DE2108237C3 - Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
CH
C C
C\U CU COOII
Nil.,
c- cn
I " H
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß »nan in
an sich bekannter Weise Pyridoxin-^-ketoglutaral und 5-Hydroxytryptophan in stöchiometrischen Mengen
in wäßriger Lösung umsetzt und das Reaktionspmdukt durch Kältetrocknung isoliert.
Die Erfindung betrifft das Salz des Pyridoxin-\-ketoglutarats mit >i lydroxytryptophan der Formel
CH,OH
HO
C 11,OH
CU
IL1C
I
I
(J(JC C(J CU2 CH, COCJ
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die erfindungsgemäßc Verbindung wird hergestellt,
indem man in an sich bekannter Weise Pyridoxin-a-ketoglutarat und 5-Hydroxytryptophan in stöchiometrischen Mengen in wäßriger Lösung umsetzt und das
Reaktionsprodukt durch Kältetrocknung isoliert.
Es wurden 315,28 g (I Mol) Pyridoxin-«-ketoglutarat
und 1000 ml Wasser in einen Kolben gegeben und unter Rühren mittels eines elektromagnetischen Rührers
gelöst und dann portionsweise, und zwar in dem Maße wie eine Lösung eintrat, 220,23 g (1 Mol) 5-Hydroxytryptophan zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde
dann filtriert, um gegebenenfalls vorliegende suspendierte Feststoffe zu entfernen, worauf die Lösung zur
Gewinnung des festen Salzes bei Raumtemperatur und einem Druck von 2mal 10 2 mm Quecksilber einer
Kältetrocknung unterworfen wurde.
Das in praktisch quantitativer Ausbeute in Form langer weißer Nadeln erhaltene Salz wurde kristallisiert
und nach einer Vakuumtrocknung bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid analysiert.
C: 53,83%; H: 5,41%; N: 7.43%.
Es wurden gefunden:
C: 53,88%; H: 5,42%; N: 7,53%.
CTI
C C
I Il
cn c
"<s / \
CU
N
" I
NH1
cn
Das Infrarotspektrum ergab Bänder bei 3400 und 1200 cm-'(phenolisches OH).
Das magnetische Kernresonanz-Spektrum ergab folgendes: Bänder lagen vor bei τ = 7,75 (3 Wasserstoffe entsprechend dem Pyridoxinmethyl), 7,4 (4 Wasserstoffe entsprechend den beiden «-Ketoglutarsäuremethylenen), 6,9 (2 Wasserstoffe entsprechend dem
Aminosäuremethylen), 6,2 (1 Wasserstoff entsprechend dem Aminosäuremethylen), 5,5 (4 Wasserstoffe entsprechend den Methylenwasserstoffen der Pyridoxinalkoholgruppen), 3,4 (1 Wasserstoff entsprechend dem H in
«Pyrrol), 2,8 bis 3,3 (3 aromatische Wasserstoffe des Indolrings) und 2,2 (1 Wasserstoff entsprechend dem
<x-Pyridin)p. p. m.
Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum von 293 πιμ (löge = 4,051).
Das erfindungsgemäße Produkt ist weiß und liegt in Form von kristallisierten Nadeln vor; das Produkt
zersetzt sich bei IIO0C; die Erweichung setzt indes
bereits wesentlich früher ein; es ist löslich in Wasser und unlöslich in nichtpolaren Lösungsmitteln.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Pyridoxin-.x-ketoglutarat kann nach dem Verfahren der deutschen
Patentschrift 19 58 226 hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Produkt hat gegenüber dem 5-Hydroxytryptophan den Vorteil, wesentlich stabiler
und löslicher in Wasser zu sein. Tryptophan ist bekanntlich eine essentielle Aminosäure, die in Futtermitteln und Mischfuttern leicht limitierend wirken kann.
Ein Tryptophan-Mangel verursacht Sterilität, Zahnka-
ries, Haarausfall und Pellagra.
Das erfindungsgemäße Produkt eignet sich als einziges zur Behandlungs des Mongolismus.
Versuchsbericht
Wenn 5-Hydroxytryptophan (HTP) Versuchstieren verabreicht wird, dring' HTP schnell ins Gewebe ein
und wird durch die 5 HTP-Decarboxylase in Serotonin übergeführt.
Wie aus J. Pharmac. exp. Ther. 122.182.1958
hervorgeht,erprobten D.F.Bogdanski, H.Weissbach
und S. Underfriend die Wirkung mehrerer 5 HTP-Dosierungen auf die spontane Aktivität und
Führung sowie die autonomen Effekte auf die Herzgefäße (cardiovasculäres System), die Sekretion,
das Gastro-Intestinal- und Atmungssystem und stellten
die Blut- und Gewebespiegel von 5 HTP und des gebildeten Serotonini fest. Es wurde die bedeutsame
Feststellung gemacht, daß 5 HTP durch die hematoenzephallische Barriere geht und sich dann in Serotonin
auf dem Niveau des zentralen Nervensystems verwandelt. HTP hat gegenüber den Aminen den Vorteil, daß es
verhältnismäßig hohe Serotoninspiegel während langer Zeiträume halten kann.
Das erfindungsgemäße Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats
mit Hydroxytryptophan reagiert im Bereich seiner pharmakologischen Aktivität durch seinen
Gehalt an 5 HTP in einer ähnlichen Weise wie die Aminosäure, obwohl seine Verwandlung in Serotonin
langsamer erfolgt. Damit werden niedrigere, jedoch länger anhaltende Amirtospiegel erreicht.
Akute Toxizität
Man stellt zunächst die DL 50 des erfindungsgemäßen Salzes i. v. und p. o. fest und vergleicht die sich
ergebenden Werte mit denjenigen eines einzigen Punktes des Todesprozentsatzes durch 5 HTP bei einer
einzigen Dosierung.
Nach der Methode Lichtfield-Wilcoxon werden statistisch die Werte analysiert, die durch die Kurve
Dosis—Effekt in der Zeichnung Logarithmus-Wahrscheinlichkeit
erhalten werden.
Die Produkte werden als Lösung in destilliertem Wasser oder in einer physiologischen Lösung i. v.
verabreicht.
Der Versuch mit dem erfindungsgemäßen Salz wurde mit erwachsenen männlichen und weiblichen 20± 1,5 g
schweren, mit Sanders-Mischfutter gefütterten Mäusen durchgeführt Vor Verabreichung hatten die Mäuse 24
Stunden einen leeren Magen; nach der Verabreichung erhielten sie Futter und Wasser nach Verlangen.
Verabreicht wurden jeweils 04 m! i. v. bzw. ι ml p. o,
und zwar durch die Schwanzvene bzw. mittels einer gastritischen Sonde. Die Einspritzgeschwindigkeit betrug
i.v. 0,01 ml/s.
Die Umgebungsbedingungen waren folgende: Temperatur = 23°±2°C; relative Feuchtigkeit = 40 bis
50%; Beobachtungsdauer = 48 Stunden.
Zur Herstellung der verabreichten Lösungen wurde das erfindungsgemäße Salz unmittelbar im physiologischen
Serum gelöst; fier sich ergebende End-pH-Wert war 3,4. Das 5 HTP wurde in Salzsäure gelöst; sein pH
wurde mit Natriumhydroxid auf 6,7 eingestellt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Verbindung
DL 50
Vertrauensgrenzen
Vertrauensgrenzen
Salz des Pyridoxin-«-ketoglutarats mit DL-5 Hydroxy- obere 50,5
tryptophan, p. o. 38.0 untere 28,5 Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit DL-5 Hydroxy- obere 18,59
tryptophan, i. v. (3,0 untere 9,08
1,73
o^ere 2,54
untere 1,17
obere 3,91
untere 1,08
untere 1,17
obere 3,91
untere 1,08
Die angegebenen Dosierungen verstehen sich in 5 HTP und mg/Maus. Vertrauensgrenzen für P. 0,05.
Die DL 50 von 5-Hydroxytryptophan ist gleich der des vorstehend angegebenen Salzes, d. h., die Toxizität
von 5-Hydroxytryptophan ändert sich nicht in seiner Salzform.
Eine 13mg/Maus(l0 Mäuse)-Dosierung verursacht
nicht den Tod des Tieres während der Versuchsdauer, obwohl einige Toxizitätsanzeichen eintreten, die noch
besprochen werden.
Die Tiere, denen das erfindungsgemäße Salz verabreicht wurde, zeigten bei einer der DL 50 naheliegenden
Dosierung ein Säurebild mit zentraler Erregung, späterer Beruhigung und anschließendem Tod von 50%
der Tiere.
Die Tiere, die das 5 HTP bei einer Dosierung erhielten, die dem DL 50, irv., des erfindungsgemäßen
Salzes entspricht, zeigten kein Säurebild, jedoch eine größere zentrale Erregung als die Tiere, denen das
erfindungsgemäße Salz verabreicht wurde. Diese Erregung trat fast sofort nach dem Einspritzen auf,
während bei den Gruppen, die das erfindungsgemäße Salz erhielten, diese Erregung erst 15 Minuten nach dem
Hiiispritzen i. v. erfolgte.
Die erzielten Ergebnisse erlauben folgende Feststellungen:
a) Bei dem erfindungsgemäßen Salz ist das Verhältnis toxische Dosierung: therapeutische Dosierung
ziemlich hoch, was auf einen hohen therapeutischen Index hinweist.
b) Die Umwandlung von 5 HTP in Serotonin ist bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes
langsamer als bei Verabreichung einer dem 5 HTP entsprechenden Dosierung.
c) Die Toxizität dieses Salzes wird stärker durch das pH seiner Lösungen als durch den Gehalt an 5 HTP
verursacht.
Wirkung auf die Herzgefäße
(cardiovasculäres System)
(cardiovasculäres System)
Nach D. F. Bogdanski et al. (loc. cit.) verursacht eine 60 mg/kg 5 HTP-Dosierung bei Hunden eine
Erhöhung von 30 bis 80% des diastolischen Druckes, was auf den schnellen Übergang von 5 HTP in
Serotonin zurückzuführen ist.
Bei einer Messung des Schlagaderdrucks einer Ratte ergab sich, daß auch bei dem erfindungsgemäßen Salz
dieser Übergang stattfindet, jedoch nicht so schnell.
Die Ergebnisse waren folgende:
a) Die Verabreichung von 100 mg/kg (in 5 HTP ausgedrückt) des Salzes verursacht keine unmittelbare
Erhöhung des Schlagaderdruckes;
b) vor und nach der Verabreichung des Salzes in der angegebenen Dosierung ist der Noradrenalin-Effekt
unbedeutend;
c) unter den gleichen Bedingungen ändert sich der Acetyl-Cholin-Effekt kaum.
Wirkung des Pyridoxin-«-ketoglutarats mit
DL-5-Hydroxytryptophan sowie des
5-Hydroxytryptophans auf die Konzentration an
Serotonin im Gehirn von Ratten
Angewandte Methode
Zur Herausnahme von Serotonin und Hirngewebe wurde die von L V a I ζ e 11 i geänderte Methode P. A.
Shore und J. S. Olin (]. Pharmacol. Exptl. Ther. 122,
295 [1958J angewendet, nach welcher die Ratte durch Enthaupten getötet, das Gehirn herausgenommen und
Riechorgane und Cerebellum entfernt werden. Das Gewebe wird mit 3 ml 0,01 n-HCI homogenisiert und
das Homogenisat mit zusätzlichen 3 ml HCl gewaschen. Dann werden 4,5 g NaCI und 15.mi n-Butanol
zugegeben, das ganze 20 Minuten in einem Mischbecher kräftig umgerührt und dann bei 4000 bis 5000 U.p.M. 5
Minuten geschleudert. Dem Schleuderauslauf entnimmt man 10 ml Butanol, dem 4 ml 0,01 n-HCI und 17 ml
n-Peptan zugegeben werden. Dann wird der Auslauf wieder 15 Minuten mechanisch umgerührt und 5
Minuten lang geschleudert. Man entnimmt dann der Säurephase 1,5 ml, der 3 ml 0,0In-HCL zugeseft
werden das Spek.trophotofluorimeter zeigt 310 πιμ, eine
Kalibrierungslinie, der die bekannten Serotonin-Konzentrationen zugrunde gelegt werden. Der ermittelte
Serotonin-Wert wird nachträglich je nach der erreichten Rückgewinnung korrigiert; für diesen Zweck wird
ein anderes Hirnhomogenisat, dem eine bekannte Menge (1 g) Serotonin (Standard intern) zugefügt wird,
parallel behandelt.
Das Einspritzen des erfindungsgemäßen Salzes bzw. von 5-Hydroxytryptophan (5 HTP) erfolgte i. p. eine
Stunde vor der Enthauptung des Tieres, h's wurde eine
einzige Dosierung von 50 mg/kg 5 HTP verwendet, die nach H. Green und J. L Sawyer (vgl. Progress in
Brain-R.esearch, Elsevier 1964) im Gehirn eine Serotoninkon^entration
verursai-ht. Diese Konzentration
erhöht sich ungefähr um 100% nach einer Stunde, um später wieder zu fallen. Die eingegebene Dosis Salz
wurde so berechnet, daß sie 50 mg/kg 5 HTP entsprach.
Ergebnisse
1. Menge an Serotonin im Gehirn von nichl behandelten Tieren.
Es wurden folgende Mengen in ng Serotonin je Gramm Hirn festgestellt:
581,7; 362,0; 875,0; 430,0; 887,0; 344,0; 988,0; 350,0; 662,0; 308,0; 950,0; 321,8; 522,4; 559,0; 632,0; 366,8;
512,0:307,0(18 Versuche).
Durchschnitt ± laut Beispiel = 553,25 ± 55,1 ng/g.
2. Menge an Serotonin in ng je Gramm Hirn von Tieren, üie mit 50 mg/kg DL-5-HTP behandelt waren:
982,0; 932,1; 1155,4; 886,0; 1961,4, 1003,0; 1620,0 (7
Versuche).
Durchschnitt ± laut Beispiel = 1181,41 ± 126,9 ng/g.
3. Menge an Serotonin im Gehirn von Tieren, die mit dem erfindungsgemäßen Salz (eine 50 mg/kg 5 HTP
entsprechende Menge) behandelt waren:
a) I.Versuchsreihe:
1402,1; 1664,7; 1231,5; 1021,2; 860,0; 1250,0 (6 Versuche) Durchschnitt ± laut Beispiel
= 1238 ± 115,7 ng/g.
b) 2. Versuchsreihe:
1495,8; 1567,6; 1331.1 (3 Versuche) Durchschnitt ± laut Beisp;el = 1464,83 ± 70,7 ng/g.
Bei Verwendung des Tests von »Student« »monodirektionaler Test« (vgl. C. 1. Statistic in Biology, Band I,
S. 192) ist der Durchschnittswert bedeutend höher als derjenige, der gemäß dem vorstehend angegebenen 2.
Versuch erhalten wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist demnach ein neues, hervorragendes Mittel, und zwar das einzige, zur
Behandlung des Down-Syndrom-Komplexes.
Claims (1)
- Patentansprüche:
I. Salz des Pyridoxin-x-ketnglutarats mit 5-llydroxylryptophan der r'ormelCH,CJH I C CH2(JIIIlCHCH
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