DE938502C - Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung

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DE938502C
DE938502C DEB29922A DEB0029922A DE938502C DE 938502 C DE938502 C DE 938502C DE B29922 A DEB29922 A DE B29922A DE B0029922 A DEB0029922 A DE B0029922A DE 938502 C DE938502 C DE 938502C
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DEB29922A
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Inventor
Eric London
George Daniel Twigg
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BENGER S Ltd
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BENGER S Ltd
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295Iron group metal compounds

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von für parenterale Zwecke geeigneten eisenhaltigen, kolloidalen therapeutischen Zubereitungen.
  • Es ist bereits bekamt, daß für Injektionszwecke bei der Behandlung von Eisenmangel-Anämie sogenannte » Eisenzuckerpräparate « angewandt werden.
  • Diese Zubereitungen bestehen im wesentlichen aus wäßrigen Lösungen von in kolloidaler Form vorliegendem, durch Zucker, insbesondere Saccharose, stabilisiertem Ferrihydroxyd. Die Komponenten werden dabei in Gegenwart eines geeigneten Alkalis zusammengemischt.
  • Während derartige Lösungen intravenös ohne toxische Wirkungen injiziert werden können, erweisen sie sich für intramuskuläre oder subcutane Injektionen als unvorteilhaft, da der hohe osmotische Druck und die mögliche Alkalität bei intramuskulärer Injektion gewöhnlich zu beträchtlichen Schmerzen und Entzündungen führt und sie häufig nicht befriedigend resorbiert werden.
  • Eine für die intramuskuläre Injektion bestimmte Eisenlösung soll zweckmäßigerweise folgenden Anforderungen genügen. Sie soll a) keine Einwirkung auf den p1I-Wert der Körperflüssigkeit haben, b) mit den Gewebeflüssigkeiten isotonisch sein, c) in Gegenwart von Protein und Elektrolyten stabil sein, d) für die Hämoglobinsynthese leicht verfügbar sein, e) rasch resorbiert werden und dabei einen niedrigen Ausscheidungsbetrag aufweisen, f) einen maximalen Eisengehalt in minimalen Volumen, d. h. 3 bis 501, elementares Eisen in der Lösung aufweisen, g) geringe Giftigkeit besitzen, h) reproduzierbar sein, i) lagerfähig sein.
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines für die Behandlung von Eisenmangel-Anämie geeigneten kolloidalen Ferrihydroxyd-D ex- tran-Komplexes, der in erster Linie zur intramuskulären Injektion dient, jedoch auch dem intravenösen Gebrauch angepaßt werden kann und dessen Eisen ohne unerwünschte Nebenwirkungen rasch vom Kreislauf absorbiert wird. Erfindungsgemäß kann man diesen kolloidalen Eisen-Dextran-Komplex herstellen, indem man gegebenenfalls unter Erwärmen ein geeignetes, durch seine Grundviskosität festgelegtes wasserlösliches Dextran, d. h. ein Dextran mit dem ~ entsprechenden Molekulargewichtsbereich, in einer Lösung oder Suspension einer der utengenannten Eisenverbindung löst und mit Alkali im Üb erschuß versetzt. Falls nötig, wird dabei das p der Lösung anschließend auf einen Wert zwischen 4 und II eingestellt, wodurch das Präparat eine über eine angemessene Zeitdauer' bestehende Stabilität erhält.
  • Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Dextran im Alkali zu lösen und dann die Eisenverbindung in Lösung oder Suspension beizufügen, woraufhin das Ganze wie oben weiterbehandelt wird. Zur Injektion, d. h. zum eigentlichen Gebrauch, muß jedoch der p-Wert auf 5,5 bis 8,5, vorzugsweise auf 6,5, eingestellt werden.
  • Das als Ausgangsmaterial für das Verfahren dienende, teilweise polymerisierte Dextran wird gewonnen, indem man rohes Dextran in an sich bekannter Weise, z. B. mit verdünnter Mineralsäure, hydrolysiert und aus der wäßrigen Lösung die einfacheren Polymerformen mit wassermischbaren organischen -Flüssigkeiten, wie Methylalkohol, Äthylalkohol oder Aceton, fraktioniert ausfällt. Die Abbauprodukte bestehen aus polymerisierten Glucosemolekülen, die vorwiegend durch a-1 6 - in geringerem Umfang auch durch a-1 : 4-Bindungen verbunden sind.
  • Fraktionen dieser Art sind als Ausgangsmaterial für den Zweck der Erfindung brauchbar; jedoch wird der Molekularbereich des erwähnten abgebauten Dextrans weniger nach der physiologischen Wirkung, als vielmehr nach seinen physikalischen Eigenschaften ausgezvählt.
  • Es wurde gefunden, daß sich aus den Dextranfraktionen stabile Eisenlösungen herstellen lassen, wenn deren Grundviskosität zwischen 0,025 und 0,5 liegt.
  • Die Menge an stabilisiertem Eisen je Gewichtseinheit fraktioniertes Dextran fällt jedoch mit dem Ansteigen der Grundviskosität des Dextranmoleküls. Unter dem Ausdruck »Grundviskosität« wird der Grenzwert von rs,lc bei unendlicher Verdünnung verstanden; Ns" ist dabei die spezifische Viskosität entsprechend x, wobei ríq die relative Viskosität ist und der Buchstabe c die Konzentration des gelösten Stoffes darsteIlt. Alle Bestimmungen sind bei 25° durchgeführt. Der Eisengehalt einer Lösung, die als geeignet zur parenteralen Injektion bezeichnet werden kann, beträgt aber mindestens 20/0. Bei der Herstellung eines stabilen Präparates für klinische Zwecke darf daher die Grundviskosität des als Ausgangsmaterial gewählten Dextrans eine obere Grenze von 0,2 nicht wesentlich übersteigen. Ein therapeutisch brauchbares Präparat mit 3 bis 50/0 elementarem Eisen (entsprechend 6 bis In01, Ferrihydroxyd) ist erhältlich mit Hilfe eines Dextrans mit einer Grundviskosität von 0,03 bis o,o6, wenn der Gehalt an teilweise depolymerisiertem Dextran ungefähr 30 bis 50°/o beträgt.
  • Man kann kolloidales Ferrihydroxyd in Gegenwart des fraktionierten Dextrans herstellen, indem man eine wäßrige Lösung einer geeigneten Eisenverbindung mit einer Lösung des Dextrans und einem geeigneten, wasserlöslichen Alkali im Überschuß erhitzt.
  • Geeignete Eisenverbindungen sind u. a. 1. Wasser lösliche Ferrisalze, wie das Chlorid, Nitrat, Sulfat oder Acetat, und Doppelsalze, wie Ferriammoniumsulfat oder deren glatte chemische Äquivalente; II. Ferrioxysalze, hergestellt durch Auflösen von Feriihy&oxyd in einer Lösung eines Ferrisalzes, dialysierte Eisenlösung DAB 6 und frisch gefälltes gewaschenes Ferrihydroxyd III. jede beliebige Ferriverbindung, die, wenn sie in Gegenwart von Dextran alkalisch gemacht wird, zur Entstehung von Ferrihydroxyd führt.
  • Als ein geeignetes Alkali kommt insbesondere Natriumhydroxyd in Betracht, jedoch sind auch andere Alkalien, wie die Hydroxyde des Lithiums, des Kaliums und Ammoniums, brauchbar. Die Carbonate des Lithiums, Natriums und Kaliums und ihre chemischen Äquivalente können ebenfalls verwendet werden.
  • Stabile Präparate für die intramuskuläre Injektion können auch aus Ferricitrat, Ferriammoniumcitrat und Ferriglycerophosphat erhalten werden; jedoch hat es sich in diesen Fällen als vorteilhaft erwiesen, ein caustisches Alkali, beispielsweise Natriumhydroxyd, zu verwenden, um das Gemisch während seiner Herstellung alkalisch zu machen.
  • Es wurde ferner gefunden, daß die kolloidalen, injizierbaren Eisenpräparate nach der Erfindung annähernd blutisotonisch gemacht werden können und daß sie sich von den als Nebenprodukte gleichzeitig gebildeten Elektrolyten mit Hilfe einer der folgenden Methoden reinigen lassen: I. Man unterwirft ein Präparat nach der Erfindung der Dialyse gegen laufendes Wasser, bis der gewünschte osmotische Druck erhalten wird; II. man mischt ein Präparat nach der Erfindung mit einem geeigneten wassermischbaren Lösungsmittel, wie Methyl- oder Äthylalkohol oder Aceton, in einer Menge, die ausreichend ist, um das Kolloid abzuscheiden, trennt dieses von der Lösung ab und löst es wieder in destilliertem Wasser zu der gewünschten Konzentration.
  • Es kommt auch vor, daß ein nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenes parenterales Eisenpräparat leicht hypotonisch ist. So ist die Gefrierpunktsdepression einer kolloidalen Lösung mit etwa 5 Olo elementarem Eisen, wie sie normalerweise für die intramuskuläre Injektion hergestellt wird, gewöhnlich niedriger als 0,530. In einem derartigen Fall kann man einen geeigneten, nicht giftigen Stoff, wie Natriumchlorid oder Glucose, in geeigneter Menge zufügen, um die Gefrierpunktsdepression des Präparates auf den Wert von 0,53" zu bringen.
  • Das Sterilisieren der gemäß der Erfindung hergestellten Präparate kann so durchgeführt werden, daß man die Präparate in ihren endgültigen Behältnissen, beispielsweise m Ampullen, 30 Minuten in einem Autoklav bei einem Dampfdruck, der einer Temperatur von II5° entspricht, behandelt.
  • Verfestigte Präparate, die sich durch Zufügen von destilliertem Wasser augenblicklich wieder in kolloidale, injizierbare Eisenlösungen verwandeln lassen, kann man erhalten, wenn man den hergestellten kolloidalen Lösungen Wasser entzieht, z. B. durch Eindampfen unter vermindertem Druck oder dadurch, daß man das durch das Ausfällen des Kolloids erhaltene Produkt abscheidet und anschließend das Wasser entzieht, indem man ein geeignetes, wassermischbares Ldsungsmittel, wie Methylalkohol, Äthylalkohol oder Aceton, beifügt.
  • Das gemäß der Erfindung hergestellte Präparat zeigt bei der Prüfung auf intravenöse Giftigkeit im Mäuseversuch beispielsweise einen LD50-Wert über 600 mg/kg. Dieses Ergebnis erweist sich als sehr günstig im Vergleich zu einem im Handel erhältlichen Eisenoxydpräparat, das bei der Untersuchung unter gleichen Bedingungen einen LDó0-Wert von 300 mg/kg aufwies.
  • Bei der intramuskulären Injektion kann unbeschadet auch eine höhere Dosis verabreicht werden.
  • Es wurde festgestellt, daß, wenn die höchste praktisch in Betracht kommende Menge, d. h. 5 cm3/kg (entsprechend 250 mg Fe/kg) injiziert wird, keines der Versuchstiere (Mäuse oder Ratten) getötet wurde.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Beispiel I Zu 25 g teilweise depolymerisiertem Dextran (Grundviskosität 0,07), gelöst in 50 cm3 Wasser, wurden I5 g Natriumhydroxyd in 25 cm3 Wasser und daraufhin 40 cm3 30gewichtsprozentiges wäßriges Ferrichlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten zum Kochen erhitzt, worauf man es auf Zimmertemperatur abkühlen ließ. Die ungelösten Feststoffe wurden dann durch Zentrifugieren entfernt und die Lösung ungefähr 24 Stunden gegen fließendes Wasser dialysiert, wozu man einen Dialysierschlauch aus Celluloseregenerat verwendet. Die dialysierte Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die klare, stabile Lösung enthielt 4,15 0/o elementares Eisen.
  • Das Produkt wurde nochmals filtriert und im Autoklav bei einem Überdruck von 0,70 kg/cm2 30 Minuten sterilisiert. Der endgültige pE-Wert betrug 6,8. Für das Präparat wurde, verglichen mit reinem Wasser, eine Gefrierpunktsdepression von o,I8° gefunden, die nach Zugabe von o,6 Gewichtsprozent wäßriger Natriumchloridlösung auf 0,600 erhöht wurde.
  • Beim Mäuse versuch auf intravenöse Toxizität ergab sich ein LD50-Wert von etwa 800 mg/kg.
  • Beispiel 2 Zu 25 g teilweise depolymerisiertem Destran (Grundviskosität 0,05), gelöst in 50 cm3 Wasser, wurden 15 g Natriumhydroxyd in 25 cm3 Wasser und anschließend 22 g Ferricitrat in 200 cm3 Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren etwa 2 Stunden auf 65" erwärmt und die resultierende dunkelrote Lösung filtriert und gekühlt. Das filtrat wurde mit 950/0im Alkohol verrührt, der sirupartige Niederschlag abgetrennt und in etwa 1 1 destilliertem Wasser wieder aufgelöst. Aus dieser wäßrigen Lösung wurde das Material unter denselben Bedingungen wieder ausgefällt und erneut in destilliertem Wasser gelöst. Die filtrierte wäßrige Lösung wurde unter vermindertem Druck bei 45" eingedampft, bis sie noch 5 0/o Fe enthielt.
  • PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines geeigneten, vorwiegend I, 6-Glucosebindungen enthaltenden wasserlöslichen Dextrans zusammen mit einer Lösung oder Suspension einer oder mehrerer Eisenverbindungen, wie Ferrichlorid, -nitrat, -sulfat, -acetat, Ferriammoniumsulfat, liquor ferri dialysati DAB 6 oder frisch gefälltes und gewaschenes Ferrioxydhydrat, und einem geeigneten Alkali, wie Natriumhydroxyd, im Überschuß zur Reaktion bringt, so daß sich eine kolloidale Lösung bildet, deren pll-Wert nach dem Filtrieren gegebenenfalls auf ein pB zwischen 4 und -11 eingestellt wird.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man den pl-Wert der kolloidalen Lösung nach dem FiItrieren auf einen Wert zwischen 5,5 und 8,, vorzugsweise auf 6,5, einstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Dextran bei 250 eine Grundviskosität von o,o25 bis o,25 aufweist.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Eisen-Dextran-Komplex durch Dialyse gegen Wasser blutisotonisch gemacht wird.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Eisen-Dextran-Komplex mit einem geeigneten wassermischbaren Lösungsmittel, wie Methylalkohol, Äthylalkohol oder Aceton, ausfällt, den aus der Lösung ausgefällten kolloidalen Komplex abtrennt und in destilliertem Wasser wieder auflöst.
    6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zubereitung, falls sie hypotonisch ist, mit Hilfe eines Zusatzes, wie Glucose oder Natriumchlorid, auf den gewünschten osmotischen Druck einstellt.
    7. Verfahren zur Herstellung einer entwässerten Zubereitung aus den nach Anspruch I bis 6 hergestellten Produkten, dadurch gekennzeichnet, daß man die kolloidale Lösung im Vakuum abdampf oder den kolloidalen Komplex durch Zugabe eines geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausfällt, abtrennt und trocknet.
DEB29922A 1953-02-27 1954-02-27 Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung Expired DE938502C (de)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1172250B (de) * 1958-02-13 1964-06-18 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen(ó¾)-Dextran-Komplex-verbindungen
DE1196629B (de) * 1961-11-30 1965-07-15 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von nichtionischen, therapeutisch verwertbaren Ferrihydroxyd-Dextran-Komplexen
DE1212677B (de) * 1959-06-25 1966-03-17 Chemicals Inc Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Praeparates mit einem kolloidalen Komplex von hydriertem Dextran und Ferrihydroxyd
AT385655B (de) * 1982-10-15 1988-05-10 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur herstellung von therapeutisch anwendbaren loesungen - insbesondere von solchen zur parenteralen verabreichung -, welche als wirkstoff einen polynuklearen, gemischten eisen/ iii/-komplex enthalten
DE102007054794A1 (de) 2007-11-13 2009-05-14 Agilan Gmbh Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen

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