CN111377836A - 一种依卡倍特钠晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依卡倍特钠晶型，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在3.44±0.2、13.89±0.2、14.64±0.2、15.64±0.2、18.05±0.2、23.63±0.2、24.44±0.2、28.04±0.2、31.64±0.2、35.25±0.2处有特征峰。本发明依卡倍特钠晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将具有式(I)结构的磺化脱氢枞酸、碱分别加入水中，进行反应；(2)取步骤(1)所得体系，调节pH，加热，使体系溶解澄清；(3)向步骤(2)所得体系中加入有机溶剂，析晶，过滤，保留固体，得到具有式(II)结构的依卡倍特钠晶型。本发明的制备方法简单易操作，反应条件温和，有利于工业化生产，具有广阔的市场应用前景。通过本方法获得了稳定性更好的依卡倍特钠晶体。
Description
技术领域
本发明涉及一种依卡倍特钠的晶型及其制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
依卡倍特钠的分子结构中有3个手性中心，其化学式为C20H27NaO5S·5H2O，化学名为(+)-(1R,4aS,10aR)-1,2,3,4a,9,10,10a-八氢-1,4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺酸-1-菲羧酸-6-钠盐五水合物，结构式见式(II)。该药可广泛用于胃溃疡，对急性胃炎和慢性胃炎急性发作期胃粘膜损伤有保护作用。
上世纪八十年代日本田边制药注意到松香的良好药效及其安全性，从松香的一系列衍生物中筛选出对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物依卡倍特钠。依卡倍特钠颗粒是由日本田边制药株式会社生产，1993年首次上市，商品名为Gastrom。
依卡倍特钠的最大特点是“覆盖保护、直接治疗”的双重功效。它与胃黏膜病变部位的血浆蛋白结合，覆盖在胃黏膜上形成膜屏障，通过抑制胃蛋白酶活性、增加胃部内源性前列腺素等机制起到保护胃黏膜的作用；还具有显著的抑制和杀灭幽门螺旋杆菌的功效，临床上广泛应用于抗幽门螺旋杆菌感染的四联疗法。同时该药口服后主要从粪便中排出，尿中排出量很少，在组织、胎儿和母乳中均无药物残留，毒副作用很小，患者易接受，服药依从性好。
胃溃疡是常见的消化系统疾病，据统计在我国其发病率占总人口比例达10％～12％。而据世界卫生组织报告显示，我国幽门螺旋杆菌感染率达60％，该细菌与超过80％的胃溃疡和50％的胃癌直接相关。服用依卡倍特钠可大幅提高胃溃疡的治愈率和降低幽门螺旋杆菌的感染率。以依卡倍特钠为代表的胃黏膜保护剂国内市场容量在每年30亿元以上，且每年以10％的速度增长。目前国内只有天津田边制药有限公司和江苏亚邦强生药业有限公司生产销售该药，市场前景良好、社会效益巨大。
US4529602A公开了依卡倍特钠的制备方法：磺化脱氢枞酸与氢氧化钠溶液反应，然后反应体系加热溶清，静置析晶。但是，氢氧化钠碱性强，所得成品含量低，易发黄变色，且在成盐的过程中易得到二钠盐，过程不易控制。因此，该方法不利于工业化生产。
所以，现在急需开发出一种简单易操作，反应条件温和，有利于工业化生产的制备方法，以制备高稳定性的依卡倍特钠。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种依卡倍特钠晶型及其制备方法。
本发明提供了一种依卡倍特钠的晶型，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在3.44±0.2、13.89±0.2、14.64±0.2、15.64±0.2、18.05±0.2、23.63±0.2、24.44±0.2、 28.04±0.2、31.64±0.2、35.25±0.2处有特征峰。所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在10.39±0.2、12.85±0.2、17.39±0.2、19.30±0.2、25.10±0.2、33.25±0.2处有特征峰。
进一步地，该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
| 衍射角2θ(°) | 相对强度(％) |
| 3.44±0.2 | 100.0 |
| 10.39±0.2 | 8.9 |
| 12.85±0.2 | 8.1 |
| 13.89±0.2 | 29.8 |
| 14.64±0.2 | 24.3 |
| 15.64±0.2 | 13.7 |
| 17.39±0.2 | 9.8 |
| 18.05±0.2 | 18.8 |
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| 24.44±0.2 | 13.8 |
| 25.10±0.2 | 6.2 |
| 28.04±0.2 | 20.7 |
| 31.64±0.2 | 36.2 |
| 33.25±0.2 | 5.6 |
| 35.25±0.2 | 13.9 |
进一步地，本发明提供了一种依卡倍特钠晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)将磺化脱氢枞酸、碱分别加入水中，进行反应；
(2)取步骤(1)所得体系，调节pH，加热，使体系溶解澄清；
(3)向步骤(2)所得体系中加入有机溶剂，析晶，过滤，保留固体，得到具有式(II)结构的依卡倍特钠晶型；
磺化脱氢枞酸的结构如式(I)所示：
式(II)的结构为：
进一步地，步骤(1)中，所述碱选自异辛酸钠、氢氧化钠、碳酸钠；和/或，步骤(1)中，所述碱与磺化脱氢枞酸的摩尔比为1.2：1～5.0：1；和/或，步骤(1)中，所述水与磺化脱氢枞酸的体积质量比为3：1～10：1mL/g；和/或，步骤(1)中，反应时间为0.3～3.0 小时；和/或，步骤(1)中，反应温度为10～50℃。
进一步地，步骤(1)中，所述碱与磺化脱氢枞酸的摩尔比为2：1～2.5：1；和/或，步骤(1)中，所述水与磺化脱氢枞酸的体积质量比为5.3：1～7.9：1mL/g；和/或，步骤 (1)中，反应时间为0.5～1.5小时；和/或，步骤(1)中，反应温度为20～40℃。
进一步地，步骤(2)中，所述pH值范围为2～6；和/或，步骤(2)中，所述加热温度为70±5℃。进一步地，步骤(2)中，所述pH值范围为3～4；和/或，步骤(2)中，控制加热温度至固体完全溶解。
进一步地，步骤(3)中，控制所述析晶过程的温度为-25～15℃；和/或，步骤(3)中，所述析晶过程还包括：搅拌；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂为醇类溶剂；和/ 或，步骤(3)中，所述有机溶剂与磺化脱氢枞酸的体积质量比为1：1～3：1mL/g。
进一步地，步骤(3)中，控制所述析晶过程的温度为-10～10℃；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂与磺化脱氢枞酸的体积质量比为1.3：1～1.8：1mL/g。
进一步地，本发明还提供了上述依卡倍特钠晶型在制备胃药中的用途，所述胃药为治疗胃炎、胃溃疡、胃癌的药物。
进一步地，本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述依卡倍特钠晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
试验结果证明，利用本发明的方法制备得到的依卡倍特钠晶体，具有很强的稳定性，特别是在高温条件下，其稳定性明显提高。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1制得的依卡倍特钠晶型的XRPD图谱；
图2为实施例1制得的依卡倍特钠晶型的TG-DSC图谱。
具体实施方式
实施例1、本发明依卡倍特钠晶型的制备
将761g磺化脱氢枞酸、160g氢氧化钠依次加入4.0L水中，搅拌反应1h。滤液用乙酸乙酯洗涤，水相用盐酸调节pH值至3.5，升温至固体溶解完全，加入1.2L丙酮，降温至-10℃，搅拌析晶。抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到739.0g白色晶状颗粒，即为依卡倍特钠(比旋光度+72.5°，水分17.85％，HPLC纯度99.98％，含量100.00％，收率75.0％)，其XRPD图谱如图1所示，TG-DSC图谱如图2所示。
实施例2、本发明依卡倍特钠晶型的制备
将761g磺化脱氢枞酸、665g异辛酸钠依次加入6.0L水中，搅拌反应1.5h。滤液用甲基叔丁基醚洗涤，水相用盐酸调节pH值至3.0，升温至固体溶解完全，加入1.0L乙醇，降温至0℃，搅拌析晶。抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到728g白色晶状颗粒，即为依卡倍特钠(比旋光度+73.0°，水分18.30％，HPLC纯度99.95％，含量99.97％，收率73.9％)。
实施例3、本发明依卡倍特钠晶型的制备
将761g磺化脱氢枞酸、530g碳酸钠依次加入5.0L水中，搅拌反应0.5h。滤液用CH2Cl2洗涤，水相用盐酸调节pH值至4.0，升温至固体溶解完全，加入1.4L异丙醇，降温至10℃，搅拌析晶。抽滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到710g白色晶状颗粒，即为依卡倍特钠(比旋光度+72.0°，水分18.05％，HPLC纯度99.90％，含量99.95％，收率72.1％)。
对比例1、对比依卡倍特钠的制备
参照US4529602A所述操作过程，将6.1g磺化脱氢枞酸悬浮在15mL水中，在搅拌下向其中加入约13.5mL氢氧化钠水溶液(1mol/L)，调节pH值至3.72。加热，得到澄清溶液，将其在室温下静置。过滤收集晶状沉淀，然后在空气中干燥。由此获得5.5g 依卡倍特钠(比旋光度+70.0°，水分19.00％，HPLC纯度98.67％，含量98.75％，收率 69.65％)。
试验例1、晶型的稳定性评价
(1)实验材料
实施例1制备的依卡倍特钠晶型；对比例1制备的依卡倍特钠晶型。
(2)实验方法与结果
试验方法参见《中国药典(2015)》第四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。
(2.1)影响因素试验：
①高温试验：取对比例1和实施例1制得的依卡倍特钠，于40℃下放置10天，第5 天和第10天取样，测定各项指标与0天样品比较，试验结果见表1。
②强光照射试验：取对比例1和实施例1制得的依卡倍特钠，于照度为(4500±500)lx 的条件下放置10天，第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品比较，试验结果见表1。
表1
(2.2)加速试验：
取对比例1和实施例1制得的依卡倍特钠，在恒温恒湿箱中进行6个月的加速试验。试验条件是：(40±2)℃、湿度75％±5％，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行含量和杂质检验(HPLC法)，结果见表2。
表2
由表1和表2结果可知，本发明的制备的依卡倍特钠晶型的稳定性明显比对比例的强。特别是高温条件下，本发明制备的依卡倍特钠晶型的稳定性有明显的提高。
综上，以本发明提供的制备方法，获得了质量更优的依卡倍特钠晶体，其稳定性更好。并且本发明的制备方法简单易操作，反应条件温和，有利于工业化生产，具有广阔的市场应用前景。
Claims (12)
1.一种依卡倍特钠的晶型，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在3.44±0.2、13.89±0.2、14.64±0.2、15.64±0.2、18.05±0.2、23.63±0.2、24.44±0.2、28.04±0.2、31.64±0.2、35.25±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的依卡倍特钠的晶型，其特征在于：所述X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在10.39±0.2、12.85±0.2、17.39±0.2、19.30±0.2、25.10±0.2、33.25±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求1或2任一项所述的依卡倍特钠的晶型，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
4.根据权利要求1～3任一项所述的依卡倍特钠晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将磺化脱氢枞酸、碱分别加入水中，进行反应；
(2)取步骤(1)所得体系，调节pH，加热，使体系溶解澄清；
(3)向步骤(2)所得体系中加入有机溶剂，析晶，过滤，保留固体，得到具有式(II)结构的依卡倍特钠晶型；
所述磺化脱氢枞酸的结构如式(I)所示：
所述依卡倍特钠的结构如式(II)所示：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱选自异辛酸钠、氢氧化钠、碳酸钠；和/或，步骤(1)中，所述碱与磺化脱氢枞酸的摩尔比为1.2：1～5.0：1；和/或，步骤(1)中，所述水与磺化脱氢枞酸的体积质量比为3：1～10：1mL/g；和/或，步骤(1)中，反应时间为0.3～3.0小时；和/或，步骤(1)中，反应温度为10～50℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱与磺化脱氢枞酸的摩尔比为2：1～2.5：1；和/或，步骤(1)中，所述水与磺化脱氢枞酸的体积质量比为5.3：1～7.9：1mL/g；和/或，步骤(1)中，反应时间为0.5～1.5小时；和/或，步骤(1)中，反应温度为20～40℃。
7.根据权利要求4～6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述pH值范围为2～6；和/或，步骤(2)中，所述加热温度为70±5℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述pH值范围为3～4；和/或，步骤(2)中，控制加热温度至固体完全溶解。
9.根据权利要求4～8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，控制所述析晶过程的温度为-25～15℃；和/或，步骤(3)中，所述析晶过程还包括：搅拌；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂为醇类溶剂；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂与磺化脱氢枞酸的体积质量比为1：1～3：1mL/g。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，控制所述析晶过程的温度为-10～10℃；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇；和/或，步骤(3)中，所述有机溶剂与磺化脱氢枞酸的体积质量比为1.3：1～1.8：1mL/g。
11.权利要求1～3任一项所述的依卡倍特钠晶型在制备胃药中的用途，所述胃药为治疗胃炎、胃溃疡、胃癌的药物。
12.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的依卡倍特钠晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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