JPS6323174B2

JPS6323174B2 -

Info

Publication number: JPS6323174B2
Application number: JP57185883A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Wada; Masatoshi Kawamori; Hajime Tamaki; Juichi Onoda
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1981-10-22
Filing date: 1982-10-21
Publication date: 1988-05-16
Also published as: JPS63165361A; JPH0231070B2; JPS5877814A; GB2107584A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規抗潰瘍剤に関し、更に詳しくは式で示されるスルホデヒドロアビエチン酸もしくは
その薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてな
る抗潰瘍剤に関する。スルホデヒドロアビエチン酸（化学名：１，
4a−ジメチル−１−カルボキシ−６−スルホ−
７−イソプロピル−１，２，３，４，4a，９，
10，10a−オクタヒドロフエナンスレン）がシユ
ードピマリン酸、ピロアビエチン酸又はデヒドロ
アビエチン酸をスルホン化することにより製造し
うることは知られており（アメリカ特許第
2121032号、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイ．、第60巻、第2340〜2341
頁（1938年）、同第60巻、第2631〜2636頁（1938
年）及び同第63巻、第1838〜1843頁（1941年）、
またスルホデヒドロアビエチン酸のジナトリウム
塩及びｐ−トルイジン塩が前記アビエチン酸を常
法により中和して得られることも知られている。
さらに、アメリカ特許第2121032号にはスルホデ
ヒドロアビエチン酸（）が洗剤として有用であ
ることが開示されている。しかしながら、これら
文献にはスルホデヒドロアビエチン酸又はその塩
を医薬用途に使用することについては何ら記載さ
れておらず、ましてや潰瘍病におけるスルホデヒ
ドロアビエチン酸又はその塩の治療効果について
は現在まで全く知られていない。このような状況下、本発明者らは種々研究を重
ねた結果、スルホデヒドロアビエチン酸（）及
びその塩が種々の潰瘍に対し優れた治療効果を有
し、抗潰瘍剤として有用であることを見い出すに
至つた。すなわち、スルホデヒドロアビエチン酸
及びその塩は優れた抗消化性潰瘍作用を有し、消
化性潰瘍病もしくは胃炎の治療及び／又は予防に
有用な化合物である。例えば、スルホデヒドロア
ビエチン酸（）及びその塩はペプシン分泌、胃
酸分泌、幽門結紮潰瘍、薬物誘起潰瘍及びストレ
ス誘起潰瘍に対し優れた抑制効果を示す。さら
に、スルホデヒドロアビエチン酸（）及びその
塩は胃粘液分泌を増加させることにより胃粘膜の
抵抗性をも高める作用を有している。従つて、本
発明の化合物は胃炎及び急性もしくは慢性消化性
潰瘍（例えば、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍）を含む
種々の胃腸病の治療及び／又は予防にとつて有用
である。また、本発明の化合物は実質的にアルド
ステロン様作用を有しないため、低カリウム血症
のような好ましくない副作用を伴うことなく使用
することができる。例えば、検体化合物をラツト
に経口投与した場合、スルホデヒドロアビエチン
酸・モノナトリウム塩は500又は1000mg／Kgの投
与量でもラツトの尿中のナトリウムとカリウムの
割合を変化させない。さらに、本発明化合物は毒
性が極めて低く、安全性が高い。例えば、スルホ
デヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩の
LD₅₀（50％致死量）をラツト経口投与から求めた
場合、2000mg／Kg以上であつた。本発明に係る抗潰瘍剤として用いるスルホデヒ
ドロアビエチン酸（）は種々の薬理学的に許容
しうる陽イオン形成物質との塩として使用するこ
とができる。このような塩としては、例えばスル
ホデヒドロアビエチン酸（）と、金属、金属ヒ
ドロキシド又はアミンとの塩が挙げられ、前記ア
ミンはアルキルアミン、ジ−アルキルアミン、ト
リアルキルアミン、アルキレンジアミン、シクロ
アルキルアミン、アリールアミン、アラルキルア
ミン、複素環式アミン、α−アミノ酸、ω−アミ
ノ酸、ペプチド又はこれから誘導される第４級ア
ミンの如き第１級、第２級、第３級もしくは第４
級アミンを含むものである。また、これらアルキ
ルアミン、アルキレンジアミン、シクロアルキル
アミン、アリールもしくはアラルキルアミン、複
素環式アミン、アミノ酸などは、水酸基、アルコ
キシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ
基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アル
キル基、グアニジノ基、カルバモイル基、メチル
チオ基、メルカプト基、ジアルキル−スルホニウ
ム基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる置
換基で置換されていてもよく、さらにアミノ酸又
はペプチドは相当する酸アミドもしくはエステル
の形であつてもよい。これらのうち、スルホデヒ
ドロアビエチン酸と金属又は金属ヒドロキシドと
の塩の好ましい例としては、例えばナトリウム、
リチウム又はカリウムの如きアルカリ金属；マグ
ネシウム、カルシウム又はバリウムの如きアルカ
リ土類金属；アルミニウム；アルミニウム・ヒド
ロキシド（このアルミニウム・ヒドロキシドとの
塩はスルホデヒドロアビエチン酸・モノ（アルミ
ニウム・モノヒドロキシド）塩又はスルホデヒド
ロアビエチン酸・ジ（アルミニウム・ジヒドロキ
シド）塩のいずれであつてもよい）などとの塩が
挙げられる。スルホデヒドロアビエチン酸とモ
ノ、ジ又はトリアルキルアミンとの塩の好ましい
例としては、例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンの如
きアルキルアミン；ジメチルアミン、ジエチルア
ミン又はジ−ｎ−プロピルアミンの如きジアルキ
ルアミン；トリメチルアミン又はトリエチルアミ
ンの如きトリアルキルアミン；２−ジメチルアミ
ノエチルアミン又は２−ジエチルアミノエチルア
ミンの如きジアルキルアミノ−アルキルアミン；
２−メトキシエチルアミン又は３−エトキシ−ｎ
−プロピルアミンの如きアルコキシ−アルキルア
ミン；エタノールアミン、３−ヒドロキシ−ｎ−
プロピルアミンの如きヒドロキシ−アルキルアミ
ンなどとの塩が挙げられる。スルホデヒドロアビ
エチン酸とアルキレンジアミンとの塩の好ましい
例としては、例えばエチレンジアミン、トリメチ
レンジアミン、テトラメチレンジアミン、ペンタ
メチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンなど
との塩が挙げられる。スルホデヒドロアビエチン
酸とシクロアルキルアミンとの塩の好ましい例と
しては、例えばシクロプロピルアミン、シクロブ
チルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキ
シルアミンなどとの塩が挙げられる。スルホデヒ
ドロアビエチン酸とアラルキルアミンとの塩の好
ましい例としては、例えばベンジルアミン、フエ
ネチルアミン、４−メトキシフエネチルアミンな
どとの塩が挙げられる。スルホデヒドロアビエチ
ン酸とアリールアミンとの塩の好ましい例として
は、例えばＮ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ
安息香酸エチルエステル、Ｎ−プロリル−ｐ−ア
ミノ安息香酸エチルエステル、Ｎ−ピペコリル−
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステルの如きＮ−ア
シル−ｐ−アミノ安息香酸アルキルエステルなど
との塩が挙げられる。スルホデヒドロアビエチン
酸と複素環式アミンとの塩の好ましい例として
は、例えばモルホリン、ピペラジン、３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−８，８−ジメチル
−１，８−ジアゾニアスピロ〔4.5〕デカン、１
−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フエニル−
２−ピロリドン、ホモシステインチオラクトン、
１−エチル−２−アミノメチル−ピロリジンなど
との塩が挙げられる。また、スルホデヒドロアビ
エチン酸とα−又はω−アミノ酸との塩の好まし
い例としては、一般式

【式】又はNH₂−Ｂ− CH₂COR³（）（但し、R¹は水素原子、アミノ基、グアニジノ
基、カルバモイル基、ジメチルチオニア基、４−
イミダゾリル基、メルカプト基又はメチルチオ基
を表わし、R²は水酸基、アルコキシ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シ
クロアルキルアミノ基又はｐ−アルコキシアニリ
ノ基を表わし、R₃は水酸基又はアルコキシ基を
表わし、Ａは単結合或いは直鎖もしくは分枝状ア
ルキレン基を表わし、Ｂはアリール基で置換され
ていてもよい直鎖アルキレン基を表わす。）で示されるα−又はω−アミノ酸との塩が挙げら
れる。上記α−又はω−アミノ酸の好ましいもの
としては、例えばリジン、オルニチン、アルギニ
ン、アスパラギン、グルタミン、メチオニン、ヒ
スチジン、システインエチルエスチル、アスパラ
ギンエチルエステル、グルタミンエチルエステ
ル、アスパラギンアミド、グルタミンアミド、ア
スパラギンメチルアミド、グルタミンメチルアミ
ド、アスパラギンイソプロピルアミド、グルタミ
ンイソプロピルアミド、アスパラギンオクチルア
ミド、グルタミンオクチルアミド、グルタミンジ
−ｎ−プロピルアミド、アスパラギンシクロヘキ
シルアミド、グルタミンシクロヘキシルアミド、
アスパラギンｐ−メトキシアニリド、グルタミン
ｐ−メトキシアニリド、Ｓ−メチルメチオニン
（即ち、３−（Ｓ，Ｓ−ジメチルチオニア）−α−
アミノ酪酸）、６−アミノカプロン酸、４−アミ
ノ−３−フエニル酪酸メチルエステルなどが挙げ
られる。さらに、スルホデヒドロアビエチン酸と
ペプチドとの塩の好ましい例としては、例えばカ
ルノシン、ホモカルノシン（即ち、Ｎ−γ−アミ
ノブチリル−ヒスチジン）、アンセリン（即ち、
Ｎ−β−アラニル−１−メチルヒスチジン）、バ
レニン（即ち、Ｎ−β−アラニル−２−メチルヒ
スチジン）の如きジペプチドなどとの塩が挙げら
れる。上記の如き種々のスルホデヒドロアビエチン酸
塩のうち、好ましい化合物としては、例えばスル
ホデヒドロアビエチン酸と、アルカリ金属、アル
カリ土類金属及びアルミニウムからなる群より選
ばれる金属；アルミニウム・ヒドロキシド；或い
はアルキル（C_1-5）アミン、ジ−アルキル
（C_1-5）アミン、トリ−アルキル（C_1-5）アミン、
シクロアルキル（C_3-6）アミン、ジ−アルキル
（C_1-5）アミノ−アルキル（C_1-5）アミン、アル
コキシ（C_1-5）−アルキル（C_1-5）アミン、ヒド
ロキシ−アルキル（C_1-5）アミン、アルキレン
（C_2-6）ジアミン、アラルキル（C_7-8）アミン、
Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安息香酸ア
ルキル（C_1-5）エステル、Ｎ−プロリル−ｐ−ア
ミノ安息香酸アルキル（C_1-5）エステル、Ｎ−ピ
ペコリル−ｐ−アミノ安息香酸アルキル（C_1-5）
エステル、モルホリン、ピペラジン、３−（３，
４−ジヒドロキシフエニル）−８，８−ジメチル
−１，８−ジアゾニアスピロ〔4.5〕デカン、１
−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フエニル−
２−ピロリドン及びホモシステインチオラクトン
からなる群より選ばれるアミンとの塩が挙げられ
る。また、スルホデヒドロアビエチン酸とアミン
との塩のうち、前記以外の他の好ましいアミンと
の塩としては、例えば一般式（）において、
R¹がアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、
ジメチルチオニア基、４−イミダゾリル基、メル
カプト基又はメチルチオ基であり、R²が水酸基、
アルコキシ（C_1-5）アミノ基、アルキル基
（C_1-8）アミノ基、ジ−アルキル（C_1-5）アミノ
基、シクロアルキル（C_3-6）アミノ基又はｐ−ア
ルコキシ（C_1-5）アニリノ基であり、Ａが直鎖ア
ルキレン（C_1-5）基であるα−アミノ酸；一般式
（）において、R³が水酸基又はアルコキシ
（C_1-5）基であり、Ｂがフエニル基で置換されて
いてもよいアルキレン（C_1-5）基であるω−アミ
ノ酸；或いはカルノシンとの塩が挙げられる。こ
れら塩のうち、より好ましい塩としては、スルホ
デヒドロアビエチン酸と、リチウム、カリウム、
ナトリウム、マグネシウム、カルシウム及びアル
ミニウムからなる群より選ばれる金属；アルミニ
ウム・ヒドロキシド；或いはアルキル（C_1-5）ア
ミン、シクロアルキル（C_3-6）アミン、ジ−アル
キル（C_1-5）アミノ−アルキル（C_1-5）アミン、
アルコキシ（C_1-5）−アルキル（C_1-5）アミン、
アルキレン（C_2-6）ジアミン、モルホリン、アル
ギニン、グルタミン、アスパラギン、リジン、Ｓ
−メチル−メチオニン及びカルノシンからなる群
より選ばれるアミンとの塩が挙げられる。さらに
より好ましい塩としては、スルホデヒドロアビエ
チン酸と、ナトリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、アルミニウム・ヒドロキシド、（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミン、シクロヘキシルアミ
ン、イソプロピルアミン、モルホリン、（２−メ
トキシエチル）アミン、エチレンジアミン、テト
ラメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、
アルギニン、グルタミン、アスパラギン、リジ
ン、Ｓ−メチルメチオニン又はカルノシンとの塩
が挙げられる。上記の如き種々のスルホデヒドロアビエチン酸
塩のうち、ジナトリウム塩及びｐ−トルイジン塩
を除く全ての塩は新規化合物である。また、スル
ホデヒドロアビエチン酸・ナトリウム塩のうち、
新規化合物であるモノナトリウム塩は既知化合物
であるジナトリウム塩に比べて吸湿性が少なく、
かつ安定性に優れているという利点を有してい
る。スルホデヒドロアビエチン酸（）の薬理学的
に許容しうる塩は容易に調製することができる。
例えば、スルホデヒドロアビエチン酸の金属塩は
適当な溶媒中化合物（）を水酸化金属（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウ
ム）、炭酸金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム）又は重炭酸金属塩
（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム）で中和することにより製することができる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド或いはこれらの混合溶
媒を好適に用いることができる。本中和反応は０
〜100℃で実施するのが好ましい。また、スルホ
デヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はスル
ホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩を酸
（例えば、塩酸）で処理することにより製するこ
とができる。例えば、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジナトリウム塩を水に溶解し、該溶液を塩酸
でPH2.0〜5.0、好ましくは3.7〜3.8に調整する。
次いで析出晶を常法（例えば、ろ過）により処理
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・
モノナトリウム塩を得ることができる。スルホデ
ヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩は化合物
（）を水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムで部分中和す
ることによつても製することができる。本部分中
和反応はスルホデヒドロアビエチン酸を水にけん
濁し、次いで該けん濁液を水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム又は酢酸ナト
リウムでPH2.0〜5.0、好ましくは3.7〜3.8に調整
して実施するのが好ましい。ナトリウム塩以外の
スルホデヒドロアビエチン酸の金属塩はスルホデ
ヒドロアビエチン酸・ナトリウム塩を水性溶媒
（例えば、水）中ハロゲン化金属（例えば、塩化
カルシウム、塩化アルミニウム）、硫酸金属塩
（例えば、硫酸マグネシウム）又は硝酸金属塩
（例えば、硝酸バリウム）と反応させることによ
り製することもできる。本反応は０〜100℃で実
施するのが好ましい。さらに、カルシウム塩、マ
グネシウム塩の如き金属塩は水性溶媒（例えば、
水）中スルホデヒドロアビエチン酸・銀塩をハロ
ゲン化金属（例えば、塩化カルシウム、塩化マグ
ネシウム）と反応させることによつても製するこ
とができる。本反応は０〜100℃で実施するのが
好ましい。また、スルホデヒドロアビエチン酸（）のア
ルミニウム・ヒドロキシド塩は適当な溶媒中水の
存在下に化合物（）をアルミニウム・アルコキ
シド（例えば、アルミニウム・メトキシド、アル
ミニウム・エトキシド；アルミニウム・イソプロ
ポキシド）と反応させることにより製することが
できる。溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシ
ドなどを好適に用いることができる。本反応は０
〜60℃で実施するのが好ましい。さらに、スルホデヒドロアビエチン酸（）と
アミンとの塩は上記と同様の方法、即ち、適当な
溶媒中化合物（）をアミンで中和するか、或い
は適当な溶媒中スルホデヒドロアビエチン酸・銀
塩をアミンのハロゲン化水素塩（例えば、塩酸
塩）又は第４級塩と反応させることにより製する
ことができる。本中和反応に用いられる溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノールなどが
好ましい。本反応は０〜100℃で実施するのが好
ましい。またスルホデヒドロアビエチン酸とアミ
ンのハロゲン化水素塩又は第４級塩との反応に用
いる溶媒としては、特に水が好ましく、該反応は
０〜100℃で実施するのが好ましい。スルホデヒドロアビエチン酸及びその塩は医薬
用途に用いる場合、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、特に経口投与によるのが好
ましい。経口投与による場合の形態としては、例
えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤の如き固型
製剤であつてもよく、また溶液、けん濁液の如き
液状製剤であつてもよい。また、経口投与に適し
た製剤は医薬用担体又は佐薬を含むことができ
る。錠剤、カプセル剤の如き固型製剤用に用いら
れる担体又は佐薬としては、例えば結合剤（例え
ば、アカシア、ゼラチン、デキストリン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン）、希釈剤（例えば、ラクト
ース、白糖、マンニトール、トウモロコシデン
粉、馬鈴薯デン粉、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム、結晶セルロース）、潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸、タルク、無水ケイ酸）、崩
壊剤（例えば、トウモロコシデン粉、馬鈴薯デン
粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース・カルシウム、アルギン酸）、湿
潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム塩）など
が挙げられる。また、溶液、けん濁液の如き液状
製剤用に用いられる担体又は佐薬としては、例え
ば水性媒体（例えば、水）、けん濁剤（例えば、
アカシア、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル）、界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタ
ンモノオレエート、グリセリンモノステアレー
ト）、非水性媒体（例えば、グリセリン、プロピ
レングリコール、植物油）などが挙げられる。さ
らに液状製剤は防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルエステル）、香味剤及び／又は着色剤
を含んでいてもよい。スルホデヒドロアビエチン酸（）もしくはそ
の塩の医薬用投与量は投与方法、患者の年令、体
重、状態及び治療すべき疾患によつても変動する
が通常１日当りの好ましい投与量は、約20〜300
mg／Kg、とりわけ40〜120mg／Kgである。上記の如く、本発明のスルホデヒドロアビエチ
ン酸（）もしくはその塩は、アルドステロン様
の副作用を伴わずに優れた抗潰瘍作用を有するた
め、消化性潰瘍や胃炎のような胃腸病の治療及び
予防に有用である。尚、本明細書中消化性潰瘍とは、従来から胃潰
瘍、十二指腸潰瘍などとしてよく知られている潰
瘍のことをいう。実験例１酸及びペプシン分泌抑制効果（方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令）を48時間絶食
させた後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物
の蒸留水溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り0.2ml
の割合でラツトの胃内に投与（投与量：100mg／
Kg）した。検体化合物投与後５時間目にラツトを
開腹して胃を取り出した。胃内容物を遠心分離
（2500rpm、10分間）し、上澄液を胃液として採
取した。胃液中のペプシン活性は基質としてヘモ
グロビンを用いるアンソンらの方法（J.Gen.
Physiol.、第22巻、第77−89頁（1938年）により
求め、検体化合物のペプシン分泌抑制効果を下記
式で示されるペプシン濃度の低下率より求めた。ペプシン濃度の低下率（％）＝〔１−検体投与ラツトの
胃液中のペプシン濃度平均値／検体無投与ラツトの胃液
中のペプシン濃度平均値〕×100 また、胃液中の遊離酸の濃度は前記胃液を
0.1N水酸化ナトリウムでPH7.0まで滴定すること
により求め、検体化合物の胃酸分泌抑制効果を下
記式で示される胃液酸度の低下率より求めた。胃液酸度の低下率（％）＝〔１−検体投与ラツトの胃液
の酸濃度／検体無投与ラツトの胃液の酸濃度〕×100 （結果）結果は下記第１及び第２表に示す通りである。

【表】

【表】実験例２ラツトシエイ潰瘍抑制効果（方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令）を48時間絶食
させた後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物
の蒸留水溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り0.2ml
の割合でラツトの胃内に投与（投与量：200又は
300mg／Kg）した。検体化合物投与後17時間目に
前胃部における潰瘍の度合を得点方式による高木
らの方法（Chem.Pharm.Bull.、第11巻、10号、
第1282〜1290頁（1963年））に従つて求めた。潰
瘍の度合はその直径により下記４段階に分類し
た。潰瘍得点直径１mm以下の潰瘍１点直径１〜３mmの潰瘍３点直径３〜５mmの潰瘍５点直径５mm以上又は穿孔の潰瘍 10点上記潰瘍得点に各潰瘍の数をかけ、その総和を
潰瘍指数とした。さらに、上記で求めた潰瘍指数
をもとにして、検体化合物のラツトシエイ潰瘍抑
制効果を下式より求めた。ラツトシエイ潰瘍抑制効果（％）＝〔１−検体投与ラ
ツトの潰瘍指数平均値／検体無投与ラツトの潰瘍指数平
均値〕×100 （結果）結果は下記第３表に示す通りである。

【表】実験例３ストレス潰瘍抑制効果（方法） ddy系雄性マウス（４週令、体重：約20ｇ）を
約７時間絶食させ、該マウスに検体化合物の蒸留
水溶液を体重10ｇ当り0.1mlの割合で経口投与
（投与量：100mg／Kg）した。検体化合物投与直後
マウスを拘束ケージに固定し、水温24±0.5℃の
水槽中16時間頚部まで浸漬させた。次いで、胃を
取り出し、胃内に１％ホルマリン溶液1.2mlを注
入して軽く固定した。胃を大彎に沿つて切開し、
潰瘍の数を測定した。（結果）スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩
はストレス潰瘍の数を22％減少させることができ
た。実験例４アスピリン誘起潰瘍抑制効果（方法） Donryu系雄性ラツト（８〜９週令）を一夜絶
食させ、該ラツトに検体化合物の蒸留水溶液又は
けん濁液を体重100ｇ当り１mlの割合で投与した。
投与30分後、ラツトにアスピリンの0.25％CMC
けん濁液を体重100ｇ当り0.5mlの割合で経口投与
（投与量：200mg／Kg）した。アスピリン投与４時
間後、ラツトを開腹して胃を取り出し、胃内に１
％ホルマリン溶液10mlを注入して軽く固定した。
胃を大彎に沿つて切開し、腺胃部に発生した潰瘍
の長さを測定し、その総計を潰瘍指数（mm）とし
た。検体化合物のアスピリン誘起潰瘍抑制効果を
下記式より求めた。アスピリン誘起潰瘍抑制効果（％）＝〔１−検体投与
ラツトの潰瘍指数平均値／検体無投与ラツトの潰瘍指数
平均値〕×100 （結果）結果は下記第４表に示す通りである。

【表】実験例５胃粘液分泌刺激効果（方法）検体化合物の胃粘液分泌刺激効果をコーン
（Co−rne）らの方法（J.Physiol.、第242巻、第
116P〜117P頁（1974）；J.Pharm.Pharmacol.、
第33巻、第348〜352頁（1981））により求めた。
Sprague−Dawlay系雄性ラツト（６〜７週令、
１群：６匹）を20時間絶食させた後検体化合物の
水溶液又はけん濁液を経口投与（投与量：100
mg／Kg）した。検体化合物投与１時間後に胃を摘
出し、大彎に沿つて切開し氷冷0.25M蔗糖液で洗
浄した後前胃部を切除した。これをアルシアン・
ブルー（１mg／ml）含有0.15M蔗糖／0.05M酢酸
ナトリウム溶液（PH5.8）10ml中に室温で1.5時間
浸漬させた。次いで、この胃を0.5M塩化マグネ
シウム溶液15ml中で時々かく拌しながら２時間浸
漬させた。胃を取り除いた塩化マグネシウム溶液
にエーテル10mlを加えてよく混和した。水層の光
学密度を605nmで読みとり、アルシアン・ブルー
の結合量を組織１ｇ当りのアルシアン・ブルー量
μｇとして表わした。検体化合物の胃粘液分泌刺
激効果は下記式で示されるアルシアン・ブルー結
合量の増加率により求めた。アルシアン・ブルー結合量増加率（％）＝〔検体投与ラツトのアルシアン・ブルー結合量（
μg／ｇ）／検体無投与ラツトのアルシアン・ブルー結
合量（μｇ／ｇ）−１〕×100 （結果）結果は下記第５表に示す通りである。

【表】実験例６胃粘膜保護効果（方法）検体化合物の胃粘膜保護効果を醍醐らの方法
（薬学雑誌、第101巻、第452〜457頁（1981））に
より検討した。Sprague−Dawley系雄性ラツト
（６〜７週令、１群５匹）を実験使用前20時間絶
食させた。ラツトをエーテルで屠殺し、摘出した
胃を大彎に沿つて切開し、生理食塩水で洗浄した
後前胃部を除去した。この胃を検体化合物含有人
工胃液（100mM塩酸、0.3％ペプシン、0.2％食
塩）10ml中に37℃で60分間浸漬させた。浸漬後、
胃液0.5mlを採取し、これに７％トリクロロ酢酸
２mlを加え、混和後遠心分離（2500r.p.m.10分間
間）した。上澄液中のチロシン量をフオリン−シ
オカルト（Folin−Ciocalteus）試薬（J.gen.
Physiol.、第16巻、第59〜63頁（1932））で定量
し、組織１ｇ当りのチロシン量mgとして表わし
た。検体化合物の胃粘膜保護効果は下記式で示さ
れる粘膜消化抑制率として求めた。粘膜消化抑制率（％）＝〔１−検体添加人口胃液中
に遊離されたチロシン量（mg／ｇ）／検体無添加人工胃
液中に遊離されたチロシン量（mg／ｇ）〕×100 （結果）結果は下記第６表に示す通りである。

【表】実験例７尿量及び尿電解質に対する作用（方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令）を一夜絶食さ
せ、あらかじめこのラツトに生理食塩水を経口負
荷（投与量：体重100ｇ当り３ml）した。負荷１
時間後、ラツトに検体化合物の0.25％CMC／生
理食塩水溶液又はけん濁液を体重100ｇ当り３ml
の割合で経口投与（投与量：50又は500mg／Kg）
した。検体化合物投与直後、ラツトを代謝ケージ
（１ケージ：２匹）に入れ、５時間絶食・絶水さ
せ、この間ラツトの尿を採取した。尿中のナトリ
ウムとカリウムの濃度を炎光分光光度計（日立、
205型）により測定した。（結果）結果は下記第７表に示す通りである。

【表】カルベノキソロン（化学名：３−β−ヒドロキ
シ−11−オキソオレアン−12−エン−30−オイツ
ク酸コハク酸エステル）・ジナトリウム塩は有用
な抗潰瘍剤として知られているが、アルドステロ
ン様作用という副作用も有している。これに対
し、第７表から明らかな如く、本発明化合物は抗
潰瘍剤として有用であると共にアルドステロン様
副作用が全くない。実験例８尿電解質に対する作用（方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令、１群：５〜８
匹）を一夜絶食させ、あらかじめこのラツトに生
理食塩水溶液を経口負荷（投与量：体重100ｇ当
り３ml）した。負荷１時間後、ラツトに検体化合
物の0.25％CMC／生理食塩水溶液を体重100ｇ当
り３mlの割合で経口投与（投与量：50、500又は
1000mg／Kg）した。検体化合物投与直後、ラツト
を代謝ケージ（１ケージ：１匹）に入れ、４時間
絶食・絶水させ、この間ラツトの尿を採取した。
尿中のナトリウムとカリウムの濃度を炎光分光光
度計（日立、205型）により測定した。（結果）結果は下記第８表に示す通りである。

【表】 (注) コントロールに対して有意差有
(P＜0.01)
実験例９尿電解質に対する作用（方法） SD系雄性ラツト（６〜７週令、１群：６匹）
を一夜絶食させ、あらかじめこのラツトに生理食
塩水を経口負荷（投与量：体重100ｇ当り３ml）
した。負荷１時間後、ラツトに検体化合物の生理
食塩水けん濁液を体重100ｇ当り３mlの割合で投
与（投与量：500又は1000mg／Kg）した。検体化
合物投与直後、ラツトを代謝ケージ（１ケージ：
１匹）に入れ、４時間絶食・絶水させ、この間尿
を採取した。尿中のナトリウムとカリウムの濃度
を炎光分光光度計（日立、205型）により測定し
た。（結果）結果は下記第９表に示す通りである。

【表】実験例 10 SD系雄性ラツト（６〜７週令）を20時間絶食
させた後、このラツトに検体化合物の蒸留水溶液
又はけん濁液を体重100ｇ当り１mlの割合で経口
投与した。検体化合物投与後、ラツトに水及び食
物を自由摂取させた。７日間ラツトの死亡を観察
して50％致死量（LD₅₀）を求めた。結果は下記
第10表に示す通りである。

【表】実験例 11 ddy系雄性マウス（４週令）を４時間絶食させ
た後、このマウスに検体化合物のTween80少量
含有蒸留水けん濁液を体重10ｇ当り0.1mlの割合
で経口投与した。検体化合物投与後、マウスに水
及び食物を自由摂取させた。７日間マウスの死亡
を観察して50％致死量（LD₅₀）を求めたところ、
スルホデヒドロアビエチン酸・カルシウム塩の
LD₅₀は2000mg／Kg以上であつた。実施例１スルホデヒドロアビエチン酸・1/2水和物（化
学名：１，4a−ジメチル−１−カルボキシ−６
−スルホ−７−イソプロピル−１，２，３，４，
4a，９，10，10a−オクタヒドロ−フエナンスレ
ン・1/2水和物）10ｇを水50mlにけん濁し、該け
ん濁液に水酸化ナトリウム2.1ｇをかく拌下に加
える。混合物を活性炭で処理した後、減圧下に濃
縮して全量20mlとする。この溶液を透明になるま
で加熱し、該溶液を室温で放置する。析出晶をろ
過し、風乾することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・ジナトリウム塩・８ 1/2水和物（化学
名：１，4a−ジメチル−１−カルボキシ−６−
スルホ−７−イソプロピル−１，２，３，４，
4a，９，10，10a−オクタヒドロ−フエナンスレ
ン・ジナトリウム塩・８ 1/2水和物）10.4ｇを得
る。 M.P.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋48.2゜（Ｃ＝2.5、水） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3483（broad）、1540、1461、
1377、1192、1158、1097、1067 尚、上記で得られた結晶を無水リン酸（五酸化
リン）で減圧下（３mmHg）、160℃、17時間乾燥
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・
ジナトリウム塩の無水物を得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋64.6℃（Ｃ＝2.5、水） IRν^KBr _nax（cm^-1）：1556、1485、1395、1185、1098、
1059、1049 また、上記で得られたスルホデヒドロアビエチ
ン酸・ジナトリウム塩・８ 1/2水和物を95％メタ
ノール水溶液から再結晶し、風乾することによ
り、スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・1/2水和物を得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋58.2゜（Ｃ＝2.5、水） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3444（broad）、1583、1570、
1461、1407、1380、1229、1195、1174、1098、
1061、1045、1034 実施例２スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物（化学名：１，4a−ジメチル−１−
カルボキシ−６−スルホ−７−イソプロピル−
１，２，３，４，4a，９，10，10a−オクタヒド
ロ−フエナンスレン・ジナトリウム塩・無水物）
５ｇを水50mlに溶解し、該溶液を1N塩酸約12ml
でPH3.7に調整する。沈殿物をろ取し、風乾後水
から再結晶することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・モノナトリウム塩・５水和物（化学
名：１，4a−ジメチル−１−カルボキシ−６−
スルホ−７−イソプロピル−１，２，３，４，
4a，９，10，10a−オクタヒドローフエナンスレ
ン・モノナトリウム塩・５水和物）3.87ｇを得
る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋59.4゜（Ｃ＝0.5、水） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3513−3421（broad）、1689、
1633、1461、1377、1276、1197、1187、1163、
1097、1058、1048、1037 また、上記において水の代りにエタノールから
再結晶することにより、3/4エタノール含有スル
ホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・6/
７水和物を得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋66.2℃（Ｃ＝0.5、水） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3418（broad）、1712、1461、
1385、1247、1211、1190、1166、1137、1100、
1034、1008 実施例３スルホデヒドロアビエチン酸6.1ｇを水15mlに
けん濁し、該けん濁液をかく拌下に1N水酸化ナ
トリウム水溶液約13.5mlでPH3.72に調整する。混
合物を加熱して透明溶液とし、該溶液を室温で放
置する。析出晶をろ取し、風乾することにより、
スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム
塩・５水和物5.5ｇを得る。本品の物理化学的性質は実施例２で得た標品と
一致した。実施例４スルホデヒドロアビエチン酸3.98ｇを水20mlに
けん濁し、該けん濁液に炭酸水素ナトリウム0.5
ｇを加える。混合物に塩化ナトリウム1.35ｇを加
えた後加熱する。混合物が透明溶液になる迄水を
加えた後、該溶液を室温に放置する。析出晶をろ
取し、水から再結晶することにより、スルホデヒ
ドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物
3.5ｇを得る。本品の物理化学的性質は実施例２で得た標品と
一致した。実施例５スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
をエタノール10mlに溶解し、該溶液に冷却下水酸
化リチウム・１水和物288mgの水３ml溶液を加え
る。混合物にアセトン100mlを加え、沈殿物をろ
取することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジリチウム塩・１水和物1.4ｇを得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3430、1540、1400、1160 実施例６スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
及び水酸化カリウム0.383ｇを実施例５と同様に
処理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジカリウム塩・１水和物1.3ｇを得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3200（broad）、1530、1
190 実施例７スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物５ｇを水20mlに溶解し、該溶液に塩化
カルシウム1.5ｇの水10ml溶液を加える。沈殿物
をろ取し、少量の水で洗浄後風乾する。沈殿物を
メタノール20mlに加え、不溶物をろ去する。メタ
ノール溶液を沸騰させ水４mlを加える。溶液を冷
却後、析出晶をろ取し、水で洗浄後風乾すること
により、スルホデヒドロアビエチン酸・カルシウ
ム塩・2.5水和物2.5ｇを得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋54.8゜（Ｃ＝0.5、メタノール） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3535、3354（broad）、1544、
1464、1401、1379、1229、1216、1190、1100、
1061、1046 実施例８スルホデヒドロアビエチン酸５ｇを水200mlに
溶解し、該溶液に塩化カルシウム1.25ｇの水25ml
溶液を滴下する。透明溶液を80〜85℃に加熱する
と結晶が徐々に析出する。析出晶を温時ろ取し、
温水で洗浄後風乾することにより、スルホデヒド
ロアビエチン酸・カルシウム塩・2.5水和物3.5ｇ
を得る。本品の物理化学的性質は実施例７で得た標品と
一致した。実施例９スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物５ｇを水20mlに溶解し、該溶液に硫酸
マグネシウム1.56ｇの水10ml溶液を加える。混合
物を減圧下に濃縮して全量を半量とし、析出する
沈殿物をろ取する。沈殿物を水で洗浄し、風乾後
水から再結晶することにより、スルホデヒドロア
ビエチン酸・マグネシウム塩・7.4水和物3.99ｇ
を得る。 M.p.＞300℃ 〔α〕²⁰ _D＋50.9゜（Ｃ＝2.5、水） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3413（broad）、1678、1517、
1461、1390、1169、1097、1056、1045、1034 実施例 10 スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム
塩・無水物1.32ｇを水６mlに溶解し、該溶液に50
％塩化アルミニウム水溶液を沈殿が完結する迄滴
下する。混合物にエタノール２mlを加え、沈殿物
をろ取する。沈殿物を水及びエタノールで洗浄
し、乾燥することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・2/3アルミニウム塩・7/3水和物1.0ｇを
得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3100（broad）、1600、
1440、1200、1150、1030 実施例 11 アルミニウムイソプロポキシド1.62ｇのエタノ
ール12ml溶液及び水0.288ｇをスルホデヒドロア
ビエチン酸・１水和物1.52ｇ含有エタノール10ml
溶液に加え、この混合物を減圧下に濃縮乾固する
ことにより、スルホデヒドロアビエチン酸・ジ
（アルミニウム・ジヒドロキシド）塩・２水和物
1.71ｇを無色結晶性粉末として得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400（broad）、1570、1440、
1200、1160、1100、1050、1030 実施例 12 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.36ｇ
をメタノール10mlに溶解し、該溶液にイソプロピ
ルアミン404mgを加える。混合物を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残査をメタノールから再結
晶することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・ジ（イソプロピルアミン）塩1.4ｇを針状晶
として得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：2750−2500、1610、1520、1380
、
1190、1160、1020 実施例 13 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びシクロヘキシルアミン0.2ｇを実施例12と同
様に処理することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・ジ（シクロヘキシルアミン）塩0.9ｇを
針状晶として得る。 M.p.＞300℃（メタノールから再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：2800−2400、1625、1510、1370
、
1210、1135、1020 実施例 14 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及び２−ジメチルアミノエチルアミン0.36ｇを実
施例12と同様に処理することにより、スルホデヒ
ドロアビエチン酸・ジ（２−ジメチルアミノエチ
ルアミン）塩・１水和物0.8ｇを針状晶として得
る。 M.p.240−242℃（分解）（エタノールとテトラヒ
ドロフランとの混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3050、2780−2300、1620
、
1520、1190、1180、1150、1020 実施例 15 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びモルホリン0.2ｇを実施例12と同様に処理す
ることにより、スルホデヒドロアビエチン酸・ジ
モルホリン塩・1/2水和物1.24ｇを針状晶として
得る。 M.p.288−290℃（分解）（メタノールとアセトン
との混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3600−3300、2750−2500、1630
、
1360、1180、1140、1100、1030 実施例 16 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びピペラジン0.353ｇを実施例12と同様に処理
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・
ピペラジン塩・1/2水和物0.82ｇを針状晶として
得る。 M.p.＞300℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450、2750−2500、1630、1180
、
1095、1035 実施例 17 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及び２−メトキシエチルアミン0.616ｇを実施例
12と同様に処理することにより、スルホデヒドロ
アビエチン酸・ジ（２−メトキシエチルアミン）
塩0.98ｇを針状晶として得る。 M.p.275−277℃（メタノールと酢酸エチルとの
混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3050、2750−2150、1630
、
1520、1160、1115、1030 実施例 18 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びフエネチルアミン0.994ｇを実施例12と同様
に処理することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・ジ（フエネチルアミン）塩1.42ｇを針状晶
として得る。 M.p.281−284℃（分解）（メタノールから再結
晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3000、2800−2100、1630
、
1480、1360、1190、1170、1030 実施例 19 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びエチレンジアミン0.21ｇを実施例12と同様に
処理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・エチレンジアミン塩・1/2水和物0.6ｇを小針
状晶として得る。 M.p.279−280℃（分解）（エタノールとテトラヒ
ドロフランとの混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450、2750−2300、1650、1585
、
1180、1150、1025 実施例 20 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１水和
物1.3ｇ及びテトラメチレンジアミン0.298ｇを実
施例12と同様に処理することにより、スルホデヒ
ドロアビエチン酸・テトラメチレンジアミン塩・
１／２水和物1.06ｇを得る。 M.p.284−287℃（分解）（メタノールと含水テト
ラヒドロフランとの混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3550−3400、2800−2100、1610
、
1500、1360、1160、1025 実施例 21 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びヘキサメチレンジアミン0.4ｇを実施例12と
同様に処理することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・ヘキサメチレンジアミン塩・1/2水和
物0.77ｇを得る。 M.p.290℃（分解）（水とアセトンとの混液から
再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3530、3490、2750−2300、1615
、
1510、1375、1190、1160、1020 実施例 22 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物2.6ｇ
をメタノール20mlに溶解し、該溶液にＬ−リジン
0.94ｇの水10ml溶液を加える。混合物を減圧下に
濃縮乾固する。残査をメタノールと水との混液か
ら再結晶することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・Ｌ−リジン塩・１水和物３ｇを結晶性固
体として得る。 M.p.236℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400、1680、1590、1165 実施例 23 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＬ−オルニチン0.45ｇを実施例22と同様に処
理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・Ｌ−オルニチン塩・１水和物1.4ｇを結晶性
固体として得る。 M.p.213−215℃（メタノールから再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400、3160−3100、2750−2200
、
1700、1650、1190、1150 実施例 24 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物2.85ｇ
及びＬ−アルギニン・酢酸塩1.75ｇを実施例22と
同様に処理することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・Ｌ−アルギニン塩・1/2水和物2.9ｇを
無色プリズム晶として得る。 M.p.230℃（分解）（メタノールと水との混液か
ら再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3350、3200、3100、1680−1630
（broad）、1180 実施例 25 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＬ−アスパラギン0.513ｇを実施例22と同様
に処理することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・Ｌ−アスパラギン塩・１水和物1.5ｇを結
晶性固体として得る。 M.p.＞300℃（水から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3200、2750−2300、1740
、
1680、1270、1170 実施例 26 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＬ−グルタミン0.5ｇを実施例22と同様に処
理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・Ｌ−グルタミン塩・1/2水和物1.1ｇを結晶性
固体として得る。 M.p.＞240℃（メタノールとアセトンとの混液か
ら再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3100、2750−2300、1750
、
1690、1670、1590、1240、1200、1170、1140 実施例 27 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＬ−メチオニン0.51ｇを実施例22と同様に処
理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・Ｌ−メチオニン塩1.4ｇを結晶性固体として
得る。 M.p.250−252℃（分解）（メタノールと酢酸エチ
ルとの混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450−3050、2800−2300、1750
、
1690、1280、1200、1190、1160 実施例 28 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＬ−ヒスチジン0.64ｇを実施例22と同様に処
理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸・Ｌ−ヒスチジン塩・１水和物1.0ｇを結晶性
固体として得る。 M.p.225℃（分解）（メタノールと水との混液か
ら再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3100、2750−2300、1690
、
1610、1160 実施例 29 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇをエタノー
ル15mlに溶解し、該溶液に炭酸銀0.472mgの水20
ml溶液を加える。混合物にＬ−システインエチル
エステル・塩酸塩0.635ｇを加え、混合物を室温
でかく拌する。沈殿物をろ去し、ろ液を減圧下に
濃縮乾固する。残査をメタノールと酢酸エチルと
の混液から再結晶することにより、スルホデヒド
ロアビエチン酸・Ｌ−システインエチルエステル
塩・1/2水和物1.5ｇを得る。 M.p239−241℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3100、2750−2400、1750
、
1690、1210、1150、1030 実施例 30 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇ、炭酸銀
0.472ｇ及びＬ−アルパラギンエチルエステル・
塩酸塩0.672ｇを実施例29と同様に処理すること
により、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−アス
パラギンエチルエステル塩0.9ｇを得る。 M.p.＞260℃（分解）（エタノールと酢酸エチル
との混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450、3300、3200、2800−2400
、
1760、1710、1690、1610、1250、1190、1160 実施例 31 スルホデヒドロアビエチン酸131ｇ、炭酸銀
0.472ｇ及びＬ−グルタミンエチルエステル・塩
酸塩0.93ｇを実施例29と同様に処理することによ
り、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミ
ンエチルエステル塩・１水和物0.8ｇを得る。 M.p.245℃（分解）（水とエタノールとの混液か
ら再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3050、2750−2300、1740
、
1690−1640、1200、1180、1160、1140 実施例 32 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇ、炭酸銀
0.472ｇ及びＬ−ホモシステインチオラクトン・
塩酸塩0.526ｇを実施例29と同様に処理すること
により、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−ホモ
システインチオラクトン塩1.4ｇを得る。 M.p.289−291℃（分解）（メタノールと酢酸エチ
ルとの混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400、3150、2750−2400、1710
、
1505、1185、1150、1030 実施例 33 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇ、炭酸銀0.5
ｇ及びＬ−アスパラギンアミド・塩酸塩0.573ｇ
を実施例29と同様に処理することにより、スルホ
デヒドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギンアミド
塩0.9ｇを得る。 M.p.＞300℃（エタノールから再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3200、2750−2300、1690
、
1650、1605、1195、1155 実施例 34 スルホデヒドロアビエチン酸1.3ｇ、炭酸銀0.5
ｇ及びＬ−グルタミンアミド・塩酸塩0.621ｇを
実施例29と同様に処理することにより、スルホデ
ヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミンアミド塩・
１／２水和物1.14ｇを得る。 M.p.＞300℃（メタノールと酢酸エチルとの混液
から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3370、3200、2800−2300、1690
、
1650、1530、1200、1165、1100 実施例 35 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.52ｇ
をメタノール５mlに溶解し、該溶液にＬ−グルタ
ミンシクロヘキシルアミド0.907ｇのメタノール
20ml溶液を加える。混合物を減圧下に濃縮して全
量を５mlとする。残査にエーテルを加え、析出晶
をろ取することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・Ｌ−グルタミンシクロヘキシルアミド塩・
１／２水和物1.35ｇを白色結晶として得る。 M.p.＞190℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400、3210、3070、2750−2300
、
1695、1670、1650、1570、1255、1180、1160 実施例 36 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−アスパラギンメチルアミド0.435ｇを実
施例35と同様に処理することにより、スルホデヒ
ドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギンメチルアミ
ド塩1.3ｇを得る。 M.p.240℃（分解）（エタノールとエーテルとの
混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3430−3050、2750−2300、1710
、
1680、1630、1560、1180、1170、1140 実施例 37 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−アスパラギンｎ−オクチルアミド0.73ｇ
を実施例35と同様に処理することにより、スルホ
デヒドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギンｎ−オ
クチルアミド塩・1/2水和物1.2ｇを結晶性固体と
して得る。 M.p.＞80℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3100、2750−2300、1700
、
1680、1655、1620、1560、1180、1160、1140 実施例 38 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−アスパラギンイソプロピルアミド0.525
ｇを実施例35と同様に処理することにより、スル
ホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギンイソ
プロピルアミド塩1.42ｇを得る。 M.p.141℃（分解）（エタノールとアセトンとの
混液から再結晶）実施例 39 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−アスパラギンシクロヘキシルアミド
0.639ｇを実施例35と同様に処理することにより、
スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギン
シクロヘキシルアミド塩・１水和物1.4ｇを得る。 M.p.228℃（分解）（エタノールとアセトンとの
混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3430−3100、2800−2300、1690
、
1680、1660、1620、1560、1215、1160、1140 実施例 40 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.12ｇ
及びＬ−アスパラギンｐ−メトキシアニリド0.7
ｇを実施例35と同様に処理することにより、スル
ホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−アスパラギンｐ−
メトキシアニリド塩・1/2水和物1.4ｇを粉末とし
て得る。 M.p.＞170℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450−3050、2750−2300、1690
、
1655、1620、1610、1550、1510、1240、1170 実施例 41 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−グルタミンｎ−オクチルアミド0.771ｇ
を実施例35と同様に処理することにより、スルホ
デヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミンｎ−オク
チルアミド塩・１水和物1.42ｇを得る。 M.p.141℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3450−3100、2750−2250、1690
、
1660、1570、1510、1200、1180、1130 実施例 42 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＬ−グルタミンイソプロピルアミド0.567ｇ
を実施例35と同様に処理することにより、スルホ
デヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミンイソプロ
ピルアミド塩・1/2水和物1.62ｇを得る。 M.p.＞190℃（分解）（エタノールとアセトンと
の混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3050、2750−2300、1700
、
1670、1610、1550、1520、1255、1210、1160、
1140、1100 実施例 43 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.04ｇ
及びＬ−グルタミンジ−ｎ−プロピルアミド0.63
ｇを実施例35と同様に処理することにより、スル
ホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミンジ−ｎ
−プロピルアミド塩・１水和物0.6ｇを得る。 M.p.＞139℃（分解）（メタノールとエーテルと
の混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400−3100、2750−2300、1700
、
1660、1240、1200、1160 実施例 44 Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニン・アイオダイド
11.6ｇを水50mlに溶解し、該溶液を弱塩基性イオ
ン交換樹脂（ローム＆ハス社製、商品名：アンバ
ーライトIR45）100mlを充填したカラムに導通す
る。カラムを約200mlの水で洗浄する。流出液と
洗液とを合せ、該溶液にスルホデヒドロアビエチ
ン酸・１水和物15.2ｇのメタノール150ml溶液を
加える。混合物を減圧下50℃以下で濃縮乾固す
る。残査を50％エタノール水溶液200mlに溶解し、
該溶液にアセトン800mlを加える。混合物を室温
に放置し、析出晶をろ取することにより、スルホ
デヒドロアビエチン酸・Ｓ−メチル−Ｌ−メチオ
ニン塩・２水和物18ｇを結晶として得る。 M.p.268℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3460、3340、1695、1680、1630
、
1520、1230、1210、1170、1140、1035 実施例 45 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.53ｇ
を水17.6ｇにけん濁し、該けん濁液にカルノシン
0.85ｇの水3.3ml溶液をかく拌下に加える。混合
物を加熱して溶液とし、温時炭末ろ過する。ろ液
を室温に放置し、析出晶をろ取することにより、
スルホデヒドロアビエチン酸・カルノシン塩・１
水和物2.2ｇを針状晶として得る。 M.p.190−224℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3600−3100、2800−2300、1700
、
1660、1630、1230、1200、1170 実施例 46 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及び６−アミノカプロン酸0.448ｇを実施例22と
同様に処理することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・６−アミノカプロン酸塩1.1ｇを得る。 M.p.220−222℃（分解）（メタノールと水との混
液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3300、3070、2750−2300、1710
、
1670、1210、1160 実施例 47 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及びＮ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安息香
酸エチルエステル0.87ｇを実施例12と同様に処理
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・
Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安息香酸エ
ステル塩・１水和物1.4ｇを得る。 M.p.171℃（エタノールと水との混液から再結
晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3080、2750−2300、1700
、
1680、1605、1550、1280、1210、1150、1115 実施例 48 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.3ｇ
及びＮ−Ｌ−プロリル−ｐ−アミノ安息香酸エチ
ルエステル0.862ｇを実施例12と同様に処理する
ことにより、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｎ−
Ｌ−プロリル−ｐ−アミノ安息香酸エチルエステ
ル塩1.1ｇを得る。 M.p.273−275℃（メタノールから再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3430、3300−3100、1715−1705
、
1605、1550、1280、1210、1180、1150 実施例 49 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.2ｇ
及びＮ−ピペコリル−ｐ−アミノ安息香酸エチル
エステル0.83ｇを実施例12と同様に処理すること
により、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｎ−ピペ
コリル−ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル塩・
１水和物0.8ｇを得る。 M.p.230℃（分解）（エタノールとエーテルとの
混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3430−3050、2750、2300、1700
、
1675、1600、1545、1270、1200、1180、1150、
1100 実施例 50 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及び３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−８，
８−ジメチル−１，８−ジアゾニアスピロ〔4.5〕
デカン・ジブロマイド0.66ｇを実施例29と同様に
処理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸と1/2３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−
８，８−ジメチル−１，８−ジアゾニアスピロ
〔4.5〕デカンとの塩0.8ｇを結晶性粉末として得
る。 M.p.265℃（分解）（メタノールと酢酸エチルと
の混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3500−3200、1700、1600、1520
、
1250、1200、1150、1130、1030 実施例 51 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フエ
ニル−２−ピロリドン0.7ｇを実施例12と同様に
処理することにより、スルホデヒドロアビエチン
酸と１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フエ
ニル−２−ピロリドンとの塩1.30ｇを得る。 M.p.216−218℃（分解）（エタノールとエーテル
との混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3400、2750−2400、1720、1690
、
1600、1260、1200、1130、1030 実施例 52 スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物1.14ｇ
及び４−アミノ−３−フエニル酪酸メチルエステ
ル0.58ｇを実施例12と同様に処理することによ
り、スルホデヒドロアビエチン酸と４−アミノ−
３−フエニル酪酸メチルエステルとの塩0.7ｇを
得る。 M.p.242℃（分解）（メタノールとエーテルとの
混液から再結晶） IRν^nujol _nax（cm^-1）：3300−3050、1720、1700、1630
、
1520、1240、1180、1160、1030 実施例 53 （錠剤）スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩
250ｇトウモロコシデン紛 25ｇ上記成分の混合物をヒドロキシプロピルセルロ
ース（結合剤）10ｇを用いて顆粒化する。該顆粒
に結晶セルロース12ｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム３ｇを加え、混合物を圧縮して錠剤（直径：
10mm、重量300mg）とする。実施例 54 （顆粒剤）スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩
100ｇトウモロコシデン紛５ｇ上記成分の混合物をポリビニルピロリドン（結
合剤）５ｇを用いて顆粒化し、該顆粒を標準篩
（口径：840μ）を通過させ、顆粒1100mg中に上記
モノナトリウム塩1000mgを含有した顆粒剤を得
る。実施例 55 （カプセル剤）スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩
500ｇトウモロコシデン粉 50ｇ結晶セルロース 47ｇステアリン酸マグネシウム３ｇ上記成分を十分混合し、混合物をカプセル化す
ることにより、１カプセル中上記混合物600mg含
有カプセル剤を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１式で示されるスルホデヒドロアビエチン酸もしくは
その薬理学的に許容しうる塩を有効成分としてな
る抗潰瘍剤。２消化性潰瘍病もしくは胃炎の治療・予防剤で
ある特許請求の範囲第１項記載の抗潰瘍剤。