ITRM20120034A1 - Processo per la preparazione di cefepime ad uso iniettabile - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI CEFEPIME AD USO INIETTABILEâ€
La presente invenzione à ̈ relativa ad una sintesi del cefepime dicloroidrato monoidrato (qui e nel seguito cefepime) il cui nome IUPAC à ̈ 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-ammino-4-tiazolil)metossimmino)acetil]ammino]-2-carbossi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil]-1-metilpirrolidinio diidrocloruro monoidrato e la cui formula di struttura (I) à ̈ illustrata sotto.
OCH
N3
H N N S
Cl-H2N O N N<+>(I)
S O HClH2O COOH<CH3>
Il cefepime à ̈ un antibatterico del gruppo delle cefalosporine di quarta generazione che viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
Nel corso degli anni sono stati realizzati diversi processi di sintesi del cefepime volti ad ottenere dei livelli di produttività sempre maggiori.
La sintesi del Cefepime che ha ottenuto il maggiore successo prevede la reazione tra 1/26HX, il cui nome IUPAC Ã ̈ Pirrolidinio-1-[(6R,7R)-7-Ammino-2-carbossi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-il)metil] Alogenuro (Cloruro o Ioduro), formula di struttura (II) e MAEM, il cui nome IUPAC Ã ̈ (Benzotiazol-2-il)-2-(2-amminotiazol-4-il)-Z-2-metossiminotioacetato, formula di struttura (III)
H2N S X-N N<+>
O (II)
COOH<Me>
X = I, Cl
S O N<NH>2NSS
N (III)
O
Uno dei vincoli che maggiormente influenza la produttività del metodo di sintesi à ̈ risultato essere il grado di purezza del prodotto ottenuto che prevede un successivo step di purificazione tramite ricristallizzazione per ottenere la qualità prevista per uso iniettabile.
Infatti, come può risultare ovvio ad un tecnico del ramo, le molecole utili come principi farmacologicamente attivi, in particolare se utilizzati in somministrazioni endovenose o intramuscolari, devono soddisfare requisiti di purezza estremamente elevati.
Ovviamente, le procedure di purificazione del prodotto finito, quali ad esempio la ricristallizzazione eseguita ad esempio in impianti e/o condizioni sterili, comportano una perdita di produttività in termini di tempo e di quantitativo di prodotto finale.
Un altro aspetto che necessariamente influenza la produttività di un metodo di sintesi riguarda il grado di purezza dei composti precursori. Infatti, qualora venga richiesto un elevato grado di purezza questo implicherebbe necessariamente o un costo più elevato del composto precursore o, alternativamente, una procedura di purificazione preliminare al metodo di sintesi.
Infine, molti metodi di sintesi prevedono l’isolamento di prodotti intermedi con la conseguente verifica della loro stabilità e qualità , il che comporta necessariamente una perdita di produttività in termini di tempo.
Era quindi sentita l’esigenza di disporre di un procedimento di sintesi in grado di assicurare elevati livelli di produttività in termini sia di purezza del prodotto finito sia di qualità dei composti precursori da utilizzare e che, inoltre, non prevedesse l’isolamento di intermedi di reazione o step di ricristallizzazione di prodotto.
La Richiedente ha sorprendentemente ed inaspettatamente trovato un metodo di sintesi in grado di soddisfare le esigenze di cui sopra e che, in conclusione, con un passaggio diretto dai due precursori 1/26HX e MAEM consente di ottenere prodotto finito della stessa qualità prevista per una destinazione d’uso iniettivo.
Oggetto della presente invenzione à ̈ un metodo di sintesi del cefepime dicloroidrato monoidrato comprendente una prima fase di decolorazione, in cui un quantitativo di carbone attivo viene aggiunto ad una soluzione in acqua di 1/26HX (Pirrolidinio-1-[(6R,7R)-7-Ammino-2-carbossi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-il)metil] Alogenuro) con pH compreso tra 6,0 e 9,0; la soluzione risultante essendo mantenuta sotto agitazione e successivamente filtrata per ottenere una soluzione acquosa chiarificata di 1/26HX; una fase di acilazione, in cui alla soluzione acquosa ottenuta dalla filtrazione viene aggiunto almeno un solvente organico miscibile con acqua e MAEM ((Benzotiazol-2-il)-2-(2-amminotiazol-4-il)-Z-2-metossimino-tioacetato)
mantenendo la soluzione risultante sotto agitazione assicurando un pH compreso tra 6,0 e 9,0; una fase di estrazione, in cui la miscela proveniente dalla fase di acilazione viene sottoposta ad una estrazione con una fase organica; una seconda fase di decolorazione, in cui del carbone attivo viene aggiunto alla soluzione acquosa proveniente dalla fase di estrazione la quale viene poi mantenuta sotto agitazione e filtrata; una fase di cristallizzazione, in cui alla soluzione acquosa ottenuta dalla seconda fase di decolorazione viene aggiunto acetone e acido cloridrico provocando la cristallizzazione del cefepime dicloroidrato monoidrato.
Preferibilmente, nella fase di acilazione il pH della soluzione à ̈ compreso tra 7,0 e 8,0.
Preferibilmente, il metodo oggetto della presente invenzione comprende una fase preliminare di solubilizzazione, in cui si realizza una soluzione acquosa di 1/26HX con un pH compreso tra 7,0 e 8,0.
Preferibilmente, nella fase preliminare di dissoluzione e nella fase di acilazione viene utilizzata una ammina, più preferibilmente la trietilammina, per avere un pH nei valori sopra indicati.
Preferibilmente, nella fase di acilazione il solvente organico miscibile con acqua à ̈ acetone o isopropanolo.
Preferibilmente, la fase di estrazione avviene utilizzando come fase organica etilacetato o diclorometano.
Preferibilmente, quando nella fase di acilazione il solvente organico miscibile con acqua à ̈ acetone, la fase di estrazione utilizza come fase organica etilacetato.
Preferibilmente, nella fase di acilazione l’acetone à ̈ utilizzato in combinazione con etilacetato.
Preferibilmente, la reazione di acilazione avviene ad una temperatura compresa tra 20 e 25°C.
Per una migliore comprensione dell’invenzione sono riportate di seguito delle forme di realizzazione a puro titolo illustrativo e non limitativo.
Negli esempi che seguono sono state realizzate quattro diverse versioni del metodo di sintesi oggetto della presente invenzione. Le quattro diverse sintesi si differenziano tra loro in base alle condizioni utilizzate nelle fasi di acilazione e di estrazione ed al materiale di partenza impiegato.
Di seguito saranno riportate le procedure relative a ciascuna sintesi.
SINTESI A
- Fase di solubilizzazione -In 90 ml di Acqua Distillata vengono caricati in più porzioni 23,89g di 1/26HI (RANGE QUALITA’: COLORAZIONE = 10÷230 Klett; TITOLO TAL QUALE = 98.8÷101.3%) mantenendo una temperatura compresa tra 5°-10°C. Alla sospensione risultante viene aggiunta trietilammina (TEA) fino a dissoluzione con raggiungimento di un pH compreso tra 7,0-8,0.
- Prima fase di decolorazione
Mantenendo una temperatura di 20°-25°C vengono caricati 9 g di Carbone attivo. Il carbone viene successivamente filtrato ed il filtro viene lavato con 20 ml acqua distillata.
- Fase di acilazione -Alla soluzione ottenuta vengono, quindi, aggiunti 190 ml di Acetone e 21,65 g di MAEM mantenendo una temperatura di 5°C-10°C.
Si aggiunge una quantità di TEA sufficiente a portare il pH al valore di 7,5-7,7, si riscalda ad una temperatura di 20°C-25°C e si lascia sotto agitazione per 5 ore mantenendo il pH a 7,5-7,7 tramite aggiunta di TEA.
- Fase di estrazione -Alla miscela di reazione vengono aggiunti 200 ml di Etil Acetato. La miscela bifasica formatasi viene mantenuta sotto agitazione per 15 minuti e le fasi vengono separate.
La fase acquosa viene ulteriormente estratta con 200 ml di Etil Acetato.
- Seconda fase di decolorazione -La fase acquosa à ̈ soggetta ad un trattamento con 9 g di Carbone attivo. La sospensione viene mantenuta in sosta a 20°-25°C, filtrata ed il filtro viene infine lavato con una miscela costituita da 40 ml di acqua distillata e 40 ml di acetone.
- Fase di cristallizzazione
Alla soluzione ricca risultante vengono aggiunti 40 ml di HCl 6N e 100 ml di Acetone.
Mantenendo una temperatura di 27°C-31°C, alla soluzione acquosa vengono aggiunti 910 ml di acetone in 60 minuti circa. Si realizza quindi in successione una sosta di 10 minuti a 27°-31°C, un raffreddamento della sospensione di prodotto a 20°C-25°C ed una ulteriore sosta di 30 minuti. La sospensione viene filtrata, e lavata con 290 ml di acetone.
Il prodotto ottenuto viene infine essiccato per fornire un totale di 21,98 ÷ 23,88 gr di cefepime dicloroidrato monoidrato (Colore: 8÷18 Klett; Titolo Anidro: 859÷890 µg/mg; Impurezze Totali: 0.05÷0.15 % “Qualità prodotto per uso iniettabile†).
SINTESI B
È stato ripetuto quanto sopra riportato per la sintesi A, utilizzando una quantità di 1/26HI pari a 17,52g, fino a completamento della prima fase di decolorazione.
- Fase di acilazione -Alla soluzione acquosa più lavaggio proveniente dalla prima fase di decolorazione vengono aggiunti 190 ml di Acetone 100 ml AcOEt e successivamente 15,88 g di MAEM.
Viene quindi aggiunto alla miscela di reazione un quantitativo di TEA sufficiente a portare il pH al valore di 7,5-7,7 mantenendo una temperatura di 5°C-10°C.
La miscela ottenuta viene portata ad una temperatura di 20°C-25°C e lasciata sotto agitazione per 5-6 ore, aggiungendo TEA per mantenere il pH a 7.5-7.7.
- Fase di estrazione -Alla miscela di reazione vengono infine aggiunti 100 ml di Etil Acetato.
Per il completamento della fase di estrazione e per le successive fasi di decolorazione, cristallizzazione ed essiccazione à ̈ stato ripetuto esattamente quanto sopra riportato per la Sintesi A.
Al termine dell’essiccazione si à ̈ verificato l’ottenimento di 16,37÷17,02 gr di cefepime dicloroidrato monoidrato. (Colore: 15÷18 Klett; Titolo Anidro: 867÷888 µg/mg; Impurezze Totali: 0.11÷0.19 %– “Qualità prodotto per uso iniettabile†).
SINTESI C
È stato ripetuto quanto sopra riportato per la sintesi A, utilizzando però una quantità di 1/26HI pari a 15.93g, fino a completamento della prima fase di decolorazione.
- Fase di acilazione -Alla soluzione acquosa più lavaggio proveniente dalla prima fase di decolorazione vengono aggiunti 190 ml di Isopropanolo e successivamente 14,44 g di MAEM
Viene quindi aggiunto alla miscela di reazione un quantitativo di TEA sufficiente a portare il pH al valore di 7,5-7,7 mantenendo una temperatura di 5°C-10°C.
La miscela ottenuta viene portata ad una temperatura di 20°C-25°C e lasciata sotto agitazione per 6-7 ore, aggiungendo TEA per mantenere il pH compreso tra 7,5 e 7,7, come necessario.
- Fase di estrazione -Alla miscela di reazione vengono aggiunti 300 ml di Diclorometano. La miscela bifasica risultante viene mantenuta sotto agitazione per 15 minuti e le fasi vengono separate.
La fase acquosa ricca viene estratta altre due volte prima con 150 ml di Diclorometano e poi con 100 ml di Diclorometano.
Per le successive fasi di decolorazione, cristallizzazione ed essiccazione à ̈ stato ripetuto esattamente quanto sopra riportato per la Sintesi A.
Al termine dell’essiccazione si à ̈ verificato l’ottenimento di 13,7-14,52 gr di cefepime dicloroidrato monoidrato. (Colore: 8÷18 Klett; Titolo Anidro: 859÷885 µg/mg; Impurezze Totali: 0,08÷0,10 % – “Qualità prodotto per uso iniettabile†).
SINTESI D
È stato ripetuto quanto sopra riportato per la sintesi A, utilizzando però una quantità di 1/26HCl pari a 18.75g.
Per il completamento di tutte le successive fasi di lavorazione viene ripetuto esattamente quanto sopra riportato per la Sintesi A.
Al termine dell’essiccazione si à ̈ verificato l’ottenimento di 23,1-23,5 gr di cefepime dicloroidrato monoidrato. (Colore: 5 Klett; Titolo Anidro: 861÷869 µg/mg; Impurezze Totali: 0,04÷0,07 %– “Qualità prodotto per uso iniettabile†).
Come risulta dalla descrizione e dagli esempi di cui sopra, il metodo di sintesi oggetto della presente invenzione permette l’utilizzo del composto precursore 1/26HX con un grado di colorazione elevato (massimo testato di 230 Klett per 1/26HI), e garantisce l’assenza di procedure di purificazione nonché l’isolamento di prodotti intermedi.
Quanto sopra riportato si traduce necessariamente nella possibilità di produrre il CEFEPIME in un unico step (senza purificazioni intermedie e/o ricristallizzazioni) ottenendo al tempo stesso un prodotto della qualità prevista per formulazioni sterili ad uso iniettivo ed un notevole aumento di produttività .
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo di sintesi del cefepime dicloroidrato monoidrato comprendente una prima fase di decolorazione, in cui un quantitativo di carbone attivo viene aggiunto ad una soluzione in acqua di 1/26HX (Pirrolidinio-1-[(6R,7R)-7-Ammino-2-carbossi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eneil)metil] Alogenuro) con pH compreso tra 6,0 e 9,0; detta sospensione essendo mantenuta sotto agitazione e successivamente filtrata per ottenere una soluzione acquosa chiarificata di 1/26HX; una fase di acilazione, in cui alla soluzione acquosa ottenuta dalla filtrazione precedente viene aggiunto almeno un solvente organico miscibile con acqua e MAEM ((Benzotiazol-2-il)-2-(2-amminotiazol-4-il)-Z-2-metossimino-tioacetato) mantenendo la soluzione risultante sotto agitazione assicurando un pH compreso tra 6,0 e 9,0; una fase di estrazione, in cui la miscela proveniente dalla fase di acilazione viene sottoposta ad una estrazione con una fase organica; una seconda fase di decolorazione in cui del carbone attivo viene aggiunto alla soluzione acquosa proveniente dalla fase di estrazione la quale viene poi mantenuta sotto agitazione e filtrata; una fase di cristallizzazione, in cui alla soluzione acquosa ottenuta dalla seconda fase di decolorazione viene aggiunto acetone e acido cloridrico provocando la cristallizzazione del cefepime dicloroidrato monoidrato.
- 2. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nella fase di acilazione il pH della soluzione à ̈ compreso tra 7,0 e 8,0.
- 3. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase preliminare di solubilizzazione, in cui si realizza una soluzione acquosa di 1/26HX con un pH compreso tra 7 e 8.
- 4. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che nella fase preliminare di dissoluzione e nella fase di acilazione viene utilizzata una ammina.
- 5. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detta ammina à ̈ la trietilammina.
- 6. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 4 o 5, caratterizzato dal fatto che nella fase di acilazione il solvente organico miscibile con acqua à ̈ acetone o isopropanolo.
- 7. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che la fase di estrazione avviene utilizzando come fase organica diclorometano o etilacetato.
- 8. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che quando nella fase di acilazione il solvente organico miscibile con acqua à ̈ acetone, la fase di estrazione utilizza come fase organica etilacetato.
- 9. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che nella fase di acilazione l’acetone à ̈ utilizzato in combinazione con etilacetato.
- 10. Metodo di sintesi secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che quando nella fase di acilazione il solvente organico miscibile con acqua à ̈ isopropanolo, la fase di estrazione utilizza come fase organica diclorometano.
- 11. Metodo di sintesi secondo una delle rivendicazioni da 6 a 10, caratterizzato dal fatto che la reazione di acilazione avviene ad una temperatura compresa tra 20 e 25°C.
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