KR0166336B1 - 면역조절 아자스피란류 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
면역조절 아자스피란류
[발명의 배경]
본 발명은 비금속을 함유하는 스피로게르마늄 유사체, 그 유사체 및 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 제약학적 조성물 및 류마티스성 관절염을 치료를 필요로하는 동물에 유사체를 투여함을 특징으로하여, 동물의 류마티스성 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
1984. 8. 28자 허여된 게쉭터(Geschickter) 등의 미합중국 특허 제 4,468, 393호는 다음을 포함하는 여러 가지의 게르마늄 함유 스피로게르마늄 유사체를 사용하여 관절염을 치료하는 방법을 청구하고 있다:
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디메틸-8-게르만스피로[4,5]데칸;
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디에틸-8-게르만스피로[4,5]데칸;
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디프로필-8-게르만스피로[4,5]데칸; 및
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디부틸-8-게르만스피로[4,5]데칸.
1987년 3월 31일에 허여된 테노소(Tenoso) 등의 미합중국 특허 제 4,654, 333호는 다음 화합물들로 구성되는 그룹에서 선택된 스피로게르마늄의 다발성 경화증 치료 유효량을 다발성 경화증 환자에서 투여하는 것으로 이루어진, 다발성 경화증의 치료방법을 청구하고 있다:
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디메틸-8-게르만스피로[4,5]데칸;
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디에틸-8-게르만스피로[4,5]데칸;
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디프로필-8-게르만스피로[4,5]데칸; 및
N-(3-디메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-디부틸-8-게르만스피로[4,5]데칸.
문헌[라이스(Rice)등의 J.Heterocycl. Chem., 10(5), 731-735(1973), (라이스 I)]에서는 N-(2-디메틸아미노프로필)-8,8-디메틸-2-아자스피로[4,5]데칸; N-(2-디메틸아미노프로필)-8,8-디에틸-2-아자스피로[4,5]데칸, N-(3-디메틸아미노프로필)-9,9-디메틸-3-아자스피로[5,5]운데칸 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-9,9-디에틸-3-아자스피로[5,5]운데칸의 합성을 소개하고 있다. 라이스 I은 이들 아민의 평가 결과 조직배양으로 생육시킨 인간의 암세포내에서 암세포성장을 현저하게 억제하는 것으로 나타났음을 언급하고 있다. 라이스 I에는 이들 아민이 항 관절염 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
문헌[라이스등의 J.Heterocycl. Chem., 10(5), 731-735(1973), (라이스 II)]은 N-(2-디메틸아미노프로필)-8,8-디메틸-2-아자스피로[4,5]데칸; N-(3-디메틸아미노프로필)-9,9-디메틸-9-실라-아자스피로[5,5]운데칸의 합성을 소개하고 또한 그들 화합물의 생물학적 평가 결과 조직배양에서 성장한 인간 암세포에 대한 세포독성 활성을 나타냈음을 언급하고 있다. 라이스 II에는 그들 화합물이 항 관절염 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
1966년 6월 14일자 허여된 라이스 등의 미합중국 특허 제 3,256,277호 (라이스 III)는 다음 일반식의 화합물, 이의 무독성 산부가염 및 무독성 4급 염들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물을 청구하고 있다:
Figure kpo00001
상기식에서 A는 적어도 5 환원자들의 환이며, 그 환원자들 전부는 R1외에는 탄소원자이고; R1은 산소 및 유황으로 구성되는 그룹에서 선택되며; X는 수소, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로저급알킬 및 모노카보사이클릭아릴중의 적어도 한 개로 구성되는 그룹에서 선택되며; B는 5 또는 6 환원자들의 포화된 환이고 질소원자외의 환 B내에서 그 환원자들은 탄소원자들이며; Y는 6개 탄소원자까지의 알킬렌 및 알케닐렌으로 구성되는 그룹에서 선택되며; n은 0또는 1이고; R은 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로저급알킬, 사이클로저급알케닐, 저급 및 디-저급알킬과 알키닐 아미노, 모르폴리노, 피페라디노, 피롤리디노, 피페라지노, 테트라히드로푸릴 및 그것들의 저급 알킬 및 알케닐 치환된 유도체들, 모노카보사이클릭 아릴, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 푸릴 및 저급알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 포화된 복소환식으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
라이스 III는 그 화합물들이 신경계통 및 심장혈관계통에 대한 약리학적 활성에 의하여 특징지워진다고 언급하고 있다. 라이스 III에는 그 화합물들이 항 관절염 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
1996년 11월 1일에 허여된 라이스 등의 미합중국 특허 제 3,282,947호 (라이스 Ⅳ)는 다음 일반식의 화합물을 청구하고 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 R과 R1은 각각 다음으로 구성되는 그룹중 상이한 그룹으로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 저급알킬;
(c) 피리딜, 저급알킬 및 페닐저급알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아르알킬;
(d) 디-저급알킬아미노저급알킬렌; 또는
(e) 하이드록시저급알킬렌.
라이스 Ⅳ에는 그 화합물들은 중간체들로서 이용가치가 있고 약리학적 활성이 규명되지 못했다고 언급되어 있다. 라이스 Ⅳ에는 그 아민들이 항 관절염 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
문헌[라이스 등의 J.Med.Chem., 6., 388-402 (1963)(라이스 Ⅴ)]에서는 N-디알킬아미노알킬아자스피로알칸의 큰 그룹을 제조하는 방법을 소개하고 있고 강력한 (그러나 규명되지 않은) 약리학적 활성이 그룹전체를 통하여 관찰되었고 특별히 주목되는 작용으로는 조직 배양물내에서 암세포에 미치는 특정 화합물(예, 3-(3-디메틸아미노프로필-9-t-부틸-3-아자스피로[5,5]운데칸)의 현저한 성장억제효과와 인간의 암세포에 있어서 객관적인 임상적 효과라고 언급되어 있다. 라이스 Ⅴ에는 그 화합물들이 항 관절염 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
문헌[라이스 등의 J.Heterocycl, Chem., 1(3), 125-127 (1964) (라이스 Ⅵ)]는 여러 가지 대칭 및 비대칭의 3,9-디아자스피로 [5,5] 운데칸에 대한 합성 경로를 소개하고 있다. 라이스 Ⅵ에는 그 화합물들이 어떤 생물학적 활성을 갖는다는 소개나 시사는 없다.
1974년 7월 23일 허여된 라이스 등의 미합중국 특허 제 3,825,546호 (라이스 Ⅶ)는 다음 일반식의 화합물을 청구하고 있다:
Figure kpo00003
상기식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이한 1-4개의 탄소원자의 알킬그룹이고, X는 실리콘 또는 게르마늄이며,
A와 A1는 동일하며 CH2나
Figure kpo00004
중의 하나이고, n은 0이거나 1이며, B는 n이 1일 때 CH3이고 n이 0일때는 A와 같고, R3는 알킬렌이거나 알케닐렌이며, y는 R3가 알킬렌일 때 2-6이고 R3가 알케닐렌일때는 3-4이며, R4와 R5는 1-4개의 탄소원자들을 갖는 동일하거나 상이한 저급알킬, 3-4개의 탄소원자를 갖는 저급알케닐이거나, 함께 환화되어 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 및 저급 알킬 (1-4개 탄소원자) 피페라지노 (여기에서, 저급알킬은 말단 질소원자에 연결되어 있다)로부터 선택된 헤테로사이클릭그룹을 형성한다. 라이스 Ⅶ에는 그 화합물의 이중 4급염이 항고혈압활성을 나타내고 특히 개 및 기타 동물들에서 신경활성을 차단시키는데 유용하다고 언급되어 있다. 라이스 Ⅶ에는 그 화합물들이 항 관절염 활성을 갖는 것으로 소개되거나 시사된 것은 없다.
1986년 7월 2일에 공개된 상와(Sanwa) KK의 유럽 특허출원 공개번호 EO 186,505 A2는 다음 일반식으로 표시되는 유기게르마늄 화합물과 약제용 고분자 담체를 함유하는 조성물을 청구하고 있다:
Figure kpo00005
상기식에서, n은 1이나 그 이상의 정수이고, R은 수소, 알킬, -COOH, -COOR', 페닐,
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
이며,
R1은 저급알킬그룹이다.
상와 KK는 그 화합물들이 면역 촉진작용을 갖지 않지만 그 대신에 면역조절작용을 갖는다고 소개하고 있다.
문헌[디마티노(DiMartino)등의 J.Pharmacol. Exp. Therapent., 236, 103-110 (1986)]은 스피로게르마늄이 억제세포를 유도할 수 있는 능력에 관하여 보고하고 있다.
문헌[바저(Badger)등의 Immunopharmacol., 10, 201-207 (1985)]은 스피로게르마늄으로 처리한 정상적인 쥐의 체내에서 억제세포들의 생성에 관하여 보고하고 있다.
1985년 11월 21일에 공개된 호주국립대학의 PCT특허 출원공개번호 WO 85/05031호는 변질세포에 의한 항원의 인식을 억제하거나 변형시키기 위하여 그 세포의 표면에서 상호작용하여 표면특성을 변형시킬 수 있는 적어도 한 개의 양친매성물질의 효과적인 양을 투여하여 동물의 면역반응을 완화시키거나 억제하는 방법을 청구하고 있다. 바람직하게는, 양친매성 물질은 양이온 계면활성제, 이를테면, 이중쇄의 4급암모늄 계면활성제인 것이 좋다.
게르쉬크테르 푼드(Gerschickter Fund)의 1963년 6월 26일자 공개된 영국 특허출원 제929,739호는 다음 일반식의 아자스피란 화합물 및 이의 무독성 산부가염들을 소개하고 있다:
Figure kpo00008
상기식에서 A는 적어도 5개 탄소원자의 단일 또는 2환식 탄소환이고, X는 한 개 또는 그 이상의 수소, 알킬과 알콕시로부터 선택되고, n은 0이거나 1이며, R1은 2 내지 6개 탄소의 알킬렌쇄이거나, 2 내지 6개의 탄소원자가 질소원자 둘중 하나에 대하여 적어도 베타 위치의 탄소원자상에 있는 하이드록시그룹으로 치환되었다면 알킬렌쇄이고, R2는 각 알킬그룹이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 디알킬그룹이거나, 알킬렌쇄가 이에 연결되어 있는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 환을 형성하고 또는 이들의 1 내지 6개 탄소원자 알킬-치환된 유도체이다. 게르쉬크테르의 특허는 또한 특히 N-(3-디메틸아미노프로필)-9-t-부틸-3-아자스피로(5:5)운데칸을 소개하고 있다. 게르쉬크테르의 특허에는 또 그 화합물들이 신경계 및 심장혈관계에 대한 약리학적 활성에 유용하다고 소개되어 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 다음 일반식(IA)의 화합물 또는 이의 제약적 허용 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure kpo00009
상기식에서, n은 3 내지 7이고; m은 1 또는 2이며; R1과 R2는 같거나 다르며 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 환식 알킬중에서 선택되며, 단, R1과 R2의 탄소수는 합했을 때 총 4 내지 10개이고; 또는 R1과 R2는 함께 연결되어 탄소수가 3 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성하고; R3와 R4는 같거나 다르며 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 알킬 또는 수소로부터 선택되고; 또는 R3과 R4는 함께 연결되어 탄소수가 4 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성하며; 단, R1과 R2가 CH3CH2이고 R3과 R4가 CH3이며 m이 1 또는 2일 때, n 은 3을 제외한 다른 수이며; 또한 R1이 H이고 R2가 (CH3)3C이고 R3과 R4가 CH3이고 m이 1 또는 2일 때, n은 3일 제외한 다른 수이고; 또한 R2가 H이고 R1이 (CH3)3C이고 R3과 R4가 CH3이고 m이 1 또는 2일 때, n은 3일 제외한 다른 수이다.
본 발명은 또한 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 제약적 허용 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, n은 3 내지 7이고; m은 1 또는 2이며; R1, R2, R5및 R6은 동일하거나 상이하며 수소 또는 메틸이고; R3과 R4는 동일하거나 상이하며 수소 또는 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 알킬로부터 선택되고 또는 R3과 R4는 함께 연결되어 탄소수가 4 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성한다.
본 발명은 제약적 허용 담체 또는 희석제 및 유료량의 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 제약적 허용, 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다:
Figure kpo00012
상기식에서, n은 3 내지 7이고; m은 1 또는 2이며; R1과 R2는 같거나 다르며 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 환식 알킬중에서 선택되며, 단, R1과 R2의 탄소수는 합했을 때 총 4 내지 10개이고; 또는 R1과 R2는 함께 연결되어 탄소수가 3 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성하고; R3와 R4는 같거나 다르며 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 알킬 또는 수소로부터 선택되고; 또는 R3과 R4는 함께 연결되어 탄소수가 4 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성한다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체나 희석제 및 유효량의 상기 일반식(II)의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역조절을 필요로하는 동물에 유효량의 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 제약적 허용염, 수화물 또는 용매화물을 투여하여 면역조절이 필요한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자는 일반식(IA) 화합물 전부가 일반식(I) 화합물의 범위에 포함된다는 것을 인지할 것이다.
바람직한 일반식(I)과 일반식(II)의 화합물은 아래의 표1에서 나열되어 있다. 특히 바람직하기는 표1에 기재된 화합물 #02이다.
제약적으로 허용되는 염과 이들의 제조방법은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 일반식(I)과 일반식(II)의 화합물의 바람직한 제약적 허용 염에는 염산염, 이염산염, 구연산염, 말레인산염, 젖산염, 브롬화수소산염 및 황산염이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 이염산염이 특히 바람직하다.
일반식(I)과 (II) 의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 충전된 화합물들이 물과 동결건조될 때 수화물을 형성하거나 적절한 유기용매와 함께 용액내에서 농축될 때 용매화물을 형성한다는 것은 본 기술분야의 전문가들에게는 잘 알려져 있는 것이다.
일반식(I)과 일반식(II)의 화합물은 아래의 실시예들에서 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다.
모든 일반식(I)과 일반식(II) 의 화합물은 면역조절을 필요로 하는 인간을 포함한 동물을 치료하는데 유용하다. 이러한 면역조절활성은 표1에 요약되어 있는 바와 같이 쥐를 대상으로하여 보강제(adjuvant)로 유발된 관절염 검정법 및/또는 표 II에 요약되어 있는 바와 같이 억제세포 활성 검정법을 이용하여 확인되었다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
a) # = 화합물번호, 화합물번호 01 내지 23과 27 내지 32는 일반식(I) 화합물 번호에 속한다.
b) 관절염 분석(AA) 쥐를 대상으로 한 16일째의 스피로게르마늄에 대한 상대적인 우측발 억제율(%)(d, e)
c) 용량(mg/kg)
d) 동화/변형시험 - 뒷발(왼쪽) 풋패드속으로 화이트 파라핀 오일(라이트 N.F.) 내에 현탁시킨 엠. 부티리쿰 (M. butyricum) 0.75 mgs를 일회 경피주사시켜 관절염을 유발한다. 주사된 발은 염증이 발생되고 (부피가 증가됨) 3 내지 5일 이내에 최대의 크기에 도달 (1차 병소)한다. 그 동물들은 이 초기 기간중에 체중증가의 감소를 나타낸다. 약10일간의 지체후 관절염(1차 병소)이 발생하며 이 관절염은 비-주사부위의 염증(오른쪽 뒷발), 체중의 감소 및 주사된 뒷발의 부피가 증가되는 것으로 특징지워 진다.
보강제 주사일이후로 시험 화합물을 4, 5, 11 및 12일째를 제외한 17일 동안, 연속 11일간 또는 연속 17일간 매일 투여한다. 대조용 관절염 (비히클) 그룹으로 처리된 그룹의 발 부피를 비교하여 일차병소(좌측발-3일째)와 이차병소(우측뒷발-16일째)에 대한 약물작용을 측정한다. 발을 수은이나 물 용기에 담그고 이후의 전위를 기록하여 뒷발의 부피를 측정한다.
e) 현저한 활성의 정의(*) - 관절염 대조군과 비교했을 때 염증이 발생된 뒷발의 부피 및/또는 처리된 그룹의 관절염 자국을 그 화합물에 의해서 30% 이상의 통계학성 현저한 (p0.05) 감소를 가져왔다면 그 화합물은 항-관절염 활성을 갖는 것으로 취급된다. 처리된 그룹 및 대조그룹들간에 현저한 차이의 정도는 스튜던트 t 테스트에 의하여 결정된다. 0일째 부터의 체중 변화는 또한 관절염 대조군과 통계적으로 비교된다. 16일째에 (오른쪽발) 일반식(I)과 일반식(II) 화합물의 억제율(%)을 16일째의 스피로게르마늄 활성으로 나누어 상대적 활성 프로필을 수득한다. 주: 몇가지 실험에서, 표1의 화합물 #2는 스피로게르마늄(SG) 대신에 표준물로 사용하였다. 화합물 #2는 관절염 검정 쥐 모델에서 SG보다 1.35배 더 좋다. 그러므로, 모든 화합물의 활성은 이 인수로 곱해서 SG에 대해 표준하였다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
a) 화합물구조는 표1 참조
b) 억제세포 활성은 다음의 방법으로 계산된다.
억제 % (종속변수)대 억제세포수의 대수(베이스 e)(독립변수)의 플롯(plot)을 작성하여 이 플롯의 데이터포인트로 표시된 곡선(AUC) 아래의 면적을 부등사변형 방식에 따라 결정했다. 수지면이 독립변수의 보조값과 종속변수의 상응하는 값에 위치하는 사다리꼴 면적의 합계에 의하여 사다리꼴자가 AUC를 제공한다. 모든 데이터는 스피로게르마늄(SG) 상태로 되었다. 몇가지 실험에서, 표1의 화합물 #2를 스피로게르마늄 대신에 표준물질로서 사용했다. 화합물 #2는 억제인자세포분석에서 SG보다 1.72배 더 좋다. 그러므로, 모든 화합물의 활성은 이 인수(즉, SG=100; 화합물 #2=172)로 곱하여 SG상태로 되었다.
c) 억제세포 발생능력에 대하여 일반식(I)과 일반식(II)의 화합물을 시험하기위해 사용된 검정법은 문헌 [바저등의 Immunopharmacology, 10, 201-207 (1985)]에 기재되어 있는 방법이다. 이를 설명하면 다음과 같다:
동종번식된 숫놈 루이스쥐들을 찰스 리버 브리딩 레보러토리스(미국 매사츄세츠주 윌밍톤)에서 얻었다. 쥐들을 물과 정규 쥐먹이로 유지시키고 생후 6 내지 8주째 (160-180g) 사용했다. 어떤 주어진 실험내에서 동일한 나이, 스트레인 및 성별의 쥐들만들 사용했다. 콘카나발린 A(con A)을 파마시아 파인 케미칼스(미국 뉴저지 피스카타웨이)에서 얻고 페니실린, 스트렙토마이신 및 L-글루타민(뉴욕주 그랜드 아일랜드소재의 그랜드 아일랜드 바이 오로지칼 캄파니) 및 가열에 의해 불활성된 (56℃, 30분) 10% 태 송아지 혈청으로 보충한 RPMI-1640 (메릴랜드주 로크빌 소재의 플로우 레보러토리스)에 용해시켰다. 이하, 이 배지를 RPMI-10로 언급한다. 생체내 치료를 위해 화합물들을 0.5% 트라가칸드에 용해한후 하루에 한번씩 경구로 투여하였다. 일반식(I)과 일반식(II) 화합물로 처리한 동물로부터 얻은 비장세포를 RPMI-10내에서 5 x 10 /㎖로 안정시켰다. 억제세포의 측정을 위한 공동배양실험을 처음에 100㎖의 RPMI-10내에서 96-웰의 둥근바닥의 마이크로적정판(린브로 소재의 플로우랩스)에 추정 억제세포(0.15 내지 5 x 10 )의 수를 여러 가지로 바꾸면서 첨가하여 실시했다. 이들 세포들을 137Cs소스를 갖춘 감마 셀 40내에서 조사했다 (2000 Rad). 이들 배양물에 5 x 10 정상세포를 첨가하고 Con A의 최적농도 (5㎍/㎖)로 하여 최종용량을 200㎕로 조절하였다. 세포배양물을 72시간 동안 37℃에서 5% CO대기하에서 배양시켜서 배양기간 마지막 16시간 동안 0.5μCi[ H]티미딘 (특정활성 1.9Ci/mmol ; 뉴욕 오랑게브그 소재의 슈왈즈/만)으로 펄스를 발생시켰다. 세포들을 자동화된 중복시료 수확기에 모아서 베크만 액체 신틸레이션 계수기에서 세포와 연관된 방사능을 계측하였다. 억제활성을 스튜던트 t 테스트에 의해 처리된 세포를 함유하는 공동배양물과 미처리된 세포를 함유하는 공동배양물의 cpm을 비교하여 측정한다.
상기 표2는 생체내 억제세포를 발생하는데 일반식(I)과 일반식(II) 화합물의 활성을 나타낸다. 억제세포를 발생한다라 함은 그 화합물이 억제세포-유사활성을 유도한다는 것을 의미하며, 예컨대, 리치 앤드 피어스의 J. Exp. Med., 137, 649 (1973) 의 것과 같은 시험관내 보조-배양 검정에서의 정상세포의 면역기능을 억제할 수 있는 세포를 지칭할 수 있다. 처리된 동물에서 얻은 비장세포를 정상세포를 포함한 여러 농도로 설정하였다. 이들 억제세포는 또한 혼합된 임파구 반응과, 항체합성 및 지연-형 과민감성 반응을 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 유효량의 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 함유하는 제약조성물에 관한 것이다.
일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물은 통상적인 절차에 따라 표준 제약학적 담체나 희석제와 치료학상 유효량(즉, 유효한 면역조절양)의 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 (활성성분)을 혼합하여 제조된 통상적인 투여형태로 투여된다. 이들 절차는 목적하는 제제에 알맞도록 그 성분들을 혼합, 과립활 및 압착 또는 용해하는 과정을 포함할 수도 있다.
이용된 제약적 담체는 예컨대, 고체이거나 액체일 수 있다. 고체담체의 예로는 락토스, 백도토, 자당, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 등이다. 액체담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 이와 유사하게, 담체나 희석제는 글리세릴일스테아린산염이나 글리세릴이스테아린산염과 같은 본 기술 분야에서 잘 알려진 시간지연물질을 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 함유할 수 있다.
광범위한 여러 가지 제약적 형태들이 이동될 수 있다. 그래서, 고체담체를 사용하면, 그 제제는 정제화 시키거나, 분말이나 펠릿형태로 단단한 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있고, 또는 트로치제나 로젠지제의 형태로 할 수도 있다. 고체담체의 양은 광범위하게 변동될 수 있으며, 바람직하게는 약 25mg 내지 1g 일 수 있다. 액체담체가 사용되면, 그 제제는 시럽제, 에멀죤제, 연질젤라틴캡슐제, 앰플이나 바이알내의 멸균주사용액제 또는 현탁제 또는 무수액체 현탁제의 형태일 수 있다.
안전한 수용성 복용형태를 얻기 위해서는, 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물의 제약적 허용염을 0.3M의 호박산용액, 또는 바람직하기는, 구연산용액과 같은 무기산이나 유기산의 수용액중에 용해시킨다. 가용성염형태를 입수할 수 없을 경우에는, 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물을 적절한 공용매나 이들의 배합물중에 용해시킨다. 이들 적절한 공용매의 예로는, 종융적의 0 내지 60% 범위 농도의 알콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리솔베이트 80, 글리세린 등이 포함되지만 이로서 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 각 비경구투여단위는 활성성분을 약 0.1mg 내지 약 500mg의 양으로 함유할 수 있다. 바람직하기는 각 경구투여단위는 활성성분을 약 1mg 내지 약 1000mg 의 양으로 함유할 수 있다.
일반식(I)과 일반식(II)의 화합물들은 모두 이들 화합물을 본 발명 방법에 따라 면역 조절이 필요한 사람을 포함한 동물에 투여할 때 이들 동물에서 면역조절제로서 활성을 띤다. 면역조절제란 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물 각각이 (표2에서 설명된 억제인자 세포검정에서 그 활성에 의하여 입증된 바와같이) 억제인자세포-유사활성의 유도에 의하고/의하거나 보조제에 의해서 유도된 관절염 검정(표1 참조)에서 면역계통반응에 의해 매개된 제2차 병변의 염증을 통계적으로 현저하게 감소시킴으로써 면역억제를 유도할 수 있음을 의미한다. 면역조절제를 사용하는 치료의 용법에는 다음 질병 증상의 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
류마티스성관절염
계통적 홍반성 낭창
다발성 경면증
급성이식/조직이식거부
중증성 근무력증
과민성 피부염
초면역 글로부린 E
B형 간염 항원 음성 만성활성간염
하시모토의 갑상선염
가족성의 지중해열
중증성 질병
자동면역 용혈성빈혈
일차담즙경변
감염성장질환
본 발명은 또한 유효량의 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물 또는 이의 제약상 허용염, 수화물 또는 용매활물을 면역조절을 필요로 하는 사람 및 기타 포유동물을 포함하는 동물에 투여함을 특징으로하여 면역조절이 필요한 동물을 치료하는데 사용하기 위한 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 치료란 예방적 치료 또는 치료를 위한 치료를 의미한다. 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물을 예방이나 치료 정도로 그 면역조절을 하기에 충분한 양으로 면역조절 치료를 필요로 하는 동물에 투여된다. 이러한 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물은 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물을 공지된 기술에 따라 통상의 제약적 허용 담체 또는 희석제와 배합하여 제조된 통상의 투여형태로 이러한 동물에 투여될 수 있다. 제약적 허용 담체 또는 희석제의 형태와 특성은 배합되는 활성성분의 양, 투여경로 및 다른 공지된 변수에 의해서 결정된다는 것은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들은 알 수 있다.
일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물의 투여경로는 경구 또는 비경구, 흡입 또는 국부일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 비경구라는 용어에는 정맥내, 피하, 근육내, 장내, 질 또는 복막내 투여가 포함된다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 한가지 화합물의 일일 비경구 투여 식이요법은 약 0.1mg 내지 약 1,000mg/일이 바람직하다. 일일 경구투여 식이요법은 약 1mg 내지 약 2,000mg/일이 바람직하다.
일반식(I)과 일반식(II)의 화합물들은 또한 흡입방법으로 투여될 수도 있다. 흡입법이란 비내 및 구강흡입 투여를 의미한다. 이러한 투여에 대한 적절한 투여형태, 이를테면 연무질제제나 계량화된 용량 흡입제는 통상의 기술에 의해서 제조될 수 있다. 흡입에 의해서 투여되는 일반식(I)이나 일반식(II) 화합물의 바람직한 일일 투여량은 약 10mg 내지 약 100mg/일이다.
일반식(I)과 일반식(II)의 화합물은 또한 국부로 투여될 수도 있다.
국부투여에 대한 치료적 효과를 위해 필요한 일반식(I)이나 일반식(II) 화합물의 양(이하에서는 활성성분이라고 부름)은 물론 선택된 화합물, 감염상태의 특성 및 경중과 치료 받은 동물에 따라 변동할 수 있으며, 결국 의사의 판단에 달려 있다. 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물의 적절한 면역조절 투여량은 국부투여시에 체중 kg당 1.5㎍ 내지 500mg의 기준이며, 가장 바람직한 투여량은 동물체중 kg당 1㎍내지 500mg, 예컨대 5㎍내지 25mg/kg이며; 하루에 두 번 내지 세 번 투여된다. 피부에 적용시킬 경우, 1㎍ 내지 수 mg의 활성성분을 적용시마다 적용시킬 수 있으며, 10㎍ 내지 100㎍인 것이 바람직하다.
국부투여란 비-전신투여를 의미하며 표피와 볼쪽 공동의 외면에 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물을 적용시키는 것과 귀, 눈 및 코에 그 화합물을 점적 주입시키는 법이 포함되고, 여기에서 그 화합물은 혈류속으로 충분히 들어가지 못한다. 전신투여란 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내로의 투여를 의미한다.
활성성분이 원료약품으로서 단독으로 투여되는 것이 가능한 반면, 그것이 제약학적 제제로서 존재하는 것이 바람직하다. 활성성분은, 국소 투여의 경우, 제제의 0.001% 내지 10중량%, 예컨대 10% 내지 2중량%일 수 있지만, 10중량%만큼 포함할 수 있지만 5중량%만큼 초과하면 바람직하지 못하고, 제제의 0.1% 내지 10중량%인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 국부제제는 수의학용 및 의학용의 경우 모두 한가지의 활성성분을 한가지 또는 그 이상의 허용 담체(들)과 임의의 어떤 다른 치료성분(들)과 함께 함유한다. 담체는 그 제제중의 다른 성분들과 혼화할 수 있으면서 그의 수용체에 유해하지 않다는 의미에서 허용가능한 것이라야 한다.
국부투여용으로 적절한 제제는 예컨대, 찰제(liniments), 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제와 같은 치료가 필요한 부위에 피부를 통하여 침투시키기에 적절한 액테 또는 반액체 제제 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적절한 점적제를 포함한다.
본 발명에 따른 점적제는 멸균된 수용액이나 오일용액 또는 현탁액들이 포함될 수 있고 박테리아 박멸제와/또는 살진균제의 적절한 수용액과/또는 어떤 다른 적절한 보존제중에 활성성분을 녹여서 조제할 수 있고, 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다. 그후 생성된 용액을 여과시켜 정제하고, 적당한 용기에 옮긴 후 봉합시키고 압열멸균시키거나 30분동안 90-100℃로 항온으로 유지시켜 멸균시킨다. 대체되는 방법으로는, 그 용액을 여과시켜 멸균하고, 무균기술에 의하여 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 함유하는데 적절한 박테리아 박멸제 및 살진균제의 예로는 질산페닐수은이나 초산페닐수은(0.002%), 염화벤즈알코늄(0.01%) 및 초산클로르헥시딘(0.01%)이 있다. 오일용액 조제용으로 적절한 용매에는 글리세롤, 희석시킨 알콜 및 프로필렌글리콜이 포함된다:
본 발명에 따른 로션제에는 피부나 눈에 적용시키는데 적절한 것들이 포함된다. 눈 로션제는 임의로 박테리아 박멸제를 함유하는 멸균 수용액으로 구성될 수 있고 점적제의 조제 방법들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 적용시킬 로션제나 찰제는 또한 이를테면 알콜이나 아세톤과 같은 피부건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키는 약제와/또는 글리세롤과 같은 습윤제나 피마자유나 낙화생유와 같은 오일을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 외부적용용 활성성분의 반-고형제들이다. 이들은 미세하게-쪼갠 형태나 분말화한 형태의 활성성분을 단독으로 또는 수성유체나 비수성 유체에 녹인 용액이나 현탁액으로서, 적절한 기계의 도움으로, 기름기가 많거나 기름기가 없는 주약과 함께 혼합시켜 제조할 수 있다. 이주약은 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납 및 금속비누와 같은 탄화수소; 점질물; 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브유와 같은 천연오일; 모지방 또는 이의 유도체, 또는 프로필렌글리콜이나 마크로골과 같은 알콕과 함께 스테아린산이나 올레인산과 같은 지방산으로 구성될 수 있다. 제제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 적당한 계면활성제, 이를테면 솔비탄 에스텔이나 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 함유할 수 있다. 천연 고무류, 셀룰로즈 유도체와 같은 현탁제 또는 무수규산성 실리카와 같은 무기물질 및 라놀린과 같은 기타 성분들도 함유할 수 있다.
일반식(I)이나 일반식(II) 화합물의 개별적인 투여의 최적양과 간격은 치료할 증상의 특성과 범위, 투여의 형태, 경로 및 부위와, 치료할 특수동물에 의하여 결정된다는 것과, 그 최적조거건이 통상적 기술에 의하여 결정될 수 있다는 것은 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자라면 인식할 수 있다. 또한 최적의 치료과정, 즉, 정해진 일수동안 주어진 일반식(I)이나 일반식(II) 화합물의 일일용량수는 통상적인 과정의 치료판단시험을 사용하여 본 분야의 전문가에 의해서 확인될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자들이라면 인식할 수 있다.
더 상세한 설명이 없이도 본 기술분야의 전문가라면 상기한 설명을 이용하여 가장 충분한 범위를 본 발명을 이용할 수 있다고 생각한다. 그러므로, 다음 실시예들은 단지 예시하기 위한 것 일뿐이며 본 발명의 범위를 어떤 식으로든지 제한하려는 것은 아니다.
[실시예]
I. 조성물 실시예
[실시예 A]
캡슐 조성물
캡슐형태의 본 발명의 제약적 조성물은 분말형태의 50mg의 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물, 110mg의 락토스, 32mg의 활석 및 8mg의 스테아린산마그네슘으로 두조각의 표준 경질 젤라틴 캡슐을 충전시켜 제조하였다.
[실시예 B]
주사용 비경구 조성물
주사로 투여하기에 적당한 형태의 본 발명 제약 조성물은 10용량%의 프로필렌글리콜과 물에 1.5중량%의 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물을 교반시켜서 제조하였다. 이 용액을 여과하고 멸균시켰다.
[실시예 C]
연고 조성물
일반식(I) 또는 (II)의 화합물 1.0g에 백색 연질파라핀을 가하여 100.0g이 되게하였다. 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 소량의 부형제에 분산시키고 부형제의 벌크에 서서히 혼입시키면 부드러운, 균질의 제품을 생성하였다. 그후, 붕괴될 수 있는 금속관을 분산액으로 충전시켰다.
[실시예 D]
국부용 크림 조성물
Figure kpo00017
폴라왁스, 밀납 및 라놀린을 60℃에서 함께 가열시켰다. 메틸하이드록시벤조에이트의 용액을 첨가하고 고속교반을 이용하여 균질화시켰다. 그 다음 온도를 50℃로 낮추고 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 첨가하여 완전 분산시킨후 저속교반으로 그 조성물이 냉각되도록 하였다.
[실시예 E]
국부용 로션 조성물
Figure kpo00018
메틸하이드록시벤조에이트와 글리세린을 70㎖의 물에 75℃에서 용해시켰다. 솔비탄 모노라우레이트, 폴리솔베이트 20과 세토스테아릴알콜을 75℃에서 함께 녹여서 수용액에 첨가시켰다. 그 결과 생긴 에멀죤을 균질화시키고 교반을 계속하면서 냉각시키고 일반식(I) 또는 일반식(II) 의 화합물을 나머지 물중에서 현탁액제로서 첨가하였다. 전체 현탁액을 균질화될때까지 교반하였다.
[실시예 F]
눈점적 조성물
Figure kpo00019
이 되게 한다.
메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트를 75℃에서 70㎖ 정제수에 용해시켜 그 결과 생기 용액을 냉각시켰다. 그 다음 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물을 첨가하고 그 용액을 막여과지(0.22mμ m포아크기)를 통과시켜 여과하여 멸균시키고 무균상태에서 적절한 멸균용기에 포장하였다.
[실시예 G]
흡입에 의한 투여용 조성물
15-20㎖ 용량의 연무질 용기의 경우; 10mg의 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물 0.1-0.2%의 윤활제, 이를테면, 폴리솔베이트 85나 올레인산과 혼합시키고, 이 혼합물을 프레온과 같은 분무제중에 바람직하기는 (1,2-디클로로테트라플루오로에탄)과 디플루오로클로로메탄의 배합물로 분산시켜서 비내나 경구 흡입투여에 적합한 적절한 분무용기에 투입하였다.
[실시예 H]
흡입에 의한 투여용 조성물
15-20㎖ 용량의 연무제 용기의 경우; 에탄놀(6-8㎖)에 일반식(I)이나 일반식(II)의 화합물 10mg을 녹이고, 0.1-0.2%의 윤활제, 예컨대, 폴리솔베이트 85나 올레인산을 첨가하여 그것을 분무제, 예컨대 프레온, 바람직하게는 (1,2-디클로로케트라플루오로에탄)과 디플루오로클로로메탄과의 배합물중에 분산시키고 비내투여나 경구 흡입투여용으로 적합한 적절한 연무질용기에 투입한다.
[II. 합성실시예]
다음 실시예들에서, 온도는 섭씨도이다. 다음 합성 실시예들의 방법에 따라 제조된 일반식(I) 및 일반식(II)의 화합물의 원소분석 및 융점이 표3 및 4에 열거되어 있다.
수소화나트륨, 트리메틸설폭소늄아이오다이드, 메틸비닐케톤, 에틸시아노아세테이트, 모르폴린, 수소화리튬알루미늄, 보론트리플루오라이드에테레이트, 헵탄-4-온, 노난-5-논, 운데칸-6-온, 4-(1,1-디메틸에틸) 사이클로헥사논, 4-사이클로헥실사이클로헥사논, 발레르알데히드, 알리브로마이드, 도데카날, 2,3-디메틸발레르알데히드, 2-에틸부틸알데히드, 2-에틸헥사날, 아다만타논, 바이사이클로(3.3.1) 노난-9-온, 3-디메틸아미노프로필아민, 3-디에틸아미노프로필아민, 디이소부틸아민, 2,6-디메틸헵탄-4-온, 사이클로헵타논, 무수초산, 트리톤B 및 3-메틸아미노프로필아민을 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키)에서 구입했다. 3-(1-피페리딘) 프로필아민을 1-피페리딘프로피오니트릴의 리튬알루미늄하이드라이드환원에 의해서 합성했다 (미국 위스콘신주 밀워키; 알드리치 케미칼스).
4-디메틸아미노부틸아민과 6-디메틸아미노헥실아민을 팔츠(Pfaltz) 및 바우에르(Bauer) (미국 콘넥티커트주 워터베리)에서 구입했다. 5-디메틸아미노부틸아민과 7-디메틸아미노헵틸아민을 칼 인더스트리스(Karl Industries)(미국 오하이오주 오로라)에서 구입했다. 3-아미노프로파니트릴과 3-(1-피롤리딘)프로필아민을 알파케미칼스(Alfa Chemicals) (미국 마사추세츠주 덴버스)에서 구입했다. 6-(1-피페리딘) 헥실아민을 6-브로모헥실아민(알드리치 케미칼스)를 피페리딘으로 알킬화시키고, 연이어 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시키는 두단계를 거쳐 제조했다. 6-(1-피롤리딘) 헥실아민을 필요한 브로모니트릴과 피롤리딘으로 유사하게 제조했다.
[섹션 1: 4,4-이치환된 사이클로헥사논의 합성]
도식 1은 시판되고 있는 케톤이나 α,α-이치환된 알데히드로부터 출발하여 4,4-이치환된 사이클로헥사논의 전체적인 합성법의 개요를 나타낸다.
Figure kpo00020
아래의 실시예 1-5는 헵탄-4-온으로부터 4,4-디프로필사이클로헥사논을 합성시키는 방법을 구체적으로 설명한 것이지만, 이 방법은 다음에 열거된 시중 구입가능한 케톤으로부터 출발하여 다음의 사이클로헥사논을 제조하기 위해서 사용되었다:
Figure kpo00021
다음의 경우에 α,α-이치환된 알데히드는 입수가능하며 4,4-이치환된 사이클로헥사논은 합성하였다.
Figure kpo00022
2-프로필펜타날의 합성에 관한 두 번째로 더좋은 수율을 얻는 경로는 도식 2에 구체적으로 기재되어 있다. 그 공정은 실시예 5와 6에 개설되어 있다.
Figure kpo00023
[실시예 1]
2-프로필-1, 2-메톡시펜탄
디메틸설폭사이드(1ℓ/mole)를 불활성 대기하에 수소화나트륨(1.1당량)과 요오드화트 리메틸설폭소늄(1당량)의 기계적 교반 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 결과 격렬한 수소방출이 계속되었으며 가스방출이 완료되었을 때 헵탄-4-온(0.4당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 내지 24시간동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (3-5배 용량)속에 붓고 초산에틸로 추출하였다. 그 유기추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 농축시켜 목적하는 산물을 얻고(85% 수율) 이를 다시 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 2]
2-프로필펜타날
0℃로 냉각시킨 벤젠에 실시예 1에서 설명된 바와 같이 제조된 2-프로필-1,2-에폭시펜탄(1당량)을 격렬하게 교반하여 녹인 용액에, 벤젠에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.5당량)을 녹인 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1분간 교반하고 물을 가하여 식혔다. 그 상들을 분리한 다음 유기상을 포화된 중탄산나트륨과 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하여 농축시켜서 무색의 오일을 얻었다. 오일을 증류시켜 무색의 오일로서 목적하는 산물을 얻었다: 75% 수율; 끊는점(b.p.)60-63℃/0.1mm.
[실시예 3]
4,4-디프로필사이클로헥스-2-에논
방법 1; 3급-부탄올에 기초물(트리톤 B, 0.05당량)을 녹인 용액에 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조된 2-프로필 펜타날(1당량)과 메틸비닐케톤(1.2당량)을 1시간에 걸쳐 별개의 첨가용 깔대기로 동시에 첨가하여 온도가 15℃이하로 유지되도록 하였다. 이어서 반응 혼합물에 농염산(0.02-0.2당량)을 첨가하고 용액을 점성의 오일이 될 때까지 농축시켰다. 그 오일을 초산에틸에 용해시켜 0.5M의 수산화나트륨으로 두 번 세척했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 농축시켜 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류후 목적하는 생성물을 얻었다 : b.p. 75-80℃/0.05mm; 수율 20-35%.
방법 2: 2-프로필펜타날(1당량)과 메틸비닐케톤(1당량)을 벤젠(400㎖/mol)에 녹인 용액에 진한황산(3㎖/mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 물 트랩을 사용하여 환류하에 가열시켰다. 3-5시간동안 환류를 계속하고 더 이상의 물이 분리되지 않는지를 관찰했다. 검은색 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜서 포화된 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 농축시켜 암갈색오일을 얻었다. 그 오일을 쿠겔로르(Kugelrohr)로 증류시켜 무색 오일로서 목적 생성물을 얻었다: 끓는점 75-85℃/0.075mm; 수율 65-75%.
[실시예 4]
4,4-디프로필사이클로헥사논
초산에틸에 10% 탄소상 팔라듐(0.1당량)을 현탁시킨 현탁액에 실시예 3에서 설명된 바와같이 제조된 4,4-디프로필사이클로헥스-2-에논을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소흡수가 중단될 때까지 (0.5-5시간) 실온에서 파르(Parr) 수소화장치내에서 300N/㎡ 수소로 수소화 시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하고 그 여액을 농축하여 무색 오일인 목적 생성물을 얻었다. 그 생성물을 다시 정제하지 않고 사용했다: 수율 98%.
[실시예 5]
2-프로필펜트-4-에날
톨루엔, 바레르알데히드(1당량)과 디이소부틸아민(1당량)을 혼합하여 딘-스타크 물트랩을 사용하여 환류하에 가열했다. 물이 트랩에 수거되는 것이 중단될 때까지 (1당량의 물이 수거됨) 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 톨루엔을 제거했다. 무색의 잔사에 아세토니트릴(500㎖/mol)을 첨가한 다음 알릴브로마이드(1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16-24시간동안 환류하에 가열시켰다.
반응 혼합물을 완충용액 ((초산 (60㎖)/초산나트륨(30g)/물(300㎖))/mol)으로 처리하여 5시간동안 환류하에 가열했다. 맑은 오렌지색-갈색 용액을 실온까지 냉각시켜서 초산에틸(300㎖/mol)과 염수(150㎖/mol)을 첨가하였다. 그후 유기상을 10% 염산, 물, 포화된 중탄산 나트륨 수용액과 염수로 세척하였다. 유기추출물을 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 분별 증류하여 목적생성물을 얻었다: 끓는점 68-73℃/30mm; 수율 50%.
[실시예 6]
2-프로필펜타날
파르 수소화반응병을 10% 탄소상 팔라듐(0.1당량) 초산에틸로 충전시켰다. 실시예 5에서와 같이 제조된 2-프로필펜트-4-에날을 초산에틸에 녹인 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소흡수가 중단될 때까지 실온하에 파르수소화장치내에서 300N/㎡ 수소로 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과시켜 제거했다. 여액을 농축시켜서 목적하는 생성물을, 무색오일로서 얻었다. 그 생성물을 다시 정제하지 않고 사용했다.
[섹션 1A]
4-치환된 사이클로헥사논의 합성
4-데실사이클로헥세논의 합성은 실시예 7에 설명되어 있다. 유사하게 다른 직쇄, 측쇄 또는 환식 α-치환된 알데히드를 4-치환된 사이클로헥사논으로 전환시켰다.
[실시예 7]
4-데실사이클로헥사논의 합성
탄산칼륨(1당량)과 모르폴린(3.3당량)의 혼합물을 불활성 대기하에 -5℃까지 냉각시키고 도데카날(1당량)을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 3-6 시간동안 교반을 계속했다. 에델에 첨가하고 이어서 여과하고 농축하여 조 모르폴린-엔아민을 얻었다. 잔사를 증류시켜 목적 생성물을 얻었다. b.p. 103-108℃/0.07mm; 수율 74%.
불활성 대기하에서, 상기 모르폴린-엔아민(1당량)과 메틸비닐케톤(1.05당량)을 혼합하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 완충액 [(초산나트륨 (70g)/초산(700㎖)/에탄올(525㎖)/물(175㎖)/mol]을 첨가하고 그 용액을 4-6시간동안 환류하에 가열시켰다. 휘발성분을 감압하에 제거하고 진한 갈색오일 잔사를 초산에틸과 물로 분액시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 농축시켜 연갈색 점성오일을 얻었다. 오일을 쿠켈로르로 증류하여 무색점성의 목적 생성물을 얻었다. b.p. 122-135℃/0.22mm; 수율 40%.
상기 합성된 사이클로헥세논을 실시예 6에서 설명된 것과 유사한 방법으로 수소화시켜 4-데실사이클로헥사논을 얻었다. 생성물을 더 이상의 정제없이 사용했다.
[섹션 2]
m이 1이고 R3와 R4가 H이외의 것인 일반식(I)의 화합물
도식 3은 적절하게 치환된 사이클로헥사논으로부터 출발하여 m이 1이고; R3와 R4가 H이외의 것이며 n, R1및 R2는 위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 아자스피란 유사체의 전체적인 합성법의 개요를 나타낸다.
Figure kpo00024
아래 실시예 8-12는 4,4-디에틸사이클로헥사논으로부터 2-(3-디메틸아미노프로필)-8,8-디에틸-2-아자스피로[4,5]데칸 디히드로클로라이드의 합성법을 설명한 것이다. 유사한 방법으로 다음의 환식 케톤을 반응시켜 다음 화합물을 포함하는 일반식(I) 화합물의 유사한 유도체를 얻었다:
4,4-디프로필사이클로헥사논
4,4-디부틸사이클로헥사논
4,4-디펜틸사이클로헥사논
4,4-비스(2-메틸프로필) 사이클로헥사논
4-에틸-4-부틸사이클로헥사논
4-메틸-4-(1-메틸프로필) 사이클로헥사논
4-사이클로헥실사이클로헥사논
4-데실사이클로헥사논
4-(1,1-디메틸에틸)사이클로헥사논
실시예 11은 디메틸아미노프로필아민과 무수물과의 반응으로 목적하는 이미드를 얻는 방법을 기재하고 있다. 이와 유사한 방법으로, 4,4-디프로필사이클로헥산-1-카복시-1-초산 무수물을 다음 호합물과 축합시키고 계속하여 실시예 12에서 설명한 바와같이 환원시켜 목적하는 생성물을 수득한 다음 염산염을 수득하였다:
4-디메틸아미노부틸아민
5-디메틸아미노펜틸아민
6-디메틸아미노헥실아민
7-디메틸아미노헵틸아민
3-디메틸아미노프로필아민
3-(1-피페리딘) 프로필아민
6-(1-피페리딘) 헥실아민
3-(1-피롤리딘) 프로필아민
6-(1-피롤리딘) 헥실아민
이와 유사한 방법으로 적절하게 치환된 사이클로헥사논에서 유도된 모든 무수물을 위에 나열된 아민류와 반응시키고 계속하여 실시예 12에서와 같이 반응시켜 목적하는 아자스피란 유사체를 얻었다.
[실시예 8]
에틸 α-시아노-α-(4,4-디에틸사이클로헥실리덴)아세테이트
톨루엔에 4,4-디에틸사이클로헥사논(1당량)을 녹인 용액에 에틸시아노아세테이트(1당량), 초산(0.2당량) 및 초산암모늄(0.1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 그 반응에서 공비적으로 제거된 물을 수거하기 위하여 딘-스타크 장치를 이용하여 환류하에 가열시켰다. 일 당량의 물을 수거한 다음 반응혼합물을 냉각시키고 물과 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔사를 쿠겔로르 장치를 사용하여 증류에 의해 정제하여 무색 오일의 목적하는 생성물을 얻었다: b.p. 92-98℃/0.15mm; 수율 80-95%.
[실시예 9]
4,4-디에틸사이클로헥산-1-카복시-1-초산
위에서 기재된 바와 같이 제조된 에틸-α-시아노-α-(4,4-디에틸사이클로헥실리덴) 아세테이트(1당량)을 에탄올에 녹인 용액에 시안화칼륨(1.15당량)을 물에 녹인 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 3-9시간동안 50-85℃ 에서 가열시킨 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 염산으로 처리하고 초산에틸로 추출시켰다. 그 유기추출물들을 모아서 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔사를 초산/염산/물(4.5ℓ/2ℓ/0.2ℓ)/mol)의 혼합물에 용해시키고 2-5일간 환류하에 가열시켰다. 휘발물질을 감압하에 제거하고 고체 잔사를 물과 초산에틸로 분액시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켜 농축하여 백색고체인 목적하는 2가산을 얻었다. 초산에틸로 재결정시켜 백색결정의 고체를 얻었다: m.p. 158-152℃ ; 수율 75-85%.
[실시예 10]
4,4-디에틸사이클로헥산-1-카복시-1-초산무수물
실시예 9에 기재된 바와같이 제조된 4,4-디에틸사이클로헥산-1-카복시-1-초산(1당량)을 무수초산에 녹여 1-6시간동안 환류시켰다. 과량의 무수초산을 감압하에 증류시켜 제거하고 그 잔사를 헥산으로 재결정시켰다 : m.p. 91-93℃ ; 수율 90-95%.
주 : 출발물질 사이클로헥사논의 4-위치상의 치환체가 동일하지 않을 경우에, 기하이성체 무수물은 용출제로서 헥산/초산에틸 혼합물을 사용하여 워터스(Water) 500 제조시스템에서 분리시켰다.
[실시예 11]
2-(3-디메틸아미노프로필)-8,8-디에틸-2-아자스피로[4,5]데칸-1,3-디온
4,4-디에틸사이클로헥산-1-카복시-1-초산무수물(1당량)의 톨루엔 용액에 3-디메틸아미노프로필아민(1.05당량)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하면서 가열하였다. 트랩에 물(1당량)을 받은 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜서 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사는 다시 정제하지 않고 직접 사용했다.
[실시예 12]
2-(3-디메틸아미노프로필)-8,8-디에틸-2-아자스피로[4,5]데칸 디하이드로클로라이드
디에틸에텔중의 리튬알루미늄 수소화물(4당량)의 혼합물에 실시예 11에 기재된 바와같이 제조된 2-(3-디메틸아미노프로필)-8,8-디에틸-2-아자스피로[4,5]데칸-1.3-디온(1당량)을 디에틸에텔에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가가 완료된 후 2-6시간동안 교반했다. 과량의 수소화물을 황산나트륨 10수화물로 식혀서 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 무색오일의 목적하는 아민을 얻었다: 90-95% 수율.
그 오일을 최소의 무수 에탄올에 녹이고 에탄올에 염화수소를 녹여 냉각시킨 용액을 첨가하였다. 대량의 에델을 첨가하여 백색침전을 형성시키고 여과시켜 분리하였다. 백색고체를 에탄올로 재결정시켰다: m.p. 298-299℃(분해); 90% 수율.
[섹션 3]
m이 1이고 R3와 R4가 H인 일반식(I)의 화합물
도식 4는 적절하게 치환된 사이클로헥사논으로부터 m이 1이고 R3와 R4가 H이며 n, R1와 R2가 위에서 정이된 바와 같은 일반식(I)의 아자스피란 유사체의 일반적인 합성법의 개요를 나타낸다.
Figure kpo00025
실시예 13과 14는 4,4-디프로필사이클로헥산-1-카복시-1-초산 무수물로부터 2-(3-아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]데칸 디하이드로클로라이드의 합성법을 기재하고 있다.
전술한 바와 유사한 방법으로 적절하게 치환된 사이클로헥사논과 그로부터 유도된 무수물들을 실시예 13과 14에서와 같이 ω-아미노알킬니트릴(n=4-7)과 반응시켜 R3=R4=H인 목적하는 아자스피란을 합성하였다.
[실시예 13]
2-(2-시아노에틸)-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]-데칸-1,3-디온
실시예 10에서 제조된 4,4-디에틸유도체와 유사하게 제조된 4,4-디프로필사이클로헥산-1-카복시-1-초산무수물(1당량)의 용액에 3-아미노프로판니트릴(1.1당량)과 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하에 가열하였다. 물을 수거한 다음(1당량) 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔사를 칼럼크로마토그라피(헥산/초산에틸(2/1))로 정제하여 백색고체를 얻었다: m.p. 117-117.5℃; 수율 95%.
[실시예 14]
2-(3-아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]-데칸 디하이드로클로라이드
디에틸에텔에 리튬알루미늄 수화물(4당량)을 녹인 혼합물에 디에틸에텔에 실시예 13에서 설명된 바와 같이 제조된 2-(2-시아노에틸)-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]데칸-1,3-디온(1당량)을 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가가 완료된 후 2-4시간동안 교반하였다. 과량의 수소화물을 황산나트륨 10수화물로 급냉시켜서 생성된 혼합물을 여과하여 여액을 농축시켰다. 생성된 액체를 정제용 액체 크로마토그라피 (실리카겔; 메탄올중의 2.5% 수산화암모늄)로 정제하여 무색오일인 목적하는 아민을 얻었다: 73% 수율.
오일을 무수 에탄올 최소량에 녹여서 에탄올에 염화수소를 녹인 용액을 첨가하였다. 그 용액을 농축시켜 백색고체를 얻었다: m.p. 245-249℃(분해); 95% 수율.
[섹션 4]
m이 1이고 R3가 H이외의 것이며 R4는 H인 일반식(I)의 화합물
도식 5는 적절하게 치환된 사이클로헥사논으로부터 m이 1이고 R3와 R4중 하나가 H인 반면 다른 하나는 H이외의 것이고 n, R1및 R2는 위에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 아자스피란 유사체의 전반적인 합성법의 개요를 나타낸다.
Figure kpo00026
실시예 15와 16은 4,4-디프로필사이클로헥산-1-카복시-1-초산무수물로부터 2-(3-메틸아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로[4,5]데칸 디하이드로클로라이드의 합성법을 기재하고 있다.
이와 유사한 방법으로 전술한 적절하게 치환된 사이클로헥사논과 이로부터 유도된 무수물을 실시예 15와 16에 기재된 바와 같이 ω-알킬아미노알킬아민(n=4-8)과 반응시켜 R3=알킬이고 R4=H인 아자스피란 유도체들을 얻었다.
[실시예 15]
2-(3-메틸아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로-[4,5]데칸-1,3-디온
톨루엔과 4,4-디프로필사이클로헥산-1-카복시-1-초산무수물(1당량)의 용액에 3-메틸아미노프로필아민 (1.05당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘스타크 트랩을 사용하여 환류하에 가열시켰다. 물(1당량)을 수거한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 16]
2-(3-메틸아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로-[4,5]데칸 디하이드로클로라이드
디에틸에텔과 리튬알루미늄 수소화물(4당량)의 혼합물에 실시예 15에 기재된 바와 같이 제조된 2-(3-메틸아미노프로필)-8,8-디프로필-2-아자스피로-[4,5]데칸-1,3-디온(1당량)을 디에틸에텔에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실시예 14에서와 같이 후처리했다. 생성물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔; 메탄올중의 0.5% 수산화암모늄)로 정제시켜 무색 오일을 얻었다: 67% 수율.
그 오일을 최소한의 무수 에탄올에 녹여서 염화수소를 에탄올중에 녹인 용액을 첨가하였다. 냉각시켜 백색침전을 형성시키고 이를 여과시켜 분리했다: m.p. 258-260℃(분해); 수율 84%.
[섹션 5]
m이 2인 일반식(I)의 화합물
도식 6은 적절하게 치환된 사이클로헥사논으로부터 출발하여 알킬 치환된 아자스피로 [5,5]운데칸 유사체의 합성방법의 개요를 나타낸다.
Figure kpo00027
아래의 실시예 17-21은 4,4-디프로필사이클로헥사논으로부터 3-(3-디메틸아미노)프로필-9,9-디프로필-3-아자스피로[5,5]운데칸 디하이드로클로라이드의 제조법을 기재하고 있다.
이와 유사한 방법으로 앞서 (섹션 1, 1A 및 2참조) 설명한 바와 같은 적절하게 치환된 사이클로헥사논과 이 섹션에서 설명된 바와 같이 이로부터 유도된 무수물들을:
a) 합성 실시예의 섹션 2에서 설명한 바와 같이 디알킬아미노알킬아민과 반응시켜 R3R4=S 알킬인 아자스피란 유도체를 얻고;
b) 합성 실시예의 섹션 3에서 설명된 바와 같이 아미노알킬니트릴과 반응시켜 R3R4=H인 아자스피란 유도체를 얻고;
c) 합성 실시예의 섹션 4에서 설명된 바와 같이 알킬아미노알킬아민과 반응시켜 R3=알킬이고 R4=H인 아자스피란 유도체를 얻었다.
실시예 17:9,9-디프로필-1,5-디시아노-3-아자스피로[5,5]운데칸-2,4-디온
에탄올에 4,4-디프로필사이클로헥사논(1당량)과 에틸시아노초산염(2당량)을 녹여 0℃까지 냉각시킨 용액에 포화된 알콜성 암모니아용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 마개로 막고 2내지 7일간 약 0℃에서 반응하도록 하였다. 침전된 디시아노이미드의 암모늄염을 여과하고 압착시켜 에텔로 세척하여 건조했다. 건조시킨 염을 끓는 물 최소량에 녹여서 고온 여과 시켰다. 뜨거운 여액을 교반시키고 농염산으로 산성화시켜 침전된 생성물을 냉각시킨 후 여과하고 분리하여 목적하는 이미드를 얻었다: 수율 33%.
[실시예 18]
4,4-디프로필사이클로헥산-1,1-이초산
실시예 17의 방법에 따라 제조한 9,9-디프로필-1,5-디시아노-3-아자스피로[5,5]운데칸-2,4-디온을 진한염산/초산/물(4/7/1)의 용액에 용해하고 그 용액을 2-3일간 환류하면서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 휘발물질을 회전 증류기에서 제거했다. 잔사를 물과 초산에틸로 분액했다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 여과 및 농축시켜 목적하는 산을 얻고 이를 초산에틸/헥산으로 재결정시켰다: 수율 35-50%.
[실시예 19]
4,4-디프로필사이클로헥산-1,1-이초산 무수물
실시예 18에서 설명된 바와 같이 제조된 4,4-디프로필사이클로헥산-1,1-이초산을 초산 무수물에 용해시키고 1-6시간동안 환류시켰다. 과량의 초산 무수물을 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사를 헥산으로 재결정시켰다: m.p. 91-93℃; 90-95%.
[실시예 20]
3-(3-디메틸아미노프로필)-9,9-디프로필-3-아자스피로[5,5]운데칸-2,4-디온
실시예 19에서 설명된 바와 같이 제조된 9,9-디프로필사이클로헥산-1,1-이초산 무수물(1당량)과 3-디메틸아미노프로필아민(1당량)으로부터 실시예 11에서 설명된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일인 생성물을 다시 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 21]
3-(3-디메틸아미노프로필)-9,9-디프로필-3-아자스피로[5,5]운데칸 디하이드로클로라이드
실시예 16에서 설명된 바와 같이 제조된 3-(3-디메틸아미노)프로필-9,9-디프로필-3-아자스피로[5,5]운데칸-2,4-디온의 리튬 알루미늄 수소화물 환원에 의하여 실시예 12에서 설명된 것과 유사한 방법으로 제조했다. 조 백색고체를 에텔을 첨가하여 침전시키고 에탄올로 재결정시켰다 : m.p. 320℃(분해); 수율 85-90%.
[섹션 6]
일반식(II)의 폴리사이클릭아자스피란 유도체의 합성
2-아다만타논을 섹션1에서 설명한 바와 같이 4,4-스피로 치환된 사이클로헥사논으로 전환시키고 계속하여 섹션 2(실시예 8-12)에서 설명한 방법을 사용하여 목적하는 아자스피란 유사체로 전환시켰다: 329-330℃.
2-아다만타논을 섹션 2 (실시예 8-12)에서 설명한 방법을 사용하여 목적하는 아자스피란 유도체로 전환시켰다: m.p. 300-320℃.
2-아다만타논은 또한 섹션 5에서 설명한 바와 같이 반응시켜 m=2인 아자스피란 유도체를 얻었다.
이와 유사한 방법으로 섹션 2나 섹션 5에서 설명된 바와 같이 합성된 2-아다만타논으로부터 얻은 무수물을:
a) 합성 실시예의 섹션 2에서 설명된 바와 같이 디알킬아미노알킬아민과 반응시켜 R3=R4알킬인 아자스피란 유도체를 얻었고;
b) 합성 실시예들중 섹션 3에서 설명된 바와 같이 아미노알킬니트릴과 반응시켜 R3=R4=H인 아자스피란 유도체를 얻었고;
c) 합성 실시예들중 섹션 4에서 설명된 바와 같이 알킬아미노알킬아민과 반응시켜 R3=알킬이고 R4=H인 아자스피란 유도체를 얻었다.
비사이클로[3.3.1]노난-9-온을 섹션 2에서와 같이 유사하게 반응시켜 목적하는 아자스피란 유도체를 얻었다: m.p. 303-304℃. 이 케톤을 또한 유사하게 2-아다만타논으로 변형시켜 유사하게 치환된 디아민 유도체를 얻었다.
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Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
(a) 구조에 관하여는 표1을 참조
합성 실시예들의 방법에 따라 제조된 일반식(I)과 일반식(II)의 화합물들의 원소분석

Claims (5)

  1. 다음 일반식(IA)의 화합물 또는 이의 제약적 허용 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure kpo00031
    상기식에서, n은 3내지 7이고; m은 1 또는 2이며; R1과 R2는 같거나 다르며 수소 또는 직쇄, 측쇄 또는 환식 알킬중에서 선택되며, 단 R1과 R2의 탄소수는 합했을 때 총 4 내지 10개이고; 또는 R1과 R2는 함께 연결되어 탄소수가 3 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성하고; R3와 R4는 같거나 다르며 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 알킬 또는 수소로부터 선택되고; 또는 R3과 R4는 함께 연결되어 탄소수가 4 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성하며; 단, R1과 R2가 CH3CH2이고 R3과 R4가 CH3이며 m이 1 또는 2일 때, n은 3을 제외한 다른 수 이며, 또한 R1이 H이고 R2가 (CH3)3C이고 R3과 R4가 CH3이고 m이 1 또는 2일 때, n은 3을 제외한 다른 수이고; 또한 R2가 H이고 R1이 (CH3)3C이고 R3과 R4가 CH3이고 m이 2일 때, n은 3을 제외한 다른 수이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 구조식의 화합물:
    Figure kpo00032
  3. 제1항에 있어서, 다음 화합물중에서 선택되는 화합물:
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
  4. 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 제약적 허용 염, 수화물 또는 용매화물.
    Figure kpo00035
    상기식에서, n은 3 내지 7이고; m은 1 또는 2이며; R1, R2, R5및 R6은동일하거나 상이하며 수소 또는 메틸이고;R3과 R4는 동일하거나 상이하며 수소 또는 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 알킬로부터 선택되고 또는 R3과 R4는 함께 연결되어 탄소수가 4 내지 7인 환식 알킬 그룹을 형성한다.
  5. 제4항에 있어서, 다음 화합물중에서 선택되는 화합물:
    Figure kpo00036
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