JPH03500290A - 免疫調節的アザスピラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節的アザスピラン え肌曵！見 本発明は非金属含有スピロゲルマニウム類似体、かかる類似体と医薬上許容され る担体または希釈剤を含有する医薬組成物、および有効量のかかる類似体をリウ マチ様関節炎の治療を必要とする動物に投与することからなるかかる動物のりウ マチ様関節炎を治療する方法に関する。

ゲスチックターら（Ｇｅｓｃｈｉｃｋｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）は、１９８４年８ 月２８日付けの米国特許第４４６８３９３号において、Ｎ−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−２−アザ−８，８−ジメチル−８−ゲルマンスピロ［４，５］デ カン； Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−アザ−８，８−ジエチル−８−ゲル マンスピロ［４，５］デカン； Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−アザ−８，８−ジプロピル−８−ゲ ルマンスピロ［４，５］デカン；およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）− ２−アザ−８，８−ジブチル−８−ゲルマンスピロ［４，５］デカンを包含する 種々のゲルマニウム含有スピロゲルマニウム類似体を用いる関節炎の治療方法を クレームしている。

チッソら（Ｔｅｎｏｓｏ　ｅｔ　ａｌ、）は、１９８７年３月３１日付けの米国 特許第４６５４３３３号において、多発性硬化症を患っている患者に、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−アザ−８，８−ジメチル−８−ゲル マンスピロ［４，５］デカン； Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−アザ−８，８−ジエチル−８−ゲル マンスピロ［４，５］デカン； Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−アザ−８，８−ジプロピル−８−ゲ ルマンスピロ［４，５］デカン：およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）− ２−アザ−８，８−ジブチル−８−ゲルマンスビロ［４，５］デカンからなる群 より選択される多発性硬化症の治療に有効な量のスピロゲルマニウムを投与する ことからなる多発性硬化症の治療方法をクレームしている。

ライスら（Ｒｉｃｅ　ｅｔ　ａｌ、）は、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリッ ク・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、）、上０（５）、７ ３１−７３５（１９７３）、（ライスＩ）において、Ｎ−（２−ジメチルアミノ プロピル）−８，８−ジメチル−２−アザスピロ［４，５］デカン；　Ｎ−（２ −ジメチルアミノプロピル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４，５１デ カン；Ｎ−（３−ジメチルアミンプロピル）−９，９−ジメチル−３−アザスピ ロ［５，５］ウンデカンおよびＮ−（３−ジメチルアミンプロピル）−９，９− ジエチル−３−アザスピロ［５，５］ウンデカンの合成を開示している。

ライスエは、これらのアミン類が、組織培養中のヒト癌細胞増殖における癌細胞 増殖の有意な抑制を示すという生物学的評価を示している。ライス！には、かか るアミン類が抗関節炎活性を有することについて何ら開示も示唆もなされていな い。

ライスらは、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ（２−ジメチ ルアミノプロピル）−８，８−ジメチル−８−シラー２−アザスピロ［４，５］ デカンおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−９，９−ジメチル−９−シ ラー３−アザスピロ［５，５］ウンデカンの合成を開示しており、さらにまたか かる化合物が組織培養中のヒト癌細胞増殖に対して細胞毒性作用を示すという生 物学的評価を示している。ライス■には、かかる化合物が抗関節炎活性を有する ことについて何ら開示も示唆もなされていない。

ライスらは、１９６６年６月１４日付けの米国特許第３２５６２７７号、（ライ ス■）において、式： ［式中、Ａは少なくとも５個の環原子の環であり、Ｒ′以外のすべての環原子は 炭素原子であり、Ｒ１は酸素および硫黄からなる群より選択され；Ｘは少なくと も１つの水素、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級ア ルキルおよびモノ炭素環式アリールからなる群より選択され；Ｂは５〜６個の環 原子の飽和環であり、環Ｂにおける窒素原子以外の環原子は炭素原子であり；Ｙ は炭票数６までのアルキレンおよびアルケニレンからなる群より選択され；ｎは Ｏ〜１であり：およびＲは低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級アルキル 、シクロ低級アルケニル、低級村よびジー低級アルキルおよびアルケニルアミノ 、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、テトラヒドロフリルおよ びその低級アルキルおよびアルケニル置換誘導体からなる群より選択される飽和 複素環、モノ炭素環式アリール、ナフチル、ピリジル、キノリル、フリルおよび 低級アルコキシからなる群より選択される基を意味する］で示される化合物（１ ）、（１）の非毒性酸付加塩（２）および（１）の非毒性第４級塩（３）からな る群より選択される化合物をクレームしている。

ライスｍは、かかる化合物はその神経系および心臓血管系に対する薬理活性によ り特徴付けられることを示している。ライス■には、かかる化合物が抗関節炎活 性を有することについて何ら開示も示唆もなされていない。

ライスらは、１９６６年１１月１日付けの米国特許第３２８２９４７号、（ライ ス■）において、式： ［式中、ＲおよびＲ１は、各々、 （ａ）水素 （ｂ）低級アルキル （Ｃ）ピリジル、低級アルキルおよびフェニル低級アルキルからなる群より選択 されるアラルキル （ｄ）ジー低級アルキルアミノ低級アルキレン、または（ｅ）ヒドロキシ低級ア ルキレン からなる群より選択される異なる基を意味する］で示される化合物をクレームし ている。ライス■は、かかる化合物が中間体をして有用であり、または漠然とし た薬理活性を有することを示している。ライス■には、かかるアミン類が抗関節 炎活性を有することについて何ら開示も示唆もなされていない。

ライスらは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、６．３８８−４０２（１９６３）、（ライスＶ）におい て、一群のＮ−ジアルキルアミノアルキルアザスピロアルカンの製造を開示し、 （明確ではないが）強力な薬理活性が該群を通じて観察され、特に注意すべきは 、組織培養中の癌細胞に対するある種の構成化合物（例えば、３−（３−ジメチ ルアミノプロピル）　９−ｔ−ブチル−３−アザスピロ［５，５］ウンデカン） の著しい増殖抑制効果およびヒト癌細胞における客観的臨床効果にあると示して いる。ライスＶには、かかる化合物が抗関節炎活性を有することについて何ら開 示も示唆もなされていない。

ライスらは、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、上（３） 、１２５〜１２７（１９６４）、（ライス■）において、種々の対称および非対 称の３，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカンに対する合成経路を開示してい る。ライス■には、かかる化合物がいずれかの生物学的活性を有することににつ いて何ら開示も示唆もなされていない。

ライスらは、１９７４年７月２３日付けの米国特許第３８２５５４６号、（ライ ス■）において、構造式：［式中　Ｒ１およびＲ２は同一または異なる炭素数１ 〜４のアルキル基 Ｘはケイ素またはゲルマニウム ＡおよびＡ１は同一であるか、またはＣＨ２またはＣ−０のいずれかであり ｎはＯまｔ；Ｉ Ｂは、ｎが１の場合にＣＨｓであり、ｎが０の場合にはＢｌ：ｔＡと同じ基 Ｒ３はアルキレンまたはアルケニレン ｇはＲ１がアルキレンである場合に２〜６であり　ＲＪがアルケニレンである場 合に３〜４であり Ｒ４およびＲ１は同一または異なり、炭素数１〜４の低級アルキＪし、炭素数３ 〜４の低級アルケニル、−緒になって環化してモルホリノ、ピロリジノ、ピペリ ジノおよびその低級アルキルが末端窒素原子に結合した低級アルキル（炭素数１ 〜４）ピペラジノから選択される複素環基を形成する基を意味する］ で示される化合物をクレームしている。ライス■は、かかる化合物のビス第４級 塩が抗高血圧活性を示し、イヌおよび他の動物の神経節活性を遮断するにおいて 特に有用であることを示してしする。ライス■には、かかる化合物が抗関節炎活 性を有すること喜こつし１て何ら開示も示唆もなされていない。

サンワ・ケイ・ケイ（Ｓａｎｗａ　ＫＫ）は、１９８６年７月２日公表の欧州特 許公開明細書ＥＯ第１８６５０５Ａ２号におｌ、％て、式：式Ｉ ［式中、ｎは１またはそれ以上の整数、Ｒは水素、アルキル、−ＣＯＯＨ，−Ｃ ＯＯＲ＋、フェニル、Ｒ１は低級アルキル基を意味する］ で示される有機ゲルマニウム化合物と、医薬用の高分子担体とからなる組成物を クレームしている。サンワ・ケイ・ケイは、かかる化合物が免疫促進作用を有さ ないが、代わりに免疫調整作用または免疫調節作用を有することを開示している 。

ジマルチノら（ＤｉＭａｒｔｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、）は、ジャーナル・オブ・フ ァーマコロジイ・アンド・エキスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、）、２３６　、１０３”　 １１０（１９８６）において、スピロゲルマニウムの抑制性細胞を誘発する能力 について報告している。

バドガーら（Ｂａｄｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）は、イムノファーマコロジイ（Ｉｍ ＋ｎｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏ１．）、　１０．２０１〜２０７（１９８５）にお いて、スピロゲルマニウムで処理した正常なラットの抑制性細胞の産出について 報告している。

豪州国立大学（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ）は、１９８５年１１月２１日公表のＰＣＴ特許出願公開番号ｗｏ８５１０５ ０３１において、細胞表面にて相互作用し、変化した細胞による抗原の認識を抑 制するか、まｔ；は修飾するように、その表面特性を修飾する能力を有する少な くとも１種のアンフィフィル（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ）を有効量投与することか らなる動物の免疫応答を調節または抑制する方法をクレームしている。該アンフ ィフイルは、二重鎖第４級アンモニウム界面活性剤のようなカチオン性界面活性 剤であることが好ましい。

ジャーシックター・フント（Ｇｅｒｓｃｈｉｃｋｔｅｒ　Ｆｕｎｄ）は、１９６ ３年６月２６日公表の英国特許出願第９２９７３９号において、構造式： ［式中、Ａは少なくとも炭素数５の単または二環式炭素環、Ｘはｌ個またはそれ 以上の水素、アルキルおよびアルコキンから選択される基、ＤはＯまたは１．Ｒ ’は炭素数２〜６のアルキレン鎖、または少なくともいずれかの窒素に対してβ 位の炭素原子上にてヒドロキシル基により置換されている炭素数２〜６のアルキ レン鎖、およびＲ２は各アルキル基が炭素数１〜６のジアルキルであるか、また はそれが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジ ンまたはピペラジン環を形成するアルキレン鎖を意味する］ で示されるアザスピラン化合物または置換基が炭素数１〜６のいずれかであるア ルキル置換誘導体およびその非毒性酸付加塩を開示している。該ジャーシックタ ーの特許はまた詳細に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−９−ｔ−ブチル −３−アザスピロ（５：５）ウンデカンを開示している。該ジャーシックターの 特許はさらに、かかる化合物が神経系および心臓血管系におけるその薬理活性に て有用であると開示している。

本発明は、式： ［式中、ｎは３〜７： ｍは１または２； Ｒ３およびＲ３は同一または異なり、水素または直鎖、分枝鎖まｔ；は環状アル キルから選択される；ただし、Ｒ３およびＲ３に含まれる炭素原子の総数は４〜 １０であるか、またはＲ工およびＲ１が一緒になって、炭素数３〜７の環状アル キル基を形成する；Ｒ１およびＲ１は同一または異なり、水素または炭素数１〜 ３の直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ４が一緒になって、炭 素数４〜７の環状アルキル基を形成する基を意味する；ただし、Ｒ１およびＲ２ がＣＨ，ＣＨ，、Ｒ８およびＲ６がＣＨ３であり、ｍが１または２である場合、 ｎは３以外の数であり；さらにＲ１が水素、Ｒ１が（ＣＨ３）３Ｃ１Ｒｓおよび Ｒ４がＣＨ３であり、ｍが１または２である場合、ｎは３以外の数であり；さら にはＲ１が水素、Ｒ３が（ＣＨり３　Ｃ１ＲｓおよびＲ６がＣＨ，であり、ｍが ２である場合、ｎは３以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物に関す る。

本発明はまた、式： 式（ＩＩ） ［式中、ｎ３〜７： ｍは１または２； Ｒ＋、Ｒｚ、ＲｓおよびＲ１は同一または異なり、水素またはメチルから選択さ れる基： Ｒ１およびＲ１は同一または異なり、水素まｔ；は炭素数１〜３の直鎖アルキル から選択されるか、またはＲ１およびＲ，が−緒になって炭素数４〜７の環状ア ルキル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され る塩、水和物または溶媒和物に関する。

本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式：［式中、ｎは３ 〜７； ｍは１または２； Ｒ１およびＲ３は同一または異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アルキ ルから選択される：ただし、Ｒ１およびＲ２に含まれる炭素原子の総数は４〜１ ０であるか、またはＲ□およびＲ１が一緒になって、炭素数３〜７の環状アルキ ル基を形成する；Ｒ１およびＲ１は同一まｔ；は異なり、水素または炭素数１〜 ３の直鎖アルキルから選択されるか、まｔ；はＲ５およびＲ６が一緒になって、 炭素数４〜７の環状アルキル基を形成する基を意味する］で示される化合物また はその医薬上許容される塩、水利物または溶媒和物とからなる医薬組成物に関す る。

本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式（ＩＩ）の化 合物とからなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）または式（Ｉ［）の化合物または医薬上許容さ れる塩、水利物まｌ；は溶媒和物を、免疫調節を必要とする動物に投与すること からなるかかる動物を治療する方法に関する。

式（ＩＡ）のすべての化合物が式ＣＩ）の範囲内にあることは、当業者であれば 認識できるであろう。

式（Ｉ）および式（ｎ）の好ましい化合物を、下記の第１表に列挙する。第１表 の化合物＃２が特に好ましい。

医薬上許容される塩およびその製造は当業者によく知られている。

式（Ｉ）および式（Ｉｔ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩は、限定する ものではないが、塩酸塩、ジ塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、臭化 水素酸塩および硫酸塩を包含する。ジ塩酸塩が特に好ましい。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は水和物または溶媒和物を形成してもよい。チ ャージされた化合物を水と一緒に冷凍乾燥した場合に水和特種を形成し、または 適当な有機溶媒との溶液中にて濃縮しｔ；場合に溶媒和特種を形成することがそ の分野における当業者に知られている。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、下記の寅施例に記載されている方法によ り製造することができる。

すべての式（１）および式（Ｉ［）の化合物は、免疫調節を必要とするヒトを包 含する動物を治療するのに有用である。かかる免疫調節活性は、第１表に要約さ れているラットのアジュバント誘発関節炎検定および／または第２表に要約され ている抑制性細胞活性検定を用いて確認した。

Ｊｇｒ″　、：０ののの曽ののの■のＧののＧＥ−一一一−ヘーーーー＋−１＋ −１−一ａ）＃は化合物番号をいう。化合物番号０１〜２３および２７〜３２は 式（Ｉ）の化合物の番号に属する。

ｂ）スピロゲルマニウム（ｄ、ｅ）に対するＡＡラット％右足抑制（１６日） Ｃ）投与量Ｃｍｇ／　ｋｇ） ｄ）試験の工夫／修飾 ホワイトパラフィン油（ライト　Ｎ、Ｆ、）に懸濁させたエム・ブチリカム（Ｍ 　、ｂｕｔｙｒｉｃｕ＋ｎ）　０　、７５　ｒｎｇを、（左の）後足の肉しに１ 回皮内注射することによって、アジュバント関節炎を引き起こす。注射した足は 炎症を起こし始め（体積が増加し始め）、３〜５日以内に最大の大きさく一次病 変）に達する。該動物はこの初期段階の間に体重増加の減少を示す。アジュバン ト関節炎（二次病変）が約１０日遅れて生じ、それは未注射部位（右後足）の炎 症、体重減少および注射した後足の体積のさらなる増加により特徴付けられる。

試験化合物を、アジュバント注射の日から開始し、４．５．１１および１２日を 除いて１７日間、１１日間連続的に、または１７日間連続的に毎日投与する。− 次病変（左足−３日）および二次病変（右後足−１６日）に対する薬剤活性を、 処理群の足体積を対照関節炎（ビヒクル）群の足体積と比較することにより測定 する。該後足体積は、該足を水銀または水槽に浸し、その時の排除量を記録する ことにより測定する。

ｅ）有意な活性の定義（＊） 関節炎対照と比較した場合に、炎症を起こした後足の体積および／または処理群 の関節炎評点において、３０％またはそれ以上の統計学的に有意な（ｐ＜０．０ ５）減少が得られる場合、該化合物は抗関節炎活性を有すると考えられる。処理 群と対照群の間の有意差水準をスチューデント“ｔ”テストにより測定する。ま た、０日からの体重変化を関節炎対照群と統計的に比較する。１６８（右足）に おける式（１）および式（Ｉ［）の化合物の％抑制を、１６日でのスピロゲルマ ニウム活性で割り、相対的活性プロフィールを得る。

注意：いくつかの実験にて、第１表の化合物＃２をスピロゲルマニウム（ＳＧ） の代わりに基準として用いた。ＡＡクラット験において、化合物＃２はＳＧより も１．３５倍優れている。しｔ；がって、すべての化合物活性は、このファクタ ーを乗じることによりＳＧに標準化しｊ；。

第　２　表 式（１）および式（■）の化合物による抑制性細胞活性（ｃ）化合物番号（ａ） 　投与量　抑制性細胞活性（ｂ）１　３０ｍｇ／ｋｇ　８８ ２　３０ｍｇ／ｋｇ　１７２ ３　３０ｍｇ／ｋｇ　１７６ ４　７・５ｍｇ／ｋｇ　１１８ ５　３０ｍｇ／ｋｇ　１６２ ６　３０ｍｇ／ｋｇ　１５８ ７　３０ｍｇ／ｋｇ　２１７ ８　１５ｍｇ／ｋｇ　６７ ９　３０ｍｇ／ｋｇ　１３２ ｔｏ　３０ｍｇ／ｋｇ　ｌ　ｌ　２ １１　１５ｍｇ／ｋｇ　１３９ １２　１５ｍｇ／ｋｇ　１７２ １３　１５＋ｎｇ／ｋｇ　９６ 第　２　表（つづき） 式ＣＩ）および式（ｎ）の化合物による抑制性細胞活性（ｃ）化合物曾号（ａ） 　投与量　抑制性細胞活性（ｂ）１８　３０ｍｇ／ｋｇ　２０１ １９　３０ｍｇ／ｋｇ　２４１ ２０　３０＋ｎｇ／ｋｇ　１７８ ２１　３０ｍｇ／ｋｇ　１７７ ２２　１５ｍｇ／ｋｇ　１４．１ ２３　３０Ｍｇ／ｋｇ　１４６ ２４　３０ｍｇ／ｋｇ　８４ ２５　３０＋ｎｇ／ｋｇ　５２ ２６　３０ｍｇ／ｋｇ７ 第　２　表（つづき） 式（Ｉ）および式（Ｉ［）−の化合物による抑制性細胞活性（ｃ）化合物番号（ ａ）　投与量　抑制性細胞活性（ｂ）２７　３０ｍｇ／ｋｇ　１３９ ２８　３０ｍｇ／ｋｇ　２４ ２９　３０ｍｇ／ｋｇ　２２ ３０　３０ｍｇ／ｋｇ　７７ ３１　３０ｍｇ／ｋｇ　６４ ３２　３０ｒｎｇ／ｋｇ　８３ ｎ、ｔ、　：試験せず （ａ）化合物の構造については第１表参照（ｂ）抑制性細胞活性は、以下の方法 にて算定する。

％抑制（依存性変数）　ｖｓ、抑制性細胞数（非依存性変数）の対数（底ｅ）を プロットし、このプロットのデータポイントにより示される曲線下面積（ＡＵＣ ）を台形公式を介して測定した。該台形公式は、その頂点が非依存性変数の隣接 値と依存性変数のその対応する値に位置する台形の面積を合計することによりＡ ＬＪＣを付与する。すべてのデータをスピロゲルマニウム（Ｓ　Ｇ）に標準化し た。いくつかの実験にて、第１表の化合物＃２を、スピロゲルマニウムの代わり に基準として用いｔ；。抑制性細胞検定において、化合物＃２はＳＧよりも１． ７２倍優れている。しｔ；がって、すべての化合物の活性は、このファクターを 乗することによりＳＧに標準化した（すなわち、５Ｇ−１００、化合物＃２−１ ７２）。

（ｃ）抑制性細胞産出能に対する式（１）および式（ＩＩ）の試験化合物に用い られる検定は、バドガーら（Ｂａｄｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、イムノファーマコ ロジ−（Ｉ　ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０，２０１−２０７（ １９８５）に記載されている検定法である。簡単には：雄の通交系ルイスラット （Ｌｅｗｉｓ　ｒａｔ）をチャールス・リバー・ブリーディング・ラボラドリー ス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　ＢｒｅｅｄｉｎｇＬ　ａｂｏｒａｔｏｒ　１ ｅｓ）（米国、マサチューセッツ州、ウィルミントン）から入手した。ラットを 水および通常のラット飼料にて飼育し、６〜８週齢（１６０〜１８０ｇ）にて使 用しｔ；。いずれの所定の実験にも、同じ週齢、種族および性別のラットのみを 用いた。

フンカナバリンＡ（Ｃｏｎ　Ａ）をファーマシア・ファイン・ケミカルズ（Ｐｈ ａｒｍａｃｉａ　Ｆ　ｉｎｅ　Ｃｈｅｌｌｉｃａｌｓ）にュージャージー州、ビ ス力タウェイ）から入手し、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびＬ−グルタ ミン（グランド・アイランド・バイオロジカル・カンパ＝−（Ｇｒａｎｄ　Ｉ　 ５ｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏ、）にューヨーク州、グランド・アイ ランド（Ｇｒａｎｄ　Ｉ　５ｔａｎｄ　、ＮＹ））および１０％熱不活性化（５ ６℃、３０分間）胎児ウシ血清を補充したＲＰＭ　Ｉ　−１６４０（フロー・ラ ボラドリース（ＦｌｏｗＬ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、メリーランド州、ロッ クヴイル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ。

ＭＤ）に溶かしＩ；。以後、この媒体をＲＰＭＩ−１０という。

ｉｎ　ｖｉｖｏ処理用に化合物を０．５％トラガカントに溶かし、１日に１口軽 口投与した。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物で処理しｔ動物から（１）ｍｍ 細りを、ＲＰＭＩ−１０中、５　Ｘ　ｌ　Ｏ’／ｒｎ（１にて確立させた。抑制 性細胞の測定についての共培養実験は、まず種々の数の推定抑制性細胞（０，１ ５〜５×ｌＯつをＲＰＭ１−１０（１００，ｌ７ｆ２）中、９６−ウニルの丸底 マイクロ滴定プレート（リングＯ（Ｌ　１ｎｂｒｏ）、フロー・ラプス（、Ｆ　 ｌｏｗ　Ｌａｂｓ））に加えることにより行なった。ついで、これらの細胞を、 γ細胞４０（Ｇａｍｍａ　ｃｅｌｌ　４０）にて１３７セシウム源で照射した（ ２０００　Ｒａｄ）。これらの培養物に、５Ｘ１０’個の正常細胞および最適濃 度のＣｏｎＡＣ３μｇ／πΩ）を加え、ｉ＆終容量を２００μＣに調整した。細 胞培養物を、５％ｃｏ、雰囲気下、３７°Ｃにて７２時間インキュベーションし 、培養の最後の１６時間に０゜５μＣ４［３Ｈ］チミジン（比活性１．９Ｃｉ／ ミリモル；シュワルツ／マン（Ｓｃｈｗａｒｚ／Ｍａｎｎ）、ニューヨーク州、 オレンジバーブ（Ｏｒａｎｇｅ　ｂｕｒｇ、　Ｎ　Ｙ　）でパルスした。該細胞 を自動化マルチプル・サンプル＋＋ハーベスタ−（ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｍｕｌ ｔｉｐｌｅ　ｓａｍｐｌｅｈａｒｖｅ≦ｔｅｒ）にて採収し、細胞に付随した放 射能をベックマン・リキッド・シンチレーシヨン・カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ 　１ｉｑｕｉｄｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　ｃｏｕｎｔｅｒ）にて算定した。

抑制活性は、未処理細胞を含有する共培養物のｃｐｍを、処理細胞を含有する共 培養物のＣｐｍとスチューデントｔテストにより比較することによって測定する 。

上記の第２表は、式（Ｉ）８よび式（ＩＩ）のいくつがの化合物の１ｎｖｉｖｏ における産生抑制性細胞（ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ　５ｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｃｅ ｌｌ）活性を示す。「産生抑制性細胞ｊとは、化合物が抑制性細胞様活性を誘発 する、例えば、リッチおよびピアース（ＲｉｃｈおよびＰ　１ｅｒｃｅ）、ジャ て正常ｍ胞の免疫機能抑制能を有するｍ胞を意味する。処理動物からの牌臓細胞 を、正常細胞と共に種々の濃度にて確立させた。これらの抑制性細胞はまた、混 合リンパ球反応、抗体合成および遅延型過敏症応答を抑制する能力を有している 。

本発明はまｌ；、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式（１）また は式（Ｉ［）の化合物とからなる医薬組成物に関する。

式（１）または式（Ｉ［）の化合物は、従来操作に従って、治療上有効量（すな わち、有効免疫調節量）の式（Ｉ）または式（Ｉｆ）の化合物（「活性成分」） を標準的医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって製造される通常の投 与形にて投与される。これらの操作は、所望の調製物に適するように、該成分を 混合し、顆粒化し、圧縮するか、または溶解することからなっていてもよい。

用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれかであってもよい。典型的 な固体担体は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、 ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。典を 的な液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等である。同様に、該担 体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ ルのようなその分野にてよく知られた時間遅延物質を、単独にてまたはワックス 、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレ ート等を一緒に有していてもよい。

広く変化に富んだ医薬形態を用いることができる。すなわち、固体担体を用いる 場合、該調製物を錠剤化し、粉末またはペレット形にてハードゼラチンカプセル に入れ、またはトローチまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担体の 量は広範に変化するが、約２５ｕ〜約１ｇであることが好ましい。液体担体を用 いる場合、該調製物は、シロップ、ニマルジ３ン、ソフトゼラチンカプセル、ア ンプルまｔ；はバイアル中の滅菌注射溶液または懸濁液または非水性液体懸濁液 の形態である。

安定した水溶液投与形を得るため、式（Ｉ）または式（ｎ）の化合物の医薬上許 容される塩を、コハク酸、または好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような有 機または無機酸の水溶液に溶かす。可溶化塩の形態が有効でない場合、式（Ｉ） または式（ＩＩ）の化合物を好適な共溶媒またはその組合わせに溶かす。かかる 共溶媒の例は、限定するものではないが、総容量の０〜６０％の範囲にある濃度 のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００．ポリソ ルベート８０、グリセリン等を包含する。

各非経口投与本位は、約０　、１　ｍｇ〜約５００ＴｎｇＯ量の活性成分を含有 していることが好ましい。各経口投与単位は、約Ｌ１〜約１０００１１１９の量 の活性成分を含有していることが好ましい。

式（Ｉ）および式（Ｉｔ）の化合物を、本発明の方法に従って、免疫調節を必要 とする動物に投与した場合、該化合物はすべて、ヒトを包含する該動物にて免疫 調節剤として活性である。「免疫調節剤」なる語は、式（Ｉ）または式（■）の 各々の化合物が、（第２表に記載の抑制性細胞検定におけるその活性により証明 されているように）抑制性細胞様活性の誘導を介し、および／またはアジュバン ト誘発関節炎検定における免疫系応答介在二次病変の炎症にて統計学的に有意な 産生減少（第１表参照）を介して免疫抑制を誘発する能力を有することを意味す る。免疫調節剤を用いる治療の適応症には、限定するものではないが、以下の症 状が包含される：リウマチ様関節炎 全身性紅斑性狼街 多発性硬化症 急性移植（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ／ｇｒａｆｔ）拒絶及応重症筋無力 症 進行性全身性硬化症 多発性骨髄腫 アトピー性皮膚炎　− ハイパーイムノグロビンＥ Ｂ型肝炎抗原陰性慢性活動性肝炎 橋本甲状腺炎 家族性地中海熱 グレーヴズ病 自己免疫性溶血性貧血 厘発性胆汁性肝硬変 炎症性腸疾患 本発明はまた、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する免疫調節を必要とする動物に 、有効量の式（１）または式（ＩＩ）の化合物まｔ；は医薬上許容される塩、水 和物または溶媒和物を投与することからなるかかる動物の治療における式（１） または式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。「治療する」なる語は、予防的また は治療的療法を意味する。式（Ｉ）または式（Ｉｆ）の化合物を、治療まｌ；は 予防の程度まで免疫調節を発現するに十分な量にて免疫調節治療を必要とする動 物に投与する。かかる式（Ｉ）または式（ｎ）の化合物は、式（Ｉ）または式（ Ｉｆ）の化合物を、公知技法Ｊこ従って、通常の医薬上許容される担体または希 釈剤と組み合わせることにより製造される通常の投与形にてかかる動物に投与す ることができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性が、組み 合わされるべき活性成分の量、投与経路および他の周知変動によって支配される ことは、当業者であれば認識できるであろう。

式（りまたは式（ＩＦ）の化合物の投与経路は、経口的、非経口的、吸入法また は局所的であってもよい。用いられる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下内 、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内の非経口投与形 が一般的に好ましい。化合物の１日の非経口投与レジンは、１日当たり約、　１ 　ｒｎｙ〜約１１０００１ｎであることが好ましい。１日の経口投与レジンは、 約１ｒｎｙ〜約２０００１１１ｇであることが好ましい。

式（りおよび式ＣＩ＋）の化合物はまた、吸入法により投与してもよい。「吸入 」とは、鼻腔内および経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量用量 吸入物（ｉｎｈａｌｅｒ）のようなかかる投与用の適当な投与形を、従来技法に より製造することもできる。吸入により投与される式（Ｉ）または式（Ｉ［）の 化合物の好ましい１日の投与量は、１日当Ｉ；り約１０ｕ〜約１００１＋１９で ある。

式（Ｉ）および式（Ｉｌ）の化合物はまた、局所的に投与してもよい。

局所的投与の治療効果に要する式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物（以下、活性 成分という）の量は、もちろん、選択される化合物、炎症症状の特性および重篤 度および治療を受ける動物で変化し、結局は、それは内科医の自由である。式Ｃ Ｉ）または式（Ｉ［）の化合物の好適な免疫調節用量は、局所投与では、体重１ ｋｇ当たり基剤１．５μｇ〜５００１＋１９であり、最も好ましい投与量は動物 体重１ｋｇ当たりｌμｇ〜５０ｍｇ、例えば、５　ｐ　ｇ〜２５　ｕ／ｋｇであ り、１日に２または３回投与する。皮膚への貼用では、ｌ貼用当たり１μｇ〜数 哩の活性成分を、好ましくはｌ貼用当ｔ；す１０ｐｇ〜１００μｇを適用しても よい。

局所的投与とは非全身性投与を意味し、式（１）または式（Ｉｔ）の化合物の外 部から表皮への、口腔への適用、およびかかる化合物の耳、眼および鼻への滴下 を包含し、その場合、該化合物は有意に血流中に入らない。全身性投与とは経口 、静脈内、腹腔内および筋肉的投与を意味する。

活性成分を原料化学物質として単独で投与することは可能であるが、医薬処方と してそれを与えることが好ましい。該活性成分は、局所投与では、０．００１％ 〜ｌＯ％ｖ／ｗ、例えば、該処方の１重量％〜２重量％からなっていてもよく、 １０％Ｗ／Ｗと同程度からなっていてもよいのであるが、好ましくは５％ｖ／ｗ より大きくなく、さらに好ましくは該処方の０．１％〜１％ｗ／ｗである。

獣医学的使用および医学的使用の両方における本発明の局所処方は、活性成分と 、１個まｔ；はそれ以上のそれに許容される担体（＊）および、所望により、い ずれか他の治療成分（類）とを組み合わせてなる。該担体（類）は、該処方の他 の成分と適合し、その受取者に対して有害でないという意味で「許容される」で なければならない。

局所投与に適する処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパス タのような皮膚を介して治療が要求される部位に浸透するのに適した液体または 半液体調製物、および眼、耳まｔ；は鼻への投与に適した点滴剤を包含する。

本発明によれば、点滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液からなってい てもよく、活性成分を殺菌および／まｌ；は殺真菌剤および／またはいずれか他 の好適な防腐剤の水溶液、好ましくは界面活性剤を含有する好適な水溶液に溶か すことにより製造することができる。ついで得られた溶液を濾過により浄化し、 好適な容器に移し、ついでそれをシールし、加圧滅菌するか、または９０〜１０ ０℃にて半時間維持することにより滅菌してもよい。また、該溶液を濾過により 滅菌し、無菌技法により容器に移してもよい。点滴剤の包有物に適する殺菌およ び殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０，００２％） 、塩化ベンザルコニウム（０゜０１％）村よび酢酸クロルヘキシジン（０，０１ ％）である。油性溶液調製用の好適な溶媒は、グリセローノ呟希釈アルコールお よびプロピレングリコールを包含する。

本発明によれば、ローションは、皮膚または眼への適用に適したものを包含する 。眼ローションは、所望により、殺菌物質を含有している滅菌水溶液からなって いてもよく、点滴剤の製造での方法と類似する方法により製造することができる 。皮膚への適用用のローションまｔ；はリニメントはまた、アルコールまたはア セトンのような乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／またはグリセロール のようなモイストライザーまたはヒマシ油または落花生油のような油を含有して いてもよい。

本発明によれば、クリーム、軟膏またはパスタは、活性成分の外部適用用半固体 処方である。微細化しｔ二または粉末形の活性成分を単独で、または好適な機械 を用いて脂肪性または非脂肪性基材と一緒に水性または非水性流体の溶液または 懸濁液にて混合することにより製造することができる。該基材は、ハード、ソフ トまたは液体パラフィンのような炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；ゴ ムのり：アーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のよう な天然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸またはオレイン 酸のごとき脂肪酸と、プロピレングリコールマを二はマクロゴールレス（ｍａｃ ｒｏｇｏｌｓ）のようなアルコールなっていてもよい。該処方は、ソルビタンエ ステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カチオン性ま たは非イオン性界面活性剤のごときいずれか好適な界面活性剤を配合していテモ よい。天然ガム、セルロース誘導体のような沈澱防止剤またはケイ質シリカのよ うな無機物質、およびラノリンのような他の成分をまた含有していてもよい。

式（Ｉ）または式（ｎ）の化合物の最適量および個々の投与間隔は、治療される 症状の種類および程度、投与の形態、経路および部位、および治療される個々の 動物により決定され、かかる最適条件は従来技法により決定されうろことは当業 者であれば認識しうるであろう。最適治療コース、すなわち、決定された日数の 間、１日当たり服用される式（Ｉ）または式（Ｉ［）の化合物の投与量数を、当 該分野における当業者が通常の治療コース決定試験を用いて確認しうろこともま た該当業者には明らかでｈｉ。

さらに工夫することなく、前記説明に従い、その最大限まで、当業者は本発明を 利用できると確信する。従って、以下の実施例は単なる例示と考えるべきであり 、本発明の範囲を何ら限定するものでカプセル形の本発明の医薬組成物は、標準 的な２ピースハードゼラチンカプセルに粉末形の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化 合物５０１１１９．ラクトース１１０ｍｇ、タルク３２醇およびステアリン酸マ グネシウム８ｍ＋９を充填することにより製造する。

実施例Ｂ−注射用非経ロ組成物 注射による投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、１．５重量％の式（Ｉ） または式（ＩＩ）の化合物を１０容量％のプロピレングリフールおよび水中にて 撹拌することにより製造する。該溶液を滅菌濾過する。

実施例Ｃ−軟膏組成物 式（１）または式（Ｉ［）の化合物　１，０ｇホワイトソフトパラフィン　１０ １００−Ｏ：１Ｊ４整式（Ｉ）または式（］）の化合物を少量のビヒクル中に分 散させ、徐々に大部分のビヒクル中に配合し、滑らかな、均質生成物を得る。

ついで、折りたたみ式金属チューブに該分散物を充填する。

実施例り一局所的クリーム組成物 式（Ｉ）または式（Ｉ［）の化合物　１．０ｇボラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ） ＧＰ２００　２０．０ｇラノリン無水物　２．０ｇ ホワイト蜜蝋　２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．１ｇ 蒸留水　１００．０ｇに調整 ボラワックス、蜜蝋およびラノリンを６０℃にて一緒に加熱する。

ヒドロキシ安息香酸メチル溶液を加え、均質化を高速撹拌機を用いて行う。つい で温度を５０℃に落とす。ついで式（Ｉ）または式（ｎ）の化合物を加え、完全 に分散させ、該組成物を低速にて撹拌しながら冷却する。

実施例Ｅ−局所的ローション組成物 式（Ｉ）または式（］ＩＩの化合物　１．０ｇソルビタンモノラウレート　０． ６ｇ ポリソルベー）２０　０．６ｇ セトステアリルアルコール　１＋２ｇ グリセリン　６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ 精製水Ｂ、Ｐ、１００．００衷ｇに調整ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセ リンを７５℃にて水７０ｔａｎに溶かす。ソルビタンモノラウレート、ポリソル ベート２０およびセトステアリルアルコールを７５℃にて一緒に溶かし、該水溶 液に加える。得られたエマルジ１ンを均質化し、撹拌を続けながら冷却し、式（ １）または式（ＩＩ）の化合物を残りの水の懸濁液として加える。懸濁液全体が 均質化するまで撹拌する。

実施例Ｆ一点眼組成物 式ＣＩ）まｔ；は式（ＩＩ）の化合物　０．５ｇヒドロキシ安息香酸メチル　０ ．０１ｇヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０４ｇ精製水Ｂ、Ｐ、−１００，Ｏ Ｏ＋ＡＯに調整（Ｂ−Ｐ、は英国薬局方）ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロ ピルを７５℃にて精製水７−０１ｉＩＱに溶かし、得られた溶液を冷却する。つ いで式（１）または式（ｎ）の化合物を加え、該溶液を膜フイルタ−（０，２２ μｍの孔径）を介する濾過により滅菌し、無菌状態にて好適な滅菌容器にパック する。

実施例Ｇ−吸入投与用組成物 １５〜２０ｄの容量のエアロゾル容器では二式（Ｉ）または式（Ｉ［）の化合物 １０＋ｅｐを０．２〜０．２％のポリソルベート８５またはオレイン酸のような 滑剤と混合し、かかる混合物をフレオン（ｆｒｅｏｎ）のような噴射剤、好まし くは（１，２ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの 組合せ物中に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与のいずれかに適した適当なエ アロゾル容器中に入れる。

実態例Ｈ−吸入投与用組成物 １５〜２０Ｉ１１ｇの容量のエアロゾル容器では：式（Ｉ）または式（■）の化 合物ｌＯＩ＋１ｇをエタノール６〜８１に溶かし、０．１〜０．２％のポリソル ベート８５またはオレイン酸のような滑剤を加え、それをフレオンのような噴射 剤、好ましくは（ｌ、２　ジクロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロク ロロメタンの組合せ物中に分散させ、鼻腔内まｔ；は経口吸入投与のいずれかに 適した適当なエアロゾル容器中に入れる。

■０合成例 以下の実施例において、温度は摂氏度（℃）である。以下の合成例の方法に従っ て製造した式（１）および式（ＩＩ）の化合物の元素分析および融点を、第３表 および第４表に列挙する。

水素化ナトリウム、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、メチルビニルケトン、 ンアノ酢酸エチル、モルホリン、水素化アルミニウムリチウム、三フフ化ホウ素 エーテル錯化合物、ヘプタン−４−オン、ノナン−５−オン、ウンデカン−６− オン、４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキサノン、４−シクロへキシル シクロヘキサノン、バレルアルデヒド、臭化アリル、ドデカナール、２．３−ジ メチルバレルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチルヘキサナー ル、アダマンタノン、ビシクロ（３，３，１）ノナン−９−オン、３−ジメチル アミノプロピルアミン、３−ジエチルアミノプロピルアミン、ジイソブチルアミ ン、２．６−ジメチルへブタン−４−オン、シクロヘプタノン、無水酢酸、トリ トンＢ（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）および３−メチルアミノプロピルアミンは、オード リッチ・ケミカルズ（Ａ　１ｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓＸ米国、ウィスコン シン州、ミルウォーキ）から購入した。３−（ｌ−ピペリジン）プロピルアミン は、１−ピペリジンプロピオニトリル（オードリッチ・ケミカルズ；米国、ウィ スコンシン州、ミルウォーキ）を水素化アルミニウムリチウム還元することによ り合成した。

４−ジメチルアミノブチルアミンおよび６−シメチルアミノヘキシルアミンは、 ７７ルツ・アンド・バウアー（Ｐｆａｌｔｚ　ａｎｄ　Ｂａｕｅｒ）（米国、コ ネチカット州、ウォーターバリー）から購入した。５−ジメチルアミノペンチル アミンおよび７−シメチルアミノへブチルアミンは、カール・インダストリーズ （Ｋａｒｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）（米国、オハイオ州、オーロラ（Ａｕｒｏ ｒａ））から購入した。

３−アミノプロパニトリルおよび３−（ｌ−ピロリジン）プロピルアミンは、ア ルファ・ケミカルズ（Ａｌｆａ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓＸ米国、マサチューセッツ 州、デンバー）から購入した。６−（ｌ−ピペリジン）ヘキシルアミンは、６− プロモヘキシルアミン（オードリッチ・ケミカルズ）をピペリジンでアルキル化 し、つづいて水素化アルミニウムリチウム還元による２段階にて製造した。６− （ｌ−ピロリジン）ヘキシルアミンも同様に、必須のブロモニトリルおよびピロ リジンから製造した。

セクシ」ン１：４．４−ジ置換シクロヘキサノンの合成反応式１は、商業上入手 可能なケトンまたはａ、σ−ジ置換アルデヒドのいずれかから出発する４、４− ジ置換シクロヘキサノンの一般的合成法を略記している。

以下の実施例１〜５は、ヘプタン−４−オンからの４．４−ジプロピルシクロヘ キサノンの合成を詳細に記載しているが、この方法は列挙した商業上入手可能な ケトンから以下のシクロヘキサノンを製造する際にも用いられる： ケトン　シクロヘキサノン ２．６−ジメチルへブタン−４，４−ビス（２−メチルグロビル）−４−オン ノナン−５−オン　４．４−ジブチル−ウンデカン−６−オン　４．４−ジペン チルーシクロへブタノン　スピロ［５，６］ドデカン−３−オン２−アダマンタ ノン　スピロ（シクロヘキサン−１，２−）リシクロ［３，３，１，１３・１］ デカン−４−オン以下のケースにおいては、σ、ａ−ジ置換アルデヒドを用いて 、４゜４−ジ置換シクロヘキサノンを合成した：アルデヒド　シクロヘキサノン ２−エチルブチルアルデヒド　４．４−ジエチル−２−エチルヘキサナール　４ −ブチル−４−エチル−２，３−ジメチルバレル　４−メチル−４−（１〜メチ ルアルデヒド　プロピル）− ２−プロピルペンタナールの合成について、別のより優れＩ；収量経路を反応式 ２において詳細に記載する。該操作は、実施例５および６にて略記する。

反応式２ ジメチルスルホキシド（Ｉ　１１モル）を、不活性雰囲気下、水素化ナトリウム （１，１当量）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１当量）の機械的に 撹拌した混合物中にゆっくりと添加した。激しい水素発生が起こり、ガス発生が 完了した後、ヘプタン−４−オン（０゜４当量）を加え、該反応混合物を７５℃ にて３〜２４時間加熱した。

反応混合物を水（３〜５倍容量）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（収 率８５％）を得、それをさらに精製することなく使用した。

施例２：２−プロピルペンタナール ０℃に冷却したベンゼン中、実施例１の記載に従って製造した２−プロピル−１ ，２−エポキシペンタン（１１量）の激しく撹拌した溶液に、ベンゼン中、三７ フ化ホウ素エーテル錯化合物（０，５当量）の溶液を加えた。反応混合物を１分 間撹拌し、水を加えてクエンチした。相が分離した後、有機相を飽和水性炭酸水 素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して 無色油を得ｔ；。該油を蒸留し、無色油として所望の生成物を得ｔ；。収率７５ ％、沸点（ｂ、ｐ、）　６０〜６３℃／　０　、１　ｍｍ。

施例３：　４．４−ジプロピルシクロヘキサ−２−エノン方法１：ｔｅｒｔ−ブ タノール中、塩基（トリトンＢ、０．０５当量）の溶液に、実施例２の記載に従 って製造した２−プロピルペンタナール（１当量）およびメチルビニルケトン（ １，２当量）を、温度が１５℃以下に維持されるように１時間にわたって分離滴 下ロートから同時に添加した。その後、該反応混合物１：、濃塩酸（０，０２〜 ０．２当量）を加え、該溶液を粘性油にまで濃縮した。該油を酢酸エチルに溶か し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上にて乾燥させ、濾過し、濃縮してクゲルロール（Ｋ　ｕｇｅ　１ｒｏｈｒ）蒸 留後、所望の生成物を得た；沸点７５−８０℃７０．０５ｍｍ；収率２０〜３５ ％。

方法２：ベンゼン（４００ｍＱ１モル）中、２−プロピルペンタナール（１当量 ）およびメチルビニルケトン（１当量）の溶液に、濃硫酸（３ｍＱ１モル）を加 えた。該反応混合物を、ディーンースターク・ウォーター・トラップ（Ｄｅａｎ −Ｓ　ｔａｒｋ　ｗａｔｅｒ　ｔｒａｐ）を用いて加熱還流した。

還流を３〜５時間続け、それ以上の水の分離は観察されなかった。

黒色反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗褐色油を得た。該油をクゲ ルロール蒸留に付し、無色油として所望の生成物を得た。沸点７５〜８５℃１０ ．０７５ｍｍ；収率６５〜７５％。

実施例４：　４．４−ジプロピルシクロヘキサノン酢酸エチル中、１０％パラジ ウム／炭素（０，１当量）の懸濁液に、実施例３の記載に従って製造した４、４ −ジプロピルシクロヘキサ−２−エノンを加えた。該反応混合物を、水素摂取が 止むまで（０，５〜５時間）、バール水添装置（Ｐａｒｒ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａ ｔｉｏｎ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）中、室温下、３００　Ｎ／ｍ”水素にて水素添 加した。触媒をセライトを介する濾過により除去し、濾液を濃縮して無色油とし て所望の生成物を得ｔ；。該生成物をさらに精製することなく用いｔ；。収率９ ８％。

実施例５：２−プロピルベント−４−エナールトルエン、バレルアルデヒド（１ 当量）およびジイソブチルアミン（１当量）を合し、ディーンースターク・ウォ ーター・トラップを用いて加熱還流した。水がトラップに採集されなくなるまで 、加熱を統けｔ；（１当量の水が採集された）。反応混合物を室温まで冷却し、 減圧下にてトルエンを除去した。該無色残渣に、アセトニトリル（５００ｄ１モ ル）、つづいて臭化アリル（１，５当量）を加えた。該反応混合物を１６〜２４ 時間加熱還流した。

該反応混合物を緩衝溶液（（酢Ｉｆｆ（６０ｒｒ、Ｑ”）／酢酸ナトリウム（３ ０ｇ）／水（３００＋ｎＱ））１モル）で処理し、５時間加熱還流した。清澄な 橙−褐色溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍ１２１モル）およびブライ ン（１５０＋＋１２１モル）を加えた。その後、有機相を１０％水性塩酸、水、 飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸 マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得ｊ；。該油を分別蒸 留し、所望の生成物を得た。沸点６８〜ｂ 実施例６：２−プロピルペンタナール バール水添装置に１０％パラジウム／炭素（０，１当量）および酢酸エチルを入 れｌ；。酢酸エチル中、実施例５にて製造しｔ−２−プロビルベント−４−エナ ールの溶液を加えた。該混合物を、水素摂取が止むまで、パール水添装置中、室 温下、３０ＯＮ／ｍ’水素にて水素添加した。触媒をセライトを介する濾過によ り除去した。濾液を濃縮し、無色油として所望の生成物を得た。該生成物をさら に精製することなく用いた。

セクシぢンＩＡ：４−置換シクロヘキサノンの合成４−デシルシクロヘキセノン の合成が実施例７にて記載されている。同様にして、他の直鎖、分校または環状 ａ−置換アルデヒドを４−置換シクロヘキサノンに変えることもできる。

実施例７：４−デシルシクロヘキサノンの合成炭酸カリウム（１当量）およびモ ルホリン（３，３当量）の混合物を、不活性雰囲気下にて一５℃に冷却し、ドデ カナール（１当量）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで加温 し、撹拌を３〜６時間続けた。エーテルに加え、つづいて濾過および濃縮を行っ て粗捩モルホリンーエナミンを得た。残渣を蒸留し、所望の生成物を得た。沸点 １０３−１０８℃１０．０７＋ｎ町収率７４％。

不活性雰囲気下、前記モルホリン−エナミン（１当量）およびメチルビニルケト ン（１，０５当量）を合し、室温にて一夜撹拌した。緩衝溶液（（酢酸ナトリウ ム（７０ｇ）／酢酸（７００ｍＱ）／エタノール（５２５ｍ１２）／水（１７５ ｍｆｆ））１モル）を加え、該溶液を４〜６時間加熱還流した。揮発成分を減圧 下にて除去し、濁った褐色油状残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機 相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過し、濃 縮して明褐色粘性油を得た。該油をクゲルロール蒸留に付し、無色粘性油として 所望の生成物を得ｌ；。沸点１２２〜１３５℃１０．２２＋ｎｍ；収率４０％。

前記合成のシクロヘキセノンを実施例６にて記載した方法に類似する方法にて水 素添加し、４−デシルシクロヘキサノンを得ｔ；。該生成物をさらに精製するこ となく用いた。

セクション２：ｍが１ならびにＲ１およびＲ１が水素以外の式（Ｉ）の化合物 反応式３は、適宜置換されたシクロヘキサノンから出発する、ｍがｌ；Ｒｓ村よ びＲ１が水素以外であり、ｎ、Ｒ，およびＲ２が前記と同じである式（りのアザ スピラン類似体の一般的合成方法を略記している。

反応式３ 以下の実施例８〜１２は、４，４−ジエチルシクロヘキサノンから２−（３−ジ メチルアミノ−プロピル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４，５］デカ ン・ジ塩酸塩の合成を記載している。同様の方法にて、以下の環状ケトン： ４．４−ジプロピルシクロヘキサノン ４．４−ジブチルシクロヘキサノン ４．４−ジベンチルシクロヘキサノン ４．４−ビス（２−メチルプロピル）シクロヘキサノン４−エチル−４−ブチル シクロヘキサノン４−メチル−４−（１−メチルプロピル）シクロヘキサノン４ −シクロへキシルシクロヘキサノン ４−デシルシクロヘキサノン ４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキサノンを反応させて式（りの化合物 の類似誘導体を得た。

実施例１１は、無水物とジメチルアミノプロピルアミンを反応させて所望のイミ ドを得ることを記載している。同様の方法にて、４゜４−シクロビルシクロヘキ サンー１−カルボキシ−１−無水酢酸を、４−ジメチルアミノブチルアミン ５−ジメチルアミノペンチルアミン ６−ジメチルアミノヘキシルアミン ７−ジメチルアミノヘプチルアミン ３−ジエチルアミノプロピルアミン ３−（ｌ−ピペリジン）プロピルアミン６−（ｌ−ピペリジン）ヘキシルアミン ３−（１−ピロリジン）プロピルアミン６−（１−ピロリジン）ヘキシルアミン と縮合させ、その後、実施例１２の記載に従って還元し、所望の生成物を得、つ づいて塩酸塩を形成させた。

同様の方法にて、適宜置換したシクロヘキサノンから誘導されたいずれかの無水 物を、前記に列挙したいずれかのアミンと反応させ、その後、実施例１２のよう に反応させて所望のアザスピラン類似体を得てもよい。

実施例８：σ−シアノ−、−（４，４−ジエチルシクロへキシリデン）酢酸エチ ル トルエン中、４，４−ジエチルシクロヘキサノン（１当量）の溶液に、シアノ酢 酸エチル（１当量）、酢酸（０，２当量）および酢酸アンモニウム（０，１当量 ）を加えた。該混合物をディーンースターク装置を用いて加熱還流し、該反応物 から共沸混合除去した水を採集した。１当量の水を採集しＩ；後、該反応混合物 を冷却し、水および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸 マグネシウム上にて乾燥させ、濾過して濃縮しｔ；。残渣をクゲルロール装置を 用いる蒸留により精製し、無色油として所望の生成物を得た。沸点９２〜９８℃ １０．１５ｍｍ；収率８０〜９５％。

実施例９：　４．４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢腋 エタノール中、前記製造のａ−シアノ−ｆｆ−（４，４−ジエチルシクロへキシ リデン）酢酸エチル（１当量）の溶液に、水中のシアン化カリウム（１，１５当 量）の溶液を加えた。該反応混合物を５０〜８５℃にて３〜９時間加熱し、つい で濃縮乾固した。残液を塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出 物を硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、酢酸／塩酸 ／水ＣＣ４，５Ｑ／　２　Ｑ／　０　、２　ｒｌ）１モル）の混合物中に溶かし 、２〜５時間加熱還流した。揮発物を減圧下にて除去し、固体残渣を水および酢 酸エチルの間に分配しｔ；。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し 、濃縮し、白色固体として所望のジ酸を得た。酢酸エチルから再結晶し、白色結 晶固体を得ｊ；。融点１５０〜１５２℃、収率７５〜実施例９の記載に従って製 造した４、４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸（１当量） を無水酢酸に溶かし、１〜６時間還流した。過剰の無水酢酸を減圧下の蒸留によ り除去し、残渣をヘキサンから再結晶した。融点９１〜９３℃；収率９０〜９５ ％。

注意：出発物質のシクロヘキサノンの４−位の置換基が同一でない場合、幾何異 性の無水物は、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるウォーター スジ００調製系（Ｗａｔｅｒｓ　５００　ｐｒｅｐｓｙｓｔｅｍ）上のクロマト グラフィーにより分離した。

実施例１１：２−（３−ジメチルアミノプロピル）−８，８−ジエチル−２−ア ザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオントルエン中、４．４−ジエチルシク ロヘキサン−１−カルボキシ−１−無水酢酸（１当量）の溶液に、３−ジメチル アミノプロピルアミン（１゜０５当量）を加え、反応混合物をディーンースター ク・トラップを用いて加熱還流した。該トラップにて水（１当量）を採集した後 、該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をさらに精製 することなく直接使用しｌ；。

実施例１２：２−（３−ジメチルアミノプロピル）−８，８−ジエチル−２−ア ザスピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩ジエチルエーテル中、水素化アルミニウム リチウム（４当量）の混合物に、ジエチルエーテル中、実施例１１の記載に従っ て製造した２−（３−ジメチルアミノプロピル）−８，８−ジエチル−２−アザ スピロ［４，５］デカン−１，３−ジオン（１当量）の溶液を滴下した。添加終 了後、該反応混合物を２〜６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム・ デカ水和物でクエンチし、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、無色油とし て所望のアミンを得Ｉ；。収率９０〜９５％。

該油を最小限の無水エタノールに溶かし、エタノール中の塩化水素の冷却溶液を 加えた。多量のエーテルの添加後、白色沈殿物が形成され、それを濾過により単 離した。該白色固体をエタノールから再結晶した。融点２９８〜２９９℃（分解 ）；収率９０％。

セクション３：Ｉｌｌが１ならびにＲ５およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合 物 反応式４は、適宜置換されたシクロヘキサノンから市が１．ＲｓおよびＲ１が水 素、ｎ、Ｒ，およびＲ３が前記と同じである式（Ｉ）のアザスピラン類似体の一 般的合成法を略記している。

反応式４ 実施例１３および１４は、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ −１＝無水酢酸から２−（３−アミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩の合成を記載している。

同様の方法にて、適宜置換されたシクロヘキサノンおよび前記の誘導無水物を、 実施例１３および１４のようにω−アミノアルキルニトリル（ｎ・４〜７）と反 応させ、Ｒ，−Ｒ，−水素の所望のアザスピランを合成することもできる。

スピロＣ４，５Ｅデカン−１，３−ジオン実施例１０にて製造した４、４−ジエ チル誘導体と同様にして製造した４、４−ジグロビルシクロヘキサンー１−カル ボキシーｌ−無水酢酸（１当量）の溶液に、３−アミノプロパンニトリル（１， １当量）およびトルエンを加えた。該反応混合物をディーンースターク・トラッ プを用いて加熱還流した。水（１当量）の採集後、該反応混合物を室温に冷却し 、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル（２／ｌ））により精製し、白色固体を得た。

融点１１７〜１１７．５°Ｃ；収率９５％。

実施例１４：２−（３−アミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩 ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウム（４当量）の混合物に、ジエ チルエーテル中、実施例１３の記載に従って製造した２−（２−シアノエチル） −８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４−５］デカン−１，３−ジオン（１ 当量）の溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を２〜４時間撹拌した。過剰 の水素化物を硫酸ナトリウム・デカ水和物でクエンチし、得られた混合物を濾過 し、濾液を濃縮した。得られた液体を調製電体クロマトグラフィー（シリカゲル ；メタノール中、２．５％水酸化アンモニウム）により精製し、無色油の所望の アミンを得た。収率７３％。

該油を最小限の無水エタノールｌこ溶がし、エタノール中の塩化水素の溶液を加 えた。該溶液を濃縮し、白色固体を得た。融点２４５〜２４９℃（分解）；収率 ９５％。

反応式５は、適宜置換されたシクロヘキサノンからｍが１ならびにＲ３およびＲ １の一方が水素であり、他方が水素以外であってｎ１Ｒ１およびＲ８が前記２同 じである式（１）のアザスピラン類似体の一般的合成法を略記している。

反応式５ 実施例１５および１６は、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１カルボキシ＝ １−無水酢酸から２−（３−メチルアミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩の合成を記載している。

同様の方法にて、前記の適宜置換されたシクロヘキサノンおよびその銹導無水物 を、実施例Ｉ５およびＩ６の記載に従ってω−アルキルアミノアルキルアミン（ ｎ＝４〜８）と反応させＮＲ３−アルキルおよびＲ，＝水素のアザスピラン誘導 体を得ることができる。

実施例１５：２−（３−メチルアミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２−ア ザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオントルエンおよび４．４−ジクロビル シクロヘキサン−１−カルボキシ−１−無水酢酸（１当量）の溶液に、３−メチ ルアミノプロピルアミン（１，０５当量）を加えた。該反応混合物をディーンー スターク・トラップを用いて加熱還流した。水（１当量）の採集後、該反応混合 物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をさらに精製することなく用いた 。

施例１６：２−（３−メチルアミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザ スピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリ チウム（４当量）の混合物に、ジエチルエーテル中、実施例１５の記載に従って 製造した２−（３−メチノげミノプロピル）−８，８−ジプロピル−２−アザス ピロ［４，５１デカン−１，３−ジオン（１当量）の溶液を滴下した。該反応物 を実施例１４のように後処理した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル；メタノール中、０．５％水酸化アンモニウム）により精製し、無色油を得 た。収率６７％。

該油を最小限の無水エタノールに溶かし、エタノール中の塩化水素の溶液を加え た。冷却後、白色沈澱物を形成し、それを濾過により単離した。融点２５８〜２ ６０℃（分解）；収率８４％。

セクション５：Ｉｌｌが２である式（１）の化合物反応式６は、適宜置換された シクロヘキサノンから出発し、アルキル置換アザスピロ［５，５］ウンデ力ン類 似体に至る経路を略記する。

以下の実施例１７〜２１は、４．４−ジプロピルシクロヘキサノンから３−（３ −ジメチルアミノ）プロピル−９，９−ジプロピル−３−アザスピロ［５，５］ ウンデカン・ジ塩酸塩の製造を記載する。

同様の方法にて、前記の適宜置換したシクロヘキサノン（セクション１．ＬＡお よび２参照）およびこのセクションに記載のその誘導無水物を、 ａ）合成例のセクション２に記載のジアルキルアミノアルキルアミンと反応させ 、Ｒ，−Ｒ，−アルキルのアザスピラン誘導体を得、ｂ）合成例のセクション３ に記載のアミノアルキルニトリルと反応させ、Ｒ３”Ｒ４−水素のアザスピラン 誘導体を得、Ｃ）合成例のセクション４に記載のアルキルアミノアルキルアミン と反応させ、Ｒ３−アルキルおよびＲ１”水素のアザスピラン誘導体を得てもよ い。

実施例１７：９．９−ジプロピル−１，５−ジシアノ−３−アザスピロ［５，５ １ウンデカン−２，４−ジオン０℃に冷却しｔ；エタノール中、４．４−ジプロ ピルシクロヘキサノン（１当量）およびシアノ酢酸エチル（２当量）の溶液に、 飽和アルコール性アンモニア溶液を加えｔ；。反応混合物に栓をし、０℃にて２ 〜７日間反応させた。沈殿したジシアノイミドのアンモニウム塩を濾過し、プレ スし、エーテルで洗浄して乾燥させた。該乾燥塩を最小量の梯騰水に溶かし、熱 濾過した。該熱濾液を撹拌し、濃塩酸で酸性化し、冷却後、沈殿生成物を濾過に より単離して所望のイミドを得た。収率３３％。

実施例１８：　４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−ジ酢酸実施例１７ の方法に従って製造した９、９−ジプロピル−１，５−ジシアノ−３−アザスピ ロ［５，５］ウンデカン−２，４−ジオンを、濃塩酸／酢酸／水（４／７／１） の溶液に溶かし、該溶液を２〜３日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し 、揮発物質をローターパップ（ｒｏｔａｖａｐ）上にて除去した。残渣を水およ び酢酸エチルの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上 にて乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の酸を得、それを酢酸エチル／ヘキサンか ら再結晶した。収率３５〜５０％。

実施例１９：４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−ジ無水酢実施例１８ の記載に従って製造した４、４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−ジ酢酸を 無水酢酸に溶かし、１〜６時間還流した。過剰の無水酢酸を減圧下における蒸留 により除去し、残渣をヘキサンから再結晶した。融点９１〜９３℃。収率９０〜 ９５％。

実施例２０：３−（３−ジメチルアミノプロピル）−９，９−ジプロピル−３− アザスピロ［５，５］ウンデカン−２，４−ジオンこのイミドは、実施例１１に 記載の方法と類似する方法にて、実施例１９の記載に従って製造した９、９−ジ プロピルシクロヘキサン−１，ｌ−ジ無水酢酸（１当量）および３−ジメチルア ミノプロピルアミン（１当量）から製造しｔ；。無色油の該生成物をさらに精製 することなく使用した。

施例２１：３−（３−ジメチルアミノプロピル）−９，９−ジプロピル−３−ア ザスピロ［５，５］ウンデカン・ジ塩酸塩該アミンは、実施例１２に記載の方法 に類似する方法にて、実施例１６の記載に従って製造した３−（ジメチルアミノ ）プロピル−９゜９−ジプロピル−３−アザスピロ［５，５］ウンデカン−２， ４−ジオンを水素化アルミニウムリチウム還元することにより製造した。エーテ ルを添加することにより粗製白色固体が沈殿し、それをエタノールから再結晶し た。融点〉３２０℃（分解）；収率８５〜９０％。

セクション６：式（■）の多環式アザスピラン誘導体の合成２−アダマンタｉン をセクション１の記載に従って４，４−スピロ置換シクロヘキサノンに変え、つ づいてセクション２に記載の方法論（５！施例８〜１２）を用いて所望のアザス ピラン類似体に変えｔ；；３２９〜３３０℃。

２−アダマンタｉンをセクション２に記載の方法論（実旌例８〜１２）を用いて 所望のアザスピラン誘導体に変えた；融点３００〜３０２℃。

２−アダマンタｉンはまた、セクション５の記載に従って反応させて市が２のア ザスピラン誘導体を得ることができる。

同様の方法にて、セクション２またはセクション５のいずれかの記載に従って合 成した２−アダマンタｉンからの無水物を、ａ）合成例のセクション−２に記載 のジアルキルアミノアルキルアミンと反応させ、Ｒ，−Ｒ，−アルキルのアザス ピラン誘導体を得、ｂ）合成例のセクション３に記載のアミノアルキルニトリル と反応させ、Ｒ，−Ｒ，−水素の誘導体を得、Ｃ）合成例のセクション４に記載 のアルキルアミノアルキルアミンと反応させ、Ｒ３がアルキルおよびＲ４が水素 のアザスピラン誘導体を得ることかできる。

ビシクロ［３，３，１］ノナン−９−オンを、セクション２と同様に反応させ、 所望のアザスピラン誘導体を得た；融点３０３〜３０４℃。

このケトンはまた同様に２−アダマンタｉンに修飾することができ、同様に置換 ジアミン誘導体を得た。

３．３−ジメチルビシクロｔ３．３．ｔ］ノナン−９−オンおよび３，３゜７． ７−チトラメチルビシクロ［３，３，１］ノナン−９−オン（ユタ大学、ワイ・ チャンの医学博士論文（Ｙ、Ｃｈａｎ、　Ｐｈ−Ｄ、Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ 。

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｕ　ｔａｈＸ　ｌ　９７２　）に従って製造）を 、前記親糸の記載に従って同様に反応させてもよい。

第　３　表 合成例の方法に従つて製造した式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の融点（分解 ） ＃（ａ）　融点（’Ｃ） ０１　３００−３０２゜ 第　３　表　（つづき） ＃　（ａ）　ｍ、ｐ−（”Ｃ） （ａ）構造については第１表参照 −ＮのりクロＮ閃■ローＮ曽寸の。ト ロロロロロロＱロローーーーーーーー ☆ く 奪 東 す 短 緬 恍 傅 刊 δ べ 功 い へ ロ ロ 挙 ＃ ｎ 糾 州 前記説明および実施例は本発明およびその好ましい具体例を十分に記載している が、本発明を以下の請求の範囲内にある特に開示されている具体例に限定すべき ではない。

国際調査報告

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式（ＩＡ） 〔式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アルキ ルから選択される；ただし、Ｒ１およびＲ２に含まれる炭素原子の総数は４〜１ ０であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、炭素数３〜７の環状アルキ ル基を形成する；Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３ の直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、炭素 数４〜７の環状アルキル基を形成する基を意味する；ただし、Ｒ１よびＲ２がＣ Ｈ３ＣＨ２、Ｒ３およびＲ４がＣＨ３であり、ｍが１または２である場合、ｎは ３以外の数であり；さらにＲ１が水素、Ｒ２が（ＣＨ３）３Ｃ、Ｒ３およびＲ４ がＣＨ３であり、ｍが１または２である場合、ｎは３以外の数であり；さらには Ｒ２が水素、Ｒ１が（ＣＨ３）３Ｃ、Ｒ３およびＲ４がＣＨ３であり、ｍが２で ある場合、ｎは３以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
2. ２． ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。
3. ３． ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、 化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、 表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等 があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があ ります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等がありま す▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ ；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲ 数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式 、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化 学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式 、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表 等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等が あります▼；から選択される請求項１記載の化合物。
4. ４． 式： ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式 （ＩＩ） ［式中、ｎ３〜７； ｍ１は１または２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素また はメチルから選択される基； Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキルか ら選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって炭素数４〜７の環状アル キル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される 塩、水和物または溶媒和物。
5. ５． ▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼； から選択される請求項４記載の化合物。
6. ６．医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式：▲数式、化学式、表等 があります▼ 式（Ｉ） ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アルキ ルから選択される；ただし、Ｒ１およびＲ２に含まれる炭素原子の総数は４〜１ ０であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、炭素数３〜７の環状アルキ ル基を形成する； Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキルか ら選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、炭素数４〜７の環状ア ルキル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され る塩、水和物または溶媒和物とからなることを特徴とする医薬組成物。
7. ７．化合物が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項６記載の組成物。
8. ８．化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、 化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、 表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等 があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があ ります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等がありま す▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼から選択される請求項６記載の組成物 。
9. ９．経口投与に適した投与形の請求項６記載の組成物。
10. １０．非経口投与に適した投与形の請求項６記載の組成物。
11. １１．吸入投与に適した投与形の請求項６記載の組成物。
12. １２．局所投与に適した投与形の請求項６記載の組成物。
13. １３．医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式：▲数式、化学式、表 等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼式（ＩＩ） ［式中、ｎ３〜７； ｍは１または２； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素またはメチルから選択さ れる基； Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキルか ら選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって炭素数４〜７の環状アル キル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される 塩、水和物または溶媒和物とからなることを特徴とする医薬組成物。
14. １４．化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される請求項１３記載の組成物。
15. １５．経口投与に適した投与形の請求項１３記載の組成物。
16. １６．非経口投与に適した投与形の請求項１３記載の組成物。
17. １７．吸入投与に適した投与形の請求項１３記載の組成物。
18. １８．局所投与に適した投与形の請求項１３記載の組成物。
19. １９．有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式（Ｉ） ［式中、ｎは３〜７； ｍは１または２； Ｒ３およびＲ２は同一または異なり、水素または直鎖、分枝鎖または環状アルキ ルから選択される；ただし、Ｒ１およびＲ２に含まれる炭素原子の総数は４〜１ ０であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、炭素数３〜７の環状アルキ ル基を形成する；Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３ の直鎖アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、炭素 数４〜７の環状アルキル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはそ の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を、免疫調節を必要とする動物に 投与することからなる該動物の治療方法。
20. ２０．化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１９記載の方法。
21. ２１．化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、 化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、 表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等 があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があ ります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等がありま す▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ ；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲ 数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式 、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化 学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式 、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表 等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等が あります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等 があります▼；から選択される請求項１９記数の方法。
22. ２２．化合物を経口投与する請求項１９記載の方法。
23. ２３．１日当たり約１〜約２０００ｍｇの化合物を投与する請求項２２記載の方 法。
24. ２４．化合物を非経口投与する請求項１９記載の方法。
25. ２５．１日当たり約．１〜約１０００ｍｇの化合物を投与する請求項２４記載の 方法。
26. ２６．化合物を吸入投与する請求項１９記載の方法。
27. ２７．１日当たり約１０〜約１００ｍｇの化合物を投与する請求項２６記載の方 法。
28. ２８．化合物を局所投与する請求項１９記載の方法。
29. ２９．１日当たり約１．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇを投与する 請求項２８記載の方法。
30. ３０．有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式 （ＩＩ） ［式中、ｎ３〜７； ｍは１または２； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、水素またはメチルから選択さ れる基； Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、水素または炭素数１〜３の直鎖アルキルか ら選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって炭素数４〜７の環状アル キル基を形成する基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される 塩、水和物または溶媒和物を、免疫調節を必要とする動物に投与することからな る該動物の治療方法。
31. ３１．化合物が、 ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項３０記載の方法。
32. ３２．化合物を経口投与する請求項３０記載の方法。
33. ３３．１日当たり約１〜約２０００ｍｇの化合物を投与する請求項３２記載の方 法。
34. ３４．化合物を非経口投与する請求項３０記載の方法。
35. ３５．１日当たり約．１〜約１０００ｍｇの化合物を投与する請求項３４記載の 方法。
36. ３６．化合物を吸入投与する請求項３０記載の方法。
37. ３７．１日当たり約１０〜約１００ｍｇの化合物を投与する請求項３６記載の方 法。
38. ３８．化合物を局所投与する請求項３０記載の方法。
39. ３９．１日当たり約１．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇを投与する 請求項３８記載の方法。