CZ376498A3 - Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy - Google Patents

Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy Download PDF

Info

Publication number
CZ376498A3
CZ376498A3 CZ983764A CZ376498A CZ376498A3 CZ 376498 A3 CZ376498 A3 CZ 376498A3 CZ 983764 A CZ983764 A CZ 983764A CZ 376498 A CZ376498 A CZ 376498A CZ 376498 A3 CZ376498 A3 CZ 376498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
benzyl
phenyl
ethyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
CZ983764A
Other languages
English (en)
Inventor
Ellen Myra Dobrusin
Annette Marian Doherty
James Stanley Kaltenbronn
Daniele Marie Leonard
Dennis Joseph Mcnamara
Judith Sebolt-Leopold
Kevon Ray Shuler
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ376498A3 publication Critical patent/CZ376498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, které se mohou používat v lékařství k léčbě, profylaxi nebo jinak nekontrolované nebo abnormální proliferace lidských tkání. Zejména se předkládaný vynález týká sloučenin, které inhibují enzym farnesyl transferázu, o kterém bylo zjištěno, že aktivuje proteiny ras, které zpětně aktivují buněčné dělení, což má za následek rakovinu a restenózu.
Dosavadní stav techniky
Protein ras (nebo p21) se široce zkoumá, poněvadž bylo zjištěno, že mutantní formy se nacházejí v 20 % většiny typů rakoviny u lidí a více než 50 % rakoviny tlustého střeva a slinivky břišní (Gibbs J.B., Cell, 1991; 65:1, Cartwright Τ., a kol., Chimica Oggi., 1992; 10:26) . Tyto mutantní proteiny ras jsou nedostatečné ve schopnosti regulace zpětné vazby,· která je přítomná v přírodním ras a tato nedostatečnost je spojována s jejich onkogenním působením, jelikož schopnost stimulovat normální buněčné dělení nemůže být regulována běžnými endogenními regulačními kofaktory. Poslední objevy, že přeměna účinnosti mutantního ras je kriticky závislá na post-translačních modifikacích (Gibbs J. a kol., Microbiol. Rev., 1989; 53:171), odhalily důležitý aspekt funkce ras a identifikovaly nové vyhlídky pro terapii rakoviny.
Vedle rakoviny, existuje řada stavů nekontrolované buněčné proliferace, která může být vztažena k nadměrné expresi a/nebo funkci proteinů ras. Post-chirurgická vaskulární restenóza je takovým stavem. Použití různých chirurgických revaskularizačních technik, jako je bypas vény safény, transplantace, endarterectomie, a transluminální koronární angioplastika jsou často doprovázeny komplikacemi způsobenými nekontrolovaným růstem neointimální tkáně, známé ·· ·
9 9999 jako restenóza. Biochemické příčiny restenózy jsou špatně pochopitelné a byla implikována řada růstových faktorů a protoonkogenů (Naftilan A.J., a kol., Hypertension, 1989; 13:706 a J. Clin. Invest., 83:1419; Gibbons G.H., a kol., Hypertension, 1989; 14:358; Satoh T., a kol., Molec. Cell. Biol., 1993; 13:3706). Skutečnost, že o proteinech ras je známo, že jsou zapojeny do procesů buněčného dělení je činí kandidáty pro intervenování v řadě situací, kde jsou buňky děleny nekontrolované. V přímé analogii k inhibici rakoviny související s mutantním ras, blokáda nebo postupy závislé na ras mají potenciál ke snížení nebo eliminaci nevhodné proliferace tkáně spojené s restenózou, zejména v těch případech, kde obvyklá exprese a/nebo funkce ras je zvětšována faktory stimulátorů růstu.
Působení ras je závislé na modifikaci proteinů, aby došlo k asociaci s vnitřní plochou plazmatické membrány. Na rozdíl od jiných s membránou asociovaných proteinů, proteiny ras postrádají konvenční transmemránové nebo hydrofobní sekvence a jsou v počátku syntetizovány v cytosolové rozpustné formě. Membránová asociace proteinu ras je aktivována řadou post-translačních procesních stupňů, které jsou signalizovány karboxylem zakončené sekvence aminokyselin, která je rozpoznávána proteinem farnesyl transferázou (PFT). Tato shodná sekvence se skládá z cysteinového zbytku umístěného čtyři aminokyseliny od karboxylového zakončení, následované dvěma lipofilními aminokyselinami a C-zakončeným zbytkem. Sulfhydrylová skupina cysteinového zbytku je alkylována farnesylpyrofosfátem v reakci, která je katalyzována proteinovou farnesyl transferázou. Následující prenylací jsou C-terminálové tři aminokyseliny štěpeny endoproteázou a nově odhalená alfakarboxylová skupina prenylovaného cysteinu se methyluje methyl transferázou. Enzymatické zpracování proteinů ras, které začne s farnesylací umožní proteinu asociovat s buněčnou membránou. Mutační analýza onkogenních proteinů ras indikuje, že post-translační modifikace jsou podstatné • · ·» pro transformační účinnost. Náhrada shodné sekvence cysteinového zbytku jinými aminokyselinami se získá protein, který není již dále farnesylován, ztrácí schopnost migrace do buněčné membrány a postrádá schopnost stimulovat buněčnou proliferaci (Hancock J.F., a kol., Cell, 1989; 57:1617,
Schafer W.R., a kol., Science, 1989; 245:379, Casey P.J.,
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1989; 86:8323).
Nedávno, proteinové farnesyl transferázy (PFTs), také uváděny jako farnesyl proteintransferázy (FPTs) byly identifikovány a specifický PFT z krysího mozku byl čištěn do homogenity (Reiss Y., a kol., Bioch. Soc. Trans., 1922; 20:487-88) . Enzym byl charakterizován jako heterodimer složený z jedné alfa-podjednotky (49kDa) a jedné beta-podjednotky (46kDa), obě jsou žádoucí pro katalytickou účinnost. Vysoká úroveň exprese savčího PFT v bakulovirovém systému a čištění rekombinantního enzymu v aktivní formě bylo rovněž provedeno (Chen W.J., a kol., J. Biol. Chem., 1993; 268:9675).
Ve světle shora uvedeného, zjištění, že funkce onkogenních proteinů ras je kriticky závislá na jejich post-translačním zpracování, zabezpečuje způsoby rakovinové chemoterapie inhibici procesních enzymů. Identifikace a izolace proteinové farnesyl transferázy, která katalyzuje adici farnesylové skupiny na proteiny ras zabezpečuje slibné cíle pro takové intervenování. O inhibitorech farnesyl transferázy ras se v několika dřívějších článcích uvádí, že mají protirakovinovou účinnost
Činidla inhibitorů ras působí inhibici farnesyl transferázy, enzymu, který zakotvuje proteinový produkt génu ras k buněčné membráně. Role mutace ras v měnících se růstových signálech v rakovinových buňkách se spoléhá na protein, který je v buněčné membráně, takže společně s inhibovanou farnesyl transferázou, protein ras bude zůstávat v cytosolu a bude neschopen přenášet růstové signály; tyto skutečnosti jsou v literatuře velmi dobře známé.
Je známo, že peptidomimetický inhibitor farnesyl • ·♦·· • · · · transferázy Β956 a jeho methylester B1086 při 100 mg/kg inhibují růst nádoru s lidským prsním karcinomem EJ-1, lidským fibrosarkomem HT1080 a lidskými tračníkovými karcinomovými xenoimplantáty u holých myší (Nagasu, T., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5310-5314). Dále je známo, že inhibice růstu nádoru s B956 koreluje s inhibici ras posttranslačního zpracování v nádoru. O jiných inhibitorech farnesyl transferázy ras je známo, že specificky chrání zpracování ras a membránovou lokalizaci a jsou účinné v obrácení transformovaného fenotypu buněk obsahujících mutantní ras (Sepp-Lorenzino L., a kol., Cancer Res., 1995; 55:5302-5309).
V jiné zprávě (Sun J., a kol., Cancer Res., 1995; 55:4243-4247) se uvádí, že inhibitor farnesyl transferázy ras FTI276 selektivně blokuje růst nádoru u holých myší lidského plicního karcinomu s K-ras mutací a p53 delecí. V další zprávě se uvádí, že denní podávání inhibitoru farnesyl transferázy ras L-744,832 způsobuje regresi nádoru prsních a salivárních karcinomů v ras transgenní myši (Kohl a kol., Nátuře Med., 1995; 1(8); 792-748). Tak mají inhibitory farnesyl transferázy ras uspokojivé výsledky u určitých forem rakoviny, zejména těch, které jsou závislé na onkogenní ras pro svůj růst. Nicméně, je velmi dobře známo, že lidská rakovina se často projevuje, když dojde k výskytu několika mutací v důležitých genech, přičemž jeden nebo několik z nich je zodpovědný za regulaci růstu a za metastázy. Jednotlivá mutace nemusí být dostatečná k podpoře růstu a pouze až po dvou nebo třech mutacích dochází k tomu, že nádor se rozvíjí a roste. Je proto těžké určit které z těchto mutací mají primární význam v řízení růstu v partikulárním typu rakoviny. Tak mohou mít inhibitory farnesyl transferázy ras terapeutickou užitečnost v nádorech nejen závislých na onkogenních ras pro jejich růst. Například bylo zjištěno, že různé FT-inhibitory ras mají antiproliferační účinky in vivo proti nádorům jak bujícího typu nebo mutantního ras (Sepp-Lorenzio, shora). Dále, zde je několik proteinů závislých na ras, které jsou prenylovány. Proteiny, jako je • · • 4·
R-Ras2/TC21 jsou závislé na ras, které jsou prenylovány in vivo jak farnesyl transferásou tak geranylgeranyl transferásou I (Karboni a kol., Oncogone, 1955;
10:1905-1913). Proto by mohly inhibitory farnesyl transferázy ras také blokovat prenylaci shora uvedených proteinů a následkem toho by mohly být užitečné při inhibici růstu rakoviny řízeném ostatními onkogeny.
S ohledem na restenózu a vaskulární proliferační nemoci, bylo zjištěno, že inhibice buněčného ras chrání proliferaci hladkého svalu po vaskulárním poškození in vivo (Indolfi C., a kol., Nátuře Med., 1995; 1(6): 541-545). Tato zpráva definitivně podporuje roli inhibitorů farnesyl transferázy při této nemoci, ukazujíce inhibici akumulace a proliferace vaskulárního hladkého svalu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I,
kde
R^1 znamená vodík nebo C-^Cg alkyl; Rq znamená
//Λ
-Wn
alkyl cl“Cg alkyl
00 0 · 0 0 • ·· 0
00 ·· • 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0*0 0 <
0 0 1 <000 00 ·· n je O nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa',· -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa',
O
II
-SO^, -CONRaRa -ČSRa nebo -Č-NRaRa''; Ra, Ra' a Ra'' jsou nezávisle ^-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)^-heteroaryl; každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C-^Cg alkyl;
R3 je
(CH2)m-heteroaryl, ICH2>5~ <^ÍCH2>t
-(CH2)m-naftyl,
-CH2)m“ (heter°aryl substituovaný Rb) nebo C-^-Cg alkyl; t je 2 až 6;
Rb je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C-j^-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
0 O
II II II
-CC-L-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH,
O O
-COC^-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3, -CF2CF3, -ŠO2Ra, -S02NRaRa', -CHO, -OCOCH3, nebo
O O
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa', -NH-C-Ra,
-O-(C^JyNRaR3' , -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl nebo -(CH2)m-heteroaryl;
y j e 2 nebo 3;
R5 je • 0 ·* • · · · • * « · · · · · • · · • * ·*
R1, r9 a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OCj-Cg alkyl,
C1-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
II
-NH-C-R, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa, -NRaRa', 0 0
-0- (CH2)yNRaRa', -C-C-L-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
0 O
II II II
-N02, -COH, -COC-l-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3,
-SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Rc, R^, Re a R^ jsou nezávisle C^-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, -(CH2)m~cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I « ·
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík, R21 je vodík nebo CH3; a
A je
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce
nebo -CH2-CH(CH3)2.
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík nebo
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce
I • 9 ··
R5 je
kde R·*· je vodík, Cl, Br, F nebo NH2.
• · • · • » · · ·· • e · «·♦ · ·
9 9 9 9
9999 99 ·« • · · ·
- 10 Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce II
kde
9l'c6 alky!
z- I
R je -0-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
R21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
Rg je vodík, halogen, C1-Cg alkyl, -O-benzyl, -OC^-Cg alkyl, -CFg, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
R10, R11, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, Cj-Cg alkyl nebo -(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R12 je
R^, R^ a r! jsou nezávisle vodík, halogen, -OC-^-Cg alkyl, -Ci-Cg alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce R11 a R14 znamenaj í methyl.
II,
V dalším výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II, r8 je methyl nebo methoxy.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec III
kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^^-Cg alkyl, fenyl, -0-(CH2)m-pyridyl nebo -Cý-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R16 je fenyl, vodík, nebo C^-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec IV
IV.
* ·
- 12 kde
X je NH, O, nebo N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, C1-Cg alkyl, -O-C^-Cg alkyl, fenyl nebo -0-(CH2)ra-pyridyl;
R16 a R16' jsou C-^-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R21 je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález rovněž zahrnuje způsoby léčení nebo prevence restenózy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo
IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení rakoviny, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení psoriázy, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení virové infekce, kde tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virovou infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III nebo IV.
Ve výhodném provedení je rakovina rakovinou plic, rakovinou tlustého střeva, rakovinou prsu, rakovinou slinivky, rakovinou štítné žlázy nebo rakovinou močového měchýře.
V nejvýhodnějším provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I, II, III, nebo IV
Benzylester (S)- [1- [ (4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl-karbamoylmethyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl] • · ·
999 ·9
9 9 9 · *♦ ·· 9 9 9 • 9 9 ·· 99
-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -[1- [(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3- (lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2- (2-fluorfenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-pyridin-2-yl)-ethylkarbamoyl] -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-bromfenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) ♦ ► ···
- 14 -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-fluorbenzyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl] - 2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-fluorbenzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlorfenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]• 4444
44
4 ·
999
4
94 > 9 4 ♦ » 4 44
4 4 4
- 15 -propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-1-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-1-[((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-3-ylmethyl-karbamoyl}fcfc ·· • fcfc · fc · · ♦ • · fcfcfc •fc fcfc ·· • · fcfcfcfc • · fc fcfc • · ···· fc • fcfcfc • fcfcfc ·· ··
-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl-karbamoyl)methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)-((2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-methyl-2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-1-{(4-dimethylamino-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{((2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (2-(l-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl)-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propyl0000
000 · 0 0
- 17 karbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2- fenyl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor- fenyl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-3-ylmethylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2- fenyl - pr opy lkarbamoyl) -ethyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl) - [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] - [2-pyridin-4-ylmethoxy) -benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl- pentyl karbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) φφφ φ
φφ • · φφ • φφ φφ ·· φφ · φ φφφφ • φ φ φ φφ • · φ φφφ φ · φ φ φφφ • ΦΦ φφφφ ·· *·
-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-l-{[4-methoxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Furan-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Pyridin-3-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
1H-Imidazol-4-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]• ·· ·· ·· ··· · · ·· · • · · * ·· • · » ···· · • · · · · ·»· ···· ·· ·* • · ·· • · · · • · · · t · ·♦· · • · · ·· *·
-propionamid;
4-Methoxy-benzyl ester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
(S)-2-Acetylamino-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzyl ester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)-(fenethylkarbamoyl-methyl)-karbamoyl] -ethyl}-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-ethoxy-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)- [1-{ [4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny; a
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, • ·· ·· · ·
- 20 « * » · · • · · • · • · ··· ·*· ·* »· • ft ·· • · « · • · ·· • ··· · » • · ·
9· »·
kde
R21 znamená vodík nebo C-^-Cg alkyl; RQ znamená «?2> n
//Λ
C1-C6 alkyl alkyl n je 0 nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa', -C(S)NHRa', O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa nebo -C-NRaRa'';
Ra, Ra' a Ra'' jsou nezávisle Cý-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C1-Cg alkyl;
je (CHn)
2>m
, -(CH2)m-heteroaryl,
-(CH2)m-naftyl, t je 2 Rb je y je 2 R5 je
-CH2)m-(heteroaryl substituovaný Rb) nebo C-^Cg alkyl; až 6 ;
-O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C1-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
O O O
II II ll
-CC1-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH, o o
II 11
-COC-L-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3,
-CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3, nebo
O O
Η Λ ll _
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa , -NH-C-Ra,
-O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m~aryl nebo - (CH2)rn-heteroaryl;
nebo 3;
• · · • · · • ··· «
Rg a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OCj-Cg alkyl, C^-Cg alkyl, -CN, -OPO3H2,
O 11 a
-NH-C-Ra, -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, ' 0 O
-O-(CH2)yNRaRa', -C-^-Cg alkyl, -C-aryl, 0 0 O
-NH2, -NHRa, —NRaRa' ,
OH, CF3,
-cf2cf3, 11 11
-N02, -COH, -COC^-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Rd, Re a Rf jsou nezávisle C-j_-Cg alkyl, - (CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-OH, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny obecného vzorce II
kde
Οχ-Cg alkyl
R^ je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
R21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
Rg je vodík, halogen, Cj-Cg alkyl, -O-benzyl, -GCj-Cg alkyl, -CF3, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
rIO, r13 a r14 jsou nezávisle vodík, Ci~Cg alkyl nebo
-(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle O až 3;
• ·
RJ, Rk a R1 jsou nezávisle vodík, halogen, -OC1-Cg alkyl, alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec III
kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, fenyl, -0-(CH2)m-pyridyl nebo -C-^-Cg alkyl;
m j e 0 až 3; a
R1^ je fenyl, vodík, nebo C-^-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny mající obecný vzorec IV
kde
X je NH, O, nebo N(CH3);
R15 je benzyl, -CF3, vodík, halogen, C^-Cg alkyl, -O-C1-Cg alkyl, fenyl nebo -O-(CH2)m-pyridyl;
R16 a R16' jsou C^-Cg alkyl;
m je 0 až 3; a
R21 je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
Výraz alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod..
Výraz cykloalkyl znamená nasycený uhlovodíkový kruhový zbytek který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl apod..
Výraz aryl znamená aromatický cyklický zbytek, jako například fenyl, 5-fluorfenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny která zahrnuje alkyl, O-alkyl a S-alkyl, OH, SH, F, Cl, Br, I, CF3, N02, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkyl, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-alkyl, (CH2)mSO3H, <CH2>mp03H2- <CH2)mPO3(alkyl)2, (CH2)mSO2NH2, a ^CH2^ms®2NH-a-’-kyl/ kde alkyl má význam definovaný shora a m = 0, 1, 2 nebo 3.
··· ·
- 25 Výraz heteroaryl znamená heteroaromatický cyklický zbytek, kterým je například 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, imidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indoxylová skupina, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny substituentů popsanými shora pro aryl.
Symbol - znamená vazbu.
Výraz pacient znamená všechny živočichy, včetně lidí. Příklady pacientů zahrnují lidi, krávy, psy, kočky, kozy, ovce a prasata.
Terapeuticky účinné množství je množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které po podání pacientovy zlepší symptomy virové infekce, restenózy, rakoviny, aterosklerózy, psoriázy, endometriózy nebo zabrání restenóze nebo ateroskleróze. Terapeutické množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu může být snadno stanoveno odborníkem podáním určitého množství sloučeniny pacientovy a pozorováním výsledku. Dále, odborníci jsou dobře obeznámeni s identifikací pacientů majících rakovinu, virové infekce, restenózu, aterosklerózu, psoriázu nebo endometriózu nebo kteří jsou v nebezpečí restenózy nebo rakoviny.
Výraz rakovina zahrnuje, nikoliv však s omezením, následující rakoviny:
prsu ;
vaj ečníku; hrdla; prostaty; varlat; j ícnu;
glioblastom;
neuroblastom;
žaludku;
kůže, keratoakantom;
plic, epidermoidní karcinom, karcinom velkých buněk, adenokarc inom;
kosti;
* · · • ··· *
- 26 tlustého střeva, adenokarcinom, adenom;
pankreatu, adenokarcinomu štítné žlázy, folikulární karcinom, nediferencovaný karcinom, papilární karcinom;
seminom;
melanom;
sarkom;
karcinom měchýře;
karcinom jater a žlučových cest;
karcinom ledvin;
myeloidní poruchy;
limfoidní poruchy, Hodgkinsonova;
bukální dutiny a farynxu (ústní), rtu, jazyku, úst, farynxu;
tenkého střeva;
tračníku-rekta, tlustého střeva, rekta; moku a centrálního nervového systému; a leukémie.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv jak se zde používá zahrnuje karboxylátová soli, adični soli aminokyselin, estery, amidy nebo prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou v rozsahu lékařského mínění vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi pacientů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergických odezev a pod., při úměrném poměru prospěch/riziko a účinné při zamýšleném použití, a rovněž obojetné formy, kde to je možné, sloučenin podle předkládaného vynálezu. Výraz soli se týká relativně netoxických, anorganických a organických kyselých adičních solí sloučenin podle vynálezu. Tyto soli se mohou připravit in šitu během finální izolace a čištění sloučenin nebo separátně reakcí čisté sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vzniklé soli. Reprezentativní soli zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartarát, naftolát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfátové soli apod.. Tyto soli obsahují kationty založené na alkalických kovech a kovech alkalických zemin, jako je sodíkový, lithiový, draslíkový, vápníkový, hořčíkový a pod. kation, rovněž netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty, včetně, nikoliv však s omezením amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin apod.
(viz například S.M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1997; 1-19, uváděné zde jako odkaz.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu zahrnují C-]_-Cg alkylestery, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Přijatelné soli také zahrnují C5-C7 cykloalkylové estery a rovněž arylalkylové estery, jako je, nikoliv však s omezením, benzyl. Výhodné jsou C-^-C^ alkylové estery. Estery sloučenin podle vynálezu se připraví konvenčními způsoby.
Příklady farmaceuticky přijatelných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu zahrnují amidy odvozené od amoniaku, primární C-^-Cg alkylaminy a sekundární C^-Cg dialkylaminy, kde alkylová skupina je s přímým nebo rozvětveným řetězcem. V případě sekundárních aminů může být amin ve formě 5- nebo
6-členného heterocyklu obsahujícího jeden atom dusíku. Amidy odvozené od amoniaku, C^-C-^ alkyl primární aminy a Ci_-C2 dialkyl sekundární aminy jsou výhodné. Amidy sloučenin podle vynálezu se mohou připravit konvenčními způsoby.
Výraz prekurzor léčiv se týká sloučenin, které jsou rychle transformovány in vivo na výchozí látku shora uvedeného vzorce hydrolýzou v krvi. Diskuse je uvedena v Pro-drugs as Novel Delivery System, díl 14 A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible Carriers in Drug Design, vydal Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oba prameny zde uváděné jako odkaz.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat pacientovi samotné nebo jako součást prostředku, který obsahuje jiné složky, jako jsou excipienty, ředidla, a nosiče, všechny známé ze stavu techniky. Všechny prostředky mohou být podány lidem nebo zvířatům orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravezikálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo jako bukální nebo nazální sprej.
Prostředky vhodné pro parenterální injekce mohou obsahovat fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), Cremophor EL (deriváty ricinového oleje a ethylenoxidu); dodávané společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový oej) a injektovatelné organické estery jako je ethyloleát. Řádná tekutost může být udržována například použitím povlaků, jako je lecitin, udržováním žádané velikosti částic v případě disperzí a používáním povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgační a dispergační činidla. Ochrany před působením mikroorganismy se dosáhne použitím různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako je například paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod.. Může být také žádoucí přidat isotonická činidla, například cukry, chlorid sodný apod.. Prodloužené absorpce injektovatelné farmaceutické formy se může dosáhnout použitím činidel zpožďujících absorpci, například monostearátu hlinitého a želatiny.
Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách se aktivní složka smíchá s alespoň jedním inertním obvyklým excipientem (nebo nosičem) jako je citrát
44 * • 4 4 4 4 · · 4 · · • 4 444 4 4 • 44 4
4· ·4 ··· sodný a fosforečnan vápenatý nebo (a) plnivy nebo nastavovadly, jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá; (b) pojivý, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie; (c) zvhlčovadla, například glycerol; (d) dezintegrační činidla, například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé komplexní silikáty a uhličitan sodný, (e) zpožďovací roztoky, například parafin;
(f) absorpční alkcelerátory, jako jsou například kvarterní amoniové sloučeniny; smáčedla, například cetylalkohol a glycerol monostearát; adsorbenty, například kaolin a bentonit; a (i) mazadla, například talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný nebo jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také zahrnovat pufrovací činidla.
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých plněných kapslích za použití excipientů jako je laktóza nebo mléčný cukr a rovněž jako vysokomolekulární polyethylenglykoly apod..
Pevné dávkové formy jako jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být také připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou enterické povlaky a jiné, dobře známé ve stavu techniky. Mohou obsahovat kalící činidla, a mohou to být prostředky, které uvolňují aktivní sloučeninu nebo sloučeniny v určité části intestinálního traktu se spožděným způsobem. Příklady zalévacích prostředků, které mohou být použity zahrnují polymemí látky a vosky. Aktivní sloučeniny mohou být v mikro-zapouzdřené formě, je-li to vhodné, s jedním nebo více shora uvedených excipientů.
Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Vedle aktivních sloučenin, mohou kapalné dávkové formy také obsahovat inertní ředidla, obvykle používaná ve stavu techniky, jako je voda nebo ostatní rozpouštědla, solubilizující činidla a emulgátory, například ethylalkohol,
ΒΒΒ Β
ΒΒΒΒ·
- 30 isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurylalkohol, Cremophor EL (derivát ricinového oleje a ethylenoxidu); dodávané společností Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) , polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitolu nebo směsi těchto látek apod..
Vedle těchto inertních ředidel, prostředek může také obsahovat adjuvanty, jako jsou smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, sladidla, aromáty a parfémy.
Suspenze mohou vedle aktivních sloučenin obsahovat suspenzační činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitolu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant nebo směsi těchto povrchově aktivních látek apod..
Prostředky pro rektální podání jsou výhodně čípky, které se mohou připravit smícháním sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou pevné při normální teplotě, ale jsou kapalné při tělesné teplotě a proto tají v rektu nebo ve vaginální dutině a uvolňují aktivní složku.
Dávkové formy pro lokální podání sloučenin podle vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalační prostředky. Aktivní složka se smíchá při sterilních podmínkách s fyziologicky přijatelným nosičem a jakýmikoliv konzervačními činidly, pufry nebo hnacími činidly, jak může být požadováno. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou rovněž zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány pacientovi v dávkách v rozsahu od 0,1 do 2000 mg na den. Typická dávka pro normální dospělé, mající tělesnou hmotnost přibližně 70 kilogramů bude v rozsahu 0,01 až 100 mg/kilogram hmotnosti pacienta za den. Specifická dávka se
- 31 nicméně může lišit. Například dávka bude závislá na řadě faktorů, zahrnující požadavky pacienta, vážnosti stavu, který se má léčit a na farmakologických vlastnostech sloučeniny, která se použije. Stanovení optimální dávky pro každého pacienta je odborníkovi známé.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách, na základě přítomnosti asymetrických center ve sloučenině. Všechny stereoisomerní formy sloučenin, jejich směsi, včetně racemických směsí tvoří část tohoto vynálezu.
Dále, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných a solvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod.. Obecně, pro účely předkládaného vynálezu jsou solvatované formy jsou považovány za ekvivalentní nesolvatováným formám.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu .
Schéma 1 ukazuje obecný způsob, kterým mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny, ilustrací syntézy benzylesteru [1-[(4-benzyloxybenzyl)(fenethylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]karbamové kyseliny (příklad 2). Reduktivní aminace
4-benzyloxybenzaldehydu s hydrochloridem methylesterů glycinu se provede v methylenchloridu s triacetoxyborohydridem. Potom se methylester (4-benzyloxybenzylamino)octové kyseliny kopuluje na Cbz-His v dimethylformamidu s
1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) jako kopulačními činidly. Vzniklý produkt se zmýdelní za použití hydroxidu litného při teplotě 0 °C a následuje kopulace s hydrochloridem fenethylaminu v dimethylformamidu s HOBt a DCC jako kopulačními činidly a v přítomnosti triethylaminu.
V předkládaném vynálezu se používají následující zkratky:
»· ·· ·· • · · 4 I • 4 4 44
4 ··· · 4 > · · « »4 · 44 44
Zkratky:
Cbz nebo Z Karbobenzoxy
His Histidin
Trt trityl
TEA Triethylamin
HOAC Kyselina octová
Et2O Diethylether
tbu terč.Butyl
TFA Kyselina trifluoroctová,
ES-MS Elektrorozprašovací hmotová spektrometrie
FAB-MS Hmotová spektrometrie s rychlým atomovým bombardováním
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
DCC Dicyklohexylkarbodiimid
THF Tetrahydrofuran
PyBOP Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino- fosfonium hexafluorfosfát
DIEA D i i s opropy1ethylenamin
DMF Dimethylformamid
Et3N Triethylamin
OAc Acetát
Et2O Diethylether
Boc terč.Butoxykarbonyl
iBuOCOCl Isobutylchlorformiát
NMM N-methylmorfolin
DMSO Dimethylsulfoxid
Schéma 1 • · · • ft
CHO
Bnjebenzyl • · · ft • · ·· ftftft * ·
999 9
Schéma 2 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit • ·
• 9
999 sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 15, benzylesteru [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s glycin methylesterem se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným. Methylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny se potom kopuluje na Cbz-His-(trityl) v methylenchloridu s benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinofosfonium hexafluorfosfátem (PyBOP) jako kopulačním činidlem v přítomnosti diisopropylethylenaminu (DIEA) jako báze. Vzniklý produkt se zmýdelní za použití hydroxidu litného při teplotě 0 °C a následuje kopulace s hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu v methylenchloridu s
1-hydroxybenzotriazolem (HOBt) a dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) jako kopulačními činidly, a triethylaminem. Tritylová skupina se odstraní v přítomnosti kyseliny octové ve vodě zahříváním pod zpětným chladičem. Hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu se připraví z benzylkyanidu, který se zpracuje 2 ekvivalenty hydridu sodného v tetrahydroíuranu a 2 ekvivalenty methyljodidu v THF a následuje hydrogenace (H2, Pd/C, amoniak) a působením HCI se získá HCI sůl.
• · · · · · · · ·· • · ··· · · ······· ·· · · * ·· ·· ··· ···· ·· ··
- 35 Schéma 2
0 *·• · 0 · • · · 0 • · 000 0
0 ·
00 • ♦ • 000« • 0 »0 • 0 0 « «0 0«
000 0 » • 0 0
0» 0»
Schéma 2 (pokrač.)
x CH3I 2 x NaH>
THF
1) H2/Pd nh3
2) Et2O/HCl nh2 •HCI
Schéma 3 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 8, benzylesteru [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-pyridin-2-yl-ethyl-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s glycin terč.butylesterem se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným, terč. Butylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s PyBOP jako kopulačním činidlem a DIEA jako bází.
U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Kopulace s 2-pyridinethenaminem v methylenchloridu se provede s PyBOP jako kopulačním činidlem a diisopropylethylenaminem jako bází.
• · · · • · ·· « • · · ·
Schéma 3 h2n
Cbz-His(Trt) -!
DIEA, PyBOP
OtBu «HCI
N
OBn • 4 44 • 4 4 · • · · · • 4 4 4 4 4
4 4
- 39 Schéma 4 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustrací syntézy příkladu 7, benzylesteru [1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2-(2-fluor-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl) -2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny. Boc-glycin se kopuluje na 2-fluorfenethylamin v tetrahydrofuranu (THF) v přítomnosti isobutylchlorformiátu jako kopulačním činidlem a N-methylmorfolinu jako bází. Skupina Boc se potom odstraní působením 50% TFA v methylenchloridu po dobu 30 minut. Reduktivní aminace 4-benzyloxybenzaldehydu s
N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-glycinamidovou TFA solí se provede v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným a octanem draselným jako bází. N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-Na -(4benzyloxy-benzyl)-glycinamid.HCI se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfátem (PyBOP) jako kopulačním činidlem a diisopropylethylaminem jako bází.
U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctová v methylenchloridu s triisopropylsilanem jako zachycovačem.
Schéma 4
Cbz-His(Trt)-OH PyBOP
DIEA
CH2 C12
50% TFA
-► ch2ci2 [jch3)2ch]-síh
Cbz-His
O3n
Schéma 5 ukazuje způsob, kterým se mohou připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ilustraci syntézy příkladu 62, benzylesteru (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-methyl] karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny. Boc-glycin se kopuluje na β-methylfenethylamin v methylenchloridu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxy-benzotriazolu (HOBt) jako kopulačními činidly a diisopropylethylaminu jako báze. Skupina Boc se potom odstraní působením 30% TFA v methylenchloridu po dobu 2 hodin a provede se reduktivní aminace isobutyraldehydu v methylenchloridu triacetoxyborohydridem sodným a octanem sodným jako bází. Shora uvedený produkt se potom kopuluje na Cbz-histidin-(trityl) v methylenchloridu s 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (HATU) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) jako kopulačními činidly a diisopropylethylaminem jako bází. U vzniklého produktu se odstraní chránící skupina působením 50% kyseliny trifluoroctové.
*♦·
Schéma 5
CHO
NaBH(OAc)
NaCOOCHg
«· · ·· ·· ···· · ··«·· • ····· · · · ···· · • · · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·» ·«
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S) -N- [ (Fenylmethoxy)karbonyl] -L-histidyl-N- [2- (fenylmethoxy) ethyl]-N2-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid
Stupeň 1: Methylester (4-benzyloxybenzylamino)octové kyseliny
Ke směsi glycin methyl ester hydrochloridu (2,07 g,
16,5 mmol) a 4 benzyloxybenzaldehydu (3,18 g, 15,0 mmol) v CH2C12 (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18,0 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Potom se přidá vodný NaHCO3 a směs se míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje třikrát CH2C12· Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Rychlou chromatografii (75% ethylacetát/hexan) se získá 1,98 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; teplota tání 57 až 58 °C.
Stupeň 2: Methylester Ν-(N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-Lhistidyl] -N- [ [4- (fenylmethoxy) fenyl]methyl] glycinu
K suspenzi CBZ-histidinu (1,22 g, 4,21 mmol) v DMF (dimethylformamid) (10 ml) se přidá HOBT (hydroxybenzotriazol) hydrát (0,77 g, 5,05 mmol) a DCC (dicyklohexylkarbodiimid) (1,04 g, 5,05 mmol). Potom se přidá amin z 1. stupně shora (1,20 g, 4,21 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se filtruje a filtrát se zředí CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Rychlou chromatografii se získá 1,68 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 557 (m + 1) .
Stupeň 3: Ν-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl] -N- [ [4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycin
K roztoku esteru ze stupně 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF • 4 ···· · · ···· • 4 4·4 · · 4 4 ··· · · « · · · · · · · ·« ·« «44 4444 ·· 44
- 44 (tetrahydrofuran) (15 ml) a H20 (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok se míchá 5 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se koncentruje, zbytek se převede do vody a pH se upraví pomocí IN HCI na 4 až 5. Vzniklá směs se koncentruje a suší ve vakuu a získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; FAB-MS (m + 1) .
Elemenntární analýza pro c3oH3ON4°6·1'2 LiCl. 2,0 H2O: Vypočteno: 57,24 % C; 5,44 % H; 8,90 % N.
Nalezeno : 57,35 % C; 5,32 % H; 8,62 % N.
Stupeň 4: (S)-N-t(FenyImethoxy)karbonyl]-L-histidylN-[2-(fenyImethoxy)ethyl]-N2-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]glycinamid
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v
DMF (15 ml) se přidá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid (1,0 g, 5,33 mmol). Potom se přidá Et3N (triethylamin) (0,82 ml, 5,86 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se zředí CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Rychlou chromatografií (2-5% methanol/CHCl3) se získá 2,25 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 676 (m + 1).
Příklad 2
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-fenethyl-karbamoylmethyl) -karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-fenethyl-karbamoylmethyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí fenethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá • ·· • •9 9 9 • 9 · • ·99·
- 45 pevná látka; ES-MS 646 (m + 1).
Příklad 3
Benzylester (S)-[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1- [ [2-benzyloxy-ethylkarbamoyl]-methyl] -[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 1, substitucí 4-chlorbenzaldehydem za
4-benzyloxybenzaldehyd.. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 604 (m + 1)
Příklad 4
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propyl)-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenylpropyl) -karbamoyl) -methyl] -karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminu za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 5
Benzylester (S)-[1- [ (4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl- ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl] -2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl)-
-ethyl]-karbamové kyseliny se připraví podle příkladu 1, stupně 4, substitucí 2,2-difenylethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílý prášek; ES-MS 722 (m + l) .
Příklad 6 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 1, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidinem (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metyhlester benzyl-urea-histidinu
K roztoku hydrochloridu methylesteru histidinu (2,0 g,
4,3 mmol) v methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá benzylisokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a triethylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje a zbytek se převede do ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,09 g, 84 %).
Stupeň 2: Benzyl-urea-histidin
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:methanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přidá k IN HCI:ethylacetát (30 ml obě složky). Organická vrstva se oddělí, promyje se IN HCI, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (0,53 g, 53 %) ; ES-MS 289 (m + 1).
Příklad 6a ·« • · ·· • · · · • · ·♦· • · · · · • · ·· · · · • · · ·· ·· ·· (S)-Ν-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H- imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 1, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin a šupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-benzyloxyethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pevná látka; ES-MS 659 (m + 1).
Stupeň 1: Metyhlester benzyl-urea-histidin-tritylu
K roztoku hydrochloridu histidin-trityl methylesteru (2,0 g, 4,3 mmol) v methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá benzylisokyanát (0,58 ml, 0,63 g, 4,7 mmol) a triethylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje a zbytek se převede do ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, nasyceným NaHC03, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,95 g, 83 %).
Stupeň 2: Benzyl-urea-histidin-(trityl).HCI
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,9 g, 3,5 mmol) v THF:methanol (každý 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,4 g, 10 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se přidá k IN vodný HCI:ethylacetát (30 ml obě složky). Organická vrstva se oddělí, promyje se IN HCI, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Získá se produkt jako bílá pěna (1,0 g, 53 %); ES-MS 531 (m + 1) .
Příklad 7
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl) -ethylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) -2- (lH-imdazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny • ·
I 4 ft ·
Stupeň 1: Na-Boc-N-[2-(2-fluorfenyl)-ethyl]-glycinamid
K roztoku Boc-glycinu (1,75 g, 10 mmol) v THF (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá isobutylchlorformiát (1,3 ml, 10 mmol), a poté N-methylmorfolin (1,1 ml, 10 mmol). Vzniklá suspenze se míchá 5 minut při teplotě 0 °C a potom se zpracuje 2-[(2-fluorfenyl)-ethyl]-aminem (10 mmol). Suspenze se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se reakční směs zpracuje IN HCI a extrahuje se diethyletherem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCO-^ a potom vodou. Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Rychlou ehromatografií (5% methanol v methylenchloridu) se získá 1,9 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; CI-MS 297 (m + 1).
Stupeň 2: N-[2-(2-Fluorfenyl)-ethyl]-glycinamid, sůl kyseliny trifluoroctové
K roztoku sloučeniny ze stupně 1 shora (1,92 g, 6,48 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá kyselina trifluoroctová. Roztok se potom míchá 30 minut a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a znovu se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej. Tento olej se použije v další reakci bez charakterizace.
Stupeň 3: N-[2-(2-Fluorfenyl)-ethyl]-Na-(4-benzyloxybenzyl)-glycinamid, hydrochloridová sůl
K suspenzi sloučeniny z 2. stupně shora (6,48 mmol),
4-benzyloxybenzaldehydu (1,38 g, 6,48 mmol) a octanu draselného (1,27 g, 12,96 mmol) v methylenchloridu (50 ml), ochlazené na teplotu 0 °C se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,79 g, 8,43 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 3 hodiny. Směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^ a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí a koncentrují. Zbytek se rozpustí v
44
4 4 «
4 44
444 4 4
4 <
44 • 4 · · 4
4 4 4
44444
4 4
4· 44 4 diethyletheru a zpracuje se IN HCI (8 ml). Sraženina se sebere filtrací a získá se 1,46 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílá pevná látka; CI-MS 393 (m + 1) .
Stupeň 4: Benzylester [1-((benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluorfenyl)-ethyl-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1-trityl-lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(1-trityl)-lH-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny (Cbz-histidin(trityl)) (Hudspeth J.P., Kaltenbronn J.S., Repine J.T., Roark W.H., Stier M.A., Renin Inhibitors III, U.S. patent 4 735 933;
1988) (0,532 g, 1,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá diisopropylethylendiamin (0,48 ml, 2,75 mmol) a benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát (0,520 g, 1,0 mmol). Směs se potom zpracuje amin hydrochloridovou solí (0,429 g, 1,0 mmol) ze stupně 3 shora a míchá se po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Rychlou chromatografií (2% methanol v methylenchloridu) se získá 0,501 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 906,5 (m +
1) ·
Stupeň 5: Benzylester [1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluorfenyl) -ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny (0,49 g, 0,54 mmol) ze stupně 4 shora v methylenchloridu (5 ml) se přidá TFA (5 ml) triisopropylsilan (0,25 ml). Roztok se míchá 3 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO^ a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí, suší se nad MgSO4 a koncentrují. Rychlou chromatografií (10% methanol v methylenchloridu) se získá 0,248 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna;
ES-MS 664,4 (m + 1).
Příklad 8
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Stupen 1: terč.Butylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny
Ke směsi hydrochloridu glycin terc.butyl esteru (0,84 g, 5 mmol) a 4-benzyloxybenzaldehydu (0,53 g, 2,5 mmol) v
CH2C12 (25 ml) se pri teplote sodný (0,81 g, 3,8 mmol). Směs místnosti a míchá se přes noc. směs se míchá po dobu 30 minut krát CH2C12. Spojené organické suší se nad MgS04 a koncentruj (ethylacetát) se získá 0,38 g názvu jako bílá pevná látka.
°C přidá triacetoxyborohydrid se nechá ohřát na teplotu Potom se přidá vodný NaHCO^ a
Vodná vrstva se extrahuje 3 extrakty se promyjí solankou, . Rychlou chromatografii (59 %) sloučeniny uvedené v
Stupeň 2: terč.Butylester Ν-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]-N-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]methyl]-glycinu
K suspenzi Cbz-histidin-(tritylu) (0,89 g, 1,7 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a diisopropylethylamin (0,68 ml, 3,9 mmol). Potom se přidá amin ze stupně 1 (0,38 g, 1,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se 3 krát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgS04 a koncentruje se. Rychlou chromatografii se získá 0,59 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 841 (m + 1).
Stupeň 3: Ν-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl]-N-[[4-fenylmethoxy)fenyl]methyl]-glycin ·· ·· • · · · • · · · • · · · · » · ·
K roztoku esteru ze stupně 2 (0,59 g, 0,76 mmol), se přidá 50% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (25 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se roztok koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá studený diethylether a roztok se nechá při 4 °C přes noc. Získaná bílá sraženina se filtruje a suší. Výtěžek 0,33 g (80 %) .
Stupeň 4: Benzylester [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (0,33 g, 0,61 mmol) v methylenchloridu se přidá PyBOP (0,67 g, 1,3 mmol) a diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,3 mmol) a potom 2-pyridinethanamin hydrochlorid (0,082 g, 0,67 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu, který se promyje 3 krát nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO^ a koncentruje. Rychlou chromatografií se získá 0,156 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 647 (m + 1).
Příklad 9
Benzylester (S) -[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-brom-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí 2-bromfenethylaminem (stupně 1 a 2) za pyridinethanamin.HCI. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (10 %); ES-MS 725 (m + 1).
Stupeň 1: o-Brom-nitrostyren
K roztoku o-brom-benzaldehydu (4 g, 21,6 mmol) a nitromethanu (1,32 g, 21,6 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá NaOH (0,908 g, 22,7 mmol) v 1 ml H20. Po 45 minutách se ·· ·· • 9 9 · • · · · · ··· • 9 9
99
99 99 99
9 9 9 9 9 9 • · · · · · • · · ·· · · · 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 sraženina rozpustí v 10 ml H20. Produkt se vysráží po přidání 6N HCI. Produkt se rekrystaluje z ethanolu; výtěžek 0,312 g (6 %) .
Stupeň 2: 2-Brom fenethylamin
Ke styrenu ze stupně 1 (0,310 g, 1,3 mmol) v 5 ml THF se přidá IM roztok LiAlH4 v THF (5,2 ml, 5,2 mmol) při teplotě 0 °C. Roztok se míchá 1 hodinu. Potom se přidá po kapkách k odstranění přebytku LiAlH4 koncentrovaný roztok KHS04. Roztok se filtruje přes celit a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žlutý olej; výtěžek 150 mg (58 %) .
Příklad 10
Benzylester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(R)-(l-methyl-2fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí L-amfetaminem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (90 %); ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 11
Benzylester (S)- [1-{ (4-benzyloxy-benzyl)-[(S)-(l-methyl-2fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí D-amfetaminem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna; ES-MS 660 (m + 1).
Příklad 12
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 · ·· ·« *»
9 · 9
9 9 9 < 9 ··· ·
9 9
99 «»
Benzylester (S) -[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí hydrochloridem 2-[a-(aminomethyl)-benzyl]-pyridinu (stupeň 1) za pyridinethan-amin.HCI. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (64 %) ; ES-MS 723 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid 2-[α-(Aminomethyl)benzyl]pyridinu a-(2-Pyridyl)-fenylacetonitril (97,1 g, 0,5 mol) se redukuje Raney kobaltem (25 g) a triethylaminem (25 ml) v toluenu (500 ml). Roztok se filtruje a filtrát se koncentruje. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a nechá se probublávat HCI. Hydrochloridová sůl se vysráží z roztoku.
Přiklad 13
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethan-amin.HCl a stupně 1 substitucí p-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (17 %); ES-MS 588 (m +
1) ·
Příklad 14
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenylethylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny • · • · ··· · • · · ····· ·· «
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí 2-amino-l-fenylethanolem za β,β-dimethylfenethylamin hydrochlorid. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (47 %); ES-MS 662 (m + 1).
Příklad 15
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenylpropylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Stupeň 1: Methylester (4-benzyloxybenzylamino) octové kyseliny
Ke směsi hydrochloridu methylesteru glycinu (2,07 g,
16,5 mmol) a 4-benzyloxy-benzaldehydu (3,18 g, 15 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá triacetoxyborohydrid sodný (3,81 g, 18 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se přidá vodný NaHC03 a směs se míchá 30 minut. Vodná vrstva se extrahuje 3 krát CH2Cl2. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují. Rychlou chromatografií (ethylacetát) se získá 1,98 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; teplota tání 57 až 58 °C.
Stupeň 2: Methylester N-[N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]-N-[[4-(fenylmethoxy)-fenyl]-methyl]-glycinu
K suspenzi Cbz-histidin-(tritylu) (2,24 g, 4,21 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se. přidá PyBOP (2,63 g, 5,05 mmol) a DIEA (1,46 ml; 8,4 mmol). Potom se přidá amin ze stupně 1 shora (1,20 g, 4,21 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu a 3 krát promyje nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Rychlou chromatografií se získá 1,68 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna; ES-MS 557 (m + 1).
Stupeň 3: N-[N-[(Fenylmethoxy)karbonyl]-L-histidyl-trityl]ft · • ·· · ··· · · ·· · ft fc · · · · fcfc fcfc • · ··· fc · fcfc····· • fc · · · «fcfc • ft fcfc ··· ···· ·· fcfc
- 55 -N-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]-methyl]-glycin
K roztoku esteru ze stupně 2 (1,53 g, 2,75 mmol) v THF (15 ml) a H20 (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá LiOH hydrát (0,14 g, 3,30 mmol) a roztok se míchá 5 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se koncentruje, zbytek se převede do vody a pH se upraví na 4 až 5 pomocí IN HCI. Vzniklá směs se potom koncentruje a suší se ve vakuu a získá se 1,65 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá, pevná látka,· FAB-MS 543 (m + 1) .
Stupeň 4: Hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu
Hydrid sodný (60% v oleji) (17 g, 0,43 mol) se suspenduje v THF (150 ml) a ochladí se pod dusíkem na teplotu 0 °C. Potom se po kapkách přidá benzylkyanid (22,2 g, 0,19 mol) v THF (30 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Potom se po kapkách a při teplotě 0 °C přidá jodmethan (24,9 ml, 0,4 mol) v THF (20 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc pod dusíkem. Roztok se filtruje a filtrát se odstraní ve vakuu. Zbytek se převede do ethylacetátu (100 ml) a promyje se 3 krát 10% NaHS03, nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgS04 a koncentruje se ; výtěžek 22,74 g (92 %) .
Redukce shora uvedeného produktu se provede v přítomnosti Raney niklu v methanolickém NH3. Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá diethylether (100 ml) . Potom se po kapkách přidá HCI a vysráží se žádaný produkt; 24,8 g (86 %).
Stupeň 5: Benzylester [1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3-trityl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku kyseliny ze stupně 3 (2,9 g, 5,33 mmol) v methylenchloridu se přidá HOBt hydrát (0,98 g, 6,39 mmol) a DCC (1,32 g, 6,39 mmol) a potom hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu (ze stupně 4) (0,99 g, 5,33 mmol). Přidá se triethylamin (0,82 ml, 5,86 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje a filtrát se zředí • · ··* φ φ
β · • · · · • ··· · · • · · ·· ··
CHC13, promyje se dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Rychlou chromatografií (2%-5% methanol/CHC13) se získá 2,25 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu; ES-MS 917 (m + 1).
Stupeň 6: Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny ze stupně 5 (2,25 g,
2,4 mmol) se přidá ledová kyselina octová (20 ml) a voda (5 ml) Směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 30 minut a potom se ochladí a koncentruje. Zbytek se převede do ethylacetátu. Organický roztok se promyje dvakrát nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgSO4. Roztok se koncentruje a sloučenina se čistí rychlou chromatografií (0% až 8% methanol v methylenchloridu) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 2,2 mmol, 93 %) jako bílá pěna; ES-MS 674 (m + 1).
Příklad 16
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu
15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β-ethylbenzenethaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu.
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (55 %) ;
ES-MS 674 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid β-ethylbenzenethaminu
Tato sloučenina se připraví katalytickou redukcí
2-fenylbutyronitrilu jak uvádí B.K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993;36:3300-3307.
Příklad 17
ΒΒΒ Β ♦ » (S)-Ν-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2 substitucí fenylpropionyhistidin-(tritylu) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl) a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminu za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v' názvu se získá jako bílá pěna (45 %);
ES-MS (m + 1).
Stupeň 1: Fenylpropionyl-histidin-(trityl) methylester
K roztoku hydrochloridu histidin-(trityl) methylesteru (2,0 g, 4,2 mmol) a methylpiperidinu (1,07 ml, 8,8 mmol) v methylenchloridu se přidá pomalu při teplotě 0 °C 3-fenylpropionylchlorid (0,62 ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylacetát a dvakrát se promyje vodou, nasyceným NaHCO^, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Tak se získá produkt jako bílá pěna; výtěžek 2,0 g (88 %).
Stupeň 2: Fenylpropionyl-histidin-(trityl)
K roztoku esteru ze stupně 1 (2,0 g, 3,7 mmol) ve směsi THF a metahnolu (oba 10 ml) a vody (2 ml) se přidá hydroxid sodný (0,44 g, 11 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 5 ml H2O a potom IN HCI k úpravě pH na 3. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje IN HCI, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje. Získá se produkt jako bílá pěna (2,18 g); ES-MS 529 (m + 1).
Příklad 18
Benzylester (S)- [1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
9 99 9 9 « ♦ 9 9 « · · · · ·· ·*
··· · t>9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-fluor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (78 %); ES-MS 572 (m + 1).
Příklad 19
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-fluor-benzaldehydu za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (66 %); ES-MS 568 (m + 1).
Příklad 20
Benzylester (S)-2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 583 (m + 1).
Příklad 21
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]karbamová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí 2-amino-β-methylfenethylaminu (stupeň 1) za 2-pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 2-Amino-S-methylfenethylamin
Provede se redukce 4-methyl-cinnolinu (10 g, 69,5 mmol) v methanolu (100 ml), za použití Raney niklu (3 g). Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se zpracuje přebytkem HCI v isopropanolu, přidá se ether a roztok se ochladí. Sraženina se filtruje a suší; výtěžek 9,4 g (60 %) .
Příklad 22
Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fluor-benzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (87 %); ES-MS 586 (m + 1).
Příklad 23
Benzylester (S)-[1-{benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl}-methyl]karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí benzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (57 %); ES-MS 524 (m + 1).
β · ··· 9 · · ·-» 9 * •0 00 00 • ♦ 0 0 0 0
0 0 00 9 9 0999 ·
0 0 0 0 0 000 0· 0·
Příklad 24
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) - 2- (lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem o-chloro-S-fenyl-fenethylaminu (stupně 1 a 2) za 2.pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (37 %) ; ES-MS 756 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Fenyl-3-(2-chlorfenyl)kyanid
Brom (2 ml) se přidá po kapkách při teplotě 90 °C během 1 hodiny a za míchání k 2-chlorbenzylkyanidu (5 g, 32 mmol). Potom se reakční směsí nechá přecházet dusík, aby se odstranil HBr. Reakční směs se zahřívá 15 minut a přidá se benzen (2 ml) . Tento roztok se přidá po kapkách během 2 hodin k refluxujícímu roztoku A1C13 (4,2 g, 32 mmol) v benzenu (15 ml) . Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a vlije se do ledu (200 g) a koncentrované HCl (20 ml) . Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem a směsí diethyletheru a benzenu v poměru 1:1. Organický roztok se promyje dvakrát vodou, nasyceným NaHC03, solankou a suší se nad Na2SO4 a koncentruje se a získá se oranžový olej; výtěžek 6,3 g (86 %) .
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlor-S-fenyl-fenethylaninu
Redukce produktu ze stupně 1 se provede v přítomnosti Raney niklu v methanolu/NH3. Katalyzátor se odstraní a promyje se methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá ethanol (100 ml) . Potom se přidá pomalu koncentrovaná HCl do pH 3. Objem ethanolu se sníží ve vakuu na přibližně 5 ml a HCl sůl se vysráží přidáním diethyletheru; výtěžek 1,84 g (68 %) .
·· * · • ···· ·· ·· fe · · 4 fe 9 ·· ·· 9 9
9 <
· »·
Příklad 25
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-ethyl-2-fenyl)butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β,β-diethylbenzen-ethanaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethyl-fenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (52 %); ES-MS 702 (m + 1) .
Stupeň 1: Hydrochlorid β,β-diethylbenzenethanaminu
Tato sloučenina se připraví diethylací fenylacetonitrilu následovanou katalytickou redukcí, jak popsal B.K. Trivedi a kol., J. Med. Chem., 1993;
36:3300-3307.
Příklad 26 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl), a stupně 5, substitucí hydrochloridem β-methyl-fenethylaminu za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (64 %); ES-MS 659 (m + 1).
Příklad 27 (S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí benzyl-urea-histidin-(tritylemem).HCI (stupně 1 a 2, příklad 6) za Cbz-histidin-(trityl), a stupně 5, substitucí hydrochloridem β-ethylbenzenethaminu (stupeň 1, příklad 16) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (93 %);
ES-MS 673 (m + 1).
Příklad 28
Benzylester (S)- [l-{ (2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí o-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (40 %); ES-MS 588 (m + 1) .
Příklad 29
Benzylester (S)-t1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí p-brom-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (91 %); ES-MS 633 (m + 1) ·
Příklad 30 • ··· · ·· · ·
Benzylester (S)-[l-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí m-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (10 %); ES-MS 588 (m + 1) .
Příklad 31
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl- pr opyl karbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-chlor-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 602 (m + 1).
Příklad 32
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl-propylkarbamoyl] -methyl}-karbamoyl) - 2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem o-chlor-B-methyl-fenethylaminu (stupně 1 a 2) za 2-pyridinethanamin.HCl. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (41 %) ; ES-MS 694 (m + 1) .
Stupeň 1: 2-Methyl-3-(2-chlor-fenyl)kyanid
0000
0 · • 000 0 • 0 00 • 0 0 « « 0
- 64 K suspenzi prášku NaNH2 (0,6 g, 15,5 mmol) v THF (15 ml), se přidá 2-chlorfenylacetonitril (2 g, 13 mmol) v THF (10 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny.
Potom se přidá methyljodid (2,18 g, 15,5 mmol) v THF (10 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem další 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a zpracuje se H20. Organická vrstva se oddělí a promyje se dvakrát 5% Na2S2O3, solankou, suší se nad Na2SO4 a koncentruje se; výtěžek 1,93 g (93 %).
Stupeň 2: Hydrochlorid o-chlor-S-methyl fenethylaminu
Redukce produktu ze stupně 1 se provede v přítomnosti Raney niklu ve směsi methanol/NH^. Katalyzátor se odstraní a promyje methanolem. Filtrát se koncentruje a ke zbytku se přidá diethylether (100 ml). Potom se přidá po kapkách koncentrovaná HCI a vysráží se sloučenina; výtěžek 1,06 g (44 %) .
Příklad 33
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí o-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (15 %); ES-MS 584 (m + 1) .
Příklad 34
Benzylester (S)- (2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
9· • 4 · ·
4 44
4444 4
4 4
4 44
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(4-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (67 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je uvedeno v J. Het. chem., 1998; 25:129.
Příklad 35
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methoxy-benzyl)- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl] -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí m-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (14 %) ; ES-MS 584 (m + 1) .
Příklad 36
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] - [4- (pyridin-3-ylmethoxy) -benzyl] -karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(3-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (59 %); ES-MS 661 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je uvedeno v J. Het.
Chem., 1998; 25:129.
Příklad 37
Benzylester (S)- (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-l-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 1-naftalenkarboxaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5 substitucí β-methylfenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (15 %); ES-MS 661 (m + 1).
Příklad 38
Benzylester (S)-{2-(1H-imidazol-4-yl)-1-[[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-4-(trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]ethyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCI a stupně 1, substitucí p-trifluormethyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (13 %); ES-MS 622 (m + 1).
Příklad 39
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-3-ylmethylkarbamoyl}-ethyl)karbamové kyseliny • · • Β BB • · · Β • · · · • · BBB Β
Β Β ·
BB BB
Β B BBB· Β Β B BB Β Β BB Β Β B B BBB
BBBB BB BB
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 3-pyridin-aldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (84 %); ES-MS 569 (m + 1).
Příklad 40
Benzylester (S)- (2- (ΪΗ-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]- [4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[ (2-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (62 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(2-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se připraví jak je popsáno v J. Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 41 (S) -2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl).
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (79 %); ES-MS (m + 1) .
Stupeň 1: Methylester N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-tritylu)
Hydrochlorid histidin-(trityl) methylesteru (2,0 g,
4,2 mmol) se suspenduje v methylenchloridu (20 ml) a roztok
9949 «
> 9 4 » 9 «
44« 9 4 9 se promyje dvakrát nasyceným NaHCO^, solankou, suší se přes MgSO4 a ochladí se na 0 °C. potom se přidá triethylamin (0,65 ml), 8,8 mmol) a 4-nitrofenyl chlorformiát (0,93 g, 4,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C pod dusíkem po dobu 1,5 hodin. Potom se přidá pomalu N-benzyl-N-methylamin (1,14 ml, 8,8 mmol) v methylenchloridu a reakční směs se míchá pomalu přes noc pod dusíkem. Rozpouštědlo se odstraní a ke zbytku se přidá ethylacetát. Organický roztok se promyje dvakrát H2O, nasyceným NaHCO3, solankou a suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1 se získá pěna; výtěžek 1,19 g (50 %) .
Stupeň 2: N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(trityl)
Methylester ze stupně 1 (1,19 g, 2,1 mmol) se rozpustí ve směsi THF a methanolu (každý 10 ml). Potom se přidá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Potom se přidá IN HC1 (6,3 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje dvakrát solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se a získá se bílá pěna; výtěžek 1,4 g.
Příklad 42
Benyzlester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4, substitucí hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a ve stupni 1, substitucí benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (42 %); ES-MS 568 (m + 1) .
Příklad 43
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl)44 44 • · ·
-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za
2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí o-methyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (49 %); ES-MS 568 (m + 1) .
Příklad 44
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl] -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí hydrochloridem β,β-dimethylfenethylaminu za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí p-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (16 %); ES-MS 598 (m + 1) .
Příklad 45
Benzylester (S)- [1-(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 5, substitucí hydrochloridem β-kyano-fenethylaminu (stupeň 1) za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (47 %); ES-MS 671 (m + 1).
Stupeň 1: Hydrochlorid β-kyano-fenethylaminu ft · • ft » « • ·
Tato sloučenina se připraví podle U.S. patentu č. 4 760 089, 1998, uvedený zde jako odkaz.
Příklad 46
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl)-karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, jak je uvedeno dále. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (63 %); ES-MS 569 (m + 1).
Stupeň 1: Methylester [2-pyridyl)-methylamino)]-octové kyseliny
Roztok 2-aminomethylpyridinu (5,0 g, 46,2 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se zpracuje methylbromacetátem (4,3 ml,
46,2 mmol) a triethylaminem (6,5 ml, 46,2 mmol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHCO3, vodou a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. ehromatografií eluováním 3% methanolem v chloroformu se získá 2,73 g (33 %) čistého produktu jako olej.
Příklad 47
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(3-methyl-benzyl)-[(2 -fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1, substitucí m-methyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (52 %); ES-MS 568 (m ·· ·· • · · · • · ··· · • · φ ·· φφ
*· + 1) .
Příklad 48
Benzylester (S)- [1-{(4-dimethylamino-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 4 substitucí β-methylfenethylaminem za 2-pyridinethanamin.HCl a stupně 1( substitucí p-dimethylamino-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (36 %);
ES-MS 597 (m + 1).
Příklad 49
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(4-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (93 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(4-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se syntetizuje jak je uvedeno v J.
Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 50
Benzylester (S)-(2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
4» • 9 9 9 · · · • 4 444
4 ·
44
4 4 · • · ··
4 4 4
4 4
44
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-[(3-pyridyl)-methyloxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (56 %); ES-MS 675 (m + 1).
Stupeň 1: 4-[(3-Pyridyl)-methyloxy]-benzaldehyd
Tato sloučenina se syntetizuje jak je uvedeno v J.
Het. Chem., 1988; 25:129.
Příklad 51
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fenyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 5, substitucí β-methyl-fenethylaminem za hydrochlorid β,β-dimethylfenethylaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (33 %); ES-MS 630 (m + 1).
Příklad 52
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí p-fenyl-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (32 %); ES-MS 644 (m + 1).
Příklad 53
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)73
·· • · • · • · · · • · 99
ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu
7, stupně 1, substitucí 2-chlor-fenethylaminem za
2-[(2-fluorfenyl)-ethyl]-amin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (89 %); ES-MS 681 (m + l).
Příklad 54
Thiofen-3-ylmethylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [2(2-methyl-2-fenyl)-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 2, substitucí 3-thiofenmethyl-oxykarbonyl-histidin-(tritylem) (stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl). Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (40 %); ES-MS 680 (m + 1).
Stupeň 1: 3-Thiofenmethyloxykarbonyl-histidin-(trityl) methylester
3-Thiofen methanol (0,43 ml, 4,6 mmol), triethylamin (0,64 ml, 6,4 mmol) a 4-nitrofenylchlorformiát (0,92 g, 4,6 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml) a ochladí se na 0 °C pod dusíkem. Po jedné hodině se přidá hydrochlorid methylesteru histidin-(tritylu) (2 g, 4,2 mmol) a triethylamin (1,28 ml, 9,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným NaHCO3, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá žlutý olej. Rychlou chromatografií (1:1 ethalacetát:hexany) se získá bílá pěna; výtěžek 1,15 g (50
O, o
Stupeň 2: 3-Thiofenmethyloxykarbonyl-histidin-(trityl)
K roztoku esteru ze stupně 1 (1,15 g, 2,1 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá IN NaOH (6,3 ml, 6,3 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Roztok se koncentruje, přidá se IN HCI (6,3 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem, který se potom promyje dvakrát solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrací se získá bílá pěna; výtěžek 1,12 g (99 %).
Příklad 55
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2-fenyl)-propylkarbamoyl)-ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí hydrochloridem methylesteru alaninu za hydrochlorid methylesteru glycinu a stupně 2, substitucí l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAt) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátem (HATU) za PyBOB. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (78 %); ES-MS 6+ý (m + 1).
Příklad 56
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-methylbenzaldehydem za
4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (74 %); ES-MS 582 (m + 1).
Příklad 57
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(2-methoxy-benzyl)- 75
-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 8, stupně 1, substitucí 2-methoxybenzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β,β-dimethylfenethylaminem (příklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridin-ethenaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (11 %); ES-MS (m + 1).
Příklad 58 (S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-chlorbenzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 2, substitucí N-methyl-N-benzyl-urea-histidin-(tritylem) (příklad 41, stupně 1 a 2) za Cbz-histidin-(trityl). Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (72 %); ES-MS 616 (m + 1).
Příklad 59
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 4-methoxy-benzaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β,β-dimethylfenethylaminem (příklad 15, stupeň 4) za hydrochlorid 2-pyridin-ethanaminu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (5 %); ES-MS 598 (m + 1).
• · • · · · ··.· · * · · ···· · · · · ·· • · ··· · · · · ··· · · • · · ·· ··· •« · · ······· ·· ··
Příklad 60
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle příkladu 15, stupně 1, substitucí 2-[(4-pyridyl)-methoxy]-benzaldehydem (stupeň 1) za 4-benzyloxy-benzaldehyd. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (61 %) ,· ES-MS 676 (m + 1) .
Stupeň l: 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd
Roztok salicylaldehydu (5 g, 40,9 mmol) v DMSO (75 ml) se zpracuje drceným hydroxidem draselným (5,4 g, 81,8 mmol) a nechá se míchat při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se pak zpracuje hydrochloridem 4-pikolylchloridu (6,8 g, 40,9 mmol) a tmavá směs se nechá míchat přes noc. Směs se vlije do vody a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 5% NaOH, třikrát vodou a potom solankou. Sušením nad MgSO4 a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt. Tento produkt se převede do ethylacetátu a zpracuje se aktivním uhlím, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 5,42 g (62,1 %) produktu jako olej; MS-CI 214 (m + 1).
Příklad 61
Benzylester [1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá podle příkladu 8, stupně 1, substitucí cyklohexankarboxaldehydem za 4-benzyloxy-benzaldehyd a stupně 4, substitucí β-methyl-fenethyl-aminem za 2-pyridinethanamin HCI.
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako bílá pěna (16 %);
MS-ES 559 (m + Η).
Příklad 62
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-((2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
Stupeň 1: Na-Boc-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-glycinamid
K roztoku Boc-glycinu (2,1 g, 12 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá β-methyl-fenethylamin (1,91 ml, 13,2 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (Hobt) (1,78 g,
13,2 mmol), dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (0,5 M DCC v methylenchloridu; 26 ml, 13,2 mmol) a diisopropylethylaminu (4,17 ml, 24 mmol). Reakční roztok se filtruje. Filtrát se promyje třikrát solankou. Organický roztok se suší nad MgS04 a koncentruje. Mžikovou chromatografii (5% methanol v chloroformu) se získá 3,5 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka; CI-MS 293 (m + 1).
Stupeň 2: Trifluoroctová sůl N-[2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-glycinamidu
K roztoku sloučeniny ze stupně 1 shora (3,5 g, 12 mmol) v methylenchloridu (35 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Roztok se míchá 2 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a znovu se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej . Tento olej se použije v další reakci bez charakterizace.
Stupeň 3: Hydrochlorid N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-Na-(4-benzyloxy-benzyl)-glycinamidu
K suspenzi sloučeniny ze stupně 2 shora (1,16 g, 6 mmol), se přidá isobutyraldehyd (0,274 ml, 3 mmol) a octan sodný (0,59 g, 7,25 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se triacetoxyborohydrid sodný • · • « · · • 9 999 9 · 99 (1,92 g, 9,1 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO^ a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí a třikrát se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se.
Produkt se čistí rychlou chromatografií (5% methanol v chloroformu) a získá se 0,22 g (15 %) sloučeniny uvedené v názvu; CI-MS 249 (m + 1).
Stupeň 4: Benzylester (2-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkařbamoyl)-methyl]-karbamoyl}ethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku (S)-(2-benzyloxykarbonylamino-3-(1-trityl)-lH-imidazol-4-yl)-propionové kyseliny (Cbz-histidin-(trityl)) (Hudsspeth J.P.; Kaltenbronn J.S.; Repine J.T.; Roark W.H.; Stier M.A. Renin Inhibitors III.
U.S. patent č. 4 735 933; 1988), (0,532 g, 1,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,Ν' Ν'-tetramethylamonium hexafluorfosfát (HATU) (0,67 g,
1,7 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,24 g, 1,7 mmol) a diisopropylethylamin (1,08 ml, 6,2 mmol). Směs se potom zpracuje aminem (0,22 g, 0,88 mmol) ze stupně 3 shora a míchá se přes noc. Reakční roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Organický roztok se promyje třikrát 5% kyselinou citrónovou, 5% NaHCO^ a solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Produkt se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.
Stupeň 5: Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny
K roztoku tritylové sloučeniny (0,64 g, 0,86 mmol) ze stupně 4 shora v methylenchloridu (25 ml) se přidá TFA (25 ml). Roztok se míchá 3 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20
ml). Organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4 a koncentrují. Čištěním vysokotlakou kapalinouvou chromatografií s obrácenou fází (eluční činidla 0,1% TFA ve vodě a 0,1% TFA v acetonitrilu) se získá 0,060 g (13 %) sloučeniny uvedené v názvu; ES-MS 520 (m + 1).
Inhibiční účinnost PFT
Proteinová farnesyl transferázová (PFT) nebo farnesyl protein transferázová (FPT) inhibiční účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu ze zkoušela v HEPES pufru (pH 7,4) obsahující 5 mM fosforečnan draselný a 20 μΜ ZnCl2.
Roztok také obsahoval 5 mM DTT (dithiothreitol), 5 mM MgCl2, a 0,1 % PEG 8000. Zkoušky se prováděly v destičkách s 96 jamkami (Walec) a zahrnovaly roztoky různých koncentrací sloučeniny podle vynálezu ve 100% DMSO (dimethylsulfoxidu). Po přidání obou substrátů, radioznačeného farnesyl pyrofosfátu ([13H], specifická aktivita 15-30 Ci/mmol, konečná koncentrace 134 nM) a (biotinyl)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met ([3aS[3a alfa, 4 beta, 6a alfa]hexahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]imidazol-5-pentanová kyselina]-[7-aminoheptanová kyselina]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met) (Ahe je 7-aminoheptanová kyselina, Thr je threonin, Lys je lysin, Cys je cystein, Val je valin, Ile je isoleucin a Met je methionin) (konečná koncentrace 0,2 μΜ), začla enzymatická reakce přidáním SF9 afinitně vyčištěné krysí farnesyl protein transferázy ras. Po inkubaci při 30 °C po dobu 30 minut se reakce zakončila zředěním reakce 2,5 násobkem pufru obsahujícího 1,5 M octan hořečnatý, 0,2 M H3PO4, 0,5% BSA (hovězí sérum albumin) a. strepavidinové perly (Amersham) při koncentraci 1,3 mg/ml. Potom se nechá destička v klidu po dobu 30 minut při teplotě místnosti, stanoví se radioaktivita na mikroBeta sčítači (Model 1450, Wallec). Zkouška se také provede s 5 mM fosforečnanem draselným.
Gelová posunová zkouška hodin po naočkování 2 x 10^ ras-transformovaných buněk na zkušební podmínku se přidá farnelysační inhibitor při různých koncentracích. Následuje 18-hodinová inkubační perioda, buňky se rozloží ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku obsahujícím 1% Triton X-100, 0,5% deoxycholát sodný a 0,1% SDS (dodecylsulfát sodný), pH 7,4 v přítomnosti několika inhibitorů proteázy (PMSF (fenylmethylsulfonylchlorid), antipain, leupeptin, pepstatin A, a aprotinin, všechny v 1 μ9/τη1) . Protein ras se imunologicky sráží ze supernatantů přidáním 3 pg v-H-ras Ab-2 (Y13-259 od Oncogene Science). Po imunologickém srážení přes noc se přidá 30 μΐ 50% kaše protein G-Sepharose (Pharmacia) a následuje 45 minutová inkubace. Pelety se znovu suspendují v 2X tris-glycinovém pufru (Novex) obsahující 5% β-merkaptoethanol a potom se denaturují 5 minutovým varem předcházejícím elektroforézu na 14% tris-glycinových SDS gelech. Za použití Westernový transformační techniky se proteiny převedou do nitrocelulózových membrán a následuje blokování v blokovacím pufru. Po inkubaci přes noc primární protilátkou (pan-ras Ab-2 z Oncogene Science), použije se sekundární protilátka, což je antimyší HRP (peroxidáza křenu selského) konjugát (Amersham) pro stanovení proteinu ras. Skvrny se rozvinou za použití techniky ECL (zvýšené chemiluminescence) (Amersham).
Klonogenní zkouška (6 jamkových destiček)
1. Připrav 1,5% Bacto Agar v Milli-Q vodě a v autoklávu.
2. Připrav 500 ml 2X DMEM-HG bez fenolové červeně následnou kombinací:
láhve DMEM prášku (Sigma D-5030)
4,5 g glukózy
3,7 g hydrogenuhličitanu sodného
0,11 g pyruvátu sodného ml 200 mM L-glutaminu (sigma G-7513) ·· ml pen-strep (GibcoBRL č. 15140-023)
Uprav pH na 7,1 pomocí HCl; sterilizuj filtrací.
1. Připrav provozní vodní lázeň (kádinka s vodou s teploměrem na horké plotně) v digestoři. Udržuj teplotu vody mezi 37 °C až 43 °C.
2. Autokláv 1,5%'Bacto Agar při vyšší teplotě, dokud se náplň neroztaví. Potom nech před dalším použitím zchladnout. (Můžete bránit opětnému ztuhnutí položením láhve na horkou plotnu).
3. Vrstva u dna (0,6% agar)_Vrchní vrstva (0,3% agar)
20 Ό telecí sérum 20 O. *o telecí sérum
40 O 2X DMEM 50 % 2X DMEM
40 O, O Bacto Agar (1,5%) 20 o o Bacto Agar (1,5%)
10 % sterilní H2O x pL
buněčná suspenze (
5000 buněk/jamku) (H61 buňky: buňky 3T3H-ras transformované NIH)
V závislosti na objemu každé potřebné vrstvy, použijí se buď 50 ml konické zkumavky nebo 200 ml zkumavky, které se mohou vznášet ve vodní lázni.
4. Přidej 1 ml spodní vrstvy agarového media do každé jamky přidej 1 ml horkého agarového media do jamky; potom použitím špičky pipety roztříkej agarové medium okolo, aby se kompletně pokrylo dno. Opakuj to s další jamkou. Nepřidávej poslední ml v pipetě do jamky, tvoří se bubliny.
5. Nechej destičky stát při teplotě místnosti po dobu 5 minut, dokud vrstva u dna neztuhne.
6. Označ sterilní zkumavky Falcon 2054 (12 x 75 mm) a přidej do nich příslušný objem roztoků léčiva.
7. Přidej alikvotní 4 μΐ DMSO roztoku léčiva na 1 ml agarového media do příslušných zkumavek; potom přidej ·· · » 9 ··· · 9 · • · ·· do každé zkumavk agarové medium s buňkami. Vždy přidej o 1 ml více než je aktuální potřeba. Smíchej a opatrně přenes do pipety; potom přidej 1 ml do středu každé jamky. Vrchní vrstva je méně viskózní a proto se bude obvykle rozprostírat přes spodní vrstvu. Je-li to nezbytné, jemnou rotací plochy destičky se rozprostře vrchní vrstva přes spodní vrstvu.
8. Nechej destičky stát po dobu 5 nebo 10 minut při teplotě místnosti ztuhnout a potom je vlož do inkubátoru s 5% CO2 a 37 °C.
9. 13. den přidej 0,5 ml INT (tetrazolium 1 mg/ml v Milli-Q H2O, filtr sterilizován) a dej destičky opět do inkubátoru.
10. Spočítej kolonie.
Data uvedená v tabulce dále ukazují inhibiční účinnost farnesyl protenové transferázy a účinnost v gelovém posuvu a klonogenní zkoušce proti proteinu ras sloučeniny podle vynálezu.
• · • · • 4 · 4 • 4 4 · • 4 4 4 4
4 4
44
4 4 4
4 44
4 4 4
4 4
4 44
Příklad č. XC50 (μΜ) Hepes IC50 (μΜ) 5 ®M K3PO4-2 Gelovi posuvná zk. (μΜ) MED* ’ Klonogetmi zkouška ; ... IC50 (μΜ)
1 7,7 0,26 n 2,7 (14,3)
2 2,84 (2,1) 0,024 (0,062) 9,2 (4,33)
3 3,1 (2,8) 0,97 (0,61) 0,25 >1
4 5,8 (0,15) 0,0076 (0,005) 0,05 >1 (0,31)
5 1,73 (1,6) 0,038 0,2 (0,05) 0,71 (2,5)
6 0,2 (0,5) 0,0022 (0,017) 0,2 >1
7 9,8 0,36 o,i >1
8 7,8 0,30 0,2 >1
9 4,5 0,36 0,2 >1
10 0,58 0,018 0,01-0,05 0,71
11 2,5 0,082 0,2 >1
12 0,062 0,2 >1
13 1,4 0,022 0,2 >1
14 1,6 0,066 0,05 >1
15 0,12 0,007 0,01-0,05 0,19
15 0,29 0,007 0,01-0,05 0,40
17 2,8 0,086 0,2 >1
18 2,8 0,061 0,2 >1
19 1,26 0,015 0,05 0,66
20 1,5 0,017 0,05 L 0,46
21 0,16 0,008 0,05 0,30
22 1,2 0,016 0,2 >1
23 1,6 0,022 0,2 >1
24 0,20 0,014 0,2 0,82
25 0,93 0,032 0,2 0,89
25 0,15 0,009 0,2 >1
27 0,12 0,014 0,2 >1
28 2,6 0,043 0,2 0,6
29 o,i >1
30 0,78 0,016 0,1 >1
31 0,52 0,014 o,i >1
32 0,32 0,007 0,05 0,36
33 0,50 0,009 0,05 0,36
34 0,097 0,002 0,05 0,14
35 2,1 0,009 0,2 >1
36 0,45 0,007 20,05 0,32
37 '0,92 0,026 20,2
38 1,6 0,013 0,2 0,22
• · ·
9 99 9
Příklad ! č. IC50 (μΜ) Hepes IC50 (μΜ) 5 nM K3PO4-2 Geloví posuvná zk. (μΜ) MED* : Klonogenni zkouška V icso (μΜ)
39 9,5 0,10 >0,2 >1
40 0,12 0,001 0,01 0,19
41 0,009 0,004 0,05 0,04
42 0,60 0,005 0,05 0,51
43 3,9 0,038 0,2 >1
44 0,30 0,002 0,02 0,36
45 0,35 0,0024 0,05 0,14
46 1,98 0,034 1
47 0,62 0,035 0,05 0,73
48 0,5 0,0029 0,05
49 0,060 0,009 0,05 0,1
50 0,089 0,0010 0,05 0,27
51 0,88 0,004 20,05 0,25
52 0,48 0,004 0,05 0,52
53 10,6 0,12 0,2 12,4
54 0,20 0,0012 0,2
55 0,86 0,014 0,05
56 0,32 0,012 0,05
57 0,38 0,0052
58 0,029 0,005 0,05
59 0,52 0,004 0,05
60 0,14 0,016 0,05
61 0,66 0,018 0,01
62 2,6 0,029
Čísla v závorkách indikují průměry získané dalším testem MED je minimální účinná dávka k pozorování inhibice farnesylace ras
In vivo zkouška
Sloučenina popsaná v příkladu 15 byla zkoušena na svoji schopnost inhibovat růst H61 rakovinových buněk u holých myší. H61 jsou fibroblasty převedené do maligního stavu transfekcí aktivovanou mutantní formou h-ras. Deset až
· 0 0 mg fragmentů H61 nádorů bylo inokulováno SC (subkutánně) v axiální oblasti samicím myší trokarovou jehlou v den 0 pokusu. Myši byly náhodně rozděleny do léčebných skupin a byla jim subkutánně podána injekce sloučeniny popsané v příkladu 15 suspendovaná v 10% kremofor/10 % ethanol/80 % voda, dvakrát denně 3 až 17 den pokusu. Dvanáctý den pokusu kontrolní střední hmotnost nádoru byla 1958 mg jak bylo zjištěno kaliperním měřením. Střední hmotnost nádoru u zvířat léčených sloučeninou podle vynálezu popsanou v příkladu 15 při 125 mg/kg/injekce byla 106 mg, indikována 95% inhibice růstu nádoru. Léčebný režim indukoval, že ke zpoždění růstu nádorů a k podstatné inhibici růstu nádorů dochází při úrovni dávek 125 a 78 mg/kg/injekci. Tyto dávky byly velmi dobře snášeny při minimální nebo žádné toxicitě.

Claims (30)

00 00 podle nároku 1. 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 • · 000 0 0 0 0 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 • 0000 00 00 101 00 00 000 0000 00 00 100 00 0 00 000 0000 0 0 0000 0 0 0000 0 0 0 0000 0 PATENTOVÉ NÁROKY N 44 94 44
1. Sloučenina obecného vzorce I kde
R znaraena vodík nebo C^-Cg alkyl; RQ znamená (<2H2>n ~(CH9).
C1'C6 alkyl n je 0 nebo 1
A je -CORa, -CO2Ra', -CONHRa', -CSRa, -C(S)ORa'ř -C(S)NHRa', O S
-SO2Ra, -CONRaRa'', -CSRa nebo -C-NRaRa'';
Ra, Ra' a R La'' jsou nezávisle C^-Cg alkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -(CH2)m-aryl, nebo -(CH2)m-heteroaryl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R1, R2, a R4 jsou nezávisle vodík nebo C-^-Cg alkyl;
R3 je (CH,) '2^m
-(CH2)m-heteroaryl, (CH2>ír9H (CH2)t (CH2)m-naftyl, ·· »· ·· • · · · · · • · · ·· • · ··· · · *·· ···* ·· ··
-CH2)m-(heteroaryl substituovaný Rb) nebo C-^Cg alkyl; t je 2 až 6;
R^ je -O-fenyl, -O-benzyl, halogen, C^-Cg alkyl, vodík,
-O-C^-Cg alkyl, -NH2, -NHRa, NRaRa',
O O O
II II II
-CC-L-Cgalkyl, -C-aryl, -OH, -CF3, -N02, -COH,
O O
II l|
-COC1-Cg alkyl, -CN, OPO3H2, -CH2PO3H2, -CO aryl, -N3,
-CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO, -OCOCH3,
O O
II _ _ , II
-0(CH2)m-heteroaryl, -CNRaRa , -NH-C-Ra,
-O-(CH2)yNRaRa', -O-(CH2)m-cykloalkyl,
-(CH2)m-cykloalkyl, -O-(CH2)m-aryl, -(CH2)m-aryl nebo -(CH2)m-heteroaryl;
y j e 2 nebo 3;
R5 je
Re Rf
RJ
Rc • ft • · · • · · • · • · ·· ftftft · • • ft • ft • * ft • ftftft • ft ·· • · · · ft · ·· • ftftft ft ft • « « • ft ft·
R9 a Rh jsou nezávisle vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, C1-C6 alkyl, -CN, -OPO3H2,
II _ =
-NH-C-R , -CH2PO3H2, -O-fenyl, -O-benzyl, -NH2, -NHRa,
O O
-, -,, II II
-0- (CH2)yNRaRa , -C-Cji-Cg alkyl, -C-aryl, OH, CF3,
Rd
-N02, -Íoh, -Í:oc1-Cg alkyl, -CO aryl, -N3, -CF2CF3, -SO2Ra, -SO2NRaRa', -CHO nebo OCOCH3 a
Re a Rf jsou nezávisle C^-Cg alkyl, -{CH2)m-fenyl, vodík, -(CH2)m-0H, -(CH2)mNH2, -(CH2)m-cykloalkyl nebo -CN a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík, R21 je vodík nebo CH3; a
A je —coch2
-CNHCHr
II 2 o /
nebo •C-N— CH
O C·^-Cg alkyl
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R3 je
-<CH2>m {CH2) nebo -CH2-CH(CH3)2.
R1 je vodík, R2 je vodík, R4 je vodík a R21 je vodík nebo ch3.
4-Methoxy-benzyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-thioureido)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
(S)-2-Acetylamino-N-(4-benzyloxy-benzyl)-3-(3H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -propionamid;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-4-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(3H-imidazol-4-yl)-1-[(4-jod-benzyl)-(fenethylkarbamoyl-methyl)-karbamoyl]-ethyl}-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-amino-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4 -yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzyl ester (S)-[1-{(4-ethoxy-benzyl)-2-[(2-methyl-2-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4 -yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-2-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny; a
Benzylester (2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[ (2-methyl-2-fenyl-propyl karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R5 je kde R1 je vodík, Cl, Br, F nebo NH2.
4 9 4 44
4 4 4 4 9 9
5. Sloučenina obecného vzorce II kde
Cx-Cg alkyl
R6 je -O-benzyl, -NH-benzyl nebo -N-benzyl;
r21 je vodík nebo methyl;
R7 je vodík nebo methyl;
R8 je vodík, halogen, C-j_-Cg alkyl, -O-benzyl, -OC1-Cg alkyl, -CF-j, -OH, -O-(CH2)m-pyridyl nebo fenyl;
R1®, R11, R12 a R14 jsou nezávisle vodík, C^-Cg alkyl nebo -(CH2)m-fenyl;
každé m je nezávisle 0 až 3;
R12 je • · ϊ?7, a R1 jsou nezávisle vodík, halogen, -O^-Cg alkyl, cl“c6 alkyl, -NHRa nebo NH2 a jejich farmaceuticky použitelné soli, estery, amidy, prekurzory léčiv.
6. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce IX, kde R11 a R14 znamenají methyl.
7. Sloučenina podle nároku 5, obecného vzorce II, R8 je methyl nebo methoxy.
8. Sloučenina obecného vzorec III kde X je NH, 0 nebo -N(CH3);
R15 je -O-benzyl, -CF3, vodík, halogen, -OC^-Cg alkyl, fenyl, - O - (CH2) m-pyridyl nebo - Cx - Cg alkyl ;
m je 0 až 3; a
R16 je fenyl, vodík, nebo Cx-Cg alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
77 777/'
-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
9 9 99 ·· · · ·
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-pyridin-2-ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[3-methyl-benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(dimethylamino-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-hydroxy-2-fenyl-ethyl-karbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlor-fenyl)-ethyl-karbamoyl]-methyl}-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-3-ylmethylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H -imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[1-(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-ethyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{(4-methyl-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-chlor-benzyl)-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[2-pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; a ·· ·· • · · · <1 • · « • · · ·
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{isobutyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny.
• 9 • · • ·
9. Sloučenina obecného vzorce
IV
IV halogen, Cj^-Cg alkyl, -O-C^-Cg :H2)m_Pyridir1' kde
X je NH, 0, nebo N(CH3);
R14 15 je -0-benzyl, -CF3, vodík, alkyl, fenyl nebo -0-(C R16 a R16' jsou C-^-Cg alkyl; m je O až 3; a
R^x je vodík nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a prekurzory léčiv.
9 4 4444 4 »949 4« <1
10. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
11. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 5.
12. Farmaceuticky přijatelný prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 6.
13. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
14. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen • · restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
15. Způsob léčení nebo prevence restenózy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má restenózu nebo je ohrožen restenózou, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
16. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
17. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
18. Způsob léčení rakoviny, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má rakovinu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
19. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-(fenethyl- karbamoylmethyl) -karbamoyl] -2- (3H-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;
Benzylester (S) -[1-[[2-benzyloxy-ethylkarbamoyl] -methyl]-[4-chlorbenzyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl] - 2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[(4-benzyloxy-benzyl)-[(2,2-difenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl]-2-(lH-imidazol-4-yl) • ·
-yl)-ethyl] karbamové kyseliny;
(S)-2-(3-Benzyl-3-methyl-ureido)-N-(4-benzyloxy-henzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-N-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl) -1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny; a
Benzylester (S)-[1-{cyklohexylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]-karbamové kyseliny.
20. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že rakovinou je rakovina plic, rakovina tlustého střeva, rakovina prsu, rakovina štítné žlázy nebo rakovina močovinového měchýře.
21. Sloučenina, kterou je
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny.
22. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{bifenyl-4-ylmethyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(S)-(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(R)-(1-methyl-2-fenyl)-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(1H-imidazol-4-yl)-l-{(4-methyl-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}95
-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-chlorfenyl)-2-fenyl-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-ethyl-2-fenylbutylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(2-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{ [2-(2-chlor-fenyl)-propylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methoxy-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-{2-(lH-imidazol-4-yl)-l-[[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-(4-trifluormethyl-benzyl)-karbamoyl]-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-benzyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-methyl-2-fenyl-propyl-karbamoyl)methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(4-methoxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-kyano-2-ťenyl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-492 » · · · · I · · • · ··
23. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-fluor-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-((4-benzyloxy-benzyl)-{[2-(2-brom-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-karbamoyl)-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-2-pyridin-2-yl-ethylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2 -(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{(4-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-3-(lH-imidazol-4-yl)-2-(3-fenyl-propionylamino)-N-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
• ·
Benzylester (S)-[1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-fenyl- propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [1-{(4-fluor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl -propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-{benzyl-[(2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl] -karbamové kyseliny;
(S) -N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-3- (1H-imidazol-4-yl) -N- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -propionamid;
(S)-N-(4-Benzyloxy-benzyl)-2-(3-benzyl-ureido)-3-3-(1H-imidazol-4-yl)-N- [ (2-fenyl-butylkarbamoyl)-methyl]-propionamid;
Benzylester (S)-[1-{(4-brom-benzyl)-[(2-fenyl- propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [l-{(3-chlor-benzyl)-[(2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (lH-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-chlor-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl -propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1H-imidazol-4-yl) -ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- (2- (lH-imidazol-4-yl)-l-{(3-methoxy-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2- (lH-imidazol-4-yl)-1-{naftalen-1ylmethyl- [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-1-{[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-pyridin-3ylmethyl-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(lH-imidazol-4-yl)-l-{(2-methyl-benzyl) - [ (2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-ethyl) -karbamové kyseliny;
24. Sloučeniny, kterými jsou
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-fenyl-pentylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{[2-(4-benzyloxy-fenyl)-ethyl]-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-(2-(3H-imidazol-4-yl)-1-{[2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl]-[ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-ethyl)-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[1-[{[2-(2-amino-fenyl)-ethylkarbamoyl]-methyl}-(4-benzyloxy-benzyl)-karbamoyl]-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-methyl-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)-[l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Benzylester (S)- [l-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2- fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (1-methyl-1H- imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Furan-2-ylmethyl ester (S)- [1-{(4-benzyloxy-benzyl)- [ (2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl) -methyl] -karbamoyl}-2- (3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Thiofen-2-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
Pyridin-3-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)-[(2-methyl-2-fenyl-propylkarbamoyl)-methyl]-karbamoyl}-2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-karbamové kyseliny;
1H-Imidazol-4-ylmethyl ester (S)-[1-{(4-benzyloxy-benzyl)0· 0· 0 00 00 00 • ·· · · 0 · 0 · 00 0
25. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t i m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny
26. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t í m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
27. Způsob léčení virální infekce, vyznačuj ící se t í m, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má virální infekci, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
28. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
29. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 5.
30. Způsob léčení psoriázy, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podání pacientovi, který má psoriázu, terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 6.
CZ983764A 1996-05-22 1997-04-29 Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy CZ376498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1611096P 1996-05-22 1996-05-22
US3366296P 1996-12-17 1996-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ376498A3 true CZ376498A3 (cs) 1999-02-17

Family

ID=26688183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983764A CZ376498A3 (cs) 1996-05-22 1997-04-29 Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0938494A1 (cs)
JP (1) JP2000511527A (cs)
CN (1) CN1219174A (cs)
AU (1) AU728477B2 (cs)
BG (1) BG102936A (cs)
BR (1) BR9709354A (cs)
CA (1) CA2253934A1 (cs)
CO (1) CO4960642A1 (cs)
CZ (1) CZ376498A3 (cs)
EA (1) EA199801031A1 (cs)
EE (1) EE9800408A (cs)
GE (1) GEP20012500B (cs)
IL (1) IL126833A0 (cs)
NO (1) NO985405L (cs)
NZ (1) NZ332712A (cs)
PL (1) PL330120A1 (cs)
SK (1) SK161098A3 (cs)
WO (1) WO1997044350A1 (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000504014A (ja) * 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
US5981562A (en) * 1996-01-30 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6028201A (en) * 1996-01-30 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6090948A (en) * 1996-01-30 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6300501B1 (en) 1996-05-22 2001-10-09 Warner-Lambert Company Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
US6737410B1 (en) 1997-04-11 2004-05-18 Warner-Lambert Company Inhibitors of protein farnesyl transferase
WO1998046625A1 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Warner-Lambert Company Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
DK1076663T3 (da) * 1998-04-27 2004-06-01 Warner Lambert Co Funktionaliserede alkyl- og alkenylsidekædederivater af glycinamider som farnesyltransferaseinhibitorer
US6284755B1 (en) 1998-12-08 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316436B1 (en) 1998-12-08 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6632818B2 (en) 2000-01-12 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2002188646A (ja) * 2000-12-20 2002-07-05 Nsk Ltd 転がり軸受及び軸受装置
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20070275956A1 (en) * 2003-10-14 2007-11-29 Lohray Braj B Novel Heterocyclic Compounds
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008084261A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
CN101754965B (zh) 2007-05-21 2014-03-19 诺华股份有限公司 Csf-1r抑制剂、组合物及使用方法
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
NZ599343A (en) 2009-10-14 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2011227643A1 (en) 2010-03-16 2012-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP2601293B1 (en) 2010-08-02 2017-12-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
MX373639B (es) 2012-12-20 2020-05-04 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN107427521B (zh) 2015-03-27 2021-08-03 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
KR102702926B1 (ko) 2017-04-13 2024-09-06 사이로파 비.브이. 항-sirp 알파 항체
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
AU2019295632B2 (en) 2018-06-25 2025-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
MX2021001486A (es) 2018-08-07 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores prmt5.
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020140098A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
AU2024228641A1 (en) 2023-03-02 2025-07-24 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0725650A4 (en) * 1993-09-30 1999-02-03 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
NZ275691A (en) * 1993-11-05 1998-03-25 Warner Lambert Co Di and tripeptides and compositions thereof which inhibit farnesyl transferase
US5571792A (en) * 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase

Also Published As

Publication number Publication date
NO985405D0 (no) 1998-11-20
CO4960642A1 (es) 2000-09-25
SK161098A3 (en) 2000-06-12
NO985405L (no) 1999-01-19
AU2805897A (en) 1997-12-09
EE9800408A (et) 1999-06-15
JP2000511527A (ja) 2000-09-05
BR9709354A (pt) 1999-08-10
AU728477B2 (en) 2001-01-11
CA2253934A1 (en) 1997-11-27
GEP20012500B (en) 2001-07-25
EA199801031A1 (ru) 1999-06-24
EP0938494A1 (en) 1999-09-01
WO1997044350A1 (en) 1997-11-27
IL126833A0 (en) 1999-08-17
CN1219174A (zh) 1999-06-09
PL330120A1 (en) 1999-04-26
BG102936A (bg) 1999-09-30
NZ332712A (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ376498A3 (cs) Inhibitory proteinové farnesyl fransferázy
US6300501B1 (en) Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase
EP1076663B1 (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
US6265382B1 (en) Dipeptide inhibitors of protein farnesyltransferase
AU758891B2 (en) Combinations of protein farnesyltransferase and HMG CoA reductase inhibitors and their use to treat cancer
AU721786B2 (en) Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase
US6737410B1 (en) Inhibitors of protein farnesyl transferase
MXPA00009613A (en) Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors
KR20000015892A (ko) 단백질 파르네실 트랜스퍼라제의 억제제
MXPA99001592A (es) Inhibidores cicloalquilo de proteina farnesiltransferasa
HUP9903221A2 (hu) A protein farneliz transzferáz enzimet gátló vegyületek
CZ20004073A3 (cs) Kombinace proteinové farnesyl transferázy a inhibitorů HMG CoA reduktázy a jejich použití při léčbě rakoviny
MXPA00011113A (en) Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic