DE1941284C3

DE1941284C3 - N hoch 1-L-Seryl-N hoch 2-(2,3,4trihydroxybenzyl)-hydrazld, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Säureadditionssalze und dieses enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1941284C3
Application number: DE1941284A
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Dr. Basel Bartholini; Balthasar Dr. Binningen Hegedues
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-08-16
Filing date: 1969-08-13
Publication date: 1975-01-30
Also published as: IL32767A; IE33519L; CH554844A; FR2104722A1; NL6912320A; DE1941284A1; IL32767A0; IE33519B1; BE737420A; FR2015792B1; SE378242B; ES370500A1; AT299158B; AT299160B; DE1941284B2; DE1966821A1; FR2104722B1; MY7300018A; DK126776B; DE1966821B2

Description

NH₂ (I) ίο

= N-NH-CO-CH-CH_aOH

NH,

(ihn

sowie dessen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von N'-L-Seryl-N² - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazid sowie Säureadditionssalz hiervon hydriert oder

dessen Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1, .5 ^" «° .^"^Kinter Weise in einer in Form

dadurch gekennzeichnet daß man in an s.ch be- daß man «anjjch bekannt _{ieten Ami}

kannter Weise eine in Form des Racemats oder ^5f^*£S_en Verbindung der allgemeinen

des von L-Serin abgeleiteten Antipoden vorhe- poden vorliegenaen ve.um _B

gende Verbindung der Formel Formel

HO-<J^~VcH = N-NH-CO-CH-CH₂OH

R₃-^Z^-VcH₂-NH-NH-CO-R₄ illhi

HO

OH

NH-,

(Ha)

R,

P₁

oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert oder daß man in an sich bekannter Weise in einer in Form des Racemats oder des von L-Serin abgeleiteten Antipoden vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-NH-NH-CO-R₄ (lib)

R,

35

worin R₁, R₂ und R₃ Hydroxygruppen oder in Hydroxygruppen überführbare Gruppen und R₄ die a-Amino-/<-hydroxyäthylgruppe oder eine in die «- Amino - (I - hydroxyäthylgruppe überluhrbare Gruppe bedeutet, wobei zumindest einer der Substituenten R₁, R₂ und R₁ von der Hydroxygruppe bzw. R₄ von der a-Amino-/?-hydroxyäthylgruppe verschieden ist, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, die in die Hydroxygruppe und bzw. oder die in die «-Amino-/i-hydroxyäthylgruppe überführbare Gruppe bzw. Gruppen in die Hydroxygruppe bzw. in die « - Amino - β - hydroxyäthylgruppe überfuhrt, daß man aus einem so erhaltenen Racemat den von L-Serin abgeleiteten Antipoden isoliert und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überfuhrt.

3. Arzneimittel mit Decarboxylase hemmender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I.

Die vorliegende Erfindung betrilTt N'-L-Seryl-N²-(2,3,4-hydroxybenzyl)-hydrazid der Formel '

CH₃-NH-NH-CO-CH-Ch₂OH

NH,

(D '^ä

HO OH '"'²

sowie dessen Säurcadditionssalzc und ein Verfahren worin R₁, R₂ und R₃ Hydroxygruppen oder in Hydroxygruppen überführbare Gruppen und R₄ die Hydroxygruppen überführbare Gruppen und R₄ die ,t-Amino-zi-hydroxyiithylgruppe

[-CH(NH₂)CH₂OH]

oder eine in die «-Amino-ci-hydroxyäthylgruppe überfuhrbare Gruppe bedeutet, wobei zumindest einer der Substituenten R₁, R₂ und R₃ von der Hydroxvgruppe bzw. R₄ von der „-Ammo-p'-hydroxyathylgruppe verschieden ist, oder in einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung,die in die Hydroxygruppe und bzw. oder die in die -i-Amino-,;-hydro\yäthylgruppe überführbare Gruppe bzw. Gruppen in die Hydroxygruppe bzw. in die n-Amino-z-'-hydroxyäthylgruppe überführt, daß man aus einem so erhaltenen Racemat den von i.-Serin abgeleiteten Antipoden isoliert und daß man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die in der obigen Formel Hb mit R₁, R₂ und R, bezeichneten in Hydroxygruppen überführbaren Gruppen sind vorzugsweise Benzyloxygruppcn. Diese Gruppen können aber auch Acetalgruppierungen sein. welche sich von Acetaldehyd, Aceton oder Tetrahydropyran ableiten, z. B. <i-Methoxy-i^::hoxy. .i-Mcthoxyisopropoxy und Tetrahydropyranyl*}·. Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse, zweckmäßig mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit F.dclmetallkataiysutoren. wie Palladium, und Platinkatalysatoren, in Hydroxygruppen übergeführt werden. Weitere in Hydroxygruppen überfühlbare Gruppen R₁, R₂ und R₃ sind beispielsweise Acyloxygruppen wie niedrigmolckulare Alkanoyloxygruppen, welche durch Hydrolyse in Hydroxygruppen überführbar sind.

Als in die « - Amino - (ί - hydroxyäthylgruppe [-CH(NH₂)CH₂OH] überführbare Gruppen R₄ kommen insbesondere die folgenden in Betracht:

n-Carbobcnzoxyamino-zi-hydroxyathyl
(C₆H₅-CH₂-OCONH-Ch-CH₂OH).

I 941

,rBcnzyluminO'/l-hyciroxyiithyl
(C₆H₅-CH₂-NH-CH-CH₃OIl)₁

_w_Benzylidenamino-//-hyclroxyüthyl (C₆H₅-CH = N-CH-CH₂OHl,

_tt-Benzhydrylamino-/^·hydroxyäthyl [(C₆Hs)₂CH-NH-CH-CH₂OH],

u-Azido-/i-hydroxyäthyl
(N₃-CH-CH₂OH),

„-Nitro-ZZ-hydroxyathyl
(O₂N-CH-CH₂OH),

,j-Phenylazo-zi-hydroxyathyl
(C₆H₅-N-N-CH-CH₂OH).

,i-Hydroximino-/i-hydroxyäthyl (HON-C-CH₂OH),

,i-Phenylhydrazono-fj-hydroxyathyl (C₆H₅—Nn-N-C-CH₂OIi). (i-Pluhulimido-p'-hydroxyüthyl

CO

N-CH- CH₂OH

CO

IO Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse in die «-Amino-ZI-hydroxyäthylgruppe übergeführt werden. Dabei eignet sich z. B. für die Hydrolyse der d-Formylamino-ß-hydroxyäthyl-

gruppe verdünnte alkoholische Salzsäure, während die u-Trifluoracetylamino-^-hydroxyäthylgruppe auch mit verdünntem wäßrigem Ammoniak hydrolysiert wc-rden kann. Für die überführung der a-Phthalimido-/J-hydroxyäthylgruppe in die a-Amino-0-hydroxyäthyl-

gruppe wird vorteilhafterweise Hydrazin verwendet. Weitere in die u-Amino-Zi-hydroxyathylgruppe überführbare Gruppen sind:

u-Halogenv-hydroxyäthyl
(Halogen —CH-CH₂OH),

.<-Alkylsulfonyioxy-,;-hydroxyäthyl ,o (AIkVl-SO₂O-CH-CH₂OH),

•i-Arylsulforiyloxy-p'-hydroxyäthyl

(Aryl —SOoO-CH-CH₂OH).

I

Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise durch Hydrierung in die <i-Amino-,-;-hydroxyüthyl- «■uppe übergeführt werden. Dies kann sowohl durch latalytische Hydrierung als auch mit chemischen Reduktionsmitteln erfolgen. Als Katalysatoren können beispielsweise Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-Oder Platinkatalysatoren, verwendet werden oder auch Nickel- und Kobaltkatalysatoren.

Weitere in die _a-Amino-/?-hydroxyäthylgruppe überführbare Gruppen sind beispielsweise:

n-Formylamino-^-hydroxyäthyl (CHONH-Ch-CH₂OH),

a-Trifluoracetylamino-^-hydroxyathyl (CF₃-CONH-CH-Ch₂OH),

<i-Tritylamino-/i-hydroxyäthyl [(C₆Hs)₃C-NH-CH-CH₂OH],

a-Alkoxycarbonylamino-zMiydroxya'thyl (Alkyl—OCONh-CH-CH₂OH) und

Diese Gruppen können durch Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in die «-Amino-fi-hydroxyathylgruppe übergeführt werden.

Weitere in die _(I - Amino-,i-hjdroxyäthylgruppe

überführbare Gruppen sind:

«-Carboxamido-fJ-hydroxyäthyl (H₂NCO-CH-CH₂OH),

a-Carbohydrazido-^-hydroxyäthyl (H₂N-NH-CO-CH-CH₂OH),

n-Carboxazido-^-hydroxyäthyl (N₃CO-CH-CH₂OH) und

„-Carbalkoxyhydroxamido-zf-hydroxyuthyl (Alkyl — COONHCO--CH — CH₂OH).

Diese Gruppen können in an sich bekannter Weise mittels des Hofmannschen, des Curtiusschen, des 65 Schmidtschen bzw. des Lossenschen Abbaus über die entsprechenden u- Isocyanato-ZJ-hydroxyatnylgruppen in die a- Amino -β- hydroxyäthylgruppe übergeführt werden.

Eine weitere in die u-Amino-fi-hytlroxyuthylgruppe überführbare Gruppe ist die «-Curboxy-n-umino-/i-hydroxyätbylgruppe, welche durch Decarboxylierung, beispielsweise durch mildes Erwärmen, in die «-Aroino-/S-bydroxyäthylgruppe überfübrbar ist.

Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bei Verwendung von Ausgangsmaterialien der Formel Ha durchzuführende Hydrierung erfolgt gewöhnlich katalytisch, beispielsweise mittels eines Platinoxyd- oder Pcjladinm-Kohle-Katalysators. Letzterer ist besonders zweckmäßig.

Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formeln Ha und Hb verwendet wird, deren Konfiguration der des L-Serins entspricht, erhält man direkt entsprechend konfigurierte Endprodukte. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials der Formeln II a und Hb muß aus dem erhaltenen Racemat der Formel I der vom L-Serin abgeleitete Antipode isoliert werden. Dies kann in üblicher Weise mittels einer optisch aktiven Säure, beispielsweise mit Weinsäure oder Camphersulfonsüure erfolgen.

Wenn als Verfahrensprodukt die Base anfällt, so kann diese in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure, beispielsweise in das Hydrochlorid, das Sulfat, das Acetat oder das Oxalat übergeführt werden. Die Salze sind wegen ihrer größeren Beständigkeit gegenüber der Base bevorzugt.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Vcrfahrens besteht darin, daß man ein Säureadditionssalz des N¹ - L - Serin - N² - (2,3,4 - trihydroxy - benzy liden)-hydrazids, insbesondere das Hydrochlorid, katalytisch hydriert, gewöhnlich unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators. Man erhält hierbei direkt das entsprechende Salz von N'-L-Serin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid.

Dasselbe Produkt kann zweckmäßig auch dadurch erhalten we.den, daß man ein Säureadditionssalz des N¹ - L - Serin - N² - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden)-hydrazine katalytisch hydriert, zweckmäßig unter Verwendung eines Palladium - Kohle - Katalysators. Hierbei tritt zuerst Hydrogenolyse der Benzyloxygruppen und nachher Hydrierung der Benzylidengruppe ein. wobei ebenfalls ein Salz von N¹-L-Serin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid erhalten wird.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel Ha und lib und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die Verbindung der Formel Ha erhält man durch Umsetzung eines Säureadditionssalzes von i.-Serinhydrazid mit 2,3,4-Trihydroxybenzaldehyd. Aus der dabei erhaltenen Benzylidenverbindung kann man die entsprechende Benzylverbindung in einfacher Weise durch katalytische Hydrierung erhalten.

Ausgangsmaterialien der Formel !Ib, worin die Substitueuten R₁, R₂ und R₃ von der Hydroxygruppe bzw. R₄ von der a-Amino-0-hydroxyäthyIgruppe verschieden sind, können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Serinhydrazids mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd und nachfolgende Hydrierung der erhaltenen Benzylidenverbindung, z. B. mit Hilfe eines Platinkatalysators, erhalten werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen (das von L-Serin abgeleitete Hvdrazid der Formel I und dessen Säureadditionssalze) weisen pnarmakologische Wirkung auf, und zwar besitzen sie eine Decarboxylasebemmende Wir-

V on besonderem Interesse sind diese Verbindungen jedoch dadurch, daß sie in Kombination mit L-Dopa hervorragende Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus darstellen. Ferner wirken sie in Kombination mit L-Dopa antidepressiv, und durch diese Kombination wird auch die antidepressive Wirkung von tricyclischen Antidepressiva potenziert.

Es wurde festgestellt, daß bei Ratten kleine Dosen (12 mg/kg) ^von N¹ - L - Serin - N² - (2,3,4 - trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid mindestens 4 Stunden die durch intraperitoneale oder orale Verabreichung von L-3,4-dihydroxyphenylalanin (L-Dopa) induzierte Erhöhung dieser Aminosäure im Blut und im Gehirn verstärken. Gleichzeitig wird die Zunahme von Catecholaminen (CA) und ihrer Metaboliten, der Phenolcarbonsäuren, im Blut und anderen peripheren Organen (Herz, Nieren, Rückenmark) stark herabgesetzt, im Hirn jedoch beträchtlich verstärkt. Als folge der Abnahme des Catecholamb^ehaltes in der Peripherie wird auch die periphere adienergische Stimulierung vermindert. Andererseits werden die C'atccholamindepots in den extrapyramidalen Gehirnzentren außerordentlich stark erhöht.

Es wird angenommen, daß diese Effekte die Folge einer verhältnismäßig selektiven Inhibierung der Dccarboxylase durch das N¹ -L-Serin-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl) - hydrazid - hydrochlorid in den extracerebralen Organen sind. Als Folge der erhöhten Dopakonzentration im Blut gelangen größere Aminosäuremengen in das Hirn, wo die Decarboxylierung zu Catecholaminen stattfindet, da die cerebrale Decarboxylase praktisch nicht inhibiert wird. Diese selektive Wirkung des l - Seryl - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazide ist wohl die Folge eines sehr geringen Eindringvermögens dieser Verbindung in das Gehirn. So wird die DecarboxylaseaKtivität im Gehirn von Tieren, welchen das L-Seryl-{2,3,4-trihydroxybenzyl) - hydrazid - hydrochlorid injiziert wurde, bis. zu Dosen von 50 mg/kg nicht merklich inhibiert, während im Herzen eine etwa 80%igc Inhibierung schon bei einer Dosis von 25 mg/kg beobachtet wird. Andererseits verursacht die Verbindung, wenn man sie homogenisiertem Gewebe zusetzt, sowohl im Gehirn als auch im Herz die gleiche Decarboxylaseinhibierung.

Zur Feststellung der Wirksamkeit auf die durch Dopa induzierte Erhöhung des Catecholamingehaltcs im Gehirn wurde das N'-L-Serin-NMW^trihydroxybcnzyl)-hydrazin-hydrochlorid den Versuchstieren (Ratten) in Dosen von 3 bis 100 mg/kg oral verabreicht. 30 Minuten später wurden 3 mg/kg i-Dopa oral verabreicht, und die Tiere wuiden I Siundc später getötet.

Es wurde festgestellt, daß 12 bis 24 mg/kg des Hydrazids die maximale Erhöhung der Catecholamine im Rattengehirn induzieren. Dieser Wert ist ungefähr 60mal höher als derjenige, welcher bei der Verabreichung von L-Dopa allein erhalten wird.

Zum Zwecke der Antiparkinsonbehandlung, als auch zum Zwecke der Behandlung depressiver Zustände kann die Kombination der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen (des vom L-Serin abgeleiteten Hydrazids der Formel I und dessen Säureadditionssalzen) mit dem L-Dopa sowohl als eigentliche Kombination in einer einzigen

Dosierungsform als auch getrennt in zwei Dosicrungsformen verabreicht werden. Da es sich als zweckmäßig erwiesen hat, daß das i.-Dopa erst nach dem Hydrazid, und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nach dem Hydrazid, im Körper freigesetzt wird, sollte bei Verabreichung einer einzigen Dosierungsform in dieser das L-Dopa in einer solchen Form vorliegen, daß es erst nach dem Hydrazid abgegeben wird. Eine derartige Kombination mit verzögerter Dopa-Abgabe kann beispielsweise aus einem Kern ,₀ aus L-Dopa mit einem magensaftresistenten überzug bestehen. Dieser Kern kann eine äußere Schicht aufweisen, welche das Hydrazid enthält, oder das Hydrazid kann in Form eines Granulats zusammen mit dem überzogenen i.-Dopa Kern in einer Kapsel untergebracht sein. Bei parenteraler Applikation der Kombination wird Zweckmäßig zuerst das Hydra/id intramuskulär und, etwa 30 bis 60 Minuten später, das i.-Dopa intravenös verabreicht.

Von wesentlicher Bedeutung ist das mengenmäßige ₂'o Verhältnis von Hydrazid zu 1-Dopa. Dieses sollte 0,5 bis 2 Gewichtsteile, vorzugsweise 1 Gewichtsteil pro Gewichtsteil i.-Dopa betragen. Täglich werden zweckmäßig 225 bis 600 mg Hydrazid und 450 bis 600 mg i.-Dopa (aufgeteilt auf drei bis vier Verabreichungen) appliziert.

Das Hydrochlorid als Säureadditionssalz, d. h. N¹ -1. - Seryl - N² - (2,3,4 - · ^:!\ydroxybenzyl) - hydrazidhydrochlorid, ist für die medizinische Applikation besonders geeignet, da es besonders gut appliziert werden kann.

Die Überlegenheit der ernndungsgcmäßcn Verbindungen der Formel I im Vergleich mit vorbekannten Verbindungen wurde wie folgt nachgewiesen:

Es wurden die von i.-Dopa induzierten Erhöhungen von Catecholaminen (CA) im Gehirn durch Verwendung von

1. 12mg/kg N'-n.i -Serin-N²-(2,3,4-trihydroxybcnzyl) - hydrazid - hydrochlorid. Produkt des Beispiels 3 der deutschen Patentschrift 1 165 607 (Verbindung Ξ in der nachstehenden Tabelle),

2. einer äquimolaren Menge von N'-nj.-Alanin-N² - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazid - hydrochlorid, Produkt des Beispiels 6 derselben Patentschrift (Verbindung F), und

3. einer äquimolaren Menge des erfindungsgcmäßen N¹ -1. - Serin - N² - (2,3,4 - trihydroxybenzyl) - hydrazid-hydrochlorids (Verbindung G)

50

bei Ratten gernessen, wobei sich folgende Werte ergeben:

Verbindung

Erhöhung von CA in
arbiträren Einheiten

100

11,5

136

55

Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung G eine größere decarboxylasehemmende Wirkung hat als die bekannten Verbindungen E und F.

60

Beispiel 1

Man suspendiert 21g N¹-i.-Serin-N²-(2,3,4-trihydroxy - bcnzyliden) - hydrazid - hydrochlorid in 300 ml Methanol und hydriert mit Hilfe eines Palladium-Kohle-Katalysators, wobei unter Aufnahme von 1700 ml Wasserstoff Auflösung erfolgt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators engt man unter vermindertem Druck ein, löst den sirupartigen Rückstand in wenig Äthanol und verdünnt mit 600 bis 700 ml Essigester, wobei eine pulvrige, amorphe Fällung entsteht. Diese wird gcnutscht und mit Lissigcstcr und Äther gewaschen. Man trocknet im Vakuumexsiccator über Phosphorpcntoxid. Das so erhaltene N¹ -1 -Scrin-N²-(2,3,4-trihydroxy-ben/yl)-hydrazidhydrochlorid stellt ein amorphes, in Wasser leicht lösliches Pulver dar, das sich bei etwa 120"C unter Aufschäumen zersetzt. \u]_D = K)" (<■ = I; IIjO); 4-18" (c = 1; Dimethylformamid).

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N'-i Serin - N² - (2,3,4 - trihydroxy - bcnzyliden)- hydrazidhydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:

15,4 g 2,3,4 - Trihydroxybcnzaldchyd werden in 200 ml siedendem Wasser gelöst und auf einmal mit 15,2 g 1 - Serin - hydrazid - hydrochlorid versetzt. Man erhält eine klare Lösung. Diese wird unter verminder' -Jin Druck eingeengt, und durch portionenweise Zugabe von Äthanol wird das Wasser allmählich verdrängt. Hierbei entsteht ein Kristallbrci. Dieser wird gcnutscht und mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhält das N'-i -Scrin-N²-(2.3,4-trihydroxy - bcnzyliden) - hydrazid - hydrochlorid vom Schmp. 260 bis 265"C. M„ = f 23" U = I: Π₂°)·

Beispiel 2

Es werden 29 g N'-i -Scrin-N²-(2,3,4-tribcn/yloxybenzyliden) - hydrazinacctat in 300 ml Mc'hanol suspendiert und unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Unter Auflösung werden 4,61 Wasserstoff aufgenommen. Man gibt 6.1 ml Benzylchlorid hinzu und hydriert bis zum erneuten Aufhören der Wasserstoffaufnahme weiter. Vom Katalysator wird abgenutscht, die Lösung im Vakuum eingeengt und das Reaktionsprodukt durch Verdünnen mit Essigester ausgefällt. Es ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten Substanz. Das bei der ersten Stufe der Hydrierung gebildete Produkt ist N'-i - Serin - N² - (2,3,4 - trihydroxybcitrylidcn)-hydrazinacctaL

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete N'-i Serin - N² - (2,3,4 - tribenzyloxy - benzyliden) - hydrazinacetat kann wie folgt erhalten werden:

21,2g 2,3,4 - Tribenzyloxy - benzaldehyd werden in 300 ml Alkohol siedend gelöst und mit einer Lösung von 7.2 g L-Serin-hydrazid-hydrochlorid und 7,1 ml Triethylamin in 30 ml Wasser versetzt. Man kocht 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß, gibt 7 ml Eisessig hinzu und läßt erkalten. Der Kristallbrci wird abgenutscht und mit Alkohol und Äther gewaschen. Das so erhaltene N¹-L-Serin-N²-(2,3,4-tribenzyloxybenzyliden) - hydrazin - acetat schmilzt bei 128 bis 130⁰C.

409685Λ19

Claims

Patentansprüche:

1. N^l-L-Seryl-N²"(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid der Formel

HO
HO OH

'V-CH₂-NH-NH-CO-Ch-CH₂OH zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Erfindung betrilTt ferner Arzneimittel, die die vorstehenden Verbindungen enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine in Form des Racemats oder des von , -Senn abgeleiteten Antipoden vorhegende Verbindung der Formel