DE2159163C3

DE2159163C3 - Polymere Stoffe aus p-Aminobenzoesäure-beta-Diäthylaminoäthylesterund Celluloseglykolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2159163C3
Application number: DE19712159163
Authority: DE
Original assignee: Institut chimii drewesiny Akademii Nauk Latwijskoj SSR; Rischskij medizinskij institut; Riga (Sowjetunion)
Priority date: 1970-11-30
Filing date: 1971-11-29
Publication date: 1976-03-25

Description

Arzneimittels mit lokalanästhetischer Wirkung.

Seinem Wirkungsmechanismus nach unterscheidet sich das erfindungsgemäße Präparat nicht von Prokain und gehört zur Gruppe der p-Aminobenzoesäure-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymere stante für die Lösung eines Polymers in Lösungsmittel Stoffe aus ρ -Aminobenzoesäure-^-diäthylaminoäthyl- (für eine 2%ige wässerige Lösung von Natriumchlorid ester und Celluloseglykolsäure, ein Verfahren zu deren beträgt K = 0,255 · 10²), « die Große, die die Form Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arz- des Makromoleküls in der Lösung charakterisiert, beneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen. 3° deutet

Derzeit werden noch 70% der Operationen unter Für das hochmolekulare Derivat des p-Aminoben-

Lokalanästhesie durchgeführt. Eine Verbesserung zoesäure-0-diäthylaminoäthylesters beträgt α = 1,28. der Lokalanästhesie ist mit der Synthese und der Er- Zum anwendungstechnischen Fortschritt: Der er-

forschung neuer anästhetischer Mittel verbunden. findungsgemäße Stoff verfügt über eine biologische Dabei richtet sich das praktische Interesse hauptsäch- 35 Aktivität und ist erfindungsgemäß der Wirkstoff eines

lieh auf hochwirksame Anästhetika. Eines der ersten ^A :~;«.i- -:* i_nt_oi,nä_tihPti«+«.r wirk,.™

terminalen Anästhetika waren Kokain und Tropakokain, die jedoch wegen einiger Nachteile derzeit ihre Bedeutung verloren haben. Prokain wurde 1905

synthetisiert und stellt derzeit noch eines der wichtig- 40 ester. Es besitzt eine größere Aktivität und Wirkungssten und am meisten angewendeten Lokalanästhetika dauer im Vergleich zum Prokain. Die vergleichende

Charakteristik der lokalanästhetischen Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats und des Prokains wurde nach dem Verfahren von B ü 1 b r i η g und W a j d a an Meerschweinchen durch intrakutane Injektion von 0,25 ml 4 bis 7 verschiedener Konzentrationen einer Lösung von 0,06 bis 3,66 mMol/1 durchgeführt. Die Anästhesie galt als vollständig, wenn ein Zucken der Haut bei allen sechs Berührungen der Injektionsnadel

Der erfindungsgemäße Verbindungstyp stellt einen 50 (6 Einheiten) ausblieb. Als vollständige Wiederheramorphen Stoff von zartgelber Farbe dar, der hy- stellung der Empfindlichkeit galt der Zustand, wo in groskopisch, gut wasserlöslich, unlösbar in organischen zwei aufeinanderfolgenden Versuchen (mit einem Lösungsmitteln und zersetzbar unter Einwirkung von 5-Minuten-Intervall) das Zucken bei allen sechs BeAlkali ist. rührungen (0 Einheiten) erfolgte. Die Zeitspanne vom Der Substitutionsgrad χ beträgt 75 bis 100 auf 55 Augenblick der intrakutanen Injektion bis zur voll-100 Anhydroglucoseeinheiten oder 300 Cellulose - OH- ständigen Wiederherstellung der Empfindlichkeit kenn-Gruppen. Auf eine Anhydroglucoseeinheit bedeutet zeichnete die Dauer der Anästhesie,
dies einen Substitutionsgrad von 0,75 bis 1,0. Die Ergebnisse zeigten, daß mit einer Vergrößerung Der Substitutionsgrad χ wird nach dem Gehalt an der Konzentration des Präparats sich sein deponiep-Aminobenzoesäure-/?-diäthylaminoäthylester mittels 60 render Effekt vergrößert. Wenn beispielsweise beim Nitritometrie bestimmt (siehe staatl. Pharmakopie der Prokain bei seiner Injektion in einer Konzentration

von 3,66 mMol/1 die Aktivität der Infiltrationsanästhesie schon in der zweiten halben Stunde des Versuchs zu sinken begann, so fing bei der entsprechenden äquimolekularen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats das Sinken der Aktivität der Infiltrationsanästhesie nur in der sechsten halben Stunde des Versuchs an.

dar. Für die terminate Anästhesie ist jedoch Prokain nicht einsatzfähig, da es sehr wenig ins Innere eindringt; auf der Hornhaut des Auges zeigt es jedoch keine ausreichende Anästhesie, selbst in 4%iger Lösung.

Aus vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß es Aufgabe der Erfindung war, ein wirksames Anästhetikum bereitzustellen, was durch die vorliegende Erfindung gelungen ist.

UdSSR, Bd. X, S. 799) sowie spektrometrisch in dem Ultraviolettbereich von 290 und 265 nm.

Der Polymerisationsgrad η wird viskosimetrisch nach folgender Formel bestimmt:

[η] = K · na,
worin n die charakteristische Viskosität, K die Kon-

Um die Aktivität besser vergleichen zu können, wurden nach dem Verfahren von Miller und Tainter die durchschnittlichen Konzentrationen (EC₅₀) der Stoffe bestimmt, die eine 50%ige Anästhesie im Laufe der ersten 30 Minuten nach der Injektion gewährleisten, wie auch die relative Aktivität in bezug auf das Prokain. Aus den ermittelten Ergebnissen folgt, daß das erfindungsgemäße Präparat um 3,lmal das Prokain hinsichtlich der Stärke der Infiltrationsanästhesie übertrifft. Nach der Dauer der Infiltrations- ίο anästhesie übertrifft das erfindungsgemäße Präparat 2- bis 3«nal entsprechende äquimolekulare Prokainlösungen.

DieTerminal-(Oberflächen-)anästhesie hat man nach dem Verfahren von R e g η i e r an Kaninchen verglichen, in deren Konjunktivalsäckchen zwei Tropfen einer Lösung des erfindungsgemäßen Präparats und das Prokain 4 bis 6 verschiedener Konzentrationen von 18 bis 732 mMol/1 eingetropft wurden. Aus den ermittelten Regnier-Indizes wurde der durchschnittliehe mit Toleranzen für jede der untersuchten Konzentrationen bei P = 0,05 bestimmt. Außerdem wurde die Dauer der Anästhesie der Hornhaut berücksichtigt, wobei die Bestimmung des Regnier-Indexes jede 5 Minuten bis zur vollständigen Wiederherstellung der Hornhautempfindlichkeit, d. h. bis zum Auftauchen des Blinzreflexes gleich bei der ersten Berührung mit einem Haar, andauerte.

Die Stärke der Terminalanästhcsie wurde nach der Formel von Va 11 e 11 e (W. Z a k u s ο w, Pharmakologie der Nervensysteme, Leningrad, Medgiz, 1953, S. 179 bis 181) verglichen. IEs wurde festgestellt, daß eine 2%ige Lösung des erfindungsgemäßen Präparats über eine 6,6mal stärkere und die l%'g^e Lösung über eine 4,7mal stärkere Terminalanästhsie als das Prokain verfügt. Gleichzeitig blieb das erfindungsgemäße Präparat der Stärke der Oberilächenanästhesie nach 5- bis 16mal hinter dem Dikain zurück.

Hinsichtlich der Dauer der Oberflächenanästhesie übertrifft die erfindungsgemäße Verbindung in äquimolekularen Konzentrationen 3¹ bis 5mal das Prokain. Bei einem Vergleich von äquieffektiven Konzentrationen bleibt das erfindungsgemäße Präparat hinhinsichtlich der Dauer der Terminalanästhesie an der Hornhaut eines Kaninchens nicht hinter dem Dikain zurück und übertrifft es sogar in einer Reihe von Fällen.

Bei visueller Beobachtung gelang es nicht, irgendwelche wesentliche Unterschiede hinsichtlich der lokalen Reizwirkung des erfindungsgemäßen Präparats im Vergleich zum Prokain, sowohl bei der Oberflächenanästhesie als auch bei der Infiltrationsanästhesie, festzustellen, außer bei sehr großen Konzentrationen (etwa 366 mMol/1), wo das erfindungsgemäße Präparat eine bedeutend geringere ausgesprochene Reizung der Gewebe herbeiführte als das Prokain.

Histologische Untersuchungen verschiedener Gewebe bestätigen auch das Ausbleiben einer Reizwirkung beim erfindungsgemäßen Präparat.

Eine Untersuchung der akuten Toxizität wurde in Versuchen mit 282 weißen Mäusen beiden Geschlechts bei intraperitonealer, subkutaner und intravenöser Injektion des Präparats durchgeführt. Bei intraperitonealer Verabreichung wurden 1 %ige Lösungen verwendet, ausgehend von 150 bis 300 mg/kg, bezogen auf das Gewicht des Versuchstiers. Füi subkutane Einspritzung wurden 5 %ige Lösungen verwendet, ausgehend von 400 bis 1000 mg/kg, bezogen auf das Gewicht des Versuchstiers, und für intravenöse Verabreichung —0,5%ige Lösungen, ausgehend von 30 bis 60 mg/kg, bezogen auf das Gewicht des Versuchstiers.

Jede Dosis wurde einer Gruppe von Versuchstieren eingespritzt, die aus 6 bis 12 Mäusen bestand. Die Bestimmung der akuten Toxizität wurde nach der graphischen Litchfieid- und Wilcoxon-Methode auf Lochpapier durch Berechnung der Durchschnittsgrößen mit ihren Toleranzen bei P = 0,05 durchgeführt. Wie die Bearbeitung der ermittelten Ergebnisse zeigte, war das erfindungsgemäße Präparat bei intraperitonealer Verabreichung l,47mal und bei subkutaner Einspritzung — l,2mal weniger toxisch als das Prokain, während es bei intravenöser Verabreichung sich unwesentlich vom Prokain unterschied.

Das klinische Vergiftungsbild unterschied sich äußerlich nicht vom Vergiftungsbild bei der Verwendung von Prokain.

Der Breite der therapeutischen Wirkung nach übertraf das erfindungsgemäße Präparat bei der Infiltrations- und Terminalanästhesie 2,8- bis 4,5ma! das Prokain.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde an 91 Kranktn im Vergleich zu Prokain untersucht. Bei 38 Kranken wurde bei lokaler Anästhesie mit einer 0,5 %igen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats die Appendektomie anläßlich akuter und chronischer Blindarmentzündung durchgeführt. In allen Fällen wurde eine vollständige Anästhesie erreicht, die noch 3 bis 8 Stunden nach der Operation andauerte. Unter den gleichen Bedingungen führten die gleichen Konzentrationen von Prokain nicht immer eine vollstänüige Anästhesie herbei, wobei Schmerzen im Operationsfeld bereit 30 bis 60 Minuten nach der Operation auftauchten. Bei 25 Kranken von 38 konnte man vollständig auf die Anwendung von Analgetika aus der Gruppe der Morphine verzichten. In den restlichen Fällen genügte eine Morphin-Injektion (1 ml einer 1 %igen Lösung) bzw. eine Trimeperidin-Injektion anstatt der üblicherweise angewandten 3 bis 4 Injektionen bei der Anästhesie mit Prokain.

14 Kranken wurde eine 0,5- bis l%ige Lösung des erfindungsgemäßen Präparats als lokales Anästhetikum bei Operationen anläßlich Hernia femoralis und Hernia inguinalis, bei subtotaler Entfernung der Schilddrüse und segmentärer Resektion der Milchdrüse injiziert. In allen Fällen wurde eine gute anästhesierende Wirkung erreicht, die noch 6 bis 12 Stunden nach der Operation andauerte. Das übertrifft bedeutend (um 3- bis 5male) die schmerzstillende Wirkung gleicher Konzentrationen und Volumina von Prokainlösungen. In keinem einzigen Fall hat das erfindungsgemäße Präparat die Heilung von Wunden gestört und die Sterilität des Operationsfeldes nachteilig beeinflußt.

39 Kranken wurden paranephrale, interkostale, intrakutane, intraossale und retrosterale Blockaden verordnet. In den meisten Fällen wurden diesen Kranken schon früher Blockaden mit Prokain gemacht, das keinen vollständigen und nur einen kurzfristigen Effekt ergab. Die Anwendung einer 1 %igen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats verringerte in allen Fällen bedeutend die Schmerzen im Laufe von 24 bis 48 Stunden. Nach wiederholten Blockaden waren die Schmerzen absolut verschwunden.

Das erwähnte Präparat wird in Form wässeriger Lösungen, als Pulver, Folien und Salben verwendet. Erfindungsgemäß wird es in destilliertem Wasser oder

in Verbindung mit einer Salbengrundlage verwendet.

Bei der Verwendung des Präparates für Infiltrationsanästhesie ist es zweckmäßig, den Wirkstoff in einer Menge von 0,45 bis 0,96 Gewichtsprozent einzusetzen.

Bei der Verwendung des Präparats für Leitungsanästhesie wird vorzugsweise der Wirkstoff in einer Menge von 1,8 bis 1,9 Gewichtsprozent genommen.

Bei der Verwendung des Präparats für Anästhesie intraosseus ist es zweckmäßig, den Wirkstoff in einer Menge von 3,6 bis 3,84 Gewichtsprozent zu nehmen.

Bei der Verwendung des Präparats für intrakutane Anästhesie werden vorzugsweise 0,45 bis 1,92 Gewichtsprozent des Wirkstoffs genommen.

Beim erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form einer Salbe werden als Salbengrundlage vorzugsweise wässeriges Lanolin, Vaselin bzw. Carboxymethylcellulose genommen. Es ist zweckmäßig, bei der Zubereitung der Salbe den Wirkstoff in einer Menge von 1,8 bis 3,84 Gewichtsprozent zu nehmen.

Das Präparat hat keine Nebenwirkung.

Die Kontraindikationen des Präparats sind die gleichen wie beim Prokain.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Zur Herstellung eines Endproduktes mit hoher Qualität werden der p-Aminobenzoesäure-^-diäthylaminoäthylester und die Celluloseglykolsäure in äquimolekularen Mengen eingesetzt.

Die Reaktion von p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester mit Celluloseglykolsäure erfolgt polymeranalog — ohne Veränderung des Polymerisationsgrades des cellulosehaltigen Rohstoffs. Die Umsetzung wird bei Zimmer- bzw. höherer Temperatur durchgeführt. Zu bevorzugen ist die Durchführung der Reaktion von p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester mit Celluloseglykolsäure bei einer Temperatur 45 bis 50⁰C. Das Ende der Reaktion wird durch Bestimmung des pH-Wertes des Reaktionsmediums (pH im Bereich 6,5 bis 7,5) kontrolliert.

Das Endprodukt wird durch Ausfällen mit Aceton gewonnen, oder die Lösung wird einer lyophilen Trocknung unterzogen. Die Ausbeute beträgt 92 bis 97 Gewichtsprozent.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Die Celluloseglykolsäure kann man folgenderweise herstellen: 5 g Cellulose werden im Laufe einer Stunde mit 100 ml einer 30 %igen Ätznatronlösung bei Zimmertemperatur behandelt, wonach 15 ml 30%iges Wasserstoffperoxid hinzugegeben werden. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 45 bis 50° C 2 bis 3 Stunden gehalten. Danach wird die Cellulose auf einer Presse bis zum dreifachen Gewicht ausgedrückt, sorgfältig zerkleinert, in einen Kolben eingebracht, und es werden 70 ml lsopropylalkohol zugegeben. Das Gemisch wird im Laufe einer Stunde gerührt, wonach bei einer Temperatur von 50 bis 60⁰C allmählich innerhalb von 15 Minuten 6,0 g Monochloressigsäure zugegeben werden. Die Reaktion wird 4 bis 6 Stunden fortgesetzt.

Das gewonnene faserige Produkt wird von der Flüssigkeit abgetrennt, mit 70%igem Äthylalkohol umgerührt wobei man zur Neutralisation des Uber-

Schusses an Alkali 30%ige Essigsäure hinzugibt; danach wird die Flüssigkeit wieder dekantiert und das Natriumsalz der Celluloseglykolsäure mit 70%igem Äthylalkohol ausgewaschen. Die Ausbeute ist gleich 6,0 g (91 Gewichtsprozent der Theorie).

' 6,0 g des gewonnenen Produktes werden in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wird durch ein Kationenaustauscherharz in Η-Form (Rauminhalt 4,7 mVal/g) durchgelassen. Die gewonnene Celluloseglykolsäure hat einen Substitutionsgrad von 86 und einen PoIymerisationsgrad von 72.

Zu 100 ml der 5 %igen gewonnenen Lösung werden 4,62 g p-Aminobenzoesäure-/?-diäthylaminoäthylester zügegeben. Die Umsetzung wird bei Rühren und Zimmertemperatur im Laufe von 12 Stunden durch-

geführt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,9. Die Lösung wird abfiltriert und einer lyophilen Trocknung unterzogen. Man erhält 9,25 g des Endproduktes (96 Gewichtsprozent der Theorie).

Berechnet in %: N 5,69; p-Aminobenzoesäure-/3-diäthylaminoäthylester 48,0;

gefunden in %: N 5,66; p-Aminobenzoesäure-/?-diäthylaminoäthylester 47,9.

Beispiel 2

10 g Natriumsalz der Celluloseglykolsäure (mit einem Substitutionsgrad 90 und einem Polymerisationsgrad 500) werden mit 100 ml Wasser vermischt und 2 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das

Gemisch wird bei einer Temperatur von 45° C im Laufe von 2 bis 3 Stunden gehalten, danach filtriert und durch ein Kationenaustauscherharz in H-Form durchgelassen. Die gewonnene Celluloseglykolsäure hat einen Polymerisationsgrad 76.

Zu 100 ml der 5%igen Celluloseglykolsäurelösung werden 4,83 g des p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylesters zugegeben. Der Prozeß wird bei einer Temperatur von 45⁰C im Laufe von 0,5 Stunden bis zum Erzielen des pH-Wertes der Lösung 6,8 durchgeführt. Die Lösung wird abgefiltert und einer lyophilen Trocknung unterzogen. Man gewinnt 9,53 g des Endproduktes (97 Gewichtsprozent der Theorie). Berechnet in %: N 5,82; p-Aminobenzoesäure-/5-diäthylaminoäthylester 49,1.

Gefunden in %: N 5,74; p-Aminobenzoesäure-/?-diäthylaminoäthylester 48,9.

Claims

Patentansprüche:

1. Polymere [Stone aus p-Aminobenzoesäure-^-diäthylaminoäthylester und Celluloseglykolsäure derailgemeinen Formel

C₆H₇O₂(OH)₃^ \ OCH₂ -C-OH- N(C₂H₅)₂CH₂ - CH₂ - O - C -(J

worin χ einen Substitutionsgrad von 0,75 bis 1,0 und η einen Polymerisationsgrad von 30 bis 120 bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der polymeren Stoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Aminobenzoesäure-/?-diäthylaminoäthy 1-ester mit Celluloseglykolsäure im wäßrigen Medium in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen polymeren

Stoff nach Anspruch 1 als Wirkstoff in destilliertem Wasser oder einer Salbengrundlage enthält.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in Verbindung mit einer Salbengrundlage in einer Menge von 1,8 bis 3,84 Gewichtsprozent enthält.