JPH0219363A - イミダゾリジン誘導体 - Google Patents
イミダゾリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
星呈上二亘J皇互
この発明は新規PAF (血小板活性化因子)拮抗薬で
あるイミダゾリジン化合物(I>およびその塩に関する
。
あるイミダゾリジン化合物(I>およびその塩に関する
。
さらに詳細には、この発明はイミダゾリジン誘導体くり
またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物、お
よび新規イミダゾリジン誘導体(I)およびその塩、な
らびにその製造法に関する。
またはその塩を有効成分として含有する医薬組成物、お
よび新規イミダゾリジン誘導体(I)およびその塩、な
らびにその製造法に関する。
来の および 明が 決しようとする従来から、PA
F拮抗剤としては種々の化合物が知られているが、この
発明はさらに優れたPAF拮抗剤の開発を企図してなき
れたものである。
F拮抗剤としては種々の化合物が知られているが、この
発明はさらに優れたPAF拮抗剤の開発を企図してなき
れたものである。
明の 成及び 果
この発明のイミダゾリジン誘導体は下記の一般式(,1
)で示すことができる。
)で示すことができる。
[式中、R1は水素、または適当な置換基を有していて
もよい(低級)アルキル基; R2は低級アルキル基、低級アルキルチオ(低級)アル
キル基またはトリ(低級)アルコキシアリール基; R3はベンジル基および R4は低級アルキル基またはアル(低級)アルキル基を
意味するか:または Rは水素、フェニル(C2−06)アルキル基、ナフチ
ル(低級)アルキル基、アリール基、ジフェニル(低級
)アルキル基、低級アルキル基を有するインドリル(低
級)アルキル基、またはオキソ基および低級アルキル基
を有するジヒドロインドリル(低級)アルキル基および R4は水素または低級アルキル基を意味する。
もよい(低級)アルキル基; R2は低級アルキル基、低級アルキルチオ(低級)アル
キル基またはトリ(低級)アルコキシアリール基; R3はベンジル基および R4は低級アルキル基またはアル(低級)アルキル基を
意味するか:または Rは水素、フェニル(C2−06)アルキル基、ナフチ
ル(低級)アルキル基、アリール基、ジフェニル(低級
)アルキル基、低級アルキル基を有するインドリル(低
級)アルキル基、またはオキソ基および低級アルキル基
を有するジヒドロインドリル(低級)アルキル基および R4は水素または低級アルキル基を意味する。
ただしRおよびR4が水素を意味する場合にはR1は適
当な置換基を有していてもよい(低級)アルキル基を意
味する] イミダゾリジン誘導体(I)およびその塩は新規化合物
であり、下記の製造法で製造することができる。
当な置換基を有していてもよい(低級)アルキル基を意
味する] イミダゾリジン誘導体(I)およびその塩は新規化合物
であり、下記の製造法で製造することができる。
聚産羞ユ
(It)
またはその塩
臀】l(互
り
(Ia)
またはその塩
(J)
またはその塩
(Ia)
またはその塩
(Ia)
またはその塩
り
(Ib)
またはその塩
またはその塩
製is組Δ
す
(Ia)
またはその塩
またはその塩
[式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ前と同
じ意味、Xlはハロゲン、X2はハロゲン、R1は適当
な置換基を有していてもよい(低級)ルボキシ基、x3
はハロゲン、−芯−0−R6はエステル化されたカルボ
キシ基をそれぞれ意味する]また、原料化合物(IF)
は下記製造法で製造することができる。
じ意味、Xlはハロゲン、X2はハロゲン、R1は適当
な置換基を有していてもよい(低級)ルボキシ基、x3
はハロゲン、−芯−0−R6はエステル化されたカルボ
キシ基をそれぞれ意味する]また、原料化合物(IF)
は下記製造法で製造することができる。
(II)
またはその塩
[式中、R3およびR4はそれぞれ前と同じ意味、Mは
アルカリ金属を意味する] この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
アルカリ金属を意味する] この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
目的化合物(I)の好適な塩としては慣用の無毒性塩で
あり、たとえばアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩
、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩)、アンモニウム塩などの
無機塩基との塩;たとえば有機アミン塩(たとえばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩
など)などの有機塩基との塩;無機酸付加塩(たとえば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有
機カルボン酸あるいはスルホン酸付加塩(たとえば、ギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩など);アミノ酸(たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩などの塩基
との塩または酸付加塩が挙げられる。
あり、たとえばアルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩
、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩)、アンモニウム塩などの
無機塩基との塩;たとえば有機アミン塩(たとえばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン塩
など)などの有機塩基との塩;無機酸付加塩(たとえば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有
機カルボン酸あるいはスルホン酸付加塩(たとえば、ギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩など);アミノ酸(たとえば
アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩などの塩基
との塩または酸付加塩が挙げられる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子1〜6個
を意味するものとする。
を意味するものとする。
好適な「低級アルキル基」、ならびにr低級アルキルチ
オ(低級)アルキル基」、「アル(低級)アルキル基」
、「ナフチル(低級)アルキル基4、「ジフェニル(低
級)アルキル基J%’インドリル(低級)アルキル基」
および「ジヒドロインドリル(低級)アルキル基」にお
ける好適なr低級アルキル基」としてはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
オ(低級)アルキル基」、「アル(低級)アルキル基」
、「ナフチル(低級)アルキル基4、「ジフェニル(低
級)アルキル基J%’インドリル(低級)アルキル基」
および「ジヒドロインドリル(低級)アルキル基」にお
ける好適なr低級アルキル基」としてはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「フェニル(C2−06)アルキル基」における好適な
rc2−c6アルキル基」としてはエチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が挙げられる。
rc2−c6アルキル基」としてはエチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよい(低級)アルキル基
」における好適なr置換基jとしては、例えばフェニル
、ナフチル等のアリール基、ヒドロキシ基、例えばホル
ミル、アセチノν、プロピオニル、ブチリル等の低級ア
ルカノイル基、カルボキシ基、下記に示した様な保護さ
れたカルボキシ基等が挙げられる。
」における好適なr置換基jとしては、例えばフェニル
、ナフチル等のアリール基、ヒドロキシ基、例えばホル
ミル、アセチノν、プロピオニル、ブチリル等の低級ア
ルカノイル基、カルボキシ基、下記に示した様な保護さ
れたカルボキシ基等が挙げられる。
好適なr保護されたカルボキシ基、としては、エステル
化されたカルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化さ
れたカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、適
当な置換基を有していてもよい例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等
の低級アリールエステル呟その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、1−
アセトキシエチルエステル、1−プロピオニルオキシエ
チルエステル、2−プロピオニルオキシエチルエステノ
呟ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ〈低級)アルキルエステル、例えば2−メシ
ルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)
アルキルエステルまたは例えば2−ヨードエチルエステ
ノ呟トリクロロメチルエステル、2,2.2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ(またはジまたはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル;例えばビニルエステノ呟ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル:例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル;例えばベンジルエステル、4−メトキシベン
ジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ノ呟 ビス(メトキシフェニル)メチルエステ4,3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基を有していてもよいアル(低級)アルキルエステル;
例えばフェニルエステル、4−クロロフェニルエステル
、トリルエステル、4−g三級プチルブエニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル等のようなものが挙げられる。
化されたカルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化さ
れたカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、適
当な置換基を有していてもよい例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等
の低級アリールエステル呟その例として、例えばアセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、1−
アセトキシエチルエステル、1−プロピオニルオキシエ
チルエステル、2−プロピオニルオキシエチルエステノ
呟ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ〈低級)アルキルエステル、例えば2−メシ
ルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)
アルキルエステルまたは例えば2−ヨードエチルエステ
ノ呟トリクロロメチルエステル、2,2.2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ(またはジまたはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル;例えばビニルエステノ呟ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル:例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル;例えばベンジルエステル、4−メトキシベン
ジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ノ呟 ビス(メトキシフェニル)メチルエステ4,3.
4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3
,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基を有していてもよいアル(低級)アルキルエステル;
例えばフェニルエステル、4−クロロフェニルエステル
、トリルエステル、4−g三級プチルブエニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル等のようなものが挙げられる。
好適な1アリール基」、ならびに1トリ(低級)アルフ
キジアリール基」および1アル(低級)アルキル基」に
おける好適な1アリール基」としてはフェニル、ナフテ
ル等が挙げられる。
キジアリール基」および1アル(低級)アルキル基」に
おける好適な1アリール基」としてはフェニル、ナフテ
ル等が挙げられる。
「トリ(低級)アルコキシアリール基」における好適な
1低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
が挙げられる。
1低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
が挙げられる。
好適な1ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およ
び沃素が挙げられる。
び沃素が挙げられる。
好適な1エステル化されたカルボキシ基、としては、前
に例示されたものが挙げられる。
に例示されたものが挙げられる。
好適なrアルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウ
ム等が挙げられる。
ム等が挙げられる。
次に、目的物の製造法および原料の製造法を説明する。
11羞ユ
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(I)またはそ
の塩を化合物(m)またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
の塩を化合物(m)またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
この反応は、後記実施例1(1)と同じまたは同様の反
応条件で行うことができる。
応条件で行うことができる。
k皿益ユ
化合物(!b)またはその塩は、化合物(Ia)または
その塩を化合物(EV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
その塩を化合物(EV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
この反応は、後記実施例2(1)と同じまたは同様の反
応条件で行うことができる。
応条件で行うことができる。
11迭1
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(V)またはそ
の塩を化合物(VI)またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
の塩を化合物(VI)またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
この反応は、後記実施例5(1)と同じまたは同様の反
応条件で行うことができる。
応条件で行うことができる。
1盟羞1
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(■〉またはそ
の塩を化合物(■)と反応させることにより製造するこ
とができる。
の塩を化合物(■)と反応させることにより製造するこ
とができる。
この反応は、後記実施例6(1)と同じまたは同様の反
応条件で行うことができる。
応条件で行うことができる。
製造法A
化合物(n)またはその塩は、化合物(IX)またはそ
の塩を化合物(X)および(XI)と反応させることに
より製造することができる。
の塩を化合物(X)および(XI)と反応させることに
より製造することができる。
この反応は、後記製造例2(1)と同じまたは同様の方
法で行うことができる。
法で行うことができる。
目的化合物(1)および医薬として許容されるその塩は
PAFの拮抗薬であり、従って例えば喘息等のアレルギ
ー性症状、血栓症等のようなPAFに起因する疾患の予
防薬および治療薬として有用である。
PAFの拮抗薬であり、従って例えば喘息等のアレルギ
ー性症状、血栓症等のようなPAFに起因する疾患の予
防薬および治療薬として有用である。
PAFに対する化合物(I)の拮抗作用を示すために下
記試験を行った。
記試験を行った。
区!](血小板凝集阻止作用)
ス盈羞
家兎(日本白色在来種、雄性、2.5〜3kg)の頚動
脈に挿入したポリエチレン・カニユーレヨリ採血し、血
液の几の量3.8%クエン酸ナトリウム水溶液と混和す
る。血液を室温にて、150gで10分間遠心し、多血
小板血漿(PRP)を調整する0次いで1000gで2
0分間遠心して乏血小板血漿(PPP)を得る。得られ
たPPPにより、PRPを希釈して血小板数を50万個
/mm3にする。 PAFにより誘発された血小板凝集
はNK)Cへマトレーサ(二元バイオサイエンス社製)
を用いボーンとクロス(BornトCross) [ジ
ャーナル・オプ拳フイジオロジ=(Journal o
f physiology)168178〜188(1
963) ]の方法により、透過度の変化について測定
した。
脈に挿入したポリエチレン・カニユーレヨリ採血し、血
液の几の量3.8%クエン酸ナトリウム水溶液と混和す
る。血液を室温にて、150gで10分間遠心し、多血
小板血漿(PRP)を調整する0次いで1000gで2
0分間遠心して乏血小板血漿(PPP)を得る。得られ
たPPPにより、PRPを希釈して血小板数を50万個
/mm3にする。 PAFにより誘発された血小板凝集
はNK)Cへマトレーサ(二元バイオサイエンス社製)
を用いボーンとクロス(BornトCross) [ジ
ャーナル・オプ拳フイジオロジ=(Journal o
f physiology)168178〜188(1
963) ]の方法により、透過度の変化について測定
した。
試験化合物の活性はIC5o値(血小板凝集を50%抑
制するのに必要な試験化合物濃度)として表示した。な
お、反応液中のPAF最終濃度は20nHにした。
制するのに必要な試験化合物濃度)として表示した。な
お、反応液中のPAF最終濃度は20nHにした。
茎ju「虹強
(SR)−3−ブチル−5−[(IR)−1−(1−メ
チルインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー
2.4−ジオン 暮象呈l lCs□: t、tx/IIQ 医薬として許容される担体と混合した化合物(I)また
は医薬として許容されるその塩は、カプセル、錠剤、顆
粒、粉剤、口内錠、舌下錠、および溶液のような医薬組
成物の形として、人を含む哺乳動物に経口投与または非
経口投与すればよい。
チルインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー
2.4−ジオン 暮象呈l lCs□: t、tx/IIQ 医薬として許容される担体と混合した化合物(I)また
は医薬として許容されるその塩は、カプセル、錠剤、顆
粒、粉剤、口内錠、舌下錠、および溶液のような医薬組
成物の形として、人を含む哺乳動物に経口投与または非
経口投与すればよい。
医薬として許容される担体としては、例えば蔗糖、でん
粉、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ボップロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉
等の結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルでん粉、グリコール−でん粉ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カル
シウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤
、例えばクエン酸、メントール、グリチルリチンのアン
モニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等の芳香剤、安息
香酸ナト1/ウム、酸性亜硫酸ナトリウム、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤、例えば界面活性剤等の分散剤、例えば水の
ような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリ
コ−を、白灯油等のベースワックスのような医薬用に常
用される種々の有機担体物質または無機担体物質が挙げ
られる。
粉、マンニット、ソルビット、乳糖、ぶどう糖、セルロ
ース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦
形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ボップロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉
等の結合剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルでん粉、グリコール−でん粉ナトリウム
、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カル
シウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤
、例えばクエン酸、メントール、グリチルリチンのアン
モニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等の芳香剤、安息
香酸ナト1/ウム、酸性亜硫酸ナトリウム、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤、例えば界面活性剤等の分散剤、例えば水の
ような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチレングリ
コ−を、白灯油等のベースワックスのような医薬用に常
用される種々の有機担体物質または無機担体物質が挙げ
られる。
目的化合物の投与量は疾患の種類、患者の体重および/
または年齢のような種々の要因、さらには投与経路の種
類によっても変化する。
または年齢のような種々の要因、さらには投与経路の種
類によっても変化する。
化合物(1)の投与量は通常1日当り1mg〜1g1好
ましくは1日当り1001g〜500mgの投与範囲か
ら選択される。
ましくは1日当り1001g〜500mgの投与範囲か
ら選択される。
上記1日当りの総投与量は1日当り6〜12時間の間隔
で患者に分割投与してもよい。
で患者に分割投与してもよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。
豐ILL
N−第三級ブトキシカルボニル−α−フェニルグリシン
(12g)および3.4.5−トリメトキシアニリン(
8,75g)のアセトニトリル(2001)中部合物に
ジシクロへキシルカルボジイミド(11,8g )を水
冷下に加え、15分間攪拌後沈殿物を濾去する。濾液を
減圧下濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸(100111
ffi )に溶解し室温で15分間攪拌する。減圧下に
トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を水に溶解し、炭酸水
素ナトリウムでpH8にmviし酢酸エチルで抽出する
。抽出液を減圧下に濃縮してN−(α−フェニルグリシ
ル)−3,4,5−トリメトキシアニリン(to、sg
)を得る。
(12g)および3.4.5−トリメトキシアニリン(
8,75g)のアセトニトリル(2001)中部合物に
ジシクロへキシルカルボジイミド(11,8g )を水
冷下に加え、15分間攪拌後沈殿物を濾去する。濾液を
減圧下濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸(100111
ffi )に溶解し室温で15分間攪拌する。減圧下に
トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を水に溶解し、炭酸水
素ナトリウムでpH8にmviし酢酸エチルで抽出する
。抽出液を減圧下に濃縮してN−(α−フェニルグリシ
ル)−3,4,5−トリメトキシアニリン(to、sg
)を得る。
1盟亘1
(1) ジベンジル−ケトン(5g)、シアン化カノウ
ム(3,1g)および炭酸アンモニウム< 11.4g
)をエタノール(501Q )と水(5011Q )の
混液に加え、60℃にて8時間攪拌する。濃塩酸(81
Q)を滴下した後析出物を濾取し、水洗した後風乾して
、5.5−ジベンジルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(6,12g)を白色粉末として得る。
ム(3,1g)および炭酸アンモニウム< 11.4g
)をエタノール(501Q )と水(5011Q )の
混液に加え、60℃にて8時間攪拌する。濃塩酸(81
Q)を滴下した後析出物を濾取し、水洗した後風乾して
、5.5−ジベンジルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(6,12g)を白色粉末として得る。
IR(スジシール) : 3300. 3200.
1755. 1720゜1700 ca+−1 製造例2(1)と同様にして下記化合物を得る。
1755. 1720゜1700 ca+−1 製造例2(1)と同様にして下記化合物を得る。
(2)5−(1−フェニルエチル)イミダゾリジン−2
,4−ジオン IR(スジB−ル) : 3260. 3150.
1760. 1700 am−’(3)5−ベンズ
ヒドリル−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジ1−ル) ’ 3350. 1770.
1720 am−1(4)5−ベンジル−5−エチ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジそ−ル) 7 3200. 1750.
1700 am″″1衷1LL (1)5−(1−フェニルエチル)イミダゾリジン−2
,4−ジオン(0,34g)、炭酸カリウム(1,1g
)、臭化ブチル(0,46g)をN、N−ジメチルホル
ムアミド(5−)に加え、70℃で1時間攪拌する。溶
媒を減圧留去後酢酸エチルと水の混液を加える。有機層
を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残
渣をヘキサンにて粉末化し、3−ブチル−3−(1−フ
ェニルエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0,
17g)を白色粉末として得る。
,4−ジオン IR(スジB−ル) : 3260. 3150.
1760. 1700 am−’(3)5−ベンズ
ヒドリル−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジ1−ル) ’ 3350. 1770.
1720 am−1(4)5−ベンジル−5−エチ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジそ−ル) 7 3200. 1750.
1700 am″″1衷1LL (1)5−(1−フェニルエチル)イミダゾリジン−2
,4−ジオン(0,34g)、炭酸カリウム(1,1g
)、臭化ブチル(0,46g)をN、N−ジメチルホル
ムアミド(5−)に加え、70℃で1時間攪拌する。溶
媒を減圧留去後酢酸エチルと水の混液を加える。有機層
を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残
渣をヘキサンにて粉末化し、3−ブチル−3−(1−フ
ェニルエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(0,
17g)を白色粉末として得る。
mp : 128−130℃
IR(スジ9−ル) ’ 3275. 1760.
1700 cm””実施例1(1)と同様にして下
記化合物を得る。
1700 cm””実施例1(1)と同様にして下
記化合物を得る。
(2)3−ブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(3
)3−−/チルー5−エチルー5−ベンジルイミダゾリ
ジン−2,4−ジオン mp : 82−83℃ IR(スジー−ル) ’ 3250. 1760.
1695 am−1(4)3−(2−メチルチオエ
チル)−5−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−
2,4−ジオン lIp : 153−155℃ IR(スジ昏−ル) : 3225. 1770.
1720 am−1(5)3−ブチル−3−(1−
ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 11g−120℃ IR(スジミール) ’ 3220. 1765.
1715 cm−1(6)3−ブチル−5,5−ジ
ベンジルイミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 153−154℃ IR(スジ3−ル) ’ 3325. 1755.
1710 am’(7)3−フ?ルー5−ベンズヒ
ドリルー5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 141−142℃ LR(Xジ5−L) i 3330. 1775.
1700 cm−1東農贋1 〈1)3−ブチル−3−(1−ナフチルメチル)イミダ
ゾリジン−2,4−ジオン(0,10g)とカリウム第
三級ブトキシド(45mg)を室温でN、N−ジメチル
ホルムアミド(31d)に溶解し、臭化ブチルを加えた
後60℃で10分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、
シリカゲルプレート(酢酸エチル:ヘキサン−1:4)
で精製し、1.3−ジブデル−3−(1−ナフチルメチ
ル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(90mg)を白
色粉末として得る。
)3−−/チルー5−エチルー5−ベンジルイミダゾリ
ジン−2,4−ジオン mp : 82−83℃ IR(スジー−ル) ’ 3250. 1760.
1695 am−1(4)3−(2−メチルチオエ
チル)−5−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−
2,4−ジオン lIp : 153−155℃ IR(スジ昏−ル) : 3225. 1770.
1720 am−1(5)3−ブチル−3−(1−
ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 11g−120℃ IR(スジミール) ’ 3220. 1765.
1715 cm−1(6)3−ブチル−5,5−ジ
ベンジルイミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 153−154℃ IR(スジ3−ル) ’ 3325. 1755.
1710 am’(7)3−フ?ルー5−ベンズヒ
ドリルー5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン mp : 141−142℃ LR(Xジ5−L) i 3330. 1775.
1700 cm−1東農贋1 〈1)3−ブチル−3−(1−ナフチルメチル)イミダ
ゾリジン−2,4−ジオン(0,10g)とカリウム第
三級ブトキシド(45mg)を室温でN、N−ジメチル
ホルムアミド(31d)に溶解し、臭化ブチルを加えた
後60℃で10分間攪拌する。溶媒を減圧下に留去し、
シリカゲルプレート(酢酸エチル:ヘキサン−1:4)
で精製し、1.3−ジブデル−3−(1−ナフチルメチ
ル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(90mg)を白
色粉末として得る。
mp : 57℃
IR(スジ澱−ル) ! 1760. 1700
cm−”実施例2(1)と同様にして下記化合物を得
る。
cm−”実施例2(1)と同様にして下記化合物を得
る。
(2) 1−エトキシカルボニルメチル−3−ブチル
−3−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4
−ジオン IR(スジルール) : 1760. 1705
cob−1(3)1−アセトニル−3−ブチル−3−
(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオ
ンmp : 120−122℃ IR(ニート) + 1760. 1705 a
m−”(4)1−イソプロピル−3−ブチル−5−[(
1−メチルインドール−3−イル)メチル]イミダゾリ
ジンー2.4−ジオン IR(ニート) : 1760. 1700
am−1(5) 1−エトキシカルボニルメチル−3
−ブチル−3−r(1−メチルインドール−3−イル)
メチル]イミダゾリジンー2.4−ジオンmp i 7
7℃ IR(Xジm−4) : 1760. 1745.
1705 cm−1(6)1−(1−ナフチルメチ
ル)−3−ブチル−5−[(1−メチルインドール−3
−イル)メチル]イミダゾリジンー2.4−ジオン IR(ニー)) : 1760. 1700
am−’(7)1−メチル−3−ブチル−5−[(1−
メチルインドール−3−イル)メチル]イミダゾリジン
ー2.4−ジオン IR(ニート) : 1760. 1700
cm−1(8)1−(1−ナフチルメチル)−3−ブチ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(ニー)) 7 1770. 1710
am″″1(9)1−アセトニル−3−ブチル−5−[
(1−メチルインドール−3−イル)メチルコイミダゾ
リジンー2.4−ジオン IR(ニート) : L770. 1740.
1710 am−’mユ 3−ブチル−3−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジ
ン−2,4−ジオン(0,1g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(5m)溶液G:、油(0,02g)中60
%水素化ナトリウム、およびヨウ化メチル(0,15g
)を順次加え室温で30分間攪拌後抜水抽出し、分取用
薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル−
3:1)で精製して1.5−ジメチル−3−ブチル−3
−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジ
オン(0,027g )を得る。
−3−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4
−ジオン IR(スジルール) : 1760. 1705
cob−1(3)1−アセトニル−3−ブチル−3−
(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオ
ンmp : 120−122℃ IR(ニート) + 1760. 1705 a
m−”(4)1−イソプロピル−3−ブチル−5−[(
1−メチルインドール−3−イル)メチル]イミダゾリ
ジンー2.4−ジオン IR(ニート) : 1760. 1700
am−1(5) 1−エトキシカルボニルメチル−3
−ブチル−3−r(1−メチルインドール−3−イル)
メチル]イミダゾリジンー2.4−ジオンmp i 7
7℃ IR(Xジm−4) : 1760. 1745.
1705 cm−1(6)1−(1−ナフチルメチ
ル)−3−ブチル−5−[(1−メチルインドール−3
−イル)メチル]イミダゾリジンー2.4−ジオン IR(ニー)) : 1760. 1700
am−’(7)1−メチル−3−ブチル−5−[(1−
メチルインドール−3−イル)メチル]イミダゾリジン
ー2.4−ジオン IR(ニート) : 1760. 1700
cm−1(8)1−(1−ナフチルメチル)−3−ブチ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン IR(ニー)) 7 1770. 1710
am″″1(9)1−アセトニル−3−ブチル−5−[
(1−メチルインドール−3−イル)メチルコイミダゾ
リジンー2.4−ジオン IR(ニート) : L770. 1740.
1710 am−’mユ 3−ブチル−3−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジ
ン−2,4−ジオン(0,1g)のN、N−ジメチルホ
ルムアミド(5m)溶液G:、油(0,02g)中60
%水素化ナトリウム、およびヨウ化メチル(0,15g
)を順次加え室温で30分間攪拌後抜水抽出し、分取用
薄層クロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル−
3:1)で精製して1.5−ジメチル−3−ブチル−3
−(1−ナフチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジ
オン(0,027g )を得る。
叉11」−
(5R)−3−ブチル−3−4(IR)−1−(1−メ
チルインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー
2.4−ジオン(Q、Lg)の水(3ffI11)、ジ
オキサン(3緘)およびホルマリン(0,51)中溶液
を室温で8時間攪拌し、溶媒を除去後残渣をシリカゲル
プレートで精製して(SR)−1−ヒドロキシメチル−
3−ブチル−5−[(IR)−1−(1−メチルインド
ール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー2.4−ジ
オン(0,06g)を得る。
チルインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー
2.4−ジオン(Q、Lg)の水(3ffI11)、ジ
オキサン(3緘)およびホルマリン(0,51)中溶液
を室温で8時間攪拌し、溶媒を除去後残渣をシリカゲル
プレートで精製して(SR)−1−ヒドロキシメチル−
3−ブチル−5−[(IR)−1−(1−メチルインド
ール−3−イル)エチル]イミダゾリジンー2.4−ジ
オン(0,06g)を得る。
mp 780−82℃
IR(Xジm4) ’ 3400. 1760.
1700 am−1x」01旦 (1)(2R,3R)−2−アミノ−5−(1−メチル
インドール−3−イル)酪酸メチルエステルの塩酸塩(
1,76[)のN、N−ジメチルホルムアミド(2〇m
ll )溶液にトリエチルアミン(1,9nlQ)およ
びイソシアン酸ブチル(0,84fflll )を加え
室温で30分間攪拌し28%ナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液を加える。混合物を50℃で2時間攪拌し
、減圧下に濃縮する。残渣を水(20mQ )に溶解し
、濃塩酸でpH2にa整した後酢酸エチル(3〇−)で
抽出する。抽出液を水(10+1111 )で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
1700 am−1x」01旦 (1)(2R,3R)−2−アミノ−5−(1−メチル
インドール−3−イル)酪酸メチルエステルの塩酸塩(
1,76[)のN、N−ジメチルホルムアミド(2〇m
ll )溶液にトリエチルアミン(1,9nlQ)およ
びイソシアン酸ブチル(0,84fflll )を加え
室温で30分間攪拌し28%ナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液を加える。混合物を50℃で2時間攪拌し
、減圧下に濃縮する。残渣を水(20mQ )に溶解し
、濃塩酸でpH2にa整した後酢酸エチル(3〇−)で
抽出する。抽出液を水(10+1111 )で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−(ヘキサン
:酢酸エチル−2:1)で精製して、(5R)−3−ブ
チル−5−[(IR)−1−(1−メチルインドール−
3−イル)エチルコイミダゾリジンー2.4−ジオン(
60mg)を得る。
:酢酸エチル−2:1)で精製して、(5R)−3−ブ
チル−5−[(IR)−1−(1−メチルインドール−
3−イル)エチルコイミダゾリジンー2.4−ジオン(
60mg)を得る。
mp 7118℃
IR(スジ■−ル) : 3250. 1760.
1700 am”1実施例5(1)と同様にして下
記化合物を得る。
1700 am”1実施例5(1)と同様にして下
記化合物を得る。
(2)3−ブチル−5−[(1−メチルインドール−3
−イル)メチルコイミダゾリジンー2.4−ジオン IR(スジ謄−ル) : 3280. 1740
am−1mp : 90−91°C (3)3−’?シル−−(4−クロロフェニルメチル)
イミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジ1−ル) : 3250. 1760.
1710 Cl6−1rIIp : 105℃ 罠轟贋1 (1)クロロギ酸トリクロロメチルエステル(0,91
nQ)をN−(D−フェニルアラニル)ブチルアミン(
1,61g)のトルエン(10戚)溶液に加え1時間還
流し、減圧下に濃縮する。残渣をエーテルで粉末化して
、(5R)−3−ブチル−5−ベンジルイミダゾリジン
−2,4−ジオン(0,39g)を得る。
−イル)メチルコイミダゾリジンー2.4−ジオン IR(スジ謄−ル) : 3280. 1740
am−1mp : 90−91°C (3)3−’?シル−−(4−クロロフェニルメチル)
イミダゾリジン−2,4−ジオン IR(スジ1−ル) : 3250. 1760.
1710 Cl6−1rIIp : 105℃ 罠轟贋1 (1)クロロギ酸トリクロロメチルエステル(0,91
nQ)をN−(D−フェニルアラニル)ブチルアミン(
1,61g)のトルエン(10戚)溶液に加え1時間還
流し、減圧下に濃縮する。残渣をエーテルで粉末化して
、(5R)−3−ブチル−5−ベンジルイミダゾリジン
−2,4−ジオン(0,39g)を得る。
mp 7137〜138℃
IR(スジ昏−ル) : 3300. 1750.
1695 am−’実施例6(1)と同様にして下
記の化合物を得る。
1695 am−’実施例6(1)と同様にして下
記の化合物を得る。
(2)3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−5
−フェニルイミダソリジン−2,4−ジオンIR(スジ
運−ル) : 3350. 1770. 1710
am−’mp : 213〜215℃ 衷1遭1 1−エトキシカルボニルメチル− 5−[(1−メチルインドール−3−イル)メチルコイ
ミダゾリジンー2.4ージオン(50mg)のジオキサ
ン( 1ff1m)溶液を10%水酸化カリウム水溶液
(IIIIQ)に加え、室温で24時間攪拌し、減圧下
に半分の量まで濃縮する.濃縮液を濃塩酸でpH1に!
mal、酢酸エチル( 10ffIQ )で抽出する。
−フェニルイミダソリジン−2,4−ジオンIR(スジ
運−ル) : 3350. 1770. 1710
am−’mp : 213〜215℃ 衷1遭1 1−エトキシカルボニルメチル− 5−[(1−メチルインドール−3−イル)メチルコイ
ミダゾリジンー2.4ージオン(50mg)のジオキサ
ン( 1ff1m)溶液を10%水酸化カリウム水溶液
(IIIIQ)に加え、室温で24時間攪拌し、減圧下
に半分の量まで濃縮する.濃縮液を濃塩酸でpH1に!
mal、酢酸エチル( 10ffIQ )で抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に濃縮する.
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、1−力ル
ボキシメチル−3−ブチル−5−[(1−メチルインド
ール−3−イル)メチル]イミダゾリジンー2.4ージ
オン(15mg)を得る。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、1−力ル
ボキシメチル−3−ブチル−5−[(1−メチルインド
ール−3−イル)メチル]イミダゾリジンー2.4ージ
オン(15mg)を得る。
mpi79−80℃
IR (’XジmーL) : 3450. 1
755. 1710. 1685 am−1衷鳳
贋I N−ブロモスクシンイミド(0.12g)を(5R)−
3−ブチル−[(IR)−1−(1−メチルインドール
−3−イル)エチル]イミダゾリジン−2、4−ジオン
(0.2g)およびピリジン(0.067mQ )のベ
ンゼン(5mQ)中温合物に加え2時間攪拌する.沈殿
物を濾去後渡液を減圧下に濃縮する.残渣を分取用薄層
クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール−10
:1)で精製して、(5R)−3−ブチル−5−[(I
R)−1−(1−メチル−2−才キソー2.3−ジヒド
ロインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジン(1
1.31mg)を得る。
755. 1710. 1685 am−1衷鳳
贋I N−ブロモスクシンイミド(0.12g)を(5R)−
3−ブチル−[(IR)−1−(1−メチルインドール
−3−イル)エチル]イミダゾリジン−2、4−ジオン
(0.2g)およびピリジン(0.067mQ )のベ
ンゼン(5mQ)中温合物に加え2時間攪拌する.沈殿
物を濾去後渡液を減圧下に濃縮する.残渣を分取用薄層
クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール−10
:1)で精製して、(5R)−3−ブチル−5−[(I
R)−1−(1−メチル−2−才キソー2.3−ジヒド
ロインドール−3−イル)エチル]イミダゾリジン(1
1.31mg)を得る。
m9 ’ 165−169℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は水素、または適当な置換基を有してい
てもよい(低級)アルキル基; R^2は低級アルキル基、低級アルキルチオ(低級)ア
ルキル基またはトリ(低級)アルコキシアリール基; R^3はベンジル基および R^4は低級アルキル基またはアル(低級)アルキル基
を意味するか;または R^3は水素、フェニル(C_2−C_6)アルキル基
、ナフチル(低級)アルキル基、アリール基、ジフェニ
ル(低級)アルキル基、低級アルキル基を有するインド
リル(低級)アルキル基、またはオキソ基および低級ア
ルキル基を有するジヒドロインドリル(低級)アルキル
基および R^4は水素または低級アルキル基を意味する。 ただしR^3およびR^4が水素を意味する場合にはR
^1は適当な置換基を有していてもよい(低級)アルキ
ル基を意味する] で示されるイミダゾリジン誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16990088A JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | イミダゾリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16990088A JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | イミダゾリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0219363A true JPH0219363A (ja) | 1990-01-23 |
Family
ID=15895052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16990088A Pending JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | イミダゾリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0219363A (ja) |
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-
1988
- 1988-07-06 JP JP16990088A patent/JPH0219363A/ja active Pending
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