BR112021014479A2 - Moduladores de mtorc e seus usos - Google Patents

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BR112021014479A2
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alkoxy
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Stelios T. Tzannis
Ian J. Massey
Alexandre Froidbise
Guillaume Eppe
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Aeovian Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

moduladores de mtorc e seus usos. são descritos aqui novos análogos de rapamicina e seus usos. os análogos de rapamicina da presente descrição mostram especificidade aumentada para mtorc1 e especificidade reduzida para mtorc2 em relação à rapamicina.

Description

MODULADORES DE MTORC E SEUS USOS REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US nº 62/795.482 depositado em 22 de janeiro de 2019, o conteúdo completo do qual é aqui incorporado como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O potencial terapêutico da rapamicina foi estabelecido para muitas doenças crônicas, da doença de Alzheimer e de Parkinson à diabetes e doença cardiovascular. No entanto o perfil de segurança proibitivo da rapamicina para tratamento crônico limitou seu uso para o tratamento de várias doenças. A rapamicina, um composto aprovado pela FDA, inibe a sinalização de mTOR, levando a uma extensão da expectativa de vida de um número de espécies, mas pode induzir efeitos adversos, tais como edema periférico, ulcerações de mucosa, dor abdominal, dor de cabeça, náusea, diarreia, dor, constipação, hipertrigliceridemia, hipertensão, creatinina aumentada, febre, infecção do trato urinário, anemia, artralgia e trombocitopenia. Tendo em vista as complicações associadas com a rapamicina, são necessários novos agentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] Acredita-se que a rapamicina iniba o mTORC1 diretamente e mTORC2 indiretamente por tratamento crônico. Evidência recente revelou que a inibição de mTORC1 é responsável por efeitos relacionados à extensão da expectativa de vida, enquanto a inibição de mTORC2 é desassociada da longevidade e é responsável por vários efeitos adversos da rapamicina, tais como sensibilidade a insulina prejudicada, homeostase de glicose, e desregulação de lipídeo.
[0004] Os compostos descritos aqui foram obtidos pela síntese de uma biblioteca de análogos únicos de rapamicina (rapalogos) e varredura desta biblioteca em células PC3 para identificar rapalogos que exibem vários graus de ação inibidora seletiva de mTORC1 (em comparação com a rapamicina). Um subconjunto destes rapalogos foi selecionado e a responsividade a dose de sua ação inibidora de mTORC1 e mTORC2 foi examinada, de maneira a identificar compostos que inibem mTORC1 e mostram inibição mínima de mTORC2.
[0005] Em certos aspectos, a descrição provê um análogo de rapamicina, onde o análogo de rapamicina pode ser modificado em uma ou ambas das posições C16 e C40 relativas da rapamicina. O análogo de rapamicina pode apresentar um pIC50 de 9,0 ou maior para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 6,0 ou menor para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2.
[0006] O análogo de rapamicina, pode ser representado pela estrutura de Fórmula I: (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: R1 pode ser selecionado de hidroxi, , , , e heteroaril opcionalmente substituído; R2 pode ser selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril, são cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi, e alcoxialquil; R3 pode ser selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados em cada caso de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril, são cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi e alcoxialquil; e
R4 pode ser selecionado de metoxi, , ou heteroaril opcionalmente substituído; onde o heteroaril opcionalmente substituído de R1 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; onde o heteroaril opcionalmente substituído de R4 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R20 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído; R21 pode ser selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R22 pode ser selecionado de C2-C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2; R23 pode ser selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R24 pode ser C1-C6 alquil opcionalmente substituído; onde os substituintes em R20, R21, R22, R23, R24 podem ser independentemente selecionados em cada caso de halogênio, -OR30, -N(R30)2, - (O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -
N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, - N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, - N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 alquil, C1-6 alquil-R30, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; cada p pode ser selecionado de 1 ou 2; n pode ser selecionado de 1-4; W pode ser selecionado de -OH e -CH3, R30 pode ser independentemente selecionado em cada caso de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, -C1- 10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil; z pode ser 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; R` e R`` podem ser independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, -OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OR31; T pode ser S ou O;
R25 pode ser selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído; onde os substituintes em R25 podem ser independentemente selecionados em cada caso de: halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2,- N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil; e R31 pode ser independentemente selecionados em cada caso de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, -C1- 10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil.
[0007] Um composto da descrição pode ser representado pela estrutura de Fórmula II:
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde:
R11 é selecionados de e -OCH3; R12 é selecionados de hidrogênio, hidroxi e um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R13 é selecionados de hidrogênio, hidroxi e grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil;
R14 é selecionados de , -O-(CH2)0-1T e -O-CH(CH3)2; T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q1 e Q3 são independentemente selecionados de -O-, -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-; Q2 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W e - N(R39)2, onde os substituintes no C3-6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q4 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3- 6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R30, R31, R35 e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R32, R33, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo;
cada R39 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1- C6 alquil; cada R40 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R41 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R42 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada p é selecionado de 1 ou 2; n é selecionado de 2-4; W é selecionado de -OH e -OCH3 onde quando R11 é , , , ou , R14 não é , , , ou .
[0008] Em certas realizações, a descrição provê um método para o tratamento de uma doença compreendendo a administração de um composto com um pIC50 de 9,0 ou maior para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 6,0 ou menor para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
[0009] Em certas realizações, a descrição provê um método para o tratamento de uma doença compreendendo a administração de um composto com um pIC50 de 9,5 ou maior para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 5,0 ou menor para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
[0010] Em certas realizações, a descrição provê um método para o tratamento de uma doença compreendendo a administração crônica de um análogo de rapamicina ou composto descrito aqui a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
[0011] Em certas realizações, a descrição provê a método para o tratamento de uma doença, onde a doença é selecionada de uma doença crônica. A doença crônica pode ser selecionada de uma doença em que mTORC1 é hiper ativado. A doença crônica pode ser selecionada de uma doença em que a doença crônica se beneficiaria da inibição de mTORC1. Em certas realizações, a doença crônica pode ser selecionada de uma doença neurodegenerativa, uma doença cutânea neurológica, um distúrbio de desenvolvimento neurológico, mTORopatias, tauopatias, distúrbios cognitivos, epilepsias, distúrbios do espectro do autismo, doenças autoimunes, doenças metabólicas, câncer, doenças de autofagia prejudicada, doenças infecciosas, doenças cardiovasculares, atrofia muscular, doenças inflamatórias, distúrbios oculares ou doenças de idade que resultam na hiperativação de mTORC1 incluindo atividade imunológica reduzida em idosos. A doença crônica pode ser uma mTORopatia, por exemplo, Esclerose Tuberosa.
[0012] Em certas realizações, a descrição provê a método para o tratamento de uma doença, onde o composto pode ser um análogo de rapamicina.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0013] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório são incorporados aqui como referência na mesma extensão em que cada publicação, patente e pedido de patente fosse especificamente e individualmente incorporado como referência. No caso em que as publicações, patentes ou pedidos de patente incorporados como referência contradigam a descrição contida no relatório, é pretendido que o relatório suplante e/ou tenha precedência sobre qualquer material contraditório.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] Embora as realizações preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será óbvio para os técnicos no assunto que tais realizações são providas apenas como exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições irão ocorrer aos técnicos no assunto sem se afastarem da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às realizações da invenção descrita aqui podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações anexas definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e suas equivalentes estejam cobertos por estas. Definições
[0015] A não ser que definidos de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm os mesmos significados tais como comumente entendidos por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Tocas as patentes e publicações referidas aqui são incorporadas como referência.
[0016] Tais como utilizadas no relatório e reivindicações, as formas no singular “um”, “uma” e “o/a” incluem as referências no plural, a não ser que o contexto claramente indique diferentemente.
[0017] O termo “sal” ou “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais derivados de uma variedade de contra íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica. Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e semelhantes, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Em algumas realizações, o sal de adição básico e farmaceuticamente aceitável é escolhido a partir de sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[0018] Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal que possa ser formado in vivo como resultado da administração de um ácido, um outro sal ou um pro fármaco que é convertido em um ácido ou sal. Um sal compreende uma ou mais formas iônicas do composto, tal como um ácido conjugado ou uma base conjugada, associada com um ou mais contra íons correspondentes. Os sais podem ser formado a partir de ou incorporar um ou mais grupos ácidos desprotonados (por exemplo, ácidos carboxílicos), um ou mais grupos básicos protonados (por exemplo, aminas ), ou ambos (por exemplo, zwitterions).
[0019] Tal como utilizado aqui, o termo "na forma substancialmente pura " significa que o composto é provido em uma forma que é substancialmente livre de outros compostos (particularmente policetídeos ou outros análogos de rapamicina) quando produzido em processos de fermentação, especialmente um processo de fermentação envolvendo a alimentação de um ácido de partida como descrito aqui a uma cepa produtora de rapamicina que foi geneticamente alterada para remover ou desativar o gene rapK ou homólogo deste. Por exemplo, a pureza do composto é de pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% no que diz respeito ao teor de policetídeo da forma na qual é apresentado. Assim, a formulação tanto anterior quanto posterior como um produto farmacêutico, em várias realizações, os compostos descritos aqui representam adequadamente pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99% do teor em policetídeo da composição ou produto.
[0020] Em certas realizações, as composições da descrição podem compreender dois ou mais enantiômeros de um composto em que um único enantiômero contabiliza por pelo menos cerca de 70% em peso, pelo menos cerca de 80% em peso, pelo menos cerca de 90% em peso, pelo menos cerca de 98% em peso ou pelo menos cerca de 99% em peso ou mais do peso total de todos os estereoisômeros. Os métodos para a produção de enantiômeros substancialmente puros são bem conhecidos dos técnicos no assunto. Por exemplo, um estereoisômero único, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre se seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica pela utilização de um método tal como formação de diastereômeros pela utilização de agentes de resolução oticamente ativos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302). As mistura racêmicas de compostos quirais podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo, mas não se limitando a: (1) formação de sais iônicos diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros e conversão para os estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Uma outra abordagem para a separação dos enantiômeros é a utilização de uma coluna quiral Diacel e eluição pela utilização de uma fase orgânica móvel tal como feita pela Chiral Technologies (www.chiraltech.com) com uma taxa para serviço de base.
[0021] “Isômeros” são compostos diferentes que apresentam a mesma fórmula molecular. “Estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas na forma em que os átomos estão dispostos no espaço. “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que não são imagens sobrepostas em espelho entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo “(±)” é utilizado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. “Diastereoisômeros” ou “diastereômeros” são estereoisômeros que apresentam pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados como (+) ou (-) dependendo da direção (dextro rotatória ou levo rotatória) na qual giram o plano da luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem, desta forma, produzir enantiômeros, diastereômeros e outras forma estereoisoméricas, os centros assimétricos dos quais podem ser definidos, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. As presentes entidades químicas, composições farmacêuticas e métodos incluem todos tais possíveis estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras, misturas de diastereômeros e misturas intermediárias. Os isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados pela utilização de sintons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos pela utilização de técnicas convencionais. A atividade ótica de um composto pode ser analisada por meio de qualquer método adequado, incluindo, mas não se limitando, uma cromatografia quiral e polarimetria e o grau de predominância de um estereoisômero em relação ao outro isômero podem ser determinados.
[0022] Quando a estereoquímica não é especificada, certas moléculas descritas aqui incluem isômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, misturas de enantiômeros, incluindo racematos, misturas de diastereômeros e outras misturas destes, na medida em que possam ser obtidos por um técnico no assunto por experimentação de rotina. Em certas realizações, os enantiômeros ou diastereômeros únicos, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros. A resolução dos racematos ou misturas de diastereômeros, se possível, pode ser obtida, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografias, pela utilização, por exemplo, de uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Além disto, uma mistura de dois enantiômeros enriquecida em um dos dois pode ser purificada para prover a forma adicionalmente oticamente enriquecida do enantiômero principal por recristalização e/ou trituração.
[0023] O termo “Cx-y” quando utilizado em conjunto com um radical químico, tal como alquil, alquenil ou alquinil inclui grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo “C1-6 alquil” refere-se a grupos hidrocarbonetos saturados, incluindo grupos alquil de cadeia reta e grupos alquil de cadeia ramificada que contêm de 1 a 6 carbonos. O termo –Cx-y alquileno- refere-se a uma cadeia de alquileno substituído ou não substituído com de x a y carbonos na cadeia de alquileno. Por exemplo –C1-6 alquileno- pode ser selecionado de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno, qualquer u dos quais é opcionalmente substituído.
[0024] Os termos “Cx-y alquenil” e “Cx-y alquinil” referem-se a grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição nos alquil descritos acima, mas que contêm pelo menos uma dupla out tripla ligação, respectivamente. O termo –Cx-y alquenileno- refere-se a uma cadeia de alquenileno substituído ou não substituído com de x a y carbonos na cadeia de alquenileno. Por exemplo, – C2-6 alquenileno- pode ser selecionado de etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Uma cadeia de alquenileno pode apresentar uma dupla ligação ou mais de uma dupla ligação na cadeia de alquenileno. O termo –Cx-y alquinileno- refere-se a uma cadeia de alquinileno substituído ou não substituído com de x a y carbonos na cadeia de alquinileno. Por exemplo, –C2-6 alquinileno- pode ser selecionado de etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Uma cadeia de alquinileno pode conter uma tripla ligação ou mais de uma tripla ligação na cadeia de alquinileno.
[0025] "Alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta divalente ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo somente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e preferivelmente contendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, butileno e semelhantes. A cadeia de alquileno é fixada ao restante da molécula por meio de uma ligação única e ao grupo radical por meio de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical são por meio de carbonos terminais, respectivamente. Em outras realizações, um alquileno compreende de um a cinco átomos de carbono (isto é, C1-C5 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de um a quatro átomos de carbono (isto é, C1-C4 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de um a três átomos de carbono (isto é, C1-C3 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de um a dois átomos de carbono (isto é, C1-C2 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende um átomo de carbono (isto é, C1 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de cinco a oito átomos de carbono (isto é, C5-C8 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquileno). Em outras realizações, um alquileno compreende de três a cinco átomos de carbono (isto é, C3-C5 alquileno). A cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como os substituintes descritos aqui.
[0026] "Alquenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta divalente ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo somente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e preferivelmente contendo de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquenileno é fixada ao restante da molécula por meio de uma ligação única e ao grupo radical por meio de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquenileno ao restante da molécula e ao grupo radical são por meio de carbonos terminais, respectivamente. Em outras realizações, um alquenileno compreende de dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquenileno). Em outras realizações, um alquenileno compreende de dois a quatro átomos de carbono (isto é, C2-C4 alquenileno). Em outras realizações, um alquenileno compreende de dois a três átomos de carbono (isto é, C2-C3 alquenileno). Em outras realizações, um alquenileno compreende dois átomo de carbono (isto é, C2 alquenileno). Em outras realizações, um alquenileno compreende de cinco a oito átomos de carbono (isto é, C5-C8 alquenileno). Em outras realizações, um alquenileno compreende de três a cinco átomos de carbono (isto é, C3-C5 alquenileno). A cadeia de alquenileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como os substituintes descritos aqui.
[0027] "Alquinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta divalente ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo somente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono e preferivelmente contendo de dois a doze átomos de carbono. A cadeia de alquinileno é fixada ao restante da molécula por meio de uma ligação única e ao grupo radical por meio de uma ligação única. Os pontos de fixação da cadeia de alquinileno ao restante da molécula e ao grupo radical são por meio dos carbonos terminais, respectivamente. Em outras realizações, um alquinileno compreende de dois a cinco átomos de carbono (isto é, C2-C5 alquinileno). Em outras realizações, um alquinileno compreende de dois a quatro átomos de carbono (isto é, C2-C4 alquinileno). Em outras realizações, um alquinileno compreende de dois a três átomos de carbono (isto é, C2-C3 alquinileno). Em outras realizações, um alquinileno compreende dois átomos de carbono (isto é, C2 alquinileno). Em outras realizações, um alquinileno compreende de cinco a oito átomos de carbono (isto é, C5-C8 alquinileno). Em outras realizações, um alquinileno compreende de três a cinco átomos de carbono (isto é, C3-C5 alquinileno). A cadeia de alquinileno pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como os substituintes descritos aqui.
[0028] O termo “carbociclo”, tal como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático no qual cada átomo do anel é carbono. Carbociclo pode incluir anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros e anéis em ponte de 6 a 12 membros. Cada anel de um carbociclo pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em algumas realizações, o carbociclo é um aril. Em algumas realizações, o carbociclo é um cicloalquil. Em algumas realizações, o carbociclo é um cicloalquenil. Em uma realização típica, um anel aromático, por exemplo, fenil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno. Quaisquer combinações de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, conforme permita a valência, estão incluídas na definição de carbocíclico. Carbociclos típicos incluem ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, adamantil, fenil, indanil e naftil. O carbociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como os substituintes descritos aqui. Os carbociclos bicíclicos podem ser sistemas fundidos, em ponte ou de anéis em espiro.
[0029] O termo “heterociclo”, tal como utilizado aqui, refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos típicos incluem átomos de N, O, Si, P, B e S. Os heterociclos incluem anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros e anéis em ponte de 6 a 12 membros. Cada anel de um heterociclo bicíclico pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. O heterociclo pode ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer átomo do heterociclo, que a valência permita, tal como um átomo de carbono ou nitrogênio do heterociclo. Em algumas realizações, o heterociclo é um heteroaril. Em algumas realizações, o heterociclo é um heterocicloalquil. Em uma realização exemplificativa, um heterociclo, por exemplo, piridil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno. Heterociclos típicos incluem pirrolidinil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, tiofenil,
oxazolil, tiazolil, morfolinil, indazolil, indolil e quinolinil. O heterociclo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como os substituintes descritos aqui. Os heterociclos bicíclicos podem ser sistemas fundidos, em ponte ou de anel em espiro.
[0030] O termo “heteroaril” inclui estruturas de anel aromático único, preferivelmente anéis de 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 membros, cujas estrutura de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente de um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente de um a dez heteroátomos. O termo “heteroaril” inclui também sistemas de anéis policíclicos contendo dois ou mais anéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns unindo os anéis onde pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis podem ser carbocíclicos ou heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos. Os grupos heteroaril incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e semelhantes.
[0031] O termo “substituído” refere-se a radicais contendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos ou heteroátomos substituíveis, por exemplo, um NH ou NH2 de um composto. Deve ser entendido que “substituição” ou “substituído com” inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta em um composto estável, isto é, um composto que não passa por transformação espontânea tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc. Em certas realizações, “substituído” refere-se a radicais contendo substituintes no lugar de dois átomos de hidrogênio no mesmo átomo de carbono, tal como substituindo os dois átomos de hidrogênio em um único carbono com um grupo oxo, imino ou tioxo. Tal como utilizado aqui, o termo “substituído” contempla a inclusão de todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e o mesmo ou diferentes para compostos orgânicos apropriados.
[0032] Em algumas realizações, os substituintes podem incluir quaisquer dos substituintes descritos aqui, por exemplo: halogênio, hidroxi, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO2), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazino (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)O Ra, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2); e alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, aralquenil, aralquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril e heteroarilalquil qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por alquil, alquenil, alquinil, halogênio, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO2), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazino (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)O Ra, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2); onde cada Ra é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, onde cada Ra, a valência permitindo, pode ser opcionalmente substituído com alquil, alquenil, alquinil, halogênio, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO2), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazino (=N- NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)O
Ra, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (onde t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2); e onde cada Rb é independentemente selecionado de uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno reta ou ramificada e cada Rc é uma cadeia de alquileno, alquenileno ou alquinileno reta ou ramificada. Deve ser entendido pelos técnicos no assunto que os substituintes podem por si mesmos serem substituídos, se apropriado.
[0033] Geralmente, a referência a certo elemento, tal como hidrogênio ou H, inclui todos os isótopos deste elemento. Por exemplo, se um grupo R for definido para incluir hidrogênio ou H, inclui também deutério e trítio. Da mesma forma, , compostos rotulados isotopicamente estão dentro do escopo desta invenção. Os compostos descritos aqui podem exibir sua abundância isotópica natural ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular apresentando o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente descrição, sejam radioativas ou não, estão englobadas no escopo da presente descrição. Por exemplo, o hidrogênio apresenta três isótopos de ocorrência natural, indicados como 1H (prótio), 2H (deutério) e 3H (trítio). O prótio é o isótopo mais abundante do hidrogênio na natureza. O enriquecimento em deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas, tais como meia vida e/ou exposição aumentadas in vivo ou pode prover um composto útil para a investigação de rotas in vivo de eliminação e metabolismo de fármaco. Os compostos isotopicamente enriquecidos podem ser preparados por técnicas convencionais bem conhecidas dos técnicos no assunto.
[0034] As frases “administração parenteral” e “administrado por via parenteral” tal como utilizadas aqui significam modos de administração outros que não administração enteral e tópica, usualmente por injeção e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal,
transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intrarticular, subcapsular, subaraquinóide, intraspinhal e intraesternal.
[0035] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidez, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações excessivas, proporcional a uma razão benefício/risco razoável.
[0036] A frase “excipiente farmaceuticamente aceitável” ou “veículo farmaceuticamente aceitável” tal como utilizada aqui significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento líquido ou sólido. Cada veículo deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[0037] Os termos "indivíduo", "individual" e "paciente" podem ser utilizados de forma intercambiável e referem-se a humanos, bem como mamíferos não humanos (por exemplo, primatas não humanos, caninos, equinos, felinos, porcinos, bovinos, ungulados, lagomorfos e semelhantes). Em várias realizações, o indivíduo pode ser um humano (por exemplo, um homem adulto, uma mulher adulta, adolescente masculino, adolescente feminina, criança masculina, criança feminina) sob os cuidados de um médico ou outro profissional da saúde em um hospital, como um ambulatório ou outro contexto clínico. Em certas realizações, o indivíduo pode não estar sob os cuidados ou prescrição de um médico ou outro profissional de saúde.
[0038] Tal como utilizada aqui, a frase "um indivíduo necessitando de tal tratamento" refere-se a um indivíduo, tal como descrito infra, que sofre ou está sob risco de sofrer, de uma patologia para ser tratado profilaticamente ou terapeuticamente com um composto ou sal descrito aqui.
[0039] Tal como utilizado aqui, “agente” ou “agente biologicamente ativo” refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outro radical. Exemplos não limitantes incluem uma molécula orgânica ou inorgânica, um peptídeo, uma proteína, uma ácido nucleico peptídico (PNA), um oligonucleotídeo (incluindo, por exemplo, aptâmero e polinucleotídeos), um anticorpo, um derivado de anticorpo, um fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina, um aminoácido de cadeia ramificada na forma de aminoácido livre ou metabólito deste ou um composto quimioterapêutico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, moléculas pequenas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos) e compostos orgânicos sintéticos baseados em várias estruturas núcleo. Em adição, várias fontes naturais podem prover compostos para seleção, tais como extratos de plantas e de animais e semelhantes. Um técnico no assunto pode prontamente reconhecer que não há limite quanto a natureza estrutural dos agentes.
[0040] Os termos “administrar”, “administrado”, “administra” e “administração” são definidos como provendo uma composição a um indivíduo por meio de uma rota conhecida na técnica, incluindo, mas não se limitando a,
rotas de administração intravenosa, intrarterial, oral, parenteral, bucal, tópica, transdérmica, retal, intramuscular, subcutânea, intraóssea, transmucosa ou intraperitoneal. Em certas realizações, podem ser utilizadas rotas orais de administração de uma composição. O termo “quantidade efetiva” ou “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se à quantidade de um composto ou sal descrito aqui que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida incluindo, mas não se limitando a, tratamento de doença, como definido abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo) ou do indivíduo e condição da doença sendo tratado, por exemplo, do peso e idade do indivíduo, da severidade da condição da doença, da maneira de administração e semelhantes, os quais podem ser prontamente determinados por um técnico no assunto. O termo pode ser aplicado também a uma dose que pode induzir uma resposta particular em células alvo, por exemplo, redução da proliferação ou subregulação da atividade de uma produto alvo. A dose específica pode variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, de se é administrada em combinação com outros compostos, tempo de administração, do tecido ao qual é administrada e do sistema físico de aplicação no qual é contida.
[0041] Tal como utilizado aqui, “tratamento” ou “tratar” refere-se a uma abordagem para a obtenção de um beneficio ou resultados desejados no que diz respeito a uma doença, distúrbio ou condição médica incluindo, mas não se limitando a, um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Em certas realizações, tratamento ou tratar envolve a administração de um composto ou composição descrito aqui a um indivíduo. Um benefício terapêutico pode incluir a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente sendo tratado. Também, um benefício terapêutico pode ser alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio subjacente, tal como observando uma melhora no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afligido pelo distúrbio subjacente. Em certas realizações, para o benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo sob risco de desenvolver uma doença particular ou a um indivíduo mostrando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo embora um diagnóstico desta doença não tenha sido feito. O tratamento pode incluir, por exemplo, a redução, retardo ou alívio da severidade de um ou mais sintomas da doença ou condição ou pode incluir a redução da frequência na qual os sintomas de uma doença, defeito, distúrbio ou condição adversa e semelhantes, são experimentados por um paciente. Tratamento pode ser utilizado aqui para se referir a um método que resulta em algum nível de tratamento ou melhora da doença ou condição e pode contemplar uma faixa de resultados direcionados para este fim, incluindo, mas não restrito à prevenção da condição inteiramente.
[0042] Em certas realizações, o termo “prevenir” ou “prevenção” em relação a uma doença ou distúrbio pode se referir a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada ou retarda o estabelecimento ou reduz a severidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição em relação a uma amostra de controle não tratada.
[0043] Um “efeito terapêutico”, conforme este termo é utilizado aqui, engloba um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático tal como descrito acima. UM efeito profilático inclui o retardo ou a eliminação do aparecimento de uma doença ou condição, retardo ou eliminação do aparecimento de sintomas de uma doença ou condição, reduzindo a velocidade, interrompendo ou revertendo a progressão de uma doença ou condição ou qualquer combinação destes.
[0044] O termo “inibição seletiva” ou “inibe seletivamente” tal como em referência a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade do agente em reduzir preferencialmente a atividade de sinalização alvo em comparação com a atividade de sinalização fora do alvo, por meio de interação direta ou indireta com o alvo. Análogos de Rapamicina
[0045] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um análogo de rapamicina, onde o análogo de rapamicina é modificado, em relação à rapamicina,
em uma ou ambas as posições de C16 e C40 da rapamicina. Em certas realizações, um análogo de rapamicina apresenta um pIC50 de 9,0 ou maior para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 (mTORC1) e uma pIC50 de 6,0 ou menos para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 (mTORC 2).
[0046] Em certas realizações, a descrição provê compostos seletivos para mTORC1 em relação a mTORC2. Os compostos da presente descrição podem ser agentes seletivos para mTORC1. Em certas realizações, a descrição provê m agente seletivo para mTORC1, tal como um composto ou sal com um pIC50 de 8,0 ou maior para mTORC1 e um pIC50 de 6,0 ou menos para o mTORC2. O composto pode apresentar um pIC50 de 8,0 ou maior, 8,5 ou maior, 9,0 ou maior, 9,5 ou maior, 10,0 ou maior, 10,5 ou maior, 11,0 ou maior, para o mTORC1 e pode apresentar um pIC50 de 6,0 ou menos, 5,5 ou menos, 5,0 ou menos, 4,5 ou menos, 4,0 ou menos, para o mTORC2. Em certas realizações, o agente seletivo para mTORC1 pode ser um composto ou sal com um pIC50 de 9,5 ou maior para o mTORC1 e um pIC50 de 5,5 ou menos para o mTORC2.
[0047] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC1 que pode ser de pelo menos cerca de 6,0, pelo menos cerca de 6,5, pelo menos cerca de 7,0, pelo menos cerca de 7,5, pelo menos cerca de 8,0, pelo menos cerca de 8,5, pelo menos cerca de 9,0, pelo menos cerca de 9,5, pelo menos cerca de 10,0, pelo menos cerca de 10,5 ou pelo menos cerca de 11,0 e um pIC50 para o mTORC2 de cerca de 7,0 ou menos, cerca de 6,5 ou menos, cerca de 6,0 ou menos, cerca de 5,5 ou menos, cerca de 5,0 ou menos, cerca de 4,5 ou menos ou cerca de 4,0 ou menos.
[0048] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC1 que pode ser de pelo menos cerca de 6,0, pelo menos cerca de 6,5, pelo menos cerca de 7,0, pelo menos cerca de 7,5, pelo menos cerca de 8,0, pelo menos cerca de 8,5, pelo menos cerca de 9,0, pelo menos cerca de 9,5, pelo menos cerca de 10,0, pelo menos cerca de 10,5 ou pelo menos cerca de 11,0.
[0049] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC1 de cerca de 6,0 a 11,0, 6,0 a 10,0, 6,0 a 9,0, 6,0 a 8,0, 7,0 a 11,0, 7,0 a 10,0 ou 7,0 a 9,0.
[0050] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC2 de cerca de 7,0 ou menos, cerca de 6,5 ou menos, cerca de 6,0 ou menos, cerca de 5,5 ou menos, cerca de 5,0 ou menos, cerca de 4,5 ou menos ou cerca de 4,0 ou menos.
[0051] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC2 de cerca de 4,0 a 7,0, cerca de 4,0 a 6,5, cerca de 4,0 a 6,0, cerca de 4,0 a 5,5, cerca de 4,0 a 5,0, cerca de 4,0 a 4,5 ou cerca de 5,0 a 7,0.
[0052] Em certas realizações, o composto apresenta um pIC50 para o mTORC1 de cerca de 6,0 a 11,0, cerca de 6,0 a 10,0, cerca de 6,0 a 9,0, cerca de 6,0 a 8,0, cerca de 6,0 a 7,0 e um pIC50 para o mTORC2 de cerca de 4,0 a 7,0, cerca de 4,0 a 6,5, cerca de 4,0 a 6,0 ou cerca de 4,0 a 5,5.
[0053] Em certas realizações, o análogo de rapamicina é modificado em uma das posições de C16 e C40 em relação à rapamicina. Em certas realizações, o análogo de rapamicina é modificado em ambas as posições do C16 e C40 em relação à rapamicina. Na rapamicina, a posição C40 é substituída com um grupo hidroxi e a posição C16 é substituída com um grupo metoxi. Em certas realizações, para um análogo de rapamicina descrito aqui, um ou ambos os substituintes nas posições C16 e C40 são substituídos com um outro substituinte.
[0054] Em certas realizações, um análogo de rapamicina da descrição substitui o grupo hidroxi em C40 com um substituinte selecionado de , , e heteroaril opcionalmente substituído; onde o heteroaril opcionalmente substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil;
R20 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído; R21 é selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R22 é selecionado de C2-C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2; R23 é selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R24 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído; onde os substituintes em R20, R21, R22, R23, R24 são independentemente selecionados, em cada caso, de halogênio, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, - N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, - N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 alquil, C1-6 alquil-R30, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; cada p é selecionado de 1 ou 2; n é selecionado de 1-4; W é selecionado de -OH e -CH3; R30 é independentemente selecionados, em cada caso, de hidrogênio, - Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, - C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil.
[0055] Em certas realizações, um análogo de rapamicina pode ser modificado em posições adicionais à posição C40 e/ou posição C16, em relação à rapamicina.
[0056] Em certas realizações, um análogo de rapamicina da descrição substitui o grupo metoxi em C16 da rapamicina com um grupo selecionados de , , ou heteroaril opcionalmente substituído; onde o heteroaril opcionalmente substituído pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; R` e R`` são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, - OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OR31; T é S ou O; R25 é selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído; onde os substituintes em R25 são independentemente selecionados, em cada caso, de: halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -
S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil; e R31 é independentemente selecionado, em cada caso, de hidrogênio, - Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, - C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil.
[0057] Em alguns aspectos, o análogo de rapamicina é representado pela estrutura de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde:
R1 é selecionado de hidroxi, , , e heteroaril opcionalmente substituído; R2 é selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde o cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril, são, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi e alcoxialquil; R3 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde o cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril, são, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi e alcoxialquil; e
R4 é selecionado de metoxi, , , e heteroaril opcionalmente substituído; R20 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído; R21 é selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R22 é selecionado de C2-C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2; R23 é selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R24 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído;
onde os substituintes em R20, R21, R22, R23, R24 são independentemente selecionados, em cada caso, de halogênio, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, - N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, - N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 alquil, C1-6 alquil-R30, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; cada p é selecionado de 1 ou 2; n é selecionado de 1-4; W é selecionado de -OH e -CH3; R30 é independentemente selecionado em cada caso de hidrogênio, -Si(C1- C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, -C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil; z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R` e R`` são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, - OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OR31; T é S ou O; R25 é selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído; onde os substituintes em R25 são independentemente selecionados, em cada caso, de: halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil; e R31 é independentemente selecionado, em cada caso, de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, - OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, -C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil.
[0058] Em alguns aspectos, o composto ou sal de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-A): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0059] Em algumas realizações, R1 não é -OH, , , , . ou .
[0060] Em algumas realizações, R1 é , onde R22 é selecionado de C2- C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2. Em algumas realizações, R22 é um C2-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -SR30, - N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, –OR30, C1-10 alquil opcionalmente substituído, C2- 10 alquenil opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, –OR30, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e onde R30 é selecionado de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3, C1-10 alquil opcionalmente substituído, e C1-10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, –OR30, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e onde R30 é selecionado de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3 e C1-10 alquil opcionalmente substituído.
[0061] Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2. Em algumas realizações, R1 é .
[0062] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -(O-CH2-(CH2)p)n-W e –OR30. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , e .
[0063] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de –OR30. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , e .
[0064] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um substituinte selecionado de –OR30. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , e .
[0065] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído.
[0066] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , .
[0067] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -(O-CH2-(CH2)p)n-W. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , ,e .
[0068] Em algumas realizações, R30 é selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil.
[0069] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , ,e .
[0070] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais C3-6 carbociclo que podem ser selecionados de: , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais fenil opcionalmente substituídos. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com fenil.
[0071] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , e .
[0072] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0073] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros compreende pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil e -OR30.
[0074] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais heterociclos de 3 a 6 membros que podem ser selecionados de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0075] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, onde o heterociclo de 3 a 6 membros compreende pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos independentemente selecionados de N e O. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, onde o heterociclo de 3 a 6 membros compreende no máximo 5, 4, 3, 2 ou 1 heteroátomos independentemente selecionados de N e O. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, onde o heterociclo de 3 a 6 membros compreende de 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 2 a 5, 2 a 4, 2 a 3, 3 a 5, 3 a 4 ou 4 a 5 heteroátomos selecionados de N e O.
[0076] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, onde o heterociclo de 3 a 6 membros pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil opcionalmente substituído e -OR30. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído, onde o heterociclo de 3 a 6 membros pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-3 alquil opcionalmente substituído e -OR30. Em algumas realizações, R30 é selecionado de hidrogênio, C1-10 alquil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser hidrogênio.
[0077] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
e .
[0078] Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com heterociclo de 3 a 6 membros substituído com um ou mais C1-6 alquil. Em algumas realizações, R22 é C2-C6 alquil substituído com heterociclo de 3 a 6 membros substituído com um ou mais C1-3 alquil. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0079] Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R22 é substituído com um ou mais -OR30. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R22 é substituído com um -OR30. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser hidrogênio. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , e .
[0080] Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R22 é substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R22 é substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil opcionalmente substituído, o C1-6 alquil pode ser substituído com -OR30 e C1-6 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1- 6 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser hidrogênio. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: e
[0081] Em algumas realizações, R22 é -Si(R24)3, onde R24 é selecionado de C1- 10 alquil opcionalmente substituído, halogênio, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN. Em algumas realizações, R24 pode ser selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído, -N(R30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN. Em algumas realizações, R24 pode ser selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído.
Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0082] Em algumas realizações, R22 é -P(=O)(R24)2, onde R24 é selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído, halogênio, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN. Em algumas realizações, R24 pode ser selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído, -N(R30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30) e -CN. Em algumas realizações, R24 pode ser selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído. R24 pode ser selecionado de C1-6 alquil opcionalmente substituído.
R24 pode ser selecionado de C1-3 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0083] Em algumas realizações, R1 é um heteroaril opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos que são nitrogênio. Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende no máximo 5, 4, 3, 2 ou 1 heteroátomos que são nitrogênio. Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende de 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 2 a 5, 2 a 4, 2 a 3, 3 a 5, 3 a 4 ou 4 a 5 heteroátomos que são nitrogênio. Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído é uma heteroaril de 4 a 6 membros. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0084] Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído de R1 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0085] Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído de R4 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0086] Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído de R1 é um heteroaril de 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: onde o heteroaril pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0087] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0088] Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído de R4 é um heteroaril 5 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: onde o heteroaril pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , e qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0089] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0090] Em algumas realizações, R1 é . Em algumas realizações, R20 é selecionado de hidrogênio e C1-C5 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R20 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R20 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C3 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R20 é hidrogênio. Em algumas realizações, R20 é C1-C3 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R21 é um C1-6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-6 alquil de R21 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, -OR30, - N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-6 alquil de R21 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n- W, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-6 alquil de R21 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30, -N(R30)2, -(O- CH2-(CH2)p)n-W, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquil.
[0091] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0092] Em algumas realizações, R21 é C1-6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio, C1-10 alquil opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , e .
[0093] Em algumas realizações, R21 é C1-6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-10 alquil de R30 pode ser substituído com e selecionados de C1-6 alquil, -O-C1-6 alquil e -OH. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , e .
[0094] Em algumas realizações, R21 é um heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R21 é substituído com um ou mais substituintes selecionados de - OR30 e C1-10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser hidrogênio. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros of R21 é substituído com um ou mais C1-10 alquil,
substituído com um ou mais de –OH. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: e .
[0095] Em algumas realizações, R1 é . Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R23 pode ser um C1-C6 alquil opcionalmente substituído, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, - S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-10 alquil opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros. Em algumas realizações, R23 é um C1-C6 alquil opcionalmente substituído, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, C1-10 alquil opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil. Em algumas realizações, R23 é um C1-10 alquil opcionalmente substituído, opcionalmente substituído com -OR30. Em algumas realizações, o R30 de -OR30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil. Em algumas realizações, o R30 de -OR30 pode ser hidrogênio. Em algumas realizações, o R30 de -N(R30)2 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil. Em algumas realizações, o R30 de - N(R30)2 pode ser hidrogênio.
[0096] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , e .
[0097] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: e .
[0098] Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 6 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com -OR30, -N(R30)2 e C1-6 alquil. Em algumas realizações, o R30 de -OR30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1- C6 alquil. Em algumas realizações, o R30 de -N(R30)2 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um ou mais C3-6 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um ou mais C6 aril opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um ou mais C6 aril não substituído. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um fenil. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um ou mais heterociclos de 3 a 6 membros. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros pode ser insaturado. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: e .
[0099] Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais -OR30.
[0100] Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais -N(R30)2. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser C1-C6 alquil. Em algumas realizações, R1 é .
[0101] Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil substituído com um ou mais C3-10 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um C3-10 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com um C3-6 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o C3-6 carbociclo substituído em C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com -OR30, -N(R30)2 e C1-6 alquil. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, R1 é .
[0102] Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil substituído com um ou mais heterociclos de 3 a 10 membros. Em algumas realizações, R23 é C1-C6 alquil substituído com um ou mais heterociclos de 3 a 6 membros. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros substituído em C1-C6 alquil de R23 pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros substituído em C1-C6 alquil de R23 pode ser substituído com -OR30, -N(R30)2 e C1-6 alquil. R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros substituído em C1-C6 alquil de R23 pode ser não substituído. Em certas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros é insaturado. Em algumas realizações, R1 é .
[0103] Em algumas realizações, R23 é heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1- 10 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R23 compreende pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R23 compreende pelo menos 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, S e O. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R23 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R23 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil. Em algumas realizações, R1 é selecionado de: .
[0104] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0105] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , e .
[0106] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0107] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , ,e .
[0108] Em algumas realizações, R4 é: e onde z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0109] Em algumas realizações, z pode ser 0, 1, 2, 3 ou 4. z pode ser 0, 1, 2 ou
3. z pode ser 0, 1 ou 2. z pode ser 0 ou 1. z pode ser 0.
[0110] Em algumas realizações, cada R` e R`` é independentemente selecionado de hidrogênio, -OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais -OR31. Em algumas realizações, R` é hidrogênio. Em algumas realizações, R`` é hidrogênio. R` e R`` pode ser cada um hidrogênio.
[0111] Em algumas realizações, R25 é selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e C3-10 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R25 pode ser -OR31.
[0112] Em algumas realizações, R31 é selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil opcionalmente substituído.
[0113] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , e .
[0114] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , e .
[0115] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: e .
[0116] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , e .
[0117] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído. R25 pode ser um heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R25 pode ser um heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído de R23 pode compreender pelo menos três heteroátomos selecionados de S, N e O, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1-10 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído de R23 pode compreender pelo menos dois heteroátomos selecionados de N e O, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1-10 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído de R23 pode compreender pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1- 10 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído de R23 pode compreender pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1- 6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo opcionalmente substituído é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0118] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , e .
[0119] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo que é oxigênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com C1-6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R25 pode compreender pelo menos um O e onde o heterociclo de 3 a 6 membros é mão substituído.
[0120] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , e .
[0121] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído compreendendo pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com
C1-6 alquil. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , e .
[0122] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros compreendendo pelo menos 1 heteroátomo que é selecionado de N e O, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é não substituído. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , e .
[0123] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros compreendendo pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros pode ser não substituído. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , e .
[0124] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros compreendendo pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é um heteroaril opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R25 compreende pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros não é um heteroaril opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: e .
[0125] Em algumas realizações, R25 é um heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído compreendendo pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio, onde o heterociclo de 3 a 6 membros é um heterociclo saturado. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , e
[0126] Em algumas realizações, R25 é um C3-10 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , e .
[0127] Em algumas realizações, R25 é um carbociclo saturado opcionalmente substituído, por exemplo, R4 é selecionado de: e .
[0128] Em algumas realizações, R25 é um fenil opcionalmente substituído, por exemplo, R4 é selecionado de: , e .
[0129] Em algumas realizações, cada R` e R`` é independentemente selecionado de hidrogênio e -OR31. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , e. .
[0130] Em algumas realizações, R` e R`` são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais -OR31. Em algumas realizações, R31 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-3 alquil. Em algumas realizações, R4 é selecionado de: e . Em algumas realizações, R4 é: . Em algumas realizações, T é S. Em algumas realizações, R4 é: . Em algumas realizações, T é O. Em algumas realizações, R4 é: .
[0131] Em algumas realizações, R4 é um heteroaril opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende pelo menos um heteroátomo selecionados de S, N e O. Em algumas realizações, R4 é selecionado de , , e . Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende pelo menos um heteroátomo selecionados de N e O. Em algumas realizações, R4 é selecionado de e . Em algumas realizações, o heteroaril opcionalmente substituído compreende pelo menos um heteroátomo que é enxofre, por exemplo, R4 é selecionado de e .
[0132] Em algumas realizações, R4 é um heteroaril opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo que é nitrogênio, por exemplo, R4 é .
[0133] Em algumas realizações, R4 é um heteroaril opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um heteroátomo que é oxigênio, por exemplo, R4 é .
[0134] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0135] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , e .
[0136] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , ,
, , , , , e .
[0137] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[0138] Em algumas realizações, R4 é selecionado de: , , , , , , ,e .
[0139] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: e ; e R4 é selecionado de: e onde z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas realizações, R21 é um C1-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R21 pode ser C1-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R21 pode ser C1-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-6 aril e heterociclo de 3 a 6 membros. Em algumas realizações, o C3-6 aril de R21 pode ser fenil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros de R21 compreende pelo menos dois heteroátomos selecionados de N e O. Em algumas realizações, R22 é um C2-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30 e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R22 pode ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30 e heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R30 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-C3 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído de R22 compreende pelo menos dois heteroátomos selecionados de N e O. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 7 membros de R22 pode ser substituído com um ou mais C1-3 alquil. Em algumas realizações, R` e R`` são hidrogênio. Em algumas realizações, R25 é selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e C3-10 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R31 pode ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de –OH e -O-C1-10 alquil.
[0140] Em algumas realizações, R1 é selecionado de: , , , , , , , , , , , ,
, , , ; e R4 é selecionado de: , , , , , e .
[0141] Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é
. Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é . Em algumas realizações, R1 é e R4 é .
[0142] Em algumas realizações, R2 é um grupo C1-C3 alcoxi opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R2 é –OCH3.
[0143] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0144] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-C): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0145] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-C2):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0146] Em algumas realizações, R3 é um grupo C1-C3 alcoxi opcionalmente substituído.
[0147] Em algumas realizações, R3 é –OCH3.
[0148] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-D): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0149] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-E):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0150] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-E2): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0151] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-F):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0152] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-G): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0153] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-G2):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0154] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-H): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0155] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0156] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-J): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0157] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-K):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0158] Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I) é representado pela estrutura de Fórmula (I-L): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0159] Em alguns aspectos, um composto da descrição, pode ser representado pela estrutura de Fórmula II:
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde:
R11 é selecionado de e -OCH3; R12 é selecionado de hidrogênio, hidroxi e um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, em que os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R13 é selecionado de hidrogênio, hidroxi e grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, em que os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil;
R14 é selecionado de , -O-(CH2)0-1T e -O-CH(CH3)2; T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q1 e Q3 são independentemente selecionados de -O-, -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-; Q2 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W e - N(R39)2, onde os substituintes em C3-6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q4 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3- 6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R30, R31, R35 e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R32, R33, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo;
cada R39 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1- C6 alquil; cada R40 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C2-C6 grupo alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R41 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R42 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada p é selecionado de 1 ou 2; n é selecionado de 2-4; W é selecionado de -OH e -CH3 onde quando R11 é , , ou , R14 não é , , ou .
[0160] Em algumas realizações, quando R11 é , , ou , R14 não é , , ou .
[0161] Em algumas realizações, R11 não é , .
.
[0162] Em alguns aspectos, os composto de Fórmula (II) são representados pela estrutura de Fórmula (II-A): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas realizações, o composto de Fórmula (II-A) é representado pela Fórmula (II-A1) ou (II-A2):
[0163] Em algumas realizações pra um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R12 é selecionado de grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R12 é um grupo C1-C6 alcoxi. Em algumas realizações, R12 é um grupo C1-C3 alcoxi. Em algumas realizações, R12 é um grupo C1 alcoxi. Em algumas realizações, R12 é um -OCH3.
[0164] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R13 é selecionado de um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído. Em algumas realizações, R13 é um grupo C1-C6 alcoxi. Em algumas realizações, R13 é um grupo C1-C3 alcoxi. Em algumas realizações, R13 é um grupo C1 alcoxi. Em algumas realizações, R13 é um -OCH3.
[0165] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de: . Em algumas realizações, R11 é selecionado de: , onde n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas realizações, o n de de R11 é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas realizações, o n de de R11 é 0, 1 ou 2. Em algumas realizações, o n de de R11 é 0, 1 ou 2. Em algumas realizações, o n de de R11 é 0. Em algumas realizações, o n de de R11 é 1. Em algumas realizações, o n de de R11 é 2.
[0166] Em algumas realizações para um composto de Formula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0167] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), quando Q1 é -O-, Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0168] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído e heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5 ou 6 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0169] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído e heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, onde os substituintes no fenil e heterociclo saturado de 5 ou 6 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0170] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituída, morfolina opcionalmente substituída, piperazina opcionalmente substituída, pirrolidina opcionalmente substituída, pirazolidina opcionalmente substituída, oxazolidina opcionalmente substituída e isoxazolidina opcionalmente substituída, onde os substituintes no fenil, morfolina, piperidina, pirrolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina e piperazina são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0171] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituída, morfolina opcionalmente substituída e piperazina opcionalmente substituído, onde os substituintes no fenil, morfolina, piperidina e piperazina são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0172] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q1 de R11 é selecionado de -O- e -OC(=O)NR41-. Em algumas realizações, Q1 de R11 é selecionado de -O- e -OC(=O)NR41- e R41 é selecionado de hidrogênio e C1-C3 alquil grupo, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de halogênio, hidroxi, carbociclo e heterociclo. Em algumas realizações, o carbociclo de grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído de R41 é C3-6 carbociclo. Em algumas realizações, o C3-6 carbociclo é aromático. Em algumas realizações, o heterociclo do grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído de R41 é heterociclo de 3 a 6 membros. Em algumas realizações, o heterociclo de 3 a 6 membros é aromático. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é selecionado de -O- e -OC(=O)NR41- e R41 é selecionado de hidrogênio e grupo C1-C3 alquil, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de halogênio ou hidroxi. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é selecionado de -O- e -OC(=O)NR41- e R41 é selecionado de hidrogênio e grupo C1-C3 alquil. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é selecionado de -O- e -OC(=O)NR41- e R41 é selecionado de hidrogênio e grupo C1 alquil. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -OC(=O)NR41- e R41 é selecionado de hidrogênio e grupo C1-3 alquil.
[0173] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q1 de R11 é selecionado de -O-, -OC(=O)NH- e - OC(=O)N(CH3)-. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -O-. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -OC(=O)NH-. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -OC(=O)N(CH3)-. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -OC(=O)N(CH2CH3)- . Em algumas realizações, o Q1 de R11 é - OC(=O)N(CH2CH2CH3)-. Em algumas realizações, o Q1 de R11 é -OC(=O)N(CH2CH2CH2CH3)-.
[0174] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, cada um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro e C1-C3 alquil. Em algumas realizações, cada um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi e C1-C3 alquil.
[0175] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi e metil. Em algumas realizações, um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é hidroxi ou metil e os demais de R30, R31, R32 e R33 são cada um hidrogênio. Em algumas realizações, um de R30, R31, R32 e R33 de R11 é hidroxi e os demais de R30, R31, R32 e R33 são cada um hidrogênio. Em algumas realizações, cada R30, R31, R32 e R33 of R11 é hidrogênio.
[0176] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O- CH2-(CH2)p)n-W e -N(R39)2, onde os substituintes no C3-6 carbociclo e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O- CH2-(CH2)p)n-W e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0177] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é selecionado de heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e -OR34. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio, metil, etil e propil.
[0178] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é selecionado de carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o carbociclo de Q2 de R11 pode ser selecionado de: , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o heterociclo de Q2 de R11 pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0179] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes no carbociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é C3-6 carbociclo opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes no C3-6 carbociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano,
nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o C3-6 carbociclo é substituído com um substituinte selecionado de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o C3-6 carbociclo é substituído com um substituinte selecionado de hidroxi, C1-C6 alquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é fenil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes no fenil de Q2 de R11 são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o fenil de Q2 of R11 é substituído com um substituinte selecionado de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0180] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído. Em algumas realizações, os substituintes no heterociclo de 5-7 membros de Q2 de R11 são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, os substituintes no heterociclo de 5-7 membros de Q2 de R11 são independentemente selecionados de hidroxi, C1-C6 alquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 5-7 membros de Q2 of R11 é substituído com um substituinte selecionado de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 5-7 membros de Q2 de R11 é substituído com dois substituintes independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 5-7 membros de Q2 of R11 é substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o heterociclo de 5-
7 membros de Q2 de R11 é substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil. Em alguns casos, o C1-C6 alquil dos substituintes independentemente selecionados em cada caso de C1-C6 alquil do heterociclo de 5-7 membros de Q2 of R11 pode ser substituído com um substituinte independentemente selecionado, em cada caso, de hidroxi, C1-C6 alquil e alcoxi.
[0181] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é -OR34. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é - OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo. Em algumas realizações, o carbociclo opcionalmente substituído de R34 de -OR34 é um C3-6 carbociclo. Em algumas realizações, o heterociclo opcionalmente substituído de R34 de -OR34 é um heterociclo de 3-7- membros.
[0182] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , e .
[0183] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de: , , , e .
[0184] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é .
[0185] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é .
[0186] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o carbociclo de R34 of -OR34 pode ser selecionado de: , , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0187] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o heterociclo de R34 de -OR34 pode ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , e , qualquer um dos quais é opcionalmente substituído.
[0188] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q2 de R11 é -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo. Em algumas realizações, o carbociclo de R34 de -OR34 é um C3-6 carbociclo. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil. Em algumas realizações, o Q2 de R11 é selecionado de -OR34 e R34 é selecionado de hidrogênio, metil, etil e propil.
[0189] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e .
[0190] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de: , , , , , e .
[0191] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R14 é selecionado de e -O-(CH2)0-1T.
[0192] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R14 é -O-(CH2)0-1T. Em algumas realizações, T de -O-(CH2)0-1T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, C1-C6 alquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0193] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R14 é selecionado de . Em algumas realizações, o Q3 de R14 é -O-.
[0194] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R35, R36, R37 e R38 de R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro e C1-C3 alquil. Em algumas realizações, cada um de R35, R36, R37 e R38 de R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi e metil.
[0195] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), um ou dois de R35, R36, R37 e R38 de R14 são selecionados de hidroxi e metil e os demais de R35, R36, R37 e R38 são cada um hidrogênio.
[0196] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R35, R36, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde não mais do que três de R35, R36, R37 e R38 são hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil e os outros são hidrogênio.
[0197] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R35, R36, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde mão mais do que três de R35, R36, R37 e R38 são hidroxi.
[0198] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), cada um de R35, R36, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde mão mais do que dois de R35, R36, R37 e R38 são hidroxi.
[0199] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q4 de R14 é selecionado de fenil opcionalmente substituído e - OR42, onde os substituintes no fenil são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
[0200] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q4 de R14 é selecionado de fenil e -OR42 e R42 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído.
[0201] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), o Q4 de R14 é selecionado de fenil e -OR42 e R42 é selecionado de hidrogênio, metil, hidroxietil e metoxietil.
[0202] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R14 é selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , ,e .
[0203] Em algumas realizações para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2), R14 é selecionado de: , ,
, , , , , , , , e .
[0204] Em certas realizações, para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2): R11 é selecionado de e -OCH3; R12 é selecionado de grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é uma grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R13 é selecionado de um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é um grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R14 é selecionado de e -O-(CH2)0-1T; T é um heterocicloalquil de 4-6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, tal como T é selecionado de oxetano a opcionalmente substituído e pirano opcionalmente substituído; Q1 e Q3 são independentemente selecionados de -O-, -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-, preferivelmente Q1 e Q3 são cada um -O-; Q2 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído, -OR34 e -N(R39)2, onde os substituintes no C3-6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil,
haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, preferivelmente Q2 é -OR34; Q4 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3- 6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, preferivelmente Q4 é -OR42; R30, R31, R35 e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil e preferivelmente cada um de R30, R31, R35 e R36 é hidrogênio; cada R32, R33, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde mão mais do que dois de R35, R36 R37 e R38 são hidroxi, tal como preferivelmente cada um de R32, R33, R37 e R38 é hidrogênio; R34 é selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído, hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1- C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo, preferivelmente R34 é hidrogênio ou CH3; cada R39 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1- C6 alquil; cada R40 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R41 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R42 é selecionado de hidrogênio, C1-C2 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C2 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C2 alcoxi, carbociclo e heterociclo.
[0205] Em certas realizações, para um composto de Fórmula (II), (II-A), (II- A1) ou (II-A2): R11 é selecionado de ; R12 é selecionado de grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é um grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R13 é selecionado de um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é um grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R14 é selecionado de , -O-(CH2)0-1T e -O-CH(CH3)2; T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q1 é selecionado de -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-, preferivelmente Q1 é -OC(=O)NR41-; Q3 é selecionado de -O-, -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-, preferivelmente Q3 é -O-; Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo saturado de 3-6 membros opcionalmente substituído, -OR34 e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo saturado de 3-6 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q4 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3- 6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, preferivelmente Q4 é -OR42; R30, R31, R35 e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil e preferivelmente cada um de R30, R31, R35 e R36 é hidrogênio; cada R32, R33, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde mão mais do que dois de R35, R36, R37 e R38 são hidroxi, tal como preferivelmente cada um de R32, R33, R37 e R38 é hidrogênio; cada R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo, preferivelmente R34 é hidrogênio ou CH3; cada R39 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1- C6 alquil; cada R40 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R41 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R42 é selecionado de hidrogênio, C1-C2 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C2 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C2 alcoxi, carbociclo e heterociclo.
[0206] Em certas realizações, para um composto ou sal de Fórmula (II), (II-A), (II-A1) ou (II-A2), R11 é selecionado de ; R12 é selecionado de grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é um grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R13 é selecionado de um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como R12 é um grupo C1-C6 alcoxi e preferivelmente R12 é -OCH3; R14 é selecionado de , -O-(CH2)0-1T e -O-CH(CH3)2; T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q1 é selecionado de -O-, -OC(=O)NR41- e -NR40-, preferivelmente Q1 é - O-; Q3 é selecionado de -O-, -OC(=O)NR41-, -S- e -NR40-, preferivelmente Q3 é -O-; Q2 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo saturado de 3-8 membros opcionalmente substituído e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo saturado de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q4 é selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3- 6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, preferivelmente Q4 é -OR42; R30, R31, R35 e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil e preferivelmente cada um de R30, R31, R35 e R36 é hidrogênio; cada R32, R33, R37 e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil, onde mão mais do que dois de R35, R36, R37 e R38 are hidroxi, tal como preferivelmente cada um de R32, R33, R37 e R38 é hidrogênio; cada R34 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo, preferivelmente R34 é hidrogênio ou CH3; cada R39 é selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1- C6 alquil; cada R40 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C2-C6 grupo alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R41 é selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo alcoxi C2- C6, carbociclo e heterociclo; e cada R42 é selecionado de hidrogênio, C1-C2 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C2 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C2 alcoxi, carbociclo e heterociclo.
[0207] As entidades químicas apresentando duplas ligações carbono-carbono ou duplas ligações carbono-nitrogênio podem existir na forma Z- ou E- (ou na forma cis ou trans). Além disto, algumas entidades químicas podem existir em várias formas tautoméricas. A não ser que especificado de outra forma, os compostos descritos aqui incluem todas as forma Z-, E- e também todas as forma tautoméricas.
[0208] Um "tautômero" refere-se a uma molécula em que é possível uma troca de próton de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula. Os compostos apresentados aqui, em certas realizações, existem como tautômeros. Em circunstâncias em que é possível a tautomerização, irá existir um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
OH O O OH N N
H H H H O OH NH2 NH NH 2 NH N N
H N H N N N N N NH N N N N N HN N N N H N H N N NH N N OH O H .
[0209] Os compostos descritos aqui, em algumas realizações, são utilizados em diferentes formas isotópicas enriquecidas diferentes, por exemplo, enriquecidos no teor de 2H, 3H, 11C, 13C e/ou 14C. Em uma realização particular, o composto é deuterado em pelo menos uma posição. Tais formas deuteradas podem ser obtidas pelo procedimento descrito nas patentes US 5.846.514 e 6.334.997. Tal como descrito nas patentes US 5.846.514 e 6.334.997, a deuteração pode aumentar a estabilidade metabólica e ou a eficácia, desta forma, aumentando a duração da ação dos fármacos.
[0210] A não ser que indicado de outra forma, os compostos descritos aqui incluem compostos que diferem apenas pela presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos apresentando as presentes estruturas exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou um trítio ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido em 13C ou 14 C estão dentro do escopo da presente descrição.
[0211] Os compostos da presente descrição contêm opcionalmente proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser rotulados com isótopos, tais como, por exemplo, deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). As substituições isotópicas com 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O,
F, F, F, F, F, S, S, S, S, Cl, Cl, Br, Br e I estão todas contempladas. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, estão englobadas no escopo da presente invenção.
[0212] Em certas realizações, os compostos descritos aqui contêm alguns ou todos os átomos 1H substituídos com átomos 2H. Os métodos de síntese para compostos contendo deutério são conhecidos na técnica e incluem, apenas como exemplo não limitante, os seguintes métodos de síntese.
[0213] Os compostos substituídos com deutério são sintetizados pela utilização de vários métodos tais como os descritos em: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601- 21; e Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0214] Os materiais de partida deuterados estão facilmente disponíveis e são submetidos aos métodos de síntese descritos aqui para prover a síntese dos compostos contendo deutério. Grandes números de reagentes contendo deutério e blocos de construção estão disponíveis comercialmente por fornecedores de produtos químicos, tais como Aldrich Chemical Co.
[0215] Os compostos da presente invenção incluem também formas cristalinas e amorfas destes compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos ativos destes compostos apresentando o mesmo tipo de atividade, incluindo, por exemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos não solvatados (incluindo anidratos), polimorfos conformacionais e formas amorfas dos compostos, bem como misturas destes.
[0216] Incluídos na presente descrição estão sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos descritos aqui. Os compostos da presente descrição que possuem grupos funcionais suficientemente ácidos,
suficientemente básicos ou ambos, podem reagir com qualquer um de um número de bases inorgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, de maneira a formar um sal. Alternativamente, os compostos que são inerentemente carregados, tais como os com um nitrogênio quaternário, podem formar um sal com um contra íon apropriado, por exemplo, um haleto tal como brometo, cloreto ou fluoreto, particularmente brometo.
[0217] Os compostos descritos aqui podem, em alguns casos, existir como diastereômeros, enantiômeros ou outras formas estereoisométricas. Os compostos apresentados aqui incluem todos as formas diastereomérica, enantioméricas e epiméricas, bem como as misturas apropriadas destas. A separação de estereoisômeros pode ser realizada por cromatografia ou pela formação de diastereômeros e separação por recristalização ou cromatografia ou qualquer combinação destas. (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc., 1981, incorporado aqui como referência para esta descrição). Os estereoisômeros podem ser obtidos também por síntese estereoseletiva.
[0218] Os métodos e composições descritos aqui incluem o uso de formas amorfas, bem como de formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos). Os compostos descritos aqui podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Bem como, em algumas realizações, metabólitos ativos destes compostos apresentando o mesmo tipo de atividade estão incluídos no escopo da presente descrição. Em adição, os compostos descritos aqui podem existir nas formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e semelhantes. As formas solvatadas dos compostos apresentados aqui são também consideradas como estando descritas aqui.
[0219] Em certas realizações, os compostos ou sais dos compostos podem ser profármacos, por exemplo, onde uma hidroxila no composto parental é apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto parental é apresentado como um éster. O termo “profármaco” pretende englobar compostos nos quais, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes farmacêuticos da presente descrição. UM método para a obtenção de um profármaco é incluir um ou mais radicais selecionados os quais são hidrolisados sob condições fisiológicas de maneira a se transformarem na molécula desejada. Em outras realizações, o profármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro tal como células alvo específicas no animal hospedeiro. Por exemplo, ésteres ou carbonatos (por exemplo, ésteres ou carbonatos de álcoois ou ácidos carboxílicos e ésteres de ácidos fosfônicos) são profármacos preferidos da presente descrição.
[0220] Os profármacos são frequentemente úteis tendo em vista que, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar que o fármaco parental. Podem, por exemplo, serem biodisponíveis para administração enquanto o parental não é. Os profármacos podem auxiliar no aumento da permeabilidade celular de um composto em relação ao fármaco parental. O profármaco pode apresentar também uma solubilidade aumentada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parental. Os profármacos podem ser projetados como derivados reversíveis do fármaco, para uso como modificadores de maneira a aumentar o transporte do fármaco para tecidos específicos do local ou para aumentar o tempo de residência do fármaco no interior de uma célula.
[0221] Em algumas realizações, o desenho de um profármaco aumenta a lipofilicidade do agente farmacêutico. Em algumas realizações, o desenho de um profármaco aumenta a solubilidade efetiva em água. Ver, por exemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen e H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, todos incorporados aqui para este relatório). De acordo com uma outra realização, a presente descrição provê métodos para a produção dos compostos definidos acima. Os compostos podem ser sintetizados pela utilização de técnicas convencionais. Vantajosamente, estes compostos são convenientemente sintetizados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis.
[0222] As transformações químicas sintéticas e as metodologias úteis na síntese dos compostos descritos aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995). Métodos de Tratamento
[0223] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para o tratamento de uma doença. Um método compreendendo a administração de um composto ou sal descrito aqui ou uma composição farmacêutica.
[0224] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um método para o tratamento de uma doença. Um método compreendendo a administração de um composto com um pIC50 de 9,0 ou maior para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 6,0 ou menos para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
[0225] Em algumas realizações, o método compreende a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de pelo menos cerca de 6,0, pelo menos cerca de 6,5, pelo menos cerca de 7,0, pelo menos cerca de 7,5, pelo menos cerca de 8,0, pelo menos cerca de 8,5, pelo menos cerca de 9,0, pelo menos cerca de 9,5, pelo menos cerca de 10,0, pelo menos cerca de 10,5 ou pelo menos cerca de 11,0.
[0226] Em algumas realizações, o método compreendendo a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de cerca de 5,0 a 12,0, 5,0 a 11,0, 5,0 a 10,0, 5,0 a 9,0, 5,0 a 8,0, 5,0 a 7,0, 6,0 a 12,0, 6,0 a 11,0, 6,0 a 10,0, 6,0 a 9,0, 6,0 a 8,0, 7,0 a 12,0, 7,0 a 11,0, 7,0 a 10,0,
7,0 a 9,0, 8,0 a 12,0, 8,0 a 11,0, 8,0 a 10,0, 9,0 a 12,0, 9,0 a 11,0, 9,0 a 10,5 ou 9,0 a 10,0 e com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 3,0 a 7,0, 3,0 a 6,0, 3,0 a 5,0, 3,0 a 4,0, 4,0 a 7,0 ou 4,0 a 6,0. As faixas s podem ser uma combinações destas, por exemplo, o método pode compreender a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de cerca de 5,0 a 12,0 e um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 3,0 a 7,0, o método pode compreender a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de cerca de 5,0 a 12,0 e um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 3,0 a 6,0 etc.
[0227] Em algumas realizações, o método compreende a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de cerca de 5,0 a 12,0, 5,0 a 11,0, 5,0 a 10,0, 5,0 a 9,0, 5,0 a 8,0, 5,0 a 7,0, 6,0 a 11,0, 6,0 a 10,0, 6,0 a 9,0, 7,0 a 12,0, 7,0 a 11,0, 7,0 a 10,0, 7,0 a 9,0, 7,0 a 8,0, 8,0 a 12,0, 8,0 a 11,0 ou 8,0 a 10,0.
[0228] Em algumas realizações, o método compreende a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 7,0 ou menos, cerca de 6,5 ou menos, cerca de 6,0 ou menos, cerca de 5,5 ou menos, cerca de 5,0 ou menos, cerca de 4,5 ou menos ou cerca de 4,0 ou menos.
[0229] Em algumas realizações, o método compreende a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 3,0 a 7,0, 3,0 a 6,0, 3,0 a 5,0, 4,0 a 7,0, 4,0 a 6,0, 5,0 a 7,0 ou 5,0 a 6,0.
[0230] Em algumas realizações, o método compreende a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de pelo menos cerca de 6,0, pelo menos cerca de 6,5, pelo menos cerca de 7,0, pelo menos cerca de 7,5, pelo menos cerca de 8,0, pelo menos cerca de 8,5, pelo menos cerca de 9,0, pelo menos cerca de 9,5, pelo menos cerca de 10,0, pelo menos cerca de 10,5 ou pelo menos cerca de 11,0 e a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 7,0 ou menos, cerca de 6,5 ou menos, cerca de 6,0 ou menos, cerca de 5,5 ou menos, cerca de 5,0 ou menos, cerca de 4,5 ou menos ou cerca de 4,0 ou menos. As faixas podem ser uma combinação destas, por exemplo, o método pode compreender a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de pelo menos cerca de 6,0 e a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 7,0 ou menos, o método pode compreender a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 de pelo menos cerca de 6,0 e a administração de um composto com um pIC50 para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 de cerca de 6,5 ou menos etc.
[0231] Em algumas realizações, o método compreende o composto ou o sal descrito aqui.
[0232] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do composto ou sal descrito aqui diariamente, dia sim dia não, a cada três dias, uma vez por semana ou uma vez ao mês.
[0233] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto diariamente, dia sim dia não, a cada três dias, uma vez por semana ou uma vez ao mês.
[0234] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é pelo menos diariamente, dia sim dia não, a cada três dias, uma vez por semana ou uma vez ao mês.
[0235] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é no máximo de uma vez ao mês, uma vez na semana, a cada três dias ou dia sim dia não.
[0236] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é pelo menos uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, sete vezes ao dia, oito vezes ao dia, nove vezes ao dia, dez vezes ao dia ou mais.
[0237] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é no máximo de dez vezes ao dia, nove vezes ao dia, oito vezes ao dia, sete vezes ao dia, seis vezes ao dia, cinco vezes ao dia, quatro vezes ao dia, três vezes ao dia, duas vezes ao dia ou menos.
[0238] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de cerca de uma a dez vezes ao dia, uma a nove vezes ao dia, uma a oito vezes ao dia, uma a sete vezes ao dia, uma a seis vezes ao dia, uma a cinco vezes ao dia, uma a quatro vezes ao dia, uma a três vezes ao dia ou uma a duas vezes ao dia.
[0239] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de pelo menos dia sim dia não, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada sete dias ou mais.
[0240] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de no máximo a cada sete dias, a cada seis dias, a cada cindo dias, a cada quatro dias, a cada três dias, a cada dois dias ou menos.
[0241] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de cerca de dia sim dia não a cada sete dias, de uma vez ao dia a cada seis dias, uma vez ao dia a cada cinco dias, uma vez ao dia a cada quatro dias, uma vez ao dia a cada três dias ou uma vez ao dia a cada dois dias.
[0242] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de pelo menos uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana, sete vezes por semana, oito vezes por semana, nove vezes por semana, des vezes por semana ou mais.
[0243] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de no máximo dez vezes por semana, nove vezes por semana, oito vezes por semana, sete vezes por semana, seis vezes por semana, cinco vezes por semana, quatro vezes por semana, três vezes por semana, duas vezes por semana ou menos.
[0244] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de cerca de uma vez por semana a dez vezes por semana, uma vez por semana a nove vezes por semana, uma vez por semana a oito vezes por semana, uma vez por semana a sete vezes por semana, uma vez por semana a seis vezes por semana, uma vez por semana a cinco vezes por semana, uma vez por semana a quatro vezes por semana, uma vez por semana a três vezes por semana ou uma vez por semana a duas vezes por semana.
[0245] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de pelo menos uma vez ao mês, duas vezes ao mês, três vezes ao mês, quatro vezes ao mês, cinco vezes ao mês, seis vezes ao mês, sete vezes ao mês, oito vezes ao mês, nove vezes ao mês, dez vezes ao mês, vinte vezes ao mês, trinta vezes ao mês, sessenta vezes ao mês, noventa vezes ao mês ou mais.
[0246] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica do composto é de no máximo noventa vezes ao mês, sessenta vezes ao mês, trinta vezes ao mês, vinte vezes ao mês, dez vezes ao mês, nove vezes ao mês, oito vezes ao mês, sete vezes ao mês, seis vezes ao mês, cinco vezes ao mês, quatro vezes ao mês, três vezes ao mês, duas vezes ao mês ou menos.
[0247] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do composto de cerca de uma vez a noventa vezes ao mês, uma vez a sessenta vezes ao mês, uma vez a trinta vezes ao mês, uma vez a vinte vezes ao mês, uma vez a dez vezes ao mês, uma vez a nove vezes ao mês, uma vez a oito vezes ao mês, uma vez a sete vezes ao mês, uma vez a seis vezes ao mês, uma vez a cinco vezes ao mês, uma vez a quatro vezes ao mês, uma vez a três vezes ao mês ou uma vez a duas vezes ao mês.
[0248] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do dito composto durante o curso de 60 dias ou mais.
[0249] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do dito composto durante o curso de 90 dias ou mais.
[0250] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do dito composto durante o curso de 180 dias ou mais.
[0251] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do composto durante o curso de pelo menos cerca de 30 dias, 60 dias, 120 dias, 180 dias, 240 dias, 300 dias, 360 dias, 720 dias, 1440 dias, 2880 dias 5760 dias, 11520 dias ou mais.
[0252] Em algumas realizações, o método compreende uma administração crônica. A administração crônica compreende a administração do composto durante o curso de cerca de 30 dias a 11520 dias, 30 dias a 5760 dias, 30 dias a 2880 dias, 30 dia a 1440 dias, 30 dias a 720 dias, 30 dias a 360 dias, 30 dias a 300 dias, 30 dias a 240 dias, 30 dias a 180 dias, 30 dias a 60 dias, 180 dias a 11520 dias, 180 dias a 5760 dias, 180 dias a 2880 dias, 180 dia a 1440 dias, 180 dias a 720 dias, 180 dias a 360 dias, 180 dias a 300 dias, 180 dias a 240 dias 360 dias a 11520 dias, 360 dias a 5760 dias, 360 dias a 2880 dias, 360 dia a 1440 dias, 360 dias a 720 dias, 1440 dias a 11520 dias, 1440 dias a 5760 dias ou 1440 dias a 2880 dias.
[0253] Em algumas realizações, a doença dos métodos descritos aqui é selecionada de uma doença crônica.
[0254] Em algumas realizações, a doença crônica dos métodos descritos aqui é selecionada de a doença em que o mTORC1 é hiper-ativado ou uma doença que se beneficia da inibição da atividade do mTORC1.
[0255] Em algumas realizações, a doença crônica dos métodos descritos aqui é selecionada de uma doença em que a doença crônica se beneficiaria da inibição de mTORC1. Por exemplo, um benefício seria a melhora de um ou mais sintomas associados a uma doença crônica.
[0256] Em algumas realizações, a doença crônica dos métodos descritos aqui é selecionada de uma doença em que a doença crônica se beneficiaria de uma inibição seletiva de mTORC1 em relação à inibição de mTORC2.
[0257] Em algumas realizações, a doença crônica dos métodos descritos aqui é selecionada de uma doença neurodegenerativa, um doença cutânea neurológica, um distúrbio de desenvolvimento neurológico, mTORopatias, tauopatias, distúrbios cognitivos, epilepsias, distúrbios do espectro do autismo, doenças autoimunes, doenças metabólicas, câncer, doenças da autofagia prejudicada, doenças infecciosas, doenças cardiovasculares, atrofia muscular, doenças inflamatórias, distúrbios oculares ou doenças do envelhecimento que resultam na hiper-ativação de mTORC1 incluindo atividade imunológica reduzida em idosos.
[0258] Em algumas realizações, a doença crônica dos métodos descritos aqui é uma mTORopatia.
[0259] Em algumas realizações, a mTORopatia dos métodos descritos aqui é a Esclerose Tuberosa.
[0260] Em algumas realizações, a mTORopatia dos métodos descritos aqui é Esclerose Tuberosa, Displasia Cortical Focal ou uma doença de PTEN (homólogo de fosfatase e tensina).
[0261] Em algumas realizações, um sintoma da doença crônica pode ser a atividade epileptiforme.
[0262] Em algumas realizações, a doença crônica pode ser caracterizada pelo acúmulo de pelo menos uma proteína anômala. Em alguns casos, a proteína anômala pode ser selecionada de alfa-sinucleina, Tau, beta amilóide, TDP-43 e
BRCA1. Em alguns casos, a proteína anômala pode ser selecionada de, mas não se limitando a, alfa-sinucleina, Tau, beta amilóide, TDP-43 e/ou BRCA1.
[0263] Em algumas realizações, a doença pode ser selecionada de uma doença neurodegenerativa e ou de desenvolvimento neurológico.
[0264] Em um outro aspecto, o método pode compreender adicionalmente a administração de um agente seletivo para mTORC1 com um ∆pIC50 de 5,0 ou maior, onde o ∆pIC50 é a diferença entre o pIC50 para mTORC1 e o pIC50 para mTORC2.
[0265] Em algumas realizações, o método pode compreender a administração de um composto com um ∆pIC50 de 4,5 ou maior.
[0266] Em algumas realizações, o método pode compreender a administração de um composto com um ∆pIC50 de pelo menos cerca de 2,0, pelo menos cerca de 2,5, pelo menos cerca de 3,0, pelo menos cerca de 3,5, pelo menos cerca de 4,0, pelo menos cerca de 4,5, pelo menos cerca de 5,0, pelo menos cerca de 5,5 ou pelo menos cerca de 6,0.
[0267] Em algumas realizações, o método pode compreender adicionalmente a administração de um composto com um ∆pIC50 de cerca de 2,0 a 7,0, 2,0 a 6,0, 2,0 a 5,0, 2,0 a 4,0, 3,0 a 7,0, 3,0 a 6,0, 3,0 a 5,0, 4,0 a 7,0, 4,0 a 6,0 ou 5,0 a 7,0. Formulações Farmacêuticas
[0268] As composições e métodos descritos aqui podem ser considerados úteis como composições farmacêuticas para a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento. As composições farmacêuticas podem compreender pelo menos os compostos ou sais descritos aqui e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, excipientes, estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão e/ou agentes espessantes.
[0269] As composições farmacêuticas podem ser formuladas pela utilização de um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares. A formulação pode ser modificada dependendo da rota de administração escolhida. As composições farmacêuticas compreendendo um composto ou sat como descrito aqui podem ser manufaturadas, por exemplo, por liofilização do composto ou sal, mistura, dissolução, emulsificação, encapsulamento ou aprisionamento do composto ou sais. As composições farmacêuticas podem incluir também os compostos ou sais, descritos aqui em uma forma de base livre ou forma de sal farmaceuticamente aceitável.
[0270] As composições farmacêuticas descritas aqui podem compreender pelo menos um ingrediente ativo (por exemplo, um composto ou sais). Os ingredientes ativos podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial (por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacilato), respectivamente), em sistemas de liberação de fármaco coloidal (por exemplo, microesferas de lipossomos, albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões.
[0271] As composições farmacêuticas tal como descritas aqui frequentemente podem compreender adicionalmente mais de um composto ativo (por exemplo, um composto ou sal e outros agentes) conforme necessário para a indicação particular sendo tratada. Os compostos ativos podem apresentar atividades complementares que não se afetam de forma adversa entre si. Por exemplo, a composição pode compreender também um agente quimioterapêutico, agente citotóxico, citocina, agente inibidor de crescimento, agente anti-hormonal, agente anti-angiogênico e/ou cardioprotetor. Tais moléculas podem estar presentes em combinação em quantidades que são efetivas para o propósito pretendido.
[0272] As composições e formulações podem ser esterilizadas. A esterilização pode ser realizada por filtração por meio de filtração estéril.
[0273] As composições descritas aqui podem ser formuladas para administração como uma injeção. Exemplos não limitantes de formulações para injeção podem incluir uma suspensão, solução ou emulsão em óleo ou veículos aquosos estéreis. Veículos aquosos adequados podem incluir, mas não estão limitados a, solventes ou veículos lipofílicos tais como óleos graxos ou ésteres de ácido graxo sintéticos ou lipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão. A suspensão pode conter também estabilizantes adequados. As injeções podem ser formuladas para injeção em bolus ou infusão contínua. Alternativamente, as composições descritas aqui podem ser liofilizadas ou na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
[0274] Para administração parenteral, os compostos ou sais podem ser formulados em uma forma de dosagem única injetável (por exemplo, o uso de solução, suspensão, emulsão) em associação com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável. Tais veículos podem ser inerentemente não tóxicos e não terapêuticos. Os veículos podem ser água, solução salina, solução de Ringer, solução de dextrose e albumina de soro humano a 5%. Veículos não aquosos tais como óleos fixos e oleato de etila também podem ser utilizados. O veículo pode conter quantidades mínimas de aditivos tais como substâncias que aumentam a isotonicidade e a estabilidade química (por exemplo, tampões e conservantes).
[0275] Preparações de liberação sustentada podem ser também preparadas. Exemplos de preparações de liberação sustentada podem incluir matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que podem conter o composto ou sal e estas matrizes podem ser na forma de artigos moldados (por exemplo, filmes ou microcápsulas). Exemplos de matrizes de liberação sustentada podem incluir poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) ou poli (álcool vinílico)), polilactídeos, copolímeros de ácido L-glutâmico e γ etil-L- glutamato, etileno-acetato de vinila não degradável, copolímeros de ácido lático- ácido glicólico tais como o LUPRON DEPOTM (isto é, microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolídeo) e ácido poli-D-( –)-3-hidroxibutírico.
[0276] As formulações farmacêuticas descritas aqui podem ser preparadas para armazenamento pela mistura de um composto ou sal com um veículo, excipiente e/ou um estabilizante farmaceuticamente aceitáveis. Esta formulação pode ser uma formulação liofilizada ou uma solução aquosa. Veículos, excipientes e/ou estabilizantes aceitáveis podem ser não tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações utilizadas. Veículos, excipientes e/ou estabilizantes aceitáveis podem incluir tampões tais como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes, polipeptídeos; proteínas, tais como albumina de soro ou gelatina; polímeros hidrofílicos; aminoácidos; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra íons formadores de sal tais como sódio; complexos metálicos; e/ou surfactantes não iônicos ou polietileno glicol.
[0277] Em algumas realizações, a composição de liberação de fármaco pode ser incorporada em um sistema compreendendo um substrato que contém a composição para o local de administração ou local de liberação ou local de tratamento. O substrato pode permanecer com a composição pela administração (ou pela liberação da composição) e por qualquer quantidade de tempo ou indefinidamente após ou ser removido na administração (ou na liberação da composição) deixando a composição no local de administração ou local de liberação ou local de tratamento.
[0278] O(s) análogo(s) de rapamicina pode(m) ser administrado(s) na forma "nativa" ou, se desejado, na forma de sais, ésteres, amidas, profármacos, clatratos, derivados e semelhantes, desde que o sal, éster, amida, profármaco, clatrato ou derivado seja farmacologicamente adequado, por exemplo, efetivo no tratamento de uma patologia e/ou vários sintomas desta, por exemplo, como descrito aqui. Os sais, ésteres, amidas, clatratos, profármacos e outros derivados dos análogos de rapamicina podem ser preparados pela utilização de procedimentos padrão conhecidos dos técnicos no assunto de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms e Structure, 4ª Ed. N.Y. Wiley-Interscience e como descrito acima.
[0279] Por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado Pra qualquer um dos análogos de rapamicina descritos aqui apresentando funcionalidade capaz e formar um sal. Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retenha a atividade do composto parental e não confira qualquer efeito deletério ou prejudicial no indivíduo ao qual é administrado e no contexto no qual é administrado.
[0280] Em várias realizações, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode ser um íon monovalente ou polivalente. De interesse particular são os íons orgânicos, de lítio, de sódio, de potássio, de cálcio e de magnésio. Os sais orgânicos podem ser obtidos com aminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di e trialquil aminas ou etanol aminas. Os sais podem ser também formados com cafeína, trometamina e moléculas similares.
[0281] Os métodos para a formulação de análogos farmacêuticos de rapamicina como sais, ésteres, amida, profármacos e semelhantes, são bem conhecidos dos técnicos no assunto. Por exemplo, os sais podem ser preparados a partir da base livre pela utilização de metodologia convencional que tipicamente envolve a reação com um ácido adequado. Geralmente, a forma básica do fármaco é dissolvida em um solvente orgânico polar tal como metanol ou etanol e o ácido é adicionado a esta. O sal resultante ou precipita ou pode ser retirado da solução pela adição de um solvente menos polar. Os ácidos adequados para a preparação de sais de adição ácidos incluem, mas não se limitam a, tanto a ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo,, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Um sal de adição ácido pode ser reconvertido à base livre por tratamento com uma base adequada. Certos sais de adição ácidos preferidos dos análogos de rapamicina aqui incluem sais de haleto, podem ser preparados pela utilização de ácido clorídrico ou ácido bromídrico. Ao contrário, a preparação de sais básicos dos análogos de rapamicina desta invenção são preparados de maneira similar pela utilização de uma base farmaceuticamente aceitável tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, trimetilamina ou semelhantes. Sais básicos particularmente preferidos incluem sais de metal alcalino, por exemplo, o sal de sódio e sais de cobre.
[0282] Para a preparação de formas de sais de fármacos básicos, o pKa do contra íon é preferivelmente pelo menos cerca de 2 unidades de pH mais baixo que o pKa do fármaco. Similarmente, para a preparação das formas dos sais de fármacos ácidos, o pKa do contra íon é preferivelmente pelo menos cerca de 2 unidades de pH mais alto que o pKa do fármaco. Isto permite que o contra íon leve o pH da solução para um nível mais baixo que o pHmax de maneira a atingir um platô salino, no qual a solubilidade do sal prevalece sobre a solubilidade do ácido ou da base livre. A regra generalizada de diferença em unidades de pKa do grupo ionizável no ingrediente farmacêutico ativo (API) e no ácido ou base destina-se a tornar a transferência de próton energicamente favorável. Quando os pKa do API e do contra íon não são significativamente diferentes, um complexo sólido pode se formar, no entanto pode ser desproporcionado rapidamente (isto é, quebrar nas entidades individuais do fármaco e do contra íon) em um ambiente aquoso.
[0283] Preferivelmente, o contra íon é um contra íon farmaceuticamente aceitável. Formas de sais aniônicos adequadas incluem, mas não se limitam a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, benzilato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsylateh, carbonato, cloreto, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo , hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato e difosfato, poligalacturonato, salicilato e dissalicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartaratpo teoclato, tosilato, trietiodeto, valerato e semelhantes, enquanto as dormas de sais catiônicos adequadas incluem, mas não se limitam a, alumínio,
benzatina, cálcio, etileno diamina, lisina, magnésio, meglumina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco e semelhantes. As formas de sais catiônicos adequadas incluem, mas não se limitam a, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e semelhantes.
[0284] A preparação de ésteres tipicamente envolve a funcionalização de grupos hidroxila e/ou carboxila que estão presentes na estrutura molecular do análogo de rapamicina. Em certas realizações, os ésteres são tipicamente derivados acil-substituídos dos grupos álcool livres, isto é, radicais que são derivados de ácidos carboxílicos de fórmula RCOOH onde R é alquil e preferivelmente alquil inferior. Os ésteres podem ser reconvertidos aos ácidos livres, se desejado, pela utilização de procedimentos de hidrogenólise ou hidrólise convencionais.
[0285] As amidas podem ser preparadas pela utilização de técnicas conhecidas dos técnicos no assunto art ou descritas na literatura pertinente. Por exemplo, as amidas podem ser preparadas a partir de ésteres, pela utilização de reagentes adequados de amina ou podem ser preparadas a partir de um anidrido ou um cloreto ácido por reação com amônia ou uma alquil amina inferior.
[0286] Em várias realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui (por exemplo, o composto representado pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) são úteis para administração parenteral, administração tópica, administração oral, administração nasal (ou de outra forma por inalação), administração retal ou administração local, tal como por aerossol ou por via transdérmica, para tratamento profilático e/ou terapêutico de uma ou mais das patologias/indicações descritas aqui (por exemplo, patologias caracterizadas por uma formação e/ou depósitos excessivos de placa amilóide ou processamento amilóide indesejado ou pré-amilóide).
[0287] Os análogos de rapamicina descritos aqui podem ser também combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável (excipiente) de maneira a formar uma composição farmacológica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais compostos fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, de maneira a estabilizar a composição ou de maneira a aumentar ou reduzir a absorção do(s) agente(s) ativo(s). Os compostos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranas, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular, protetores e amplificadores de absorção tais como lipídeos, as composições reduzem a remoção ou hidrólise dos agentes ativos ou excipientes ou outros estabilizantes e/ou tampões.
[0288] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis, particularmente de uso na preparação de tabletes, cápsulas, coberturas em gel e semelhantes incluem, mas não se limitam a, ligantes, diluentes/cargas, desintegrantes, lubrificantes, agentes de suspensão e semelhantes.
[0289] Em certas realizações, para a manufatura de uma forma de dosagem oral (por exemplo, um tablete), um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, manitol etc.), um desintegrante opcional (por exemplo, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, amido glicolato de sódio, crospovidona etc.), um ligante (por exemplo, alfa-amido, goma arábica, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, ciclodextrina etc.) e um lubrificante opcional (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000 etc.), por exemplo, são adicionados ao componente ou componentes ativos (por exemplo, o composto representado pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) e a composição resultante é comprimida. Onde necessário, o produto comprimido é revestido, por exemplo, pela utilização de métodos conhecidos para o mascaramento de gosto ou para a dissolução entérica ou liberação sustentada. Materiais de revestimento adequados incluem, mas não se limitam a, etilcelulose, hidroximetilcelulose, POLYOX® etileno glicol, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Eudragit (Rohm & Haas, Alemanha; copolímero metacrílico-acrílico).
[0290] Outros compostos fisiologicamente aceitáveis incluem agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de dispersão ou conservantes que são particularmente úteis para a prevenção de crescimento ou ação de microrganismos. Vários conservantes são bem conhecidos e incluem, por exemplo, fenol e ácido ascórbico. Um técnico no assunto saberia que a escolha do(s) veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis), incluindo um composto fisiologicamente aceitável depende, por exemplo, da rota de administração do(s) agente(s) ativo(s) e das características físico-químicas particulares do(s) agente(s) ativo(s). Em certas realizações, os excipientes são estéreis e geralmente livres de matéria indesejada. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas. Para várias formas de dosagem oral a esterilidade dos excipientes tais como tabletes e cápsulas não é requerida. O padrão USP/NF é usualmente suficiente.
[0291] As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem unitária dependendo do método de administração. As formas de dosagem unitária adequadas, incluem, mas não se limitam a, pós, tabletes, pílulas, cápsulas, comprimidos, supositórios, emplastros, sprays nasais, formulações ide liberação sustentada injetáveis, implantáveis, filmes mucoaderentes, vernizes tópicos, complexos lipídicos etc.
[0292] As composições farmacêuticas compreendendo os análogos de rapamicina descritos aqui (por exemplo, o composto representado pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) podem ser manufaturadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, obtenção de drágea, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional pela utilização de um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis que facilitam o processamento do(s) agente(s) ativo(s) em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida.
[0293] Em certas realizações, os agentes ativos descritos aqui são formulados para administração oral. Para administração oral, as formulações adequadas podem ser prontamente formuladas pela combinação do(s) agente(s) ativo(s) com veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para liberação oral delivery bem conhecidos na técnica. Tais veículos possibilitam que o(s) agente(s) ativo(s) descrito(s) aqui a ser(em) formulado(s) como tabletes, pílulas, drágeas, comprimidos, cápsulas gelatinosas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Para formulações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, os excipientes adequados podem incluir cargas tais como açúcares (por exemplo, lactose, sacarose, manitol e sorbitol), preparações de celulose (por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica), polímeros sintéticos (por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP)), agentes de granulação; e agentes ligantes. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico ou um sal deste tal como alginato de sódio. Se desejado, as formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou com revestimento entérico pela utilização de técnicas padrão. A preparação de partículas com revestimento entérico é descrita, por exemplo, nas patentes US. 4.786.505 e 4.853.230.
[0294] Para a administração por inalação, o(s) agente(s) ativo(s) é (são) convenientemente liberado(s) na forma de spray aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado a dosagem unitária pode ser determinada pelo provimento de uma válvula para aplicar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e um base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[0295] Em várias realizações o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) em composições retais ou vaginais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases para supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Os métodos para a formulação dos agentes ativos para aplicação retal ou vaginal são bem conhecidos dos técnicos no assunto (ver, por exemplo, Allen (2007) Suppositories, Pharmaceutical Press) e tipicamente envolvem a combinação dos agentes ativos com uma base adequada (por exemplo, materiais hidrofílicos (PEG), lipofílicos tais como manteiga de cacau ou Witepsol W45), materiais anfifílicos tais como Suppocire AP e glicerídeo poliglicolizado e semelhantes). A base é selecionada e composta para um perfil de derretimento/liberação desejado.
[0296] Para administração tópica, os análogos de rapamicina descritos aqui (por exemplo, o composto representado pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) podem ser formulados como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões e semelhantes como é bem conhecido na técnica.
[0297] Em certas realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui são formulados para administração sistêmica (por exemplo, como um injetável) de acordo com métodos padrão bem conhecidos dos técnicos no assunto. As formulações sistêmicas incluem, mas não se limitam a, aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como aquelas desenhadas para administração transdérmica, transmucosa, oral ou pulmonar. Para injeção, os agentes ativos descritos aqui podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico e/ou em certas formulações em emulsão. A(s) solução(ões) pode(m) conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou agentes de dispersão. Em certas realizações o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser provido(s) em na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, antes do uso. Para administração transmucosa e/ou para a passagem pela barreira sangue/cérebro, agentes de penetração apropriados à barreira a ser penetrada podem ser utilizados na formulação. Tais agentes de penetração são geralmente conhecidos na técnicas. As formulações injetáveis e formulações inaláveis são geralmente providas como uma formulação estéril ou substancialmente estéril.
[0298] Em adição às formulações descritas previamente, o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser também formulado(s) como preparações depot. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Desta forma, por exemplo, o(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser formulado(s) com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0299] Em certas realizações, o(s) agente(s) ativo(s) descrito(s) aqui pode(m) ser também aplicados através da pele pela utilização de sistemas convencionais de aplicação de fármaco, isto é, “emplastros” transdérmicos em que o(s) agente(s) ativo(s) está(ão) tipicamente contido(s) dentro de uma estrutura laminada que serve como um dispositivo de aplicação de fármaco a ser fixado à pele. Em tal estrutura, a composição do fármaco está tipicamente contida em uma camada ou "reservatório" subjacente a uma camada de suporte superior. Deve ser observado que o termo "reservatório" neste contexto refere-se a uma quantidade de "ingrediente(s) ativo(s)" que em última análise está disponível para a superfície da pela. Desta forma, por exemplo, o "reservatório" pode incluir o(s) ingrediente(s) ativo(s) em um adesivo em uma camada de suporte do emplastro ou em qualquer de uma variedade de diferentes formulações de matriz conhecidas dos técnicos no assunto. O emplastro pode conter um único reservatório ou pode conter reservatórios múltiplos.
[0300] Em uma realização ilustrativa, o reservatório compreende uma matriz polimérica de um material adesivo de contato farmaceuticamente aceitável que serve serves para fixar o sistema na pele durante a aplicação do fármaco.
Exemplos de materiais adesivos de contato para pele adequados incluem, mas não se limitam a, polietilenos, polissiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanas e semelhantes. Alternativamente, o reservatório contendo fármaco e o adesivo de contato para pele estão presentes como camadas separadas e distintas, com o adesivo subjacente ao reservatório o qual, neste caso, pode ser ou uma matriz polimérica como descrito acima ou pode ser um reservatório líquido ou em hidrogel ou pode assumir alguma outra forma. A camada de suporte nestes laminados, que serve como uma superfície superior do dispositivo, preferivelmente funciona como um elemento estrutural primário do "emplastro" e provê o dispositivo com muito mais flexibilidade. O material selecionado para a camada de suporte é preferivelmente substancialmente impermeável ao(s) agente(s) ativo(s) e quaisquer outros materiais que estejam presentes.
[0301] Alternativamente, outros sistemas de aplicação farmacêutica podem ser empregados. Por exemplo, lipossomos, emulsões e microemulsões/nanoemulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de aplicação que podes ser utilizados para proteger e aplicar compostos farmaceuticamente ativos. Certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfoxido também podem ser empregados, embora usualmente ao custo de uma maior toxicidade.
[0302] Em certas realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui (por exemplo, os composto representados pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) são formulados em uma nanoemulsão. As nanoemulsões incluem, mas não se limitam a, nanoemulsões óleo em água (O/W) e nanoemulsões água em óleo (W/O). Nanoemulsões podem ser definidas como emulsões com diâmetros médios de gotícula variando de cerca de 20 a cerca de 1000 nm. Usualmente, o tamanho médio da gotícula fica entre cerca de 20 nm ou 50 nm e cerca de 500 nm. Os termos emulsão sub-micra (SME) e mini-emulsão são utilizados como sinônimos.
[0303] Nanoemulsões óleo em água (O/W) ilustrativas incluem, mas não se limitam a: micelas surfactantes – micelas compostas de pequenas moléculas surfactantes ou detergentes (por exemplo, SDS/PBS/2-propanol); micelas poliméricas – surfactantes em micelas compostas de polímero, copolímero ou copolímero em bloco (por exemplo, Pluronic L64/PBS/2-propanol); micelas misturadas – micelas nas quais há mais de um componente surfactante ou nas quais uma das fazes líquidas (geralmente um composto álcool ou ácido graxo) participa na formação da micela (por exemplo, ácido octanóico/PBS/EtOH); micelas integrais – micelas misturadas nas quais o(s) agente(s) ativo(s) serve(m) como um surfactante auxiliar, formando uma parte integral da micela; e emulsões de Pickering (fase sólida)-- emulsões nas quais o(s) agente(s) ativo(s) é (são) associado(s) com o exterior de uma nanopartícula sólida (por exemplo, nanopartículas de poliestireno/PBS/sem fase oleosa).
[0304] Nanoemulsões água em óleo (W/O) ilustrativas incluem, mas não se limitam a: micelas surfactantes -- micelas compostas de pequenas moléculas surfactantes ou detergentes (por exemplo, dioctilsulfosuccinato/PBS/2-propanol, isopropilmiristato/PBS/2-propanol etc.); micelas poliméricas – surfactantes em micelas compostas de polímero, copolímero ou copolímero em bloco (por exemplo, PLURONIC® L121/PBS/2-propanol); micelas misturadas -- micelas nas quais há mais de um componente surfactante ou nas quais uma das fases líquidas (geralmente um composto álcool ou ácido graxo) participa na formação da micela (por exemplo, diglicerídeo cáprico/caprílico/PBS/EtOH); micelas integrais -- micelas misturadas nas quais o(s) agente(s) ativo(s) serve(m) como um surfactante auxiliar, formando uma parte integral da micela (por exemplo, agente ativo/PBS/polipropileno glicol); e emulsões de Pickering (fase sólida) -- emulsões nas quais o(s) agente(s) ativo(s) é (são) associado(s) com o exterior de uma nanopartícula sólida (por exemplo, nanopartículas de quitosana/sem fase aquosa/óleo mineral).
[0305] Como indicado acima, em certas realizações, as nanoemulsões compreendem um ou mais surfactantes ou detergentes. Em algumas realizações, o surfactante é um detergente não aniônico (por exemplo, um surfactante de polissorbato, um éter de polioxietileno etc.). Os surfactantes que encontram uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, surfactantes tais como as famílias dos compostos de TWEEN®, TRITON® e TILOXAPOL®.
[0306] Em certas realizações, as emulsões compreendem adicionalmente um ou mais compostos contendo halogênio catiônico, incluindo, mas não se limitando a, cloreto de cetilpiridínio. Em ainda realizações adicionais, as composições compreendem adicionalmente um ou mais compostos que aumentam a interação ("amplificadores de interação") da composição com microrganismos (por exemplo, agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético ou ácido etilenobis(oxietilenonitrilo)tetracético em um tampão).
[0307] Em algumas realizações, a nanoemulsão compreende adicionalmente um agente emulsificante de maneira a auxiliar na formação da emulsão. Agentes emulsificantes incluem compostos que se agregam na interface óleo/água para formar um tipo de membrana contínua que evita o contato direto entre duas gotículas adjacentes. Certas realizações da presente invenção apresentam composições de emulsão óleo-em-água que podem ser prontamente diluídas com água para uma concentração desejada sem prejudicar suas propriedades anti- patogênicas.
[0308] Em adição às gotículas de óleo discretas dispersas em uma fase aquosa, certas emulsões óleo-em-água podem conter também outras estruturas lipídicas, tais como vesículas lipídicas (por exemplo, esferas lipídicas que frequentemente consistem em várias camadas lipídicas duplas substancialmente concêntricas separadas entre si por camadas de fase aquosa), micelas (por exemplo, moléculas anfifílicas em pequenos grumos de 50-200 moléculas dispostas de tal forma que os grupos de ponta polares ficam voltados na direção da fase aquosa e as caudas apolares são sequestradas para dentro afastadas da fase aquosa) ou fases lamelares (dispersões lipídicas nas quais cada partícula consiste em camadas duplas anfifílicas paralelas separadas por filmes delgados de água).
[0309] Estas estruturas lipídicas são formadas como resultado de forças hidrofóbicas que direcionam os resíduos apolares (por exemplo, cadeias de hidrocarbonetos longas) em afastamento da água. As preparações lipídicas acima podem em geral serem descritas como preparações de lipídeo surfactantes (SLPs). As SLPs são minimamente tóxicas às membranas da mucosa e acredita-se que sejam metabolizadas dentro do intestino delgado (ver, por exemplo, Hamouda et al., (1998) J. Infect. Desease 180: 1939).
[0310] Em certas realizações, a emulsão compreende uma fase oleosa descontínua distribuída em uma fase aquosa, um primeiro componente compreendendo um álcool e/ou glicerol e um segundo componente compreendendo um surfactante ou um composto contendo halogênio. A fase aquosa pode compreender qualquer tipo de fase aquosa incluindo, mas não se limitando a, água (por exemplo, água deionizada, água destilada, água de torneira) e soluções (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato ou outros sistemas de tampão). A fase oleosa pode compreender qualquer tipo de óleo incluindo, mas não se limitando a, óleos vegetais (por exemplo, óleo de soja, óleo de avocado, óleo de linhaça, óleo de coco, óleo de algodão, óleo de esqualeno, óleo de oliva, óleo de canola, óleo de milho, óleo de colza, óleo de cártamo e óleo de girassol), óleos animais (por exemplo, óleo de peixe), óleo flavorizado, vitaminas insolúveis em água, óleo mineral e óleo de motor. Em certas realizações, a fase oleosa compreende 30-90% em volume da emulsão óleo-em-água (isto é, constitui 30-90% do volume total da emulsão final), mais preferivelmente 50-80%. As formulações não precisam estar limitadas a surfactantes particulares, no entanto, em certas realizações, o surfactante é um surfactante de polisorbato (por exemplo, TWEEN 20®, TWEEN 40®, TWEEN 60® e TWEEN 80®), a fenoxipolietoxietanol (por exemplo, TRITON® X-100, X-301, X-165, X-102 e X-200 e TILOXAPOL®) ou dodecil sulfato de sódio e semelhantes.
[0311] Em certas realizações, está presente um componente contendo halogênio. Na natureza do composto contendo halogênio, em algumas realizações preferidas o composto comprises contendo halogênio é um sal cloreto (por exemplo, NaCl, KCl etc.), um haleto de cetilpiridínio, um haleto de cetiltrimetilamônio, um haleto de cetildimetiletilamônio, um haleto de cetildimetilbenzilamônio, um haleto de cetiltributilfosfônio, haletos de dodeciltrimetilamônio, haletos de tetradeciltrimetilamônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de cetiltrimetilamônio, cloreto de cetilbenzildimetilamônio, brometo de cetilpiridínio, brometo de cetiltrimetilamônio, brometo de cetildimetiletilamônio, brometo de cetiltributilfosfônio, brometo de dodeciltrimetilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio e semelhantes.
[0312] Em certas realizações, a emulsão compreende um composto de amônia quaternária. Os compostos de amônia quaternária incluem, mas não se limitam a, sacarinato de N-alquildimetil benzil amônio, 1,3,5-Triazino-1,3,5(2H,4H,6H)- trietanol; 1-Decanamínio, cloreto de N-decil-N,N-dimetil (ou) cloreto de Didecil dimetil amônio; cloreto de 2-(2-(p-(Diisobutil)cresoxi)etoxi)etil dimetil benzil amônio; cloreto de 2-(2-(p-(Diisobutil)fenoxi)etoxi)etil dimetil benzil amônio; cloreto de alquil 1 ou 3 benzil-1-(2-hidroxetil)-2-imidazolínio; cloreto de alquil bis(2-hidroxietil)benzil amônio; cloreto de alquil demetil benzil amônio; cloreto de alquil dimetil 3,4-diclorobenzil amônio (100% C12); cloreto de alquil dimetil 3,4-diclorobenzil amônio (50% C14, 40% C12, 10% C16); cloreto de alquil dimetil 3,4-diclorobenzil amônio (55% C14, 23% C12, 20% C16); cloreto de alquil dimetil benzil amônio; cloreto de alquil dimetil benzil amônio (100% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (100% C16); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (41% C14, 28% C12); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (47% C12, 18% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (55% C16, 20% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (58% C14, 28% C16); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (60% C14, 25% C12); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (61% C11, 23% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (61% C12, 23% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (65% C12, 25% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (67% C12, 24% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (67% C12, 25% C14); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (90% C14, 5% C12); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (93% C14, 4% C12); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (95% C16, 5% C18);
cloreto de alquil dimetil benzil amônio (e) cloreto de didecil dimetil amônio; cloreto de alquil dimetil benzil amônio (como em ácidos graxos); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (C12-C16); cloreto de alquil dimetil benzil amônio (C12- C18); cloreto de alquil dimetil benzil e dialquil dimetil amônio; cloreto de alquil dimetil dimeilbenzil amônio; brometo de alquil dimetil etil amônio (90% C14, 5% C16, 5% C12); brometo de alquil dimetil etil amônio (mistura de grupos alquil e alquenil como nos ácidos graxos de óleo de soja); cloreto de alquil dimetil etilbenzil amônio; cloreto de alquil dimetil etilbenzil amônio (60% C14); amônio cloreto de alquil dimetil isopropilbenzil (50% C12, 30% C14, 17% C16, 3% C18); cloreto de alquil trimetil amônio (58% C18, 40% C16, 1% C14, 1% C12); cloreto de alquil trimetil amônio (90% C18, 10% C16); cloreto de alquildimetil(etilbenzil) amônio (C12-18); cloretos de Di-(C8-10)-alquil dimetil amônio; cloreto de dialquil dimetil amônio; cloreto de dialquil dimetil amônio; cloreto de dialquil dimetil amônio; cloreto de dialquil metil benzil amônio; cloreto de didecil dimetil amônio; cloreto de diisodecil dimetil amônio; cloreto de dioctil dimetil amônio; cloreto de dodecil bis(2-hidroxietil) octil hidrogênio amônio; cloreto de dodecil dimetil benzil amônio; cloreto de dodecilcarbamoil metil dimetil benzil amônio; cloreto de heptadecil hidroxietilimidazólio; hexahidro-1,3,5-tris(2-hidroxietil)-s-triazina; cloreto de miristalcônio (e) Quaternium 14; cloreto de N,N-dimetil-2-hidroxipropilamônio polimérico; cloreto de n-alquil dimetil benzil amônio; cloreto de n-alquil dimetil etilbenzil amônio; cloreto de n-tetradecil dimetil benzil amônio monohidrato; cloreto de octil decil dimetil amônio; cloreto de octil dodecil dimetil amônio; cloreto de octilfenoxietoxietil dimetil benzil amônio; oxidietilenobis (cloreto de alquil dimetil amônio); compostos de amônia quaternária, cloreto de dicoco alquildimetil; cloreto de trimetoxisilil propil dimetil octadecil amônio; trimetoxisilil quats, cloreto de trimetil dodecilbenzil amônio; cloreto de n-dodecil dimetil etilbenzil amônio; cloreto de n-hexadecil dimetil benzil amônio; cloreto de n-tetradecil dimetil benzil amônio; cloreto de n-tetradecil dimetil etilbenzil amônio; e cloreto de n-octadecil dimetil benzil amônio.
[0313] As formulações e métodos para a obtenção de tal nanoemulsão são bem conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas patentes US: 7.476.393.
7.468.402. 7.314.624. 6.998.426. 6.902.737. 6.689.371. 6.541.018. 6.464.990.
6.461.625. 6.419.946. 6.413.527. 6.375.960. 6.335.022. 6.274.150. 6.120.778.
6.039.936. 5.925.341. 5.753.241. 5.698.219. e 5.152.923 e em Fanun et al. (2009) Microemulsions: Properties and Applications (Surfactante Science), CRC Press, Boca Ratan Fl.
[0314] Em certas realizações, um ou mais dos agentes ativos descritos aqui podem ser providos como um "concentrado", por exemplo, em um recipiente de armazenamento (por exemplo, em um volume medido previamente) pronto para diluição ou em uma cápsula solúvel em pronta para adição a um volume de água, álcool, peróxido de hidrogênio ou outro diluente.
[0315] Em certas realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui (por exemplo, o composto representado pela estrutura de Fórmula I e semelhantes) são formulados como complexes de inclusão. Embora não limitados a complexos de inclusão de ciclodextrina, deve ser observado que a ciclodextrina é o agente mais frequentemente utilizado para formar complexos de inclusão farmacêuticos. Ciclodextrinas (CD) são oligômeros cíclicos de glicose, que tipicamente contêm 6, 7 ou 8 monômeros de glicose unidos por ligações α-1,4. Estes oligômeros são comumente chamados de α-CD, β-CD e γ-CD, respectivamente. Oligômeros maiores contendo até 12 monômeros de glicose são conhecidos e estão contemplados nas formulações descritas aqui. Complexos de inclusão de ciclodextrina funcionalizada também estão contemplados. Ciclodextrinas funcionalizadas ilustrativas, mas não limitantes, incluem, mas não se limitam a sulfonatos e sulfinatos ou dissulfonatos de hidroxibutenil ciclodextrina; sulfonatos e sulfinatos ou dissulfonatos de ésteres mistos de ciclodextrinas onde pelo menos um dos substituintes éter é hidroxibutenil ciclodextrina. Ciclodextrinas ilustrativas incluem um éter de polissacarídeo que compreende pelo menos um substituinte 2-hidroxibutenil, onde o pelo menos um substituinte hidroxibutenil é sulfonado e sulfinado ou dissulfonado e um éter alquilpoliglicosídeo que compreende pelo menos um substituinte2- hidroxibutenil, onde o pelo menos um substituinte hidroxibutenil é sulfonado e sulfinado ou dissulfonado. Em várias realizações, os complexos de inclusão formados entre hidroxibutenil ciclodextrinas sulfonadas e um ou mais dos agentes ativos descritos aqui estão contemplados. Os métodos pra a preparação de ciclodextrinas e complexos de inclusão de ciclodextrina são encontrados, por exemplo, mas publicações de patente US: 2004/0054164 e nas referências ali citadas e na publicação de patente US: 2011/0218173 e nas referências ali citadas.
[0316] Em certas realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui podem ser também administrados pela utilização de dispositivos médicos conhecidos na técnica. Por exemplo, em uma realização, uma composição farmacêutica da invenção pode ser administrada com um dispositivo de injeção hipodérmico sem agulha, tal como os dispositivos descritos na patente US 5.399.163; na patente US 5.383.851; na patente US 5.312.335; na patente US 5.064.413; na patente US
4.941.880; na patente US 4.790.824; ou na patente US 4.596.556. Exemplos de implantes e módulos bem conhecidos úteis para tal aplicação incluem, mas não se limitam a, patente US 4.487.603, que descreve uma bomba de micro-infusão implantável para a liberação de medicação a uma taxa controlada; patente US
4.486.194, que descreve um dispositivo terapêutico para a administração de medicamentos através da pele; patente US 4.447.233, que descreve uma bomba de infusão de medicação para a liberação de medicação a uma taxa de infusão precisa; patente US 4.447.224, que descreve um aparelho de infusão implantável de fluxo variável para a liberação contínua de fármaco; patente US 4.439.196, que descreve um sistema de liberação osmótica de fármaco apresentando compartimentos com câmaras múltiplas; e patente US 4.475.196, que descreve um sistema osmótico de liberação de fármaco. Em uma realização específica, um análogo de rapamicina pode ser administrado pela utilização de um stent de eluição de fármaco, por exemplo, um correspondendo aos descritos no documento WO 01/87263 e publicações relacionadas ou aqueles descritos por Perin (Perin e
C, 2005). Muitos outros de tais implantes, sistemas e módulos de liberação são conhecidos dos técnicos no assunto.
[0317] A dosagem a ser administrada de um análogo de rapamicina descrito aqui irá variar de acordo com o composto particular, com a doença envolvida, com o indivíduo e com a natureza e severidade da doença e da condição física do indivíduo e com a rota de administração selecionada. A dosagem apropriada pode ser facilmente determinada por um técnico no assunto. Por exemplo, sem limitação, uma dose de até 15 mg por dia, por exemplo, 0,1 a 15 mg por dia (ou uma dose mais alta fornecida menos frequentemente) pode ser contemplada.
[0318] Em certas realizações, as composições podem conter de 0,1%, por exemplo, de 0,1-70% ou de 5-60% ou preferivelmente de 10-30%, de um ou mais análogos de rapamicina, dependendo do método de administração.
[0319] Deve ser reconhecido por um técnico no assunto que a quantidade e espaçamento ótimos de dosagens individuais de um análogo de rapamicina descrito aqui serão determinados pela natureza e extensão da condição sendo tratada, a forma, rota e local de administração e da idade e condição do indivíduo particular sendo tratado e que um médico irá em última análise determinar as dosagens apropriadas a serem utilizadas. Esta dosagem pode ser repetida tão frequentemente quanto apropriado. Se se desenvolverem efeitos colaterais a quantidade e/ou frequência da dosagem podem ser alteradas ou reduzidas, de acordo com a prática clínica normal. Aplicações Terapêuticas
[0320] As composições e métodos da presente descrição podem ser úteis para uma pluralidade de indivíduos diferentes incluindo, mas não se limitam a, um mamífero, humano, mamífero não humano, um animal domesticado (por exemplo, animais de laboratório, pets domésticos ou animais de pecuária), animal não domesticado (por exemplo, vida selvagem), cão, gato, roedor, camundongo, hamster, vaca, pássaro, frango, peixe, porco, cavalo, cabra, ovelha, coelho e qualquer combinação destes.
[0321] As composições e métodos descritos aqui podem ser úteis como um agente terapêutico, por exemplo, para um tratamento que pode ser administrado a um indivíduo necessitando de tal tratamento. Um efeito terapêutico da presente descrição pode ser obtido em um indivíduo para redução, supressão, remissão ou erradicação de uma doença, incluindo, mas não se limitando a, um sintoma desta. Um efeito terapêutico em um indivíduo apresentando uma doença ou condição ou predisposto a apresentar a doença ou condição, pode ser obtido por uma redução, uma supressão, uma prevenção, uma remissão ou uma erradicação da condição ou doença ou estado de precondição ou pré-doença.
[0322] Na prática dos métodos descritos aqui, quantidades terapeuticamente efetivas das composições descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo necessitando de tal tratamento, frequentemente para o tratamento e/ou prevenção de uma condição ou sua progressão. Uma composição farmacêutica pode afetar a fisiologia do indivíduo, tal como o sistema imunológico, uma resposta inflamatória ou outro efeito fisiológico. Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência dos compostos utilizados de outros fatores.
[0323] Tratar e/ou tratamento podem se referir a qualquer indicio de sucesso no tratamento ou melhora da doença ou condição. Tratamento pode incluir, por exemplo, redução, retardo ou alívio da severidade de um ou mais sintomas da doença ou condição ou pode incluir a redução da frequência com a qual uma os sintomas de uma doença, deficiência, distúrbio ou condição adversa e semelhantes, são experimentados por um paciente. Tratar pode ser utilizado aqui para se referir a um método que resulte em algum nível de tratamento ou melhora da doença ou condição e pode contemplar uma faixa de resultados direcionados para esta finalidade, incluindo, mas não se restringindo a, prevenção da condição completamente.
[0324] Prevenir, prevenindo e semelhantes podem se referir à prevenção da doença ou condição, por exemplo, formação de tumor, no paciente. Por exemplo, se um individual sob risco de desenvolver um tumor ou outra forma de câncer é tratado com os métodos da presente descrição e não desenvolve posteriormente o tumor ou outra forma de câncer, então a doença foi prevenida, pelo menos por um período de tempo, neste individuo. “Prevenir” pode se referir também à prevenção da recorrência de uma doença ou condição em um paciente que foi previamente tratado para a doença ou condição, por exemplo, pela prevenção de recaídas.
[0325] Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode ser a quantidade de uma composição ou de um componente ativo desta suficiente para prover um efeito benéfico ou de alguma outra forma reduzir um evento não benéfico prejudicial no individuo ao qual a composição é administrada. Uma dose terapeuticamente efetiva pode ser uma dose que produza um ou mais efeitos desejados ou desejáveis (por exemplo, benéficos) para os quais é administrada, tal administração ocorrendo uma ou mais times vezes em um dado período de tempo. Uma dose exata pode depender do propósito do tratamento e pode ser determinada por um técnico no assunto pela utilização de técnicas conhecidas.
[0326] As composições farmacêuticas podem ser utilizadas nos métodos descritos aqui e podem ser administradas a um indivíduo necessitando de tal tratamento pela utilização de uma técnica conhecida de um técnico no assunto a qual pode ser adequada como uma terapia para a doença ou condição que afeta do indivíduo. UM técnico no assunto entenderia que a quantidade, duração e frequência de administração de uma composição farmacêutica descrita aqui a um indivíduo necessitando de tal tratamento depende de vários fatores incluindo, por exemplo, mas não se limitando a, a saúde do indivíduo, a doença ou condição específica do paciente, o grau ou nível de uma doença ou condição específica do paciente, de agentes terapêuticos adicionais que o indivíduo está recebendo ou recebeu e semelhantes.
[0327] Os métodos e composições descritos aqui podem ser para a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento. Frequentemente, a administração das composições descritas aqui podem incluir rotas de administração, exemplos não limitantes de rotas de administração incluem intravenosa, intrarterial, subcutânea, subdural, intramuscular, intracraniana, intraesternal, intratumoral ou intraperitoneal. Adicionalmente, uma composição farmacêutica pode ser administrada a um indivíduo por rotas adicionais de administração, por exemplo, por inalação, administração oral, dérmica, intranasal ou intratecal.
[0328] As composições da presente descrição podem ser administradas a um indivíduo necessitando de tal tratamento em uma primeira administração e em uma ou mais administrações adicionais. A uma ou mais administrações adicionais podem ser administradas ao indivíduo que necessita de tal minutos, horas, dias, semanas ou meses após a primeira administração. Qualquer uma das administrações adicionais pode ser administrada ao indivíduo que necessita de tal menos de 21 dias ou menos de 14 dias, menos de 10 dias, menos de 7 dias, menos de 4 dias ou menos de 1 dia após a primeira administração. A uma ou mais administrações podem ocorrer mais de uma vez ao dia, mais de uma vez por semana ou mais de uma vez por mês. As administrações podem ser semanais, bissemanais (a cada duas semanas), a cada três semanas, mensais ou bimensais.
[0329] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso em um ou mais do que se segue: o tratamento e/ou prevenção de uma tauopatia (incluindo, mas não se limitando a. doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva (PSP), degeneração corticobasal, síndrome corticobasal, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal (FTLD) incluindo, mas não se limitando a, FTLD-17, variante comportamental FTD, afasia progressiva primária (variantes semânticas, agramáticas ou logopênicas), doença com grãos argilofílicos, doença de Pick, tauopatias gliais globulares, tauopatia relacionada à idade primária (incluindo demência de emaranhados neurofibrilares), encefalopatia traumática crônica (CTE)-lesão cerebral traumática e astrogliopatia tau relacionada à idade), uma mTORopatia (incluindo, mas não se limitando a, esclerose tuberosa complexa (TSC)), uma mTORopatia associada com ataques epiléticos, displasia cortical focal (FCD), ganglioglioma, hemimegalencefalia, neurofibromatose 1, síndrome de Sturge-Weber, síndrome de Cowden, PMSE (Polidrâmnios, Megaloencefalia, Epilepsia sintomática)), fibromas discoides múltiplos familiares (FMDF), epilepsia/convulsões epiléticas (tanto formas genéticas quanto adquiridas da doença tais como epilepsias focais familiares, espasmos epiléticos, espasmos infantis (IS), status epilepticus (SE), epilepsia do lóbulo temporal (PLE) e epilepsia de ausência), doenças raras associadas com uma disfunção da atividade de mTORC1 (por exemplo, linfangioleiomiomatose (LAM), síndrome de Leigh, ataxia de Friedrich, anemia de Diamond-Blackfan etc.), doenças metabólicas (por exemplo, obesidade, diabetes Tipo II etc.), doenças autoimunes e inflamatórias (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS), psoríase etc.), câncer, uma infecção fúngica, uma doença proliferativa, a manutenção de imunossupressão, rejeição a implante, lesão cerebral traumática, autismo, doenças de armazenamento lisossômico e doença neurodegenerativas associadas com uma hiper atividade de mTORC1 y (por exemplo, doença de Parkinson, de Huntington etc.), acúmulo anormal de composto, disfunção dos mecanismos de autofagia e geralmente incluindo, mas não se limitando a, distúrbios que podem ser modulados pela inibição seletiva da rota de mTORC1.
[0330] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma tauopatia selecionada do grupo consistindo em: paralisia supranuclear progressiva, demência pugilística (encefalopatia traumática crônica ), demência frontotemporal, doença de Lytico- Bodig (complexo de Parkinson-demência de Guam), demência predominante de emaranhados (com nfts similares a ad, mas sem placas), ganglioglioma e gangliocitoma, meningioangiomatose, panencefalite esclerosante sub-aguda, encefalopatia por chumbo, Esclerose Tuberosa, doença de Pick, degeneração corticobasal (proteínas tau são depositadas na forma de corpos de inclusão em neurônios intumescidos ou "em balão"), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência frontotemporal e degeneração lobar frontotemporal.
[0331] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma tauopatia selecionada do grupo consistindo em: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva (PSP), degeneração corticobasal, síndrome corticobasal, demência frontotemporal, degeneração lobar frontotemporal (FTLD) incluindo mas não se limitando a, FTLD-17, variante comportamental FTD, afasia progressiva primária (variantes semânticas, agramáticas ou logopênicas), doença com grãos argilofílicos, doença de Pick, tauopatias gliais globulares, tauopatia relacionada à idade primária (incluindo demência de emaranhados neurofibrilares), encefalopatia traumática crônica (CTE)-lesão cerebral traumática e astrogliopatia tau relacionada à idade.
[0332] A composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma mTORopatia. A mTORopatia pode ser, por exemplo, Esclerose Tuberosa, Displasia Cortical Focal ou uma doença PTEN (fosfatase e homólogo de tensina) etc. A mTORopatia pode ser uma doença ou distúrbio descrito aqui.
[0333] Exemplos não limitantes de cânceres podem incluir leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia mieloide aguda; carcinoma adrenocortical; astrocitoma, cerebelar infantil ou cerebral; carcinoma de célula basal; câncer de bexiga; tumor ósseo, osteosarcoma/histocitoma fibroso maligno; câncer cerebral; tumores cerebrais, tais como, astrocitoma cerebelar, glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, glioma da rota visual e hipotalâmico; glioma do tronco cerebral; câncer de mama; adenomas/carcinoides brônquicos; linfoma de Burkitt; astrocitoma cerebelar; câncer cervical; colangiocarcinoma; Condrossarcoma; leucemia linfocítica crônica; leucemia mielogenosa crônica; distúrbios mieloproliferativos crônicos; câncer de cólon; linfoma da célula T cutânea; câncer endometrial; ependimoma; câncer esofágico; cânceres oculares, tais como, melanoma intraocular e retinoblastoma; câncer da vesícula biliar; glioma; leucemia de célula pilosa; câncer de cabeça e pescoço; câncer cardíaco; câncer hepatocelular (fígado); linfoma de Hodgkin; câncer da hipofaringe;
carcinoma de célula de ilhota (pâncreas endócrino); sarcoma de Kaposi; câncer dos rins (câncer da célula renal); câncer da laringe; leucemia, tal com, linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfoblástica crônica, mielogenosa crônica, da célula pilosal; câncer labial e da cavidade oral; lipossarcoma; câncer pulmonar, tal como, de célula não pequena e de célula pequena; linfoma, tal como, relacionado à AIDS, de Burkitt; linfoma, da célula T cutânea, de Hodgkin e não de Hodgkin, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno ósseo/osteossarcoma; melanoma; câncer da célula de Merkel; mesotelioma; mieloma múltiplo/neoplasma de célula plasmática; micose por fungos; síndromes mielodisplásicas; doença mielodisplásica/mieloproliferativa; distúrbios mieloproliferativos, crônicos; câncer da cavidade nasal e sino paranasal; carcinoma da nasofaringe; neuroblastoma; oligodendroglioma; câncer da orofaringe; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno ósseo; câncer de ovário; câncer pancreático; câncer da paratireoide; câncer da faringe; feocromocitoma; adenoma pituitário; neoplasia da célula plasmática; blastoma pleuropulmonar; câncer de próstata; câncer retal; carcinoma da célula renal (câncer dos rins); câncer da pelve e uretra de célula transicional; rabdomiossarcoma; câncer da glândula salivar; sarcoma, família dos tumores de Ewing; sarcoma de Kaposi; sarcoma do tecido mole; sarcoma uterino; síndrome de Sézary; câncer de pele (não melanoma); carcinoma de pele; câncer do intestino delgado; sarcoma de tecido mole; carcinoma de célula escamosa; câncer escamoso de pescoço com metástase primária oculta; câncer de estômago; câncer testicular; câncer de garganta; timona e carcinoma tímico; timona; câncer da tiroide; câncer da tiroide infantil; câncer uterino; câncer vaginal; macroglobulinemia de Waldenström; tumor de Wilms e qualquer combinação destes.
[0334] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio relacionados à idade. A doença ou distúrbio relacionados à idade podem incluir, mas não se limitam a: senescência imunológica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, tauopatias, mTORopatias, atrofia cerebral, declínio cognitivo,
derrame, lesão cerebral traumática, câncer, senescência imunológica levando a sarcopenia cancerígena, infecções devidas a um declínio na função imunológica, disfunção metabólica, obesidade e diabetes tipo II incluindo complicações decorrentes da diabetes, tais como falha renal, cegueira e neuropatia, atrofia da pela, angiomas de cereja, ceratoses seborreicas, aterosclerose, enfisema pulmonar, osteoporose, artrite, osteoartrite, pressão sanguínea alta, cataratas, degeneração macular, glaucoma, doença renal crônica, doença renal associada a diabetes, função hepática prejudicada, fibrose hepática, hepatite autoimune, hiperplasia endometrial, doença renovascular, perda auditiva, deficiência de mobilidade (tal como fraqueza), rigidez de tendão, disfunção cardíaca tal como hipertrofia e/ou disfunção sistólica e/ou diastólica e/ou hipertensão, disfunção cardíaca que resulta em um declínio na fração de ejeção, isquemia, miopatia mitocondrial e condições que aumentam a possibilidade de distúrbios relacionados à idade tais como aumento nas citocinas indutoras de senescência.
[0335] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de convulsões e/ou distúrbios relacionados a convulsão. Os distúrbios relacionados a convulsão podem incluie, mas não se limitam a: síndrome de West, Displasia Cortical Focal (FCD), Esclerose Tuberosa complexa (TSC), epilepsia de ausência infantil, epilepsias focais benignas da infância, epilepsia mioclônica juvenil (JME), epilepsia do lóbulo temporal, epilepsia do lóbulo frontal, epilepsia refratária, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia do lóbulo occipital, síndrome 5 de Proteus, síndrome hemi-megalencefálica (HMEG), síndrome megalencefálica (MEG), malformação megalencefálica-capilar (MCAP), síndrome da megalencefalia-polimicrogíria- polidáctila-hidrocéfalo (MPPH) e distúrbios PTEN.
[0336] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios que incluem os processos de fibrose e/ou inflamação (por exemplo, distúrbios hepáticos e renais). O distúrbios podem incluir, mas não se limitam a, fibrose hepática (a qual pode ocorrer em doença hepática em estágio final); cirrose hepática; falha hepática devida a toxicidade; esteatose hepática não associada com álcool ou NASH; esteatose associada com álcool. Um outro exemplo pode ser fibrose renal, a qual pode ocorrer como resultado de lesão renal aguda ou nefropatia diabética que pode induzir fibrose e inflamação renal.
[0337] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de rejeição aguda ou crônica a implante de órgão ou tecido, por exemplo, transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rins, pâncreas, pele ou córneo, prevenção da doença do enxerto-versus-hospedeiro, tais como após transplante de medula óssea etc.
[0338] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças autoimunes e/ou de condições inflamatórias condições incluindo em particular condições inflamatórias com uma etiologia que pode incluir um componente autoimune tal como artrite (por exemplo artrite reumatoide, artrite crônica progressiva e artrite deformante) e doenças reumáticas. Exemplos podem incluir distúrbios hematológicos autoimunes (incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia da célula vermelha pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, escleroderma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, psoríase, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença intestinal inflamatório autoimune (incluindo, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou neuropatia de alteração mínima) e dermatomiosite juvenil.
[0339] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios mitocondriais.
[0340] Um composto de acordo com qualquer composto terapêutico descrito aqui é para uso no tratamento e/ou prevenção de migração da proliferação de célula do músculo liso que leva ao espessamento íntimo de vaso, obstrução de vaso sanguíneo, aterosclerose coronária obstrutiva ou restenose.
[0341] A invenção provê qualquer composto terapêutico descrito aqui para uso em um de tratamento do corpo humano ou animal por terapia. A terapia pode ser por qualquer mecanismo descrito aqui, tal como pelo estímulo do sistema imunológico. A invenção provê qualquer composto terapêutico descrito aqui para uso no estímulo do sistema imunológico, vacinação ou imunoterapia, incluindo, por exemplo, a amplificação de uma resposta imune. A invenção provê adicionalmente qualquer composto terapêutico descrito aqui para a prevenção ou tratamento de qualquer condição descrita aqui, por exemplo, câncer, doença autoimune, inflamação, sepse, alergia, asma, rejeição a enxerto, doença do enxerto-versus-hospedeiro, imunodeficiência ou doença infecciosa (tipicamente provocada por um patógeno infeccioso). A invenção provê também qualquer composto terapêutico descrito aqui para a obtenção de qualquer resultado clínico descrito aqui para qualquer condição descrita aqui, tal como a redução de células de tumor in vivo. A invenção provê também o uso de qualquer composto terapêutico descrito aqui na manufatura de um medicamento para a prevenção ou tratamento de qualquer condição descrita aqui.
[0342] Em certas realizações, a descrição provê um método para o tratamento de uma doença caracterizada pela hiper ativação de mTORC1. As seguintes referências incluem métodos para a avaliação da atividade de mTORC (por exemplo, mTORC1): T. O’Reilly et al., Translational Oncology, v3, i2, p 65-79, (2010); J. Peralba, Clinical Cancer Research, v9 , i8, p 2887-2892 (2003); D. R. Moore et al., Acta Physiologica, v201, i3, p 365-372 (2010); M. Dieterlen.,
Clinical Cytometry, v82B, i3, p151-157, (2012); os conteúdos de cada um dos quais são incorporados aqui como referência.
[0343] Em certas realizações, a descrição provê um método para o tratamento de doenças relacionadas à idade. Pode ser estabelecido que a modulação da sinalização de mTORC1 pode prolongar o tempo de vida e pode retardar o aparecimento de doenças relacionadas à idade em um amplo conjunto de organismos, variando desde moscas a mamíferos, desta forma possivelmente provendo opções terapêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à idade em humanos. Em um estudo clínico recente, Mannick et al. (mTOR Inhibition Improves Immune Function in the Elderly, Sci Transl Med. 2014 Dez 24;6(268):268ra179. doi: 10,1126/scitranslmed,3009892) podem ter demonstrado que a inibição de mTOR aumenta a função imunológica em idosos.
[0344] Em certas realizações, a descrição provê a método para o tratamento de doenças mitocondriais. Miopatia mitocondrial e estresse mitocondrial podem ser distúrbios mitocondriais descritos em Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., 10 (2016); EMBO Mol. Med. 8, 311-327 e Young, M.J. e Yound e Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-
62.
[0345] Em certas realizações, a descrição provê a método para o tratamento de uma doenças of autofagia prejudicada. Em alguns casos they may include impaired autophagies that result in mitochondrial damage, doenças de armazenamento lisossômico, câncer, doença de Crohn, etc. Em alguns casos the impaired autophagies pode ser as described in Jiang P. & Mizushima, N., Autophagy e human doenças, Cell Research volume 24, p,69–79 (2014). Kits
[0346] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um kit compreendendo um composto ou sal descrito aqui e instruções.
[0347] Em alguns aspectos, a presente descrição provê um kit compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou sal descrito aqui e instruções.
[0348] Em certos aspectos, a presente descrição provê um kit compreendendo um composto, sal ou composição farmacêutica descritos aqui e instruções para a forma de administração do composto, sal ou composição farmacêutica descrito para um indivíduo necessitando de tal informação.
Em algumas realizações, o kit compreende um composto, sal ou composição farmacêutica descritos aqui, embalada em um recipiente de baixa transmissão de vapor úmido com um dissecante.
Opcionalmente, um rótulo é colocado ou associado ao recipiente.
Por exemplo, um rótulo está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão fixados, moldados ou gravados no recipiente em si e um rótulo está associado com um recipiente quando está presente dentro do receptáculo ou embalagem, tal como uma caixa, que também contém o recipiente, como uma inserção na embalagem, um rótulo pode ser utilizado para indicar que o conteúdo deve ser utilizado para uma aplicação terapêutica específica.
Em algumas realizações, o rótulo inclui orientações para o uso do conteúdo, tal como nos métodos descritos aqui.
Em algumas realizações, um composto, sal ou composição farmacêutica descritos aqui estão presentes em uma embalagem ou recipiente que contém uma ou mais formas de dosagem unitária compreendendo o composto, sal ou composição farmacêutica descritos aqui.
A embalagem podem ser de folha metálica ou de plástico, tal como uma embalagem blister.
A embalagem ou recipiente podem ser acompanhados de instruções para a administração da forma de dosagem unitária.
Em algumas realizações, a embalagem ou recipiente são acompanhados com uma notícia em uma forma prescrita por uma agência governamental que regula a manufatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos, notícia esta que reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária.
Tal notícia, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pela U.S.
Food e Drug Administration para a prescrição de fármacos ou a inserção do produto aprovado.
Em algumas realizações, as composições compreendendo o composto, sal ou composição farmacêutica descritos aqui são preparados, colocados em um recipiente apropriado e rotulados para o tratamento de uma condição indicada.
Produção de análogos de rapamicina.
[0349] Em várias realizações, os análogos de rapamicina descritos aqui são produzidos pelo uso de uma cepa hospedeira recombinante de Streptomyces (por exemplo, S. hygroscopicus) contendo deleções genômicas de um ou mais of genes selecionados do grupo consistindo em rapQ, rapO, rapN, rapM, rapL, rapK, rapJ, rapI introduzidos em S. hygroscopicus e complementação ou complementação parcial por genes de expressão única ou combinações de genes, incluindo, mas não se limitando a, rapK, rapl, rapQ, rapM, os genes contíguos rapN e O (aqui designados como rapN/O), rapL e rapJ, em cassetes genéticos. O método tipicamente envolve adicionalmente o cultivo da cepa hospedeira recombinante e opcionalmente o isolamento dos análogos de rapamicina produzidos. Desta forma, por exemplo, como ilustrado na publicação PCT nº: WO 2004/007709 (PCT/GB2003/003230) a cepa recombinante MG2- 10[pSGsetrapK], produzida por complementação da deleção genômica da cepa S. hygroscopicus MG2-10, com rapK, foi cultivada para produzir 9-deoxo-16-0- desmetil-27-desmetoxi-39-0-desmetil-rapamicina (prerapamicina).
[0350] Como indicado acima, a estratégia tipicamente envolve a integração de um vetor compreendendo um subconjunto de genes incluindo, mas não se limitando a, rapK, rapl, rapQ, rapM, rapN, rapO, rapL e rapJ no mutante por deleção de S. hygroscopicus acima. Tal integração pode ser realizada pela utilização de uma variedade de funções de integração disponíveis incluindo, mas não se limitando a: vetores baseados em ɸC31, vetores baseados em pSAM2 integrase (por exemplo, em pPM927 (Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59), R4 integrase (por exemplo, em pAT98 (Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376), OVWB integrase (por exemplo, em pKT02 (Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358, BT1 integrase (por exemplo, pRT801) e L5 integrase (por exemplo, Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111- 3115). Em alguns casos, a integração é facilitada pela alterações da cepa hospedeira, por exemplo, pela adição do sítio attB específico para que a integrase possibilite uma integração de alta eficiência. Em certas realizações, vetores de replicação podem ser também utilizados, ou como substituições ou em adição aos vetores baseados em ɸC31. Estes incluem, mas não se limitam a, vetores baseados em pIJ101 (por exemplo, plJ487, Kieser et al. (2000) Practical Streptomyces Genetics, John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8), pSG5 (por exemplo, pKC1139, Bierman et al. (1992) Gene 116: 43-49) e SCP2* (por exemplo, plJ698, Kieser et al. (2000), supra.).
[0351] Embora a introdução de cassetes genéticos em S. hygroscopicus tenha sido exemplificada pela utilização das funções de integração sítio específicas de ɸBT1 e de ɸC31, os técnicos no assunto irão observar que há um número de diferentes estratégias descritas na literatura, incluindo as mencionadas acima que poderiam ser também utilizadas ara introduzir tais cassetes genéticos em cepas hospedeiras procarióticas ou mais preferivelmente de actinomicetos. Estas incluem o uso de vetores de integração sítio específicos alternativos como descrito acima e nos seguintes artigos (Kieser et al. (2000), supra.; Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358; Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115; Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59; Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376). Alternativamente, plasmídeos contendo os cassetes genéticos podem ser integrados em um sítio neutro no cromossomo pela utilização de sítios de recombinação homólogos. Além disto, para um número de cepas hospedeiras de actinomicetos, incluindo S. hygroscopicus, os cassetes genéticos podem ser introduzidos em plasmídeos auto replicantes (Kieser et al. (2000), supra.; WO 1998/001571).
[0352] Tipicamente, um cassete genético é utilizado para a complementação de cepas recombinantes de S. hygroscopicus com deleção . Os métodos para a construção de cassetes genéticos e seu uso heterólogo para produzir macrolídeos glicosilados híbridos foram previamente descritos (Gaisser et al. (2002) Mol. Microbiol. 44: 771-781; Publicações PCT nos WO 2001/079520, WO 2003/0048375 e WO 2004/007709). Em certas realizações o cassete genético é montado diretamente em um vetor de expressão em vez dos genes serem montados previamente nos plasmídeos pUC18/19, provendo, desta forma, um procedimento de clonagem mais rápido.
[0353] A abordagem é exemplificada na Publicação PCT Pub. nº WO 2004/007709. Como descrito aqui, um vetor adequado (por exemplo, mas não se limitando a, pSGLitl) pode ser construído para uso na construção dos ditos cassetes genéticos, onde um sítio de restrição adequado (por exemplo, mas sem limitação, XbaI), sensível à metilação dam é inserido em 5’ no(s) gene(s) de interesse e um segundo sítio de restrição (por exemplo XbaI) pode ser inserido em 3’ nos genes de interesse. O técnico no assunto irá observar que outros sítios de restrição podem ser utilizados como uma alternativa ao XbaI e que o sítio sensível a metilação pode ser no 5’ ou 3’ do(s) gene(s) de interesse.
[0354] A estratégia de clonagem permite também a introdução de uma etiqueta de histidina em combinação com uma sequência terminadora 3’ do cassete genético de maneira a aumentar a expressão genética. Os técnicos no assunto irão observar que outras sequências terminadora podem ser utilizadas.
[0355] Em certas realizações, várias sequências promotoras diferentes podem ser utilizadas para otimizar a expressão genética. Pela utilização destes métodos (por exemplo, como adicionalmente descrito no documento WO 2004/007709) cepas de S. hygroscopicus com deleção, a deleção compreendendo, mas não se limitando a, um gene ou um subconjunto de genes rapQ, rapN/O, rapM, rapL, rapK, rapJ e rapl podem prontamente serem construídos. Em várias realizações os cassetes genéticos para complementação ou complementação parcial em geral compreenderiam genes únicos ou uma pluralidade de genes selecionados do subconjunto dos genes deletados.
[0356] Em uma outra abordagem, os análogos de rapamicina descritos aqui podem ser obtidos por um processo compreendendo as etapas de: a) construção de uma cepa com deleção, onde a(s) deleção(ões) inclui(em), mas não se limitam a, os genes rapK, rapQ, rapN/O, rapM, rapL, rapJ e rapl ou um subconjunto destes;
` b) cultivo da cepa sob condições adequadas para a produção de policetídeo; c) opcionalmente, isolamento do intermediário de análogo de rapamicina produzido; d) construção de uma cepa de biotransformação contendo um cassete genético compreendendo todos ou um subconjunto dos genes deletados; e) alimentação do intermediário de análogo de rapamicina ao sobrenadante da cultura ou isolado como na etapa c) a uma cultura da cepa de biotransformação sob condições de biotransformação adequadas; e f) opcionalmente isolamento do análogo de rapamicina produzido.
[0357] É bem conhecido dos técnicos no assunto que aglomerados de gene de policetídeo podem ser expressos em hospedeiros heterólogos (Pfeifer e Khosla, 2001). Da mesma forma, cepas hospedeiras adequadas para a construção da cepa de biotransformação incluem a cepa hospedeira nativa na qual o aglomerado de gene biossintético da rapamicina foi deletado ou desativado, de maneira a abolir a síntese de policetídeo ou uma cepa hospedeira heteróloga. Os métodos para a expressão de cassetes genéticos compreendendo um ou uma pluralidade de genes modificadores ou genes de suprimento de precursor em hospedeiros heterólogos são descritos no documento WO 2001/079520. Neste contexto, os hospedeiros heterólogos adequados para a biotransformação dos análogos de rapamicina incluem, mas não se limitam a, S. hygroscopicus, S. hygroscopicus sp., S. hygroscopicus var. ascomicetos, Streptomyces tsukubaensis, Streptomyces coelicolor, Streptomyces lividans, Saccharopolispora erythraea, Streptomyces fradiae, Streptomyces avermitilis, Streptomyces cinnamonensis, Streptomyces rimosus, Streptomyces albus, Streptomyces griseofuscus, Streptomyces longisporoflavus, Streptomyces venezuelae, Micromonospora griseorubida, Amycolatopsis mediterranei, Escherichia coli e Actinoplanes sp. N902-109 e semelhantes.
[0358] O relacionamento estrutural próximo entre a rapamicina e FK506, FK520, FK523, ‘hyg’, meridamicina, antascomicina, FK525 e tsukubamicina,
entre outras e as homologias estabelecidas entre os genes envolvidos na biossíntese de rapamicina e FK506 e FK520 (vide supra), torna a aplicação dos métodos de síntese descritos aqui direta nestes sistemas proximamente relacionados.
[0359] Foi demonstrado que o rapK está envolvido no suprimento de precursores biossintético (por exemplo, iniciador de ácido 4,5-dihidroxiciclohex- 1-eno carboxílico) para a produção de rapamicina. Além disto, a deleção ou desativação de rapK ou um homólogo de rapK provê uma cepa com falta de competição entre a unidade iniciadora natural e as unidades iniciadoras não naturais alimentadas. Em um outro aspecto, a invenção provê um método para a incorporação eficiente dos ácidos alimentados incluindo, mas não se limitando a, os descritos abaixo. Desta forma, por exemplo, a Tabela 1 ilustra várias unidades iniciadoras que podem ser utilizadas na produção dos análogos de rapamicina descritos aqui.
Tabela 1. Unidades iniciadoras alimentadas ilustrativas, mas não limitantes e o substituinte resultante fixado no carbono 36.
Ácido iniciador alimentado No Carbono 36
[0360] Embora a deleção de rapK para facilitar a incorporação destas unidades iniciadoras seja uma abordagem típica na produção dos compostos descritos aqui, deverá ser reconhecido que outros métodos estão disponíveis para a remoção da competição entre a unidade iniciadora natural produzida de forma endógena e os análogos de ácido iniciadores alternativos alimentados.
Por exemplo, é possível romper a biossíntese da unidade iniciadora de ácido 4,5-dihidroxiciclohex-1- enocarboxílico natural.
Isto pode ser obtido pela deleção ou desativação de 6f de um ou mais dos genes envolvidos na biossíntese da unidade iniciadora de ácido 4,5-dihidroxiciclohex-1-enocarboxílico natural do ácido chiquímico (Lowden et al. (2001) Angewandte Chemie-lnternational Edition 40: 777-779) ou a biossíntese do ácido chiquímico em si.
Neste último caso, pode ser necessário suplementar as culturas com aminoácidos aromáticos (fenilalanine, tirosina, triptofano). Alternativamente, a produção endógena da unidade iniciadora de ácido 4,5-ihidroxiciclohex-1-eno carboxílico natural pode ser suprimida pela adição de um inibidor químico da biossíntese do ácido chiquímico.
[0361] Em várias realizações, os métodos descritos aqui produzem uma mistura racêmica dos análogos de rapamicina desejados e tais misturas racêmicas podem ser prontamente utilizadas nas formulações farmacêuticas e métodos de tratamento descritos aqui.
[0362] No entanto, em certas realizações, uma forma quiral pura da molécula como um diastereômero único é desejada. Da mesma forma, em certas realizações, são providos métodos para a preparação de um composto na forma quiral pura em que os métodos envolvem o provimento de alimentação de iniciador ácido (1R,4R)-4-hidroxiciclohexanocarboxílico na forma quiral pura de fórmula (VII)
VII a uma cepa produtora de rapamicina de Streptomyces (por exemplo, Streptomyces rapamicinaicus) que foi geneticamente alterada para deletar os genes rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO e rapQ e conjugada com um plasmídeo contendo rapJ, rapM, rapN, rapO e rapLhis.
[0363] Em certas realizações, é provido um método para a preparação de um composto na forma quiral pura como um diastereômero único em que o método compreende o provimento de alimentação do iniciador de ácido (1R,4R)-4- metoxiciclohexanocarboxílico na forma quiral pura de fórmula (VIII)
VIII a uma cepa produtora de rapamicina de Streptomyces (por exemplo, Streptomyces rapamicinaicus) que foi geneticamente alterada para deletar os genes rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO e rapQ e conjugada com um plasmídeo contendo rapJ, rapM, rapN, rapO e rapLhis.
[0364] Em certas realizações, é provido um método para a preparação de um composto na forma quiral pura como um diastereômero único em que o método envolve o provimento de alimentação do iniciador de ácido (1R,3R,4R)-3-fluor- 4-hidroxiciclohexano carcarboxílico na forma quiral pura de fórmula (IX) (IX) a uma cepa produtora de rapamicina de Streptomyces (por exemplo, Streptomyces rapamicinaicus) que foi geneticamente alterada para deletar os genes rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO e rapQ e conjugada com um plasmídeo contendo rapJ, rapM, rapN, rapO e rapLhis. As condições de cultura estão descritas no documento WO 2004/007709.
[0365] O(s) análogo(s) de rapamicina desejado(s) pode(m) ser purificado(s) pela utilização de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, por exemplo, como descrito no documento WO 2004/007709.
[0366] Deve ser reconhecido que estes métodos de preparação são ilustrativos e não limitantes. Pela utilização dos ensinamentos providos aqui, numerosos outros métodos para a produção dos análogos de rapamicina descritos aqui estarão disponíveis a um técnico no assunto.
EXEMPLOS
[0367] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.
[0368] Os esquemas de síntese a seguir são providos para propósitos de ilustração, não de limitação. Os exemplos a seguir ilustram os vários métodos de obtenção dos compostos descritos aqui. Deve ser entendido que um técnico no assunto é capaz de obter estes compostos por métodos similares ou pela combinação de outros métodos conhecidos de um técnico no assunto. Deve ser entendido também que um técnico no assunto seria capaz de obter, em uma maneira similar como descrito abaixo, pela utilização de materiais de partida apropriados e modificação da rota de síntese conforme necessário. Em geral, os materiais e reagentes de partida podem ser obtidos de vendedores comerciais ou sintetizados de acordo com as fontes conhecidas dos técnicos no assunto ou preparados como descrito aqui. Esquemas de Síntese Ilustrativos
[0369] Os compostos e sais de Fórmula (I), (II) e suas sub-fórmulas podem ser sintetizados de acordo com um ou mais dos esquemas ilustrativos aqui e/ou técnicas conhecidas. Os materiais utilizados aqui estão ou comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos de síntese genericamente conhecidos na técnica. Estes esquemas não estão limitados aos compostos listados nos exemplos ou a quaisquer substituintes particulares, os quais são empregados com propósitos ilustrativos. Embora sejam descritas e mostradas várias etapas nos Esquemas 1 a 12, as etapas, em alguns casos, podem ser realizadas em uma ordem diferente da ordem mostrada nos Esquemas 1 a 12. As numerações ou grupos em cada esquema não necessariamente correspondem ao das reivindicações ou outros esquemas ou tabelas aqui. Em algumas realizações, a modificação em C16 pode ser realizada antes da modificação em C40. Em algumas realizações, a modificação em C40 pode ser realizada antes da modificação em C16.
[0370] Em algumas realizações, os compostos da Tabela 2 à Tabela 4 podem ser preparados de acordo com os Esquemas 1 a 12. Modificações em C40 Esquema 1:
Exemplo 1:
[0371] Etapa A: Preparação de: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato. Sirolimus (500 mg; 0,55 mmol) e piridina anidra (0,44 mL, 5,47 mmol) foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para -78°C e uma solução de (4-nitrofenil) carbonocloridrato (229 mg, 1,09 mmol) em DCM anidro (0,4 mL) foi adicionada à mistura. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi posta sob agitação sob N2 por 45 min. A reação foi diluída cm DCM e foi adicionada água. A mistura foi extraída duas vezes com DCM, reunida e concentrada e purificada em coluna de sílica gel (gradiente de Ciclohexano/acetato de etila 100/0 a 50/50) para produzir o produto desejado como um sólido branco (518 mg). Rendimento 83%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 14,8, 11,2 Hz, 1H), 6,26 – 6,04 (m, 3H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,02 – 4,96 (m, 1H), 4,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,59 – 4,54 (m, 1H), 4,53 – 4,47 (m, 1H), 4,11 – 3,96 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,36 (m, 3H), 3,36 – 3,09 (m, 11H), 2,87 – 2,78 (m, 1H), 2,73 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,45 – 2,30 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,16 – 1,82 (m,
5H), 1,82 – 0,90 (m, 27H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 7,6, 6,7 Hz, 4H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,60 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0372] Etapa B: Preparação de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E, 30S,32SR,35R)- 1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10, 14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2-piridilmetil)carbamato (composto 333). [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (0,0278 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (0,5 mL) e trietilamina (1,0 mmol). A 2- (aminometil)piridina (0,17 mmol dissolvida em 0,1 mL de DMF) foi adicionada em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1,5 horas sob agitação a - 20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. Os orgânicos foram combinados e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente de 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado composto 333 (44,7 mg) como um pó branco. Rendimento 100%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 8,48 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,77 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,67 (br t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,16 - 7,35 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,41 (br dd, J = 14,5, 11,4 Hz, 1 H), 6,23 (dd, J = 14,7, 10,6 Hz, 1 H), 6,08 - 6,16 (m, 2 H), 5,47 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,10 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,00 (dt, J = 7,4, 3,7 Hz, 1 H), 4,92 - 4,96 (m, 1 H), 4,39 - 4,48 (m, 1 H), 4,27 (br dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 2 H), 3,92 - 4,05 (m, 3 H), 3,63 (br dd, J = 11,5, 1,8 Hz, 1 H), 3,41 - 3,49 (m, 1 H), 3,31 (br s, 3 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 2,99 - 3,21 (m, 8 H), 2,70 - 2,76 (m, 1 H), 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 2,18 - 2,33 (m, 1
H), 2,08 - 2,14 (m, 1 H), 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 1,80 - 1,92 (m, 3 H), 1,47 - 1,77 (m, 10 H), 0,90 - 1,45 (m, 16 H), 0,65 - 0,89 (m, 13 H)
[0373] Etapa B alternativa: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N,N-bis(2-hidroxietil)carbamato (composto 357). Uma mistura de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S, 24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (0,066 mmol) e N,N- dietiletanamina (13,36 mg; 0,13 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida anidra (1,54 mL). Então foi adicionado 2,2'-iminodietanol (14,613 mg, 0,13 mmol) em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1,5 horas sob agitação a -20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. Os orgânicos foram combinados e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente de 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado composto 357 como um pó branco (37,2mg). Rendimento 53%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (s, 1H), 6,41 (br dd, J = 14,7, 11,2 Hz, 1H), 6,22 (br dd, J = 14,7, 10,6 Hz, 1H), 6,09 - 6,17 (m, 2 H), 5,47 (br dd, J=15,0, 9,7 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 5,10 (br d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,98 (ddd, J = 8,1, 4,5, 3,2 Hz, 1 H), 4,92 - 4,95 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,36 (ddd, J = 11,2, 9,3, 4,7 Hz, 1 H), 3,92 - 4,06 (m, 3 H), 3,61 - 3,65 (m, 1 H), 3,40 - 3,52 (m, 5 H), 3,24 - 3,30 (m, 8 H), 2,99 - 3,21 (m, 8 H), 2,74 (br dd, J = 17,6, 2,6 Hz, 1 H), 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 2,18 - 2,34 (m, 1 H), 2,07 - 2,14 (m, 1 H), 1,78 - 2,07 (m, 4 H), 1,74 (s, 3 H), 1,49 - 1,72 (m, 8 H), 0,81 - 1,48 (m, 23 H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,65 - 0,75 (m, 4 H).
[0374] Certos compostos das Tabela 2 ou 4 com radicais carbamato em C40 podem ser preparados a partir de sirolimus ou uma forma modificada em C16 de sirolimus seguindo o Esquema 1 e empregando reagenes de amina alternativos aos descritos no Exemplo 1. Esquema 2:
[0375] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(3- metoxipropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 308). 3-metoxipropil trifluormetanosulfonato (72,912 mg, 0,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (100,0 mg, 0,11 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,11 mL, 0,6 mmol) previamente dissolvida em tolueno seco (0,4051 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:00 a 60/40) de maneira a produzir o produto desejado Composto 308 como um sólido branco amorfo (34,9 mg). Rendimento 35%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,40 (dd, J = 14,6, 11,2 Hz, 1 H), 6,22 (br dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1 H), 6,09 - 6,16 (m, 2 H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 5,09 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,96 - 5,00 (m, 1 H), 4,94 (br d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,97 - 4,04 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J
= 11,7, 2,1 Hz, 1 H), 3,52 - 3,57 (m, 1 H), 3,48 (dt, J = 9,5, 6,3 Hz, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,13 - 3,21 (m, 7 H), 3,05 (s, 3 H), 2,92 - 3,03 (m, 2 H), 2,73 (br dd, J = 17,7, 2,6 Hz, 1 H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 2,18 - 2,26 (m, 1 H), 1,78 - 2,13 (m, 6 H), 1,47 - 1,76 (m, 11 H), 1,37 - 1,44 (m, 2 H), 0,91 - 1,33 (m, 15 H), 0,59 - 0,89 (m, 14 H).
[0376] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(2- metoxietoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 315). 2-metoxietil trifluormetanosulfonato (0,04 mL, 0,66 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (200,0 mg, 0,22 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,17 mL, 1,2 mmol) previamente dissolvidos em Tolueno seco (0,8 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:00 a 60/40) seguida de cromatografia C18 RP (ACN/H2O 40:60 a 98:02) de maneira a produzir o produto desejado Composto 315 como um sólido branco amorfo (68 mg). Rendimento 32%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (s, 1 H), 6,40 (br dd, J = 14,5, 11,1 Hz, 1 H), 6,22 (br dd, J = 14,7, 10,8 Hz, 1 H), 6,08 - 6,17 (m, 2 H), 5,46 (br dd, J = 14,8, 9,7 Hz, 1 H), 4,91 - 5,31 (m, 4 H), 3,89 - 4,06 (m, 3 H), 3,55 - 3,65 (m, 3 H), 3,37 - 3,44 (m, 4 H), 3,32 - 3,34 (m, 3 H),
2,90 - 3,25 (m, 12 H), 2,54 - 2,87 (m, 2 H), 2,29 - 2,45 (m, 1 H), 1,90 - 2,26 (m, 5 H), 1,44 - 1,88 (m, 14 H), 1,21 - 1,43 (m, 6 H), 0,56 - 1,19 (m, 22 H).
[0377] Certos compostos das Tabelas 2 ou 4 com radicais alcoxialquiloxi em C40 podem ser preparados a partir de sirolimus ou um forma modificada em C16 do sirolimus seguindo o Esquema 2 e empregando agentes de alquilação alternativos aos descritos no Exemplo 2. Esquema 3: Exemplo 3:
[0378] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona. Sirolimus (2g; 2,18 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (8 mL) com N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (2,1 mL, 12,03 mmol). Foi adicionado 3- iodopropil trifluormetanosulfonato (2,1 g, 6,56 mmol) à mistura sob argônio. A mistura reacional foi posta sob agitação a 60°C por 2 h. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/acetato de etila; Gradiente: 100:0 a 50:50) de maneira a produzir o produto desejado como uma espuma amarela (1,25 g). Rendimento 49%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (s, 1 H), 6,40 (br dd, J = 14,7, 11,2 Hz, 1 H), 6,19 - 6,25 (m, 1H), 6,08 - 6,16 (m, 1H), 5,46 (br dd, J = 15,0, 9,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,10 (br d, J = 10,0
Hz, 1 H), 4,96 - 5,01 (m, 1H), 4,92 - 4,95 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 3,93 (br d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,63 (br dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,57 (m, 3 H), 3,32 - 3,34 (m, 3 H), 3,28 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,17 (br s, 1H), 3,16 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,92 - 3,03 (m, 5 H), 2,73 (br dd, J = 17,6, 2,3 Hz, 1H), 2,33 - 2,45 (m, 2 H), 2,18 - 2,31 (m, 3 H), 2,12 (br s, 6 H), 1,78 - 2,06 (m, 6 H), 1,74 (s, 3 H), 0,79 - 1,71 (m, 30 H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,73 (br d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,59 - 0,69 (m, 1H).
[0379] Etapa B: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)- 2-[(1S,3R,4R)-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil- etil]-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 363). N-metilmetanamina (2 M, 0,04 mL, 0,08 mmol) foi adicionada a uma solução de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,03 mL, 0,19 mmol e (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (70 mg; 0,0647 mmol) em DCM seco (0,4 mL). Após 5 horas sob agitação à temperatura ambiente sob argônio, a mistura reacional foi diluída com DCM e acidificada com HCl 1N para pH=4. A fase orgânica foi lavada com H2O, reunida, concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Eluente A = Acetato de etila Eluente B = MeOH:Et3N (50:50) Gradiente: A/B de 100/0 a 70:30) de maneira a produzir o produto desejado Composto 363 como um sólido branco amorfo (17,3 mg). Rendimento 24%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (s, 1H), 6,40 (br dd, J = 14,7, 11,2 Hz, 1H), 6,19 - 6,25 (m, 1H), 6,08 - 6,16 (m, 1H), 5,46 (br dd, J = 15,0, 9,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,10 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,96 - 5,01 (m, 1H), 4,92 - 4,95 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 3,93 (br d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,63 (br dd, J = 11,3,
2,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,57 (m, 3 H), 3,32 - 3,34 (m, 3 H), 3,28 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,17 (br s, 1H), 3,16 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,92 - 3,03 (m, 5 H), 2,73 (br dd, J = 17,6, 2,3 Hz, 1H), 2,33 - 2,45 (m, 2 H), 2,18 - 2,31 (m, 3 H), 2,12 (br s, 6 H), 1,78 - 2,06 (m, 6 H), 1,74 (s, 3 H), 0,79 - 1,71 (m, 30 H), 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,73 (br d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,59 - 0,69 (m, 1H)
[0380] Certos compostos das Tabelas 2 ou 4 com radicais aminopropoxi em C40 podem ser preparados iniciando com sirolimus ou uma forma modificada em C16 de sirolimus seguindo o Esquema 3 e empregando reagentes de amina alternativos na Etapa B e/ou um agente de alquilação alternativo na Etapa A aos descritos no Exemplo 3. Esquema 4: Exemplo 4
[0381] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(3- metoxipropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 308). 3-metoxipropil trifluormetanosulfonato (72,912 mg, 0,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (100,0 mg, 0,11 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,11 mL, 0,6 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (0,4051 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:00 a 60/40) de maneira a produzir o produto desejado Composto 308 como um sólido branco amorfo (34,9 mg). Rendimento 35%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 14,6, 11,2 Hz, 1H), 6,22 (br dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 6,09 - 6,16 (m, 2 H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,96 - 5,00 (m, 1H), 4,94 (br d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,97 - 4,04 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 1H), 3,48 (dt, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H), 3,41 - 3,46 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 1H), 3,13 - 3,21 (m, 7 H), 3,05 (s, 3 H), 2,92 - 3,03 (m, 2 H), 2,73 (br dd, J = 17,7, 2,6 Hz, 1H), 2,35 - 2,43 (m, 2 H), 2,18 - 2,26 (m, 1H), 1,78 - 2,13 (m, 6 H), 1,47 - 1,76 (m, 11H), 1,37 - 1,44 (m, 2 H), 0,91 - 1,33 (m, 15 H), 0,59 - 0,89 (m, 14 H)
[0382] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E, 26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2- [(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]- 15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20-pentona (Composto 315). 2-metoxietil trifluormetanosulfonato (0,04 mL, 0,66 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (200,0 mg, 0,22 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2- amina (0,17 mL, 1,2 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (0,8 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:00 a 60/40) seguida de cromatografia C18 RP (ACN/H2O 40:60 a 98:02) de maneira a produzir o produto desejado Composto 315 como um sólido branco amorfo (68 mg). Rendimento 32%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (s, 1H), 6,40 (br dd, J = 14,5, 11,1Hz, 1H), 6,22 (br dd, J = 14,7, 10,8 Hz, 1H), 6,08 - 6,17 (m, 2 H), 5,46 (br dd, J = 14,8, 9,7 Hz, 1H), 4,91 - 5,31 (m, 4 H), 3,89 - 4,06 (m, 3 H), 3,55 - 3,65 (m, 3 H), 3,37 - 3,44 (m, 4 H), 3,32 - 3,34 (m, 3 H), 2,90 - 3,25 (m, 12 H), 2,54 - 2,87 (m, 2 H),
2,29 - 2,45 (m, 1H), 1,90 - 2,26 (m, 5 H), 1,44 - 1,88 (m, 14 H), 1,21 - 1,43 (m, 6 H), 0,56 - 1,19 (m, 22 H).
[0383] Certos compostos das Tabelas 2 ou 4 com radicais alcoxialquiloxi em C40 podem ser preparados iniciando com sirolimus ou uma forma modificada em C16 de sirolimus seguindo o Esquema 4 e empregando agentes de alquilação alternativos aos descritos no Exemplo 4. Esquema 5: Exemplo 5:
[0384] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,30S,32S,35R)-12- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-3-metoxi- ciclohexil]-1-metil-etil]-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35- hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraeno-2,3,10,14,20-pentona. Foi adicionado 3-[tert- butil(dimetil)silil]oxipropil trifluormetanosulfonato (0,212 g, 0,66 mmol) a uma mistura de Sirolimus (200,0 mg, 0,22 mmol) e N-etil-N-isopropil-propan-2- amina (0,17 mL, 1,2 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (0,8 mL) sob argônio. Após 2 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:0 to 70:30) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (103,6 mg). Rendimento 42%.
[0385] Etapa B: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E, 26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-
dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]- 1-metil-etil]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (Composto 323). (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-12-[(1R)- 2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (103,6 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol (0,1 mL) e resfriado para 0°C. Cloreto de hidrogênio 1M aquoso (0,05 mL, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi posta sob agitação por 30 min a 0°C. A mistura reacional foi diluída com DCM então neutralizada com NaHCO3 saturado para pH = 8. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, concentradas e purificadas em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:0 a 40:60) de maneira a produzir o produto desejado Composto 323 como um sólido branco amorfo (73,6 mg). Rendimento 79%. 1H NMR ( 600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,40 (br dd, J = 14,5, 11,3 Hz, 1H), 6,22 (br dd, J = 14,5, 10,7 Hz, 1H), 6,08-6,16 (m, 2H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,25 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,09 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 4,94 (br d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 5,1Hz, 1H), 3,98-4,05 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,62 (br dd, J = 11,7, 2,0 Hz, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,92-3,00 (m, 2H), 2,73 (br dd, J = 17,5, 2,4 Hz, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,18- 2,27 (m, 1H), 2,09 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H), 1,81-1,98 (m, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,51-1,69 (m, 11H), 1,37-1,45 (m, 2H), 0,96-1,31 (m, 12H), 0,87 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,83 (br d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,81-0,84 (m, 1H), 0,77 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (br d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,61-0,68 (m, 1H).
[0386] Certos compostos das Tabelas 2 ou 4 com radicais hidroxialquiloxi em C40 podem ser preparados iniciando com sirolimus ou uma forma modificada em
C16 de sirolimus seguindo o Esquema 5 e empregando agentes de alquilação alternativos na Etapa A aos descritos no Exemplo 5. Modificações em C16
[0387] Os compostos preparados seguindo os procedimentos descritos abaixo resultam em uma mistura de diastereômeros no estereocentro C16. A proporção de diastereômeros pode variar de um grande excesso de um diastereômero em relação ao outro a uma mistura racêmica de diastereômeros. Os produtos diaestereoméricos dos procedimentos não foram isolados antes do teste do Exemplo 12. Esquema 6: Exemplo 6:
[0388] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil- etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-30-(oxetan-3-ilmetoxi)-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 215). Sirolimus (150,0 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (6,5 mL) com oxetan-3-ilmetanol (602,611 mg, 6,5 mmol) e a mistura foi resfriada para -40°C. Foi adicionado ácido para-toluenosulfônico (138,45 mg, 0,8 mmol) sob agitação vigorosa e a mistura reacional foi posta sob agitação a 0°C por 1 h. a mistura reacional foi diluída com DCM ( 30 mL) e interrompida com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A mistura foi diluída com
DCM e os orgânicos foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura e passados através de um separador de fase de maneira a remover a água. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa (gradiente: água/ACN de 90/10 a 0/100) de maneira a produzir o produto desejado Composto 215 como um sólido branco amorfo (42,8 mg). Rendimento 24,5%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (s, 1H), 6,41 (dd, J = 14,6, 11,1 Hz, 2H), 6,26 – 6,09 (m, 3H), 5,47 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,01 – 4,96 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,63 – 4,55 (m, 3H), 4,26 (ddt, J = 7,8, 5,9, 3,1 Hz, 2H), 4,06 – 3,97 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 25,2, 4,8 Hz, 1H), 3,81 – 3,67 (m, 1H), 3,49 – 3,36 (m, 2H), 3,35 – 3,24 (m, 5H), 3,28 – 3,00 (m, 6H), 2,87 – 2,70 (m, 2H), 2,43 – 2,36 (m, 2H), 2,33 – 1,79 (m, 7H), 1,74 (s, 3H), 1,70 – 1,48 (m, 9H), 1,46 – 1,10 (m, 8H), 1,10 – 0,69 (m, 18H), 0,67 – 0,53 (m, 1H).
[0389] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil- etil]-30-isopropoxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (Composto 208). Sirolimus (150,0 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (6,5 mL) e 2-propanol (4,5 mL) à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido para-toluenosulfônico (92,3 mg, 0,54 mmol) sob agitação vigorosa e a mistura reacional foi posta sob agitação por 3 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secados sobre Na2SO4. Os solventes foram removidos e o material bruto foi purificado com cromatografia em coluna flash com eluição de 0-100% de acetona em DCM de maneira a produzir o produto desejado Composto 208 como um sólido branco amorfo (8,3mg). Rendimento 8%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6,44 (br s, 1H), 6,39 (br dd, J = 14,8, 11,3 Hz, 1H), 6,08 - 6,24 (m, 2 H), 5,45 (br dd, J = 14,7, 9,7 Hz, 1H), 5,09 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,95 - 5,01 (m, 1H), 4,89 - 4,94 (m, 1H), 3,80 - 4,13 (m, 5 H), 3,36 - 3,47 (m, 4 H), 3,07 - 3,30 (m, 7 H), 2,68 - 2,89 (m, 2 H), 2,33 - 2,41 (m, 1H), 0,69 - 2,29 (m, 55 H), 0,51 - 0,65 (m, 1H).
[0390] Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi- ciclohexil]-1-metil-etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa- 4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (Composto 219). Sirolimus (300 mg, 0,328 mmol) foi dissolvido em DCM (2,7723 mL) à temperatura ambiente e foi adicionado etileno glicol (6,7 mL, 0,120 mol). Foi adicionado ácido para-toluenosulfônico (283 mg, 1,64 mmol) sob agitação vigorosa e a mistura reacional foi posta sob agitação por 2,5 h. A mistura reacional foi interrompida com NaHCO3 aquoso, lavada com salmoura e passada através de um separador de fase de maneira a remover a água. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa (gradiente: água/ACN de 90/10 a 0/100) de maneira a produzir o produto desejado Composto 219 como um sólido branco amorfo (69,9 mg). Rendimento 20,5%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 14,8, 11,2 Hz, 1H), 6,26 – 6,04 (m, 3H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,02 – 4,96 (m, 1H), 4,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,59 – 4,54 (m, 1H), 4,53 – 4,47 (m, 1H), 4,11 – 3,96 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,52 – 3,36 (m, 3H), 3,36 – 3,09 (m, 11H), 2,87 – 2,78 (m, 1H), 2,73 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,45 – 2,30 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,16 – 1,82 (m, 5H), 1,82 – 0,90 (m, 27H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 7,6, 6,7 Hz, 4H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,60 (q, J = 11,9 Hz, 1H).
[0391] Certos compostos das Tabelas 3 ou 4 podem ser preparados iniciando com sirolimus ou uma forma modificada em C40 de sirolimus seguindo o Esquema 6 e empregando reagentes alternativos aos descrit os no Exemplo 6. Combinação C16/C40 de modificações Esquema 7
Exemplo 7:
[0392] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,30S,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona. 3-iodopropil trifluormetanosulfonato (2,714 g, 8,53 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (2,60 g, 2,84 mmol) e N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (2,7 mL, 15,6 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (10,342 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura reacional foi resfriada para a TA, diluída com DCM e diretamente depositada sobre sílica. Os solventes foram evaporados para produzir uma amostra seca a qual foi então purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Cy/EtOAc;
Gradiente: 100: a 77:23) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (1,56 g). Rendimento 49,7%.
[0393] Etapa B: Preparação de 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodo propoxi)-3- metoxi-ciclohexil]-1-metil-etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona. (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (600 mg, 0,554 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (6,8083 mL). Foram adicionados etileno glicol (11 mL, 0,203 mol) e então ácido 4- metilbenzenosulfônico (477 mg, 2,77 mmol) e a mistura foi posta sob agitação à TA por 3,5 h. A mistura reacional foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com NaCl, passada através de um separador de fase, e então concentrada à secura para produzir uma espuma amarela clara (760 mg). O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa (Eluente: H2O/ACN; Gradientw: 30:70 a 0:100) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (98 mg). Rendimento 15%.
[0394] Etapa C: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-19-metoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4- [3-(1-piperidil)propoxi]ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexa metil- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 87). Piperidina (0,010 mL, 0,106 mmol) foi adicionada a uma solução de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,046 mL, 0,264 mmol) e (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-
dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3- metoxi-ciclohexil]-1-metil-etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (98 mg, 0,0881 mmol) em DCM seco (0,5507 mL). Após 4 horas sob agitação à temperatura ambiente sob argônio, a mistura reacional foi diluída com DCM e interrompida com HCl 1N (pH = 4-5). A fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase. A solução foi depositada diretamente sobre sílica e o solvente foi removido para produzir uma amostra seca a qual foi então purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Eluente A = Acetato de etila Eluente B = MeOH:Et3N (50:50) Gradiente: A/B de 100/0 a 70:30) de maneira a produzir o produto desejado Composto 87 como um sólido branco amorfo (29,8 mg). Rendimento 30%.
[0395] Etapa C Alternativa: Preparação de (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-19-metoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4- (3-morfolinopropoxi) ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil- 11,36-dioxa-4-azatriciclo [30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 55). Morfolina (0,0070 mL, 0,0806 mmol) foi adicionada a uma solução de N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,035 mL, 0,201 mmol) e 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R, 21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-12- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-iodopropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil-etil]-19- metoxi-15,17,21, 23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (75 mg, 0,0672 mmol) em DCM seco (0,4 mL). Após 7,5 horas sob agitação à temperatura ambiente sob argônio, a mistura reacional foi diluída com DCM e acidificada com HCl 1N para pH = 5. A fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase e depositada diretamente sobre sílica. O solvente foi removido para produzir um resíduo bruto o qual foi então purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Eluente A = Acetato de etila Eluente B = MeOH:Et3N (50:50) Gradiente: A/B de 100/0 a 80:20) de maneira a produzir o produto desejado Composto 55 como um sólido branco amorfo (18,6 mg). Rendimento 24%. 1H NMR(DMSO, 500 MHz): δ (ppm) 6,44 (s, J = 1,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 14,5, 11,1 Hz, 1H), 6,24 – 6,07 (m, 3H), 5,46 (dd, J = 14,8, 9,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 7,8, 3,8 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (td, J = 5,4, 2,3 Hz, 1H), 4,06 – 3,99 (m, 2H), 3,93 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 8,2, 5,9 Hz, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,28 – 3,12 (m, 5H), 2,98 (m, J = 23,9, 8,9, 4,7 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,45 – 2,34 (m, 2H), 2,32 – 2,20 (m, 7 H), 2,12 – 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, J = 30,1, 16,6, 9,9 Hz, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,68 – 0,90 (m, 34 H), 0,85 (dd, J = 21,1, 6,5 Hz, 7 H), 0,75 (dd, J = 21,1, 6,7 Hz, 6 H), 0,69 – 0,59 (m, 1 H)
[0396] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 7 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A, B e/ou C aos descritos no Exemplo 7. Esquema 8:
Exemplo 8:
[0397] Etapa A: Segue o procedimento no Exemplo 1.
[0398] Etapa B: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-metil-N-(2- morfolinoetil)carbamato. [(1R,2R, 4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-
dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (500,0 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (10 mL) e trietilamina (129 uL, 0,93 mmol). A N-metil-2-(morfolin-4-il)etanamina (134 mg, 0,926 mmol) foi adicionada em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 horas sob agitação a -20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. Os orgânicos foram combinados e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente: 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado (460 mg) como um pó branco. Rendimento 91%.
[0399] Etapa B alternativa: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2-morfolinoetil)carbamato. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (600,0 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (12,3 mL) e trietilamina (0,15 mL, 1,11 mmol). A 2-morfolinoetanamina (144,753 mg, 1,11 mmol) foi adicionada em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas sob agitação a - 20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. Os orgânicos foram combinados e concentrados à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente: 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado (510 mg) como um pó branco. Rendimento 86%.
[0400] Etapa C: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24, 26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-metil-N-(2- morfolinoetil) carbamato (Composto 41). [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-metil-N-(2-morfolinoetil) carbamato (230 mg, 0,212 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (1,5 mL) e foi adicionado etileno glicol (4,6 mL, 77,6 mmol). Então foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (183 mg, 1,06 mmol) e a mistura foi posta sob agitação sob argônio à TA por 1 h 25 min. A mistura bruta foi diluída com DCM e e interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. Então a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sob um separados de fase, então concentrada à secura. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado Composto 41 como um sólido branco amorfo (29,8 mg). Rendimento 12,4%.
[0401] Etapa C Alternativa: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-30-[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etoxi]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35- hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2- metoxi-ciclohexil] N-(2-morfolinoetil)carbamato. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-
il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2-morfolinoetil)carbamato (350 mg, 0,327 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (13 mL) a -20°C sob argônio e foi adicionado (1S)-1-feniletano-1,2-diol (1,79 g, 12,9 mmol). Então foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (276 mg, 1,60 mmol) e a mistura foi posta sob agitação sob argônio à TA por 3 h 30 min. A mistura bruta foi diluída com DCM e então interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. Então a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sob um separador de fase, então concentrada à secura. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (57,8 mg). Rendimento 13,1%.
[0402] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 8 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A, B e/ou C aos descritos no Exemplo 8. Esquema 9: Exemplo 9
[0403] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,30S,32S,35R)-12- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxipropoxi]-3-metoxi- ciclohexil]-1-metil-etil]-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35- hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26,28-
tetraeno-2,3,10,14,20-pentona. 3-[tert- butil(dimetil)silil]oxipropiltrifluormetano sulfonato (1799 mg, 5,58 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (1,7 g, 1,86 mmol) e N-etil-N-isopropil- propan-2-amina (1,8 mL, 10,2 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (6,9 mL) sob argônio. Após 3 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:0 a 70:30) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (799 mg). Rendimento 39%.
[0404] Etapa B: Preparação de (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-hidroxipropoxi)-3-metoxi-ciclohexil]- 1-metil-etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-30-(2-feniletoxi)-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 94). Uma mistura de (1R,9S,12SR,15R,16E, 18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3- [tert-butil (dimetil)silil]oxipropoxi]-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil-etil]-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (250 mg, 0,230 mmol) 2-feniletanol (1,1 mL, 9,11 mmol) em DCM (9,2 ml) foi resfriada para -20°C. Foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (198 mg, 1,15 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação por 1 h 45 min a de -20°C a 10°C. A mistura reacional foi diluída com DCM e então interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. As 2 fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase e combinada. A camada orgânica foi secada sob um separador de fase, então concentrada à à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (76,5 mg). Rendimento 31%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 7,08 - 7,34 (m, 5 H), 6,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,37 (br dd, J = 14,6, 11,1 Hz, 1H), 6,19 (br dd, J = 14,6, 10,6 Hz, 1H), 6,06 - 6,14 (m, 2 H), 5,45 (br dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,24
(d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,08 (br d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,94 - 4,98 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,31 (m, 1H), 3,95 - 4,02 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,73 (br dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 2 H), 3,40 - 3,51 (m, 5 H), 3,32 (s, 3 H), 3,22 - 3,27 (m, 1H), 3,07 - 3,22 (m, 4 H), 2,86 - 3,06 (m, 2 H), 2,71 - 2,85 (m, 3 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,17 - 2,25 (m, 1H), 1,75 - 2,12 (m, 5 H), 1,73 (s, 3 H), 1,48 - 1,70 (m, 13 H), 1,35 - 1,48 (m, 3 H), 1,20 - 1,34 (m, 3 H), 0,88 - 1,19 (m, 7 H), 0,59 - 0,87 (m, 14 H)
[0405] Etapa B Alternativa: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-hidroxi propoxi)-3-metoxi- ciclohexil]-1-metil-etil]-19-metoxi-30-(4-metoxibutoxi)-15,17,21, 23,29,35- hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26, 28- tetraeno-2,3,10,14,20-pentona (Composto 70). Uma mistura de 1R,9S,12S,15R,16E, 18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2- [(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-butil (dimetil)silil]oxipropoxi]-3-metoxi-ciclohexil]-1- metil-etil]-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexa-triaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (250 mg, 0,230 mmol) em DCM (7 ml) e 4-metoxibutan-1- ol (0,97 g, 9,11 mmol) foi resfriada para -10°C. Foi adicionado ácido 4- metilbenzenosulfônico (198 mg, 1,15 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação por 3 h a de -20°C a 0°C. A mistura reacional foi diluída com DCM então interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. As 2 fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase e combinada. A camada orgânica foi secada foi secada sob um separador de fase, então concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado Composto 70 como um sólido branco amorfo (60,2 mg). Rendimento 23,8%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,36-6,42 (m, 1H), 6,17-6,24 (m, 1H), 6,08-6,16 (m, 1H), 5,45 (br dd, J = 14,8, 9,5 Hz, 1H), 4,88-5,32 (m, 4H), 4,25-4,33 (m, 1H), 3,68-4,06 (m, 4H), 3,41-3,60 (m, 6 H), 3,28-3,31 (m, 5 H),
3,04-3,25 (m, 9 H), 2,92-3,03 (m, 2 H), 2,70-2,77 (m, 1 H), 2,31-2,47 (m, 2 H), 1,91-2,25 (m, 5 H), 0,62-1,81 (m, 49 H).
[0406] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 9 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A e B aos descritos no Exemplo 9. Esquema 10: Exemplo 10
[0407] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,30S,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(3- fenilpropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36- dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona. 3-fenilpropil trifluormetanosulfonato (391 mg, 1,31 mmol) foi adicionado a uma mistura de Sirolimus (400,0 mg, 0,44 mmol) e N- etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,42 mL, 2,41 mmol) previamente dissolvidos em tolueno seco (1,6 mL) sob argônio. Após 1,5 horas sob agitação a 60°C, a mistura bruta foi concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (Ciclohexano/Acetato de etila 100:0 a 70:30) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (283 mg). Rendimento 62,7%.
[0408] Etapa B: Preparação de (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-30-(3-hidroxipropoxi)-19-metoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R, 4R)-3-
metoxi-4-(3-fenilpropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35- hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraeno-2,3,10,14, 20-pentona (Composto 67). Uma mistura de (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S, 24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(3- fenilpropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa- 4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (174,0 mg, 0,17 mmol) propano-1,3-diol (4,5 mL, 61,7 mmol) em DCM (1,7 ml) foi resfriada para -20°C. Foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (145 mg, 0,843 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação por 3 h 20 min à TA. A mistura reacional foi diluída com DCM então interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. As 2 fases foram separadas. Então a mistura foi extraída com DCM (X3). A fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase e combinada. A camada orgânica foi secada sob um separador de fase, então concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado Composto 67 como um sólido branco amorfo (43,2 mg). Rendimento 23,8%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 – 7,23 (m, 2H), 7,23 – 7,11 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 14,7, 11,2 Hz, 1H), 6,24 – 6,04 (m, 3H), 5,45 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,06 – 4,95 (m, 1H), 4,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,05 – 3,97 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,56 – 3,33 (m, 8H), 3,29 – 3,08 (m, 7H), 3,06 – 2,94 (m, 2H), 2,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,67 – 2,56 (m, 2H), 2,45 – 2,26 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 2,14 – 1,34 (m, 24H), 1,34 – 0,90 (m, 12H), 0,86 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 – 0,71 (m, 3H), 0,71 – 0,60 (m, 1H).
[0409] Etapa B Alternativa: Preparação de 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-19-metoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4- (3-fenilpropoxi)ciclohexil]-1-metil-etil]-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-
dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno- 2,3,10,14,20-pentona (Composto 38). Uma mistura de (1R,9S,12SR,15R,16E, 18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-dihidroxi-19,30- dimetoxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-metoxi-4-(3-fenilpropoxi)ciclohexil]-1- metil-etil]-15,17,21,23, 29,35-hexametil-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (174,0 mg, 0,17 mmol) e etileno glicol (3,4 mL, 61,7 mmol) em DCM (1,7 ml) à TA. Foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (145 mg, 0,843 mmol) e a mistura reacional foi posta sob agitação por 3 h 20 min à TA. A mistura reacional foi diluída com DCM então interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. As 2 fases foram separadas. Então a mistura foi extraída com DCM (X3). A fase orgânica foi lavada com H2O, passada através de um separador de fase e combinada. A camada orgânica foi secada sob um separador de fase, combinada e então concentrada à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado Composto 38 como um sólido branco amorfo (31,8 mg). Rendimento 17,8%. 1H NMR(DMSO, 600 MHz): δ (ppm) 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,22 – 7,11 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 14,6, 11,2 Hz, 1H), 6,28 – 6,04 (m, 3H), 5,46 (dd, J = 14,9, 9,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,07 – 3,99 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 17,2, 10,2 Hz, 1H), 3,56 – 3,32 (m, 8H), 3,28 – 3,07 (m, 7H), 3,00 (m, 2H), 2,82 – 2,70 (m, 1H), 2,67 – 2,55 (m, 2H), 2,44 – 2,34 (m, 2H), 2,22 (d, J = 7,1Hz, 1H), 2,12 – 1,36 (m, 22H), 1,33 – 0,92 (m, 13H), 0,88 – 0,81 (m, 6H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,71 – 0,60 (m, 1H).
[0410] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 10 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A e B aos descritos no Exemplo 10. Esquema 11
Exemplo 11
[0411] Etapa A: Preparação de (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E, 28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil- etil]-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-30-(2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona. Sirolimus (2,0 g, 2,19 mmol) foi dissolvido em DCM (87 mL) com 2- feniletanol (10,35 mL, 86,64 mmol) e a mistura foi resfriada para -40°C. Foi adicionado ácido 4-metilbenzenosulfônico (1,85 g, 10,72 mmol) a -40°C sob agitação vigorosa e a mistura reacional foi posta sob agitação a -10°C durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (30 mL) e interrompida com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A mistura foi diluída com DCM e os orgânicos foram lavados com uma solução saturada de NaHCO3, salmoura e passada através de um separador de fase de maneira a remover a água. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (1,22 g). Rendimento 39%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 7,14 - 7,33 (m, 5 H), 6,94 (br d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 14,6, 11,1 Hz, 1H), 6,16 - 6,22 (m, 1H), 6,06 - 6,15 (m, 2 H), 5,45 (dd, J = 14,8, 9,7 Hz, 1H), 5,24 (br d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,91 - 4,94 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 3,91 - 4,04 (m, 3 H), 3,67 - 3,79 (m, 1H), 3,44 (br d, J = 2,9 Hz, 3 H), 3,22 - 3,27 (m, 4 H), 2,95 - 3,16 (m, 7 H), 2,70 - 2,83 (m, 3 H), 2,30 - 2,44 (m, 4 H), 2,06 - 2,29 (m, 8 H), 1,92 - 2,05 (m, 2 H), 1,79 - 1,90 (m, 2 H), 1,73 (s, 3 H), 0,88 - 1,70 (m, 24 H), 0,65 - 0,88 (m, 14 H)
[0412] Etapa B: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30- (2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato. (1R,9S,12S,15R, 16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-dihidroxi-12-[(1R)-2- [(1S,3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil]-1-metil-etil]-19-metoxi- 15,17,21,23,29,35-hexa-metil-30-(2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4- azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta-16,24,26, 28-tetraeno-2,3,10,14,20- pentona (400 mg, 0,398 mmol) e piridina anidra (0,32 mL, 3,98 mmol) foram dissolvidos em DCM anidro (1,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada para -78°C e foi adicionada uma solução de (4-nitrofenil) carbonocloridato (161 mg, 0,797 mmol) em DCM anidro (0,4 mL) à mistura. A mistura reacional foi posta sob agitação sob N2 por 1,5 h. Mais (4-nitrofenil) carbonocloridato (161 mg, 0,797 mmol) em DCM anidro (0,1 mL) foi adicionado a -78°C e a mistura reacional foi posta sob agitação a -78°C por 30 min. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi aquecida para a TA. Então a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com água. As 2 fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram reunidas e concentradas e purificadas em coluna de sílica gel (gradiente de Ciclohexano/acetato de etila 100/0 a 0/100) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco (105 mg). Rendimento 23%.
[0413] Etapa C: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30- (2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-[2-(dimetilamino) etil]carbamato (Composto 104). Uma solução de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R, 19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29, 35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30- (2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo [30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (105,1 mg, 0,09 mmol) e trietilamina (25 uL, 0,18 mmol) em dimetilformamida anidra (1,94 mL) foi resfriada para -20°C. Foi adicionada 2-N',N'-dimetiletano- 1,2-diamina (20 uL, 0,18 mmol) em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 45 min sob agitação a -20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente: 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado Composto 104 (80,7 mg) como um pó branco. Rendimento 63,8%.
[0414] Etapa C Alternativa: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30- (2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N,N-bis(2- hidroxietil)carbamato (Composto 112). Uma solução de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)- 2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30-(2- feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (110,0 mg, 0,09 mmol) e trietilamina (26 uL, 0,19 mmol) em dimetilformamida anidra (2,03 mL) foi resfriada para -20°C.
Foi adicionado 2,2'-iminodietanol (18 uL, 0,19 mmol) em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura reacional foi posta sob agitação por 2 h.
Mais 2,2'-iminodietanol (18 uL, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi posta sob agitação por 3 h.
Foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água.
As fases orgânicas foram combinadas e concentradas à secura.
O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente: 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado Composto 112 (46,9 mg) como um pó branco.
Rendimento 37,9%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 7,12-7,30 (m, 5H), 6,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 6,16-6,23 (m, 1H), 6,06-6,15 (m, 2H), 5,45 (dd, J = 14,8, 9,7 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,09 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,95-5,05 (m, 1H), 4,94 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,36 (ddd, J = 11,0, 9,4, 4,8 Hz, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,94 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,4, 1,9 Hz, 1H), 3,39-3,57 (m, 6H), 3,30-3,31 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 8H), 3,12-3,20 (m, 4H), 2,69-2,83 (m, 3H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,10 (br d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,58 (s, 3H), 1,50-1,57 (m, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,36-1,42 (m, 1H), 1,18-1,36 (m, 5H), 1,00-1,17 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88-0,95 (m, 2H), 0,86 (d, J =
6,6 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,65-0,70 (m, 1H)
[0415] Etapa C alternativa: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E, 26E,28E,32S,35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30- (2-feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9] hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2- hidroxietil)carbamato (Composto 111). Uma solução de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)- 2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S, 35R)-1,18- dihidroxi-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-30-(2- feniletoxi)-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] (4-nitrofenil) carbonato (50 mg, 0,0428 mmol) e trimetilamina (12 uL, 0,0855 mmol) em dimetilformamida anidra (0,8 mL) foi resfriada para -20°C. Foi adicionado 2-aminoetanol (5,2 mg, 0,0855 mmol) em 0,123 mL de DMF anidro (20 uL, 0,18 mmol) em gotas a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1,5 h sob agitação a -20°C, foi adicionado acetato de etila, as fases orgânicas foram separadas e lavadas duas vezes com água. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas à secura. O resíduo bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia em coluna flash (gradiente: 0-10% de MeOH em DCM) de maneira a produzir o produto desejado Composto 111 (41,8 mg) como um pó branco. Rendimento 86%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 – 7,08 (m, 5H), 6,95 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 – 6,33 (m, 2H), 6,23 – 6,02 (m, 3H), 5,45 (dd, J = 14,8, 9,6 Hz, 1H), 5,26 – 5,20 (m, 1H), 5,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 7,7, 4,2 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,36 (td, J = 10,9, 5,0 Hz, 1H), 4,06 – 3,90 (m, 3H), 3,78 – 3,68 (m, 1H), 3,50 – 3,05 (m, 15H), 3,02 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 – 2,67 (m, 3H), 2,43 – 2,29 (m, 2H), 2,19 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 2,16 – 0,57 (m, 45H).
[0416] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 11 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A, B e/ou C aos descritos no Exemplo 11.
Esquema 12: Exemplo 12
[0417] Etapa A: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S, 32SR,35R)- 1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20- pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26,28- tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2-feniletil)carbamato. Sirolimus (500,0 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em 0,8 mL de THF anidro. Foram adicionados dibutil[bis(dodecanoiloxi)]estanano (34 uL, 0,05 mmol) seguido de uma solução de (2-isocianatoetil)benzeno (100 uL, 0,66 mmol) em 0,2 mL de THF anidro à TA. A mistura reacional foi posta sob agitação à TA durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. A mistura bruta foi purificada em sílica gel por cromatografia em coluna flash (DCM/MeOH: 0% a 50% em 30 CV) de maneira a produzir o produto desejado como um sólido branco amorfo (259 mg). Rendimento 47,4%.
[0418] Etapa B: Preparação de [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR, 35R)-1,18-
dihidroxi-30-(2-hidroxietoxi)-19-metoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta- 16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2- feniletil)carbamato (Composto 1). [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2- [(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E, 26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18- dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo- 11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,0^4,9]hexatriaconta-16,24,26, 28-tetraen-12- il]propil]-2-metoxi-ciclohexil] N-(2-feniletil)carbamato (259 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em etileno glicol (5,0 mL, 89,42 mmol) à TA sob N2. A mistura era heterogênea. Foi adicionado DCM anidro (3 mL) de maneira a auxiliar na solubilização e homogeneização de cada componente. Foi adicionado ácido 4- metilbenzenosulfônico (210,352 mg, 1,22 mmol) à TA e a mistura reacional foi posta sob agitação à TA por 45 min. A mistura bruta foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado. Então a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sob um separador de fase, então concentrada à secura. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa C18 em fase reversa de maneira a produzir o produto desejado Composto 1 como um sólido branco amorfo (55 mg). Rendimento 20,6%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 – 7,15 (m, 5H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,49 – 6,34 (m, 2H), 6,27 – 6,05 (m, 3H), 5,46 (dd, J = 14,8, 9,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,02 – 4,96 (m, 1H), 4,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,10 – 3,97 (m, 2H), 3,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,45 (ddd, J = 13,5, 8,7, 5,4 Hz, 3H), 3,28 – 3,06 (m, 13H), 2,84 – 2,63 (m, 4H), 2,44 – 2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,16 – 1,11 (m, 25H), 1,11 – 0,64 (m, 20H).
[0419] Certos compostos da Tabela 2 podem ser preparados iniciando com sirolimus seguindo o Esquema 12 e empregando reagentes alternativos nas Etapas A, B e/ou C aos descritos no Exemplo 12.
[0420] Os compostos típicos podem incluir, mas não se limitam a, um composto ou sal deste selecionado da Tabela 2 à Tabela 4 os quais podem ser preparados seguindo os Esquemas 1 a 12 e os procedimentos relacionados descritos aqui. Tabela 2: Análogos de rapamicina com substituição em C40 e C16.
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 1 [M+Na]+ , 1113,3 2 [M+H]+, 1086,0 3 [M+Na]+ , 1038,7 4 [M+Na]+ , 1026,6
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 5 [M+H]+, 1086,0 6 [M+H]+, 980,6 7 [M+Na]+ , 1039,8 8 [M+H]+, 1058,1 9 [M+Na]+ , 1010,5 10 [M+Na]+ , 1024,6 11 [M+Na]+ , 994,6 12 [M+H]+, 1099,8 13 [M+H]+, 1085,7 14 [M+Na]+ , 1052,7
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 15 [M+Na]+ , 1024,8 16 [M+H]+, 980,6 17 [M+Na]+ , 1082,7 18 [M+H]+, 1100,0 19 [M+Na]+ , 994,8 20 [M+Na]+ , 1068,7 21 [M+Na]+ , 1066,7 22 [M+Na]+ , 1080,7 23 [M+Na]+ , 1096,7 24 [M+Na]+ , 1008,9
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 25 [M+H]+, 1128,7 26 [M+H]+, 1098,1 27 [M+Na]+ , 1099,8 28 [M+Na]+ , 1038,8 29 [M+Na]+ , 1038,7 30 [M+H]+, 1114,7 31 [M+Na]+ , 1038,7 32 [M+H]+, 1098,8 33 [M+H]+, 1053,2 34 [M+H]+, 1084,8
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 35 [M+H]+, 1083,8 36 [M+H]+, 1099,9 37 [M+Na]+ , 1039,7 38 [M+Na]+ , 1084,6 39 [M+H]+, 1127,1 40 [M+H]+, 1024,8 41 [M+H]+, 1114,7 42 [M+H]+, 1099,9 43 [M+H]+, 1085,7 44 [M+H]+, 1084,1
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 45 [M+H]+, 1054,8 46 [M+H]+, 1084,8 47 [M+H]+, 1084,8 48 [M+H]+, 1085,9 49 [M+Na]+ , 1024,9 50 [M+H]+, 1085,9 51 [M+H]+, 1069,8 52 [M+H]+, 1100,0 53 [M+Na]+ , 1068,9 54 [M+H]+, 1099,5
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 55 [M+H]+, 1071,7 56 [M+H], 1100,6 57 [M+H]+, 1112,8 58 [M+Na]+ , 1054,9 59 [M+H]+, 1113,7 60 [M+Na]+ , 1054,9 61 [M+H]+, 1056,0 62 [M+Na]+ , 1038,7 63 [M+Na]+ , 1038,7 64 [M+Na]+ , 1053,6
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 65 [M+H]+, 1113,6 66 [M+H]+, 1126,0 67 [M+H]+, 1098,7 68 [M+Na]+ , 1053,0 69 [M+Na]+ , 1054,9 70 [M+Na]+ , 1066,7 71 [M+H]+, 1112,7 72 [M+H]+, 1098,8 73 [M+Na]+ , 1079,0 74 [M+H]+, 1142,1
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 75 [M+Na]+ , 1036,7 76 [M+H]+, 1113,8 77 [M+H]+, 1086,7 78 [M+H]+, 1084,0 79 [M+Na]+ , 1144,8 80 [M+Na]+ , 1111,5 81 [M+H]+, 1100,0 82 [M+H]+, 1100,7 83 [M+Na]+ , 1067,6 84 [M+Na]+ , 1050,7
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 85 [M+H]+, 1099,6 86 [M+Na]+ , 1064,7 87 [MH+]+, 1069,7 88 [M+Na]+ , 1086,6 89 [M+Na]+ , 1105,6 90 [M+Na]+ , 1100,7 91 [M+Na]+ , 1038,7 92 [M+H]+, 1147,8 93 [M+H]+, 1161,7
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 94 [M+Na]+ , 1084,7 95 [M+H]+, 1146,8 96 [M+Na]+ , 1082,4 97 [M+H]+, 1144,8 98 [M+Na]+ , 1052,9 99 [M+Na]+ , 1070,6 10 [M+Na]+ 0 , 1289,8 10 [M+H]+, 1 1129,8 10 [M+Na]+ 2 , 1052,6 10 [M+Na]+ 3 , 1086,5
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 10 [M+H]+, 4 1118,8 10 [M+Na]+ 5 , 1127,6 10 [M+Na]+ 6 , 1092,9 10 [M+H]+, 7 1073,8 10 [M+H]+, 8 1131,8 10 [M+H]+, 9 1132,8 11 [M+H]+, 0 1141,7 11 [M+Na]+ 1 , 1113,7 11 [M+Na]+ 2 , 1157,7 11 [M+H]+, 3 1158,8
No R1 R2 R3 R4 Caracter .# i-zação por
LCMS Íon, massa obtida 11 [M+Na]+ 4 , ``65,8 11 [M+H]+, 5 1146,7 11 [M+Na]+ 6 , 1130,6 11 [M+Na]+ 7 , 1159,5 11 8 11 9
Tabela 3: Análogos de rapamicina com substituição em C16.
No. R1 R2 R3 R4 Caracterização # por LCMS Íon, massa obtida [M+H]+, 986,3 200 [M+H]+, 958,3 201 [M+H]+, 980,3 202 [M+H]+, 980,3 203 [M+Na]+, 1042,8 204
No.
R1 R2 R3 R4 Caracterização # por LCMS Íon, massa obtida [M+Na]+, 1012,4
205 [M+Na]+, 1056,6
206 [M+Na]+, 1040,4
207 [M+Na]+, 964,4 208 [M+Na]+, 962,4
209 [M+Na]+, 980,4 210 [M+Na]+, 1026,6 211 [M+H]+, 963,4
212 [M+Na]+, 1034,6 213 [M+Na]+, 1042,6
214 [M+H]+, 992,5 215 [M+Na]+, 994,6 216
No.
R1 R2 R3 R4 Caracterização # por LCMS Íon, massa obtida [M+Na]+, 1042,6
217 [M+Na]+, 978,3 218 [M+Na]+, 966,3 219 [M+Na]+, 980,5 220 [M+Na]+, 994,3 221 [M+Na]+, 1003,6 222 [M+Na]+, 980,5 223 [M+Na]+, 1010,6 224 [M+Na]+, 994,8 225 [M+Na]+, 1020,6
226 [M+Na]+, 1024,7 227
Tabela 4: Análogos de rapamicina with substitution at C40.
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida 30 [M+H]+, 0 1055,9 30 [M+Na]+, 1 980,5 30 [M+Na]+, 2 1051,0 30 [M+Na]+, 3 1051,0 30 [M+H]+, 950,6 4 30 [M+Na]+, 5 1026,3 30 [M+Na]+, 6 980,6
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida 30 [M+Na]+, 7 988,3 30 [M+Na]+, 8 1008,5 [M+Na]+, 30 1092,3 9 [M+H]+,
31 1056,0
0 [M+Na]+, 31 988,3 1 [M+Na]+, 31 1075,6 2
31 [M+Na]+,
3 1037,4
31 [M+H]+, 950,6 4 31 [M+Na]+, 5 994,6 [M+Na]+, 31 1068,0 6 31 [M+Na]+, 7 1068,6
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida [M+H]+, 31 1082,9 8 31 [M+Na]+, 9 1038,6 32 [M+H]+, 0 1040,9
32 [M+H]+,
1 1056,6
32 [M+H]+, 2 1041,6 32 [M+H]+, 994,6 3 [M+Na]+, 32 1083,5 4 32 [M+Na]+, 5 1050,4 32 [M+Na]+, 6 1074,5 [M+Na]+, 32 1097,5 7 [M+H]+, 32 1055,7 8 32 [M+Na]+, 9 1112,6
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida 32 [M+Na]+, 7 1068,6 [M+Na]+, 32 1082,5 8 [M+Na]+, 32 1054,4 9 33 [M+H]+, 0 1025,5 [M+Na]+, 33 1028,4 1 33 [M+H]+, 2 1054,7 [M+H]+, 33 1048,6 3 [M+H]+, 33 1062,5 4 [M+H]+, 33 1061,5 5 [M+H]+, 33 1070,5 6 [M+Na]+, 33 1047,4 7
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida
33 [M+Na]+,
8 1051,4
[M+Na]+, 33 980,5 9 [M+H]+, 34 1056,0 0 34 [M+H]+, 1 1039,6 34 [M+Na]+, 2 1012,4 34 [M+H]+, 999,5 3 [M+H]+, 34 1084,8 4 34 [M+H]+, 5 1025,8 [M+Na]+, 34 1081,6 6 34 [M+Na]+, 7 1199,6 34 [M+Na]+, 8 1040,3
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida 34 9 35 [M+Na]+, 0 1156,7 [M+H]+, 35 1061,6 1 35 [M+Na]+, 2 1038,6 [M+H]+, 35 1041,9 3 [M+Na]+, 35 1052,4 4 [M+Na]+, 35 1069,4 5 [M+H]+, 35 1084,7 6 [M+Na]+, 35 1067,6 7 [M+H]+, 35 1102,6 8
No R1 R2 R3 R4 Caracterizaçã .# o por LCMS Íon, massa obtida
35 [M+H]+,
9 1042,7
[M+Na]+, 36 1028,7 0 [M+Na]+, 36 1141,4 1 [M+Na]+, 36 1023,6 2 36 [M+H]+, 999,7 3 [M+H]+, 36 1051,4 4 [M+H]+, 36 1068,7 5 [M+H]+, 36 1082,7 6 [M+H]+, 36 1083,7 7 [M+H]+, 36 1055,7 8
Exemplo 12: Ensaio de inibição para mTORC1 e mTORC2
[0421] Os IC50s da inibição de mTORC1 e mTORC2 foram determinadas in vitro pela determinação da fosforilação de pS6K na posição Thr389 (inibição de mTORC1) e pAkt em Ser473 (inibição de mTORC2). Os estudos in vitro foram realizados com a tecnologia AlphaLISA ® pela utilização de células PC3 (Adenocarcinoma de Próstata; Humano (Homo sapiens)). As células foram semeadas em placas de 96 poços e foram tratadas por 24 horas com os diferentes compostos. A inibição da fosforilação de S6K e Akt foi determinada diretamente pela utilização dos ensaios AlphaLISA ® SurFire ® de acordo com as instruções do fabricante (Alpha.Sure Fire ULTRA AKT 1/2/3 pS473; Perkin Elmer ALSU- PAKT-B10K; Alpha.SF ULTRA p70 S6K pT389; Perkin Elmer ALSU-PP70- A10K; Alpha.SF ULTRA Total AKT1; Perkin Elmer ALSU-TAK1-A10K). Todas as análises foram realizadas pela utilização do aplicativo GraphPad Prism
7.0 (GraphPad Software, San Diego, EUA).
[0422] As Tabelas 5-7 incluem os valores de pIC50 para mTORC1 de compostos selecionados; com os compostos apresentando um pIC50 para mTORC1 de >9,5 como A, 8,5 a 9,5 como B e menos de 8,5 como C. As Tabelas 5-7 incluem s valores de pIC50 para mTORC2 de compostos selecionados; com os compostos apresentando um pIC50 psra mTORC2 de <5 como A, 5 a 6 como B e acima de 6 como C.
Tabela 5: pIC50 para mTORC1 e mTORC2 de Análogos de Rapamicina Substituídos em C40 e C16 Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 1 A A 2 A A 3 A A 4 A A 5 A A 6 A A
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 7 A A 8 A A 9 A A 10 A A 11 A A 12 A A 13 A A 14 A A 15 A A 16 A A 17 A A 18 A A 19 A A 20 A A 21 A A 22 A A 23 A A 24 A A 25 A B 26 A A 27 A B 28 A B 29 A A 30 A B 31 A B 32 A B 33 A B
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 34 B A 35 A B 36 A B 37 B A 38 B A 39 A B 40 A B 41 A B 42 A B 43 A B 44 A B 45 A B 46 B A 47 A B 48 A B 49 B A 50 A B 51 A B 52 A B 53 B A 54 A B 55 A B 56 A B 57 A B 58 A B 59 A B 60 A B
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 61 B A 62 A B 63 A B 64 B A 65 A B 66 A B 67 B A 68 A B 69 B A 70 A B 71 B A 72 B A 73 A B 74 A B 75 B B 76 B A 77 B A 78 B A 79 A B 80 B A 81 B B 82 B B 83 B B 84 B B 85 B B 86 B B 87 B B
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 88 A B 89 B B 90 A B 91 B B 92 A B 93 A C 94 A B 95 A C 96 C A 97 A C 98 B B 99 A B 100 A C 101 A C 102 A B 103 B B 104 A C 105 A C 106 B B 107 A C 108 A C 109 A C 110 A C 111 A C 112 A C 113 A C 114 A C
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 115 A C 116 B C 117 A C
Tabela 6: pIC50 para mTORC1 e mTORC2 de Análogos de Rapamicina Substituídos em C16
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 200 C B 201 C B 202 C B 203 C B 204 A C 205 A C 206 B B 207 B B 208 B B 209 A C 210 B C 211 A C 212 B B 213 B B 214 A B 215 B B 216 B B 217 A B
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 218 B A 219 B A 220 A B 221 A B 222 A B 223 B A 224 B A 225 A B 226 B A 227 A A
Tabela 7: pIC50 para mTORC1 e mTORC2 de Análogos de Rapamicina Substituídos em C40 Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 300 A C 301 A C 302 C B 303 A C 304 A C 305 A C 306 A C 307 A C 308 A C 309 A C 310 A C
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 311 A C 312 A C 313 A C 314 A C 315 A C 316 A C 317 A C 318 A C 319 A C 320 A C 321 A C 322 A C 323 A C 324 A C 325 A C 326 A C 327 A C 328 A C 329 A C 330 A C 331 A C 332 A C 333 A C 334 A C 335 A C 336 A C 337 A C
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 338 A C 339 A C 340 A C 341 A C 342 A C 343 A C 344 A C 345 A C 346 A C 347 A C 348 A C 349 A C 350 A C 351 A C 352 A C 353 A C 354 A C 355 A C 356 A C 357 A C 358 A C 359 A C 360 A C 361 C C 362 A C 363 A C 364 A C
Composto No. # pIC50 pIC50 mTORC1 mTORC2 365 A C 366 C B 367 A C 368 A C

Claims (155)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela estrutura de Fórmula II: (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de: R11 ser selecionado de e -OCH3; R12 ser selecionado de hidrogênio, hidroxi e um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados em cada caso de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R13 ser selecionado de hidrogênio, hidroxi e grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes no grupo C1-C6 alcoxi são independentemente selecionados em cada caso de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no carbociclo ou heterociclo são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil;
R14 ser selecionado de , -O-(CH2)0-1T e -O-CH(CH3)2; T é um heterocicloalquil de 3-6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q1 e Q3 são independentemente selecionados de -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, e - NR40-; Q2 ser selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n- W e -N(R39)2, onde os substituintes no C3-6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; Q4 ser selecionado de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído, heterociclo de 3-8 membros opcionalmente substituído e -OR42, onde os substituintes no C3-6 carbociclo e heterociclo de 3-8 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R30, R31, R35, e R36 são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R32, R33, R37, e R38 é independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; cada R34 ser selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R39 ser selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil, haloalquil e alcoxi C1-C6 alquil; cada R40 ser selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados , em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; e cada R41 ser selecionado de hidrogênio e um grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada R42 ser selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo opcionalmente substituído, onde os substituintes no C1-C6 alquil, carbociclo e heterociclo são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alcoxi, carbociclo e heterociclo; cada p ser selecionado de 1 ou 2; n ser selecionado de 2-4; W ser selecionado de -OH e -OCH3; Onde quando R11 é , , , ou , R14 não é , , , ou .
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R11 não ser , , , ou .
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato do composto de Fórmula (II-A) ser representado pela Fórmula (II-A): .
4. Composto ou sal de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R12 ser selecionado do grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído.
5. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R12 ser um grupo C1-C6 alcoxi.
6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R12 ser -OCH3.
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de R13 ser selecionado de um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído.
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de R13 ser um grupo C1-C6 alcoxi.
9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de R13 ser -OCH3.
10. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R11 ser selecionado de: .
11. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de Q1 de R11 ser selecionado de -O- e -OC(=O)NR41-, e R41 ser selecionado de hidrogênio e grupo C1-C3 alquil opcionalmente substituído por halogênio ou hidroxi.
12. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de Q1 ser selecionado de -O-, -OC(=O)NH- e -OC(=O)N(CH3)-.
13. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de Q1 ser selecionado de -OC(=O)NH- e -OC(=O)N(CH3)-.
14. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de cada R30, R31, R32 e R33 ser independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro, e C1-C3 alquil.
15. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de cada R30, R31, R32 e R33 ser independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi e metil.
16. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de um de R30, R31, R32 e R33 ser hidroxi e os demais de R30, R31, R32 e R33 serem cada um hidrogênio.
17. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
18. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e -N(R39)2, onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
19. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de quando Q1 é -O-, Q2 são selecionados de fenil opcionalmente substituído, heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e - N(R39)2, os substituintes no fenil e heterociclo de 5-7 membros serem independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi, e alcoxi C1-C6 alquil.
20. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído e heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes no fenil e heterociclo de 5 ou 6 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
21. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído e heterociclo saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído onde os substituintes no fenil e heterociclo saturado de 5 ou 6 membros são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
22. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituída, morfolina opcionalmente substituída, piperazina opcionalmente substituída, pirrolidina opcionalmente substituída, pirazolidina opcionalmente substituída, oxazolidina opcionalmente substituída e isoxazolidina opcionalmente substituída, onde os substituintes no fenil, morfolina, piperidina, pirrolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina e piperazina são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
23. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituída, morfolina opcionalmente substituída e piperazina opcionalmente substituída, onde os substituintes no fenil, morfolina, piperidina e piperazina são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
24. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de heterociclo de 5-7 membros opcionalmente substituído e -OR34.
25. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de -OR34 e R34 ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído.
26. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de Q2 ser selecionado de -OR34 e R34 ser selecionado de hidrogênio, metil, etil e propil.
27. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R11 ser selecionado de , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , e
.
28. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de R11 ser selecionado de , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , , e .
29. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de R11 ser selecionado de: , , , , , and .
30. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de R11 ser selecionado de: , , , ,e .
31. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de R14 ser selecionado de e -O- (CH2)0-1T.
32. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de R14 ser selecionado de .
33. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de Q3 de R14 ser -O-.
34. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de cada R35, R36, R37 e R38 ser independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi, halogênio, ciano, nitro e C1-C3 alquil.
35. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de cada R35, R36, R37 e R38 ser independentemente selecionado de hidrogênio, hidroxi e metil.
36. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de um ou dois de R35, R36, R37 e R38 serem selecionados de hidroxi e metil e os demais de R35, R36, R37 e R38 serem cada um hidrogênio.
37. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de Q4 ser selecionado de fenil opcionalmente substituído, e -OR42, onde os substituintes no fenil são independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil.
38. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de Q4 ser selecionado de fenil e -OR42 e R42 ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído.
39. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de Q4 ser selecionado de fenil e -OR42 e R42 ser selecionado de hidrogênio e C1-C2 alquil opcionalmente substituído.
40. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de Q4 ser selecionado de fenil e -OR42 e R42 ser selecionado de hidrogênio, metil, hidroxietil e metoxietil.
41. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de R14 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , e .
42. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de R14 ser selecionado de: , , , , , , , , , , ,e .
43. Composto ou sal de acordo com as reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de R11 ser .
44. Composto ou sal de acordo com as reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de R11 ser .
45. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser um composto da Tabela 2, Tabela 3, ou Tabela 4.
46. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser um composto da Tabela 2.
47. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado dos compostos 1 a 24, 26, e 29 ou um sal de qualquer um destes.
48. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado dos compostos 25, 30, 31 a 33, 35, 36, 39 a 45, 47, 48, 50 a 52, 54 a 60, 62 a 63, 65, 66, 68, 70, 73, 74, 79, 88, 90, 92, 94 e 102 ou um sal de qualquer um destes.
49. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do composto ser selecionado dos compostos 34, 37, 38, 46, 49, 53, 61, 64, 67, 69, 71, 72, 76, 77, 78 e 80 ou um sal de qualquer um destes.
50. Análogo de rapamicina, caracterizado pelo fato de ser modificado em uma ou ambas das posições onde o análogo de rapamicina é modificado em uma ou ambas das posições C16 e C40 da rapamicina, onde o derivado de rapamicina apresenta um pIC50 de 9,0 ou mais para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 6,0 ou menos para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2.
51. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 50, representado pela estrutura de Fórmula I:
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de:
R1 ser selecionado de hidroxi, , , e heteroaril opcionalmente substituído; R2 ser selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes são independentemente selecionados, em cada caso, de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde o cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril são cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi e alcoxialquil; R3 ser selecionado de hidrogênio, um grupo C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído, onde os substituintes independentemente selecionados em cada caso de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, grupo C2-C6 alcoxi, cicloalquil, aril, heteroaril e heterocicloalquil, onde o cicloalquil, aril, heterociloalquil e heteroaril, são cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, hidroxialquil, alcoxi e alcoxialquil; e
R4 ser selecionado de metoxi, , , ou heteroaril opcionalmente substituído; onde o heteroaril opcionalmente substituído de R1 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; onde o heteroaril opcionalmente substituído of R4 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de: hidroxi, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquil, haloalquil, hidroxi C1-C6 alquil, alcoxi e alcoxi C1-C6 alquil; R20 ser selecionado de hidrogênio e C1-C6 alquil opcionalmente substituído; R21 ser selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R22 ser selecionado de C2-C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2; R23 ser selecionado de C1-C6 alquil opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; R24 ser C1-C6 alquil opcionalmente substituído; onde os substituintes em R20, R21, R22, R23, R24 são independentemente selecionados, em cada caso, de halogênio, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, - C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -
N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)OR30, - OC(O)R30, -S(O)R30, - S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 alquil, C1-6 alquil-R30, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; cada p ser selecionado de 1 ou 2; n ser selecionado de 1-4; W ser selecionado de -OH e -CH3, R30 é independentemente selecionado, em cada caso, de hidrogênio, -Si(C1- C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1- C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, -C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e haloalquil; z ser 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; R` e R`` são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, - OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e -OR31; T ser S ou O; R25 ser selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído; onde os substituintes em R25 são independentemente selecionados, em cada caso, de: halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31) e -CN; C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -
S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, - N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, - S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil; e R31 ser independentemente selecionados, em cada caso, de hidrogênio, - Si(C1-C6 alquil)3; e C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OSi(C1-C6 alquil)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 alquil, - C1-10 haloalquil, -O-C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros.
52. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de R1 não ser -OH, , , , . , ou .
53. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser , pelo fato de R22 ser selecionado de C2-C6 alquil opcionalmente substituído, benzil opcionalmente substituído, -Si(R24)3 e -P(=O)(R24)2.
54. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizado pelo fato de R22 ser um C2-C6 alquil opcionalmente substituído.
55. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, caracterizado pelo fato de R22 ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, – OR30, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e onde o R30 é selecionado de hidrogênio, -Si(C1-C6 alquil)3 e C1-10 alquil opcionalmente substituído.
56. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de R22 ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -N(R30)2.
57. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato do substituinte em R1 ser selecionado de: .
58. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de R22 ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de -(O-CH2-(CH2)p)n-W e –OR30.
59. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , ,e .
60. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de R22 ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de C3-6 carbociclo opcionalmente substituído.
61. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , .
62. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de R22 ser C2-C6 alquil substituído com um ou mais substituintes selecionados de heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído.
63. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato do heterociclo de 3 a 6 membros compreender pelo menos um heteroátomo selecionado de N e O.
64. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato do heterociclo de 3 a 6 membros ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil e -OR30.
65. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , ,e .
66. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R22 ser -Si(R24)3, onde R24 é selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído.
67. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: .
68. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de R22 ser -P(=O)(R24)2, onde R24 é selecionado de C1-10 alquil opcionalmente substituído.
69. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: .
70. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de R1 ser um heteroaril opcionalmente substituído.
71. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato do heteroaril opcionalmente substituído compreender pelo menos 1 heteroátomo que é nitrogênio.
72. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizado pelo fato do heteroaril opcionalmente substituído ser um heteroaril de 4 a 6 membros.
73. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: .
74. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de R1 ser .
75. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de R20 de ser selecionado de hidrogênio e C1-C3 alquil opcionalmente substituído.
76. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de R21 de ser um C1-10 alquil opcionalmente substituído.
77. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato do C1-10 alquil de R21 ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído.
78. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,e .
79. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de R21 ser um heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
80. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato do heterociclo de 3 a 7 membros ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30 e C1-10 alquil opcionalmente substituído.
81. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: e .
82. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser .
83. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de R23 ser C1-C6 alquil opcionalmente substituído.
84. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de C1-C6 alquil ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de -OR30, -N(R30)2, C1-10 alquil opcionalmente substituído, C3-10 carbociclo opcionalmente substituído e heterociclo de 3 a 10 membros.
85. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , ,e .
86. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de R23 ser heterociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído.
87. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato do heterociclo de 3 a 7 membros ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de C1-10 alquil opcionalmente substituído.
88. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: .
89. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , , , , , , , , , e .
90. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
91. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
92. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , ,e .
93. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 92, caracterizado pelo fato de R4 ser: , e pelo fato de z ser 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
94. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de R4 ser: , e pelo fato de z ser 1, 2, 3, 4 ou 5.
95. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de R4 ser: , e pelo fato de z ser 2, 3, ou 4.
96. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 95, caracterizado pelo fato de cada R` e R`` ser independentemente selecionado de hidrogênio, -OR31 e C1-3 alquil opcionalmente substituído com um ou mais -OR31.
97. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de R` e R`` serem cada um hidrogênio.
98. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 97, caracterizado pelo fato do R25 de R4 ser selecionado de -OR31, heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e C3-10 carbociclo opcionalmente substituído.
99. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato do R25 de R4 ser -OR31.
100. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato do R31 de R25 ser selecionado de hidrogênio e C1-10 alquil opcionalmente substituído.
101. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de:
, , , , , , , , , , , , ,e .
102. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 97, caracterizado pelo fato do R25 de R4 ser um heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído.
103. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato do heterociclo de 3 a 6 membros opcionalmente substituído compreender pelo menos um heteroátomo selecionados de N e O e pelo fato do heterociclo de 3 a 6 membros ser opcionalmente substituído com C1-10 alquil.
104. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , ,e .
105. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 93 a 97, caracterizado pelo fato do R25 de R4 ser um C3-10 carbociclo opcionalmente substituído.
106. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato do R25 de R4 ser um C3-6 carbociclo opcionalmente substituído.
107. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , and .
108. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 92, caracterizado pelo fato de R4 ser: .
109. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de T ser S.
110. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de R4 ser: .
111. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de T ser O.
112. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de R4 ser: .
113. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51-92, caracterizado pelo fato de R4 ser um heteroaril opcionalmente substituído.
114. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato do heteroaril opcionalmente substituído compreender pelo menos um heteroátomo selecionados de S, N e O.
115. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , e .
116. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , and .
117. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , , , , , , , , , e .
118. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , , , , ,e .
119. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , ,
, , , , , , , , , , , , , , ,e .
120. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , , , and .
121. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: e .
122. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado de: , , , , , , , ,
, , , , , , , ; e pelo fato de R4 ser selecionado de: , , , , , e .
123. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 122, caracterizado pelo fato de R2 ser um grupo C1-C3 alcoxi opcionalmente substituído.
124. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de R2 ser –OCH3.
125. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 124, caracterizado pelo fato de R3 ser um grupo C1-C3 alcoxi opcionalmente substituído.
126. Análogo de rapamicina de acordo com a reivindicação 125, caracterizado pelo fato de R3 ser –OCH3.
127. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 126, caracterizado pelo fato de R1 ser .
128. Análogo de rapamicina de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 126, caracterizado pelo fato de R1 ser .
129. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto ou sal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 ou um análogo de rapamicina conforme definido em qualquer uma das reivindicações 50 a 128 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
130. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 ou a administração de um análogo de rapamicina conforme definido em qualquer uma das reivindicações 50 a 128 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
131. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um composto com um pIC50 de 9,0 ou mais para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 6.0 ou menos para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
132. Método de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um composto com um pIC50 de 9,5 ou mais para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 1 e um pIC50 de 5,0 ou menos para o alvo mamífero do complexo de rapamicina 2 a um indivíduo necessitando de tal tratamento.
133. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 130 a 132, caracterizado pelo fato da administração compreender a administração crônica do análogo de rapamicina ou do composto ou sal deste.
134. Método de acordo com a reivindicação 133, caracterizado pelo fato da dita administração crônica do dito análogo de rapamicina ou composto ou sal deste ser diária, em dias alternados, a cada três dias, uma vez por semana ou uma vez por mês.
135. Método de acordo com a reivindicação 133 ou 134, caracterizado pelo fato da dita administração crônica compreender a administração durante o curso de 60 dias ou mais.
136. Método de acordo com a reivindicação 135, caracterizado pelo fato da dita administração crônica compreender a administração durante o curso de 90 dias ou mais.
137. Método de acordo com a reivindicação 136, caracterizado pelo fato da dita administração crônica compreender a administração durante o curso de 180 dias ou mais.
138. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 130 a 137, caracterizado pelo fato da doença ser selecionado de uma doença crônica.
139. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da doença crônica ser selecionada de uma doença em que o mTORC1 é hiperativado ou uma doença que se beneficiaria da inibição da atividade do mTORC1.
140. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da doença crônica se beneficiar da inibição do mTORC1.
141. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da doença crônica ser selecionado de uma doença neurodegenerativa, uma doença cutânea neurológica, um distúrbio de desenvolvimento neurológico, mTORopatias, tauopatias, distúrbios cognitivos, epilepsias, distúrbios do espectro do autismo, doenças autoimunes, doenças metabólicas, câncer, doenças of autofagia prejudicada, doenças infecciosas, doenças cardiovasculares, atrofia muscular, doenças inflamatórias, distúrbios oculares, doenças relacionadas à idade que resultam na hiperativação do mTORC1 ou doenças relacionadas à idade que se beneficiam da inibição do mTORC1, incluindo atividade imunológica reduzida em idosos.
142. Método de acordo com a reivindicação 141, caracterizado pelo fato da doença crônica ser uma mTORopatia.
143. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da mTORopatia ser Esclerose Tuberosa, Displasia Cortical Focal ou a doença de PTEN.
144. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato de um sintoma da doença crônica ser a atividade epileptiforme.
145. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da doença crônica ser caracterizada pelo acúmulo de pelo menos uma proteína anômala no cérebro.
146. Método de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato da proteína anômala ser selecionada de alfa-sinucleina, Tau, beta amiloide, TDP-43 e BRCA1.
147. Método de acordo com a reivindicação 138, caracterizado pelo fato da doença ser selecionado de uma doença neurodegenerativa ou de desenvolvimento neurológico.
148. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 129 a 138, caracterizado pelo fato da doença ser selecionada de doenças de armazenamento lisossômico, câncer, doença de Crohn e uma doença que induz dano mitocondrial.
149. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença caracterizado pelo fato de compreender a administração a um indivíduo com uma doença ou doença crônica de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou sal da Tabela 2, Tabela 3 ou Tabela 4.
150. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser um composto da Tabela 2.
151. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser um composto da Tabela 3.
152. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser um composto da Tabela 4.
153. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser selecionado do composto 1 a 24, 26, e 29.
154. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser selecionado do composto 25, 30, 31 a 33, 35, 36, 39 a 45, 47, 48, 50 a 52, 54 a 60, 62 a 63, 65, 66, 68, 70, 73, 74, 79, 88, 90, 92, 94 e 102.
155. Método de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato do composto ou sal ser selecionado do composto 34, 37, 38, 46, 49, 53, 61, 64, 67, 69, 71, 72, 76, 77, 78 e 80.
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