JP2023113741A - Mtorcモジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規なラパマイシン類似体およびその使用を提供すること。【解決手段】本開示のラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対し、増大したmTORC1特異性と、低下したmTORC2特異性とを示す。ある特定の態様では、本開示は、ラパマイシンに対してC16およびC40位の1つまたは両方で修飾され得るラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシン類似体は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有していてもよい。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる2019年1月22日に出願された米国仮特許出願第62/795,482号の利益を主張する。
本出願は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる2019年1月22日に出願された米国仮特許出願第62/795,482号の利益を主張する。
ラパマイシンの治療可能性は、アルツハイマーおよびパーキンソン病から糖尿病および心血管疾患に至る多くの慢性疾患において、確立されてきた。しかしながら、慢性処置のためのラパマイシンの法外な安全性プロファイルは、様々な疾患を処置するためのその使用を制限してきた。FDAが認可した化合物であるラパマイシンは、mTORシグナル伝達を阻害し、いくつかの種における寿命の延長をもたらし、それでも末梢性浮腫、高コレステロール血症、粘膜潰瘍、腹痛、頭痛、吐き気、下痢、疼痛、便秘、高トリグリセリド血症、高血圧症、増大したクレアチニン、熱、尿路感染症、貧血、関節痛、および血小板減少症などの有害効果を誘発させる可能性がある。ラパマイシンに関連ある合併症を考えるなら、新しい薬剤が必要である。
ラパマイシンは、慢性処置によりmTORC1を直接およびmTORC2を間接的に阻害すると考えられる。最近の証拠は、mTORC1の阻害が寿命延長に関連した効果に起因する一方でmTORC2の阻害は長寿から切り離されかつ損なわれたインスリン感受性、グルコースホメオスタシス、および脂質調節異常などのラパマイシンの有害効果のいくつかに起因することを明らかにしてきた。
本明細書に記述される化合物は、固有のラパマイシン類似体(ラパログ)のライブラリーを合成し、そのライブラリーをPC3細胞内でスクリーニングして、様々な程度のmTORC1選択的阻害作用を示す(ラパマイシンと比較して)ラパログを同定することによって、得られた。これらのラパログのサブセットを選択し、それらのmTORC1およびmTORC2阻害作用の用量応答性を、mTORC1を阻害する化合物を同定し、mTORC2の最小限の阻害を示すために、試験した。
ある特定の態様では、本開示は、ラパマイシンに対してC16およびC40位の1つまたは両方で修飾され得るラパマイシン類似体を提供する。ラパマイシン類似体は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有していてもよい。
ラパマイシン類似体は、式I:
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され得、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され得、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり得、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され得、
各pは、1または2から選択され得、
nは、1~4から選択され得、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され得、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され得、
zは、0、1、2、3、4、または5であり得、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され得、
Tは、SまたはOであり得、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され得、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され得、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環およびハロアルキルから選択され得る)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表され得る。
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され得、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され得、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され得、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され得、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され得、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり得、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され得、
各pは、1または2から選択され得、
nは、1~4から選択され得、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され得、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され得、
zは、0、1、2、3、4、または5であり得、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され得、
Tは、SまたはOであり得、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され得、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され得、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得るC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環およびハロアルキルから選択され得る)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表され得る。
本開示の化合物は、式II:
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.5またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関して5.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、疾患を処置する方法であって、ラパマイシン類似体または本明細書に記述される化合物を、それを必要とする対象に長期投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、慢性疾患から選択される疾患を処置する方法を提供する。慢性疾患は、mTORC1が過剰活性化されている疾患から選択され得る。慢性疾患は、その慢性疾患がmTROC1阻害剤から利益を得ると考えられる、疾患から選択され得る。ある特定の実施形態では、慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、mTORオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害または高齢者の低下した免疫活性を含むmTORC1の活性の過剰活性をもたらす年齢の疾患から選択され得る。慢性疾患は、mTORオパチー、例えば、結節性硬化症であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、化合物がラパマイシン類似体であってもよい、疾患を処置する方法を提供する。
参照による組込み
参照による組込み
本明細書で述べる全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが特にかつ個々に参照により組み込まれることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込む。参照により組み込まれる刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含有される開示と矛盾する範囲で、本明細書は、任意のそのような矛盾する論文に取って代わるおよび/または優先するものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式II:
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)の構造により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R11が、
のいずれでもない、項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
式(II-A)の化合物が、式(II-A):
により表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目4)
R12が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から3に記載の化合物または塩。
(項目5)
R12が、C1~C6アルコキシ基である、項目4に記載の化合物または塩。
(項目6)
R12が、-OCH3である、項目5に記載の化合物または塩。
(項目7)
R13が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目8)
R13が、C1~C6アルコキシ基である、項目7に記載の化合物または塩。
(項目9)
R13が、-OCH3である、項目8に記載の化合物または塩。
(項目10)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R11のQ1が、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41が、水素、および必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシにより置換されたC1~C3アルキル基から選択される、項目10に記載の化合物または塩。
(項目12)
Q1が、-O-、-OC(=O)NH-、および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目11に記載の化合物または塩。
(項目13)
Q1が、-OC(=O)NH-および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目12に記載の化合物または塩。
(項目14)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目15)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目14に記載の化合物または塩。
(項目16)
R30、R31、R32、およびR33の1つがヒドロキシであり、R30、R31、R32、およびR33の残りがそれぞれ水素である、項目15に記載の化合物または塩。
(項目17)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目18)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目19)
Q1が-O-である場合、Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目20)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員複素環から選択され、フェニルおよび5または6員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目18に記載の化合物または塩。
(項目21)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員飽和複素環から選択され、フェニルおよび5または6員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシおよびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目20に記載の化合物または塩。
(項目22)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目21に記載の化合物または塩。
(項目23)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目22に記載の化合物または塩。
(項目24)
Q2が、必要に応じて置換された5~7員複素環および-OR34から選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目25)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目24に記載の化合物または塩。
(項目26)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される、項目25に記載の化合物または塩。
(項目27)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目28)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目29)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目30)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目31)
R14が、
および-O-(CH2)0~1Tから選択される、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目32)
R14が、
から選択される、項目31に記載の化合物または塩。
(項目33)
R14のQ3が-O-である、項目32に記載の化合物または塩。
(項目34)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目35)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目34に記載の化合物または塩。
(項目36)
R35、R36、R37、およびR38の1つまたは2つが、ヒドロキシおよびメチルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の残りがそれぞれ水素である、項目35に記載の化合物または塩。
(項目37)
Q4が、必要に応じて置換されたフェニルおよび-OR42から選択され、フェニル上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目38)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目37に記載の化合物または塩。
(項目39)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C2アルキルから選択される、項目38に記載の化合物または塩。
(項目40)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される、項目39に記載の化合物または塩。
(項目41)
R14が、
から選択される、項目32に記載の化合物または塩。
(項目42)
R14が、
から選択される、項目41に記載の化合物または塩。
(項目43)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物または塩。
(項目44)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物または塩が、表2、表3、または表4の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目46)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目47)
前記化合物が、化合物1から24、26、および29、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目48)
前記化合物が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目49)
前記化合物が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目50)
ラパマイシンのC16およびC40位の1つまたは両方で修飾されたラパマイシン類似体であって、ラパマイシン誘導体が、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する、ラパマイシン類似体。
(項目51)
式I:
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目50に記載のラパマイシン類似体。
(項目52)
R1が、-OH、
のいずれでもない、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目53)
R1が、
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目54)
R22が、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである、項目51から53のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目55)
R22が、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであり、
R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目51から54のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目56)
R22が、-N(R30)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目57)
R1の置換基が、
から選択される、項目56に記載のラパマイシン類似体。
(項目58)
R22が、-(O-CH2-(CH2)p)n-Wおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目59)
R1が、
から選択される、項目58に記載のラパマイシン類似体。
(項目60)
R22が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目61)
R1が、
から選択される、項目60に記載のラパマイシン類似体。
(項目62)
R22が、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目63)
前記3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目62に記載のラパマイシン類似体。
(項目64)
前記3から6員複素環が、C1~6アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目63に記載のラパマイシン類似体。
(項目65)
R1が、
から選択される、項目64に記載のラパマイシン類似体。
(項目66)
R22が-Si(R24)3であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目3に記載のラパマイシン類似体。
(項目67)
R1が、
から選択される、項目16に記載のラパマイシン類似体。
(項目68)
R22が、-P(=O)(R24)2であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目53に記載のラパマイシン類似体。
(項目69)
R1が、
から選択される、項目68に記載のラパマイシン類似体。
(項目70)
R1が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目71)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目72)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、4から6員ヘテロアリールである、項目70または71に記載のラパマイシン類似体。
(項目73)
R1が、
から選択される、項目72に記載のラパマイシン類似体。
(項目74)
R1が、
である、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目75)
のR20が、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択される、項目74に記載のラパマイシン類似体。
(項目76)
のR21が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目77)
R21のC1~10アルキルが、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目76に記載のラパマイシン類似体。
(項目78)
R1が、
から選択される、項目77に記載のラパマイシン類似体。
(項目79)
R21が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目80)
3から7員複素環が、-OR30および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目79に記載のラパマイシン類似体。
(項目81)
R1が、
から選択される、項目80に記載のラパマイシン類似体。
(項目82)
R1が
である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目83)
R23が、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目84)
C1~C6アルキルが、-OR30、-N(R30)2、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目83に記載のラパマイシン類似体。
(項目85)
R1が、
から選択される、項目84に記載のラパマイシン類似体。
(項目86)
R23が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目87)
3から7員複素環が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目86に記載のラパマイシン類似体。
(項目88)
R1が、
から選択される、項目87に記載のラパマイシン類似体。
(項目89)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目90)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目91)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目92)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目93)
R4が、
であり、zが、0、1、2、3、4、または5である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目94)
R4が、
であり、zが、1、2、3、4、または5である、項目93に記載のラパマイシン類似体。
(項目95)
R4が、
であり、zが、2、3、または4である、項目94に記載のラパマイシン類似体。
(項目96)
各R’およびR’’が、独立して、水素、-OR31、および1つまたは複数の-OR31で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択される、項目93から95のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目97)
R’およびR’’がそれぞれ水素である、項目96に記載のラパマイシン類似体。
(項目98)
R4のR25が、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目99)
R4のR25が、-OR31である、項目98に記載のラパマイシン類似体。
(項目100)
R25のR31が、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目99に記載のラパマイシン類似体。
(項目101)
R4が、
から選択される、項目100に記載のラパマイシン類似体。
(項目102)
R4のR25が、必要に応じて置換された3から6員複素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目103)
前記必要に応じて置換された3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記3から6員複素環が、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている、項目102に記載のラパマイシン類似体。
(項目104)
R4が、
から選択される、項目103に記載のラパマイシン類似体。
(項目105)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~10炭素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目106)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環である、項目105に記載のラパマイシン類似体。
(項目107)
R4が、
から選択される、項目106に記載のラパマイシン類似体。
(項目108)
R4が、
である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目109)
TがSである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目110)
R4が、
である、項目109に記載のラパマイシン類似体。
(項目111)
TがOである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目112)
R4が、
である、項目111に記載のラパマイシン類似体。
(項目113)
R4が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目114)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、S、N、およびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目113に記載のラパマイシン類似体。
(項目115)
R4が、
から選択される、項目114に記載のラパマイシン類似体。
(項目116)
R4が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目117)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目118)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目119)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目120)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目121)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目122)
R1が、
から選択され、R4が、
から選択される、項目121に記載のラパマイシン類似体、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目123)
R2が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から122のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目124)
R2が-OCH3である、項目123に記載のラパマイシン類似体。
(項目125)
R3が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から124のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目126)
R3が-OCH3である、項目125に記載のラパマイシン類似体。
(項目127)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目128)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目129)
項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体またはおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目130)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目131)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目132)
ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.5またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して5.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記投与するステップが、前記ラパマイシン類似体または前記化合物もしくはその塩を長期投与することを含む、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記長期投与が、前記ラパマイシン類似体またはその化合物もしくは塩を、毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回投与することを含む、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記長期投与が、60日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目133または134に記載の方法。
(項目136)
前記長期投与が、90日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目135に記載の方法。
(項目137)
前記長期投与が、180日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記疾患が、慢性疾患から選択される、項目130から137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記慢性疾患が、mTORC1が過剰に活性化される疾患、またはmTORC1の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記慢性疾患が、mTORC1の阻害から利益を受ける可能性がある、項目138に記載の方法。
(項目141)
前記慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、mTORオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害、mTORC1の過剰活性をもたらす年齢関連疾患、または高齢者の低下した免疫活性を含むmTORC1の活性の阻害から利益を得る年齢関連疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目142)
前記慢性疾患が、mTORオパチーである、項目141に記載の方法。
(項目143)
mTORオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはPTEN疾患である、項目138に記載の方法。
(項目144)
前記慢性疾患の症状が、癲癇型活性である、項目138に記載の方法。
(項目145)
前記慢性疾患が、脳内での、少なくとも1種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられる、項目138に記載の方法。
(項目146)
前記異常タンパク質が、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、TDP-43、およびBRCA1から選択される、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記疾患が、神経変性疾患または神経発達疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目148)
前記疾患が、リソソーム蓄積症、がん、クローン病、およびミトコンドリア損傷を誘発する疾患から選択される、項目129から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
表2、表3、または表4の化合物または塩の治療有効量を、疾患または慢性疾患を有する対象に投与するステップを含む、疾患を処置するか、または予防する方法。
(項目150)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記化合物または塩が、表3の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記化合物または塩が、表4の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記化合物または塩が、化合物1から24、26、および29から選択される、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記化合物または塩が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102から選択される、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記化合物または塩が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80から選択される、項目149に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式II:
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-OCH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)の構造により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R11が、
のいずれでもない、項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
式(II-A)の化合物が、式(II-A):
により表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目4)
R12が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から3に記載の化合物または塩。
(項目5)
R12が、C1~C6アルコキシ基である、項目4に記載の化合物または塩。
(項目6)
R12が、-OCH3である、項目5に記載の化合物または塩。
(項目7)
R13が、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目8)
R13が、C1~C6アルコキシ基である、項目7に記載の化合物または塩。
(項目9)
R13が、-OCH3である、項目8に記載の化合物または塩。
(項目10)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R11のQ1が、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41が、水素、および必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシにより置換されたC1~C3アルキル基から選択される、項目10に記載の化合物または塩。
(項目12)
Q1が、-O-、-OC(=O)NH-、および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目11に記載の化合物または塩。
(項目13)
Q1が、-OC(=O)NH-および-OC(=O)N(CH3)-から選択される、項目12に記載の化合物または塩。
(項目14)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目15)
R30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目14に記載の化合物または塩。
(項目16)
R30、R31、R32、およびR33の1つがヒドロキシであり、R30、R31、R32、およびR33の残りがそれぞれ水素である、項目15に記載の化合物または塩。
(項目17)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目18)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目19)
Q1が-O-である場合、Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目20)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員複素環から選択され、フェニルおよび5または6員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目18に記載の化合物または塩。
(項目21)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員飽和複素環から選択され、フェニルおよび5または6員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシおよびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目20に記載の化合物または塩。
(項目22)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目21に記載の化合物または塩。
(項目23)
Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目22に記載の化合物または塩。
(項目24)
Q2が、必要に応じて置換された5~7員複素環および-OR34から選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目25)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目24に記載の化合物または塩。
(項目26)
Q2が-OR34から選択され、R34が、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される、項目25に記載の化合物または塩。
(項目27)
R11が、
から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目28)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目29)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目30)
R11が、
から選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目31)
R14が、
および-O-(CH2)0~1Tから選択される、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目32)
R14が、
から選択される、項目31に記載の化合物または塩。
(項目33)
R14のQ3が-O-である、項目32に記載の化合物または塩。
(項目34)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目35)
R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される、項目34に記載の化合物または塩。
(項目36)
R35、R36、R37、およびR38の1つまたは2つが、ヒドロキシおよびメチルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の残りがそれぞれ水素である、項目35に記載の化合物または塩。
(項目37)
Q4が、必要に応じて置換されたフェニルおよび-OR42から選択され、フェニル上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目38)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される、項目37に記載の化合物または塩。
(項目39)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素および必要に応じて置換されたC1~C2アルキルから選択される、項目38に記載の化合物または塩。
(項目40)
Q4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42が、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される、項目39に記載の化合物または塩。
(項目41)
R14が、
から選択される、項目32に記載の化合物または塩。
(項目42)
R14が、
から選択される、項目41に記載の化合物または塩。
(項目43)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物または塩。
(項目44)
R11が、
である、項目1から42に記載の化合物。
(項目45)
前記化合物または塩が、表2、表3、または表4の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目46)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目1に記載の化合物または塩。
(項目47)
前記化合物が、化合物1から24、26、および29、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目48)
前記化合物が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目49)
前記化合物が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80、またはそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目50)
ラパマイシンのC16およびC40位の1つまたは両方で修飾されたラパマイシン類似体であって、ラパマイシン誘導体が、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する、ラパマイシン類似体。
(項目51)
式I:
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R1の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R4の前記必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目50に記載のラパマイシン類似体。
(項目52)
R1が、-OH、
のいずれでもない、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目53)
R1が、
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目54)
R22が、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである、項目51から53のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目55)
R22が、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであり、
R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目51から54のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目56)
R22が、-N(R30)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目57)
R1の置換基が、
から選択される、項目56に記載のラパマイシン類似体。
(項目58)
R22が、-(O-CH2-(CH2)p)n-Wおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目59)
R1が、
から選択される、項目58に記載のラパマイシン類似体。
(項目60)
R22が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目61)
R1が、
から選択される、項目60に記載のラパマイシン類似体。
(項目62)
R22が、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルである、項目55に記載のラパマイシン類似体。
(項目63)
前記3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目62に記載のラパマイシン類似体。
(項目64)
前記3から6員複素環が、C1~6アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目63に記載のラパマイシン類似体。
(項目65)
R1が、
から選択される、項目64に記載のラパマイシン類似体。
(項目66)
R22が-Si(R24)3であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目3に記載のラパマイシン類似体。
(項目67)
R1が、
から選択される、項目16に記載のラパマイシン類似体。
(項目68)
R22が、-P(=O)(R24)2であり、R24が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目53に記載のラパマイシン類似体。
(項目69)
R1が、
から選択される、項目68に記載のラパマイシン類似体。
(項目70)
R1が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目71)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目72)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、4から6員ヘテロアリールである、項目70または71に記載のラパマイシン類似体。
(項目73)
R1が、
から選択される、項目72に記載のラパマイシン類似体。
(項目74)
R1が、
である、項目51に記載のラパマイシン類似体。
(項目75)
のR20が、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択される、項目74に記載のラパマイシン類似体。
(項目76)
のR21が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目77)
R21のC1~10アルキルが、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目76に記載のラパマイシン類似体。
(項目78)
R1が、
から選択される、項目77に記載のラパマイシン類似体。
(項目79)
R21が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目74または75に記載のラパマイシン類似体。
(項目80)
3から7員複素環が、-OR30および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される、項目79に記載のラパマイシン類似体。
(項目81)
R1が、
から選択される、項目80に記載のラパマイシン類似体。
(項目82)
R1が
である、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目83)
R23が、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目84)
C1~C6アルキルが、-OR30、-N(R30)2、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目83に記載のラパマイシン類似体。
(項目85)
R1が、
から選択される、項目84に記載のラパマイシン類似体。
(項目86)
R23が、必要に応じて置換された3から7員複素環である、項目82に記載のラパマイシン類似体。
(項目87)
3から7員複素環が、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、項目86に記載のラパマイシン類似体。
(項目88)
R1が、
から選択される、項目87に記載のラパマイシン類似体。
(項目89)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目90)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目91)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目92)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目93)
R4が、
であり、zが、0、1、2、3、4、または5である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目94)
R4が、
であり、zが、1、2、3、4、または5である、項目93に記載のラパマイシン類似体。
(項目95)
R4が、
であり、zが、2、3、または4である、項目94に記載のラパマイシン類似体。
(項目96)
各R’およびR’’が、独立して、水素、-OR31、および1つまたは複数の-OR31で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択される、項目93から95のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目97)
R’およびR’’がそれぞれ水素である、項目96に記載のラパマイシン類似体。
(項目98)
R4のR25が、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目99)
R4のR25が、-OR31である、項目98に記載のラパマイシン類似体。
(項目100)
R25のR31が、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される、項目99に記載のラパマイシン類似体。
(項目101)
R4が、
から選択される、項目100に記載のラパマイシン類似体。
(項目102)
R4のR25が、必要に応じて置換された3から6員複素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目103)
前記必要に応じて置換された3から6員複素環が、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記3から6員複素環が、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている、項目102に記載のラパマイシン類似体。
(項目104)
R4が、
から選択される、項目103に記載のラパマイシン類似体。
(項目105)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~10炭素環である、項目93から97のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目106)
R4のR25が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環である、項目105に記載のラパマイシン類似体。
(項目107)
R4が、
から選択される、項目106に記載のラパマイシン類似体。
(項目108)
R4が、
である、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目109)
TがSである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目110)
R4が、
である、項目109に記載のラパマイシン類似体。
(項目111)
TがOである、項目108に記載のラパマイシン類似体。
(項目112)
R4が、
である、項目111に記載のラパマイシン類似体。
(項目113)
R4が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目51から92のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目114)
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、S、N、およびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、項目113に記載のラパマイシン類似体。
(項目115)
R4が、
から選択される、項目114に記載のラパマイシン類似体。
(項目116)
R4が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目117)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目118)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目119)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目120)
R4が、
から選択される、項目116に記載のラパマイシン類似体。
(項目121)
R1が、
から選択される、項目51または52に記載のラパマイシン類似体。
(項目122)
R1が、
から選択され、R4が、
から選択される、項目121に記載のラパマイシン類似体、項目70に記載のラパマイシン類似体。
(項目123)
R2が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から122のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目124)
R2が-OCH3である、項目123に記載のラパマイシン類似体。
(項目125)
R3が、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である、項目51から124のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目126)
R3が-OCH3である、項目125に記載のラパマイシン類似体。
(項目127)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目128)
R1が、
である、項目51から126のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体。
(項目129)
項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体またはおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目130)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、項目1から49のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または項目50から128のいずれか一項に記載のラパマイシン類似体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目131)
疾患を処置するか、または予防する方法であって、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
(項目132)
ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.5またはそれよりも大きいpIC50を有し、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関して5.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記投与するステップが、前記ラパマイシン類似体または前記化合物もしくはその塩を長期投与することを含む、項目130から132のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記長期投与が、前記ラパマイシン類似体またはその化合物もしくは塩を、毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回投与することを含む、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記長期投与が、60日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目133または134に記載の方法。
(項目136)
前記長期投与が、90日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目135に記載の方法。
(項目137)
前記長期投与が、180日またはそれよりも長い期間にわたる投与を含む、項目136に記載の方法。
(項目138)
前記疾患が、慢性疾患から選択される、項目130から137のいずれか一項に記載の方法。
(項目139)
前記慢性疾患が、mTORC1が過剰に活性化される疾患、またはmTORC1の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記慢性疾患が、mTORC1の阻害から利益を受ける可能性がある、項目138に記載の方法。
(項目141)
前記慢性疾患が、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、mTORオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害、mTORC1の過剰活性をもたらす年齢関連疾患、または高齢者の低下した免疫活性を含むmTORC1の活性の阻害から利益を得る年齢関連疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目142)
前記慢性疾患が、mTORオパチーである、項目141に記載の方法。
(項目143)
mTORオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはPTEN疾患である、項目138に記載の方法。
(項目144)
前記慢性疾患の症状が、癲癇型活性である、項目138に記載の方法。
(項目145)
前記慢性疾患が、脳内での、少なくとも1種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられる、項目138に記載の方法。
(項目146)
前記異常タンパク質が、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、TDP-43、およびBRCA1から選択される、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記疾患が、神経変性疾患または神経発達疾患から選択される、項目138に記載の方法。
(項目148)
前記疾患が、リソソーム蓄積症、がん、クローン病、およびミトコンドリア損傷を誘発する疾患から選択される、項目129から138のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
表2、表3、または表4の化合物または塩の治療有効量を、疾患または慢性疾患を有する対象に投与するステップを含む、疾患を処置するか、または予防する方法。
(項目150)
前記化合物または塩が、表2の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記化合物または塩が、表3の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目152)
前記化合物または塩が、表4の化合物である、項目149に記載の方法。
(項目153)
前記化合物または塩が、化合物1から24、26、および29から選択される、項目149に記載の方法。
(項目154)
前記化合物または塩が、化合物25、30、31から33、35、36、39から45、47、48、50から52、54から60、62から63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94、および102から選択される、項目149に記載の方法。
(項目155)
前記化合物または塩が、化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78、および80から選択される、項目149に記載の方法。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示しかつ記述してきたが、そのような実施形態は単なる例として提供されることが当業者に明らかにされよう。数多くの変形、変更、および置換を、本発明から逸脱することなく、当業者ならここで思い浮かべるであろう。本明細書に記述される本発明の実施形態の様々な代替例が、本発明の実施に際して用いられ得ることが理解されるべきである。下記の特許請求の範囲は本発明の範囲を定め、それによってこれらの請求項およびそれらの均等物の範囲内の方法ならびに構造が包含されることが、意図される。
定義
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」、および「the」は、他に文脈が明示しない限り、複数の指示対象を含む。
「塩」または「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導された塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成することができる。そこから塩を誘導することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同様のものが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。そこから塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、および同様のものが含まれる。そこから塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第1級、第2級、および第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、および同様のものが含まれ、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基性付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
薬学的に許容される塩は、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、in vivoで形成され得る任意の塩も指す。塩は、1つまたは複数のイオン形態の化合物、例えば1種または複数の対応する対イオンに関連付けられた共役酸または塩基を含む。塩は、1つまたは複数の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、1つまたは複数のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または両方(例えば、双性イオン)から形成することができるか、またはこれらを組み込むことができる。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な形態にある」という用語は、化合物が、発酵プロセスで、特に本明細書に記述されるスターターの酸を、rapK遺伝子またはその相同体を除去または不活化させるように遺伝子改変されているラパマイシン生成株に供給することを含む発酵プロセスで生成されたときに、他の化合物(特に、ポリケチドまたは他のラパマイシン類似体)を実質的に含まない形態で提供されることを意味する。例えば化合物の純度は、それが提示される形態のポリケチド含量に関して、少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%、または少なくとも99%である。したがって、医薬製品として製剤化される前および後の両方で、様々な実施形態では本明細書に記述される化合物は、組成物または生成物のポリケチド含量の少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも98%、または少なくとも99%を適切に示す。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、化合物の2種またはそれよりも多くのエナンチオマーを含んでいてもよく、単一のエナンチオマーは、全ての立体異性体の総重量の少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%、またはそれよりも多くを占める。実質的に純粋なエナンチオマーを生成する方法は、当業者に周知である。例えば、単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分解剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分解によって得られてもよい(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962), by E. L. Eliel, McGraw Hill;
Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302)。キラル化合物のラセミ混合物は:(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)キラル条件下での直接的な、実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法によって、分離または単離することができる。エナンチオマーを分離するための別の手法は、サービスごとの支払いによる、Diacelキラルカラムを使用し、Chiral Technologiesによって行われるような有機移動相を使用した溶出(www.chiraltech.com)である。
Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302)。キラル化合物のラセミ混合物は:(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)キラル条件下での直接的な、実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の分離を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法によって、分離または単離することができる。エナンチオマーを分離するための別の手法は、サービスごとの支払いによる、Diacelキラルカラムを使用し、Chiral Technologiesによって行われるような有機移動相を使用した溶出(www.chiraltech.com)である。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内に配置構成される様式のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、1対の立体異性体である。1対のエナンチオマーの1:1混合物が、「ラセミ」混合物である。「(±)」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」は、少なくとも2個の非対称原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-Prelog R-S系に従い指定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSのいずれかにより指定することができる。その絶対配置が未知である、分解された化合物は、それらがナトリウムD線の波長にある平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて、(+)または(-)と示すことができる。本明細書に記述されるある特定の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることができ、それらの不斉中心は、絶対立体化学の観点から(R)-または(S)-と定めることができる。本発明の化学実体、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、および中間体混合物を含む、そのような可能性ある立体異性体の全てを含むことを意味する。光学的に活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技法を使用して分解することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析法を含むがこれらに限定されない任意の適切な方法を介して分析することができ、他の異性体に対する1つの立体異性体の優占度を決定することができる。
立体化学が指定されないとき、本明細書に記述されるある特定の分子は、異性体、例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物を含むエナンチオマーおよびジアステレオマー、エナンチオマーの混合物など、ならびにそれらの他の混合物を、通常の実験によって当業者が作製できる程度まで含む。ある特定の実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、即ち光学的に活性な形態は、非対称合成によってまたはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分解によって、得ることができる。ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分解は、可能な場合、例えば分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、実現することができる。さらに、2種のうちの一方が豊富な2種のエナンチオマーの混合物は、再結晶および/または研和によって、さらに光学的に豊富な形態の主要なエナンチオマーが提供されるように、精製することができる。
アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と併せて使用される場合の「Cx~y」という用語は、鎖中にxからy個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「C1~6アルキル」という用語は、1から6個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む飽和炭化水素基を指す。-Cx~yアルキレン-という用語は、アルキレン鎖中にxからy個の炭素を持つ置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、-C1~6アルキレン-は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択され得る。
「Cx~yアルケニル」および「Cx~yアルキニル」という用語は、上述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似しているが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含有する、不飽和脂肪族基を指す。-Cx~yアルケニレンという用語は、アルケニレン鎖中にxからy個の炭素を持つ置換または非置換アルケニレン鎖を指す。例えば、-C2~6アルケニレン-は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、およびヘキセニレンから選択されてもよい。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖中に1つの二重結合または複数の二重結合を有していてもよい。-Cx~yアルキニレンという用語は、アルキニレン鎖中にxからy個の炭素を持つ置換または非置換アルキニレン鎖を指す。例えば、-C2~6アルキニレン-は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンから選択されてもよい。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖中に1つの三重結合または複数の三重結合を有していてもよい。
「アルキレン」は、不飽和を含有しない、好ましくは1から12個の炭素原子を有する炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の2価炭化水素鎖、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、および同様のものを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りとのおよびラジカル基とのアルキレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルキレンは、1から5個の炭素原子を含む(即ち、C1~C5アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1から4個の炭素原子を含む(即ち、C1~C4アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1から3個の炭素原子を含む(即ち、C1~C3アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1から2個の炭素原子を含む(即ち、C1~C2アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、1個の炭素原子を含む(即ち、C1アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、5から8個の炭素原子を含む(即ち、C5~C8アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、2から5個の炭素原子を含む(即ち、C2~C5アルキレン)。他の実施形態では、アルキレンは、3から5個の炭素原子を含む(即ち、C3~C5アルキレン)。アルキレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの1つまたは複数の置換基により、必要に応じて置換されてもよい。
「アルケニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、好ましくは2から12個の炭素原子を有する炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の2価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りおよびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルケニレンは、2から5個の炭素原子を含む(即ち、C2~C5アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2から4個の炭素原子を含む(即ち、C2~C4アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2から3個の炭素原子を含む(即ち、C2~C3アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、2個の炭素原子を含む(即ち、C2アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、5から8個の炭素原子を含む(即ち、C5~C8アルケニレン)。他の実施形態では、アルケニレンは、3から5個の炭素原子を含む(即ち、C3~C5アルケニレン)。アルケニレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの、1つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。
「アルキニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、好ましくは2から12個の炭素原子を有する、炭素および水素のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖の2価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通してラジカル基に結合される。分子の残りおよびラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、それぞれ末端炭素を経る。他の実施形態では、アルキニレンは、2から5個の炭素原子を含む(即ち、C2~C5アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2から4個の炭素原子を含む(即ち、C2~C4アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2から3個の炭素原子を含む(即ち、C2~C3アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、2個の炭素原子を含む(即ち、C2アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、5から8個の炭素原子を含む(即ち、C5~C8アルキニレン)。他の実施形態では、アルキニレンは、3から5個の炭素原子を含む(即ち、C3~C5アルキニレン)。アルキニレン鎖は、本明細書に記述されるような置換基などの、1つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である飽和、不飽和、または芳香環を指す。炭素環は、3から10員単環式環、6から12員二環式環、および6から12員架橋環を含んでいてもよい。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択されてもよい。一部の実施形態では、炭素環がアリールである。一部の実施形態では、炭素環がシクロアルキルである。一部の実施形態では、炭素環がシクロアルケニルである。例示的な実施形態では、芳香環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合されてもよい。飽和、不飽和、および芳香族二環式環の任意の組合せは、原子価が許す限り、炭素環の定義に含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが含まれる。炭素環は、本明細書に記述されるような置換基など、1個または複数の置換基によって、必要に応じて置換されてもよい。二環式炭素環は、縮合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、1個または複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和、または芳香環を指す。例示的なヘテロ原子には、N、O、Si、P、B、およびS原子が含まれる。複素環は、3から10員単環式環、6から12員二環式環、および6から12員架橋環を含む。二環式複素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香環から選択され得る。複素環は、原子価が許す限り、複素環の炭素または窒素原子などの複素環の任意の原子を通して分子の残りに結合され得る。一部の実施形態では、複素環がヘテロアリールである。一部の実施形態では、複素環がヘテロシクロアルキルである。例示的な実施形態では、複素環、例えばピリジルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合されてもよい。例示的な複素環には、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、インダゾリル、インドリル、およびキノリニルが含まれる。複素環は、本明細書に記述されるような置換基などの、1つまたは複数の置換基によって必要に応じて置換されてもよい。二環式複素環は、縮合、架橋、またはスピロ環系であってもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、その環構造が少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1から4個のヘテロ原子、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む、芳香族単環構造、好ましくは5から7員環、より好ましくは5から6員環を含む。「ヘテロアリール」という用語は、2個またはそれよりも多くの炭素が2個の隣接する環に共通である2個またはそれよりも多くの環を有する多環式環系であって、環の少なくとも1つが複素芳香族であり、例えば他の環が芳香族もしくは非芳香族炭素環または複素環系であってもよい多環式環系を含む。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン、ならびに同様のものを含む。
「置換された」という用語は、1個または複数の炭素または置換可能なヘテロ原子上で水素を置き換える置換基、例えば化合物のNHまたはNH2を有する部分を指す。「置換」または「~で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の可能な原子価に従うこと、ならびに置換が安定な化合物、即ち再配置、環化、排除などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含んでいることが理解されよう。ある特定の実施形態では、置換されたとは、単一炭素上の2個の水素原子をオキソ、イミノ、またはチオキソキ基で置換するなど、同じ炭素原子上の2個の水素原子を置き換える置換基を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐状および非分岐状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物の1種または複数および同じまたは異なることができる。
一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記述される任意の置換基、例えば:ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジノ(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2である)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である);ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル(そのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2である)、および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)で必要に応じて置換されてもよい)(各Raは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各Raは、原子価が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、イミノ(=N-H)、オキシモ(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tRa(式中、tは1または2である)、-Rb-S(O)tORa(式中、tは1または2である)および-Rb-S(O)tN(Ra)2(式中、tは1または2である)で必要に応じて置換されてもよく;各Rbは、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐状アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から選択され、各Rcは、直鎖または分岐状アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である)を含んでいてもよい。置換基は、適切な場合にはそれ自体を置換できることが、当業者に理解されよう。
一般に、水素またはHなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、R基が水素またはHを含むと定義される場合、その基は重水素およびトリチウムも含む。したがって、同位体標識された化合物は、本発明の範囲内にある。本明細書に記述される化合物は、それらの天然同位体存在度を示してもよく、または原子の1つまたは複数は、同じ原子番号を有するが天然に主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体が、人工的に豊富であってもよい。本開示の化合物の全ての同位体変化は、放射性であってもそうでなくても、本開示の範囲内に包含される。例えば水素は、1H(プロチウム)、2H(重水素)、および3H(トリチウム)と示される、3種の天然に存在する同位体を有する。プロチウムは、本質的に最も豊富な水素の同位体である。重水素を豊富にすることにより、in vivo半減期および/もしくは曝露の増大などのある特定の治療上の利点を提供することができ、または薬物排除および代謝のin vivo経路を調査するための有用な化合物を提供することができる。同位体が濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の技法によって調製されてもよい。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与された」という文言は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与形態を意味し、限定するものではないが静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射および注入を含む。
「薬学的に許容される」という文言は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、健全な医学的判断の範囲内で人間および動物の組織に接触させて使用するのに適切な、妥当な利益/リスク比に見合うような、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すのに本明細書では用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という文言は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または包封材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合性がありかつ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には:(1)糖、例えばラクトース、グルコール、およびスクロース;(2)デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース;(4)粉末化トラガカント;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬用ワックス;(9)油、例えばピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油;(10)グリコール、例えばプロピレングリコール;(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去水;(17)等張性生理食塩水;(18)リンガー液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;および(21)医薬製剤に用いられる、他の無毒な適合性ある物質が含まれる。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、同義で使用されてもよく、ヒト、および非ヒト哺乳動物(例えば非ヒト霊長類、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ウシ、有蹄類、兎形目および同様のもの)を指す。様々な実施形態では、対象は、病院内で医師またはその他の保健従事者のケアの下にある、外来患者として、またはその他の臨床状況にある、ヒト(例えば、成人男性、成人女性、青年男性、青年女性、男児、女児)とすることができる。ある特定の実施形態では、対象は、医師またはその他の保健従事者のケアの下になくても、またはそれらの処方の下になくてもよい。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という文言は、本明細書に記述される化合物または塩で予防的にまたは治療的に処置されることになる病状に罹患したまたはそのリスクがある、以下に記述される対象を指す。
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、ペプチド核酸(PNA)、オリゴヌクレオチド(例えば、アプタマーおよびポリヌクレオチドを含む)、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、遊離アミノ酸形態にある分岐鎖アミノ酸またはその代謝物、または化学療法化合物が含まれる。様々な化合物は、例えば小分子およびオリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、ならびに合成有機化合物を、様々なコア構造に基づいて、合成することができる。さらに、様々な天然の供給源は、植物または動物抽出物および同様のものなど、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者なら、薬剤の構造的性質に関して制限はないことが、容易に理解することができる。
「投与する(administer)」、「投与された」、「投与する(administers)」、および「投与している(administering)」という用語は、静脈内、動脈内、口内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、または腹腔内の投与経路を含むがこれらに限定することのない、当技術分野で公知の経路を介して、対象に組成物を提供すると定義される。ある特定の実施形態では、組成物を投与する経口経路を使用することができる。「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に定義されるような疾患処置を含むがこれらに限定されることのない、意図される適用を有効にするのに十分な、本明細書に記述される化合物または塩の量を指す。治療有効量は、意図される適用(in vitroまたはin vivo)、または処置される対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与手法、および同様のものに応じて様々であってもよく、これらは当業者が容易に決定できるものである。用語は、標的細胞における特定の応答、例えば増殖の低減または標的タンパク質の活性の下方制御を誘発させることができる用量にも適用できる。特定の用量は、選択される特定の化合物、追随される投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが実施される物理的送達系に応じて様々にすることができる。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、治療上の利益および/または予防上の利益を含むがこれらに限定することのない、疾患、障害、または医学的状態に関して有益なまたは所望の結果を得るための、手法を指す。ある特定の実施形態では、処置または処置するは、本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを含む。治療上の利益は、処置がなされる根本的な障害の根絶または改善を含み得る。また、治療上の利益は、対象が依然として根本的な障害に罹患している可能性があるにも関わらず、根本的な障害に関連した生理学的症状の1つまたは複数の根絶または改善、例えば対象の改善を観察することによって実現されてもよい。ある特定の実施形態では、この疾患の診断がなされていない可能性があるとしても、予防的利益のために、組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある対象または疾患の生理学的症状の1つまたは複数を報告する対象に投与する。処置には、例えば、疾患または状態の1つまたは複数の症状の重症度の低減、遅延、または軽減を含めることができ、あるいは疾患、欠陥、障害、もしくは有害な状態、および同様のもの症状が患者によって経験される頻度を低減させることを含むことができる。処置は、本明細書では、あるレベルの処置または疾患もしくは状態の改善をもたらす方法を指すのに使用することができ、限定するものではないが状態全体の予防を含めたその目的に向かうある範囲の結果を企図することができる。
ある特定の実施形態では、疾患または障害に関する「予防する」または「予防している」という用語は、統計的試料において、未処置の対照試料に対する処置済み試料における障害または状態の出現を低減させ、あるいは未処置の対照試料に対して障害または状態の1つまたは複数の症状の発症を遅延させまたは重症度を低減させる、化合物を指してもよい。
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるとき、上述の治療上の利益および/または予防上の利益を包含する。予防的効果は、疾患または状態の出現の遅延または排除、疾患または状態の症状の発症の遅延または排除、疾患または状態の進行の低速化、停止、または反転、またはそれらの任意の組合せを含む。
生物学的に活性な薬剤に関して言及される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的なまたはインタラクトな相互作用を介して、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を優先的に低減させる、薬剤の能力を指す。
ラパマイシン類似体
ラパマイシン類似体
一部の態様において、本開示は、ラパマイシンに対して、ラパマイシンのC16およびC40位の1つまたは両方が修飾されるラパマイシン類似体を提供する。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1(mTORC1)に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体2(mTORC2)に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する。
ある特定の実施形態では、本開示は、mTORC2よりもmTORC1に選択的な化合物を提供する。本開示の化合物は、mTORC1選択的薬剤であってもよい。ある特定の実施形態では、本開示は、mTORC1に関するpIC50が8.0またはそれよりも大きく、mTORC2に関するpIC50が6.0またはそれよりも小さい化合物または塩などの、mTORC1選択的薬剤を提供する。化合物は、mTORC1に関して8.0またはそれよりも大きく、8.5またはそれよりも大きく、9.0またはそれよりも大きく、9.5またはそれよりも大きく、10.0またはそれよりも大きく、10.5またはそれよりも大きく、11.0またはそれよりも大きいpIC50を有していてもよく、mTORC2に関して6.0またはそれよりも少なく、5.5またはそれよりも少なく、5.0またはそれよりも少なく、4.5またはそれよりも少なく、4.0またはそれよりも小さいpIC50を有していてもよい。ある特定の実施形態では、mTORC1選択的薬剤は、mTORC1に関するpIC50が9.5またはそれよりも大きく、mTORC2に関するpIC50が5.5またはそれよりも小さい化合物または塩であってもよい。
ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約6.0、少なくとも約6.5、少なくとも約7.0、少なくとも約7.5、少なくとも約8.0、少なくとも約8.5、少なくとも約9.0、少なくとも約9.5、少なくとも約10.0、少なくとも約10.5、または少なくとも約11.0であってもよいmTORC1に関するpIC50と、約7.0もしくはそれよりも小さい、約6.5もしくはそれよりも小さい、約6.0もしくはそれよりも小さい、約5.5もしくはそれよりも小さい、約5.0もしくはそれよりも小さい、約4.5もしくはそれよりも小さい、または約4.0もしくはそれよりも小さいmTORC2に関するpIC50とを有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約6.0、少なくとも約6.5、少なくとも約7.0、少なくとも約7.5、少なくとも約8.0、少なくとも約8.5、少なくとも約9.0、少なくとも約9.5、少なくとも約10.0、少なくとも約10.5、または少なくとも約11.0であってもよいmTORC1に関するpIC50を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約6.0から11.0、6.0から10.0、6.0から9.0、6.0から8.0、7.0から11.0、7.0から10.0、または7.0から9.0の、mTORC1に関するpIC50を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約7.0もしくはそれよりも小さい、約6.5もしくはそれよりも小さい、約6.0もしくはそれよりも小さい、約5.5もしくはそれよりも小さい、約5.0もしくはそれよりも小さい、約4.5もしくはそれよりも小さい、または約4.0まもしくはそれよりも小さい、mTORC2に関するpIC50を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約4.0から7.0、約4.0から6.5、約4.0から6.0、約4.0から5.5、約4.0から5.0、約4.0から4.5、または約5.0から7.0の、mTORC2に関するpIC50を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、約6.0から11.0、約6.0から10.0、約6.0から9.0、約6.0から8.0、約6.0から7.0の、mTORC1に関するpIC50と、約4.0から7.0、約4.0から6.5、約4.0から6.0、または約4.0から5.5の、mTORC2に関するpIC50とを有する。
ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対してC16およびC40位の1つで修飾される。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対してC16およびC40位の両方で修飾される。ラパマイシンにおいて、C40位はヒドロキシ基で置換され、C16位はメトキシ基で置換される。ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体に関し、C16およびC40位の置換基の1つまたは両方は、別の置換基で置換される。
ある特定の実施形態では、本開示のラパマイシン類似体は、C40のヒドロキシ基を
および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される置換基で置き換え、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される。
および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される置換基で置き換え、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、ラパマイシンに対し、C40位および/またはC16位の追加の位置で修飾されてもよい。
ある特定の実施形態において、本開示のラパマイシン類似体は、ラパマイシンのC16メトキシ基を、
または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択された基で置き換え、ここで、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されてもよく;
zは、0、1、2、3、4、または5であり;
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され;
Tは、SまたはOであり;
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され;
R25上の置換基は独立して、出現するごとに:ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されているC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から、出現するごとに選択される。
または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択された基で置き換え、ここで、
必要に応じて置換されたヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1個または複数の置換基で置換されてもよく;
zは、0、1、2、3、4、または5であり;
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され;
Tは、SまたはOであり;
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され;
R25上の置換基は独立して、出現するごとに:ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1個または複数の置換基で必要に応じて置換されているC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から、出現するごとに選択される。
一部の態様では、ラパマイシン類似体は、式(I):
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
(式中:
R1は、ヒドロキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R3は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、
R4は、メトキシ、
、および必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、
R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、および必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択され、
R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルおよび必要に応じて置換された3から7員複素環から選択され、
R24は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであり、
R20、R21、R22、R23、R24上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルは;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルキル-R30、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC3~10炭素環および3から10員複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、1~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R30は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、3から12員複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されるC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択され、
zは、0、1、2、3、4、または5であり、
R’およびR’’は、独立して、水素、ハロゲン、-OR31、ならびにハロゲンおよび-OR31から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
Tは、SまたはOであり、
R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択され、
R25上の置換基は、独立して、出現するごとに、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、および-CN;そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C3~10炭素環、および3から10員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル;ならびに
そのそれぞれが、ハロゲン、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、=O、=S、=N(R31)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環
から選択され、
R31は、独立して、出現するごとに、水素、-Si(C1~C6アルキル)3;ならびにそのそれぞれが、ハロゲン、-OH、-OSi(C1~C6アルキル)3、-CN、-NO2、-NH2、=O、=S、C1~10アルキル、-C1~10ハロアルキル、-O-C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される)の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
一部の実施形態では、R1は
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、ハロゲン、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-SR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC2~10アルケニル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。
(式中、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、-Si(R24)3、および-P(=O)(R24)2から選択される)である。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、ハロゲン、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-SR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC2~10アルケニル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。一部の実施形態では、R22は、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-OR30、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであってもよく、R30は、水素、-Si(C1~C6アルキル)3、および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R22は、-(O-CH2-(CH2)p)n-Wおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択され得る1つまたは複数のC3~6炭素環で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、1つまたは複数の必要に応じて置換されたフェニルで置換された、C2~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R22は、フェニルで置換されたC2~C6アルキルであってもよい。
から選択され得る1つまたは複数のC3~6炭素環で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、1つまたは複数の必要に応じて置換されたフェニルで置換された、C2~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R22は、フェニルで置換されたC2~C6アルキルであってもよい。
一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、3から6員複素環は、C1~6アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換される。
一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであり、3から6員複素環が、NおよびOから独立して選択される少なくとも1、2、3、4、または5個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換されたC2~C6アルキルであり、3から6員複素環が、NおよびOから独立して選択される最大で5、4、3、2、または1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであり、3から6員複素環が、NおよびOから選択される1から5、1から4、1から3、1から2、2から5、2から4、2から3、3から5、3から4、または4から5個のヘテロ原子を含む。
一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであり、3から6員複素環が、必要に応じて置換されたC1~6アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルであり、3から6員複素環が、必要に応じて置換されたC1~3アルキルおよび-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得る。一部の実施形態では、R30は、水素、C1~10アルキル、C3~12炭素環、および3から12員複素環から選択される。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30が水素であってもよい。
一部の実施形態では、R22は、1つまたは複数のC1~6アルキルで置換された3から6員複素環で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、1つまたは複数のC1~3アルキルで置換された3から6員複素環で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R22の3から6員複素環は、1つまたは複数の-OR30で置換される。一部の実施形態では、R22の3から6員複素環は、1つの-OR30で置換される。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素であってもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R22の3から6員複素環は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される。一部の実施形態では、R22の3から6員複素環は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換され、C1~6アルキルは、-OR30およびC1~6アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30が水素であってもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R22は、-Si(R24)3(式中、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CNから選択される)である。一部の実施形態では、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、-N(R30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CNから選択されてもよい。一部の実施形態では、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R22が-P(=O)(R24)2(式中、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、ハロゲン、-OR30、-N(R30)2、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CNから選択される)である。一部の実施形態では、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、-N(R30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、および-CNから選択されてもよい。一部の実施形態では、R24は、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。R24は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択されてもよい。R24は、必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R1は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、窒素である少なくとも1、2、3、4、または5個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、窒素である最大で5、4、3、2、または1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、窒素である1から5、1から4、1から3、1から2、2から5、2から4、2から3、3から5、3から4、または4から5個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、4から6員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R1の必要に応じて置換されたヘテロアリールは:ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
一部の実施形態では、R4の必要に応じて置換されたヘテロアリールは:ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
一部の実施形態では、R1の必要に応じて置換されたヘテロアリールは、必要に応じて置換された5から7員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は:
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
一部の実施形態では、R4の必要に応じて置換されたヘテロアリールは、必要に応じて置換された5から7員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は:
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
から選択され、ヘテロアリールは、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
一部の実施形態では、R1は、
である。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C5アルキルから選択される。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C4アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20が水素である。一部の実施形態では、R20が、必要に応じて置換されたC1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R21が、必要に応じて置換されたC1~6アルキルである。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~3アルキルから選択されてもよい。
である。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C5アルキルから選択される。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C4アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20は、水素および必要に応じて置換されたC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R20が水素である。一部の実施形態では、R20が、必要に応じて置換されたC1~C3アルキルである。一部の実施形態では、R21が、必要に応じて置換されたC1~6アルキルである。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R21のC1~6アルキルは、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~3アルキルから選択されてもよい。
一部の実施形態では、R21は、-OR30から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素および必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R21は、-N(R30)2から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30のC1~10アルキルは、C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、および-OHで置換されてもよく、およびこれらから選択されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換された3から7員複素環である。一部の実施形態では、R21の3から7員複素環は、-OR30および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換される。一部の実施形態では、R30は、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素であってもよい。一部の実施形態では、R21の3から7員複素環は、-OHから選択される1つまたは複数で置換された、1つまたは複数のC1~10アルキルで置換される。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R1は、
である。一部の実施形態では、R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素であってもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素であってもよい。
である。一部の実施形態では、R23は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、=O、=S、=N(R30)、-CN、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、必要に応じて置換されたC1~10アルキル、必要に応じて置換されたC3~10炭素環、および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23は、-OR30で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC1~10アルキルである。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素であってもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素およびC1~10アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では-N(R30)2のR30は、水素であってもよい。
一部の実施形態では、R23は、必要に応じて置換されたC3~10炭素環および3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された、C1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、そのそれぞれが-OR30、-N(R30)2、およびC1~6アルキルで必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC3~6炭素環および3から6員複素環から選択される、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一部の実施形態では、-OR30のR30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、-N(R30)2のR30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つまたは複数の必要に応じて置換されたC3~6炭素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つまたは複数の必要に応じて置換されたC6アリールで置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つまたは複数の非置換C6アリールで置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つのフェニルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つまたは複数の3から6員複素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、3から6員複素環は、不飽和であってもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R23は、1つまたは複数の-OR30で必要に応じて置換された、C1~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R23は、1つまたは複数の-N(R30)2で必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R30は、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R1が
である。
である。
一部の実施形態では、R23は、1つまたは複数の必要に応じて置換されたC3~10炭素環で置換された、C1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つの必要に応じて置換されたC3~10炭素環で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキルは、1つの必要に応じて置換されたC3~6炭素環で置換されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換されたC3~6炭素環は、-OR30、-N(R30)2、およびC1~6アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R1が、
である。
である。
一部の実施形態では、R23は、1つまたは複数の3から10員複素環で置換された、C1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23は、1つまたは複数の3から6員複素環で置換された、C1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、-OR30、-N(R30)2、およびC1~6アルキルで置換されてもよい。R30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、3から6員複素環は、不飽和である。一部の実施形態では、R1が
である。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、-OR30、-N(R30)2、およびC1~6アルキルで置換されてもよい。R30は、水素およびC1~C6アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R23のC1~C6アルキル上で置換された3から6員複素環は、非置換であってもよい。ある特定の実施形態では、3から6員複素環は、不飽和である。一部の実施形態では、R1が
である。
一部の実施形態では、R23は、必要に応じて置換された3から7員複素環である。一部の実施形態では、3から7員複素環は、必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、N、S、およびOから独立して選択される少なくとも1、2、3、4、または5個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、N、S、およびOから独立して選択される少なくとも1、2、または3個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、3から7員複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、C1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R23の3から7員複素環は、C1~6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で、置換されてもよい。一部の実施形態では、R1は:
から選択される。
一部の実施形態では、zは、0、1、2、3、または4であってもよい。zは、0、1、2、または3であってもよい。zは、0、1、または2であってもよい。zは、0または1であってもよい。zは、0であってもよい。
一部の実施形態では、R’およびR’’のそれぞれは、独立して、水素、-OR31、および1つまたは複数の-OR31で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択される。一部の実施形態では、R’が水素である。一部の実施形態では、R’’が水素である。R’およびR’’は、それぞれ水素であってもよい。
一部の実施形態では、R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される。一部の実施形態では、R25が-OR31であってもよい。
一部の実施形態では、R31は、水素および必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択される。
一部の実施形態では、R25は、必要に応じて置換された3から8員複素環である。R25は、必要に応じて置換された3から7員複素環であってもよい。一部の実施形態では、R25は、必要に応じて置換された3から6員複素環であってもよい。一部の実施形態では、R23の必要に応じて置換された3から6員複素環は、S、N、およびOから選択される少なくとも3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、3から6員複素環は、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、R23の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含んでいてもよく、3から6員複素環は、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、R23の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、3から6員複素環は、C1~10アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、R23の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよく、3から6員複素環は、C1~6アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、必要に応じて置換された複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R25は、酸素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3から6員複素環であり、3から6員複素環は、C1~6アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、R25の3から6員複素環は、少なくとも1個のOを含んでいてもよく、3から6員複素環は、非置換である。
一部の実施形態では、R25は、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3から6員複素環であり、3から6員複素環は、C1~6アルキルで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、R4は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R25は、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、3から6員複素環であり、3から6員複素環は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一部の実施形態では、R25の3から6員複素環は、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含み、3から6員複素環は、必要に応じて置換されないヘテロアリールである。一部の実施形態では、R4は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R25は、窒素である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3から6員複素環であり、3から6員複素環は、飽和複素環である。一部の実施形態では、R4は:
から選択される。
から選択される。
一部の実施形態では、R’およびR’’は独立して、水素、および1個または複数の-OR31で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択される。一部の実施形態では、R31は、水素およびC1~3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R4は:
から選択される。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがSである。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがOである。一部の実施形態では、R4が:
である。
から選択される。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがSである。一部の実施形態では、R4が:
である。一部の実施形態では、TがOである。一部の実施形態では、R4が:
である。
一部の実施形態では、R4は、必要に応じて置換されたヘテリアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、S、N、およびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R4は、
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R4は、
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含み、例えばR4は、
から選択される。
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテリアリールは、NおよびOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R4は、
から選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されたヘテロアリールは、硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含み、例えばR4は、
から選択される。
一部の実施形態では、R1は:
から選択され;R4は:
(式中、zは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC3~10炭素環および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21は、C3~6アリールおよび3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21のC3~6アリールは、フェニルであってもよい。一部の実施形態では、R21の3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R22の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22の3から7員複素環は、1つまたは複数のC1~3アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R’およびR’’が水素である。一部の実施形態では、R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される。一部の実施形態では、R31は、水素、ならびに-OHおよび-O-C1~10アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。
から選択され;R4は:
(式中、zは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC1~C6アルキルである。一部の実施形態では、R21は、必要に応じて置換されたC3~10炭素環および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21は、C3~6アリールおよび3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C1~C6アルキルであってもよい。一部の実施形態では、R21のC3~6アリールは、フェニルであってもよい。一部の実施形態では、R21の3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22は、必要に応じて置換されたC2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から10員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R22は、-OR30および必要に応じて置換された3から6員複素環から選択される1つまたは複数の置換基で置換された、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R30は、水素およびC1~C3アルキルから選択されてもよい。一部の実施形態では、R22の必要に応じて置換された3から6員複素環は、NおよびOから選択される少なくとも2個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、R22の3から7員複素環は、1つまたは複数のC1~3アルキルで置換されてもよい。一部の実施形態では、R’およびR’’が水素である。一部の実施形態では、R25は、-OR31、必要に応じて置換された3から10員複素環、および必要に応じて置換されたC3~10炭素環から選択される。一部の実施形態では、R31は、水素、ならびに-OHおよび-O-C1~10アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~10アルキルから選択されてもよい。
一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。一部の実施形態では、R1が
であり、R4が
である。
一部の実施形態では、R2は、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である。一部の実施形態では、R2が-OCH3である。
一部の実施形態では、R3は、必要に応じて置換されたC1~C3アルコキシ基である。
一部の実施形態では、R3が-OCH3である。
一部の態様では、本開示の化合物は、式II:
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
(式中、
R11は、
および-OCH3から選択され、
R12は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R13は、水素、ヒドロキシ、および必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、前記C1~C6アルコキシ基上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、前記炭素環または前記複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され、
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
R30、R31、R35、およびR36は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R32、R33、R37、およびR38は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、
各R40は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され、
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、
各pは、1または2から選択され、
nは、2~4から選択され、
Wは、-OHおよび-CH3から選択され、
R11が、
である場合、R14は、
のいずれでもない)またはその薬学的に許容される塩の構造により表され得る。
一部の態様では、式(II)の化合物は、式(II-A):
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。ある特定の実施形態では、式(II-A)の化合物は、式(II-A1)または(II-A2):
によって表される。
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される。ある特定の実施形態では、式(II-A)の化合物は、式(II-A1)または(II-A2):
によって表される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、R12は、C1~C6アルコキシ基である。一部の実施形態では、R12がC1~C3アルコキシ基である。一部の実施形態では、R12がC1アルコキシ基である。一部の実施形態では、R12が-OCH3である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択される。一部の実施形態では、R13は、C1~C6アルコキシ基である。一部の実施形態では、R13がC1~C3アルコキシ基である。一部の実施形態では、R13がC1アルコキシ基である。一部の実施形態では、R13が-OCH3である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11は:
から選択される。一部の実施形態では、R11は:
(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、2、または3である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態ではR11の
のnは、0である。一部の実施形態では、R11の
のnは、1である。一部の実施形態では、R11の
のnは、2である。
から選択される。一部の実施形態では、R11は:
(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)から選択される。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、2、または3である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態では、R11の
のnは、0、1、または2である。一部の実施形態ではR11の
のnは、0である。一部の実施形態では、R11の
のnは、1である。一部の実施形態では、R11の
のnは、2である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q1が-O-である場合、Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員複素環から選択され、フェニルおよび5または6員複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q2が、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5または6員飽和複素環から選択され、フェニルおよび5または6員飽和複素環上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシおよびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾリジン、必要に応じて置換されたオキサゾリジン、および必要に応じて置換されたイソオキサゾリジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、Q2が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、および必要に応じて置換されたピペラジンから選択され、フェニル、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジン上の置換基が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-および-OC(=O)NR41-から選択される。一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41は、水素およびC1~C3アルキル基から選択され、これらの置換基は独立して、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、R41の必要に応じて置換されたC1~C3アルキル基の炭素環は、C3~6炭素環である。一部の実施形態では、C3~6炭素環が芳香族である。一部の実施形態では、R41の必要に応じて置換されたC1~C3アルキル基の複素環は、3から6員複素環である。一部の実施形態では、3から6員複素環が芳香族である。一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41は、水素およびC1~C3アルキル基から選択され、これらの置換基は独立して、出現するごとに、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される。一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41は、水素およびC1~C3アルキル基から選択される。一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-および-OC(=O)NR41-から選択され、R41は、水素およびC1アルキル基から選択される。一部の実施形態では、R11のQ1は-OC(=O)NR41-であり、R41は、水素およびC1~3アルキル基から選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-、-OC(=O)NH-、および-OC(=O)N(CH3)-から選択される。一部の実施形態では、R11のQ1は、-O-からである。一部の実施形態では、R11のQ1が-OC(=O)NH-である。一部の実施形態では、R11のQ1が-OC(=O)N(CH3)-である。一部の実施形態では、R11のQ1が-OC(=O)N(CH2CH3)-である。一部の実施形態では、R11のQ1が、-OC(=O)N(CH2CH2CH3)-である。一部の実施形態では、R11のQ1が、-OC(=O)N(CH2CH2CH2CH3)-である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびC1~C3アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される。一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33の1つが、ヒドロキシまたはメチルであり、R30、R31、R32、およびR33の残りが、それぞれ水素である。一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33の1つがヒドロキシであり、R30、R31、R32、およびR33の残りが、それぞれ水素である。一部の実施形態では、R11のR30、R31、R32、およびR33のそれぞれが水素である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2が、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された5~7員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および5~7員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5~7員複素環、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび5~7員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換された5~7員複素環、および-OR34から選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素およびC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換された炭素環または必要に応じて置換された複素環から選択される。一部の実施形態では、R11のQ2の炭素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R11のQ2の複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
から選択されてもよい。一部の実施形態では、R11のQ2の複素環は、そのいずれか1つが必要に応じて置換された:
から選択されてもよい。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換された炭素環である。一部の実施形態では、炭素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環である。一部の実施形態では、C3~6炭素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、C3~6炭素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つの置換基で置換される。一部の実施形態では、C3~6炭素環は、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つの置換基で置換される。一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換されたフェニルである。一部の実施形態では、R11のQ2のフェニル上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2のフェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1個の置換基で置換される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2は、必要に応じて置換された5~7員複素環である。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環上の置換基は独立して、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される1つの置換基で置換される。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから独立して選択される2個の置換基で置換される。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換される。一部の実施形態では、R11のQ2の5~7員複素環は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換される。ある場合には、出現するごとに、R11のQ2の5~7員複素環のC1~C6アルキルが独立して選択されるC1~C6アルキルは、出現するごとに、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、およびアルコキシから独立して選択される置換基で置換されてもよい。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2が-OR34である。一部の実施形態では、R11のQ2が-OR34であり、R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、-OR34のR34の必要に応じて置換された炭素環は、C3~6炭素環である。一部の実施形態では、-OR34のR34の必要に応じて置換された複素環は、3~7員複素環である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R11のQ2が-OR34であり、R34は、水素、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環から選択される。一部の実施形態では、-OR34のR34の炭素環は、C3~6炭素環である。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素およびC1~C6アルキルから選択される。一部の実施形態では、R11のQ2は-OR34から選択され、R34は、水素、メチル、エチル、およびプロピルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14が-O-(CH2)0~1Tである。一部の実施形態では、-O-(CH2)0~1TのTは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14のR35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびC1~C3アルキルから選択される。一部の実施形態では、R14のR35、R36、R37、およびR38のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシ、およびメチルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14のR35、R36、R37、およびR38の1または2個が、ヒドロキシおよびメチルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の残りがそれぞれ水素である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の3個以下が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルであり、その他が水素である。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の3個以下がヒドロキシである。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R35、R36、R37、およびR38のそれぞれが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下がヒドロキシである。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14のQ4が、必要に応じて置換されたフェニル、および-OR42から選択され、フェニル上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14のQ4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキルから選択される。
式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関する一部の実施形態では、R14のQ4が、フェニルおよび-OR42から選択され、R42は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、およびメトキシエチルから選択される。
ある特定の実施形態では、式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関し:
R11は、
、および-OCH3から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
および-O-(CH2)0~1Tから選択され;
Tは、必要に応じて置換された4~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、例えばTは、必要に応じて置換されたオキセタンおよび必要に応じて置換されたピランから選択され;
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1およびQ3はそれぞれ-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ2が-OR34であり;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
R34は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
R11は、
、および-OCH3から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
および-O-(CH2)0~1Tから選択され;
Tは、必要に応じて置換された4~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、例えばTは、必要に応じて置換されたオキセタンおよび必要に応じて置換されたピランから選択され;
Q1およびQ3は独立して、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1およびQ3はそれぞれ-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ2が-OR34であり;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
R34は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物に関し:
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-OC(=O)NR41-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~6員飽和複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~6員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-OC(=O)NR41-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~6員飽和複素環、-OR34、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~6員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
ある特定の実施形態では、式(II)、(II-A)、(II-A1)、または(II-A2)の化合物または塩に関し、
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-O-、-OC(=O)NR41-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-O-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~8員飽和複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~8員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
R11は、
から選択され;
R12は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R13は、必要に応じて置換されたC1~C6アルコキシ基から選択され、例えばR12はC1~C6アルコキシ基であり、好ましくはR12は-OCH3であり;
R14は、
、-O-(CH2)0~1T、および-O-CH(CH3)2から選択され;
Tは、必要に応じて置換された3~6員ヘテロシクロアルキルであり、置換基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q1は、-O-、-OC(=O)NR41-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ1は-O-であり;
Q3は、-O-、-OC(=O)NR41-、-S-、および-NR40-から選択され、好ましくはQ3が-O-であり;
Q2は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された3~8員飽和複素環、および-N(R39)2から選択され、フェニルおよび3~8員飽和複素環上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
Q4は、必要に応じて置換されたC3~6炭素環、必要に応じて置換された3~8員複素環、および-OR42から選択され、C3~6炭素環および3~8員複素環上の置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはQ4が-OR42であり;
R30、R31、R35、およびR36は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、好ましくはR30、R31、R35、およびR36のそれぞれが水素であり;
R32、R33、R37、およびR38のそれぞれは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC1~C6アルキル、アルコキシ、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され、R35、R36、R37、およびR38の2個以下はヒドロキシであり、例えば好ましくは、R32、R33、R37、およびR38のそれぞれが水素であり;
各R34は、水素、必要に応じて置換されたC1~C6アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C6アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C6アルコキシ、炭素環、および複素環から選択され、好ましくはR34は、水素またはCH3であり;
各R39は、水素、C1~C6アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシC1~C6アルキルから選択され;
各R40は、水素、および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R41は、水素および必要に応じて置換されたC1~C6アルキル基から選択され、置換基は、独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C2~C6アルコキシ基、炭素環、および複素環から選択され;
各R42は、水素、必要に応じて置換されたC1~C2アルキル、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択され、C1~C2アルキル、炭素環、および複素環上の置換基は独立して、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~C2アルコキシ、炭素環、および複素環から選択される。
炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を有する化学実体は、ZまたはE形(またはcisもしくはtrans形)で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、様々な互変異性型で存在し得る。他に指定されな限り、本明細書に記述される化合物は、全てのZ-、E-、および互変異性型も同様に含むものとする。
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能である分子を指す。本明細書に提示される化合物は、ある特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性体化が可能である状況では、互変異性体の化学平衡が存在することになる。互変異生体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例には:
が含まれる。
が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態において、異なる濃縮同位体、例えば2H、3H、11C、13C、および/または14Cの含量が豊富である同位体で使用される。ある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも1つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載される手順によって作製することができる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されるように、重水素化は、代謝安定性および/または有効性を改善することができ、したがって薬物の作用の持続時間を増大させる。
他に指示しない限り、本明細書に記述される化合物は、1種または複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含む。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置き換えられたこと、または炭素が13Cまたは14Cに富む炭素により置き換えられたこと以外、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、必要に応じて、そのような化合物を構成する1つまたは複数の原子で、原子同位体を非天然割合で含有する。例えば化合物は、例えば重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、または炭素-14(14C)などの同位体で、標識されてもよい。2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、および125Iによる同位体置換が全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体の変形例は、放射性であってもそうでなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、2H原子で置き換えられた1H原子の一部または全てを有する。重水素含有化合物に関する合成方法は、当技術分野で公知であり、単なる非限定的な例として、下記の合成方法を含む。
重水素置換化合物は:Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug
Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;およびEvans, E. Anthony.
Synthesis of radiolabeled compounds, J.
Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;およびEvans, E. Anthony.
Synthesis of radiolabeled compounds, J.
Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
重水素化出発材料は、容易に入手可能であり、本明細書に記述される合成方法に供して、重水素含有化合物の合成を行うことができる。多数の重水素含有試薬および構成単位は、Aldrich Chemical Co.などの化学供給業者から市販されている。
本発明の化合物は、結晶質および非晶質形態のそれらの化合物、薬学的に許容される塩、および例えば多形、擬似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、共形多形、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も含む。
本開示には、本明細書に記述される化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が含まれる。十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を保有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、第4級窒素を持つものなどの、本質的に帯電した化合物は、適切な対イオンを持つ塩、例えば臭化物、塩化物、またはフッ化物などのハロゲン化物、特に臭化物を形成することができる。
本明細書に記述される化合物は、ある場合には、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはその他の立体異性形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離することによって、またはそれらの任意の組合せによって、行ってもよい(本開示のため参照により本明細書に組み込まれる、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ”Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981)。立体異性体は、立体選択的合成によって得てもよい。
本明細書に記述される方法および組成物は、非晶質形態および結晶質形態(多形としても公知)の使用を含む。本明細書に記述される化合物は、薬学的に許容される塩の形をとってもよい。同様に、一部の実施形態では、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物が、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記述される化合物は、水、エタノール、および同様のものなどの薬学的に許容される溶媒と共に、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
ある特定の実施形態では、化合物もしくは化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、例えば親化合物中のヒドロキシルは、エステルまたはカーボネートとして存在し、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして存在する。「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で本開示の医薬剤に変換される、化合物を包含するものとする。プロドラッグを作製するための1つの方法は、所望の分子が明らかになるような生理学的条件下で加水分解する、1つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の特定の標的細胞など、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル)が、本開示の好ましいプロドラッグである。
プロドラッグは、ある状況において、親薬物よりも投与するのが容易になり得るので、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与によってバイオアベイラブルであってもよく、それに対して親はそうではない。プロドラッグは、親薬物に対して化合物の細胞透過性を高めるのを助けることができる。プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中において改善された溶解度を有していてもよい。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を高めるためにまたは細胞内の薬物滞留時間を増大させるために、修飾剤として使用される、可逆的薬物誘導体として設計されてもよい。
一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬剤の親油性を増大させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、そのような開示に関して本明細書に全てが組み込まれるFedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics,
47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたい)。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来の技法を使用して合成されてもよい。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から都合良く合成される。
47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたい)。別の実施形態によれば、本開示は、上記定義された化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来の技法を使用して合成されてもよい。有利には、これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から都合良く合成される。
本明細書に記述される化合物の合成に有用な、合成化学的変換および方法は、当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(1989); T. W. Greene
and P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis,2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)に記載されるものが含まれる。
処置の方法
and P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis,2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)に記載されるものが含まれる。
処置の方法
一部の態様では、本開示は、疾患を処置する方法を提供する。方法は、本明細書に開示される化合物もしくは塩、または医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本開示は、疾患を処置する方法を提供する。方法は、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関して9.0またはそれよりも大きいpIC50を有し、およびラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関して6.0またはそれよりも小さいpIC50を有する化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約6.0、少なくとも約6.5、少なくとも約7.0、少なくとも約7.5、少なくとも約8.0、少なくとも約8.5、少なくとも約9.0、少なくとも約9.5、少なくとも約10.0、少なくとも約10.5、または少なくとも約11.0の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約5.0から12.0、5.0から11.0、5.0から10.0、5.0から9.0、5.0から8.0、5.0から7.0、6.0から12.0、6.0から11.0、6.0から10.0、6.0から9.0、6.0から8.0、7.0から12.0、7.0から11.0、7.0から10.0、7.0から9.0、8.0から12.0、8.0から11.0、8.0から10.0、9.0から12.0、9.0から11.0、9.0から10.5、または9.0から10.0の、ラパマイシの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有し、3.0から7.0、3.0から6.0、3.0から5.0、3.0から4.0、4.0から7.0、または4.0から6.0の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を、投与することを含む。範囲は、それらの組合せであってもよく、例えば、方法は、約5.0から12.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50、および約3.0から7.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を投与することを含んでいてもよく、方法は、約5.0から12.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50、および約3.0から6.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50などを有する化合物を、投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、約5.0から12.0、5.0から11.0、5.0から10.0、5.0から9.0、5.0から8.0、5.0から7.0、6.0から11.0、6.0から10.0、6.0から9.0、7.0から12.0、7.0から11.0、7.0から10.0、7.0から9.0、7.0から8.0、8.0から12.0、8.0から11.0、または8.0から10.0の、ラパマイシの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有する化合物を投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約7.0もしくはそれよりも小さい、約6.5もしくはそれよりも小さい、約6.0もしくはそれよりも小さい、約5.5もしくはそれよりも小さい、約5.0もしくはそれよりも小さい、約4.5もしくはそれよりも小さい、または約4.0またはそれよりも小さいラパマイシの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、約3.0から7.0、3.0から6.0、3.0から5.0、4.0から7.0、4.0から6.0、5.0から7.0、または5.0から6.0の、ラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を、投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約6.0、少なくとも約6.5、少なくとも約7.0、少なくとも約7.5、少なくとも約8.0、少なくとも約8.5、少なくとも約9.0、少なくとも約9.5、少なくとも約10.0、少なくとも約10.5、または少なくとも約11.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有する化合物を投与すること、および約7.0もしくはそれよりも小さい、約6.5もしくはそれよりも小さい、約6.0もしくはそれよりも小さい、約5.5もしくはそれよりも小さい、約5.0もしくはそれよりも小さい、約4.5もしくはそれよりも小さい、または約4.0もしくはそれよりも小さいラパマイシン2の哺乳動物標的複合体に関するpIC50を有する化合物を投与することを含む。範囲は、それらの組合せであってもよく、例えば、方法は、少なくとも約6.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有する化合物を投与すること、および約7.0またはそれよりも小さいラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を投与することを含んでいてもよく、方法は、少なくとも約6.0のラパマイシンの哺乳動物標的複合体1に関するpIC50を有する化合物を投与すること、および約6.5またはそれよりも小さいラパマイシンの哺乳動物標的複合体2に関するpIC50を有する化合物を投与することなどを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物または塩を含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、本明細書に開示される化合物または塩を、毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回、長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも毎日、1日おき、3日ごと、週に1回、または月に1回、長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で月に1回、週に1回、3日ごと、または1日おきに長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日に5回、1日に6回、1日に7回、1日に8回、1日に9回、1日に10回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で1日に10回、1日に9回、1日に8回、1日に7回、1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、1日に約1から10回、1日に1から9回、1日に1から8回、1日に1から7回、1日に1から6回、1日に1から5回、1日に1から4回、1日に1から3回、または1日に1から2回長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき、6日おき、7日おき、またはそれよりも間をおいて長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で7日おき、6日おき、5日おき、4日おき、3日おき、2日おき、またはそれ未満で長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、約1日から7日おき、1日から6日おき、1日から5日おき、1日から4日おき、1日から3日おき、または1日から2日おきに長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも週に1回、週に2回、週に3回、週に4回、週に5回、週に6回、週に7回、週に8回、週に9回、週に10回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で週に10回、週に9回、週に8回、週に7回、週に6回、週に5回、週に4回、週に3回、週に2回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、週に約1回から週に10回、週に1回から週に9回、週に1回から週に8回、週に1回から週に7回、週に1回から週に6回、週に1回から週に5回、週に1回から週に4回、週に1回から週に3回、または週に1回から週に2回長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、少なくとも月に1回、月に2回、月に3回、月に4回、月に5回、月に6回、月に7回、月に8回、月に9回、月に10回、月に20回、月に30回、月に60回、月に90回、またはそれよりも多く長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。化合物を、最大で月に90回、月に60回、月に30回、月に20回、月に10回、月に9回、月に8回、月に7回、月に6回、月に5回、月に4回、月に3回、月に2回、またはそれよりも少なく長期投与すること。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、月に約1回から90回、月に1回から60回、月に1回から30回、月に1回から20回、月に1回から10回、月に1回から9回、月に1回から8回、月に1回から7回、月に1回から6回、月に1回から5回、月に1回から4回、月に1回から3回、または月に1回から2回長期投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、60日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、90日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、前記化合物を、180日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、少なくとも約30日、60日、120日、180日、240日、300日、360日、720日、1440日、2880日、5760日、11520日またはそれよりも長い期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、方法は、長期投与することを含む。長期投与することは、化合物を、約30日から11520日、30日から5760日、30日から2880日、30日から1440日、30日から720日、30日から360日、30日から300日、30日から240日、30日から180日、30日から60日、180日から11520日、180日から5760日、180日から2880日、180日から1440日、180日から720日、180日から360日、180日から300日、180日から240日、360日から11520日、360日から5760日、360日から2880日、360日から1440日、360日から720日、1440日から11520日、1440日から5760日、または1440日から2880日の期間にわたって投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の疾患は、慢性疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、mTORC1が過剰に活性化される疾患、またはmTORC1の活性の阻害から利益を受ける可能性がある疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、mTORC1阻害から利益を得ることができる疾患から選択される。例えば、利益は、慢性疾患に関連する1つの症状の改善と考えられる。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、mTORC2阻害に勝る選択的mTORC1阻害から利益を得ることができる、疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、神経変性疾患、神経皮膚疾患、神経発達障害、mTORオパチー、タウオパチー、認知障害、癲癇、自閉症スペクトラム障害、自己免疫疾患、代謝疾患、がん、オートファジー不全疾患、感染性疾患、心血管疾患、筋萎縮、炎症性疾患、眼障害または高齢者の低下した免疫活性を含むmTORC1の過剰活性をもたらす年齢の疾患から選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法の慢性疾患は、mTORオパチーである。.
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法のmTORオパチーが、結節性硬化症である。
一部の実施形態では、本明細書に記述される方法のmTORオパチーが、結節性硬化症、限局性皮質異形成、またはPTEN(ホスファターゼ・テンシン・ホモログ)疾患である。
一部の実施形態では、慢性疾患の症状が、てんかん様活動であってもよい。
一部の実施形態では、慢性疾患は、少なくとも1種の異常タンパク質の蓄積によって特徴付けられてもよい。ある場合には、異常タンパク質は、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、TDP-43、およびBRCA1から選択されてもよい。ある場合には、異常タンパク質は、限定するものではないがアルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドベータ、TDP-43、および/またはBRCA1から選択されてもよい。
一部の実施形態では、疾患は、神経変性または神経発達疾患から選択される疾患から選択されてもよい。
別の態様では、方法はさらに、5.0またはそれよりも大きいΔpIC50を有するmTORC1選択剤を投与することを含んでいてもよく、このΔpIC50は、mTORC1に関するpIC50とmTOR2に関するpIC50との間の差である。
一部の実施形態では、方法は、4.5またはそれよりも大きいΔpIC50を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも約2.0、少なくとも約2.5、少なくとも約3.0、少なくとも約3.5、少なくとも約4.0、少なくとも約4.5、少なくとも約5.0、少なくとも約5.5、または少なくとも約6.0のΔpIC50を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、方法はさらに、約2.0から7.0、2.0から6.0、2.0から5.0、2.0から4.0、3.0から7.0、3.0から6.0、3.0から5.0、4.0から7.0、4.0から6.0、または5.0から7.0のΔpIC50を有する化合物を投与することを含んでいてもよい。
医薬製剤
医薬製剤
本明細書に記述される組成物および方法は、それを必要とする対象に投与するための医薬組成物として有用とみなすことができる。医薬組成物は、本明細書に記述される少なくとも化合物または塩と、1種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、および/または増粘剤とを含むことができる。
医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む1種または複数の生理学的に許容される担体を使用して、製剤化することができる。製剤は、選択される投与経路に応じて修正することができる。本明細書に記述される化合物または塩を含む医薬組成物は、例えば、化合物または塩を凍結乾燥し、化合物または塩を混合し、溶解し、乳化し、包封し、または捕捉することによって、製造することができる。医薬組成物は、本明細書に記述される化合物または塩を、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態で含むこともできる。
本明細書に記述される医薬組成物は、少なくとも1種の活性成分(例えば、化合物または塩)を含むことができる。活性成分は、例えばコアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセル)に、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル)に、またはマイクロエマルジョンに捕捉することができる。
本明細書に記述される医薬組成物は、しばしば、複数の活性化合物(例えば、化合物または塩および他の薬剤)を、処置がなされる特定の徴候に関して必要に応じてさらに含むことができる。活性化合物は、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有することができる。例えば、組成物は、化学療法剤、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤、および/または心臓保護剤を含むこともできる。そのような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わせて存在することができる。
組成物および製剤は、滅菌することができる。滅菌は、滅菌濾過を経た濾過によって実現することができる。
本明細書に記述される組成物は、注射として投与するために製剤化することができる。注射用の製剤の非限定的な例には、滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンを油性または水性ビヒクルに入れて含むことができる。適切な油性ビヒクルには、限定するものではないが親油性溶媒またはビヒクル、例えば脂肪油または合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含むことができる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。懸濁液は、適切な安定化剤を含有することもできる。注射は、ボーラス注射または連続注入用に製剤化することができる。あるいは、本明細書に記述される組成物は、凍結乾燥することができるか、または粉末形態にして、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で元に戻すことができる。
非経口投与の場合、化合物または塩は、薬学的に許容される非経口ビヒクルに関連して駐車可能な単位剤形(例えば、レター溶液、懸濁液、エマルジョンを使用する)に製剤化することができる。そのようなビヒクルは、本質的に無毒性とすることができ、非治療的である。ビヒクルは、水、生理食塩液、リンガー液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンとすることができる。固定油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルも使用することができる。リポソームを担体として使用することができる。ビヒクルは、等張性および化学安定性を高める物質など(例えば、緩衝剤および保存剤)、少量の添加剤を含有することができる。
持続放出調製物も、調製することができる。持続放出調製物の例には、化合物または塩を含有することができる固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含むことができ、これらのマトリックスは成形物品の形をとることができる(例えば、フィルムまたはマイクロカプセル)。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPO(商標)(即ち、乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能な微小球)、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含むことができる。
本明細書に記述される医薬製剤は、化合物または塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または安定化剤と混合することによって、保存のために調製することができる。この製剤は、凍結乾燥した製剤または水溶液とすることができる。許容される担体、賦形剤、および/または安定化剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントには無毒性とすることができる。許容される担体、賦形剤、および/または安定化剤には、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤、ポリペプチド;血清アルブミンまたはゼラチンなどのタンパク質;親水性ポリマー;アミノ酸;単糖、二糖、およびその他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体;および/または非イオン性界面活性剤、またはポリエチレングリコールを挙げることができる。
一部の実施形態では、薬物送達組成物は、組成物を投与部位または送達部位または処置部位に運ぶ基材を含む系に組み込まれてもよい。基材は、投与後(または組成物の送達後)におよびその後の任意の時間にわたりまたは無期限に、組成物と共に在り続けてもよく、あるいは投与後(または組成物の送達後)に除去して組成物を投与部位または送達部位または処置部位に残してもよい。
ラパマイシン類似体は、「天然」形態でまたは望む場合には塩、エステル、アミド、プロドラッグ、クラスレート、誘導体、および同様のものの形で投与することができ、但し塩、エステル、アミド、プロドラッグ、クラスレート、または誘導体は薬理学的に適切であり、例えば本明細書に記述されるように、例えば病状および/またはその様々な症状を処置するのに有効であることを前提とする。ラパマイシン類似体の塩、エステル、アミド、クラスレート、プロドラッグ、およびその他の誘導体は、合成有機化学の分野の当業者に公知の標準的な手順を使用して調製することができ、例えばMarch (1992)
Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscienceにより記述されており、上述の通りである。
Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscienceにより記述されており、上述の通りである。
例えば、薬学的に許容される塩は、塩を形成することが可能な官能基を有する、本明細書に記述されるラパマイシン類似体のいずれかに関して調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、投与がなされる対象に対しておよび投与がなされる文脈においていかなる有害な影響も不利な影響も及ぼさない任意の塩である。
様々な実施形態では、薬学的に許容される塩は、有機または無機塩基から誘導されてもよい。塩は、1価または多価イオンであってもよい。特に目的とするのは無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩は、アミンで作製されてもよく、特にモノ、ジ、およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンなどのアンモニウム塩である。塩は、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子と共に形成されてもよい。
塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および同様のものとしてラパマイシン類似体を医薬的に製剤化する方法は、当業者に周知である。例えば、塩は、適切な酸との反応に典型的には関与する従来の方法を使用して、遊離塩基から調製することができる。一般に、薬物の塩基形態は、メタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に溶解し、そこに酸が添加される。得られた塩は、極性の低い溶媒を添加することによって沈殿するか、または溶液から引き出すことができる。酸付加塩を調製するための適切な酸には、限定するものではないが有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同様のもの、ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同様のものの、両方が含まれる。酸付加塩は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基に再変換することができる。本明細書のラパマイシン類似体のある特定の好ましい酸付加塩には、ハロゲン化物塩、例えば塩酸または臭化水素酸を使用して調製され得るものが含まれる。逆に、本発明のラパマイシン類似体の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン、または同様のものなどの薬学的に許容される塩基を使用して、類似の手法で調製される。特に好ましい塩基性塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、および銅塩が含まれる。
塩基性薬物の塩形態の調製では、対イオンのpKaが、薬物のpKaよりも好ましくは少なくとも約2pH単位低い。同様に、酸性薬物の塩形態の調製では、対イオンのpKaは、薬物のpKaよりも好ましくは少なくとも約2pH単位高い。このため対イオンは、溶液のpHを、pHmaxより低いレベルにして塩の平坦域に到達させ、そこで塩の溶解度は、遊離酸または塩基の溶解度よりも高くなる。活性医薬成分(API)におけるおよび酸または塩基における、イオン化可能な基のpKa単位の差の一般規則は、プロトン移動をエネルギー的に好ましいものにすることを意味する。APIおよび対イオンのpKaが著しく異ならない場合、固体複合体が形成され得るが、水性環境が急速に不均衡になり得る(即ち、薬物および対イオンの個々の実体に破壊される)。
好ましくは、対イオンは薬学的に許容される対イオンである。適切なアニオン性塩形態には、限定するものではないが酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸塩カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、リン酸塩および二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩および二サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩、および同様のものが含まれ、一方、適切なカチオン性塩形態には、限定するものではないがアルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、および同様のものが含まれる。適切なカチオン性塩形態には、限定するものではないがベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、および同様のものが含まれる。
エステルの調製では、典型的には、ラパマイシン類似体の分子構造内に存在するヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基の官能化が関与する。ある特定の実施形態では、エステルは、典型的には遊離アルコール基のアシル置換誘導体であり、即ち、式RCOOH(式中、Rはアルキルであり、好ましくは低級アルキルである)のカルボン酸から誘導された部分である。エステルは、望む場合には、従来の水素化分解または加水分解手順を使用することにより、遊離酸に再変換することができる。
アミドは、当業者に公知のまたは関連する文献に記載される技法を使用して、調製することもできる。例えばアミドは、適切なアミン反応物を使用して、エステルから調製されてもよく、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製されてもよい。
様々な実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体(例えば、式Iの構造によって表される化合物および同様のもの)は、本明細書に記述される病状/徴候(例えば、過剰なアミロイドプラーク形成および/もしくは堆積または望ましくないアミロイドもしくはプレアミロイド処理によって特徴付けられる病状)の1つまたは複数の予防的および/または治療的処置のため、非経口投与、局所投与、経口投与、鼻投与(またはその他の手法による吸入)、直腸投与、または局所投与、例えばエアロゾルもしくは経皮的になされるものに有用である。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、薬理学的組成物を形成するために、薬学的に許容される担体(賦形剤)と組み合わせることもできる。薬学的に許容される担体は、例えば組成物を安定化させるようにまたは活性剤の吸収を増大させもしくは減少させるように作用する、1種または複数の生理学的に許容される化合物を含有することができる。生理学的に許容される化合物は、例えば、グルコース、スクロース、またはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、脂質などの保護および摂取増強剤、活性剤のクリアランスもしくは加水分解を低減させる組成物、または賦形剤、またはその他の安定化剤および/もしくは緩衝剤を含むことができる。
錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤、および同様のものの調製に特に使用される、その他の生理学的に許容される化合物には、限定するものではないが結合剤、希釈剤/充填剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁剤、および同様のものが含まれる。
ある特定の実施形態では、経口剤形(例えば、錠剤)を製造するために、例えば賦形剤(例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトールなど)、必要に応じた崩壊剤(例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドンなど)、結合剤(例えば、アルファ-デンプン、アラビアガム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリンなど)および必要に応じた滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)が、1種または複数の活性成分に添加され(例えば、式Iの構造により表される化合物および同様のもの)、得られた組成物を圧縮する。必要な場合には、圧縮された生成物を、例えば矯味のためまたは腸管溶解もしくは持続放出のために公知の方法を使用して、コーティングする。適切なコーティング材料には、限定するものではないがエチル-セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、POLYOX(登録商標)エチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびEudragit(Rohm & Haas、ドイツ;メタクリル-アクリルコポリマー)が含まれる。
他の生理学的に許容される化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の成長または作用を防止するのに特に有用である保存剤が含まれる。様々な保存剤は、周知であり、例えばフェノールおよびアスコルビン酸を含む。当業者なら、生理学的に許容される化合物を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば活性剤の投与経路および活性剤の特定の物理化学特性に依存することを理解するであろう。ある特定の実施形態では、賦形剤は、滅菌されており、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技法により滅菌することができる。様々な経口剤形の場合、賦形剤、例えば錠剤およびカプセル剤の滅菌性は、必要ではない。USP/NF規格で通常は十分である。
医薬組成物は、投与方法に応じて、様々な単位剤形で投与することができる。適切な剤形には、限定するものではないが粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、ロゼンジ錠、坐薬、パッチ剤、鼻スプレー剤、注射剤、埋込み可能な持続放出製剤、粘膜接着フィルム剤、局所樹脂、脂質複合体などが含まれる。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体(例えば、式Iの構造により表される化合物および同様のもの)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、包封、捕捉、または凍結乾燥プロセスを用いて製造することができる。医薬組成物は、医薬品として使用することができる調製物への活性剤の処理を容易にする、1種または複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される活性剤は、経口投与用に製剤化される。経口投与では、適切な製剤は、当技術分野で周知の経口送達に適した薬学的に許容される担体と活性剤を組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。そのような担体は、処置がなされる患者に経口摂取させるため、本明細書に記述される活性剤を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプレット、リゼンジ、ゲルカップ剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤、および同様のものとして製剤化可能にする。例えば粉末剤、カプセル剤、および錠剤などの経口固体製剤の場合、適切な賦形剤には、糖などの充填剤(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール)、セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、合成ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP))、造粒剤;および結合剤を含むことができる。望む場合には、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。望む場合には、固体剤形は、標準的な技法を使用して、糖コーティングまたは腸溶コーティングを付けてもよい。腸溶コーティング付き粒子の調製は、例えば米国特許第4,786,505号および同第4,853,230号に開示されている。
吸入による投与の場合、活性剤は、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量が送達されるように弁を設けることによって、決定することができる。吸入器または注入器で使用される、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの、粉末ミックスを含有させて製剤化されてもよい。
様々な実施形態では、活性剤は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸または膣組成物に製剤化することができる。直腸または膣送達用の活性剤を製剤化する方法は、当業者に周知であり(例えば、Allen (2007) Suppositories, Pharmaceutical Press参照)、典型的には、活性剤と、適切なベース(例えば、親水性(PEG)、親油性材料、例えばココアバターまたはWitepsol W45)、両親媒性材料、例えばSuppocire APおよびポリグリコール化グリセリド、および同様のもの)を組み合わせることを含む。ベースは、所望の融解/送達プロファイル用に選択され配合される。
局所投与では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体(例えば、式Iの構造によって表される化合物、および同様のもの)は、当技術分野で周知のように、液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム、懸濁剤、および同様のものとして製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、当業者に周知の標準的な方法に従い、全身投与に向けて製剤化される(例えば、注射剤として)。全身製剤には、限定するものではないが、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射によって投与するように設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものが含まれる。注射の場合、本明細書に記述される活性剤は、水溶液に、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝剤、例えばハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液、および/またはある特定のエマルジョン製剤に、製剤化することができる。溶液は、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。ある特定の実施形態では、活性剤は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水と構成するよう、粉末形態で提供することができる。経粘膜投与および/または血液/脳関門通過の場合、透過される関門に適した透過物を、製剤に使用することができる。そのような透過物は一般に、当技術分野で公知である。注射製剤および吸入可能製剤は一般に、滅菌または実質的に滅菌された製剤として提供される。
これまで記述してきた製剤に加え、活性剤は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長期作用型製剤は、埋込みによって(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって、投与することができる。したがって例えば、活性剤は、適切なポリマーまたは疎水性材料(例えば、許容される油のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂で、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される活性剤は、従来の経皮薬物送達システム、即ち経皮「パッチ剤」を使用して、皮膚を経て送達することもでき、この活性剤は、典型的には、皮膚に添着されることになる薬物送達デバイスとして働く、層状化構造内に含有される。そのような構造において、薬物組成物は、典型的には、上方裏打ち層の下にある層、または「リザーバー」に含有される。この文脈における「リザーバー」という用語は、最終的には皮膚の表面への送達に利用可能な「活性成分」の量を指すことが理解されよう。したがって例えば、「リザーバー」は、活性成分を、パッチ剤の裏打ち層上の接着剤中に、または当業者に公知の様々な異なるマトリックス製剤のいずれかに、含んでいてもよい。パッチ剤は、単一のリザーバーを含有していてもよく、または多数のリザーバーを含有していてもよい。
1つの例示的な実施形態では、リザーバーは、薬物送達中に皮膚にシステムを添着する働きをする、薬学的に許容される接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。適切な皮膚接触接着材料の例には、限定するものではないがポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、および同様のものが含まれる。あるいは、薬物含有リザーバーおよび皮膚接触接着剤は、個別の異なる層として存在し、接着剤はリザーバーの下にあり、この場合、上述のようにポリマーマトリックスであってもよくまたは液体もしくはヒドロゲルリザーバーであってもよく、または何らかのその他の形態をとってもよい。デバイスの上面として働くこれらの積層体の裏打ち層は、好ましくは「パッチ剤」の主要な構造要素として機能し、その柔軟性のほとんどをデバイスに与える。裏打ち層に選択された材料は、好ましくは、活性剤および存在する任意の他の材料に対して、実質的に不透過性である。
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。例えば、リポソーム、エマルジョン、およびマイクロエマルジョン/ナノエマルジョンは、薬学的に活性な化合物を保護し送達するのに使用され得るビヒクルを送達する周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの、ある特定の有機溶媒を用いることができるが、通常は、毒性がより大きくなるという代償を払う。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体(例えば、式Iの構造により表される化合物、および同様のもの)は、ナノエマルジョンに製剤化される。ナノエマルジョンには、限定するものではないが水中油(O/W)ナノエマルジョン、および油中水(W/O)ナノエマルジョンが含まれる。ナノエマルジョンは、平均液滴直径が約20から約1000nmに及ぶエマルジョンと定義することができる。通常、平均液滴サイズは、約20nmまたは50nmから約500nmの間である。サブミクロンエマルジョン(SME)およびミニエマルジョンという用語は、同義で使用される。
例示的な水中油(O/W)ナノエマルジョンには、限定するものではないが:界面活性剤ミセル--小分子界面活性剤または洗浄剤で構成されたミセル(例えば、SDS/PBS/2-プロパノール);ポリマーミセル--ポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマー界面活性剤で構成されたミセル(例えば、Pluronic L64/PBS/2-プロパノール);ブレンドされたミセル--複数の界面活性剤成分がありまたは液相の1つ(一般に、アルコールまたは脂肪酸化合物)がミセルの形成に関与するミセル(例えば、オクタン酸/PBS/EtOH);一体化ミセル--活性剤が補助界面活性剤として働き、ミセルの一体化部分を形成する、ブレンドされたミセル;およびピッカリング(固相)エマルジョン--活性剤が、固体ナノ粒子の外側に関連付けられたエマルジョン(例えば、ポリスチレンナノ粒子/PBS/油相なし)が含まれる。
例示的な油中水(W/O)ナノエマルジョンには、限定するものではないが:界面活性剤ミセル--小分子の界面活性剤または洗浄剤で構成されたミセル(例えば、スルホコハク酸ジオクチル/PBS/2-プロパノール、イソプロピルミリステート/PBS/2-プロパノールなど);ポリマーミセル--ポリマー、コポリマー、またはブロックコポリマー界面活性剤で構成されたミセル(例えば、PLURONIC(登録商標)L121/PBS/2-プロパノール);ブレンドされたミセル--複数の界面活性剤成分がありまたは液相の1つ(一般に、アルコールまたは脂肪酸化合物)がミセルの形成に関与するミセル(例えば、カプリン/カプリル酸ジグリセリド/PBS/EtOH);一体化ミセル--活性剤が補助界面活性剤として働き、ミセルの一体化部分を形成する、ブレンドされたミセル(例えば、活性剤/PBS/ポリプロピレングリコール);およびピッカリング(固相)エマルジョン--活性剤が、固体ナノ粒子の外側に関連付けられたエマルジョン(例えば、キトサンナノ粒子/水相なし/鉱物油)が含まれる。
上述のように、ある特定の実施形態では、ナノエマルジョンは、1種または複数の界面活性剤または洗浄剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、非アニオン性洗浄剤(例えば、ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテルなど)である。本発明に用途を見出した界面活性剤には、限定するものではないが化合物のTWEEN(登録商標)、TRITON(登録商標)、およびTYLOXAPOL(登録商標)ファミリーなどの界面活性剤が含まれる。
ある特定の実施形態では、エマルジョンはさらに、限定するものではないが塩化セチルピリジニウムを含む化合物を含有する、1つまたは複数のカチオン性ハロゲンを含む。さらに他の実施形態では、組成物はさらに、組成物と微生物との相互作用を増大させる1種または複数の化合物(「相互作用増強剤」)を含む(例えば、緩衝剤中のエチレンジアミン四酢酸またはエチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸のようなキレート剤)。
一部の実施形態では、ナノエマルジョンはさらに、エマルジョンの形成を助ける乳化剤を含む。乳化剤は、2つの隣接する液滴同士間の直接接触を防止する、ある種類の連続膜を形成するように、油/水界面で凝集する化合物を含む。本発明のある特定の実施形態は、それらの抗病原特性を損なうことなく所望の濃度まで水で容易に希釈され得る、水中油エマルジョン組成物を特徴とする。
水性相に分散された個々の油滴に加え、ある特定の水中油エマルジョンはその他の脂質構造、例えば小さい脂質小胞(例えば、しばしば、水性相の層によって互いに分離されたいくつかの実質的に同心状の脂質二重層からなる、脂質球)、ミセル(例えば、極性頭部基が水性相に向かって外側に面するようにかつ無極性尾部が水性相から内向きに隔離されるように並べられた、50~200分子の小クラスター内の両親媒性分子)、またはラメラ相(各粒子が、水の薄膜によって分離された平行な両親媒性二重層からなる、脂質分散体)を含有することもできる。
これらの脂質構造は、無極性残基(例えば、長い炭化水素鎖)を水から離すように推進させる疎水性の力の結果として形成される。上記脂質調製物は、界面活性剤脂質調製物(SLP)として一般に記述することができる。SLPは、粘膜に対する毒性が最小限であり、小腸内で代謝されると考えられる(例えば、Hamouda et al., (1998) J. Infect. Disease 180: 1939参照)。
ある特定の実施形態では、エマルジョンは、水性相に分布された不連続油相を含み、第1の成分はアルコールおよび/またはグリセロールを含み、第2の成分は界面活性剤またはハロゲン含有化合物を含む。水性相は、限定するものではないが水(例えば、脱イオン水、蒸留水、水道水)および溶液(例えば、リン酸緩衝生理食塩液、またはその他の緩衝系)を含む、任意のタイプの水性相を含むことができる。油相は、限定するものではないが植物油(例えば、ダイズ油、アボカド油、アマニ油、ココナツ油、綿実油、スクアラン油、オリーブ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、およびヒマワリ油)、動物油(例えば、魚油)、フレーバー油、水不溶性ビタミン、鉱物油、およびモーターオイルを含む、いかなるタイプの油も含むことができる。ある特定の実施形態では、油相は、水中油エマルジョンの30~90体積%を構成し(即ち、最終エマルジョンの総体積の30~90%を構成する)、より好ましくは50~80%を構成する。製剤は、特定の界面活性剤に限定する必要はなく、しかしながらある特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤(例えば、TWEEN 20(登録商標)、TWEEN 40(登録商標)、TWEEN 60(登録商標)、およびTWEEN 80(登録商標))、フェノキシポリエトキシエタノール(例えば、TRITON(登録商標)X-100、X-301、X-165、X-102、およびX-200、ならびにTYLOXAPOL(登録商標))、またはドデシル硫酸ナトリウム、および同様のものである。
ある特定の実施形態では、ハロゲン含有成分が存在する。ハロゲン含有化合物の性質は、一部の好ましい実施形態において、ハロゲン含有化合物は、塩化物塩(例えば、NaCl、KClなど)、セチルピリジニウムハロゲン化物、セチルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セチルジメチルエチルアンモニウムハロゲン化物、セチルジメチルベンジルアンモニウムハロゲン化物、セチルトリブチルホスホニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、および同様のものを含む。
ある特定の実施形態では、エマルジョンは、第4級アンモニウム化合物を含む。第4級アンモニウム化合物には、限定するものではないが、N-アルキルジメチルベンジルアンモニウムサッカリネート、1,3,5-トリアジン-1,3,5(2H,4H,6H)-トリエタノール;1-デカナミニウム、N-デシル-N,N-ジメチル-、塩化物(または)ジデシルジメチルアンモニウムクロリド;2-(2-(p-(ジイソブチル)クレゾスキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;2-(2-(p-(ジイソブチル)フェノキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキル1または3ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリニウムクロリド;アルキルビス(2-ヒドロキシエチル)ベンジルアンモニウムクロリド;アルキルデメチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド(100%C12);アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド(50%C14、40%C12、10%C16);アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド(55%C14、23%C12、20%C16);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(100%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(100%C16);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(41%C14、28%C12);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(47%C12、18%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(55%C16、20%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(58%C14、28%C16);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(60%C14、25%C12);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(61%C11、23%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(61%C12、23%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(65%C12、25%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(67%C12、24%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(67%C12、25%C14);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(90%C14、5%C12);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(93%C14、4%C12);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(95%C16、5%C18);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(および)ジデシルジメチルアンモニウムクロリド;アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(脂肪酸として);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(C12~C16);アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(C12~C18);アルキルジメチルベンジルおよびジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;アルキルジメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド(90%C14、5%C16、5%C12);アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド(ダイズ油の脂肪酸におけるような混合型アルキルおよびアルケニル基);アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(60%C14);アルキルジメチルイソプロピルベンジルアンモニウムクロリド(50%C12、30%C14、17%C16、3%C18);アルキルトリメチルアンモニウムクロリド(58%C18、40%C16、1%C14、1%C12);アルキルトリメチルアンモニウムクロリド(90%C18、10%C16);アルキルジメチル(エチルベンジル)アンモニウムクロリド(C12~18);ジ-(C8~10)-アルキルジメチルアンモニウムクロリド;ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド;ジデシルジメチルアンモニウムクロリド;ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド;ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド;ドデシルビス(2-ヒドロキシエチル)オクチル水素アンモニウムクロリド;ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリド;ヘキサヒドロ-1,3,5-トリス(2-ヒドロキシエチル)-s-トリアジン;ミリスタルコニウムクロリド(および)クオタニウム14;N,N-ジメチル-2-ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリドポリマー;n-アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;n-アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド;n-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物;オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド;オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド;オクチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;オキシジエチレンビス(アルキルジメチルアンモニウムクロリド);第4級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチル、塩化物;トリメトキシシリルプロピルジメチルオクタデシルアンモウムクロリド;トリメトキシシリルクウォット、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド;n-ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド;n-ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;n-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;n-テトラデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド;およびn-オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドが含まれる。
ナノエマルジョン製剤およびその作製方法は、当業者に周知であり、例えば米国特許第7,476,393号、同第7,468,402号、同第7,314,624号、同第6,998,426号、同第6,902,737号、同第6,689,371号、同第6,541,018号、同第6,464,990号、同第6,461,625号、同第6,419,946号、同第6,413,527号、同第6,375,960号、同第6,335,022号、同第6,274,150号、同第6,120,778号、同第6,039,936号、同第5,925,341号、同第5,753,241号、同第5,698,219号、および同第5,152,923号と、Fanun et al. (2009) Microemulsions: Properties and Applications (Surfactant Science), CRC Press, Boca Ratan Flとに記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述される1種または複数の活性剤は、「濃縮物」として、例えば希釈の準備ができている貯蔵容器(例えば、事前に測定された体積で)に入れて、またはある体積の水、アルコール、過酸化水素、もしくは他の希釈剤に添加する準備ができている可溶性カプセルに入れて、提供することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体(例えば、式Iの構造により表される化合物、および同様のもの)は、包接錯体として製剤化される。シクロデキストリン包接錯体に限定するものではないが、シクロデキストリンは、医薬品の包接錯体を形成するのに、最も頻繁に使用される薬剤であることに留意されたい。シクロデキストリン(CD)は、α-1,4結合により接合された6、7、または8個のグルコースモノマーを典型的には含有する、グルコースの環状オリゴマーである。これらのオリゴマーは一般に、それぞれα-CD、β-CD、およびγ-CDと呼ばれる。最大12個のグルコースモノマーを含有する高級オリゴマーが公知であり、本明細書に記述される製剤中にあることが企図される。官能化シクロデキストリン包接錯体も企図される。例示的であり非限定的な官能化シクロデキストリンは、限定するものではないが、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンの、スルホネート、スルホネートおよびスルフィネート、またはジスルホネート;エーテル置換基の少なくとも1個がヒドロキシブテニルシクロデキストリンである、シクロデキストリンの混合エーテルの、スルホネート、スルホネートおよびスルフィネート、またはジスルホネートを含む。例示的なシクロデキストリンには、少なくとも1個の2-ヒドロキシブテニル置換基を含む多糖エーテルであって、この少なくとも1個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化およびスルフィン化またはジスルホン化された多糖エーテルと、少なくとも1個の2-ヒドロキシブテニル置換基を含むアルキルポリグリコシドエーテルであって、この少なくとも1個のヒドロキシブテニル置換基がスルホン化およびスルフィン化またはジスルホン化されたアルキルポリグリコシドエーテルとが含まれる。様々な実施形態では、スルホン化ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと、本明細書に記述される活性剤の1種または複数との間で形成された包接錯体が、企図される。シクロデキストリンおよびシクロデキストリン包接錯体を調製する方法は、例えば米国特許公開第2004/0054164号およびそこに引用される参考文献と、米国特許公開第2011/0218173号およびそこに引用される参考文献とに見出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、当技術分野で公知の医療デバイスを使用して投与することもできる。例えば、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、米国特許第5,399,163号;米国特許第5,383,851号;米国特許第5,312,335号;米国特許第5,064,413号;米国特許第4,941,880号;米国特許第4,790,824号;または米国特許第4,596,556号に開示されるデバイスなど、針なし皮下注射器で投与することができる。そのような送達に有用な、周知のインプラントおよびモジュールの例には、限定するものではないが、制御された速度で薬品を吐出させるための埋込み可能な微量注入ポンプを開示する米国特許第4,487,603号;皮膚を通して医薬を投与するための治療デバイスを開示する米国特許第4,486,194号;正確な注入速度で薬品を送達するための薬品注入ポンプを開示する米国特許第4,447,233号;連続薬物送達のための可変流埋込み可能注入装置を開示する米国特許第4,447,224号;多重チャンバー区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第4,439,196号;および浸透圧薬物送達システムを開示する米国特許第4,475,196号が含まれる。ある特定の実施形態では、ラパマイシン類似体は、薬物溶出ステント、例えばWO01/87263および関連する刊行物またはPerin(Perin, E C, 2005)により記述されるものに該当するものを使用して、投与されてもよい。多くのそのような他のインプラント、送達システム、およびモジュールは、当業者に公知である。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体の投与される投薬量は、特定の化合物、関与する疾患、対象、ならびに疾患の性質および重症度、および対象の身体状態、および選択される投与経路に応じて様々になる。適切な投薬量は、当業者により容易に決定することができる。例えば、限定するものではないが、毎日最大15mgの用量、例えば毎日0.1から15mg(またはより高い用量が少ない頻度で)が企図されてもよい。
ある特定の実施形態では、組成物は、投与方法に応じて、1種または複数のラパマイシン類似体を0.1%、例えば0.1~70%、または5~60%、または好ましくは10~30%含有してもよい。
本明細書に記述されるラパマイシン類似体の最適な量および個々の投薬の間隔は、処置される状態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに処置される特定の対象の年齢および状態によって決定されることになり、医師が最終的には使用される適切な投薬量を決定することになることが、当業者に理解されよう。この投薬量は、適切な限り頻繁に繰り返されてもよい。副作用が生じた場合、投薬の量および/または頻度を、通常の臨床業務に従い変更しまたは低減させることができる。
治療適用
治療適用
本開示の組成物および方法は、哺乳動物、ヒト、非ヒト哺乳動物、家畜(例えば、実験用動物、家庭用ペット、または畜産動物)、非家畜(例えば野生)、イヌ、ネコ、げっ歯類、マウス、ハムスター、ウシ、トリ、ニワトリ、魚、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、およびそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない、複数の異なる対象に役立てることができる。
本明細書に記述される組成物および方法は、治療剤として、例えばそれを必要とする対象に投与することができる処置として、役立てることができる。本開示の治療効果は、限定するものではないがその症状を含めた疾患状態の低減、抑制、寛解、または根絶によって、対象において得ることができる。疾患もしくは状態を有するか、または疾患もしくは状態を有する傾向があるか、または有し始めている対象における治療効果は、状態もしくは疾患または発症する前の状態もしくは疾患状態の低減、抑制、予防、寛解、または根絶によって、得ることができる。
本明細書に記述される方法を実施する際、本明細書に記述される組成物の治療有効量は、しばしば、状態およびその進行の処置および/または予防のために、それを必要とする対象に投与することができる。医薬組成物は、免疫系、炎症応答、または他の生理学的影響など、対象の生理に影響を及ぼす可能性がある。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、およびその他の要因に応じて変えることができる。
処置する(treat)および/または処置すること(treating)は、疾患または状態の処置または改善が首尾良くなされたことの任意の指標を指すことができる。処置することは、例えば、疾患または状態の1つまたは複数の症状の重症度の低減、遅延、または軽減を含むことができ、あるいは、疾患、欠陥、障害、または有害状態などの症状を患者が経験する頻度を低減させることを含むことができる。本明細書で使用され得る処置は、疾患または状態のいくらかのレベルの処置または改善をもたらす方法を指し、限定するものではないが全体として状態の予防を含む、その目的に向かってある範囲の結果を企図することができる。
予防する(prevent)、予防すること(preventing)、および同様のものは、患者における疾患または状態、例えば腫瘍形成の、予防を指すことができる。例えば、腫瘍またはその他の形態のがんを発病するリスクがある個体が、本開示の方法で処置され、後で腫瘍またはその他の形態のがんを発病しない場合、疾患は、その個体において少なくともある期間にわたり予防されている。予防することは、例えば再発を予防することによって、疾患または状態が以前に処置された患者において、疾患または状態の再出現を予防することを指すこともできる。
治療有効量は、組成物が投与される個体に対して有益な影響をもたらしまたはその他の手法で有害な非有益事象を低減させるのに十分な、組成物またはその活性成分の量とすることができる。治療有効用量は、それが投与されるものに1つまたは複数の所望のまたは望ましい(例えば、有益な)作用をもたらす用量とすることができ、そのような投与は、所与の期間にわたり1回または複数回行われる。厳密な用量は、処置の目的に依存する可能性があり、公知の技法を使用して当業者により確かめることができる。
医薬組成物は、本明細書に記述される方法で使用することができ、それを必要とする対象に、その対象が罹患している疾患または状態の治療として適切であるとすることができる当業者に公知の技法を使用して、投与することができる。当業者なら、それを必要とする対象への、本明細書に記述される医薬組成物の投与の量、持続時間、および頻度は、例えば限定するものではないが対象の健康、患者の特定の疾患または状態、患者の特定の疾患または状態のグレードまたはレベル、対象に投与されているまたは投与された追加の治療剤、および同様のものを含めたいくつかの要因に依存することが、理解できるであろう。
本明細書に記述される方法および組成物は、それを必要とする対象に投与するためとすることができる。しばしば、本明細書に記述される組成物の投与は投与経路を含み、投与経路の非限定的な例には、静脈内、動脈内、皮下、硬膜下、筋肉内、頭蓋内、胸骨内、腫瘍内、または腹腔内が含まれる。さらに、医薬組成物は、追加の投与経路によって、例えば吸入、口内、皮膚、鼻内、または髄腔内投与によって、対象に投与することができる。
本開示の組成物は、それを必要とする対象に、第1の投与で、および1つまたは複数の追加の投与で投与することができる。1つまたは複数の追加の投与は、それを必要とする対象に、最初の投与後数分、数時間、数日、数週、または数カ月に投与することができる。追加の投与のいずれか1つは、それを必要とする対象に、最初の投与後21日未満、または14日未満、10日未満、7日未満、4日未満、または1日未満に投与することができる。1つまたは複数の投与は、1日当たり複数回、週当たり複数回、または月当たり複数回行うことができる。投与は、毎週、隔週(2週ごと)、3週ごと、毎月、または隔月とすることができる。
下記の1つまたは複数で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物:タウオパチー(限定するものではないがアルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、前頭側頭型認知症、限定するものではないがFTLD-17を含む前頭側頭葉変性症(FTLD)、行動障害型FTD、原発性進行性失語(意味性、失文、またはロゴペニック変形例)、嗜銀性顆粒病、ピック病、球状グリア性タウオパチー、原発性年齢関連タウオパチー(神経原線維変化認知症を含む)、慢性外傷性脳症(CTE)-外傷性脳損傷、および年齢関連タウアストログリオパチー、TORオパチー(限定するものではないが結節性硬化症(TSC)を含む)、癲癇性発作に関連したmTORオパチー、限局性皮質異形成(FCD)、神経節膠腫、片側巨脳症、神経線維腫症1型、Sturge-Weber症候群、Cowden症候群、PMSE(羊水過多、巨脳症、症候性癲癇)、家族性多発性円形線維腫(FMDF)、癲癇/癲癇性発作(遺伝的および後天的な両方の形態の疾患、例えば家族性焦点癲癇、癲癇性スパスムス、点頭癲癇(IS)、癲癇重積(SE)、側頭葉癲癇(PLE)、および欠神癲癇)、mTORC1活性の不全を伴う希少疾患(例えば、リンパ脈管筋腫症(LAM)、Leigh症候群、フリードライヒ運動失調、Diamond-Blackfan貧血など)、代謝疾患(例えば、肥満、II型糖尿病など)、自己免疫および炎症性疾患(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、乾癬など)、がん、真菌感染、増殖性疾患、免疫抑制の維持、移植拒絶、外傷性脳損傷、自閉症、リソソーム蓄積症、およびmTORC1過活動を伴う神経変性疾患(例えば、パーキンソン、ハンチントン病など)、異常な化合物蓄積、オートファジーメカニズムの不全、および一般に、限定するものではないがmTORC1経路の選択的阻害により変調可能な障害の、処置および/または予防。
進行性核上麻痺、ボクサー痴呆(慢性外傷性脳症)、前頭側頭型認知症、lytico-bodig疾患(グアムのパーキンソン認知症複合)、神経原線維変化型老年期認知症(adに類似したnftsを持つが、プラークはない)、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ピック病、大脳皮質基底核変性症(タウタンパク質が、膨張したまたは「バルーン化」したニューロン内に包接体の形で堆積される)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、および前頭側頭葉変性症からなる群から選択されるタウオパチーの処置および/または予防に使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺(PSP)、大脳皮質基底核変性症、大脳皮質基底核症候群、前頭側頭型認知症、限定するものではないがFTLD-17を含む前頭側頭葉変性症(FTLD)、行動障害型FTD、原発性進行性失語(意味性、失文、またはロゴペニック変形例)、嗜銀性顆粒病、ピック病、球状グリア性タウオパチー、原発性年齢関連タウオパチー(神経原線維変化認知症を含む)、慢性外傷性脳症(CTE)-外傷性脳損傷、および年齢関連タウアストログリオパチーからなる群から選択される、タウオパチーの処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
mTORオパチーの処置および/または予防で使用される、本明細書に開示された任意の治療化合物による化合物。mTORオパチーは、例えば、結節性硬化症、限局性皮質形成異常、またはPTEN(ホスファターゼおよびテンシンホモログ)疾患などであってもよい。mTORオパチーは、本明細書のその他の箇所に記述される疾患または障害であってもよい。
がんの非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;星状細胞腫、小児小脳または脳性;基底細胞癌;膀胱がん;骨腫瘍、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳がん;脳腫瘍、例えば小脳星状細胞腫、悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚系および視床下部膠腫;脳幹グリオーマ;乳がん;気管支腺腫/カルチノイド;Burkittリンパ腫;小脳星状細胞腫;子宮頸がん;胆管癌;軟骨肉腫:慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;結腸がん;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜がん;上衣腫;食道がん;眼がん、例えば眼内黒色腫および網膜芽細胞腫;胆嚢がん;グリオーマ;有毛細胞白血病;頭頚部がん;心臓がん;肝細胞(肝臓)がん;ホジキンリンパ腫;下咽頭がん;島細胞癌(膵臓内分泌部);カポジ肉腫;腎臓がん(腎細胞がん);喉頭がん;白血病、例えば急性リンパ球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、および毛様細胞;唇および口腔がん;脂肪肉腫;肺がん、例えば非小細胞および小細胞;リンパ腫、例えばAIDS関連、バーキット;リンパ腫、皮膚T細胞、ホジキンおよび非ホジキン、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫;黒色腫;Merkel細胞がん;中皮腫;多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;菌状息肉症;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔および副鼻腔がん;上咽頭癌;神経芽腫;乏突起神経膠腫;口腔咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん;膵臓がん;副甲状腺がん;咽頭がん;褐色細胞腫;下垂体腺腫;形質細胞新形成;胸膜肺芽腫;前立腺がん;直腸がん;腎細胞癌(腎臓がん);腎盂および尿管、移行細胞がん;横紋筋肉腫;唾液腺がん;肉腫、ユーイングファミリー腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫、軟組織;肉腫、子宮;セザリー症候群;皮膚がん(非黒色腫);皮膚癌;小腸がん;軟組織肉腫;扁平上皮癌;潜在性原発の扁平頚部がん、転移性;胃がん;精巣がん;咽頭がん;胸腺腫および胸腺癌;胸腺腫;甲状腺がん;甲状腺がん、小児;子宮がん;膣がん;ワルデンストレームマクログロブリン血症;ウィルムス腫瘍、およびそれらの任意の組合せを含むことができる。
年齢関連疾患または障害の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。年齢関連疾患または障害は、限定するものではないが:免疫老化、パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー、mTORオパチー、脳萎縮、認識低下、卒中、外傷性脳損傷、がん、がん性サルコペニアをもたらす免疫老化、免疫機能の低下に起因する感染症、代謝不全、肥満症およびII型糖尿病(糖尿病から生ずる合併症を含むもの、例えば腎不全、失明、およびニューロパチー、皮膚萎縮、老年性血管腫、脂漏性角化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、高血圧(high blood pressure)、白内障、黄斑変性症、緑内障、慢性腎疾患、糖尿病関連の腎疾患、肝機能障害、肝線維症、自己免疫性肝炎、内皮過形成、腎血管疾患、難聴、運動障害(フレイル)、腱のこわばり、心不全、例えば心臓肥大および/または収縮期および/または拡張期不全および/または高血圧(hypertension)、駆出率の低下をもたらす心不全、虚血、ミトコンドリア筋症、およびサイトカインを誘発させる老化の増大などの年齢関連の障害の可能性を増大させる状態を、含んでいてもよい。
発作および/または発作関連障害の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。発作関連障害は、限定するものではないが:ウエスト症候群、限局性皮質異形成(FCD)、結節性硬化症(TSC)、小児欠神癲癇、子供の良性限局性癲癇、若年性ミオクロニー癲癇(JME)、側頭葉癲癇、前頭葉癲癇、難治性癲癇、Lennox-Gastaut症候群、後頭葉癲癇、5プロテウス症候群、片側巨脳症症候群(HMEG)、巨脳症症候群(MEG)、巨脳症-毛細血管奇形(MCAP)、巨脳症多小脳回-多指症-水痘症症候群(MPPH)、およびPTEN障害を、含んでいてもよい。
線維症および/または炎症(例えば、肝臓および腎臓障害)のプロセスを含む障害の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。障害は、限定するものではないが肝線維症(末期肝臓疾患で生じ得る);肝硬変;毒性に起因する肝不全;非アルコール関連肝脂肪変性またはNASH;およびアルコール関連脂肪症を含んでいてもよい。別の例は、急性腎損傷の結果として生じ得る腎線維症であってもよく、または糖尿病性腎障害は、腎線維症および炎症を誘発させる可能性がある。
急性もしくは慢性臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、心肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、または角膜移植の処置および/または予防、骨髄移植後などの移植片対宿主病の予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
自己免疫疾患および/または炎症状態の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物は、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎、および変形関節炎)およびリウマチ疾患などの自己免疫要素を含み得る病因を持つ特定の炎症状態を含む。例は、自己免疫血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、Steven・Johnson症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を持つおよび持たないもの、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小病変症を含む)、若年性皮膚筋炎を含んでいてもよい。
ミトコンドリア疾患または障害の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
血管内膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠動脈アテローム性硬化、または再狭窄をもたらす平滑筋細胞増殖移行の処置および/または予防で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物による化合物。
本発明は、治療によってヒトおよび動物の身体を処置する方法で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。治療は、免疫系の刺激によるなど、本明細書に開示される任意のメカニズムによるものでもよい。本発明は、例えば免疫応答の強化を含む、免疫系の刺激、ワクチン接種、または免疫療法で使用される、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。本発明はさらに、本明細書に開示される任意の状態、例えばがん、自己免疫疾患、炎症、敗血症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患、免疫不全、または感染性疾患(典型的には、感染性病原体に起因する)を、予防または処置するための、本明細書に開示される任意の治療化合物を提供する。本発明は、in vivoで腫瘍細胞を低減させるなど、本明細書に開示される任意の状態に関して本明細書に開示される任意の臨床転帰を得るための、本明細書に開示される任意の治療化合物も提供する。本発明は、本明細書に開示される任意の状態を予防または処置するための医薬の製造における、本明細書に開示される任意の治療化合物の使用も提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、mTORC1の過剰活性化によって特徴付けられる疾患を処置する方法を提供する。下記の参考文献は、mTORC(例えば、mTORC1)活性を評価するための方法を含む: T. O’Reilly et al., Translational Oncology, v3, i2, p 65-79, (2010); J. Peralba, Clinical Cancer Research, v9 , i8, p 2887-2892 (2003); D. R.
Moore et al., Acta Physiologica, v201, i3, p 365-372 (2010); M. Dieterlen., Clinical Cytometry, v82B, i3, p151-157, (2012);そのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Moore et al., Acta Physiologica, v201, i3, p 365-372 (2010); M. Dieterlen., Clinical Cytometry, v82B, i3, p151-157, (2012);そのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、年齢関連疾患を処置する方法を提供する。mTORC1シグナル伝達の変調は、寿命を延ばすことができ、ハエから哺乳動物に及ぶ多様な範囲の生物全体にわたる年齢関連疾患の発症を遅延させることができ、したがっておそらく、ヒトの年齢関連疾患を予防するか、または処置するための治療の選択肢が提供されることが、確立され得る。最近の臨床研究において、Mannick et al. (mTOR inhibition improves immune function in the elderly, Sci Transl Med. 2014 Dec
24;6(268):268ra179. doi: 10.1126/scitranslmed.3009892)は、mTOR阻害が高齢者の免疫機能を改善することを示した可能性がある。
24;6(268):268ra179. doi: 10.1126/scitranslmed.3009892)は、mTOR阻害が高齢者の免疫機能を改善することを示した可能性がある。
ある特定の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア疾患を処置する方法を提供する。ミトコンドリア筋症およびミトコンドリアのストレスは、Chinnery, P.F.
(2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., 10 (2016); EMBO Mol.
Med. 8, 311-327、およびYoung, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-62に記載されるように、ミトコンドリア障害であってもよい。
(2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., 10 (2016); EMBO Mol.
Med. 8, 311-327、およびYoung, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-62に記載されるように、ミトコンドリア障害であってもよい。
ある特定の実施形態では、本開示は、損なわれたオートファジーの疾患を処置する方法を提供する。ある場合には、ミトコンドリア損傷、リソソーム蓄積症、がん、クローン病などをもたらす、損なわれたオートファジーを含んでいてもよい。ある場合には、損なわれたオートファジーは、Jiang P. & Mizushima, N., Autophagy and human diseases, Cell Research
volume 24, p.69-79 (2014)に記載されるものであってもよい。
キット
volume 24, p.69-79 (2014)に記載されるものであってもよい。
キット
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物または塩と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物または塩を含む医薬組成物と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
ある特定の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物と、開示される形態の化合物、塩、または医薬組成物とをそれを必要とする対象に投与するための使用説明書とを含む、キットを提供する。一部の実施形態では、キットは、乾燥剤が入った低水蒸気透過容器に包装された、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む。必要に応じて、ラベルが容器の表面にあるか、または容器に付随する。例えばラベルは、ラベルを形成する文字、数字、またはその他の記号が容器自体に取着され、成型され、またはエッチングされる場合、ラベルは容器表面にあり、ラベルは、例えば添付文書など、容器も保持する箱などのレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、容器に付随する。さらにラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることになるのを示すのに、使用されてもよい。一部の実施形態では、ラベルは、本明細書に記述される方法におけるような、内容物の使用のための指示を含む。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む、1つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたは容器に入れて提示される。パックは、金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含有してもよい。パックまたは容器は、単位剤形の投与のための使用説明書が添えられていてもよい。一部の実施形態では、パックまたは容器には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により処方された形の注意書きが添えられ、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態で、機関により認可されたことを反映している。そのような注意書きは、例えば、薬物処方に関して米国食品医薬品局により認可された標識、または認可された添付文書であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、塩、または医薬組成物を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、指示される状態の処置のために標識される。
ラパマイシン類似体の生成。
ラパマイシン類似体の生成。
様々な実施形態では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、S.hygroscopicusに導入されたrapQ、rapO、rapN、rapM、rapL、rapK、rapJ、rapIからなる群から選択される遺伝子の1つまたは複数の、ゲノム欠失を含有するStreptomyces(例えば、S.hygroscopicus)の組換え宿主株の使用、ならびに遺伝子カセット内での、rapK、rapl、rapQ、rapM、隣接遺伝子rapNおよびO(本明細書では、rapN/Oと示される)、rapL、およびrapJを含むがこれらに限定されない単一遺伝子または遺伝子の組合せを発現することによる相補性または部分相補性によって生成される。方法は、典型的にはさらに、組換え宿主株を培養すること、および必要に応じて生成されたラパマイシン類似体を単離することを含む。したがって、例えばPCT公開No:W)2004/007709(PCT/GB2003/003230)に例示されるように、rapKと共にゲノム欠失株S.hygroscopicus MG2-10の相補性によって生成された組換え株MG2-10[pSGsetrapK]を培養して、9-デオキソ-16-0-デスメチル-27-デスメトキシ-39-0-デスメチル-ラパマイシン(プレラパマイシン)を生成した。
上述のように、戦略は、典型的にはrapK、rapl、rapQ、rapM、rapN、rapO、rapL、およびrapJを含むがこれらに限定されない遺伝子のサブセットを含むベクターの、上記S.hygroscopicus欠失突然変異体への組込みを含む。そのような組込みは:φC31をベースにしたベクター、pSAM2インテグラーゼをベースにしたベクター(例えば、pPM927における(Smovkina et
al. (1990) Gene 94: 53-59)、R4インテグラーゼ(例えば、pAT98における(Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)、OVWBインテグラーゼ(例えば、pKT02における(Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358、BT1インテグラーゼ(例えば、pRT801)、およびL5インテグラーゼ(例えば、Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115)を含むがこれらに限定されない様々な入手可能な組込み機能を使用して行ってもよい。ある場合には、組込みは、宿主株の変化によって、例えば高効率の組込みが可能になるようにインテグラーゼに特異的なattB部位の付加によって、容易になる。ある特定の実施形態では、φC31ベースのベクターの置き換えるか、またはその添加のいずれかとして、複製ベクターを使用することもできる。これらには、限定するものではないが、pIJ101(例えば、plJ487、Kieser et al. (2000) Practical Streptomyces Genetics, John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8)、pSG5(例えば、pKC1139、Bierman et al. (1992) Gene 116: 43-49)、およびSCP2*(例えば、plJ698、Kieser et al. (2000)、上掲)をベースにしたベクターが含まれる。
al. (1990) Gene 94: 53-59)、R4インテグラーゼ(例えば、pAT98における(Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)、OVWBインテグラーゼ(例えば、pKT02における(Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358、BT1インテグラーゼ(例えば、pRT801)、およびL5インテグラーゼ(例えば、Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115)を含むがこれらに限定されない様々な入手可能な組込み機能を使用して行ってもよい。ある場合には、組込みは、宿主株の変化によって、例えば高効率の組込みが可能になるようにインテグラーゼに特異的なattB部位の付加によって、容易になる。ある特定の実施形態では、φC31ベースのベクターの置き換えるか、またはその添加のいずれかとして、複製ベクターを使用することもできる。これらには、限定するものではないが、pIJ101(例えば、plJ487、Kieser et al. (2000) Practical Streptomyces Genetics, John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8)、pSG5(例えば、pKC1139、Bierman et al. (1992) Gene 116: 43-49)、およびSCP2*(例えば、plJ698、Kieser et al. (2000)、上掲)をベースにしたベクターが含まれる。
S.hygroscopicusへの遺伝子カセットの導入は、φBT1およびφC31部位特異的組込み機能を使用して具体化されてきたが、そのような遺伝子カセットを、原核生物またはより好ましくは放線菌、宿主株に導入するのに使用することもできる、上述のものも含めた文献に記載されるいくつかの異なるの戦略があることが、当業者なら理解されよう。これらには、上述のおよび以下の文献に記載される代替部位特異的組込みベクターの使用が含まれる(Kieser et al. (2000), supra;
Van Mellaert et al. (1998) Microbiology
144:3351-3358; Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115; Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59; Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)。あるいは、遺伝子カセットを含有するプラスミドは、相同組換え部位を使用して染色体上の中立部位に組み込まれてもよい。さらに、S.hygroscopicusを含むいくつかの放線菌宿主株では、遺伝子カセットが、自己複製プラスミド上に導入されてもよい(Kieser et al. (2000), supra; WO 1998/001571)。
Van Mellaert et al. (1998) Microbiology
144:3351-3358; Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115; Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59; Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)。あるいは、遺伝子カセットを含有するプラスミドは、相同組換え部位を使用して染色体上の中立部位に組み込まれてもよい。さらに、S.hygroscopicusを含むいくつかの放線菌宿主株では、遺伝子カセットが、自己複製プラスミド上に導入されてもよい(Kieser et al. (2000), supra; WO 1998/001571)。
典型的には、遺伝子カセットは、組換えS.hygroscopicus欠失株の補完のために使用される。混成グリコシル化マクロライドを生成するための、遺伝子カセットおよびそれらの非相同的使用を構築する方法は、既に記述されている(Gaisser et al. (2002) Mol. Microbiol. 44: 771-781; PCT公開番号WO 2001/079520、WO 2003/0048375、およびWO 2004/007709)。ある特定の実施形態では、遺伝子カセットは、pUC18/19プラスミドでの遺伝子の事前組立てではなく、発現ベクター内で直接組み立てられ、したがってより急速なクローニング手順が得られる。
その手法は、PCT公開番号WO 2004/007709で具体化される。本明細書に記述されるように、適切なベクター(例えば、限定するものではないがpSGLitl)は、前記遺伝子カセットの構築で使用するために構築することができ、damメチル化に感受性のある適切な制限部位(例えば、限定するものではないがXbaI)は、目的の遺伝子の5’に挿入され、第2の制限部位(例えば、XbaI)は、目的の遺伝子の3’に挿入することができる。当業者なら、XbaIの代替としてその他の制限部位を使用してもよく、メチル化感受性部位が目的の遺伝子の5’または3’であってもよいことが、理解されよう。
クローニング戦略は、遺伝子発現を強化するために、遺伝子カセットのターミネーター配列3’と組み合わせたヒスチジンタグの導入も可能にする。当業者なら、その他のターミネーター配列が使用できることが理解されよう。
ある特定の実施形態では、様々な異なるプロモーター配列を、組立て遺伝子カセットで使用して、遺伝子発現を最適化することができる。これらの方法を使用して(例えば、WO 2004/007709にさらに記載されるように)、その欠失が遺伝子または遺伝子のサブセットrapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapK、rapJ、およびraplを含むがこれらに限定するものではないS.hygroscopicus欠失株は、容易に構築できる。様々な実施形態において、補完または部分補完のための遺伝子カセットは、一般に、欠失した遺伝子のサブセットから選択される単一遺伝子または複数の遺伝子を含む。
別の手法では、本明細書に記述されるラパマイシン類似体は、いかのステップ:
a) 欠失株を構築するステップであって、欠失が、限定するものではないが遺伝子rapK、rapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapJ、およびrapl、またはそれらのサブセットを含む、ステップ;
b) 株を、ポリケチド生成に適した条件下で培養するステップ;
c) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体中間体を単離するステップ;
d) 欠失した遺伝子の全てまたはサブセットを含む遺伝子カセットを含有する生体内変換株を構築するステップ;
e) 培養上澄み中にあるまたはステップc)のように単離された、ラパマイシン類似体中間体を、適切な生体内変換条件下、生体内変換株の培養物に供給するステップ;およびf) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体を単離するステップ
を含むプロセスによって得ることができる。
a) 欠失株を構築するステップであって、欠失が、限定するものではないが遺伝子rapK、rapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapJ、およびrapl、またはそれらのサブセットを含む、ステップ;
b) 株を、ポリケチド生成に適した条件下で培養するステップ;
c) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体中間体を単離するステップ;
d) 欠失した遺伝子の全てまたはサブセットを含む遺伝子カセットを含有する生体内変換株を構築するステップ;
e) 培養上澄み中にあるまたはステップc)のように単離された、ラパマイシン類似体中間体を、適切な生体内変換条件下、生体内変換株の培養物に供給するステップ;およびf) 必要に応じて、生成されたラパマイシン類似体を単離するステップ
を含むプロセスによって得ることができる。
ポリケチド遺伝子クラスターは、非相同宿主において発現し得ることが、当業者に周知である(PfeiferおよびKhosla、2001)。したがって、生体内変換株の構築に適した宿主株には、ラパマイシン生合成遺伝子クラスターが欠失しているか、もしくは実質的に欠失している、または不活化された、天然宿主株が含まれ、したがってポリケチド合成または非相同宿主株ができなくなる。非相同宿主内に1つまたは複数の修飾または前駆体供給遺伝子を含む遺伝子カセットを発現するための方法は、WO 2001/079520に記載されている。この文脈において、ラパマイシン類似体の生体内変換に適した非相同宿主は、限定するものではないがS.hygroscopicus、S.hygroscopicus sp.、S.hygroscopicus var.ascomyceticus、Streptomyces tsukubaensis、Streptomyces coelicolor、Streptomyces lividans、Saccharopolyspora erythraea、Streptomyces fradiae、Streptomyces avermitilis、Streptomyces cinnamonensis、Streptomyces rimosus、Streptomyces albus、Streptomyces griseofuscus、Streptomyces longisporoflavus、Streptomyces venezuelae、Micromonospora griseorubida、Amycolatopsis mediterranei、Escherichia coli、およびActinoplanes sp.N902-109、ならびに同様のものを含む。
ラパマイシンと、とりわけFK506、FK520、FK523、「hyg」、メリダマイシン、アンタスコミシン、FK525、およびツクバマイシンとの間の緊密な構造関係、ならびにラパマイシンとFK506およびFK520との生合成に関わる遺伝子間で確立された相同性は(上記参照)、本明細書に記述される合成方法の適用を、これらの緊密に関連する系において簡単なものにする。
rapKは、ラパマイシン生成のため、生合成前駆体(例えば、4,5-ジヒドロキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸スターター)の供給に関わることが実証されてきた。さらに、rapKまたはrapK相同体の欠失または不活化は、天然スターター単位と供給された非天然スターター単位との間の競合に欠ける株を提供する。別の態様では、本発明は、限定するものではないが以下に記述されるものを含む、供給された酸の効率的な組込みの方法を提供する。したがって、例えば表1は、本明細書に記述されるラパマイシン類似体を生成するのに使用することができる、様々なスターター単位を示す。
表1.例示的なしかし非限定的な、供給されたスターター単位、および炭素36に結合された、得られた置換基。
表1.例示的なしかし非限定的な、供給されたスターター単位、および炭素36に結合された、得られた置換基。
これらのスターター単位の組込みを容易にするためのrapKの欠失は、本明細書に記述される化合物の生成における典型的な手法であるが、内因的に生成された天然スターター単位と供給された代替スターター酸類似体との間の競合を除去するその他の方法が利用可能であることが、理解されよう。例えば、天然4,5-ジヒドロキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸スターター単位の生合成を破壊することが可能である。これはシキミ酸からの天然4,5-ジヒドロキシシクロヘキサ-1-エンカルボン酸スターター単位の生合成(Lowden et al. (2001) Angewandte Chemie-lnternational Edition 40: 777-779)またはシキミ酸そのものの生合成に関わる遺伝子の1つまたは複数の欠失または不活化によって実現されてもよい。後者の場合、芳香族アミノ酸(フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン)を培養物に補うことが必要と考えられる。あるいは、天然4,5-ジヒドロキシシクロヘキサ(ihydroxycyclohex)-1-エンカルボン酸スターター単位の内因的生成は、シキミ酸生合成の化学阻害剤の添加によって抑制され得る。
様々な実施形態では、本明細書に記述される方法は、所望のラパマイシン類似体のラセミ混合物を生成し、そのようなラセミ混合物は、本明細書に記述される医薬製剤および処置方法において容易に使用することができる。
しかしながら、ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとしての分子の純粋なキラル型が、望まれる。したがって、ある特定の実施形態では、純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式(VII)
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式(VIII)
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
[0001]ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式(IX)
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。培養条件は、WO 2004/007709に記載された通りである。
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,4R)-4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。
[0001]ある特定の実施形態では、単一のジアステレオマーとして純粋なキラル型をとる化合物を調製する方法であって、式(IX)
の純粋なキラル型をとる供給スターター(1R,3R,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を、遺伝子rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO、およびrapQを欠失させるように遺伝子改変させ、かつrapJ、rapM、rapN、rapO、およびrapLhisを含有するプラスミドとコンジュゲートさせた、Streptomyces(例えば、Streptomyces rapamycinicus)のラパマイシン生成株に提供することを含む方法が提供される。培養条件は、WO 2004/007709に記載された通りである。
所望のラパマイシン類似体は、例えばWO 2004/007709に記載されるような、当業者に公知の方法を使用して精製することができる。
これらの調製方法は、例示であり限定するものではないことが理解されよう。本明細書で提供される教示を使用して、本明細書に記述されるラパマイシン類似体を生成する数多くのその他の方法を、当業者が利用可能になる。
下記の実施例は、例示として提供され、特許請求される発明を限定するものではない。
下記の合成スキームは、例示の目的で提供され、限定するものではない。下記の実施例は、本明細書に記述される化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者なら、類似の方法によってまたは当業者に公知のその他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製できると理解される。当業者なら、適切な出発材料を使用し、かつ必要に応じて合成経路を修正することにより、以下に記述されるのと同様の手法で作製できることも理解される。一般に、出発材料および試薬は、商用の供給業者から得ることができるか、または当業者に公知の供給源により合成することができるか、または本明細書に記述されるように調製することができる。
例示的な合成スキーム
例示的な合成スキーム
式(I)、(II)、およびそれらの下位式の化合物および塩は、本明細書の1つまたは複数の例示的なスキーム、および/または当技術分野で公知の技法に従い、合成することができる。本明細書で使用される材料は、市販されているか、または当技術分野で一般に公知の合成方法により調製される。これらのスキームは、実施例に列挙される化合物に限定されずまたは任意の特定の置換基により限定されず、例示の目的で用いられる。様々なステップがスキーム1から12に記述され図示されるが、ある場合のステップは、スキーム1から12に示される順序とは異なる順序で行ってもよい。各スキームにおけるナンバリングまたはR基は、特許請求の範囲または本明細書のその他のスキームもしくは表と必ずしも対応しない。一部の実施形態では、C16修飾は、C40修飾の前に行ってもよい。一部の実施形態では、C40修飾は、C16修飾の前に行ってもよい。
ステップA:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネートの調製。シロリムス(500mg;0.55mmol)および無水ピリジン(0.44mL、5.47mmol)を、窒素雰囲気下で無水DCM(2.5mL)に溶解した。反応混合物を-78℃に冷却し、無水DCM(0.4mL)中のカルボノクロリド酸(4-ニトロフェニル)(229mg、1.09mmol)の溶液を、混合物に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、N2下で45分間、撹拌した。反応物をDCMで希釈し、水を添加した。混合物を、DCMで2回抽出し、集め、濃縮し、シリカゲルカラム(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配100/0から50/50)上で精製して、所望の生成物を白色固体(518mg)として得た。収率83%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 14.8, 11.2 Hz, 1H), 6.26 - 6.04 (m, 3H), 5.46 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J =
4.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H),
5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47
(m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m,
11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21
(s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J
= 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
4.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H),
5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47
(m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m,
11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J =
15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21
(s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J
= 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
ステップB:(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-ピリジルメチル)カルバメート(化合物333)の調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(0,0278mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(0.5mL)およびトリエチルアミン(1.0mmol)に溶解した。2-(アミノメチル)ピリジン(0.17mmolを0.1mLのDMFに溶解した)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で1.5時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中MeOH 0~10%の勾配)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物333(44.7mg)を白色粉末として得た。収率100%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.77 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.35 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.41 (br dd, J=14.5, 11.4 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J=14.7, 10.6 Hz, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 2 H), 5.47 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.4 Hz, 1 H),
5.10 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.00 (dt, J=7.4, 3.7 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.27 (br dd, J=6.1, 2.4 Hz, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 3 H), 3.63 (br dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 (br s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.08 - 2.14 (m,
1 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.80 - 1.92
(m, 3 H), 1.47 - 1.77 (m, 10 H), 0.90 -
1.45 (m, 16 H), 0.65 - 0.89 (m, 13 H)
5.10 (br d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.00 (dt, J=7.4, 3.7 Hz, 1 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.27 (br dd, J=6.1, 2.4 Hz, 2 H), 3.92 - 4.05 (m, 3 H), 3.63 (br dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 (br s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.08 - 2.14 (m,
1 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.80 - 1.92
(m, 3 H), 1.47 - 1.77 (m, 10 H), 0.90 -
1.45 (m, 16 H), 0.65 - 0.89 (m, 13 H)
代替ステップB:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(化合物357)の調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(0,066mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン(13.36mg;0.13mmol)の混合物を、無水ジメチルホルムアミド(1.54mL)に溶解した。次いで2,2’-イミノジエタノール(14.613mg、0.13mmol)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で1.5時間撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中MeOH 0~10%の勾配)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物357を白色粉末(37.2mg)として得た。収率53%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.41 (br dd, J=14.7, 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.7, 10.6 Hz, 1 H), 6.09 - 6.17 (m, 2 H), 5.47 (br dd, J=15.0,
9.7 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.98 (ddd, J=8.1, 4.5, 3.2 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.36 (ddd, J=11.2, 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 3 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 5 H), 3.24 - 3.30 (m, 8 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.74 (br dd, J=17.6, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 2.07 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.49 - 1.72 (m, 8 H), 0.81 - 1.48 (m, 23 H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.65 - 0.75
(m, 4 H).
9.7 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.98 (ddd, J=8.1, 4.5, 3.2 Hz, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.36 (ddd, J=11.2, 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.92 - 4.06 (m, 3 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.40 - 3.52 (m, 5 H), 3.24 - 3.30 (m, 8 H), 2.99 - 3.21 (m, 8 H), 2.74 (br dd, J=17.6, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 2.07 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.49 - 1.72 (m, 8 H), 0.81 - 1.48 (m, 23 H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.65 - 0.75
(m, 4 H).
C40にカルバメート部分を持つ表2または4のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのC16修飾形態から開始して、スキーム1に従い、かつ実施例1に記述されるものの代替アミン試薬を用いて、調製することができる。
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-メトキシプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物308)の調製。3-メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(72.912mg、0.33mmol)を、アルゴン下で乾燥トルエン(0.4051mL)に事前に溶解したシロリムス(100.0mg、0.11mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.11mL、0.6mmol)の混合物に添加した。60℃で1.5時間撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:00から60/40)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物308を非晶質白色固体(34.9mg)として得た。収率35%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=14.6, 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.6, 10.6 Hz, 1 H), 6.09 - 6.16 (m, 2 H), 5.46 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.94 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.97
- 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05 (s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H).
- 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05 (s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H).
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物315)の調製。2-メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.04mL、0.66mmol)を、アルゴン下で、乾燥トルエン(0.8mL)に事前に溶解したシロリムス(200.0mg、0.22mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.17mL、1.2mmol)の混合物に添加した。60℃で1.5時間撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:00から60/40)によりシリカゲル上で、その後、C18 RPクロマトグラフィー(ACN/H2O
40:60から98:02)で精製して、所望の生成物である化合物315を非晶質白色固体(68mg)として得た。収率32%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.7, 10.8 Hz, 1 H), 6.08 - 6.17 (m, 2 H), 5.46 (br dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.31 (m, 4 H), 3.89 - 4.06 (m,
3 H), 3.55 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 - 3.44
(m, 4 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 2.90 - 3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m,
6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
40:60から98:02)で精製して、所望の生成物である化合物315を非晶質白色固体(68mg)として得た。収率32%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.7, 10.8 Hz, 1 H), 6.08 - 6.17 (m, 2 H), 5.46 (br dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.31 (m, 4 H), 3.89 - 4.06 (m,
3 H), 3.55 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 - 3.44
(m, 4 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 2.90 - 3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m,
6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
C40でアルコキシアルキルオキシ部分を持つ表2または4のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのC16修飾形態から開始して、スキーム2に従い、かつ実施例2で記述されるものの代替アルキル化剤を用いて、調製することができる。
(実施例3)
(実施例3)
ステップA:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。シロリムス(2g;2,18mmol)を、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(2.1mL、12.03mmol)と共に乾燥トルエン(8mL)に溶解した。3-ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート(2.1g、6.56mmol)を、アルゴン下で混合物に添加した。反応混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷まし、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル;勾配:100:0から50:50)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を黄色泡状物(1.25g)として得た。収率49%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.7, 11.2 Hz, 1 H), 6.19 - 6.25 (m, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 5.46 (br dd, J=15.0, 9.7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.01 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.63 (br dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1
H), 3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3
H), 2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H),
0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H).
H), 3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3
H), 2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H),
0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H).
ステップB:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物363)の調製。N-メチルメタナミン(2M、0.04mL、0.08mmol)を、乾燥DCM(0.4mL)中のN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.03mL、0.19mmol、および(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(70mg;0.0647mmol)の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で5時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、HCl 1NでpH=4に酸性化した。有機相をH2Oで洗浄し、集め、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液A=酢酸エチル 溶離液B=MeOH:Et3N(50:50) 勾配:A/B 100/0から70:30)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物363を非晶質白色固体(17.3mg)として得た。収率24%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ
ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.7,
11.2 Hz, 1 H), 6.19 - 6.25 (m, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 5.46 (br dd, J=15.0,
9.7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.96 - 5.01
(m, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.01 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.63 (br dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H),
3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3
H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H),
2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H), 0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3
H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H)
ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.7,
11.2 Hz, 1 H), 6.19 - 6.25 (m, 1 H), 6.08 - 6.16 (m, 1 H), 5.46 (br dd, J=15.0,
9.7 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.10 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.96 - 5.01
(m, 1 H), 4.92 - 4.95 (m, 1 H), 4.01 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 3.93 (br d, J=4.7 Hz, 1 H), 3.63 (br dd, J=11.3, 2.2 Hz, 1 H),
3.40 - 3.57 (m, 3 H), 3.32 - 3.34 (m, 3
H), 3.28 (br d, J=6.7 Hz, 1 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H),
2.92 - 3.03 (m, 5 H), 2.73 (br dd, J=17.6, 2.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 3 H), 2.12 (br s, 6 H), 1.78 - 2.06 (m, 6 H), 1.74 (s, 3 H), 0.79 - 1.71 (m, 30 H), 0.77 (d, J=6.7 Hz, 3
H), 0.73 (br d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.59 - 0.69 (m, 1 H)
C40にアミノプロポキシ部分を持つ表2または4の、ある特定の化合物は、スキーム3に従いシロリムスまたはシロリムスのC16修飾形態で開始して、実施例3で記述されたものに対する代替アミン試薬をステップBでおよび/または代替アルキル化剤をステップAで使用して、調製することができる。
(実施例4)
(実施例4)
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-メトキシプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物308)の調製。3-メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(72.912mg、0.33mmol)を、事前に乾燥トルエン(0.4051mL)に溶解したシロリムス(100.0mg、0.11mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.11mL、0.6mmol)の混合物に、アルゴン下で添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0から60/40)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物308を非晶質白色固体(34.9mg)として得た。収率35%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (d, J=0.9
Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=14.6, 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.6, 10.6 Hz, 1 H), 6.09 - 6.16 (m, 2 H), 5.46 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.94 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1
H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t,
J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05
(s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H)
Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=14.6, 11.2 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.6, 10.6 Hz, 1 H), 6.09 - 6.16 (m, 2 H), 5.46 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 4.94 (br d, J=5.6 Hz, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1
H), 3.62 (dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (dt, J=9.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 (t,
J=6.4 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 7 H), 3.05
(s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 2.73 (br dd, J=17.7, 2.6 Hz, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.18 - 2.26 (m, 1 H), 1.78 - 2.13 (m, 6 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 1.37 - 1.44 (m, 2 H), 0.91 - 1.33 (m, 15 H), 0.59 - 0.89 (m, 14 H)
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(2-メトキシエトキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物315)の調製。2-メトキシエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.04mL、0.66mmol)を、アルゴン下、乾燥トルエン(0.8mL)に事前に溶解したシロリムス(200.0mg、0.22mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.17mL、1.2mmol)の混合物に添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:00から60/40)によりシリカゲル上で、その後、C18 RPクロマトグラフィー(ACN/H2O 40:60から98:02で精製して、所望の生成物である化合物315を非晶質得白色固体(68mg)として得た。収率32%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 6.40 (br dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1 H), 6.22 (br dd, J=14.7, 10.8 Hz, 1 H), 6.08 - 6.17 (m, 2 H), 5.46 (br dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.31 (m, 4 H), 3.89 - 4.06 (m, 3 H), 3.55 - 3.65 (m, 3 H), 3.37 - 3.44 (m, 4 H), 3.32 - 3.34 (m, 3 H), 2.90 -
3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
3.25 (m, 12 H), 2.54 - 2.87 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 1.90 - 2.26 (m, 5 H), 1.44 - 1.88 (m, 14 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 0.56 - 1.19 (m, 22 H).
C40でアルコキシアルキルオキシ部分を持つ表2または4のある特定の化合物は、スキーム4に従い、かつ実施例4で記述したものの代替アルキル化剤を用いて、シロリムスまたはシロリムスのC16修飾形態から出発して調製することができる。
(実施例5)
(実施例5)
ステップA:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(0.212g、0.66mmol)を、アルゴン下、事前に乾燥トルエン(0.8mL)に溶解したシロリムス(200.0mg、0.22mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.17mL、1.2mmol)の混合物に添加した。60℃で2時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0から70:30)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体(103.6mg)として得た。収率42%。
ステップB:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物323)の調製。(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(103.6mg、0.1mmol)を、メタノール(0.1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水性1M塩化水素(0.05mL、0.05mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いでNaHCO3飽和水溶液でpH=8に中和した。2相を分離し、水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0から40:60)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物323を非晶質白色固体(73.6mg)として得た。収率79%。1H NMR ( 600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.40 (br
dd, J = 14.5, 11.3 Hz, 1H), 6.22 (br dd, J = 14.5, 10.7 Hz, 1H), 6.08-6.16 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (br d, J
= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.62 (br dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.73 (br dd, J = 17.5, 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.09
(br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.51-1.69 (m, 11H), 1.37-1.45 (m, 2H), 0.96-1.31 (m, 12H), 0.87 (br d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.83 (br d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81-0.84 (m, 1H), 0.77 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.61-0.68 (m, 1H).
dd, J = 14.5, 11.3 Hz, 1H), 6.22 (br dd, J = 14.5, 10.7 Hz, 1H), 6.08-6.16 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (br d, J
= 10.0 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.94 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.62 (br dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.73 (br dd, J = 17.5, 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.09
(br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.51-1.69 (m, 11H), 1.37-1.45 (m, 2H), 0.96-1.31 (m, 12H), 0.87 (br d, J = 6.5 Hz,
3H), 0.83 (br d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81-0.84 (m, 1H), 0.77 (br d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.73 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.61-0.68 (m, 1H).
C40にヒドロキシアルキルオキシ部分を持つ表2または4のある特定の化合物は、スキーム5に従い、かつ実施例5で記述されたものの代替アルキル化剤をステップAで用いて、シロリムスまたはシロリムスのC16修飾形態から開始して調製することができる。C16修飾
以下に記述される手順に従い調製される化合物は、C16立体中心でジアステレオマーの混合物をもたらす。ジアステレオマーの比は、1つのジアステレオマーが他方よりも過剰に多い状態から、ジアステレオマーのラセミ混合物まで、様々にすることができる。手順のジアステレオマー生成物は、実施例12での試験の前に単離されなかった。
(実施例6)
(実施例6)
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-30-(オキセタン-3-イルメトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物215)の調製。シロリムス(150.0mg、0.16mmol)を、オキセタン-3-イルメタノール(602.611mg、6.5mmol)と共にDCM(6.5mL)に溶解し、混合物を-40℃に冷却した。パラ-トルエンスルホン酸(138.45mg、0.8mmol)を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をDCMで希釈し、有機物をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を、逆相C18分取HPLC(勾配 水/ACN 90/10から0/100)により精製して、所望の生成物である化合物215を白色非晶質固体(42.8mg)として得た。収率24.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.45 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 14.6, 11.1 Hz, 2H), 6.26 - 6.09 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.5 Hz,
1H), 4.63 - 4.55 (m, 3H), 4.26 (ddt, J = 7.8, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m,
2H), 3.90 (dd, J = 25.2, 4.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H),
3.35 - 3.24 (m, 5H), 3.28 - 3.00 (m, 6H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 1.79 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 9H), 1.46 - 1.10 (m, 8H), 1.10 - 0.69 (m, 18H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
1H), 4.63 - 4.55 (m, 3H), 4.26 (ddt, J = 7.8, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.97 (m,
2H), 3.90 (dd, J = 25.2, 4.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H),
3.35 - 3.24 (m, 5H), 3.28 - 3.00 (m, 6H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 1.79 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 9H), 1.46 - 1.10 (m, 8H), 1.10 - 0.69 (m, 18H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-30-イソプロポキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物208)の調製。シロリムス(150.0mg、0.16mmol)を、DCM(6.5mL)および2-プロパノール(4.5mL)に室温で溶解した。パラ-トルエンスルホン酸(92.3mg、0.54mmol)を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去し、粗製材料を、DCM中0~100%のアセトンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物である化合物208を白色非晶質固体(8.3mg)として得た。収率8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6,
300K) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 6.39 (br dd, J=14.8, 11.3 Hz, 1 H), 6.08 - 6.24 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.7, 9.7 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.95 - 5.01 (m, 1 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 3.80 - 4.13 (m, 5 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H),
3.07 - 3.30 (m, 7 H), 2.68 - 2.89 (m, 2
H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 0.69 - 2.29 (m, 55 H), 0.51 - 0.65 (m, 1 H).
300K) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 6.39 (br dd, J=14.8, 11.3 Hz, 1 H), 6.08 - 6.24 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.7, 9.7 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.95 - 5.01 (m, 1 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 3.80 - 4.13 (m, 5 H), 3.36 - 3.47 (m, 4 H),
3.07 - 3.30 (m, 7 H), 2.68 - 2.89 (m, 2
H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 0.69 - 2.29 (m, 55 H), 0.51 - 0.65 (m, 1 H).
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物219)の調製。
シロリムス(300mg、0.328mmol)を、室温でDCM(2.7723mL)に溶解し、エチレングリコールを添加した(6.7mL、0.120mol)。パラ-トルエンスルホン酸(283mg、1.64mmol)を、激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を逆相C18分取HPLC(勾配 水/ACN 90/10から0/100)により精製して、所望の生成物である化合物219を白色非晶質固体(69.9mg)として得た。収率20.5%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 14.8, 11.2 Hz, 1H), 6.26 - 6.04 (m, 3H), 5.46 (dd, J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02 -
4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H),
4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7
Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m, 11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q,
J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
4.96 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H),
4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7
Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 3H), 3.36 - 3.09 (m, 11H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 0.90 (m, 27H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (q,
J = 7.6, 6.7 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
表3または4のある特定の化合物は、シロリムスまたはシロリムスのC40修飾形態から出発して、スキーム6に従い、かつ実施例6に記述されるものの代替試薬を用いて、調製することができる。
C16/C40の修飾の組合せ
(実施例7)
C16/C40の修飾の組合せ
(実施例7)
ステップA:(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。3-ヨードプロピルトリフルオロメタンスルホネート(2.714g、8.53mmol)を、アルゴン下で乾燥トルエン(10.342mL)に事前に溶解したシロリムス(2.60g、2.84mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(2.7mL、15.6mmol)の混合物に添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、シリカ上に直接沈殿させた。溶媒を蒸発させて乾燥試料を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(Cy/EtOAc;勾配:100:から77:23)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体(1.56g)として得た。収率49.7%。
ステップB:1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(600mg、0.554mmol)を、無水DCM(6.8083mL)に溶解した。エチレングリコール(11mL、0.203mol)次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(477mg、2.77mmol)を添加し、混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相をNaClで洗浄し、相分離器に通し、次いで濃縮乾固して、淡黄色泡状物(760mg)を得た。得られた残留物を、逆相C18分取HPLC(溶離液H2O/ANC;勾配:30:70から0:100)により精製して、所望の生成物を白色非晶質固体(98mg)として得た。収率15%。
ステップC:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-19-メトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物87)の調製。ピペリジン(0.010mL、0.106mmol)を、乾燥DCM(0.5507mL)中のN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.046mL、0.264mmol)および(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(98mg、0.0881mmol)の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で4時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、HCl 1N(pH=4~5)でクエンチした。有機相をH2Oで洗浄し、相分離器に通した。溶液をシリカ上に直接沈殿させ、溶媒を除去して乾燥試料を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液A=酢酸エチル 溶離液B=MeOH:Et3N(50:50) 勾配:A/B 100/0から70:30)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物87を非晶質白色固体(29.8mg)として得た。収率30%。
代替ステップC:(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-19-メトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-モルホリノプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物55)の調製。モルホリン(0.0070mL、0.0806mmol)を、乾燥DCM(0.4mL)中のN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.035mL、0.201mmol)および1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヨードプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(75mg、0.0672mmol)の溶液に、添加した。アルゴン下、室温で7.5時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、HCl 1NでpH=5に酸性化した。有機相をH2Oで洗浄し、相分離器に通し、シリカ上に直接沈殿させた。溶媒を除去して粗製残留物を得、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液A=酢酸エチル 溶離液B=MeOH:Et3N(50:50) 勾配:A/B 100/0から80:20)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物55を非晶質白色固体(18.6mg)として得た。収率24%。1H NMR(DMSO, 500 MHz):
δ (ppm) 6.44 (s, J=1.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1H), 6.24 - 6.07 (m,
3H), 5.46 (dd, J=14.8, 9.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.1 Hz,
1H), 4.98 (dt, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.93
(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J=5.4, 2.3
Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (dt, J=8.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.98 (m, J=23.9, 8.9, 4.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 7H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, J=30.1, 16.6, 9.9 Hz, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.68 - 0.90 (m, 34H), 0.85 (dd, J=21.1, 6.5 Hz, 7H), 0.75 (dd, J=21.1, 6.7 Hz, 6H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)
δ (ppm) 6.44 (s, J=1.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=14.5, 11.1 Hz, 1H), 6.24 - 6.07 (m,
3H), 5.46 (dd, J=14.8, 9.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.1 Hz,
1H), 4.98 (dt, J=7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.93
(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.50 (td, J=5.4, 2.3
Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (dt, J=8.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.98 (m, J=23.9, 8.9, 4.7 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 7H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, J=30.1, 16.6, 9.9 Hz, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.68 - 0.90 (m, 34H), 0.85 (dd, J=21.1, 6.5 Hz, 7H), 0.75 (dd, J=21.1, 6.7 Hz, 6H), 0.69 - 0.59 (m, 1H)
ステップA:実施例1の手順に従う。
ステップB:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)カルバメートの調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(500.0mg、0.46mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(10mL)およびトリエチルアミン(129uL、0.93mmol)に溶解した。N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)エタナミド(134mg、0.926mmol)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で1時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中、MeOH
0~10%の勾配)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物(460mg)を白色粉末として得た。収率91%。
0~10%の勾配)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物(460mg)を白色粉末として得た。収率91%。
代替ステップB:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-モルホリノエチル)カルバメートの調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(600.0mg、0.56mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(12.3mL)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.11mmol)に溶解した。2-モルホリノエタンアミン(144.753mg、1.11mmol)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で2時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機物を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中MeOHの勾配0~10%)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物(510mg)を白色粉末として得た。収率86%。
ステップC:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)カルバメート(化合物41)の調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)カルバメート(230mg、0.212mmol)を、DCM-無水物(1.5mL)に溶解し、エチレングリコール(4.6mL、77.6mmol)を添加した。次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(183mg、1.06mmol)を添加し、混合物を、アルゴン下で1時間25分、室温で撹拌した。DCMとの粗製混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。次いで混合物をDCMで抽出した。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物である化合物41を白色非晶質固体(29.8mg)として得た。収率12.4%。
代替ステップC:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エトキシ]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-モルホリノエチル)カルバメートの調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-モルホリノエチル)カルバメート(350mg、0.327mmol)を、DCM-無水物(13mL)に、-20℃で、アルゴン下で溶解し、(1S)-1-フェニルエタン-1,2-ジオール(1.79g、12.9mmol)を添加した。次いで4-メチルベンゼンスルホン酸(276mg、1.60mmol)を添加し、混合物を、室温で3時間30分、アルゴン下で撹拌した。DCMとの粗製混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。次いで混合物をDCMで抽出した。有機層を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体(57.8mg)として得た。収率13.1%。
ステップA:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1799mg、5.58mmol)を、アルゴン下、事前に乾燥トルエン(6.9mL)に溶解したシロリムス(1.7g、1.86mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(1.8mL、10.2mmol)の混合物に添加した。60℃で3時間の撹拌後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0から70:30)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体(799mg)として得た。収率39%。
ステップB:(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物94)の調製。DCM(9.2ml)中の(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(250mg、0.230mmol)2-フェニルエタノール(1.1mL、9.11mmol)の混合物を、-20℃まで冷却した。4-メチルベンゼンスルホン酸(198mg、1.15mmol)を添加し、RMを、-20℃から10℃まで1時間45分にわたり撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2相を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体(76.5mg)として得た。収率31%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 7.08 - 7.34 (m, 5 H), 6.40 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.37 (br dd, J=14.6, 11.1 Hz, 1 H), 6.19 (br dd, J=14.6, 10.6 Hz, 1
H), 6.06 - 6.14 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.5 Hz,
1 H), 5.08 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.94
- 4.98 (m, 1 H), 4.93 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m,
2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.73 (br
dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 4 H), 2.86 - 3.06 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.17
- 2.25 (m, 1 H), 1.75 - 2.12 (m, 5 H), 1.73 (s, 3 H), 1.48 - 1.70 (m, 13 H), 1.35 - 1.48 (m, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 3 H), 0.88 - 1.19 (m, 7 H), 0.59 - 0.87 (m, 14 H)
H), 6.06 - 6.14 (m, 2 H), 5.45 (br dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.5 Hz,
1 H), 5.08 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.94
- 4.98 (m, 1 H), 4.93 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m,
2 H), 3.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 3.73 (br
dd, J=11.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 4 H), 2.86 - 3.06 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.17
- 2.25 (m, 1 H), 1.75 - 2.12 (m, 5 H), 1.73 (s, 3 H), 1.48 - 1.70 (m, 13 H), 1.35 - 1.48 (m, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 3 H), 0.88 - 1.19 (m, 7 H), 0.59 - 0.87 (m, 14 H)
代替ステップB:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-30-(4-メトキシブトキシ)-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物70)の調製。DCM(7ml)中の1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(250mg、0.230mmol)および4-メトキシブタン-1-オール(0.97g、9.11mmol)の混合物を、-10℃に冷却した。4-メチルベンゼンスルホン酸(198mg、1.15mmol)を添加し、RMを-20℃から0℃まで3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2相を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物である化合物70を白色非晶質固体(60.2mg)として得た。収率23.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ
(ppm) 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.08-6.16
(m, 1H), 5.45 (br dd, J = 14.8, 9.5 Hz,
1H), 4.88-5.32 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.68-4.06 (m, 4H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.28-3.31 (m, 5H), 3.04-3.25 (m, 9H), 2.92-3.03 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 1.91-2.25 (m, 5H), 0.62-1.81 (m, 49H).
(ppm) 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.36-6.42 (m, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.08-6.16
(m, 1H), 5.45 (br dd, J = 14.8, 9.5 Hz,
1H), 4.88-5.32 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.68-4.06 (m, 4H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.28-3.31 (m, 5H), 3.04-3.25 (m, 9H), 2.92-3.03 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 1.91-2.25 (m, 5H), 0.62-1.81 (m, 49H).
ステップA:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-フェニルプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。3-フェニルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(391mg、1.31mmol)を、アルゴン下で事前に乾燥トルエン(1.6mL)に溶解したシロリムス(400.0mg、0.44mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(0.42mL、2.41mmol)の混合物に、添加した。60℃で1.5時間撹拌した後、粗製混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100:0から70:30)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を非晶質白色固体(283mg)として得た。収率62.7%。
ステップB:(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(3-ヒドロキシプロポキシ)-19-メトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-フェニルプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物67)の調製。DCM(1.7ml)中の(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-フェニルプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(174.0mg、0.17mmol)プロパン-1,3-ジオール(4.5mL、61.7mmol)の混合物を、-20℃に冷却した。4-メチルベンゼスルホン酸(145mg、0.843mmol)を添加し、RMを室温で3時間20分撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2相を分離した。次いで混合物をDCMで抽出した(×3)。有機相をH2Oで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物である化合物67を白色非晶質異固体(43.2mg)として得た。収率23.8%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 14.7, 11.2
Hz, 1H), 6.24 - 6.04 (m, 3H), 5.45 (dd,
J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 8H), 3.29 - 3.08 (m, 7H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.14 - 1.34 (m, 24H), 1.34 - 0.90 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 - 0.71 (m, 3H), 0.71 - 0.60 (m, 1H).
Hz, 1H), 6.24 - 6.04 (m, 3H), 5.45 (dd,
J = 14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 8H), 3.29 - 3.08 (m, 7H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H),
2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.14 - 1.34 (m, 24H), 1.34 - 0.90 (m, 12H), 0.86 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 - 0.71 (m, 3H), 0.71 - 0.60 (m, 1H).
代替ステップB:1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-19-メトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-フェニルプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(化合物38)の調製。室温で、DCM(1.7ml)中の(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-(3-フェニルプロポキシ)シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(174.0mg、0.17mmol)およびエチレングリコール(3.4mL、61.7mmol)の混合物。4-メチルベンゼスルホン酸(145mg、0.843mmol)を添加し、RMを室温で3時間20分撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2相を分離した。次いで混合物を、DCMで抽出した(×3)。有機相をH2Oで洗浄し、相分離器の相に通し、合わせた。有機相を、分離器の相の下で乾燥し、合わせ、次いで濃縮乾固した。残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物である化合物38を白色非晶質固体(31.8g)として得た。収率17.8%。1H NMR(DMSO, 600 MHz): δ (ppm) 7.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.40 (dd, J=14.6, 11.2 Hz, 1H), 6.28 - 6.04 (m, 3H), 5.46 (dd, J=14.9, 9.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.98 (dt, J=8.0, 4.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=17.2, 10.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.32 (m,
8H), 3.28 - 3.07 (m, 7H), 3.00 (m, 2H),
2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.36 (m, 22H), 1.33 - 0.92 (m, 13H), 0.88 - 0.81 (m, 6H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.7 Hz, 3H),
0.71 - 0.60 (m, 1H).
8H), 3.28 - 3.07 (m, 7H), 3.00 (m, 2H),
2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.36 (m, 22H), 1.33 - 0.92 (m, 13H), 0.88 - 0.81 (m, 6H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.7 Hz, 3H),
0.71 - 0.60 (m, 1H).
ステップA:(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントンの調製。シロリムス(2.0g、2.19mmol)を、2-フェニルエタノール(10.35mL、86.64mmol)と共にDCM(87mL)に溶解し、混合物を-40℃に冷却した。4-メチルベンゼンスルホン酸(1.85g、10.72mmol)を、激しく撹拌しながら-40℃で添加し、反応混合物を撹拌して4時間以内に-10℃にした。反応混合物を、DCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をDCMで希釈し、有機物をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、相分離器に通して水を除去した。得られた残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色非晶質固体(1.22g)として得た。収率39%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 300K) δ ppm 7.14 - 7.33 (m, 5 H),
6.94 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.37 (dd, J=14.6, 11.1 Hz, 1 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.06 - 6.15 (m, 2 H),
5.45 (dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 5.24 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J=8.0, 3.8 Hz, 1 H),
4.91 - 4.94 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1
H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.44 (br d, J=2.9 Hz, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 4 H), 2.95 - 3.16 (m, 7 H),
2.70 - 2.83 (m, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 4
H), 2.06 - 2.29 (m, 8 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 0.88 - 1.70 (m, 24 H), 0.65 - 0.88
(m, 14 H)
6.94 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.37 (dd, J=14.6, 11.1 Hz, 1 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.06 - 6.15 (m, 2 H),
5.45 (dd, J=14.8, 9.7 Hz, 1 H), 5.24 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.09 (br d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.97 (dt, J=8.0, 3.8 Hz, 1 H),
4.91 - 4.94 (m, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1
H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.44 (br d, J=2.9 Hz, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 4 H), 2.95 - 3.16 (m, 7 H),
2.70 - 2.83 (m, 3 H), 2.30 - 2.44 (m, 4
H), 2.06 - 2.29 (m, 8 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 0.88 - 1.70 (m, 24 H), 0.65 - 0.88
(m, 14 H)
ステップB:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネートの調製。(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-シクロヘキシル]-1-メチル-エチル]-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン(400mg、0.398mmol)、および無水ピリジン(0.32mL、3.98mmol)を、窒素雰囲気下で無水DCM(1.5mL)に溶解した。反応混合物を-78℃に冷却し、無水DCM(0.4mL)中の(4-ニトロフェニル)カルボノクロリデート(161mg、0.797mmol)の溶液を混合物に添加した。反応混合物を、N2下で1.5時間撹拌した。追加の無水DCM(0.1mL)中の(4-ニトロフェニル)カルボノクロリデート(161mg、0.797mmol)を、-78℃で添加し、RMを-78℃で30分間撹拌した。氷浴を除去し、RMを室温に温めた。次いで、RMをDCMで希釈し、水で洗浄した。2相を分離した。水性相をDCMで抽出した。有機相を集め、濃縮し、シリカゲルカラム(シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配 100/0から0/100)上で精製して、所望の生成物を白色固体(105mg)として得た。収率23%。
ステップC:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバメート(化合物104)の調製。無水ジメチルホルムアミド(1.94mL)中の[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(105.1mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(25uL、0.18mmol)の溶液を、-20℃に冷却した。2 N’,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(20uL、0.18mmol)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で45分間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOHの勾配0~10%)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物104(80.7mg)を白色粉末として得た。収率63.8%。
代替ステップC:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(化合物112)の調製。無水ジメチルホルムアミド(2.03mL)中の[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(110.0mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(26uL、0.19mmol)の溶液を、-20℃に冷却した。2,2’-イミノジエタノール(18uL、0.19mmol)を、窒素雰囲気下で-20℃で滴下添加した。反応混合物を2時間撹拌した。追加の2,2’-イミノジエタノール(18uL、0.19mmol)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOHの勾配0~10%)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物112(46.9mg)を白色粉末として得た。収率37.9%。1H NMR (600 MHz,DMSO-d6 ): δ (ppm) 7.12-7.30 (m, 5H), 6.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.06-6.15 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.94 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 (t,
J = 5.3 Hz, 2H), 4.36 (ddd, J = 11.0, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.94
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 3.39-3.57 (m, 6H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 8H), 3.12-3.20 (m, 4H), 2.69-2.83 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.10 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.50-1.57 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 5H), 1.00-1.17 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65-0.70 (m,
1H)
J = 5.3 Hz, 2H), 4.36 (ddd, J = 11.0, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.94
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 3.39-3.57 (m, 6H), 3.30-3.31 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 8H), 3.12-3.20 (m, 4H), 2.69-2.83 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.10 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.50-1.57 (m, 3H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.18-1.36 (m, 5H), 1.00-1.17 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.65-0.70 (m,
1H)
代替ステップC:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェニルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(化合物111)の調製。無水ジメチルホルムアミド(0.8mL)中の[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-30-(2-フェノルエトキシ)-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル](4-ニトロフェニル)カーボネート(50mg、0.0428mmol)およびトリメチルアミン(12uL、0.0855mmol)の溶液を、-20℃に冷却した。0.123mLのDMF-無水物(20uL、0.18mmol)中の2-アミノエタノール(5.2mg、0.0855mmol)を、窒素雰囲気下、-20℃で滴下添加した。-20℃で1.5時間撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水で2回洗浄した。有機相を合わせ、濃縮乾固した。粗製残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中のMeOHの勾配 0~10%)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物である化合物111(41.8mg)を白色粉末として得た。収率86%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.08 (m, 5H), 6.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 2H), 6.23 - 6.02 (m, 3H), 5.45 (dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 5.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.05 (m,
15H), 3.02 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 2.16 - 0.57 (m, 45H).
= 5.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.50 - 3.05 (m,
15H), 3.02 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 2.16 - 0.57 (m, 45H).
ステップA:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-フェニルエチル)カルバメートの調製。シロリムス(500.0mg、0.55mmol)を、0.8mLの無水THFに溶解した。ジブチル[ビス(ドデカノイルオキシ)]スズ酸塩(34uL、0.05mmol)の後、0.2mLの無水THF中の(2-イソシアナトエチル)ベンゼン(100uL、0.66mmol)の溶液を、室温で添加した。RMを、室温で一晩撹拌した。RMを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮乾固した。粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:0%から50%、30CV中)によりシリカゲル上で精製して、所望の生成物を白色非晶質固体(259mg)として得た。収率47.4%。
ステップB:[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-30-(2-ヒドロキシエトキシ)-19-メトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-フェニルエチル)カルバメート(化合物1)の調製。[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-ジヒドロキシ-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-2,3,10,14,20-ペンタオキソ-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0^4,9]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-12-イル]プロピル]-2-メトキシ-シクロヘキシル]N-(2-フェニルエチル)カルバメート(259mg、0.24mmol)を、エチレングリコール(5.0mL、89.42mmol)に、N2下で室温で溶解した。混合物は、不均質であった。無水DCM(3mL)を添加して、全ての成分が可溶化し均質化するのを助けた。4-メチルベンゼンスルホン酸(210.352mg、1.22mmol)を、室温で添加し、RMを室温で45分間撹拌した。粗製混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。次いで混合物をDCMで抽出した。有機層を、分離器の相の下で乾燥し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を、逆相C18分取HPLCにより精製して、所望の生成物である化合物1を白色非晶質固体(55mg)として得た。収率20.6%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.34 (m, 2H), 6.27 - 6.05 (m, 3H), 5.46 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.4 Hz, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 13H), 2.84 - 2.63 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 2H),
2.22 (s, 1H), 2.16 - 1.11 (m, 25H), 1.11 - 0.64 (m, 20H).
= 10.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.95 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.4 Hz, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 13H), 2.84 - 2.63 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 2H),
2.22 (s, 1H), 2.16 - 1.11 (m, 25H), 1.11 - 0.64 (m, 20H).
表2のある特定の化合物を、シロリムスから開始して、スキーム12に従い、かつ実施例12に記述されるものの代替試薬をステップA、B、および/またはCで用いて調製することができる。
例示的な化合物には、限定するものではないが、スキーム1から12および本明細書に記述される付随する手順に従い調製され得る表2から表4から選択される化合物またはその塩が含まれてもよい。
表2: C40およびC16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表3: C16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表4: C40に置換基を持つラパマイシン類似体。
(実施例12)
mTORC1およびmTORC2に関する阻害アッセイ
表2: C40およびC16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表3: C16に置換基を持つラパマイシン類似体。
表4: C40に置換基を持つラパマイシン類似体。
(実施例12)
mTORC1およびmTORC2に関する阻害アッセイ
mTORC1およびmTORC2の阻害のIC50を、Thr389位でのpS6K(mTORC1阻害)およびSer473でのpAkt(mTORC2阻害)のリン酸化を決定することにより、in vitroで決定した。in vitro研究は、PC3細胞(前立腺腺癌;ヒト(Homo Sapiens))を使用してAlphaLISA(登録商標)技術で行った。細胞を96ウェルプレートに播種し、異なるの化合物で24時間処置した。S6KおよびAktのリン酸化の阻害は、製造業者の使用説明書に従い、AlphaLISA(登録商標)SurFire(登録商標)アッセイを使用して直接決定した(Alpha.Sure Fire ULTRA AKT 1/2/3 pS473; Perkin Elmer ALSU-PAKT-B10K; Alpha.SF ULTRA p70 S6K pT389; Perkin Elmer ALSU-PP70-A10K; Alpha.SF ULTRA Total AKT1; Perkin Elmer ALSU-TAK1-A10K)。全ての分析は、GraphPad Prism 7.0(GraphPad Software、San Diego、USA)を使用して行った。
表5~7は、選択される化合物のmTORC1に関するpIC50値を含み;化合物は、Aとして>9.5の、Bとして8.5から9.5の、およびCとして8.5未満のmTORC1のpIC50を有する。表5~7は、選択される化合物のmTORC2に関するpIC50値を含み;化合物は、Aとして<5の、Bとして5から6の、およびCとして6よりも大きいmTORC2のpIC50を有する。
表5: C40およびC16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表6: C16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表7: C40で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表5: C40およびC16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表6: C16で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
表7: C40で置換されたラパマイシン類似体のmTORC1およびmTORC2に関するpIC50
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