JPH07509246A

JPH07509246A - ラパマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH07509246A
Application number: JP6504569A
Authority: JP
Inventors: ルエンゴ，フアン・イグナシオ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1995-10-12
Also published as: WO1994002136A1; EP0650356A4; DE69332540T2; US5728710A; EP0650356B1; EP0650356A1; CN1087913A; AU4679993A; ZA935112B; DE69332540D1; MX9304359A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ラバマイシン誘導体発明の背景本発明は、ラバマイシン誘導体、かかる誘導体を含有する医薬組成物、ならびに、かかるラバマイシン誘導体を利用した、病原菌の処置方法、免疫抑制を誘導する方法および悪性腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ｔｕｍｏｒ）を治療する方法に関する。

ラバマイノンは、天然に存在する大環状トリエン系の抗生勧賞であり、水性栄養培地中で微生物を培養することによって製造することができる。その構造は以下のように示される。

図Ｉストレプトマイセス＋バイグロスコピウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｕｓ）の少なくとも１種のラバマイノン生産株が、ノーザン・ユーティリゼーノヨン・アンド・リサーチ・ディビジョン（Ｎｏｒｔｈｅｒｎυｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ａａｒｃｈ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、アグリカルチュラル・リサーチ・サービス（＾ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅ）、米国農務省、米国イリノイ州ビオリア、に寄託された。受託番号はＮ［１ＲＬ５４９１である。ラバマイシン、およびＮＲＲＬ５４９１を培養することによるその製造方法は、米国特許第３．９２９．９９２号（１９７５年１２月３０日付で発行；その全開示内容は出典を示すことによって明細書の一部とする）に開示されている。

発明の概要本発明は、式・式■ ［式中、Ｘは、Ｈ，−ＯＲ”、−３（０）、Ｒ１”、−ＮＲＩＯＲｌｌ、アルキルオヨヒアリールからなる群から選択され；Ｙは、Ｈ，−０ＲＩＯ，づ（０）、ＲＩＯ，−ＮＲＩＯＲｌｌ、アルキルルからなる群から選択され。

あるいは、ＸおよびＹは、−緒になって、＝０であり：ｎは、０、１および２からなる群から選択され。

Ｒ１は、＝Ｏ，（−ＯＲ’．Ｈ）および（Ｈ．　Ｈ）からなる群力Ａら選択され：Ｒ２は、二〇、（Ｈ．　Ｈ）、および（比ＯＨ）力鴫なる群力１ら選択され；Ｒ３およびＲ６は、独立して、　Ｈ，Ｃ＋−Ｃａアルキル（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７カＸらなる群力１ら選択され。

Ｒ４は、＝０および（比ＯＲ’）からなる群から選択され。

アルイハ、Ｒ’およびＲ”は、−緒ニナッテ、式Ａ−Ｃ（Ｒ＠ＸＲ’）−０−Ｂ　（ここで、Ａは２８位の炭素に結合した酸素への結合であり、８１１３０位の炭素への結合である）で示される橋状部分を形成すること力くでき。

ＲＳは、−Ｈおよびｃ，−Ｃ．アルキルからなる群力１ら選択され。

Ｒ７は、ｃ，−Ｃ．。アルキル、Ｃ３−Ｃｌノクロアルキル、ア１ノール基、およびヘテ口環式基からなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨＳＣｌ−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ９は、−緒になって、二〇であり；Ｒｌ　ａおよびＲ１＋は、独立して、Ｈ１アルキルおよびアリールからなる群から選択され。

ただし、（ａ）ＸおよびＹの少なくとも一方はＨであり：（ｂ）Ｙが−Ｒ１・であるとき、ＲＩＯはＣＨｓ以外である］で示される新規なラバマイノン誘導体およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。

本発明はまた、有効量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における病原菌の増殖を阻害する方法に関する。

本発明はまた、免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における免疫抑制を誘導する方法に関する。

さらに、本発明は、悪性腫瘍を治療することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の式■で示される１種またはそれ以上の化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における悪性腫瘍を治療する方法に関する。

さらにまた、本発明は、式で示される化合物をプロトン酸およびルイス酸からなる群から選択される酸および適当な核試薬と接触させることからなる、式■で示される化合物を製造する方法に関する。

発明の詳細な説明置換基または可変基（例えばアリール、アルコキシ、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ−Ｒ・等）が式■の化合物のいずれの式においても１回以上現れ、それぞれの場合のかかる可変基または可変基の定義は、指示しないかぎり他の場合とは独立している。本発明化合物の構成成分中の置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られることのみを前提とする。

Ｒ１（例えば（比ＯＲ’））のごとき置換基の定義において用いるカッコ内の記述は、結合すべき原子の両方の結合手上の置換基を反映するものとする。本発明は特定の異性体に限定されず、カッコ内の残基の順番は特定の立体配置を示すものではない。

特記しない限り、本明細書で用いる「アルキル」なる語は、分枝および直鎖の、環式、非環式および多環式の飽和ならびに不飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。好ましくは、アルキル基は、特に記載しない限り、工ないし６個の炭素原子を有する。所望により、かかるアルキル基は、アリール、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ，アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ケトン、ハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。「アルキル」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子がアルキル残基中において１個またはそれ以上の炭素原子と入れ代わっている上記の基をも包含する。

本明細書で用いる「アリール」なる語は、環式、ヘテロ環式、多環式およびヘテロ多環式不飽和Ｃ４ないしＣＩ４残基、ことにフェニルまたはナフチルを包含するものとする。所望により、かかるアリール基はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、０１〜Ｃ６アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミ／、−３（０）、アルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシルおよびハロゲンからなる群より独立して選択されるｌないし５個の基により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「アルコキノル」なる語は、酸素架橋を介して結合した示された数の炭素原子の上記定義アルキル基を表す。

本明細書で用いる「アシルオキシ」なる語は、基−ＱＣ（０）ベアルキル）および−ＱＣ（○）−（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「アミノ」なる語は、基−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−（アリール）２および−ＮＨ（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「Ｎ−アノルアミノ」は基−ＮＨＣ（０）−（アルキル）および−ＮＨＣ（０）−（アリール）を意味する。

本明細書で用いる「ケトン」なる語は、残基−Ｃ（０）−を意味する。

本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

本明細書で用いる「クロロアルキル」なる語は、記載された数の炭素原子を有する飽和および不飽和炭化水素脂肪族環基を包含するものとする。かかるノクロアルキルは、所望により、アリール、ヒドロキシル、０１〜Ｃ６アルコキンル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ケトンおよび／Ｘロゲンからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。

本明細書で用いる「ヘテロ環」は、飽和または不飽和の、炭素原子およびＮ。

○およびＳからなる群より独立して選択される１ないし３個のへテロ原子からなる（窒素および硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級であってもよい）安定な・５−ないし７−員の単環式または二環式の環ある０は７−ないし１〇−員の二環へテロ環式の環を包含し、さらに上記Ｌ１ずれかのへテロ環式の環がベンゼン環に融合していてもよい、いずれかの二環式の基を包含するものとする。ヘテロ環式の環は、安定な構造をとるようにいかなるヘテロ原子または炭素原子上で結合を有していてもよい。かかるヘテロ環式要素の例として（ま、ピペリノル、ピペリノニル、ピペラジニル、ピリミノニル、ピ「ノダノニル、オキサシリル、フリルおよびチェニルが挙げられるがこれらに限定しな（１゜所望１こより、ヘテロ原子に結合した炭素原子かへテロ原子により、まｔ：　Ｃ、〜Ｃ６アルキルアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ．アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ニトロおよびハロゲンからなる群より独立して選択される工ないし４個の基により直接には置換されていないような様式で、ヘテロ環が置換されていてもよい。

天然のラバマイシンは、その分子のＣ−７原子でＳ−配置におけるメトキシ基（ −ｍ−〇Ｍｅ）がある構造を有する。本明細書に開示されている新規合成法を用い、Ｃ−７原子でＲ−配置（ＸがＨ以外の基）およびＳ−配置（ＹがＨ以外の基）の両方において誘導される化合物ならびにエピラバマイシン化合物（Ｃ−７原子でＲ−配置におけるメトキシ基（　ＯＭｅ）がある）を包含するラバマイシンの誘導体を製造する。

本発明の好ましい化合物は、同時にまたは別々に、以下の化合物を包含する：（１）　Ｒ１；６＜　（Ｈ．　ＯＨ）　テアル化合物；（２）Ｒ”が＝Ｏである化合物；（３）Ｒ３がＨである化合物。

（４）Ｒ’が＝０である化合物：（５）Ｒ’がＨである化合物。

（６）ＸおよびＹが、各々、Ｈである化合物：（７）ＸおよびＹの一つがＱ　Ｒ　ｌ　ＯおよびＳＲＩ４からなる群より選択されるか、またはＸおよびＹが一緒になって＝０である化合物。

（８）ＸおよびＹの一つが一Ｏ　Ｒ　Ｉ　Ｏおよび−３　Ｒ　ｌ　ｏからなる群より選択され、ここにＲ”は所望により置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキル、所望により置換されていてもよいベンジル、および所望により置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される化合物：（９）ＸおよびＹの一つがアルキル基であるか、またはＲ”およびＲ　Ｉ　＋の一つがアルキル基である場合、該アルキル基は分校状、直鎖状、環状、ポリ環状、飽和および不飽和アルキル基からなる群より選択され、それは、アリール、ケト、ヒドロキシル、アルコキノル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、／Ａロゲン、７７ノおよびカルボキシル置換基からなる群より選択される０、】またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そのうちの少なくとも１個の炭素原子はｏ、ＳおよびＮからなる群より選択されるペテロ原子で置き換えられていてもよい化合物。

（１０）ＸおよびＹの一つがアリール基であるか、またはＲＩＯおよびＲ”の一つがアリール基である場合、該アリール基は、環状、ヘテロ環状、ポリ環状およびヘテロポリ環状の０２〜Ｃｌ４アリール基からなる群より選択され、それは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ハロゲン、ファン、カルボキシルおよびニトロ基からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい化合物。

特に好ましい本発明の化合物は、以下の化合物である：（１）　Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２ｂ＜＝ＯＳＲ３がＨ，Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ５１Ｊ＜ＨＳＹがＨおよびＸが−ＣＨ３である化合物：（２）　Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ’がＨ，Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ８がＨ，ＹがＨおよびＸが−ＯＣ２Ｈｉである化合物；（３）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ’が＝Ｏ１Ｒ’がＨ，Ｒ’が＝ＯＳＲ’がＨ，Ｘｂ＜ＨおよびＹが−ＯＣ，Ｈ，である化合物；（４）　Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝０、Ｒ３がＨ，Ｒ’ が＝０、Ｒ６がＨ，ＹがＨオヨＵ　Ｘ　カＯＣＨ２ＣＨ！　ＯＨテアル化合物：（５）　Ｒ’が（比ＯＨ）　、Ｒ２カ＝Ｏ，Ｒ３カＨ，Ｒ’ｈ＜＝Ｏ１Ｒ’カＨ，ＸカＨおよびＹが−ＯＣＨ２ＣＨｉ　ＯＨである化合物：（６）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が＝Ｏ１Ｒ”がＨ，Ｒ’が＝Ｏ％Ｒ’がＨＳＹがＨおよびＸが３．４−ノメトキンペンジルオキシである化合物；（７）　Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が＝０、Ｒ３がＨ，Ｒ’が＝０、Ｒ１がＨ，ＸがＨおよびＹが３．４−ジントキノベンジルオキシである化合物：（８）　Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が＝０、Ｒ３がＨ，Ｒ’が＝０、Ｒ５がＨ％ＹがＨおよびＸが−ＳＣＨ，である化合物：（９）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２１ｊ＜＝Ｏ１Ｒ’がＨ，Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ’がＨ，ＸがＨおよびＹが一５ＣＨ３である化合物：（１０）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝Ｏ，Ｒ１がＨ，Ｒ４が＝ＯＳＲ１がＨＳＹがＨおよびＸが−５Ｐｈ（ここに、ｐｈはフェニルである）である化合物：（１１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ’が＝Ｏ，Ｒ”がＨ，Ｒ’ｂ４＝Ｏ１ＲＩがＨＳＸがＨおよびＹが一３Ｐｈ（ここに、ｐｈはフェニルである）である化合物：（１２）ＲＩが（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ１が＝Ｏ１Ｒ”がＨ，Ｒ４が＝Ｏ，Ｒ’がＨＳＹがＨおよびＸが２ −フラニルである化合物；（１３）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝Ｏ１Ｒ”ｂ＜Ｈ，Ｒ４が＝Ｏ，Ｒ８がＨ，ＸがＨおよびＹが２−フラニルである化合物：（１４）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝ＯＳＲ’がＨＳＲ４が＝Ｏ，Ｒ”ｂ＜Ｈ，ＹがＨおよびＸが０−アセチルである化合物。

（１５）Ｒ’ｂ＜（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝Ｏ１Ｒ３がＨ，Ｒ’が＝ＯＳＲ”ｂ＜Ｈ，およびＸおよびＹの各々がＨである化合物；（１６）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝Ｏ１Ｒ″がＨ，Ｒ’ｌ）＜＝ＯＳＲ８ｂ＜Ｈ，ならびにＸおよびＹが一緒になって＝Ｏである化合物。

（１７）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ１が＝Ｏ，Ｒ３がＨ，Ｒ４；６（＝Ｏ％ＲＩがＨ，ＸがＨおよびＹがアリルである化合物；（１８）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ１が＝０、Ｒ３がＨ，Ｒ’が＝０、Ｒ１がＨ，ＹがＨおよびＸがＯＨである化合物；（１９）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ”が＝０、Ｒ３がＨ，Ｒ’が＝０、Ｒ５がＨ，ＹがＨおよびＸが２．４−ノメトキンフェニルである化合物：（２０）Ｒ’ｌ！＋（（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が＝Ｏ，Ｒ３がＨ，Ｒ’；６＜＝Ｏ１Ｒ’がＨ，ＸがＨおよびＹが２．４−ジントキンフェニルである化合物：（２１）Ｒ’が（Ｈ，ＯＨ）　、Ｒ２が＝Ｏ，Ｒ”がＨ，Ｒ’が＝０、Ｒ１カＨ，ＸがＨおよびＹが −ＯＨである化合物。

本発明化合物は遊離形態で存在することができ、あるいは適当と思われる場合には塩の形態で存在することができる。医薬上許容される塩およびそれらの標品は当業者によく知られている。本発明化合物の医薬上許容される塩としては、慣用的な無毒の塩または例えば塩基の無機あるいは有機酸から生成するかかる化合物の４級アンモニウム塩が挙げられる。

本発明化合物が水和物または溶媒和物を形成してもよい。水とともに凍結乾燥した場合には荷電化合物は水和種を形成し、あるいは適当な有機溶媒中を伴う溶液中で濃縮した場合には溶媒和種を形成することが当業者に知られている。

本発明化合物は、下記に示す方法またはその慣用的変法によりラバマイシンより製造してもよい。使用する試薬は文献に記載されているか、または商業上入手可能である。

式■の化合物（式中、ＸおよびＹは＝Ｏ以外の基を意味する）は、ラバマイシンまたは式。

［式中、Ｒ１〜Ｒ”およびｎは前記と同意義である］で示される他の化合物を、プロトン酸およびルイス酸からなる群より選択される酸、および所望の核試薬、例えば、アルコール、チオール、電子に富む芳香族、アリルノランなどと接触させることにより、上記化合物から製造できる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸および四塩化チタンであるが、用いることができる酸はこれらに限定されるものではない。該反応は、不活性雰囲気下（例、アルゴン下）、約−７８℃〜０℃の範囲にある温度、好ましくは、−４０℃で実施することが好ましい。適当な溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタンのような非プロトン性、非極性溶媒を包含する。

ＸおよびＹが一緒になって＝○である本発明の化合物は、ラノ（マイシンまたは式■の他の化合物を、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４− ベンゾキノン）のようなキノン酸化剤と接触させることにより、該化合物より製造してもよい。

Ｃ−３０位が還元されているラバマイシン誘導体は、ラバマイシンを塩化セリウムおよびノアノホウ水素化ナトリウムの混合物と反応させて製造できる。この反応に遇する溶媒は酢酸およびテトラヒドロフランの混合液を包含する。この反応は、スキームＡにて、出発物質として示されているラバマイシンを用いて説明されている。しかし、他のラバマイシン誘導体もこの方法を用いてそのＣ−３０位を還元することができる。

スキームＡラバマイツノＣ−１４およびＣ−３０位の両方が還元されている本発明の化合物（すなわち、Ｒ２およびＲ’＝　（Ｈ，０Ｈ））は、ラバマイノンまたはその誘導体に水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させることにより製造してもよい。同じ還元法を適当に調整すること（例えば、低温、水素化物および反応時間を制限すること）により、Ｃ−１４位でだけ還元された化合物を製造できる。これらの反応は、スキームＢにて、出発物質として図示されているラバマイノンを用いて説明されている。

スキームＢラバマイノンさらに、スキームＢにおいて、酸性メタノールで処理することにより調製される、Ｃ−１３０−メチル化誘導体の製造が示されている。

Ｃ−２８とＣ−３０位の間に架橋を有する本発明の化合物は、スキームＣに示されている方法に類似する方法により製造できる。Ｃ−３０還元誘導体をノアルコキンブロバン、例えばジントキノプロパンと反応させて所望の化合物（Ｒ’およびＲ９が、各々、メチルである）を得る。

スキームＣＣ−２８とＣ−３０位の間に架橋を有する別の型の化合物は、スキームＤに示されている方法に類似する方法により製造できる。Ｃ−３０還元誘導体をカルボニルノイミダゾールと接触させて所望の化合物（Ｒ’およびＲ９が一緒になって＝Ｏである）を得る。

スキームＤ本発明の誘導体が該ラバマイシン分子の１個以上の原子で（例えば、Ｃ−７、Ｃ −１３、Ｃ−１４、Ｃ−２８、Ｃ−３０またはＣ−４３で）誘導化されて（Ａる化合物である場合、その誘導化についての合成順序は変えることカベできる。該反応の好ましい順序は、各位置における変形の特性およびその後の反応条件との適合性に依存し、それは当該分野における当業者にとって明白である。

本明細書の下記実施例は、本発明化合物の種々の合成法を示す。

本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤および有効量の異種また：嘘それ以上の式Ｈの化合物からなる医薬組成物にも関する。

慣用的方法により有効量の化合物（「活性成分」）を標準的な医薬担体また（よ希釈剤と混合することにより得られる慣用的な剤型として式Ｈの化合物を投与することができる。これらの方法としては、活性成分を適当に混合、顆粒イヒおよび圧縮または溶解して所望標品を得ることが挙げられる。

使用する医薬担体は、例えば、固体または液体いずれであってもよ０゜固体担体の例としては、ラクトース、白陶土、ンユクロース、タルり、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステア１ル酸マグネ／ウム、ステア！ノン酸等力（挙１ｆられる。液体担体の例としては、ンロ・ノブ、ビーチ・〕・ソ油、オ「ノーブ油、水等カベ挙げられる。同様に、担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアラードのみまたはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースルメタクリラート等を伴ったグリセリルモノステアラードのごとき当業者によく知られた除放剤が挙げられる。

広範囲の医薬の形態を用いることができる。よって、固体担体を使用する場合、標品を錠剤化すること、粉末にして硬ゼラチンカプセルに入れること、あるいはベレット形態またはトローチまたは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体の量を変更してもよいが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を使用する場合には、標品は、アンプルまたはバイアル中のシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌済注射溶液または懸濁液の形態あるいは非水？濁液の形態であろう。

安定な水可溶性服用形態を得るためには、本発明化合物の医薬上許容される塩を、０．３Ｍコハク酸または好ましくはクエン酸のごとき有機または無機酸水溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が使用できない場合には、本発明化合物を適当な共溶媒またはそれらの混合物に溶解する。かかる適当な共溶媒の例としては、全体積の０〜６０％の範囲の１度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリツルバート８０、グリセリン等が挙げられるがこれらに限定しない。ヒトまたは他の動物において病原性真菌の増殖を予防的あるいは治療的に抑制することにおいて本発明化合物が有用であることが試験により示される。それゆえ、本発明は、病原性真菌の増殖抑制を必要とするヒトまたは他の動物における病原性真菌の増殖抑制方法であって、かかるヒトまたは動物に有効かつ無毒の量の式■の化合物を投与することからなる方法を提供する。

［病原性真菌」なる語は、ヒトまたは他の動物において疾患を起こしうる真菌を甘味する。病原性真菌の例としては、カンシダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）および池のカンノダ種、ミクロスポルム・ギブセウム（　Ｍ　ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｇｙｐｓｅｕｍ）　、トリコフィトン・メンタグロフィテス（ＴｒｉｃｈｏｐｈｙｒｔｏｎＩＩｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　、アスペルギルス・スピーノズ（＾ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓｐ．　）およびスポロトリクム・スビー／ズ（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｕ＋＋　ｓｐ．　）が挙げられる。本発明化合物の真菌増殖を抑制する能力を、この目的に使用する知られた標準的試験、例えば下記酵母アッセイにより示し、あるいは予想することができる。

当業者であれば、日常的な実験により、病原性真菌の増殖抑制の目的の有効かつ無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができよう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物が免疫抑制の誘導、すなわちヒトまたは動物の免疫系の抑制の誘導に有用であることも試験により示される。それゆえ、本発明は、免疫抑制を必要とするヒトまたは他の動物における免疫抑制の予防的あるいは治療的な誘導方法であって、かかるヒトまたは他の動物に有効かつ無毒の量の本発明化合物を投与することからなる方法を提供する。本発明化合物の免疫抑制能力を、この目的に使用される標準的試験、例えば混合リンパ球反応試験またはチミジン摂取により測定されるＴ細胞増殖抑制を測定する試験において示すことができる。

本発明化合物が免疫抑制において有用であるという事実は、それらが移植器官または組織（例えば、腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚、角膜等）に対する抵抗性あるいは拒絶反応の治療もしくは予防．そして自己免疫、炎症、増殖性および過剰増殖性疾患、および免疫学的に伝達される疾患（例えば、リューマチ性炎症、紅斑性狼癒、ハフモト甲状腺炎、多発性硬化症、筋無力症、１型糖尿病、葡萄膜炎、腎臓の症候群、乾癖、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔瘤、天泡癒、水泡性天泡瘉、表皮水泡症、熱傷、脈管皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症等）の皮膚における発現の治療または予防：可逆性気道閉鎖疾患、腸の炎症およびアレルギー（例えば、腹腔疾患、直腸肛門炎、胃腸炎性好酸球増加症、肥満細胞症、クローン病（Ｃｈｒｏｈｎ’　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎）ならびに食物関連アレルギー（偏頭痛、鼻炎および湿疹）の治療において有用であることを意味する。

当業者であれば、日常的な実験により、免疫抑制をはじめとする目的の有効かつ無毒の化合物量かい（らかであるかを決定することができよう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物は、哺乳動物の悪性腫瘍の治療にも有用であるはずである。より詳細には、本発明化合物は腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖抑制および／または腫瘍のある動物の延命に有用であるはずである。したがって、本発明は、ヒトまたは池の動物における悪性腫瘍の治療方法であって、有効かつ無毒の量の式Ｈの化合物をかかるヒトまたは動物に投与することからなる方法にも関する。

当業者であれば、日常的な実験により、悪性腫瘍の治療目的の有効かつ無毒の化合物量がいくらかであるかを決定することができょう。しかしながら、一般的には、有効服用量は、体重１ｋｇあたり１日約０．０５ないし１００ミリグラムである。

本発明化合物を上記治療方法に従って、治療または予防の程度の効化を発揮するに十分量の本発明化合物をヒトまたは他の動物に投与することができる。本発明のかかる化合物をかかるヒトまたは他の動物に、本発明化合物を慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤と知られた方法により混合することにより製造された慣用的な剤型として投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質が、混合される活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変数により左右されることが当業者により理解されるであろう。

本発明化合物の投与経路は、経口的、非経口的、吸入により、または局所的であってよい。本明細書に用いる非経口的なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣内または腹腔内投与を包含する。一般的には、非経口投与のうち、皮下および筋肉内投与の形態が好ましい。

予防的または治療的に真菌の増殖を抑制するために、あるいは予防的または治療的に免疫抑制を誘導するために、もしくは治療的に悪性腫瘍を冶療するために本発明化合物を使用することに関する毎日の非経口的および経口的用量の規則は、一般的には、体重１ｋｇ当たり１日約００５ないし１００ミリグラム、しかし好ましくは約０５ないし１０ミリグラムであろう。

本発明化合物を吸入により投与することもできる。「吸入」は、鼻腔内および経口的吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器での投与のごときかかる投与に適した用量を慣用的な方法により調製することができる。本発明化合物の好ましい用量は、一般的には、約１０ないし１００ミリグラムの範囲内である。

本発明化合物を局所的に投与することもできる。局所投与は全身的でない投与を意味し、外部から表皮、口腔への本発明化合物の適用、およびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下を意味する（化合物は有意には血流に入らない）。全身的投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。局所投与により病原性真菌の増殖抑制または免疫抑制の誘導に治療的あるいは予防的に有効であるために必要な本発明化合物（以下、活性成分という）の量は、もちろん、選択する化合物、治療条件および治療動物の性質および症状の重さにより変更され、最終的には医師の裁量による。本発明化合物の適当な局所投与用量は、一般的には、体重１ｋｇあたり１日約１ないし１００ミリグラムの範囲内であろう。

活性成分をそれのみ生のまま投与することが可能であるが、医薬処方として提供するのが好ましい。局所投与には、活性成分は、処方の１０重量％、しかし好ましくは５重量％を超えず、そしてより好ましくは０．工ないし１重量％とするが、処方の０．００１ないし１０重量％、例えば１ないし２重量％含有されているものとする。

本発明の局所処方は、獣医用およびヒトの医療用いずれについても、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を伴った活性成分からなり、それゆえ、所望により他のいかなる治療成分を含有していてもよい。担体は、他の成分と両立可能で、それを投与される者に害がないという意味において、「許容され」なければならない。

局所投与に適する処方としては、塗布薬、ローンジン、クリーム、軟膏またはペーストのごとき皮膚と通して治療が必要な部位へ浸透するのに適した液体または半液体標品、ならびに目、耳または鼻への滴下に適した液滴が挙げられる。本発明の液滴は、滅菌水性または油性溶液あるいは懸濁液であってよく、活性成分を殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／または他のいずれの適当な保存料からなり、好ましくは界面活性剤を含有している適当な水溶液に溶解することにより製造することができる。得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブまたは９０〜１００℃に半時間維持することにより滅菌することができる。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方法により容器に移すことができる。液滴中に含有されるのに適した殺細菌および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０，ＯＯ２％）、塩化ベンザルコニウム（００１％）および酢酸クロルヘキンノン（００１％）が挙げられる。油性溶液を製造するのに適した溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

本発明のローションとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。目に使用するローンジンは、所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液からなっていてもよく、液滴の製造法と同様の方法により製造することができる。皮膚に適用するローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥および冷却を促進する薬剤、ならびに／またはグリセロールのごとき保湿剤またはヒマシ油あるいは落花生油のごとき油を含有していてもよい。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の半固体処方である。それらは、細分または粉末形態の活性成分をそのまま、もしくは水性または非水性液体中の溶液あるいは懸濁液として、適当な器具を用いて、グリース状またはグリース状でない基剤と混合することにより製造することができる。

基剤が、硬、軟または液状パラフィンのごとき炭化水素、グリセロール、蜜ロウ、金属性石鹸二粘滑剤、アーモンド油、トウモロコノ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油、羊毛油脂またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールまたはマクロゴール（ＩＩａｃｒｏｇｏｌｓ）と混合されたステアリン酸またはオレイン酸と混合することにより製造することができる。

譲処方が、ノルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオノ住、カチオン性または非イオン性界面活性剤のようないかなる適当な界面活性剤を含有していてもよい。天体ガム、セルロース誘導体または珪土質ノリ力のごとき無機物質のごとき懸濁剤およびラノリンのごとき他の成分が含まれていてもよい。

本発明化合物の最適量および個々の服用の間隔を、治療すべき症状の性質および捏変、投与の形態、経路および部位、ならびに冶療すべき個々の動物により決定することができ、かかる最適値を慣用的な方法により決定することができるということが当業者により認識されるであろう。治療の最適コース、すなわち、決められた日数における１日あたりの本発明化合物の服用回数を、慣用的な治療決定試験コースを用いて、当業者により確認されうることが当業者により理解されよう。

さらなる苦労もな（、当業者は以上の記載を用いて本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、以下の実施例は、説明のためだけのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例Ｉ　組成物例実施例へ　−カプセル組成物標準的な二片ゼラチン硬カプセルに粉末形態の本発明化合物５０ｍｇ、ラクトース１００ｍｇ、クルク３２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム８■を充填することによって、カプセルの形態の本発明の医薬組成物を調製する。

実施例Ｂ　−注射用非経口組成物１０重量％プロピレングリコールおよび水中で１５重量％の本発明化合物を撹拌することによって、注射による投与に好適な形態の本発明の医薬組成物を調製する。

実施例Ｃ−軟膏組成物本発明化合物　１．０ｇ白色ワセリンで１００．０ｇに本発明化合物を少量の補形剤に分散させ、次いで、多量の補形剤と徐々に混ぜて、滑らかで均一な生成物を製造する。次いで、該分散物を折畳み可能な金属チューブに充填する。

実施例Ｄ　−局所用クリーム組成物本発明化合物　１．０ｇポー９　’７−／りＸ　（Ｐｏｌａｗａｘ）　ＣＰ　２００　２０．０ｇ無水ラノリン　２．０ｇサラン蜜ろう　２．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　０１ｇ蒸留水で１００．ＯｇＥポーラワックス、蜜ろうおよびラノリンを一緒に６０℃で加熱する。ヒドロキシ安、―、番数メチルを添加し１、高速撹拌を使用して均質化を行う。次いで、温度を５０℃に低下させる。次いで、本発明化合物を添加し、全体に分散させ、該組成物を、ゆっくりとした速度で撹拌しつつ冷却する。

実施例Ｅ　−局所用ローンヨン組成物本発明化合物　１．０ｇモノラウリン酸ソルビタン　０．６ｇポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　２０　０．６ｇセトステアリルアルコール　１２ｇグリセリン　６．Ｏｇヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ精製水ＢＰ、で１００．００ｍ１にヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを７５℃で水７Ｑｍｌに溶解させる。

モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０およびセトステアリルアルコールを一緒に７５℃で溶融させ、水溶液に添加する。得られたエマルジョンをホモジナイズし、連続撹拌しつつ冷却し、本発明化合物を、残りの水中の懸濁液として添加する。全懸Ｓ液を、ホモジナイズするまで撹拌する。

実施例Ｆ　−点眼剤組成物本発明化合物　０．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　Ｏ，ＯＩｇヒドロキシ安は香酸プロピル　０．０４ｇ精製水Ｂ、Ｐで１００．００■１に（Ｂ、　Ｐ、　＝英国薬局方）ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃で精製水７０■１に溶解させ、得られた溶液を冷却する。次いで、本発明化合物を添加し、該溶液を、膜フイルタ−（孔径０，２２μｍ）を介する濾過によって滅菌し、好適な無菌容器中に無菌的に詰める。

実施例Ｇ　−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０ｍ１のエーロゾル容器について二本発明化合物１０１ｇを０．２〜０２％の滑沢剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸と混合し、該混合物を噴霧剤、例えば、フレオン、好ましくは、（１，２−ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のため適している適切なエーロゾル容器中に入れる。

実施例Ｈ−吸入による投与のための組成物容量１５〜２０ｍ１のエーロゾル容器について・本発明化合物１０−ｇをエタノール（６〜８　ｍｌ）に溶解させ、０．１〜０．２％の滑沢剤、例えば、ポリソルベート８５またはオレイン酸を添加し、噴霧剤、例えば、フレオン、好ましくは、（１゜２−ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの配合物に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のために適している適切なエーロゾル容器中に入れる。

Ｉｌ、合成例以下の実施例において、すべての出発物質および化学試薬は、特記しない限り、商業上入手した。ラバマイシンを前記の醗酵操作により得た。

Ｃ−７加溶媒分解の一般的方法以下の方法ＡおよびＢは式■の化合物を調製するのに用いられた。

方法Ａ、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中のラノママインン（９１，４ｍｇ。

０．１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下、−４０℃においてトリフルオロ酢酸（０，５ｍ１）で処理した。鮮やかな黄色の色がたちまち現れ、得られた溶液を一４０℃において３０ないし６０分間撹拌した。その後適当な核試薬の過剰量を滴下し、−４０℃でさらに３０分間撹拌を続けた。混合物を次いで酢酸エチルと飽和音炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。相分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた粗生成物を調製用ＨＰＬＣＪｌｌ製に付し、望む７−ジメトキシ−ツー置換のラバマイノンを得た。

方法Ｂ・　乾熾ノクロロメタン（２，５ｍ１）中のラバマイシン（１００ｍｇ。

０．１０９ｍｍｏ　ｌ）を、アルゴン存在下、−４０℃においてトリフルオロ酢酸（１００μｍ）で処理した。鮮やかな黄色の色がたちまち現れ、得られた溶液を一４０℃において１０分間撹拌した。その後１０ないし１５倍当量の適当な核試薬を滴下し、−４０℃でさらに１５分間撹拌を続けた。混合物を次いでジクロロメタンと５％重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。相分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた粗生成物を調製用ＨＰＬＣ精製に付し、望む７−デメトキジー７− 置換のラバマイシンを得た。

実施例１　７−デメトキンー７（Ｓ）−エトキンラパマインン方ａＡが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、４００ＭＨｚ、　トランスンスのアミド回転異性体の４：１の混合物　トランスの回転異性体のデータ）＋　６．３７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．１０゜３Ｈｚ、ＩＨ）、６．３００（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．９．８Ｈｚ、ＩＨ）、６．１３４（ｄｄ、Ｊ−１４，９Ｈｚ、９．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９４０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ）、５．５３３（ｄｄ、　Ｊ　＝１４．９．９．２Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．４０８（ｄ、　Ｊ　＝９．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．２９（ｍ。

ＩＨ）、５．１．７（ｍ、ＩＨ）、４．７９９（ｓ、ＩＨ）、４．１７３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ。

ＩＨ）、３．８７（ｍ、ＩＨ）、３．７７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８．７．０Ｈｚ、ＬＨ）、３．７１４（ｄｌ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ１３，５７６（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ＬＨ）、３．４０７（ｓ、３Ｈ）、３．３３８（ｓ、３）り、３．１６１（ｄｑ、）＝９．８．６．９Ｈｚ、ＩＨ）、２゜５８７（ｄｄ、　Ｊ＝１７．０．６．３Ｈｚ、　ＬＨ）、　１７５１（ｓ、３Ｈ）、　１．６６２（ｓ。

３Ｈ）、　１．１５２（ｔ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．０９８（ｄ、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　１゜０４７（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９１（ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５１（ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９１７（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．６６８（Ｑ、　Ｊ＝１２、ＯＨ２，ＬＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ’／ＮＨ４０ＡＣ）　ｍ／ｚ　９５０（Ｍ十Ｎａつ、９４５（Ｍ＋ＮＨ＊’）；ＭＳ（ＥＳ　ＩゾＮＨ，Ｃ００Ｈ）　ｍ／ｚ　９７２（Ｍ＋ＨＣ００つ、ＵＶ（メタノール）最大値　２６７．２７７．２８９ｎｍ。

実施例２．　７−デメトキンー７（Ｒ）−エトキノラノ（マイシン方法Ａが標題の化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、４００ＭＨｚ、トランス：ンスのアミド回転異性体の２．５＝１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）＋　６．３６５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２．１１、０Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．１８５（ｄｄ、　Ｊ＝１４．２．１０．４Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．１２− ６゜０５（ｍ、２Ｈ）、５．４７Ｈｄｄ、Ｊ＝１４．４．９．１Ｈｚ、ＩＨ）、５．４２１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＩＨ）、５．２５−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２６０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

４．１０−４．０４（ｍ、ＩＨ）、４．０５０（ｓ、ＬＨ）、４．０１２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ。

ＩＨ）、３．６９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１．１．５Ｈｚ、ＬＨ）、３．３９４（ｓ、３Ｈ）、３．３３２（ｓ、３Ｈ）、３．２３２（ｄ　ｔ、Ｊ＝１３．４．７．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．７１８（ｄｄ。

Ｊ＝１７．４．２．７Ｈｚ、ＬＨ）、２．３７６（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．８．５Ｈｚ、ＩＨ）。

１、７５０（ｓ、　３Ｈ）、　１．６５４（ｓ、　３Ｈ）、　１．１８０（ｔ、　Ｊ　＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

１．０５９（ｄ、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．００５（ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）、０．９４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６３（ｄｌ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４６（ｑｊ＝１２．０Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ１７ＮＨ４０Ａｃ）ｍ／ｚ　９５０（Ｍ＋Ｎａ’）、９４５（Ｍ＋ＮＨ＋つ：ＭＳ（ＥＳＩ−／ＮＨ，Ｃ００Ｈ）　ｍ／ｚ　９７２（Ｍ＋ＨＣＯ〇−）；ＵＶ（メタノール）最大値　２６７．２７７．２８９ｎｍ０実施例３　７−デメトキノー７（Ｓ）−（３，４−ノメトキノベンジル）う／ぐマイ方法へが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、４００ＭＨｚ、　トランス、ンスのアミド回転真性体の５：１の混合物ニドランスの回転異性体のデータ）：　６．８７−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．４１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７．１０．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．２９Ｈｄｄ、Ｊ＝１４．７，１０゜４Ｈｚ、ＬＨ）、６．１４８（ｄｄ、Ｊ＝１４．９．１０．４Ｈｚ、ＩＨ）、５．９２６（ｄ。

Ｊ　＝１０．９Ｈｚ、　ＬＨ）、５．５０３（ｄｄ、　Ｊ　＝１４．９．９．１Ｈｚ、　ＩＨ）、５．３９４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、ＩＨ）、５．２１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．１４２（ｔｄ、　Ｊ＝６．０．４．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．７４４（ｓ、　ＬＨ）、４．４１８（ｄ、　Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．１５７（ｄ、Ｊ＝６．０．Ｈｚ、ＬＨ）、４．１１０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．８８４（ｓ、３Ｈ）、３．８６７（ｓ、３Ｈ）、３．８２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．５０２（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．４０４（ｓ、　３Ｈ）、　３゜３２５（ｓ、３Ｈ）、２．７３２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０．５．８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５３９（ｄｄ、　Ｊ−１７，０，６，３Ｈｚ、　ＩＨ）、　１．７３５（ｓ、　６Ｈ）、　１．０８　Ｈｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．０５４（ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９８８（ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ。

３Ｈ）、０．９３１（ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９３（（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．６６１（Ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、１００．６ＭＨｚ。

トランス・ンスのアミド回転異性体の５．１混合物、トランスの回転異性体のデータ）：２１５．７．２０８．２．１９２．７．１６９．３．１６６．７．１４９．１，１４８゜５、１４０．５．１３６．０．１３５．９．１３３．３．１３１．３．１３０．４．１２９．７゜１２６、８．１２６．５．１１９．８．１１１．０．１１０．７．９８．６．８４．９．８４゜４、８　］　、　３．７７．２．７５．５．７４．０．６９．３．６７゜３．５９．５．５６．６．５５゜９．５５．８．５１．４．４６．５．４４．３．４１．４：ＭＳ（ＥＳＩ”／ＮＮＨ４０Ａｃ）／ｚ　１１０７２（＋Ｎａ−）、１１０４９（＋ＮＨ４”）；ＵＶ（メタノール）最大＠　２６７．２７８．２８９ｎｍ０実施例４　７−デメトキノー７（Ｓ）−（２−ヒドロキシエトキン）ラバマイシン方法Ｂが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ、４００ＭＨｚ、　トランス、ノスのアミド回転異性体の４：１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）；　６．３７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６，１０゜０Ｈｚ、ＬＨ）、６．３０３（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．９．６Ｈｚ、ＬＨ）、６．１３８（ｄｄ。

Ｊ＝１５．０．９．６Ｈｚ、ＬＨ）、５．９６２（ｄ、Ｊ−９，７Ｈｚ、　ＩＨ）、５．５３８（ｄｄｊ＝１５．０．８．９Ｈｚ、ＬＨ）、５．４０８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、ＩＨ）、５．２８２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＬＨ）、５．１６４（ｔｄ、Ｊ＝６．２．４．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．８４９（ｓ、ＩＨ）、４．１７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＬＨ）、３．８２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０゜７．２Ｈｚ、ＬＨ）、３．７１Ｈｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．６８３（ｔ、Ｊ−４，０Ｈｚ、ＬＨ）、３．５８２（ｂｒ　ｄ、Ｊ−１４，０Ｈｚ、ＩＨ）、３．４０８（ｓ、３Ｈ）、３゜３３６（ｓ、３Ｈ）、３．２４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５．５．５．４．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．７３９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８．６．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．５９５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８．６．３Ｈｚ、ＩＨ）、１．７４８（ｓ、３Ｈ）、１．６６８（ｓ、３Ｈ）、１．１０３（ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５０（ｄ、Ｊ−６，７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。

３Ｈ）、０．９５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．６６８（Ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳピ／ＮＨ４０ＡＣ）　ｍ／ｚ９６１　（Ｍ＋ＮＨ，”）、８８２．８６４；ＭＳ（ＥＳＩ−／ＮＨ，ＣＣ００Ｈ）／ｚ９８８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）；ＵＶ（メタ／−ル）　最大値　２６７．２７７．２８９実施例５　７−デメトキンー７（Ｒ）−（２−ヒドロキシエトキシ）ラノくマイシン方法へが標題の化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、４００ＭＨ２，トランスノスのアミド回転異性体の６．１の混合物ニドランスの回転異性体のデータ’Ｉ：　６．３５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２．１１１Ｈｚ、ＩＨ）、６．１７４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２．１０．７Ｈｚ、ＬＨ）、６．０９９（ｄｄ。

Ｊ＝１４．５．１０．７Ｈｚ、ＩＨ）、６．０５５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＬＨ）、５．４４８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ）、５．３７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５．９．６Ｈｚ、ＩＨ）。

５．３４（ｍ、ＩＨ）、５．０８４（ｄｄ、Ｊ＝６．１．２．７Ｈｚ、ＩＨ）、４．２９５（ｔ。

Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．３２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＬＨ）、４．０６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．０２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８．２．３Ｈｚ、ＩＨ）、３．７８１（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＩＨ）、３．７０− ３．６４（ｍ、ＬＨ）、３．５４１（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．４６５（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９４（ｓ、３Ｈ）、３．３４２（ｓ、３Ｈ）、３．２３４（ｄｄ、Ｊ＝９．９．６．７Ｈｚ、ＩＨ）。

３．０９２（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．７１ｓ（ｄｄ、Ｊ＝１７．ｓ、ｓ、７Ｈｚ、ＩＨ）、２．５６０（ｄｄ、Ｊ＝１７．８．６．８Ｈｚ、ＩＨ）、１．８３３（ｓ、３Ｈ）。

１．６７７（ｓ、３Ｈ）、１．０４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７９（ｄ、Ｊ＝６゜５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３２（（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５９１（Ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ。

ＬＨ）：ＭＳ（ＥＳ　Ｉ”／ＮＨ，０Ａｃ）　ｍ／ｚ　９６６（Ｍ＋Ｎａつ、９６０Ｍ十ＮＨ，”）、８８２；ＭＳ（ＥＳ　１７ＮＨ４ＣＯＯＨ）ｍ／ｚ　９８８（Ｍ＋ＨＣ００−）、ＵＶ（メタノール）最大値　２６７．２７７．２８９ｎｍ。

実施例６　７−デメトキノー７（Ｒ）−アセトキンラバマインン方法Ａが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨｚ、　トランス／スのアミド回転異性体の４：１の混合物外ランスの回転異性体のデータ）：　６．３３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．１０゜７Ｈｚ、ＬＨ）、６．２３３　（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．１０．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．０９７　（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＩＨ）、６．０８６（ｄｄ、Ｊ＝１４゜９．１０．５Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．４５９（ｄｄ、Ｊ−１４，９，９，０Ｈｚ、ＩＨ）、５．４２３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．３３１（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＩＨ）、５．２３−５．２０（ｍ、２Ｈ）。

４．２７０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＬＨ）、４．０１４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．８９７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＬＨ）、３．５６２（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＬＨ）、３３９２（ｓ、３Ｈ）、３．３３３（２，３８）、２．７０８（ｄ、Ｊ＝１７．５．３．８Ｈｚ、ＬＨ）、　２．４０５（ｄｄ、　Ｊ　＝１７．５．８．０Ｈｚ、　ＬＨ）、　２．０６７（ｓ、３Ｈ）、　１．７５１（ｓ、　３Ｈ）、　１．７２７（ｓ、　３Ｈ）、　１．０６２（ｄ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．０１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０６（ｄｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７３（ｄｌ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４２（ｑ、Ｊ−１１，８Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）；’コＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、　トランスノスノアミド回転異性体の３１の混合物、トランス回転異性体のデータ）　２１２．４，２０７．５，１９５゜５、１６９．７．１６６、２．１３９．１．１３７．７．１３１．１．１３０．４．１２８．２゜１２５、９．１２４．４．９８．７．８４．４．８４．０．７４．６．７３．９．６９．６　；ＭＳ（ＦＡＢ／ＮａＣＩ）ｍ／ｚ　９６４　（Ｍ＋Ｎａ’）；ＵＶ（メタノール）最大値２５７．２７７、．２８９ｎｍ０実施例７　７−デメトキンー７（Ｓ）−（２°−フラニル）ラバマイシン方法へが標題の化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２，４００ＭＨｚ、　トランス；シスのアミド回転異性体の３＝１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）；　７．２９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ。

ＬＨ）、６．２８９（ｄｄ、Ｊ＝３．２．１．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．００６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、ＬＨ）、５．６１５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１．８．２Ｈｚ、ＩＨ）、５．４２４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．３３６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ＬＨ）、５．１９１（Ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．０９６（ＩＨ，ｓ）、４．２００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＬＨ）、３．７３４（ｄ、　Ｊ　＝６．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．６９７（ｄｄ、　Ｊ　＝８．５．８．１Ｈｚ、　ＬＨ）、　３．４０８（ｓ、３Ｈ）、３．３５７（ｓ、３Ｈ）、２．６８９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７５（ｓ、３Ｈ）、１．５５９（ｓ、３Ｈ）、１．１３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．００６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９０（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６９（ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＬＨ）：ＭＳ（ＥＳＩ−／ＮＮＨ４０ＡＣ）／ｚ　９６７　（Ｍ＋ＮＨｉ’）。

９３２：ＭＳ（ＥＳｌ−／ＮＨ，ＣＣ００Ｈ）／ｚ　９９４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）；ＵＶ（メタノール）最大値　２６８．２７８．２９０ｎｍ０実施例８　７−デメトキノラバマイノン方法Ｂ（求核試薬としてトリメチルソランを用いる）が標題の化合物を調製するノニ用イラれた’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、４００ＭＨｚ、トランスノスのアミド回転異性体の３１の混合物ニドランスの回転異性体のデータ）＋　６．３５３（ｄｄ。

Ｊ＝１４．０．１１．１Ｈｚ、ＬＨ）、６．１５１（ｄｄｊ＝１４．１．１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７５（ｄ、　Ｊ＝１４．１．１０．４Ｈｚ、　ＬＨ）、５．８７４（ｄ、　Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＩＨ）、５．３８７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．３４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４゜１０．５Ｈｚ、ＬＨ）、５．２４−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２４８（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、４゜１９７（ｓ、ＩＨ）、４．００５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．９１−３．８７（ｍ、ＩＨ）、３．４５７（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９７（ｓ、３Ｈ）、３．３３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１９（ｄｄ、Ｊ−１７，６，４，６Ｈｚ、ＩＨ）、２．４４５（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．７．４Ｈｚ、ＩＨ）、１．７９３（ｓ、３Ｈ）、１．７２２（ｓ、３Ｈ）、１．０５３５（ｄ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９９７（ｄ、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９４０（ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；０１８９１（ｄ、Ｊ＝５゜９Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．６２６（Ｑ、　Ｊ　＝１１．９Ｈｚ、　ＬＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　トランス・シスのアミド回転異性体の３１の混合物ニドランス回転異性体のデータ）２１２．４．２０７．５．１９５．５．１６９．７．１６６．２，１３９．１，１３７．７゜１３１、１．１３０．４．１２８．２．１２５．９．１２４．４．９８．７．８４．４．８４゜０．７４．６．７３．９．６９．６；ＭＳ（ＥＳニドＮＨ４０ＡＣ）　ｍ／　ｚ　９０６　（Ｍ＋Ｎａ−）、９０１（Ｍ＋ＮＨ４−）；ＭＳ（ＥＳＩ−／ＮＮＨ４Ｃ００Ｈ）／ｚ　９２８（Ｍ＋ＨＣＯ○−）；ＵＶ（メタノール）最大値２６７．２７７．２８９ｎｍ０実施例９．７−デメトキノー７（Ｓ）−メチルチオラバマイシン方法Ｂが標題の化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ、４００ＭＨｚ、トランス：シスのアミド回転異性体の３．１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）＋　６．３６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４．１０．６Ｈｚ、ＬＨ）、６．３２−６゜０９（ｍ、２Ｈ）、５．８１６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、ＬＨ）、５．５３７（ｄｄ、Ｊ＝１５０．９．４Ｈｚ、ＬＨ）、５．４０３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．２８９（ｄ、’Ｊ＝５゜７Ｈｚ、ＬＨ）、５．２０−５．１４（ｍ、２Ｈ）、５．０２０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、４．１５８（ｄ、　Ｊ　＝７．０．　ＩＨ）、　３．８８−３．７６（ｍ、　ＩＨ）、　３．６１７（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ。

ＬＨ）、３．５９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０７（ｓ、３Ｈ）、３．３４１（ｓ、３Ｈ）、２゜９９−２．９０（ｍ、ＩＨ）、２．７８０（ｄｄｊ＝１６．９．６．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．６４１（ｄ　ｄ、　Ｊ−１６，９，６，５Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、　１．８８３（ｓ、　３Ｈ）、　１．７３９（ｓ、３Ｈ）、１．７２０（ｓ、３Ｈ）、１．１２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．０１５（ｄ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）；０．９６６（ｄ、　Ｊ＝６゜５Ｈｚ、３Ｈ）、０１９３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；０．６６７（ｑ、Ｊ＝１１゜４Ｈｚ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　トランス：シスのアミド回転異性体の３＝１の混合物；トランス回転異性体のデータ）　２１５．７．２０８．４，１９０．７，１６９゜２、１６６、９．１４０．３．１３６．３．１３４．３．１３３．３．１３０．１．１２９．４゜１２７、１．１２６．４．９８．３．８５．０．８４．４，７５．９，７３．９，６７．４；ＭＳ（ＦＡＢ／ＮａＣ１）ｍ／ｚ　９５２　（Ｍ十Ｎａつ；ＭＳ（ＥＳＩ″／ＮＨ，ＯＡＣ）ｍ／ｚ　９５２　（Ｍ＋Ｎａつ、　９４７．　（Ｍ＋ＮＨ４°）、８８２，８６４；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＮＨ４Ｃ００Ｈ）／ｚ　９７４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）；ＵＶ（メタノール）最大値２６６．２７７．２８８ｎｍ０実施例１０．７−ジメトキシ−７（Ｒ）−メチルチオラバマイシン方法Ｂが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、４００ＭＨｚ、　トランス：シスのアミド回転異性体の２．５：１の混合物；トランスの回転異性体のデータ）：　６．３８８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５，１１．０Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．２２−６．０６（ｍ、　２Ｈ）、　５．８８４（ｄ、　Ｊ−１０，９Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．４５−５．３８（ｍ、　２Ｈ）、　５．２２−５．１４（ｍ、　２Ｈ）、　４．２７８（ｂ　ｒｔ、ＬＨ）、４．０６５（ｄ、Ｊ−３，４Ｈｚ、ＩＨ）、４．０３０（ｓ、ＬＨ）、３．４８−３．４１（ｍ、ＩＨ）、３．３９５（ｓ、３Ｈ）、３．３３４（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｂ　ｒ　ｔ、　Ｊ＝９．８．　ＬＨ）、２．７１０（ｄｄ、　Ｊ＝１７．５，３．２Ｈｚ、　ＩＨ）、２゜３８４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．７．８Ｈｚ、ＩＨ）、１．８１４（ｓ、６Ｈ）、１．７５４（ｓ。

３Ｈ）、　１．７１５（ｓ、　３Ｈ）、　１．０５’９（ｄ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．９８９（ｄ。

Ｊ　＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９３９（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９１５（ｄ、　Ｊ＝６゜８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３６（Ｑ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ／ＮａＣ１）　ｍ／ｚ　９５２（Ｍ＋Ｎａ’）；ＭＳ（ＥＳＩ”／ＮＨ＜ＯＡＣ）ｍ／ｚ　９５２（Ｍ＋Ｎａつ、９４７（Ｍ＋ＮＨ４つ、８８２、８６４　；ＭＳ（Ｅ　Ｓ　Ｉ−／ＮＨ，Ｃ○ＯＨ）ｍ／ｚ　９７４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）；ＵＶ（メタノール）最大値　２６６．２７７．２８８ｎｍ。

実施例１１．　７−デメトキノー７（Ｓ）−フェニルチオラパマインン方法Ｂが標題の化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨ２，）ランス：シスのアミド回転異性体の４；１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）；　７．３５−７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．３００（ｄｄ、Ｊ＝１４．４，１１．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．１７−６．０６（ｍ、２Ｈ）、５゜５５２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、５．５１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．０．８．１Ｈｚ、ＬＨ）、　５．３７８（ｄ、　Ｊ＝９．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１９−５．０９（ｍ、　２Ｈ）、　４．１１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．８２４（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、３．７１１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０．４．９Ｈｚ、ＬＨ）、３．５４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＬＨ）、３．５３７（ｂｒｄ、ＩＨ）、３．４０９（ｓ、３Ｈ）、３．３０７（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、ＩＨ）、２．７８５（ｄｄ、Ｊ＝１７．０．７．２Ｈｚ、ＩＨ）、２．６１１（ｄｄ、Ｊ＝１６゜９．５．５Ｈｚ、ＬＨ）、１．８１４（ｓ、３Ｈ）、１．７０７（ｓ、３Ｈ）、１．１３Ｈｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９４（ｄ、Ｊ＝６゜５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６９（Ｑ、Ｊ　＝１５．８Ｈｚ、ＩＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　トランスシスのアミド回転異性体の４１の混合物ニドランス回転異性体のデータ）２１４．８．２０８．７．１９３．１．１６９．０．１６６．４．１４０．５．１３６．５．１３３．４．１３２．３．１３０．４．１２８．５．１２６．４．１２５．４．９８．４．８５２．８４．４，７５　９．７３．９．６７．５＋ＭＳ（ＥＳＩ”／ＮＨ，ＯＡＣ）ｍ／ｚ１００９　（ｈｆ＋ＮＨ，’）；ＭＳ（ＥＳＩ −／ＮＮＨ４Ｃ００Ｈ）／ｚ　１０３６（ＮＩ＋ＨＣＯ○−）：ＵＶ（メタノール）最大１ｉ１２６７．２７７．２８９ｎｍ。

実施例１２　７−デメトキノー７（Ｒ）−フェニルチオラバマインン方法Ｂが標題の化合物を調製するのに用いられた’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　２．４００％ＩＨＺ、　）ランスメスのアミド回転異性体の４１７−６．２８（ｍ、１４．２．　ＩＨ）、６．１３−５．８９（ｍ、２Ｈ）、５．６４４　（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、　ＩＨ）、５．４２１　（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＩＨ）、５．２５−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２６０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、５．４０−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３８５（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝１１．０．　ＩＨ）、４．２２６（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、４．０７８（ｄ、Ｊ＝３．３．ＬＨ）、３．５６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７，２．３Ｈｚ、ＩＨ）、３．３８６（ｓ。

３Ｈ）、３．３２３（ｓ、３Ｈ）、３．２００（ｄｄ、Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ、ＩＨ）、３゜１６−３．０６（ｍ、ＩＨ）、２．９８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６９８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６．３．０Ｈｚ、ＩＨ）、２．２６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６，８．４Ｈｚ、ＩＨ）、１．８９８（ｓ、３Ｈ）、１．７７０（ｓ、３Ｈ）、１．０６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２６　（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８３　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４５　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

０．６２３　（Ｑ、　Ｊ＝１２．０Ｈｚ、　ＬＨ）　：ＭＳ（ＥＳ　ｌ’／ＮＨ，０ＡＣ）　ｍ／ｚ１００９（Ｍ＋ＮＨ＋”）；ＭＳ（ＥＳＩ−／ＮＮＨ４Ｃ００Ｈ）／ｚ　１１０３６（＋ＨＣ００−）；ＵＶ（メタノール）最大値　２６７．２７７．２８９ｎｍ。

実施例１３．　７−デメトキ／−７（Ｓ）−アリルチオラバマイシン方法Ｂ： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．４００ＭＨｚ、　トランス：シスのアミド回転異性体の３：１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）；　６．３６８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６．１１．４Ｈｚ、ＬＨ）、６．２５７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４．１１．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．１３３　（ｄｄ、Ｊ＝１５．７．１１．１Ｈｚ、ＬＨ）、５．７８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＩＨ）、５．６９−５．６０（ｍ、ＩＨ）、５，５６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９．９．４　Ｈｚ。

ＩＨ）、５．４１３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．２９４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ。

ＩＨ）、５．２１−５．１６（ｍ、ＩＨ）、５．０２−４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１６８（ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．７７４（ｂｒ　ｔｊ＝１１．４．Ｈｚ、ＬＨ）、３．６４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ）、３．５６２（ｓ、ＬＨ）、３．５０２（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．４１０（ｓ、３Ｈ）、３．３５０（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７５５（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．７．０Ｈｚ、ＬＨ）、２．６６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．６．２Ｈｚ、ＩＨ）、１．７６１（ｓ、３Ｈ）、１．６０７（ｓ、３Ｈ）、１．１３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７２　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２４　（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７１　（Ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ。

ＩＨ）：”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．）ランス：ソスのアミド回転異性体の３：１の混合物ニドランス回転異性体のデータ）　２１５．６．２０８．７．１９２．０．１６９．。

４．１６７゜１．１３９．１，１３７．６．１３７．２．１３６．４，１３２．１．．１３０．１゜１２８．４．１２７．２．１２６．９．１１５．３．　９８．２．８４．８．　８４．４．７７゜７．７６．０．７３．９．６７．２＋（ＥＳＩ”／ＮＨ，ＯＡＣ）ｍ／ｚ　９４６　（Ｍ＋Ｎａ”）、９４１（Ｍ＋ＮＨ４ ”）：ＵＶ（メタノール）最大値２６７．２７８．２８９ｍ０実施例１４　７−デメトキノー７（Ｒ）−（２’−フラニル）ラバマイシン方法Ａが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨ２，）ランス・ンスのアミド回転異性体の３．５：１の混合物、トランスの回転異性体のデータ）＋　７．３０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ。

ＩＨ）、６．３５６（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．１０．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．２９２（ｄｄ、Ｊ＝３．０．　１．８Ｈｚ、ＬＨ）、６．１９０　（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．　１０．４Ｈｚ、ＩＨ）。

６．０４４　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、ＩＨ）、６．０１９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ。

ＬＨ）、５．３９０（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、ＩＨ）、５．３２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．７．９゜４Ｈｚ、ＬＨ）、５．２４−５．０９　（ｍ、２Ｈ）、４．２９４（ｂｒ　ｓ）、４．１１６（ｄｌ＝３．１Ｈｚ、ＬＨ）、３．８０５（ｓ、ＩＨ）、３．５２４（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１５゜０Ｈｚ、ＩＨ）、３．４６９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７．３．６Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９１（ｓ。

３Ｈ）、３．３３５（ｓ、３Ｈ）、３．２４５　（ｄｑ、Ｊ−１０，３，６，６Ｈｚ、ＬＨ）。

２．６７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．７．２．８Ｈｚ、ＩＨ）、２．３６０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７゜８．４Ｈｚ、ＬＨ）、１．８２５（ｓ、３Ｈ）、１．６６２（ｓ、３Ｈ）、１．０５８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２４　（ｄ、Ｊ−６゜４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８８　（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８３　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３３　（ｑ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ　１７ＮＨ＜ＯＡＣ）ｍ／ｚ　９７２　（Ｍ＋Ｎａつ、９６７（Ｍ＋ＮＨ，つ；ＭＳ（ＥＳＩ７ＮＨ４ＣＯＯＨ）ｍ／ｚ　９９４（Ｍ＋ＨＣＯＯつ；ＵＶ（メタノール）最大値　２６８，２７８．２９０ｎｍ０実施例１５．７−デメトキンー７（Ｓ）−（２’　、　４°　−ジメトキシフェニル）ラバマイシン方法Ａが標題の化合物を調製するのに用いられた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．４００ＭＨｚ、　トランス：ンスのアミド回転異性体の２．５＝１の混合物；トランスの回転異性体のデータ）；　７．０８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ。

ＩＨ）、６．４５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４．２．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．４２２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．３２６　（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．１０．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．２３２（ｄｄ、Ｊ−１４，６，１０，４Ｈｚ、ＩＨ）、６．１４ −６．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４６５（ｄｄｊ＝１４．９．９．８Ｈｚ、ＩＨ）、５．４２１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ。

ＩＨ）、５．３１２　（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＩＨ）、５．１７７（Ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ。

ＩＨ）、５．１７７（Ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）、４．２０２（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ。

ＩＨ）、３．９１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．７９２（ｓ、３Ｈ）、３．７３８（ｓ。

３Ｈ）、３．５６５（ｂｒ　ｄｊ＝１３．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．４１０　（ｓ、３Ｈ）、３゜３５３（ｓ、３Ｈ）、２．７７２（ｄｄ、Ｊ＝１７．１．５．５Ｈｚ、ＬＨ）、２．５９６（ｄｄｊ＝１７．１．６．４Ｈｚ、ＬＨ）、１．８１７（ｓ、３Ｈ）、１．５００　（ｓ、３Ｈ）。

１．０９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３８　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９８０　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３５　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ。

３Ｈ）、０．９２４　（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７４　Ｃｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ　、Ｌ　Ｈ）　：ＭＳ　（Ｅ　Ｓ　ｌ　’／　ＮＨａＯＡ　Ｃ）　ｍ／　ｚ　１０３７　（Ｍ＋Ｎ　Ｈ４”）：ＭＳ（ＥＳヒ／ＮＨ＋ＣＣ００Ｈ）／ｚ　１１０６４（＋ＨＣＯＯ−）。

実施例１６　７−デメトキンー７（Ｒ）−（２’　、　４’　−ジメトキシフェニル）ラバマイノン方法Ａがｔ＋ｕｉの化合物を調製するのに用いられた：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、４００ＭＨｚ、　トランス、ンスのアミド回転異性体の１０；１の混合物ニドランスの回転異性体のデータ）：　６．９２１（ｄ、Ｊ−９，１Ｈｚ。

ＩＨ）、６．４７−６．４２（ｍ、２Ｈ）、６．３７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．７，１１．０Ｈｚ。

ＬＨ）、　６．２２５　（ｄｄ、Ｊ＝１４．７．１０．５Ｈｚ、　ＩＨ）、６．０９０　（ｂｒｄｊ＝１１．０Ｈｚ、ＬＨ）、６．０５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９，１０．５Ｈｚ、ＬＨ）、５．３６９（ｄ、Ｊ＝１．０．４Ｈｚ、ＩＨ）、５．２９−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．１９１　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ）、４．３２３（ｂｒ　ｓ）、４．２０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＬＨ）、３．９０６（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、ＬＨ）、３．７９０（ｓ、３Ｈ）、３．７４３（ｓ、３Ｈ）、３．５７９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．４０８（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９６　（ｓ、３Ｈ）、３．３４１（ｓ、３）１）、　３．２４６（ｄｑ、　Ｊ　＝１０．３．　６．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　２．７７５（ｄ、　Ｊ　＝１８．０Ｈｚ、１）１）、２．２７４（ｄｄ、Ｊ＝１８．０．９．１Ｈｚ、ＩＨ）、１．８８４　（ｓ。

３Ｈ）、１．５１１（ｓ、３Ｈ）、１．０６９　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２６　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０６　（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０゜８９０　（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　３Ｈ）、　０．８５７　（ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　３Ｈ）。

０．６５１　（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＩＨ）＋ＭＳ（ＥＳ　ｌ”／ＮＮＨ４０ＡＣ）／ｚ１０３７　（Ｍ＋　ＮＨ＋”）　：　１０１９　（Ｍ＋　Ｎ　ａ　’ ）　：ＭＳ（Ｅ　Ｓ　Ｉ　−／　ＮＮＨ４Ｃ００Ｈ）／ｚ　１１０６４（＋ＨＣＯＯ−）。

実施例１７７−デメトキ／−７−オキ゛ノラパマイノンラバマイ７ノ（５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のンクｏロメタン（０，１ｍＬ）中溶液に水（０，０２ｍＬ）　、次いで、ＤＤＱ　（２，４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏ　Ｉ）を添加し、得られた黒ずんだ茶色の墾濁液を室温で４５分間撹拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、次いで、ノクロロメタンおよび食塩水に分配した。

有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた粗製物質を分取ＴＬＣによって精製した。所望の生成物を無色の油として単離した（１．２ｍｇ）。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ、、４００ＭＨｚ、トランス　／スアミド回転異性体の３１混合物ニドランス回転異性体についてのデータ）ニア、１４５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ。

ＬＨ）、６．６３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９．１０．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．５７− ６、４８（ｍ。

２Ｈ）、６．２２４（ｄｄ、　Ｊ＝１５．１．１０．６Ｈｚ、　ＩＨ）、５．６６２（ｄｄ、Ｊ＝１５．１．８．６Ｈｚ、ＬＨ）、５．４４７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ＬＨ）、４．３０５（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．９８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）、３．３８５（ｓ。

３Ｈ）、３．３４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ　（ＥＳ　Ｉ＋／ＮＮＨ４０ＡＣ）／ｚ　９２０（Ｍ＋Ｎａ’）、９１５（Ｍ＋ＮＨ４”）、８９８．８８０　；　ＵＶ　（ＭｅＯＨ）　ｗａｘ　３１８ｍ０実施例１８　７−０−デメチルラバマイシン方法へを使用して標記化合物を製造した：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，４００ＭＨｚ。

トランス　ンスアミド回転異性体の２．５：ｌｆｉ合物；トランス回転異性体についてのデータ）＋６．３５６（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．１１．２Ｈｚ、ＬＨ）、６．２４１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８．１０．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．０８９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９，１０．６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３８２（ｄｄ、Ｊ＝１４．９．９．７Ｈｚ、ＬＨ）、５．３３７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、ＬＨ）、５．２８−５．２１（ｍ、　２Ｈ）、４．５８０（ｓ、ＩＨ）、４．２３９（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、４．０７−４．０３（ｍ、ＩＨ）、４．００１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

ＩＨ）、３．５３９（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．３８０（ｓ、３Ｈ）、３．３３３（ｓ、３Ｈ）、３．１９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＬＨ）、２．５６３（ｄｄ、Ｊ＝１７゜７、５．０　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ）、１．８１９（ｓ、３Ｈ）、１．６８４（ｓ、３Ｈ）、１．０５４（ｄ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７０（ｄ、　Ｊ　＝６゜６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ。

３Ｈ）、０．５５２（Ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＩＨ）：ＭＳ　（ＦＡＢ／Ｎａ（Ｊ）ｍ／ｚ９２２（Ｍ＋Ｎａ”）、ＭＳ　（ＥＳ　ｌ’／ＮＨ，ＯＡｃ）ｍ／ｚ　９２２（Ｍ＋Ｎａ”）、９１７（〜１　＋　Ｎ　Ｈａ　゛）、８８２．８６４　：ＭＳ　（ＥＳ　ｌ−／ＮＨ，ＣＣ００Ｈ）／ｚ９４４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）：　Ｕ〜’　（ＭｅＯＨ）　ｗａｘ　２６６．２７７．２８８ｎｍ。

実施例１９７−○−デメチル−７−エピラパマイノン方法Ａを使用してｍ配化合物を製造しｆ：：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，４００ＭＨｚ。

トランス・ンスアミド回転異性体の４：１混合物；トランス異性体についてのデータ）：　６．３９７　（ｄｄ、Ｊ＝１４．６．１０．９Ｈｚ、ＬＨ）、６．２７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６，１０．７Ｈｚ、ＬＨ）、６．１６０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、ＬＨ）、６．１３１（ｄｄ、Ｊ＝１５．０．１０．７Ｈｚ、ＬＨ）、５．４７０（ｄｄ、Ｊ＋＝＋１５．０，８．７Ｈｚ。

ＩＨ）、５．４０１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＬＨ）、５．２７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＬＨ）、５．１９３（ｔｄ、Ｊ＝６．４．３．５Ｈｚ、ＬＨ）、４．７９９（ｓ、ＩＨ）、４２００（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．８１６（ｄ、　Ｊ　＝５．４Ｈｚ、　ＩＨ）、３．５７３（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．３９６（ｓ、３Ｈ）、３．３３７（ｓ、　３Ｈ）、３．２５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＬＨ）、２．７２９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４，６．４Ｈｚ、ＩＨ）、２．６３１（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．６．２Ｈｚ、ＬＨ）、１．７６５（ｓ、３Ｈ）、１゜７１５（ｓ、３Ｈ）、１．０７６（ｄ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ）、１．０５５（ｄ、　Ｊ　＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、領９１４（ｄ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　３Ｈ）、領６２７（Ｑ、Ｊ＝１１．７８Ｚ、ＬＨ）；ＭＳ　（ＦＡＢ／ＮａＣ４）ｍ／ｚ　９２２（Ｍ＋Ｎａつ；ＭＳ　（ＦＳ　Ｉ”／ＮＮＨ４０Ａｃ）／Ｚ　９２２（Ｍ＋Ｎａ４＋）、９１７（Ｍ＋ＮＨ，つ、８８２．８６４　：ＭＳ　（ＥＳ　１７ＮＨ４ＣＯＯＨ）ｍ／ｚ　９４４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）：　ＵＶ　（ＭｅＯＨ）ｗａｘ２６６．２７７．２８８ｎｍ０実施例２０７−ニビラパマイノン方法Ａを使用して標記化合物を製造した：ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ／、、４００ＭＨｚ、トランス、ノスアミド回転異性体の３１混合物ニドランス回転異性体についてのデータ）：６．３７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４．１１．１Ｈｚ、ＩＨ）、６．２３−６．０７（３Ｈ，ｍ）、５．４８１（ｄｄ、Ｊ＝１４．９．８．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．４２５（ｄ、　Ｊ−１０，２Ｈｚ、ＩＨ）、５．２４−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２５８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、４．０７６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、ＩＨ）、４．００５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．６１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３．２．７Ｈｚ、ＩＨ）、３．４５０（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ。

ＩＨ）、３．３９４（ｓ、３Ｈ）、３．３３２（ｓ、３Ｈ）、３．２０２（ｓ、３Ｈ）、２．７０９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４．３．４Ｈｚ、ＩＨ）、２．４１１（ｄｄ、Ｊ＝１７．４，８．４Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ）、１．７５６（ｓ、３Ｈ）、１．６５７（ｓ、３Ｈ）、１．０６１（ｄ、Ｊ＝５゜５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００９（ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ。

３Ｈ）、０．９２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４８（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＬＨ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１＊、１００．６Ｈｚ。

トランス　ンスアミド回転異性体の３．１混合物ニドランス異性体についてのデータ）・２１１９．２０７．５．１９６．１．１６９．６．１６６．２．１３８．４．１３８．１．１３４．９．１３２．３．１３０．６．１２７．３．１２５．５．１２５゜２．９８．７．８４．４．８２．８．７６．２．７４２．７３．９．６８．９；ＭＳ（ＥＳ　ｌ”／ＮＮＨ４０ＡＣ）／ｚ　９３６（Ｍ＋Ｎａ” ）、９３１（Ｍ＋ＮＨ４つ；ＭＳ（ＥＳ　ｌ−／ＮＨ，ＣＣ００Ｈ）／ｚ　９５８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）；ＵＶ　（ＭｅＯＨ）ｗａｘ　２６７．２７７．２８９ｎｍ。

Ｉｌｌ、生物学的例以下のアッセイを使用して抗真菌類および免疫抑制活性について、本発明化合物を分析した。

抗真菌類活性についてのアッセイ完全寒天培地（ＹＰＤ）上で対数期の酵母菌（サツカロマイセス・セレビシェ（Ｓ　ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））を平板培養した。寒天に穴をあけたウェル中に好適な水性または有機性溶媒に溶解させた化合物を置いた。プレートを４８時間インキュベートし、抑制地帯を測定した。このアッセイで試験した本発明の化合物の全てが抗真菌類活性を示した。

免疫抑制活性についての有糸分裂誘発アッセイＢＤＦ１雌性マウス由来の膵臓細胞を、５　Ｘ　１０’／ｍＬで１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ中で確立させた。この懸濁液の１０ＱｍＬアリコツト（５×１０ｓ細胞）を９６ウエルの丸底微量滴定プレート［リンプロ（Ｌ　１ｎｂｒｏ）、フロラ・ラボラトリーズ（Ｆ　ｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］中に分配した。有糸分裂誘発刺激剤としてコンカナバリンＡ（５μｇ／ｍＬ）を添加し、微量滴定ウェルの最終容量をＲＰＭＩで２００μＬに調整した。細胞培養物を、５％Ｃ○、雰囲気中、３７ ℃で７２時間インキュベートし、７２時間の培養のうち最後の１８時間、０，５ μＣｉの３Ｈ−チミジン（比活性２．　ＯＯＣｉ１モル）でパルスした。自動マルチプルサンプルハーベスタ−で細胞を収穫し、細胞関連放射能をベックマン液体シンチレーションカウンターで計数した。結果を、四速反復試験から得た平均値として表す。７２時間のインキュベーンタン後、トリパンブルー排除によって、細胞生存率を測定した。試験すべき化合物を適切な希釈度で微量滴定プレートに添加したｉ＆、細胞を添加した。このアッセイで試験した本発明化合物の全ては、免疫抑制活性を示した。

本発明化合物について、これらの２つのアッセイ、すなわち、抗真菌類活性および免疫抑制活性のための有糸分裂誘発アッセイの結果を第１表に示す。

第１表生物学的活性実施例番号　抗真菌類　有糸分裂誘発の化合物　ＸまたはＹ　ＩＣ＋　２　ｎｇ／ｍｌ　（ＩＣ８ＯｎＭ）１　−０Ｅｔ　＜５００　＜５００２　−０Ｅｔ　＜５００　＜ｓｏ。

４　０（ＣＭ、）２０Ｈ＜５００　＜ｓｏ。

５　０（ＣＭ、）、ＯＨ＜５００　＜ｓｏ。

６　−０Ａｃ　＜５００　＜ｓｏ。

Ｂ　−Ｈフ　＜ｓｏｏ　＜ｓｏ。

９　−ｓＭａ　く５００　〈５００１０　−　ｓＭａ　＜５００　＜５００１１　−−５Ｐｈ　＜５００　＜ｓｏ。

１３　−ａｌｌｙｌ　＜５００　＜ｓｏ。

第１表−続き実施例番号　抗真菌類　有糸分裂誘発の化合物　ＸまたはＹ　４乙ｍｌ　（ＩＣｉｏ　ｎｊｉ）前記説明および実施例は完全に本発明およびその好ましい具体例を記載しているが、本発明は、特定の記載された具体例に限定されず、以下の請求の範囲の範囲内であると解される。

フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、　ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｘは、Ｈ、−ＯＲ１０、−（Ｏ）ｍＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ４１１、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｙは、Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいは、ＸおよびＹは、一緒になって、＝Ｏであり；ｎは、０、１および２からなる群から選択され；Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；Ｒ２は、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、および（Ｈ，ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ３およびＲ６は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ４は、＝Ｏおよび（Ｈ，ＯＲ５）からなる群から選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式Ａ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｂ（ここで、Ａは２８位の炭素に結合した酸素への結合であり、Ｂは３０位の炭素への結合である）で示される橋状部分を形成することができ；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ１０およびＲ１１は、柱立して、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；ただし、（ａ）ＸおよびＹの少なくとも一方はＨであり；（ｂ）Ｙが−Ｒ１０であるとき、Ｒ１０はＣＨ３以外である］で示される化合物およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。２．Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）である請求項１記載の化合物。３．Ｒ２が＝Ｏである請求項１記載の化合物。４．Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。５．Ｒ４が＝０である請求項１記載の化合物。６．Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。７．Ｒ１が（Ｈ．ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨである請求項１記載の化合物。８．ＸおよびＹの一方が、ＯＲ１０およびＳＲ１０からなる群から選択されるか、あるいは、ＸおよびＹが、一緒になって、＝Ｏである請求項１記載の化合物。９．ＸおよびＹが、一緒になって、＝Ｏである請求項８記載の化合物。１０．ＸおよびＹの一方が、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、および必要に応じて置換されたフェニルからなる群から選択される）からなる群から選択される請求項８記載の化合物。１１．ＸおよびＹの−方がアルキル基であるとき、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアルキル基であるとき、該アルキルが、アリール、ケト、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ハロゲン、シアノおよびカルボキシル置換基からなる群から選択される０、１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも１個の炭素原子が、０、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、分枝状、直鎖、環状、多環状、飽和および不飽和のアルキル基からなる群から選択される請求項１記載の化合物。１２．ＸおよびＹの一方がアリール基であるとき、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアリール基であるとき、該アリール基が、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシルおよびニトロ基からなる群から選択される１〜５個のメンバーによって置換されていてもよい、環式、ヘテロ環式、多環式およびヘテロ多環式のＣ２−Ｃ１４アリール基からなる群から選択される請求項８記載の化合物。１３．ＸおよびＹの一方が、ＯＲ１０およびＳＲ１０からなる群から選択されるか、あるいは、ＸおよびＹが、一緒になって、＝Ｏである請求項７記載の化合物。１４．ＸおよびＹが、一緒になって、＝Ｏである請求項１３記載の化合物。１５．ＸおよびＹの一方が、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０（ここで、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、必要に応じて置換されたベンジル、および必要に応じて置換されたフェニルからなる群から選択される）からなる群から選択される請求項７記載の化合物。１６．ＸおよびＹの一方がアルキル基であるとき、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアルキル基であるとき、該アルキルが、アリール、ケト、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ハロゲン、シアノおよびカルボキシル置換基からなる群から選択される０、１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、分枝状、直鎖、環状、多環状、飽和および不飽和のアルキル基からなる群から選択される請求項７記載の化合物。１７．ＸおよびＹの一方がアリール基であるとき、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１の一方がアリール基であるとき、該アリール基が、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ハロゲン、シアノ、カルボキシルおよびニトロ基からなる群から選択される１〜５個のメンバーによって置換されていてもよい、環式、ヘテロ環式、多環式およびヘテロ多環式のＣ２−Ｃ１４アリール基からなる群から選択される請求項７記載の化合物。１８．（１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣＨ３；（２）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣ２Ｈ５；（３）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＯＣ２Ｈ５；（４）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；（５）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；（６）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが３，４−ジメトキシベンジルオキシ；（７）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが３，４−ジメトキシベンジルオキシ；（８）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＳＣＨ３；（９）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＳＣＨ３；（１０）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＳＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）；（１１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＳＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）；（１２）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが２−フラニル；（１３）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが２−フラニル；（１４）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸがＯ−アセチル；（１５）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ならびに、ＸおよびＹの各々がＨ；（１６）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ならびに、ＸおよびＹが一緒になって＝Ｏ；（１７）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹがアリル；（１８）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸがＯＨ；（１９）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが２，４−ジメトキシフェニル；（２０）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが２，４−ジメトキシフェニル；または（２１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−〇Ｈ；である請求項１記載の化合物。１９．医薬上許容される担体または希釈剤、および有効な治療または予防量の式； ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中、Ｘは、Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；Ｙは、Ｈ、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいは、ＸおよびＹは、一緒になって、＝Ｏであり；ｎは、０、１および２からなる群から選択され；Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ，Ｈ）からなる群から選択され；Ｒ２は、＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、および（Ｈ、ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ３およびＲ６は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ４は、＝Ｏおよび（Ｈ，ＯＲ６）からなる群から選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式Ａ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｂ（ここで、Ａは２８位の炭素に結合した酸素への結合であり、Ｂは３０位の炭素への結合である）で示される橋状部分を形成することができ；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され；ただし、（ａ）ＸおよびＹの少なくとも一方はＨであり；（ｂ）Ｙが−ＯＲ１０であるとき、Ｒ１０はＣＨ３以外である〕で示される１種またはそれ以上の化合物およびそのすべての医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物とからなる医薬組成物。２０．（１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣＨ３；（２）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣ２Ｈ５；（３）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＯＣ２Ｈ５；（４）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；（５）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；（６）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが３，４−ジメトキシベンジルオキシ；（７）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが３，４−ジメトキシベンジルオキシ；（８）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＳＣＨ３；（９）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＳＣＨ３；（１０）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが−ＳＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）；（１１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＳＰｈ（ここで、Ｐｈはフェニル）；（１２）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが２−フラニル；（１３）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが２−フラニル；（１４）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸがＯ−アセチル；（１５）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ならびに、ＸおよびＹの各々がＨ；（１６）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ならびに、ＸおよびＹが一緒になって＝Ｏ；（１７）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹがアリル；（１８）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸがＯＨ；（１９）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＹがＨおよびＸが２，４−ジメトキシフェニル；（２０）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが２，４−ジメトキシフェニル；または（２１）Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、Ｒ５がＨ、ＸがＨおよびＹが−ＯＨ；である請求項１９記載の医薬組成物。２１．病原菌の増殖を阻害することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１９記載の組成物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における病原菌の増殖を阻害する方法。２２．免疫抑制を誘導することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１９記載の組成物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における免疫抑制を誘導する方法。２３．悪性腫瘍を治療することが必要なヒトまたは他の動物に、有効な非毒性量の請求項１９記載の組成物を投与することからなる、ヒトまたは他の動物における悪性腫瘍を治療する方法。２４．式： ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒ１は、＝Ｏ、（−ＯＲ６，Ｈ）および（Ｈ、Ｈ）からなる群から選択され；Ｒ２は、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、および（Ｈ．ＯＨ）からなる群から選択され；Ｒ３およびＲ６は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝０）ＮＨＲ７、および−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ７からなる群から選択され；Ｒ４は、＝Ｏおよび（Ｈ，ＯＲ６）からなる群から選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式Ａ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｂ（ここで、Ａは２８位の炭素に結合した酸素への結合であり、Ｂは３０位の炭素への結合である）で示される橋状部分を形成することができ；Ｒ５は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール基、およびヘテロ環式基からなる群から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝Ｏである］で示される化合物を、プロトン酸およびルイス酸からなる群から選択される酸および適当な求核試薬と接触させることからなる、請求項１記載の化合物を製造する方法。２５．前記酸がトリフルオロ酢酸および四塩化チタンからなる群から選択される請求項２４記載の方法。２６．前記酸がトリフルオロ酢酸である請求項２５記載の方法。２７．Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）、Ｒ２が＝Ｏ、Ｒ３がＨ、Ｒ４が＝Ｏ、およびＲ５がＨである請求項２５記載の方法。２８．前記酸がトリフルオロ酢酸である請求項２７記載の方法。