KR20220034025A - Mtorc 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220034025A
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이안 제이. 매시
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에오비안 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

본원에는 신규한 라파마이신 유사체 및 이의 용도가 본원에 개시되어 있다. 본 개시내용의 라파마이신 유사체는 라파마이신에 비해 증가된 mTORC1 특이성 및 감소된 mTORC2 특이성을 나타낸다.

Description

MTORC 조절제 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 2019년 1월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/795,482호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
알츠하이머병과 파킨슨병에서부터 당뇨병과 심혈관 질환에 이르기까지 많은 만성 질환에서 라파마이신의 치료학적 잠재력이 정립되었다. 그러나, 만성 치료를 위한 라파마이신의 금지적인 안전성 프로파일은 다양한 질환의 치료를 위한 사용을 제한하였다. FDA 승인 화합물인 라파마이신은 mTOR 신호전달을 억제하는데, 이는 다수의 종의 수명 연장을 유도하지만, 그것은 말초 부종, 고콜레스테롤혈증, 점막 궤양, 복통, 두통, 메스꺼움, 설사, 통증, 변비, 고중성지방혈증, 고혈압, 증가된 크레아티닌, 발열, 요로 감염, 빈혈, 관절통 및 혈소판 감소증과 같은 부작용을 유발할 수 있다. 라파마이신과 관련된 합병증을 감안할 때 새로운 약제가 필요하다.
발명의 개요
라파마이신은 만성 치료 시 mTORC1을 직접적으로 억제하고 mTORC2를 간접적으로 억제하는 것으로 여겨진다. 최근의 증거는. mTORC1의 억제가 수명 연장과 관련된 영향에 대한 원인이 되지만, mTORC2의 억제가 장수와 무관하며 인슐린 감수성 장애, 글루코스 항상성 및 지질 조절이상과 같은 라파마이신의 여러 부작용에 대한 원인이 된다는 것을 밝혀 내었다.
본원에 기재된 화합물은, 독특한 라파마이신 유사체(라팔로그)의 라이브러리를 합성하고, PC3 세포에서 해당 라이브러리를 스크리닝하여, 다양한 정도의 mTORC1 선택적 억제 작용(라파마이신에 비해)을 나타내는 라팔로그를 동정함으로써, 수득되었다. mTORC1을 억제하고 mTORC2의 최소 억제를 나타내는 화합물을 동정하기 위해 이러한 라팔로그의 하위 집합이 선택되었고 이들의 mTORC1 및 mTORC2 억제 작용의 용량-반응성이 조사되었다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 라파마이신 유사체를 제공하며, 여기서 라파마이신 유사체는 라파마이신에 비해 C16 및 C40 위치 중 하나 또는 둘 다에서 변형될 수 있다. 라파마이신 유사체는 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.0 이상의 pIC50을 가질 수 있고, 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 6.0 이하의 pIC50을 가질 수 있다.
라파마이신 유사체는 화학식 I의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 하이드록시,
Figure pct00002
및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택될 수 있고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 메톡시,
Figure pct00003
또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고;
R1의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있고;
R21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고;
R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택될 수 있고;
R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있고;
R20, R21, R22, R23, R24 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN; 각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 알킬, C1-6 알킬-R30, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
각각의 p는 1 또는 2로부터 선택될 수 있고;
n은 1 내지 4로부터 선택될 수 있고;
W는 -OH 및 -CH3으로부터 선택될 수 있고;
R30은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고;
R' 및 R"는 수소, 할로겐, -OR31, 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 그 알킬은 할로겐 및 -OR31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T는 S 또는 O일 수 있고;
R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택될 수 있고;
R25 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), 및 -CN; 각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
R31은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 II의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 화학식 II에서,
R11은
Figure pct00005
및 -OCH3으로부터 선택되고;
R12는 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는
Figure pct00006
, -O-(CH2)0-1T 및 -O-CH(CH3)2로부터 선택되고;
T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q1 및 Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 2 내지 4로부터 선택되고;
W는 -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R11이
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
인 경우, R14는
Figure pct00009
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
가 아니다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법으로서, 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.0 이상의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법으로서, 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.5 이상의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 5.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체 또는 화합물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 질환이 만성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 만성 질환은 mTORC1이 과활성화된 질환으로부터 선택될 수 있다. 만성 질환은 만성 질환이 mTORC1 억제로부터 이익을 얻을 질환으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 만성 질환은 신경변성 질환, 신경피부 질환, 신경발달 장애, mTOR병증, 타우병증, 인지 장애, 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 자가면역 질환, 대사 질환, 암, 손상된 자가포식 질환, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근위축증, 염증성 질환, 눈 장애, 또는 노인에서의 감소된 면역 활성을 포함한, mTORC1의 과활성화를 초래하는 노화 관련 질환으로부터 선택될 수 있다. 만성 질환은 mTOR병증, 예를 들어, 결절성 경화증일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 라파마이신 유사체일 수 있다.
참조 인용
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 마치 참조 인용되어 있는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시되어 있는 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조 인용되어 있다. 참조인용된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 내포된 개시내용과 모순되는 정도까지, 명세서는 임의의 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선하기 위한 것으로 의도된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 제시되어 설명되어 있지만, 그러한 구현예가 단지 예로만 제공된다는 것은 해당 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형예, 변겨예 및 대체예가 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 해당 기술 분야의 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 후술하는 청구범위는 본 발명의 영역을 한정하고 이러한 청구범위 및 이의 균등물의 영역 내에 있는 방법과 구조는 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
정의
달리 정의되어 있지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참조 인용된다.
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백히 달리 지시하고 있지 않는 한, 복수 대상을 포함한다
용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 해당 기술 분야에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 산, 또 다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 프로드럭의 투여 결과로서 생체내로부터 형성될 수 있는 임의의 염을 지칭한다. 염은 하나 이상의 상응하는 카운터 이온과 회합된, 공액 산(conjugate acid) 또는 염기와 같은 화합물의 하나 이상의 이온 형태를 포함한다. 염은 하나 이상의 탈양성자화 산성 기(예를 들어, 카복실산), 하나 이상의 양성자화 염기성 기(예를 들어, 아민), 또는 둘 다(예를 들어, 쯔비터 이온)를 형성하거나 이를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한 형태로"는, 화합물이 발효 공정, 특히 rapK 유전자 또는 이의 상동체를 제거하거나 비활성화하도록 유전적으로 변경된 라파마이신 생성 균주에 본원에 기재된 스타터 산을 공급하는 단계를 포함하는 발효 공정에서 생성될 때, 그 화합물이 다른 화합물(특히 폴리케타이드 또는 기타 라파마이신 유사체)이 실질적으로 없는 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 순도는 그 화합물이 존재하는 형태의 폴리케타이드 함량과 관련하여 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%이다. 따라서, 약제학적 제품으로서 제제화 전 및 후 둘 다에서, 다양한 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 조성물 또는 제품의 폴리케타이드 함량 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 적합하게 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 화합물의 2개 이상의 에난티오머를 포함할 수 있고, 여기서 단일 에난티오머는 모든 입체이성질체의 총 중량의 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 98 중량%, 또는 적어도 약 99 중량% 이상을 차지한다. 실질적으로 순수한 에난티오머를 생성하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 단일 입체이성질체, 예를 들어, 이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 에난티오머는 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 것과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할하여 수득될 수 있다(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302). 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물에 의한 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에 직접적으로, 실질적으로 순수하거나 농후한 입체이성질체의 분리를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 에난티오머의 분리를 위한 또 다른 접근법은 유료 서비스 기준으로 Chiral Technologies (www.chiraltech.com)에 의해 수행된 것과 같은 유기 이동상을 사용하는 Diacel 키랄 컬럼 및 용출을 이용하는 것이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자들이 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다. "에난티오머"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 에난티오머의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다. "부분입체이성질체(diastereoisomer)" 또는 "부분입체이성질체(diastereomer)"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 에난티오머인 경우, 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 이들이 평면 편광을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있고, 비대칭 중심은 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있다. 본 발명의 화학 물질(chemical entity), 약제학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 부분입체이성질체의 혼합물 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 그러한 가능한 입체이성질체를 포함한다는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 다른 이성질체에 걸쳐 한 입체이성질체의 우세 정도가 결정될 수 있다.
입체화학이 명시되지 않은 경우, 본원에 기재된 특정 분자는 에난티오머 및 부분입체이성질체와 같은 이성질체, 라세미체를 포함하는 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 일상적인 실험에 의해 당업자가 만들 수 있는 정도로 포함한다. 특정 구현예에서, 단일 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다. 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분할은, 가능한 경우, 예를 들어, 통상적인 방법, 예컨대 분할제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 둘 중 하나가 농후한 2개의 에난티오머의 혼합물은 재결정화 및/또는 분쇄에 의해 주요 에난티오머의 추가 광학적으로 농후한 형태를 제공하도록 정제될 수 있다.
용어 "Cx-y"는, 화학적 모이어티, 예컨대 알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 함께 사용될 때, 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 기를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 -Cx-y알킬렌-은 알킬렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1-6알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
용어 "Cx-y알케닐" 및 "Cx-y알키닐"은 상기 기재된 알킬의 길이와 가능한 치환이 유사하지만 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭한다. 용어 -Cx-y알케닐렌-은 알케닐렌 쇄에서 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 헥세닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알케닐렌 쇄는 알케닐렌 쇄에서 하나의 이중 결합 또는 하나 초과의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y알키닐렌-은 알키닐렌 쇄에서 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6알키닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 및 헥시닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알키닐렌 쇄는 알키닐렌 쇄에서 하나의 삼중 결합 또는 하나 초과의 삼중 결합을 가질 수 있다.
"알킬렌"은 탄소와 수소만으로 이루어지고 불포화를 함유하지 않고 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 들 수 있다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통해 이루어진다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C5 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C4 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C3 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C2 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C5-C8 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C5 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C3-C5 알킬렌). 알킬렌 쇄는 본원에 기재된 이러한 치환기들과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐렌"은 탄소와 수소만으로 이루어지고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통해 이루어진다. 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C5 알케닐렌). 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C4 알케닐렌). 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C3 알케닐렌). 다른 구현예에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2 알케닐렌). 다른 구현예에서, 알케닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C5-C8 알케닐렌). 다른 구현예에서, 알케닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C3-C5 알케닐렌). 알케닐렌 쇄는 본원에 기재된 이러한 치환기들과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐렌"은 탄소와 수소만으로 이루어지고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 알키닐렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통해 이루어진다. 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C5 알키닐렌). 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C4 알키닐렌). 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C3 알키닐렌). 다른 구현예에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2 알키닐렌). 다른 구현예에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C5-C8 알키닐렌). 다른 구현예에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C3-C5 알키닐렌). 알키닐렌 쇄는 본원에 기재된 이러한 치환기들과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클"은 환의 각 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 환을 지칭한다. 카보사이클은 3 내지 10원 모노사이클릭 환, 6 내지 12원 바이사이클릭 환, 및 6 내지 12원 브릿지된 환을 포함할 수 있다. 바이사이클릭 카보사이클의 각 환은 포화, 불포화, 및 방향족 환으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 카보사이클은 아릴이다. 일부 구현예에서, 카보사이클은 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 카보사이클은 사이클로알케닐이다. 예시적인 구현예에서, 방향족 환, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 환, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가를 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 환의 임의의 조합은 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 및 나프틸을 포함한다. 카보사이클은 본원에 기재된 이러한 치환기들과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바이사이클릭 카보사이클은 융합된, 브릿지된 또는 스피로-환 시스템일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 환을 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B, 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3 내지 10원 모노사이클릭 환, 6 내지 12원 바이사이클릭 환, 및 6 내지 12원 브릿지된 환을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 각 환은 포화, 불포화, 및 방향족 환으로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자와 같은 원자가를 허용하는 헤테로사이클의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬이다. 예시적인 구현예에서, 헤테로사이클, 예를 들어, 피리딜은 포화 또는 불포화 환, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클은 본원에 기재된 이러한 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 융합된, 브릿지된 또는 스피로-환 시스템일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 단일 환 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 환, 보다 바람직하게는 5 내지 6원 환을 포함하며, 이의 환 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 환에 공통인 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하며, 여기서 환 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 나머지 환은 방향족 또는 비-방향족 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 탄소 또는 치환 가능한 헤테로원자 상의 수소, 예를 들어, 화합물의 NH 또는 NH2를 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 폐환, 제거 등과 같은 자발적으로 변형을 겪지 않는 화합물을 생성한다는 암묵적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 치환된은 단일 탄소 상의 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 것과 같이 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 치환기는, 예를 들어, 다음과 같은 본원에 기재된 임의의 치환기를 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬(이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환될 수 있다); 여기서, 각각의 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 원자가를 허용하는 각각의 Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 쇄로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되면, 그것은 중수소 및 삼중수소도 포함한다. 따라서, 동위원소 표지된 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 기재된 화합물은 이들의 천연 동위원소 존재비(abundance)를 나타낼 수 있거나, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정 동위원소가 인위적으로 농축될 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 수소는 1H(경수소), 2H(중수소), 및 3H(삼중수소)로 표시되는 3개의 자연 발생 동위원소가 있다. 경수소는 자연에서 가장 농후한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 생체내 반감기 및/또는 노출 증가와 같은 특정 치료 이점을 제공하거나, 생체내 약물 제거 및 대사 경로를 조사하는 데 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소가 농축된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내. 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
문구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형(dosage form)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 문구 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성일 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음을 포함한다: (1) 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말형 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 없는 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제제에 사용되는 기타 무독성 상용성 물질.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 비인간 포유동물(예를 들어, 비인간 영장류, 개, 말, 고양이, 돼지, 소, 유제류(ungulate), 토끼류 등) 뿐만 아니라 인간을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 외래환자로서, 또는 기타 임상적 맥락에서 병원에서 의사 또는 기타 의료계 종사자의 관리 하에 인간(예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청소년 여성, 남성 아동, 여성 아동)일 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 의사 또는 기타 의료계 종사자의 관리 또는 처방을 받지 않을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체"는 본원에 기재된 화합물 또는 염에 의해 예방적으로 또는 치료적으로 치료될 병리를 앓거나 그 병리에 대한 위험이 있는, 아래에 기재된 바와 같은 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 약제학적 또는 화학적 화합물 또는 기타 모이어티를 지칭한다. 비제한적인 예는 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 펩티드 핵산(PNA), 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 앱타머 및 폴리뉴클레오티드 포함), 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소, 유리 아미노산 형태의 분지쇄 아미노산 또는 이의 대사산물, 또는 화학요법 화합물을 포함한다. 다양한 화합물은, 예를 들어, 저분자 및 올리고머(예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 코어 구조를 기반으로 하는 합성 유기 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 다양한 천연 공급원은 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 스크리닝을 위한 화합물을 제공할 수 있다. 당업자는 제제의 구조적 성질에 제한이 없다는 것을 쉽게 인식할 수 있다.
용어 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막, 또는 복강내 투여 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 경로를 통해 대상체에게 조성물을 제공하는 것으로 정의된다. 특정 구현예에서, 조성물을 투여하는 경구 경로가 사용될 수 있다. 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아래에 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 의도된 적용에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 염의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질환 상태, 예를 들어, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 표적 단백질의 증식 감소 또는 활성의 하향 조절을 유도할 수 있는 용량에 적용될 수 있다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 다른 화합물과 함께 투여되는지 여부에 관계 없이 따라야 할 투여 용법, 투여 시기, 그것이 투여되는 조직, 및 그것이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환, 장애, 또는 의학적 병태와 관련하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 특정 구현예에서, 치료 또는 치료하는은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료적 이익은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 포함할 수 있다. 또한, 치료적 이익은 대상체가 여전히 기저 장애에 시달리고 있음에도 불구하고, 대상체의 개선을 관찰하는 것과 같이 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 예방적 이익을 위해, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 대상체, 또는 이 질환의 진단이 내려지지 않았을지라도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상체에게 투여된다. 치료는, 예를 들어, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소, 지연 또는 완화하는 것을 포함할 수 있거나, 질환, 결함, 장애 또는 불리한 병태 등의 증상이 환자에 의해 경험되는 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 질환 또는 병태의 일부 수준의 치료 또는 개선을 초래하는 방법을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 수 있으며, 병태를 완전히 예방하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그 목적에 맞는 다양한 결과를 고려할 수 있다.
특정 구현예에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 통계적 샘플에서,　처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나, 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 병태의 출현 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 증상 개시의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 진행 지연, 정지 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
생물학적 활성제로 지칭되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하는"은 표적과의 직접적 또는 상호작용을 통해 표적외 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.
라파마이신 유사체
일부 측면에서, 본 개시내용은 라파마이신 유사체를 제공하고, 여기서 라파마이신 유사체는 라파마이신의 C16 및 C40 위치 중 하나 또는 둘 다에서 라파마이신에 비해 변형된다. 특정 구현예에서, 라파마이신 유사체는 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적(mTORC1)에 대해 9.0 이상의 pIC50을 갖고 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적(mTORC 2)에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 mTORC2보다 mTORC1에 대해 선택적인 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 mTORC1 선택제일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 mTORC1에 대해 8.0 이상의 pIC50 및 mTORC2에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물 또는 염과 같은 mTORC1 선택제를 제공한다. 화합물은 mTORC1에 대해 8.0 이상, 8.5 이상, 9.0 이상, 9.5 이상, 10.0 이상, 10.5 이상, 11.0 이상의 pIC50을 가질 수 있고, mTORC2에 대한 6.0 이하, 5.5 이하, 5.0 이하, 4.5 이하, 4.0 이하의 pIC50을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, mTORC1 선택제는 mTORC1에 대해 9.5 이상의 pIC50 및 mTORC2에 대해 5.5 이하의 pIC50을 갖는 화합물 또는 염일 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 적어도 약 6.0, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8.0, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9.0, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10.0, 적어도 약 10.5, 또는 적어도 약 11.0일 수 있는 mTORC1에 대한 pIC50, 및 약 7.0 이하, 약 6.5 이하, 약 6.0 이하, 약 5.5 이하, 약 5.0 이하, 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하의 mTORC2에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물은 적어도 약 6.0, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8.0, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9.0, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10.0, 적어도 약 10.5, 또는 적어도 약 11.0일 수 있는 mTORC1에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물은 약 6.0 내지 11.0, 6.0 내지 10.0, 6.0 내지 9.0, 6.0 내지 8.0, 7.0 내지 11.0, 7.0 내지 10.0, 또는 7.0 내지 9.0의 mTORC1에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물은 약 7.0 이하, 약 6.5 이하, 약 6.0 이하, 약 5.5 이하, 약 5.0 이하, 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하의 mTORC2에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물은 약 4.0 내지 7.0, 약 4.0 내지 6.5, 약 4.0 내지 6.0, 약 4.0 내지 5.5, 약 4.0 내지 5.0, 약 4.0 내지 4.5, 또는 약 5.0 내지 7.0의 mTORC2에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물은 약 6.0 내지 11.0, 약 6.0 내지 10.0, 약 6.0 내지 9.0, 약 6.0 내지 8.0, 약 6.0 내지 7.0의 mTORC1에 대한 pIC50, 및 약 4.0 내지 7.0, 약 4.0 내지 6.5, 약 4.0 내지 6.0, 또는 약 4.0 내지 5.5의 mTORC2에 대한 pIC50을 갖는다.
특정 구현예에서, 라파마이신 유사체는 라파마이신에 비해 C16 및 C40 위치 중 하나에서 변형된다. 특정 구현예에서, 라파마이신 유사체는 라파마이신에 비해 C16 및 C40 위치 둘 다에서 변형된다. 라파마이신에서, C40 위치는 하이드록시 기로 치환되고 C16 위치는 메톡시 기로 치환된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체의 경우, C16 및 C40 위치의 치환기 중 하나 또는 둘 다가 또 다른 치환기로 치환된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 라파마이신 유사체는 C40 하이드록시 기를
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및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 치환하하고; 여기서,
임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택되고;
R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R20, R21, R22, R23, R24 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN;
각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및
각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 알킬, C1-6 알킬-R30, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 1 내지 4로부터 선택되고;
W는 -OH 및 -CH3으로부터 선택되고;
R30은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 라파마이신 유사체는 라파마이신에 비해 C40 위치 및/또는 C16 위치에 대한 추가 위치에서 변형될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 라파마이신 유사체는 라파마이신의 C16 메톡시 기를
Figure pct00013
, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 기로 치환하고; 여기서,
임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R' 및 R"는 수소, 할로겐, -OR31, 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그 알킬은 할로겐 및 -OR31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T는 S 또는 O이고;
R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택되고;
R25 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), 및 -CN;
각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및
각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
R31은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면에서, 라파마이신 유사체는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
화학식 I
Figure pct00014
상기 화학식 I에서,
R1은 하이드록시,
Figure pct00015
및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 메톡시,
Figure pct00016
및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택되고;
R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R24는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R20, R21, R22, R23, R24 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN;
각각이, 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및
각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 알킬, C1-6 알킬-R30, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 1 내지 4로부터 선택되고;
W는 -OH 및 -CH3으로부터 선택되고;
R30은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R' 및 R"는 수소, 할로겐, -OR31, 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그 알킬은 할로겐 및 -OR31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
T는 S 또는 O이고;
R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택되고;
R25 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), 및 -CN;
각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및
각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
R31은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 치환된다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 화학식 (I-A)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-A]
Figure pct00017
일부 구현예에서, R1은 -OH,
Figure pct00018
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이 아니다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00021
이고, 여기서 R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 할로겐, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -SR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -OR30, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C2-10 알케닐, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -OR30, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있고, 여기서 R30은 수소, -Si(C1-C6 알킬)3, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R22는 -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -OR30, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있고, 여기서 R30은 수소, -Si(C1-C6 알킬)3 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 N(R30)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00022
이다.
일부 구현예에서, R22는 -(O-CH2-(CH2)p)n-W 및 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00023
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00024
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00025
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00026
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 -(O-CH2-(CH2)p)n-W로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00027
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00028
Figure pct00029
및
Figure pct00030
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 임의의 하나가 임의로 치환되어 있는,
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 C3-6 카보사이클로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 하나 이상의 임의로 치환된 페닐로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R22 는 페닐로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00034
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00037
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-6 알킬 및 -OR30으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R22는 임의의 하나가 임의로 치환되어 있는,
Figure pct00038
로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 3 내지 6원 헤테로사이클로 치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 최대 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 4 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다.
일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소, C1-10 알킬, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 하나 이상의 C1-3 알킬로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00041
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22의 3 내지 6원 헤테로사이클은 하나 이상의 -OR30으로 치환된다. 일부 구현예에서, R22의 3 내지 6원 헤테로사이클은 하나의 -OR30으로 치환된다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00042
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22의 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R22의 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, C1-6 알킬은 -OR30 및 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 -Si(R24)3이고, 여기서 R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬, 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬, -N(R30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00045
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R22는 -P(=O)(R24)2이고, 여기서 R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬, 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬, -N(R30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. R24는 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. R24는 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00046
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 질소인 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 질소인 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 질소인 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 4 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 4 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00047
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬.
일부 구현예에서, R4의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다: 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬.
일부 구현예에서, R1의 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00048
로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은
Figure pct00049
,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00052
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4의 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00053
로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은
Figure pct00054
,
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00057
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00058
이다. 일부 구현예에서, R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C5 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R21은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R21의 C1-6 알킬은 -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R21의 C1-6 알킬은 -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R21의 C1-6 알킬은 -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00059
Figure pct00060
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R21은 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R30은 수소, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클, 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00061
Figure pct00062
및
Figure pct00063
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R21은 -N(R30)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30의 C1-10 알킬은 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 -OH로 치환되고 이로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00064
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R21은 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, R21의 3 내지 7원 헤테로사이클은 -OR30 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, R21의 3 내지 7원 헤테로사이클은 -OH로부터 선택된 하나 이상으로 치환된, 하나 이상의 C1-10 알킬로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00065
및
Figure pct00066
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00067
이다. 일부 구현예에서, R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23은 -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R23은 -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R23은 -OR30으로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-10 알킬이다. 일부 구현예에서, -OR30의 R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, -OR30의 R30은 수소일 수 있다. 일부 구현예에서, -N(R30)2의 R30은 수소 및 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, -N(R30)2의 R30은 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00068
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R23은 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 각각이 -OR30, -N(R30)2, 및 C1-6 알킬로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, -OR30의 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, -N(R30)2의 R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나 이상의 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나 이상의 임의로 치환된 C6 아릴로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나 이상의 비치환된 C6 아릴로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나의 페닐로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나 이상의 3 내지 6원 헤테로사이클로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00073
및
Figure pct00074
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R23은 하나 이상의 -OR30으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R23은 하나 이상의 -N(R30)2로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00075
이다.
일부 구현예에서, R23은 하나 이상의 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나의 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬은 하나의 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬 상에 치환된 C3-6 카보사이클은 -OR30, -N(R30)2, 및 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00076
이다.
일부 구현예에서, R23은 하나 이상의 3 내지 10원 헤테로사이클로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23은 하나 이상의 3 내지 6원 헤테로사이클로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬 상에 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은
Figure pct00077
Figure pct00078
으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬 상에 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 -OR30, -N(R30)2, 및 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. R30은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 C1-C6 알킬 상에 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환된다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00079
이다.
일부 구현예에서, R23은 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 3 내지 7원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 3 내지 7원 헤테로사이클은 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R23의 3 내지 7원 헤테로사이클은 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택된 적어도 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 3 내지 7원 헤테로사이클은
Figure pct00080
Figure pct00081
및
Figure pct00082
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R23의 3 내지 7원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 3 내지 7원 헤테로사이클은 C1-6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00083
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00087
Figure pct00088
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00089
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00090
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00091
이고, 여기서 z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, z는 0, 1, 2, 3, 또는 4일 수 있다. z는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. z는 0, 1, 또는 2일 수 있다. z는 0 또는 1일 수 있다. z는 0일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R' 및 R"는 수소, -OR31, 및 하나 이상의 -OR31로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R'는 수소이다. 일부 구현예에서, R"는 수소이다. R' 및 R"는 각각 수소일 수 있다.
일부 구현예에서, R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R25는 -OR31일 수 있다.
일부 구현예에서, R31은 수소 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00092
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00093
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00094
및
Figure pct00095
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00096
, 및
Figure pct00097
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클이다. R25는 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클일 수 있다. 일부 구현예에서, R25는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클일 수 있다. 일부 구현예에서, R23의 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-10 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R23의 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-10 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R23의 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-10 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R23의 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 0로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로사이클은
Figure pct00098
Figure pct00099
로부터 선택되고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00100
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 산소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R25의 3 내지 6원 헤테로사이클은 적어도 하나의 O를 포함할 수 있고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00101
및
Figure pct00102
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00103
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 N 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00104
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00105
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R25의 3 내지 6원 헤테로사이클은 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 임의로 치환된 헤테로아릴이 아니다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00106
및
Figure pct00107
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 포화 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00108
Figure pct00109
및
Figure pct00110
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00111
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 임의로 치환된 포화 카보사이클이고, 예를 들어, R4는
Figure pct00112
및
Figure pct00113
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R25는 임의로 치환된 페닐이고, 예를 들어, R4는
Figure pct00114
및
Figure pct00115
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R' 및 R"는 수소 및 -OR31로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00116
Figure pct00117
및
Figure pct00118
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R' 및 R"는 수소 및 하나 이상의 -OR31로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R31은 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00119
및
Figure pct00120
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00121
이다. 일부 구현예에서, T는 S이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00122
이다. 일부 구현예에서, T는 O이다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00123
이다.
일부 구현예에서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00124
및
Figure pct00125
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00126
및
Figure pct00127
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 황인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, R4는
Figure pct00128
및
Figure pct00129
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, R4는
Figure pct00130
이다.
일부 구현예에서, R4는 산소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, R4는
Figure pct00131
이다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00132
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00133
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00134
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00135
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는
Figure pct00136
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00137
및
Figure pct00138
로부터 선택되고, R4는
Figure pct00139
로부터 선택되고, 여기서 z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, R21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R21은 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R21은 C3-6 아릴 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R21의 C3-6 아릴은 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, R21의 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 -OR30 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R22는 -OR30 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R30은 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R22의 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R22의 3 내지 7원 헤테로사이클은 하나 이상의 C1-3 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R' 및 R"는 수소이다. 일부 구현예에서, R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R31은 수소, 및 -OH 및 -O-C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00140
Figure pct00141
로부터 선택되고; R4는
Figure pct00142
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00143
이고, R4는
Figure pct00144
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00145
이고, R4는
Figure pct00146
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00147
이고, R4는
Figure pct00148
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00149
이고, R4는
Figure pct00150
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00151
이고, R4는
Figure pct00152
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00153
이고, R4는
Figure pct00154
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00155
이고, R4는
Figure pct00156
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00157
이고, R4는
Figure pct00158
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00159
이고, R4는
Figure pct00160
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00161
이고, R4는
Figure pct00162
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00163
이고, R4는
Figure pct00164
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00165
이고, R4는
Figure pct00166
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00167
이고, R4는
Figure pct00168
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00169
이고, R4는
Figure pct00170
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00171
이고, R4는
Figure pct00172
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00173
이고, R4는
Figure pct00174
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00175
이고, R4는
Figure pct00176
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00177
이고, R4는
Figure pct00178
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00179
이고, R4는
Figure pct00180
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00181
이고, R4는
Figure pct00182
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00183
이고, R4는
Figure pct00184
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00185
이고, R4는
Figure pct00186
이다.
일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R2는 -OCH3이다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-B)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-B]
Figure pct00187
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-C]
Figure pct00188
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-C2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-C2]
Figure pct00189
일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 기이다.
일부 구현예에서, R3은 -OCH3이다.
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-D)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-D]
Figure pct00190
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-E)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-E]
Figure pct00191
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-E2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-E2]
Figure pct00192
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-F)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-F]
Figure pct00193
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-G)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-G]
Figure pct00194
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-G2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-G2]
Figure pct00195
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-H)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-H]
Figure pct00196
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-I]
Figure pct00197
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-J)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-J]
Figure pct00198
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-K)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-K]
Figure pct00199
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-L)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 I-L]
Figure pct00200
일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다:
화학식 II
Figure pct00201
상기 화학식 II에서,
R11은
Figure pct00202
및 -OCH3으로부터 선택되고;
R12는 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는
Figure pct00203
, -O-(CH2)0-1T 및 -O-CH(CH3)2로부터 선택되고;
T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q1 및 Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 독립적으로 선택되고;
Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 2 내지 4로부터 선택되고;
W는 -OH 및 -CH3으로부터 선택되고;
R11이
Figure pct00204
또는
Figure pct00205
인 경우, R14는
Figure pct00206
Figure pct00207
또는
Figure pct00208
이 아니다.
일부 구현예에서, R11이
Figure pct00209
또는
Figure pct00210
인 경우, R14는
Figure pct00211
Figure pct00212
또는
Figure pct00213
이 아니다.
일부 구현예에서, R11은
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
이 아니다.
일부 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-A)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시된다:
[화학식 II-A]
Figure pct00217
특정 구현예에서, 화학식 (II-A)의 화합물은 화학식 (II-A1) 또는 (II-A2)로 표시된다:
[화학식 II-A1]
Figure pct00218
[화학식 II-A2]
Figure pct00219
화학식 (II), (II-A), (I-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R12는 C1-C6 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R12는 C1-C3 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R12는 C1 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R12는 -OCH3이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R13은 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R13은 C1-C6 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R13은 C1-C3 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R13은 C1 알콕시 기이다. 일부 구현예에서, R13은 -OCH3이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00220
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00221
로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00222
의 n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00223
의 n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00224
의 n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00225
의 n은 0이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00226
의 n은 1이다. 일부 구현예에서, R11의
Figure pct00227
의 n은 2이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q1이 -O-인 경우, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q2는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 또는 6원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q2는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피라졸리딘, 임의로 치환된 옥사졸리딘, 및 임의로 치환된 이속사졸리딘으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 및 피페라진 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 및 임의로 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모르폴린, 피페리딘, 및 피페라진 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택되고, R41은 수소 및 C1-C3 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R41의 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기의 카보사이클은 C3-6 카보사이클이다. 일부 구현예에서, C3-6 카보사이클은 방향족이다. 일부 구현예에서, R41의 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기의 헤테로사이클은 3 내지 6원 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 방향족이다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택되고, R41은 수소 및 C1-C3 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택되고, R41은 수소 및 C1-C3 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택되고, R41은 수소 및 C1 알킬 기로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)NR41-이고, R41은 수소 및 C1-3 알킬 기로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O-, -OC(=O)NH- 및 -OC(=O)N(CH3)-으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -O-로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)NH-이다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)N(CH3)-이다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)N(CH2CH3)-이다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)N(CH2CH2CH3)-이다. 일부 구현예에서, R11의 Q1은 -OC(=O)N(CH2CH2CH2CH3)-이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 R30, R31, R32 및 R33 중 하나는 하이드록시 또는 메틸이고, R30, R31, R32 및 R33의 나머지는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R11의 R30, R31, R32 및 R33 중 하나는 하이드록시이고, R30, R31, R32 및 R33의 나머지는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R11의 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -OR34로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 카보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 카보사이클은
Figure pct00228
Figure pct00229
및
Figure pct00230
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 헤테로사이클은
Figure pct00231
Figure pct00232
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 카보사이클이다. 일부 구현예에서, 카보사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클이다. 일부 구현예에서, C3-6 카보사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, C3-6 카보사이클은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, C3-6 카보사이클은 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 페닐 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 페닐은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클은 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클은 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클은 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 경우에, 각각의 경우에 독립적으로 선택된 R11의 Q2의 5 내지 7원 헤테로사이클의 C1-C6 알킬의 C1-C6 알킬은 각각의 경우에 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34이다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34이고, R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, -OR34의 R34의 임의로 치환된 카보사이클은 C3-6 카보사이클이다. 일부 구현예에서, -OR34의 R34의 임의로 치환된 헤테로사이클은 3 내지 7원 헤테로사이클이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00233
로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00234
로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00235
이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00236
이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, -OR34의 R34의 카보사이클은
Figure pct00237
및
Figure pct00238
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치환된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, -OR34의 R34의 헤테로사이클은
Figure pct00239
Figure pct00240
로부터 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 하나는 임의로 치횐된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34이고, R34는 수소, C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 구현예에서, -OR34의 R34의 카보사이클 C3-6 카보사이클이다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R11의 Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00241
Figure pct00242
로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R11은
Figure pct00243
로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14는
Figure pct00244
및 -O-(CH2)0-1T로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14는 -O-(CH2)0-1T이다. 일부 구현예에서, -O-(CH2)0-1T의 T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, C1-C6 알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14는
Figure pct00245
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R14의 Q3은 -O-이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14의 각각의 R35, R36, R37 및 R38는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R14의 각각의 R35, R36, R37 및 R38는 수소, 하이드록시, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14의 R35, R36, R37 및 R38 중 1개 또는 2개는 하이드록시 및 메틸로부터 선택되고, R35, R36, R37 및 R38의 나머지는 각각 수소이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R35, R36, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R35, R36, R37, 및 R38 중 3개 이하는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬이고, 나머지는 수소이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R35, R36, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R35, R36, R37, 및 R38 중 3개 이하는 하이드록시이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R35, R36, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R35, R36, R37, 및 R38 중 2개 이하는 하이드록시이다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14의 Q4는 임의로 치환된 페닐, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 페닐 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14의 Q4는 페닐 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 R42는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14의 Q4는 페닐 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 R42는 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 및 메톡시에틸로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14는
Figure pct00246
로부터 선택된다.
화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R14는
Figure pct00247
로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 II, II-A, II-A1 또는 II-A2의 화합물에 대해:
R11은
Figure pct00248
및 -OCH3으로부터 선택되고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R13은 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R14는
Figure pct00249
및 -O-(CH2)0-1T로부터 선택되고;
T는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 예컨대 T는 임의로 치환된 옥세탄e 및 임의로 치환된 피란으로부터 선택되고;
Q1 및 Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 Q1 및 Q3은 각각 -O-이고;
Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, -OR34, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 Q2는 -OR34이고;
Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 Q4는 -OR42이고;
R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 각각의 R30, R31, R35, 및 R36은 수소이고;
각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R35, R36 R37, 및 R38 중 2개 이하는 하이드록시이고, 예컨대 바람직하게는 각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소이고;
R34는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R34는 수소 또는 CH3이고;
각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C2 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물에 대해:
R11은
Figure pct00250
로부터 선택되고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R13은 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R14는
Figure pct00251
, -O-(CH2)0-1T 및 -O-CH(CH3)2로부터 선택되고;
T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q1은 -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 선택되고, 바람직하게는 Q1은 -OC(=O)NR41-이고;
Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 선택되고, 바람직하게는 Q3은 -O-이고;
Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 3 내지 6원 포화 헤테로사이클, -OR34, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 3 내지 6원 포화 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 Q4는 -OR42이고;
R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 각각의 R30, R31, R35, 및 R36은 수소이고;
각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R35, R36, R37, 및 R38 중 2개 이하는 하이드록시이고, 예컨대 바람직하게는 각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소이고;
각각의 R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R34는 수소 또는 CH3이고;
각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C2 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 치환된다.
특정 구현예에서, 화학식 (II), (II-A), (II-A1) 또는 (II-A2)의 화합물 또는 염에 대해:
R11은
Figure pct00252
로부터 선택되고;
R12는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R13은 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 예컨대 R12는 C1-C6 알콕시 기이고, 바람직하게는 R12는 -OCH3이고;
R14는
Figure pct00253
, -O-(CH2)0-1T 및 -O-CH(CH3)2로부터 선택되고;
T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q1은 -O-, -OC(=O)NR41-, 및 -NR40-으로부터 선택되고, 바람직하게는 Q1은 -O-이고;
Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 선택되고, 바람직하게는 Q3은 -O-이고;
Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 헤테로사이클, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 3 내지 8원 포화 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 Q4는 -OR42이고;
R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 각각의 R30, R31, R35, 및 R36은 수소이고;
각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R35, R36, R37, 및 R38 중 2개 이하는 하이드록시이고, 예컨대 바람직하게는 각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소이고;
각각의 R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R34는 수소 또는 CH3이고;
각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C2 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C2 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E- 형태 (또는 시스- 또는 트랜스-형태)로 존재할 수 있다. 또한, 일부 화학 물질은 다양한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되어 있지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 모든 Z-, E- 및 토토머 형태도 포함하도록 의도된다.
"토토머"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본원에 제시된 화합물은 토토머로서 존재한다. 토토머화가 가능한 상황에서, 토토머의 화학적 평형이 존재할 것이다. 토토머의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 요인에 따라 달라진다. 토토머 평형의 몇몇 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00254
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량으로 농축된 상이한 농축된 동위원소 형태로 사용된다. 한 특정 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 그러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선하여 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되어 있지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소가 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 치환되는 것을 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 임의로 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유한다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 동위원소로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 125I에 의한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 치환된다. 중수소-함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 알려져 있고, 비제한적인 예로 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 다음 문헌에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 합성된다: 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.]
중수소화된 출발 물질은 용이하게 입수 가능하고 중수소-함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에 기재된 합성 방법에 적용된다. 다수의 중수소-함유 시약 및 빌딩 블록(building block)이 Aldrich Chemical Co.와 같은 화학 공급처로부터 구입 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 미용매화 다형체 (무수화물 포함), 형태 다형체, 및 화합물의 비결정질 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 결정질 및 비결정질 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
본 개시내용에는 본원에 기재된 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘 다의 작용기를 갖는 본 개시내용의 화합물은 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 4차 질소를 갖는 화합물과 같은 본질적으로 하전된 화합물은 적절한 카운터 이온, 예를 들어 브롬마이드, 클로라이드, 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드와 같은 할라이드와 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 일부 경우에 부분입체이성질체, 에난티오머, 또는 기타 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 에난티오머, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체이성질체를 형성하고 재결정화, 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 분리함으로써 수행될 수 있다(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, 본원에는 그 개시내용이 참고 인용되어 있음). 입체이성질체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 결정질 형태(다형체로도 알려져 있음) 뿐만 아니라 비결정질 형태의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물이 본 개시내용의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매에 의한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 화합물의 염은, 예를 들어, 모체 화합물의 하이드록실이 에스테르 또는 카보네이트로서 제공되거나, 모체 화합물에 존재하는 카복실산이 에스테르로서 제공되는 프로드럭일 수 있다. 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 하에 본 개시내용의 약제학적 제제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 프로드럭을 제조하는 하나의 방법은 생리학적 조건 하에 가수분해되어 원하는 분자를 나타내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 구현예에서, 프로드럭은 숙주 동물에서 특정 표적 세포와 같은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트(예를 들어, 알코올 또는 카복실산의 에스테르 또는 카보네이트 및 포스폰산의 에스테르)는 본 개시내용의 바람직한 프로드럭이다.
프로드럭은 일부 상황에서 모체 약물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면, 모체 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 모체 약물에 비해 화합물의 세포 투과성을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다. 프로드럭은 또한 모체 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 부위-특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키거나 세포 내부의 약물 체류를 증가시키기 위한 변형제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로 설계될 수 있다.
일부 구현예에서, 프로드럭의 설계는 약제학적 제제의 친유성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 프로드럭의 설계는 유효 용해도를 증가시킨다. 예를 들어, 문헌(Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 본원에는 그 개시내용이 모두 참조 인용되어 있음)을 참조할 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 개시내용은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌(R. Larock,　Comprehensive Organic Transformations 　(1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts,　Protective Groups in Organic Synthesis, 　2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser,　Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis 　(1994); and L. Paquette, ed.,　Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 　(1995)))에 기재된 것들을 포함한다.
치료 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.0 이상의 pIC50을 갖고 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 적어도 약 6.0, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8.0, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9.0, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10.0, 적어도 약 10.5, 또는 적어도 약 11.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 약 5.0 내지 12.0, 5.0 내지 11.0, 5.0 내지 10.0, 5.0 내지 9.0, 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.0, 6.0 내지 12.0, 6.0 내지 11.0, 6.0 내지 10.0, 6.0 내지 9.0, 6.0 내지 8.0, 7.0 내지 12.0, 7.0 내지 11.0, 7.0 내지 10.0, 7.0 내지 9.0, 8.0 내지 12.0, 8.0 내지 11.0, 8.0 내지 10.0, 9.0 내지 12.0, 9.0 내지 11.0, 9.0 내지 10.5, 또는 9.0 내지 10.0의 pIC50, 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 3.0 내지 7.0, 3.0 내지 6.0, 3.0 내지 5.0, 3.0 내지 4.0, 4.0 내지 7.0, 또는 4.0 내지 6.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 범위는 이의 조합일 수 있으며, 예를 들어, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 약 5.0 내지 12.0의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 3.0 내지 7.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 약 5.0 내지 12.0의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 3.0 내지 6.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 약 5.0 내지 12.0, 5.0 내지 11.0, 5.0 내지 10.0, 5.0 내지 9.0, 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.0, 6.0 내지 11.0, 6.0 내지 10.0, 6.0 내지 9.0, 7.0 내지 12.0, 7.0 내지 11.0, 7.0 내지 10.0, 7.0 내지 9.0, 7.0 내지 8.0, 8.0 내지 12.0, 8.0 내지 11.0, 또는 8.0 내지 10.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 7.0 이하, 약 6.5 이하, 약 6.0 이하, 약 5.5 이하, 약 5.0 이하, 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 3.0 내지 7.0, 3.0 내지 6.0, 3.0 내지 5.0, 4.0 내지 7.0, 4.0 내지 6.0, 5.0 내지 7.0, 또는 5.0 내지 6.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 적어도 약 6.0, 적어도 약 6.5, 적어도 약 7.0, 적어도 약 7.5, 적어도 약 8.0, 적어도 약 8.5, 적어도 약 9.0, 적어도 약 9.5, 적어도 약 10.0, 적어도 약 10.5, 또는 적어도 약 11.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 7.0 이하, 약 6.5 이하, 약 6.0 이하, 약 5.5 이하, 약 5.0 이하, 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 범위는 이들의 조합일 수 있으며, 예를 들어, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 적어도 약 6.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 7.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 방법은 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 적어도 약 6.0의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 약 6.5 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 본원에 개시된 화합물 또는 염을 매일, 격일로, 3일마다, 1주일 1회로, 또는 1개월 1회로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 매일, 격일로, 3일마다, 1주일 1회로, 또는 1개월 1회로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 매일, 격일로, 3일마다, 1주일 1회로, 또는 1개월 1회로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 최대 1개월 1회로, 1주일 1회로, 3일마다, 또는 격일로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1회 6회, 1회 7회, 1일 8회, 1일 9회, 1일 10회 이상 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 최대 1일 10회, 1일 9회, 1일 8회, 1일 7회, 1일 6회, 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 이하 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 1일 약 1회 내지 10회, 1일 1회 내지 9회, 1일 1회 내지 8회, 1일 1회 내지 7회, 1일 1회 내지 6회, 1일 1회 내지 5회, 1회 내지 4회, 1일 1회 내지 3회, 또는 1일 1회 내지 2회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 7일에 1회 또는 그 이상으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 최대 7일에 1회, 6일에 1회, 5일에 1회, 4일에 1회, 3일에 1회, 2일에 2회 또는 그 이하로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 약 1일 내지 7일에 1회, 1일 내지 6일에 1회, 1일 내지 5일에 1회, 1일 내지 4일에 1회, 1일 내지 3일에 1회, 또는 1일 내지 2일에 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 1주일에 1회, 1주일에 2회, 1주일에 3회, 1주일에 4회, 1주일에 5회, 1주일에 6회, 1주일에 7회, 1주일에 8회, 1주일에 9회, 1주일에 10회 이상 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 최대 1주일에 10회, 1주일에 9회, 1주일에 8회, 1주일에 7회, 1주일에 6회, 1주일에 5회, 1주일에 4회, 1주일에 3회, 1주일에 2회 이하 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 1주일에 약 1회 내지 1주일에 10회, 1주일에 1회 내지 1주일에 9회, 1주일에 1회 내지 1주일에 8회, 1주일에 1회 내지 1주일에 7회, 1주일에 1회 내지 1주일에 6회, 1주일에 1회 내지 1주일에 5회, 1주일에 1회 내지 1주일에 4회, 1주일에 1회 내지 1주일에 3회, 또는 1주일에 1회 내지 1주일에 2회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1개월에 4회, 1개월에 5회, 1개월에 6회, 1개월에 7회, 1개월에 8회, 1개월에 9회, 1개월에 10회, 1개월에 20회, 1개월에 30회, 1개월에 60회, 1개월에 90회 이상을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 최대 1개월에 90회, 1개월에 60회, 1개월에 30회, 1개월에 20회, 1개월에 20회, 1개월에 10회, 1개월에 9회, 1개월에 8회, 1개월에 7회, 1개월에 6회, 1개월에 5회, 1개월에 4회, 1개월에 3회, 1개월에 2회 이하 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 1개월에 약 1회 내지 90회, 1개월에 1회 내지 60회, 1개월에 1회 내지 30회, 1개월에 1회 내지 20회, 1개월에 1회 내지 10회, 1개월에 1회 내지 9회, 1개월에 1회 내지 8회, 1개월에 1회 내지 7회, 1개월에 1회 내지 6회, 1개월에 1회 내지 5회, 1개월에 1회 내지 4회, 1개월에 1회 내지 3회, 또는 1개월에 1회 내지 2회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 상기 화합물을 60일 이상의 과정에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 상기 화합물을 90일 이상의 과정에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계를 상기 화합물을 180일 이상에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 적어도 약 30일, 60일, 120일, 180일, 240일, 300일, 360일, 720일, 1440일, 2880일, 5760일, 11520일 이상의 과정에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 만성적으로 투여하는 단계를 포함한다. 만성적으로 투여하는 단계는 화합물을 약 30일 내지 11520일, 30일 내지 5760일, 30일 내지 2880일, 30일 내지 1440일, 30일 내지 720일, 30일 내지 360일, 30일 내지 300일, 30일 내지 240일, 30일 내지 180일, 30일 내지 60일, 180일 내지 11520일, 180일 내지 5760일, 180일 내지 2880일, 180일 내지 1440일, 180일 내지 720일, 180일 내지 360일, 180일 내지 300일, 180일 내지 240일 360일 내지 11520일, 360일 내지 5760일, 360일 내지 2880일, 360일 내지 1440일, 360일 내지 720일, 1440일 내지 11520일, 1440일 내지 5760일, 또는 1440일 내지 2880일의 과정에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 질환은 만성 질환으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 만성 질환은 mTORC1이 과활성화된 질환 또는 mTORC1의 활성 억제로부터 이익을 얻을 질환으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 만성 질환은 만성 질환이 mTORC1 억제로부터 이익을 얻을 질환으로부터 선택된다. 예를 들어, 이익은 만성 질환과 관련된 하나의 증상의 개선일 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 만성 질환은 만성 질환이 mTORC2 억제보다 선택적 mTORC1 억제로부터 이익을 얻을 것인 질환으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 만성 질환은 신경변성 질환, 신경피부 질환, 신경발달 장애, mTOR병증, 타우병증, 인지 장애, 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 자가면역 질환, 대사 질환, 암, 손상된 자가포식 질환, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근위축증, 염증성 질환, 눈 장애 또는 노인에서 감소된 면역 활성을 포함하는 mTORC1의 과활성화를 초래하는 노화 질환으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 만성 질환은 mTOR병증이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 mTOR병증은 결절성 경화증이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 mTOR병증은 결절성 경화증, 국소 피질 이형성증, 또는 PTEN(포스파타제 및 텐신 동족체) 질환이다.
일부 구현예에서, 만성 질환의 증상은 간질 활동일 수 있다.
일부 구현예에서, 만성 질환은 적어도 하나의 비정상 단백질의 축적을 특징으로 할 수 있다. 일부 경우에, 비정상 단백질은 알파-시누클레인, 타우, 아밀로이드 베타, TDP-43 및 BRCA1로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 비정상 단백질은 알파-시누클레인, 타우, 아밀로이드 베타, TDP-43 및/또는 BRCA1로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 질환은 신경변성 또는 신경발달 질환으로부터 선택된 질환으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 방법은 5.0 이상의 △pIC50을 갖는 mTORC1 선택제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 △pIC50은 mTORC1에 대한 pIC50과 mTORC2에 대한 pIC50 간의 차이이다.
일부 구현예에서, 방법은 4.5 이상의 △pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 적어도 약 2.0, 적어도 약 2.5, 적어도 약 3.0, 적어도 약 3.5, 적어도 약 4.0, 적어도 약 4.5, 적어도 약 5.0, 적어도 약 5.5, 또는 적어도 약 6.0의 △pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 약 2.0 내지 7.0, 2.0 내지 6.0, 2.0 내지 5.0, 2.0 내지 4.0, 3.0 내지 7.0, 3.0 내지 6.0, 3.0 내지 5.0, 4.0 내지 7.0, 4.0 내지 6.0, 또는 5.0 내지 7.0의 △pIC50을 갖는 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 제제
본원에 기재된 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로서 유용한 것으로 간주될 수 있다. 약제학적 조성물은 적어도 본원에 기재된 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 및/또는 증점제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 제제는 선택한 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 화합물 또는 염을 동결건조, 화합물 또는 염을 혼합, 용해, 유화, 캡슐화 또는 포획함으로써 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 유리 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 본원에 기재된 화합물 또는 염을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 적어도 하나의 활성 성분(예를 들어, 화합물 또는 염)을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합(예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐)에 의해, 콜로이드성 약물-전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 제조된 마이크로캡슐에 포획될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 종종 치료되는 특정 징후에 필요한 하나 초과의 활성 화합물(예를 들어, 화합물 또는 염 및 기타 제제)을 추가로 포함할 수 있다. 활성 화합물은 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 또한 화학요법제, 세포독성제, 사이토카인, 성장 억제제, 항호르몬제, 항혈관신생제, 및/또는 심장보호제를 포함할 수 있다. 그러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 존재할 수 있다.
조성물 및 제제는 멸균될 수 있다. 멸균은 멸균 여과를 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 주사제로서 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제의 비제한적인 예는 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 적합한 유성 비히클은 친유성 용매 또는 비히클, 예컨대 지방유 또는 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 적합한 안정화제를 함유할 수 있다. 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 위해 제제화될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 조성물은 사용 전에 동결건조되거나 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원 없는 물과 함께 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물 또는 염은 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 단위 투여 주사 가능한 형태(예를 들어, 사용 레터 용액, 현탁액, 에멀젼)로 제제화될 수 있다. 그러한 비히클은 본질적으로 무독성이며 비치료적일 수 있다. 비히클은 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민일 수 있다. 고정유 및 에틸 올레이트와 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 리포솜은 담체로서 사용될 수 있다. 비히클은 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질(예를 들어, 완충제 및 보존제)과 같은 첨가제를 소량 함유할 수 있다.
서방성 제제가 또한 제조될 수 있다. 서방성 제제의 예는 화합물 또는 염을 함유할 수 있는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 이러한 매트릭스는 성형품(예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐) 형태일 수 있다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리 (비닐 알코올)), L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 폴리락티드, 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOTM(즉, 락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 제제는 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정화제를 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 이 제제는 동결건조된 제제 또는 수용액일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정화제는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제, 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민 또는 젤라틴; 친수성 중합체; 아미노산; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물; 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 전달 조성물은 투여 부위 또는 전달 부위 또는 치료 부위로 조성물을 운반하는 기질을 포함하는 시스템에 혼입될 수 있다. 기질은 투여 시 (또는 조성물의 전달 시) 임의의 시간 동안 또는 그 후 무기한으로 조성물과 함께 남아 있거나, 투여 시 (또는 조성물의 전달 시) 제거되어 투여 부위 또는 전달 부위 또는 치료 부위에 조성물을 남길 수 있다.
라파마이신 유사체(들)는 "천연" 형태로, 또는 원하는 경우, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 클라트레이트(clathrate), 유도체 등의 형태로 투여될 수 있으며, 단, 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 클라트레이트, 또는 유도체가 약리학적으로 적합하고, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이 병리 및/또는 이의 다양한 증상의 치료에 효과적이다. 라파마이신 유사체의 염, 에스테르, 아미드, 클라트레이트, 프로드럭 및 기타 유도체는, 상기 기재되어 있는 바와 같이, 합성 유기 화학의 숙련가에게 알려져 있고, 문헌(March (1992) Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. N.Y. Wiley-Interscience)에 기재된 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은 염을 형성할 수 있는 작용기를 갖는 본원에 기재된 임의의 라파마이신 유사체에 대해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 모체 화합물의 활성을 유지하고 이것이 투여되는 대상체 및 이것이 투여되는 맥락에서 임의의 유해하거나 불리한 효과를 부여하지 않는 임의의 염이다.
다양한 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유래될 수 있다. 염은 1가 또는 다가 이온일 수 있다. 특히 흥미로운 것은 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘이다. 유기 염은 아민, 특히 모노, 디 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 라파마이신 유사체를 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 등으로서 제제화하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 염은 전형적으로 적합한 산과의 반응을 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 유리 염기로부터 제조될 수 있다. 일반적으로는, 약물의 염기 형태가 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매에 용해되고 여기서 산이 첨가된다. 결과로 얻어지는 염은 침전되거나, 보다 덜한 극성 용매의 첨가에 의해 용액으로부터 석출될 수 있다. 산 부가염을 제조하기에 적합한 산은 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등 뿐만 아니라 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 둘 다 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 부가염은 적합한 염기로 처리함으로써 유리 염기로 재전환될 수 있다. 본원에서 라파마이신 유사체의 특정의 특히 바람직한 산 부가염은 염산 또는 브롬화수소산을 사용하여 제조될 수 있는 것과 같은 할로겐화물 염을 포함한다. 반대로, 본 발명의 라파마이신 유사체의 염기성 염의 제조는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트리메틸아민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 염기를 사용하여 유사한 방식으로 제조된다. 특히 바람직한 염기성 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 염 및 구리 염을 포함한다.
염기성 약물의 염 형태의 제조를 위해, 카운터 이온의 pKa는 바람직하게는 약물의 pKa보다 적어도 약 2 pH 단위 더 낮다. 유사하게, 산성 약물의 염 형태의 제조를 위해, 카운터 이온의 pKa는 바람직하게는 약물의 pKa보다 적어도 약 2 pH 단위 더 높다. 이것은 카운터 이온이 용액의 pH를 pHmax보다 낮은 수준으로 초래하여 염의 용해도가 유리 산 또는 염기의 용해도보다 우세한 염 안정기(plateau) 에 도달하도록 한다. 활성 약제학적 성분(API)과 산 또는 염기에서 이온화 가능한 기의 pKa 단위의 차이에 대한 일반화된 규칙은 양성자 전달을 에너지적으로 유리하게 만든다는 것을 의미한다. API와 카운터 이온의 pKa가 크게 상이하지 않은 경우, 고체 착물이 형성될 수 있지만 수성 환경에서 빠르게 불균형화될 수 있다(즉, 약물 및 카운터 이온의 개별 실체로 분해될 수 있다).
바람직하게는, 카운터 이온은 약제학적으로 허용되는 카운터 이온이다. 적합한 음이온성 염 형태는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 벤질레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트 및 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트 및 디살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 반면에 적합한 양이온성 염 형태는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌 디아민, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 칼륨, 프로카인, 나트륨, 트로메타민, 아연 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 양이온성 염 형태는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
에스테르의 제조는 전형적으로 라파마이신 유사체의 분자 구조 내에 존재하는 하이드록실 및/또는 카복실 기의 작용화를 포함한다. 특정 구현예에서, 에스테르는 전형적으로 유리 알코올 기의 아실-치환된 유도체, 즉, R이 알킬이고 바람직하게는 저급 알킬인 화학식 RCOOH의 카복실산으로부터 유도된 모이어티이다. 에스테르는, 원하는 경우, 통상적인 가수소분해 또는 가수분해 절차를 이용하여 유리 산으로 재전환될 수 있다.
아미드는 또한 당업자에게 알려져 있거나 관련 문헌에 기재된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아미드는 적합한 아민 반응물을 사용하여 에스테르로부터 제조될 수 있거나, 그 아미드는 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 염화물로부터 제조될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)는 비경구 투여, 국소 투여, 경구 투여, 비강 투여(또는 달리 흡입), 직장 투여, 또는 에어로졸에 의한 또는 경피와 같은 국소 투여, 본원에 기재된 하나 이상의 병리/징후(예를 들어, 과도한 아밀로이드 플라크 형성 및/또는 침착 또는 원치 않는 아밀로이드 또는 사전-아밀로이드 처리를 특징으로 하는 병리)의 예방학적 및/또는 치료학적 치료에 유용하다.
본원에 기재된 라파마이신 유사체는 또한 약리학적 조성물을 형성하기 위해 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 조성물을 안정화시키거나 활성제(들)의 흡수를 증가 또는 감소시키는 작용을 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 화합물(들)을 함유할 수 있다. 생리학적으로 허용되는 화합물은, 예를 들어, 탄수화물, 예컨대 글루코스, 수크로스, 또는 덱스트린, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트제, 저분자량 단백질, 보호 및 흡수 증진제, 예컨대 지질, 활성제의 제거 또는 가수분해를 감소시키는 화합물, 또는 부형제 또는 기타 안정화제 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
특히 정제, 캡슐, 겔 캡 등의 제조에 사용되는 기타 생리학적으로 허용되는 화합물은 결합제, 희석제/충전제, 붕해제, 활택제, 현탁제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 예를 들어, 경구 투여 형태(예를 들어, 정제)를 제조하기 위해서, 부형제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨 등), 선택적 붕해제(예를 들어, 탄산칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등), 결합제(예를 들어, 알파-전분, 아라비아 검, 미세결정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 사이클로덱스트린 등) 및 선택적 활택제(예를 들어, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등)가 활성 성분 또는 성분들(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)에 첨가되고 생성된 조성물이 압축된다. 필요한 경우, 그 압축된 생성물은, 예를 들어, 맛을 은폐하거나 장용 용해 또는 지속 방출을 위한 공지된 방법을 이용하여 코팅된다. 적합한 코팅 재료는 에틸-셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, POLYOX® 에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 Eudragit (Rohm & Haas, Germany; 메타크릴-아크릴 공중합체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
기타 생리학적으로 허용되는 화합물은 습윤제, 유화제, 분산화제, 또는 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있으며, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산이 포함된다. 당업자라면, 생리학적으로 허용되는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체(들)의 선택은, 예를 들어 활성제(들)의 투여 경로 및 활성제(들)의 특정 물리화학적 특성에 따라 달라진다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 특정 구현예에서, 부형제는 멸균 상태이고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 조성물은 통상적이고 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 제형의 부형제의 경우에는 멸균이 필요하지 않다. USP/NF 표준규격이 일반적으로 충분하다.
약제학적 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 제형으로 투여될 수 있다. 적합한 단위 제형은 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 로젠지제, 좌제, 패치제, 비강 스프레이제, 주사제, 이식 가능한 서방성 제제, 점막접착성 필름제, 국소 바니시제, 지질 복합체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 라파마이신 유사체(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)를 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성제(들)의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 활성제는 경구 투여용으로 제제화된다. 경구 투여를 위해, 적합한 제제는 활성제(들)를 당업계에 잘 알려진 경구 전달에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 그러한 담체는 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해 본원에 기재된 활성제(들)가 정제, 환제, 당의정 캐플릿제, 리젠지제, 겔 캡제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁제 등으로서 제제화될 수 있도록 한다. 예를 들어, 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제형을 위해, 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 당(예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨), 셀룰로오스 제제(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스), 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 과립화제; 및 결합제를 포함할 수 있다. 원하는 경우, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 원하는 경우, 고체 제형은 표준 기술을 이용하여 당-코팅되거나 장용-코팅될 수 있다. 장용-코팅된 입자의 제조는, 예를 들어, 미국 특허 제4,786,505호 및 제4,853,230호에 개시되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 활성제(들)는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제제화될 수 있다.
다양한 구현예에서, 활성제(들)는, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수 있다. 직장 또는 질 전달을 위한 활성제를 제제화하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며(예를 들어, Allen (2007) Suppositories, Pharmaceutical Press 참조), 전형적으로 활성제를 적합한 염기(예를 들어, 친수성(PEG), 친유성 물질, 예컨대 코코아 버터 또는 Witepsol W45), 양친매성 물질, 예컨대 Suppocire AP 및 폴리글리콜화된 글리세라이드 등과 조합하는 단계를 포함한다. 그 염기는 원하는 용융/전달 프로파일을 위해 선택되어 배합된다.
국소 투여를 위해, 본원에 기재된 라파마이신 유사체(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)는 당업계에 잘 알려진 같이 액제, 겔제, 연고제, 크림제, 현탁제 등으로서 제제화될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체는 당업자에게 잘 알려진 표준 방법에 따라 전신 투여(예를 들어, 주사제로서)를 위해 제제화된다. 전신 제제는 주사에 의한 투여, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 복강내 주사용으로 설계된 것들 뿐만 아니라 경피, 경점막 경구 또는 폐 투여용으로 설계된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 주사를 위해, 본원에 기재된 활성제는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제, 예컨대 행크스 용액, 링거액, 또는 생리 식염수 완충제 및/또는 특정 에멀젼 제제로 제제화될 수 있다. 용액(들)은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제제화 제제를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성제(들)는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원 없는 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 경점막 투여 및/또는 혈액/뇌 장벽 통과를 위해, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다. 주사 가능한 제제 및 흡입 가능한 제제는 일반적으로 멸균 또는 실질적으로 멸균 제제로서 제공된다.
앞에서 기재된 제제 이외에, 활성제(들)는 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 그러한 장기간 작용성 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성제(들)는 적합한 중합체성 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해 제제화될 수 있거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 활성제(들)는 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템, 즉 경피 "패치"를 사용하여 피부를 통해 전달될 수 있으며, 여기서 활성제(들)는 전형적으로 피부에 부착될 약물 전달 장치로서 작용하는 적층된 구조 내에 포함된다. 그러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 지지층 아래에 있는 층 또는 "저장소"에 포함된다. 이러한 맥락에서 용어 "저장소"는 피부 표면으로의 전달에 궁극적으로 이용 가능한 "활성 성분(들)"의 양을 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, "저장소"는 패치의 지지층 상의 접착제, 또는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 상이한 매트릭스 제제에 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 패치는 단일 저장소를 포함하거나, 다중 저장소를 포함할 수 있다.
하나의 예시적인 구현예에서, 저장소는 약물 전달 동안 피부에 시스템을 고정하는 역할을 하는 약제학적으로 허용되는 접촉 접착 재료의 중합체 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착 재료의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 별도의 별개의 층으로서 존재하며, 접착제가 그 저장소 아래에 있으며, 이러한 경우 그 층은 상기 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스일 수 있거나 그것은 액체 또는 하이드로겔 저장소일 수 있거나 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 그러한 라미네이트에서 지지층은 장치의 상부 표면으로서 역할을 하며, 바람직하게는 "패치"의 주요 구조적 요소로서 기능을 하고, 장치에 많은 유연성을 제공한다. 지지층을 위해 선택된 재료는 바람직하게는 존재하는 활성제(들) 및 임의의 다른 물질에 대해 실질적으로 불투과성이다.
대안적으로, 기타 약제학적 전달 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 리포솜, 에멀젼, 및 마이크로에멀젼/나노에멀젼은 약제학적 활성 화합물을 보호하고 전달하는 데 사용될 수 있는 전달 비히클의 잘 알려진 예이다. 일반적으로 더 큰 독성의 대가를 치르지만, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수도 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)는 나노에멀젼으로 제제화된다. 나노에멀젼은 수중유(O/W) 나노에멀젼 및 유중수(W/O) 나노에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 나노에멀젼은 약 20 내지 약 1000 nm 범위의 평균 액적 직경을 갖는 에멀젼으로서 정의될 수 있다. 일반적으로, 평균 액적 크기는 약 20 nm 또는 50 nm 내지 약 500 nm이다. 용어 서브-미크론 에멀젼(SME)과 미니-에멀젼은 동의어로서 사용된다.
예시적인 수중유(O/W) 나노에멀젼은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 계면활성제 미셀 -- 소분자 계면활성제 또는 세제로 구성되는 미셀(예를 들어, SDS/PBS/2-프로판올); 중합체 미셀 -- 중합체, 공중합체, 또는 블록 공중합체 계면활성제로 구성되는 미셀(예를 들어, Pluronic L64/PBS/2-프로판올); 블렌딩된 미셀 -- 하나 초과의 계면활성제 성분이 존재하거나 액체 상 중 하나(일반적으로 알코올 또는 지방산 화합물)가 미셀 형성에 참여하는 미셀(예를 들어, 옥탄산/PBS/EtOH); 통합 미셀 -- 활성제(들)가 미셀의 통합 부분을 형성하는 보조 계면활성제로서 역할을 하는 블렌딩된 미셀; 및 피커링(고체 상) 에멀젼 -- 활성제(들)가 고체 나노입자의 외부와 회합되어 있는 에멀젼(예를 들어, 폴리스티렌 나노입자/PBS/오일상 없음).
예시적인 유중수(W/O) 나노에멀젼은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 계면활성제 미셀 -- 소분자 계면활성제 또는 세제로 구성되는 미셀(예를 들어, 디옥틸 설포석시네이트/PBS/2-프로판올, 이소프로필미리스테이트/PBS/2-프로판올 등); 중합체 미셀 -- 중합체, 공중합체, 또는 블록 공중합체 계면활성제로 구성되는 미셀(예를 들어, PLURONIC® L121/PBS/2-프로판올); 블렌딩된 미셀 -- 하나 초과의 계면활성제 성분이 존재하거나 액체 상 중 하나(일반적으로 알코올 또는 지방산 화합물)가 미셀 형성에 참여하는 미셀(예를 들어, 카프르산/카프릴산 디글리세라이드/PBS/EtOH); 통합 미셀 -- 활성제(들)가 미셀의 통합 부분을 형성하는 보조 계면활성제로서 역할을 하는 블렌딩된 미셀(예를 들어, 활성제/PBS/폴리프로필렌 글리콜); 및 피커링(고체 상) 에멀젼 -- 활성제(들)가 고체 나노입자의 외부와 회합되어 있는 에멀젼(예를 들어, 키토산 나노입자/수성상 없음/미네랄 오일).
상기 나타낸 바와 같이, 특정 구현예에서, 나노에멀젼은 하나 이상의 계면활성제 또는 세제를 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 비이온성 세제(예를 들어, 폴리소르베이트 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 에테르 등)이다. 본 발명에서 사용되는 계면활성제는 TWEEN®, TRITON® 및 TYLOXAPOL® 계열의 화합물과 같은 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 에멀젼은 세틸피리디늄 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 양이온성 할로겐 함유 화합물을 추가로 포함한다. 더 추가의 구현예에서, 조성물은 조성물과 미생물의 상호작용을 증가시키는 하나 이상의 화합물("상호작용 증강제")(예를 들어, 완충제 중의 에틸렌디아민테트라아세트산, 또는 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산과 같은 킬레이트제)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 나노에멀젼은 에멀젼의 형성을 돕기 위해 유화제를 추가로 포함한다. 유화제는 2개의 인접한 액적 사이의 직접적인 접촉을 방지하는 일종의 연속 막을 형성하기 위해 오일/물 계면에서 응집하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예는 항병원성 성질을 손상시키지 않으면서 원하는 농도로 물로 용이하게 희석될 수 있는 수중유 에멀젼 조성물을 특징으로 한다.
수성상에 분산된 별개의 오일 액적 이외에, 특정 수중유 에멀젼은 또한 작은 지질 소포(예를 들어, 수성상의 층에 의해 서로 분리된 실질적으로 동심원인 지질 이중 층으로 종종 이루어진 지질 구체), 미셀(예를 들어, 극성 헤드 기가 수성상을 향해 바깥쪽으로 향하고 무극성 테일 기가 수성상으로부터 안쪽으로 격리되도록 배열된 50 내지 200개 분자의 작은 클러스터에 있는 양친매성 분자), 또는 라멜라 상(lamellar phase) (각 입자가 물의 박막에 의해 분리된 평행한 양친매성 이중 층으로 이루어진 지질 분산)과 같은 기타 지질 구조를 포함할 수 있다.
이러한 지질 구조는 무극성 잔기(예를 들어, 긴 탄화수소 쇄)를 물로부터 멀어지게 하는 소수성 힘의 결과로서 형성된다. 상기 지질 제제는 일반적으로 계면활성제 지질 제제(SLP)로서 기재될 수 있다. SLP는 점막에 최소한으로 독성이 있고 소장 내에서 대사되는 것으로 여겨진다(예를 들어, 문헌: Hamouda et al., (1998) J. Infect. Disease 180: 1939 참조).
특정 구현예에서, 에멀젼은 수성상에 분포된 불연속 오일상, 알코올 및/또는 글리세롤을 포함하는 제1 성분, 및 계면활성제 또는 할로겐-함유 화합물을 포함하는 제2 성분을 포함한다. 수성상은 물(예를 들어, 이온화된 물, 증류수, 수돗물) 및 용액(예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 용액, 또는 기타 완충 시스템)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 수성상을 포함할 수 있다. 오일상은 식물성 오일(예를 들어, 대두유, 아보카도유, 아마인유, 코코넛유, 면실유, 스쿠알렌유, 올리브유, 카놀라유, 옥수수유, 유채씨유, 홍화유, 및 해바라기유), 동물성 오일(예를 들어, 어유), 향미유, 수불용성 비타민, 광유 및 모터유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 오일을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 오일상은 수중유 에멀젼의 30 내지 90 부피%를 구성하고(즉, 최종 에멀젼의 총 부피의 30 내지 90%를 구성하고), 더 바람직하게는 50 내지 80%를 구성한다. 제제는 특정 계면활성제에 제한될 필요는 없지만, 특정 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 계면활성제(예를 들어, TWEEN 20®, TWEEN 40®, TWEEN 60®, 및 TWEEN 80®), 페옥시폴리에톡시에탄올(예를 들어, TRITON® X-100, X-301, X-165, X-102, 및 X-200, 및 TYLOXAPOL®), 또는 나트륨 도데실 설페이트 등이다.
특정 구현예에서, 할로겐-함유 성분이 존재한다. 할로겐-함유 화합물의 성질, 일부 바람직한 구현예에서, 할로겐-함유 화합물은 클로라이드 염(예를 들어, NaCl, KCl 등), 세틸피리디늄 할라이드, 세틸트리메틸암모늄 할로암모늄 할라이드, 세틸디메틸에틸암모늄 할라이드, 세틸디메틸벤질암모늄 할라이드, 세틸트리부틸포스포늄 할라이드, 도데실트리메틸 암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸벤질디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드, 세틸트리부틸포스포늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드 등을 포함한다.
특정 구현예에서. 에멀젼은 4차 암모늄 화합물을 포함한다. 4차 암모늄 화합물은 N-알킬디메틸 벤질 암모늄 사카리네이트, 1,3,5-트리아진-1,3,5(2H,4H,6H)-트리에탄올; 1-데칸아미늄, N-데실-N,N-디메틸-, 클로라이드 (또는) 디데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 2-(2-(p-(디이소부틸)크레소옥시)에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 2-(2-(p-(디이소부틸)페녹시)에톡시)에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 1 또는 3 벤질-1-(2-하이드록시에틸)-2-이미다졸리늄 클로라이드; 알킬 비스(2-하이드록시에틸)벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 데메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 3,4-디클로로벤질 암모늄 클로라이드(100% C12); 알킬 디메틸 3,4-디클로로벤질 암모늄 클로라이드(50% C14, 40% C12, 10% C16); 알킬 디메틸 3,4-디클로로벤질 암모늄 클로라이드(55% C14, 23% C12, 20% C16); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(100% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(100% C16); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(41% C14, 28% C12); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(47% C12, 18% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(55% C16, 20% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(58% C14, 28% C16); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(60% C14, 25% C12); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(61% C11, 23% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(61% C12, 23% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(65% C12, 25% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(67% C12, 24% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(67% C12, 25% C14); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(90% C14, 5% C12); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(93% C14, 4% C12); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(95% C16, 5% C18); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 (및) 디데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(지방산에서와 같이); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(C12-C16); 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드(C12-C18); 알킬 디메틸 벤질 및 디알킬 디메틸 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 에틸 암모늄 브로마이드(90% C14, 5% C16, 5% C12); 알킬 디메틸 에틸 암모늄 브로마이드(대두유의 지방산에서와 같이 혼합된 알킬 및 알케닐 기); 알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드; 알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(60% C14); 알킬 디메틸 이소프로필벤질 암모늄 클로라이드(50% C12, 30% C14, 17% C16, 3% C18); 알킬 트리메틸 암모늄 클로라이드(58% C18, 40% C16, 1% C14, 1% C12); 알킬 트리메틸 암모늄 클로라이드(90% C18, 10% C16); 알킬디메틸(에틸벤질) 암모늄 클로라이드(C12-18); 디-(C8-10)-알킬 디메틸 암모늄 클로라이드; 디알킬 디메틸 암모늄 클로라이드; 디알킬 디메틸 암모늄 클로라이드; 디알킬 디메틸 암모늄 클로라이드; 디알킬 메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 디데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 디이소데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 디옥틸 디메틸 암모늄 클로라이드; 도데실 비스(2-하이드록시에틸) 옥틸 수소 암모늄 클로라이드; 도데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 도데실카바모일 메틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 헵타데실 하이드록시에틸이미다졸리늄 클로라이드; 헥사하이드로-1,3,5-트리스(2-하이드록시에틸)-s-트리아진; 미리스탈코늄 클로라이드 (및) Quaternium 14; N,N-디메틸-2-하이드록시프로필암모늄 클로라이드 중합체; n-알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; n-알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드; n-테트라데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 일수화물; 옥틸 데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 옥틸 도데실 디메틸 암모늄 클로라이드; 옥티페녹시에톡시에틸 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; 옥시디에틸렌비스 (알킬 디메틸 암모늄 클로라이드); 4차 암모늄 화합물, 디코코 알킬디메틸, 클로라이드; 트리메톡시실릴 프로필 디메틸 옥타데실 암모늄 클로라이드; 트리메톡시실릴 쿼트, 트리메틸 도데실벤질 암모늄 클로라이드; n-도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드; n-헥사데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; n-테트라데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드; n-테트라데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드; 및 n-옥타데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
나노에멀젼 제제 및 이를 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 제7,476,393호, 제7,468,402호, 제7,314,624호, 제6,998,426호, 제6,902,737호, 제6,689,371호, 제6,541,018호, 제6,464,990호, 제6,461,625호, 제6,419,946호, 제6,413,527호, 제6,375,960호, 제6,335,022호, 제6,274,150호, 제6,120,778호, 제6,039,936호, 제5,925,341호, 제5,753,241호, 제5,698,219호, 제5,152,923호 및 문헌(Fanun et al. (2009) Microemulsions: Properties and Applications (Surfactant Science), CRC Press, Boca Ratan Fl)에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 활성제는, 예를 들어, 희석 준비가 된 저장 용기(예를 들어, 사전 측정된 용적으로)에, 또는 일정 용적의 물, 알코올, 과산화수소 또는 기타 희석제에 첨가할 준비가 된 가용성 캡슐에 "농축액"으로서 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체(예를 들어, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 등)는 포접(inclusion) 복합체로서 제제화된다. 사이클로덱스트린 포접 복합체에 제한되지 않지만, 사이클로덱스트린은 약제학적 포접 복합체를 형성하는 데 가장 자주 사용되는 제제라는 것에 유의해야 한다. 사이클로덱스트린(CD)은 α-1,4 결합에 의해 연결된 전형으로 6, 7 또는 8개의 글루코스 단량체를 포함하는 글루코스의 사이클릭 올리고머이다. 이러한 올리고머는 일반적으로 각각 α-CD, β-CD 및 γ-CD로 불린다. 12개까지 글루코스 단량체를 함유하는 고급 올리고머가 알려져 있고, 본원에 기재된 제제에서 고려된다. 작용화된 사이클로덱스트린 포접 복합체도 고려된다. 예시적이지만 비제한적인 작용화된 사이클로덱스트린은 설포네이트, 설포네이트 및 설피네이트, 또는 하이드록시부테닐 사이클로덱스트린의 디설포네이트; 설포네이트, 설포네이트 및 설피네이트, 또는 에테르 치환기 중 적어도 하나가 하이드록시부테닐 사이클로덱스트린인 사이클로덱스트린의 혼합 에테르의 디설포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 사이클로덱스트린은 적어도 하나의 2-하이드록시부테닐 치환기를 포함하는 폴리사카라이드 에테르를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 하이드록시부테닐 치환기는 설폰화 및 설핀화, 또는 디설폰화되고, 적어도 하나의 2-하이록시부테닐 치환기를 포함하는 알킬폴리글리코시드 에테르를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 하이드록시부테닐 치환기는 설폰화 및 설핀화, 또는 디설폰화된다. 다양한 구현예에서, 설폰화 하이드록시부테닐 사이클로덱스트린과 본원에 기재된 하나 이상의 활성제(들) 사이에 형성된 포접 복합체가 고려된다. 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 제조하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 제2004/0054164호 및 본원에 인용된 참조문헌 및 미국 특허 공개 번호 제2011/0218173호 및 본원에 인용된 참조문헌에서 찾을 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체는 또한 당업계에 알려진 의료 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 미국 특허 제5,399,163호; 미국 특허 제5,383,851호; 미국 특허 제5,312,335호; 미국 특허 제5,064,413호; 미국 특허 제4,941,880호; 미국 특허 제4,790,824호; 또는 미국 특허 제4,596,556호에 개시된 장치와 같은 무바늘 피하 주사 장치로 투여될 수 있다. 그러한 전달에 유용한 잘 알려진 임플란트 및 모듈의 예는 제어된 속도로 약물을 분배하기 위한 이식 가능한 미세-주입 펌프를 개시하는 미국 특허 제4,487,603호; 피부를 통해 약제를 투여하기 위한 치료 장치를 개시하는 미국 특허 제4,486,194호; 정확한 주입 속도로 약물을 전달하기 위한 약물 주입 펌프를 개시하는 미국 특허 제4,447,233호; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식형 주입 장치를 개시하는 미국 특허 제4,447,224호; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 제4,439,196호; 및 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 제4,475,196호를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 라파마이신 유사체는 약물-용리 스텐트, 예를 들어, 제WO 01/87263호 및 관련 간행물에 기재된 것들 또는 문헌(Perin (Perin, E C, 2005))에 의해 기재된 것들에 상응하는 것을 사용하여 투여될 수 있다. 많은 다른 그러한 임플란트, 전달 시스템, 및 모듈은 당업자에게 알려져 있다.
본원에 기재된 라파마이신 유사체의 투여량은 특정 화합물, 관련된 질환, 대상체, 질환의 성질 및 중증도 및 대상체의 신체 상태, 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, 1일 최대 15 mg의 용량, 예를 들어, 1일 0.1 내지 15 mg (또는 더 적은 빈도로 제공되는 더 높은 용량)이 고려될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 투여 방법에 따라 0.1%, 예를 들어, 0.1 내지 70%, 또는 5 내지 60%, 또는 바람직하게는 10 내지 30%의 하나 이상의 라파마이신 유사체를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 라파마이신 유사체의 개별 투여량의 최적량 및 간격이 치료되는 병태의 성질과 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 치료되는 특정 대상체의 연령 및 병태에 따라 결정된다는 점 및 의사가 궁극적으로 사용될 적절한 용량을 결정할 것이라는 점이 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 투여량은 적절하게 자주 반복될 수 있다. 부작용이 발생하면, 일반적인 임상 관행에 따라 투여량 및/또는 빈도가 변경되거나 감소될 수 있다.
치료적 적용
본 개시내용의 조성물 및 방법은 포유동물, 인간, 인간이 아닌 포유동물, 가축(예를 들어, 실험 동물, 가정용 애완동물, 또는 가축류), 가축이 아닌 동물(예를 들어, 야생 동물), 개, 고양이, 설치류, 마우스, 햄스터, 소, 새, 닭, 물고기, 돼지, 말, 염소, 양, 토끼, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 상이한 대상체에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 치료제, 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있는 치료제로서 유용할 수 있다. 본 개시내용의 치료적 효과는 이의 증상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환 상태의 감소, 억제, 관해(remission) 또는 근절에 의해 대상체에서 얻어질 수 있다. 질환 또는 병태를 갖거나, 질환 또는 상태를 가질 소인이 있거나 이를 갖기 시작하는 대상체에서 치료적 효과는 병태 또는 질환, 또는 병태 전(pre-condition) 또는 질환 전 상태의 감소, 억제, 예방, 관해 또는 근절에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 기재된 방법을 실시함에 있어서, 본원에 기재된 조성물의 치료학적 유효량은 종종 질환 또는 이의 진행을 치료 및/또는 예방하기 위해 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 면역계, 염증 반응, 또는 기타 생리학적 영향과 같은 대상체의 생리에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 달라질 수 있다.
치료하다(하는) 및/또는 치료는 질환 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공 지표를 지칭할 수 있다. 치료는, 예를 들어, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소, 지연 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있거나, 질환, 결함, 장애 또는 불리한 병태 등의 증상이 환자에 의해 경험되는 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 질환 또는 병태의 일부 수준의 치료 또는 개선을 유도하는 방법을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 수 있고, 병태를 완전히 예방하는 것을 포함하지만 이에 국한되지 않는 그 목적을 위한 다양한 결과를 고려할 수 있다.
예방하다(하는), 예방 등은 환자의 질환 또는 병태, 예를 들어, 종양 형성의 예방을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 종양 또는 다른 형태의 암이 발병할 위험이 있는 개체가 본 개시내용의 방법으로 치료되고 나중에 종양 또는 다른 형태의 암이 발병하지 않는 경우, 그 질환은 적어도 일정 기간에 걸쳐 그 개체에서 예방되었다. 예방은 또한, 예를 들어, 재발을 예방함으로써 이전에 질환 또는 병태에 대해 치료받은 환자에서 질환 또는 병태의 재발을 예방하는 것을 지칭할 수 있다.
치료학적 유효량은 조성물이 투여되는 개체에게 유익한 효과를 제공하거나 그렇지 않으면 유해한 비-유익한 이벤트를 감소시키기에 충분한 조성물 또는 이의 활성 성분의 양일 수 있다. 치료학적 유효 용량은 이것이 투여되는 하나 이상의 원하는 또는 바람직한 (예를 들어, 유익한) 효과를 생성하는 용량일 수 있으며, 그러한 투여는 주어진 기간에 걸쳐 1회 이상 발생한다. 정확한 용량은 치료 목적에 따라 달라질 수 있으며, 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
약제학적 조성물은 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있고, 대상체에 영향을 미치는 질환 또는 병태에 대한 요법으로서 적합할 수 있는 당업자에게 알려진 기술을 이용하여 그러한 요법을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 당업자는 그러한 요법을 필요로 하는 대상체에 대한 본원에 기재된 약제학적 조성물의 투여량, 기간 및 빈도가, 예를 들어, 대상체의 건강, 환자의 특정 질환 또는 병태, 환자의 특정 질환 또는 병태의 등급 또는 수준, 대상체에게 투여 중이거나 투여된 적이 있는 추가 치료제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 요인에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 것일 수 있다. 종종, 본원에 기재된 조성물의 투여는 투여 경로를 포함할 수 있고, 투여 경로의 비제한적인 예는 정맥내, 동맥내, 피하, 경막하, 근육내, 두개내, 흉골내, 종양내, 또는 복강내를 포함한다. 추가로, 약제학적 조성물은 추가 투여 경로에 의해, 예를 들어, 흡입, 경구, 피부, 비강내, 또는 척추강내 투여에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 제1 투여 및 1회 이상의 추가 투여로 투여될 수 있다. 1회 이상의 추가 투여는 제1 투여 후 몇 분, 몇 시간, 몇 일, 몇 주 또는 몇 개월 후에 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 추가 투여 중 임의의 하나는 제1 투여 후 21일 미만, 또는 14일 미만, 10일 미만, 7일 미만, 4일 미만 또는 1일 미만에 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 1회 이상의 투여는 1일 1회 초과, 1주 1회 초과 또는 1개월 1회 초과일 수 있다. 투여는 매주, 격주(2주마다), 3주마다, 매월 또는 격월로 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 하기 열거한 것들 중에서 하나 이상에 사용된다: 타우병증(알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저 변성, 피질기저 증후군, 전두측두엽 치매, FTLD-17을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전두측두엽 변성(FTLD), 행동 변이형 FTD, 원발성 진행성 실어증(의미론적, 비문법적 또는 대수적 변형), 은친화 입자 질환, 픽 질환, 구상 신경교 타우병증, 원발성 연령-관련 타우병증(신경섬유 다발 치매 포함), 만성 외상성 뇌병증(CTE)-외상성 뇌 손상 및 노화-관련 타우 성상교병증을 포함하지만 이에 제한되지 않음), mTOR병증(결절성 경화증 복합증(TSC: tuberous sclerosis complex)을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 간질 발작과 관련된 mTOR병증, 국소 피질 이형성증(FCD), 신경절교종, 반구거뇌증, 신경섬유종증 1, 스터지-웨버 증후군, 카우덴 증후군, PMSE(양수과다증, 거대뇌증, 증상성 간질), 가족성 다발성 원판형 섬유종(FMDF), 간질/간질 발작(가족성 국소 간질, 간질 경련, 유아 경련(IS), 간질 지속증(SE), 측두엽 간질(PLE) 및 결실 간질과 같은 유전적 및 후천적 형태의 질환 둘 다), mTORC1 활성의 기능 장애와 관련된 희귀 질환(예를 들어, 림프관 평활근종증(LAM), 리 증후군, 프리드리히 운동실조, 다이아몬드-블랙판 빈혈 등), 대사 질환(예를 들어, 비만, II형 당뇨병 등), 자가면역 및 염증성 질환(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 건선 등), 암, 진균 감염, 증식성 질환, 면역억제 유지, 이식 거부, 외상성 뇌 손상, 자폐증, 리소좀 축적 질환 및 mTORC1 과잉행동과 관련된 신경변성 질환(예를 들어, 파킨슨병, 헌팅턴병 등), 비정상적인 화합물 축적, 자가포식 기전의 기능장애, 및 일반적으로 mTORC1 경로의 선택적 억제제에 의해 조절될 수 있는 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애의 치료 및/또는 예방.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 다음의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 타우병증의 치료 및/또는 예방에 사용된다: 진행성 핵상 마비, 권투선수 치매(만성 외상성 뇌병증), 전두측두엽 치매, 리티코-보딕 질환(괌의 파킨슨-치매 복합증), 매듭-우세 치매(ad와 유사한 nfs를 갖지만 플라크 없음), 신경절교종 및 신경절세포종, 수막혈관종증, 아급성 경화성 범뇌염, 납 뇌증, 결절성 경화증, 픽 질환, 피질기저 변성(타우 단백질은 팽창되거나 "부푼" 뉴런 내에 봉입체 형태로 침착됨), 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 전두측두엽 치매, 및 전두측두엽 변성.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 다음 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 타우병증의 치료 및/또는 예방에 사용된다: 알츠하이머병, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저 변성, 피질기저 증후군, 전두측두엽 치매, FTLD-17을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전두측두엽 변성(FTLD), 행동 변이형 FTD, 원발성 진행성 실어증(의미론적, 비문법적 또는 대수적 변형), 은친화 입자 질환, 픽 질환, 구상 신경교 타우병증, 원발성 연령-관련된 타우병증(신경섬유 다발 치매 포함), 만성 외상성 뇌병증(CTE)-외상성 뇌 손상 및 노화-관련된 타우 성상교병증.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 mTOR병증의 치료 및/또는 예방에 사용된다. mTOR병증은, 예를 들어, 결절성 경화증, 국소 피질 이형성증, 또는 PTEN(포스파타제 및 텐신 동족체) 질환 등일 수 있다. mTOR병증은 본원의 다른 곳에서 기재된 질환 또는 장애일 수 있다.
암의 비제한적인 예는 급성 림프구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 성상세포종, 아동기 소뇌 또는 대뇌; 기저 세포 암종; 방광암; 골 종양, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 뇌암; 뇌 종양, 예컨대 소뇌 성상세포종, 악성 신경교종, 뇌실막종, 수모세포종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 뇌간 신경교종; 유방암; 기관지 선종/유암종; 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma); 소뇌 성상세포종; 자궁경부암; 담관암종; 연골육종; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 대장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 뇌실막종; 식도암; 안구암, 예컨대 안내 흑색종 및 망막모세포종; 담낭암; 신경교종; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 심장암; 간세포(간)암; 호지킨 림프종; 하인두암; 섬 세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 콩팥암(신세포암); 후두암(Laryngeal cancer); 백혈병, 예컨대 급성 림프모구, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성 및 모발상 세포; 입술 및 구강암; 지방육종; 폐암, 예컨대 비소세포 및 소세포; 림프종, 예컨대 AIDS-관련된, 버킷; 림프종, 피부 T-세포, 호지킨 및 비호지킨, 거대글로불린혈증, 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종; 흑색종; 메르켈 세포암; 중피종; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질환; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 비인두 암종; 신경 모세포종; 희소돌기아교종; 구인두암; 골의 골육종/악성 섬유성 조직구종; 난소암; 췌장암; 부갑상선암; 인두암; 갈색 세포종; 뇌하수체 선종; 형질 세포 신생물; 흉막폐모세포종; 전립선암; 직장암; 신세포 암종(신장암); 신우 및 요관, 이행 세포암; 횡문근육종; 침샘암; 육종, 종양의 유잉 집단; 육종, 카포시; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 세자리 증후군; 피부암(비흑색종); 피부암; 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종; 잠재성 원발성, 전이성을 가진 편평 경부암; 위암; 고환암; 인후암; 흉선종 및 흉선 암종; 흉선종; 갑상선암; 갑상선암, 아동기; 자궁암; 질암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 빌름스(Wilms) 종양 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 연령-관련 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 연령-관련 질환 또는 장애는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 면역 노화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 타우병증, mTOR병증, 뇌 위축, 인지 저하, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 암, 암 근육감소증을 유발하는 면역노화, 면역-기능 저하로 인한 감염, 대사-기능 장애, 신부전과 같은 당뇨병으로 인한 합병증을 포함한 비만 및 II형 당뇨병, 실명 및 신경병증, 피부 위축, 체리 혈관종, 지루성 각화증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 폐기종, 골다공증, 관절염, 골관절염, 고혈압, 내장, 황반변성, 녹내장, 만성 콩팥 질환, 당뇨병-관련 콩팥 질환, 간 기능 장애, 간 섬유증, 자가면역 간염, 자궁 내막 증식, 신혈관 질환, 청력 상실, 이동 장애(예컨대, 노쇠), 힘줄 강성, 심장 기능 장애, 예컨대 심장 비대 및/또는 수축기 및/또는 이완기 기능장애 및/또는 고혈압, 박출률의 감소를 초래하는 심장 기능 장애, 허혈, 노화를 유도하는 사이토카인의 증가와 같은 연령-관련 장애의 가능성을 증가시키는 미토콘드리아 근병증 및 병태.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 발작 및/또는 발작 관련 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 발작 관련 장애는 다음을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 웨스트 증후군, 국소 피질 이형성증(FCD), 결절성 경화증 복합증(TSC), 아동기 결실 간질, 아동기의 양성 국소 간질, 청소년 근간대성 간질(JME), 측두엽 간질, 전두엽 간질, 난치성 간질, 레녹스-가스토 증후군, 후두엽 간질, 5 프로테우스 증후군, 반거대뇌 증후군(HMEG), 거대뇌 증후군(MEG), 거대뇌-모세혈관 기형(MCAP), 거대뇌증 다왜소뇌회증-다지증-수두증 증후군(MPPH) 및 PTEN 장애.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 섬유증 및/또는 염증의 과정을 포함하는 장애(예를 들어, 간 및 신장 장애)의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 상기 장애는 간 섬유증(말기 간 질환에서 발생할 수 있음); 간 경화증; 독성으로 인한 간부전; 비-알코올-관련 간 지방증 또는 NASH; 및 알코올-관련 지방증을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 예는 급성 콩팥 손상의 결과로서 발생할 수 있는 콩팥 섬유증 또는 당뇨병성 신병증이 콩팥 섬유증 및 염증을 유발할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은, 예를 들어, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 간, 콩팥, 췌장, 피부 또는 각막 이식과 같은 급성 또는 만성 기관 또는 조직 이식 거부의 치료 및/또는 예방, 추후 골수 이식과 같은 이식편 대 숙주병의 예방에 사용하된다
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 자가면역 질환 및/또는 염증 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되며, 그러한 질환 및 염증 병태는 특히 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염 및 변형 관절염) 및 류마티스 질환과 같은 자가면역 성분을 포함할 수 있는 병인을 갖는 염증 병태를 포함한다. 그 예는 자가면역 혈액 장애(예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증 포함), 전신성 홍반성 루푸스, 다연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐 존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병 포함) 내분비 안질환, 그레이브스병, 유육종증, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 소아 당뇨병(1형 진성 당뇨병), 포도막염(전방 및 후방), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염(신증후군이 있거나 없는, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신병증 포함) 및 소아 피부근염을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 미토콘드리아 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본원에 개시된 임의의 치료적 화합물에 따른 화합물은 혈관 내막 비후, 혈관 폐쇄, 폐쇄성 관상동맥 죽상동맥경화증 또는 재협착을 유발하는 평활근 세포 증식 이동의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 임의의 치료적 화합물을 제공한다. 요법은 면역계의 자극과 같은 본원에 개시된 임의의 기전에 의한 것일 수 있다. 본 발명은, 예를 들어, 면역 반응을 향상시키는 것을 포함하여 면역계의 자극, 백신 접종 또는 면역요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 임의의 치료적 화합물을 제공한다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 병태, 예를 들어, 암, 자가면역 질환, 염증, 패혈증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주병, 면역결핍 또는 감염성 질환(전형적으로 감염성 병원체에 의해 유발됨)의 예방 또는 치료를 위한 본원에 개시된 임의의 치료적 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 생체내 종양 세포 감소와 같은 본원에 개시된 임의의 병태에 대해 본원에 개시된 임의의 임상 결과를 얻기 위한 본원에 개시된 임의의 치료적 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 병태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 임의의 치료적 화합물의 용도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 mTORC1의 과활성화를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다음 참조문헌은 mTORC(예를 들어, mTORC1) 활성을 평가하는 방법을 포함한다: 문헌[T. O'Reilly et al., Translational Oncology, v3, i2, p 65-79, (2010); J. Peralba, Clinical Cancer Research, v9, i8, p 2887-2892 (2003); D. R. Moore et al., Acta Physiologica, v201, i3, p 365-372 (2010); M. Dieterlen., Clinical Cytometry, v82B, i3, p151-157, (2012); 각각의 내용은 본원에 참조 인용되어 있음].
특정 구현예에서, 본 개시내용은 연령-관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. mTORC1 신호전달의 조절은 수명을 연장하고 파리에서 포유동물에 이르기까지 다수의 유기체에 걸쳐 연령-관련 질환의 발병을 지연시킬 수 있고, 따라서 인간의 연령-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료 옵션을 제공하는 것으로 정립될 수 있다. 최근의 임상 연구에서, 문헌[Mannick etc., mTOR inhibition improves immune function in the elderly, Sci Transl Med. 2014 Dec 24;6(268):268ra179. doi: 10.1126/scitranslmed.3009892)]은 mTOR 억제가 노인의 면역 기능을 향상시킨다는 것을 제시할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 미토콘드리아 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 미토콘드리아 근병증 및 미토콘드리아 스트레스는 문헌(Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med. 7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., 10 (2016); EMBO Mol. Med. 8, 311-327 and Young, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev. 38, 52-62)에 기재된 바와 같은 미토콘드리아 장애일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 손상된 자가포식 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 그 질환은 미토콘드리아 손상, 리소좀 축적 질환, 암, 크론병 등을 초래하는 손상된 자가포식을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 손상된 자가포식은 문헌(Jiang P. & Mizushima, N., Autophagy and human diseases, Cell Research volume 24, p.69?79 (2014))에 기재된 바와 같을 수 있다.
키트
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 염 및 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 염 및 설명서를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물, 및 개시된 형태의 화합물, 염 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 스타터를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 건조제와 함께 저투습 증기 투과성 용기에 패키징된, 본원에 개시된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 임의로, 표지가 용기 상에 존재하거나 용기와 결합되어 있다. 예를 들어, 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭된 경우, 표지는 용기 상에 있고, 표지가, 예를 들어, 패키지 삽입물과 같이 용기를 또한 유지하는 박스와 같은 저장소(receptacle) 또는 캐리어 내에 존재할 경우, 표지는 용기와 결합되어 있다. 또한, 표지는 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용되어야 한다는 것을 지시하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용을 위한 설명서를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물은 본원에 개시된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물 조성물을 포함하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 용기에 제공된다. 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 용기에는 단위 제형의 투여 설명서가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 팩 또는 용기에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식의 주의사항이 포함되며, 이 주의사항은 사람 또는 수의학적 투여용 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한 것이다. 예를 들어, 그러한 주의사항은 미국 식품 의약청이 약물 처방에 대해 승인한 표지 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 포장되며, 지시된 병태의 치료를 위해 표지화된다.
라파마이신 유사체의 생성
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체는, 유전자 카세트에서 rapK, rapl, rapQ, rapM, 인접 유전자 rapN 및 O(본원에서 rapN/O로 지정됨), rapL 및 rapJ를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단일 유전자 또는 유전자 조합을 발현함으로써 에스. 하이그로스코피쿠스(S. hygroscopicus)에 도입된 rapQ, rapO, rapN, rapM, rapL, rapK, rapJ, rapI로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자의 게놈 결실 및 상보 또는 부분 상보를 함유하는 스트렙토마이세스(예를 들어, 에스. 하이그로스코피쿠스)의 재조합 숙주 균주의 사용에 의해 생성된다. 방법은 전형적으로 재조합 숙주 균주를 배양하고, 임의로 생성된 라파마이신 유사체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2004/007709 (PCT/GB2003/003230)에 예시된 바와 같이, 게놈 결실 균주 에스. 하이그로스코피쿠스 MG2-10의 rapK로 상보에 의해 생성된 재조합 균주 MG2-10[pSGsetrapK]를 배양하여 9-데옥소-16-0-데스메틸-27-데스메톡시-39-0-데스메틸-라파마이신(프레라파마이신)을 생성하였다.
상기 언급된 바와 같이, 전략은 전형적으로 rapK, rapl, rapQ, rapM, rapN, rapO, rapL 및 rapJ를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유전자의 서브세트를 포함하는 벡터를 상기 에스. 하이그로스코피쿠스 결실 돌연변이로 통합하는 것을 포함한다. 그러한 통합은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 이용 가능한 통합 기능을 사용하여 수행될 수 있다: φ31-기반 벡터, pSAM2 인테그라제 기반 벡터(예를 들어, pPM927에서 (Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59), R4 인테그라제(예를 들어, pAT98에서 (Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376), OVWB 인테그라제(예를 들어, pKT02에서 (Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358, BT1 인테그라제 (예를 들어, pRT801), 및 L5 인테그라제 (예를 들어, Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115). 일부 경우에, 통합은, 예를 들어, 고효율 통합을 가능하게 하는 인테그라제에 대한 특정 attB 부위를 추가함으로써 숙주 균주의 변경에 의해 촉진된다. 특정 구현예에서, 복제 벡터는 또한 φ31-기반 벡터에 대한 또는 추가로 사용될 수 있다. 여기에는 pIJ101에 기반한 벡터(예를 들어, plJ487, Kieser et al. (2000) Practical Streptomyces Genetics, John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8), pSG5(예를 들어, pKC1139, Bierman et al. (1992) Gene 116: 43-49) 및 SCP2*(예를 들어, plJ698, Kieser et al. (2000), 상기)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
φT1 및 φC31 부위-특이적 통합 기능을 사용하여 에스. 하이그로스코피쿠스에 유전자 카세트를 도입하는 것이 예시되어 있지만, 당업자는 그러한 유전자 카세트를 원핵생물, 또는 보다 바람직하게는 방선균 숙주 균주에 도입하기 위해 사용될 수도 있는, 상기 언급된 것들을 포함한 문헌에 기재된 다수의 상이한 전략이 있다라는 것을 이해할 것이다. 그 전략은 상기 기재되어 있는 바와 같이 그리고 다음 문헌(Kieser et al. (2000), supra.; Van Mellaert et al. (1998) Microbiology 144:3351-3358; Lee et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3111-3115; Smovkina et al. (1990) Gene 94: 53-59; Matsuura et al. (1996J Bad. 178(11): 3374-3376)에 기재된 바와 같이 대체 부위-특이적 통합 벡터의 사용을 포함한다. 대안적으로, 유전자 카세트를 포함하는 플라스미드는 상동 재조합 부위를 사용하여 염색체의 중성 부위에 통합될 수 있다. 또한, 에스. 하이그로스코피쿠스를 포함한 다수의 방선균 숙주 균주의 경우, 유전자 카세트가 자가 복제 플라스미드에 도입될 수 있다(Kieser et al. (2000), 상기; WO 1998/001571).
전형적으로, 유전자 카세트는 재조합 에스. 하이그로스코피쿠스 결실 균주의 상보를 위해 사용된다. 유전자 카세트를 구성하는 방법 및 하이브리드 글리코실화된 마크로라이드를 생성하기 위한 이들의 이종 사용은 이전에 기재되었다(Gaisser et al. (2002) Mol. Microbiol. 44: 771-781; PCT Pub. Nos. WO 2001/079520, WO 2003/0048375, and WO 2004/007709). 특정 구현예에서, 유전자 카세트는 pUC18/19 플라스미드에서 유전자를 사전 조립하는 대신 발현 벡터에서 직접 조립되어 보다 신속한 클로닝 절차를 제공한다.
접근법은 PCT 공개 번호 제WO 2004/007709호에 예시되어 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 상기 유전자 카세트의 구축에 사용하기 위해 적합한 벡터(예를 들어, 그러나, 제한 없이, pSGLitl)가 구축될 수 있는데, 여기서 댐 메틸화에 민감한 적절한 제한 부위(예를 들어, 그러나, 제한 없이, XbaI)가 관심 유전자(들)의 5'에 삽입되고 제2 제한 부위가 관심 유전자의 3'에 삽입될 수 있다. 당업자는 다른 제한 부위가 XbaI에 대한 대안으로 사용될 수 있다는 점 및 메틸화 민감 부위가 관심 유전자(들)의 5' 또는 3'일 수 있다는 점을 이해할 것이다.
클로닝 전략은 또한 유전자 발현을 향상시키기 위해 유전자 카세트의 터미네이터 서열 3'과 함께 히스티딘 태그의 도입을 허용한다. 당업자는 다른 터미네이터 서열이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
특정 구현예에서, 다양한 상이한 프로모터 서열이 유전자 발현을 최적화하기 위해 조립된 유전자 카세트에서 사용될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 (예를 들어, WO 2004/007709에 추가로 기재된 바와 같이) 에스. 하이그로스코피쿠스 결실 균주, 유전자 또는 유전자 rapQ, rapN/O, rapM, rapL, rapK, rapJ 및 rapl의 서브세트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 결실은 용이하게 구축될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상보 또는 부분 상보를 위한 유전자 카세트는 일반적으로 단일 유전자 또는 결실된 유전자의 서브세트로부터 선택된 다수의 유전자를 포함할 것이다.
또 다른 접근법에서, 본원에 기재된 라파마이신 유사체는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다:
a) 결실(들)이 유전자 rapK, rapQ, rapN/O, rapM, rapL, rapJ 및 rapl, 또는 이의 서브세트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 결실 균주를 구축하는 단계;
b) 폴리케타이드 생성에 적합한 조건 하에 균주를 배양하는 단계;
c) 임의로, 생성된 라파마이신 유사체 중간체를 단리하는 단계;
d) 결실된 유전자의 전체 또는 서브세트를 포함하는 유전자 카세트를 함유하는 생체내변환 균주를 구축하는 단계;
e) 단계 c)에서와 같이 배양 상청액 또는 단리된 라파마이신 유사체 중간체를 적절한 생체내변환 조건 하에 생체내변환 균주의 배양물에 공급하는 단계; 및
f) 임의로, 성된 라파마이신 유사체를 단리하는 단계.
폴리케타이드 유전자 클러스터가 이종 숙주에서 발현될 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다(Pfeifer and Khosla, 2001). 따라서, 생체내변환 균주의 구축에 적합한 숙주 균주는 라파마이신 생합성 유전자 클러스터가 결실되거나 실질적으로 결실 또는 불활성화되어 폴리케타이드 합성을 폐지한 천연 숙주 균주 또는 이종 숙주 균주를 포함한다. 이종 숙주에서 하나 또는 다수의 변형 또는 전구체 공급 유전자를 포함하는 유전자 카세트의 발현 방법은 WO 2001/079520에 기재되어 있다. 이러한 맥락에서, 라파마이신 유사체의 생체내변환에 적합한 이종 숙주는 에스. 하이그로스코피쿠스(S. hygroscopicus), 에스. 하이그로스코피쿠스 종(S. hygroscopicus sp.) 에스. 하이그로스코피쿠스 바르. 아스코마이세티쿠스(S. hygroscopicus var. ascomyceticus), 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스( Streptomyces tsukubaensis), 스트렙토마이세스 코엘리컬러(Streptomyces coelicolor), 스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans), 사카로폴리스포라 에리트라에아(Saccharopolyspora erythraea), 스트렙토마이세스 프라디애(Streptomyces fradiae), 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis), 스트렙토마이세스 신나모넨시스(Streptomyces cinnamonensis), 스트렙토마이세스 리모수스(Streptomyces rimosus), 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus), 스트렙토마이세스 그리세오푸스쿠스(Streptomyces griseofuscus), 스트렙토마이세스 롱지스포로플라부스(Streptomyces longisporoflavus), 스트렙토마이세스 베네주엘라에(Streptomyces venezuelae), 마이크로모노스포라 그리세오루비다(Micromonospora griseorubida), 아밀콜라톱시스 메디테라네이(Amycolatopsis mediterranei), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 악티노플라네스 종(Actinoplanes sp.) N902-109 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특히 라파마이신과 FK506, FK520, FK523, 'hyg', 메리다마이신, 안타스코미신, FK525 및 츠쿠바마이신 사이의 밀접한 구조적 관계, 및 라파마이신의 생합성과 FK506 및 FK520(상기 참조)의 생합성에 관여하는 유전자 사이의 확립된 상동성은 이러한 밀접하게 관련된 시스템에서 본원에 기재된 합성 방법의 적용을 간단하게 만든다.
rapK는 라파마이신 생성을 위한 생합성 전구체(예를 들어, 4,5-디하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 스타터)의 공급에 관여하는 것으로 입증되었다. 게다가, rapK 또는 rapK 상동체의 결실 또는 불활성화는 천연 스타터 유닛과 공급된 비-천연 스타터 유닛 사이의 경쟁이 부족한 균주를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 아래에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공급된 산의 효율적인 혼입을 위한 방법을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 표 1은 본원에 기술된 라파마이신 유사체를 생성하는데 사용될 수 있는 다양한 스타터 단위를 예시한다.
[표 1] 예시적이지만 비제한적인 공급된 스타터 단위 및 탄소 36에 부착된 생성된 치환기.
Figure pct00255
이들 스타터 단위의 혼입을 촉진하기 위한 rapK의 결실이 본원에 기재된 화합물의 생성에서의 전형적인 접근법인 반면, 내인적으로 생성된 천연 스타터 단위와 공급된 대체 스타터 산 유사체 간의 경쟁을 제거하기 위해 다른 방법이 이용 가능하다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 천연 4,5-디하이드록시사이클로헥스-1-엔카복실산 단위의 생합성을 방해할 수 있다. 이것은 시킴산(shikimic acid)(Lowden et al. (2001) Angewandte Chemie-lnternational Edition 40: 777-779)으로부터의 4,5-디하이드록시사이클로헥스-1-엔카복실산 스타터 유닛의 생합성 또는 시킴산 자체의 생합성에 관여하는 유전자 중 하나 이상을 결실 또는 불활성화시킴으로써 달성될 수 있다. 후자의 경우, 방향족 아미노산(페닐 알라닌, 티로신, 트립토판)으로 배양물을 보충하는 것이 필요할 수 있다. 대안적으로, 천연 4,5-디하이드록시사이클로헥스-1-엔 카복실산 스타터 단위의 내인성 생성은 시킴산 생합성의 화학적 억제제의 첨가에 의해 억제될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 원하는 라파마이신 유사체의 라세미 혼합물을 생성하고 그러한 라세미 혼합물은 본원에 기재된 약제학적 제제 및 치료 방법에서 용이하게 사용될 수 있다.
그러나, 특정 구현예에서, 단일 부분입체이성질체로서 분자의 순수한 키랄 형태가 바람직하다. 따라서, 특정 구현예에서, 순수한 키랄 형태의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 그 방법은 화학식 (VII)의 순수한 키랄 형태의 공급물 스타터 (1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 유전자 rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO, 및 rapQ를 결실시키도록 유전적으로 변형되고 rapJ, rapM, rapN, rapO 및 rapLhis를 함유하는 플라스미드와 접합되는 스트렙토마이세스의 라파마이신 생성 균주(예를 들어, 스트렙토마이세스 라파마이시니쿠스(Streptomyces rapamycinicus))에 제공하는 단계를 포함한다.
[화학식 VII]
Figure pct00256
특정 구현예에서, 단일 부분입체이성질체로서 순수한 키랄 형태의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 그 방법은 화학식 (VIII)의 순수한 키랄 형태의 공급물 스타터 (1R,4R)-4-메톡시사이클로헥산카복실산을 유전자 rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO, 및 rapQ를 결실시키도록 유전적으로 변형되고 rapJ, rapM, rapN, rapO 및 rapLhis를 함유하는 플라스미드와 접합되는 스트렙토마이세스의 라파마이신 생성 균주(예를 들어, 스트렙토마이세스 라파마이시니쿠스)에 제공하는 단계를 포함한다.
[화학식 VIII]
Figure pct00257
특정 구현예에서, 단일 부분입체이성질체로서 순수한 키랄 형태의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서 그 방법은 화학식 (IX)의 순수한 키랄 형태의 공급물 스타터 (1R,3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시사이클로헥산 카복실산을 유전자 rapI, rapJ, rapK, rapL, rapM, rapN, rapO, 및 rapQ를 결실시키도록 유전적으로 변형되고 rapJ, rapM, rapN, rapO 및 rapLhis를 함유하는 플라스미드와 접합되는 스트렙토마이세스의 라파마이신 생성 균주(예를 들어, 스트렙토마이세스 라파마이시니쿠스)에 제공하는 단계를 포함한다. 배양 조건은 WO 2004/007709에 기재된 바와 같다.
[화학식 IX]
Figure pct00258
원하는 라파마이신 유사체(들)는, 예를 들어, WO 2004/007709에 기재된 바와 같이 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 정제될 수 있다.
이러한 제조 방법은 예시적이며 제한적이지 않음을 인식할 것이다. 본원에 제공된 교시를 이용하여, 본원에 기재된 라파마이신 유사체를 생성하는 다수의 다른 방법이 당업자에게 이용 가능할 것이다.
실시예
다음 실시예는 설명을 위해 제공되지만 특허 청구된 발명을 제한하는 것은 아니다.
다음 합성 반응식은 제한이 아닌 예시의 목적을 위해 제공된다. 다음 실시예는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 다양한 방법을 예시한다. 당업자는 유사한 방법에 의해 또는 당업자에게 알려진 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 당업자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요에 따라 합성 경로를 변형함으로써 아래에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 상업적 공급처로부터 구입하거나 당업자에게 알려진 공급원에 따라 합성되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
예시적인 합성 반응식
화학식 (I), (II)의 화합물 및 염 및 이의 하위 화학식은 본원의 하나 이상의 예시적인 반응식 및/또는 당업계에 알려진 기술에 따라 합성될 수 있다. 본원에 사용된 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 일반적으로 알려진 합성 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식은 예시 목적을 위해 사용되는 실시예에 열거된 화합물로 또는 임의의 특정 치환기에 의해 제한되지 않는다. 다양한 단계들이 반응식 1 내지 12에 기술되고 도시되지만, 일부 경우에 단계들은 반응식 1 내지 12에 나타낸 순서와 다른 순서로 수행될 수 있다. 각 반응식에서 넘버링 또는 R 기는 본원에서 청구범위 또는 다른 반응식 또는 표의 것에 반드시 해당되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, C16 변형은 C40 변형 전에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, C40 변형은 C16 변형 전에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 표 2 내지 표 4의 화합물 반응식 1 내지 12에 따라 제조될 수 있다.
C40 변형
반응식 1:
Figure pct00259
실시예 1:
단계 A: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트의 제조. 시롤리무스(500 mg; 0.55 mmol) 및 무수 피리딘(0.44 mL, 5.47 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DCM(2.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물 -78℃로 냉각시키고, 무수 DCM(0.4 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보클로리데이트(229 mg, 1.09 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 N2 하에 45분 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 수집하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0 내지 50/50의 구배) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(518 mg)로서 수득하였다. 수율 83%.
Figure pct00260
단계 B: (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-피리딜메틸)카바메이트(화합물 333)의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(0.0278 mmol)를 무수 디메틸포름아미드(0.5 mL) 및 트리에틸아민(1.0 mmol)에 용해시켰다. 2-(아미노메틸)피리딘(0.1 mL의 DMF에 용해된 0.17 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 333(44.7 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 100%.
Figure pct00261
대체 단계 B: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N,N-비스(2-하이드록시에틸)카바메이트(화합물 357)의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(0.066 mmol)와 N,N-디에틸에탄아민(13.36 mg; 0.13 mmol)의 혼합물을 무수 디메틸포름아미드(1.54 mL)에 용해시켰다. 이어서, 2,2'-이미노디에탄올(14.613 mg, 0.13 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 357을 백색 분말(37.2 mg)로서 수득하였다. 수율 53%.
Figure pct00262
C40에서 카바메이트 모이어티를 갖는 표 2 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 1에 따라 C16 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 실시예 1에 기재된 것들에 대한 대체 아민 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00263
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-메톡시프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 308)의 제조. 3-메톡시프로필 트리플루오로메탄설포네이트(72.912 mg, 0.33 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(0.4051 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(100.0 mg, 0.11 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.11 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:00 내지 60/40)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 308을 비결정질 백색 고체(34.9 mg)로서 수득하였다. 수율 35%.
Figure pct00264
Figure pct00265
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 315)의 제조. 2-메톡시에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.04 mL, 0.66 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(0.8 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(200.0 mg, 0.22 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.17 mL, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:00 내지 60/40)에 이어 C18 RP 크로마토그래피(ACN/H2O 40:60 내지 98:02)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 화합물 315를 비결정질 백색 고체(68 mg)로서 수득하였다. 수율 32%.
Figure pct00266
C40에서 알콕시알킬옥시 모이어티를 갖는 표 2 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 2에 따라 C16 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 실시예 2에 기재된 것들에 대한 대체 알킬화제를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00267
실시예 3:
단계 A: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 시롤리무스(2 g; 2,18 mmol)를 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(2.1 mL, 12.03 mmol)과 함께 건조 톨루엔(8 mL)에 용해시켰다. 3-요오도프로필 트리플루오로메탄설포네이트(2,1 g, 6.56 mmol)를 아르곤 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트; 구배: 100:0 내지 50:50)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포체(1.25 g)로서 수득하였다. 수율 49%.
Figure pct00268
단계 B: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R, 21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 363)의 제조. N-메틸메탄아민(2M, 0.04 mL, 0.08 mmol)을 건조 DCM(0.4 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.03 mL, 0.19 mmol) 및 (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(70 mg; 0.0647 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 DCM으로 희석하고, HCl 1N으로 pH=4로 산성화하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 수집하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 A = 에틸아세테이트 용리액 B = MeOH:Et3N (50:50) 구배: A/B 100/0에서 70:30으로)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 363을 비결정질 백색 고체(17.3 mg)로서 수득하였다. 수율 24%.
Figure pct00269
C40에서 아미노프로폭시 모이어티를 갖는 표 2 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 3에 따라 C16 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 단계 B에서 대체 아민 시약 및/또는 단계 A에서 실시예 3에 기재된 것에 대한 대체 알킬화제를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00270
실시예 4
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-메톡시프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 308)의 제조. 3-메톡시프로필 트리플루오로메탄설포네이트(72.912 mg, 0.33 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(0.4051 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(100.0 mg, 0.11 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.11 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:00 내지 60/40)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 308을 비결정질 백색 고체(34.9 mg)로서 수득하였다. 수율 35%.
Figure pct00271
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 315)의 제조. 2-메톡시에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.04 mL, 0.66 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(0.8 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(200.0 mg, 0.22 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.17 mL, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:00 내지 60/40)에 이어 C18 RP 크로마토그래피(ACN/H2O 40:60 내지 98:02)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 315를 비결정질 백색 고체(68 mg)로서 수득하였다. 수율 32%.
Figure pct00272
C40에서 알콕시알킬옥시 모이어티를 갖는 표 2 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 4에 따라 C16 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 실시예 4에 기재된 들에 대한 대체 알킬화제를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00273
실시예 5:
단계 A: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필 트리플루오로메탄설포네이트(0.212 g, 0.66 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(0.8 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(200.0 mg, 0.22 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.17 mL, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 70:30)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 비결정질 백색 고체(103.6 mg)로서 수득하였다. 수율 42%.
단계 B: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 323)의 제조. (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(103.6 mg, 0.1 mmol)을 메탄올(0.1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수성 1M 염화수소(0.05 mL, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, NaHCO3으로 중성화하여 pH = 8로 설정하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 40:60)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 323을 비결정질 백색 고체(73.6 mg)로서 수득하였다. 수율 79%.
Figure pct00274
C40에서 하이드록시알킬옥시 모이어티를 갖는 표 2 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 5에 따라 C16 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 실시예 5에 기재된 것에 대한 대체 알킬화제를 사용하여 제조될 수 있다.
C16 변형
하기 기재된 절차에 따라 제조된 화합물은 C16 입체중심에서 부분입체이성질체의 혼합물을 생성한다. 부분입체이성체의 비율은 부분입체이성체의 라세미 혼합물에 대해 과량의 하나의 부분입체이성질체로부터 나머지까지 다양할 수 있다. 절차의 부분입체이성질체 생성물은 실시예 12에서 시험하기 전에 단리되지 않았다.
반응식 6:
Figure pct00275
실시예 6:
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-30-(옥세탄-3-일메톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 215)의 제조. 시롤리무스(150.0 mg, 0.16 mmol)를 옥세탄-3-일메탄올(602.611 mg, 6.5 mmol)과 함께 DCM(6.5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 파라-톨루엔설폰산(138.45 mg, 0.8 mmol)을 격렬한 교반 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기물을 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시켜 물을 제거하였다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC(구배 물/ACN 90/10에서 0/100으로)에 의해 정제하여 원하는 생성물 화합물 215를 백색 비결정질 고체(42.8 mg)로서 수득하였다. 수율 24.5%.
Figure pct00276
Figure pct00277
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-30-이소프로폭시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 208)의 제조. 시롤리무스(150.0 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 DCM(6.5 mL) 및 2-프로판올(4.5 mL)에 용해시켰다. 파라-톨루엔설폰산(92.3 mg, 0.54 mmol)을 격렬한 교반 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 포화 NaHCO3 수성 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 물질을 DCM 중 0 내지 100% 아세톤을 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 화합물 208을 백색 비결정질 고체(8.3 mg)로서 수득하였다. 수율 8%.
Figure pct00278
Figure pct00279
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 219)의 제조.
시롤리무스(300 mg, 0.328 mmol)를 실온에서 DCM(2.7723 mL)에 용해시키고, 에틸렌 글리콜을 첨가하였다(6.7 mL, 0.120 mol). 파라-톨루엔설폰산(283 mg, 1.64 mmol)을 격렬한 교반 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하고, 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시켜 물을 제거하였다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC (구배 물/ACN 90/10에서 0/100으로)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 화합물 219를 백색 비결정질 고체(69.9 mg)로서 수득하였다. 수율 20.5%.
Figure pct00280
표 3 또는 4의 특정 화합물은 시롤리무스 또는 반응식 6에 따라 C40 변형된 형태의 시롤리무스로 시작하고 실시예 6에 기재된 것에 대한 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
C16/C40 변형 조합
반응식 7
Figure pct00281
실시예 7:
단계 A: (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 3-요오도프로필 트리플루오로메탄설포네이트(2.714 g, 8.53 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(10.342 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(2.60 g, 2.84 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(2.7 mL, 15.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 실리카 상에 직접 침착시켰다. 용매를 증발시켜 건조 샘플을 얻은 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Cy/EtOAc; 구배: 100: 내지 77:23)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 비결정질 백색 고체(1.56 g)로서 수득하였다. 수율 49.7%.
단계 B: 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(600 mg, 0.554 mmol)을 무수 DCM(6.8083 mL)에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜(11 mL, 0.203 mol)에 이어 4-메틸벤젠설폰산(477 mg, 2.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 유기상을 NaCl으로 세척하고, 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축 건조시켜 옅은 황색 발포체(760 mg)를 얻었다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC(용리액 H2O/ACN; 구배: 30:70 내지 0:100)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 비결정질 고체(98 mg)로서 수득하였다. 수율 15%.
단계 C: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-19-메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-[3-(1-피페리딜)프로폭시]사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 87)의 제조. 피페리딘(0.010 mL, 0.106 mmol)을 건조 DCM(0.5507 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.046 mL, 0.264 mmol) 및 (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(98 mg, 0.0881 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 DCM으로 희석하고, HCl 1N(pH=4-5)으로 켄칭하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기에 통과시켰다. 용액을 실리카 상에 직접 침착시키고, 용매를 제거하여 건조 샘플을 얻은 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 A = 에틸아세테이트 용리액 B = MeOH:Et3N (50:50) 구배: A/B 100/0에서 70:30으로)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 87을 비결정질 백색 고체(29.8 mg)로서 수득하였다. 수율 30%.
대체 단계 C: (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-19-메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 55)의 제조. 모르폴린(0.0070 mL, 0.0806 mmol)을 건조 DCM(0.4 mL) 중 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.035 mL, 0.201 mmol) 및 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-요오도프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(75 mg, 0.0672 mmol)의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 7.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl 1N으로 pH=5로 산성화하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 실리카 상에 직접 침착시켰다. 용매를 제거하여 조 잔류물을 얻은 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 A = 에틸아세테이트 용리액 B = MeOH:Et3N (50:50) 구배: A/B 100/0에서 80:20으로)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 55를 비결정질 백색 고체(18.6 mg)로서 수득하였다. 수율 24%.
Figure pct00282
표 2의 특정 화합물은 반응식 7에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 7에 기재된 것에 대한 단계 A, B 및/또는 C에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 8:
Figure pct00283
실시예 8:
단계 A: 실시예 1의 절차를 따름.
단계 B: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(500.0 mg, 0.46 mmol)를 무수 디메틸포름아미드(10 mL) 및 트리에틸아민(129 uL, 0.93 mmol)에 용해시켰다. N-메틸-2-(모르폴린-4-일)에탄아민(134 mg, 0.926 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물(460 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 91%.
대체 단계 B: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(600.0 mg, 0.56 mmol)를 무수 디메틸포름아미드(12.3 mL) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.11 mmol)에 용해시켰다. 2-모르폴리노에탄아민(144.753 mg, 1.11 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기물을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물(510 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 86%.
단계 C: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트(화합물 41)의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트(230 mg, 0.212 mmol)을 DCM-무수(1.5 mL)에 용해시키고, 에틸렌 글리콜(4.6 mL, 77.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-메틸벤젠설폰산(183 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 25분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 화합물 41을 백색 비결정질 고체(29.8 mg)로서 수득하였다. 수율 12.4%.
대체 단계 C: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-30-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐-에톡시]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-모르폴리노에틸)카바메이트(350 mg, 0.327 mmol)를 아르곤 하에 -20℃에서 DCM-무수물(13 mL)에 용해시키고, (1S)-1-페닐에탄-1,2-디올(1.79 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-메틸벤젠설폰산(276 mg, 1.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 비결정질 고체(57.8 mg)로서 수득하였다. 수율 13.1%.
표 2의 특정 화합물은 반응식 8에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 8에 기재된 것에 대한 단계 A, B 및/또는 C에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 9:
Figure pct00284
실시예 9
단계 A: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필 트리플루오로메탄설포네이트(1799 mg, 5.58 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(6.9 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(1.7 g, 1.86 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(1.8 mL, 10.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 70:30)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 비결정질 백색 고체(799 mg)로서 수득하였다. 수율 39%.
단계 B: (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 94)의 제조. DCM(9.2 ml) 중 (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(250 mg, 0.230 mmol), 2-페닐에탄올(1.1 mL, 9.11 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설폰산(198 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, RM을 -20℃ 내지 10℃에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기 상에 통과시키고, 합하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 비결정질 고체(76.5 mg)로서 수득하였다. 수율 31%.
Figure pct00285
대체 단계 B: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-30-(4-메톡시부톡시)-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 70)의 제조. DCM(7 ml) 중 1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(250 mg, 0.230 mmol)과 4-메톡시부탄-1-올(0.97 g, 9.11 mmol)의 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설폰산(198 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, RM을 -20℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 2개의 상 분리하고, 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기 상에 통과시키고, 합하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 화합물 70을 백색 비결정질 고체(60.2 mg)로서 수득하였다. 수율 23.8%.
Figure pct00286
표 2의 특정 화합물은 반응식 9에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 9에 기재된 것들에 대한 단계 A 및 B에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 10:
Figure pct00287
실시예 10
단계 A: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-페닐프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 3-페닐프로필 트리플루오로메탄설포네이트(391 mg, 1.31 mmol)를 아르곤 하에 건조 톨루엔(1.6 mL)에 미리 용해시킨 시롤리무스(400.0 mg, 0.44 mmol)와 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.42 mL, 2.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 조 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸아세테이트 100:0 내지 70:30)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 비결정질 백색 고체(283 mg)로서 수득하였다. 수율 62.7%.
단계 B: (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-30-(3-하이드록시프로폭시)-19-메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-페닐프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 67)의 제조. DCM(1.7 ml) 중 (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-페닐프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(174.0 mg, 0.17 mmol), 프로판-1,3-디올(4.5 mL, 61.7 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설폰산(145 mg, 0.843 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 3시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(X3)으로 추출하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기 상에 통과시키고, 합하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 건조시켜 원하는 생성물 화합물 67을 백색 비결정질 고체(43.2 mg)로서 수득하였다. 수율 23.8%.
Figure pct00288
대체 단계 B: 1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-19-메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-페닐프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(화합물 38)의 제조. 실온에서 DCM(1.7 ml) 중 (1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-메톡시-4-(3-페닐프로폭시)사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(174.0 mg, 0.17 mmol)과 에틸렌글리콜(3.4 mL, 61.7 mmol)의 혼합물. 4-메틸벤젠설폰산(145 mg, 0.843 mmol)을 첨가하고, RM을 실온에서 3시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(X3)으로 추출하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 상 분리기 상에 통과시키고, 합하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시키고, 합한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 화합물 38을 백색 비결정질 고체(31.8 mg)로서 수득하였다. 수율 17.8%.
Figure pct00289
표 2의 특정 화합물은 반응식 10에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 10에 기재된 것들에 대한 단계 A 및 B에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00290
실시예 11
단계 A: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤의 제조. 시롤리무스(2.0 g, 2.19 mmol)를 2-페닐에탄올(10.35 mL, 86.64 mmol)과 함께 DCM(87 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. 4-메틸벤젠설폰산(1.85g, 10.72 mmol)을 격렬한 교반 하에 -40℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 내에 -10℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기물을 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시켜 물을 제거하였다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 비결정질 고체(1.22 g)로서 수득하였다. 수율 39%.
Figure pct00291
단계 B: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트의 제조. (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-디하이드록시-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-사이클로헥실]-1-메틸-에틸]-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜톤(400 mg, 0.398 mmol) 및 무수 피리딘(0.32 mL, 3.98 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DCM(1.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 DCM(0.4 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보클로리데이트(161 mg, 0.797 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 무수-DCM(0.1 mL) 중 추가의 (4-니트로페닐) 카보클로리데이트(161 mg, 0.797 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, RM을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, RM을 실온으로 가온하였다. 이어서, RM을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(사이클로헥산/에틸아세테이트 100/0 내지 0/100의 구배) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(105 mg)로서 수득하였다. 수율 23%.
단계 C: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-[2-(디메틸아미노) 에틸]카바메이트(화합물 104)의 제조. 무수 디메틸포름아미드(1.94 mL) 중 [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(105.1 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민(25 uL, 0.18 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 2 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민(20 uL, 0.18 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 45분 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 104 (80.7 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 수율 63.8%.
대체 단계 C: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N,N-비스(2-하이드록시에틸)카바메이트(화합물 112)의 제조. 무수 디메틸포름아미드(2.03 mL) 중 [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(110.0 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민(26 uL, 0.19 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 2,2'-이미노디에탄올(18 uL, 0.19 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2,2'-이미노디에탄올(18 uL, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 112(46.9 mg)를 백색 분말로서 수득하였다. 수율 37.9%.
Figure pct00292
대체 단계 C: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(화합물 111)의 제조. 무수 디메틸포름아미드(0.8 mL) 중 [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-30-(2-페닐에톡시)-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] (4-니트로페닐) 카바메이트(50 mg, 0.0428 mmol) 및 트리메틸아민(12 uL, 0.0855 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰디. 0.123 mL의 DMF-무수(20 uL, 0.18 mmol) 중 2-아미노에탄올(5.2 mg, 0.0855 mmol)을 질소 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. -20℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 합하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 10% 구배)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물 화합물 111(41.8 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 86%.
Figure pct00293
표 2의 특정 화합물은 반응식 11에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 11에 기재된 것들에 대한 단계 A, B, 및/또는 C에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 12:
Figure pct00294
실시예 12
단계 A: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-페닐에틸)카바메이트의 제조. 시롤리무스(500.0 mg, 0.55 mmol)를 0.8 mL의 무수 THF에 용해시켰다. 디부틸[비스(도데카노일옥시)]스탄난(34 uL, 0.05 mmol)에 이어 0.2 mL의 무수 THF 중 (2-이소시아네이토에틸)벤젠(100 uL, 0.66 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. RM을 실온에서 밤새 교반하였다. RM을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 30CV 중 0% 내지 50%)에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 비결정질 고체(259 mg)로서 수득하였다. 수율 47.4%.
단계 B: [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-30-(2-하이드록시에톡시)-19-메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-페닐에틸)카바메이트(화합물 1)의 제조. [(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.0^4,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시-사이클로헥실] N-(2-페닐에틸)카바메이트(259 mg, 0.24 mmol)를 N2 하에 실온에서 에틸렌 글리콜(5.0 mL, 89.42 mmol)에 용해시켰다. 혼합물은 이질적이었다. 무수 DCM(3 mL)을 첨가하여 모든 성분의 가열화 및 균질화를 도왔다. 4-메틸벤젠설폰산(210.352 mg, 1.22 mmol)을 실온에서 첨가하고, RM을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3 수성으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리기 상 하에 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 역상 C18 분취용 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물 화합물 1을 백색 비결정질 고체(55 mg)로서 수득하였다. 수율 20.6%.
Figure pct00295
표 2의 특정 화합물은 반응식 12에 따라 시롤리무스로 시작하고 실시예 12에 기재된 것들에 대한 단계 A, B, 및/또는 C에서 대체 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
예시적인 화합물은 반응식 1 내지 12 및 본원에 기재된 첨부된 절차에 따라 제조될 수 있는 표 2 내지 표 4로부터 선택된 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
[표 2]
C40 및 C16에서 치환된 라파마이신 유사체
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
[표 3]
C16에서 치환된 라파마이신 유사체
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
[표 4]
C40에서 치환된 라파마이신 유사체
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 12: ImTORC1 및 mTORC2에 대한 억제 검정
mTORC1 및 mTORC2 억제의 IC50은 위치 Thr389(mTORC1 억제)에서 pS6K의 인산화 및 Ser473(mTORC2 억제)에서 pAkt의 인산화를 결정함으로써 시험관내에서 결정되었다. 시험관내 연구는 PC3 세포(전립선 선암종, 인간(호모 사피엔스))를 사용하여 AlphaLISA® 기술로 수행되었다. 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 상이한 화합물로 24시간 동안 처리하였다. S6K 및　Akt의 인산화 억제는 제조업체 사용설명서(Alpha.Sure Fire ULTRA AKT 1/2/3 pS473; Perkin Elmer ALSU-PAKT-B10K; Alpha.SF ULTRA p70 S6K pT389; Perkin Elmer ALSU-PP70-A10K; Alpha.SF ULTRA Total AKT1; Perkin Elmer ALSU-TAK1-A10K)에 따라 AlphaLISA® SurFire® 검정을 사용하여 직접 결정되었다. 모든 분석은 GraphPad Prism 7.0(GraphPad Software, San Diego, USA)을 사용하여 수행되었다.
표 5 내지 7은 선택된 화합물의 mTORC1에 대한 pIC50 값을 포함한다: 이때 화합물은 mTORC1에 대한 pIC50이 A로서 9.5 초과, B로서 8.5 내지 9.5, 그리고 C로서 8.5 미만이다.　표 5 내지 7은 선택된 화합물의 mTORC2에 대한 pIC50 값을 포함한다: 이때 화합물은 mTORC2에 대한 pIC50이 A로서 5 미만, B로서 5 내지 6, 그리고 C로서 6 초과이다.
[표 5]
C40 및 C16에서 치환된 라파마이신 유사체의 mTORC1 및 mTORC2에 대한 pIC50
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
[표 6]
C16에서 치환된 라파마이신 유사체의 mTORC1 및 mTORC2에 대한 pIC50
Figure pct00319
Figure pct00320
[표 7]
C40에서 치환된 라파마이신 유사체의 mTORC1 및 mTORC2에 대한 pIC50
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324

Claims (155)

  1. 화학식 II의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 II
    Figure pct00325

    상기 화학식 II에서,
    R11은
    Figure pct00326
    및 -OCH3으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 수소, 하이드록시, 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알콕시 기 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 임의로 치환된 카보사이클 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 카보사이클 또는 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는
    Figure pct00327
    , -O-(CH2)0-1T 및 -O-CH(CH3)2로부터 선택되고;
    T는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Q1 및 Q3은 -O-, -OC(=O)NR41-, -S-, 및 -NR40-으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q2는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Q4는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클, 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클 및 3 내지 8원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R30, R31, R35, 및 R36은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R32, R33, R37, 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R34는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R39는 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R40은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R41은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R42는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 카보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 카보사이클, 및 헤테로사이클 상의 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
    n은 2 내지 4로부터 선택되고;
    W는 -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고;
    R11이
    Figure pct00328
    또는
    Figure pct00329
    인 경우, R14는
    Figure pct00330
    Figure pct00331
    또는
    Figure pct00332
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R11은
    Figure pct00333
    Figure pct00334
    또는
    Figure pct00335
    이 아닌 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (II-A)의 화합물은 화학식 II-A로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    화학식 II-A
    Figure pct00336
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  5. 제4항에 있어서, R12는 C1-C6 알콕시 기인 화합물 또는 염.
  6. 제5항에 있어서, R12는 -OCH3인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  8. 제7항에 있어서, R13은 C1-C6 알콕시 기인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, R13은 -OCH3인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00337
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R11의 Q1은 -O- 및 -OC(=O)NR41-로부터 선택되고, R41은 수소, 및 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, Q1은 -O-, -OC(=O)NH-, 및 -OC(=O)N(CH3)-으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, Q1은 -OC(=O)NH- 및 -OC(=O)N(CH3)-으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 R30, R31, R32 및 R33은 수소, 하이드록시, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33 중 하나는 하이드록시이고, R30, R31, R32 및 R33의 나머지는 각각 수소인 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, -OR34, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  18. 제17항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  19. 제17항에 있어서, Q1가 -O-인 경우, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -N(R39)2로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 내지 7원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  20. 제18항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 또는 6원 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  21. 제20항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5 또는 6원 포화 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 5 또는 6원 포화 헤테로사이클 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  22. 제21항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피라졸리딘, 임의로 치환된 옥사졸리딘, 및 임의로 치환된 이속사졸리딘으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 및 피페라진 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 및 임의로 치환된 피페라진으로부터 선택되고, 여기서 페닐, 모르폴린, 피페리딘, 및 피페라진 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  24. 제17항에 있어서, Q2는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클, 및 -OR34로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서, Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, Q2는 -OR34로부터 선택되고, R34는 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  27. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00338

    Figure pct00339
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, R11은
    Figure pct00340

    Figure pct00341
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  29. 제27항에 있어서, R11은
    Figure pct00342
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  30. 제27항에 있어서, R11은
    Figure pct00343
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R11는
    Figure pct00344
    및 -O-(CH2)0-1T로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  32. 제31항에 있어서, R14는
    Figure pct00345
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서, R14의 Q3은 -O-인 화합물 또는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R35, R36, R37 및 R38은 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  35. 제34항에 있어서, 각각의 R35, R36, R37 및 R38은 수소, 하이드록시, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  36. 제35항에 있어서, R35, R36, R37 및 R38 중 1개 또는 2개는 하이드록시 및 메틸로부터 선택되고, R35, R36, R37 및 R38의 나머지는 각각 수소인 화합물 또는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Q4는 임의로 치환된 페닐, 및 -OR42로부터 선택되고, 여기서 페닐 상의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  38. 제37항에 있어서, Q4는 페닐 및 -OR42로부터 선택되고, R42는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제38항에 있어서, Q4는 페닐 및 -OR42로부터 선택되고, R42는 수소 및 임의로 치환된 C1-C2 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  40. 제39항에 있어서, Q4는 페닐 및 -OR42로부터 선택되고, R42는 수소, 메틸, 하이드록시에틸, 및 메톡시에틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  41. 제32항에 있어서, R14는
    Figure pct00346
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  42. 제41항에 있어서, R14는
    Figure pct00347
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00348
    인 화합물 또는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00349
    인 화합물 또는 염.
  45. 제1항에 있어서, 화합물 또는 염은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 화합물인 화합물 또는 염.
  46. 제1항에 있어서, 화합물 또는 염은 표 2의 화합물인 화합물 또는 염.
  47. 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 1 내지 24, 26, 및 29 또는 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  48. 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 25, 30, 31 내지 33, 35, 36, 39 내지 45, 47, 48, 50 내지 52, 54 내지 60, 62 내지 63, 65, 66, 68, 70, 73, 74, 79, 88, 90, 92, 94, 및 102 또는 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  49. 제1항에 있어서, 화합물은 화합물 34, 37, 38, 46, 49, 53, 61, 64, 67, 69, 71, 72, 76, 77, 78, 및 80 또는 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  50. 라파마이신 유사체로서, 라파마이신 유사체는 라파마이신의 C16 및 C40 위치 중 하나 또는 둘 다에서 변형되고, 라파마이신 유도체는 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.0 이상의 pIC50을 갖고 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는 것인 라파마이신 유사체.
  51. 제50항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 라파마이신 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00350

    상기 화학식 I에서,
    R1은 하이드록시,
    Figure pct00351
    및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 각각의 경우에 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C2-C6 알콕시 기, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 메톡시,
    Figure pct00352
    또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R4의 임의로 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, 할로알킬, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알콕시, 및 알콕시 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택되고;
    R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R24는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R20, R21, R22, R23, R24 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), 및 -CN; 각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각이 할로겐, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)R30 , -C(O)OR30, -OC(O)R30, -S(O)R30, -S(O)2R30, -P(O)(OR30)2, -OP(O)(OR30)2, -NO2, =O, =S, =N(R30), -CN, C1-6 알킬, C1-6 알킬-R30, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 p는 1 또는 2로부터 선택되고;
    n은 1 내지 4로부터 선택되고;
    W는 -OH 및 -CH3으로부터 선택되고,
    R30은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 3 내지 12원 헤테로사이클로, 및 할로알킬부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R' 및 R"는 수소, 할로겐, -OR31, 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그 알킬은 할로겐 및 -OR31로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    T는 S 또는 O이고;
    R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택되고;
    R25 상의 치환기는 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), 및 -CN; 각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐; 및 각각이 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31 , -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -P(O)(OR31)2, -OP(O)(OR31)2, -NO2, =O, =S, =N(R31), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    R31은 각각의 경우에 수소, -Si(C1-C6 알킬)3; 및 각각이 할로겐, -OH, -OSi(C1-C6 알킬)3, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-10 알킬, -C1-10 할로알킬, -O-C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-12 카보사이클, 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
  52. 제51항에 있어서, R1은
    Figure pct00353
    이 아닌 것인 라파마이신 유사체.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00354
    이고, 여기서 R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬, 임의로 치환된 벤질, -Si(R24)3, 및 -P(=O)(R24)2로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 임의로 치환된 C2-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R22는 -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, -OR30, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬이고, 여기서 R30은 수소, -Si(C1-C6 알킬)3 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  56. 제55항에 있어서, R22는 -N(R30)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  57. 제56항에 있어서, R1에서의 치환기는
    Figure pct00355
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  58. 제55항에 있어서, R22는 -(O-CH2-(CH2)p)n-W 및 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  59. 제58항에 있어서, R1은
    Figure pct00356
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  60. 제55항에 있어서, R22는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  61. 제60항에 있어서, R1은
    Figure pct00357
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  62. 제55항에 있어서, R22는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C2-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  63. 제62항에 있어서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 것인 라파마이신 유사체.
  64. 제63항에 있어서, 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-6 알킬 및 -OR30으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  65. 제64항에 있어서, R1은
    Figure pct00358

    Figure pct00359
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  66. 제3항에 있어서, R22는 -Si(R24)3이고, 여기서 R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  67. 제16항에 있어서, R1은
    Figure pct00360
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  68. 제53항에 있어서, R22는 -P(=O)(R24)2이고, 여기서 R24는 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  69. 제68항에 있어서, R1은
    Figure pct00361
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  70. 제51항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴인 라파마이신 유사체.
  71. 제70항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 것인 라파마이신 유사체.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 4 내지 6원 헤테로아릴인 라파마이신 유사체.
  73. 제72항에 있어서, R1은
    Figure pct00362
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  74. 제51항에 있어서, R1은
    Figure pct00363
    인 라파마이신 유사체.
  75. 제74항에 있어서,
    Figure pct00364
    의 R20은 수소 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서,
    Figure pct00365
    의 R21은 임의로 치환된 C1-10 알킬인 라파마이신 유사체.
  77. 제76항에 있어서, R21의 C1-10 알킬은 -OR30, -N(R30)2, -(O-CH2-(CH2)p)n-W, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  78. 제77항에 있어서, R1은
    Figure pct00366
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  79. 제74항 또는 제75항에 있어서, R21은 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클인 라파마이신 유사체.
  80. 제79항에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클은 -OR30 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  81. 제80항에 있어서, R1은
    Figure pct00367
    및
    Figure pct00368
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  82. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00369
    인 라파마이신 유사체.
  83. 제82항에 있어서, R23은 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 라파마이신 유사체.
  84. 제83항에 있어서, C1-C6 알킬은 -OR30, -N(R30)2, 임의로 치환된 C1-10 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  85. 제84항에 있어서, R1은
    Figure pct00370
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  86. 제82항에 있어서, R23은 임의로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클인 라파마이신 유사체.
  87. 제86항에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클은 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  88. 제87항에 있어서, R1은
    Figure pct00371
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  89. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  90. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00376

    Figure pct00377
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  91. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00378
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  92. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00379
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  93. 제51항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00380
    이고, 여기서 z는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인 라파마이신 유사체.
  94. 제93항에 있어서, R4는
    Figure pct00381
    이고, 여기서 z는 1, 2, 3, 4 또는 5인 라파마이신 유사체.
  95. 제94항에 있어서, R4는
    Figure pct00382
    이고, 여기서 z는 2, 3, 또는 4인 라파마이신 유사체.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R' 및 R"는 수소, -OR31, 및 하나 이상의 -OR31로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  97. 제96항에 있어서, R' 및 R"는 각각 수소인 라파마이신 유사체.
  98. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4의 R25는 -OR31, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 C3-10 카보사이클로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  99. 제98항에 있어서, R4의 R25는 -OR31인 라파마이신 유사체.
  100. 제99항에 있어서, R25의 R31은 수소 및 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  101. 제100항에 있어서, R4는
    Figure pct00383
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  102. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4의 R25는 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클인 라파마이신 유사체.
  103. 제102항에 있어서, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클은 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 3 내지 6원 헤테로사이클은 C1-10 알킬로 임의로 치환되는 것인 라파마이신 유사체.
  104. 제103항에 있어서, R4는
    Figure pct00384
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  105. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R4의 R25는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클인 라파마이신 유사체.
  106. 제105항에 있어서, R4의 R25는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클인 라파마이신 유사체.
  107. 제106항에 있어서, R4는
    Figure pct00385
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  108. 제51항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00386
    인 라파마이신 유사체.
  109. 제108항에 있어서, T는 S인 라파마이신 유사체.
  110. 제109항에 있어서, R4는
    Figure pct00387
    인 라파마이신 유사체.
  111. 제108항에 있어서, T는 O인 라파마이신 유사체.
  112. 제111항에 있어서, R4는
    Figure pct00388
    인 라파마이신 유사체.
  113. 제51항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 헤테로아릴인 라파마이신 유사체.
  114. 제113항에 있어서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 S, N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 것인 라파마이신 유사체.
  115. 제114항에 있어서, R4는
    Figure pct00389
    Figure pct00390
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  116. 제51항 또는 제52항에 있어서, R4는
    Figure pct00391
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  117. 제116항에 있어서, R4는
    Figure pct00392
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  118. 제116항에 있어서, R4는
    Figure pct00393
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  119. 제116항에 있어서, R4는
    Figure pct00394
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  120. 제116항에 있어서, R4는
    Figure pct00395
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  121. 제51항 또는 제52항에 있어서, R1은
    Figure pct00396
    및
    Figure pct00397
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  122. 제121항에 있어서, R1은
    Figure pct00398
    로부터 선택되고; R4는
    Figure pct00399
    로부터 선택되는 것인 라파마이신 유사체.
  123. 제51항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 기인 라파마이신 유사체.
  124. 제123항에 있어서, R2는 -OCH3인 라파마이신 유사체.
  125. 제51항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-C3 알콕시 기인 라파마이신 유사체.
  126. 제125항에 있어서, R3은 -OCH3인 라파마이신 유사체.
  127. 제51항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00400
    인 라파마이신 유사체.
  128. 제51항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00401
    인 라파마이신 유사체.
  129. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제50항 내지 제128항 중 어느 한 항의 라파마이신 유사체 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  130. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제50항 내지 제128항 중 어느 한 항의 라파마이신 유사체를 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  131. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.0 이상의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 6.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적에 대해 9.5 이상의 pIC50 및 라파마이신 복합체 2의 포유동물 표적에 대해 5.0 이하의 pIC50을 갖는 화합물을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계는 상기 라파마이신 유사체 또는 화합물 또는 이의 염을 만성적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 만성 투여는 상기 라파마이신 유사체 또는 화합물 또는 이의 염을 매일, 격일로, 3일마다, 1주일 1회로, 또는 1개월 1회로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  135. 제133항 또는 제134항에 있어서, 상기 만성 투여는 60일 이상의 과정에 걸친 투여를 포함하는 것인 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 만성 투여는 90일 이상의 과정에 걸친 투여를 포함하는 것인 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 만성 투여는 180일 이상의 과정에 걸친 투여를 포함하는 것인 방법.
  138. 제130항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 만성 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  139. 제138항에 있어서, 만성 질환은 mTORC1이 과활성화된 질환 또는 mTORC1의 활성 억제로부터 이익을 얻을 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  140. 제138항에 있어서, 만성 질환은 mTORC1 억제로부터 이익을 얻는 것인 방법.
  141. 제138항에 있어서, 만성 질환은 신경변성 질환, 신경피부 질환, 신경발달 장애, mTOR병증, 타우병증, 인지 장애, 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 자가면역 질환, 대사 질환, 암, 손상된 자가포식 질환, 감염성 질환, 심혈관 질환, 근위축증, 염증성 질환, 눈 장애, 노인에서의 감소된 면역 활성을 포함한, mTORC1의 과활성화를 초래하는 연령 관련 질환 또는 mTORC1의 활성 억제로부터 이익을 얻는 연령 관련 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  142. 제141항에 있어서, 만성 질환은 mTOR병증인 방법.
  143. 제138항에 있어서, mTOR병증은 결절성 경화증, 국소 피질 이형성증 또는 PTEN 질환인 방법.
  144. 제138항에 있어서, 만성 질환의 증상은 간질 활성인 방법.
  145. 제138항에 있어서, 만성 질환은 뇌에서 적어도 하나의 비정상 단백질의 축적을 특징으로 하는 것인 방법.
  146. 제145항에 있어서, 비정상 단백질은 알파-시누클레인, 타우, 아밀로이드 베타, TDP-43 및 BRCA1로부터 선택되는 것인 방법.
  147. 제138항에 있어서, 질환은 신경변성 또는 신경발달 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  148. 제129항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 리소좀 축적 질환, 암, 크론병 및 미토콘드리아 손상을 유도하는 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
  149. 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 표 2, 표 3 또는 표 4의 화합물 또는 염을 질환 또는 만성 질환을 지닌 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  150. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 표 2의 화합물인 방법.
  151. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 표 3의 화합물인 방법.
  152. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 표 4의 화합물인 방법.
  153. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 화합물 1 내지 24, 26, 및 29로부터 선택되는 것인 방법.
  154. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 화합물 25, 30, 31 내지 33, 35, 36, 39 내지 45, 47, 48, 50 내지 52, 54 내지 60, 62 내지 63, 65, 66, 68, 70, 73, 74, 79, 88, 90, 92, 94, 및 102로부터 선택되는 것인 방법.
  155. 제149항에 있어서, 화합물 또는 염은 화합물 34, 37, 38, 46, 49, 53, 61, 64, 67, 69, 71, 72, 76, 77, 78, 및 80으로부터 선택되는 것인 방법.
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