SK161098A3 - Inhibitors of protein farnesyl transferase - Google Patents

Inhibitors of protein farnesyl transferase Download PDF

Info

Publication number
SK161098A3
SK161098A3 SK1610-98A SK161098A SK161098A3 SK 161098 A3 SK161098 A3 SK 161098A3 SK 161098 A SK161098 A SK 161098A SK 161098 A3 SK161098 A3 SK 161098A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
ethyl
imidazol
carbamoyl
phenylpropylcarbamoyl
Prior art date
Application number
SK1610-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Ellen Myra Dobrusin
Annette Marian Doherty
James Stanley Kaltenbronn
Daniele Marie Leonard
Dennis Joseph Mcnamara
Judith Sebolt-Leopold
Kevon Ray Shuler
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK161098A3 publication Critical patent/SK161098A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa môžu používať v lekárstve na liečbu, profylaxiu alebo inak nekontrolovanej alebo abnormálnej proliferácie ľudských tkanív. Predkladaný vynález sa týka najmä zlúčenín, ktoré inhibujú enzým farnesyltransferázu, o ktorom sa zistilo, že aktivuje proteíny ras, ktoré spätne aktivujú delenie buniek, čo má za následok rakovinu a restenózu.
Doterajší stav techniky
Protein ras (alebo p21) sa široko skúma, pretože sa zistilo, že mutantné formy sa nachádzajú v 20 Ϊ väčšiny typov rakoviny u ludí a viac ako 50 % rakoviny hrubého čreva a podžalúdkovej žlazy (Gibbs J. B., Celí, 1991; 65:1, Cartwright T. a kol., Chimica Oggi., 1992; 10:26). Tieto mutantné proteíny ras sú nedostatočné v schopnosti regulácie spätnej väzby, ktorá je prítomná v prírodnom ras a táto nedostatočnosť sa spája s ich onkogénnym pôsobením, pretože schopnosť stimulovať normálne delenie buniek sa nemôže regulovať bežnými endogénnymi regulačnými faktormi. Posledné objavy, že premena účinnosti mutantného ras je kriticky závislá od posttranslačných modifikácií (Gibbs J. a kol., Microbiol. Rev., 1989; 53:171), odhalili dôležitý aspekt funkcie ras a identifikovali nové vyhliadky pre terapiu rakoviny.
Okrem rakoviny existuje rad stavov nekontrolovanej proliferácie buniek, ktorá sa môže vzťahovať na nadmernú expresiu a/alebo funkciu proteínov ras. Postchirurgická vaskulárna restenóza je takým stavom. Použitie rôznych chirurgických revaskularizačných techník, ako je bypas vény safény, transplantácia, endarterektómia, a transluminálna koronárna angioplastika, sú často sprevádzané komplikáciami spôsobenými nekontrolovaným rastom neointimálneho tkaniva, známymi ako restenóza. Biochemické príčiny restenózy sú ťažko pochopitelné a implikoval sa rad rastových faktorov a protoonkogénov (Naftilan A. J. a kol., Hypertension, 1989; 13:706 a J. Clin. Invest., 83:1419; Gibbons G. H. a kol., Hypertension, 1989; 14:358; Satoh T. a kol., Molec. Celí. Biol., 1993; 13:3706). Skutočnosť, že o proteínoch ras je známe, že sú zapojené do procesov delenia buniek, ich robí kandidátmi na intervenovanie v rade situácií, kedy sa bunky delia nekontrolovane. V priamej analógii k inhibícii rakoviny súvisiacej s mutantným ras má blokáda alebo postupy závislé od ras majú potenciál na zníženie alebo elimináciu nevhodnej proliferácie tkaniva spojenej s restenózou, najmä v tých prípadoch, kedy zvyčajná expresia a/alebo funkcia ras je zväčšovaná faktormi stimulátorov rastu.
Pôsobenie ras je závislé od modifikácie proteínov, aby došlo k asociácii s vnútornou plochou plazmatickej membrány. Na rozdiel od iných proteínov asociovaných s membránou proteíny ras nemajú konvenčné transmembránové alebo hydrofóbne sekvencie a sú spočiatku syntetizované v cytosolovej rozpustnej forme. Membránová asociácia proteínu ras je aktivovaná radom posttranslačných procesných stupňov, ktoré sú signalizované karboxylom zakončenej sekvencie aminokyselín, ktorá sa rozpoznáva proteínom farnesyltransferázou (PFT).
Táto zhodná sekvencia sa skladá z cysteinového zvyšku umiestneného štyri aminokyseliny od karboxylového zakončenia, nasledované dvoma lipofilnými aminokyselinami a C-koncovým zvyškom. Sulfhydrylová skupina cysteinového zvyšku je alkylovaná farnesylpyrofosfátom v reakcii, ktorá je katalyzovaná proteínovou farnesyltransferázou. Nasledovnou prenyláciou sa tri C-koncové aminokyseliny štiepia endoproteázou a novo odhalená alfakarboxylová skupina prenylovaného cysteínu sa metyluje metyltransferázou. Enzymatické spracovanie proteínov ras, ktoré začne s farnesyláciou, umožní proteínu asociovať s bunkovou membránou. Mutačná analýza onkogénnych proteínov ras indikuje, že posttranslačné modifikácie sú podstatné pre transformačnú účinnosť. Nahradením zhodnej sekvencie cysteinového zvyšku inými aminokyselinami sa získa protein, ktorý už nie je ďalej farnesylovaný, stráca schopnosť migrácie do bunkovej membrány a nemá schopnosť stimulovať proliferáciu buniek (Hancock, J. F. a kol., Celí, 1989; 57:1617, Schafer W. R. a kol., Science, 1989; 245:379, Casey, P. J., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 1989; 86:8323).
Nedávno sa proteínové farnesyltransferázy (PFTs), uvádzané aj ako farnesylproteíntransferázy (FPTs), identifikovali a špecifický PFT z potkanieho mozgu sa čistil do homogenity (Reiss Y. a kol., Bioch. Soc. Trans., 1922; 20:48788). Enzým sa charakterizoval ako heterodimér zložený z jednej alfa-podjednotky (49kDa) a jednej beta-podjednotky (46kDa), obidve sú žiaduce pre katalytickú účinnosť. Vysoká úroveň expresie cicavčieho PFT v bakulovírusovom systéme a čistenie rekombinantného enzýmu v aktívnej forme sa taktiež uskutočnilo (Chen W. J. a kol., J. Biol. Chem., 1993; 268:9675) .
*
Zistenie, že funkcia onkogénnych proteinov ras je kriticky závislá od ich posttranslačného spracovania, vo svetle hore uvedeného zabezpečuje spôsoby rakovinovej chemoterpaie inhibiciou procesných enzýmov. Identifikácia a izolácia proteínovej farnesyltransferázy, ktorá katalytzuje adíciu farnesylovej skupiny na proteíny ras, zabezpečuje slubné ciele pre také intervenpovanie. 0 inhibítoroch farnesyltransferázy ras sa v niekoľkých predchádzajúcich článkoch uvádza, že majú protirakovinovú účinnosť.
Činidlá inhibítorov ras oôsobia inhibíciu farnesyltransferázy, enzýmu, ktorý zakotvuje proteínový produkt génu ras k bunkovej membráne. Úloha mutácie ras v meniacich sa rastových signáloch v rakovinových bunkách sa spolieha na protein, ktorý je v bunkovej membráne, takže spoločne s inhibovanou farnesyltransferázou bude protein ras zostávať v cytosole a bude neschopný prenášať rastové signály; tieto skutočnosti sú v literatúre veími dobre známe.
Je známe, že peptidomimetický inhibítor farnesyltransferázy B956 a jeho metylester B1086 pri 100 mg/kg inhibujú rast nádoru s ľudským prsným karcinómom EJ-1, ľudským fibrosarkómom HT1080 a ľudskými kolónovými karcinómovými xenoimplantátmi u holých myší (Nagasu, T. a kol., Cancer Res., 1995; 55:5310-5314). Ďalej je známe, že inhibícia rastu nádoru s B596 koreluje s inhibiciou ras posttranslačného spracovania v nádore. O iných inhibítoroch farnesyltransferázy ras je známe, že špecificky chránia spracovanie ras a membránovú lokalizáciu a sú účinné pri obrátení transformovaného fenotypu buniek obsahujúcich mutantný ras (Sepp-Lorenzino L. a kol., Cancer Res., 1995; 55:5302-5309).
V inej správe (Sun J. a kol., Cancer Res., 1995; 55: 4243-4247) sa uvádza, že inhibítor farnesyltransferázy ras FTI276 selektívne blokuje rast nádoru u holých myší ludského pľúcneho karcinómu s mutáciou K-ras a deléciou p53. V ďalšej správe sa uvádza, že denné podávanie inhibítora farnesyltransferázy ras L-744,832 spôsobuje regresiu nádoru prsných a salivárnych karcinómov v ras transgénnej myši (Kohl a kol., Náture Med., 1995; 1(8); 792-748). Tak majú inhibítory farnesyltransferázy ras uspokojivé výsledky pri určitých formách rakoviny, najmä tých, ktoré sú závislé od onkogénnych ras pre svoj rast. Avšak je velmi dobre známe, že ľudská rakovina sa často prejavuje, keď dôjde k výskytu niekoľkých mutácií v dôležitých génoch, pričom jeden alebo niekoľko z nich je zodpovedných za reguláciu rastu a za metastázy. Jednotlivá mutácia nemusí byť dostatočná na podporu rastu a iba až po dvoch alebo troch mutáciách dochádza k tomu, že nádor sa rozvíja a rastie. Je preto ťažké určiť, ktoré z týchto mutácií majú primárny význam v riadení rastu v partikulárnom type rakoviny. Tak môžu mať inhibítory farnesyltransferázy ras terapeutickú užitočnosť v nádoroch závislých nielen od onkogénnych ras pre ich rast. Zistilo sa napríklad, že rôzne FT-inhibítory ras majú antiproliferačné účinky in vivo proti nádorom bujnejúceho typu alebo mutantného ras (Sepp-Lorenzio, vyššie). Ďalej je tu niekoľko proteínov závislých od ras, ktoré sú prenylované. Proteíny, ako je R-Ras2/TC21, sú závislé od ras, ktoré sú prenylované in vivo farnesyltransferázou aj geranylgeranyltransferázou I (Karboni a kol., Oncogone, 1955; 10:1905-1913). Preto by mohli inhibítory farnesyltransferázy ras blokovať aj prenyláciu hore uvedených proteínov a následkom toho by mohli byť užitočné pri inhibícii rastu rakoviny riadeného ostatnými onkogénmi.
S ohľadom na restenózu a vaskulárne proliferačné choroby sa zistilo, že inhibícia bunkového ras chráni proliferáciu hladkého svalu po vaskulárnom poškodení in vivo (Indolfi C. a kol., Náture Med., 1995; 1(6): 541-545). Táto správa definitívne podporuje úlohu inhibitorov farnesyltransferázy pri tejto chorobe ukazujúc inhibíciu akumulácie a proliferácie vaskulárneho hladkého svalu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R znamená vodík alebo Ci-Cgalkyl; rQ znamená (CH2>n
alebo (c?2)n ^-Cg alkyl
C-L-Cg alkyl n je O alebo i
A je -CORa, -CO2Ra'f -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa',
O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa alebo -C-NRaRa'';
Ra, Ra' a R a'' je nezávisle C-^Cg alkyl,
- (CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, alebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 je nezávisle vodík alebo Cj-Cg alkyl;
-(CH2)m-heteroaryl, (CH2)m“nafty1'
-CH2)m-(heteroaryl substituovaný Rb) alebo C^-Cg alkyl; t je 2 až 6;
R*3 je -O-fenyl, -O-benzyl, halogén, Cj-Cg alkyl, vodík,
-O-C1-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
0 0 II 1! -CCj-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, 0 -cf3, -no2, -COH,
0 -COC-L-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, 0 II -CH2PO3H2, -CO aryl,
-CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, alebo
0 II a a i -0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa 0 ' 11 a , -NH-C-R3,
-O- (CH2)yNRaRa' , -O- (CH2)m-cykloalkyl,
- (CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, - (CH2)m-aryl alebo -(CH2)m-heteroaryl;
y je 2alebo 3;
R5 je
R1, RS a Rh j e nezávisle vodík, halogén, -OC^-Cg alkyl,
C^-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
II _ ,
-NH-C-Ra, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -o-benzyl, -NH2, -NHRa, -NRaRa ,
0
-O-(CH2)yNRaRa', -C-C1-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
0 O
U II II
-N02, -COH, -COC-L-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3,
-SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Rc, R^, Re a R^ je nezávisle C^-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, - (CH2)m-cykloalkyl alebo -CN a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory (liečiv.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca I
2 4 21
R je vodík, R je vodík, R je vodík, R je vodík alebo
CH3; a
A je
V ďalšom výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca I
alebo -CH2-CH(CH3)2.
2 4 21
R je vodík, R je vodík, R je vodík, R je VOdík alebo
CH3.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca I
R5 je
kde rÍ je vodík, Cl, Br, Falebo NH2.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
Ci-Cgalkyl
I g
R je -O-benzyl, -NH-benzyl alebo -N-benzyl;
R je vodík alebo metyl;
R je vodík alebo metyl;
g
R je vodík, halogén, Cj-Cgalkyl, O-benzyl, -OCi-Cgalkyl,
-CF3, -OH, -O-(CH2)m- pyridyl alebo fenyl; rIO, r11 R13 a je nezávisle vodík, Ci-Cgalkyl alebo
-(0Η2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R3
alebo
R3
-R^ ; a:
R1 ΐ k 1
R ζ R a R je nezávisle vodík, halogén, -OCi-Cgalkyl, £
Ci-Cgalkyl, NHR alebo NH2 a ich farmaceutický použiteľné soli, estery, amidy, prekurzory liečiv.
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca II t,14 X 4. n
R a R znamená metyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného 8 vzorca II R je metyl alebo metoxyskupina.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde X je NH, 0 alebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OCi-C6alkyl, fenyl,
-O-(CH2)nTPyridyl alebo Ci-Cgalkyl;
m je 0 až 3; a 16
R je fenyl, vodík alebo Ci-Cgalkyl, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde X je NH, 0 alebo -N(CH3);
R je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, Ci-Cgalkyl, -O-Ci~
Côalkyl, fenyl alebo -O-(CH2)m~pyridyl;
16'
R a R je Ci~C6alkyl;
m je 0 až 3; a 21
R je vodík alebo metyl, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu sú farmaceutický prijateľné prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, II, III alebo IV.
Vynález zahŕňa aj spôsoby liečenia alebo prevencie restenózy, kde tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ohrozený restenózou.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečenia rakoviny, kde tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV pacientovi ktorý má rakovinu.
Vynález d’alej zahŕňa spôsob liečenia psoriázy, kde tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV pacientovi ktorý má psoriázu.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečenia vírusovej infekcie, kde tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV pacientovi, ktorý má vírusovú infekciu.
Vo výhodnom uskutočnení je rakovina rakovinou pľúc, ra kovinou hrubého čreva, rakovinou prsníka, rakovinou podžalúdkovej žlazy, rakovinou štítnej žľazy alebo rakovinou močového mechúra.
V najvýhodnejšom uskutočnení sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo IV benzylester kyseliny (S)-[1-t(4-benzyloxybenzyl)-(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-[[2-benzyloxyetylkarbamoyl]metyl]-[4-chlórbenzyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2,2-dife nyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl] karbamovej;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid; benzylester kyseliny (S)-[l-{bifenyl-4-ylmetyl-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{bifenyl-4-ylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-([2-(2fluórfenyl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-pyridin-2-yl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2brómfenyl)etylkarbamoyl]metyl}karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(1-metyl2-fenyl)etylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenyl2-pyridin-2-yletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(1H-imidazol 4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylbutylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl] karbamovej;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-fluórbenzylbenzyl)-[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-[{(2-(2-aminofenyl)propylkarbamoyl]metyl}-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl]-2H-(3H-imidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-fluórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-(benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlórfenyl)-2-fenyletylkarbamoyl]metyl}karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-etyl-2 fenylbutylkarbamoyl)metyl}karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylJpropiónamid;
(S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl)-N-[(2-fenylbutylkarbamoyl)metylJpropiónamid;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(2-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-brómbenzyl)-[(2-fenylpropyl karbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(3-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-chlórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlórfenyl)propylkarbamoyl)metyl]karbamoyl) -2- (lH-imidazol4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-metoxy benzyl) -[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]etyl] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2f enylpropylkarbamoyl) metyl ] - [ 4- (pyridin-4-ylmetoxy) benzyl ] karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metoxy benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl] - [4- (pyridin-3-ylmetoxy) benzyl] karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{naftalén1-ylmetyl- [ (2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}etyl] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenyl propylkarbamoyl)metyl]-(4-trifluórmetylbenzyl)karbamoyl]etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-3-ylmetylkarbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-2-ylmetoxy) benzyl]karbamoylJ etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metoxy benzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-kyano2-fenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl 2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-2-ylmetylkarbamoyl} etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metylbenzyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl ] karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-l-{(4-dimetylaminobenzyl-[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-{lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl
2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (2-(l-imidazol-4-yl)-1-{izobutyl-[(2fenylpropylkarbamoyl)mety1]karbamoyl}etyl]karbamovej; benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl-[(2-metyl-2 fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
(S) -2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl-[(2-hydroxy 2-fenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metoxy benzyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl-{[2-(2chlórfenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
tiofen-3-ylmetylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)-etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-chlórbenzyl-[1-(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)etyl]karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metylbenzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-metoxy benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoylΙέ tyl] -karbamovej ;
(S)-2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-chlórbenzyl)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metoxy benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}metyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl 2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[2-pyridin-4-ylmetoxy)benzyl] karbamoyl}etyl)karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(l-{cyklohexylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-{[2-(4-benzyloxyfenyl)etyl]-[(2 metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-l-{[4-metoxy fenyletyl]-((2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl)karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[1-[{[2-(2-aminofenyl)etylkarbamoyl]metyl}-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl]-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
benzylester kyseliny (2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{izobutyl-[(2f enylpropylkarbamoyl) metyl] -karbamoyl] etyl) karbamovej; benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl) -[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl) metyl ] karbamoyl} -2- (3-metyl-3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (1-metyl-lHimidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
furan-2-ylmetylester kyseliny (S)-[ 1-{(4-benzyloxybenzyl)[(2-mety1-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
tiofen-2-ylmetylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
pyridin-3-ylmetylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl) [(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
lH-imidazol-4-ylmetylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl) - [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl)-2 (3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
(S)-2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-chlórbenzyl) -3-(3Himidazol-4-yl) -N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
4-metoxybenzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl)-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
(S)-2-(3-benzyltioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-metylbenzyl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] propiónamid;
(S)-2-acetylamino-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(3H-imidazol-4yl) -N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
benzylester kyseliny (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl
2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-4-ylmetylkarbamoyl}etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jódbenzyl)-(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl)etyl]karbamovej; benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-aminobenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-etoxybenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
benzylester kyseliny (S)-[l-{[4-(2-dimetylaminoetoxybenzyl] [(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-etyl]karbamovej ; a benzylester kyseliny (2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{izobutyl-[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej.
Podrobný opis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R21 znamená vodík nebo Cj-Cg alkyl; Rq znamená
-<™2>n
alkyl n je 0 alebo l
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa alebo -íl-NRaRa' ' ;
Ra, Ra' a R'a'' je nezávisle C1-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, alebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 je nezávisle vodík alebo C-^-Cg alkyl;
R3 je (CH9)
2'm
, -(CH2)m-heteroaryl, (£H2)t o
, -(CH2)m-naftyl,
2H-CH2)m- (heteroaryl substituovaný Rb) alebo C-^Cg alkyl;
až 6;
0-fenyl, -O-benzyl, halogén, C^-Cg alkyl , vodík,
-O-Ci-C6 alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa' /
0 0 0
II II II
-CC-L-C6alkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, - no2, -COH,
0 II -COC^Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, 0 II -CO aryl,
-cf2cf3, -SO2Ra, -SO2NRaRa , -CHO, -OCOCH3 alebo
-O(CH2) m- 0 11 = =t -heteroaryl, -CNRaRa , -NH- 0 C-Ra,
-O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl alebo -(CH2)m-heteroaryl;
y je 2alebo 3;
R5 je
alebo
Q
R1, Rg a Rh je nezávisle vodík, halogén, -OCj-Cg alkyl, ^-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
O 11 a
-NH-C-R, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa,0 O
-O-(CH2)yNRaRa', -C-CjL-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
0 O
II H II
-N02, -COH, -COCj-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO alebo OCOCH3 a
Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle ^-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, - (CH2)m-cykloalkyl alebo -CN a ich farmaceutický prijateiné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
NRaRa
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde
Ci-Cgalkyl
I
R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl alebo -N-benzyl; 21
R je vodík alebo metyl; 7
R je vodík alebo metyl;
g
R je vodík, halogén, Ci-Cgalkyl, O-benzyl, -OCi-Cgalkyl,
-CF3, -OH, -O-(CH2)m -pyridyl alebo fenyl; rIO a je nezávisle vodík, Ci-Cgalkyl alebo
-(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
i k 1
RJf R a R je nezávisle vodík, halogén, -OCi-Cgalkyl, a
Ci~C6alkyl, -NIíR alebo NH2 a ich farmaceutický použitelné soli, estery, amidy, prekurzory liečiv.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde X je NH, O alebo -N(CH3);
R je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OCi-Cgalkyl, fenyl
-O-(CH2)m -pyridyl alebo Ci-Cgalkyl;
m je 0 až 3; a
R je fenyl, vodík alebo Ci-Cgalkyl, a ich farmaceutický prijatelné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde
X je NH, 0 alebo -N(CH3);
r!5 je benzyl, -CF3, vodík, halogén, Ci-Cgalkyl, -Ο-Οχ-Οβalkyl, fenyl alebo -O-(CH2)m“Pyriďyl;
R a R je Ci-C6alkyl;
m je 0 až 3; a 21
R je vodík alebo metyl, a ich farmaceutický prijatelné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
Výraz „alkyl znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodí kový zvyšok obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka a zahŕňa naprí28 klad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a pod.
Výraz „cykloalkyl znamená nasýtený uhľovodíkový cyklický zvyšok, ktorý obsahuje 3 až 7 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl a pod.
Výraz „aryl znamená aromatický cyklický zvyšok, ako napríklad fenyl, 5-fluórfenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl, O-alkyl a S-alkyl,
OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2,
NHCO-alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-alkyl, (CH2)mSO3H, (CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(alkyl)2, (CH2)mSO2NH2, a (CH2)mSO2NH-alkyl, aikyi ma význam definovaný vyššie a m = 0, 1, 2 alebo 3.
Výraz „heteroaryl znamená heteroaromatický cyklický zvyšok, ktorým je napríklad 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3furyl, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indoxylová skupina, nesubstituovaný alebo substituovaný 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny substituentov opísanými vyššie pre aryl.
Symbol „- znamená väzbu.
Výraz „pacient znamená všetky živočíchy, vrátane ľudí. Príklady pacientov zahŕňajú ľudí, kravy, psov, mačky, kozy, ovce a ošípané.
„Terapeuticky účinné množstvo je množstvo zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré po podaní pacientovi zlepší symptómy vírusovej infekcie, restenózy, rakoviny, aterosklerózy, psoriázy, endometriózy alebo zabráni restenóze alebo ateroskleróze. Terapeutické množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môže odborník ľahko stanoviť podaním určitého množstva zlúčeniny pacientovi a pozorovaním výsledku. Ďalej odborníci sú dobre oboznámení s identifikáciou pacientov s rakovinou, vírusovými infekciami, restenózou, aterosklerózou, psoriázou alebo endometriózou alebo ktorí sú v nebezpečenstve restenózy alebo rakoviny.
Výraz „rakovina zahŕňa, ale bez obmedzenia, nasledujúce rakoviny:
prsníka;
vaječníka;
hrdla;
prostaty;
semenníkov;
pažeráka;
glioblastóm;
neuroblastóm;
žalúdka;
kože, keratoakantóm;
pľúc, epidermoidný karcinóm, karcinóm veľkých buniek, adenokarcinóm;
kostí;
hrubého čreva, adenokarcinóm, adenómj pankreasu, adenokarcinómu t
štítnej žľazy, folikulárny karcinóm, nediferencovaný Jcarcinóm, papilárny karcinóm/ seminóm;
melanóm;
sarkóm;
karcinóm mechúra;
karcinóm pečene a žlčových ciest;
karcinóm obličiek;
myeloidné poruchy;
limfoidné poruchy, Hodgkinsonova;
bukálnej dutiny a farynxu (ústny), pery, jazyka, úst, farynxu;
tenkého čreva;
kolónu-rekta, hrubého čreva, rekta; moku a centrálneho nervového systému; a leukémie.
Výraz „farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv, ako sa tu používa, zahŕňa karboxylátové soli, adičné soli aminokyselín, estery, amidy alebo prekurzory liečiv zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú v rozsahu lekárskeho mienenia vhodné na použitie v kontakte s tkanivami pacientov bez nežiaducej toxicity, podráždenia, alergických odpovedí a pod., pri úmernom pomere prospech/riziko a účinné pri zamýšľanom použití, a taktiež obojaké formy, kde je to možné, zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Výraz „soli sa týka relatívne netoxických, anorganických a organických kyslých adičných solí zlúčenín podľa vynálezu. Tieto soli sa môžu pripraviť in situ počas finálnej izolácie a čistenia zlúčenín alebo separátne reakciou čistej zlúčeniny vo forme voľnej zásady s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou a izoláciou takto vzniknutej soli. Reprezentatívne soli zahŕňajú hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftolát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfátové soli a pod. Tieto soli obsahujú katióny založené na alkalických kovoch a kovoch alkalických zemín, ako je sodíkový, lítiový, draslíkový, vápnikový, horčíkový a pod. katión, ako aj netoxické amóniové, kvartérne amóniové a amínové katióny, vrátane, ale bez obmedzenia, amónia, tetrametylamónia, tetraetylamónia, metylamínu, dimetylamínu, trimetylamínu, trietylamínu, etylamínu a pod. (viď napríklad S. M. Berge a kol., „Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1997; 1-19, tu uvádzané ako odkaz.
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických esterov zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú Ci~C6alkylestery, kde alkylová skupina je s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Prijateľné soli zahŕňajú aj C5-C7cykloalkylové estery a taktiež arylalkyové estery, ako je bez obmedzenia benzyl. Výhodné sú Ci-C4alkylové estery. Estery zlúčenín podľa vynálezu sa pripravia konvenčnými spôsobmi.
Príklady farmaceutický prijateľných netoxických amidov zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú amidy odovdené od amoniaku, primárne Ci-Cgalkylamíny a sekundárne Ci-C6dialkylamíny, kde alkylová skupina je s priamym alebo rozvetvenýn reťazcom. V prípade sekundárnych amínov môže byť amín vo forme 5- alebo 6-článkového hetrocyklu obsahujúceho jeden atóm dusíka. Amidy odvodené od amoniaku, Ci-C3alkyl primárne amíny a C1-C2dialkyl sekundárne amíny sú výhodné. Amidy zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi.
Výraz „prekurzor liečiv sa týka zlúčenín, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na východiskovú látku hore uvedeného vzorca hydrolýzou v krvi. Diskusia sa uvádza v „Prodrugs as Novel Delivery System, diel 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Bioreversible Carriers in Drugs Design, vydal Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obidva pramene tu uvádzané ako odkaz.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pacientovi samotné alebo ako súčasť prostriedku, ktorý obsahuje iné zložky, ako sú excipienty, riedidlá a nosiče, všetky známe zo stavu techniky. Všetky prostriedky sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, intravezikálne, lokálne (prášky, masti alebo kvapky) alebo ako bukálny alebo nazálny sprej.
Prostriedky vhodné na parenterálne injekcie môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.), Cremophor EL (deriváty ricínového oleja a etylénoxidu); dodávané spoločnosťou Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injikovateľné organické estery, ako je etyloleát. Riadna tekutosť sa môže udržiavať napríklad použitím povlakov, ako je lecitín, udržiavaním žiadanej veľkosti čas33 tíc v prípade disperzií a používaním povrchovo aktívnych látok.
Tieto prostriedky môžu obsahovať aj adjuvanty, ako sú konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgačné a dispergačné činidlá. Ochrana pred pôsobením mikroorganizmov sa dosiahne použitím rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, ako je napríklad parabén, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a pod. Môže byť žiaduce tiež pridať izotonické činidlá, napríklad cukry, chlorid sodný a pod. Predĺžená absorpcia injikovatelnej farmaceutickej formy sa môže dosiahnuť použitím činidiel oneskorujúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny.
Tuhé dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takých tuhých dávkových formách sa aktívna zložka zmieša s aspoň jedným inertným zvyčajným excipientom (alebo nosičom), ako je citrát sodný a fosforečnan vápenatý, alebo (a) plnivami alebo nadstavovadlami, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; (b) spojivami, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akácia; (c) zvlhčovadlá, napríklad glycerol; (d) dezintegračné činidlá, napríklad agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré komplexné silikáty a uhličitan sodný, (e) oneskorovacie roztoky, napríklad parafín; (f) absorpčné akcelerátory, ako sú napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny; zmáčadlá, napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát; adsorbenty, napríklad kaolín a bentonit; a (i) mazadlá, napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný alebo ich zmesi. V pri34 páde kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy zahŕňať aj tlmivé roztoky.
Tuhé prostriedky podobného typu sa môžu použiť aj ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených kapsuliach za použitia excipientov, ako je laktóza alebo mliečny cukor a taktiež ako vysokomolekulové polyetylénglykoly a pod.
Tuhé dávkové formy, ako sú tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuly, sa môžu pripraviť aj s obalmi a puzdrami, ako sú enterické obaly a iné, dorbe známe v stave techniky. Môžu obsahovať kaliace činidlá a môžu to byť prostriedky, ktoré uvolňujú aktívnu zlúčeninu alebo zlúčeniny v určitej časti intestinálneho traktu s oneskoreným spôsobom. Príklady zalievacích prostriedkov, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú polymérne látky a vosky. Aktívne zlúčeniny môžu byť v mikrozapuzdrenej forme, ak je to vhodné, s jedným alebo viacerými horeuvedenými excipientmi.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať aj inertné riedidlá, zvyčajne používané v stave techniky, ako je voda alebo ostatné rozpúšťadlá, solubilizujúce činidlá a emulgátory, napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohol, Cremophor EL (derivát ricínového oleja a etylénoxidu) ; dodávané spoločnosťou Sigma Chemical Co., St. Louis,
MO), polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitolu alebo zmesi týchto látok a pod.
Okrem týchto inertných riedidiel môže prostriedok obsahovať aj adjuvanty, ako sú zmáčadlá, emulgačné a suspenzačné činidlá, sladidlá, aromáty a parfumy.
Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsahovať suspenzačné činidlá, napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitolu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant alebo zmesi týchto povrchovo aktívnych látok a pod.
Prostriedkami na rektálne podanie sú výhodne čapíky, ktoré sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientmi alebo nosičmi, ako je kakaový olej, polyetylénglykol alebo vosk na čapíky, ktoré sú tuhé pri normálnej teplote, ale sú kvapalné pri telesnej teplote, a preto sa topia v rekte alebo vo vaginálnej dutine a uvoľňujú aktívnu zložku.
Dávkové formy na lokálne podanie zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú masti, prášky, spreje a inhalačné prostriedky. Aktívna zložka sa zmieša pri sterilných podmienkach s fyziologicky prijateľným nosičom a akýmikoľvek konzervačnými činidlami, tlmivými roztokmi alebo hnacími činidlami, ako sa môže požadovať. Oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú taktiež zahrnuté do predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu pacientovi podávať v dávkach v rozsahu 0,1 až 2000 mg na deň. Typická dávka pre normálnych dospelých s telesnou hmotnosťou približne 70 kilogramov bude v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg hmotnosti pacienta za deň. Špecifická dávka sa však môže líšiť. Napríklad bude dávka závislá od radu faktorov zahŕňajúceho požiadavky pacienta, vážnosť stavu, ktorý sa má liečiť, a od farmakologických vlastností zlúčeniny, ktorá sa použije. Stanovenie optimálnej dávky pre každého pacienta je odborníkovi známe.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych stereoizomérnych formách na základe prítomnosti asymetrických centier v zlúčenine. Všetky stereoizomérne formy zlúčenín, ich zmesi vrátane racemických zmesí tvoria časť tohto vynálezu.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu ďalej existovať v nesolvatovaných a solvatovaných formách s farmaceutický prijatelnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a pod. Všeobecne na účely predkladaného vynálezu sa solvatované formy považujú za ekvivalentné nesolvatovaným formám.
Ďalej uvedené príklady sa uvádzajú len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Schéma 1 ukazuje všeobecný spôsob, ktorým sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripraviť, ilustráciou syntézy benzylesteru kyseliny [1-[(4-benzyloxybenzyl)(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamove j (príklad 2). Redukčná aminácia 4-benzyloxybenzaldehydu s hydrochloridom metylesterui glycínu sa uskutoční v metylénchloride s triacetoxyborohydridom. Potom sa metylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej kopuluje na Cbz-His v dimetylformamide s 1-hydroxybenzotriazolom (HOBt) a dicyk37 lohexylkarbodiimidom (DCC) ako kopulačnými činidlami. Vzniknutý produkt sa zmydelní použitím hydroxidu lítneho pri teplote 0 °C a nasleduje kopulácia s hydrochloridom fenetylamínu v dimetylformamide s HOBt a DCC ako kopulačnými činidlami a v prítomnosti trietylamínu.
V predkladanom vynáleze sa používajú nasledovné skrat-
ky:
Skratky: Cbz alebo Z karbobenzoxy
His histidín
Trt trityl
TEA trietylamín
HOAc kyselina octová
Et2O dietyléter
tbu terc-butyl
TFA kyselina trifluóroctová
ES-MS elektrorozprašovacia hmotnostná spektrometria
FAB-MS hmotnostná spektrometria s rýchlym atómovým
HOBt bombardovaním 1-hydroxybenzotriazol
DCC dicyklohexylkarbodiimid
THF tetrahydrofurán
PyBOP benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfónium-
DIEA hexafluorofosfát di i zopropyletylénamín
DMF dimetylformamid
Et3N trietylamín
OAc acetát
Et2O dietyléter
Boe iBuOCOCl
NMM
DMSO terc-butoxykarbonyl i zobutylchlórformiát N-metylmorfolin dimetylsulfoxid
Schéma 1
CHO
O
-HC1 och3
OBn
Na3H(OAc)3 ch2ci2 0 C do teploty miernosti
Bnjebenzyl
Schéma 2 ukazuje spôsob, ktorým sa môžu pripraviť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ilustráciou syntézy príkladu 15, benzylesteru kyseliny [1—{(4-benzyloxybenzyl)t(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej. Redukčná aminácia 4-benzyloxybenzaldehydu s glycínmetylesterom sa uskutoční v metylénchloride triacetoxyborohydridom sodným. Metylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej sa potom kopuluje na CbzHis-(trityl) v metylénchloride s benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluorofosfátom (PyBOP) ako kopulačným činidlom v prítomnosti diizopropyletylénamínu (DIEA) ako zásady. Vzniknutý produkt sa zmydelní použitím hydroxidu lítneho pri teplote 0 “C a nasleduje kopulácia s hydrochloridom β,β-dimetyl fenetylamínu v metylénchloride s 1-hydroxybenzotriazolom (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) ako kopulačnými činidlami a trietylamínom. Tritylová skupina sa odstráni v prítomnosti kyseliny octovej vo vode zohrievaním pod spätným chladičom. Hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu sa pripraví z benzylkyanidu, ktorý sa spracuje dvoma ekvivalentmi hydridu sodného v tetrahydrofuráne a dvoma ekvivalentmi metyljodidu v THF a nasleduje hydrogenácia (H2, Pd/C, amoniak) a pôsobením HC1 sa získa HC1 sol.
Μ
Schéma 2
TEA;
DCC;HOBt
OBn
Schéma 2 (pokrač.)
HOAc h2o
CN x CH3I 2 x NaHTHF
1) H2/Pd
NH-
0^.
2) Et2O/HCl •HCl
Schéma 3 ukazuje spôsob, ktorým sa môžu pripraviť zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ilustráciou syntézy príkladu 8, benzylesteru kyseliny [1-{(4-benzyloxybenzyl)[(2-pyridin-2-yletylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)etyl]karbámovej. Redukčná aminácia 4-benzyloxybenzaldehydu s glycínterc .butylesterom sa uskutoční v metylénchloride triacetoxyborohydridom sodným. terc-Butylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej sa potom kopuluje na Cbz-His-(trityl) v metylénchloride s PyBOP ako kopulačným činidlom a DIEA ako zásadou. Vo vzniknutom produkte sa odstráni chrániaca skupina pôsobením 50% kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride. Kopulácia s 2-pyridíneténamínom v metylénchloride sa uskutoční s PyBOP ako kopulačným činidlom a diizopropyletylénamínom ako zásadou.
w
Schéma 3
CHO
Cbz-His—:
Schéma 4 ukazuje spôsob, ktorým sa môžu pripraviť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ilustráciou syntézy príkladu 7, benzylesteru kyseliny [1-((4-benzyloxybenzyl){[2-(2-fluórfenyl)etylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(1H— imidazol-4-yl)etyl]karbamovej. Boc-glycin sa kopuluje na 2fluórfenetylamín v tetrahydrofuráne (THF) v prítomnosti izo butylchlórformiátu ako kopulačného činidla a N-metylmorfolí nu ako zásady. Skupina Boe sa potom odstráni pôsobením 50% TFA v metylénchloride počas 30 minút. Redukčná aminácia 4benzyloxybenzaldehydu s N-[2-(2-fluórfenyl)etyl]glycínamido vou TFA soľou sa uskutoční v metylénchloride triacetoxyborohydridom sodným a octanom draselným ako bázou. N-[2-(2fluórfenyl)etyl]-Na-(4-benzyloxybenzyl)glycínamid.HCl sa potom kopuluje na Cbz-histidín-(trityl) v metylénchloride s benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluorofosfátom (PyBOP) ako kopulačným činidlom a diizopropyletylénamínom ako zásadou. Zo vzniknutého produktu sa odstráni chrániaca skupina pôsobením 50% kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride s triizopropylsilánom ako zachytávačom.
Schéma 4
Cbz-His(Trc)-oh PyBOP
DIEA ch2ci2
O3n
Schéma 5 ukazuje spôsob, ktorým sa môžu pripraviť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ilustráciou syntézy príkladu 62, benzylesteru kyseliny (2-(lH-imidazol-4-yl)-1{izobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej. Boc-glycín sa kopuluje na β-metylfenetylamín \jmetylénchloride v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) ako kopulačných činidiel a diizopropyletylamínu ako zásady. Skupina Boe sa potom odstráni pôsobením 30% TFA v metylénchloride počas 2 hodín a uskutoční sa redukčná aminácia izobutyraldehydu v metylénchloride triacetoxyborohydridom sodným a octanom sodným ako zásadou. Horeuvedený produkt sa potom kopuluje na Cbz-histidín-(trityl) v metylénchloride s O-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluorofosfátom (HATU) a 1hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt) ako kopulačnými činidlami a diizopropyletylaminom ako zásadou. Zo vzniknutého produktu sa odstráni chrániaca skupina pôsobením 50% kyseliny trifluóroctovej .
Schéma 5
Boe—NH
Boe— ΝΉ
O
DCC/HOBt
DIEA
CH2CI2
30% TFA ch2ci2
CHO
NaBH(OAc)3
NaCOOCH3 ch2ci2
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-N-[(Fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-[2-(fenylmetoxy)2 etyl]-N —[[4-(fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycínarnid
Stupeň 1: Metylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej
K zmesi glycínmetylesterhydrochloridu (2,07 g, 16,5 mmol) a 4-benzyloxybenzaldehydu (3,18 g, 15,0 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18,0 mmol). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 4 hodiny. Potom sa pridá vodný roztok NaHCO3 a zmes sa mieša 30 minút. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje CH2CI2. Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (75% etylacetát/hexán) sa získa 1,98 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka; teplota topenia 57 až 58 °C.
Stupeň 2: Metylester N-[N-(fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidylN-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycínu
K suspenzii CBZ-histidínu (1,22 g, 4,21 mmol) v DMF (dimetylformamid) (10 ml) sa pridá HOBT (hydroxybenzotriazol) hydrát (0,77 g, 5,05 mmol) a DCC (dicyklohexylkarbodiimid) (1,04 g, 5,05 mmol). Potom sa pridá amín z 1. stupňa vyššie (1,20 g, 4,21 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa filtruje a filtrát sa zriedi
CHCI3, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom NaHCC>3, suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Rýchlou chromatografiou sa získa 1,68 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena; ES-MS 557 (m + 1).
Stupeň 3: N-[N-(Fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-[[4(fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycín
K roztoku esteru zo stupňa 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF (tetrahydrofurán) (15 ml) a H2O (5 ml) sa pri teplote 0 ’C pridá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok sa mieša 5 hodín pri teplote 0 ’C. Roztok sa skoncentruje, zvyšok sa prenesie do vody a pH sa upraví pomocou IN HC1 na 4 až 5. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a suší vo vákuu a získa sa 1,65 g zlúčeniny uvedenej v nadpise ako biela tuhá látka;
FAB-MS (γη + D .
Elementárna analýza pre C30H30N4O6.1,2 LÍCI.2,0 H2O:
Vypočítané: 57,24 % C; 5,44 % H; 8,90 % N.
Nájdené: 57,35 % C; 5,32 % H; 8,62 % N.
Stupeň 4: (S)-N-[(Fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-[22 (fenylmetoxy)etyl]-N -[[4-(fenylmetoxy)fenyl] metyl]glycínamid
K roztoku kyseliny zo stupňa 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom 2-benzyloxyetylamínhydrochlorid (1,0 g, 5,33 mmmol) . Potom sa pridá Et3N (trietylamín (0,82 ml, 5,86 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Zmes sa filtruje a filtrát sa zriedi CHCI3, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší nad MgSO4 a skoncentruje. Rýchlou chromatografiou (2-5 % metanol/CHCl3) sa získa 2,25 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena; ES-MS 676 (m + 1)
Príklad 2
Benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej sa pripraví podlá príkladu 1, stupňa 4 substitúciou fenetylamínom za 2-benzyloxyetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela tuhá látka; ES-MS 646 (m + 1) .
Príklad 3
Benzylester kyseliny (S)-[1-[[2-benzyloxyetylkarbamoyl]metyl]-[4-chlórbenzyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Benzylester kyseliny (S)-[1-[[2-benzyloxyetylkarbamoyl ]metyl]-[4-chlórbenzyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej sa pripraví podlá príkladu 1, stupňa 1, sub stitúciou 4-chlórbezaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela tuhá látka; ES MS 604 (m + 1).
Príklad 4
Benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej
Benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej sa pripraví podía príkladu 1, stupňa 4, substitúciou β-fenylfenetylamínu za 2-benzyloxyetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela tuhá látka; ES-MS 660 (m + 1).
Príklad 5
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-[(2,2-difenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej
Benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2,2difenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej sa pripraví podľa príkladu 1, stupňa 4, substitúciou 2,2-difenyletylamínom za 2-benzyloxyetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biely prášok; ES-MS 722 (m + 1).
Príklad 6 (S)-N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol4-yl)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá príkladu 1, stupňa 2, substitúciou benzylureahistidínom (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela tuhá látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metylester benzylureahistidínu
K roztoku hydrochloridu metylesteru histidínu (2,0 g, 4,3 mmol) v metylénchloride sa pri teplote 0 °C pridá benzylizokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a trietylamín (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje a zvyšok prenesie do etylacetátu. Roztok sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší sa nad MgSCM a skoncentruje sa. Získa sa produkt ako biela pena (1,09 g, 84 %).
Stupeň 2: Benzylureahistidín
K roztoku esteru zo stupňa 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:metanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) sa pridá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa pridá k IN HCI:etylacetát (30 ml obidve zložky). Organická vrstva sa oddelí, premyje IN HCI, solankou, suší sa nad MgSC>4 a skoncentruje sa. Získa sa produkt ako biela pena (0,53 g, 53 %); ES-MS 289 (m + 1).
Príklad 6a (S)-N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol4-yl)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa príkladu 1, stupňa 2, substitúciou benzylureahistidínom (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín a stupňa 4, substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-benzyloxyetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela tuhá látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metylester benzylureahistidíntritylu
K roztoku hydrochloridu histidín-tritylmetylesteru (2,0 g, 4,3 mmol) v metylénchloride sa pri teplote 0 °C pridá benzylizokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a trietylamín (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje a zvyšok prenesie do etylacetátu. Roztok sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší sa nad MgSCM a skoncentruje sa. Získa sa produkt ako biela pena (1,95 g, 83 %).
Stupeň 2: Benzylureahistidín-(trityl).HC1
K roztoku esteru zo stupňa 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:metanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) sa pridá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa pridá k IN HC1:etylacetát (30 ml obidve zložky). Organická vrstva sa oddelí, premyje IN HCl, solankou, suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Získa sa produkt ako biela pena (1,0 g, 53 %); ES-MS 531 (m + 1).
Príklad 7
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2fluórfenyl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej
Stupeň 1: Na-Boc-N-[2-(2-fluórfenyl)etyl]glycínamid
K roztoku Boc-glycínu (1,75 g, 10 mmol) v THF (50 ml) sa pri teplote 0 °C. pridá izobutylchlórformiát (1,3 ml, 10 mmol) a potom N-metylmorfolín (1,1 ml, 10 mmol). Vzniknutá suspenzia sa mieša 5 minút pri teplote 0 °c a potom sa spracuje 2-[(2-fluórfenyl)etyl]amínom (10 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa reakčná zmes spracuje IN HC1 a extrahuje sa dietyléterom (2 x 50 ml) . Organické extrakty sa spoja, premyjú postupne vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a potom vodou. Organické extrakty sa sušia nad MgSO4 a skoncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (5£ metanol v metylénchloride) sa získa 1,9 g (65 ?>) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka;
CI-MS 297 (m + 1).
Stupeň 2: N-[2-(2-Fluórfenyl)etyl]glycínamid, sol kyseliny trifluóroctovej
K roztoku zlúčeniny zo stupňa 1 vyššie (1,92 g, 6,48 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová. Roztok sa potom mieša 30 minút a skoncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a znova sa skoncentruje a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako olej. Tento olej sa použije v ďalšej reakcii bez charakterizácie.
Stupeň 3: N-[2-(2-Fluórfenyl)etyl]-Να-(4-benzyloxybenzyl)glycínamid, hydrochloridová sol
K suspenzii zlúčeniny z 2. stupňa vyššie (6,48 mmol), 4-benzyloxybezaldehydu (1,38 g, 6,48 mmol) a octanu draselného (1,27 g, 12,96 mmol) v metylénchloride (50 ml) ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (1,79 g, 8,43 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 3 hodiny. Zmes sa potom spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCC>3 a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x 20 ml) . Organické vrstvy sa spoja a skoncentrujú. Zvyšok sa rozpusti v dietyléteri a spracuje IN HC1 (8 ml). Zrazenina sa vyberie filtráciou a získa sa 1,46 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako takmer biela tuhá látka; CI-MS 393 (m + 1) .
Stupeň 4: Benzylester kyseliny [1-((benzyloxybenzyl)-{[2-(2fluórfenyl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(1trityl-lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
K roztoku kyseliny (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(ltrityl)-lH-imidazol-4-yl)propiónovej (Cbz-histidin(trityl)) (Hudspeth J. P., Kaltenbronn J. S., Repine J. T., Roark W. H., Stier M. A., Renin Inhibitors III, U. S. patent 4 735 933; 1988) (0,532 g, 1,0 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridá diizopropyletyléndiamín (0,48 ml, 2,75 mmol) a benzotriazol-l-yloxytrispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (0, 520 g, 1,0 mmol). Zmes sa potom spracuje amínhydrochloridovou solou (0,429 g, 1,0 mmol) zo stupňa 3 vyššie a mieša sa 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x 30 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia nad MgSO4 a skoncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (2% metanol v metylénchloride) sa získa 0,501 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena; ES-MS 906,5 (m + 1).
Stupeň 5: Benzylester kyseliny [1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2(2-fluórfenyl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
K roztoku tritylovej zlúčeniny (0,49 g, 0,54 mmol) zo stupňa 4 vyššie v metylénchloride (5 ml) sa pridá TFA (5 ml) triizopropylsilán (0,25 ml). Roztok sa mieša 3 hodiny a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 a etylacetát. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia nad MgSO4 a skoncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (10% metanol v metylénchloride) sa získa 0,248 g (37 zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena; ES-MS 664,4 (m + 1) .
Príklad 8
Benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-pyridin-2-yl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej
Stupeň 1: terc-Butylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej
K zmesi hydrochloridu glycínterc-butylesteru (0,84 g, 5 mmol) a 4-benzyloxybenzaldehydu (0,53 g, 2,5 mmol) v CH2CI2 (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridá triacetoxyborohydrid sodný (0,81 g, 3,8 mmol). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Potom sa pridá vodný roztok NaHCO3 a zmes sa mieša 30 minút. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje CH2CI2. Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSOj a skoncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (etylacetát) sa získa 0,38 g (59 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka.
Stupeň 2: terc-Butylester N-[N-(fenylmetoxy)karbonyl]-Lhistidyltrityl]-N-[[4-(fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycínu
K suspenzii Cbz-histidín-(tritylu) (0,89 g, 1,7 mmol) v metylénchloride (25 ml) sa pridá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a diizopropyletylamín (0,68 g, 3,9 mmol). Potom sa pridá amín zo stupňa 1 (0,38 g, 1,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do etylacetátu, premyje sa trikrát nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Rýchlou chromatografiou sa získa 0,59 g (51 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena;
ES-MS 841 (m + 1).
Stupeň 3: N-[N-(Fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-[[4fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycín
K roztoku esteru zo stupňa 2 (0,59 g, 0,76 mmol) sa pridá 50% kyselina trifluóroctová v metylénchloride (25 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa roztok skoncentruje vo vákuu. K zvyšku sa pridá studený dietyléter a roztok sa nechá pri 4 °C cez noc. Získaná biela zrazenina sa filtruje a suší. Výťažok 0,33 g (80 %).
Stupeň 4: Benzylester kyseliny [l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2pyridin-2-yl)etylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej
K roztoku kyseliny zo stupňa 3 (0,33 g, 0,61 mmol) v metylénchloride sa pridá PyBOP (0,67 g, 1,3 mmol) a diizopropyletylamín (0,23 g, 1,3 mmol) a potom 2-pyridínetánamínhydrochlorid (0,082 g, 0,67 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do etylacetátu, ktorý sa premyje trikrát nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší nad MgSO4 a skoncentruje. Rýchlou chromatografiou sa získa 0,156 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena;
ES-MS 647 (m + 1).
Príklad 9
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl){[2-(2-brómfenyl)etylkarbamoyl]metyl}karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou 2-brómfenetylamínom (stupne 1 a 2) za pyridínetánamín.HCl. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (10 i); ES-MS 725 (m + 1).
Stupeň 1: o-Brómnitrostyrén
K roztoku o-brómbenzaldehydu (4 g, 21,6 mmol) a nitrometánu (1,32 g, 21,6 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá NaOH (0, 908 g, 22,7 mmol) v 1 ml H?O. Po 45 minútach sa zrazenina rozpustí v 10 ml H2O. Produkt sa vyzráža po pridaní 6N HC1. Produkt sa rekryštaklizuje z etanolu; výťažok 0,312 g (6 %) .
Stupeň 2: 2-Brómfenetylamín
K styrénu zo stupňa 1 (0,310 g, 1,3 mmol) v 5 ml THF sa pridá IM roztok LiAlH4 v THF (5,2 ml, 5,2 mmol) pri teplote 0°C. Roztok sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá po kvapkách na odstránenie nadbytku LiAlH.] koncentrovaný roztok KHSO4. Roztok sa filtruje cez celit a filtrát sa skoncentruje vo vákuu a získa sa žltý olej; výťažok 150 mg (58 %).
Príklad 10
Benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)-[(R)-(1-metyl-2-fenyletylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 5 príkladu 15 substitúciou L-amfetamínom za β,β-dimetylfenetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (90 %); ES-MS 660 (m + 1).
Príklad 11
Benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(S)-(1-metyl-2-fenyletylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 5 príkladu 15 substitúciou D-amfetamínom za β,β-dimetylfenetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (90 %); ES-MS 660 (m + 1).
Príklad 12
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenyl2-pyridin-2-yletylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou hydrochloridom 2-[a-(aminometyl)benzyl]pyridínu (stupeň 1) za pyridínetánamín.HCl. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (64 %); ES-MS 723 (m + 1) .
Stupeň 1: Hydrochlorid 2-[a-(aminometyl)benzyl]pyridínu a-(2-Pyridyl)fenylacetonitril (97,1 g, 0,5 mol) sa redukuje Raneyho kobaltom (25 g) a trietylamínom (25 ml) v toluéne (500 ml) . Roztok sa filtruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a nechá sa prebublávať HCI. Hydrochloridová sol sa vyzráža v roztoku.
Príklad 13
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou p-chlórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (17 %); ES-MS 588 (m + 1).
Príklad 14
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[2-hydroxy2-fenyletylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 5 príkladu 15 substitúciou 2-amino-l-fenyletanolom za β,β-dimetylfenetylamínhydrochlorid. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (47 %); ES-MS 662 (m + 1).
Príklad 15
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4yl)etyl]karbámovej
Stupeň 1: Metylester kyseliny (4-benzyloxybenzylamino)octovej
K zmesi hydrochloridu metylesteru glycínu (2,07 g, 16,5 mmol) a 4-benzyloxybenzaldehydu (3,18 g, 15 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18 mmol). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Potom sa pridá vodný roztok NaHCO3 a zmes sa mieša 30 minút. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje CH2CI2. Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSOj a skoncentrujú sa. Rýchlou chromatografiou (etylacetát) sa získa 1,98 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka; teplota topenia 57 až 58 ’C.
Stupeň 2: Metylester N-[N-(fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyltrityl]-N-[[4 —(fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycínu
K suspenzii Cbz-histidín-(tritylu) (2,24 g, 4,21 mmol) v metylénchloride (25 ml) sa pridá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a DIEA (1,46 ml, 8,4 mmol). Potom sa pridá amín zo stupňa 1 vyššie (1,20 g, 4,21 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa prenesie do etylacetátu, premyje sa trikrát nasýteným roztokom NaHCC>3, solankou, suší sa nad MgSC>4 a skoncentruje sa. Rýchlou chromatografiou sa získa 1,68 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela pena;
ES-MS 557 (m + 1) .
Stupeň 3: N-[N-(Fenylmetoxy)karbonyl]-L-histidyltrityl]-N[[4-fenylmetoxy)fenyl]metyl]glycín
K roztoku esteru zo stupňa 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF (15 ml) a H2O (5 ml) sa pri teplote 0 eC pridá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok sa mieša 5 hodín pri teplote 0°C. Roztok skoncentruje, zvyšok sa prenesie do vody a pH sa upraví na 4 až 5 pomocou IN HCl. Vzniknutá zmes sa potom skoncentruje a suší vo vákuu a získa sa 1,65 g zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka; FAB-MS 543 (m + 1).
Stupeň 4: Hydrochlorid β,β-dimetylfenetylaminu
Hydrid sodný (60% v oleji) (17 g, 0,43 mol) sa suspenduje v THF (150 ml) a ochladí sa pod dusíkom na teplotu 0 C. Potom sa po kvapkách pridá benzylkyanid (22,2 g, 0,19 mol) v THF (30 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá jódmetán (24,9 ml, 0,4 mol) v THF (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pod dusíkom. Roztok sa filtruje a filtrát sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prenesie do etylacetátu (100 ml) a premyje sa trikrát 10% NaHCO3, nasýteným roztokom
NaHCO3, soľankou, suší sa nad MgSCM a skoncentruje sa; výťažok 22,74 g (92 %).
Redukcia vyššie uvedeného produktu sa uskutoční v prítomnosti Raneyho niklu v metanolickom NH3. Katalyzátor sa odstráni a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá dietyléter (100 ml). Potom sa po kvapkách pridá HC1 a vyzráža sa žiadaný produkt; 24,8 g (86 %).
Stupeň 5: Benzylester kyseliny [1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl]metyl]karbamoyl}-2(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
K roztoku kyseliny zo stupňa 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v metylénchloride sa pridá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu (zo stupňa 4) (0,99 g, 5,33 mmol). Pridá sa trietylamín (0,82 ml, 5,86 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje a filtrát sa zriedi CHC13, premyje sa dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou, suší nad MgS04 a skoncentruje. Rýchlou chromatografiou (2%—5% metanol/CHCl3) sa získa 2,25 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v názve; ES-MS 917 (m + 1).
Stupeň 6: Benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl]metyl] karbamoyl}2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
K roztoku tritylovej zlúčeniny zo stupňa 5 (2,25 g, 2,4 mmol) sa pridá ladová kyselina octová (20 ml) a voda (5 ml) . Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 90 °C a potom sa ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa prenesie do etylacetátu. Organický roztok sa premyje dvakrát nasýteným roztokom NaHCO3, soľankou a suší nad MgSO4. Roztok sa skoncentruje a zlúčenina sa čistí rýchlou chromatografiou (0% až 8¾ metanol v metylénchloride) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (1,5 g, 2,2 mmol, 93 %) ako biela pena; ES-MS 674 (m + 1) .
Príklad 16
Benzylester kyseliny (S)-[1—í(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylbutylkarbamoyl ] metyl ] karbamoyl} -2- (lH-imidazol-4-yl) etyl ] karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 5 príkladu 15 substitúciou hydrochloridom β-etylbenzénetamínu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (55 %); ES-MS 674 (m + 1) .
Stupeň 1: Hydrochlorid β-etylbenzénetamínu
Táto zlúčenina sa pripraví katalytickou redukciou 2-fe nylbutyronitrilu, ako uvádza B. K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993; 36:3300-3307.
Príklad 17 (S)-N-(4-Benzyloxybenzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 2 príkladu 15 substitúciou fenylpropionylhistidín-(tritylu) (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín-(trityl) a stupňa 5 substitúciou β-metylfenetylaminu za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (45 %); ES-MS (m + 1).
Stupeň 1: Fenylpropionylhistidín-(trityl) metylester
K roztoku hydrochloridu histidín-(trityl) metylesteru (2,0 g, 4,2 mmol) a metylpiperidínu (1,07 ml, 8,8 mmol) v metylénchloride sa pridá pomaly pri teplote 0 °C 3-fenylpro pionylchlorid (0,62 ml) a roztok sa mieša cez noc pri teplo te miestnosti. Potom sa pridá etylacetát a premyje sa dvakrát vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, solankou, suší nad
MgSO4 a skoncentruje sa. Tak sa získa produkt ako biela pena; výťažok 2,0 g (88 %).
Stupeň 2: Fenylpropionylhistidín-(trityl)
K roztoku esteru zo stupňa 1 (2,0 g, 3,7 mmol) v zmesi THF a metanolu (obidva 10 ml) a vody 2 ml) sa pridá hydroxid sodný (0,44 g, 11 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa 5 ml vody a potom IN HC1 na úpravu pH na 3. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje IN HCl, solankou, suší nad MgSO4 a skoncentruje. Získa sa produkt ako biela pena (2,18 g); ES-MS 529 (m + 1).
Príklad 18
Benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-fluórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou p-fluórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (78 %); ES-MS 572 (m + 1).
Príklad 19
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínu za 2-pyridínetánamin.HCl a v stupni 1 substitúciou p-fluórbenzaldehydu za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (66 %); ES-MS 568 (m + 1).
Príklad 20
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl] karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou p-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (33 %); ES-MS 583 (m + 1).
Príklad 21
Benzylester kyseliny (S)-[1-[{[2-(2-aminofenyl)propylkarbamoyl]metyl}-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou 2-amino-p-metylfenetylamínu (stupeň 1) za 2-pyridínetánamín.HCl. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (33 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 2-Amino-p-metylfenetylamín
Uskutoční sa redukcia 4-metylcinolínu (10 g, 69,5 mmol) v metanole (100 ml) použitím Raneyho niklu (3 g). Katalyzátor sa odstráni a premyje sa metanolom. Filtrát sa spracuje nadbytkom HC1 v izopropylalkohole, pridá sa éter a roztok sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší; výťažok 9,4 g (60 %) .
Príklad 22
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-fluórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou p-fluórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (87 %); ES-MS 586 (m + 1).
Príklad 23
Benzylester kyseliny (S)-[l-(benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoylJmetyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou benzaldehydom za 4benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (57 %); ES-MS 524 (m + 1).
Príklad 24
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlórfenyl)-2-fenyletylkarbamoyl]metyl}karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou hydrochloridom o-chlór-p-fenylfenetylamínu (stupne 1 a 2) za 2-pyridínetánamín.HCl. ZlúčeníΊΟ na uvedená v názve sa získa ako biela pena (37 %); ES-MS 756 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Fenyl-3-(2-chlórfenyl)kyanid
Pri teplote 90 °C sa pridá po kvapkách v priebehu 1 hodiny za miešania bróm (2 ml) k 2-chlórbenzylkyanidu (5 g, 32 mmol). Potom sa reakčnou zmesou nechá prechádzať dusík, aby sa odstránil HBr. Reakčná zmes sa 15 minút zohrieva a pridá sa benzén (2 ml). Tento roztok sa po kvapkách pridá v priebehu 2 hodín k refluxujúcemu roztoku A1C1? (4,2 g, 32 mmol) v benzéne (15 ml). Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a vleje do ľadu (200 g) a koncentrovanej HC1 (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom a zmesou dietyléteru a benzénu v pomere 1:1. Organický roztok sa premyje dvakrát vodou, nasýteným roztokom NaHCO,, soľankou, suší sa nad Na.-SO4 a skoncentruje. Získa sa oranžový olej; výťažok 6,3 g (86 $) .
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlór-p-fenylfenetylamínu
Redukcia produktu zo stupňa 1 sa uskutoční v prítomnosti Raneyho niklu v metanole/NH3. Katalyzátor sa odstráni a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá etanol (100 ml) . Potom sa pomaly pridá koncentrovaná HC1 do pH 3. Objem etanolu sa zníži vo vákuu na približne 5 ml a soľ HC1 sa vyzráža pridaním dietyléteru; výťažok 1,84 g (68 %) .
Príklad 25
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-etyl-2fenylbutylkarbamoyl) metyl}karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 5 príkladu 15 substitúciou hydrochloridom β,β-dietylbenzénetán amínu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (52 %); ES-MS 702 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid β,β-dietylbenzénetánamínu
Táto zlúčenina sa pripraví dietyláciou fenylacetonitrilu nasledovanou katalytickou redukciou, ako opísal B. K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993; 36:3300-3307.
Príklad 26 (S) -N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol4-yl)-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metylJpropiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 2 príkladu 15 substitúciou benzylureahistidín-(tritylom) (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín-(trityl) a stupňa 5 substitúciou hydrochloridom β-metylfenetylamínu za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (64 %); ES-MS 659 (m + 1).
Príklad 27 (S) -N-(4-Benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl) -N-[(2-fenylbutylkarbamoyl)metyl]propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 2 príkladu 15 substitúciou benzylureahistidín-(tritylom).HCI (stupne 1 a 2, príklad 6) za Cbz-histidín-(trityl) a stupňa 5 substitúciou hydrochloridom β-etylbenzénetaminu (stupeň 1, príklad 16) za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (93 *); ES-MS 673 (m + 1).
Príklad 28
Benzylester kyseliny (S)-[1—{(2-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridinetánamin.HCl a v stupni 1 substitúciou o-chlórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (40 %); ES-MS 588 (m + 1).
Príklad 29
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-brómbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl] karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou o-brómbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (91 %); ES-MS 633 (m + 1).
Príklad 30
Benzylester kyseliny (S)-[1-{(3-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou o-chlórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (10 %); ES-MS 588 (m + 1).
Príklad 31
Benzylester kyseliny (S)-[1—í(4-chlórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou p-chlórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (33 %); ES-MS 602 (m + 1).
Príklad 32
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlór f enyl) propyl karbamoyl) metyl} karbamoyl) -2- (lH-imidazol4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou hydrochloridom o-chlór^-metylfenetylamínu (stupne 1 a 2) za 2-pyridínetánamín.HCl. Zlúčení74 na uvedená v názve sa získa ako biela pena (41 %); ES-MS 694 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Metyl-3-(2-chlórfenyl)kyanid
K suspenzii prášku NaNH2 (0,6 g, 15,5 mmol) v THF (15 ml) sa pridá 2-chlórfenylacetonitril (2 g, 13 mmol) v THF (10 ml). Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 2 hodiny. Potom sa pridá metyljodid (2,18 g, 15,5 mmol) v THF (10 ml) a roztok sa zohrieva pod spätným chladičom ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a spracuje sa H;O. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa dvakrát 5% Na2S2O?, soľankou, suší sa nad Na2SO4 a skoncentruje sa; výťažok 1,93 g (93 %) .
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlór-p-metylfenetylamínu
Redukcia produktu zo stupňa 1 sa uskutoční v prítomnosti Raneyho niklu v zmesi metanol/NH3. Katalyzátor sa odstráni a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá dietyléter (100 ml). Potom sa pridá po kvapkách koncentrovaná HC1 a vyzráža sa zlúčenina; výťažok 1,06 g (44 %) ·
Príklad 33
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou o-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (15 %); ES-MS 584 (m + 1).
Príklad 34
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-[(4-pyridyl)metoxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 5 substitúciou β-metylfenetylamínom za hydrochlorid β,β-dimetyl fenetylamí nu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (67 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)metyloxy]benzaldehyd
Táto zlúčenina sa pripraví tak, ako sa uvádza v J. Het. Chem., 1998; 25:129.
Príklad 35
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou m-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (14 %); ES-MS 584 (m + 1).
Príklad 36
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl] — [4 —(pyridin-3-ylmetoxy)benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-[(3-pyridyl)metoxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 5 substitúciou β-metylfenetylamínom za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (59 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)metyloxy]benzaldehyd
Táto zlúčenina sa pripraví tak, ako sa uvádza v J. Het. Chem., 1998; 25:129.
Príklad 37
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalén1-ylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 1-naftalénkarboxaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 5 substitúciou β-metylfenetylamínom za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (15 %); ES-MS 661 (m + 1) .
Príklad 38
Benzylester kyseliny (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-(4-trifluórmetylbenzyl)karbamoyl]etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylaminom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou p-trifluórmetylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (13 %); ES-MS 622 (m + 1).
Príklad 39
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-3-ylmetylkarbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 3-pyridínaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (84 %); ES-MS 569 (m + 1).
Príklad 40
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-2-ylmetoxy)benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-[(2-pyridyl)metyloxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (62 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(2-Pyridyl)metyloxy)benzaldehyd
Táto zlúčenina sa pripraví tak, ako sa uvádza v J. Het. Chem., 1998; 25:129.
Príklad 41 (S)-2-(3-Benzyl-3-metylureido)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 2 príkladu 15 substitúciou N-metyl-N-benzylureahistidín-(tritylom) (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín-(trityl). Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (79 %); ES-MS (m + 1) .
Stupeň 1: Metylester N-metyl-N-benzylureahistidín-(tritylu)
Hydrochlorid histidín-(trityl) metylesteru (2,0 g, 4,2 mmol) sa suspenduje v metylénchloride (20 ml) a roztok sa premyje dvakrát nasýteným roztokom NaHCO?, solankou, suší sa cez MgSO4 a ochladí sa na 0 ’C. Potom sa pridá trietylamín (0,65 ml, 8,8 mmol) a 4-nitrofenylchlórformiát (0,93 g, 4,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C pod dusíkom 1,5 hodiny. Potom sa pomaly pridá N-benzyl-N-metylamín (1,14 ml, 8,8 mmol) v metylénchloride a reakčná zmes sa mieša pomaly cez noc pod dusíkom. Rozpúšťadlo sa odstráni a k zvyšku sa pridá etylacetát. Organický roztok sa premyje dvakrát vodou, nasýteným roztokom NaHCO3, solankou a suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Chromatografiou použitím zmesi etylacetáΊ9 tu a hexánov v pomere 1:1 sa získa pena; výťažok 1,19 g (50 %) ·
Stupeň 2: N-Metyl-N-benzylureahistidín-(trityl)
Metylester zo stupňa 1 (1,19 g, 2,1 mmol) sa rozpustí v zmesi THF a metanolu (každý 10 ml). Potom sa pridá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Potom sa pridá IN HC1 (6,3 ml) a etxrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa premyje dvakrát solankou a suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Získa sa biela pena; výťažok 1,4 g.
Príklad 42
Benzylester kyseliny (S)-11-{benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl] karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podía stupňa 4 príkladu 8 substitúciou hydrochloridom β,β-dimetylfenetylamínu za 2-pyridínetánamín.HCl a v stupni 1 substitúciou benzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (42 %); ES-MS 568 (m + 1).
Príklad 43
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou o-metylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (49 %); ES-MS 568 (m + 1).
Príklad 44
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metoxybenzyl)-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou hydrochloridom β,β-dimetylfenetylamínu za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou p-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (16 í); ES-MS 598 (m + 1).
Príklad 45
Benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-kyano2-fenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 5 príkladu 15 substitúciou hydrochloridom β-kyanofenetylamínu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (47 %); ES-MS 671 (m + 1) .
Stupeň 1: Hydrochlorid β-kyanofenetylamínu
Táto zlúčenina sa pripraví podľa U. S. patentu č. 4 760 089, tu uvedeného ako odkaz.
Príklad 46
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-2-ylmetylkarbamoyl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15, ako sa uvádza ďalej. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (63 %); ES-MS 569 (m + 1).
Stupeň 1: Metylester kyseliny [2-pyridyl)-metylamino)]octové j
Roztok 2-aminometylpyridínu (5,0 g, 46,2 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa spracuje metylbrómacetátom (4,3 ml, 46,2 mmol) a trietylamínom (6,5 ml, 46,2 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zohrieva pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom NaHCCh, vodou a soľankou a suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Chromatografiou eluovaním 3% metanolom v chloroforme sa získa 2,73 g (33 %) čistého produktu ako olej.
Príklad 47
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metylbenzyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou m-metylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (52 %); ES-MS 568 (m + 1).
Príklad 48
Benzylester kyseliny (S)-1-{(4-dimetylaminobenzyl-[(2fenylpropylkarbamoyljmetyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 4 príkladu 8 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl a stupňa 1 substitúciou p-dimetylaminobenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (36 V); ES-MS 597 (m + 1).
Príklad 49
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-[(4-pyridyl)metyloxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (93 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)metyloxy]benzaldehyd
Táto zlúčenina sa syntetizuje tak, ako sa uvádza v J. Het. Chem., 1988; 25:129.
Príklad 50
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] - [4- (pyridin-3-ylmetoxy) benzyl]karbamoyl]etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-[(3-pyridyl)metyloxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (56 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)metyloxy]benzaldehyd
Táto zlúčenina sa syntetizuje tak, ako sa uvádza v J. Het. Chem., 1988; 25:129.
Príklad 51
Benzylester kyseliny (S)-[1-(bifenyl-4-ylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 1 príkladu 15 substitúciou p-fenylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 5 substitúciou β-metylfenetylamínom za hydrochlorid β,β-dimetylfenetylamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (33 %); ES-MS 630 (m + 1).
Príklad 52
Benzylester kyseliny (S)-[1-{bifenyl-4-ylmetyl-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]-karbámovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou p-fenylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (32 %); ES-MS 644 (m + 1).
Príklad 53
Benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl-{[2-(2chlórfenyletylkarbamoyl)metyl]karbamoylj-2-(lH-imidazol-4yl)etyl]karbámovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 7 substitúciou 2-chlórfenetylamínom za 2-[(2-fluórfenyl)etyl]amín. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (89 %); ES-MS 681 (m + 1).
Príklad 54
Tiofen-3-ylmetylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl[2- (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(1Himidazol-4-yl)-etyl]karbámovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 2 príkladu 15 substitúciou 3-tiofénmetyloxykarbonylhistidín(tritylom) (stupne 1 a 2) za Cbz-histidín-(trityl). Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (40 %); ES-MS 680 (m + 1) .
Stupeň 1: 3-Tiofénmetyloxykarbonylhistidín-(trityl)metylester
3-Tiofénmetanol (0,43 ml, 4,6 mmol), trietylamín (0,64 ml, 6,4 mmol) a 4-nitrofenylchlórformiát (0,92 g, 4,6 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (20 ml) a ochladí sa na 0 °C pod dusíkom. Po jednej hodine sa pridá hydrochlorid metylesteru histidín-(tritylu) (2 g, 4,2 mmol) a trietylamín (1,28 ml, 9,2 mmol) v metylénchloride (10 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa voda a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCOi, solankou, suší nad MgSO^ a skoncentrovaním sa získa žltý olej. Rýchlou chromatografiou (etylacetát:hexány, 1:1) sa získa biela pena; výťažok 1,15 g (50 a).
Stupeň 2: 3-Tiofénmetyloxykarbonylhistidín-(trityl)
K roztoku esteru zo stupňa 1 (1,15 g, 2,1 mmol) v THF (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentruje, pridá sa IN HCI (6,3 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom, ktorý sa potom premyje dvakrát solankou, suší nad MgSO4 a skoncentrovaním sa získa biela pena; výťažok 1,12 g (99 %).
Príklad 55
Benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-chlórbenzyl-[1-(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)etyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 1 príkladu 15 substitúciou hydrochloridom metylesteru alanínu za hydrochlorid metylesteru glycínu a stupňa 2 substitúciou l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt) a 0-(7-azabenzotriazoll-yl) -1, 1, 3, 3-tetrametyluróniumhexafluorofosfátom (HATU) za PyBOB. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (78 %); ES-MS 617 (m + 1) .
Príklad 56
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-((4-metylbenzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-metylbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (74 %); ES-MS 582 (m + 1).
Príklad 57
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-metoxybenzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl }etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 8 substitúciou 2-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 4 substitúciou β,β-dimetylfenetylamínom (príklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridíneténaminu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (11 %); ES-MS (m + 1).
Príklad 58 (S)-2-(3-Benzyl-3-metylureido)-N-(4-chlórbenzyl)-3-(lHimidazol— 4 -yl ) -N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] propiónamid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-chlórbenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 2 substitúciou N-metyl-N-benzylureahistidín-(tritylom) (príklad 41, stupne 1 a 2) za Cbz-histidín- (trityl) . Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (72 *); ES-MS 616 (m + 1).
Príklad 59
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-metoxybenzyl-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl }etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 4-metoxybenzaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 4 substitúciou β,β-dimetylfenetylamínom (príklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridínetánamínu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (5 %); ES-MS 598 (m + 1).
Príklad 60
Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[2-(pyridin-4-ylmetoxy) benzyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa stupňa 1 príkladu 15 substitúciou 2-[(4-pyridyl)metoxy]benzaldehydom (stupeň 1) za 4-benzyloxybenzaldehyd. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (61 %); ES-MS 676 (m + 1).
Stupeň 1: 2-[(4-Pyridyl)metoxy]benzaldehyd
Roztok salicylaldehydu (5 g, 40,9 mmol) v DMSO (75 ml) sa spracuje drveným hydroxidom draselným (5,4 g, 81,8 mmol) a nechá sa miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu. Roztok sa potom spracuje hydrochloridom 4-pikolylchloridu (6,8 g, 40,9 mmol) a tmavá zmes sa nechá miešať cez noc. Zmes sa vleje do vody a extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú 5% NaOH, trikrát vodou a potom solankou. Sušením nad MgSO4 a odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa surový produkt. Tento produkt sa prenesie do etylacetátu a spracuje sa aktívnym uhlím, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 5,42 g (62,1 %) produktu ako olej; MS-CI 214 (m + 1).
Príklad 61
Benzylester kyseliny [l-{cyklohexylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] karbamovl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá stupňa 1 príkladu 8 substitúciou cyklohexánkarboxaldehydom za 4-benzyloxybenzaldehyd a stupňa 4 substitúciou β-metylfenetylamínom za 2-pyridínetánamín.HCl. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako biela pena (16 %); ES-MS 559 (m + 1).
Príklad 62
Benzylester kyseliny (S)- (2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{izobutyl[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
Stupeň 1: Na-Boc-N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]glycínamid
K roztoku Boc-glycínu (2,1 g, 12 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridá β-metylfenetylamín (1,91 ml, 13,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (Hobt) (1,78 g, 13,2 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (0,5 M DCC v metylénchloride; 26 ml, 13,2 mmol) a diizopropyletylamín (4,17 ml, 24 mmol). Reakčný roztok sa filtruje. Filtrát sa premyje trikrát solankou. Organický roztok sa suší nad MgSOq a skoncentruje sa Rýchlou chromatografiou (5Ý> metanol v chloroforme) sa získa
3,5 g (100 -) zlúčeniny uvedenej v názve ako biela tuhá látka; CI-MS 293 (m + 1).
Stupeň 2: Trifluóroctová sol [2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]glycínamidu
K roztoku zlúčeniny zo stupňa 1 vyšie (3,5 g, 12 mmol) v metylénchloride (35 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (15 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a znovu sa skoncentruje a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako olej. Tento olej sa použije v ďalšej reakcii bez charakterizácie.
Stupeň 3: Hydrochlorid N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]Na-(4-benzyloxybenzyl)glycínamidu
K suspenzii zlúčeniny zo stupňa 2 vyššie (1,16 g, 6 mmol) sa pridá izobutyraldehyd (0,274 ml, 3 mmol) a octan sodný (0,59 g, 7,25 mmol) v metylénchloride (25 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa triacetoxyborohydrid sodný (1,92 g, 9,1 mmol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom spracuje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a vrstvy sa oddelia.
Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja a trikrát sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO4 a skoncentrujú sa. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (5% metanol v chloroforme) a získa sa 0,22 g (15 %) zlúčeniny uvedenej v názve; CI-MS 249 (m + 1).
Stupeň 4: Benzylester kyseliny (2-(l-trityl-lH-imidazol-4yl)-1-{izobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
K roztoku kyseliny (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(1trityl)-lH-imidazol-4-yl)propiónovej (Cbz-histidín-(trityl) ) (Hudsspeth J. P., Kaltenbronn J. S., Repine J. T., Roark W.
H., Stier M. A. Renin Inhibitors III. U. S. patent č. 4 735 933; 1988), (0,532 g, 1,0 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pridá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylamóniumhexafluorofosfát (HATU) (0,67 g, 1,7 mmol), l-hydroxy-7azabenzotriazol (HOAt) (0,24 g, 1,7 mmol) a diizopropyletylamín (1,08 ml, 6,2 mmol). Zmes sa potom spracuje amínom (0,22 g, 0,88 mmol) zo stupňa 3 vyššie a mieša sa cez noc. Reakčný roztok sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (25 ml). Organický roztok sa premyje trikrát 5% kyselinou citrónovou, 5% NaHCO3 a solankou, suší sa nad MgSO4 a skoncentruje sa. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
Stupeň 5: Benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1{izobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbamovej
K roztoku tritylovej zlúčeniny (0,64 g, 0,86 mmol) zo stupňa 4 vyššie v metylénchloride (25 ml) sa pridá TFA (25 ml). Roztok sa mieša 3 hodiny a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad MgSOj a skoncentrujú. Čistením vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenou fázou (elučné činidlá 0,1¾ TFA vo vode a 0,1¾ TFA v acetonitrile) sa získa 0,060 g (13 %) zlúčeniny uvedenej v názve; ES-MS 520 (m + 1).
Inhibičná účinnosť PFT
Proteínová farnesyltransferázová (PFT) alebo farnesylproteíntransferázová (FPT) inhibičná účinnosť zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa skúšala v tlmivom roztoku HEPES (pH 7,4) obsahujúcom 5 mM fosforečnan draselný a 20 μΜ ZnCl2 Roztok obsahoval aj 5 mM DTT (ditiotreitol), 5 mM MgCl2 a 0,1¾ PEG 8000. Skúšky sa uskutočňovali na platničkách s 96 jamkami (Walec) a zahŕňali roztoky s rôznymi koncentráciami zlúčeniny podľa vynálezu v 100% DMSO (dimetylsulfoxide). Po pridaní obidvoch substrátov, rádioaktívne označeného farnesylpyrofosfátu ( [13H], špecifická aktivita 15 - 30 Ci/mmol, konečná koncentrácia 134 nM) a (biotinyl)-Ahe-Thr-Lys-CysVal-Ile-Met ([kyselina 3aS[3a alfa, 4 beta, 6a alfa]hexahydro-2-oxo-lH-tieno [3, 4-d] imidazol-5-pentánová] - [kyselina 7-aminoheptánová]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met) (Ahe je kyselina 7-aminoheptánová, Thr je treonín, Lys je lyzín, Cys je cysteín, Val je valín, íle je izoleucín a Met je metionín) (konečná komncentrácia 0,2 μΜ), začala enzymatická reakcia pridaním SF9 afinitne vyčistenej potkanej farnesylproteíntransferázy ras. Po inkubácii pri 30 °C počas 30 minút sa reakcia ukončila zriedením reakcie 2,5-násobkom tlmivého roztoku obsahujúceho 1,5 M octan horečnatý, 0,2 M H3PO4, 0,5% BSA (hovädzí sérum albumín) a streptavidínové perly (Amersham) pri koncentrácii 1,3 mg/ml. Potom sa platnička nechá v pokoji 30 minút pri teplote miestnosti, stanoví sa rádioaktivita na mikroBeta sčítači (Model 1450, Wallec). Skúška sa uskutoční aj s 5 mM fosforečnanom draselným.
Gélová posunová skúška hodín po naočkovaní 2 x 10’ ras-transformovaných buniek na skúšobnú podmienku sa pridá farnesylačný inhibítor pri rôznych koncentráciách. Nasleduje 18-hodinová inkubačná perióda, bunky sa rozložia vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom, obsahujúcom 1% Triton X-100, 0,5¾ deoxycholát sodný a 0,1% SDS (dodecylsulfát sodný), pH 7,4 v prítomnosti niekoľkých inhibítorov proteázy (PMSF (fenylmetylsulfonylchlorid), antipaín, leupeptín, pepstatín A a aprotinín, všetky v 1 pg/ml). Protein ras sa imunologický zráža zo supernatantov pridaním 3 μg v-H-ras Ab-2 (Y13-259 od Oncogene Science). PO imunologickom zrážaní cez noc sa pridá 30 μΐ 50% kaše protein G-Sepharose (Pharmacia) a nasleduje 45-minútová inkubácia. Pelety sa znova suspendujú v 2X tris-glycínovom tlmivom roztoku (Novex) obsahujúcom 5% β-merkaptoetanol a potom sa denaturujú 5-minútovým varom predchádzajúcim elektroforézu na 14% tris-glycínových SDS géloch. Použitím Westernovej transformačnej techniky sa proteíny prevedú do nitrocelulózových membrán a nasleduje blokovanie v blokovacom tlmivom roztoku. Po inkubácii cez noc primárnou protilátkou (pan-ras Ab-2 z Oncogene Science) sa použije sekundárna protilátka, ktorou je antimyšia HRP (peroxidáza chrenu dedinského) konjugát (Amersham) na stanovenie proteínu ras. Škvrny sa rozvinú použitím techniky ECL (zvýšenej chemiluminiscencie) (Amersham).
Klonogénna skúška (6 jamkových platničiek)
1. Priprav 1,5% Bacto Agar V Milli-Q vode a v autokláve.
2. Priprav 500 ml 2X DMEM-HG bez fenolovej červene následnou kombináciou:
flaše DMEM prášku (Sigma D-5030)
4,5 g glukózy
3,7 g hydrogénuhličitanu sodného
0,11 g pyruvátu sodného ml 200 mM L-glutamínu (Sigma G-7513) ml pen-strep (GibcoBRL č. 15140-023)
Uprav pH na 7,1 pomocou HCI; sterilizuj filtráciou.
1. Priprav prevádzkový vodný kúpel (kadička s vodou s teplomerom na horúcej platni) v digestore. Udržuj teplotu vody medzi 37 ’C až 43 eC.
2. Autokláv 1,5% Bacto Agar pri vyššej teplote, kým sa náplň neroztaví. Potom nechaj pred ďalším použitím vychladnúť. (Môžete brániť opätovnému stuhnutiu položením flaše na horúcu platňu).
3. Vrstva pri dne (0,6% agar)_Vrchná vrstva (0,3% agar) % telacie sérum 20 % teľacie sérum % 2X DMEM 50 % 2X DMEM % Bacto Agar (1,5%) 20 % Bacto Agar (1,5%) % sterilná ΗΌ x μι, bunková suspenzia (5000 buniek/jamku) (H61 bunky: bunky 3T3H-ras transformované NIH)
V závislosti od objemu každej potrebnej vrstvy sa použijú buď 50ml kónické skúmavky, alebo 200ml skúmavky, ktoré sa môžu vo vodnom kúpeli vznášať.
4. Pridaj 1 ml spodnej vrstvy agarového média do každej jamky; pridaj 1 ml horúceho agarového média do jamky; potom použitím špičky pipety rozstriekaj agarové médium okolo, aby sa kompletne pokrylo dno. Opakuj to s ďalšou jamkou. Nepridávaj posledný ml v pipete do jamky, tvoria sa bubliny.
5. Nechaj platničky stáť pri teplote miestnosti 5 minút, kým vrstva pri dne nestuhne.
6. Označ sterilné skúmavky Falcon 2054 (12 x 75 mm) a pridaj do nich príslušný objem roztokov liečiva.
7. Pridaj alikvotné 4 μΐ DMSO roztoku liečiva na 1 ml agarového média do príslušných skúmaviek; potom pridaj do každej skúmavky agarové médium s bunkami. Vždy pridaj o 1 ml viac, ako je aktuálna potreba. Zmiešaj a opatrne prenes do pipety; potom pridaj 1 ml do stredu každej jamky. Vrchná vrstva je menej viskózna, a preto sa bude obvykle rozprestierať cez spodnú vrstvu. Ak je to nevyhnutné, jemnou rotáciou plochy platničky sa rozprestrie vrchná vrstva cez spodnú vrstvu.
8. Nechaj stáť platničky 5 alebo 10 minút pri teplote miestnosti stuhnúť a potom ich vlož do inkubátora s 5% CO2 a 37 °C.
9. 13. deň pridaj 0,5 ml INT (tetrazólium 1 mg/ml v MilliQ H2O, filter sterilizovaný) a daj platničky opäť do inkubátora.
10. Spočítaj kolónie.
Údaje uvedené v tabuľke ďalej ukazujú inhibičnú účin nosť farnesylproteínovej transferázy a účinnosť v gólovom posuve a klonogénnej skúške proti proteínu ras zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad č. IC50 (pM) Hepes IC50 (UM) 5 »M K3PO4-2 Gclovi posuvniák. (pM) MED* : KlonogAn» jtúíka IC50 (pM)
1 7,7 0,26 i 2,7 (14,3)
2 2,84 (2,1) 0,024 (0,062) 0,1 9,2 (4,33)
3 3,1 (2,8) 0,97 (0,61) 0,25 >1
4 5,8 (0,15) 0,0076 (0,005) 0,05 >1 (0,31)
5 1,73 (1,6) 0,038 0,2 (0,05) 0,71 (2,5)
6 0,2 (0,5) 0,0022 (0,017) 0,2 >1
7 9,8 0,36 >1
8 7,8 0,30 0,2 >1
9 4,5 0,36 0,2 >1
10 0,58 0,018 0,01-0,05 0,71
11 2,5 0,082 0,2 >1
12 0,062 0,2 >1
13 1,4 0,022 0,2 >1
14 1,6 0,066 0,05 >1
15 0,12 0,007 0,01-0,05 0,19
16 0,29 0,007 0,01-0,05 0,40
17 2,8 0,086 0,2 >1
18 2,8 0,061 0,2 >1
19 1,26 0,015 0,05 0,66
20 X>5 0,017 0,05 - L °,46
21 0,16 0,008 0,05 0,30
22 1,2 0,016 0,2 >1
23 1,6 0,022 0,2 >1
24 0,20 0,014 0,2 0,82
25 0,93 0,032 0,2 0,89
26 0,15 0,009 0,2 >1
27 0,12 0,014 0,2 >1
28 2,6 0,043 0,2 0,6
29 0,1 >1
30 0,78 0,016 0,1 >1
31 0,52 0,014 0,1 >1
32 0,32 0,007 0,05 0,36
33 0,50 0,009 0,05 0,36
34 0,097 0,002 0,05 0,14
35 2,1 0,009 0,2 >1
36 0,45 0,007 20,05 0,32
37 '0,92 0,026 20,2
38 1,6 0,013 0,2 0,22
Príklad ' e. ICSQ (UM) Hepes IC50 (μΜ) 5 nM :<3?O4-2 Gelovi posuvná tk. (UM) MED* Klonogénna' jilSka ICS0 (UM)
39 9,5 0,10 >0,2 >1
40 0,12 0,001 0,01 0,19
41 0,009 0,004 0,05 0,04
42 0,60 0,005 0,05 0,51
43 3,9 0,038 0,2 >1
44 0,30 0,002 0,02 0,36
45 0,35 0,0024 0,05 0,14
46 1,98 0,034 1
47 0,62 0,035 0,05 0,73
48 0,5 0,0029 0,05
49 0,060 0,009 0,05 0,1
50 0,089 0,0010 0,05 0,27
51 0,88 0,004 20,05 0,25
52 0,48 0,004 0,05 0,52
53 10,6 0,12 0,2 12,4
54 0,20 0,0012 0,2
55 0,86 0,014 0,05
56 0,32 0,012 0,05
57 0,38 0,0052
58 0,029 0,005 0,05
59 0,52 0,004 0,05
60 0,14 0,016 0,05
61 0,66 0,018 0,01
62 2,6 0,029
Čísla v zátvorkách indikujú priemery získané ďalším testom MED je minimálna účinná dávka na pozorovanie inhibície farnesylácie ras
In vivo skúška
Zlúčenina opísaná v príklade 15 sa skúšala na svoju schopnosť inhibovať rast rakovinových buniek H61 holých myší. H61 sú fibroblasty prevedené do malígneho stavu transfekciou aktivovanou mutantnou formou h-ras. Desať až 30 mg fragmentov H61 nádorov sa inokulovalo SC (subkutánne) v axiálnej oblasti samiciam myší trokarovou ihlou v deň 0 pokusu. Myši sa náhodne rozdelili na liečebné skupiny a subkutánne sa im podala injekcia zlúčeniny opísanej v príklade 15, suspendovanej v 10% kremofor/10 % etanol/80 % voda, dvakrát denne 3. až 17. deň pokusu. Dvanásty deň pokusu bola kontrolná stredná hmotnosť nádoru 1958 mg, ako sa zistilo kaliperným meraním. Stredná hmotnosť nádoru u zvierat liečených zlúčeninou podlá vynálezu opísanou v príklade 15 pri 125 mg/kg/injekcia bola 106 mg, indikovaná 95% inhibícia rastu nádoru. Liečebný režim indukoval, že k oneskoreniu rastu nádorov a k podstatnej inhibícii rastu nádorov dochádza pri úrovni dávok 125 a 78 mg/kg/injekcia. Tieto dávky boli velmi dobre znášané pri minimálnej alebo žiadnej toxicite .

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Z
  2. 2Ιμ£Λμ/|λΛζ 1/StoééC.XzAx? MV/trCXX kde ,21 znamená vodík aleboCj-Cg alkyl; rQ znamená alebo
    -(CHO)
    2ín^/ ci-Cg alkyl
    N C1“C6 aikyi n je 0 alebo i
    A je -CORa, -CO2Ra' , -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', s
    II
    O
    II
    -SO2Ra, -CONRaRa , -CSRa alebo -C-NRaRa ; Ra, Ra' a RLa'' je nezávisle Cj-Cg alkyl,
    -(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, alebo -(CH2)m-heteroaryl; každé m je nezávisle 0 až
  3. 3;
    R1, R2, a R4 je nezávisle vodík alebo ^-Cg alkyl;
    R3je -(¾).
    -(CH2)m-heteroaryl,
    - 100 - (CH (CH2)m-naftyl,
    -CH2)m- (heteroaryl substituovaný Rb) alebo Cj-Cg alkyl; t je 2 až 6;
    Rb je -O-fenyl, -O-benzyl, halogén, C-j^-Cg alkyl, vodík,
    -O-C-L-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa , 0 0 0 II II II -CC1-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -cf3, -no2, -COH, 0 0 || -COC-L-Cg alkyl, -CN, opo3h2, -ch2po3h2, || -CO aryl, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2 NRaRa', -CHO, -OCOCH3, 0 0 ll -0(CH2)m-heteroaryl, || -CNRaRa i n A , -NH-C-Ra,
    -O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
    -(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl alebo -(CH2)m-heteroaryl;
    y je 2 alebo 3 ,·
    R5 je
    - 101
    R1, R^ a R^ je nezávisle vodík, halogén, -OCj-Cg alkyl,
    C1-C6 alkyl, -CN, -OPO3H2,
    O
    -NH-C-Ra, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa, -NRaRa O O
    -O-(CH2)yNRaRa , -C-C^-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
    0 0 0
    -N02, -ίθΗ, -iľOC-^Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3,
    -SO2Ra, -S02NRaRa', -CHO alebo 0C0CH3 a
    Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle Cj-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-0H, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl alebo -CN a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1 (všeobecného vzorca I
    R2 je vodík, R^ je vodík, R4 je vodík, R^2 je vodík alebo CH3; a
    A je o C^-Cgalkyl alebo
    - 102 3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca 1,
    R3 je kde —<ch2) m
    or (CH2) m
    alebo· -CH2-CH(CH3) 2.
    R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík alebo ch3.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde
    R5 je
    103 alebo kde R* je vodík, Cl, Br, F aleboNH2 .
  5. 5.Zlúčenina všeobecného vzorcaji ,12
    II kde
    Ci-Cgalkyl
    R je -O-benzyl, -NH-benzyl alebo -N-benzyl;
    R je vodík alebo metyl;
    R7 je vodík alebo metyl;
    R je vodík, halogén, Ci-Cgalkyl, O-benzyl, -OCi-Cgalkyl,
    -CF3, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl alebo fenyl;
    „10 „11 „13 „14 . . . ,
    R , R , R a R je nezávisle vodík, Ci-Cgalkyl alebo
    -(CHo)m-fenvl:
    104 i k X
    F. z R a R je nezávisle vodík, halogén, -OCi-Cgalkyl, £
    Ci-Cgalkyl, ~NHR alebo NH2 a ich farmaceutický použiteľné soli, estery, amidy, prekurzory liečiv.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5 všeobecného vzorca II, kde
    11 14
    F. a R znamená metyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 5 všeobecného vzorca II, kde
    F. je metyl alebo metoxy.
    kde X je NH, O alebo -N(CH3)
    105
    R je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, -OCi-Cgalkyl, fenyl,
    -O-(CH2)mPyridyl alebo Ci-Cgalkyl;
    m je 0 až 3; a
    R je fenyl, vodík alebo Ci-Cgalkyl, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
  8. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca IV kde X je NH, O alebo -N(CH3);
    R je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogén, Ci-C6alkyl, -O-CiCgalkyl, fenyl alebo -O-(CH2)m-PYriclyl;
    16 16'
    R a R je Ci-Cgalkyl;
    m je 0 až 3; a 21
    R je vodík alebo metyl, a ich farmaceutický prijateľné soli, estery, amidy a prekurzory liečiv.
    1θ· ‘Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku í. ' _ '
  9. 11· Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyzná—
    106 čujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 5.
  10. 12. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 6.
  11. 13. Spôsob liečenia alebo prevencie restenózy, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ohrozený restenózou.
  12. 14. Spôsob liečenia alebo prevencie restenózy, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 5 pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ohrozený restenózoij.
  13. 15. Spôsob liečenia alebo prevencie restenózy, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 6 pacientovi, ktorý má restenózu alebo je ohrozený restenózou.
  14. 16. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý má rakovinu.
  15. 17. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky
    107 účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 5 pacientovi, ktorý má rakovinu.
  16. 18. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 6 pacientovi, ktorý má rakovinu.
  17. 19. Zlúčeniny, ktorými sú benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-(fenetylkarbamoylmetyl) karbamoyl] -2- (3H-imidazol-4-yl) etyl] karbamovej ;
    benzylester kyseliny (S)-[1-[[2-benzyloxyetylkarbamoyl]metyl]-[4-chlórbenzyl]karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) etyl] karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-[(4-benzyloxybenzyl)-[(2,2-difenyletylkarbamoyl) metyl] karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) etyl] karbamovej;
    (S) -N- (4-benzyloxybenzyl) -2- (3-benzylureido) -3- (lH-imidazol4-yl) -N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid.
  18. 20. Spôsob podía nároku 16, vyznačujúci sa tým, že rakovinou je rakovina plúc, rakovina hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina štítnej žlazy alebo rakovina močového mechúra.
  19. 21. Zlúčenina, ktorou je
    108 benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4yl)etyl]karbámovej.
  20. 22. Zlúčeniny, ktorými sú benzylester kyseliny (S)-[1-{bifenyl-4-ylmetyl-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{bifenyl-4-ylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(S)-(1metyl-2-fenyl)etylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol 4-yl)etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(R)-(1metyl-2-fenyl)etylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol 4-yl)etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenylbutylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl] karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4metoxybenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlórfenyl)-2-fenyletylkarbamoyl]metyl}karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)etyl]karbámovej;
    109 benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-etyl-2 f enylbutylkarbamoyl) metyl} karbamoyl} -2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(2-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S) -[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2chlórfenyl) propyl karbamoyl) metyl} karbamoyl) -2- (lH-imidazol4-yl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-((2-metoxy benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl ] karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{ [ (2fenylpropylkarbamoyl)metyl]-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzyl] karbamoyl}etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S) -(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2fenylpropylkarbamoyl) metyl] - [4 - (pyridin-3-ylmetoxy)benzyl] karbamoyl}etylkarbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenyl propylkarbamoyl)metyl]-(4-trifluórmetylbenzyl)karbamoyl] etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2metyl-2-f enylpropylkarbamoyl) metyl ] — [ 4 — (pyridin-2-ylmetoxy) benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-{benzyl-[(2-metyl-2-fenylpropyl karbamoyl)metyl]karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-etyl] karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{ (4-metoxy benzyl) - [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}etyl]karbamovej;
    110 benzylester kyseliny (S) -[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-kyano2-fenyletylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    (S) -2- (3-benzyl-3-metylureido) -N- (4-benzyloxybenzyl) -3- (1Himidazol-4-yl) -N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] propiónamid;
    benzylester kyseliny (S)-[1-[{(2-(2-aminofenyl)propylkarbamoyl]metyl}- (4-benzyloxybenzyl) karbamoyl] -2H- (3H-imidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl
    2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] - [4- (pyridin-4-ylmetoxy) benzyl]karbamoyl}etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl
    2-fenylpropylkarbamoyl)metyl ] - [4-pyridin-3-ylmetoxy) benzyl] karbamoyl}etyl)karbamovej a benzylester kyseliny (S)-(1-(cyklohexylmetyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej.
  21. 23. Zlúčeniny, ktorými sú benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2fluórfenyl) etylkarbamoyl]metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-pyridin-2-yl) etylkarbamoyl]metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S) -[1-((4-benzyloxybenzyl)-{[2-(2brómfenyl) etylkarbamoyl]metyl} karbamoyl) -2- (lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
    111 benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-fenyl2-pyridin-2-yletylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol
    4-yl)etyl]karbamovej ;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    (S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino) -N-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
    benzylester kyseliny (S)-[1-((4-fluórbenzylbenzyl)-[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej ;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-fluórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl) metyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-(benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl ) metyl ] karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    (S)-N-(4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl) -N- [ (2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]propiónamid;
    (S)-N- (4-benzyloxybenzyl)-2-(3-benzylureido)-3-(lH-imidazol 4-yl) -N- [ (2-fenylbutylkarbamoyl)metyl]propiónamid; benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-brómbenzyl)-[(2-fenylpropyl karbamoyl) metyl ] karbamoyl} -2- (lH-imidazol-4-yl) etyl ] karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-{(3-chlórbenzyl)-[(2-fenylpropyl karbamoyl) metyl] karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)etyl ]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-chlórbenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    112 benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-metoxy benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl)karbamoyl)etyl) karbamovej;
    benzylester kyseliny (S) -(2-{lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalén1- ylmetyl- [ (2-fenylpropylkarbamoyl)metyl) karbamoyl}etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl
    2- fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}pyridin-3-ylmetylkarbamoyl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-metylbenzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl]etyl] karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]pyridin-2-ylmetylkarbamoyl} etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{ [3-metylbenzyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}etyl) karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-1-{(4-dimetylaminobenzyl-[ (2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl]-2- (lH-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl-[(2-hydroxy
    2-f enyletylkarbamoyl) metyl ] karbamoyl} -2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1-((4-benzyloxybenzyl-{[2-(2chlór f enyletylkarbamoyl) metyl] karbamoyl]-2- (lH-imidazol-4yl)etyl]karbamovej;
    tiofen-3-ylmetylester kyseliny (S)-[1—{ (4-benzyloxybenzyl[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}-2- (1Himidazol-4-yl)-etyl]karbamovej;
    113 benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-chlórbenzyl-[1-(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl) etyl] karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-metylbenzyl- [ (2-metyl-2-f enylpropylkarbamoyl) metyl] karbamoyl }etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-metoxy benzyl- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl}etyl]-karbamovej;
    (S)-2-(3-benzyl-3-metylureido)-N-(4-chlórbenzyl)-3-(1H— imidazol-4-yl) -N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl] propiónamid;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-metoxy benzyl-((2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}metyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-metyl
    2- f enylpropylkarbamoyl) metyl ] - [ 2-pyridin-4-ylmetoxy) benzyl ] karbamoyl}etyl]karbamovej; a benzylester kyseliny (2-(l-imidazol-4-yl)-l-{izobutyl-[(2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl]etyl] karbamovej .
  22. 24. Zlúčeniny, ktorými sú benzylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl-[(2-fenylpentylkarbamoyl)metyl] karbamoyl]-2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-{[2-(4-benzyloxyfenyl)etyl]-[{2 metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] karbamoyl} -2- (3H-imidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)- (2-(3H-imidazol-4-yl)-l-{[2-(4metoxyfenyl) etyl] - [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] karbamoyl} etyl) karbamovej;
    114 benzylester kyseliny (S)-[1-[{[2-(2-aminofenyl)etylkarbamoyl]metyl}-(4-benzyloxybenzyl)karbamoyl]— 2 — (3Himidazol-4-yl)etyl]-karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-fl—í(4-benzyloxybenzyl-[(2-metyl-2 fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)etylJmetylkarbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-fl—{(4-benzyloxybenzyl)-[(2-metyl2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3-metyl-3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)-((2-metyl2-fenylpropylkarbamoylJmetyl]karbamoylJ-2-(1-metyl-lHimidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    furan-2-ylmetylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl)[ (2-metvl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    tiofen-2-ylmetylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl)[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    pyridin-3-ylmetylester kyseliny (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl) [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    lH-imidazol-4-ylmetylester kyseliny (S)-[1—{(4-benzyloxybenzyl) -[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoylJ-2 (3H-imidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    (S)-2-(3-benzylureido)-N-(4-chlórbenzyl)-3-(3H-imidazol-4yl)-N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoylJmetyl]-propiónamid; 4-metoxybenzylester kyseliny (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl)[ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoylJmetyl] karbamoyl}-2- (3Himidazol-4-yl)etyl]karbamovej;
    (S)-2-(3-benzyltioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-metylbenzyl) -N- [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl) metyl] propiónamid;
    115 (S)-2-acetylamino-N-(4-benzyloxybenzyl)-3-(3H-imidazol-4yl)-N-[(2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl)propiónamid; benzylester kyseliny (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-metyl
    2-fenylpropylkarbamoyl)metyl3 pyridin-4-ylmetylkarbamoyl}etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jódbenzyl)-(fenetylkarbamoylmetyl)karbamoyl)etyl]karbámovej; benzylester kyseliny (S)-[1-{(4-aminobenzyl)-[ (2-metyl-2f enylpropyl karbamoyl) metyl) karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[l-((4-etoxybenzyl)-[(2-metyl-2fenylpropylkarbamoyl)metyl] karbamoyl }-2- (3H-imidazol-4-yl) etyl]karbámovej;
    benzylester kyseliny (S)-[1—{[4-(2-dimetylaminoetoxvbenzyl] [ (2-metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-etyl]karbámovej; a benzylester kyseliny (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{izobutyl-[(2metyl-2-fenylpropylkarbamoyl)metyl]karbamoyl)etyl]karbámovej.
  23. 25. Spôsob liečenia vírusovej infekcie, v y z n a č u júci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie tera peuticky účinného množstva zlúčeniny podía nároku 1 pacientovi, ktorý má vírusovú infekciu.
  24. 26. Spôsob liečenia vírusovej infekcie, v y z n a č u júci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie tera peuticky účinného množstva zlúčeniny podía nároku 5 pacientovi, ktorý má vírusovú infekciu.
  25. 27. Spôsob liečenia vírusovej infekcie, v y z n a č u júci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podanie tera
    116 peuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 6 pacientovi, ktorý má vírusovú infekciu.
  26. 28. Spôsob liečenia psoriázy, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý má psoriázu.
  27. 29. Spôsob liečenia psoriázy, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 5 pacientovi, ktorý má psoriázu.
  28. 30. Spôsob liečenia psoriázy, vyznačujúci sa t ý m , že tento spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 6 pacientovi, ktorý má psoriázu.
SK1610-98A 1996-05-22 1997-04-29 Inhibitors of protein farnesyl transferase SK161098A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1611096P 1996-05-22 1996-05-22
US3366296P 1996-12-17 1996-12-17
PCT/US1997/006591 WO1997044350A1 (en) 1996-05-22 1997-04-29 Inhibitors of protein farnesyl transferase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK161098A3 true SK161098A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=26688183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1610-98A SK161098A3 (en) 1996-05-22 1997-04-29 Inhibitors of protein farnesyl transferase

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0938494A1 (sk)
JP (1) JP2000511527A (sk)
CN (1) CN1219174A (sk)
AU (1) AU728477B2 (sk)
BG (1) BG102936A (sk)
BR (1) BR9709354A (sk)
CA (1) CA2253934A1 (sk)
CO (1) CO4960642A1 (sk)
CZ (1) CZ376498A3 (sk)
EA (1) EA199801031A1 (sk)
EE (1) EE9800408A (sk)
GE (1) GEP20012500B (sk)
IL (1) IL126833A0 (sk)
NO (1) NO985405L (sk)
NZ (1) NZ332712A (sk)
PL (1) PL330120A1 (sk)
SK (1) SK161098A3 (sk)
WO (1) WO1997044350A1 (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0944387A1 (en) * 1996-01-30 1999-09-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6090948A (en) * 1996-01-30 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6028201A (en) * 1996-01-30 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5981562A (en) * 1996-01-30 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6300501B1 (en) 1996-05-22 2001-10-09 Warner-Lambert Company Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
US6737410B1 (en) 1997-04-11 2004-05-18 Warner-Lambert Company Inhibitors of protein farnesyl transferase
US6265382B1 (en) * 1997-04-11 2001-07-24 Warner-Lambert Company Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
PT1076663E (pt) 1998-04-27 2004-06-30 Warner Lambert Co Derivados funcionalizados de alquilo e alcenilo de cadeia lateral de glicinamidas como inibidores de farnesil transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034239A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6632818B2 (en) 2000-01-12 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2002188646A (ja) * 2000-12-20 2002-07-05 Nsk Ltd 転がり軸受及び軸受装置
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20070275956A1 (en) * 2003-10-14 2007-11-29 Lohray Braj B Novel Heterocyclic Compounds
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
KR101591656B1 (ko) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2011227643A1 (en) 2010-03-16 2012-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
JP7160833B2 (ja) 2017-04-13 2022-10-25 サイロパ ビー．ブイ． 抗ｓｉｒｐアルファ抗体
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH09504277A (ja) * 1993-09-30 1997-04-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
EP0730605A1 (en) * 1993-11-05 1996-09-11 Warner-Lambert Company Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
US5571792A (en) * 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase

Also Published As

Publication number Publication date
CO4960642A1 (es) 2000-09-25
EP0938494A1 (en) 1999-09-01
EA199801031A1 (ru) 1999-06-24
WO1997044350A1 (en) 1997-11-27
PL330120A1 (en) 1999-04-26
NO985405D0 (no) 1998-11-20
CA2253934A1 (en) 1997-11-27
NO985405L (no) 1999-01-19
CZ376498A3 (cs) 1999-02-17
BG102936A (bg) 1999-09-30
BR9709354A (pt) 1999-08-10
EE9800408A (et) 1999-06-15
IL126833A0 (en) 1999-08-17
CN1219174A (zh) 1999-06-09
GEP20012500B (en) 2001-07-25
JP2000511527A (ja) 2000-09-05
AU2805897A (en) 1997-12-09
AU728477B2 (en) 2001-01-11
NZ332712A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK161098A3 (en) Inhibitors of protein farnesyl transferase
US6300501B1 (en) Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
EP1076663B1 (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
US6265382B1 (en) Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase
AU758891B2 (en) Combinations of protein farnesyltransferase and HMG CoA reductase inhibitors and their use to treat cancer
US6281194B1 (en) Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase
US6737410B1 (en) Inhibitors of protein farnesyl transferase
MXPA00009613A (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
KR20000015892A (ko) 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제
US20040171844A1 (en) Dihydro-2H-naphthalene-1-one inhibitors of ras farnesyl transferase
MXPA99001592A (es) Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa
CZ20004073A3 (cs) Kombinace proteinové farnesyl transferázy a inhibitorů HMG CoA reduktázy a jejich použití při léčbě rakoviny
MXPA00011113A (en) Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer