AT299161B - Verfahren zur herstellung von neuen n1- glycin-n2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydracids sowie dessen saeureadditionssalze - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen n1- glycin-n2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydracids sowie dessen saeureadditionssalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung des neuen N1-Glycin-N2- (2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazids sowie dessen Säureadditionssalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Nl-Glycin-N2- (2. 3, 4-trihydroxy- benzyl)-hydrazids der allgemeinen Formel
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sowie dessen Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten Rl bzw. R2 von Wasserstoff bzw. von der Aminomethylgruppe verschieden ist, oder ein Säureadditionssalz hievon, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die in der obigen Formel (II) mit R bezeichneten hydrolysierbaren Reste sind vorzugsweise Acetylreste. Sie können durch Hydrolyse abgespalten werden.
Die in der obigen Formel (II) mit R2 bezeichneten Reste können in bekannter Weise durch Hydrolyse in die Aminomethylgruppe umgewandelt werden. Für die Hydrolyse der Formylaminomethylgruppe eignet sich beispielsweise verdünnte alkalische Salzsäure, während die Trifluoracetylaminomethylgruppe auch mit verdünntem wässerigem Ammoniak hydrolysiert werden kann. Auch die Phthalimidomethylgruppe kann durch Behandeln mit Salzsäure unter Druck in die Aminomethylgruppe umgewandelt werden.
Wenn als Verfahrensprodukt die Base anfällt, so kann diese in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure, beispielsweise in das Hydrochlorid, das Sulfat, das Acetat oder das Oxalat übergeführt werden. Die Salze sind wegen ihrer grösseren Beständigkeit gegenüber der Base bevorzugt.
Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin die Reste Rl von Wasserstoff und der Rest R2 von der Aminomethylgruppe verschieden sind, können durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Glycinhydrazids mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd und nachfolgende Hydrierung der er-
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carboxylasehemmende Wirkung.
Von besonderem Interesse sind diese Verbindungen jedoch dadurch, dass sie in Kombination mit L-Dopa hervorragende Mittel zur Behandlung von Parkinsonismus darstellen. Ferner wirken sie in Kombination mit L-Dopa antidepressiv, und durch diese Kombination wird auch die antidepressive Wirkung von tricyclischen Antidepressiva, beispielsweise von Imipramin, potenziert.
Es wurde festgestellt, dass bei RAtten kleine Dosen (12 mg/kg) von Nl-G1ycin-N2- (2, 3, 4-trihydroxy- benzyl)-hydrazid-hydrochlorid mindestens 4 h lang die durch intraperitoneale oder orale Verabreichung
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4-dihydroxyphenylalaninPhenolcarbonsäuren, im Blut und andern peripheren Organen (Herz, Nieren, Rückenmark) stark herabgesetzt, im Hirn jedoch beträchtlich verstärkt. Als Folge der Abnahme des Catecho1amingehaltes in der Peripherie wird auch die periphere adrenergische Stimulierung vermindert. Anderseits werden die Catecholamindepots in den extrapyramidalen Gehirnzentren ausserordentlich stark erhöht.
Es wird angenommen, dass diese Effekte die Folge einer verhältnismässig selektiven Inhibierung der Decarboxylase durch das N-Glycin- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl)-hydrazid-hydrochlorid in den extracere- bralen Organen ist. Als Folge der erhöhten Dopakonzentration im Blut gelangen grössere Aminosäuremengen in das Hirn, wo die Decarboxylierung zu Catecholaminen stattfindet, da die cerebrale Decarboxylase praktisch nicht inhibiert wird. Diese selektive Wirkung des Glycin- (2, 3, 4-trihydroxybenzyl)- - hydrazid ist wohl die Folge eines sehr geringen Eindringvermögens dieser Verbindung in das Gehirn.
So
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seits verursacht die Verbindung, wenn man sie homogenisiertem Gewebe zusetzt, sowohl im Gehirn als auch im Herz die gleiche Decarboxylaseinhibierung.
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abreicht, und die Tiere wurden 1 h später getötet.
Es wurde festgestellt, dass 12 bis 24 mg/kg des Hydrazids die maximale Erhöhung der Catecholamine im Rattengehirn induziert. Dieser Wert ist ungefähr 60mal höher als derjenige, welcher bei der Verabreichung von L-Dopa allein erhalten wird.
Zum Zwecke der Antiparkinsonbehandlung als auch zum Zwecke der Behandlung depressiver Zustände kann die Kombination der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen (des Hydrazids der Formel (I) und dessen Säureadditionssalzen) mit dem L-Dopa sowohl als eigentliche Kombination in einer einzigen Dosierungsform, als auch getrennt in zwei Dosierungsformen verabreicht
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI3.2 sowie dessen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 worin Ei Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acetylgruppe, bedeutet und R entweder die Aminomethylgruppe oder eine Gruppe der Formeln <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R bzw. R2 von Wasserstoff bzw. von der Aminomethylgruppe verschieden ist, oder ein Säureadditionssalz hievon, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt. EMI4.2
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