладенче се поставя по 1 мл от топлата агар/ среда и след това се използва върха на пипетата за да се разпростре агар/средата така, че цялостно да покрива дъното. Това се повтаря и със следващото кладенче. Да не се прибавя последния останал в пипетата милилитър в кладенчетата, тъй като това води до мехури.

5. Плочките се оставят при стайна температура за около 5 минути докато долния слой се втвърди.

6. Стерилните Falcon 2054 (12 х 75 мм) епруветки се маркират и се прибавя подходящия обем от разтворите на лекарството към тях.

7. В съответните епруветки се поставят аликвотни 4 мкл части от диметилсулфоксид или от разтворите на лекарството за 1 мл от агар/средата; след това се поставят във всека епруветка агар/среда/клетки. Винаги се поставя по 1 мл в повече отколкото фактически е нужно. Смесва се чрез разклащане на пипетата нагоре и надолу (внимателно) и след това се поставя по 1 мл в центъра на всяко кладенче. Горният слой е по-малко вискозен, така че прибавеното ще се разпростре върху долния слой. Ако е необходимо пластинките се завъртват внимателно за да се разпростре горния слой равномерно върху долния слой.

8. Плочките се оставят да се утаят 5 или 10 минути при стайна температура и да се втвърдят, след това се поставят в среда на 5 % СО₂при 37° С в инкубатор.

9. На 13-ия ден се прибавя 0.5 мл от INT (тетразолий 1 мг/мл в Milli-Q вода, стерилиза се чрез филтруване) и плочките се връщат отново в инкубатора.

10. Колониите се отчитат.

Данните на таблица 1 по-долу показват фарнезилната протеин трансферазна инхибираща активност и активността в гел промяната и

клоногенетичното изпитание срещу рас протеин на съединенията от
настоящето	изобретение.
пример	ΙΟςθ (мкМ)	IC50 (мкМ)	гел промяна	клоногенет.
No	Hepes	5мМ К₃РО₄'²	(мкМ) MED*	изпитание
				1С₅₀ (мкМ)
1	7.7	0.26	1	2.7 (14.3)
2	2.84 (2.1)	0.024 (0.062)	0.1	9.2 (4.33)
3	3.1 (2.8)	0.97 (0.61)	0.25	> 1
4	5.8 (0.15)	0.0076 (0.005)	0.05	> 1 (0.31)
5	1.73 (1.6)	0.038	0.2 (0.05)	0.71 (2.5)
6	0.2 (0.5)	0.0022 (0.017)	0.2	> 1
7	9.8	0.36	0.1	> 1
8	7.8	0.30	0.2	> 1

пример	IC50 (мкМ)	I Οβθ (мкМ)	гел промяна	клоногенет.
No	Hepes	5mM K₃PO₄'²	(мкМ) MED*	изпитание
				IC₅₀ (мкМ)
9	4.5	0.36	0.2	> 1
10	0.58	0.018	0.01-0.05	0.71
11	2.5	0.082	0.2	> 1
12	1.1	0.062	0.2	> 1
13	1.4	0.022	0.2	> 1
14	1.6	0.066	0.05	> 1
15	0.12	0.007	0.01 - 0.05	0.19
16	0.29	0.007	0.01 - 0.05	0.40
17	2.8	0.086	0.2	> 1
18	2.8	0.061	0.2	> 1
19	1.26	0.015	0.05	0.66
20	1.5	0.017	0.05	0.46
21	0.16	0.008	0.05	0.30
22	1.2	0.016	0.2	> 1
23	1.6	0.022	0.2	> 1
24	0.20	0.014	0.2	0.82
25	0.93	0.032	0.2	0.89
26	0.15	0.009	0.2	> 1
27	0.12	0.014	0.2	> 1
28	2.6	0.043	0.2	0.6
29			0.1	> 1
30	0.78	0.016	0.1	> 1
31	0.52	0.014	0.1	> 1
32	0.32	0.007	0.05	0.36
33	0.50	0.009	0.05	0.36
34	0.097	0.002	0.05	0.14
35	2.1	0.009	0.2	>1

пример No	I (мкМ) Hepes	IC50 (mkM) 5mM K₃PO₄’²	гел промяна (мкМ) MED*	клоногенет. изпитание
				I CgQ (мкМ)
36	0.45	0.007	> 0.05	0.32
37	0.92	0.026	> 0.2
38	1.6	0.013	0.2	0.22
39	9.5	0.10	>0.2	.1
40	0.12	0.001	0.01	0.19
41	0.009	0.004	0.05	0.04
42	0.60	0.005	0.05	0.51
43	3.9	0.038	0.2	>1
44	0.30	0.002	0.02	0.36
45	0.35	0.0024	0.05	0.14
46	1.98	0.034	1
47	0.62	0.035	0.05	0.73
48	0.5	0.0029	0.05
49	0.060	0.009	0.05	0.1
50	0.089	0.0010	0.05	0.27
51	0.88	0.004	> 0.05	0.25
52	0.48	0.004	0.05	0.52
53	10.6	0.12	0.2	12.4
54	0.20	0.0012	0.2
55	0.86	0.014	0.05
56	0.32	0.012	0.05
57	0.38	0.0052
58	0.029	0.005	0.05
59	0.52	0.004	0.05
60	0.14	0.016	0.05
61	0.66	0.018	0.01

пример	ICjjQ (мкМ)	ICgQ (мкМ)	гел промяна	клоногенет.
No	Hepes	5мМ К₃РО₄·²	(мкМ) MED*	изпитание
				1С₅₀ (мкМ)
62	2.6	0.029

Числата в скоби означават средни стойности, получени от допълнителни изпитания.

* MED е минималната ефективна доза, при която се наблюдава инхибиране на рас фарнезилирането.

Изпитания in vivo

Съединението описано в пример 15 се изпитва за способността му да инхибира растежа на Н61 туморни клетки скенографти в голи мишки. Н61 са фибробласти трансформирани в злокачествени чрез трансфектиране с активирана мутантна форма от човешки h-ras. Десет до 30 мг фрагменти от Н61 тумори се инокулират подкожно в аксиалния регион в женски голи мишки с трокарна игла в дена нула на опита. Мишките са разделят произволно в опитни групи и след това им се правят подкожи инжекции от съединението, описано в пример 15, суспендирано в 10 % кремофор/10 % етанол/80 % вода два пъти дневно в дните 3 - 17 от експеримента. В деня 12 от експеримента, средното туморно тегло е 1957 мг, както се оценява чрез калиперни измервания. Средното туморно тегло при животните лекувани със съединението, описано в пример 15, при 125 мг/кг/инжекция е 106 мг, което показва 95 %-но инхибиране на растежа на тумора. Режимът на лечение предизвиква забавяне на растежа на тумора, което също съвпада със значително инхибиране на растежа на тумора при дози 125 и 78 мг/кг/инжекция. Тези дози се понасят добре като има минимални или няма токсични прояви в инжектираните животни.

Claims

1. Съединение с формула I

А

R⁴

I в която

R²¹ означава водород или С^еалкил;

R^q означава η означава 0 или 1;

А означава -COR^a, -CO₂R^a’, -CONHR^a, -CSR^a, ^CSRa -C(S)OR^a’,

-C(S)NHR^a', -SO₂R^a, -CONR^aR^a” или R^a, R^a и R^a” означават s

II —C—NR^aR^a,

I независимо С_ь6алкил, циклоалкил, -(CH₂)_m -арил или -(CH₂)_m -хетероарил;

всеки m е независимо 0 до 3;

R¹, R² и R⁴ са независимо водород или С^еалкил, — (СН₂)

R³ означава

Rb , -(СН₂)_т -хетероарил;

— (CH2)m—(/h (CH₂)t > -(СН^т-нафтил, (хетероарил, заместен c R^b) t означава 2 до 6;

R^b означава О-фенил, О-бензил, халоген,

С_Ь6алкил или (CH^m^-

С^алкил, водород, 0С^алкил, -NH₂, -NHR^a, -NR^aR^a’, о

II

СС^Се алкил.

ο θ о п II н _ __спи --СОСгС_валкил __Алдпмп

Ν0_2ι °°^Η, ¹⁶ ,-CN,-ОРО₃Н₂,-СН₂РО₃Н_2> соарил.

-N₃, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2R^aR^a, -CHO, -OCOCH3, -О-(СН2)_т-хетероарил;

о и

--CNR3R3 арил, -СЦСН^т-циклоалкил; хетероарил;

У означава 2 или 3;

R⁵ означава о

¹¹ ^HNCR , -O-(CH₂)_yNR^aR^a’, -(СН^-арил, или

-(СН^гр-циклоалкил;

-□-(сн^-(СНг)-

R¹, R^g и

R^h са независимо един от друг водород, халоген,

С^алкил, ОС^алкил, -CN, -ОРО₃Н₂₎

-О-бензил, -NH₂, -NHR^a, ?

•Сарил

--HNCR3 гСН₂РО₃Н₂, -О-фенил, ⁰ ?

II И

--СОН --СОС^Сеалкил

J

-СНО или -ОСОСН_3;

---СС,-С₆алкил, о

СОарил. ._Na_ , -OH, -CF₃, -NO₂₁-CF₂CF₃, -S0₂R^a -SO₂R^aR^a,

-J — t

R , R , R и R са независимо един от друг С^алкил, -(CH^mфенил, водород, -(СН^т-ОН, -(СН^т-циклоалкил^СН^тИНг или -CN и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

2. Съединение съгласно претенция 1, в което

А означава или

-С_балкил

3. Съединение съгласно претенция 1, в което R³ означава (СН₂)т

--(СНгИ или

-СН₂-СН(СН₃)₂;

4. Съединение съгласно претенция 1, в което R⁵ означава

ИЛИ в които R¹ означава водород, хлор, бром, флуор или -NH₂ група.

5. Съединение с формула II в която

R⁶ означава -О-бензил, -NH-бензил или -М(С₁_₆алкил)-бензил;

R²¹ означава водород или метил;

R⁷ означава водород или метил;

R⁸ означава водород , халоген, С^алкил, -О-бензил, -ОС^алкил, -CF₃₁ -OH, -О^СН^т-пиридил или фенил;

Rio _ρΐξ _Ri3 _{и R}14 _{са независимо един от} дру_Г водород, С^алкил или -(СНг)_т-фенил;

всеки т е независимо един от друг 0 до 3;

R¹² означава

R¹, R^k и R¹ са независимо един от друг водород, халоген,

-ОС^алкил, С^алкил, -NHR^a или -NH₂, и тяхните фармацевтично приемливи соли, естери, амиди и пролекарства.

6. Съединение съгласно претенция 5, в което R¹¹ и R¹⁴ са метилови групи.

7. Съединение съгласно претенция 5, в което R⁸ означава метил или метокси група.

8. Съединение с формула III в която

X означава NH, 0 или -NKCHg);

R¹⁵ означава -О-бензил, -CF₃, водород , халоген, ОС^алкил, фенил, -О-(СН2)_т -пиридил или С^алкил, т означава 0 до 3;

9. Съединение с формула IV в която

X означава NH, 0 или -Ь^СН^;

R¹⁵ означава -О-бензил, -CF₃, водород , халоген, С^алкил, ОС_Ь ₆алкил, фенил или -О-(СН2)_т-пиридил;

R¹⁶ и R¹⁶ означават С_г6алкил;

m означава 0 до 3;

R²¹ означава водород или метил;

10. фармацевтично приемлив състав, който съдържа съединение съгласно претенция 1.

11. фармацевтично приемлив състав, който съдържа съединение съгласно претенция 5.

12. фармацевтично приемлив състав, който съдържа съединение съгласно претенция 6.

13. Метод за лечение или предпазване от рестеноза, състоящ се в прилагане към пациента имащ рестеноза или е в риск от заболяване от рестеноза на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

14. Метод за лечение или предпазване от рестеноза, състоящ се в прилагане към пациента имащ рестеноза или е в риск от заболяване от рестеноза на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 5.

15. Метод за лечение или предпазване от рестеноза, състоящ се в прилагане към пациента имащ рестеноза или е в риск от заболяване от рестеноза на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 6.

16. Метод за лечение на рак, състоящ се в прилагане към пациент болен от рак на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

17. Метод за лечение на рак, състоящ се в прилагане към пациент болен от рак на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 5.

ί ί

18. Метод за лечение на рак, състоящ се в прилагане към пациент болен от рак на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 6.

19. Съединения бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[[2-бензилокси-етилкарбамоил]-метил][4-хлоробензил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилпропил-карбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2,2-дифенилетилкарбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

и (в)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол-

4-ил)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид.

20. Метод съгласно претенция 16, където ракът е рак на белите дробове, на дебелото черво, на панкреаса, на тироидната жлеза, на гърдата или рак на пикочния мехур.

21. Съединението бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина.

22. Съединенията бензилов естер на (в)-[1-{бифенил-4-илметил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(3)-(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(Я)-(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-{(4-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-2-фенил-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-етил-2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(2-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-пропилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-{2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-[[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-(4-трифлуорометил-бензил)-карбамоил]етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-2-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{бензил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)- метил]- карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)- етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-циано-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(8)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-1М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-1\1-[(2-метил-2-фенил-лропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-[{[2-(2-амино-фенил)-пропилкарбамоил]метил}-(4-бензилокси-бензил)карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

iiMmriffli бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина и бензилов естер на (в)-[1-{циклохексилметил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина.

23. Съединенията бензилов естер на (в)-[1-[(4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-флуорофенил)-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-пиридин-2ил-етил карбамоил)-метил] -карбамо ил }-2-(1 Н-им идазол-4-ил) -етил] карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-фенил-2пиридин-2-ил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[1-(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(8)-1М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(3-фенилпропиониламино)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (S)-[1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{бензил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(в)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-М-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

(8)-1Ч-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-1М-[(2-фенил-бутилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бромо-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(3-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{нафтален-1илметил-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]~пиридин-3-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[2-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[2-метил-2-фенил пропилкарбамоил)-метил]--пиридин-2-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[3-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{4-диметиламино-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

тиофен-3-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

(в)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-М-(4-хлоробензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-1\1-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-[2-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина и бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобутил-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина.

24. Съединенията бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-фенилпентилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{[2-(4-бензилокси-фенил)-етил]-[(2-метил2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-{[2-(4-метоксифенил)етил]-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[{[2-(2-амино-фенил)-етилкарбамоил]метил}-(4-бензилокси-бензил)-карбамоил]-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(3-метил-ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

100 фуран-2-илметилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

(в)-2-(3-бензил-уреидо)-М-(4-хлоро-бензил)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)М-[(2-метил-2-фенил-пропил-арбамоил)-метил]-пропионамид;

(в)-2-(3-бензил-тиоуреидо)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-М-[(4-метилбензил)-1М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

(8)-2-ацетиламино-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (в)-(2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-пиридин-4-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-{2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-[(4-йодо-бензил)(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-етил}-карбаминова киселина;

101 бензилов естер на (в)-[1-{[4-етокси-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{[4-(3-диметиламино-етокси)-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил)-карбаминова киселина и бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{изобутил-[(2-метил-2фенил-пропил-карбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбоминова киселина.

25. Метод за лечение на вирусна инфекция състоящ се в прилагане към пациента с вирусна инфекция на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

26. Метод за лечение на вирусна инфекция състоящ се в прилагане към пациента с вирусна инфекция на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 5.

27. Метод за лечение на вирусна инфекция състоящ се в прилагане към пациента с вирусна инфекция на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 6.

28. Метод за лечение на псориазис състоящ се в прилагане към пациента заболял от псориазис на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

29. Метод за лечение на псориазис състоящ се в прилагане към пациента заболял от псориазис на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 5.

30. Метод за лечение на псориазис състоящ се в прилагане към пациента заболял от псориазис на лечебноефективно количество от съединение съгласно претенция 6.

R¹⁶ и R¹⁶ означават Щеалкил;

m означава 0 до 3;

R²¹ означава водород или метил;

бензилов естер на (8)-[1-[(4-бензилокси-бензил)-[(2,2-дифенилетилкарбамоил)-метил]-карбамоил]-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

и (8)-М-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид.

22. Съединенията бензилов естер на (8)-[1-{бифенил-4-илметил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(8)-(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(Р)-(1-метил-2фенил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-{(4-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-етил-2-фенилбутилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-((4-бензоилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-пропилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-3-илметокси)-бензил]карбамоил}етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{бензил-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)- метил]- карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)- етил)карбаминова киселина;

(в)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-1\1-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензил]карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-пиридин-2ил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензоилокси-бензил)-[(2-фенил-2пиридин-2-ил-етилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)етил]-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[1-(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(в)-М-(4-бензилокси-бензил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-(3-фенилпропиониламино)-1\1-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-[1-{(4-флуоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

(3)-1\1-(4-бензилокси-бензил)-2-(3-бензил-уреидо)-3-(1Н-имидазол4-ил)-М-[(2-фенил-бутилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (3)-[1-{(4-бромо-бензил)-[(2-фенил© пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-[1-{(3-хлоро-бензил)-[(2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-[1-{(4-хлоро-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (3)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(3-метоксибензил)-[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)© карбаминова киселина;

бензилов естер на (2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-пиридин-3-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[2-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{[3-метил-бензил)[(2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-((4-бензилокси-бензил)-{[2-(2-хлорофенил)-етилкарбамоил]-метил}-карбамоил)-2-(1Н-имидазол-4-ил)-етил]карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(4-метил-бензил)[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-(2-(1Н-имидазол-4-ил)-1-{(2-метоксибензил)-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

(8)-2-(3-бензил-3-метил-уреидо)-1\1-(4-хлоробензил)-3-(1Нимидазол-4-ил)-1\1-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]пропионамид;

бензилов естер на (в)-[1-{[2-(4-бензилокси-фенил)-етил]-[(2-метил2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил)-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)етил]-метил-карбаминова киселина;

бензилов естер на (в)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2-метил-2фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(1-метил-1Н-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

тиофен-2-илметилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

пиридин-3-илметилов естер на (8)-[1-{(4-бензилокси-бензил)-[(2метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4ил)-етил]-карбаминова киселина;

(8)-2-(3-бензил-уреидо)-1\1-(4-хлоро-бензил)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)М-[(2-метил-2-фенил-пропил-арбамоил)-метил]-пропионамид;

(8)-2-(3-бензил-тиоуреидо)-3-(ЗН-имидазол-4-ил)-1\1-[(4-метилбензил)-М-[(2-метил-2-фенил-пропилкарбамоил)-метил]-пропионамид;

бензилов естер на (8)-(2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-{[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-пиридин-4-илметил-карбамоил}-етил)карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-{2-(ЗН-имидазол-4-ил)-1-[(4-йодо-бензил)(фенетилкарбамоил-метил)-карбамоил]-етил}-карбаминова киселина;

бензилов естер на (8)-[1-{[4-амино-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;

101 бензилов естер на (в)-[1-{[4~етокси-бензил)-[(2-метил-2-фенилпропилкарбамоил)-метил]-карбамоил}-2-(ЗН-имидазол-4-ил)-етил)карбаминова киселина;