DE2108237C3 - Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number
DE2108237C3
DE2108237C3 DE2108237A DE2108237A DE2108237C3 DE 2108237 C3 DE2108237 C3 DE 2108237C3 DE 2108237 A DE2108237 A DE 2108237A DE 2108237 A DE2108237 A DE 2108237A DE 2108237 C3 DE2108237 C3 DE 2108237C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salt
htp
pyridoxine
hydroxytryptophan
ketoglutarate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2108237A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2108237B2 (de
DE2108237A1 (de
Inventor
M F Brana
R C F D Meza
C M Roldan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Made SA
Original Assignee
Laboratorios Made SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Made SA filed Critical Laboratorios Made SA
Publication of DE2108237A1 publication Critical patent/DE2108237A1/de
Publication of DE2108237B2 publication Critical patent/DE2108237B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2108237C3 publication Critical patent/DE2108237C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CH
C C
C\U CU COOII
Nil.,
c- cn
H,C N (J(JC C(J CII, CII, Cd(J CU N
I " H
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß »nan in an sich bekannter Weise Pyridoxin-^-ketoglutaral und 5-Hydroxytryptophan in stöchiometrischen Mengen in wäßriger Lösung umsetzt und das Reaktionspmdukt durch Kältetrocknung isoliert.
Die Erfindung betrifft das Salz des Pyridoxin-\-ketoglutarats mit >i lydroxytryptophan der Formel CH,OH
HO
C 11,OH
CU
IL1C
I I
(J(JC C(J CU2 CH, COCJ
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die erfindungsgemäßc Verbindung wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise Pyridoxin-a-ketoglutarat und 5-Hydroxytryptophan in stöchiometrischen Mengen in wäßriger Lösung umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Kältetrocknung isoliert.
Beispiel
Es wurden 315,28 g (I Mol) Pyridoxin-«-ketoglutarat und 1000 ml Wasser in einen Kolben gegeben und unter Rühren mittels eines elektromagnetischen Rührers gelöst und dann portionsweise, und zwar in dem Maße wie eine Lösung eintrat, 220,23 g (1 Mol) 5-Hydroxytryptophan zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, um gegebenenfalls vorliegende suspendierte Feststoffe zu entfernen, worauf die Lösung zur Gewinnung des festen Salzes bei Raumtemperatur und einem Druck von 2mal 10 2 mm Quecksilber einer Kältetrocknung unterworfen wurde.
Das in praktisch quantitativer Ausbeute in Form langer weißer Nadeln erhaltene Salz wurde kristallisiert und nach einer Vakuumtrocknung bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid analysiert.
Theoretisch ergibt sich
C: 53,83%; H: 5,41%; N: 7.43%. Es wurden gefunden:
C: 53,88%; H: 5,42%; N: 7,53%.
CTI C C
I Il
cn c
"<s / \ CU N
CII, CH C(JOII
" I
NH1
cn
Das Infrarotspektrum ergab Bänder bei 3400 und 1200 cm-'(phenolisches OH).
Das magnetische Kernresonanz-Spektrum ergab folgendes: Bänder lagen vor bei τ = 7,75 (3 Wasserstoffe entsprechend dem Pyridoxinmethyl), 7,4 (4 Wasserstoffe entsprechend den beiden «-Ketoglutarsäuremethylenen), 6,9 (2 Wasserstoffe entsprechend dem Aminosäuremethylen), 6,2 (1 Wasserstoff entsprechend dem Aminosäuremethylen), 5,5 (4 Wasserstoffe entsprechend den Methylenwasserstoffen der Pyridoxinalkoholgruppen), 3,4 (1 Wasserstoff entsprechend dem H in «Pyrrol), 2,8 bis 3,3 (3 aromatische Wasserstoffe des Indolrings) und 2,2 (1 Wasserstoff entsprechend dem <x-Pyridin)p. p. m.
Das Ultraviolettspektrum zeigte ein Maximum von 293 πιμ (löge = 4,051).
Das erfindungsgemäße Produkt ist weiß und liegt in Form von kristallisierten Nadeln vor; das Produkt zersetzt sich bei IIO0C; die Erweichung setzt indes bereits wesentlich früher ein; es ist löslich in Wasser und unlöslich in nichtpolaren Lösungsmitteln.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Pyridoxin-.x-ketoglutarat kann nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 19 58 226 hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Produkt hat gegenüber dem 5-Hydroxytryptophan den Vorteil, wesentlich stabiler und löslicher in Wasser zu sein. Tryptophan ist bekanntlich eine essentielle Aminosäure, die in Futtermitteln und Mischfuttern leicht limitierend wirken kann. Ein Tryptophan-Mangel verursacht Sterilität, Zahnka-
ries, Haarausfall und Pellagra.
Das erfindungsgemäße Produkt eignet sich als einziges zur Behandlungs des Mongolismus.
Versuchsbericht
Wenn 5-Hydroxytryptophan (HTP) Versuchstieren verabreicht wird, dring' HTP schnell ins Gewebe ein und wird durch die 5 HTP-Decarboxylase in Serotonin übergeführt.
Wie aus J. Pharmac. exp. Ther. 122.182.1958 hervorgeht,erprobten D.F.Bogdanski, H.Weissbach und S. Underfriend die Wirkung mehrerer 5 HTP-Dosierungen auf die spontane Aktivität und Führung sowie die autonomen Effekte auf die Herzgefäße (cardiovasculäres System), die Sekretion, das Gastro-Intestinal- und Atmungssystem und stellten die Blut- und Gewebespiegel von 5 HTP und des gebildeten Serotonini fest. Es wurde die bedeutsame Feststellung gemacht, daß 5 HTP durch die hematoenzephallische Barriere geht und sich dann in Serotonin auf dem Niveau des zentralen Nervensystems verwandelt. HTP hat gegenüber den Aminen den Vorteil, daß es verhältnismäßig hohe Serotoninspiegel während langer Zeiträume halten kann.
Das erfindungsgemäße Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit Hydroxytryptophan reagiert im Bereich seiner pharmakologischen Aktivität durch seinen Gehalt an 5 HTP in einer ähnlichen Weise wie die Aminosäure, obwohl seine Verwandlung in Serotonin langsamer erfolgt. Damit werden niedrigere, jedoch länger anhaltende Amirtospiegel erreicht.
Akute Toxizität
Man stellt zunächst die DL 50 des erfindungsgemäßen Salzes i. v. und p. o. fest und vergleicht die sich ergebenden Werte mit denjenigen eines einzigen Punktes des Todesprozentsatzes durch 5 HTP bei einer einzigen Dosierung.
Nach der Methode Lichtfield-Wilcoxon werden statistisch die Werte analysiert, die durch die Kurve Dosis—Effekt in der Zeichnung Logarithmus-Wahrscheinlichkeit erhalten werden.
Die Produkte werden als Lösung in destilliertem Wasser oder in einer physiologischen Lösung i. v. verabreicht.
Der Versuch mit dem erfindungsgemäßen Salz wurde mit erwachsenen männlichen und weiblichen 20± 1,5 g schweren, mit Sanders-Mischfutter gefütterten Mäusen durchgeführt Vor Verabreichung hatten die Mäuse 24 Stunden einen leeren Magen; nach der Verabreichung erhielten sie Futter und Wasser nach Verlangen.
Verabreicht wurden jeweils 04 m! i. v. bzw. ι ml p. o, und zwar durch die Schwanzvene bzw. mittels einer gastritischen Sonde. Die Einspritzgeschwindigkeit betrug i.v. 0,01 ml/s.
Die Umgebungsbedingungen waren folgende: Temperatur = 23°±2°C; relative Feuchtigkeit = 40 bis 50%; Beobachtungsdauer = 48 Stunden.
Zur Herstellung der verabreichten Lösungen wurde das erfindungsgemäße Salz unmittelbar im physiologischen Serum gelöst; fier sich ergebende End-pH-Wert war 3,4. Das 5 HTP wurde in Salzsäure gelöst; sein pH wurde mit Natriumhydroxid auf 6,7 eingestellt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Verbindung
DL 50
Vertrauensgrenzen
Vertrauensgrenzen
Salz des Pyridoxin-«-ketoglutarats mit DL-5 Hydroxy- obere 50,5
tryptophan, p. o. 38.0 untere 28,5 Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit DL-5 Hydroxy- obere 18,59
tryptophan, i. v. (3,0 untere 9,08
1,73
o^ere 2,54
untere 1,17
obere 3,91
untere 1,08
Die angegebenen Dosierungen verstehen sich in 5 HTP und mg/Maus. Vertrauensgrenzen für P. 0,05.
Die DL 50 von 5-Hydroxytryptophan ist gleich der des vorstehend angegebenen Salzes, d. h., die Toxizität von 5-Hydroxytryptophan ändert sich nicht in seiner Salzform.
Eine 13mg/Maus(l0 Mäuse)-Dosierung verursacht nicht den Tod des Tieres während der Versuchsdauer, obwohl einige Toxizitätsanzeichen eintreten, die noch besprochen werden.
Die Tiere, denen das erfindungsgemäße Salz verabreicht wurde, zeigten bei einer der DL 50 naheliegenden Dosierung ein Säurebild mit zentraler Erregung, späterer Beruhigung und anschließendem Tod von 50% der Tiere.
Die Tiere, die das 5 HTP bei einer Dosierung erhielten, die dem DL 50, irv., des erfindungsgemäßen Salzes entspricht, zeigten kein Säurebild, jedoch eine größere zentrale Erregung als die Tiere, denen das erfindungsgemäße Salz verabreicht wurde. Diese Erregung trat fast sofort nach dem Einspritzen auf, während bei den Gruppen, die das erfindungsgemäße Salz erhielten, diese Erregung erst 15 Minuten nach dem Hiiispritzen i. v. erfolgte.
Die erzielten Ergebnisse erlauben folgende Feststellungen:
a) Bei dem erfindungsgemäßen Salz ist das Verhältnis toxische Dosierung: therapeutische Dosierung ziemlich hoch, was auf einen hohen therapeutischen Index hinweist.
b) Die Umwandlung von 5 HTP in Serotonin ist bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes langsamer als bei Verabreichung einer dem 5 HTP entsprechenden Dosierung.
c) Die Toxizität dieses Salzes wird stärker durch das pH seiner Lösungen als durch den Gehalt an 5 HTP verursacht.
Wirkung auf die Herzgefäße
(cardiovasculäres System)
Nach D. F. Bogdanski et al. (loc. cit.) verursacht eine 60 mg/kg 5 HTP-Dosierung bei Hunden eine Erhöhung von 30 bis 80% des diastolischen Druckes, was auf den schnellen Übergang von 5 HTP in Serotonin zurückzuführen ist.
Bei einer Messung des Schlagaderdrucks einer Ratte ergab sich, daß auch bei dem erfindungsgemäßen Salz dieser Übergang stattfindet, jedoch nicht so schnell.
Die Ergebnisse waren folgende:
a) Die Verabreichung von 100 mg/kg (in 5 HTP ausgedrückt) des Salzes verursacht keine unmittelbare Erhöhung des Schlagaderdruckes;
b) vor und nach der Verabreichung des Salzes in der angegebenen Dosierung ist der Noradrenalin-Effekt unbedeutend;
c) unter den gleichen Bedingungen ändert sich der Acetyl-Cholin-Effekt kaum.
Wirkung des Pyridoxin-«-ketoglutarats mit
DL-5-Hydroxytryptophan sowie des
5-Hydroxytryptophans auf die Konzentration an
Serotonin im Gehirn von Ratten
Angewandte Methode
Zur Herausnahme von Serotonin und Hirngewebe wurde die von L V a I ζ e 11 i geänderte Methode P. A. Shore und J. S. Olin (]. Pharmacol. Exptl. Ther. 122, 295 [1958J angewendet, nach welcher die Ratte durch Enthaupten getötet, das Gehirn herausgenommen und Riechorgane und Cerebellum entfernt werden. Das Gewebe wird mit 3 ml 0,01 n-HCI homogenisiert und das Homogenisat mit zusätzlichen 3 ml HCl gewaschen. Dann werden 4,5 g NaCI und 15.mi n-Butanol zugegeben, das ganze 20 Minuten in einem Mischbecher kräftig umgerührt und dann bei 4000 bis 5000 U.p.M. 5 Minuten geschleudert. Dem Schleuderauslauf entnimmt man 10 ml Butanol, dem 4 ml 0,01 n-HCI und 17 ml n-Peptan zugegeben werden. Dann wird der Auslauf wieder 15 Minuten mechanisch umgerührt und 5 Minuten lang geschleudert. Man entnimmt dann der Säurephase 1,5 ml, der 3 ml 0,0In-HCL zugeseft werden das Spek.trophotofluorimeter zeigt 310 πιμ, eine Kalibrierungslinie, der die bekannten Serotonin-Konzentrationen zugrunde gelegt werden. Der ermittelte Serotonin-Wert wird nachträglich je nach der erreichten Rückgewinnung korrigiert; für diesen Zweck wird ein anderes Hirnhomogenisat, dem eine bekannte Menge (1 g) Serotonin (Standard intern) zugefügt wird, parallel behandelt.
Das Einspritzen des erfindungsgemäßen Salzes bzw. von 5-Hydroxytryptophan (5 HTP) erfolgte i. p. eine Stunde vor der Enthauptung des Tieres, h's wurde eine einzige Dosierung von 50 mg/kg 5 HTP verwendet, die nach H. Green und J. L Sawyer (vgl. Progress in Brain-R.esearch, Elsevier 1964) im Gehirn eine Serotoninkon^entration verursai-ht. Diese Konzentration erhöht sich ungefähr um 100% nach einer Stunde, um später wieder zu fallen. Die eingegebene Dosis Salz wurde so berechnet, daß sie 50 mg/kg 5 HTP entsprach.
Ergebnisse
1. Menge an Serotonin im Gehirn von nichl behandelten Tieren.
Es wurden folgende Mengen in ng Serotonin je Gramm Hirn festgestellt:
581,7; 362,0; 875,0; 430,0; 887,0; 344,0; 988,0; 350,0; 662,0; 308,0; 950,0; 321,8; 522,4; 559,0; 632,0; 366,8; 512,0:307,0(18 Versuche).
Durchschnitt ± laut Beispiel = 553,25 ± 55,1 ng/g.
2. Menge an Serotonin in ng je Gramm Hirn von Tieren, üie mit 50 mg/kg DL-5-HTP behandelt waren:
982,0; 932,1; 1155,4; 886,0; 1961,4, 1003,0; 1620,0 (7 Versuche).
Durchschnitt ± laut Beispiel = 1181,41 ± 126,9 ng/g.
3. Menge an Serotonin im Gehirn von Tieren, die mit dem erfindungsgemäßen Salz (eine 50 mg/kg 5 HTP entsprechende Menge) behandelt waren:
a) I.Versuchsreihe:
1402,1; 1664,7; 1231,5; 1021,2; 860,0; 1250,0 (6 Versuche) Durchschnitt ± laut Beispiel = 1238 ± 115,7 ng/g.
b) 2. Versuchsreihe:
1495,8; 1567,6; 1331.1 (3 Versuche) Durchschnitt ± laut Beisp;el = 1464,83 ± 70,7 ng/g.
Bei Verwendung des Tests von »Student« »monodirektionaler Test« (vgl. C. 1. Statistic in Biology, Band I, S. 192) ist der Durchschnittswert bedeutend höher als derjenige, der gemäß dem vorstehend angegebenen 2. Versuch erhalten wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist demnach ein neues, hervorragendes Mittel, und zwar das einzige, zur Behandlung des Down-Syndrom-Komplexes.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Salz des Pyridoxin-x-ketnglutarats mit 5-llydroxylryptophan der r'ormel
    CH,CJH I C CH2(JII
    Il
    CH
    CH
DE2108237A 1970-02-25 1971-02-20 Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2108237C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES376906A ES376906A1 (es) 1970-02-25 1970-02-25 Un metodo de obtencion de alfa-cetoglutarato de piridoxina y 5-hidroxitriptofano.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2108237A1 DE2108237A1 (de) 1971-09-09
DE2108237B2 DE2108237B2 (de) 1977-08-18
DE2108237C3 true DE2108237C3 (de) 1978-04-13

Family

ID=8455214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2108237A Expired DE2108237C3 (de) 1970-02-25 1971-02-20 Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3732235A (de)
JP (1) JPS5030132B1 (de)
BE (1) BE763307R (de)
DE (1) DE2108237C3 (de)
DK (1) DK130512B (de)
ES (1) ES376906A1 (de)
FI (1) FI51348C (de)
FR (1) FR2081539B2 (de)
GB (1) GB1344853A (de)
NL (1) NL7102297A (de)
NO (1) NO135419C (de)
SE (1) SE372267B (de)
ZA (1) ZA711168B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51126621A (en) * 1975-04-26 1976-11-04 Nissan Motor Co Ltd Chassis front structure
JPS5292135U (de) * 1975-12-30 1977-07-09
FR2512672A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Panmedica Nouvelles compositions a base de 5-hydroxytryptophane, leur procede de preparation et medicaments les contenant
FR2531713A2 (fr) * 1981-09-16 1984-02-17 Panmedica Sa Nouvelles compositions a base de 5-hydroxytryptophane, leur procede de preparation et medicaments les contenant
JP2003523984A (ja) * 2000-02-22 2003-08-12 エクソンモービル・ケミカル・パテンツ・インク ｐ−キシレンを生成する方法
CA2574597A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Cancer Research Technology Limited Alpha-ketoglutarates and their use as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK130512C (de) 1975-07-28
FR2081539A2 (de) 1971-12-03
JPS5030132B1 (de) 1975-09-29
DE2108237B2 (de) 1977-08-18
ES376906A1 (es) 1973-02-01
DK130512B (da) 1975-03-03
DE2108237A1 (de) 1971-09-09
BE763307R (fr) 1971-07-16
FI51348B (de) 1976-08-31
GB1344853A (en) 1974-01-23
SE372267B (de) 1974-12-16
US3732235A (en) 1973-05-08
NO135419C (de) 1977-04-05
NO135419B (de) 1976-12-27
ZA711168B (en) 1971-12-29
NL7102297A (de) 1971-08-27
FR2081539B2 (de) 1975-01-17
FI51348C (fi) 1976-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3019350C2 (de)
DE2155558C2 (de) Trifluormethyl-diphenyl-imidazole und deren Verwendung
DE2357757A1 (de) Substituierte acylanilide
DE2117429B2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba
DE2108237C3 (de) Salz des Pyridoxin-a-ketoglutarats mit 5-Hydroxytryptophan und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2725246C2 (de)
DE2036935A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Isoniazid derivaten
DE1936723C2 (de) Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2648830C3 (de) 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz des Kreatinins, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes pharmazeutisches Mittel
DE938502C (de) Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung
DE1931927A1 (de) Neue Cyclohexylaminderivate
DE2835043A1 (de) Bromhexin-derivate mit gegenueber bromhexin geringerer schleimloesender und hustenlindernder wirkung und geringerer toxizitaet
DE2036633A1 (de) Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirksam
DE2919553A1 (de) Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2146395C3 (de) N-p-Toluolsulfonyl-5-methyl- d2 -pyrazolin-1karbonamid und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1643570C3 (de) l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-monomethylaminoäthanol enthaltende Arzneimittel
DE2338350A1 (de) Beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-lalanin-ester
DE2420153C3 (de) Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung
DE1770104C3 (de) 2- [(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-unidazolin und seine Salze
DE1620195C (de) Optisch aktive und racemische Berbin derivate und em Verfahren zu ihrer Her stellung Ausscheidung aus 1620172
DE2318325C3 (de) 5-Hydroxytryptophan-alpha-ketoglutarat
DE1695998C3 (de) N hoch 2, N hoch 3-Di-spiro-tripiperazlnium-salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1493078C3 (de) Lävulinsäure- und Chlorbenzoesäureamidderivale des 2-Aminomethyl-3-methylnorbornans, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
AT300810B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SCHOENWALD, K., DR.-ING. FUES, J., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. VON KREISLER, A., DIPL.-CHEM. KELLER, J., DIPL.-CHEM. SELTING, G., DIPL.-ING. WERNER, H., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 5000 KOELN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee