KR20000015892A - 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제 - Google Patents

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KR20000015892A
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엘렌 엠. 도브러신
아네트 매리언 도허티
제임스 스탠리 칼텐브론
다니엘 엠. 레오나드
데니스 조셉 맥나마라
주디쓰 세볼트-레오폴드
케븐 알. 슐러
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 효소의 신규한 억제제, 및 그의 제조 방법 및 암, 재협착증, 건선, 자궁내막증, 아테롬성 동맥 경화증 또는 바이러스 감염의 치료에 유용한 상기 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제
본 발명은 사람 조직의 비제어적 또는 비정상적인 증식을 예방적으로 또는 다른 방법으로 치료하는 의학 분야에서 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 세포분열을 활성화하고 암 및 재협착증과 관련된 라스 단백질을 활성화하는 파르네실 트랜스퍼라제 효소를 억제하는 화합물에 관한 것이다.
라스 단백질(또는 p21)은 대부분의 인간 암의 20%, 결장 및 췌장 암의 50% 이상에서 변이체 형태로 발견되기 때문에 널리 연구되어 왔다(Gibbs J.B., Cell 1991, 65, 1; Cartwright T. 등, Chimica Oggi 1992, 10, 26). 이들 변이 라스 단백질은 천연 라스 단백질에 존재하는 피드백 조절 능력이 결핍되어있고, 이 결핍 현상은 정상 세포 분열을 촉진하는 능력이 정상적인 내인성 조절 보조인자에 의해 제어될 수 없기 때문에 그의 종양원성 작용과 연루되어있다. 변이 라스의 변환 활성이 번역 후변형(post-translation modification)에 의해 결정적으로 좌우된다는 최근 연구(Gibbs J., Microbiol. Rev. 1989, 53, 171)를 통해 라스 기능의 중요한 특성을 밝혀내고 암 치료에 새로운 전망을 보여주었다.
암 이외에 추가로, 천연 라스 단백질의 과도 발현 및(또는) 기능과 관련될 수 있는 비제어적 세포 증식이 일어나는 다른 질환들이 있다. 수술후의 혈관 재협착증이 이러한 질환의 예이다. 다양한 수술을 통한 재혈관형성술, 예를 들어 복재 정맥 문합 이식술, 혈관내막절제술 및 경공적 관상 혈관 형성술의 사용은 재협착증으로 알려진 신혈관내막(neointimal) 조직의 비제어적 성장에 기인한 합병증을 종종 수반한다. 재협착증의 생화학적 원인은 잘 알려지지 않았고 많은 성장 인자 및 원종양유전자가 관련된 것으로 알려져왔다(Naftilan A.J., Hypertension 1998, 13, 706 and J. Clin. Invest. 83, 1419; Gibbons G.H. 등, Hypertension 1989, 14, 358; Satoh T. 등, Mollec. Cell. Biol. 1993, 13, 3706). 라스 단백질이 세포 분열 과정에 관여한다는 사실때문에, 이들은 세포 분열이 비제어적으로 일어나는 많은 상황에 관여하는 후보 물질이 될 수 있다. 변이 라스가 관련된 암의 억제에 대해 직접 유추해볼 때, 라스 의존적 과정의 차단은 특히 정상 라스 발현 및(또는) 기능이 성장 증진 인자에 의해 과대하게되는 경우에 재협착증과 관련된 부적절한 조직 증식의 감소 또는 제거 가능성을 지닌다.
라스 기능은 원형질 막의 내면과 결합하기 위한 그 단백질의 변형(modification)에 따라 좌우된다. 다른 막 결합 단백질과는 달리, 라스 단백질은 통상적인 막관통 또는 소수성 서열이 결여되어있고, 초기에는 시토졸 용해성 형태로 합성된다. 라스 단백질의 막 결합은 단백질 파르네실 트랜스퍼라제(PFT)에 의해 인지되는 카르복실 말단 아미노산 공통 서열(consensus sequence)에 의해 신호를 받는 일련의 번역 후 단계에 의해 개시된다. 이 공통 서열은 카르복실 말단의 4개의 아미노산에 위치하고, 2개의 친지성 아미노산을 수반하는 시스테인 잔기 및 C-말단 잔기로 구성되어있다. 시스테인 잔기의 설프히드릴기는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 반응에서 파르네실 피로포스페이트에 의해 알킬화된다. 프레닐화 후에, C-말단의 3개의 아미노산은 엔도프로테아제에 의해 절단되고, 프레닐화된 시스테인의 새로이 노출된 알파-카르복실기는 메틸 트랜스퍼라제에 의해 메틸화된다. 파르네실화에 의해 개시되는 라스 단백질의 효소 처리 과정은 단백질이 세포막에 결합되도록 한다. 종양원성 라스 단백질의 변이 분석은 번역 후 변형이 변환 활성에 필수적임을 암시한다. 공통 서열 시스테인 잔기를 다른 아미노산으로 치환하면, 라스 단백질의 파르네실화는 더 이상 일어나지 않고, 세포막으로 이동하지 못하며, 세포 증식 촉진 능력도 결여된다(Hancock J.F. 등, Cell 1989, 57, 1617; Schafer W.R. 등, Science 1989, 245, 379; Casey P.J., Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 1989, 86, 8323).
최근에, 단백질 파르네실 트랜스퍼라제(PFT, 또는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제로 부름)가 확인되었고, 쥐 뇌에서의 특이적 PFT를 정제하여 균질물을 얻었다(Reiss Y. 등, Bioch. Soc. Trans. 1992, 20, 487-88). 이 효소는 헤테로다이머로서 하나의 알파-서브유닛(subunit) (49KDa) 및 하나의 베타-서브유닛(46KDa)로 구성되어 있으며, 둘 다 촉매 활성을 위해 필요하다. 바쿨로바이러스(baculovirus)계에서 포유류 PFT의 고수준 발현 및 활성화 형태의 재조합 효소의 정제 또한 달성되었다(Chen W.-J. 등, J. Biol. Chem 1993, 268, 9675).
상기 사항을 고려할 때, 종양원성 라스 단백질의 기능이 그의 번역 후 과정에 따라 결정적으로 좌우된다는 발견은 프로세싱(processing) 효소의 억제를 통한 암의 화학요법적 수단을 제공한다. 라스 단백질에 파르네실기의 부가를 촉매하는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 발견 및 단리는 이것이 관여하는 표적물을 예측하게 한다. 최근 수개의 논문에서 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제가 항암 활성을 갖는다는 것을 입증하였다.
라스 억제제는 라스 유전자의 단백질 생성물이 세포막에 결합하게 하는 효소인 파르네실 트랜스퍼라제를 억제하는 작용을 한다. 암 세포 내에서 증식 신호를 변환시키는 라스 변이체의 기능은 세포막 내의 단백질에 따라 좌우되며, 파르네실 트랜스퍼라제가 억제됨으로써 라스 단백질은 시토졸에 머무르면서 증식 신호를 전달할 수 없게 된다. 이러한 사실은 문헌에 공지되어 있다.
100 ㎎/㎏의 파르네실 트랜스퍼라제 B956의 펩티드 유사성 억제제 및 그의 메틸 에스테르 B1086는 누드 마우스에서 EJ-1 사람 방광암, HT1080 사람 섬유아육종 및 사람 결장암 이종이식에 의한 종양 증식을 억제하는 것으로 나타났다 (Nagasu, T. 등, Cancer Res., 1995, 55, 5310-5314). 더욱이 B956에 의한 종양 증식의 억제는 종양에서의 라스 번역 후 과정의 억제와 연관되어 있음이 밝혀졌다. 다른 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제는 라스 프로세싱 및 막 결합을 특이적으로 억제하고, 형질전환된 표현형 변이 라스를 함유하는 세포를 가역화시키는데 효과적임이 입증되었다 (Sepp-Lorenzino L. 등, Cancer Res., 1995, 55, 5302-5309).
다른 보고서에서(Sun J 등, Cancer Res., 1995, 55, 4243-4247), 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 FTI276은 K-라스 변이 및 p53 결실을 지닌 사람의 폐암을 지닌 쥐에서 종양 증식을 선택적으로 억제하는 것을 발견하였다. 다른 보고서에서, 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 L-744832의 1일 투여는 라스 트랜스제닉(tansgeic) 쥐에서 유방암 및 침샘암의 종양 퇴보를 일으켰다 (Kohl 등, Natrure Med., 1995, 1(8), 792-748). 따라서, 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제는 특정 형태의 암, 특히 그의 증식이 종양성 라스에 따라 좌우되는 암에 잇점을 갖는다. 그러나, 증식 및 전이를 조절할 수 있는 중요한 유전자에서 수개의 돌연변이가 발생하는 경우, 사람의 암은 종종 명백히 발생한다는 것은 공지되어 있다. 단일 돌연변이는 증식을 유지시키기에 충분하지 않고, 2회 또는 3회 돌연 변이가 일어나 후에야 가능하고, 종양은 촉진 및 증식된다. 따라서, 어떠한 돌연 변이가 먼저 특정 형태의 암에서 증식을 일으키는 지를 측정하기는 어렵다. 따라서, 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제는 증식을 위해 단지 라스의 종양원성 형태에만 의존하지 않는 종양에서 치료적 유용성을 가질 수 있다. 예를 들어, 각종 라스 FT-억제제는 생체 내에서 야생형 라스 또는 변이 라스인 종양주에 대해 증식 억제 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다(Sepp-Lorenzo, 상기 문헌). 또한, 수개의 라스 관련 단백질은 프레닐화되어 있다. R-라스2/TC21과 같은 단백질은 생체 내에서 파르네실 트랜스퍼라제 및 제라닐 트랜스퍼라제 I 모두에 의해 프레닐화되는 라스-연관 단백질이다(Carboni, Oncogene, 1995, 10, 1905-1913). 따라서, 라스 파르네실 트랜스퍼라제 억제제는 또한 상기 단백질의 프레닐화를 억제할 수 있고, 따라서 다른 종양원에 의해 야기되는 종양의 증식을 억제하는데 유용할 수 있다.
재협착증 및 혈관 증식성 질병에 있어서, 세포내 라스 억제는 생체 내에서 혈관 상해 후 평활근 증식을 억제하는 것으로 나타났다(Indolfi C 등, Nature Med., 1995, 1(6), 541-545). 이 보고서는 혈관 평활근의 축적 및 증식을 억제하는, 상기 질병에서 파르네실 트랜스퍼라제 억제제의 기능을 명확히 뒷받침하고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중,
R21은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
RQ는
이고,
n은 0 또는 1이고,
A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra, -CONRaRa'',또는이고,
Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은, -(CH2)m-헤테로아릴,, -(CH2)m-나프틸, -(CH2)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴) 또는 C1-C6알킬이고,
t는 2 내지 6이고,
Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -O-C1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',, -OH, -CF3, -NO2,, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3또는 -O(CH2)m-헤테로아릴, , -O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -O-(CH2)m-아릴, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고,
y는 2 또는 3이고,
R5는
,
,
이고,
Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2,, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질, -NH2, -NHRa, -O-(CH2)yNRaRa', -NRaRa',, -OH, -CF3, -NO2,,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고,
Rc, Rd, Re및 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-페닐, 수소, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-시클로알킬 또는 -CN이다
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에서,
R1은 수소이고, R2는 수소이고, R4는 수소이고, R21은 수소 또는 CH3이고,
A는또는이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서,
R3은또는 -CH2-CH(CH3)2이고,
R1은 수소이고, R2는 수소이고, R4는 수소이고, R21은 수소 또는 CH3이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서,
R5는
(여기서, Ri는 수소, Cl, Br, F 또는 NH2임)이다.
또한, 화학식 II의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중에서,
R6은 -O-벤질, -NH-벤질 또는이고,
R21은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소 또는 메틸이고,
R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -O-C1-C6알킬, -CF3, -OH, -O-(CH2)m-피리딜 또는 페닐이고,
R10, R11, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)m페닐이고,
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
R12는또는이고,
Rj, Rk, 및 Rl은 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -NHRa또는 -NH2이다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R11및 R14는 메틸이다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R8은 메틸 또는 메톡시이다.
또한, 화학식 III의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중에서,
X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, -O-C1-C6알킬, 페닐, -O-(CH2)m-피리딜 또는 C1-C6알킬이고,
m은 0 내지 3이고,
R16은 페닐, 수소 또는 C1-C6알킬이다.
또한, 화학식 IV의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중에서,
X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 페닐, 또는 -O-(CH2)m-피리딜이고,
R16및 R16'는 C1-C6알킬이고,
m은 0 내지 3이고,
R21은 수소 또는 메틸이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다.
또한, 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험성이 있는 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 암 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 건선 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 바이러스 감염 환자에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 실시 양태에서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 또는 방광암이다.
가장 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기와 같다.
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-(페네틸-카르바모일메틸)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-[[2-벤질옥시-에틸카르바모일]-메틸]-[4-클로로벤질]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-프로필-카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-브로모-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-N-[(2-페닐프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-[{[2-(2-아미노페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-(4-벤질옥시-벤질)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{벤질-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로-페닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-에틸-2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-[1-{(2-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-브로모-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(3-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{나프탈렌-1-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-{(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-[[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-3-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{벤질-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-시아노-2-페닐에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-2-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-디메틸아미노-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-히드록시-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[1-(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-에틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-클로로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[2-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{시클로헥실메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-펜틸-카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-[{[2-(2-아미노-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-(4-벤질옥시-벤질)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 푸란-2-일메틸 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르,
(S)-2-(3-벤질-우레이도)-N-(4-클로로-벤질)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 4-메톡시-벤질 에스테르,
(S)-2-(3-벤질-티오우레이도)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-2-아세틸아미노-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
(S)-2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-4-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-{2-(3H-이미다졸-4-일)-1-[(4-요오도-벤질)-(페네틸카르바모일-메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-아미노-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{(4-에톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
(S)-[1-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르, 및
(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-메틸-2-페닐-프로필 카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R21은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
RQ는
이고,
n은 0 또는 1이고,
A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra, -CONRaRa'',또는이고,
Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R3은, -(CH2)m-헤테로아릴,, -(CH2)m-나프틸, C1-C6알킬 또는 -(CH2)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴)이고,
t는 2 내지 6이고,
Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -O-C1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',, -OH, -CF3, -NO2,, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3또는 -O(CH2)m-헤테로아릴, , -O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -O-(CH2)m-아릴, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고,
y는 2 또는 3이고,
R5는
,
,
이고,
Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질, -NH2, -NHRa, -NRaRa',, -OH, -CF3, -NO2,, -O-(CH2)yNRaRa',,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고,
Rc, Rd, Re및 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-페닐, 수소, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-시클로알킬 또는 -CN이다
또한, 화학식 II의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 II>
상기 식 중에서,
R6은 -O-벤질, -NH-벤질 또는이고,
R21은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소 또는 메틸이고,
R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -O-C1-C6알킬, -CF3, -OH, -O-CH2-피리딜 또는 페닐이고,
R10, R11, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)m페닐이고,
각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
R12는또는이고,
Rj, Rk, Rl은 독립적으로 수소, 할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -NHRa 또는 -NH2이다.
또한, 화학식 III의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 III>
상기 식 중에서,
X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -O-(CH2)m-피리딜 또는 페닐이고,
m은 0 내지 3이고,
R16은 페닐, 수소 또는 C1-C6알킬이다.
또한, 화학식 IV의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
<화학식 IV>
상기 식 중에서,
X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, 페닐, 또는 -O-(CH2)m-피리딜이고,
R16및 R16'는 C1-C6알킬이고,
m은 0 내지 3이고,
R21은 수소 또는 메틸이다.
용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 탄화수소 고리로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 있다.
용어 "아릴"은 방향족 고리로서, 알킬, O-알킬 및 S-알킬, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-알킬, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-알킬, (CH2)mSO3H, (CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(알킬)2, (CH2)mSO2NH, 및 (CH2)mSO2NH-알킬(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같고, m은 0, 1, 2, 또는 3임)로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 비치환되거나 또는 치환된 페닐, 5-플루오레닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기이다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리를 의미하며, 상기 아릴에서 기재된 치환체 군으로 부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환체에 의해 비치환되거나 또는 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기이다.
기호 "-"는 결합을 의미한다.
용어 "환자"란 사람을 포함하는 모든 동물을 의미한다. 환자의 예로는 사람, 소, 개, 고양이, 염소, 양 및 돼지가 포함된다.
"치료적 유효량"은 환자에게 투여되어서 바이러스 감염, 재협착증, 암, 아테롬성 동맥경화증, 건선, 자궁내막증의 증상이 치유되거나, 또는 재협착증 또는 아테롬성 동맥경화증을 예방할 수 있는 본 발명의 화합물의 양이다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 소정량의 화합물을 환자에게 투여하여 결과를 관찰함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, 당업자는 암, 바이러스 감염, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증, 건선 또는 자궁내막증 환자 또는 재협착증 또는 아테롬성 동맥경화증의 위험성이 있는 환자를 쉽게 판별할 수 있다.
용어 "암"에는 유방암; 난소암; 자궁경부암; 전립선암; 고환암; 식도암; 신경교아종; 신경아세포종; 위암; 피부암, 각질극세포종; 폐암, 유표피암, 대세포암, 선암; 골암; 결장암, 선암, 선종; 췌장암, 선암; 갑상선암, 소포암, 미분화된 암, 유두암; 정상피종, 흑색종; 육종; 방광암; 간암 및 담관암; 신장암; 골수 질환; 림프구 질환, 호지킨 질환, 모발 세포암; 구강암 및 인두암, 순(脣)암, 설(舌)암; 소장암; 결장-직장암, 대장암, 직장암; 뇌 및 중추신경계 암; 및 백혈병 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그"란 본 발명의 화합물의 카르복실산염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드, 및 프로드러그를 의미하며, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합하고, 유익성/위험성의 비가 적당하고, 사용 용도에 효과적이며, 본 발명의 화합물의 양쪽성이온 형태인 건전한 의약의 범위 내에 포함되는 것들이다. 용어 "염"은 비교적 비독성이고, 본 발명의 화합물의 무기산 및 유기산 부가염을 의미한다. 이 염들은 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 중 동일반응계 내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 적절한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 여기서 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실레이트, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프톨레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 등이 포함된다. 이들에는 알칼리 및 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 기초한 양이온; 및 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다 (예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 S.M. Berge 등, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 1977: 66:1-19 참조).
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 비독성 에스테르의 예로는 C1-C6알킬에스테르 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)가 포함된다. 또한, 허용 가능한 에스테르에는 C5-C7시클로알킬에스테르 및 아릴알킬에스테르, 예를 들어 벤질이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. C1-C4알킬에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용 가능하고 비독성인 아미드의 예로는 암모니아로부터 유래된 아미드, 1급 C1-C6알킬아민 및 2급 C1-C6디알킬아민 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)가 포함된다. 2급 아민에서, 아민은 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유래된 아미드, C1-C3알킬 1급 아민 및 C1-C2디알킬 2급 아민이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "프로드러그"란 예를 들어, 혈액 중의 가수분해에 의해, 생체 내에서 신속하게 변환되어서 상기 화학식의 모화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 완전한 토의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 하기 문헌에서 제공된다: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon press, 1987.
본 화합물은 단독으로 또는 당업계에 공지된 다른 성분들, 예를 들어 부형제, 희석제 및 담체를 함유하는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 상기 조성물은 사람 및 동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적 (정맥내, 근육내 또는 피하)으로, 조내(槽內)로, 질내로, 복강내로, 방광내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 드롭), 또는 구강 또는 비강 분무에 의해 투여될 수 있다.
비경구적 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 무균 수성 또는 비수성 용액제, 분산액제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 및 무균 주사 용액제 또는 분산액제로 재구성될 수 있는 무균 분말제가 포함될 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등) 및 크레모포(Cremophor) EL(피마자유 유도체 및 에틸렌옥사이드, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼사로부터 구입), 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (예: 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 (예: 에틸올레이트)가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용하고, 분산물에서 목적하는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
상기 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 차단될 수 있다. 또한, 등장액, 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약학적 형태의 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴을 사용함으로써 연장될 수 있다.
경구 투여용 고형 제형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고형 제형에서, 활성 물질은 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), (예: 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘) 또는 (a) 충전제 또는 증량제 (예: 녹말, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산); (b) 결합제 (예: 카르복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아); (c) 휴멕턴트 (예: 글리세롤); (d) 붕해제 (예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 복합 규산염, 및 탄산나트륨); (e) 흡수 지연제 (예: 파라핀); (f) 흡수 촉진제 (예: 4급 암모늄 화합물); (g) 습윤제 (예: 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡착제 (예: 카올린 및 벤토니트) 및 (i) 윤활제 (예: 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌글리콜, 라우릴황산나트륨) 또는 그의 혼합물 1종 이상과 혼합된다.
또한 유사한 유형의 고형 조성물은 부형제로서 락토즈 또는 유당, 및 고분자 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하는, 연성 및 경성의 충전된 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고형 제형은 코팅 및 쉘, 예를 들어, 장용 코팅 및 당업계에 공지된 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 유백화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 물질(들)을 장의 특정 부분에서 서서히 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스이다. 또한, 활성물질은, 적절하다면, 상기된 부형제 1 종 이상을 함유할 수 있는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구용 액상 제형에는 제약학적으로 허용 가능한 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 액상 제형은 활성물질 외에, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있고, 이들의 예로는 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배 오일, 올리브 오일, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 크레모포 EL (피마자유 유도체 및 에틸렌옥사이드, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼사로부터 구입), 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
상기 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 방향제 및 향료를 함유할 수 있다.
현탁액제는 활성물질을 비롯하여, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오즈, 알루미늄메타히드록사이드, 벤토니트, 한천-한천 및 트라가칸쓰, 또는 이들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 적절한 비자극적 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합되어 제조될 수 있고, 통상의 온도에서는 고형이나 체온에서는 액상이어서 직장 또는 질에서 용융되어 활성물질을 방출하는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 제형에는 연고제, 분말제, 분무제 및 흡입제가 포함된다. 활성물질은 무균 조건 하에서 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 필요에 따라 혼합된다. 안약제, 안약용 연고제, 분말제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 환자에게 1일 약 0.1 내지 약 2,000 ㎎ 범위의 투약 농도로 투여될 수 있다. 체중이 약 70 ㎏인 정상의 성인에서, 약 0.01 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏/1일 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 변화될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구조건, 치료될 질환의 심각성, 및 사용될 화합물의 약제학적 활성을 비롯한 수많은 인자에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 비대칭적 중심으로 인해 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체적 형태, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태 및 제약학적으로 허용 가능한 용매(예: 물, 에탄올 등)와의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적에 있어서 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등가물로 간주된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시 양태를 설명하며, 본 명세서 또는 청구항을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것은 아니다.
반응식 1은 [1-[(4-벤질옥시-벤질)-(페네틸-카르바모일-메틸)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르(실시예 2)의 합성 방법을 설명함으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법을 도시하고 있다. 글리신 메틸에스테르 히드로클로라이드를 사용한 4-벤질옥시벤즈알데히드의 환원적 아민화는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 메틸렌클로라이드 중에서 수행하였다. 이어서, (4-벤질옥시벤질아미노)아세트산 메틸 에스테르를 디페틸포름아미드 중에서 커플링제로서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하여 Cbz-His와 커플링시켰다. 생성된 산물을 리튬히드록사이드를 사용하여 0℃에서 비누화한 후, 디메틸포름아미드 중에서 트리에틸아민의 존재 하에 커플링제로서 HOBt 및 DCC를 사용하여 페네틸아민 히드로클로라이드와 커플링시켰다.
본 명세서에서는 하기 약어를 사용하였다.
Cbz 또는 Z 카르보벤족시
HIs 히스티딘
Trt 트리틸
TEA 트리에틸아민
HOAc 아세트산
Et2O 디에틸에테르
tBu t-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
ES-MS 전자분무 질량 분광법
FAB-MS 고속 원자 충격 질량 분광법
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
THF 테르라히드로푸란
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노
-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
Et3N 트리에틸아민
OAc 아세테이트
Et2O 디에틸에테르
Boc t-부톡시카르보닐
iBuOCOCl 이소부틸크롤로포르메이트
NMM N-메틸모르폴린
DMSO 디메틸술폭시드
반응식 2는 실시예 15, [1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질에스테르의 합성 방법을 설명함으로써, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 도시하고 있다. 글리신 메틸 에스테르를 사용한 4-벤질옥시-벤즈알데히드의 환원적 아민화를 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 메틸렌클로라이드 중에서 수행하였다. 이어서, (4-벤질옥시벤질아미노) 아세트산 메틸 에스테르를 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 염기로서 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재 하에 Cbz-His-(트리틸)에 커플링시켰다. 생성된 산물을 리튬히드록사이드를 사용하여 0℃에서 비누화한 후, 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 그리고 트리에틸아민의 존재 하에 β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드와 커플링시켰다. 트리틸기를 환류 하에 아세트산 수용액의 존재 하에 제거하였다. β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드를 벤질시아나이드로부터 제조하고, 이를 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨 2 등가물 및 THF 중 요오드화메틸 2 등가물로 처리하고, 수소화(H2, Pd/C, 암모니아)하고, HCl로 처리하여서 HCl염을 얻었다.
반응식 3은 실시예 8, [1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-피리딘-2-일-에틸-카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질에스테르의 합성 방법을 설명함으로써, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 도시하고 있다. 글리신 t-부틸 에스테르를 사용한 4-벤질옥시-벤즈알데히드의 환원적 아민화를 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 메틸렌클로라이드 중에서 수행하였다. 이어서, (4-벤질옥시벤질아미노) 아세트산 t-부틸 에스테르를 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 PyBOP, 염기로서 DIEA의 존재 하에 Cbz-His-(트리틸)로 커플링시켰다. 생성된 산물을 메틸렌클로라이드 중 50% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호하였다. 메틸렌클로라이드 중 2-피리딘에탄아민과의 커플링은 커플링제로서 PyBOP, 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행하였다.
반응식 4는 실시예 7, [1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸바르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질에스테르의 합성 방법을 설명함으로써, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 도시하고 있다. Boc-글리신을 테르라히드로푸란(THF) 중에서 커플링제로서 이소부틸클로로포르메이트, 염기로서 N-메틸모르폴린의 존재 하에 2-플루오로페네틸아민에 커플링시켰다. 이어서, 메틸렌클로라이드 중 50% TFA로 30분 동안 처리하여서 Boc기를 제거하였다. N-[2-(2-플루오로페닐)-에틸]-글리신아미드 TFA 염을 사용한 4-벤질옥시벤즈알데히드의 환원적 아민화를 메틸렌클로라이드 중에서 염기로서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 및 아세트산칼륨의 존재 하에 수행하였다. 이어서, N-[2-(2-플루오로페닐)-에틸]-Nα-(4-벤질옥시-벤질)-글리실아미드·HCl을 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 Cbz-히스티딘-(트리틸)에 커플링시켰다. 생성된 산물을 스카벤저로서 트리이소프로필실란의 존재 하에 메틸렌클로라이드 중 50% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호하였다.
반응식 5는 실시예 62, (2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성 방법을 설명함으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 도시하고 있다. Boc-글리신을 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 β-메틸페네틸아민에 커플링시켰다. 이어서, 메틸렌클로라이드 중 30% TFA로 2시간 동안 처리하여서 Boc기를 제거하고, 염기로서 소듐 트리아세톡시보로히드리드 및 아세트산나트륨의 존재 하에 이소부티르알데히드의 환원적 아민화를 수행하였다. 이어서, 상기의 산물을 메틸렌클로라이드 중에서 커플링제로서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 염기로서 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 Cbz-히스티딘-(트리틸)에 커플링시켰다. 생성된 산물을 메틸렌클로라이드 중 50% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호하였다.
실시예 1
(S)-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜-N-[2-(페닐메톡시)에틸]-N2-[[4-(페닐메톡시)페닐]-메틸]글리신아미드
단계 1: (4-벤질옥시벤질아미노)아세트산 메틸에스테르
0℃에서 CH2Cl250 ㎖ 중 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2.07 g (16.5 밀리몰) 및 4-벤질옥시벤즈알데히드 3.18 g (15.0 밀리몰)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드리드 3.81 g (18.0 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 4시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (75% 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여 표제 화합물 1.98 g (46%)를 백색 고체로 얻었다. 융점: 57-58℃
단계 2: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]-메틸]글리신 메틸 에스테르
DMF (디메틸포름아미드) 10 ㎖ 중 CBZ-히스티딘 1.22 g (4.21 밀리몰)의 현탁액에 HOBT (히드록시벤조트리아졸) 수화물 0.77 g (5.05 밀리몰) 및 DCC (디시클로헥실카르보디이미드) 1.04 g (5.05 밀리몰)을 가하였다. 이어서, 상기 단계 1로 부터의 아민 1.20 g (4.21 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여액을 CHCl3로 희석하고, 포화 NaHCO3로 2회 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 1.68 g (72%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS (전자 분무 질량 분광법) 557 (m+1).
단계 3: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]글리신
0℃에서 THF(테트라히드로푸란) 15 ㎖ 및 H2O 5 ㎖ 중 단계 2의 에스테르 1.53 g (2.75 밀리몰)의 용액에 LiOH 수화물 0.14 g (3.30 밀리몰)을 가하고, 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔사를 H2O에 용해시키고, 1N HCl로 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 건조시켜서 표제 화합물 1.65 g을 백색 고체로 얻었다. FAB-MS 543 (m+1).
C30H30N4O6·1.2 LiCl·2.0 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 57.24; H, 5.44; N, 8.90
실측치: C, 57.35; H, 5.32; N, 8.62.
단계 4: (S)-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜-N-[2-(페닐메톡시)-에틸]-N2-[[4-(페닐메톡시)페닐]-메틸]-글리신아미드
DMF 15 ㎖ 중 단계 3의 산 2.9 g (5.33 밀리몰)의 용액에 HOBT 수화물 0.98 g (6.39 밀리몰) 및 DCC 1.32 g (6.39 밀리몰), 이어서 2-벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 1.0 g (5.33 밀리몰)을 가하였다. Et3N(트리에틸아민) 0.82 ㎖ (5.86 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 CHCl3로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2-5% 메탄올/CHCl3)를 수행하여 표제 화합물 2.25 g (63%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 676 (m+1).
실시예 2
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-(페네틸-카르바모일메틸)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 대신 페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 따라 (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-(페네틸-카르바모일메틸)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ES-MS 646 (m+1)
실시예 3
(S)-[1-[[2-벤질옥시-에틸카르바모일]-메틸]-[4-클로로벤질]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-클로로벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 1에 따라 (S)-[1-[[2-벤질옥시-에틸카르바모일]-메틸]-[4-클로로벤질]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ES-MS 604 (m+1)
실시예 4
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-프로필-카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 따라 (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-프로필-카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ES-MS 660 (m+1)
실시예 5
(S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 대신 2,2-디페닐에틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 4에 따라 (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르를 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다. ES-MS 722 (m+1)
실시예 6
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘 대신 벤질-우레아-히스티딘 (단계 1 및 2)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 2에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ES-MS 659 (m+1).
단계 1: 벤질-우레아-히스티딘 메틸에스테르
0℃에서 메틸렌크롤라이드 중 히스티딘 메틸 에스테르 클로라이드 2.0 g (4.3 밀리몰)의 용액에 벤질 이소시아네이트 0.58 ㎖(0.63 g, 4.7 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.32 ㎖ (9.5 밀리몰)을 가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 1.09 g (84%)을 백색 포말체로 얻었다.
단계 2: 벤질- 우레아-히스티딘
THF:메탄올 각각 10 ㎖ 및 물 2 ㎖ 중 단계 1의 에스테르 1.9 g (3.5 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨 0.4 g (10 밀리몰)을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl:에틸아세테이트 각각 30 ㎖에 가하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 0.53 g (53%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 289 (m+1).
실시예 6a
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘 대신 벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) (단계 1 및 2)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1, 단계 2에 따라, 2-벤질옥시에틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 단계 4에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ES-MS 659 (m+1).
단계 1: 벤질-우레아-히스티딘-트리틸 메틸에스테르
0℃에서 메틸렌크롤라이드 중 히스티딘-트리틸 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2.0 g (4.3 밀리몰)의 용액에 벤질 이소시아네이트 0.58 ㎖ (0.63 g, 4.7 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.32 ㎖ (9.5 밀리몰)을 가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 1.95 g (83%)을 백색 포말체로 얻었다.
단계 2: 벤질- 우레아-히스티딘-(트리틸)·HCl
THF:메탄올 각각 10 ㎖ 및 물 2 ㎖ 중 단계 1의 에스테르 1.9 g (3.5 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨 0.4 g (10 밀리몰)을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N 수성 HCl:에틸아세테이트 각각 30 ㎖에 가하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 1.0 g (53%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 531 (m+1).
실시예 7
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: Nα-Boc-N-[2-(2-플루오로페닐)-에틸]-글리신아미드
0℃에서 THF 50 ㎖ 중 Boc-글리신 1.75 g (10 밀리몰)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 1.3 ㎖ (10 밀리몰), 이어서 N-메틸모르폴린 1.1 ㎖ (10 밀리몰)을 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 2-[(2-플루오로페닐)-에틸]-아민 10 밀리몰로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl으로 처리하고, 디에틸에테르 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 물, 포화 NaHCO3수용액, 그리고 물의 순서로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 중 5% 메탄올)를 수행하여 표제 화합물 1.93 g (65%)를 백색 고체로 얻었다. CI-MS 297 (m+1).
단계 2: N-[2-(2-플루오로페닐)-에틸]-글리신아미드 트리플루오로아세트산 염
메틸렌클로라이드 20 ㎖ 중 상기 단계 1의 화합물 1.92 g (6.48 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산 20 ㎖을 가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드 중에 용해시키고, 재농축하여서 표제 화합물을 오일로 얻었다. 이를 특성화하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3: N-[2-(2-플루오로페닐)-에틸]-Nα-(4-벤질옥시-벤질)-글리신아미드 염산염
0℃로 냉각된 메틸렌클로라이드 50 ㎖ 중 상기 단계 2의 화합물 6.48 밀리몰, 4-벤질옥시벤즈알데히드 1.38 g (6.48 밀리몰) 및 아세트산칼륨 1.27 g (12.96 밀리몰)의 현탁액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.79 g (8.43 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3용액으로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌클로라이드 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 한데모으고 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고 1N HCl 8 ㎖로 처리하였다. 침전물을 여과로 수거하여서 표제 화합물 1.46 g (52.6%)를 회백색 고체로 얻었다. CI-MS 393 (m+1).
단계4: [1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 20 ㎖ 중 (S)-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸)-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 (Cbz-히스티딘-(트리틸)) (Hudspeth J.P., Kaltenbronn J.S., Repine J.T., Roark W.H., Stier M.A., Renin Inhibitors III, 미국 특허 제4735933호, 1998) 0.532 g(1.0 밀리몰)의 용액에 디이소프로필에틸아민 0.48 ㎖ (2.75 밀리몰) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.520 g (1.0 밀리몰)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 상기 단계 3의 아민 염산염 0.429 g (1.0 밀리몰)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3용액으로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌클로라이드 (2×30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 한데모으고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 중 2% 메탄올)를 수행하여 표제 화합물 0.501 g (55%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 906.5 (m+1).
단계 5: [1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 5 ㎖ 중 상기 단계 4의 트리틸 화합물 0.49 g (0.54 밀리몰)의 용액에 TFA 5 ㎖ 및 트리이소프로필실란 0.25 ㎖을 가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3용액과 에틸아세테이트 간에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 한데모으고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 중 10% 메탄올)를 수행하여 표제 화합물 0.248 g (37%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 664.4 (m+1).
실시예 8
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: (4-벤질옥시벤질아미노)아세트산 t-부틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl225 ㎖ 중 글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 0.84 g (5 밀리몰) 및 4-벤질옥시벤즈알데히드 0.53 g (2.5 밀리몰)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 0.81 g (3.8 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 밤새 방치하였다. 수성 NaHCO3용액을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 한데모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 0.38 g(59%)를 백색 고체로 얻었다.
단계 2: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜-트리틸]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-글리신 t-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드 25 ㎖ 중 Cbz-히스티딘-(트리틸) 0.89 g (1.7 밀리몰)의 현탁액에 PyBOP 2.63 g (5.05 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 0.68 ㎖ (3.9 밀리몰)을 가하였다. 상기 단계 1의 아민 0.38 g (1.5 밀리몰)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 0.59 g (51%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 841 (m+1).
단계 3: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]글리신
단계 2의 에스테르 0.59 g (0.76 밀리몰)의 용액에 메틸렌클로라이드 25 ㎖ 중 50% 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하였다. 냉각된 디에틸에테르를 잔사에 가하고, 용액을 4℃로 밤새 방치하였다. 백색 침전물 여과하고, 건조시켜서 0.33 g(80%)을 얻었다.
단계 4: (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 중 단계 3의 산 0.33 g (0.61 밀리몰)의 용액에 PyBOP 0.67 g (1.3 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 0.23 ㎖ (1.3 밀리몰), 이어서 2-피리딘에탄아민 히드로클로라이드 0.082 g (0.67 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 염수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 0.156 g (37%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 647 (m+1).
실시예 9
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-브로모-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 2-브로모페네틸아민 (단계 1 및 2)을 사용하는 점을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 8, 단계 4의 방법에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물 10%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 725 (m+1).
단계 1: O-브로모-니트로스티렌
메탄올 5 ㎖ 중 O-브로모-벤즈알데히드 4 g (21.6 밀리몰) 및 니트로메탄 1.32 g (21. 6 밀리몰)의 용액에 H2O 1 ㎖ 중 NaOH 0.908 g (22.7 밀리몰)을 가하였다. 45분 후, 침전물을 H2O 10 ㎖에 용해시켰다. 6N HCl을 가한 후 생성물을 침전화시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 0.312 g(6%)을 얻었다.
단계 2: 2-브로모 페네틸아민
0℃에서 THF 5 ㎖ 중 단계 1의 스티렌 0.310 g (1.3 밀리몰)에 THF 5.2 ㎖ (5.2 밀리몰) 중 1M LiAlH4용액을 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 진한 KHSO4용액을 적가하여 과잉의 LiAlH4을 제거하였다. 용액을 셀리트 상에서 여과하고 여액을 진공 하에 농축하여 황색 오일 150 ㎎(58%)을 얻었다.
실시예 10
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(R)-(1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 L-암페타민을 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 15, 단계 5에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 포말체로 90% 얻었다. ES-MS 660 (m+1).
실시예 11
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(S)-(1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 D-암페타민을 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 15, 단계 5에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 660 (m+1).
실시예 12
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄-아민·HCl 대신 2-[α-(아미노메틸)-벤질]피리딘 히드로클로라이드 (단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 8, 단계 4에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 포말체로 64% 얻었다. ES-MS 723 (m+1).
단계 1: 2-[α-(아미노메틸)벤질]피리딘 히드로클로라이드
α-(2-피리딜)-페닐아세토니트릴 97.1 g(0.5 몰)을 톨루엔 500 ㎖ 중 라네이 코발트 25 g 및 트리에틸아민 25 ㎖을 사용하여 환원시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, HCl을 버블링시켰다. 염산염을 용액으로부터 침전화하였다.
실시예 13
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸}-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄-아민·HCl 대신 β-메틸-페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 따라, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-클로로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 포말체로 17% 얻었다. ES-MS 588 (m+1).
실시예 14
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-히드록시-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 2-아미노-1-페닐에탄올을 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 실시예 15, 단계 5에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물을 백색 포말체로 47% 얻었다. ES-MS 662 (m+1).
실시예 15
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: (4-벤질옥시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl250 ㎖ 중 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2.07 g (16.5 밀리몰) 및 4-벤질옥시-벤즈알데히드 3.18 g (15 밀리몰)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 3.81 g (18밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록하고 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 한데모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트)를 수행하여서 표제 화합물 1.98 g (46%)를 백색 고체로 얻었다. 융점: 57-58℃.
단계 2: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜-트리틸]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-글리신 메틸 에스테르
메틸렌클로라이드 25 ㎖ 중 CBZ-히스티딘-(트리틸) 2.24 g (4.21 밀리몰)의 현탁액에 PyBOP 2.63 g (5.05 밀리몰) 및 DIEA 1.46 ㎖ (8.4 밀리몰)을 가하였다. 상기 단계 1의 아민 1.20 g (4.21 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 이를 포화 NaHCO3, 염수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 1.68 g (72%)을 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 557 (m+1).
단계 3: N-[N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-히스티딜-트리틸]-N-[[4-(페닐메톡시)페닐]-메틸]-글리신
0℃에서 THF 15 ㎖ 및 H2O 5 ㎖ 중 단계 2의 에스테르 1.53 g (2.75 밀리몰)의 용액에 LiOH 수화물 0.14 g (3.30 밀리몰)을 가하고, 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 H2O에 용해시키고, 1N HCl으로 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 건조시켜서 표제 화합물 1.65 g을 백색 고체로 얻었다. FAB-MS 543 (m+1).
단계 4: β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드
오일 중 60% 수소화나트륨 17 g (0.43 몰)을 THF 150 ㎖에 현탁시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. THF 30 ㎖ 중 시안화벤질 22.2 g (0.19 몰)을 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되도록 방치하였다. 0℃에서 THF 20 ㎖ 중 요오도메탄 24.9 ㎖ (0.4 몰)을 적가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트 100 ㎖에 용해시키고, 10% NaHSO3, 포화 NaHCO3, 염수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여서 22.74 g (92%)를 얻었다.
상기 생성물의 환원을 메탄올/NH3중에서 라네이 니켈의 존재 하에 수행하였다. 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고 디에틸에테르 100 ㎖을 잔사에 가하였다. 진한 HCl을 적가하여서 목적하는 생성물 24.8 g (86%)을 침전화하였다.
단계 5: (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3-트리틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 중 단계 3의 산 2.9 g (5.33 밀리몰)의 용액에 HOBT 수화물 0.98 g (6.39 밀리몰) 및 DCC 1.32 g (6.39 밀리몰), 이어서 β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 (단계 4) 0.99 g (5.33 밀리몰)을 가하였다. 트리에틸아민 0.82 ㎖ (5.86 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 CHCl3로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (2-5% 메탄올/CHCl3)를 수행하여서 표제 화합물 2.25 g(63%)를 얻었다. ES-MS 917 (m+1).
단계 6: (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
단계 5의 트리틸 화합물 2.25 g (2.4 밀리몰)의 용액에 빙초산 20 ㎖ 및 물 5 ㎖을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한 후, 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 농축하고, 화합물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 0-8%)에 의해 정제하여서 표제 화합물 1.5 g (2.2 밀리몰, 93%)를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 674 (m+1).
실시예 16
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드대신 β-에틸벤젠에탄아민 히드로클로라이드 (단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 55%를 백색 포말체로서 얻었다. ES-MS 674 (m+1).
단계 1: β-에틸벤젠에탄아민 히드로클로라이드
본 화합물을 문헌 [B.K. Trivedi 등, J. Med. Chem., 1993, 36, 3300-3307]에 예시화된 바와 같이 2-페닐부티로니트릴의 촉매적 환원에 의해 합성하였다.
실시예 17
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 페닐프로피오닐-히스티딘-(트리틸) (단계 1 및 2)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 의해, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 45%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 658 (m+1).
단계 1: 페닐프로피오닐-히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르
0℃에서 메틸렌클로라이드 중 히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2.0 g (4.2 밀리몰) 및 메틸피페리딘 1.07 ㎖ (8.8 밀리몰)의 용액에 3-페닐프로피오닐클로라이드 0.62 ㎖ (4.2 밀리몰)을 천천히 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 2.0 g (88%)을 백색 포말체로 얻었다.
단계 2: 페닐프로피오닐-히스티딘-(트리틸)
THF:메탄올 각각 10 ㎖ 및 물 2 ㎖ 중 단계 1의 에스테르 2.0 g (3.7 밀리몰)의 용액에 수산화나트륨 0.44 g (11 밀리몰)을 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 H2O 5 ㎖, 이어서 1N HCl을 가하여 pH 3을 얻었다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물 2.18 g을 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 529 (m+1).
실시예 18
(S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-플루오로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 78%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 572 (m+1).
실시예 19
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-메틸-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 66%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 568 (m+1).
실시예 20
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 33%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 583 (m+1).
실시예 21
(S)-[1-[{[2-(2-아미노-페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-(4-벤질옥시-벤질)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 2-아미노-β-메틸페네틸아민(단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 33%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 675 (m+1).
단계 1: 2-아미노-β-메틸페네틸아민
메탄올 100 ㎖ 중에서 라네이 니켈 3g을 사용하여 4-메틸-시놀린 10 g (69.5 밀리몰)을 환원시켰다. 촉매를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 이소프로판올 중 과잉의 HCl으로 처리하였고, 이어서 에테르를 가하고, 용액을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 9.4 g (60%)를 얻었다.
실시예 22
(S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시 벤즈알데히드 대신 p-플루오로벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 87%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 586 (m+1).
실시예 23
(S)-[1-{벤질-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 57%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 554 (m+1).
실시예 24
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로-페닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피페리딘에탄아민·HCl 대신 O-클로로-β-페닐-페네틸아민 히드로클로라이드 (단계 1 및 2)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 37%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 756 (m+1).
단계 1: 2-페닐-3-(2-클로로-페닐)시아나이드
90℃에서 브롬 2 ㎖을 2-클로로-벤질시아나이드 5 g (32 밀리몰)에 1시간 동안 교반하면서 적가하였다. 질소를 반응물에 통과시켜서 HBr을 제거하였다. 반응물을 15분 동안 가열하고, 벤젠 2 ㎖을 가하였다. 이 용액을 벤젠 15 ㎖ 중 AlCl34.2 g (32 밀리몰)의 환류 용액에 2시간 동안 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각하고, 얼음 200 g 및 진한 HCl 20 ㎖에 부었다. 수성층을 디에틸에테르 및 디에틸에테르:벤젠(1:1)로 추출하였다. 유기 용액을 H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 6.3 g (86%)의 오렌지색 오일을 얻었다.
단계 2: O-클로로-β-페닐-페네틸아민 히드로클로라이드
단계 1의 생성물의 환원을 메탄올/NH3중에서 라네이 니켈의 존재하에 수행하였다. 촉매를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 에탄올 100 ㎖을 잔사에 가하였다. 진한 HCl을 pH가 3이 될 때까지 천천히 가하였다. 에탄올 부피를 진공 하에 감소시켜서 5 ㎖이 되게하고, 디에틸에테르를 가하여 HCl염 1.84 g(68%)을 침전화하였다.
실시예 25
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-에틸-2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β,β-디에틸벤젠에탄아민 히드로클로라이드 (단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 52%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 702 (m+1).
단계 1: β,β-디에틸벤젠에탄아민 히드로클로라이드
본 화합물은 문헌 [B.K. Trivedi 등, J. Med. Chem., 1993, 36, 3300-3307]에 예시화된 바와 같이 페닐아세토니트릴을 디에틸화하여 합성하였다.
실시예 26
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) (단계 1 및 2, 실시예 6)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 의해, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸-페네틸아민 히드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 64%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 659 (m+1).
실시예 27
(S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 벤질-우레아-히스티딘-(트리틸)·HCl (단계 1 및 2, 실시예 6)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 의해, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-에틸벤젠에탄아민 히드로클로라이드 (단계 1, 실시예 16)를 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 93%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 673 (m+1).
실시예 28
(S)-[1-{(2-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 o-클로로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 40%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 588 (m+1).
실시예 29
(S)-[1-{(4-브로모-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 o-브로모-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 91%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 633 (m+1).
실시예 30
(S)-[1-{(3-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 m-클로로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 10%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 588 (m+1).
실시예 31
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-클로로벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 33%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 602 (m+1).
실시예 32
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로-페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 o-클로로-β-메틸페네틸아민 히드로클로라이드 (단계 1 및 2)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 41%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 694 (m+1).
단계 1: 2-메틸-3-(2-클로로-페닐) 시아나이드
THF 15 ㎖ 중 NaNH2분말 0.6 g (15.5 밀리몰)의 현탁액에 THF 10 ㎖ 중 2-클로로페닐아세토니트릴 2 g (13 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. THF 10 ㎖ 중 요오드화메틸 2.18 g (15.5 밀리몰)의 용액을 가하고, 용액을 3시간 더 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, H2O로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 5% Na2S2O3, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 1.93 g (93%)를 얻었다.
단계 2: o-클로로-β-메틸 페네틸아민 히드로클로라이드
단계 1의 생성물의 환원을 메탄올/NH3중에서 라네이 니켈의 존재하에 수행하였다. 촉매를 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 디에틸에테르 100 ㎖을 잔사에 가하였다. 진한 HCl을 적가하여서 화합물 1.06 g(44%)을 침전화하였다.
실시예 33
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 o-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 15%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 584 (m+1).
실시예 34
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드 (단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 67%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 661 (m+1).
단계 1: 4-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
본 화합물을 문헌[J. Het. Chem., 1988, 25, 129]에 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 35
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 m-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 14%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 584 (m+1).
실시예 36
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-[(3-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드 (단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 59%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 661 (m+1).
단계 1: 4-[(3-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
본 화합물을 문헌[J. Het. Chem., 1988, 25, 129]에 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 37
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{나프탈렌-1-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 1-나프탈렌카르복스알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 15%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 604 (m+1).
실시예 38
(S)-{(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-[[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 13%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 622 (m+1).
실시예 39
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-3-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 3-피리딘-알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 84%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 569 (m+1).
실시예 40
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-[(2-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드(단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 62%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 675 (m+1).
단계 1: 4-[(2-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
본 화합물을 문헌 [J. Het. Chem., 1988, 25, 129]에 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 41
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) (단계 1 및 2)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 79%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 687 (m+1).
단계 1: N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르
히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2.0 g (4.2 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 20 ㎖에 현탁시키고, 용액을 포화 NaHCO3및 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.65 ㎖ (8.8 밀리몰) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.93 g (4.7 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 질소 하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드 10 ㎖ 중 N-벤질-N-메틸아민 1.14 ㎖ (8.8 밀리몰)을 천천히 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸아세테이트를 잔사에 가하였다. 유기 용액을 H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 1:1의 에틸아세테이트:헥산을 사용하는 크로마토그래피로 포말체 1.19 g (50%)를 얻었다.
단계 2: N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸)
단계 1의 메틸에스테르 1.19 g (2.1 밀리몰)을 THF:메탄올 각각 10 ㎖에 용해시켰다. 1N NaOH 6.3 ㎖ (6.3 밀리몰)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 1N HCl 6.3 ㎖을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 백색 포말체 1.4 g을 얻었다.
실시예 42
(S)-[1-{벤질-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 42%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 568 (m+1).
실시예 43
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 O-메틸-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 49%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 568 (m+1).
실시예 44
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 P-메톡시벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 16%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 598 (m+1).
실시예 45
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-시아노-2-페닐에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-시아노페네틸아민 히드로클로라이드 (단계 1)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 47%를 백색 포말체로서 얻었다. ES-MS 671(m+1).
단계 1: β-시아노-페네틸아민 히드로클로라이드
본 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제4760089호 (1988)에 따라 합성하였다.
실시예 46
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-2-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
표제 화합물은 하기된 바와 같이 실시예 15, 단계 1에 따라 수행할 수 있었다. 표제 화합물 63%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 569 (m+1).
단계 1: [(2-피리딜)-메틸아미노)]-아세트산 메틸 에스테르
아세토니트릴 100 ㎖ 중 2-아미노메틸피리딘 5.0 g (46.2 밀리몰)의 용액을 메틸브로모아세테이트 4.3 ㎖ (46.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 6.5 ㎖ (46.2 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 희석하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 클로로포름 중 3% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하여 순수한 생성물 2.73 g (33%)를 오일로 얻었다.
실시예 47
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 m-메틸-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 52%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 568 (m+1).
실시예 48
(S)-[1-{(4-디메틸아미노-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-피리딘에탄아민·HCl 대신 β-메틸페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 4에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-디메틸아미노-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 단계 1에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 36%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 597 (m+1).
실시예 49
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드 (단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 93%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 675 (m+1).
단계 1: 4-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
본 화합물을 문헌 [J. Het. Chem., 1988, 25, 129]에 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 50
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-[(3-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드 (단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 56%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 675 (m+1).
단계 1: 4-[(3-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
본 화합물을 문헌 [J. Het. Chem., 1988, 25, 129]에 예시된 바와 같이 합성하였다.
실시예 51
(S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-페닐-벤즈알데히드(단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, β,β-디메틸페네틸아민 히드로클로라이드 대신 β-메틸-페네틸아민 히드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 단계 5에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 33%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 630 (m+1).
실시예 52
(S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 p-페닐-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 32%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 644 (m+1).
실시예 53
(S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
2-[(2-플루오로페닐)-에틸]-아민 대신 2-클로로페네틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 7, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 89%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 681 (m+1).
실시예 54
(S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 3-티오페네메틸옥시카르보닐-히스티딘-(트리틸) (단계 1 및 2)을 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 2에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 40%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 680 (m+1).
단게 1: 3-티오펜메틸옥시카르보닐-히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르
3-티오펜 메탄올 0.43 ㎖ (4.6 밀리몰), 트리에틸아민 0.64 ㎖ (4.6 밀리몰) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.92 g (4.6 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 200 ㎖ 중에서 용해시키고, 0℃로 질소 하에 냉각시켰다. 1시간 후, 메틸렌클로라이드 10 ㎖ 중 히스티딘-(트리틸) 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2 g (4.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.28 ㎖ (9.2 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 에틸아세테이트:헥산)으로 1.15 g (50%)의 백색 포말체를 얻었다.
단계 2: 3-티오펜메틸옥시카르보닐-히스티딘-(트리틸)
THF 10 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖ 중 단계 1의 에스테르 1.1 5 g (2.1 밀리몰)의 용액에 1N NaOH 6.3 ㎖ (6.3 밀리몰)을 가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 농축하고, 1N HCl 6.3 ㎖을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 1.12 g (99%)의 백색 포말체를 얻었다.
실시예 55
(S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[1-(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-에틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
글리신메틸에스테르 히드로클로라이드 대신 알라닌 메틸에스테르 히드로클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, PyBOP 대신 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용한 점을 제외하고는 단계 2에 따라 제조할 수 있었다. 표제 화합물 78%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 617 (m+1).
실시예 56
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 2-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 74%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 582 (m+1).
실시예 57
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 2-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 1에 따라, 2-피리딘-에탄아민 히드로클로라이드 대신 β,β-디메틸페네틸아민 (실시예 15, 단계 4)를 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 11%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 598 (m+1).
실시예 58
(S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-클로로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 4-클로로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라, Cbz-히스티딘-(트리틸) 대신 N-메틸-N-벤질-우레아-히스티딘-(트리틸) (실시예 41, 단계 1 및 2)을 사용한 점을 제외하고는 단계 2에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 72%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 616 (m+1).
실시예 59
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 3-메톡시-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 1에 따라, 2-피리딘-에탄아민 히드로클로라이드 대신 β,β-디메틸페네틸아민 (실시예 15, 단계 4)를 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 5%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 598 (m+1).
실시예 60
(S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[2-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 2-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드 (단계 1)를 사용한 점을 제외하고는 실시예 15, 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 61%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 676 (m+1).
단계 1: 2-[(4-피리딜)-메틸옥시]-벤즈알데히드
DMSO 75 ㎖ 중 살리실알데히드 5 g (40.9 밀리몰)의 용액을 파쇄된 수산화칼륨 5.4 g (81.8 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 6.8 g (40.9 밀리몰)로 처리하고, 암색 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물에 넣고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 한데모은 에틸아세테이트 추출물을 5% NaOH로 세척하고, 물로 3회, 그리고 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여서 조 생성물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 석탄으로 처리하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여서 생성물 5.42 g (62.1%)를 오일로 얻었다. MS-CI 214 (m+1).
실시예 61
[1-{시클로헥실메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
4-벤질옥시-벤즈알데히드 대신 시클로헥산카르복스알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 8, 단계 1에 따라, 2-피리딘-에탄아민·HCl 대신 β-메틸-페네틸-아민을 사용한 점을 제외하고는 표제 화합물을 제조할 수 있었다. 표제 화합물 16%를 백색 포말체로 얻었다. ES-MS 559 (m+H).
실시예 62
(S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
단계 1: Nα-Boc-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-글리신아미드
메틸렌클로라이드 100 ㎖ 중 Boc-글리신 2.1 g (12 밀리몰)의 용액에 β-메틸페네틸아민 1.91 ㎖ (13.2 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸(Hobt) 1.78 g (13.2 밀리몰), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) (메틸렌클로라이드 중 0.5 M DCC) 26 ㎖ (13.2 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 4.17 ㎖ (24 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 염수로 3회 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)로 표제 화합물 3.5 g (100%)를 백색 고체로 얻었다. CI-MS 293 (m+1).
단계 2: N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-글리신아미드 트리플루오로아세트산 염
메틸렌클로라이드 35 ㎖ 중 상기 단계 1의 화합물의 용액에 트리플루오로아세트산 15 ㎖을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반 한 후, 농축하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 재농축하여서 표제 화합물을 오일로 얻었다. 이를 다음 반응에 추가의 특성화 없이 사용하였다.
단계 3: N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-Nα-(4-벤질옥시-벤질)-글리신아미드 염산염
상기 단계 2의 화합물 1.16 g (6 밀리몰)의 현탁액에 메틸렌클로라이드 25 ㎖ 중 이소부티르알데히드 0.274 ㎖ (3 밀리몰) 및 아세트산나트륨 0.59 g (7.25 밀리몰)를 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 1.92 g (9.1 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3용액으로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌클로라이드(2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 한데모으고, 염수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다.
생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)로 정제하여서 표제 화합물 0.22 g (15%)를 얻었다. CI-MS 249 (M+1).
단계 4: (2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 50 ㎖ 중 (S)-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-트리틸)-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 (Cbz-히스티딘-(트리틸))(Hudsspeth J.P.; Kaltenbronn J.S.; Repine J.T.; Roark W.H.; Stier M.A. Renin Inhibitors III. 미국 특허 제4735933호, 1988) 0.532 g (1.0 밀리몰)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 0.67 g (1.7 밀리몰), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 0.24 g (1.7 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 1.08 ㎖ (6.2 밀리몰)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 상기 단계 3의 아민 0.22 g (0.88 밀리몰)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트 25 ㎖에 용해시켰다. 유기 용액을 5% 시트르산, 5% NaHCO3및 염수로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르
메틸렌클로라이드 25 ㎖ 중 상기 단계 4의 트리틸 화합물 0.64 g (0.86 밀리몰)의 용액에 TFA 25 ㎖을 가하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3수용액 및 에틸아세테이트간에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 한데모으고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 역상 고압 액상 크로마토그래피 (용출제: 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA)로 정제하여서 표제 화합물 0.060 g (13%)를 얻었다. ES-MS 520 (m+1).
PFT 억제 활성
본 발명의 화합물의 단백질:파르네실 트랜스퍼라제 (PFT) 또는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 (FPT) 억제 활성을 5 mM 인산칼륨 및 20 μM ZnCl2를 함유한는 HEPES 완충액(pH 7.4)에서 분석하였다. 상기 용액은 또한 5 mM DTT(디티오트레이톨), 5 mM MgCl2, 및 0.1% PEG 8000을 함유하였다. 분석은 96 웰 플레이트(왈렉(Wallec))에서 수행하였고, 100% DMSO(디메틸술폭시드) 중에 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 함유하는 용액들을 사용하였다. 2가지 기질, 방사표지된 파르네실 피로포스페이트([1-3H], 비활성 15-30 Ci/mmol, 최종 농도는 134 nM) 및 (비오티닐)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met ([3aS[3a 알파, 4 베타, 6a 알파]-헥사히드로-2-옥소-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-5-펜탄산]-[7-아미노펩탄산]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe는 7-아미노헵탄산, Thr은 트레오닌, Lys은 라이신, Cys는 시스테인, Val은 발린, Ile은 이소루신 및 Met는 메티오닌)(최종 농도는 0.2 μM)을 첨가하고 나서, 효소 반응은 SF9 친화 정제된 쥐의 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 첨가함으로써 개시되었다. 30℃에서 30분 동안 배양 후, 반응물을 1.5 mM 아세트산 마그네슘, 0.2 M의 H3PO4, 0.5%의 BSA(소의 혈청 알부민) 및 1.3 mg/㎖의 스트렙파비딘 비드(아머샴(Amersham))을 함유한 정지 완충 용액으로 2.5배 희석하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 방치한 후, 방사능을 미크로베타(microBeta) 계수기(모델 1450, 왈렉)로 측정하였다. 또한, 분석을 5 mM 인산칼륨 부재 하에서도 수행하였다.
겔 이동 분석
처리 조건 당 라스 형질전환된 세포 2× 106을 플레이팅한지 24 시간 후, 파르네실화 억제제를 다양한 농도로 가하였다. 18시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.5% 소듐데옥시콜레이트 및 0.1% SDS (소듐 도데실술페이트), pH 7.4를 함유하는 인산 완충된 염수에서 수개의 프로테아제 억제제 (PMSF (페닐메틸술포닐플루오라이드), 안티페인, 루펩틴, 펩스타틴 A 및 아프로티닌, 각각의 농도가 1 ㎍/㎖임)의 존재 하에 용해시켰다. v-H-라스 Ab-2 (온코진 사이언스(oncogene science)의 Y13-259 항체) 3 ㎍을 가하여서 라스 단백질을 상등액으로부터 면역침전화하였다. 밤새 면역침전화한 후, 50% 단백질 G-세파로즈 슬러리 (파르마시아) 30 ㎕을 가하고 45분 동안 인큐베이션하였다. 펠릿을 5% β-메르캅토에탄올을 함유하는 2X 트리스-글리신 로딩 완충액(노벡스(Novex))에 재현탁시킨 후, 5분 동안 비등시켜서 변성화한 후, 14% 트리스-글리신 SDS 겔 상에서 전기영동시켰다. 웨스턴 전이법을 사용하여, 단백질을 니트로셀룰로오즈막으로 전이시키고, 차단 완충액으로 차단시켰다. 1차 항체 (온코진 사이언스의 pan-ras Ab-2)로 밤새 인큐베이션한 후, 항 쥐의 HRP(양고추냉이 퍼옥시다제) 컨쥬게이트 2차 항체(아머샴)를 사용하여 라스단백질을 검출하였다. ECL법(증진된 화학발광법)(아머샴)을 사용하여 블롯을 전개시켰다.
클론 분석 (6-웰 플레이트)
실제 시험에 들어가기 전에 해야할 것들은 다음과 같다:
1) 밀리-Q 물에서 1.5% 박토 한천 제조 및 오토클레이브
2) 하기의 성분들을 혼합하여 페놀 레드 부재 하에 2X DMEM-HG 500 ㎖ 제조:
DMEM 염기 분말 (시그마 D-5030) 1병
글루코오즈 4.5 g
탄산나트륨 3.7 g
피루브산나트륨 0.11 g
200 mM L-글루타민 (시그마 G-7513) 20 ㎖
펜-스트렙(기브코BRL 제15140-023호) 1 ㎖
HCl으로 pH 7.1로 조절하고 여과 멸균한다.
1. 후드에서 이동 수조 (가열 플레이트 상에서 온도계가 달린 물 비이커)를 설치하였다. 물의 온도를 37℃ 내지 43℃로 유지하였다.
2. 1.5% 박토 한천을 약 2분 동안 완전히 용융될 때까지 오토클레이브하였다. 사용하기 전에 약간 냉각되도록 방치하였다 (가열 플레이트 상에 병을 설치함으로써 재고체화되는 것을 막을 수 있다).
3. 하부층 (0.6% 한천) 상부층(0.3% 한천)
20% 송아지의 혈청 20% 송아지의 혈청
40% 2X DMEM 50% 2X DMEM
40% 박토 한천 (1.5%) 20% 박토 한천 (1.5%)
10% 멸균 H2O × ㎕ 셀 현탁액 (5000 세포/웰)(H61 세포: NIH 형질전환된 3T3 H-라스 세포)
각 층의 부피에 따라, "수조"에서 떠다닐 수 있는 원뿔형 튜브 50 ㎖ 또는 원형 튜브 200 ㎖을 사용한다.
4. 가온된 한천/배지 1 ㎖을 웰에 가한 후, 피펫의 팁을 사용하여 한천/배지가 완전히 바닥을 덮도록 분산시킨다. 다음 웰에서 이를 반복한다. 피펫 내의 마지막 ㎖은 거품이 생기므로 웰에 가하지 않도록 하여 각 웰에 하부층 한천/배지 1 ㎖을 가한다.
5. 플레이트를 하부층이 고체화될 때까지 실온에서 약 5분 동안 방치하였다.
6. 멸균 팔콘 2054 (12× 75 mm) 튜브에 표시를 하고, 적절한 부피의 약제 용액을 가하였다.
7. 한천/배지 1 ㎖ 당 DMSO 또는 약제 용액 4 ㎕을 적절한 튜브에 분취한 후, 한천/배지/세포를 각 튜브에 가하였다. 언제나 실제로 요구되는 것 보다 1 ㎖ 더하여 가하였다. 피펫으로 조심스럽게 혼합하고, 각 웰의 중심에 1 ㎖을 가하였다. 상부층은 점성이 낮아서 일반적으로 별다른 도움없이도 하부층으로 분산될 것이다. 필요하다면, 플레이트의 면을 가볍게 회전시켜서 상부층이 골고루 하부층 위로 분산되도록 한다.
8. 플레이트를 5 또는 10분 동안 실온에서 방치하여 고체화한 후, 5% CO2, 37℃ 인큐베이터에 넣었다.
9. 13일째, INT(밀리-Q H2O 중의 테트라졸륨 1 ㎎/㎖, 필터 여과됨) 0.5 ㎖을 가하고, 플레이트를 인큐베이터에 다시 넣었다.
10. 콜로니를 계수하였다.
하기 표의 데이타는 본 발명의 화합물의 라스 단백질에 대한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성, 겔 이동에서의 활성 및 클론 분석 결과를 나타낸다.
생체내 분석
실시예 15의 화합물을 누드 마우스에서의 H61 종양 세포 이종이식체의 증식 억제능에 대해 시험하였다. H61 세포는 사람 H-라스의 활성화된 변이체 형태로 형질감염되어 악성 상태로 형질전환된 섬유아세포이다. H61 종양의 10 내지 30 ㎎ 단편을 누드 마우스의 측부 중 SC(피하내)로 투과침을 사용하여 실험 당일날 접종하였다. 쥐를 처리군에 따라 나눈 후, 10% 크레모포/10% 에탄올/80% 물에 현탁된 실시예 15의 화합물을 실험한지 3일 내지 17일 째에 피하 주사하였다. 실험한지 12일째에, 중심부의 대조구 종양은 캘리퍼(caliper) 측정에 의해 측정된 바에 의해 1958 ㎎이었다. 125 ㎎/㎏/주사 투여량의 실시예 15의 화합물로 처리된 동물에서의 중심부 종양은 106 ㎎이었고, 이는 종양 증식이 95% 억제됨을 나타낸다. 처리된 시료는 또한 125 및 78 ㎎/㎏/주사 투여량에서 종양 증식을 상당히 억제하는 것과 부합되게 종양 증식을 유도하였다. 이 투여량은 숙주에서 최소한의 독성을 지니거나 또는 무독성이어서 허용된다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R21은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    RQ는
    이고,
    n은 0 또는 1이고,
    A는 -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa,, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', -SO2Ra, -CONRaRa'', 또는이고,
    Ra, Ra'및 Ra''는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
    R1, R2및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R3은, -(CH2)m-헤테로아릴,, -(CH2)m-나프틸, -(CH2)m-(Rb로 치환된 헤테로아릴) 또는 C1-C6알킬이고,
    t는 2 내지 6이고,
    Rb는 -O-페닐, -O-벤질, 할로겐, C1-C6알킬, 수소, -O-C1-C6알킬, -NH2, -NHRa, -NRaRa',, -OH, -CF3, -NO2,, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, -O(CH2)m-헤테로아릴, , -O-(CH2)yNRaRa', -(CH2)m-아릴, -O-(CH2)m-아릴, -(CH2)m-헤테로아릴, -O-(CH2)m-시클로알킬, 또는 -(CH2)m-시클로알킬이고,
    y는 2 또는 3이고,
    R5는
    ,
    ,
    이고,
    Ri, Rg및 Rh는 독립적으로 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CN, -OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-페닐, -O-벤질,, -NH2, -NHRa, -NRaRa',, -O-(CH2)yNRaRa', -OH, -CF3, -NO2,,, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO 또는 -OCOCH3이고,
    Rc, Rd, Re및 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, -(CH2)m-페닐, 수소, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-NH2, 또는 -CN이다
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 수소이고, R4는 수소이고, R21은 수소 또는 CH3이고,
    A는또는인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R3은또는 -CH2-CH(CH3)2이고,
    R1은 수소이고, R2는 수소이고, R4는 수소이고, R21은 수소 또는 CH3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R5가
    (여기서, Ri는 수소, Cl, Br, F 또는 NH2임)인 화합물.
  5. 화학식 II의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 II>
    상기 식 중에서,
    R6은 -O-벤질, -NH-벤질 또는이고,
    R21은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소 또는 메틸이고,
    R8은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -O-벤질, -OC1-C6알킬, -CF3, -OH, -O-(CH2)m-피리딜 또는 페닐이고,
    R10, R11, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)m페닐이고,
    각각의 m은 독립적으로 0 내지 3이고,
    R12는또는이고,
    Rj, Rk, 및 Rl은 독립적으로 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -NHRa또는 -NH2이다.
  6. 제5항에 있어서, R11및 R14가 메틸인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R8이 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  8. 화학식 III의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 III>
    상기 식 중에서,
    X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
    R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, -OC1-C6알킬, 페닐, -O-(CH2)m-피리딜 또는 C1-C6알킬이고,
    m은 0 내지 3이고,
    R16은 페닐, 수소 또는 C1-C6알킬이다.
  9. 화학식 IV의 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    <화학식 IV>
    상기 식 중에서,
    X는 NH, O 또는 -N(CH3)이고,
    R15는 -O-벤질, -CF3, 수소, 할로겐, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 페닐, 또는 -O-(CH2)m-피리딜이고,
    R16및 R16'는 C1-C6알킬이고,
    m은 0 내지 3이고,
    R21은 수소 또는 메틸이다.
  10. 제1항의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 조성물.
  11. 제5항의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 조성물.
  12. 제6항의 화합물을 포함하는 제약학적으로 허용 가능한 조성물.
  13. 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험성이 있는 환자에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 또는 예방 방법.
  14. 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험성이 있는 환자에게 제5항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 또는 예방 방법.
  15. 재협착증 환자 또는 재협착증의 위험성이 있는 환자에게 제6항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 재협착증의 치료 또는 예방 방법.
  16. 암 환자에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  17. 암 환자에게 제5항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  18. 암 환자에게 제6항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
  19. (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-(페네틸-카르바모일메틸)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-[[2-벤질옥시-에틸카르바모일]-메틸]-[4-클로로벤질]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-프로필-카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-[(4-벤질옥시-벤질)-[(2,2-디페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일]-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르, 및
    (S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, 암이 폐암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유방암 또는 방광암인 방법.
  21. (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르인 화합물.
  22. (S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{비페닐-4-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(S)-(1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(R)-(1-메틸-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로-페닐)-2-페닐-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-에틸-2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(2-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-{(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-[[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-(4-트리플루오로메틸-벤질)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-2-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{벤질-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(4-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-시아노-2-페닐에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-[1-[{[2-(2-아미노-페닐)-프로필카르바모일]-메틸}-(4-벤질옥시-벤질)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[4-(피리딘-3-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 및
    (S)-[1-{시클로헥실메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르인 화합물.
  23. (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-플루오로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-브로모-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸}-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-N-[(2-페닐프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-플루오로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{벤질-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-N-(4-벤질옥시-벤질)-2-(3-벤질-우레이도)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-페닐-부틸카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-[1-{(4-브로모-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(3-클로로-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{나프탈렌-1-일메틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-3-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-2-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메틸-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-디메틸아미노-벤질)-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-히드록시-2-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-((4-벤질옥시-벤질)-{[2-(2-클로로페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸)-카르밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르,
    (S)-[1-{(4-클로로-벤질)-[1-(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-에틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(4-메틸-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-(2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(2-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(3-벤질-3-메틸-우레이도)-N-(4-클로로벤질)-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{(3-메톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-[2-(피리딘-4-일메톡시)-벤질]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 및
    (2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르인 화합물.
  24. (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-페닐-펜틸-카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-[{[2-(2-아미노-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-(4-벤질옥시-벤질)-카르바모일]-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 푸란-2-일메틸 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 1H-이미다졸-4-일메틸 에스테르,
    (S)-2-(3-벤질-우레이도)-N-(4-클로로-벤질)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-[1-{(4-벤질옥시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 4-메톡시-벤질 에스테르,
    (S)-2-(3-벤질-티오우레이도)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-(4-메틸-벤질)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-2-아세틸아미노-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(3H-이미다졸-4-일)-N-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-프로피온아미드,
    (S)-2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-피리딘-4-일메틸-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-{2-(3H-이미다졸-4-일)-1-[(4-요오도-벤질)-(페네틸카르바모일-메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-아미노-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{(4-에톡시-벤질)-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르,
    (S)-[1-{[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-벤질-[(2-메틸-2-페닐-프로필카르바모일)-메틸]-카르바모일}-2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르, 및
    (2-(1H-이미다졸-4-일)-1-{이소부틸-[(2-메틸-2-페닐-프로필 카르바모일)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르인 화합물.
  25. 바이러스 감염 환자에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  26. 바이러스 감염 환자에게 제5항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  27. 바이러스 감염 환자에게 제6항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법.
  28. 건선 환자에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법.
  29. 건선 환자에게 제5항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법.
  30. 건선 환자에게 제6항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법.
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