CZ20004073A3

CZ20004073A3 - Kombinace proteinové farnesyl transferázy a inhibitorů HMG CoA reduktázy a jejich použití při léčbě rakoviny

Info

Publication number: CZ20004073A3
Application number: CZ20004073A
Authority: CZ
Inventors: Judith Leopold; Roger Schofield Newton
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1999-05-10
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Jsou popsány nové kombinace inhibitorů proteinových femesyl transferázových enzymů a způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují, které jsou užitečné k prevenci a léčbě rakoviny, restenózy, psoriázy, endometriózy, aterosklerózy nebo virálních infekcí.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kombinací sloučenin, které se mohou používat v lékařství k léčbě, profylaxi nebo jinak nekontrolované nebo abnormální proliferace lidských tkání. Zejména se předkládaný vynález týká kombinací (1) sloučenin, které inhibují enzym farnesyl transferázu (PFT), o kterém bylo zjištěno, že aktivuje proteiny ras, které zpětně aktivují buněčné dělení, což má za následek rakovinu a restenózu; a sloučenin, které inhibují HMG CoA reduktázu, nezbytnou složku při biosyntéze farnesylpyrofosfátu, který základní při aktivací proteinů ras proteinovou farnesyltransferázou.

Dosavadní stav techniky

Protein ras (nebo p21) se široce zkoumá, poněvadž bylo zjištěno, že mutantní formy se nacházejí v 20 % většiny typů rakoviny u lidí a více než 50 % rakoviny tlustého střeva a slinivky břišní (Gibbs J.B., Cell, 1991; 65:1, Cartwright T., a kol., Chimica Oggi., 1992; 10:26). Tyto mutantní proteiny ras jsou nedostatečné ve schopnosti regulace zpětné vazby, která je přítomná v přírodním ras a tato nedostatečnost je spojována s jejich onkogenním působením, jelikož schopnost stimulovat normální buněčné dělení nemůže být regulována běžnými endogenními regulačními kofaktory. Poslední objevy, že přeměna účinnosti mutantního ras je kriticky závislá na post-translačních modifikacích (Gibbs J. a kol., Microbiol. Rev., 1989; 53:171), odhalily důležitý aspekt funkce ras a identifikovaly nové vyhlídky pro terapii rakoviny.

Vedle rakoviny, existuje řada stavů nekontrolované buněčné proliferace, která může být vztažena k nadměrné expresi a/nebo funkci proteinů ras. Post-chirurgická • · · · · · • · · · · · • ♦····*· · • · · · · ·· · ·· · vaskulární restenóza je takovým stavem. Použití různých chirurgických revaskularizačních technik, jako je bypas vény safény, transplantace, endarterectomie, a transluminální koronární angioplastika jsou často doprovázeny komplikacemi způsobenými nekontrolovaným růstem neointimální tkáně, známé jako restenóza. Biochemické příčiny restenózy jsou špatně pochopitelné a byla implikována řada růstových faktorů a protoonkogenů (Naftilan A.J., a kol., Hypertension, 1989; 13:706 a J. Clin. Invest., 83:1419; Gibbons G.H., a kol., Hypertension, 1989; 14:358; Satoh T., a kol., Molec. Cell. Biol., 1993; 13:3706). Skutečnost, že o proteinech ras je známo, že jsou zapojeny do procesů buněčného dělení je činí kandidáty pro intervenování v řadě situací, kde jsou buňky děleny nekontrolované. V přímé analogii k inhibici rakoviny související s mutantním ras, blokáda nebo postupy závislé na ras mají potenciál ke snížení nebo eliminaci nevhodné proliferace tkáně spojené s restenózou, zejména v těch případech, kde obvyklá exprese a/nebo funkce ras je zvětšována faktory stimulátorů růstu.

Působení ras je závislé na modifikaci proteinů, aby došlo k asociaci s vnitřní plochou plazmatické membrány. Na rozdíl od jiných s membránou asociovaných proteinů, proteiny ras postrádají konvenční transmembránové nebo hydrofobní sekvence a jsou v počátku syntetizovány v cytosolové rozpustné formě. Membránová asociace proteinu ras je aktivována řadou post-translačních procesních stupňů, které jsou signalizovány karboxylem zakončené sekvence aminokyselin, která je rozpoznávána proteinem farnesyl transferázou (PFT). Tato shodná sekvence se skládá z cysteinového zbytku umístěného čtyři aminokyseliny od karboxylového zakončení, následované dvěma lipofilními aminokyselinami a C-zakončeným zbytkem. Sulfhydrylová skupina cysteinového zbytku je alkylována farnesylpyrofosfátem v reakci, která je katalyzována proteinovou farnesyl transferázou. Následující prenylací jsou C-terminálové tři aminokyseliny štěpeny endoproteázou a nově odhalená

alfakarboxylová skupina prenylovaného cysteinu se methylujé methyl transferázou. Enzymatické zpracování proteinů ras, které začne s farnesylací umožní proteinu asociovat s buněčnou membránou. Mutační analýza onkogenních proteinů ras indikuje, že post-translační modifikace jsou podstatné pro transformační účinnost. Náhradou shodné sekvence cysteinového zbytku jinými aminokyselinami se získá protein, který není již dále farnesylován, ztrácí schopnost migrace do buněčné membrány a postrádá schopnost stimulovat buněčnou proliferaci (Hancock J.F., a kol., Cell, 1989; 57:1617, Schafer W.R. , a kol., Science, 1989; 245:379, Casey P.J., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1989; 86:8323).

Nedávno, proteinové farnesyl transferázy (PFT), také uváděny jako farnesyl proteintransferázy (FPT) byly identifikovány a specifický PFT z krysího mozku byl čištěn do homogenity (Reiss Y., a kol., Bioch. Soc. Trans., 1922; 20:487-88). Enzym byl charakterizován jako heterodimer složený z jedné alfa-podjednotky (49kDa) a jedné beta-podjednotky (46kDa), obě jsou žádoucí pro katalytickou účinnost. Vysoká úroveň exprese savčího PFT v bakulovirovém systému a čištění rekombinantního enzymu v aktivní formě bylo rovněž provedeno (Chen W.J., a kol., J. Biol. Chem., 1993; 268:9675).

Ve světle shora uvedeného, zjištění, že funkce onkogenních proteinů ras je kriticky závislá na jejich post-translačním zpracování, zabezpečuje způsoby rakovinové chemoterapie inhibici procesních enzymů. Identifikace a izolace proteinové farnesyl transferázy, která katalyzuje adici farnesylové skupiny na proteiny ras zabezpečuje slibné cíle pro takové intervenování. 0 inhibitorech farnesyl transferázy ras se v několika dřívějších článcích uvádí, že mají protirakovinovou účinnost.

Činidla inhibitorů ras působí inhibici farnesyl transferázy, enzymu, který zakotvuje proteinový produkt genu ras k buněčné membráně. Role mutace ras v měnících se růstových signálech v rakovinových buňkách se spoléhá na

9 9 9

99999 9 9 protein, který jev buněčné membráně, takže společně s inhibovanou farnesyl transferázou, protein ras bude zůstávat v cytosolu a bude neschopen přenášet růstové signály; tyto skutečnosti jsou v literatuře velmi dobře známé.

Je známo, že peptidomimetický inhibitor farnesyl transferázy B956 a jeho methylester B1086 při lOOmg/kg inhibují růst nádoru s lidským prsním karcinomem EJ-l, lidským fibrosarkomem HT1080 a lidskými tračníkovymi karcinomovými xenoimplantáty u holých misí (Nagasu, T., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5310-5314). Dále je známo, že inhibice růstu nádoru s B956 koreluje s inhibici ras posttranslačního zpracování v nádoru. O jiných inhibitorech farnesyl transferázy ras je známo, že specificky chrání zpracování ras s membránovou lokalizaci a jsou účinné v obrácení transformovaného fenotypu buněk obsahujících mutantní ras (Sepp-Lorenzino L., a kol., Cancer Res., 1995; 55.5302-5309).

V jiné zprávě (Sun J., a kol., Cancer Res., 1995; 55:4243-4247) se uvádí, že inhibitor farnesyl transferázy ras FTI276 selektivně blokuje růst nádoru u holých myší lidského plicního karcinomu s K-ras mutací a p53 delecí. V další zprávě se uvádí, že denní podávání inhibitoru farnesyl transferázy ras L-744, 832 způsobuje regresi nádoru prsních a salivárních karcinomů v ras transgenní myši (Kohl a kol., Nátuře Med., 1995; 1 (8); 792-748). Tak mají inhibitory farnesyl transferázy ras uspokojivé výsledky u určitých forem rakoviny, zejména těch, které jsou závislé na onkogenní ras pro svůj růst. Nicméně, je velmi dobře známo, že lidská rakovina se často projevuje, když dojde k výskytu několika mutací v důležitých genech, přičemž jeden nebo několik z nich je zodpovědný za regulaci růstu a za metastázy. Jednotlivá mutace nemusí být dostatečná k podpoře růstu a pouze až po dvou nebo třech mutacích dochází k tomu, že nádor se rozvíjí a roste. Je proto těžké určit které z těchto mutací mají primární význam v řízení růstu v partikulárním typu rakoviny. Tak mohou mít inhibitory farnesyl transferázy ras

terapeutickou užitečnost v nádorech nejen závislých na onkogenních ras pro jejich růst. Například bylo zjištěno, že různé FT-inhibitory ras mají antiproliferační účinky in vivo proti nádorům jak bujícího typu nebo mutantního ras (Sepp-Lorenzio, shora, 1995). Dále, zde je několik proteinů závislých na ras, které jsou prenylovány. Proteiny, jako je R-Ras2/TC21 jsou závislé na ras, které jsou prenylovány in vivo jak farnesyl transferásou tak geranylgeranyl transferásou I (Karboni a kol., Oncogone, 1995;

10:1905-1913). Proto by mohly inhibitory farnesyl transferázy ras také blokovat prenylaci shora uvedených proteinů a následkem toho by mohly být užitečné při inhibici růstu rakoviny řízeném ostatními onkogeny.

S ohledem na restenózu a vaskulární proliferační nemoci, bylo zjištěno, že inhibice buněčného ras chrání proliferaci hladkého svalu po vaskulárním poškození in vivo (Indolfi C., a kol., Nátuře Med., 1995; 1 (6) : 541-545) .

Tato zpráva definitivně podporuje roli inhibitorů farnesyl transferázy při této nemoci, ukazujíce inhibici akumulace a proliferace vaskulárního hladkého svalu.

Inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy nebo HMG CoA reduktázy (hlavní regulační enzym mevadonátové cesty přípravy cholesterolu) rovněž vykazují protirakovinovou účinnost v experimentálních modelech. V jedné studii bylo prokázáno, že inhibice HMG CoA reduktázy lovastatinem selektivně inhibovala růst nádoru in vitro a u zvířecích modulů nádorů heptacelulárního, pankreatického a centrálního nervového sytému (Maltese, a kol., J. Clin. Invest., 1985; 76:1748-1754). Bylo zjištěno, že neoplastické buňky syntetizují velké množství cholesterolu z prekurzorů, jako je mevalonát, který je rovněž prekurzorem isoprenoidních částí, které jsou včleněny do nebo vázány k několika molekulám podstatným pro buněčný růst nebo replikaci. Specifičtěji, tato léčiva inhibují HMG CoA reduktázu, enzym limitující rychlost tvorby polyisoprenoidů a farnesylpyrofosfátového prekurzoru.

S ohledem na shora uvedené, objev, že inhibitory HMG CoA reduktázy jsou důležitými faktory v buněčném růstu a replikaci poskytuje prostředky rakovinové chemoterapie prostřednictvím inhibice tohoto enzymu. Identifikace a izolace inhibitoru HMG CoA reduktázy, která podporuje nekontrolovatelný buněčný růst a replikaci poskytuje slibný cíl pro tento vynález.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nové kombinace (1) sloučenin, které inhibují farnesyltransferázu (PFT); a (2) sloučenin, které inhibují HMG CoA reduktázu. V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky, které zahrnují terapeuticky účinné množství nových kombinací a farmaceuticky přijatelný nosič. Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu rakoviny, restenózy, psoriázy, proliferačních kardiovaskulárních chorob a podobně.

V jednom provedení, sloučeniny které inhibují PFT jsou ty sloučeniny, které mají inhibiční působení na PFT v FPP-kompetitivní povaze a/nebo jsou buněčně propustné.

V dalším provedení, sloučeniny které mají inhibiční působení na PFT jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec I

r

N

R⁵ kde

I • fefe ·· · ·· · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ······· · · fe· · · ·· · ·· ··· fefe ···

R²¹ znamená vodík nebo C-^-Cg alkyl; R^Q znamená

C,nebo (^2^1 /^c] -Cgalkyl

O

N _rC₆alkyl n je 0 nebo 1

A je -COR^a, -CO2R^a\ -CONHR^a, -C(=O)SR^a, -C(=S)OR^a, -CSR^a, -C(=S)NHR^a\ -SO2R^a, -CONR^aR^a, nebo -C(=S) -NR^aR^a';

R^a,R^a'', a R^a jsou nezávisle C-j_-Cg alkyl,

-(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m-aryl, nebo -(CH₂)_m~heteroaryl;

každé m je nezávisle 0 až 3;

r\r², a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo C-^-Cg alkyl;

(CH₂)_m~heteroaryl, (CHp.

zrn

CH (CH₂)_t (CH₂)_m-naftyl,

- (CH₂)_m- (heteroaryl substituovaný R*⁵) nebo C-^-Cgalkyl; t je 2 až 6;

R^b je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C^-Cgalkyl, vodík, -O-C^-Cgalkyl, -NH₂, -NHR^a, NR^aR^a\

-C(=O) C-L-Cgalkyl, -C(=O)-aryl, -OH, -CF₃, -NO₂,

-C(=O)OH, -C(=O)OC₁-C₆alkyl, -CN, OPO₃H₂, -CH₂PO₃H₂, -C(=O)Oaryl, -N₃, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a, -CHO, -OCOCH3, -0(CH₂)_m-heteroaryl, -C(=O)NR^aR^a, -NH-C(=O)-R^a-O-(CH2)yNR^aR^a, -O-(CH2)_m-cykloalkyl,

-(CH₂)_m-cykloalkyl, -0-(CH₂)_m-aryl, -(CH₂)_m-aryl nebo ·· φ ΦΦ

ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ

ΦΦ

ΦΦΦ φ φ φ φ

ΦΦ φ

-(CH₂)_m-heteroaryl; y j e 2 nebo 3;

R⁵ je

R¹, r9, R^h jsou nezávisle vodík, halogen, -O-C^-Cgalkyl, C-L-Cgalkyl, -CN, OPO₃H₂, NH-C(=O)-R^a,

-CH₂PO₃H₂, -O-fenyl, O-benzyl, -NH₂, -NHR^a,

-O-(CH₂)_yNR^aR^a\ -NR^aR^a', -C(=0)C1-Cgalkyl, -C(=0)aryl OH, -CF3, -N02, -C(=O)OH, -CíxOJOC-L-Cgalkyl, -C(=O)Oaryl, -N3, -CF2CF3, -SO2R^a, -SO2NR^aR^a\ -CHO nebo OCOCH₃; a

R^c, R^, R^e a R^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje C-L-Cgalkyl, - (CH₂)_m-fenyl, vodík, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_m-cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

· 0*

0 0 · 0

0 0 0 0 0 • 0 000» 0 · 0 • ·· ·· « 0 · • 0 0 • · 0 0 • 0 0 ··

000 *0 00 0

Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I

R¹ je vodík, R² je vodík, R⁴ je vodík, R²¹ je vodík nebo CH₃; a

A je

V dalším výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce I

R³ je /^\/^Rb i-\ ~^(CH2)m—\O/ ’ — <^CH2)_m—, nebo -CH₂-CH(CH₃)₂.

R¹ je vodík, R² je vodík, R⁴ je vodík a R²¹ je vodík nebo ch₃ .

V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I

R⁵ je • 9 • · w · • · · · • · · · · ······· ·

·

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec II • ·

Cj -Cg alkyl I

R⁸ je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo '-N-benzyl;

R je vodík nebo methyl;

R⁷ j e vodík nebo methyl;

R⁸ je vodík, halogen, C^-Cgalkyl, -O-benzyl, -OC₁-C_galkyl, -CF₃, -OH, -O-(CH₂)_m-pyridyl nebo fenyl;

R¹⁰, R¹¹, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vodík, C-^-Cgalkyl nebo

-(CH₂)_m-fenyl;

každé m je nezávisle 0 až 3;

nebo

;a

RJ, R-k a R¹ jsou nezávisle vodík, halogen, -OC-L-C^alkyl, -Ci-Cgalkyl, -NHR^a nebo NH2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II, • ·

- 12 Π Ί 14

R a R znamenaj i methyl.

V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce

II, r8 je methyl nebo methoxy.

Rovněž vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce III

kde

X je NH, 0 nebo -N(CH₃) ;

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, -OC^-Cgalkyl, fenyl, -0- (CH₂)_m-pyridyl nebo C-j^-Cgalkyl;

m j e 0 až 3; a

R¹® je fenyl, vodík nebo C₁-Cgalkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce IV

kde

X je NH, 0 nebo -N<CH₃);

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, C^-Cgalkyl,

-OC-L-Cgalkyl, fenyl, nebo -0-(CH₂)_m-pyridyl;

R¹⁶ a R¹⁶' jsou C-L-Cgalkyl; m j e 0 až 3; a

R²¹ je vodík nebo methyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

V dalším provedení, sloučeniny, které inhibičnš působí na PFT jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec V

kde rQ je

Cj-Cialkyl

X je 0 nebo 1;

R¹⁴ je vodík nebo C^^-Cgalkyl;

A je -C0R^a, -C02R^a, -C0NHR^a\ -CSR^a, -C(=O)SR^a, -C(=S)NR^aR^a', -C(=S)OR^a, -C(=S)NHR^a, -SO2R^a nebo -C0NR^aR^a ;

R^a a R^a a R^a' jsou nezávisle C-^-Cgalkyl,

-(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m-aryl nebo -(CH₂)_m-heteroaryl;

každé m je nezávisle 0 až 3;

R¹, R² a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo C-^-Cgalkyl;

*3 Je -(Cly—ČH(CH,)_t

Cj-Cgalkyl, C₂-Cgalkenyl, tt· • · · · · • · · • tt ·

- 14 -(CH₂)_m-heteroaryl, - (CH₂)_m-naftyl, -(CH₂)_m-(fenyl substituovaný s R^) nebo -(CH₂)_m-(heteroaryl substituovaný s R¹³) ;

t je 2 až 6;

R^b je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C-L-Cgalkyl, vodík, -OC₁-C₆alkyl, -NH₂, -NHR^a, NR^aR^a',

-C(=O)C₁-C₆alkyl, -C(=O)-aryl, -OH, -CF₃, -NO₂, -C(=O)OH, -C(O=)OC₁-C₆alkyl, -CN, OPO₃H₂, -CH₂PO₃H₂, -C(=O)Oaryl, -C(=O)NH₂, -C (=0) NHR^a,-C (=0) NR^aR^a\ -NH-C(=O) -R^a, -O-(CH2)yNR^aR^a\ -N3, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a\ -CHO, -OCOCH3, -O(CH₂)_m~heteroaryl,

-O-(CH₂)_m-aryl, -O(CH₂)_m~cykíoalkyl, -(CH₂)_m-aryl,

-(CH₂)_m-cykíoalkyl, -(CH₂)_m-heteroaryl nebo -CH=CHCgH₅;

y j e 2 nebo 3;

R⁵ j e f ČT ' c C- (fenyl substituovaný | s R⁹, R^h a Rj

R^d nebo

R^c ΛΜ

C—-C-- (heteroaryl substituovaný

I s R⁸, R^h _a Rj

R^d každé n je nezávisle 2, 3 nebo 4;

R¹, R9, R^h jsou nezávisle vodík, halogen, -O-C-^-Cgalkyl, C1-C6alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -O-fenyl, O-benzyl, -NH2, -NHR^a, -NR^aR^a, -C (=0) C-^Cgalkyl, -C(=0)aryl, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR^a, -C(=0)NR^aR^a\ -NHC(=O)R^a, - (CH2)yNR^aR^a\ OH, -CF3, -N0₂, -C(=O)OH, -C(=O)OC₁-C₆alkyl, -C(=O)Oaryl, -N₃, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a\ -CHO nebo OCOCH3; a • φφφφ φ

R^c a Rd^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje C-j^-Cgalkyl, - (CH₂)_m-cykloalkyl nebo vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

V dalším provedení sloučenin obecného vzorce V

R¹ je vodík, R² je vodík, R⁴ je vodík, R¹⁴ je vodík nebo methyl a

A je

V dalším provedení sloučenin obecného vzorce V r₃ je .

C-^-galkyl, C₂~Cg alkenyl, - (CH₂)_m- (fenyl substituovaný R^) nebo -(CH)_m-(heteroaryl substituovaný R^) .

R¹ je vodík, R² je vodík, R⁴ je vodík, R¹⁴ je vodík nebo methyl.

V dalším provedení sloučenin obecného vzorce V • · · · · · ·» • · · 9 · · · · · · · · · · · 9 9 9

9999999 · · · · ·

9 9 9 9 9 9 · ·· · 99 99 9 9 9 9

R⁵ je

C T 'CH₂-C-(fenyl substituovaný fluorem, chlorem, bromem nebo NH₂ v poloze 2) nebo

CH:

(CH₉V

O

2-pyridyl.

V dalším, sloučenin, které působí inhibičně na PFT jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec VI

kde R⁸ je -O-benzyl, -NH-benzyl, -N (C^-Cgalkyl)-benzyl nebo -SCH2“fenyl;

R⁸ je vodík, halogen, C₁-C₆alkyl, -O-benzyl, -OCH₂-pyridyl, -OC-L-Cgalkyl, -CF₃, -OH nebo -fenyl;

R¹⁰ a R¹³ jsou nezávisle vodík nebo C-^-Cgalkyl;

každé n je nezávisle 2, 3 nebo 4;

R¹⁴ j e vodík nebo methyl;

• * · · · · ♦ · · · 9 · « ······· 9

Rj, R^' R^· jsou nezávisle vodík, halogen, -NH₂, -NHR^a,

-OC-L-Cgalkyl nebo -C-L-Cgalkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

V dalším provedení, sloučeniny které působí inhibičně na PFT jsou ty sloučeniny, které'mají obecný vzorec VII

VII kde každé n je 2, 3 nebo 4;

X je NH, 0 nebo NCH₃;

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, -OH, -fenyl,

-Ci-Cgalkyl, -OCH₂-pyridyl nebo -OC₁_C₆alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

V dalším provedení, sloučeniny, které působí inhibičně na PFT jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec VIII

XN·

Γ4 (CH₂)_nR

--CONR³R⁴

VIII kde:

n j e 1 nebo 2;

9*9 99

9« 999

9 9 9 9 9 «999999 9

A je COR², CO2R², CONHR², CSR², C(=S)OR², C(=S)NHR² nebo SO2R², kde R ma vyznám definovaný dále;

R je nezávisle vodík nebo methyl;

R² je alkyl, (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R³ a R⁴ jsou nezávisle

<^ch2>tA / nebo (CH₂)_nCONH-R°, kde y je 1 až 5 a n má význam definovaný shora a kde R³ a R⁸ mají význam definovaný dále, nebo R³ a R⁴ jsou navzájem spojeny a tvoří kruh následuj ícího typu:

CONH-R⁶ kde R³ a R⁸ mají význam uvedený dále nebo (CH₂)_X-R⁷, kde x je 2 až 5 a R⁷ má význam uvedený dále;

R⁵ je R², OR² nebo SR², kde R² má význam uvedený shora;

R⁶ je (CH2)nR5, (CH2)nCO2R², (CH2)_nCONHR², (CH₂)_nCONH(CH₂)_n+1R⁵, CH(COR⁸)(CH₂)_nR⁵, kde n, R² a R⁵mají význam uvedený shora a R⁸ má význam definovaný dále;

R⁷ je (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m~heteroaryl,

O(CH₂)_m-cykloalkyl, 0(CH₂)_m~aryl, O(CH₂)_m-heteroaryl, kde m j e 0, 1, 2 nebo 3 ,·

R⁸ je OH, O-alkyl, NH₂ nebo NH-alkyl; a

X je H, methyl, (CH₂)_n0G₂R⁹ nebo (CH2)nP(=O)(OR⁹)2, kde R⁹ je

H nabo alkyl;

• * • 9 · * · · • 999999· ·

9 · 9 9 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

V dalším provedení, sloučeniny které působí inhibičně na PFT jsou ty sloučeniny, které mají obecný vzorec IX a X.

IX

kde:

A je omezeno na CO₂R², CONHR², C(=S)OR² nebo C(=S)NHR², kde R²má význam uvedený shora;

R j e vodík nebo methyl;

R² je omezeno na alkyl, (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁵ je omezeno na (CH₂)_m-aryl, 0(CH₂)_m-aryl nebo

O(CH₂)_m-heteroaryl, kde m má význam uvedený shora;

R⁶ je omezeno na CH2R⁵, CH2CO₂R², CH₂CONHR₂, kde n je 1 nebo a kde R⁵ a R² mají význam uvedený shora; a X je omezeno na vodík nebo methyl;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a jejich prekurzory léčiv.

Ve výhodném provedeni sloučenin obecného vzorce IX a X je A dále omezeno na CO₂R² nebo CONHR², kde R² má význam uvedený dále;

R je omezeno na H;

R je dále omezeno na alkyl, (CH₂)_m-aryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁵ je dále omezeno na (CH₂)_m-aryl nebo O-(CH₂)_m-aryl, kde m má význam uvedený shora

R⁶ je omezeno na CH2R⁵ nebo CH2CONHR², kde n je 1 nebo 2 a R⁵a R mají význam uvedený shora; a

X je omezen_Q na H nebo methyl.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou inhibitory PTE a způsob jejich přípravy jsou popsány v patentových přihláškách US, nacházející se v řízení, č. 60/033662 a 60/056381, podané 12. prosince 1996 a 22. srpna 1996 a v US patentu č. 5 571 792, vydaný 5. listopadu 1996. Informace uvedené v těchto přihláškách v řízení a v uděleném patentu se zde uvádějí jako odkaz.

Sloučeniny, které inhibují HPG CoA reduktázu jsou odborníkům známé. Inhibitory HMG CoA reduktázy podle vynálezu zahrnují, nikoliv však s omezením, následující sloučeniny: lovastatin, provastatin, atorvastatin, velostatin, simvastatin a podobně.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné prostředky, které obsahují kombinaci sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/nebo X a inhibitor HMG CoA reduktázy.

Vynález rovněž zahrnuje způsoby léčení nebo prevence restenózy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/nebo X a sloučeniny, která je inhibitorem HMG CoA reduktázy.

Vynález dále zahrnuje způsob léčení rakoviny, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/nebo X a sloučeniny, která je inhibitorem HMG CoA reduktázy.

Vynález dále zahrnuje způsob léčení psoriázy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství obecného vzorce I, II, III,

IV, V, VI, VII, VIII, IX a/nebo X a sloučeniny, která je inhibitorem HMG CoA reduktázy.

Vynález dále zahrnuje způsob léčení virové infekce, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virovou infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a/nebo

X a inhibitoru HMG CoA reduktázy.

Ve výhodném provedení je rakovina rakovinou plic, rakovinou tlustého střeva, rakovinou prsu, rakovinou slinivky, rakovinou štítné žlázy nebo rakovinou močového měchýře.

V nejvýhodnějším provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I, II, lil, IV, V, VI, VII, vili, IX a X jsou.

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl-karbamoylmethyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl][4-chlorbeznyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenylethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid; Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl ) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl)ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

·· Φ ·Φ · ·· • ΦΦ φ φ ·Φ φ φ · φ··· ΦΦ φ ΦΦ • ······· φ · ·· φ

Benzylester (S) -[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2 - (1H-imidazol-4-yl) - ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-2-brom-fenyl) ethýlkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(l-methyl-2-fenylethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[2-fenyl-2-pyridin2-yl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylbutylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) - ethyl] karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; Benzylester (S) -[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) - ethyl] -karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;

Benzylester (S) - [1-[{ [2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]methy}- (4-benzyloxy-benzyl) -karbamoyl] -2- (3H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-(benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]23

9« ♦

9 9 • 9*9

99999 karbamoyl}-2 -(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny; Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlorfenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(lH-imidazol4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol- ,

4-yl)-N-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-propionamid; Benzylester (S)-[l-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(3-chlor-benzyl)-((2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)propylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester-(S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-

propylkarbamoyl) -methyl].- [4- (pyridin-3-ylmethoxy) -benzyl] karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(ÍH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-l-ylmethyl[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] - (4-trifluormethyl-benzyl) -karbamoyl] ethyl}-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -(2-(ÍH-imidazol-4-yl)-1-{[2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -pyridin-3-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(ÍH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] - [4- (pyridin-2-ylmethoxy) -benzyl] karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenylethylkarbamoyl) -methyl] -carbamoyl}-2- (ÍH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methyl-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-dimethylamino-benzyl) -[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol) -4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(ÍH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl·· • a ·· * • · · • · · · • · · · · · propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl] karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (2-(l-H-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benyzlester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxybenzyl) -3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenylpropylcarbamoyl)-methyl]-propionamid;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenylethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyselinz;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl) ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Thiofen-3-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2 -fenylpropylkarbamoyl)-ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-3-methylrureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(1Hφφ φ

φ

Φ φ φφ φ φφ φφφ · φ ·

ΦΦΦ· · · • φ···· φ · φ • · · · · φφ φ imidazol-4-yl) -Ν- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] propionamid;

Benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-1- {(3-methoxy-benzyl)[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2 - (IH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpr opyl karbamoyl) -methyl]-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylpentylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{ [2- (4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- (2- (3H-imidazol-4-yl)-1-{[2-(4-methoxy-fenyl)ethyl] - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1- [{ [2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- [1-{ (4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) ethyl]-methyl-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl) -[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3-methyl-3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1-methyl-IH-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Furan-2-ylmethylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl• ·

2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Thiofen-2-ylmethylester (S)- [l-{ (4-benzyloxy-benzyl)-[(2methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Pyridin-3-ylmethylester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

1H-Imidazol-4-ylmethylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S) -2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4yl) -N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; 4-Methoxy-benzylester (£') - [l-{ (4-benzyloxy-benzyl) - [2-methyl2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S) -2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methylbenzyl) -N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] propionamid;

(S) -2-Acetylamino-N- (4-benzyloxy-benzyl) -3- (3H-imidazol-4-yl) N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) methyl] -pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-{2- (3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)fenethylkarbamoyl-methyl) -karbamoyl] -ethyl}-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -[1-{(4-ethoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- [l-{ [4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl][ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-methyl-2fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklopropylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklopentylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-fenyl-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-methoxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-methyl-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-{[(1-fenyl-cyklobutylmethyl)-karbamoyl]methyl}-propionamid;

(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-{((1-fenyl-cyklobutylmethyl)-karbamoyl]methyl}-propionamid;

S-Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-thiokarbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; Benzylester (S)-(1-((cyklohexyl-methyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

• · • · »

Λ • · · • · · · i ^{2 2} • · ·

Λ » · ·

Benzylester (S)-(1-((isobutyl)-{[(1-fenyl-cyklobutylmethyl)karbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl] karbamové kyseliny;

N- [ (Fenylmethoxy) karbonyl] -L-histidyl-N- [2- (fenylmethoxy) ethyl] N - [ [4- (fenylmethoxy) fenyl] methyl] glycinamid;

N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-N²-[(1,1'-bifenyl)4-ylmethyl] -N- [2- (fenylmethoxy)ethyl]glycinamid;

Fenylmethylester N- [N- [N- [ (fenylmethoxy) karbonyl] -L-histidyl] N- [ [4- (fenylmethoxy) fenyl] methyl] glycyl] glycin;

N- [ (Fenylmethoxy) karbonyl] -L-histidyl-N- (4-fenylbutyl) -N²[ [4- (fenylmethoxy) fenyl] methyl] glycinamid;

N- [ (Fenylmethoxy) karbonyl] -L-histidyl-N- (3-fenoxypropyl) N²- [ [4- (fenylmethoxy) fenyl]methyl] glycinamid;

Fenylmethylester (S)- [1- (1H-imidazol-3-ylmethyl)-2-oxo-2- [ [2(fenylmethoxy) ethyl] [4- (fenylmethoxy) fenyl]methyl] amino] ethyl] karbamové kyseliny; a

Fenylmethylester [1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-2-[1,2,3,4tetrahydro-7- (fenylmethoxy) - 3- [ [2 - (fenylmethoxy) ethyl] amino] karbonyl]-2-isoquinolinyl]ethyl]karbamové kyseliny.

Předkládaný vynález poskytuje kombinaci (1) sloučenin, které inhibují farnesyltransferázu (PTF); a (2) sloučenin, které inhibují HMG CoA reduktázu.

Aniž bychom se vázali na teorii, vynálezci předpokládají, že terapeutická synergie je výsledkem podání kombinace sloučenin vzorců I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII,

IX, a/nebo X, které mají inhibiční působení na PFT a sloučenin, které mají inhibiční působení na CoA reduktázu.

Jak bylo uvedeno shora, farneslyace aktivovaného ras onkogenního produktu působením PVT je kritickým stupněm pro jeho onkogenní funkci. Bylo zjištěno, že určité inhibitory PFT inhibují PFT způsobem, který je kompetitivní vůči FPP. Jelikož inhibitory HMG CoA reduktázy, jako lovastatin snižují nahromadění buněčného FPP, inhibitory HMG CoA reduktázy byly nalezeny jako činidla zlepšující aktivitu těchto FPP kompetitivních inhibitorů.

Syntéza FPP je závislá na enzymatické účinnosti HMG CoA reduktázy. Má se za to, že inhibitor HMG CoA reduktázy bude snižovat použitelnost FPP, nezbytného substrátu pro PFT vedoucího k neregulovanému buněčnému růstu a reprodukci.

Má se za to, že kombinace FPP-kompetitivního PFT a inhibitorů HMG CoA reduktázy je účinná na nemoci, které jsou charakterizovány nekontrolovaným buněčným růstem a reprodukcí, jako je rakovina, restenóza a proliferační vaskulární choroby.

Sloučeniny které inhibuj i HMG CoA reduktázu j sou odborníkům známé. Inhibitory HMG CoA reduktázy podle předkládaného vynálezu zahrnují, nikoliv však s omezením, následující sloučeniny: lovastatin, pravastatin, velostatin, atorvastatin, cerivastatin, simvasatatin a pod.

V jednom provedení sloučeniny, které inhibují PFT jsou ty sloučeniny, které inhibují PFT způsobem, který je závislý na FPP a/nebo jsou buněčně prostupné. Ve výhodném provedení sloučeniny které inhibují PFT jsou ty sloučeniny, které jsou popsány v souhrnu vynálezu.

Výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod..

Výraz cykloalkyl znamená nasycený uhlovodíkový kruhový zbytek který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl apod..

Výraz aryl znamená aromatický cyklický zbytek, jako například fenyl, 5-fluorfenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny která zahrnuje alkyl, O-alkyl a S-alkyl, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF₃, N0₂, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂,

NHCO-alkyl, (CH₂)_mCO₂H, (CH₂)_mCO₂-alkyl, (CH₂)_mSO₃H, (CH₂)_mPO₃H₂, (CH₂)_mPO₃(alkyl)₂, (CH₂)_mSO₂NH₂, a (CH₂)_mSO₂NH-alkyl, kde alkyl má význam definovaný shora a m = 0, 1, 2 nebo 3.

• · ·

Výraz heteroaryl znamená heteroaromatický cyklický zbytek, kterým je například 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-pyrroryl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nabo 7-indoxylová skupina, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny substituentů popsanými shora pro aryl.

Symbol - znamená vazbu.

Výraz pacient znamená všechny živočichy, včetně lidí. Příklady pacientů zahrnují lidi, krávy, psy, kočky, kozy, ovce a prasata.

Terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které po podání pacientovi zlepší symptomy virové infekce, restenózy, rakoviny, aterosklerózy, psoriázy, endometriózy nebo zabrání restenóze nebo ateroskleróze. Terapeutické množství kombinací inhibitoru PFT a inhibitotru HMG CoA podle předkládaného vynálezu může být snadno stanoveno odborníkem podáním určitého množství sloučeniny pacientovi a pozorováním výsledku. Dále, odborníci jsou dobře obeznámeni s identifikací pacientů majících rakovinu, virové infekce, restenózu, ateroskerózu, psoriázu nebo endometriózu nebo kteří jsou v nebezpečí restenózy nebo rakoviny.

Výraz rakovina zahrnuje, nikoliv však s omezením, následující rakoviny:

prsu ;

vaj ečníku; hrdla; prostaty; varlat; jícnu;

glioblastom;

neuroblastom;

žaludku;

kůže, keratoakantom;

plic, epidermoidní karcinom, karcinom velkých buněk, adenokarcinom;

• · • · · • · · · • · · · · · · # · · • 4* • » • · « kosti;

tlustého střeva, adenokarcinom, adenom; pankreatu, adenokarcinomů štítné žlázy, folikulární karcinom, nediferencovaný karcinom, papilární karcinom;

seminom;

melanom;

sarkom,· karcinom měchýře;

karcinom jater a žlučových cest;

karcinom ledvin;

myeloidní poruchy;

lymfoidní poruchy, Hodgkinsonova nemoc, vlasové buňky; bukální dutiny a farynxu (ústní), rtu, jazyku, úst, farynxu; t enkého s t řeva;

tračníku-rekta, tlustého střeva, rekta; moku a centrálního nervového systému; a leukémie.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv jak se zde používá zahrnuje karboxylátové soli, adiční soli aminokyselin, estery, amidy nebo prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou v rozsahu lékařského míněni vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi pacientů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergických odezev a pod., při úměrném poměru prospšch/riziko a účinné při zamýšleném použití, a rovněž obojetné formy, kde je to možné, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Výraz soli se týká relativně netoxických, anorganických a organických kyselých adičních solí sloučenin podle -vynálezu. Tyto soli se mohou připravit in šitu během finální izolace a čištění sloučenin nebo separátně reakcí čisté sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vniklé soli. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, 'hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftolát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfátové soli apod.. Tyto soli mohou obsahovat kationty založené na alkalických kovech a kovech alkalických zemin, jako je sodíkový, lithiový, draslíkový, vápníkový, hořčíkový a pod. kation, rovněž netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty, včetně, nikoliv však s omezením amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod. (viz například S.M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1997; 1-19, uváděné zde j ako odkaz.

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu zahrnují C-^-Cg alkylestery, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Přijatelné soli také zahrnují C₅-C₇ cykloalkylové estery a rovněž arylalkylové estery, jako je, nikoliv však s omezením, benzyl. Výhodné jsou alkylové estery. Estery sloučenin podle vynálezu se připraví konvenčními způsoby.

Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primárních C-^Cg alkylaminů a sekundárních C-j_-Cg dialkylaminů, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. V případě sekundárních aminů může být amin ve formě 5- nebo

6-členného heterocyklu obsahující jeden atom dusíku. Amidy odvozené od amoniaku, C-^-C·^ alkyl primárních aminů a C₁-C₂dialkyl sekundárních aminů j sou výhodné. Amidy sloučenin podle vynálezu se mohou připravit konvenčními způsoby.

Výraz prekurzor léčiv se týká sloučenin, které jsou rychle transformovány in vivo na výchozí látku shora uvedeného vzorce například hydrolýzou v krvi. Diskuse je uvedena v práci autorů T. Hugichi-ho a V. Stella Pro-drugs as Novel Delivery System, díl 14 A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible Carriers in Drug Design, vydal Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association ad Pergamon Press, 1987, oba prameny zde uváděné jako odkaz.

* ·

9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 · · 9 · ·

999999· 9 9 99 9

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientovi samotné nebo jako součást prostředku, který obsahuje jiné složky, jako jsou excipienty, ředidla, a nosiče, všechny známé ze stavu techniky. Všechny prostředky mohou být podány lidem nebo zvířatům orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravezikálnš, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo jako bukální nebo názální sprej.

Prostředky vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injektovaťelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), Cremophor EL (deriváty ricinového oleje a ethylenoxidu); dodávané společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Řádná tekutost může být udržována například použitím povlaků, jako je lecitin, udržováním žádané velikosti částic v případě disperzí a používáním povrchově aktivních látek.

Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou konverzační činidla, smáčedla, emulgační a dipergační činidla. Ochrany před působením mikroorganismy se dosáhne použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod.. Může být také žádoucí přidat isotonická činidla, například cukry, chlorid sodný apod.. Prodloužené absorpce injektovatelné farmaceutické formy se může dosáhnout použitím činidel zpožďujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny.

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách se aktivní složka smíchá s alespoň jedním

• · · • · · « • a · · · · a inertním obvyklým excipientem (nebo nosičem) jako je citrát sodný a fosforečnan vápenatý nebo (a) plnivy nebo nastavovadly, jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá; (b) pojivý, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie; (c) zvlhčovadla, například glycerol; (d) dezintegračními činidly, například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) zpožďovacími roztoky, například parafin; (f) absorpčními alkcelerátory, jako jsou například kvarterní amoniové sloučeniny; smáčedla, například cetylalkohol a glycerol monostearát; adsorbenty, například kaolin a bentonit; a (i) mazadly, například talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také zahrnovat pufrovací činidla.

Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslích za použití excipientů jako je laktóza nebo mléčný cukr a rovněž jako vysokomolekulární polyethylenglykoly apod..

Pevné dávkové normy jako jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být také připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou entsrické povlaky a jiné, dobře známé ve stavu techniky. Mohou obsahovat kalící činidla, a mohou to být prostředky, které uvolňují aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v určité části intestinálního traktu se zpožděným způsobem. Příklady zalévacích prostředků, které mohou být použity zahrnují polymerní látky a vosky. Aktivní sloučeniny mohou být v mikro-zapouzdřené formě, je-li to vhodné, s jedním nebo více shora uvedených excipientů.

Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Vedle aktivních sloučenin, mohou kapalné dávkové formy také obsahovat inertní ředidla, obvykle používaná ve • · * ♦ * • · · * *

BA·· · · • ♦······ · « · · · · • · * * » • ♦ stavu techniky, jako je voda nebo ostatní rozpouštědla, solubilizující činidla a emulgátory, například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacelát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohol, Cremophor EL (derivát ricinového oleje a ethylenoxidu dodávaný společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitolu nebo směsi těchto látek apod..

Vedle těchto inertních ředidel, prostředek může také obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, sladidla, aromáty a parfémy.

Suspenze mohou vedle aktivních sloučenin obsahovat suspenzační činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitolu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto povrchově aktivních látek apod..

Prostředky pro rektální podání jsou výhodné čípky, které se mohou připravit smícháním sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou pevné při normální teplotě, ale jsou kapalné při tělesné teplotě a proto tají v rektu nebo ve vaginální dutině a uvolňují aktivní složky.

Dávkové formy pro lokální podání sloučenin podle vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalační prostředky. Aktivní složka se smíchá při sterilních podmínkách s fyziologicky přijatelným nosičem a jakýmikoliv konzervačními činidly, pufry nebo hnacími činidly, jak může být požadováno. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.

Shora uvedené farnesylproteintransferásové sloučeniny, které se použijí v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy

popsané shora se použijí v terapeutickém množství jak je indikováno v Physicians Desk Reference (PDR) 47 vyd. (1993), uváděné zde jako odkaz nebo v takovém terapeutickém množství, které j e odborníkovi známé.

Kombinace mohou být podávány v doporučené maximální klinické dávce nebo v nižších dávkách. Dávkové úrovně aktivních sloučenin v prostředcích podle vynálezu se mohou lišit tak, aby se získala žádoucí terapeutická odezva, závislá na cestě podání, vážnosti nemoci a odezvě pacienta. Stanovení optimálních dávek pro konkrétního pacienta je pro odborníka známé. Kombinace může být podána jako separátní prostředky nebo v jedné dávce obsahující obě činidla.

Kombinace sloučenin podle vynálezu může být pacientovi podávána v dávkových úrovních v rozsahu od okolo 0,01 do okolo 2000 mg za den inhibitoru PFT a okolo 0,1 do okolo 500 mg na den inhibitoru HMG CoA reduktázy. Specifické dávky se nicméně mohou lišit.

Sloučeniny zahrnující kombinace podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých stechiometrických formách na základě přítomnosti asymetrických center ve sloučeninách. Předpokládá se, že všechny streoisomerní formy sloučenin podle vynálezu a jejich směsi, včetně racemických směsí tvoří část vynálezu.

Dále, sloučeniny kombinací předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách a rovněž solvatovaných formách s farmaceuticky přiajtelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a pod. Obecně, pro účely vynálezu jsou solvatované formy pokládané za ekvivalentní nesolvatováným formám.

Příklady uvedené dále jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah nebo nároky předkládaného vynálezu.

•» · * · · · · • · · · · ♦ · · · ···· · » · » · • ♦······ 9 · · · »

9 « * * ««· · »

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Proliferační zkouška byla provedena za účelem stanovení toxicity kombinace farnesylproteintransferázy a lovastatinu v různých koncentracích na řadu buněčných linií. Zkouška byla rovněž provedena za účelem stanovení toxicity farnesylproteintransferázy samotné ve srovnání s kombinací.

Zkouška

Buněčné linie (Panc-1, Colon26, HT-29 Colon, H460 Lung, H-ras NIH 3T3 fibroblast, P388/ADR leukemia, a P388/S leukemia) byly uspořádány při různých výchozích koncentracích v 24 nebo 12 jamkových miskách. Suspenzní buňky byly ošetřeny bezprostředně; vázané jednovrstevné buňky se nechaly vázat 24 hodiny před ošetřením. Buňky byly ošetřeny v jedné sérii testů lovastatinem a rozpouštědlem (DMSO); v další sérii testů kombinací lovastatinu, rozpouštědla (DMSO) a inhibitoru farnesyltransferázy, benzylesterem (S)-[l-{(4-benzyloxybenzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny (sloučenina A) ; a ve ve třetí sérii byly buňky ošetřeny pouze inhibitorem farnesyltransferázy. Po 72 hodinách ošetření se buňky (rostoucí v 1 ml prostředí) trypsinizují teplou (37 °C) trypsin-EDTA (0,5 ml, 1 až 2 minuty), míchají se, uvolní se 0,5 ml teplého (37 °C) prostředí a potom se zředí 9 ml Isotonu (fyziologický roztok) na konečný objem 10 ml, 0,5 ml a potom se počítají na Coulterově buněčném čítači.

Data získaná jako IC_5Q (koncentrace, při které je růst buněk redukován na 50 % vzhledem k rozpouštědlem (DMSO) ošetřené kontrole) jsou uvedena v tabulce I. Data pro ošetření lovastatinem samotným vzhledem k DMSO ošetřené kontrole; data pro kombinační ošetření vzhledem k ošetření inhibitorem PFT samotným.

• · • · ·

Tabulka 1

Buněčná linie	IC₅₀ (μΜ)
Pouze lovastatin	Lovastatin + PD 169451
P388/S	4,0	0,28
P388/ADR	10,7	1,7
Panc-1	18,8	15,4
Colon26	1,2	<0,3
HT-29 colon	11,4	2,6
plicní H460	5,5	0,95
fibroblasty	17,4	l,3^a
H-ras NIH 3T3

^a ΙμΜ sloučeniny A

Data ukazují, že kombinace inhibitoru PFT a lovastatinu je cenným inhibitorem rakovinového buněčného růstu, která může být použita k léčebnému ošetření proliferačních nemocí tkáně, včetně rakoviny a restenózy. Synergické redukce v buněčném růstu se dosáhne vystavením buněčných linií účinku lovastatinu a inhibitoru PFT spíše než individuálnímu vystavení buněčných linií buď lovastatinu nebo inhibitoru

PFT.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec I r

N.

Rkde >21

R znamena vodík nebo C-^-Cg alkyl; R^q znamená

-«%>„ -(ςΗ₂)_{η /Cl} o, o _b O

Ν N ^neb0 N

H | ^N

Cj-Cgdkyl

-Cgalkyl n je 0 nebo 1

A je -COR^a, -C02R^a\ -CCNHR^a\ -C(=O)SR^a, -C(=S)OR^a\ -CSR^a, -C(=S)NHR^a>, -SO2R^a, -C0NR^aR^a\ nebo -C(=S) -NR^aR^a;

R^a,R^a', a R^a jsou nezávisle C^-Cg alkyl, (CH₂)m^_cykloalkyl, -(CH₂)_m-aryl, nebo -(CH₂)_m-heteroaryl;

každé m je nezávisle 0 až 3;

R¹,R², a R⁴ jsou nezávisle vodík nebo C^-Cg alkyl;

R³ je dd (CH₂)_m-heteroaryl, <CH₂), , (CH₂)_m-naftyl,

- (CH₂)_m- (heteroaryl substituovaný R^) nebo C-L-Cgalkyl; t je 2 až 6;

R*³ je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C-^-Cgalkyl, vodík, -O-C₁-C₆alkyl, -NH₂, -NHR^a, NR^aR^a\

-C(=O)C₁-C₆alkyl, -C(=O)-aryl, -OH, -CF₃, -NO₂,

-C(=O)OH, -C^OO^-Cg alkyl, -CN, OPO₃H₂, -CH₂PO₃H₂, -C(=O)O aryl, -N₃, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a\ -CHO, OCOCH3, -0(CH₂)_m-heteroaryl, -C(=0)NR^aR^a, -NH-C(=0)-R^a, -0-(CH2)yNR^aR^a', -O-(CH2)_m-cykloalkyl,

-(CH₂)_m-cykloalkyl, -0-(CH₂)_m-aryl, -(CH₂)_m-aryl nebo -(CH₂)_m-heteroaryl;

y j e 2 nebo 3;

R⁵ je

R^c R^e

C-C-O-CH;

R^d R^f

ΦΦ φ ΦΦ • φ · · φ φ • ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦφφφφ φ • φ φ φ φ

R¹, r9, R^h jsou nezávisle vodík, halogen, -O-C^^-Cgalkyl, C₁_C₆alkyl, -CN, OPO₃H₂, NH-C(=O)-R^a,

-CH₂PO₃H₂, -O-fenyl, O-benzyl, -NH₂, -NHR^a,

-O-(CH₂)_yNR^aR^a\ -NR^aR^a, -C(=0)C₁-Cgalkyl, -C(=0)0aryl, OH, -CF₃, -N0₂, -C(=O)OH, -C(=O)OC₁-C₆alkyl,

-C(=O)Oaryl, -N₃, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a', -CHO nebo OCOCH3; a

R^c, R^, R^e a jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje C-^-Cgalkyl, - (CH₂)_m-fenyl, vodík, -(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_m-cykloalkyl nebo -CN a sloučeniny mající inhibični účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
2. Kombinace podle nároku 1, kde R¹ je vodík, R² je vodík,

R⁴ je vodík, R²¹ je vodík nebo CH₃; a

A je nebo

Π J ^CH2 \<J/ O Cj-Cgalkyl
3. Kombinace podle nároku 1, kde

R³ je

R^c

<^CH2>m ·· · ·♦ · ·· ··· 9 9 99 9 9·

9 9 9 9 9 9 9 · ·

Φ *»··♦ 999 9999

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 nebo -CH₂-CH(CH₃)₂.

R¹ je vodík, R² je vodík, R⁴ je vodík a R²¹ je vodík nebo CH₃.
4. Kombinace podle nároku 1, kde '·

R⁵ je ^_CH2^CH2\Q

• · • 9 • · • · • • • * ···· • • • · 9 9 9 • • · 4 9 9 9 4 · • 9 9 4 9 ·· • • · 49· 4 4 4 ·

kde R¹ je vodík, Cl, Br, F nebo NH₂.
5. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec II kde

II

R⁶ je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo —N-benzyl;

R²¹ je vodík nebo methyl;

R⁷ je vodík nebo methyl;

R⁸ je vodík, halogen, Cj-Cgalkyl, -O-benzyl, -OC₁-Cgalkyl, -CF₃, -OH, -0-(CH₂)_m-pyridyl nebo fenyl;

R¹⁰, R¹¹, R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle vodík, C-|_-Cgalkyl nebo -(CH₂)_m-fenyl;

každé m je nezávisle 0 až 3;

nebo

RJ, R^k a R¹ jsou nezávisle vodík, halogen, -OC-^-Cgalkyl, -C^-Cgalkyl, -NHR^a nebo NH₂ a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, * 0 esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
6. Kombinace podle nároku 5, kde R¹¹ a R¹⁴ znamenají methyl.
7. Kombinace podle nároku 5, kde R® je methyl nebo methoxy.

kde

X je NH, 0 nebo -N(CH₃);

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, -OC₁-C₆alkyl, fenyl, -O-(CH₂)_m-pyridyl nebo C^^-Cgalkyl;

m je 0 až 3; a

R¹⁶ je fenyl, vodík nebo C-^-Cgalkyl, a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
9. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec IV

IV

9 · · · • 9 9999 ·· · kde

X je NH, O nebo -N(CH₃);

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, C-^-Cgalkyl, -OC-j_-Cgalkyl, fenyl, nebo -O- (CH₂)_m-pyridyl;

r16, _a ρΐβ- j_sou c^-Cgalkyl;

m j e 0 až 3; a r21 j_{e V}odík nebo methyl a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
10. Kombinace sloučeniny mající vzorec V

Cj-C^alkyl

X je 0 nebo 1;

R¹⁴ je vodík nebo C-j^-Cgalkyl; A je -COR^a, -CO₂R^a>, -CONHR³·',

-CSR^a, -C(=O)SR^a, -C(=S)NR^aR^a -SO₂R^a nebo -CONR^aR^a;

R^a a R^a' a R^a jsou nezávisle C-^-Cgalkyl,

-(CH₂)_m-cykíoalkyl, -(CH₂)_m-aryl nebo -(CH₂) -heteroaryl;

každé m je nezávisle O až 3;

19 4.

R, R a η sou nezávisle vodík nebo Cj-Cgalkyl;

Ro je

C-^-Cgalkyl, C₂-C_galkenyl,

-(CH₂) _m- heteroaryl, -(CH₂)_m-naftyl, -(CH₂)_m-(fenyl substituovaný s R^b) nebo -(CH₂)_m-(heteroaryl substituovaný s R^);

t je 2 až 6;

R^b je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C-L-Cgalkyl, vodík, -OC₁-C_galkyl, -NH₂, -NHR^a, NR^aR^a,

-C(=O) C^-Cgalkyl, -C(=O)-aryl, -OH, -CF₃, -NO₂, -C(=O)OH, -C(O=)OC₁-C_galkyl, -CN, OPO₃H₂, -CH₂PO₃H₂, -C(=O)Oaryl, -C(=O)NH₂, -C(=0)NHR^a,-C(=0)NR^aR^a', -NH-C(=O)-R^a, -O-(CH2)yNR^aR^a', -N3, -CF₂CF₃, -SO₂R^a, -SO2NR^aR^a, -CHO, -OCOCH3, -O(CH₂)_m~heteroaryl,

-O-(CH₂)_m-aryl, -O(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m-aryl,

-(CH₂)_m-cykloalkyl, -(CH₂)_m~heteroaryl nebo -CH=CHC_gH₅;

y j e 2 nebo 3;

R⁵ j e (fenyl substituovaný s R⁹, R^h a Rj nebo — C-C-(heteroaryl substituovaný · | , s R⁹, R^h a Rj

R^d každé n je nezávisle 2, 3 nebo 4;

C 0 « 0

0« 0 • 0 0 • 0 0 0

0 0 000« 0

0 0 0 • 0 0

R¹, r9, R*¹ jsou nezávisle vodík, halogen, -O-C-|_-Cgalkyl, C-L.Cgalkyl, -CN, OPO₃H₂,

-CH₂PO₃H₂, -O-fenyl, O-benzyl, -NH₂, -NHR^a,

-NR^aR^a\ -C(=O)C1-C6alkyl, -C(=O)aryl, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR^a, -C(=O)NR^aR^a\ -NHC(=O)R^a, -0-(CH2)_yNR^aR^a\ OH, -CF3, -N02, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-C6alkyl, -C(=0)0aryl, -N3, -CF2CF3, -SO2R^a, -S02NR^aR^a', -CHO nebo OCOCH₃; a

R^c a Rd^ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje C-^Cgalkyl, - (CH₂)_m-cykloalkyl nebo vodík, a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
11. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec VI kde R⁶ je -O-benzyl, -NH-benzyl, -N(C-^-Cgalkyl)-benzyl nebo -SCH₂~fenyl;

R⁸ je vodík, halogen, C₁-Cgalkyl, -O-benzyl, -OCH₂-pyridyl, -OC-|_-Cgalkyl, -CF₃, -OH nebo -fenyl;

R¹⁸ a R¹³ jsou nezávisle vodík nebo C-j^-Cgalkyl;

každé n je nezávisle 2, 3 nebo 4;

R¹⁴ je vodík nebo methyl;

R¹² je ·· * • · « • · · · • · ···* • · · >· · ·· • O · β · • · • · ·· * • · ·· • · · • · · • · · • 9 *· r3₍ R^k' r1 jsou nezávisle vodík, halogen, -NH₂, -NHR^a,

-OC-j_-Cgalkyl nebo -C-L-Cgalkyl a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
12. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec VII kde každé n j e 2, 3 nebo 4;

X je NH, 0 nebo NCH₃;

R¹⁵ je -O-benzyl, -CF₃, vodík, halogen, -OH, -fenyl, -C-L-Cgčilkyl, -OCH₂-pyridyl nebo -OC-L-Cgalkyl a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
13. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec VIII

XN'

JN «%

3r>4

CONR^JR

VIII kde:

n j e 1 nebo 2;

A je COR², CO2R², CONHR², CSR², C(=S)OR², C(=S)NHR² nebo SO2R², kde R² má význam definovaný dále;

R je nezávisle vodík nebo methyl;

R² je alkyl, (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R³ a R⁴ jsou nezávisle

-°₂’ry nebo (CH₂)_nCONH-R⁸, kde y je 1 až 5 a n má význam definovaný shora a kde R³ a R⁸ mají význam definovaný dále, nebo R³ a R⁴ jsou navzájem spojeny a tvoří kruh následujícího typu:

kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený dále nebo (CH₂)_X-R⁷, kde x je 2 až 5 a R⁷ má význam uvedený dále;

R⁵ je R², OR² nebo SR², kde R² má význam uvedený shora;

R⁶ je (CH2)nR5, (CH2)nCO2R², (CH2)_nCONHR², (CH₂)_nCONH(CH₂)_n+1R⁵, CH(COR⁸)(CH₂)_nR⁵, kde n, R² a R mají význam uvedený shora a R⁸ má význam definovaný dále;

R⁷ je (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m~aryl, (CH₂)_m-heteroaryl,

O(CH₂)_m-cykloalkyl, O(CH₂)_m-aryl, O(CH₂)_m-heteroaryl, kde m j e 0, 1, 2 nebo 3;

R⁸ je OH, 0-alkyl, NH₂ nebo NH-alkyl; a

X je H, methyl, (CH₂)_nCO₂R⁹ nebo (CH2)nP(=O)(OR⁹)2, kde R⁹ j H nabo alkyl;

a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
14. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec IX kde:

A je omezeno na CO₂R², CONHR², C(=S)OR² nebo C(=S)NHR², kde má význam uvedený shora;

R j e vodík nebo methyl;

R² je omezeno na alkyl, (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁵ je omezeno na (CH₂)_m-aryl, O(CH₂)_m-aryl nebo

O(CH₂)_m-heteroaryl, kde m má význam uvedený shora;

R⁶ je omezeno na CH2R⁵, CH2CO₂R², CH₂CONHR₂, kde n je 1 nebo 2 a kde R a R mají význam uvedený shora; a

X je omezeno na vodík nebo methyl;

a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
15. Kombinace sloučeniny mající obecný vzorec X ·· · ·· · • · · * · ·· · ···· · * · · • ······· · · ♦ · • · · · · · · kde

A je omezeno na CO₂R², CONHR², C(S)OR² nebo C(S)NHR², kde R²má význam uvedený dále;

R je H nebo Me;

R² .je omezeno na alkyl, (CH₂)_m-cykloalkyl, (CH₂)_m-aryl, (CH₂)_m-heteroaryl, kde m je 0, 1, 2 nebo 3;

R⁵ je omezeno na (CH₂)_m-aryl, O-(CH₂)_m-aryl nebo

O-(CH₂)_m-heteroaryl kde m má význam uvedený shora;

R® je omezeno na CH₂R⁵, CH₂CO₂R₂ nebo CH₂CONHR², kde n je 1 nebo 2 a r5 a R² mají význam uvedený shora; a X je omezeno na H nebo Me;

a sloučeniny mající inhibiční účinek na HMG CoA reduktázu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a jejich prekurzorů léčiv.
16. Kombinace podle nároku 14 kde

A je dále omezeno na CO₂R² nebo CONHR², kde R² má význam uvedený dále;

R je omezeno na H;

R² je dále omezeno na alkyl nebo (CH₂)_m-aryl, kde m je 0, 1,

2 nebo 3;

R⁵ je dále omezeno na (CH₂)_m-aryl nebo O-(CH₂)_m-aryl kde m má význam uvedený shora;

R⁶ je omezeno na CH2R⁵ nebo CH2CONHR², kde n je 1 nebo 2 a R⁵a R mají vyznám uvedený shora; a

X je omezeno na H nebo Me;
17. Kombinace podle nároku 15 kde

A je dále omezeno na CO₂R² nebo CONHR², kde R² má význam uvedený dále;

R je omezeno na H;

R² je dále omezeno na alkyl nebo (CH₂) -ary1, kde m je 0, 1, • ·

2 nebo 3;

R⁵ je dále omezeno na (CH₂)_m~aryl nebo 0-(CH₂)_m-aryl kde m má význam uvedený shora;

r6 je omezeno na CH₂R^ nebo CH₂CONHR², kde n je 1 nebo 2 a R⁵a R mají význam uvedený shora; a

X je omezeno na H nebo Me;
18. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci podle nároku 1.
19. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci podle nároku 10.
20. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci podle nároku 13.
21. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství kombinace podle nároků 1, 10 nebo 13.
22. Způsob léčení nebo prevence rakoviny, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu nebo je ohrožen rakovinou, terapeuticky účinného množství kombinace podle nároků 1, 10 nebo 13.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že rakovina je rakovinou plic, rakovinou tlustého střeva, rakovinou slinivky, rakovinou štítné žlázy, rakovinou prsu nebo močového měchýře.

* 4»
24. Způsob léčení nebo prevence virových infekcí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který má virovou infekci nebo je ohrožen virovou infekcí, terapeuticky účinného množství kombinace podle nároků 1, 10 nebo 13.
25. Způsob léčení nebo prevence psoriázy, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu nebo je ohrožen psoriázou terapeuticky účinného množství kombinace podle nároků 1, 10 nebo 13.
26. Kombinace, zahrnující alespoň jednu ze sloučenin vybranou ze souboru, který zahrnuje:

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl-karbamoylmethyl) -karbamoyl] -2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl][4-chlorbeznyl]-karbamoyl]-2- (lH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenylethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(lH-imidazol4-yl) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl)- ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-2-brom-fenyl)ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(l-methyl-2-fenylethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(IH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[2-fenyl-2-pyridin2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(IH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl·]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(IH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenylpropionylamino) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)methyl]-karbamoyl}-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(IH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]methy}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]Φ φ φ karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- [1-{benzyl - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny; BenZýlester (S)-(1-((4-benzyloxy-benzyl) -{[2-(2-chlorfenyl) -2-fenyl-ethylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl) -[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl] karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(lH-imidazol4-yl) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol4-yl) -N- [ (2-fenyl-butylkarbamoyl) -methyl] -propionamid; Benzylester (S)-[1-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl) -{[2-(2-chlor-fenyl)propylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester-(S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1- {[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] · [4- (pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) ·· · karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-1-ylmethylt(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl] ethyl}-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl ) -methyl]-pyridin-3-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) -(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenylethylkarbamoyl)-methyl]-carbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) - (2-.(lH-imidazol-4-yl) -l-{ [ (2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl) karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(3-methyl-benzyl)[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-dimethylamino-benzyl)-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(ΙΗ-imidazol)-4-yl)• · ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoy1}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S) - (2- (lH--imidazol-4-yl) -1-{ [ (2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (2- (l-H-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;

Benyzlester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxybenzyl) -3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenylpropylcarbamoyl)-methyl]-propionamid;

Benzylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenylethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)[ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyselinz;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl) -{[2-(2-chlor-fenyl)ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Thiofen-3-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)- [l-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) 9 ·

9 9 9

9 9999 karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] propionamid;

Benzylester (S)-(2-(ÍH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylpentylkarbamoy1)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[2-(4-methoxy-fenyl)ethyl] -[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (2-(ÍH-imidazol-4-yl)-l-{isobutyl-[(2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) ethyl]-methyl-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3-methyl-3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1-methyl-ÍH-imidazol60

4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Furan-2-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Thiofen-2-ylmethylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Pyridin-3-ylmethylester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

lH-Imidazol-4-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid; 4-Methoxy-benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[2-methyl2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methylbenzyl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]propionamid;

(S)-2-Acetylamino-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid; Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) methyl] -pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)fenethylkarbamoyl-methyl)-karbamoyl]-ethyl}-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-{(4-ethoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[l-{[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]• · • · • ·

9 9 9

9 9999 9 [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-methyl-2fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(l-fenylcyklobutylmethyl) -karbevmoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklopr opylme thyl) -karbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklopentylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-fenyl-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl) -karbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-methoxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl) -karbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-[1-((4-methyl-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl) -karbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1Himidazol-4-yl)-N-{[(1-feny1-cyklobutylmethyl)-karbamoyl] methyl}-propionamid;

(S) -2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-{[(1-feny1-cyklobutylmethyl)-karbamoyl] methyl}-propionamid;

S-Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[(1-fenylcyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-thiokarbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{{[(l-fenylcykl obuty lmethyl) -karbamoyl] -methyl} - [4- (pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; Benzylester (S)-(1-((cyklohexyl-methyl)-{[(1-fenylφφ φ φ φ φ φ φφφ φ · φ φ φ φ φ φ cyklobutylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1Himidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;

Benzylester (S)-(1-((isobutyl)-{[(1-fenyl-cyklobutylmethyl)karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(IH-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;

N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-[2-(fenylmethoxy)ethyl] N - [ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid;

N- [ (Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-N²-[(1,l-bifenyl)4-ylmethyl]-N-[2-(fenylmethoxy)ethyl]glycinamid; Fenylmethylester N-[N-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl]N- [ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycyl] glycin;

N- ((Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-(4-fenylbutyl)-N²[ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid;

N-t(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-N-(3-fenoxypropyl)N - [ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid;

Fenylmethylester (S)-[1-(lH-imidazol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[[2(fenylmethoxy)ethyl] [4-(fenylmethoxy)fenyl] methyl]amino]ethyl] karbamové kyseliny; nebo

Fenylmethylester [1-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-2-[1,2,3,4tetrahydro-7-(fenylmethoxy)-3-[[2-(fenylmethoxy)ethyl]amino] karbonyl]-2-isoquinolinyl]ethyl]karbamové kyseliny a alespoň jeden inhibitor HMG CoA reduktázy.
27. Kombinace podle nároku 26, vyznačující se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy je lovastatin.
28. Kombinace podle nároku 26,vyznačuj ící se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy je atorvastatin.
29. Kombinace podle nároku 27, vyznačující se tím, že sloučenina je benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxybenzyl) -[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethenyl] -karbamové kyseliny.
30. Kombinace podle nároku 28, vyznačující se tím, že sloučenina je benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy99 • ·

9 9 4 • 944 • · • · · • * ·· benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) - ethenyl] -karbamové kyseliny