DE1770697C3 - 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)- -adamantan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)- -adamantan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE1770697C3 DE1770697A DE1770697A DE1770697C3 DE 1770697 C3 DE1770697 C3 DE 1770697C3 DE 1770697 A DE1770697 A DE 1770697A DE 1770697 A DE1770697 A DE 1770697A DE 1770697 C3 DE1770697 C3 DE 1770697C3
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Description

N-CH,
CH2-C-Y'
in der Y und Y' je ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom oder einer der beiden Substituenten zwei Wasserstoffatome darstellen, reduziert oder
b) 2,2-(2-AzatetramethyIen)-adamantan
Oi) mit einem Methylhalogenid der allgemeinen Formel CH3Hal, in der Hai ein Halogenatom bedeutet, oder mit Dimethylsulfat methyliertoder
ß) reduktiv alkyliert oder
γ) acyliert und anschließend reduziert
und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die antivirale Wirksamkeit von Verbindungen in vivo kann durch Prüfungen an Mäusen bestimmt werden. Dabei wird 8 Mäusen 7 Tage lang täglich eine Dosis der zu prüfenden Verbindung oral verabreicht. Am ersten Tag der Verabreichung werden die Tiere mit einem Virus infiziert, das in den Käfigen, in denen die Mäuse verbleiben, vernebelt wird. Da schwer feststellbar ist, ob die Tiere erkranken oder nicht, wird dabei eine solche Virusdosis verabreicht, daß sämtliche Mäuse während der Prüfung sterben müßten. Diese Dosis beträgt naturgemäß ein Vielfaches derjenigen einer natürlichen Infektion.
Die gestorbenen Mäuse werden täglich zweimal gezählt Die Zahl der toten Mäuse und der Zeitpunkt, zu dem sie sterben, wird mit den erhaltenen Daten einer Gruppe von 18 Mäusen verglichen, die zwar infiziert worden waren, aber nicht die zu prüfende Verbindung empfangen hatten. Mit Hilfe des Verfahrens nach Wilcoxon kann dann berechnet werden, ob die Verbindung eine brauchbare antivirale Wirksamkeit aufweist
Mittels dieser Prüfung wurde die antivirale Wirksamkeit z. B. von 1- und 2-Amino-adamantan nachgewiesen. Ferner ist bekannt, daß 2-Keto-adamantane eine antivirale Wirksamkeit aufweisen (US 32 57 456).
Es wurde nun gefunden, daß 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantan der Formel I
CH2-N-CH3
CH2-CH2
25 und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren (nachfolgend zusammenfassend als »Verbindungen« bezeichnet) eine besonders starke antivirale Wirksamkeit aufweisen.
Überraschenderweise ergab sich dabei, daß es nicht möglich war, sämtliche behandelten Mäuse mit der letalen Virusdosis zu töten. Sieben der acht Tiere blieben am Leben.
Besonders bemerkenswert ist, daß die Verbindungen bereits dann eine erhebliche antivirale Wirksamkeit aufweisen, wenn sie ausschließlich am Tag der Infektion statt 7 Tage lang verabreicht werden, wie sich ?us einer anderen Prüfung ergab.
Ferner wurde bei einer Vergleichsprüfung mit Influenzavirus A2-Japan festgestellt, daß die Verbindungen eine stärkere antivirale Wirksamkeit als 1-Aminoadamantan haben und daß sie auch gegen Rhinovirus wirksam sind, wie sich aus Prüfungen mit einer Gewebekultur ergab. Durchführung und Ergebnisse dieser und weiterer Vergleichsprüfungen sind inzwischen in »Progress in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy, Proc. 6th International Congress of Chemotherapy« (Tokio, 10. bis 15. August 1969) S. 71 — 74 veröffentlicht worden.
Der Umstand, daß nicht sämtliche behandelten Mäuse sterben, ist ein Anzeichen für eine sehr geringe Giftigkeit der Verbindungen.
Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung Salze bilden, sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Sulfaminsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Benzoesäure.
Die Verbindungen nach der Erfindung können zur Bekämpfung von Virusinfektionen, insbesondere von Infektionen mit Influenza-A-Viren und Rhinovirus, und namentlich zur Verhütung von Virusinfektionen verwendet werden. Mit der Verabreichung einer Verbindung nach der Erfindung an Mensch oder Tier kann angefangen werden, sobald sich eine Virusinfektion offenbart hat. Es werden besonders dann günstige Eegebnisse erzielt, wenn eine Verbindung verabreicht
wird, sobald eine Infektion droht oder sobald die Wetterverhältnisse eine baldige Infektion wahrscheinlich machen. Es ist daher empfehlenswert, während der Wintermonate täglich eine Dosis einer der Verbindungen zu verabreichen.
Da eine Impfung erst nach Verlauf von drei Wochen eine Immunität ergibt, können die Verbindungen auch zusammen mit einem Vakzin verabreicht werden, das während der ersten drei Wochen nach der Impfung Schutz bietet.
Die Verbindungen können sowohl injiziert als auch oral oder rektal verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird aber bevorzugt
Die Behandlungsdosis für Erwachsene beträgt 50 bis 500 mg täglich, vorzugsweise 200 mg. Diese Dosis kann auf einmal verabreicht werden. Kinder werden mit der halben Dosis behandelt Für Tiere kommt eine Dosierung von 10 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 40 mg/kg/Tag, in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach für die Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannten Verfahren oder diesen ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
N-CH3
CH2-C-Y'
(Π)
in der Y und Y' je ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom darstellen oder einer dieser beiden Substituenten zwei Wasserstoffatome darstellt, reduziert wird. Diese Reduktion kann mit Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zusammen mit Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y und Y' je ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom darstellen, sind dadurch herstellbar, daß von Adamantanon und Cyanessigsäure, die nach Cope zur Reaktion gebracht werden, ausgegangen wird. Bei Behandlung der erhaltenen Adamantyliden-cyanessigsäure mit KaIiumcyanid in Methanol wird 2-Cyan-2-cyanmethyladamantan erhalten, das mit konzentrierter Schwefelsäure zum Dicarbonamid verseift werden kann. Dieser Stoff kann mit 50%iger Salzsäure in das Säureanhydrid umgewandelt werden, das mit Methylamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Y ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom und Y' zwei Wasserstoffatome darstellen, können gleichfalls aus 2-Cyan-2-cyanmethyladamantan hergestellt werden. Die Verbindung wird dazu mit Wasserstoff und Raney-Nickel hydriert, um 2-Cyan-2-(2-aminoäthyl)-adamantan herzustellen, das mit Methylchlorid methyliert wird. Die Nitrilgruppe wird anschließend mit Schwefelsäure hydrolysiert und die erhaltene 2-(2-Aminoäthyl)-adamantan-carbonsäure-2 wird anschließend mit Thionylchlorid oder Dicyciohexyicarbodiimid ringgeschiossen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei Y zwei Wasserstoffatome und Y' ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom darstellen, können gleichfalls von Ädamantanon ausgehend hergestellt werden. Dieser Stoff wird dazu nach Reformatzki mit einem Ester der
ίο Bromessigsäure zur Reaktion gebracht Dem Reaktionsprodukt wird z. B. mit Hilfe von Thionylchlorid in Pyridin ein Molekül Wasser entzogen. Der resultierende Adamantyliden-essigsäureester wird anschließend mit Lauge verseift und mit Phosphortrichlorid in Benzol zum Säurechlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann mit Ammoniak oder mit Methylamin zum entsprechenden Acetamid umgesetzt werden. Der erhaltene Stoff kann dann mit Dimethyloxosulfoniummethylid in Dimethylsulfoxid zur gewünschten Verbindung umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel I kann auch durch Methylierung von 2,2-(2-Azatetramethyien)-adarnantan hergestellt werden. Dies kann in der Weise vorgenommen werden, daß diese Verbindung mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat vorzugsweise in einem alkalischen inerten Lösungsmittel, z.B. in Triethylamin, Pyridin, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat in Benzol oder Methanol, zur Reaktion gebracht wird.
Die Verbindung der Formel I kann auch durch reduktive Alkylierung von 2,2-(2-Azatetramethylen)-adamantan hergestellt werden. Diese Reaktion kann mit Formaldehyd und z. B. Platin/Wasserstoff, Raney-Nikkel/Wasserstoff, Ameisensäure oder Natriumborhydrid durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel I ist auch dadurch herstellbar, daß 2,2-(2-AzatetramethyIen)-adamantan acyliert und anschließend reduziert wird. Dazu kann der Stoff mit Ameisensäure zur Reaktion gebracht werden.
Das erhaltene Amid ist z. B. mit einem Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduzierbar.
2,2-(2-Azatetramethylen)-adamantan und seine Salze können dadurch hergestellt werden, daß Salze von 2-Amino-äthyl-2-aminomethyIadamantan auf Temperatüren über ihrem Schmelzpunkt erhitzt werden. Man kann diese Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. So können sie mit inerten festen Trägermaterialien gemischt bzw. in flüssigen Trägermaterialien gelöst werden. Auf diese Weise lassen sich Tabletten, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Pulver, Suspensionen, Injektionsflüssigkeiten und Kapseln herstellen.
Als Trägermaterialien sind z. B. Wasser, Glycerin, Kreide, Calciumphosphat, Milchzucker und Staubzukker (Saccharose) bzw. Gemische dieser Stoffe verwendbar. Die Verwendung von Zuckern als Trägermaterial bietet den Vorteil, daß die Stoffe einen angenehmen Geschmack haben.
Tabletten und Dragees können noch Quellmittel enthalten, die das Präparat in Wasser leicht zerfallen lassen. Als solche sind z. B. Kartoffelstärkemehl, Maisstärkemehl, Arrowroot (amylum marantae) oder Carboxymethylcellulose verwendbar. Weiterhin lassen sich Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat und Calciumstearat, verwenden.
Als Konservierungsmittel können Verbindungen wie
ζ. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol zugesetzt werden. Als oberflächenaktive Stoffe sind z. B. Mono- oder Triester von z.B. Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ricinolsäure und Ölsäure mit einem Polyεΐkohol, wie z.B. Sorbitan, Mannitan, Mannit und Glycerin und weiterhin Polyoxyäthylenderivate von den unter anderem erwähnten Estern verwendbar.
Die Erfindung wird anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert
Beispiel 1
2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantanhydrochlorid
5 g 2,2-(N-Methyl-2-aza-l,3-diketotetramethylen)-adamantan wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst Der Lösung wurde L1AIH4 in 100%igem Überschuß zugesetzt, worauf 3 Tage lang unter Rückflußkühlung gekocht wurde. Die Komplexe wurden inschließend mit etwa 6 ml Wasser zersetzt Die ausgefällten Hydroxide wurden abgesaugt, zweimal mit 50 ml Äther gekocht und anschließend abfiltriert Die gesammelten Filtrate wurden mit 10 ml 2,5 η alkoholischer Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde bis auf 10 ml im Vakuum eingedampft und anschließend zum Sieden erhitzt. Es wurde so viel Äthanol zugesetzt, daß eine klare Lösung erhalten wurde. Nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand aus Äthanol/Benzol 1 :1 kristallisiert Schmelzpunkt 267 bis 268° C.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
a)Adamantyliden-2-cyanessigsäure-äthylester
15 g in 50 ml Benzol gelöstem Adamantanon wurden 11,3 g Cyanessigsäure-äthylester und eine heiße Lösung von 0,77 g Ammoniumacetat in 1,14 ml Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren drei Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Das entstandene Wasser wurde in einem Wasserabscheider aufgefangen. Die Benzolschicht wurde einmal mit einer Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Benzol wurde über MgS(Xi getrocknet und anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus 75°/oigem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 80,5 bis 82° C.
b) 2-Cyan-2-cyanmethyladamantan
Einer Lösung von 100 g Adamantyliden-2-cyanessigsäure-äthylester in 800 ml Äthanol wurden 64 g KCN in 140 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 65° C gerührt. Nach Abkühlung wurde der Niederschlag abgesogen, mit 75°/oigem Äthanol gewaschen und auf einem Dampfbad getrocknet. Das Filtrat wurde zu einem kleinen Volumen eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde abiiltrien, mit 50%igem Äthanol gewaschen und getrocknet.
Eine zweite Stoffmenge wurde dadurch aus dem Rückstand gewonnen, daß dieser mit 450 ml Wasser und 50 ml 2 η KOH geschüttelt, anschließend mit Diäthyläther geschüttelt und die Ätherlösung eingedampft wurde. Schmelzpunkt der beiden Fraktionen 126,5 bis 1280C.
c) 2,2-(2-Oxa-1,3-diketotetramethy len)-adamantan
76 g 2-Cyan-2-cyanmethyladamantan wurden in 750 ml auf 90° C erhitzter konzentrierter Schwefelsäure
30
35
40
45
50 gelöst Die' Lösung wurde 5 Minuten lang geschüttelt und anschließend auf 12 Liter Eis gegossen. Die Flüssigkeit wurde mit 50°/oiger Natronlauge neutralisiert und dann eine Stunde lang über Dampf erhitzt Der Feststoff wurde darauf abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Der erhaltene Stoff wurde anschließend in 2 Liter konzentrierte Salzsäure gebracht und über Dampf erhitzt Nachdem der Stoff vollständig gelöst war, wurde wettere 1,5 Stunden erhitzt Nach Abkühlung wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Stoff wurde in 4 Liter siedendem Benzol gelöst, die Benzolschicht von der entstandenen Wasserschicht abgeschieden und auf 10° C gekühlt Das Kristallisat wurde abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Schmelzpunkt 226 bis 229° C.
d)2-(N-Methylcarboxamidomethyl)-2-carboxyadamantan
6,60 g 2,2-(2-Oxa-l,3-diketotetramethylen)-adamantan wurden in 10 ml heißem Benzol gelöst und unter Rühren einer äquimolaren Methylaminmenge in 60 ml auf 60 bis 65° C erhitztem Benzol zugesetzt Nach halbstündigem Rühren bei 60° C wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Schmelzpunkt 209 bis 210° C.
e)2,2-(N-Methyl-2-aza-l,3-diketotetramethylen)-adamantan
6 g 2-(N-Methylcarboxamidomethyl)-2-carboxyadamantan wurden 30 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre bis 150C über seinem Schmelzpunkt erhitzt Der Stoff wurde nach Abkühlung aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214 bis 216° C.
Beispiel 2
2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantanhydrochlorid
Einer Lösung von 1,2 g 2,2-(2-Azatetramethylen)-adamantan in 5 ml 96%igem Äthanol wurden 2 m! 37%ige wässerige Formaldehyd-Lösung und 200 mg Platinoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter H2 (4 bar) geschüttelt, worauf der Katalysator abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisierung des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol/Diäthyläther 1 :1 wurde 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267° C erhalten.
Herstellung von Ausgangsverbindungen
a) 2,2-(2-Aza-1,3-diketotetramethylen)-adamantan
In einer Ammoniakatmosphäre wuraen 52,1 g 2,2-(2-Oxa-l,3-diketotetramethylen)-adamantan geschmolzen. Ammoniak wurde 4 Stunden lang mit einer Geschwindigkeit von 4 Liter pro Stunde durchgeleitet. Der Stoff ■wurde aus 0,5 Liter Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 187bisl89°C.
b)2,2-(2-Azatetramethylen)-adamantanhydrochlorid
40 g L1AIH4 wurden in 1 Liter absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wurde in kleinen Portionen 45,1 g 2,2-(2-Aza-l,3-diketotetramethylen)-adamantan zugesetzt, worauf 85 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht wurde. Die Komplexe wurden anschlie-
Bend mit 55 ml Wasser zersetzt, die Hydroxide abgesaugt, zweimal mit 0,5 Liter Diäthyläther gekocht und wieder abgesaugt. Dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten wurden 90 ml 2,5 η +NHUCl Lösung zugesetzt. Die Flüssigkeit wurde im Vakuum auf 100 ml eingedampft und anschließend bis zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Kristallisat abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und über KOH getrocknet. Schmelzpunkt 252 bis 254° C.
Herstellung der Ausgangsverbindung
2,2-(2-AzatetramethyIen)-adarnantan-hydrochlorid
a)2-Aminoäthyl-2-aminomethyladamantandihydrochlorid
Einer Lösung von 2 g 2-Cyan-2-cyanmethyladamantan in 24 ml 96%igem Äthanol wurden 6 ml 3,85 η alkoholische Salzsäure und 200 mg Platinoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang unter H2 (4 bar) geschüttelt, worauf der Katalysator abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation des erhaltenen Rückstands aus Äthanol/Diäthyläther (1 :1) entstand 2-Aminoäthyl-2-aminomethyladamantan-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 281 bis 2830C.
b)2,2-(2-AzatetramethyIen)-adamantanhydrochlorid
1,5 g 2-Aminoäthyl-2-aminomethyl-adamantan-dihydrochlorid wurden 30 Minuten lang in einem Metallbad auf 3500C erhitzt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und einmal mit 15 ml Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde durch den Zusatz von 6 ml 2 η NaOH basisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther extrahiert Die gesammelten Extrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit alkoholischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion angesäuert. Das Kristallisat wurde abfiltriert und aus Äthanol/Diäthyläther (1 :1) umkristallisiert Die entstandene Verbindung schmolz bei 252 bis 254° C.
Die freie Verbindung wurde wie in Beispiel 2 zu 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantan-hydrochlorid umgesetzt
Beispiel 3
a) Influenzavirus A2 ] apan
Die Verbindung der Formel I wurde mit 1-Aminoadamantan an Mäusen verglichen. Diese Verbindungen wurden 5 Tage lang zweimal täglich oral verabreicht Am ersten Tag der Prüfung wurde zwischen den beiden Verabreichungen eine letale Virusinfizierung vorgenommen, indem die Mäuse einem Aerosol ausgesetzt wurden.
1-Amino-adamantan wurde in Dosen von 2,1,0,5 und 0,25 - ΙΟ"4 Mol/kg/Tag verabreicht die Verbindung der Formel I in Dosen von 1, 0,5 und 0,25 - 10~4 Mol/kg/ Tag. Der Todeszeitpunkt jeder Maus wurde bestimmt indem die Tiere jeden Morgen und jeden Nachmittag gezählt wurden.
b) Influenzavirus A2 Japan
Die Verbindungen wurden Mäusen einen Tag bzw. zwei, drei und vier Tage zweimal täglich oral verabreicht. Die verabreichten Dosen betrugen 3-10-4MoI 1-Amino-adamantan/kg/Tag und 1 · 10-4MoI Verbindung der Formel I/kg/Tag. Der Prozentsatz an Überlebenden, bezogen auf den mittleren Überlebenstag (der Zeitpunkt, zu dem 50% der Mäuse gestorben waren) der unbehandelten Mäuse in den Vergleichsgruppen, wurde bestimmt.
c) Influenzavirus Hongkong
In 5 getrennten Prüfungen wurden die beiden Verbindungen an Mäusen geprüft, die intranasal mit einem Maus-adaptierten Hongkong-Influenza-Stamm infiziert worden waren. Drei %'erschiedene Konzentrationen der beiden Verbindungen wurden zweimal täglich verabreicht. Auch hier wurde der Prozentsatz an Überlebenden, bezogen auf den mittleren Überlebenstag in den Vergleichsgruppen, bestimmt.
d) Parainfluenzavirus 1/Sendai
Die beiden Verbindungen wurden in einer Dosis von 5- 10 4 Mol/kg/Tag verabreicht. Bei Abschluß der Prüfung betrugen die Prozentsätze an Überlebenden für die Vergleichsgruppe 8%, für die 1-Amino-adamantan-Gruppe 3% und für die 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantan-Gruppe 31%.
Als Zusammenfassung dieser Versuchsergebnisse ist festzustellen, daß die Verbindung der Formel 1 sich bei Mäusen, die mit Influenzavirus A 2 Japan und Hongkong infiziert worden waren, als dreimal wirksamer als 1-Amino-adamantan erwies. 1-Amino-adamantan zeigte bei Mäusen, die mit Parainfluenzavirus 1/Sendai infiziert worden waren, nur eine geringfügige Wirksamkeit, während die Verbindung der Formel I im gleichen Versuch stärker und wirklich wirksam war.
Bei in-vitro-Versuchen erwies sich ferner, daß die Verbindung der Formel I auch gegen Rhinovirus Typ 2 und Coxsackie A 21 wirksam ist, während sich bei den gleichen Versuchen ergab, daß 1-Amino-adamantan unwirksam ist Die Wirksamkeit der Verbindung der Formel I gegen Rhinovirus ist anscheinend größer als die gegen Coxsackie. Es erscheint sicher, daß die Verbindung der Formel I eine höhere Wirksamkeit und ein viel breiteres antivirales Spektrum als 1-Amino-adamantan hat.
Beispiel 4
Die geringe Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus folgenden Zahlenangaben für letale Dosen:
50 Aus dem Merck-Index, 8. Auflage, Seite 48, ist bekannt daß der LDso-Wert (Maus, oral) für l-Amino-adamantan-hydrochlorid 1080 mg/kg beträgt
Der LDä0-Wert für 2£-(N-Methyl-2-azatetramethylen)-adamantan-hydrochlorid (Maus, oral) beträgt 681 mg/kg (nur eine Bestimmung; Zuverlässigkeitsbereich 464 bis 1000 mg/kg).
Der LDso-Wert für das entsprechende maleinsäure Salz (Maus, oral) beträgt 1330 mg/kg (eine Bestimmung; Zuverlässigkeitsbereich 750 bis 2370 mg/kg).

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    L2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen>adamantan der Formel
    CH2-N-CH3
    CH2-CH2
    15
    und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1770697A 1967-07-06 1968-06-25 2,2-(N-Methyl-2-azatetramethylen)- -adamantan, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE1770697C3 (de)

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