CZ376498A3 - Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy - Google Patents
Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ376498A3 CZ376498A3 CZ983764A CZ376498A CZ376498A3 CZ 376498 A3 CZ376498 A3 CZ 376498A3 CZ 983764 A CZ983764 A CZ 983764A CZ 376498 A CZ376498 A CZ 376498A CZ 376498 A3 CZ376498 A3 CZ 376498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- benzyl
- phenyl
- ethyl
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 title abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 11
- -1 C 1 -C 6 alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 324
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 235
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 12
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- BMXRIUNRNBDEIQ-RDFKHQOOSA-N (2s)-2-(benzylcarbamoylamino)-3-(1h-imidazol-5-yl)-n-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]-n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)NCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BMXRIUNRNBDEIQ-RDFKHQOOSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RAMJUHYLONAILT-PMERELPUSA-N (2s)-2-[[benzyl(methyl)carbamoyl]amino]-n-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-n-[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]propanamide Chemical compound N([C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N(CC(=O)NCC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 RAMJUHYLONAILT-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- RDXDECXODBTMOR-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(2-chlorophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1Cl RDXDECXODBTMOR-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims description 3
- DMGJRELNPSPIKC-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(3-chlorophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC(Cl)=C1 DMGJRELNPSPIKC-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims description 3
- VTDGRAHGAAMRGX-DHUJRADRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-[(4-phenylphenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VTDGRAHGAAMRGX-DHUJRADRSA-N 0.000 claims description 3
- JRRUOMUYZWMQNH-VKPSHWPRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[naphthalen-1-ylmethyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CC(=O)NCC(C)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 JRRUOMUYZWMQNH-VKPSHWPRSA-N 0.000 claims description 3
- HWLKYGTXYNWEPH-NYZBEGEVSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-(2-phenylbutylamino)ethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HWLKYGTXYNWEPH-NYZBEGEVSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- IZRIZSLRLYZTAQ-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-[[benzyl(methyl)carbamoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-n-[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanamide Chemical compound N([C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N(CC(=O)NCC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 IZRIZSLRLYZTAQ-QNGWXLTQSA-N 0.000 claims description 2
- FYZLYRZHHZRXRN-HKBQPEDESA-N (2s)-2-acetamido-3-(1h-imidazol-5-yl)-n-[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N(CC(=O)NCC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CN=CN1 FYZLYRZHHZRXRN-HKBQPEDESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- NQVJXBFXQFGIHU-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(4-bromophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(Br)C=C1 NQVJXBFXQFGIHU-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims description 2
- SSXFUPUONWGRIP-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(4-chlorophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SSXFUPUONWGRIP-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims description 2
- QCNOUBMNVDBZBN-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(4-fluorophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(F)C=C1 QCNOUBMNVDBZBN-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims description 2
- KESDVVHGRDVTAS-LHEWISCISA-N benzyl n-[(2s)-1-[[2-[(2-ethyl-2-phenylbutyl)amino]-2-oxoethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC)(CC)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KESDVVHGRDVTAS-LHEWISCISA-N 0.000 claims description 2
- XSLKWQLVMQDCMX-LJAQVGFWSA-N benzyl n-[(2s)-1-[benzyl-[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XSLKWQLVMQDCMX-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 2
- JHMAXHXLKSHTKI-PEFOLFAWSA-N benzyl n-[(2s)-1-[benzyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JHMAXHXLKSHTKI-PEFOLFAWSA-N 0.000 claims description 2
- WTWAOQOUPSTNDO-PEFOLFAWSA-N benzyl n-[(2s)-1-[cyclohexylmethyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1CCCCC1 WTWAOQOUPSTNDO-PEFOLFAWSA-N 0.000 claims description 2
- SWQCEXAJIWYVJG-PEFOLFAWSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(2-methoxyphenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)NCC(C)C1=CC=CC=C1 SWQCEXAJIWYVJG-PEFOLFAWSA-N 0.000 claims description 2
- JFRDYWFPSQJTNE-FZNWDQQTSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(CN(CC(=O)NCC(C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H](CC=2NC=NC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JFRDYWFPSQJTNE-FZNWDQQTSA-N 0.000 claims description 2
- QGXVHBXRVCWIAD-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(4-iodophenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)NCCC1=CC=CC=C1 QGXVHBXRVCWIAD-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- JLCNKOBKJBWEIC-XGCAABAXSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[2-methylpropyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C([C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(CC(C)C)CC(=O)NCC(C)C1=CC=CC=C1 JLCNKOBKJBWEIC-XGCAABAXSA-N 0.000 claims description 2
- KLNREZJWLLCYLH-RDFKHQOOSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KLNREZJWLLCYLH-RDFKHQOOSA-N 0.000 claims description 2
- QBYRWRXKLWORHI-DEGOBNMZSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]-[(4-phenylphenyl)methyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QBYRWRXKLWORHI-DEGOBNMZSA-N 0.000 claims description 2
- VTFSOKULTDVFRM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-(2-methylpropyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1NC=NC=1CC(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC(C)C)CC(=O)NCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 VTFSOKULTDVFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- PDKDLUYROFHYGS-AZPJNPSPSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-n-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]-n-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-(3-phenylpropanoylamino)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)CCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PDKDLUYROFHYGS-AZPJNPSPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YYSFBFYOCUIMHM-IMMUGOHXSA-N ClC1=CC=C(CN(C(=O)[C@H](CC=2NC=NC2)NC(O)=O)C(C)C(NCC(C)(C2=CC=CC=C2)C)=O)C=C1 Chemical class ClC1=CC=C(CN(C(=O)[C@H](CC=2NC=NC2)NC(O)=O)C(C)C(NCC(C)(C2=CC=CC=C2)C)=O)C=C1 YYSFBFYOCUIMHM-IMMUGOHXSA-N 0.000 claims 1
- JMYDNEKGLTVIFK-NDEPHWFRSA-N OC(N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(N(CC(NCCC(C=CC=C1)=C1F)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical class OC(N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(N(CC(NCCC(C=CC=C1)=C1F)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1)=O)=O JMYDNEKGLTVIFK-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- OCBFXRJGNFEPDF-LJAQVGFWSA-N [(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OCBFXRJGNFEPDF-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 1
- GDNMFXNLQJTIBN-SFCXHYMASA-N benzyl n-[(2s)-1-[(1-amino-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C(=O)N)CCC1=CC=CC=C1 GDNMFXNLQJTIBN-SFCXHYMASA-N 0.000 claims 1
- ZPDCUCCWBTXENB-QNGSWNHHSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(2-methylphenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1C ZPDCUCCWBTXENB-QNGSWNHHSA-N 0.000 claims 1
- XSNSVLNJHGTYTL-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-(pyridin-4-ylmethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=NC=C1 XSNSVLNJHGTYTL-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- HOBCNABKXVPKMF-SHXCFHCCSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-(2-phenylpentylamino)ethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCC)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HOBCNABKXVPKMF-SHXCFHCCSA-N 0.000 claims 1
- BHXXBIYDHJUWAL-IZCXSWDTSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]amino]propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BHXXBIYDHJUWAL-IZCXSWDTSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 72
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 41
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- RORCPASRNRYEDG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 RORCPASRNRYEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 9
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 8
- WCOJOHPAKJFUDF-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 WCOJOHPAKJFUDF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 7
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFQMWBUNDONXED-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCOCC1=CC=CC=C1 AFQMWBUNDONXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZLAHUVAOGTVKY-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CN=C1 OZLAHUVAOGTVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJWQYDUYMAMRAT-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 NJWQYDUYMAMRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NCGCIWPSRSEQCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]acetate Chemical compound C1=CC(CNCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NCGCIWPSRSEQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IYGVMUIFBKVVOJ-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;benzylurea Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 IYGVMUIFBKVVOJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical group C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1Br ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCJAFOKWZXCOOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 WCJAFOKWZXCOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IAXLWLQVBGKPGV-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical group Cl.C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 IAXLWLQVBGKPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGTWPKMZGWJCGE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=N1 CGTWPKMZGWJCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 2
- HQURXMLDMYIECO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylpropanenitrile;hydrochloride Chemical group Cl.NCC(C#N)C1=CC=CC=C1 HQURXMLDMYIECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKHNUKSZFMWQJL-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 MKHNUKSZFMWQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-HOSYLAQJSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=C([13CH]=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 2
- KREYIEXCOLYLAV-UHFFFAOYSA-N 4-methylcinnoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CN=NC2=C1 KREYIEXCOLYLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXOFSCODFRHERQ-UHFFFAOYSA-N Dimethylphenethylamine Natural products CN(C)CCC1=CC=CC=C1 TXOFSCODFRHERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N Farnesyl pyrophosphate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 108030001926 Protein farnesyltransferases Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPVIMMQTVLPHKV-RWYGWLOXSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[2-(2,2-diphenylethylamino)-2-oxoethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NPVIMMQTVLPHKV-RWYGWLOXSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 2
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical group O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical group CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical group CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical group NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ZIXDDEATQSBHHL-BEFAXECRSA-N (2S)-2-[[[4-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropyl]amino]-2-phenylphenyl]-oxomethyl]amino]-4-(methylthio)butanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(NC[C@@H](N)CS)C=C1C1=CC=CC=C1 ZIXDDEATQSBHHL-BEFAXECRSA-N 0.000 description 1
- FPKLLLWMALGTOD-PMERELPUSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPKLLLWMALGTOD-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- 125000006824 (C1-C6) dialkyl amine group Chemical group 0.000 description 1
- QKFDNZXJABSGIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1Br QKFDNZXJABSGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical group C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPSYCMJPAGFIT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminopropan-2-yl)aniline Chemical group NCC(C)C1=CC=CC=C1N TVPSYCMJPAGFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTVSYWDYNOQEK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical group Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1Cl VJTVSYWDYNOQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1F RIKUOLJPJNVTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTGQXMBAOEIFU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]acetamide Chemical compound NCC(=O)NCCC1=CC=CC=C1F NJTGQXMBAOEIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-BJUDXGSMSA-N 2-methoxybenzaldehyde Chemical group [11CH3]OC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPUPXNVRNBDSW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanenitrile Chemical compound CCC(C#N)C1=CC=CC=C1 IZPUPXNVRNBDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical group Cl.NCC(C)C1=CC=CC=C1 HBVYOCJBEXSCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 3-Thiophenemethanol Chemical compound OCC=1C=CSC=1 BOWIFWCBNWWZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGZSVBBLLGZHSF-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethylpiperidine Chemical compound CCC1(CC)CCNCC1 DGZSVBBLLGZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical group CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical group BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-PTQBSOBMSA-N 4-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C([13CH]=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- AARXMLGCTGYZTD-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-imidazol-5-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CN=CN1 AARXMLGCTGYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYDNEKGLTVIFK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC2=CC=C(C=C2)CN(CC(=O)NCCC3=CC=CC=C3F)C(=O)C(CC4=CN=CN4)NC(=O)O Chemical class C1=CC=C(C=C1)COC2=CC=C(C=C2)CN(CC(=O)NCCC3=CC=CC=C3F)C(=O)C(CC4=CN=CN4)NC(=O)O JMYDNEKGLTVIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMFFDJJPZFZOQU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC2=CC=C(C=C2)CN(CC(=O)NCCC3=CC=CC=N3)C(=O)C(CC4=CN=CN4)NC(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC2=CC=C(C=C2)CN(CC(=O)NCCC3=CC=CC=N3)C(=O)C(CC4=CN=CN4)NC(=O)O DMFFDJJPZFZOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMJUWAAYRJJBC-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1CCNC(=O)CN(C(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(=O)CN(C(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JOMJUWAAYRJJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQYXZMRDXFVJM-XZMVMDBLSA-N CC(CNC(=O)CN(C(CC1=CC=C(C=C1)F)C2=CC=CC=C2)C(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)OCC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 Chemical compound CC(CNC(=O)CN(C(CC1=CC=C(C=C1)F)C2=CC=CC=C2)C(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)OCC4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5 OZQYXZMRDXFVJM-XZMVMDBLSA-N 0.000 description 1
- BLSCNWGGQIPOQT-BYOXVWKZSA-N COC(=O)CN(CC1=CC=C(C=C1)OCC2=CC=CC=C2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5(CC=CC=C5)C(=O)[C@H](CC6=CN=CN6)NC(=O)OCC7=CC=CC=C7 Chemical compound COC(=O)CN(CC1=CC=C(C=C1)OCC2=CC=CC=C2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5(CC=CC=C5)C(=O)[C@H](CC6=CN=CN6)NC(=O)OCC7=CC=CC=C7 BLSCNWGGQIPOQT-BYOXVWKZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N L-744,832 Chemical compound SC[C@H](N)CN[C@@H]([C@@H](C)CC)COC(C(=O)N[C@@H](CCS(C)(=O)=O)C(=O)OC(C)C)CC1=CC=CC=C1 PGOKBMWPBDRDGN-SIPQYZPLSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001593 atomic mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- ZYYZYRPGMHCHED-LJAQVGFWSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(4-fluorophenyl)methyl-[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(F)C=C1 ZYYZYRPGMHCHED-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- JBQKDWCCSNPPMR-SFCXHYMASA-N benzyl n-[(2s)-1-[[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2-oxoethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JBQKDWCCSNPPMR-SFCXHYMASA-N 0.000 description 1
- AQPCQRZCFKAMCG-KHTLXAHUSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 AQPCQRZCFKAMCG-KHTLXAHUSA-N 0.000 description 1
- NNRXKWAHWANQLM-QNGSWNHHSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(3-methylphenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC(C)=C1 NNRXKWAHWANQLM-QNGSWNHHSA-N 0.000 description 1
- OIDZVPMBRLHMFX-FZNWDQQTSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)NCC(C)C1=CC=CC=C1 OIDZVPMBRLHMFX-FZNWDQQTSA-N 0.000 description 1
- WCLYIHLHKOUOND-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 WCLYIHLHKOUOND-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- UQLQRUIIDDIQBK-NDEPHWFRSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-(pyridin-3-ylmethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CN=C1 UQLQRUIIDDIQBK-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MYBBTGORNPKHDT-BHVANESWSA-N benzyl n-[(2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[[2-[(2-methyl-2-phenylpropyl)amino]-2-oxoethyl]-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)CNC(=O)CN(C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MYBBTGORNPKHDT-BHVANESWSA-N 0.000 description 1
- WIRWCMDPJDCEBZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-methylpropyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxo-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=NC=1CC(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC(C)C)CC(=O)NCC(C)C1=CC=CC=C1 WIRWCMDPJDCEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWAOQOUPSTNDO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[cyclohexylmethyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CNC(=O)CN(C(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1CCCCC1 WTWAOQOUPSTNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCNKOBKJBWEIC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-(1h-imidazol-5-yl)-1-[2-methylpropyl-[2-oxo-2-(2-phenylpropylamino)ethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1NC=NC=1CC(NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC(C)C)CC(=O)NCC(C)C1=CC=CC=C1 JLCNKOBKJBWEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKJNXCFHHDZOE-ZCMDIHMWSA-N benzylurea;methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VVKJNXCFHHDZOE-ZCMDIHMWSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010050749 geranylgeranyltransferase type-I Proteins 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical group COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical group CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical group O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000007892 surgical revascularization Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIDMQWDTWMLYFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]acetate Chemical compound C1=CC(CNCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XIDMQWDTWMLYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000030829 thyroid gland adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které se mohou používat v lékařství k léčbě, profylaxi nebo jinak nekontrolované nebo abnormální proliferace lidských tkání. Zejména se předkládaný vynález týká sloučenin, které inhibují enzym farnesyl transferázu, o kterém bylo zjištěno, že aktivuje proteiny ras, které zpětně aktivují buněčné dělení, což má za následek rakovinu a restenózu.
Dosavadní stav techniky
Protein ras (nebo p21) se široce zkoumá, poněvadž bylo zjištěno, že mutantní formy se nacházejí v 20 % většiny typů rakoviny u lidí a více než 50 % rakoviny tlustého střeva a slinivky břišní (Gibbs J.B., Cell, 1991; 65:1, Cartwright Τ., a kol., Chimica Oggi., 1992; 10:26) . Tyto mutantní proteiny ras jsou nedostatečné ve schopnosti regulace zpětné vazby,· která je přítomná v přírodním ras a tato nedostatečnost je spojována s jejich onkogenním působením, jelikož schopnost stimulovat normální buněčné dělení nemůže být regulována běžnými endogenními regulačními kofaktory. Poslední objevy, že přeměna účinnosti mutantního ras je kriticky závislá na post-translačních modifikacích (Gibbs J. a kol., Microbiol. Rev., 1989; 53:171), odhalily důležitý aspekt funkce ras a identifikovaly nové vyhlídky pro terapii rakoviny.
Vedle rakoviny, existuje řada stavů nekontrolované buněčné proliferace, která může být vztažena k nadměrné expresi a/nebo funkci proteinů ras. Post-chirurgická vaskulární restenóza je takovým stavem. Použití různých chirurgických revaskularizačních technik, jako je bypas vény safény, transplantace, endarterectomie, a transluminální koronární angioplastika jsou často doprovázeny komplikacemi způsobenými nekontrolovaným růstem neointimální tkáně, známé ·· ·
9 9999 jako restenóza. Biochemické příčiny restenózy jsou špatně pochopitelné a byla implikována řada růstových faktorů a protoonkogenů (Naftilan A.J., a kol., Hypertension, 1989; 13:706 a J. Clin. Invest., 83:1419; Gibbons G.H., a kol., Hypertension, 1989; 14:358; Satoh T., a kol., Molec. Cell. Biol., 1993; 13:3706). Skutečnost, že o proteinech ras je známo, že jsou zapojeny do procesů buněčného dělení je činí kandidáty pro intervenování v řadě situací, kde jsou buňky děleny nekontrolované. V přímé analogii k inhibici rakoviny související s mutantním ras, blokáda nebo postupy závislé na ras mají potenciál ke snížení nebo eliminaci nevhodné proliferace tkáně spojené s restenózou, zejména v těch případech, kde obvyklá exprese a/nebo funkce ras je zvětšována faktory stimulátorů růstu.
Působení ras je závislé na modifikaci proteinů, aby došlo k asociaci s vnitřní plochou plazmatické membrány. Na rozdíl od jiných s membránou asociovaných proteinů, proteiny ras postrádají konvenční transmemránové nebo hydrofobní sekvence a jsou v počátku syntetizovány v cytosolové rozpustné formě. Membránová asociace proteinu ras je aktivována řadou post-translačních procesních stupňů, které jsou signalizovány karboxylem zakončené sekvence aminokyselin, která je rozpoznávána proteinem farnesyl transferázou (PFT). Tato shodná sekvence se skládá z cysteinového zbytku umístěného čtyři aminokyseliny od karboxylového zakončení, následované dvěma lipofilními aminokyselinami a C-zakončeným zbytkem. Sulfhydrylová skupina cysteinového zbytku je alkylována farnesylpyrofosfátem v reakci, která je katalyzována proteinovou farnesyl transferázou. Následující prenylací jsou C-terminálové tři aminokyseliny štěpeny endoproteázou a nově odhalená alfakarboxylová skupina prenylovaného cysteinu se methyluje methyl transferázou. Enzymatické zpracování proteinů ras, které začne s farnesylací umožní proteinu asociovat s buněčnou membránou. Mutační analýza onkogenních proteinů ras indikuje, že post-translační modifikace jsou podstatné • · ·» pro transformační účinnost. Náhrada shodné sekvence cysteinového zbytku jinými aminokyselinami se získá protein, který není již dále farnesylován, ztrácí schopnost migrace do buněčné membrány a postrádá schopnost stimulovat buněčnou proliferaci (Hancock J.F., a kol., Cell, 1989; 57:1617,
Schafer W.R., a kol., Science, 1989; 245:379, Casey P.J.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1989; 86:8323).
Nedávno, proteinové farnesyl transferázy (PFTs), také uváděny jako farnesyl proteintransferázy (FPTs) byly identifikovány a specifický PFT z krysího mozku byl čištěn do homogenity (Reiss Y., a kol., Bioch. Soc. Trans., 1922; 20:487-88) . Enzym byl charakterizován jako heterodimer složený z jedné alfa-podjednotky (49kDa) a jedné beta-podjednotky (46kDa), obě jsou žádoucí pro katalytickou účinnost. Vysoká úroveň exprese savčího PFT v bakulovirovém systému a čištění rekombinantního enzymu v aktivní formě bylo rovněž provedeno (Chen W.J., a kol., J. Biol. Chem., 1993; 268:9675).
Ve světle shora uvedeného, zjištění, že funkce onkogenních proteinů ras je kriticky závislá na jejich post-translačním zpracování, zabezpečuje způsoby rakovinové chemoterapie inhibici procesních enzymů. Identifikace a izolace proteinové farnesyl transferázy, která katalyzuje adici farnesylové skupiny na proteiny ras zabezpečuje slibné cíle pro takové intervenování. O inhibitorech farnesyl transferázy ras se v několika dřívějších článcích uvádí, že mají protirakovinovou účinnost
Činidla inhibitorů ras působí inhibici farnesyl transferázy, enzymu, který zakotvuje proteinový produkt génu ras k buněčné membráně. Role mutace ras v měnících se růstových signálech v rakovinových buňkách se spoléhá na protein, který je v buněčné membráně, takže společně s inhibovanou farnesyl transferázou, protein ras bude zůstávat v cytosolu a bude neschopen přenášet růstové signály; tyto skutečnosti jsou v literatuře velmi dobře známé.
Je známo, že peptidomimetický inhibitor farnesyl • ·♦·· • · · · transferázy Β956 a jeho methylester B1086 při 100 mg/kg inhibují růst nádoru s lidským prsním karcinomem EJ-1, lidským fibrosarkomem HT1080 a lidskými tračníkovými karcinomovými xenoimplantáty u holých myší (Nagasu, T., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5310-5314). Dále je známo, že inhibice růstu nádoru s B956 koreluje s inhibici ras posttranslačního zpracování v nádoru. O jiných inhibitorech farnesyl transferázy ras je známo, že specificky chrání zpracování ras a membránovou lokalizaci a jsou účinné v obrácení transformovaného fenotypu buněk obsahujících mutantní ras (Sepp-Lorenzino L., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5302-5309).
V jiné zprávě (Sun J., a kol., Cancer Res., 1995; 55:4243-4247) se uvádí, že inhibitor farnesyl transferázy ras FTI276 selektivně blokuje růst nádoru u holých myší lidského plicního karcinomu s K-ras mutací a p53 delecí. V další zprávě se uvádí, že denní podávání inhibitoru farnesyl transferázy ras L-744,832 způsobuje regresi nádoru prsních a salivárních karcinomů v ras transgenní myši (Kohl a kol., Nátuře Med., 1995; 1(8); 792-748). Tak mají inhibitory farnesyl transferázy ras uspokojivé výsledky u určitých forem rakoviny, zejména těch, které jsou závislé na onkogenní ras pro svůj růst. Nicméně, je velmi dobře známo, že lidská rakovina se často projevuje, když dojde k výskytu několika mutací v důležitých genech, přičemž jeden nebo několik z nich je zodpovědný za regulaci růstu a za metastázy. Jednotlivá mutace nemusí být dostatečná k podpoře růstu a pouze až po dvou nebo třech mutacích dochází k tomu, že nádor se rozvíjí a roste. Je proto těžké určit které z těchto mutací mají primární význam v řízení růstu v partikulárním typu rakoviny. Tak mohou mít inhibitory farnesyl transferázy ras terapeutickou užitečnost v nádorech nejen závislých na onkogenních ras pro jejich růst. Například bylo zjištěno, že různé FT-inhibitory ras mají antiproliferační účinky in vivo proti nádorům jak bujícího typu nebo mutantního ras (Sepp-Lorenzio, shora). Dále, zde je několik proteinů závislých na ras, které jsou prenylovány. Proteiny, jako je • · • 4·
R-Ras2/TC21 jsou závislé na ras, které jsou prenylovány in vivo jak farnesyl transferásou tak geranylgeranyl transferásou I (Karboni a kol., Oncogone, 1955;
10:1905-1913). Proto by mohly inhibitory farnesyl transferázy ras také blokovat prenylaci shora uvedených proteinů a následkem toho by mohly být užitečné při inhibici růstu rakoviny řízeném ostatními onkogeny.
S ohledem na restenózu a vaskulární proliferační nemoci, bylo zjištěno, že inhibice buněčného ras chrání proliferaci hladkého svalu po vaskulárním poškození in vivo (Indolfi C., a kol., Nátuře Med., 1995; 1(6): 541-545). Tato zpráva definitivně podporuje roli inhibitorů farnesyl transferázy při této nemoci, ukazujíce inhibici akumulace a proliferace vaskulárního hladkého svalu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I,
kde
R^1 znamená vodík nebo C-^Cg alkyl; Rq znamená
//Λ
-Wn
alkyl cl“Cg alkyl
00 0 · 0 0 • ·· 0
00 ·· • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0*0 0 <
0 0 1 <000 00 ·· n je O nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa',· -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa',
O
II
-SO^, -CONRaRa -ČSRa nebo -Č-NRaRa''; Ra, Ra' a Ra'' jsou nezávisle ^-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)^-heteroaryl; každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C-^Cg alkyl;
R3 je
(CH2)m-heteroaryl, ICH2>5~ <^ÍCH2>t
-(CH2)m-naftyl,
-CH2)m“ (heter°aryl substituovaný Rb) nebo C-^-Cg alkyl; t je 2 až 6;
Rb je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C-j^-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
0 O
II II II
-CC-L-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH,
O O
-COC^-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3, -CF2CF3, -ŠO2Ra, -S02NRaRa', -CHO, -OCOCH3, nebo
O O
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa', -NH-C-Ra,
-O-(C^JyNRaR3' , -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl nebo -(CH2)m-heteroaryl;
y j e 2 nebo 3;
R5 je • 0 ·* • · · · • * « · · · · · • · · • * ·*
R1, r9 a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OCj-Cg alkyl,
C1-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
II
-NH-C-R, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa, -NRaRa', 0 0
-0- (CH2)yNRaRa', -C-C-L-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
0 O
II II II
-N02, -COH, -COC-l-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3,
-SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Rc, R^, Re a R^ jsou nezávisle C^-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, -(CH2)m~cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I « ·
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík, R21 je vodík nebo CH3; a
A je
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce
nebo -CH2-CH(CH3)2.
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík nebo
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce
I • 9 ··
R5 je
kde R·*· je vodík, Cl, Br, F nebo NH2.
• · • · • » · · ·· • e · «·♦ · ·
9 9 9 9
9999 99 ·« • · · ·
- 10 Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce II
kde
9l'c6 alky!
z- I
R je -0-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
R21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
Rg je vodík, halogen, C1-Cg alkyl, -O-benzyl, -OC^-Cg alkyl, -CFg, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
R10, R11, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, Cj-Cg alkyl nebo -(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R12 je
R^, R^ a r! jsou nezávisle vodík, halogen, -OC-^-Cg alkyl, -Ci-Cg alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce R11 a R14 znamenaj í methyl.
II,
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II, r8 je methyl nebo methoxy.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec III
kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^^-Cg alkyl, fenyl, -0-(CH2)m-pyridyl nebo -Cý-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R16 je fenyl, vodík, nebo C^-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec IV
IV.
* ·
- 12 kde
X je NH, O, nebo N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, C1-Cg alkyl, -O-C^-Cg alkyl, fenyl nebo -0-(CH2)ra-pyridyl;
R16 a R16' jsou C-^-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R21 je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález rovněž zahrnuje způsoby léčení nebo prevence restenózy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo
IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení rakoviny, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení psoriázy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení virové infekce, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virovou infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Ve výhodném provedení je rakovina rakovinou plic, rakovinou tlustého střeva, rakovinou prsu, rakovinou slinivky, rakovinou štítné žlázy nebo rakovinou močového měchýře.
V nejvýhodnějším provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I, II, III, nebo IV
Benzylester (S)- [1- [ (4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl-karbamoylmethyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl] • · ·
999 ·9
9 9 9 · *♦ ·· 9 9 9 • 9 9 ·· 99
-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -[1- [(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3- (lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2- (2-fluorfenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-pyridin-2-yl)-ethylkarbamoyl] -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-bromfenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) ♦ ► ···
- 14 -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-fluorbenzyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl] - 2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-fluorbenzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlorfenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]• 4444
44
4 ·
999
4
94 > 9 4 ♦ » 4 44
4 4 4
- 15 -propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-1-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-3-ylmethyl-karbamoyl}fcfc ·· • fcfc · fc · · ♦ • · fcfcfc •fc fcfc ·· • · fcfcfcfc • · fc fcfc • · ···· fc • fcfcfc • fcfcfc ·· ··
-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl-karbamoyl)methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)-((2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-methyl-2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-1-{(4-dimethylamino-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{((2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (2-(l-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propyl0000
000 · 0 0
- 17 karbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2- fenyl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor- fenyl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-3-ylmethylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2- fenyl - pr opy lkarbamoyl) -ethyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] - [2-pyridin-4-ylmethoxy) -benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl- pentyl karbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) φφφ φ
φφ • · φφ • φφ φφ ·· φφ · φ φφφφ • φ φ φ φφ • · φ φφφ φ · φ φ φφφ • ΦΦ φφφφ ·· *·
-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-l-{[4-methoxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Furan-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Pyridin-3-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
1H-Imidazol-4-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]• ·· ·· ·· ··· · · ·· · • · · * ·· • · » ···· · • · · · · ·»· ···· ·· ·* • · ·· • · · · • · · · t · ·♦· · • · · ·· *·
-propionamid;
4-Methoxy-benzyl ester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
(S)-2-Acetylamino-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzyl ester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)-(fenethylkarbamoyl-methyl)-karbamoyl] -ethyl}-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-ethoxy-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)- [1-{ [4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny; a
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, • ·· ·· · ·
- 20 « * » · · • · · • · • · ··· ·*· ·* »· • ft ·· • · « · • · ·· • ··· · » • · ·
9· »·
kde
R21 znamená vodík nebo C-^-Cg alkyl; RQ znamená «?2> n
//Λ
C1-C6 alkyl alkyl n je 0 nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa nebo -C-NRaRa'';
Ra, Ra' a Ra'' jsou nezávisle Cý-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C1-Cg alkyl;
je (CHn)
2>m
, -(CH2)m-heteroaryl,
-(CH2)m-naftyl, t je 2 Rb je y je 2 R5 je
-CH2)m-(heteroaryl substituovaný Rb) nebo C-^Cg alkyl; až 6 ;
-O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C1-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
O O O
II II ll
-CC1-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH, o o
II 11
-COC-L-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3,
-CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, nebo
O O
Η Λ ll _
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa , -NH-C-Ra,
-O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m~aryl nebo - (CH2)rn-heteroaryl;
nebo 3;
• · · • · · • ··· «
Rg a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OCj-Cg alkyl, C^-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
O 11 a
-NH-C-Ra, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, ' 0 O
-O-(CH2)yNRaRa', -C-^-Cg alkyl, -C-aryl, 0 0 O
-NH2, -NHRa, —NRaRa' ,
OH, CF3,
-cf2cf3, 11 11
-N02, -COH, -COC^-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Rd, Re a Rf jsou nezávisle C-j_-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce II
kde
Οχ-Cg alkyl
R^ je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
R21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
Rg je vodík, halogen, Cj-Cg alkyl, -O-benzyl, -GCj-Cg alkyl, -CF3, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
rIO, r13 a r14 jsou nezávisle vodík, Ci~Cg alkyl nebo
-(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle O až 3;
• ·
RJ, Rk a R1 jsou nezávisle vodík, halogen, -OC1-Cg alkyl, alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec III
kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, fenyl, -0-(CH2)m-pyridyl nebo -C-^-Cg alkyl;
m j e 0 až 3; a
R1^ je fenyl, vodík, nebo C-^-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec IV
kde
X je NH, O, nebo N(CH3);
R15 je benzyl, -CF3, vodík, halogen, C^-Cg alkyl, -O-C1-Cg alkyl, fenyl nebo -O-(CH2)m-pyridyl;
R16 a R16' jsou C^-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R21 je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod..
Výraz cykloalkyl znamená nasycený uhlovodíkový kruhový zbytek který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl apod..
Výraz aryl znamená aromatický cyklický zbytek, jako například fenyl, 5-fluorfenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny která zahrnuje alkyl, O-alkyl a S-alkyl, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, N02, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-alkyl, (CH2)mSO3H, <CH2>mp03H2- <CH2)mPO3(alkyl)2, (CH2)mSO2NH2, a ^CH2^ms®2NH-a-’-kyl/ kde alkyl má význam definovaný shora a m = 0, 1, 2 nebo 3.
··· ·
- 25 Výraz heteroaryl znamená heteroaromatický cyklický zbytek, kterým je například 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indoxylová skupina, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny substituentů popsanými shora pro aryl.
Symbol - znamená vazbu.
Výraz pacient znamená všechny živočichy, včetně lidí. Příklady pacientů zahrnují lidi, krávy, psy, kočky, kozy, ovce a prasata.
Terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které po podání pacientovy zlepší symptomy virové infekce, restenózy, rakoviny, aterosklerózy, psoriázy, endometriózy nebo zabrání restenóze nebo ateroskleróze. Terapeutické množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být snadno stanoveno odborníkem podáním určitého množství sloučeniny pacientovy a pozorováním výsledku. Dále, odborníci jsou dobře obeznámeni s identifikací pacientů majících rakovinu, virové infekce, restenózu, aterosklerózu, psoriázu nebo endometriózu nebo kteří jsou v nebezpečí restenózy nebo rakoviny.
Výraz rakovina zahrnuje, nikoliv však s omezením, následující rakoviny:
prsu ;
vaj ečníku; hrdla; prostaty; varlat; j ícnu;
glioblastom;
neuroblastom;
žaludku;
kůže, keratoakantom;
plic, epidermoidní karcinom, karcinom velkých buněk, adenokarc inom;
kosti;
* · · • ··· *
- 26 tlustého střeva, adenokarcinom, adenom;
pankreatu, adenokarcinomu štítné žlázy, folikulární karcinom, nediferencovaný karcinom, papilární karcinom;
seminom;
melanom;
sarkom;
karcinom měchýře;
karcinom jater a žlučových cest;
karcinom ledvin;
myeloidní poruchy;
limfoidní poruchy, Hodgkinsonova;
bukální dutiny a farynxu (ústní), rtu, jazyku, úst, farynxu;
tenkého střeva;
tračníku-rekta, tlustého střeva, rekta; moku a centrálního nervového systému; a leukémie.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv jak se zde používá zahrnuje karboxylátová soli, adični soli aminokyselin, estery, amidy nebo prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou v rozsahu lékařského mínění vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi pacientů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergických odezev a pod., při úměrném poměru prospěch/riziko a účinné při zamýšleném použití, a rovněž obojetné formy, kde to je možné, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Výraz soli se týká relativně netoxických, anorganických a organických kyselých adičních solí sloučenin podle vynálezu. Tyto soli se mohou připravit in šitu během finální izolace a čištění sloučenin nebo separátně reakcí čisté sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftolát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfátové soli apod.. Tyto soli obsahují kationty založené na alkalických kovech a kovech alkalických zemin, jako je sodíkový, lithiový, draslíkový, vápníkový, hořčíkový a pod. kation, rovněž netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty, včetně, nikoliv však s omezením amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod.
(viz například S.M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1997; 1-19, uváděné zde jako odkaz.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu zahrnují C-]_-Cg alkylestery, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Přijatelné soli také zahrnují C5-C7 cykloalkylové estery a rovněž arylalkylové estery, jako je, nikoliv však s omezením, benzyl. Výhodné jsou C-^-C^ alkylové estery. Estery sloučenin podle vynálezu se připraví konvenčními způsoby.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primární C-^-Cg alkylaminy a sekundární C^-Cg dialkylaminy, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. V případě sekundárních aminů může být amin ve formě 5- nebo
6-členného heterocyklu obsahujícího jeden atom dusíku. Amidy odvozené od amoniaku, C^-C-^ alkyl primární aminy a Ci_-C2 dialkyl sekundární aminy jsou výhodné. Amidy sloučenin podle vynálezu se mohou připravit konvenčními způsoby.
Výraz prekurzor léčiv se týká sloučenin, které jsou rychle transformovány in vivo na výchozí látku shora uvedeného vzorce hydrolýzou v krvi. Diskuse je uvedena v Pro-drugs as Novel Delivery System, díl 14 A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible Carriers in Drug Design, vydal Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oba prameny zde uváděné jako odkaz.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientovi samotné nebo jako součást prostředku, který obsahuje jiné složky, jako jsou excipienty, ředidla, a nosiče, všechny známé ze stavu techniky. Všechny prostředky mohou být podány lidem nebo zvířatům orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravezikálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo jako bukální nebo nazální sprej.
Prostředky vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), Cremophor EL (deriváty ricinového oleje a ethylenoxidu); dodávané společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový oej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Řádná tekutost může být udržována například použitím povlaků, jako je lecitin, udržováním žádané velikosti částic v případě disperzí a používáním povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgační a dispergační činidla. Ochrany před působením mikroorganismy se dosáhne použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod.. Může být také žádoucí přidat isotonická činidla, například cukry, chlorid sodný apod.. Prodloužené absorpce injektovatelné farmaceutické formy se může dosáhnout použitím činidel zpožďujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách se aktivní složka smíchá s alespoň jedním inertním obvyklým excipientem (nebo nosičem) jako je citrát
44 * • 4 4 4 4 · · 4 · · • 4 444 4 4 • 44 4
4· ·4 ··· sodný a fosforečnan vápenatý nebo (a) plnivy nebo nastavovadly, jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá; (b) pojivý, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie; (c) zvhlčovadla, například glycerol; (d) dezintegrační činidla, například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) zpožďovací roztoky, například parafin;
(f) absorpční alkcelerátory, jako jsou například kvarterní amoniové sloučeniny; smáčedla, například cetylalkohol a glycerol monostearát; adsorbenty, například kaolin a bentonit; a (i) mazadla, například talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také zahrnovat pufrovací činidla.
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých plněných kapslích za použití excipientů jako je laktóza nebo mléčný cukr a rovněž jako vysokomolekulární polyethylenglykoly apod..
Pevné dávkové formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být také připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou enterické povlaky a jiné, dobře známé ve stavu techniky. Mohou obsahovat kalící činidla, a mohou to být prostředky, které uvolňují aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v určité části intestinálního traktu se spožděným způsobem. Příklady zalévacích prostředků, které mohou být použity zahrnují polymemí látky a vosky. Aktivní sloučeniny mohou být v mikro-zapouzdřené formě, je-li to vhodné, s jedním nebo více shora uvedených excipientů.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Vedle aktivních sloučenin, mohou kapalné dávkové formy také obsahovat inertní ředidla, obvykle používaná ve stavu techniky, jako je voda nebo ostatní rozpouštědla, solubilizující činidla a emulgátory, například ethylalkohol,
ΒΒΒ Β
ΒΒΒΒ·
- 30 isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohol, Cremophor EL (derivát ricinového oleje a ethylenoxidu); dodávané společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) , polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitolu nebo směsi těchto látek apod..
Vedle těchto inertních ředidel, prostředek může také obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, sladidla, aromáty a parfémy.
Suspenze mohou vedle aktivních sloučenin obsahovat suspenzační činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitolu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto povrchově aktivních látek apod..
Prostředky pro rektální podání jsou výhodně čípky, které se mohou připravit smícháním sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou pevné při normální teplotě, ale jsou kapalné při tělesné teplotě a proto tají v rektu nebo ve vaginální dutině a uvolňují aktivní složku.
Dávkové formy pro lokální podání sloučenin podle vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalační prostředky. Aktivní složka se smíchá při sterilních podmínkách s fyziologicky přijatelným nosičem a jakýmikoliv konzervačními činidly, pufry nebo hnacími činidly, jak může být požadováno. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pacientovi v dávkách v rozsahu od 0,1 do 2000 mg na den. Typická dávka pro normální dospělé, mající tělesnou hmotnost přibližně 70 kilogramů bude v rozsahu 0,01 až 100 mg/kilogram hmotnosti pacienta za den. Specifická dávka se
- 31 nicméně může lišit. Například dávka bude závislá na řadě faktorů, zahrnující požadavky pacienta, vážnosti stavu, který se má léčit a na farmakologických vlastnostech sloučeniny, která se použije. Stanovení optimální dávky pro každého pacienta je odborníkovi známé.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách, na základě přítomnosti asymetrických center ve sloučenině. Všechny stereoisomerní formy sloučenin, jejich směsi, včetně racemických směsí tvoří část tohoto vynálezu.
Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných a solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod.. Obecně, pro účely předkládaného vynálezu jsou solvatované formy jsou považovány za ekvivalentní nesolvatováným formám.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu .
Schéma 1 ukazuje obecný způsob, kterým mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny, ilustrací syntézy benzylesteru [1-[(4-benzyloxybenzyl)(fenethylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]karbamové kyseliny (příklad 2). Reduktivní aminace
4-benzyloxybenzaldehydu s hydrochloridem methylesterů glycinu se provede v methylenchloridu s triacetoxyborohydridem. Potom se methylester (4-benzyloxybenzylamino)octové kyseliny kopuluje na Cbz-His v dimethylformamidu s
1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) jako kopulačními činidly. Vzniklý produkt se zmýdelní za použití hydroxidu litného při teplotě 0 °C a následuje kopulace s hydrochloridem fenethylaminu v dimethylformamidu s HOBt a DCC jako kopulačními činidly a v přítomnosti triethylaminu.
V předkládaném vynálezu se používají následující zkratky:
»· ·· ·· • · · 4 I • 4 4 44
4 ··· · 4 > · · « »4 · 44 44
Zkratky: | |
Cbz nebo Z | Karbobenzoxy |
His | Histidin |
Trt | trityl |
TEA | Triethylamin |
HOAC | Kyselina octová |
Et2O | Diethylether |
tbu | terč.Butyl |
TFA | Kyselina trifluoroctová, |
ES-MS | Elektrorozprašovací hmotová spektrometrie |
FAB-MS | Hmotová spektrometrie s rychlým atomovým bombardováním |
HOBt | 1-Hydroxybenzotriazol |
DCC | Dicyklohexylkarbodiimid |
THF | Tetrahydrofuran |
PyBOP | Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino- fosfonium hexafluorfosfát |
DIEA | D i i s opropy1ethylenamin |
DMF | Dimethylformamid |
Et3N | Triethylamin |
OAc | Acetát |
Et2O | Diethylether |
Boc | terč.Butoxykarbonyl |
iBuOCOCl | Isobutylchlorformiát |
NMM | N-methylmorfolin |
DMSO | Dimethylsulfoxid |
Schéma 1 • · · • ft
CHO
Bnjebenzyl • · · ft • · ·· ftftft * ·
999 9
Schéma 2 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit • ·
• 9
999 sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 15, benzylesteru [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s glycin methylesterem se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným. Methylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny se potom kopuluje na Cbz-His-(trityl) v methylenchloridu s benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinofosfonium hexafluorfosfátem (PyBOP) jako kopulačním činidlem v přítomnosti diisopropylethylenaminu (DIEA) jako báze. Vzniklý produkt se zmýdelní za použití hydroxidu litného při teplotě 0 °C a následuje kopulace s hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu v methylenchloridu s
1-hydroxybenzotriazolem (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) jako kopulačními činidly, a triethylaminem. Tritylová skupina se odstraní v přítomnosti kyseliny octové ve vodě zahříváním pod zpětným chladičem. Hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu se připraví z benzylkyanidu, který se zpracuje 2 ekvivalenty hydridu sodného v tetrahydroíuranu a 2 ekvivalenty methyljodidu v THF a následuje hydrogenace (H2, Pd/C, amoniak) a působením HCI se získá HCI sůl.
• · · · · · · · ·· • · ··· · · ······· ·· · · * ·· ·· ··· ···· ·· ··
- 35 Schéma 2
0 *·• · 0 · • · · 0 • · 000 0
0 ·
00 • ♦ • 000« • 0 »0 • 0 0 « «0 0«
000 0 » • 0 0
0» 0»
Schéma 2 (pokrač.)
x CH3I 2 x NaH>
THF
1) H2/Pd nh3
2) Et2O/HCl nh2 •HCI
Schéma 3 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 8, benzylesteru [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-pyridin-2-yl-ethyl-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s glycin terč.butylesterem se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným, terč. Butylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s PyBOP jako kopulačním činidlem a DIEA jako bází.
U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Kopulace s 2-pyridinethenaminem v methylenchloridu se provede s PyBOP jako kopulačním činidlem a diisopropylethylenaminem jako bází.
• · · · • · ·· « • · · ·
Schéma 3 h2n
Cbz-His(Trt) -!
DIEA, PyBOP
OtBu «HCI
N
OBn • 4 44 • 4 4 · • · · · • 4 4 4 4 4
4 4
- 39 Schéma 4 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 7, benzylesteru [1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2-(2-fluor-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl) -2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Boc-glycin se kopuluje na 2-fluorfenethylamin v tetrahydrofuranu (THF) v přítomnosti isobutylchlorformiátu jako kopulačním činidlem a N-methylmorfolinu jako bází. Skupina Boc se potom odstraní působením 50% TFA v methylenchloridu po dobu 30 minut. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s
N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-glycinamidovou TFA solí se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným a octanem draselným jako bází. N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-Na -(4benzyloxy-benzyl)-glycinamid.HCI se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfátem (PyBOP) jako kopulačním činidlem a diisopropylethylaminem jako bází.
U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctová v methylenchloridu s triisopropylsilanem jako zachycovačem.
Schéma 4
Cbz-His(Trt)-OH PyBOP
DIEA
CH2 C12
50% TFA
-► ch2ci2 [jch3)2ch]-síh
Cbz-His
O3n
Schéma 5 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustraci syntézy příkladu 62, benzylesteru (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-methyl] karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny. Boc-glycin se kopuluje na β-methylfenethylamin v methylenchloridu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxy-benzotriazolu (HOBt) jako kopulačními činidly a diisopropylethylaminu jako báze. Skupina Boc se potom odstraní působením 30% TFA v methylenchloridu po dobu 2 hodin a provede se reduktivní aminace isobutyraldehydu v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným a octanem sodným jako bází. Shora uvedený produkt se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (HATU) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) jako kopulačními činidly a diisopropylethylaminem jako bází. U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctové.
*♦·
Schéma 5
CHO
NaBH(OAc)
NaCOOCHg
«· · ·· ·· ···· · ··«·· • ····· · · · ···· · • · · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·» ·«
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S) -N- [ (Fenylmethoxy)karbonyl] -L-histidyl-N- [2- (fenylmethoxy) ethyl]-N2-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid
Stupeň 1: Methylester (4-benzyloxybenzylamino)octové kyseliny
Ke směsi glycin methyl ester hydrochloridu (2,07 g,
16,5 mmol) a 4 benzyloxybenzaldehydu (3,18 g, 15,0 mmol) v CH2C12 (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18,0 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Potom se přidá vodný NaHCO3 a směs se míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje třikrát CH2C12· Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Rychlou chromatografii (75% ethylacetát/hexan) se získá 1,98 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; teplota tání 57 až 58 °C.
Stupeň 2: Methylester Ν-(N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-Lhistidyl] -N- [ [4- (fenylmethoxy) fenyl]methyl] glycinu
K suspenzi CBZ-histidinu (1,22 g, 4,21 mmol) v DMF (dimethylformamid) (10 ml) se přidá HOBT (hydroxybenzotriazol) hydrát (0,77 g, 5,05 mmol) a DCC (dicyklohexylkarbodiimid) (1,04 g, 5,05 mmol). Potom se přidá amin z 1. stupně shora (1,20 g, 4,21 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se filtruje a filtrát se zředí CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Rychlou chromatografii se získá 1,68 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 557 (m + 1) .
Stupeň 3: Ν-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl] -N- [ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycin
K roztoku esteru ze stupně 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF • 4 ···· · · ···· • 4 4·4 · · 4 4 ··· · · « · · · · · · · ·« ·« «44 4444 ·· 44
- 44 (tetrahydrofuran) (15 ml) a H20 (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok se míchá 5 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se koncentruje, zbytek se převede do vody a pH se upraví pomocí IN HCI na 4 až 5. Vzniklá směs se koncentruje a suší ve vakuu a získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; FAB-MS (m + 1) .
Elemenntární analýza pro c3oH3ON4°6·1'2 LiCl. 2,0 H2O: Vypočteno: 57,24 % C; 5,44 % H; 8,90 % N.
Nalezeno : 57,35 % C; 5,32 % H; 8,62 % N.
Stupeň 4: (S)-N-t(FenyImethoxy)karbonyl]-L-histidylN-[2-(fenyImethoxy)ethyl]-N2-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v
DMF (15 ml) se přidá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid (1,0 g, 5,33 mmol). Potom se přidá Et3N (triethylamin) (0,82 ml, 5,86 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se zředí CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Rychlou chromatografií (2-5% methanol/CHCl3) se získá 2,25 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 676 (m + 1).
Příklad 2
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-fenethyl-karbamoylmethyl) -karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-fenethyl-karbamoylmethyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí fenethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá • ·· • •9 9 9 • 9 · • ·99·
- 45 pevná látka; ES-MS 646 (m + 1).
Příklad 3
Benzylester (S)-[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1- [ [2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl] -[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 1, substitucí 4-chlorbenzaldehydem za
4-benzyloxybenzaldehyd.. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 604 (m + 1)
Příklad 4
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propyl)-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylpropyl) -karbamoyl) -methyl] -karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminu za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 5
Benzylester (S)-[1- [ (4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl- ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-
-ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí 2,2-difenylethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek; ES-MS 722 (m + l) .
Příklad 6 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 1, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidinem (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metyhlester benzyl-urea-histidinu
K roztoku hydrochloridu methylesteru histidinu (2,0 g,
4,3 mmol) v methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá benzylisokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a triethylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje a zbytek se převede do ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,09 g, 84 %).
Stupeň 2: Benzyl-urea-histidin
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:methanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přidá k IN HCI:ethylacetát (30 ml obě složky). Organická vrstva se oddělí, promyje se IN HCI, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (0,53 g, 53 %) ; ES-MS 289 (m + 1).
Příklad 6a ·« • · ·· • · · · • · ·♦· • · · · · • · ·· · · · • · · ·· ·· ·· (S)-Ν-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H- imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 1, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin a šupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metyhlester benzyl-urea-histidin-tritylu
K roztoku hydrochloridu histidin-trityl methylesteru (2,0 g, 4,3 mmol) v methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá benzylisokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a triethylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje a zbytek se převede do ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, nasyceným NaHC03, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,95 g, 83 %).
Stupeň 2: Benzyl-urea-histidin-(trityl).HCI
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:methanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přidá k IN vodný HCI:ethylacetát (30 ml obě složky). Organická vrstva se oddělí, promyje se IN HCI, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,0 g, 53 %); ES-MS 531 (m + 1) .
Příklad 7
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl) -ethylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (lH-imdazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny • ·
I 4 ft ·
Stupeň 1: Na-Boc-N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-glycinamid
K roztoku Boc-glycinu (1,75 g, 10 mmol) v THF (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá isobutylchlorformiát (1,3 ml, 10 mmol), a poté N-methylmorfolin (1,1 ml, 10 mmol). Vzniklá suspenze se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a potom se zpracuje 2-[(2-fluorfenyl)-ethyl]-aminem (10 mmol). Suspenze se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se reakční směs zpracuje IN HCI a extrahuje se diethyletherem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCO-^ a potom vodou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Rychlou ehromatografií (5% methanol v methylenchloridu) se získá 1,9 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; CI-MS 297 (m + 1).
Stupeň 2: N-[2-(2-Fluorfenyl)-ethyl]-glycinamid, sůl kyseliny trifluoroctové
K roztoku sloučeniny ze stupně 1 shora (1,92 g, 6,48 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá kyselina trifluoroctová. Roztok se potom míchá 30 minut a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a znovu se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej. Tento olej se použije v další reakci bez charakterizace.
Stupeň 3: N-[2-(2-Fluorfenyl)-ethyl]-Na-(4-benzyloxybenzyl)-glycinamid, hydrochloridová sůl
K suspenzi sloučeniny z 2. stupně shora (6,48 mmol),
4-benzyloxybenzaldehydu (1,38 g, 6,48 mmol) a octanu draselného (1,27 g, 12,96 mmol) v methylenchloridu (50 ml), ochlazené na teplotu 0 °C se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,79 g, 8,43 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 3 hodiny. Směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^ a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí a koncentrují. Zbytek se rozpustí v
44
4 4 «
4 44
444 4 4
4 <
44 • 4 · · 4
4 4 4
44444
4 4
4· 44 4 diethyletheru a zpracuje se IN HCI (8 ml). Sraženina se sebere filtrací a získá se 1,46 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílá pevná látka; CI-MS 393 (m + 1) .
Stupeň 4: Benzylester [1-((benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluorfenyl)-ethyl-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1-trityl-lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(1-trityl)-lH-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny (Cbz-histidin(trityl)) (Hudspeth J.P., Kaltenbronn J.S., Repine J.T., Roark W.H., Stier M.A., Renin Inhibitors III, U.S. patent 4 735 933;
1988) (0,532 g, 1,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá diisopropylethylendiamin (0,48 ml, 2,75 mmol) a benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (0,520 g, 1,0 mmol). Směs se potom zpracuje amin hydrochloridovou solí (0,429 g, 1,0 mmol) ze stupně 3 shora a míchá se po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Rychlou chromatografií (2% methanol v methylenchloridu) se získá 0,501 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 906,5 (m +
1) ·
Stupeň 5: Benzylester [1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluorfenyl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny (0,49 g, 0,54 mmol) ze stupně 4 shora v methylenchloridu (5 ml) se přidá TFA (5 ml) triisopropylsilan (0,25 ml). Roztok se míchá 3 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO^ a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrují. Rychlou chromatografií (10% methanol v methylenchloridu) se získá 0,248 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna;
ES-MS 664,4 (m + 1).
Příklad 8
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Stupen 1: terč.Butylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny
Ke směsi hydrochloridu glycin terc.butyl esteru (0,84 g, 5 mmol) a 4-benzyloxybenzaldehydu (0,53 g, 2,5 mmol) v
CH2C12 (25 ml) se pri teplote sodný (0,81 g, 3,8 mmol). Směs místnosti a míchá se přes noc. směs se míchá po dobu 30 minut krát CH2C12. Spojené organické suší se nad MgS04 a koncentruj (ethylacetát) se získá 0,38 g názvu jako bílá pevná látka.
°C přidá triacetoxyborohydrid se nechá ohřát na teplotu Potom se přidá vodný NaHCO^ a
Vodná vrstva se extrahuje 3 extrakty se promyjí solankou, . Rychlou chromatografii (59 %) sloučeniny uvedené v
Stupeň 2: terč.Butylester Ν-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]-N-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]-glycinu
K suspenzi Cbz-histidin-(tritylu) (0,89 g, 1,7 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a diisopropylethylamin (0,68 ml, 3,9 mmol). Potom se přidá amin ze stupně 1 (0,38 g, 1,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se 3 krát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Rychlou chromatografii se získá 0,59 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 841 (m + 1).
Stupeň 3: Ν-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl]-N-[[4-fenylmethoxy)fenyl]methyl]-glycin ·· ·· • · · · • · · · • · · · · » · ·
K roztoku esteru ze stupně 2 (0,59 g, 0,76 mmol), se přidá 50% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (25 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se roztok koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá studený diethylether a roztok se nechá při 4 °C přes noc. Získaná bílá sraženina se filtruje a suší. Výtěžek 0,33 g (80 %) .
Stupeň 4: Benzylester [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (0,33 g, 0,61 mmol) v methylenchloridu se přidá PyBOP (0,67 g, 1,3 mmol) a diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,3 mmol) a potom 2-pyridinethanamin hydrochlorid (0,082 g, 0,67 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu, který se promyje 3 krát nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO^ a koncentruje. Rychlou chromatografií se získá 0,156 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 647 (m + 1).
Příklad 9
Benzylester (S) -[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-brom-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí 2-bromfenethylaminem (stupně 1 a 2) za pyridinethanamin.HCI. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (10 %); ES-MS 725 (m + 1).
Stupeň 1: o-Brom-nitrostyren
K roztoku o-brom-benzaldehydu (4 g, 21,6 mmol) a nitromethanu (1,32 g, 21,6 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá NaOH (0,908 g, 22,7 mmol) v 1 ml H20. Po 45 minutách se ·· ·· • 9 9 · • · · · · ··· • 9 9
99
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • · · · · · • · · ·· · · · 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 sraženina rozpustí v 10 ml H20. Produkt se vysráží po přidání 6N HCI. Produkt se rekrystaluje z ethanolu; výtěžek 0,312 g (6 %) .
Stupeň 2: 2-Brom fenethylamin
Ke styrenu ze stupně 1 (0,310 g, 1,3 mmol) v 5 ml THF se přidá IM roztok LiAlH4 v THF (5,2 ml, 5,2 mmol) při teplotě 0 °C. Roztok se míchá 1 hodinu. Potom se přidá po kapkách k odstranění přebytku LiAlH4 koncentrovaný roztok KHS04. Roztok se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žlutý olej; výtěžek 150 mg (58 %) .
Příklad 10
Benzylester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(R)-(l-methyl-2fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí L-amfetaminem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (90 %); ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 11
Benzylester (S)- [1-{ (4-benzyloxy-benzyl)-[(S)-(l-methyl-2fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí D-amfetaminem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna; ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 12
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 · ·· ·« *»
9 · 9
9 9 9 < 9 ··· ·
9 9
99 «»
Benzylester (S) -[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí hydrochloridem 2-[a-(aminomethyl)-benzyl]-pyridinu (stupeň 1) za pyridinethan-amin.HCI. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (64 %) ; ES-MS 723 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid 2-[α-(Aminomethyl)benzyl]pyridinu a-(2-Pyridyl)-fenylacetonitril (97,1 g, 0,5 mol) se redukuje Raney kobaltem (25 g) a triethylaminem (25 ml) v toluenu (500 ml). Roztok se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a nechá se probublávat HCI. Hydrochloridová sůl se vysráží z roztoku.
Přiklad 13
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethan-amin.HCl a stupně 1 substitucí p-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (17 %); ES-MS 588 (m +
1) ·
Příklad 14
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenylethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny • · • · ··· · • · · ····· ·· «
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí 2-amino-l-fenylethanolem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (47 %); ES-MS 662 (m + 1).
Příklad 15
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Stupeň 1: Methylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny
Ke směsi hydrochloridu methylesteru glycinu (2,07 g,
16,5 mmol) a 4-benzyloxy-benzaldehydu (3,18 g, 15 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se přidá vodný NaHC03 a směs se míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje 3 krát CH2Cl2. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují. Rychlou chromatografií (ethylacetát) se získá 1,98 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; teplota tání 57 až 58 °C.
Stupeň 2: Methylester N-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]-N-[[4-(fenylmethoxy)-fenyl]-methyl]-glycinu
K suspenzi Cbz-histidin-(tritylu) (2,24 g, 4,21 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se. přidá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a DIEA (1,46 ml; 8,4 mmol). Potom se přidá amin ze stupně 1 shora (1,20 g, 4,21 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu a 3 krát promyje nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Rychlou chromatografií se získá 1,68 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 557 (m + 1).
Stupeň 3: N-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]ft · • ·· · ··· · · ·· · ft fc · · · · fcfc fcfc • · ··· fc · fcfc····· • fc · · · «fcfc • ft fcfc ··· ···· ·· fcfc
- 55 -N-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]-methyl]-glycin
K roztoku esteru ze stupně 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF (15 ml) a H20 (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok se míchá 5 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se koncentruje, zbytek se převede do vody a pH se upraví na 4 až 5 pomocí IN HCI. Vzniklá směs se potom koncentruje a suší se ve vakuu a získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá, pevná látka,· FAB-MS 543 (m + 1) .
Stupeň 4: Hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu
Hydrid sodný (60% v oleji) (17 g, 0,43 mol) se suspenduje v THF (150 ml) a ochladí se pod dusíkem na teplotu 0 °C. Potom se po kapkách přidá benzylkyanid (22,2 g, 0,19 mol) v THF (30 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Potom se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá jodmethan (24,9 ml, 0,4 mol) v THF (20 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Roztok se filtruje a filtrát se odstraní ve vakuu. Zbytek se převede do ethylacetátu (100 ml) a promyje se 3 krát 10% NaHS03, nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgS04 a koncentruje se ; výtěžek 22,74 g (92 %) .
Redukce shora uvedeného produktu se provede v přítomnosti Raney niklu v methanolickém NH3. Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá diethylether (100 ml) . Potom se po kapkách přidá HCI a vysráží se žádaný produkt; 24,8 g (86 %).
Stupeň 5: Benzylester [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v methylenchloridu se přidá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu (ze stupně 4) (0,99 g, 5,33 mmol). Přidá se triethylamin (0,82 ml, 5,86 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se zředí • · ··* φ φ
β · • · · · • ··· · · • · · ·· ··
CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Rychlou chromatografií (2%-5% methanol/CHC13) se získá 2,25 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu; ES-MS 917 (m + 1).
Stupeň 6: Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny ze stupně 5 (2,25 g,
2,4 mmol) se přidá ledová kyselina octová (20 ml) a voda (5 ml) Směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 30 minut a potom se ochladí a koncentruje. Zbytek se převede do ethylacetátu. Organický roztok se promyje dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgSO4. Roztok se koncentruje a sloučenina se čistí rychlou chromatografií (0% až 8% methanol v methylenchloridu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 2,2 mmol, 93 %) jako bílá pěna; ES-MS 674 (m + 1).
Příklad 16
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu
15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β-ethylbenzenethaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu.
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (55 %) ;
ES-MS 674 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid β-ethylbenzenethaminu
Tato sloučenina se připraví katalytickou redukcí
2-fenylbutyronitrilu jak uvádí B.K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993;36:3300-3307.
Příklad 17
ΒΒΒ Β ♦ » (S)-Ν-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2 substitucí fenylpropionyhistidin-(tritylu) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl) a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminu za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v' názvu se získá jako bílá pěna (45 %);
ES-MS (m + 1).
Stupeň 1: Fenylpropionyl-histidin-(trityl) methylester
K roztoku hydrochloridu histidin-(trityl) methylesteru (2,0 g, 4,2 mmol) a methylpiperidinu (1,07 ml, 8,8 mmol) v methylenchloridu se přidá pomalu při teplotě 0 °C 3-fenylpropionylchlorid (0,62 ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylacetát a dvakrát se promyje vodou, nasyceným NaHCO^, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Tak se získá produkt jako bílá pěna; výtěžek 2,0 g (88 %).
Stupeň 2: Fenylpropionyl-histidin-(trityl)
K roztoku esteru ze stupně 1 (2,0 g, 3,7 mmol) ve směsi THF a metahnolu (oba 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,44 g, 11 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 5 ml H2O a potom IN HCI k úpravě pH na 3. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN HCI, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Získá se produkt jako bílá pěna (2,18 g); ES-MS 529 (m + 1).
Příklad 18
Benzylester (S)- [1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
9 99 9 9 « ♦ 9 9 « · · · · ·· ·*
··· · t>9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-fluor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (78 %); ES-MS 572 (m + 1).
Příklad 19
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-fluor-benzaldehydu za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (66 %); ES-MS 568 (m + 1).
Příklad 20
Benzylester (S)-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 583 (m + 1).
Příklad 21
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]karbamová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí 2-amino-β-methylfenethylaminu (stupeň 1) za 2-pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 2-Amino-S-methylfenethylamin
Provede se redukce 4-methyl-cinnolinu (10 g, 69,5 mmol) v methanolu (100 ml), za použití Raney niklu (3 g). Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se zpracuje přebytkem HCI v isopropanolu, přidá se ether a roztok se ochladí. Sraženina se filtruje a suší; výtěžek 9,4 g (60 %) .
Příklad 22
Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fluor-benzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (87 %); ES-MS 586 (m + 1).
Příklad 23
Benzylester (S)-[1-{benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl}-methyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí benzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (57 %); ES-MS 524 (m + 1).
β · ··· 9 · · ·-» 9 * •0 00 00 • ♦ 0 0 0 0
0 0 00 9 9 0999 ·
0 0 0 0 0 000 0· 0·
Příklad 24
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) - 2- (lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem o-chloro-S-fenyl-fenethylaminu (stupně 1 a 2) za 2.pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (37 %) ; ES-MS 756 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Fenyl-3-(2-chlorfenyl)kyanid
Brom (2 ml) se přidá po kapkách při teplotě 90 °C během 1 hodiny a za míchání k 2-chlorbenzylkyanidu (5 g, 32 mmol). Potom se reakční směsí nechá přecházet dusík, aby se odstranil HBr. Reakční směs se zahřívá 15 minut a přidá se benzen (2 ml) . Tento roztok se přidá po kapkách během 2 hodin k refluxujícímu roztoku A1C13 (4,2 g, 32 mmol) v benzenu (15 ml) . Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a vlije se do ledu (200 g) a koncentrované HCl (20 ml) . Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem a směsí diethyletheru a benzenu v poměru 1:1. Organický roztok se promyje dvakrát vodou, nasyceným NaHC03, solankou a suší se nad Na2SO4 a koncentruje se a získá se oranžový olej; výtěžek 6,3 g (86 %) .
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlor-S-fenyl-fenethylaninu
Redukce produktu ze stupně 1 se provede v přítomnosti Raney niklu v methanolu/NH3. Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá ethanol (100 ml) . Potom se přidá pomalu koncentrovaná HCl do pH 3. Objem ethanolu se sníží ve vakuu na přibližně 5 ml a HCl sůl se vysráží přidáním diethyletheru; výtěžek 1,84 g (68 %) .
·· * · • ···· ·· ·· fe · · 4 fe 9 ·· ·· 9 9
9 <
· »·
Příklad 25
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-ethyl-2-fenyl)butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β,β-diethylbenzen-ethanaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethyl-fenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (52 %); ES-MS 702 (m + 1) .
Stupeň 1: Hydrochlorid β,β-diethylbenzenethanaminu
Tato sloučenina se připraví diethylací fenylacetonitrilu následovanou katalytickou redukcí, jak popsal B.K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993;
36:3300-3307.
Příklad 26 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl), a stupně 5, substitucí hydrochloridem β-methyl-fenethylaminu za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (64 %); ES-MS 659 (m + 1).
Příklad 27 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylemem).HCI (stupně 1 a 2, příklad 6) za Cbz-histidin-(trityl), a stupně 5, substitucí hydrochloridem β-ethylbenzenethaminu (stupeň 1, příklad 16) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (93 %);
ES-MS 673 (m + 1).
Příklad 28
Benzylester (S)- [l-{ (2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí o-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (40 %); ES-MS 588 (m + 1) .
Příklad 29
Benzylester (S)-t1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-brom-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (91 %); ES-MS 633 (m + 1) ·
Příklad 30 • ··· · ·· · ·
Benzylester (S)-[l-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí m-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (10 %); ES-MS 588 (m + 1) .
Příklad 31
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl- pr opyl karbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 602 (m + 1).
Příklad 32
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl-propylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) - 2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem o-chlor-B-methyl-fenethylaminu (stupně 1 a 2) za 2-pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (41 %) ; ES-MS 694 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Methyl-3-(2-chlor-fenyl)kyanid
0000
0 · • 000 0 • 0 00 • 0 0 « « 0
- 64 K suspenzi prášku NaNH2 (0,6 g, 15,5 mmol) v THF (15 ml), se přidá 2-chlorfenylacetonitril (2 g, 13 mmol) v THF (10 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny.
Potom se přidá methyljodid (2,18 g, 15,5 mmol) v THF (10 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem další 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a zpracuje se H20. Organická vrstva se oddělí a promyje se dvakrát 5% Na2S2O3, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se; výtěžek 1,93 g (93 %).
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlor-S-methyl fenethylaminu
Redukce produktu ze stupně 1 se provede v přítomnosti Raney niklu ve směsi methanol/NH^. Katalyzátor se odstraní a promyje methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá diethylether (100 ml). Potom se přidá po kapkách koncentrovaná HCI a vysráží se sloučenina; výtěžek 1,06 g (44 %) .
Příklad 33
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí o-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (15 %); ES-MS 584 (m + 1) .
Příklad 34
Benzylester (S)- (2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
9· • 4 · ·
4 44
4444 4
4 4
4 44
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(4-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (67 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je uvedeno v J. Het. chem., 1998; 25:129.
Příklad 35
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl] -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí m-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (14 %) ; ES-MS 584 (m + 1) .
Příklad 36
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] - [4- (pyridin-3-ylmethoxy) -benzyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(3-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (59 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je uvedeno v J. Het.
Chem., 1998; 25:129.
Příklad 37
Benzylester (S)- (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-l-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 1-naftalenkarboxaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (15 %); ES-MS 661 (m + 1).
Příklad 38
Benzylester (S)-{2-(1H-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-4-(trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]ethyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCI a stupně 1, substitucí p-trifluormethyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (13 %); ES-MS 622 (m + 1).
Příklad 39
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-3-ylmethylkarbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny • · • Β BB • · · Β • · · · • · BBB Β
Β Β ·
BB BB
Β B BBB· Β Β B BB Β Β BB Β Β B B BBB
BBBB BB BB
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 3-pyridin-aldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (84 %); ES-MS 569 (m + 1).
Příklad 40
Benzylester (S)- (2- (ΪΗ-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]- [4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[ (2-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (62 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(2-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v J. Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 41 (S) -2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl).
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (79 %); ES-MS (m + 1) .
Stupeň 1: Methylester N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-tritylu)
Hydrochlorid histidin-(trityl) methylesteru (2,0 g,
4,2 mmol) se suspenduje v methylenchloridu (20 ml) a roztok
9949 «
> 9 4 » 9 «
44« 9 4 9 se promyje dvakrát nasyceným NaHCO^, solankou, suší se přes MgSO4 a ochladí se na 0 °C. potom se přidá triethylamin (0,65 ml), 8,8 mmol) a 4-nitrofenyl chlorformiát (0,93 g, 4,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C pod dusíkem po dobu 1,5 hodin. Potom se přidá pomalu N-benzyl-N-methylamin (1,14 ml, 8,8 mmol) v methylenchloridu a reakční směs se míchá pomalu přes noc pod dusíkem. Rozpouštědlo se odstraní a ke zbytku se přidá ethylacetát. Organický roztok se promyje dvakrát H2O, nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1 se získá pěna; výtěžek 1,19 g (50 %) .
Stupeň 2: N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(trityl)
Methylester ze stupně 1 (1,19 g, 2,1 mmol) se rozpustí ve směsi THF a methanolu (každý 10 ml). Potom se přidá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Potom se přidá IN HC1 (6,3 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje dvakrát solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se bílá pěna; výtěžek 1,4 g.
Příklad 42
Benyzlester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (42 %); ES-MS 568 (m + 1) .
Příklad 43
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)44 44 • · ·
-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za
2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí o-methyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (49 %); ES-MS 568 (m + 1) .
Příklad 44
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl] -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí p-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (16 %); ES-MS 598 (m + 1) .
Příklad 45
Benzylester (S)- [1-(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β-kyano-fenethylaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (47 %); ES-MS 671 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid β-kyano-fenethylaminu ft · • ft » « • ·
Tato sloučenina se připraví podle U.S. patentu č. 4 760 089, 1998, uvedený zde jako odkaz.
Příklad 46
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl)-karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, jak je uvedeno dále. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (63 %); ES-MS 569 (m + 1).
Stupeň 1: Methylester [2-pyridyl)-methylamino)]-octové kyseliny
Roztok 2-aminomethylpyridinu (5,0 g, 46,2 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se zpracuje methylbromacetátem (4,3 ml,
46,2 mmol) a triethylaminem (6,5 ml, 46,2 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHCO3, vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. ehromatografií eluováním 3% methanolem v chloroformu se získá 2,73 g (33 %) čistého produktu jako olej.
Příklad 47
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methyl-benzyl)-[(2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí m-methyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (52 %); ES-MS 568 (m ·· ·· • · · · • · ··· · • · φ ·· φφ
*· + 1) .
Příklad 48
Benzylester (S)- [1-{(4-dimethylamino-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1( substitucí p-dimethylamino-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (36 %);
ES-MS 597 (m + 1).
Příklad 49
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(4-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (93 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se syntetizuje jak je uvedeno v J.
Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 50
Benzylester (S)-(2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
4» • 9 9 9 · · · • 4 444
4 ·
44
4 4 · • · ··
4 4 4
4 4
44
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(3-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (56 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se syntetizuje jak je uvedeno v J.
Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 51
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fenyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5, substitucí β-methyl-fenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 630 (m + 1).
Příklad 52
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fenyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (32 %); ES-MS 644 (m + 1).
Příklad 53
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)73
·· • · • · • · · · • · 99
ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu
7, stupně 1, substitucí 2-chlor-fenethylaminem za
2-[(2-fluorfenyl)-ethyl]-amin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (89 %); ES-MS 681 (m + l).
Příklad 54
Thiofen-3-ylmethylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [2(2-methyl-2-fenyl)-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí 3-thiofenmethyl-oxykarbonyl-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl). Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (40 %); ES-MS 680 (m + 1).
Stupeň 1: 3-Thiofenmethyloxykarbonyl-histidin-(trityl) methylester
3-Thiofen methanol (0,43 ml, 4,6 mmol), triethylamin (0,64 ml, 6,4 mmol) a 4-nitrofenylchlorformiát (0,92 g, 4,6 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a ochladí se na 0 °C pod dusíkem. Po jedné hodině se přidá hydrochlorid methylesteru histidin-(tritylu) (2 g, 4,2 mmol) a triethylamin (1,28 ml, 9,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá žlutý olej. Rychlou chromatografií (1:1 ethalacetát:hexany) se získá bílá pěna; výtěžek 1,15 g (50
O, o
Stupeň 2: 3-Thiofenmethyloxykarbonyl-histidin-(trityl)
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,15 g, 2,1 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Roztok se koncentruje, přidá se IN HCI (6,3 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem, který se potom promyje dvakrát solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá bílá pěna; výtěžek 1,12 g (99 %).
Příklad 55
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2-fenyl)-propylkarbamoyl)-ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí hydrochloridem methylesteru alaninu za hydrochlorid methylesteru glycinu a stupně 2, substitucí l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (HATU) za PyBOB. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (78 %); ES-MS 6+ý (m + 1).
Příklad 56
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-methylbenzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (74 %); ES-MS 582 (m + 1).
Příklad 57
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)- 75
-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 1, substitucí 2-methoxybenzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β,β-dimethylfenethylaminem (příklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridin-ethenaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (11 %); ES-MS (m + 1).
Příklad 58 (S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-chlorbenzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 2, substitucí N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(tritylem) (příklad 41, stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl). Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (72 %); ES-MS 616 (m + 1).
Příklad 59
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β,β-dimethylfenethylaminem (příklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridin-ethanaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (5 %); ES-MS 598 (m + 1).
• · • · · · ··.· · * · · ···· · · · · ·· • · ··· · · · · ··· · · • · · ·· ··· •« · · ······· ·· ··
Příklad 60
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 2-[(4-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (61 %) ,· ES-MS 676 (m + 1) .
Stupeň l: 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd
Roztok salicylaldehydu (5 g, 40,9 mmol) v DMSO (75 ml) se zpracuje drceným hydroxidem draselným (5,4 g, 81,8 mmol) a nechá se míchat při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se pak zpracuje hydrochloridem 4-pikolylchloridu (6,8 g, 40,9 mmol) a tmavá směs se nechá míchat přes noc. Směs se vlije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 5% NaOH, třikrát vodou a potom solankou. Sušením nad MgSO4 a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt. Tento produkt se převede do ethylacetátu a zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 5,42 g (62,1 %) produktu jako olej; MS-CI 214 (m + 1).
Příklad 61
Benzylester [1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle příkladu 8, stupně 1, substitucí cyklohexankarboxaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β-methyl-fenethyl-aminem za 2-pyridinethanamin HCI.
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (16 %);
MS-ES 559 (m + Η).
Příklad 62
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Stupeň 1: Na-Boc-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-glycinamid
K roztoku Boc-glycinu (2,1 g, 12 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá β-methyl-fenethylamin (1,91 ml, 13,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (Hobt) (1,78 g,
13,2 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (0,5 M DCC v methylenchloridu; 26 ml, 13,2 mmol) a diisopropylethylaminu (4,17 ml, 24 mmol). Reakční roztok se filtruje. Filtrát se promyje třikrát solankou. Organický roztok se suší nad MgS04 a koncentruje. Mžikovou chromatografii (5% methanol v chloroformu) se získá 3,5 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; CI-MS 293 (m + 1).
Stupeň 2: Trifluoroctová sůl N-[2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-glycinamidu
K roztoku sloučeniny ze stupně 1 shora (3,5 g, 12 mmol) v methylenchloridu (35 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Roztok se míchá 2 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a znovu se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej . Tento olej se použije v další reakci bez charakterizace.
Stupeň 3: Hydrochlorid N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-Na-(4-benzyloxy-benzyl)-glycinamidu
K suspenzi sloučeniny ze stupně 2 shora (1,16 g, 6 mmol), se přidá isobutyraldehyd (0,274 ml, 3 mmol) a octan sodný (0,59 g, 7,25 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se triacetoxyborohydrid sodný • · • « · · • 9 999 9 · 99 (1,92 g, 9,1 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^ a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí a třikrát se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se.
Produkt se čistí rychlou chromatografií (5% methanol v chloroformu) a získá se 0,22 g (15 %) sloučeniny uvedené v názvu; CI-MS 249 (m + 1).
Stupeň 4: Benzylester (2-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkařbamoyl)-methyl]-karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(1-trityl)-lH-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny (Cbz-histidin-(trityl)) (Hudsspeth J.P.; Kaltenbronn J.S.; Repine J.T.; Roark W.H.; Stier M.A. Renin Inhibitors III.
U.S. patent č. 4 735 933; 1988), (0,532 g, 1,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,Ν' Ν'-tetramethylamonium hexafluorfosfát (HATU) (0,67 g,
1,7 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,24 g, 1,7 mmol) a diisopropylethylamin (1,08 ml, 6,2 mmol). Směs se potom zpracuje aminem (0,22 g, 0,88 mmol) ze stupně 3 shora a míchá se přes noc. Reakční roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Organický roztok se promyje třikrát 5% kyselinou citrónovou, 5% NaHCO^ a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Produkt se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
Stupeň 5: Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny (0,64 g, 0,86 mmol) ze stupně 4 shora v methylenchloridu (25 ml) se přidá TFA (25 ml). Roztok se míchá 3 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20
ml). Organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4 a koncentrují. Čištěním vysokotlakou kapalinouvou chromatografií s obrácenou fází (eluční činidla 0,1% TFA ve vodě a 0,1% TFA v acetonitrilu) se získá 0,060 g (13 %) sloučeniny uvedené v názvu; ES-MS 520 (m + 1).
Inhibiční účinnost PFT
Proteinová farnesyl transferázová (PFT) nebo farnesyl protein transferázová (FPT) inhibiční účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu ze zkoušela v HEPES pufru (pH 7,4) obsahující 5 mM fosforečnan draselný a 20 μΜ ZnCl2.
Roztok také obsahoval 5 mM DTT (dithiothreitol), 5 mM MgCl2, a 0,1 % PEG 8000. Zkoušky se prováděly v destičkách s 96 jamkami (Walec) a zahrnovaly roztoky různých koncentrací sloučeniny podle vynálezu ve 100% DMSO (dimethylsulfoxidu). Po přidání obou substrátů, radioznačeného farnesyl pyrofosfátu ([13H], specifická aktivita 15-30 Ci/mmol, konečná koncentrace 134 nM) a (biotinyl)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met ([3aS[3a alfa, 4 beta, 6a alfa]hexahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]imidazol-5-pentanová kyselina]-[7-aminoheptanová kyselina]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met) (Ahe je 7-aminoheptanová kyselina, Thr je threonin, Lys je lysin, Cys je cystein, Val je valin, Ile je isoleucin a Met je methionin) (konečná koncentrace 0,2 μΜ), začla enzymatická reakce přidáním SF9 afinitně vyčištěné krysí farnesyl protein transferázy ras. Po inkubaci při 30 °C po dobu 30 minut se reakce zakončila zředěním reakce 2,5 násobkem pufru obsahujícího 1,5 M octan hořečnatý, 0,2 M H3PO4, 0,5% BSA (hovězí sérum albumin) a. strepavidinové perly (Amersham) při koncentraci 1,3 mg/ml. Potom se nechá destička v klidu po dobu 30 minut při teplotě místnosti, stanoví se radioaktivita na mikroBeta sčítači (Model 1450, Wallec). Zkouška se také provede s 5 mM fosforečnanem draselným.
Gelová posunová zkouška hodin po naočkování 2 x 10^ ras-transformovaných buněk na zkušební podmínku se přidá farnelysační inhibitor při různých koncentracích. Následuje 18-hodinová inkubační perioda, buňky se rozloží ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku obsahujícím 1% Triton X-100, 0,5% deoxycholát sodný a 0,1% SDS (dodecylsulfát sodný), pH 7,4 v přítomnosti několika inhibitorů proteázy (PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid), antipain, leupeptin, pepstatin A, a aprotinin, všechny v 1 μ9/τη1) . Protein ras se imunologicky sráží ze supernatantů přidáním 3 pg v-H-ras Ab-2 (Y13-259 od Oncogene Science). Po imunologickém srážení přes noc se přidá 30 μΐ 50% kaše protein G-Sepharose (Pharmacia) a následuje 45 minutová inkubace. Pelety se znovu suspendují v 2X tris-glycinovém pufru (Novex) obsahující 5% β-merkaptoethanol a potom se denaturují 5 minutovým varem předcházejícím elektroforézu na 14% tris-glycinových SDS gelech. Za použití Westernový transformační techniky se proteiny převedou do nitrocelulózových membrán a následuje blokování v blokovacím pufru. Po inkubaci přes noc primární protilátkou (pan-ras Ab-2 z Oncogene Science), použije se sekundární protilátka, což je antimyší HRP (peroxidáza křenu selského) konjugát (Amersham) pro stanovení proteinu ras. Skvrny se rozvinou za použití techniky ECL (zvýšené chemiluminescence) (Amersham).
Klonogenní zkouška (6 jamkových destiček)
1. Připrav 1,5% Bacto Agar v Milli-Q vodě a v autoklávu.
2. Připrav 500 ml 2X DMEM-HG bez fenolové červeně následnou kombinací:
láhve DMEM prášku (Sigma D-5030)
4,5 g glukózy
3,7 g hydrogenuhličitanu sodného
0,11 g pyruvátu sodného ml 200 mM L-glutaminu (sigma G-7513) ·· ml pen-strep (GibcoBRL č. 15140-023)
Uprav pH na 7,1 pomocí HCl; sterilizuj filtrací.
1. Připrav provozní vodní lázeň (kádinka s vodou s teploměrem na horké plotně) v digestoři. Udržuj teplotu vody mezi 37 °C až 43 °C.
2. Autokláv 1,5%'Bacto Agar při vyšší teplotě, dokud se náplň neroztaví. Potom nech před dalším použitím zchladnout. (Můžete bránit opětnému ztuhnutí položením láhve na horkou plotnu).
3. Vrstva u dna (0,6% agar)_Vrchní vrstva (0,3% agar)
20 | Ό | telecí sérum | 20 | O. *o | telecí sérum |
40 | O | 2X DMEM | 50 | % | 2X DMEM |
40 | O, O | Bacto Agar (1,5%) | 20 | o o | Bacto Agar (1,5%) |
10 | % | sterilní H2O x pL |
buněčná suspenze (
5000 buněk/jamku) (H61 buňky: buňky 3T3H-ras transformované NIH)
V závislosti na objemu každé potřebné vrstvy, použijí se buď 50 ml konické zkumavky nebo 200 ml zkumavky, které se mohou vznášet ve vodní lázni.
4. Přidej 1 ml spodní vrstvy agarového media do každé jamky přidej 1 ml horkého agarového media do jamky; potom použitím špičky pipety roztříkej agarové medium okolo, aby se kompletně pokrylo dno. Opakuj to s další jamkou. Nepřidávej poslední ml v pipetě do jamky, tvoří se bubliny.
5. Nechej destičky stát při teplotě místnosti po dobu 5 minut, dokud vrstva u dna neztuhne.
6. Označ sterilní zkumavky Falcon 2054 (12 x 75 mm) a přidej do nich příslušný objem roztoků léčiva.
7. Přidej alikvotní 4 μΐ DMSO roztoku léčiva na 1 ml agarového media do příslušných zkumavek; potom přidej ·· · » 9 ··· · 9 · • · ·· do každé zkumavk agarové medium s buňkami. Vždy přidej o 1 ml více než je aktuální potřeba. Smíchej a opatrně přenes do pipety; potom přidej 1 ml do středu každé jamky. Vrchní vrstva je méně viskózní a proto se bude obvykle rozprostírat přes spodní vrstvu. Je-li to nezbytné, jemnou rotací plochy destičky se rozprostře vrchní vrstva přes spodní vrstvu.
8. Nechej destičky stát po dobu 5 nebo 10 minut při teplotě místnosti ztuhnout a potom je vlož do inkubátoru s 5% CO2 a 37 °C.
9. 13. den přidej 0,5 ml INT (tetrazolium 1 mg/ml v Milli-Q H2O, filtr sterilizován) a dej destičky opět do inkubátoru.
10. Spočítej kolonie.
Data uvedená v tabulce dále ukazují inhibiční účinnost farnesyl protenové transferázy a účinnost v gelovém posuvu a klonogenní zkoušce proti proteinu ras sloučeniny podle vynálezu.
• · • · • 4 · 4 • 4 4 · • 4 4 4 4
4 4
44
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4
4 44
Příklad č. | XC50 (μΜ) Hepes | IC50 (μΜ) 5 ®M K3PO4-2 | Gelovi posuvná zk. (μΜ) MED* | ’ Klonogetmi zkouška ; ... IC50 (μΜ) |
1 | 7,7 | 0,26 | n | 2,7 (14,3) |
2 | 2,84 (2,1) | 0,024 (0,062) | 9,2 (4,33) | |
3 | 3,1 (2,8) | 0,97 (0,61) | 0,25 | >1 |
4 | 5,8 (0,15) | 0,0076 (0,005) | 0,05 | >1 (0,31) |
5 | 1,73 (1,6) | 0,038 | 0,2 (0,05) | 0,71 (2,5) |
6 | 0,2 (0,5) | 0,0022 (0,017) | 0,2 | >1 |
7 | 9,8 | 0,36 | o,i | >1 |
8 | 7,8 | 0,30 | 0,2 | >1 |
9 | 4,5 | 0,36 | 0,2 | >1 |
10 | 0,58 | 0,018 | 0,01-0,05 | 0,71 |
11 | 2,5 | 0,082 | 0,2 | >1 |
12 | 0,062 | 0,2 | >1 | |
13 | 1,4 | 0,022 | 0,2 | >1 |
14 | 1,6 | 0,066 | 0,05 | >1 |
15 | 0,12 | 0,007 | 0,01-0,05 | 0,19 |
15 | 0,29 | 0,007 | 0,01-0,05 | 0,40 |
17 | 2,8 | 0,086 | 0,2 | >1 |
18 | 2,8 | 0,061 | 0,2 | >1 |
19 | 1,26 | 0,015 | 0,05 | 0,66 |
20 | 1,5 | 0,017 | 0,05 | L 0,46 |
21 | 0,16 | 0,008 | 0,05 | 0,30 |
22 | 1,2 | 0,016 | 0,2 | >1 |
23 | 1,6 | 0,022 | 0,2 | >1 |
24 | 0,20 | 0,014 | 0,2 | 0,82 |
25 | 0,93 | 0,032 | 0,2 | 0,89 |
25 | 0,15 | 0,009 | 0,2 | >1 |
27 | 0,12 | 0,014 | 0,2 | >1 |
28 | 2,6 | 0,043 | 0,2 | 0,6 |
29 | o,i | >1 | ||
30 | 0,78 | 0,016 | 0,1 | >1 |
31 | 0,52 | 0,014 | o,i | >1 |
32 | 0,32 | 0,007 | 0,05 | 0,36 |
33 | 0,50 | 0,009 | 0,05 | 0,36 |
34 | 0,097 | 0,002 | 0,05 | 0,14 |
35 | 2,1 | 0,009 | 0,2 | >1 |
36 | 0,45 | 0,007 | 20,05 | 0,32 |
37 | '0,92 | 0,026 | 20,2 | |
38 | 1,6 | 0,013 | 0,2 | 0,22 |
• · ·
9 99 9
Příklad ! č. | IC50 (μΜ) Hepes | IC50 (μΜ) 5 nM K3PO4-2 | Geloví posuvná zk. (μΜ) MED* | : Klonogenni zkouška V icso (μΜ) |
39 | 9,5 | 0,10 | >0,2 | >1 |
40 | 0,12 | 0,001 | 0,01 | 0,19 |
41 | 0,009 | 0,004 | 0,05 | 0,04 |
42 | 0,60 | 0,005 | 0,05 | 0,51 |
43 | 3,9 | 0,038 | 0,2 | >1 |
44 | 0,30 | 0,002 | 0,02 | 0,36 |
45 | 0,35 | 0,0024 | 0,05 | 0,14 |
46 | 1,98 | 0,034 | 1 | |
47 | 0,62 | 0,035 | 0,05 | 0,73 |
48 | 0,5 | 0,0029 | 0,05 | |
49 | 0,060 | 0,009 | 0,05 | 0,1 |
50 | 0,089 | 0,0010 | 0,05 | 0,27 |
51 | 0,88 | 0,004 | 20,05 | 0,25 |
52 | 0,48 | 0,004 | 0,05 | 0,52 |
53 | 10,6 | 0,12 | 0,2 | 12,4 |
54 | 0,20 | 0,0012 | 0,2 | |
55 | 0,86 | 0,014 | 0,05 | |
56 | 0,32 | 0,012 | 0,05 | |
57 | 0,38 | 0,0052 | ||
58 | 0,029 | 0,005 | 0,05 | |
59 | 0,52 | 0,004 | 0,05 | |
60 | 0,14 | 0,016 | 0,05 | |
61 | 0,66 | 0,018 | 0,01 | |
62 | 2,6 | 0,029 |
Čísla v závorkách indikují průměry získané dalším testem MED je minimální účinná dávka k pozorování inhibice farnesylace ras
In vivo zkouška
Sloučenina popsaná v příkladu 15 byla zkoušena na svoji schopnost inhibovat růst H61 rakovinových buněk u holých myší. H61 jsou fibroblasty převedené do maligního stavu transfekcí aktivovanou mutantní formou h-ras. Deset až
· 0 0 mg fragmentů H61 nádorů bylo inokulováno SC (subkutánně) v axiální oblasti samicím myší trokarovou jehlou v den 0 pokusu. Myši byly náhodně rozděleny do léčebných skupin a byla jim subkutánně podána injekce sloučeniny popsané v příkladu 15 suspendovaná v 10% kremofor/10 % ethanol/80 % voda, dvakrát denně 3 až 17 den pokusu. Dvanáctý den pokusu kontrolní střední hmotnost nádoru byla 1958 mg jak bylo zjištěno kaliperním měřením. Střední hmotnost nádoru u zvířat léčených sloučeninou podle vynálezu popsanou v příkladu 15 při 125 mg/kg/injekce byla 106 mg, indikována 95% inhibice růstu nádoru. Léčebný režim indukoval, že ke zpoždění růstu nádorů a k podstatné inhibici růstu nádorů dochází při úrovni dávek 125 a 78 mg/kg/injekci. Tyto dávky byly velmi dobře snášeny při minimální nebo žádné toxicitě.
Claims (30)
1. Sloučenina obecného vzorce I kde
R znaraena vodík nebo C^-Cg alkyl; RQ znamená (<2H2>n ~(CH9).
C1'C6 alkyl n je 0 nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa'ř -C(S)NHRa', O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa nebo -C-NRaRa'';
Ra, Ra' a R La'' jsou nezávisle C^-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C-^-Cg alkyl;
R3 je (CH,) '2^m
-(CH2)m-heteroaryl, (CH2>ír9H (CH2)t (CH2)m-naftyl, ·· »· ·· • · · · · · • · · ·· • · ··· · · *·· ···* ·· ··
-CH2)m-(heteroaryl substituovaný Rb) nebo C-^Cg alkyl; t je 2 až 6;
R^ je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C^-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
O O O
II II II
-CC-L-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH,
O O
II l|
-COC1-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3,
-CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3,
O O
II _ _ , II
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa , -NH-C-Ra,
-O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl nebo -(CH2)m-heteroaryl;
y j e 2 nebo 3;
R5 je
Re Rf
RJ
Rc • ft • · · • · · • · • · ·· ftftft · • • ft • ft • * ft • ftftft • ft ·· • · · · ft · ·· • ftftft ft ft • « « • ft ft·
R9 a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, C1-C6 alkyl, -CN, -OPO3H2,
II _ =
-NH-C-R , -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa,
O O
-, -,, II II
-0- (CH2)yNRaRa , -C-Cji-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
Rd
-N02, -Íoh, -Í:oc1-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Re a Rf jsou nezávisle C^-Cg alkyl, -{CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-0H, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík, R21 je vodík nebo CH3; a
A je —coch2
-CNHCHr
II 2 o /
nebo •C-N— CH
O C·^-Cg alkyl
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R3 je
-<CH2>m {CH2) nebo -CH2-CH(CH3)2.
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík nebo ch3.
4-Methoxy-benzyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
(S)-2-Acetylamino-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)-(fenethylkarbamoyl-methyl)-karbamoyl]-ethyl}-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4 -yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-ethoxy-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4 -yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny; a
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[ (2-methyl-2-fenyl-propyl karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R5 je kde R1 je vodík, Cl, Br, F nebo NH2.
4 9 4 44
4 4 4 4 9 9
5. Sloučenina obecného vzorce II kde
Cx-Cg alkyl
R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
r21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
R8 je vodík, halogen, C-j_-Cg alkyl, -O-benzyl, -OC1-Cg alkyl, -CF-j, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
R1®, R11, R12 a R14 jsou nezávisle vodík, C^-Cg alkyl nebo -(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R12 je • · ϊ?7, a R1 jsou nezávisle vodík, halogen, -O^-Cg alkyl, cl“c6 alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce IX, kde R11 a R14 znamenají methyl.
7. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce II, R8 je methyl nebo methoxy.
8. Sloučenina obecného vzorec III kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, fenyl, - O - (CH2) m-pyridyl nebo - Cx - Cg alkyl ;
m je 0 až 3; a
R16 je fenyl, vodík, nebo Cx-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
77 777/'
-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
9 9 99 ·· · · ·
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[3-methyl-benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(dimethylamino-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-ethyl-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-3-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[2-pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; a ·· ·· • · · · <1 • · « • · · ·
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
• 9 • · • ·
9. Sloučenina obecného vzorce
IV
IV halogen, Cj^-Cg alkyl, -O-C^-Cg :H2)m_Pyridir1' kde
X je NH, 0, nebo N(CH3);
R14 15 je -0-benzyl, -CF3, vodík, alkyl, fenyl nebo -0-(C R16 a R16' jsou C-^-Cg alkyl; m je O až 3; a
R^x je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
9 4 4444 4 »949 4« <1
10. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
11. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5.
12. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 6.
13. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
14. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen • · restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
15. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
16. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
17. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
18. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
19. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl- karbamoylmethyl) -karbamoyl] -2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl] -methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl] - 2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) • ·
-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-henzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl) -1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; a
Benzylester (S)-[1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny.
20. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina plic, rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina štítné žlázy nebo rakovina močovinového měchýře.
21. Sloučenina, kterou je
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny.
22. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(S)-(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(R)-(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}95
-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlorfenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2-(2-chlor-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-l-[[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl-karbamoyl)methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-ťenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-492 » · · · · I · · • · ··
23. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-brom-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
• ·
Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl- propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl -propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;
(S) -N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-3- (1H-imidazol-4-yl) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-3-(1H-imidazol-4-yl)-N- [ (2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl- propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [l-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl -propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- (2- (lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-1ylmethyl- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-pyridin-3ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
24. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-pentylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-methyl-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2- fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1-methyl-1H- imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Furan-2-ylmethyl ester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Pyridin-3-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
1H-Imidazol-4-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)0· 0· 0 00 00 00 • ·· · · 0 · 0 · 00 0
25. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t i m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny
26. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t í m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
27. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t í m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
28. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
29. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
30. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1611096P | 1996-05-22 | 1996-05-22 | |
US3366296P | 1996-12-17 | 1996-12-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ376498A3 true CZ376498A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=26688183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983764A CZ376498A3 (cs) | 1996-05-22 | 1997-04-29 | Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0938494A1 (cs) |
JP (1) | JP2000511527A (cs) |
CN (1) | CN1219174A (cs) |
AU (1) | AU728477B2 (cs) |
BG (1) | BG102936A (cs) |
BR (1) | BR9709354A (cs) |
CA (1) | CA2253934A1 (cs) |
CO (1) | CO4960642A1 (cs) |
CZ (1) | CZ376498A3 (cs) |
EA (1) | EA199801031A1 (cs) |
EE (1) | EE9800408A (cs) |
GE (1) | GEP20012500B (cs) |
IL (1) | IL126833A0 (cs) |
NO (1) | NO985405L (cs) |
NZ (1) | NZ332712A (cs) |
PL (1) | PL330120A1 (cs) |
SK (1) | SK161098A3 (cs) |
WO (1) | WO1997044350A1 (cs) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6028201A (en) * | 1996-01-30 | 2000-02-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP2000504017A (ja) * | 1996-01-30 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 |
US5968965A (en) * | 1996-01-30 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6066738A (en) * | 1996-01-30 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5981562A (en) * | 1996-01-30 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6300501B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-10-09 | Warner-Lambert Company | Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase |
US6737410B1 (en) | 1997-04-11 | 2004-05-18 | Warner-Lambert Company | Inhibitors of protein farnesyl transferase |
AU6877998A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Warner-Lambert Company | Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase |
US20030069231A1 (en) | 1999-10-12 | 2003-04-10 | Klaus Rudolf | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
KR20010043035A (ko) | 1998-04-27 | 2001-05-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 파르네실 전이효소 억제제로서 글리신아미드의 관능화알킬 및 알케닐 분지쇄 유도체 |
AU2477400A (en) | 1998-12-08 | 2000-06-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6316436B1 (en) | 1998-12-08 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
WO2001051494A1 (en) | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
JP2002188646A (ja) * | 2000-12-20 | 2002-07-05 | Nsk Ltd | 転がり軸受及び軸受装置 |
US7595312B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
US20070275956A1 (en) * | 2003-10-14 | 2007-11-29 | Lohray Braj B | Novel Heterocyclic Compounds |
DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
RS56600B1 (sr) | 2006-04-19 | 2018-02-28 | Novartis Ag | 6-o-supstituisana jedinjenja benzoksazola i benzotiazola i postupci inhibicije csf-1r signalinga |
CA2770486C (en) | 2006-09-22 | 2014-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
MX2009007200A (es) | 2007-01-10 | 2009-07-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp). |
CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
US8293769B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-10-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use |
WO2009002495A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
AU2011227643A1 (en) | 2010-03-16 | 2012-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
AU2011285909B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US9029341B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US20140046059A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3569598A1 (en) | 2011-11-17 | 2019-11-20 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
WO2013165816A2 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
US20160264551A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-09-15 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ7(cdk7)の多環阻害剤 |
US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
CA2972239A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
EP3273966B1 (en) | 2015-03-27 | 2023-05-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
CA2986441A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
KR102702926B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-09-06 | 사이로파 비.브이. | 항-sirp 알파 항체 |
EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
JP7590185B2 (ja) | 2018-06-25 | 2024-11-26 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | Taireファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
KR20210046009A (ko) | 2018-08-07 | 2021-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Prmt5 억제제 |
CN113557017B (zh) | 2018-12-28 | 2024-11-29 | 丹娜-法伯癌症研究院 | 细胞周期蛋白依赖性激酶7的抑制剂及其用途 |
AU2024228641A1 (en) | 2023-03-02 | 2025-07-24 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5352705A (en) * | 1992-06-26 | 1994-10-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
JPH09504277A (ja) * | 1993-09-30 | 1997-04-28 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
WO1995012612A1 (en) * | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Warner-Lambert Company | Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
US5571792A (en) * | 1994-06-30 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase |
-
1997
- 1997-04-29 CZ CZ983764A patent/CZ376498A3/cs unknown
- 1997-04-29 WO PCT/US1997/006591 patent/WO1997044350A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-29 CA CA002253934A patent/CA2253934A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-29 JP JP09542369A patent/JP2000511527A/ja not_active Abandoned
- 1997-04-29 EE EE9800408A patent/EE9800408A/xx unknown
- 1997-04-29 EA EA199801031A patent/EA199801031A1/ru unknown
- 1997-04-29 GE GEAP19974612A patent/GEP20012500B/en unknown
- 1997-04-29 PL PL97330120A patent/PL330120A1/xx unknown
- 1997-04-29 CN CN97194835A patent/CN1219174A/zh active Pending
- 1997-04-29 EP EP97922365A patent/EP0938494A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-29 BR BR9709354A patent/BR9709354A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-29 IL IL12683397A patent/IL126833A0/xx unknown
- 1997-04-29 NZ NZ332712A patent/NZ332712A/xx unknown
- 1997-04-29 SK SK1610-98A patent/SK161098A3/sk unknown
- 1997-04-29 AU AU28058/97A patent/AU728477B2/en not_active Ceased
- 1997-05-26 CO CO97028769A patent/CO4960642A1/es unknown
-
1998
- 1998-11-19 BG BG102936A patent/BG102936A/bg unknown
- 1998-11-20 NO NO985405A patent/NO985405L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2805897A (en) | 1997-12-09 |
GEP20012500B (en) | 2001-07-25 |
NO985405D0 (no) | 1998-11-20 |
IL126833A0 (en) | 1999-08-17 |
BR9709354A (pt) | 1999-08-10 |
NZ332712A (en) | 2000-07-28 |
WO1997044350A1 (en) | 1997-11-27 |
SK161098A3 (en) | 2000-06-12 |
EP0938494A1 (en) | 1999-09-01 |
EA199801031A1 (ru) | 1999-06-24 |
EE9800408A (et) | 1999-06-15 |
CA2253934A1 (en) | 1997-11-27 |
PL330120A1 (en) | 1999-04-26 |
JP2000511527A (ja) | 2000-09-05 |
AU728477B2 (en) | 2001-01-11 |
CO4960642A1 (es) | 2000-09-25 |
CN1219174A (zh) | 1999-06-09 |
NO985405L (no) | 1999-01-19 |
BG102936A (bg) | 1999-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ376498A3 (cs) | Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy | |
US6300501B1 (en) | Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase | |
EP1076663B1 (en) | Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
US6265382B1 (en) | Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase | |
AU758891B2 (en) | Combinations of protein farnesyltransferase and HMG CoA reductase inhibitors and their use to treat cancer | |
AU721786B2 (en) | Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase | |
US6737410B1 (en) | Inhibitors of protein farnesyl transferase | |
MXPA00009613A (en) | Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
KR20000015892A (ko) | 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제 | |
CZ20004073A3 (cs) | Kombinace proteinové farnesyl transferázy a inhibitorů HMG CoA reduktázy a jejich použití při léčbě rakoviny | |
MXPA99001592A (es) | Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa | |
MXPA00011113A (en) | Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |