JPS63165361A - 新規スルホデヒドロアビエチン酸塩 - Google Patents

新規スルホデヒドロアビエチン酸塩

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JPS63165361A
JPS63165361A JP62282659A JP28265987A JPS63165361A JP S63165361 A JPS63165361 A JP S63165361A JP 62282659 A JP62282659 A JP 62282659A JP 28265987 A JP28265987 A JP 28265987A JP S63165361 A JPS63165361 A JP S63165361A
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amino
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川森　政敏
Hajime Tamaki
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Yuichi Onoda
有一 小野田
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な新規スルホデヒドロアビエチ
ン酸塩に関する。
（従来技術） スルホデヒドロアビエチン酸（化学名：１．４ａ−ジメ
チル−１−カルボキシ−６−スルホ−ツーイソプロビル
−１，２，３１４，４ａ１９＋１０，１０８−オクタヒ
ドロフェナンスレン）がシェードピマリン酸、ピロアビ
エチン酸又はデヒドロアビエチン酸をスルホン化するこ
とにより製造しうろことは知れており（アメリカ特許第
２．１２１．０３２号、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサイアティ、、第６０巻、第２３４０〜
２３４１頁（１９３８年）、同第６０巻、第２６３１〜
２６３６頁（１９３８年）及び同第６３巻、第１８３８
〜１８４３頁（１９４１年））。またスルホデヒドロア
ビエチン酸のジナトリウム塩及びｐ−トルイジン塩が前
記アビエチン酸を常法により中和して得られることも知
られている。
（発明の構成及び効果） 本発明は式 で示されるスルホデヒドロアビエチン酸と、リチウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウム
からなる群より選ばれる金属；アルミニウム・ヒドロキ
シド；或いはアルキル（Ｃｔ−Ｓ）アミン、ジ−アルキ
ル（ＣＩ−ｓ）アミン、トリーアルキル（ＣＩ−ｓ）ア
ミン、シクロアルキル（ＣＩ−６）アミン、ジ−アルキ
ル（ＣＩ−Ｓ）アミノ−アルキル（ＣＩ−ｓ）アミン、
アルコキシ（ＣＩ−５）−アルキル（ＣＩ−Ｓ）アミン
、ヒドロキシ−アルキル（ＣＩ−Ｓ）アミン、アルキレ
ン（Ｃ２−６）ジアミン、アラルキル（Ｃｔ−ａ）アミ
ン、Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安息香酸アル
キル（ＣＩ−Ｓ）エステル、Ｎ−プロリル−ｐ−アミン
安息香酸アルキル（ＣＩ−ｓ）エステル、Ｎ−ピペコリ
ルーｐ−アミノ安息香酸アルキル（ＣＩ−Ｓ）エステル
、モルホリン、ピペラジン、３−Ｇ３．４−ジヒドロキ
シフェニル）−８，８−ジメチル−１，８−ジアゾニア
スピロ（４，５）デカン、１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−４−フェニル−２−ピロリドン、ホモシスティ
ンチオラクトン、一般式 （但し、Ｒ１はアミノ基、グアジニノ基、カルバモイル
基、ジメチルチオニア基、４−イミダゾリル基、メルカ
プト基又はメチルチオ基を表し、Ｒ２はヒドロキシ基、
アルコキシ（ＣＩ−ｓ）基、アミノ基、アルキル（ＣＩ
−ｓ）アミノ基、ジ−アルキル（ＣＩ−３）アミノ基、
シクロアルキル（Ｃ３−６）アミノ基又はｐ−アルコキ
シ（ＣＩ−Ｓ）アニリノ基を表し、Ａは直鎖アルキレン
（ＣＩ−ｓ）基を表す。）で示されるα−アミノ酸、一
般式 ％式％（） （但し、Ｒ３は水酸基又はアルコキシ（ＣＩ−５）基を
表わし、Ｂはフェニル基で置換されていてもよいアルキ
レン（ＣＩ−Ｓ）基を表す。） で示されるω−アミノ酸及びカルノシンからなる群より
選ばれるアミンとの塩、及び式 ＣＯ，Ｕ で示されるスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウ
ム塩に関する。
本発明の上記スルホデヒドロアビエチン酸塩は新規化合
物であり、優れた抗消化性潰瘍作用を有し、消化性潰瘍
病もしくは胃炎の治療及び／又は予防に有用な化合物で
ある。例えば、本発明の化合物はペプシン分泌、胃酸分
泌、幽門結紮潰瘍、薬物誘起潰瘍及びストレス誘起潰瘍
に対し優れた抑制効果を示す。さらに、本発明の化合物
は胃粘液分泌を増加させることにより胃粘膜の抵抗性を
も高める作用を有している。従って、本発明の化合物は
胃炎及び急性もしくは慢性消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍
及び十二指潰瘍）を含む種々の胃腸病の治療及び／又は
予防にとって有用である。また、本発明の化合物は実質
的にアルドステロン様作用を有しないため、低カリウム
血症のような好ましくない副作用を伴うことなく使用す
ることができる。例えば、検体化合物をラットに経口投
与した場合、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリ
ウム塩は５００又は１０００ｍｇ／ｋｇの投与量でもラ
ットの尿中のナトリウムとカリウムの割合を変化させな
い。さらに、本発明化合物は毒性が極めて低く、安全性
が高い。例えば、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナ
トリウム塩のＬＤ、。（５０％致死量）をラット経口投
与から求めた場合、２０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
本発明の好ましい化合物としては、スルホデヒドロアビ
エチン酸と、 （１１リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
及びアルミニウムからなる群より選ばれる金属； （２）　　アルミニウム・ヒドロキシド（このアルミニ
ウム・ヒドロキトとの塩はスルホデヒドロアビエチン酸
・モノ（アルミニウム・モノヒドロキシド）塩又はスル
ホデヒドロアビエチン酸・ジ（アルミニウム・ジヒドロ
キシト）塩のいずれであってもよい）；或いは （３）−〇　メチルアミン、エチルアミン、プロピルア
ミン又はイソプロピルアミンの如きモノア゛ルキルアミ
ン；ジメチルアミン、ジエチルアミン又はジ−ｎ−プロ
ピルアミンの如きジアルキルアミン；トリメチルアミン
又はトリエチルアミンの如きトリアルキルアミン；２−
ジメチルアミノエチルアミン又は２−ジエチルアミノエ
チルアミンの如きジアルキルアミノ−アルキルアミン；
２−メトキシエチルアミン又は３−エトキシ−ｎ−プロ
ピルアミンの如きアルコキシ−アルキルアミン；エタノ
ールアミン又は３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルアミンの
如きヒドロキシ−アルキルアミン；−■　エチレンジア
ミン、トリメチレンジアミン、テトラメチレンジアミン
、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンの
如きアルキレンジアミン； 一〇　シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン・、
シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンの如きシ
クロアルキルアミン；−■　ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、４−メトキシフェネチルアミンの如きアラル
キルアミン； 一■　Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−アミノ安息香酸エ
チルエステル、Ｎ−プロリル−ｐ−アミノ安息香酸エチ
ルエステル、Ｎ−ビペコリルーｐ−アミノ安息香酸エチ
ルエステルの如きＮ−アシル−ｐ−アミノ安息香酸アル
キルエステル； 一■　モルホリン、ピペラジン、３−　（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−８，８−ジメチル−１，８−ジア
ゾニアスピロ（４，５）デカン、１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−４−フェニル−２−ピロリドン、ホモシ
スティンチオラクトン、１−エチル−２−アミノメチル
−ピロリジン； 一■　リジン、オルニチン、アルギニン、アスパラギン
、グルタミン、メチオニン、ヒスチ　Ｃ′リジンシステ
ィンエチルエステル、アスパラギンエチルエステル、グ
ルタミンエチルエステル、アスパラギンアミド、クルタ
ミンアミド、アスパラギンメチルアミド、グルタミンメ
チルアミド、アスパラギンイソプロピルアミド、グルタ
ミンイソプロピルアミド、アスパラギンオクチルアミド
、グルタミンオクチルアミド、グルタミンジ−ｎ−プロ
ピルアミド、アスパラギンシクロへキシルアミド、グル
タミントクロヘキシルアミド、アスパラギンｐ−メトキ
シアニリド、グルタミンｐ−メトキシアニリド、Ｓ−メ
チルメチオニン（即ち、３−　（Ｓ、Ｓ−ジメチルチオ
ニア）−α−アミノ醋酸）、６−アミノカプロン酸、４
−アミノ−３−フェニル酪酸メチルエステル；及び 一■　カルノシン、 からなる群より選ばれるアミンとの塩、又は、スルホデ
ヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩があげられる。
より好ましい化合物としては、スルホデヒドロアビエチ
ン酸と、リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム及びアルミニウムからなる群より選ばれる金属；アル
ミニウム・ヒドロキシド；或いはアルキル（Ｃ＋−ｓ）
アミン、シクロアルキル（Ｃ３−６）アミン、ジ−アル
キル（Ｃ＋−Ｓ）アミノ−アルキル（ｃｌ−ｓ）アミン
、アルコキシ（Ｃ＋−５）−アルキル（Ｃ１−３）アミ
ン、アルキレン（ｃｚ−ｂ）ジアミン、モルホリン、ア
ルギニン、グルタミン、アスパラギン、リジン、Ｓ−メ
チル−メチオニン及びカルノシンからなる群より選ばれ
るアミンとの塩、又はスルホデヒドロアビエチン酸・モ
ノナトリウム塩があげられる。さらにより好ましい化合
物としては、スルホデヒドロアビエチン酸と、カルシウ
ム、アルミニウム、アルミニウム・ヒドロキシド、（２
−ジメチルアミノエチル）アミン、シクロヘキシルアミ
ン、イソプロピルアミン、モルホリン、（２−メトキシ
エチル）アミン、エチレンジアミン、テトラメチレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミン、アルギニン、グルタ
ミン、アスパラギン、リジン、Ｓ−メチルメチオニン又
はカルノシンとの塩、或いはスルホデヒドロアビエチン
酸・モノナトリウム塩があげられる。もっとも好ましい
化合物としては、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナ
トリウム塩である。このスルホデヒドロアビエチン酸・
モノナトリウム塩は既知化合物であるジナトリウム塩に
比べて吸湿性が少なく、かつ安定性に優れているという
利点を有している。
本発明の化合物は容易に調製することができる。
例えば、スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）の金属塩（
リチウム、カリウム、カルシウム又はアルミニウム塩）
は、適当な溶媒中スルホデヒドロアビエチン酸を水酸化
金属（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化カルシウム、水酸化アルミニウム）、炭酸金属塩（例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム）
又は重炭酸金属塩（例えば、炭酸水素カリウム）で中和
することにより製することができる。溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド或いは
これらの混合溶媒を好適に用いることができる。本中和
反応は０〜１００℃で実施するのが好ましい。また、ス
ルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はスルホ
デヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩を酸（例えば、
塩酸）で処理することにより製することができる。例え
ば、スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウムを水に
溶解し、該溶液を塩酸でｐＨ２，０〜５゜０、好ましく
は３．７〜３．８に調整する。次いで析出晶を常法（例
えば、ろ過）により処理することにより、スルホデヒド
ロアビエチン酸・モノナトリウム塩を得ることができる
。スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩はス
ルホデヒドロアビエチン酸を水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムで部
分中和することによっても製することができる。本部分
中和反応はスルホデヒドロアビエチン酸を水に懸濁し、
次いで該懸濁液を水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムでｐＨ２，０〜
５．０、好ましくは３．７〜３．８に調整して実施する
のが適当である。モノナトリウム塩以外のスルホデヒド
ロアビエチン酸の金属塩はスルホデヒドロアビエチン酸
・ナトリウム塩を水性溶媒（例えば、水）中ハロゲン化
金属（例えば、塩化カルシウム、塩化アルミニウム）又
は硫酸金属塩（例えば、硫酸マグネシウム）と反応させ
ることにより製することもできる。本反応は０〜１００
℃で実施するのが好ましい。さらに、カルシウム塩、マ
グネシウム塩の如き金属塩は水性溶媒（例えば、水）中
スルホデヒドロアビエチン酸・銀塩をハロゲン化金属（
例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）と反応さ
せることによっても製することができる。本反応は０〜
１００℃で実施するのが好ましい。
また、スルホデヒドロアビエチン酸（Ｉ）のアルミニウ
ム・ヒドロキシド塩は適当な溶媒中水の存在下にスルホ
デヒドロアビエチン酸をアルミニウム・アルコキシド（
例えば、アルミニウム・メトキシド、アルミニウム・エ
トキシド：アルミニウム・イソプロポキシド）と反応さ
せることにより製することができる。溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパツール、ジメ
チルスルホキシドなどを好適に用いることができる。
本反応は０〜６０℃で実施するのが好ましい。
さらに、スルホデヒドロアビエチン酸（１）とアミンと
の塩は上記と同様の方法、即ち、適当な溶媒中スルホデ
ヒドロアビエチン酸をアミンで中和するか、或いは適当
な溶媒中スルホデヒドロアビエチン酸・銀塩をアミンの
ハロゲン化水素塩（例えば、塩酸塩）又は第４級塩と反
応させることにより製することができる。本中和反応に
用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エ
タノールなどが好ましい。本反応は０〜１００℃で実施
するのが好ましい。またスルホデヒドロアビエチン酸と
アミンのハロゲン化水素塩又は第４級塩との反応に用い
る溶媒としては、特に水が適当であり、該反応は０〜１
００℃で実施するのが本発明の化合物は医薬用途に用い
る場合、経口的にも非経口的にも投与することができる
が、特に経口投与によるのが好ましい。経口投与による
場合の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤の如き固型製剤であってもよく、また溶液、けん
濁液の如き液状製剤であってもよい。また、経口投与に
適した製剤は医薬用担体又は佐薬を含むことができる。
錠剤、カプセル剤の如き固型製剤用に用いられる担体又
は佐薬としては、例えば結合剤（例えば、アカシア、ゼ
ラチン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース
、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、希釈剤
（例えば、ラクトース、白糖、マンニトール、トウモロ
コシデン粉、馬鈴薯デン粉、リン酸カルシウム、クエン
酸カルシウム、結晶セルロース）、潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸、タルク、無水ケイ酸）、崩壊剤（例えば、
トウモロコシデン粉、馬鈴薯デン粉、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム
、アルギン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリ
ウム塩）などがあげられる。また、溶液、けん濁液の如
き液状製剤用に用いられる担体又は佐薬としては、例え
ば水性媒体（例えば、水）、けん濁剤（例えば、アカシ
ア、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル）、界面活性剤（例えば
、レシチン、ソルビタンモノオレエート、グリセリンモ
ノステアレート）、非水性媒体（例えば、グリセリン、
プロピレングリコール、植物油）などがあげられる。
さらに液状製剤は防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル
エステル）、香味剤及び／又は着色剤を含んでいてもよ
い。
本発明化合物の医薬用投与量は投与方法、患者の年令、
体重、状態及び治療すべき疾患によっても変動するが通
常１日当たりの好ましい投与量は、約２０〜３００ｍｇ
／ｋｇ　、とりわけ４０〜１２０ｍｇ／ｋｇである。
上記の如く、本発明の化合物はアルドステロン様の副作
用を伴わずに優れた抗潰瘍作用を存するため、消化性潰
瘍や胃炎のような胃腸病の治療及び予防に有用である。
尚、本明細書中消化性潰瘍とは、従来から胃潰瘍、十二
指潰瘍などとしてよく知られている潰瘍のことをいう。
実験例１ ｈ　びペプシン＼・°へｎ六 （方法） ＳＤ系雌雄性ラット６〜７週令）を４８時間絶食させた
後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物の蒸留水溶液
又はけん濁液を体重１００ｇ当り０．　２ｍｌの割合で
ラットの胃内に投与（投与量：　１００ｍｇ／ｋｇ）し
た。検体化合物投与後５時間口にラットを開腹して胃を
取り出した。胃内容物を遠心分離（２５０Ｑｒｐｍ　、
１０分間）し、上澄液を胃液として採取した。胃液中の
ペプシン活性は基質としてヘモクロビンを用いるアンソ
ンらの方法（Ｊ　、　Ｇｅｎ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、。
第２２巻、第７７−８９頁（１９３８年）により求め、
検体化合物のペプシン分泌抑制効果を下記式で示される
ペプシン濃度の低下率より求めた。
ペプシン濃度の低下率（％）＝ また、胃液中の遊離酸の濃度は前記胃液を０．Ｉ　Ｎ水
酸化ナトリウムでｐＨ７，０まで滴定することにより求
め、検体化合物の胃酸分泌抑制効果を下記式で示される
胃液酸度の低下率より求めた。
胃液酸度の低下率（％）＝ （結果） 結果は下記第１及び第２表に示す通りである。
第１表 実験例２ ラットシェイ清　　押交果 （方法） ＳＤ系雌雄性ラット６〜７週令）を４８時間絶食させた
後幽門を結紮した。結紮直後、検体化合物の蒸留水溶液
又はけん濁液を体重１００ｇ当り０．　２ｍｌの割合で
ラットの胃内に投与（投与量：２００又は３００ｍｇ／
ｋｇ　）　Ｉ、た。検体化合物投与後１７時間目に前胃
部における潰瘍の度合を得点方式による高木らの方法（
Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、＋第１１巻、１
０号。
第１２８２〜１２９０頁（１９６３年））に従って求め
た。潰瘍の度合はその直径により下記４段階に分類した
。
１逼ユ立 直径１ｍｍ以下の潰瘍　　　　　　　　１点直径１〜３
ｍｍの潰瘍　　　　　　　　３点直径３〜５１の潰瘍　
　　　　　　　５点直径５ｍｍ以上又は穿孔の潰瘍　　
　１０点上記潰瘍得点に各潰瘍の数をかけ、その総和を
潰瘍指数とした。さらに、上記で求めた潰瘍指数をもと
にして、検体化合物のラフトシェイ潰瘍抑制効果を下式
より求めた。
ラフトシエイ潰瘍抑制効果（％）＝ （結果） 結果は下記第３表に示す通りである。
第３表 実験例３ アスピリン誘起′瘍　制効果 （方法） Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット（８〜９週令）を−夜絶食さ
せ、該ラットに検体化合物の蒸留水溶液又はけん濁液を
体重１００ｇ当りＩｎ＋１の割合で投与した。投与３０
分後、ラットにアスピリンの０．２５％ＣＭＣけん濁液
を体重１００ｇ当り０．５ｍｌの割合で経口投与（投与
量：　　２００ｍｇ／ｋｇ）した。アスピリン投与４時
間後、ラットを開腹して胃を取り出し、胃内に１％ホル
マリン溶液１０ｍ１を注入して軽く固定した。
胃を大彎に沿って切開し、腺青部に発生した潰瘍の長さ
を測定し、その総計を潰瘍指数（ａｒｍ）とした。
検体化合物のアスピリン誘起潰瘍抑制効果を下記式より
求めた。
アスピリン誘起潰瘍抑制効果（％）＝ （結果） 結果は下記第４表に示す通りである。
第４表 実験例４ １）・°へパへ襲“六 （方法） 検体化合物の胃粘液分泌刺激効果をコーン（Ｃｏｒｎｅ
）らの方法（Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、第２４２巻、
第１１６Ｐ〜１１７Ｐ頁（１９７４）；　　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　第３３巻。
第３４８〜３５２頁（１９８１））により求めた。Ｓｐ
ｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌａｙ系雄性ラット（６〜７週令
、１群二６匹）を２０時間絶食させた後検体化合物の水
溶液又はけん濁液を経口投与（投与量＋　１００ｍｇ／
ｋｇ　）　した。検体化合物投与１時間後に胃を摘出し
、大雪に沿って切開し水冷０．２５ＭＭｔＪ！液で洗浄
した後前背部を切除した。これをアルシアン・ブルー（
１ｍｇ／ｍｌ）含有０゜１５Ｍ蔗糖１０．０５Ｍ＃酸ナ
トリウム溶液（ｐＨ５，８）　　１０ｍ１中に室温で１
５時間浸漬させた。次いで、この胃を０．５Ｍ塩化マグ
ネシウム溶液１５ｍ１中で時々かく拌しながら２時間浸
漬させた。胃を取り除いた塩化マグネシウム溶液にエー
テル１０ｍ１を加えてよく混和した。水層の光学密度を
６０５ｎｍで読みとり、アルシアン・ブルーの結合量を
組織１ｇ当りのアルシアン・ブルー量μｇとして表した
。検体化合物の胃粘液分泌刺激効果は下記式で示される
アルシアン・ブルー結合量の増加率により求めた。
アルシアン・ブルー結合量増加率（％）＝（結果） 結果は下記第５表に示す通りである。
第５表 実験例　５ 青猪股尿１四来 （方法） 検体化合物の胃粘膜保護効果を醍醐らの方法（薬学雑誌
、第１０１巻、第４５２〜４５７頁（１９８１））によ
り検討した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ賀１ｅｙ系雄性ラッ
ト（６〜７週令、１群５匹）を実験使用前２０時時間量
させた。ラットをエーテルで層殺し、摘出した胃を大雪
にっ沿って切開し、生理食塩水で洗浄した後前背部を除
去した。この胃を検体化合物含有人工胃液（１００ｍＭ
塩酸、０．３％ペプシン、０．２％食塩）１０ｍｌ中に
３７℃で６０分間浸漬させた。浸漬後、胃液０．５ｍｌ
を採取し、これに７％トリクロロ酢酸２ｍｌを加え、混
和後遠心分離（２，５０Ｏｒ、ｐ、ｍ、　１０分間）し
た。上澄液中のチロシン量をフォリンーシオカルト（Ｆ
ｏｌ　１ｎ−Ｃｉｏｃａｌｔｅｕｓ）試薬（Ｊ、ｇｅｎ
、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　＋第１６巻、第５９〜６３頁（１
９３２））で定量し、組織１ｇ当りのチロシン量ｍｇと
して表わした。検体化合物の胃粘膜保護効果は下記式で
示される粘膜消化抑制率として求めた。
粘膜消化抑制率（％）＝ （結果） 結果は下記第６表に示す通りである。
第６表 実験例６ ｒ　　び２手”　に・する （方法） ＳＤ系雌雄性ラット６〜７週令）を−夜絶食させ、あら
かじめこのラットに生理食塩水を経口負荷（投与量：体
重１００ｇ当り３ＩＩｌｌ）シた。負荷１時間後、ラッ
トに検体化合物の０．２５％ＣＭＣ／生理食塩水溶液又
はけん濁液を体重１００ｇ当り３ｍｌの割合で経口投与
（投与量：５０又は５００　ｍｇ／ｋｇ）　Ｌ。
た。検体化合物投与直後、ラットを代謝ケージ（１ケー
ジ：２匹）に入れ、５時間絶食・絶水させ、この間ラッ
トの尿を採取した。尿中のナトリウムとカリウムの濃度
を炎光分光光度計（日立、２０５型）により測定した。
（結果） 結果は下記第７表に示す通りである。
第７表 カルベノキソロン（化学名＝３−β−ヒドロキシ−１１
−オキソオシアン−１２−エン−３０−オイック酸コハ
ク酸エステル）・ジナトリウム塩は有用な抗潰瘍剤とし
て知れているが、アルドステロン様作用という副作用も
有している。これに対し、第７表から明らかな如く１本
発明化合物は抗潰瘍剤として有用であると共にアルドス
テロン様副作用が全くない。
実験例７ ｒ＃″”　に、するイ （方法） ＳＤ系雌雄性ラット６〜７週令、１群＝６匹）を−夜絶
食させ、あらかじめこのラットに生理食塩水を経口負荷
（投与量二体重１００ｇ当たり３ｍ１）シた。負荷１時
間後、ラットに検体化合物の生理食塩水けん濁液を体重
１００ｇ当り３ｍｌの割合で投与（投与量＝５００又は
１０００　ｍｇ／ｋｇ）　した。検体化合物投与直後、
ラットを代謝ケージ（１ケ一ジ＝１匹）に入れ、４時間
絶食・絶水させ、この間服を採取した。尿中のナトリウ
ムとカリウムの濃度を炎光分光光度計（日立、２０５型
）により測定した。
（結果） 結果は下記第８表に示す通りである。
第８表 実験例８ ＳＤ系雌雄性ラット６〜７週令）を２００時間絶させた
後、このラットに検体化合物の蒸留水溶液又はけん濁液
を体重１００ｇ当り１ｍｌの割合で経口投与した。検体
化合物投与後、ラットに水及び食物を自由摂取させた。
７日間ラットの死亡を観察して５０％致死量（ＬＤｓ。
）を求めた。結果は下記第９表に示す通りである。
第９表 実験例９ ｄｄｙ系雄性マウス（４週令）を４時間絶食させた後、
このマウスに検体化合物のＴｗｅｅｎ８０少量含有蒸留
水けん濁液を体重１０ｇ当りＯ，１ｍｌの割合で経口投
与した。検体化合物投与後、マウスに水及び食物を自由
摂取させた。７日間マウスの死亡を観察して５０％致死
量（ＬＤＳ。）を求めたところ、スルホデヒドロアビエ
チン酸・カルシウム塩のＬ　Ｄ　ｓ。は２０００ｍｇ／
ｋｇ以上であった。
実施例１ （１）　　スルホデヒドロアビエチン酸弓／２永和物（
化学名：　　１，４ａ−ジメチル−１−カルボキシ−６
−スルホ−ツーイソプロビル−１，２，３，４，４ａ、
９．１０．１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン・１
／２水和物）１０ｇを水５０ｍ１に懸濁し、該懸濁液に
水酸化ナトリウム２．１ｇを攪拌下に加える。混合物を
活性炭で処理した後、゛減圧下に濃縮して全量を２０ｍ
１とする。この溶液を透明になるまで加熱し、該溶液を
室温で放置する。析出晶をろ過し、風乾することにより
、スルホヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩・８−水
和物（化学名：　　１，４ａ−ジメチル−１−カルボキ
シ−６−スルホ−ツーイソプロビル−１，２、３，４＋
　４ａ、　９．１０．１０ａ−オクタヒドローフエナン
スレ得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ ［α］　　　＋　４８．２”　（ｃ・２．５．　　水）
ＩＲν（ｃｍ−’月３４８３（ｂｒｏａｄ）、　１５４
０．１４６１゜１３７７、　１１９２．　１１５８．　
１０９７．　１０６７尚、上記で得られた結晶を無水リ
ン酸（五酸化リン）で減圧下（３ｍｍＨｇ）　、１６０
℃、１７時間乾燥することにより、スルホデヒドロアビ
エチン酸・ジナトリウム塩の無水物を得る。
Ｍ、ｐ、　　＞　３００℃ 〔α）　　　＋６４．６°（Ｃ・２．５．　　水）１０
９８、１０５９．１０４６ （２）　スルホヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩・
無水物（化学名：　　１．４ａ−ジメチル−１−カルボ
キシ−６−スルホ−ツーイソプロビル−１＋２＋３．４
＋４ａ。
９、１０．１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン・ジ
ナトリウム塩・無水物）５ｇを水５０ｍ１に溶解し、該
溶液をＩＮ塩酸約１２ｍ１でｐＨ３，７に調整する。沈
澱物をろ取し、風乾汲水から再結晶することにより、ス
ルホヒドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・５水和物
（化学名：　　１，４ａ−ジメチル−１＝カルボキシ−
６−スルホ−ツーイソプロビル−１，２，３，４、４ａ
、　９．１０．１０ａ−オクタヒドロ−フェナンスレン
・モノナトリウム塩・５水和物）３．８７ｇを得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ 〔α）　　　＋　５９．４＠（ｃ・２．乳　水）１６３
３、１４６１．１３７？、　１２７６、１１９７．１１
８７．１１６３、１０９７．１０５８．１０４８．１０
３７また、上記において水の代わりにエタノールから再
結晶することにより、３／４エタノール含有スルホデヒ
ドロアビエチン酸・モノナトリウム塩・６／７水和物を
得る。
門、Ｐ、　　＞３００℃ Ｇ 〔α〕　　＋６６．２°（Ｃ・２．５．　　水）１３８
５、１２４７．１２１１．１２１１．１１９０．１１６
６、１１３７、　１１００．１０３４．１００８ 実施例２ スルホデヒドロアビエチン酸６．１ｇを水１５ｍ１に懸
濁し、該懸濁液を攪拌下にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
約１３．５ｍｌでｐＨ３，７２に調整する。混合物を加
熱して透明溶液とし、該溶液を室温で放置する。析出晶
をろ取し、風乾することにより、スルホデヒドロアビエ
チン酸・モノナトリウム塩・５水和物５．５ｇを得る。
　本島の物理化学的性質は実施例１−（２）で得た標品
に一致した。
実施例３ スルホデヒドロアビエチン酸３．９８ｇを水２０ｍ１に
懸濁し、該懸濁液に炭酸水素ナトリウム０．５ｇを加え
る。混合物に塩化ナトリウム１．　３５ｇを加えた後加
熱する。混合物が透明になる逸水を加えた後、該溶液を
室温に放置する。析出晶をろ取し、水から再結晶するこ
とにより、スルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウ
ム塩・５水和物３．５ｇを得る。　本島の物理化学的性
質は実施例１−（２）で得た標品に一敗した。
実施例４ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１．３６ｇをエ
タノール１０ｍ１に溶解し、該溶液に冷却下水酸化リチ
ウム・１水和物２８８ｍｇの水３ｍ１ｉ液を加える。混
合物にアセトン１００ｍ１を加え、沈澱物をろ取するこ
とにより、スルホデヒドロアビエチン酸・ジリチウム塩
・１水和物１．４ｇを得る。
Ｍ、ｐ、　　＞　３００　℃ 実施例５ スルホデヒドロアビエチン酸・ｌ水和物１．　３６ｇ及
び水酸化カリウム０．３８３ｇを実施例５と同様に処理
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・ジカリ
ウム塩・ｌ水和物１．３ｇを得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ 実施例６ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩・無水物
５ｇを水２０ｍ１に溶解し、該溶液に塩化カルシウム１
．５ｇの水１０ｍ１溶液を加える。沈澱物をろ取し、少
量の水で洗浄後風乾する。沈澱物をメタノール２０ｍ１
に加え、不溶物をろ去する。メタノール溶液を沸騰させ
水４ｍｌを加える。溶液を冷却後、析出品をろ取し、水
で洗浄後風乾することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・カルシウム塩・２．５永和物２．５ｇを得る。
門、ｐ、　　＞　３００°Ｃ 〔α）　　　＋５４．８°（Ｃ・０．５．　　メタノー
ル）１４６４、１４０１．１３７９．１２２９．１２１
６．１１９０．１１００、１０６１．１０４６ 実施例７ スルホデヒドロアビエチンｆｌ１５ｇを水２００ｍ１に
溶解し、該溶液に塩化カルシウム１．２５ｇの水２５ｍ
１溶液を滴下する。透明溶液を８０〜８５℃に加熱する
と結晶が徐々に析出する。析出晶を°温時ろ取し、温水
で洗浄後風乾することにより、スルホデヒドロアビエチ
ン酸・カルシウム塩・２．５水和物３．５ｇを得る。　
氷晶の物理化学的性質は実施例６で得た標品に一致した
。
実施例８ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩・無水物
５ｇを水２０ｍ１に溶解し、該溶液に硫酸マグネシウム
１．５６ｇの水１０ｍ１溶液を加える。混合物を減圧下
に濃縮して全量を半量とし、析出する沈澱物をろ取する
。沈澱物を水で洗浄し、風乾汲水から再結晶することに
より、スルホデヒドロアビエチン酸・マグネシウム塩・
７．４永和物３．９９ｇを得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ 〔α）　　　＋５０．９°（ｃ＝　２．５．　　水）１
４６１、１３９０．１１６９．１０９７．１０５６．１
０４５．１０３４実施例９ スルホデヒドロアビエチン酸・ジナトリウム塩・無水物
１．３２ｇを水６ｍｌに溶解し、該溶液に５０％塩化ア
ルミニウム水溶液を沈澱が完結する迄滴下する。混合物
にエタノール２ｍｌを加え、沈澱物をろ取する。沈澱物
を水及びエタノールで洗浄し、乾燥することにより、ス
ルホデヒドロアビエチン酸・２／３アルミニウム塩・７
／３水和物１゜０ｇを得る。
Ｍ、ｐ、　　＞　３００℃ １４４０、１２００．１１５０．１０３０実施例１０ アルミニウムイソプロポキシド１．６２ｇのエタノール
１２ｍ１ｍ液及び水０．２８８ｇのスルホデヒドロアビ
エチン酸・１水和物１．５２ｇ含有エタノール１０ｍ１
溶液に加え、この混合物を減圧下に濃縮乾固することに
より、スルホデヒドロアビエチン酸・ジ（アルミニウム
・ジヒドロキシト）塩・２水和物１．７１ｇを無色結晶
性粉末として得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ ＩＲν　　　（ｃｍ　　−’）：　　３４００（ｂｒｏ
ａｄ）、１５７０．１４４０゜１２００．　１１６０．
　１１００．　１０５０．　１０３０実施例１１ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１．３６ｇをメ
タノール１０ｍ１に溶解し、該溶液にイソプロピルアミ
ン４０４ｍｇを加える。混合物を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残香をメタノールから再結晶することによ
り、スルホデヒドロアビエチン酸・ジ（イソプロピルア
ミン）塩１．４ｇを針状晶として得る。
門、ｐ、　　＞　３００℃ １３８０、１１９０．１１６０．１０２０実施例１２〜
２５ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理することによ
り、下記第１０表記載のスルホデヒドロアビエチン酸塩
を得る。
実施例２６ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物２．６ｇをメタ
ノール２０ｍ１に溶解し、該溶液にＬ　　ＩＪジン０．
９４ｇの水１０ｍ１溶液を加える。混合物を減圧下に濃
縮乾固する。残香をメタノールと水との混液から再結晶
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−リ
ジン塩・１水和物３ｇを結晶性固体として得る。
阿、ｐ、　　２３６℃　　（分解） 実施例２７〜３３ 対応原料化合物を実施例２６と同様に処理することによ
り、下記第１１表記載のスルホデヒドロアビエチン酸塩
を得る。
実施例３４ スルホデヒドロアビエチン酸１．３ｇをエタノール１５
ｍ１に溶解し、該溶液に炭酸銀０．４７２ＩＩＩｇの水
２０ｍ１溶液を加える。混合物にＬ−システィンエチル
エステル・塩酸塩０．６３５ｇを加え、混合物を室温で
攪拌する。沈澱物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固す
る。残香をメタノールと酢酸エチルとの混液から再結晶
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−シ
スティンエチルエステル塩・１／２永和物１．５ｇを得
る。
Ｍ、ｐ、　　２３９−２４１℃　（分解）１７５０、１
６９０．１２１０．１１５０．１０３０実施例３５〜４
０ 対応原料化合物を実施例３４と同様に処理することによ
り、下記第１２表記載のスルホデヒドロ−アビエチン酸
塩を得る。
実施例４１ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１．５２ｇをメ
タノール５ｍｌに溶解し、該溶液にＬ−グルタミンシク
ロヘキシルアミド０．９０７ｇのメタノール２０ｍ１溶
液を加える。混合物を減圧下に濃縮して全量を５ｍｌと
する。残香にエーテルを加え、析出晶をろ取することに
より、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｌ−グルタミンシ
クロへキシルアミド塩・１／２水和物１．３５ｇを白色
結晶として得る。
門、ｐ、　　＞　　１９０℃　（分解）２３００、１６
９５．１６７０．１６５０．１５７０．１２５５゜１１
８０、１１６０ 実施例４２〜４９ 対応原料化合物を実施例４１と同様に処理することによ
り、下記第１３表記載のスルホデヒドロアビエチン酸塩
を得る。
実施例５０ Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニン・アイオダイド１１．６ｇ
を水５０ｍ１に溶解し、該溶液を弱塩基性イオン交換樹
脂（ローム＆ハス社製、商品名：アンバーライトＩＲ４
５）ＩＱＯｍｌを充填したカラムに導通する。カラムを
約２００ｍ１の水で洗浄する。流出液と洗液とを合わせ
、該溶液にスルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１５
．２ｇのメタノール１５０ｍ１溶液を加える。混合物を
減圧下５０℃以下で濃縮乾固する。残香を５０％エタノ
ール水溶液２００ｍ１に溶解し、該溶液にアセトン８０
０ｍ１を加える。混合物を室温に放置し、析出晶をろ取
することにより、スルホデヒドロアビエチン酸・Ｓ−メ
チル−し−メチオニン塩・２水和物１８ｇを結晶として
得る。
門、ｐ、　　２６８°Ｃ（分解） １６３０、１５２０．１２３０．１２１０．１１？０．
１１４０゜実施例５１ スルホデヒドロアビエチン酸・１水和物１．５３ｇを水
１．７６ｇに懸濁し、該懸濁液にカルノシン０．８５ｇ
の水３．３ｍｌを撹拌下に加える。
混合物を加熱して溶液とし、温時炭未ろ過する。
ろ液を室温に放置し、析出晶をろ取することにより、ス
ルホデヒドロアビエチン酸・カルノシン塩・１水和物２
．２ｇを針状晶として得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるスルホデヒドロアビエチン酸と、リチウム、
    カリウム、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウム
    からなる群より選ばれる金属；アルミニウム・ヒドロキ
    シド；或いはアルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミン、ジ−
    アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミン、トリ−アルキル（
    Ｃ＿１＿−＿５）アミン、シクロアルキル（Ｃ＿３＿−
    ＿６）アミン、ジ−アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミノ
    −アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミン、アルコキシ（Ｃ
    ＿１＿−＿５）−アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミン、
    ヒドロキシ−アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）アミン、アル
    キレン（Ｃ＿２＿−＿６）ジアミン、アラルキル（Ｃ＿
    ７＿−＿８）アミン、Ｎ−ピペリジノアセチル−ｐ−ア
    ミノ安息香酸アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）エステル、Ｎ
    −プロリル−ｐ−アミノ安息香酸アルキル（Ｃ＿１＿−
    ＿５）エステル、Ｎ−ピペコリル−ｐ−アミノ安息香酸
    アルキル（Ｃ＿１＿−＿５）エステル、モルホリン、ピ
    ペラジン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−８
    ，８−ジメチル−１，８−ジアゾニアスピロ〔４，５〕
    デカン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フェ
    ニル−２−ピロリドン、ホモシステインチオラクトン、
    一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾１はアミノ基、グアジニノ基、カルバモイ
    ル基、ジメチルチオニア基、４−イミダゾリル基、メル
    カプト基又はメチルチオ基を表し、Ｒ＾２はヒドロキシ
    基、アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿５）基、アミノ基、アル
    キル（Ｃ＿１＿−＿■）アミノ基、ジ−アルキル（Ｃ＿
    １＿−＿５）アミノ基、シクロアルキル（Ｃ＿３＿−＿
    ６）アミノ基又はｐ−アルコキシ（Ｃ＿１＿−＿５）ア
    ニリノ基を表し、Ａは直鎖アルキレン（Ｃ＿１＿−＿５
    ）基を表す。）で示されるα−アミノ酸、一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ｂ−ＣＨ＿２ＣＯＲ＾３（III） （但し、Ｒ＾３は水酸基又はアルコキシ（Ｃ＿１＿−＿
    ５）基を表わし、Ｂはフェニル基で置換されていてもよ
    いアルキレン（Ｃ＿１＿−＿５）基を表す。）で示され
    るω−アミノ酸及びカルノシンからなる群より選ばれる
    アミンとの塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） で示されるスルホデヒドロアビエチン酸・モノナトリウ
    ム塩。
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