JP7288540B2 - Mtorcモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる2019年1月22日に出願された米国仮特許出願第62/795,482号の利益を主張する。
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され得、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され得、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり得、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され得、
各pは、1または2から選択され得、
nは、1~4から選択され得、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され得、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され得、
zは、0、1、2、3、4、または5であり得、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され得、
Tは、SまたはOであり得、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され得、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され得、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環およびハロアルキルから選択され得る)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表され得る。
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
参照による組込み
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式II:
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)の構造により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R11が、
のいずれでもない、項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
式(II-A)の化合物が、式(II-A):
により表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目4)
R12が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から3に記載の化合物または塩。
(項目5)
R12が、C1~C6アルコキシ基である、項目4に記載の化合物または塩。
(項目6)
R12が、-OCH3である、項目5に記載の化合物または塩。
(項目7)
R13が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目8)
R13が、C1~C6アルコキシ基である、項目7に記載の化合物または塩。
(項目9)
R13が、-OCH3である、項目8に記載の化合物または塩。
(項目10)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R11のQ1が、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41が、水素、および必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシにより置換されたC1~C3アルキル基から選択される、項目10に記載の化合物または塩。
(項目12)
Q1が、-O-、-OC(=O)NH-、および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目11に記載の化合物または塩。
(項目13)
Q1が、-OC(=O)NH-および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目12に記載の化合物または塩。
(項目14)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目15)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目14に記載の化合物または塩。
(項目16)
R30、R31、R32、およびR33の1つがヒドロキシであり、R30、R31、R32、およびR33の残りがそれぞれ水素である、項目15に記載の化合物または塩。(項目17)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目18)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目19)
Q1が-O-である場合、Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目20)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員複素環から選択され、フェニルおよび5または6員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目18に記載の化合物または塩。
(項目21)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員飽和複素環から選択され、フェニルおよび5または6員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシおよびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目20に記載の化合物または塩。
(項目22)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目21に記載の化合物または塩。
(項目23)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目22に記載の化合物または塩。
(項目24)
Q2が、必要に応じて置換された5~7員複素環および-OR34から選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目25)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目24に記載の化合物または塩。
(項目26)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される、項目25に記載の化合物または塩。
(項目27)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目28)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目29)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目30)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目31)
R14が、
および-O-(CH2)0~1Tから選択される、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目32)
R14が、
から選択される、項目31に記載の化合物または塩。
(項目33)
R14のQ3が-O-である、項目32に記載の化合物または塩。
(項目34)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目35)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目34に記載の化合物または塩。
(項目36)
R35、R36、R37、およびR38の1つまたは2つが、ヒドロキシおよびメチルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の残りがそれぞれ水素である、項目35に記載の化合物または塩。
(項目37)
Q4が、必要に応じて置換されたフェニルおよび-OR42から選択され、フェニル上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目38)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目37に記載の化合物または塩。
(項目39)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C2アルキルから選択される、項目38に記載の化合物または塩。
(項目40)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される、項目39に記載の化合物または塩。
(項目41)
R14が、
から選択される、項目32に記載の化合物または塩。
(項目42)
R14が、
から選択される、項目41に記載の化合物または塩。
(項目43)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物または塩。
(項目44)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物または塩が、表2、表3、または表4の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目46)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目47)
前記化合物が、化合物1から24、26、および29、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目48)
前記化合物が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目49)
前記化合物が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目50)
ラパマイシンのC16およびC40位の1つまたは両方で修飾されたラパマイシン類似体であって、ラパマイシン誘導体が、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する、ラパマイシン類似体。
(項目51)
式I:
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目50に記載のラパマイシン類似体。
(項目52)
R1が、-OH、
のいずれでもない、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目53)
R1が、
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目54)
R22が、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである、項目51から53のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目55)
R22が、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであり、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目51から54のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目56)
R22が、-N(R30)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目57)
R1の置換基が、
から選択される、項目56に記載のラパマイシン類似体。
(項目58)
R22が、-(O-CH2-(CH2)p)n-Wおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目59)
R1が、
から選択される、項目58に記載のラパマイシン類似体。
(項目60)
R22が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。(項目61)
R1が、
から選択される、項目60に記載のラパマイシン類似体。
(項目62)
R22が、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。(項目63)
前記3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目62に記載のラパマイシン類似体。
(項目64)
前記3から6員複素環が、C1~6アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目63に記載のラパマイシン類似体。
(項目65)
R1が、
から選択される、項目64に記載のラパマイシン類似体。
(項目66)
R22が-Si(R24)3であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目3に記載のラパマイシン類似体。
(項目67)
R1が、
から選択される、項目16に記載のラパマイシン類似体。
(項目68)
R22が、-P(=O)(R24)2であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目53に記載のラパマイシン類似体。
(項目69)
R1が、
から選択される、項目68に記載のラパマイシン類似体。
(項目70)
R1が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目71)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目72)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、4から6員ヘテロアリールである、項目70または71に記載のラパマイシン類似体。
(項目73)
R1が、
から選択される、項目72に記載のラパマイシン類似体。
(項目74)
R1が、
である、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目75)
のR20が、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択される、項目74に記載のラパマイシン類似体。
(項目76)
のR21が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目77)
R21のC1~10アルキルが、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目76に記載のラパマイシン類似体。
(項目78)
R1が、
から選択される、項目77に記載のラパマイシン類似体。
(項目79)
R21が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目80)
3から7員複素環が、-OR30および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目79に記載のラパマイシン類似体。
(項目81)
R1が、
から選択される、項目80に記載のラパマイシン類似体。
(項目82)
R1が
である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目83)
R23が、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目84)
C1~C6アルキルが、-OR30、-N(R30)2、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目83に記載のラパマイシン類似体。
(項目85)
R1が、
から選択される、項目84に記載のラパマイシン類似体。
(項目86)
R23が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目87)
3から7員複素環が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目86に記載のラパマイシン類似体。
(項目88)
R1が、
から選択される、項目87に記載のラパマイシン類似体。
(項目89)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目90)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目91)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目92)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目93)
R4が、
であり、zが、0、1、2、3、4、または5である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目94)
R4が、
であり、zが、1、2、3、4、または5である、項目93に記載のラパマイシン類似体。
(項目95)
R4が、
であり、zが、2、3、または4である、項目94に記載のラパマイシン類似体。
(項目96)
各R’およびR’’が、独立して、水素、-OR31、および1つまたは複数の-OR31で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択される、項目93から95のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目97)
R’およびR’’がそれぞれ水素である、項目96に記載のラパマイシン類似体。
(項目98)
R4のR25が、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目99)
R4のR25が、-OR31である、項目98に記載のラパマイシン類似体。
(項目100)
R25のR31が、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目99に記載のラパマイシン類似体。
(項目101)
R4が、
から選択される、項目100に記載のラパマイシン類似体。
(項目102)
R4のR25が、必要に応じて置換された3から6員複素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目103)
前記必要に応じて置換された3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記3から6員複素環が、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている、項目102に記載のラパマイシン類似体。
(項目104)
R4が、
から選択される、項目103に記載のラパマイシン類似体。
(項目105)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~10炭素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目106)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環である、項目105に記載のラパマイシン類似体。
(項目107)
R4が、
から選択される、項目106に記載のラパマイシン類似体。
(項目108)
R4が、
である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目109)
TがSである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目110)
R4が、
である、項目109に記載のラパマイシン類似体。
(項目111)
TがOである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目112)
R4が、
である、項目111に記載のラパマイシン類似体。
(項目113)
R4が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目114)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、S、N、およびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目113に記載のラパマイシン類似体。
(項目115)
R4が、
から選択される、項目114に記載のラパマイシン類似体。
(項目116)
R4が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目117)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目118)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目119)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目120)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目121)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目122)
R1が、
から選択され、R4が、
から選択される、項目121に記載のラパマイシン類似体、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目123)
R2が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から122のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目124)
R2が-OCH3である、項目123に記載のラパマイシン類似体。
(項目125)
R3が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から124のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目126)
R3が-OCH3である、項目125に記載のラパマイシン類似体。
(項目127)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目128)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目129)
項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体またはおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目130)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目131)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目132)
ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.5またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して5.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記投与するステップが、前記ラパマイシン類似体または前記化合物もしくはその塩を長期投与することを含む、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記長期投与が、前記ラパマイシン類似体またはその化合物もしくは塩を、毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回投与することを含む、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記長期投与が、60日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目133または134に記載の方法。
(項目136)
前記長期投与が、90日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目135に記載の方法。
(項目137)
前記長期投与が、180日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記疾患が、慢性疾患から選択される、項目130から137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記慢性疾患が、mTORC1が過剰に活性化される疾患、またはmTORC1の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記慢性疾患が、mTORC1の阻害から利益を受ける可能性がある、項目138に記載の方法。
(項目141)
前記慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、mTORオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害、mTORC1の過剰活性をもたらす年齢関連疾患、または高齢者の低下した免疫活性を含むmTORC1の活性の阻害から利益を得る年齢関連疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目142)
前記慢性疾患が、mTORオパチーである、項目141に記載の方法。
(項目143)
mTORオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはPTEN疾患である、項目138に記載の方法。
(項目144)
前記慢性疾患の症状が、癲癇型活性である、項目138に記載の方法。
(項目145)
前記慢性疾患が、脳内での、少なくとも1種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられる、項目138に記載の方法。
(項目146)
前記異常タンパク質が、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、TDP-43、およびBRCA1から選択される、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記疾患が、神経変性疾患または神経発達疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目148)
前記疾患が、リソソーム蓄積症、がん、クローン病、およびミトコンドリア損傷を誘発する疾患から選択される、項目129から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
表2、表3、または表4の化合物または塩の治療有効量を、疾患または慢性疾患を有する対象に投与するステップを含む、疾患を処置するか、または予防する方法。
(項目150)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記化合物または塩が、表3の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記化合物または塩が、表4の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記化合物または塩が、化合物1から24、26、および29から選択される、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記化合物または塩が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102から選択される、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記化合物または塩が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80から選択される、項目149に記載の方法。
定義
Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302)。キラル化合物のラセミ混合物は:(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)キラル条件下での直接的な、実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法によって、分離または単離することができる。エナンチオマーを分離するための別の手法は、サービスごとの支払いによる、Diacelキラルカラムを使用し、Chiral Technologiesによって行われるような有機移動相を使用した溶出(www.chiraltech.com)である。
ラパマイシン類似体
および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される置換基で置き換え、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される。
または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択された基で置き換え、ここで、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されてもよく;
zは、0、1、2、3、4、または5であり;
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され;
Tは、SまたはOであり;
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され;
R25上の置換基は独立して、出現するごとに:ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されているC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から、出現するごとに選択される。
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、ハロゲン、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-SR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC2~10アルケニル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。
から選択される。
から選択され得る1つまたは複数のC3~6炭素環で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、1つまたは複数の必要に応じて置換されたフェニルで置換された、C2~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R22は、フェニルで置換されたC2~C6アルキルであってもよい。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
である。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C5アルキルから選択される。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C4アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20が水素である。一部の実施形態では、R20が、必要に応じて置換されたC1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R21が、必要に応じて置換されたC1~6アルキルである。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~3アルキルから選択されてもよい。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
である。一部の実施形態では、R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素であってもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素であってもよい。
から選択される。
である。
である。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、-OR30、-N(R30)2、およびC1~6アルキルで置換されてもよい。R30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、3から6員複素環は、不飽和である。一部の実施形態では、R1が
である。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、C1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。
から選択される。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがSである。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがOである。一部の実施形態では、R4が:
である。
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R4は、
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含み、例えばR4は、
から選択される。
から選択され;R4は:
(式中、zは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC3~10炭素環および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21は、C3~6アリールおよび3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21のC3~6アリールは、フェニルであってもよい。一部の実施形態では、R21の3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R22の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22の3から7員複素環は、1つまたは複数のC1~3アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R’およびR’’が水素である。一部の実施形態では、R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される。一部の実施形態では、R31は、水素、ならびに-OHおよび-O-C1~10アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。ある特定の実施形態では、式(II-A)の化合物は、式(II-A1)または(II-A2):
によって表される。
から選択される。一部の実施形態では、R11は:
(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、2、または3である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態ではR11の
のnは、0である。一部の実施形態では、R11の
のnは、1である。一部の実施形態では、R11の
のnは、2である。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R11のQ2の複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
R11は、
、および-OCH3から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
および-O-(CH2)0~1Tから選択され;
Tは、必要に応じて置換された4~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、例えばTは、必要に応じて置換されたオキセタンおよび必要に応じて置換されたピランから選択され;
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1およびQ3はそれぞれ-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ2が-OR34であり;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
R34は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-OC(=O)NR41-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~6員飽和複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~6員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-O-、-OC(=O)NR41-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-O-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~8員飽和複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~8員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
が含まれる。
Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;およびEvans, E. Anthony.
Synthesis of radiolabeled compounds, J.
Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたい)。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来の技法を使用して合成されてもよい。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から都合良く合成される。
and P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis,2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)に記載されるものが含まれる。
処置の方法
医薬製剤
Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscienceにより記述されており、上述の通りである。
治療適用
Moore et al., Acta Physiologica, v201, i3, p 365-372 (2010); M. Dieterlen., Clinical Cytometry, v82B, i3, p151-157, (2012);そのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
24;6(268):268ra179. doi: 10.1126/scitranslmed.3009892)は、mTOR阻害が高齢者の免疫機能を改善することを示した可能性がある。
(2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., 10 (2016); EMBO Mol.
Med. 8, 311-327、およびYoung, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-62に記載されるように、ミトコンドリア障害であってもよい。
volume 24, p.69-79 (2014)に記載されるものであってもよい。
キット
ラパマイシン類似体の生成。
al. (1990) Gene 94: 53-59)、R4インテグラーゼ(例えば、pAT98における(Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)、OVWBインテグラーゼ(例えば、pKT02における(Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358、BT1インテグラーゼ(例えば、pRT801)、およびL5インテグラーゼ(例えば、Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115)を含むがこれらに限定されない様々な入手可能な組込み機能を使用して行ってもよい。ある場合には、組込みは、宿主株の変化によって、例えば高効率の組込みが可能になるようにインテグラーゼに特異的なattB部位の付加によって、容易になる。ある特定の実施形態では、φC31ベースのベクターの置き換えるか、またはその添加のいずれかとして、複製ベクターを使用することもできる。これらには、限定するものではないが、pIJ101(例えば、plJ487、Kieser et al. (2000) Practical Streptomyces Genetics, John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8)、pSG5(例えば、pKC1139、Bierman et al. (1992) Gene 116: 43-49)、およびSCP2*(例えば、plJ698、Kieser et al. (2000)、上掲)をベースにしたベクターが含まれる。
Van Mellaert et al. (1998) Microbiology
144:3351-3358; Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115; Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59; Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)。あるいは、遺伝子カセットを含有するプラスミドは、相同組換え部位を使用して染色体上の中立部位に組み込まれてもよい。さらに、S.hygroscopicusを含むいくつかの放線菌宿主株では、遺伝子カセットが、自己複製プラスミド上に導入されてもよい(Kieser et al. (2000), supra; WO 1998/001571)。
a) 欠失株を構築するステップであって、欠失が、限定するものではないが遺伝子rapK、rapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapJ、およびrapl、またはそれらのサブセットを含む、ステップ;
b) 株を、ポリケチド生成に適した条件下で培養するステップ;
c) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体中間体を単離するステップ;
d) 欠失した遺伝子の全てまたはサブセットを含む遺伝子カセットを含有する生体内変換株を構築するステップ;
e) 培養上澄み中にあるまたはステップc)のように単離された、ラパマイシン類似体中間体を、適切な生体内変換条件下、生体内変換株の培養物に供給するステップ;およびf) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体を単離するステップ
を含むプロセスによって得ることができる。
表1.例示的なしかし非限定的な、供給されたスターター単位、および炭素36に結合された、得られた置換基。
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
[0001]ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式(IX)
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。培養条件は、WO 2004/007709に記載された通りである。
例示的な合成スキーム
4.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H),
5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47
(m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m,
11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21
(s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J
= 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
5.10 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.00 (dt, J=7.4, 3.7 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.27 (br dd, J=6.1, 2.4 Hz, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 3 H), 3.63 (br dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 (br s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.08 - 2.14 (m,
1 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.80 - 1.92
(m, 3 H), 1.47 - 1.77 (m, 10 H), 0.90 -
1.45 (m, 16 H), 0.65 - 0.89 (m, 13 H)
9.7 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.98 (ddd, J=8.1, 4.5, 3.2 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.36 (ddd, J=11.2, 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 3 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 5 H), 3.24 - 3.30 (m, 8 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.74 (br dd, J=17.6, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 2.07 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.49 - 1.72 (m, 8 H), 0.81 - 1.48 (m, 23 H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.65 - 0.75
(m, 4 H).
- 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05 (s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H).
40:60から98:02)で精製して、所望の生成物である化合物315を非晶質白色固体(68mg)として得た。収率32%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.7, 10.8 Hz, 1 H), 6.08 - 6.17 (m, 2 H), 5.46 (br dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.31 (m, 4 H), 3.89 - 4.06 (m,
3 H), 3.55 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 - 3.44
(m, 4 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 2.90 - 3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m,
6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
(実施例3)
H), 3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3
H), 2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H),
0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H).
ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.7,
11.2 Hz, 1 H), 6.19 - 6.25 (m, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 5.46 (br dd, J=15.0,
9.7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.96 - 5.01
(m, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.01 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.63 (br dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H),
3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3
H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H),
2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H), 0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3
H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H)
(実施例4)
Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=14.6, 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.6, 10.6 Hz, 1 H), 6.09 - 6.16 (m, 2 H), 5.46 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.94 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1
H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t,
J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05
(s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H)
3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
(実施例5)
dd, J = 14.5, 11.3 Hz, 1H), 6.22 (br dd, J = 14.5, 10.7 Hz, 1H), 6.08-6.16 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (br d, J
= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.62 (br dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.73 (br dd, J = 17.5, 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.09
(br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.51-1.69 (m, 11H), 1.37-1.45 (m, 2H), 0.96-1.31 (m, 12H), 0.87 (br d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.83 (br d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81-0.84 (m, 1H), 0.77 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.61-0.68 (m, 1H).
(実施例6)
1H), 4.63 - 4.55 (m, 3H), 4.26 (ddt, J = 7.8, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m,
2H), 3.90 (dd, J = 25.2, 4.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H),
3.35 - 3.24 (m, 5H), 3.28 - 3.00 (m, 6H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 1.79 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 9H), 1.46 - 1.10 (m, 8H), 1.10 - 0.69 (m, 18H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
300K) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 6.39 (br dd, J=14.8, 11.3 Hz, 1 H), 6.08 - 6.24 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.7, 9.7 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.95 - 5.01 (m, 1 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 3.80 - 4.13 (m, 5 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H),
3.07 - 3.30 (m, 7 H), 2.68 - 2.89 (m, 2
H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 0.69 - 2.29 (m, 55 H), 0.51 - 0.65 (m, 1 H).
4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H),
4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7
Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m, 11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q,
J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
C16/C40の修飾の組合せ
(実施例7)
δ (ppm) 6.44 (s, J=1.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1H), 6.24 - 6.07 (m,
3H), 5.46 (dd, J=14.8, 9.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.1 Hz,
1H), 4.98 (dt, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.93
(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J=5.4, 2.3
Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (dt, J=8.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.98 (m, J=23.9, 8.9, 4.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 7H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, J=30.1, 16.6, 9.9 Hz, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.68 - 0.90 (m, 34H), 0.85 (dd, J=21.1, 6.5 Hz, 7H), 0.75 (dd, J=21.1, 6.7 Hz, 6H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)
0~10%の勾配)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物(460mg)を白色粉末として得た。収率91%。
H), 6.06 - 6.14 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.5 Hz,
1 H), 5.08 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.94
- 4.98 (m, 1 H), 4.93 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m,
2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.73 (br
dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 4 H), 2.86 - 3.06 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.17
- 2.25 (m, 1 H), 1.75 - 2.12 (m, 5 H), 1.73 (s, 3 H), 1.48 - 1.70 (m, 13 H), 1.35 - 1.48 (m, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 3 H), 0.88 - 1.19 (m, 7 H), 0.59 - 0.87 (m, 14 H)
(ppm) 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.08-6.16
(m, 1H), 5.45 (br dd, J = 14.8, 9.5 Hz,
1H), 4.88-5.32 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.68-4.06 (m, 4H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.28-3.31 (m, 5H), 3.04-3.25 (m, 9H), 2.92-3.03 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 1.91-2.25 (m, 5H), 0.62-1.81 (m, 49H).
Hz, 1H), 6.24 - 6.04 (m, 3H), 5.45 (dd,
J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 8H), 3.29 - 3.08 (m, 7H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.14 - 1.34 (m, 24H), 1.34 - 0.90 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 - 0.71 (m, 3H), 0.71 - 0.60 (m, 1H).
8H), 3.28 - 3.07 (m, 7H), 3.00 (m, 2H),
2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.36 (m, 22H), 1.33 - 0.92 (m, 13H), 0.88 - 0.81 (m, 6H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.7 Hz, 3H),
0.71 - 0.60 (m, 1H).
6.94 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.37 (dd, J=14.6, 11.1 Hz, 1 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.06 - 6.15 (m, 2 H),
5.45 (dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 5.24 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J=8.0, 3.8 Hz, 1 H),
4.91 - 4.94 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1
H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.44 (br d, J=2.9 Hz, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 4 H), 2.95 - 3.16 (m, 7 H),
2.70 - 2.83 (m, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 4
H), 2.06 - 2.29 (m, 8 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 0.88 - 1.70 (m, 24 H), 0.65 - 0.88
(m, 14 H)
J = 5.3 Hz, 2H), 4.36 (ddd, J = 11.0, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.94
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 3.39-3.57 (m, 6H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 8H), 3.12-3.20 (m, 4H), 2.69-2.83 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.10 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.50-1.57 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 5H), 1.00-1.17 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65-0.70 (m,
1H)
= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.05 (m,
15H), 3.02 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 2.16 - 0.57 (m, 45H).
= 10.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.4 Hz, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 13H), 2.84 - 2.63 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 2H),
2.22 (s, 1H), 2.16 - 1.11 (m, 25H), 1.11 - 0.64 (m, 20H).
表2: C40およびC16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表3: C16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表4: C40に置換基を持つラパマイシン類似体。
(実施例12)
mTORC1およびmTORC2に関する阻害アッセイ
表5: C40およびC16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表6: C16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表7: C40で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
Claims (24)
- 式(I):
(式中:
R1は、
から選択され、
R2は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、ここで、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R 4 は、
zは、2、3、4または5であり、
R’およびR’’のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、-OR 31 、ならびにハロゲンおよび-OR 31 から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから選択され、
R 25 は、-OR 31 から選択され、
R 31 は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C 1 -C 6 アルキル) 3 ;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OSi(C 1 ~C 6 アルキル) 3 、-CN、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-C 1~10 ハロアルキル、C 2~10 アルケニル、C 2~10 アルキニル、C 3~12 炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されているC 1~10 アルキル、C 2~10 アルケニル、C 2~10 アルキニル、C 3~12 炭素環、および3から12員複素環から選択され、
R 22 は、
ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30 、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 2~10アルケニル、C2~10アルキニル;
ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC 3 ~C 6 アルキルから選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)
の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 22 が、ハロゲン、-OR 30 、-N(R 30 ) 2 、-(O-CH 2 -(CH 2 ) p ) n -W、-SR 30 、-C(O)R 30 、-C(O)N(R 30 ) 2 、-N(R 30 )C(O)R 30 、 -C(O)OR 30 、-OC(O)R 30 、-S(O)R 30 、-S(O) 2 R 30 、-P(O)(OR 30 ) 2 、-OP(O)(OR 30 ) 2 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 30 )、および-CNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC 3 ~C 6 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R 22 が、ハロゲン、-OR 30 、-N(R 30 ) 2 、-SR 30 、-S(O)R 30 、-S(O) 2 R 30 、-NO 2 、=O、および-CNから選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 3 ~C 6 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- 各R 30 が、水素およびC 1~10 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R 22 が、置換されたC 3 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- R’およびR’’のそれぞれが、独立して、水素、およびC 1~3 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- 各R 31 が、水素およびC 1~10 アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物または塩。
- 請求項1に記載の化合物または塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象に請求項21に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、慢性疾患を有する前記対象の処置のための請求項21に記載の医薬組成物であって、前記対象はmTORC1の活性の阻害から利益を得る対象である、医薬組成物。
- 前記利益が、前記慢性疾患に関連した1つまたは複数の症状の改善を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記慢性疾患が、mTORオパチーである、請求項23に記載の医薬組成物。
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