JP2007238596A - アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス - Google Patents
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Abstract
【課題】合成セフェピムよりセフェピム二塩酸塩一水和物を得るためのプロセスの提供。
【解決手段】合成セフェピム溶液を炭素で脱色し、滅菌ろ過し、pH0.4−0.6まで15-30℃で濃塩酸で処理する。次いで結晶化し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20-30℃で水混和性有機溶媒を添加する。次にろ過後、メタノール及び水から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために前期有機溶媒に希釈する。生じた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で3.0-4.5%K.F.になるまで乾燥する。
【選択図】なし
【解決手段】合成セフェピム溶液を炭素で脱色し、滅菌ろ過し、pH0.4−0.6まで15-30℃で濃塩酸で処理する。次いで結晶化し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20-30℃で水混和性有機溶媒を添加する。次にろ過後、メタノール及び水から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために前期有機溶媒に希釈する。生じた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で3.0-4.5%K.F.になるまで乾燥する。
【選択図】なし
Description
本発明は、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を調製するためのプロセスに関する。
米国特許第4910301号(第11列)及びその関連特許(例、米国特許第4994451号)は、硫酸セフェピムからのセフェピム二塩酸塩一水和物の調製を記述する。該プロセスは、合成において得られるセフェピムを精製する手段として前記流酸塩を沈殿させること、その後これを双性イオンへと変換させること、HClによる酸性化及び前記二塩酸塩一水和物の沈殿が完了するまでアセトンで希釈することにより前記双性イオンをセフェピム二塩酸塩一水和物へと通過させることを含む。
驚くべきことに前記合成から派生する硫酸セフェピムの沈殿を回避し、替わりに前記セフェピム二塩酸塩一水和物を直接沈殿させることによって前述のプロセスを簡素化できることが、発見された。この点に関して、前記合成から派生するセフェピムを含有する水溶液を炭素で脱色し、ろ過し、水及びエタノールで洗浄し、次いでアセトンにより希釈することによって前述の二塩酸塩を結晶化するために濃HClにより酸性化する。こうして得られる前記二塩酸塩をメタノール若しくは水に溶解し、滅菌ろ過し、アセトンへ滴下して添加する。アセトン及びメタノール又はアセトン及び水を含有する前記懸濁液をろ過することによって滅菌生成物を得る。
具体的には、本発明のプロセスは、合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、pH0.4ないし0.6まで、15℃ないし30℃の温度で濃HClにより処理され、次いで15ないし60分間結晶化させ、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20℃ないし30℃で60ないし90分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、15℃ないし25℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために30ないし60分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために90ないし150分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈し、これをろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で3.0%ないし4.5%のK.F.になるまで乾燥されることを特徴とする。それゆえ、本発明のプロセスは、作業時間の相当な短縮、廃棄する硫酸ナトリウムが存在しないこと、硫酸が使用されないために前記最終生成物に灰がないことなどのいくつかの考慮すべき利点を提供することが明白である。
前記プロセスを非常に注意深く集中してモニタリングしながら、前記合成のための非常に純粋な材料を使用することによって、最終的な合成水溶液の単純な滅菌ろ過により滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が沈殿可能となり、このため、精製及び滅菌の第二段階を回避でき、2つの前述の段階における前記プロセスについてすでに記した利点に加えて、10%の増加という莫大な収率上の利点がもたらされる純度のセフェピム二塩酸塩一水和物が得られるほど純粋である最終的な合成水溶液を取得できることも観察された。
更なる及び予期されていない利点は、本発明のプロセスに従って調製される前記滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって得られる滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物のほぼ2倍の密度を表すという事実である。この事実は、滅菌容器へと滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を分散するときに、ろ過及び洗浄が容易であり、滅菌生成物が、倉庫内で及び輸送時に、臨床業務で使用される滅菌容器に分配される前に占拠する空間が少ないので、疑いの余地のない利点を表す。
ここで、概略が前記されているプロセスを、以下の実施例によって詳述する。
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物
合成から得られ、内部塩としてのセフェピム約65gを含有する濃厚液の溶液290を、周囲温度で20分間撹拌しながら、炭素1.5gで脱色する。混合液をろ過し、水43ml及びメタノール10mlで洗浄する。濃HCl(91.5g)を滴下して添加しながら、25℃ないし30℃で撹拌を続ける。次に前記混合液に種晶を入れ、30分間結晶化させる。結晶化の完了は、25℃で60分間にわたってアセトン(3.3l)を滴下して添加することによって達成される。生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、40℃で真空下において乾燥させる。収量:未精製セフェピム二塩酸塩一水和物74gであり、開始核に関する理論値の90%に等しく、84.7%の純度を有する。
合成から得られ、内部塩としてのセフェピム約65gを含有する濃厚液の溶液290を、周囲温度で20分間撹拌しながら、炭素1.5gで脱色する。混合液をろ過し、水43ml及びメタノール10mlで洗浄する。濃HCl(91.5g)を滴下して添加しながら、25℃ないし30℃で撹拌を続ける。次に前記混合液に種晶を入れ、30分間結晶化させる。結晶化の完了は、25℃で60分間にわたってアセトン(3.3l)を滴下して添加することによって達成される。生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、40℃で真空下において乾燥させる。収量:未精製セフェピム二塩酸塩一水和物74gであり、開始核に関する理論値の90%に等しく、84.7%の純度を有する。
滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物20gを周囲温度でメタノール(85ml)に溶解する。得られた溶液を滅菌ろ過した後、アセトン(50ml)を45分間にわたって滴下して添加しながら、撹拌の下で18℃ないし22℃に維持する。混合物に種晶を入れ、2時間結晶化させ、さらにアセトン(450ml)を2時間にわたって添加し、次に生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、3.0%ないし4.5%のK.F.になるまで真空下において45℃で乾燥させる。
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物20gを周囲温度でメタノール(85ml)に溶解する。得られた溶液を滅菌ろ過した後、アセトン(50ml)を45分間にわたって滴下して添加しながら、撹拌の下で18℃ないし22℃に維持する。混合物に種晶を入れ、2時間結晶化させ、さらにアセトン(450ml)を2時間にわたって添加し、次に生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、3.0%ないし4.5%のK.F.になるまで真空下において45℃で乾燥させる。
収量:滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物18.6gであり、前記粗生成物に関する理論値の93%に等しい。得られた生成物の密度は0.55g/mlである一方、同一条件下で、公知の方法に従って調製される試料の密度は0.3g/ml未満である。
メタノールの替わりに水中に未精製セフェピム二塩酸塩一水和物を溶解し、非常に純粋な原材料から得られる最終的な合成水溶液を使用し、次いで滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が前記開始核に関して90%の収率で得られる正確な取り扱いによる合成を実施することによって、同様の結果を得ることができる。
公知の方法に従って操作することによって得られる収率は元の核に関して硫酸セフェピムの90%であるのに対し、硫酸セフェピムを滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物へ変換することによって、90%の収率が得られる。それゆえ、前記プロセスの第1段階において公知のプロセスと本発明のプロセスとの間に正確な等価性が存在するが、第2段階及び最終段階において本発明に従って操作する場合、収率に明確な増分(3%)が得られることが明白である。分析レベルでの前記2つの生成物間の差異は、結晶の異なる密度及び、本発明のプロセスにしたがって得られる生成物に灰分がないこと以外は見出されなかった。
Claims (7)
- 合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、pH0.4ないし0.6まで、15℃ないし30℃の温度で濃HClにより処理され、次いで15ないし60分間結晶化され、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20℃ないし30℃で60ないし90分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、15℃ないし25℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために30ないし60分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために90ないし150分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈され、これがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で3.0%ないし4.5%のK.F.になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
- 合成から得られるセフェピムの特に純粋な水溶液が炭素で脱色され、滅菌ろ過され、pH0.4ないし0.6まで、15℃ないし30℃の温度で濃HClにより処理され、次いで15ないし60分間結晶化され、その後滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20℃ないし30℃で60ないし90分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次にこれがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で3.0%ないし4.5%のK.F.になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
- pH0.5が達成されるまで濃HClによる前記酸性化が実施されることを特徴とする、請求項1及び2に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項1ないし3に記載のプロセス。
- 未精製セフェピム二塩酸塩一水和物がメタノールに溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項1、3及び4に記載のプロセス。
- 未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が水に溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項1、3及び4に記載のプロセス。
- 得られた滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって調製された生成物の約2倍の密度を有することを特徴とする、請求項1ないし6に記載のプロセス。
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