KR20070092581A - 아미노산의 디하이드로클로라이드의 직접 제조방법 - Google Patents

아미노산의 디하이드로클로라이드의 직접 제조방법 Download PDF

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Abstract

용액 중의 아미노산을 농축 염산으로 침전시키고, 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로서 분리한다. 상기 디하이드로클로라이드를 용매를 가하여 재용해시키고 재첨전시킨다.
세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 농축 염산, 멸균 침전, 밀도

Description

아미노산의 디하이드로클로라이드의 직접 제조방법{Direct process for the production of the dihydrochloride of an amino acid}
본 발명은 멸균 세페핌(Cefepime) 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4910301호(칼럼 11) 및 이의 관련 특허(예: 미국 특허 제4994451호)에는 세페핌 설페이트로부터 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 설페이트를 침전시켜 합성에서 수득한 세페핌을 정제하고, 쯔비터 이온으로 전환시킨 다음, 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 침전이 완결될 때까지 HCl로 산성화시키고 아세톤으로 희석하여 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 전환시킴을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 합성으로부터 유도된 세페핌 설페이트의 침전을 피하고 대신 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 직접 침전시켜 상기 방법을 단순화할 수 있음을 발견하였다. 이와 관련하여, 합성으로부터 유도된 세페핌을 함유하는 수용액을 탄소로 탈색시키고, 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 농축 HCl로 산성화하여 아세톤으로 희석함으로써 상기 디하이드로클로라이드를 결정화시킨다. 이렇게 수득한 디하이드로클로라이드를 메탄올 또는 물에 용해시키고, 멸균 여과하고, 아세톤에 적가한다. 멸균 생성물을 아세톤 및 메탄올 또는 아세톤 및 물을 함유하는 현탁액을 여과하여 수득한다.
구체적으로, 본 발명의 방법은 합성으로부터 수득한 세페핌의 용액을 탄소로 탈색시키고, pH 0.4 내지 0.6에서 15 내지 30℃의 온도에서 농축 HCl로 처리하고, 15 내지 60분 동안 결정화시킨 다음, 60 내지 90분 동안에 걸쳐 20 내지 30℃에서 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 침전이 완결될 때까지 수혼화성 유기 용매를 가하여 희석하고, 여과하고, 15 내지 25℃에서 메탄올 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매에 재용해시키고, 멸균 여과하고, 30 내지 60분 동안에 걸쳐 상기와 동일한 유기 용매로 희석하여 결정화시키고, 다시 90 내지 150분 동안에 걸쳐 동일한 용매로 희석하여 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 결정화를 완료하고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 K.F.가 3.0 내지 4.5%가 되도록 건조한다. 따라서, 본 발명의 방법은 상당한 이점을 제공한다. 예를 들면, 작업 시간이 상당히 감소되고, 황산나트륨의 처리가 배제되고, 황산이 사용되지 않으므로 최종 생성물에서 애쉬(ash)가 부재한다.
또한, 방법의 매우 조심성 있고 주의 깊은 모니터링과 함께 합성에서 매우 순수한 물질을 사용함으로써, 매우 순수한 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 수득되게 하는 순도의 최종 합성 수용액을 수득할 수 있음을 관찰하였으며, 최종 합성 수용액의 간단한 멸균 여과를 통해 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 침전시켜, 정제 및 멸균의 제2 단계가 배제되고, 막대한 수율 이점이 10% 증가하는데, 이는 2개의 상기 기술한 단계에서 이미 지시된 이점을 방법에 부가한다.
추가의 예기치 않은 이점은 본 발명의 방법에 따라 제조된 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 밀도가 공지된 방법으로 수득한 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 밀도의 거의 2배라는 것이다. 이는 임상 실시에서 사용되는 멸균 용기로 분배하기 전 저장소 및 수송 동안 멸균 생성물이 차지하는 공간이 작아 멸균 용기로 분배시 여과 및 세척이 용이하므로 명백한 이점을 나타낸다.
상기 방법은 다음 실시예를 통해 더욱 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1
조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
합성으로부터 유도되고 내부 염으로서 세페핌 약 65g을 함유하는 풍부한 액의 용액 290g을 20분 동안 주위 온도에서 교반하면서 탄소 1.5g으로 탈색시킨다. 혼합물을 여과하고, 물 43ml 및 메탄올 10ml로 세척한다. 농축 HCl(91.5g)을 적가 하면서 25 내지 30℃에서 교반한다. 혼합물을 시딩하고, 30분 동안 결정화한다. 아세톤(3.3ℓ)을 60분 동안에 걸쳐 25℃에서 적가하여 결정화를 완결한다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조한다. 수율: 순도가 84.7%인 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 74g은, 출발 핵을 기준으로 하여, 이론상의 90%이다.
실시예 2
멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 20g을 주위 온도에서 메탄올(85ml)에 용해시킨다. 수득한 용액을 멸균 여과하고, 교반하에 18 내지 22℃로 유지하면서, 아세톤(50ml)을 45분 동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 시딩하고, 2시간 동안 결정화한다. 추가로 아세톤(450ml)을 2시간 동안에 걸쳐 가하고, 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 진공하에 45℃에서 K.F.가 3.0 내지 4.5%가 되도록 건조한다. 수율: 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 18.6g은 조 생성물에 대하여 이론치의 93%이다. 수득한 생성물의 밀도는 0.55g/ml이며, 공지된 방법에 따라 제조한 샘플의 동일한 조건하에서의 밀도는 0.3g/ml 미만이다.
보충 결과는 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 메탄올 대신 물에 용해시키고, 매우 순수한 원료로부터 수득한 최종 합성 수용액을 사용하고, 합성을 세심한 주의로 수행함으로써 수득할 수 있으며, 멸균 세페핌 디하이드 로클로라이드 모노하이드레이트는, 출발 핵을 기준으로 하여, 90%의 수율로 수득된다.
공지된 방법에 따라 수행하여 수득한 수율은, 원래 핵을 기준으로 하여, 세페핌 설페이트의 90%이며, 세페핌 설페이트를 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 전환시키는 경우, 90%의 수율을 수득하므로, 방법의 제1 단계에서 공지된 방법과 본 발명의 방법이 정확히 일치하나, 제2 및 최종 단계에서 수율에서의 명백한 증가(3%)가 본 발명에 따라 수행하는 경우 수득된다는 것이 명백하다. 분석학적 수치에서 2개의 생성물 사이의 차이는 본 발명의 방법에 따라 수득한 생성물에서 결정의 상이한 밀도 및 애쉬의 부재 이외에는 발견되지 않았다.

Claims (7)

  1. 합성으로부터 수득한 세페핌 용액을 탄소로 탈색시키고, pH 0.4 내지 0.6에서 15 내지 30℃의 온도에서 농축 HCl로 처리한 다음, 15 내지 60분 동안 결정화시키고, 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 침전이 완결될 때까지 60 내지 90분 동안에 걸쳐 20 내지 30℃에서 수혼화성 유기 용매를 가하여 희석한 다음, 여과하고, 15 내지 25℃에서 메탄올 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매 중에서 재용해시킨 다음, 멸균 여과하고, 30 내지 60분 동안에 걸쳐 이미 사용된 동일한 유기 용매로 희석하여 결정화시킨 다음, 최종적으로 90 내지 150분 동안에 걸쳐 동일한 용매로 다시 희석하여 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 결정화시키고, 여과한 다음, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 K.F.가 3.0 내지 4.5%가 되도록 건조함을 특징으로 하는, 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법.
  2. 합성으로부터 수득한 특히 순수한 세페핌의 수용액을 탄소로 탈색시키고, 멸균 여과한 다음, pH 0.4 내지 0.6에서 15 내지 30℃의 온도에서 농축 HCl로 처리하고, 15 내지 60분 동안 결정화한 다음, 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 침전이 완결될 때까지 60 내지 90분 동안에 걸쳐 20 내지 30℃에서 수혼화성 유기 용매를 가하여 희석하고, 여과한 다음, 아세톤으로 세척하고, 진공하에 K.F.가 3.0 내지 4.5%가 되도록 건조함을 특징으로 하는, 멸균 세페핌 디하이 드로클로라이드 모노하이드레이트의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 0.5에 도달할 때까지 농축 HCl로 산성화시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 메탄올에 용해시킨 다음, 멸균 여과함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항, 제3항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 조 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 물에 용해시킨 다음, 멸균 여과함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 멸균 세페핌 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 밀도가 공지된 방법으로 제조한 생성물의 밀도의 거의 2배임을 특징으로 하는 방법.
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