CN117567402A - 一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，所述合成方法具体步骤如下：步骤一：将干燥后的雷尼替丁碱基使用甲醇与蒸馏水升温溶解，将溶解后的雷尼替丁碱通过微孔过滤至洁净的反应罐中，使用甲醇冲洗管道，合并过滤液；步骤二：将过滤液使用冷盐水降温至10‑15℃，滴加盐酸水溶液调节PH至5.0‑6.0，搅拌均匀；本发明的有益效果是：所用原料廉价易得，产生的三废少，绿色环保，直接使用盐酸水溶液进行成盐，省去了制备盐酸乙醇溶液的步骤，且成品不会因残留乙醇超标而导致药品安全风险，终产品性状颜色良好，颗粒流动性好；反应条件温和，所需设备简单，操作便捷，NDMA杂质去除非常明显，具有良好的可控性，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成方法技术领域，具体涉及一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁的化学名为：N'-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，英文名：Ranitidine hydrochloride，本品为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭；味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深；本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。
盐酸雷尼替丁为抗酸药及抗溃疡病药雷尼替丁的盐酸盐，药理作用同雷尼替丁，雷尼替丁又称呋喃硝胺，化学结构与西咪替丁相似，是在西咪替丁的基础上合成的一种新型H2受体拮抗剂，不良反应较西咪替丁少，抑制胃酸分泌的作用是西咪替丁的5～8倍；对胃、十二指肠溃疡疗效高，且具有速效和长效特点，能有效地抑制组胺及五肽胃泌素刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸及胃酶活性，其抑制夜间胃酸分泌量与24小时胃酸量按质量比和摩尔浓度比，效价分别为西咪替丁的4～9倍和5～12倍；在抑制胃酸分泌的同时，也可抑制胃蛋白酶分泌，而不影响胃泌素及性激素等的分泌；虽能与细胞色素P450结合，但亲和力是西咪替丁的1/10；口服或胃内给药可抑制消化性、应激性及吲哚美辛引起的大鼠胃溃疡及组胺引起的豚鼠胃、十二指肠溃疡，其抑制作用与药物浓度成正比例；长效强效的H2受体拮抗剂，有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激引起的胃酸分泌，降低基本规律础胃酸，抑制胃酶的活性；其作用强度为西咪替丁的5-8倍；本品适用于良性胃及十二脂肠溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾氏综合症等。
2019年9月初美国食品药品监督管理局(简称FDA)发布了有关雷尼替丁类药物低剂量致癌的报告，报告指出FDA在部分雷尼替丁类药物中发现了低浓度致癌物质二甲基亚硝基代胺(NDMA)，并正在研究确认受污染成分的来源及其在药物中的风险。
公开号为CN112028862A的一种低NDMA含量盐酸雷尼替丁的制备方法，该专利公开了将雷尼替丁碱加入到乙醇中搅拌至完全溶解；溶液降温至-5～5℃；控温加入盐酸水溶液，调节PH4.5～6.5，搅拌均匀；加入晶种，保温搅拌析晶3～5h；过滤晶体并洗涤、抽干、干燥，得到类白色结晶固体盐酸雷尼替丁。
现有的盐酸雷尼替丁制备工艺中常存在以下问题：
1.使用盐酸乙醇溶液进行成盐，稳定性放置时NDMA杂质增长快；
2.盐酸乙醇溶液制备工艺繁琐，制备过程产生大量废酸；
3.终产品性状颜色不佳，粒径不均一，流动性差；
4.使用盐酸乙醇进行成盐，成品的残留乙醇超标。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，避免残留乙醇超标而导致药品的安全风险，增加颗粒流动性，去除NDMA杂质。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，所述合成方法具体步骤如下：
步骤一：将干燥后的雷尼替丁碱基使用甲醇与蒸馏水升温溶解，将溶解后的雷尼替丁碱通过微孔过滤至洁净的反应罐中，使用甲醇冲洗管道，合并过滤液；
步骤二：将过滤液使用冷盐水降温至10-15℃，滴加盐酸水溶液调节PH至5.0-6.0，搅拌均匀；
步骤三：对反应液进行除菌，除菌后的反应液进行升温至40-50℃，在40-50℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；
步骤四：将反应液降温至0-5℃，保持1h，离心，使用冷冻甲醇进行洗涤，真空度0.09Mpa以上，温度40-45℃干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤一中，雷尼替丁碱：甲醇：蒸馏水＝1：1.2-1.5：0.03-0.05。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤二中，温度为10-15℃，使用的盐酸水溶液浓度为20-25％。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤三中，晶体析出的温度为40-50℃。
作为本发明的一种优选的技术方案，还包括养晶工序，养晶的温度为0-5℃，时间为1h。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述步骤三中，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛。
作为本发明的一种优选的技术方案，所述搅拌速度为320-400rpm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
所用原料廉价易得，产生的三废少，绿色环保，直接使用盐酸水溶液进行成盐，省去了制备盐酸乙醇溶液的步骤，且成品不会因残留乙醇超标而导致药品安全风险，终产品性状颜色良好，颗粒流动性好；反应条件温和，所需设备简单，操作便捷，NDMA杂质去除非常明显，具有良好的可控性，适合大规模工业化生产；除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂的使用，起到了除菌的效果，减少杂质的影响。
附图说明
图1为本发明的合成方法流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
请参阅图1，为本发明的第一个实施例，该实施例提供一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法：
向250ml三口瓶中加入90g干燥后的雷尼替丁碱干燥，然后加入120g甲醇与36g纯化水，20℃搅拌至碱基全部溶解，在此温度下搅拌30min，然后使用0.45微米有机滤膜将反应液过滤至另一洁净500ml三口瓶中，30g甲醇洗涤250ml反应瓶并将洗涤液一并过滤至500ml三口瓶中；
将500ml三口瓶放置于低温冷却循环浴中降温至10℃，控制此温度范围内使用25％盐酸水溶液将反应物质的pH调节至5.0；搅拌10min后进行复测，PH不变则视为调节完毕；
PH调节完毕，对反应液进行除菌，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂，除菌后的反应液进行升温至40℃，在40℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；晶体析出的温度为40℃；纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛；将反应液升温至40℃，保持此温度下搅拌1h，固体析出，继续搅拌1h；
保温时间到，将反应液放置于低温冷却循环浴中降温至0℃养晶并保持1h，离心，用少量冷甲醇漂洗，温度40℃，真空度≥0.09Mpa下干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁85.4g，收率85％，纯度＝99.9％，NDMA含量＝0.08ppm。
实施例2
请参阅图1，为本发明的第二个实施例，该实施例提供一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法：
向250ml三口瓶中加入90g干燥后的雷尼替丁碱干燥，然后加入120g甲醇与36g纯化水，25℃搅拌至碱基全部溶解，在此温度下搅拌30min，然后使用0.45微米有机滤膜将反应液过滤至另一洁净500ml三口瓶中，30g甲醇洗涤250ml反应瓶并将洗涤液一并过滤至500ml三口瓶中；
将500ml三口瓶放置于低温冷却循环浴中降温至13℃，控制此温度范围内使用25％盐酸水溶液将反应物质的pH调节至5.5；搅拌10min后进行复测，PH不变则视为调节完毕；
PH调节完毕，对反应液进行除菌，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂，除菌后的反应液进行升温至45℃，在45℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；晶体析出的温度为45℃；纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛；将反应液升温至45℃，保持此温度下搅拌1h，固体析出，继续搅拌1h；
保温时间到，将反应液放置于低温冷却循环浴中降温至3℃养晶并保持1h，离心，用少量冷甲醇漂洗，温度43℃，真空度≥0.09Mpa下干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁85.4g，收率85％，纯度＝99.9％，NDMA含量＝0.08ppm。
实施例3
请参阅图1，为本发明的第三个实施例，该实施例提供一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法：
向250ml三口瓶中加入90g干燥后的雷尼替丁碱干燥，然后加入120g甲醇与36g纯化水，30℃搅拌至碱基全部溶解，在此温度下搅拌30min，然后使用0.45微米有机滤膜将反应液过滤至另一洁净500ml三口瓶中，30g甲醇洗涤250ml反应瓶并将洗涤液一并过滤至500ml三口瓶中；
将500ml三口瓶放置于低温冷却循环浴中降温至15℃，控制此温度范围内使用25％盐酸水溶液将反应物质的pH调节至6.0；搅拌10min后进行复测，PH不变则视为调节完毕；
PH调节完毕，对反应液进行除菌，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂，除菌后的反应液进行升温至50℃，在50℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；晶体析出的温度为50℃；纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛；将反应液升温至50℃，保持此温度下搅拌1h，固体析出，继续搅拌1h；
保温时间到，将反应液放置于低温冷却循环浴中降温至5℃养晶并保持1h，离心，用少量冷甲醇漂洗，温度45℃，真空度≥0.09Mpa下干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁85.4g，收率85％，纯度＝99.9％，NDMA含量＝0.08ppm。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，详见上述详尽的描述，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述合成方法具体步骤如下：
步骤一：将干燥后的雷尼替丁碱基使用甲醇与蒸馏水升温溶解，将溶解后的雷尼替丁碱通过微孔过滤至洁净的反应罐中，使用甲醇冲洗管道，合并过滤液；
步骤二：将过滤液使用冷盐水降温至10-15℃，滴加盐酸水溶液调节PH至5.0-6.0，搅拌均匀；
步骤三：对反应液进行除菌，除菌后的反应液进行升温至40-50℃，在40-50℃下保温结晶，待晶体析出后再保温1h；
步骤四：将反应液降温至0-5℃，保持1h，离心，使用冷冻甲醇进行洗涤，真空度0.09Mpa以上，温度40-45℃干燥8h，收料，筛分得到盐酸雷尼替丁。
2.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤一中，雷尼替丁碱：甲醇：蒸馏水＝1：1.2-1.5：0.03-0.05。
3.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤二中，温度为10-15℃，使用的盐酸水溶液浓度为20-25％。
4.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤三中，晶体析出的温度为40-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：还包括养晶工序，养晶的温度为0-5℃，时间为1h。
6.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述步骤三中，反应液进行除菌使用除菌过滤器、纳滤膜过滤器和纳米银抗菌剂。
7.根据权利要求6所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述纳米银抗菌剂制备方法如下：向混合器中依次加入钛白粉、硝酸银水溶液、氢氧化钠水溶液，搅拌混合均匀，得到湿料；对湿料进行干燥，得到干料；干料进行煅烧，得到煅烧料；煅烧料进行粉碎，过筛。
8.根据权利要求1所述的一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法，其特征在于：所述搅拌速度为320-400rpm。
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